HU208132B - Process for producing 3-arylcarbonyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 3-arylcarbonyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU208132B
HU208132B HU91400A HU40091A HU208132B HU 208132 B HU208132 B HU 208132B HU 91400 A HU91400 A HU 91400A HU 40091 A HU40091 A HU 40091A HU 208132 B HU208132 B HU 208132B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
formula
methyl
compound
alk
Prior art date
Application number
HU91400A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56565A (en
HU910400D0 (en
Inventor
Ambra Thomas Edward D
Edward Richard Bacon
Malcolm Rice Bell
Philip Michael Carabateas
Michael Allen Eissenstat
Virendra Kumar
John Peter Mallamo
Susan Jean Ward
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of HU910400D0 publication Critical patent/HU910400D0/hu
Publication of HUT56565A publication Critical patent/HUT56565A/hu
Publication of HU208132B publication Critical patent/HU208132B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

A leírás terjedelme: 40 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 208 132 B tuált 2- vagy 3-pirrolil-, 5-alkil-2- vagy 3-pirrolil-, valamint 2-, 3-, vagy 4-piridinil- vagy 2-pirazinilcsoport;
n jelentése egész szám, melynek értéke 0 vagy 1 lehet, azzal a feltétellel, hogy n értéke nullától eltérő, ha a Hét csoport gyűrűs nitrogén-, oxigénvagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatommal kapcsolódik - vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik vagy rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fájdalomcsillapító, reumaelleni, gyulladáscsökkentő és glaukóma elleni hatásúak.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, 3-aril-karbonil-l-(szénatomon keresztül kapcsolódó Nheterociklil)-lH-indol-származékok és sóik előállítására.
A találmány szerinti új vegyületek fájdalomcsillapító, reumaelleni, gyulladáscsökkentő és glaukóma elleni szerként alkalmazhatók, így a találmány oltalmi köre kiterjed az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is.
A találmány szerinti eljárással előállított, fenti elnevezésű, új vegyületek olyan, eddig le nem írt indolvázas molekulák, amelyek egy nitrogén-tartalmú heterociklusos csoportot tartalmaznak az indolváz nitrogénatomjához kapcsolódva, akár közvetlenül a heterociklusos csoport egy szénatomján keresztül, akár egy, a heterociklusos csoport szénatomjához kapcsolódó alkilén-csoporton keresztül. Az új vegyületek az indol váz hármas helyén egy karbonil-tartalmú funkciós csoportot is tartalmaznak.
Az olyan 3-aril-karbonil szubsztituált-lH-indol származékok, amelyek egy nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot tartalmaznak a heterociklusos csoport nitrogénatomján keresztül az indol váz 1-es helyéhez kapcsolódva, ismertek az irodalomban, ilyen vegyületeket ír le például a 3946029 számú USA-beli szabadalmi leírás fibrinolitikus és lázcsillapító hatású vegyületekként; a 4634776 számú USA-beli szabadalmi leírás fájdalomcsillapító, reumaelleni és lázcsillapító hatású vegyületekként.
A 3946029 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetettekkel lényegében azonos ki tanítást ad In ion és társai [Europ. J. of. Med. Chem; 10 (3), 276-285 (1975)] munkája. Mind a 3946029 számú szabadalmi leírás, mind Inion és társai közleménye ismerteti a
2-izopropil-3-(3-piridil-karbonil)-l-[2-(4-morfolinil)etil]-indolt.
A 3 489770 számú USA-beli szabadalmi leírás általánosságban ismerteti az (a) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése egyebek között „di-rövid szénláncú alkil-amino-, pirrolidinil-, piperidino- vagy morfolino-csoport, és R2 jelentése ...ciklo(rövid szénláncú) alkanoil- és adamantil-karbonil-csoport”. Bár nincsenek az előbb definiált körön belül, a fenti szabadalmi leírás olyan vegyületeket is tárgyal, ahol R2 jelentése aril-karbonil-csoport. Ismerteti például az „ 1 p-(klór-benzoil)-3-(2-morfolino-etil)-indol” származékokat. A vegyületeket lázcsillapító, hipotenzív, hipoglikémiás hatása és CNS aktivitású vegyületekként ismertetik.
Tambute [Acad. Sci. Comp. Rend., Ser. C, 278 (20), 1239-1242 (1974)] a (b) általános képletű vegyületeket ismerteti, melyeknek hatásáról nem ír.
Dalia Croce [Chem. Abstr., 80 96655 f (1974)]
1-primer-amino-rövid szénláncú alkil-3-aril-karbonilΙΗ-indol származékokat ismertet anélkül, hogy alkalmazási területükről említést tenne.
Az irodalomban számos olyan indol vegyületet ismertetnek, ahol nincs szubsztituens a 3-as helyen, és szénatomon keresztül heterociklusos alkil-csoport kapcsolódik az 1-es helyen. Például, Bosch és társai [J. Org. Chem., 48 (25), 4836-41 (1983)] az l-[(l-metil4-piperidinil-metil]-lH-indolt; Bosch és társai [Tetrahedron, 40 (8), 1419-24 (1984)] az l-[(l-metil-2-oxo4-piperidinil)-metil]-l-indolt és az 1-[(1-metil-l,2,5,6tetrahidro-4-piridil)-metil]-lH-indolt; Bennasar és társai [Tetrahedron, 42 (2), 637-647 (1986)] az l-[4-(3metox i-1 -metil-1,2,4,6-tetrahidropiridil)-metil]-1 H-indolt és az l-[4-(l-metil-3-oxopiperidil)-metil]-lH-indolt ismertetik a vinoxin indol alkaloid előállításának intermedierjeként.
Vartagan és társai [Ann. Khim. Zh., 38, (5), 308— 313 (1985), Chem. Abstr. 705, 114874e (1985)] a (c) általános képletű vegyületeket ismertetik, ahol R jelentése hidrogénatom, -COOH vagy -COOCH3 csoport. A vegyületek alkalmazási területét nem említik. Nilsson és társai [Acta. Chem. Seand., Ser. B, B (39/7), 531-537 (1985)] a (d) általános képletű vegyületeket ismertetik, ahol X jelentése oxigénatom vagy kénatom, R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport. A vegyületeket cirkuláris dikroizmus tanulmányozása céljából állították elő.
Sasahura és társai [Syn. Comm. 18 (3), 265-273 (1988) az (e) általános képletű vegyületeket ismertetik, ahol X jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom vagy metoxi-csoport; Y jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R jelentése metil- vagy benzil-csoport és n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2. A vegyületek alkalmazási területét nem ismertetik.
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-alifás heterociklil)-(Alk)n]-lH-indol származékok és savaddíciós sóik, valamint kvatemer ammónium sóik előállítására. A vegyületek fájdalomcsillapító, reumaelleni, gyulladáscsökkentő és glaukóma elleni szerként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-3aril-arilkarbonil-l-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)-(Alk)n]-ΙΗ-indol származékokat előállíthatjuk úgy, hogy egy 2-R2-R4-szubszti tuált-1[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)2
HU 208 132 Β (Alk)n]-lH-indol-származékot valamilyen arilkarbonsav-halogeniddel reagáltatunk Lewis-sav jelenlétében.
Másik módszer szerint a 2-R2-R4-szubsztituált-3aril-karbonil-1-[(szénatomon keresztül kapcsolódó Nheterociklil)-(Alk)n]-lH-indol-származékok előállítása során, hogy valamely 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-indol származékot valamilyen (szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)-(rövid szénláncú alkil)-halogeniddel vagy toluolszulfonáttal reagáitatunk savmegkötő szer és adott esetben katalitikus mennyiségű alkálifém-jodid jelenlétében.
További módszer 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-1-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)-(rövid szénláncú alkil)]-ΙΗ-indol származékok előállítására, hogy valamely 2-R2-R4-szubsztituált-3aril-karbonil-1-rövid szénláncú-alkil-szulfonil- vagy -1-aril-szulfonil-lH-indol-származékot valamilyen (szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)-(rövid szénláncú) alkohollal reagáltatunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(4-R6-3,6-R5-2-morfoIinil)metil]-lH-indol származékok előállítására oly módon, hogy valamely l-halo-3-R5-2,3-propilénoxidot valamilyen 2-R2-R4-szubsztituált-indol származékkal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, a kapott terméket valamilyen R6NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk; a kapott terméket halo-acetil-halogeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében; a kapott 2-R2-R4-szubsztituált-l-[(4-R6-3,6-R5-5-oxo-morfolinil)-metil]-lH-indolt redukáljuk és a kapott 2-R2-R4-szubsztituáIt-l-[(4R6-3,6-R5-2-morfolinil)-metil]-lH-indolt valamilyen arilkarbonsav halogeniddel reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében (R5 és R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom).
A találmány tárgya továbbá eljárás 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-[(4-R6-3,5-R5-2-morfolinil)metil]-lH-indol származékok előállítására oly módon, hogy l-halo-3-R5-2,3-propiIénoxidot valamilyen 2-R2R4-szubsztituált-indol vegyülettel reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében; a kapott terméket egy megfelelő N-R6-2-R5-etanolaminnal reagáltatjuk; a kapott 2-R2-R4-szubsztituált-l-{2-hidroxi-3-R5-3-[N-(2hidroxi-1 -R5-etil)-N-R6-amino-propil]}-1 H-indolt valamilyen di-rövid szénláncú alkil-azokarboxiláttal reagáltatjuk trifenil-foszfin vagy tri-rövid szénláncú alkilfoszfin jelenlétében; és a kapott 2-R2-R4-szubsztituáItl-[(4-R6-3,5-R5-2-morfolinil)-metil]-lH-indolt valamilyen arilkarbonsav halogeniddel reagáltatjuk Lewissav jelenlétében.
A találmány tárgya továbbá eljárás 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-{(3-hidroxi-3-piperidinil)vagy (4-hidroxi-4-piperidinil)-metil}-lH-indol származékok előállítására oly módon, hogy valamely 2-R2R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-tri-rövid szénláncú alkil-szilil-metil-lH-indol vegyületet 3- vagy 4-piperidin-onnal reagáltatunk valamilyen alkálifém-fluorid jelenlétében.
A 2-R2-R4-szubsztituált-3 -aril -karbon il -1 - [(szén atomon keresztül kapcsolódó N-alifás heterociklil)(Alk)n]-lH-indol származékok fájdalom, vagy reumás állapotok vagy fájdalom csillapítására használhatók, megfelelő mennyiségben beadva.
A vegyületek glaukóma elleni hatást is mutatnak, intraocularis nyomás csökkentő hatás szempontjából hatékony mennyiségben végezve a kezelést valamilyen
2-R2-3-aril-karbonil-l-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-alifás heterociklil)-(Alk)„]-lH-indol származékkal vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sójával, vagy rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sójával.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonsav1-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)(Alk),,]-1 H-indol származékok - ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-szulfinil- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport; vagy adott esetben egy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1- vagy 2-naftil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyen;
Alk jelentése 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazhat;
Hét jelentése adott esetben bármelyik megfelelő gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-pirrolidinilcsoport; adott esetben bármelyik gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piperidinil-csoport; 3hidroxi-3-piperidinil-csoport; 4-hidroxi-4-piperidinil-csoport; adott esetben bármelyik gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-morfolinil-csoport; adott esetben bármely megfelelő gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-tio-morfolinil-csoport vagy ezek S-oxidjai; 3-(l,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3azetidinil-, 2-, 3- vagy 4-hexahidro-azepinil-, valamely szénatomján át kapcsolódó 2,3,4,5,6,7hexahidro-l,4-tiaazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2indolinil-csoport, ahol a felsorolt csoportok mindegyike a nitrogénatomon vagy nitrogénatomokon adott esetben egy rövid szénláncú alkil-, benzil-, vagy benzhidril-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolil-, 2-, 3- vagy 4piridinil- vagy 2-pirazinil-csoport, ahol a 2- vagy
3-pirrolil- vagy 5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy
3-pirrolil-csoport adott esetben a nitrogénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
n jelentése egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1,
HU 208 132 Β azzal a feltétellel, hogy n értéke nullától eltérő, ha a Hét csoport gyűrűs nitrogénatomjával, oxigénatomjával vagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatommal kapcsolódik és savaddíciós sóik, valamint (rövid szénláncú alkil)kvatemer ammónium-sóik előállítására.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-tio- vagy rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport vagy 1-naftil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyen;
Alk jelentése 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazhat; és
Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidini 1-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, 5,5-di-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 3-hidroxi-3-piperidinil-, 4-hidroxi-4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil-, 5-(rövid szénláncúalkil)-2- vagy 3-morfolinil-, 2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy S-oxidjai, 5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-tio-morfolinil-, 3-( 1,2,5,6-tetrahidrojpiridinil-, 3-azetidinil-, 2-, 3- vagy 4-hexahidroazepinil-, szénatomján át kapcsolódó 2,3,4,5,6,7hexahidro-l,4-tiaazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2indolinil-csoport, ahol a Hét helyettesítő adott esetben nitrogénatomján (vagy atomjain) rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy benzhidril-csoporttal lehet szubsztituálva; és n jelentése egész szám, melynek értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha a Hét helyettesítő gyűrűs nitrogénatomjával, oxigénatomjával vagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatomjával kapcsolódik, n jelentése nullától eltérő.
Még előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkiltio- vagy (rövid szénláncú alkil)-szulfinil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-naftil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyen;
Alk jelentése -CHR’-csoport - ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy -CH2CH2-csoport;
Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-pirrolidinil-, 5,5-di-rövid szénláncú alkil-2vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 4hidroxi-4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil-, 2vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy 5-oxidjaik, 3(1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 3-hexahidro-azepinil-, valamely szénatomján át kapcsolódó 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiaazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2-indolinil-csoport, ahol minden Hét csoport adott esetben nitrogénatomján vagy atomjain rövid szénláncú alkilcsoporttal, benzil-, vagy benzhidril-csoporttal lehet szubsztituálva; és n jelentése 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha a Hét csoport gyűrűs nitrogén-, oxigén- vagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatommal kapcsolódik, n jelentése nullától eltérő.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése rövid szénláncú alkoxi-fenil- vagy 1-naftil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 5-fluor-csoport;
Alk jelentése -CHR’-csoport - ahol R’ hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent - vagy -CH2CH2-csoport;
Hét jelentése N-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-(rövid szénláncú alkil)-5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-piperidinil-, 4-(rövid szénláncú alkil)-2-morfolinil-, 4-(rövid szénláncú alkil)-2vagy 3-tiomorfolinil-csoport S-oxidjai, vagy 2-piperazinil-csoport; és n értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogyha a Hét csoport gyűrűs nitrogénatomjával, oxigénatomjával vagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatommal kapcsolódik, n értéke nullától eltérő. A találmány szerinti eljárásnál intermedierként alkalmazhatók a (II) általános képletű vegyületek - ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyeken;
Alk jelentése adott esetben egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport;
Hét jelentése alifás heterociklusos csoport, így 2- vagy
3- pirrolidinil-csoport, amelyek bármely gyűrűs szénatomjukon egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, adott esetben bármely gyűrűs szénatomját egy vagy két rövid szénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 2-, 3- vagy
4- piperidinil-csoport, 3-hidroxi-3-piperidinil-, 4hidroxi-4-piperidinil-csoport vagy adott esetben egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-morfolinil-csoport, 2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy S-oxidjaik, vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy S-oxidjaik, 2-, 3- vagy 4-hexahidro-azepinil-, valamely szénatomján át kapcsolódó 2,3,4,5,6,7-hexahidro1,4-tiaazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2-indolinilcsoport, vagy adott esetben 5-rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-pirrolil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil-csoport és 2-pirazinilcsoport, ahol minden Hét csoport nitrogénatomján
HU 208 132 B (vagy atomjain) adott esetben egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, benzil-csoporttal vagy benzhidrilcsoporttal lehet szubsztituálva;
n jelentése 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha a Hét csoport gyűrűs nitrogén-, oxigén- vagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatommal kapcsolódik, n értéke nullától eltérő;
- és savaddíciós sóik.
A (II) általános képletű vegyületek előállításánál intermedierként alkalmazhatók a (II’) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik is, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyen;
Alk jelentése 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazhat.
Hét jelentése adott esetben bármely gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, adott esetben bármely gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2-, 3vagy 4-piperidinil-csoport, 3-hidroxi-3-piperidinil-,
4-hidroxi-4-piperidinil-csoport, adott esetben bármely szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-morfoIiniIcsoport, 2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy Soxidjaik, 3-(1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 2-, 3- vagy 4-hexahidro-azepinil-, valamely szénatomján át kapcsolódó 2,3,4,5,6,7-hexahidro1,4-tiaazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2-indoIinilcsoport, ahol minden Hét csoport nitrogénatomján vagy nitrogénatomjain adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, benzil- vagy benzhidril-csoporttal lehet szubsztituálva;
n értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha a Hét csoport gyűrűs nitrogén-, oxigén- vagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatommal kapcsolódik, n értéke nullától eltérő.
A találmány szerinti eljárásnál a (VII) általános képletű intermedierek is alkalmazhatók, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkiltio-, -szulfinil- vagy -szulfonil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, vagy adott esetben egy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, (rövid szénláncú alkil)-szulfinil-, (rövid szénláncú alkil)-szulfonil-, vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1- vagy 2-naftil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyen; és
R” jelentése rövid szénláncú alkil- vagy aril-csoport, így fenil- vagy (rövid szénláncú alkil)-szubsztituált-fenil-csoport.
A találmány szerinti eljárásnál a (IX) általános képletű intermedierek is alkalmazhatók intermedierként, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-tio-, (rövid szénláncú alkil)-szulfinil- vagy (rövid szénláncú alkil)-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, adott esetben egy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, (rövid szénláncú alkil)-szulfinil-, (rövid szénláncú alkil)-szulfonil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1- vagy 2-naftil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyen; és
TAS jelentése tri-rövid szénláncú alkil-szilil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső glaukóma elleni hatású vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik és rövid szénláncú alkil kvatemer ammónium sóik előállítása is, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkilvagy rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenil-csoport vagy 1-naftil-csoport;
Alk jelentése 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely rövid szénláncú alkil-csoportot tartalmazhat;
Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2-pirrolidinil-, 5,5-di-rövid szénláncú alkil-2pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil-, 3-azetidinil-, 3-hexahidro-azepinilvagy 2-piperazinil-csoport, ahol minden Hét szubsztituens adott esetben nitrogénatomján vagy atomjain rövid szénláncú alkil- vagy benzil-csoporttal lehet szubsztituálva;
n jelentése egész szám, amelynek értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy ha a Hét csoport gyűrűs nitrogénatomjával, oxigénatomjával vagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatommal kapcsolódik, n értéke nullától eltérő.
A leírásban használt rövid szénláncú alkil- és rövid szénláncú alkoxi-csoport kifejezés 1-4 szénatomos egyértékű alifás gyököket, így elágazó láncúakat is jelent, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek.-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és szek-butoxi-csoportok.
A „szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil”- és „szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklusos”-csoport kifejezés nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, pontosabban olyan csoportot, amely valamelyik gyűrűs szénatomján keresztül az indol váz nitrogénatomjához kapcsolódik akár közvetlenül, akár valamilyen „Alk” alkilén-csoporton keresztül, amikor is „Alk” jelentése a fentiekben megadott.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthat5
HU 208 132 B juk elő, hogy valamilyen 2-R2-R4-szubsztituált-l[(szénatomon keresztül kapcsolódó-N-heterociklil)(Alk)n]-lH-indol származékot valamilyen megfelelő R3-CO-X arilkarbonsav-halogeniddel reagáltatunk Lewis-sav, így alumínium-klorid jelenlétében, valamilyen inért szerves oldószerben. Megfelelő oldószerek a klórozott szénhidrogének, így metilén-diklorid (a későbbiekben MDC) vagy etilén-diklorid (a későbbiekben EDC). A reakciót 0 °C-tól az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti, ahol R2, R3, R4, Alk, Hét és n jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadott és X jelentése halogénatom.
1. reakcióvázlat (Π) + R3CO-X -a (I)
A (II) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-l[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)(Alk)n]-lH-indol származékokat sokféle módon előállíthatjuk. Egy megfelelő módszer szerint valamely (III) általános képletű indol származékot egy megfelelő (V) általános képletű, szénatomon keresztül kapcsolódó-[halo-(Alk)n]-N-heterociklusos származékkal reagáltatunk savkötő jelenlétében, valamilyen inért szerves oldószerben. Ezt a reakciót a 2. reakcióvázlat szemlélteti:
(UI) + X-(Alk)n-Het -a (II) (V)
A képletekben R2, R4, Alk, Hét, n és X jelentése a fentiekben a (II) általános képletnél megadott. Megfelelő savmegkötők az alkálifém-karbonátok vagy hidroxidok; megfelelő oldószerek a rövid szénláncú alkanolok, az aceton, dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil-szulfoxid (DMSO). A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Másik módszer a (II) általános képletű intermedierek előállítására a 2-R2-R4-szubsztituált-3-fenil-tio-l[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)(Alk)„]-lH-indolon keresztül történik, melyet úgy állítunk elő, hogy valamilyen (IV) általános képletű N[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)(Alk)n]-fenil-hidrazint fenil-tio-acetaldehiddel (R2 = hidrogénatom) vagy fenil-tio-metil-rövid szénláncú alkil-ketonnal (R2 - rövid szénláncú alkil-csoport) ciklizálunk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereket jégecetben melegítjük, majd a kapott termékről katalitikusán lehasítjuk a fenil-tio-csoportot előnyösen úgy, hogy Raney-nikkel jelenlétében hevítjük alkanolban, így etil-alkoholban visszafolyató hűtő alatt.
Az N-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)-(Alk)n]-fenil-hidrazint viszont úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő N-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)-(Alk)n]-fenil-amint nátrium-nitrittel nitrolizáljuk híg ásványi savban, például híg sósavban, és a kapott N-nitrozo-N-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)-(Alk)n]-feniI-amint valamilyen alkálifém-alumínium-hidriddel inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy di30 butil-éterben redukáljuk. A módszert a 3. reakcióvázlat illusztrálja:
(A) (B) —> (IV) -> (II’) -> (II) ahol R2, R4, Alk, Hét és n jelentése az előzőekben a (II) általános képletnél megadott.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol Hét helyén 2-morfolinil- vagy 3-rövid szénláncú alkil2-morfolinil-csoport van, és ahol n = 1, két módszer valamelyikével állíthatjuk elő. Az első módszer szerint egy megfelelő indolt reagáltatunk l-halo-3-R5-2,3-propilén-oxiddal, vagyis egy halohidrinnel, valamilyen bázis, így valamilyen alkálifém-karbonát vagy -hidroxid jelenlétében és a kapott 2-R2-R4-szubsztituált-l(3-R5-2,3-epoxi-l-propil)-lH-indolt akár ammóniával, akár valamilyen R^NIF általános képletű rövid szénláncú alkil-aminnal reagáltatjuk egy szerves oldószerben. Megfelelő oldószerek mindkét reakcióban a DMF, DMSO vagy THF, és a reakciót szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott 2-R2-l-(3-amino-3-R5-2-hidroxi-propil)-lH-indol-származékot ezután valamilyen halo-acetil-halogeniddel reagáltatjuk bázis, így tri-rövid szénláncú alkil-amin jelenlétében, valamilyen inért szerves oldószerben, mint amilyen az MDC, dietil-éter vagy THF, -70 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. Ezután a kapott 2-R2R4-szubsztituált-l-[(4-R6-5-oxo-3,6-R5-2-morfolinil)metil]-lH-indol terméket borános tetrahidrofuránnal redukáljuk megfelelő szerves oldószerben, például THF-ben, dietil-éterben vagy dibutil-éterben, szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten. A módszert a következő reakcióvázlat illusztrálja:
4. reakcióvázlat
R6NH2 XCHR5COX (III) + (D) -> (E) ——i>(F)---->G —> (II’) ahol R2 és R4 jelentése a fentiekben megadott és R’, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-csoport.
Amint a reakcióvázlatban jelöltük, ez a módszer olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol Hét jelentése 2-morfolinil-csoport, amely a 3- és 6-helyek egyikén vagy mindkét helyen rövid szénláncú alkil-csoportot tartalmazhat.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása, ahol a Hét szubsztituens jelentése 2-morfolinilcsoport és a 3- és 5-helyek egyikén vagy mindkét helyen rövid szénláncú alkil-csoporttal lehet szubsztituálva, úgy történik, hogy a fentiek szerint előállított 2-R2-R4-l-(3-R5-2,3-epoxi-l-propil)-lH-indol származékot valamilyen 2-(N-R6)-2-Rs-etanol-aminnal reagáltatjuk és a kapott 2-R2-R4-szubsztituált-l-{2-hidrox i-3 -Rj-3 -[N-(2-hidroxi-1 -R5-etil)-N-R6-amino-propil)}-1 H-indol származékot egy di-rövid szénláncú-alkil-azodikarboxiláttal reagáltatjuk trifenil-foszfin vagy valamilyen tri-rövid szénláncú-alkil-foszfin jelenlétében, így megkapva a kívánt (II) általános képletű vegyületet. A ciklizációs reakciót inért szerves oldószerben, ilyen például az MDC, EDC vagy THF hajtjuk végre. A reakció rendszerint exoterm, így külső jeges
HU 208 132 Β fürdős hűtésre van szükség. A módszert az 5. reakcióvázlat szemlélteti:
r5
I (E) + HOCH2-CHNHR6 -> (J) -+ (H) ahol R’, R2, R4, R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott.
Az (I) általános képletű végtermék másik előállítási eljárása szerint úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-indol-származékot egy megfelelő (V) általános képletű szénatomon keresztül kapcsolódó-fX’-fAlkjJ-N-heterociklusos származékkal reagáltatjuk ugyanolyan reakciókörülmények között, mint amit a (II) általános képletű vegyületek először leírt előállítási eljárásánál ismertettünk. A módszert a 6. reakcióvázlat illusztrálja:
(VI) + X’-(Alk)nHet -> (I) (V) ahol R2, R3, R4, Alk, Hét és n jelentése az (I) általános képletnél megadott és X’ jelentése halogénatom vagy toluol-szulfonil-oxi-(toziloxi)-csoport.
A fent leírt reakció körülményei között a haló- vagy toziloxi-(Alk)n-N-heterociklusos vegyület néha átrendeződésen esik át, amelynek eredménye vagy gyűrűtágulás vagy gyűrűszűkülés, ami a heterociklusos gyűrűt illeti. Ilyen esetekben az izolált termék lehet teljes egészében az átrendeződött vegyület vagy ez utóbbi és az átrendeződésen át nem esett vegyület keveréke, így szükség lehet a kapott vegyületek elválasztására, amely közönséges tisztítási módszerekkel, így frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával történhet. Például, úgy találtuk, hogyha alkilezőszerként 1-metil-2klór-metil-piperidint alkalmazunk, olyan termékek keletkeznek, ahol a piperidinil-metil csoport gyűrűtáguláson átesve l-metil-3-azepiniI-csoporttá alakul. Másrészt, kísérleteink szerint, ha alkilezőszerként 1-metil3-toziloxi-piperidint vagy l-etil-3-klór-piperidint használunk, olyan termékeket kapunk, ahol a piperidin gyűrű gyűrűszűkülésen esik át, l-metil-2-pirrolidinil-metil- és l-etil-2-pirrolídinil-metil-csoportok keletkezése közben (megfelelőleg).
További módszer az (I) általános képletű végtermékek előállítására, hogy valamely (VII) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-3-R3-aril-karbonil-l-rövid szénláncú alkil-szulfonil- vagy -1-aril-szulfonil-lH-indol származékot valamely (VIII) általános képletű hidroxi-(Alk)n-N-heterociklusos vegyülettel reagáltatunk erős bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrid vagy kálium- vagy cézium-karbonát jelenlétében, valamilyen vízmentes, inért szerves oldószerben, mint amilyen a toluol, dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Az alkalmazott hőmérséklet, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti. A reakciót a 7. reakcióvázlat szemlélteti.
(VII) + HO-(Alk)n-Het -> (I) (VIII) ahol R2, R3, R4, Alk, Hét és n jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadott és R” jelentése rövid szénláncú-alkil- vagy aril-csoport. A módszer alkalmazható az olyan vegyületek előállítására is, ahol Hét jelentése 2- vagy 3-tiomorfolinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-tiomorfolinil- vagy 3-morfolinil-csoport. A (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen megfelelő (VI) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-indol származékot valamilyen rövid szénláncú alkil-szulfonil-halogeniddel vagy -aril-szulfonil-halogeniddel reagáltatunk erős bázis, így koncentrált vizes alkáli-só és tetra-rövid szénláncú alkil-ammónium só, mint amilyen a tetrabutil-ammónium-szulfát, jelenlétében, valamilyen inért szerves oldószerben, mint amilyen az MDC, EDC, THF, DMF vagy DMSO.
Egy másik módszer szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil- vagy 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, vagy 2-piperazinil-csoport, vagy 2-, 3vagy 4-piperidinil-csoport, amely csoportok adott esetben nitrogénatomjukon vagy nitrogénatomjaikon rövid szén láncú alkil-csoporttal vannak szubsztituálva (és amely elejét veszi az előzőekben ismertetett N-alkilezési eljárásban felmerülő piperazin gyűrű átrendeződési problémának), úgy állítjuk elő, hogy a Hét helyén 2vagy 3-pirrolil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolil-csoportot vagy 1-pirazinil-csoportot vagy 2-, 3vagy 4-piridinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vagy a bázisos formák megfelelő rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sóját inért szerves oldószerben, például rövid szénláncú alkanolban, így metilalkoholban vagy etilalkoholban katalitikusán redukáljuk. Megfelelő katalizátor a platinaoxid, és a redukciót előnyösen jégecetes ásványi sav jelenlétében hajtjuk végre.
A fenti reakcióban intermedierként használt olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése 2vagy 3-pirrolil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolil-csoport vagy 2-pirazinil- vagy 2-, 3- vagy 4-piridinil-csoport vagy valamely megfelelő rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sójukat úgy kapjuk meg, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R4, Alk és n jelentése a megfelelő, és ahol Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolil-, 5-rövid szénláncú alkil-2vagy 3-pirrolil-csoport vagy 2-pirazinil- vagy 2-, 3vagy 4-piridinil-csoport - vagy egy bázisos tag valamilyen megfelelő rövid szénláncú alkil-kvatemer ammónium sóját valamilyen R3CO-X általános képletű arilkarbonsavval reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében. A reakciót úgy hajtjuk végre, mint amint azt az (I) általános képletű célvegyületek olyan (II) általános képletű vegyületekből való előállításánál ismertettük, ahol Hét jelentése alifás heterociklusos csoport.
A Hét helyén adott esetben nitrogénatomján rövid szén láncú alkil-, benzil- vagy benzhidril-csoporttal szubsztituált 3-hidroxi-3-piperidinil- vagy 4-hidroxi-4piperidinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Alk jelentése metilén-csoport, n = 1, úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-indol származékot valamilyen halo-metil-tri-rövid szénláncú alkilszilán vegyülettel reagáltatunk erős bázis jelenlétében,
HU 208 132 B valamilyen inért szerves oldószerben, mint amilyen a DMF, THF vagy dioxán, és a kapott (IX) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil-l-tri-rövid szénláncú alkil-szilil-metil-ΙΗ-indol származékot valamilyen megfelelő l-R7-3- vagy l-R7-4-piperidonnal reagáltatjuk alkálifém-fluorid jelenlétében, valamilyen inért szerves oldószerben. Előnyös oldószer a dietilénglikol-dimetil-éter (diglim). Az eljárást az alábbi 8. reakcióvázlat szemlélteti. Ebben a reakcióban Hét helyén l-R7-4-hidroxi-4-piperidinil-csoportot állítunk elő és halo-metil-tri-rövid szénláncú alkil-szilán vegyidéiként klór-metil-trimetil-szilánt alkalmazunk.
8. reakcióvázlat (VI) + X-CH2TAS -> (IX) + 0)-4 (I) ahol R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, R7 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, benzilvagy benzhidril-csoport, TAS jelentése pedig tri-rövid szénláncú-alkil-szilil-csoport.
Az egyéb, a találmány oltalmi körébe tartozó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, a funkciós csoportok közönséges kémiai átalakításával állíthatjuk elő. Ilyen átalakítások például a kétértékű kéntartalmú csoportok, például rövid szénláncú alkil-merkapto- vagy tiomorfolinil-csoportok oxidációja hidrogénperoxiddal vagy szerves peroxidokkal, így perhangyasavval, perecetsavval vagy o-klór-perbenzoesavval, amikor is a megfelelő szulfoxidot vagy szulfont kapjuk; nitrogénatomjukon benzil- vagy benzhidril-csoportot tartalmazó vegyületek hidrogéngázzal megfelelő katalizátor, így csontszenes palládium jelenlétében végzett katalitikus redukciója debenzilezés vagy debenzhidrilezés céljából; valamilyen nitro-csoport katalitikus redukciója a megfelelő aminovegyület előállítása céljából.
A (III) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált indol intermedier és a (VI) általános képletű 2-R2-R4-szubsztituált-3-aril-karbonil indol vegyületek ismertek, amelyeket például az alábbi irodalmi helyeken ismertetnek: 4634776 számú USA-beli szabadalmi leírás; Buu Hói és társai, J. Am. Chem. Soc., 79, 625-628 (1957). Ez utóbbi irodalom ismerteti a (VI) általános képletű 3-(lnaftil-karbonil)-indol vegyületeket is, ahol R2 és R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-naftil-csoport.
Az (V) és (VIII) általános képletű intermedierek szintén az irodalomban ismert vegyületek. Az X helyén klóratomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket például az alábbi irodalmak ismertetik: 2965 301 számú US szabadalmi leírás; 1 156079 számú NSZKbeli szabadalmi leírás; 2 826 588 US szabadalmi leírás; 815 844 számú angol szabadalmi leírás; Tagúi és társai, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 13 (3), 241-247 (1965); Feldkamp és társai, J. Am. Chem. Soc., 74, 3831-3822 (1952); Heneckaés társai, Angew, Chem., 72, 960-963 (1960); Paul, Compt. rendű, 221 (15), 412-414 (1945); Jucker és társai, Helv. Chim. Acta, 45, 2383-2402 (1962); Norton és társai, J. Am. Chem. Soc., 68, 15721576 (1946); és Balsamo és társai, J. Med. Chem., 30 (1), 222-225 (1987). Az X helyén p-toziloxi-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pedig Anderson [J. Org. Chem., 37(24), 3953-3955 (1972)] módszerével állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületeket például az alábbi irodalmi helyek ismertetik: US 2965 301 számú szabadalmi leírás; Blicke és társai, J. Am. Chem. Soc., 77, 29-31 (1955); és Eremeev és társai, Khim. Geterosikl. Soedin, 9, 1280-1285 (1986) [Chem. Abs. 106,176 297y (1987)].
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek néhány királis centrummal rendelkezhetnek, így optikailag aktív sztereoizomerek formájában létezhetnek. Minden optikai izomer előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik, és ha a terméket egy speciális sztereokémiái formában, így például optikailag aktív savakkal képzett sók formájában kívánjuk izolálni, azt az irodalomban jól ismert módszerekkel végezhetjük el.
A szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklilcsoport legalább egy bázisos amino-csoportjának köszönhetően az (I) általános képletű vegyületek savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. A szabad bázis formában lévő (I) általános képletű vegyületek savakkal reagáltatva savaddíciós sóvá alakíthatók. Hasonló módon, a savaddíciós só formából a szabad bázis ismert módon felszabadítható; a sót hideg, gyenge bázisokkal, például alkálifém-karbonátokkal vagy alkálifém-hidrogénkarbonátokkal kezelve. Az ilyen módon visszanyert bázisokat ugyanolyan vagy más savval reagáltatva ugyanolyan vagy más savaddíciós sókká alakíthatjuk újra.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetileg azonosak bázisos és savaddíciós só formában egyaránt. Ennek a közös szerkezeti azonosságnak köszönhetően a vegyületek farmakológiai hatása azonosan nyilvánul meg, ha magát a szabad bázist adjuk be, vagy ha valamilyen gyógyászatilag alkalmazható savval képzett sót adunk be a betegnek.
A találmány szerinti vegyületek sóinak farmakológiai aktivitását kihasználva, természetesen előnyösebb a gyógyászatilag alkalmazható sók beadása. Bár némely só esetében a vízoldhatóság, magas toxicitás vagy a kristályos karakter hiánya miatt kevésbé kívánatos vagy lehetetlen a gyógyászati alkalmazás, a vízoldhatatlan vagy toxikus sók átalakíthatok a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható bázis formává, vagy átalakíthatok bármilyen más kívánt gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá.
Eltekintve a gyógyászati alkalmazhatóságtól, a sók jól alkalmazhatók a szabad bázisok származékainak jellemzésére vagy azonosítására, vagy izolációs, illetve tisztítási eljárásokban.
A találmány szerinti vegyületek újdonsága az (I) általános képletű új szubsztituált-3-aril-karbonil-l[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-heterociklil)(Alk)n]-lH-indol származékok bázisos és kationos formáihoz kötődik, és nem a vegyületek só formáinál jelen lévő savcsoporthoz vagy sav anionhoz; ellenkezőleg a sav-csoportok vagy anionok, amelyek a só formákhoz kapcsolódhatnak, önmagukban nem újak, a só újdonsága szempontjából nem meghatározóak, és ezért bármilyen sav anion vagy savszerű anyag alkalmas a bázis formákkal való sóképzésre.
HU 208 132 B
Megfelelő savaddíciós sók lehetnek az alábbi savakból származó sók: hangyasav, ecetsav, izovajsav, alfa-merkapto-propionsav, almasav, fumársav, borkősav, borostyánkösav, citromsav, tejsav, benzoésav, 4metoxi-benzoésav, ftálsav, antranilsav, 1-naftalinkarbonsav, fahéjsav, ciklohexán-karbonsav, mandulasav, krotonsav, acetiléndikarbonsav, 2-furán-karbonsav, kolinsav, pirénkarbonsav, 2-piridinkarbonsav, 3-indolecetsav, kininsav, metánszulfonsav, tropasav, szorbinsav, kolsav, szulfaminsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzol-szulfinsav, butánarzonsav, dietilfoszfonsav, p-amino-fenil-arzinsav, fenil-foszfinsav, metil-foszfinsav, salétromsav, kénsav, hidrogén-fluorid, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, perklórsav, foszforvolfrámsav, foszforsav, hidrogén-cianid, molibdénsav, foszformolibdénsav, pirofoszforsav, arzénsav, pikrinsav, pikrolonsav, barbitursav, bór-trifluorid stb.
A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist és a savat egy szerves oldószerben reagáltatjuk, és a képződött sót közvetlenül vagy az oldat elpárologtatásával izoláljuk.
Standard farmakológiai vizsgálati módszerekben vizsgálva az (I) általános képletű vegyületek analgetikus, reumaelleni, gyulladáscsökkentő és glaukóma elleni hatást mutattak és ezért analgetikus, reumaelleni, gyulladáscsökkentő és glaukóma elleni szerként használhatók. Amellett, hogy a (III) általános képletű vegyületek intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításában, bizonyos (III) általános képletű vegyületek analgetikus és reumaelleni hatást is mutattak, így ezek ilyen hatású szerekként is használhatók.
A vegyületek analgetikus tulajdonságainak bizonyítására szolgáló vizsgálati módszereket az irodalom ismerteti. Ezek a következők: Az acetilkolin-indukált abdominális összehúzódási vizsgálat, amely egy primer analgetikus screen, ahol mérik a vizsgálandó anyag azon képességét, hogy mennyire képes elfojtani az acetilkolin-indukált abdominális összehúzódást egérben. Ezt a módszert Collier és társai [Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32,295 (1968)] írták le; módosított anti-bradikinin vizsgálat, amely szintén egy primer analgetikus screen, amelyet Berkovitz és társai [J. Pharmacol. Exptl. Therap. 177, 500-508 (1971)], Blane és társai [J. Pharm. Pharmacol. 79, 367-373 (1967)], Bothaés társai, [Eur. J. Pharmacol. 6,213-321 (1969)] és Deffenn és társai [J. Pharm. Pharmacol. 18, 135 (1966)] írtak le; végül a Randall-Selitto analgetikus vizsgálat, amelyet Randall és Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn, 777, 409-419 (1957) írtak le.
A vegyületek reumaelleni és gyulladáscsökkentő hatását patkányokban és kifejlődő adjuváns arthritis vizsgálattal és a plazma fibronextin vizsgálattal arthritiszes patkányokban határoztuk meg. A két vizsgálatot együtt végeztük, ahol a plazma fibronectin vizsgálat primer screenként szolgált. A módszert Peazson [J. Chrom. Dis. 76, 863-874 (1973)] és Glenn és társai [Amer. J. Vet. Rés. 1180-1193 (1965)] írták le. Az adjuváns indukált arthritis magán viseli a legtöbb rheumatoid arthritis jellemzőt. Ez egy krónikus, progreszszív, deformáló arthritisze a végtagi ízületeknek, a csontban és ízület'Nielyeken egy primer mononukleáris sejt elváltozással. A reumaelleni szer betegség módosító hatásának kiderítése céljából a gyógyszeres kezelése akkor kezdődik, mielőtt a betegség visszafordíthatatlanul kifejlődne. Mivel az ilyen gyógyszereket nem szokás profilaktikusan adni, az adjuváns arthritis gyógyszeres kezelése akkor kezdődik, amikor a betegség kifejlődik, de még nem visszafordíthatatlan. Az állatokban kifejlődik a szignifikáns arthritis betegség, amelyet úgy mérhetünk, hogy az injektálatlan hátsó mancsot (NIP) 15-20 napon át duzzadni hagyjuk, miközben az első naptól kezdve Freund-féle adjuvánssal injekciózzuk a jobb hátsó mancsot. A fibronectin fontos szerepét az arthritisben klinikailag [Scott és társai, Ann. Rheum. Dis. 40, 142 (1981)] és kísérletileg is [Weissmann, J. Láb. Clin. Med. 100, 322 (1982)] bizonyították. A plazma fibronectin mérések rakétás immuno-elektroforézis technikával történnek. Az arthritises patkányokban szignifikánsan magasabbak a fibronectin szintek, mint a normál állatokban. Az arthritises patkányokon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a nem szteroid alapú gyulladásgátló szerek nincsenek hatással a fibronectin szintekre, míg a betegség módosító reumaelleni szerek szignifikánsan csökkentik a plazma fibronectint.
Az előző években kimutatták, hogy a marihuána szívás csökkenti az intraoculáris nyomást emberben [Helper és Frank, Marijuana Smoking and Intraocular Pressure., J. Am. Med. Assoc. 277, 1392 (1971)]. A marihuána fő hatóanyagának, a delta-9-tetrahidro-cannabitolnak helyi alkalmazása vagy szisztemikus injektálása szintén csökkenti az intraocularis nyomást [Purnell és Gregg, delta-9-tetrahidrocannabitol, Euphoria and Intraocular Pressure in Mán, Ann. Opth. 7, 921— 923 (1975)]; Green és Pederson, Effect of delta-9tetrahidrocannabitol on Aqueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the Rabbit Eye., Exptl. Eye Research 75, 499-507 (1973); [Colasanti, Craig és Allara, Intraocular Pressure, Ocular Toxicity and Neurotoxicity after Administration of Cannabitol or Cannibigerol, Exptl. Eye Research 39, 252-259 (1984)]. Hasonlóképpen, a szintetikus cannabinoidok szintén csökkentik az intraocularis nyomást [Green, Symunds, Olivér és Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids., Curr. Eye Research 2, 247-253 (1982); Tiedeman, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Hanris és Howes, Opthalmalogy, 88, 270277 (1981). Colasanti és társai; mint fent]. Acanabinoid receptorkötő helyek úgy definiálhatók, mint amelyekhez a jelzett 4-(l,l-dimetil-heptil)-2,3’-dihidroxi6’-alfa-(3-hidroxi-propil)-l’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidrobifenil (CP 55940) specifikus és telítődésre képes módon kapcsolódik és a kötő helyek heterogén módon megoszlanak az agyban [Devane, Dysarz, Johnson, Melvin és Howlett, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharm. 34, 605-613 (1988)]. A természetes és szintetikus cannabinoidok és a találmány szerinti vegyületek bizonyos része is kötődik a CP 55 940 kötő helyekhez.
HU 208 132 Β
Egy molekula agonista vagy antagonista voltát úgy dönthetjük el, hogy egy in vitro egér használva a meghatározáshoz, azok a vegyületek, amelyek gátolják az összehúzódásokat az MVD preparátumokban, agonista hatásúaknak tekintendők, és azok, amelyek nem gátolják, azok antagonista hatásúak. Az a vélemény, hogy az agonista hatás a cannaboid receptoron közvetíti a cannabinoidok glaukóma elleni akcióit, az agonista hatás pedig ennél a receptornál az ocularis nyomás csökkentő akciókra vonatkozik ember esetében. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe eső vegyületek cannabinoid receptor agonista hatása jelzi azok alkalmazhatóságát az ocularis nyomás csökkentése céljából.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati célra orális vagy parenterális úton beadható egységdózis formákká alakíthatjuk egymagukban, vagy megfelelő adalékanyagokkal összekeverve, mint amilyen a kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát, akácmézga stb. A vegyületekből orális, parenterális vagy helyi alkalmazás céljára vizes oldatokat, vagy vizes alkoholos, glikolos vagy olajos oldatokat, etil-víz-emulziókat is készíthetünk ismert módon.
Ezekben a készítményekben a hatóanyag százalékos mennyisége úgy változhat, hogy megfelelő dózist kapjunk. Egy adott páciensnek beadott dózis függ a beadás módjától, a kezelés időtartamától, a páciens méretétől és fizikai kondíciójától, a hatóanyag hatásától és a páciens szervezetének reagálásától. Az effektív dózist a klinikai szakember állapítja meg, a fenti kritériumok figyelembevételével.
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek molekulaszerkezetét infravörös, ultraibolya és NMR spektrumaik alapján határoztuk meg. A molekulaszerkezeteket a számított és talált elemanalízis értékek összehasonlításával kapott hasonlóság is bizonyítja.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. Az olvadáspontok korrigálatlanok.
Intermedierek előállítása (II) általános képletű vegyületek
IA előállítás
31,03 g (0,237 mól) 2-metil-indol és 17,2 g (0,260 mól) porított kálium-hidroxid 100 ml dimetilszulfoxidos oldatához szobahőmérsékleten cseppenként, nitrogén atmoszférában, másfél óra alatt 22,3 ml (0,26 mól) epibrómhidrint adunk. A reakcióelegyet körülbelül 8 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítószeren szárítjuk, majd szárazra párolás után 35,5 g 1-(2,3epoxi-l-propil)-2-metil-lH-indolt kapunk, borostyánszínű olaj formájában.
Ezt az anyagot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és 50 ml 40%-os vizes metil-aminnal kezeljük, az oldatot körülbelül nyolc óra hosszat keverjük, 700 ml vízbe öntjük és a keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, körülbelül 200 ml-re koncentráljuk, -20 °C-ra hűtjük, az elkülönített szilárd anyag
13,0 g l-(3-metil-amino-2-hidroxi-propil)-2-metillH-indol. A termék anyalúgját szilikagélen kromatografálva, eluensként 1 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegyet, majd 1: 1 arányú etil-acetát/metanol elegyet használva még további 20,3 g terméket kapunk. Metilén-dikloridból átkristályosítva a termék olvadáspontja: 110-112 ’C.
10,57 g (0,048 mól) fenti termék és 6,75 mól trietilamin 150 ml metilén-dikloridban készült oldatát száraz jeges fürdőn lehűtjük és cseppenként 5,48 g (0,048 mól), 40 ml MDC-ben (metilén-diklorid) oldott klór-acetil-kloriddal kezeljük. Amikor a kezelés befejeződött, az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd a feldolgozás után 14,15 g l-[3-(N-metil-N-klór-acetil)-2-hidroxi-propil]-2-metil-lH-indolt kapunk világossárga hab alakjában.
Ezt az anyagot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és ezt az oldatot cseppenként kálium-terc-butoxid 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Az elegyet körülbelül 1 óra hosszat keverjük, majd ecetsavval lefojtjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, így 10,05 g
1- [(4-metil-5-oxo-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lHindolt kapunk, melynek olvadáspontja: 95-97 °C, etil-acetát/hexánból átkristályosítva. Ennek az anyagnak 9,0 g-ját (0,035 mól) 100 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 45 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldattal kezeljük. Ezt az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogén gáz alatt, körülbelül 12 óra hosszat, majd 100 ml metanollal lefojtjuk, s feldolgozás után 9,1 g nyers terméket kapunk, amelyből szilikagélen kromatografálva 6,84 g l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-ΙΗ-indolt kapunk, borostyánszínű olaj formájában. A p-tozilát só olvadáspontja: 140-142 ’C.
g l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lHindol etil-acetátos oldatát 77 g (l)-dibenzoil-borkősavval kezeljük, és a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, ilyen módon 52,4gd-bázis 1-sav sót kapunk, majd (d)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]2- metil-lH-indol-(l)-dibenzoil-tartarát, olvadáspontja: 149-150 °C, [a]g - -61,4°.
A d-bázis-l-sav-sóból a szabad bázist úgy szabadítjuk fel, hogy a sót etil-acetát és vizes nátrium-hidrogénkarbonát között megosztjuk, s a szabad bázist a szerves fázisból izolálva 20,2 g (d)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-l H-indolt kapunk, [a]p = +9,5°.
Az anyalúgból izolált sóból a szabad bázist a fenti módon felszabadítjuk, feloldjuk etil-acetátban és 38,1 g (d)-dibenzoil-borkősavval kezeljük. A kivált szilárd anyagot egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 36 g (l)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2metil-lH-indol-(d)-dibenzoil-tartarátot kapunk, amelynek olvadáspontja: 157 ’C, [α]θ = +59,8°.
Az 1-bázis d-savból felszabadított szabad bázis (1)l-[(4-metil-2-morfoliniI)-metil]-2-metil-lH-indol, [a$ = -10,2°.
HU 208 132 B
1B előállítás
Az előzőekben az 1A előállításnál leírtak szerint eljárva, 23,4 g (0,2 mól) indolt és 12,5 g porított kálium-hidroxidot 100 ml dimetil-szulfoxidban 20,4 g (0,22 mól) epiklórhidrinnel reagáltatunk és a kapott terméket vákuum-desztillációval izolálva 15,3 g 1(2,3-epoxipropil)-lH-indolt kapunk, amelynek forráspontja: 150-160 ’C/19,9Pa.
Az előző vegyület és 6,56 g (0,087 mól) N-metiletanol-amin reagáltatásával 21,6 g l-{3-[N-metil-N-(2hidroxi-etil)-amino]-2-hidroxi-propil}-lH-indolt kapunk.
A kapott vegyület (0,087 mól) és 23,1 g (0,088 mól) trifenil-foszfin 300 ml metilén-dikloridban készült oldatát 15,3 g (0,088 mól) dietil-azo-dikarboxilát 10 ml metilén-dikloridban készült oldatával kezeljük részletekben. Amikor az exoterm reakció lecsillapodik, az elegyet egy óra hosszat keverjük, körülbelül 48 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban ledesztillálva 10,0 g l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-lH-indolt kapunk, amelynek forráspontja: 160-170 °C/6,6 Pa.
IC előállítás g (0,26 mól) N-(l-metil-4-piperidinil)-N-fenilamin 1289 ml 2 N sósavban készült oldatához 0 °C-on, folyamatos áramban, keverés közben 21 g (0,30 mól) nátrium-nitrit 260 ml vízben készült oldatát adjuk. Az oldatot 0 °C-on még egy óra hosszat keverjük, majd vízzel és etil-acetáttal hígítjuk és szilárd nátrium-hidrogénkarbonát gondos hozzáadásával semlegesítjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 53 g N-(l-metil-4-piperidinil)-N-fenil-Nnitrozamint kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Ezt az anyagot (0,24 mól) 1100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és a kapott oldatot nitrogén atmoszférában, 0 °C-on 18 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatával kezeljük. Amikor a reagens beadagolása befejeződött, a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd másfél óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt és 36 ml telített nátrium-klorid 0 °C-on való hozzáadásával lefojtjuk. Az elegyet erőteljesen keverjük és 30 ml 3 N nátrium-hidroxiddal kezeljük, majd cseppenként 30 ml vizet adunk hozzá szobahőmérsékleten, végül átszűrjük. A szerves fázist elkülönítjük, majd szárazra párolva egy olajat kapunk, amely lassan kristályosodik. Ez az anyag 49,92 g N-(l-metil-4-piperidinil)-N-fenilhidrazin.
A kapott vegyület (0,239 mól) és 32,3 g (0,195 mól) fenil-tio-aceton 686 ml jégecetes ecetsavban készült oldatát körülbelül 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, 7 g fenil-tio-acetonnal és 150 ml jégecetes ecetsavval kezeljük és további két óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet kis térfogatra koncentráljuk, szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, s a kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. Az így kapott terméket etil-acetáttal eluáljuk. Ilyen módon 53 g olajat kapunk, ennek egy részét etanolban oldjuk és etanolos hidrogén-kloriddal kezelve fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet összegyűjtünk. Szárítás és etanolból való átkristályosítás után 6,6 g l-(l-metil-4-piperidinil)2-metil-3-fenil-tio-lH-indol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 165,5-169 °C.
A kapott vegyület 46 g-ját (0,137 mól) 450 ml abszolút etanolban oldjuk és 10 nagy teáskanálnyi etanolos Raney-nikkellel kezeljük, majd a reakcióelegyet két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában, keverés közben. Ezután további 20 teáskanálnyi etanolos Raney-nikkelt adunk hozzá, az elegyet visszafolyató hűtő alatt további 2 óra hosszat forraljuk, majd szűrjük, a szűrletet etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk és sárga olajig koncentráljuk, amit szilikagélen kromatografálunk. A kapott terméket 5%-os trietil-aminos etil-acetáttal eluáljuk. Ilyen módon 18,02 g 1-(1metil-4-piperidinil)-2-metil-lH-indolt kapunk, sárga olaj formájában.
/ D előállítás
10,0 g (0,054 mól) 3-klór-metil-l-metil-piperídin 75 ml dimetil-szulfoxidban készült szuszpenziójához 6,3 g (0,113 mól) kálium-hidroxid pelletet adunk. A reakcióelegyet harminc percig keverjük, majd cseppenként, nitrogén atmoszférában 6,1 g (0,045 mól) dimetil-szulfoxidos 5-fluor-indolt adunk hozzá keverés közben, szobahőmérsékleten. Amikor a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten körülbelül 12 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk: ilyen módon
7,6 g l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-5-fluor-lH-indolt kapunk olaj formában. A hidroklorid-4: 1 hidrát olvadáspontja: 190-191 °C.
IE előállítás
10,0 g (0,25 mól) 60%-os hexános nátrium-hidrid diszperzióhoz 31,4 g (0,20 mól) 5-pirrolidinon-2-karbonsav-etil-észter 350 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, 42,75 g (0,25 mól) benzilbromiddal kezeljük, két óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra párolás után 50,9 g olajat kapunk, amelyből vákuumdesztilláció után 37,0 g l-benzil-5pirrolidinon-2-karbonsav-etilésztert nyerünk, amelynek fonáspontja: 138-147 °C/10,7-16Pa.
Ezt a kapott anyagot 350 ml etanolban oldjuk, az oldatot 16,6 g (0,45 mól) nátrium-bórhidriddel kezeljük és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt három óra hosszat forraljuk, majd acetonnal és vízzel kezeljük. A
HU 208 132 Β folyadékot dekantáljuk a reakcióelegyről és vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot víz és metilén-diklorid között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist metilén-dikloriddal mossuk és az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra párolás után 31,6 g színtelen olajat kapunk, amely megszilárdul. Toluolból való átkristályosítás után 27,2 g l-benzil-2-hidroxi-metil-5-pirrolidinont kapunk, amelynek olvadáspontja: 69-79 °C.
A kapott anyag 20,5 g-ját (0,10 mól) 150 ml metiléndikloridban oldjuk, s az oldatot 14,3 ml (0,12 mól) trietilaminnal kezeljük és 0,5 g 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 22,8 g (0,12 mól) p-toluol-szulfonil-klorid 100 ml metilén-dikloridban készült oldatával kezeljük keverés közben, jégfürdőn. Ezt követően szobahőmérsékleten két és fél óra hosszat keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot szűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra párolás után világossárga olajat kapunk, amely lassan megszilárdul, 1benzil-2-hidroxi-metil-5-pirrolidinon-p-toluol-szulfonátot adva, melynek olvadáspontja: 72-78 °C.
15,7 g (0,12 mól) 2-metil-indol 50 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát 17 g porított kálium-hidroxiddal, majd az előbb kapott pirrolidinon p-toluolszulfonát 20 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatával kezelünk. Amikor az exoterm reakció megnyugszik, az elegyet még további két óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten, majd vízbe öntjük és az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ekkor 30 g világos borostyánszínű olajat kapunk, amely fokozatosan kristályosodik. Összegyűjtés után 17,3 g l-[(l-benzil-5oxo-2-pirrolidinil)-metil]-2-metil- lH-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja: 130-131,5 °C.
A kapott vegyület 31,8 g-ját (0,10 mól) 100 ml tetrahidrofuránban oldva lassan, keverés közben, szobahőmérsékleten, 300 ml 1,2 mólos dietil-éteres metillítium oldathoz adjuk. Az elegyet környezeti hőmérsékleten harminc percig keverjük, majd keverés közben 125 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid oldathoz adjuk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten két és fél óra hosszat keverjük, és 100 ml 5 N nátrium-hidroxid, majd 100 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk, majd átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk a szűrlettől, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ekkor 29 g tiszta borostyánszínű olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és hexán/metiléndiklorid eleggyel eluálunk. Ilyen módon 5,2 g 1-[(1 benzil-5-metil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metil-lH-indolt kapunk, melynek olvadáspontja: 130-131,5 °C.
IF előállítás
Az 1D előállításban leírtak szerint eljárva, 95 g (0,735 mól) 3-hidroxi-metil-l-metil-piperidin 600 ml metilén-dikloridban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és cseppenként 53,6 ml tionil-kloriddal kezeljük. Amikor a beadás befejeződött, a reakcióelegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk, így 135 g 3-klórmetil-l-metil-piperidint kapunk.
3,9 g 60%-os hexános nátrium-hidrid szuszpenzióhoz 200 ml dimetil-formamidban 9,5 g (0,081 mól) indol 200 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk keverés közben, szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután 18 g (0,098 mól) 3-klórmetil-l-metil-piperidinhidroklorid és katalitikus mennyiségű nátrium-jodid keverékével kezeljük, gőzfürdőn, körülbelül 12 óra hosszat melegítjük, majd 1 liter vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2 N sósavval extraháljuk, a vizes extraktumokat szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokból magnézium-szulfát felett való szárítás és szárazra párolás után 12 g l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-lH-indolt kapunk, sárgásbarna olaj formájában.
1G előállítás
Az 1D előállításban leírtak szerint eljárva, 74,3 g (0,57 mól) 2-metil-indol 600 ml dimetil-formamidban készült oldatához 27,4 g 60%-os hexános nátrium-hidrid diszperziót adunk 1500 ml dimetil- formamidban. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 100 g (0,68 mól) 3-klórmetil-l-metil-piperidin 1 liter dimetil-formamidban készült oldatával kezeljük. A terméket az 1F részben leírt módon szabad bázis formában izoláljuk, így 104 g l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-2metil-1 H-indolt kapunk, vörösesbarna olaj formában.
/ H előállítás
Az 1D részben leírtak szerint eljárva, két külön úton, 11,7 g (0,1 mól) indolt reagáltatunk 15,5 g (0,11 mól) 1metil-2-klórmetil-piperidinnel 50 ml dimetil-szulfoxidban, 16 g (0,29 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. Összesen 43,5 g nyers terméket kapunk, amelyet vákuumdesztillálunk (115-120 °C/0,3 mm), így 38,5 g 1[(1 -metil-2-piperidinil)-metil]-ΙΗ-indolt kapunk, világossárga olaj formájában, // előállítás
Az 1D részben leírtakhoz hasonlóan eljárva 48 g (0,17 mól) 5-fluor-2-izopropil-indolt reagáltatunk 20 g (0,11 mól) l-metil-3-hidroximetil-piperidin-p-toluolszulfonáttal, 39,9 g (0,62 mól) dimetil-szulfoxidos kálium-hidroxid pellet jelenlétében. így 3,0 g l-[(l-metil2-piperidiniI)-metil]-5-fluor-2-izopropil-lH-indol-hidroklorid-1/4 H2O-t kapunk, melynek olvadáspontja: 190-191 °C.
ÍJ előállítás
Az 1D részben leírtakhoz hasonlóan eljárva, 16,9 g (0,106 mól) 2-izopropil-índolt reagáltatunk 51 g (0,18 mól) l-metil-3-hidroximetil-piperidin-p-toluolszulfonáttal, dimetil-szulfoxidban, 37,4 g (0,58 mól) kálium-hidroxid pellet jelenlétében. Ilyen módon 1[(1 -meti l-3-piperidinil)-metil]-2-izopropil-lH-indol12
HU 208 132 B hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 144— 148 ’C.
1K előállítás
Az 1D részben leírtakhoz hasonlóan eljárva, 6,56 g (0,05 mól) 2-metil-indolt reagáltatunk 8,3 g (0,049 mól) l-metil-2-klór-metil-pirrolidinnel 50 ml dimetil-szulfoxidban, 10 g (0,18 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. Ilyen módon 3,92 g l-[(l-metil-2-pirrolidinil)metil]-2-metil-lH-indolt kapunk, amelynek forráspontja:
120,5 °C/6,6 Pa.
IL előállítás
Az 1D részben leírtak szerint eljárva, 11,27 g (0,086 mól) 2-metil-indolt reagáltatunk 28,44 g (0,086 mól) l-benzil-3-hidroxi-pirrolidin-p-toluol-szulfonáttal, 110 ml dimetil-szulfoxidban, 6,75 g (0,12 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. Ilyen módon 10,19 g l-(l-benzil-3-pirrolidinil)-2-metil-lH-indoIt kapunk, viszkózus narancssárga olaj formájában.
1M előállítás
Az 1D részben leírtak szerint eljárva, 29,1 g (0,222 mól) 2-metil-indolt reagáltatunk 38,8 g (0,137 mól) l-metil-2-hidroximetil-5-pirrolidon-p-toluolszulfonáttal dimetil-szulfoxidban, 35 g (0,63 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében. Összesen 24,5 g l-[(l-metil-5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-2-metil-lH-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja: 102-104 °C.
Az 1E részben leírtak szerint eljárva, az előbb kapott anyagot 300 ml 1,2 mólos dietil-éteres metil-lítiummal reagáltatjuk és a kapott terméket 125 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid oldattal redukáljuk. Ilyen módon l-[(l,5-dimetil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metil-lH-indol cisz és transz izomerek keverékét kapjuk, amelyből szilikagélen kromatografálva, 5%-os dietil-éteres metilén-dioxidos eleggyel eluálva, 2,75 g cisz izomert kapunk.
IN előállítás
8,7 g (0,22 mól) 60%-os hexános nátrium-hidrid diszperzió 100 ml dimetil-formamidos szuszpenziójához 21,3 g (0,18 mól) indolt adunk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten, majd lehűtjük 0 ’C-ra, 500 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, és gyors keverés közben 33,1 g (0,22 mól) a-klór-N-metil-N-metoxi-acetamid 75 ml dimetil-formamidos elegyével kezeljük. Amikor a beadagolás befejeződött, a reakciót 100 ml vízzel lefojtjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Olyan módon 29,4 g a-(lindolil)-N-metil-N-metoxi-acetamidot kapunk olaj formájában.
Az előbb kapott anyag 13,6 g-ját (0,059 mól) dietil-éterben hűtés közepette és nitrogén atmoszférában 0,176 mól tetrametil-etilén-diszilil-(amino-propil)-magnézium-bromid dietil-éteres oldatával kezeljük. Amikor a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten, 450 ml 10%-os etanolos sósav oldattal kezeljük, majd másfél óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 7,5 g nátrium-bórhidriddel kezeljük 0 ’C-on, környezeti hőmérsékleten, körülbelül 12 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, a vizes fázist elkülönítjük és 5 N nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, szárazra párolás után 13,5 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, 2%-os etil-acetátos trietil-aminnal eluáljuk. Ilyen módon 6,75 g l-[l-(4,5-dihidro-2-pirrolil)-letil]-1 H-indolt és 2,4g l-[l-(2-pirrolil)-l-etil]-lH-indolt kapunk.
Az 1 -[ 1 -(4,5 -di h idro-2-pirro 1 il)-1 -etil]-1 H-indol egy mintáját (0,0318 mól) 200 ml etanolban oldjuk és 0 °C-on 1,3 g nátrium-bórhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet körülbelül 12 óra hosszat kezeljük, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárazra párolva olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, 2%-os etil-acetátos trietil-aminnal eluálunk. Ilyen módon 3,2 g anti l-[l-(2pirrolidinil)-1 -etil]-lH-indolt és 1,0 g szín formát kapunk.
IO előállítás
Az 1D részben leírtak szerint eljárva, 29,7 g (0,227 mól) 2-metil-indolt reagáltatunk 64,1 g (0,227 mól) l-metil-5-(p-tozil-oxi-metil-2-pitrolidinonnal 250 ml dimetil-szulfoxidban, 23,0 g (0,48 mól) kálium-hidroxid pelyhek jelenlétében. Ilyen módon 15,0 g 2-metil-l-[(l-metil-5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]1 H-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja: 104— 105 ’C.
IP előállítás
Az 1D részben leírtak szerint eljárva, 20 g (0,15 mól) 2-metil-indolt reagáltatunk 29 g (0,18 mól) l-metil-2-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloriddal dimetil-formamidban, 7,2 g 60%-os hexános nátrium-hidrid diszperzió jelenlétében. Ilyen módon 10 g 2-metil-l-[2-(l-metil-2-piperidinil)-etil]1 H-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja: 6162 ’C (etanolból).
IR előállítás
350 ml, 0,49 mól dietil-éteres metil-lítiumot tartalmazó oldathoz 45,9 g (0,144 mól) 2-metil-l-[(lbenzil-5-oxo-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indol 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk keverés és jégfürdőn való hűtés közben. A reakcióelegy feldolgozását az 1E részben leírtak szerint végezzük, így 2,1 g transz 2-metil-l-[(l-benzil-5-metil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot - amelynek olvadáspontja: 225-228 ’C, (ízopropanol/etanolból) - és 800 mg cisz 2-metil-l-[(l-benzil-5-metil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indolt - amelynek olvadáspontja: 7577 ’C (ciklohexánból) - kapunk.
HU 208 132 B (VI) általános képletű vegyületek előállítása
2A előállítás ml 2,9 mólos dietil-éteres metil-magnéziumbromid oldathoz 17,5 g (0,12 mól 2-etil-indoI 70 ml dietil-éterben készült oldatát adjuk nitrogén atmoszférában, jégfürdőn való hűtéssel. Amikor a beadás teljessé vált, a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd újra lehűtjük jégfürdőn és 15 percen át 22 g (0,13 mól) 4-metoxi-benzoil-klorid 25 ml dietil-éterben készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alatt gőzfürdőn 2 óra hosszat forraljuk, 200 ml telített ammónium-klorid oldattal kezeljük és az étert gőzfürdőn, keverés közben ledesztilláljuk. A maradékot vízzel keverjük, a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, először vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 38 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva 27,7 g 2-etil-3-(4-metoxi-benzoil)-indolt kapunk, melynek olvadáspontja: 204,5-206,5 °C.
2B előállítás
A 2A részben ismertetettek szerint eljárva, 42 g (0,036 mól) indolt reagáltatunk 150 ml 2,9 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldattal, és a kapott Grignard-reagenst 47,5 ml (63,7 g, 0,039 mól) dietil-éteres 2-fluor-benzoil-kloriddal kezeljük. Ilyen módon 3-(2-fluor-benzoil)-indolt kapunk olaj formában.
2C előállítás
A 2A részben leírtak szerint eljárva, 30,7 g (0,262 mól) indolt 112,5 ml 2,8 mólos metilén-dikloridos metil-magnézium-bromid oldattal reagáltatjuk. A kapott Grignard-reagenst 50 g (0,26 mól) 1 naftoil-klorid 50 ml metilén-dikloridban készült oldatával kezeljük. Ilyen módon 57,3 g 3-(l-naftil-karbonil)-indolt kapunk, olaj formában.
(V) általános képletű vegyületek előállítása
3A előállítás
2,0 g (0,053 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 7 g (0,044 mól) l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-3-piridin-karbonsav-metilészter oldatot adunk harminc perc alatt, és a reakcióelegyet ezután -50 °C-on 3 óra hosszat keverjük. Az elreagálatlan lítium-alumínium-hidridet víz, majd 40 ml 10%-os nátrium-hidroxid, majd újra 40 ml víz gondos hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szerves fázist elkülönítjük a vizes fázistól, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon 4,2 g 3-hidroximetil-l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-piridint kapunk, sárga olaj formájában.
A kapott anyag 2,0 g-ját (0,016 mól) 50 ml metiléndikloridban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 2,25 g (0,019 mól) tionil-kloriddal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szárazra pároljuk. A maradékot kétszer mossuk 50 ml toluollal és a tionil-klorid felesleg eltávolítása céljából szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,9 g
3-klónnetil-l-metfl-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridőt kapunk, fehér szilárd anyag formájában.
3B előállítás
A 3A részben leírtakhoz hasonló módon eljárva, 90 g (0,49 mól) l-etil-3-piperidin-karbonsav-etilésztert 200 ml tetrahidrofuránban feloldva 20 g, 1500 ml tetrahidrofuránban feloldott lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, ilyen módon 64 g l-etil-3-hidroximetil-piperidint kapunk világossárga olaj képében, amelyet 500 ml metilén-dikloridban feloldunk és 35 ml (0,48 mól) tionil-kloriddal reagáltatunk. így 84 g 3klórmetil- l-etil-piperidin-hidrokloridot kapunk.
3C előállítás
A 3A részben leírtak szerint eljárva, 23,75 g (0,08 mól) benzhidril-2-azetidinil-karbonsav-etilésztert 240 ml dietil-éterben 6,1 g (0,16 mól), 600 ml dietil-éterben oldott lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, 25,2 g l-benzhidril-2-hidroximetil-azetidin keletkezése közben. Ebből 24,7 g-ot (0,098 mól) 265 ml metilén-dikloridban feloldunk és 15,8 ml (0,11 mól) trietil-aminnal, majd 0,5 g DMAP-vel, végül 21,5 g (0,113 mól) p-toluol-szulfonil-kloriddal kezelünk, Ilyen módon l-benzhidril-2-hidroximetilazetidin-p-toluol-szulfonátot kapunk, olaj formájában.
3D előállítás
A 3 A részben leírtak szerint eljárva, 22 g (0,15 mól) 1,4-dimetil-2-hidroximetil-piperazint (5E előállítás) reagáltatunk 23,7 ml (0,321 mól) tionil-kloriddal 500 ml metilén-kloridban. Ilyen módon 11,21 g 2-klórmetil-l,4-dimetil-piperazint kapunk, olaj formájában.
(VII) általános képletű vegyületek előállítása
4A előállítás
13,2 g (0,0498 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-2-metilindol 250 ml metilén-kloridban készült oldatához 100 ml 50%-os nátrium-hidroxidot és 170 mg tetrabutil-ammónium-szulfátot adunk. Az oldatot 20 °C-ra hűtjük, majd cseppenként 14 ml metánszulfonil-klorid 15 ml metilén-dikloridban készült oldatát adjuk, miközben a hőmérsékletet 25 °C és 29 °C között tartjuk. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonitrillel tríturálunk, szűrünk és szárítunk: 13,4 g 1-metil-szulfonil-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indolt kapunk.
4B előállítás
A 4A részben leírtak szerint eljárva, körülbelül 5 g
3-( 1 -naftil-karbonil)-indolt 5,7 ml metán-szulfonil-kloriddal reagáltatunk 0,5 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és 140 ml metilén-diklorid, valamint 50 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid jelenlétében. A
HU 208 132 Β nyers terméket acetonitrillel trituráljuk, szűrjük és szárítjuk. 4,4 g l-szulfonil-metil-3-(l-naftil-karbonil)-lHindolt kapunk.
(VIII) általános képletű vegyületek előállítása
5A előállítás
0,9 g (1,02 mól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához 0 °C-on, nitrogén atmoszférában 2,0 ml (0,02 mól) l-metil-pirrol-2-karboxaldehid oldatot adunk. Amikor az erősen exoterm reakció megnyugszik, a reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük és 10 ml víz gondos hozzáadásával lefojtjuk. A reakcióelegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk: így 2,0 g 2-hidroxi-metil-lmetil-pirrolt kapunk.
5B előállítás
15,7 g (0,413 mól) lítium-alumínium-hidrid 1 liter tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 26,0 g (0,138 mól) 4-metil-3-tiomorfoIin-karbonsav-etilészter [Khim. Getero. Soedin., 10, 1357-8 (1983)] tetrahidrofurános oldatát adjuk. A reakcióelegyet az 5A részben leírtak szerint dolgozzuk fel, így 18,55 g
3-hidroximetil-4-metil-tiomorfolint kapunk tiszta, viszkózus színtelen olaj formájában, melynek forráspontja 75-100 °C/19,9 Pa.
5C előállítás
Az 5A részben leírtak szerint eljárva, 10,0 g (0,081 mól) 2-acetil-l-metil-pirrolt tetrahidrofuránban 3,8 g (0,10 mól) lítium-alumínium-hidriddel redukálva 10,0 g 2-(l-hidroxi-etil)-l-metil-pirrolt kapunk, tiszta színtelen olaj formában.
5D előállítás g (0,095 mól) d,l-szerin vizes nátrium-hidroxidos oldatához (előállítás: 3,8 g szilárd anyagot feloldunk 50 ml vízben) erőteljes keverés közben, szobahőmérsékleten 20 ml benzaldehidet adunk, majd az elegyet harminc percig keverjük, majd lehűtjük 5 ’Cra. A kapott oldatot 2 g nátrium-bórhidriddel kezeljük, amelyet 25 percen át, részletekben adunk az elegyhez, miközben a hőmérsékletet körülbelül 10 ’C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd dietil-éterrel mossuk és a vizes oldat pH-ját 6,5 értékre állítjuk híg sósav hozzáadásával. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, szárítás után 7,13 g a-benzil-amino-P-hidroxi-propionsavat kapunk.
A kapott anyag (0,037 mól) híg nátrium-hidroxidos oldatát 0 ’C-ra hűtjük és az oldatot cseppenként, összesen 30 ml klór-acetil-kloriddal kezeljük, miközben a pH-t 14 értéken tartjuk. Amikor a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet két óra hosszat keverjük 25 ’Con, kloroformmal mossuk és a raffinátumot pH = 1 értékre savanyítjuk 6 N sósavval. A vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárazra pároljuk: 5,4 g 4-benzil-5-oxo-3-morfolinkarbonsavat kapunk.
A kapott anyagot (0,02 mól) toluolban szuszpendáljuk és 32 ml 3,4 mólos toluolos nátrium-bisz(metoxietoxi)-alumínium-hidriddel redukáljuk, miközben a hőmérsékletet 0 ’C-on tartjuk és a reakcióelegyet az 5A részben leírtak szerint feldolgozzuk. Ilyen módon 3,49 g 4-benzil-3-hidroximetil-morfolint kapunk sárga olaj formájában.
5E előállítás g (0,23 mól) N,N’-dimetil-etilén-diamin, 33 ml (0,23 mól) α,β-dibróm-propionsav-etilészter, 48 g (0,45 mól) nátrium-karbonát és 64 ml 10,45 mól, 300 ml metanolban oldott trietil-amin keverékét viszszafolyató hűtő alatt 5,5 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a csapadékot metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és dietil-éter között megosztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk, szárazra pároljuk, így 46,4 g nyers terméket kapunk olaj formában, amelyet vákuumdesztillálva 33,47 g N,N’-dimetil-piperazin-2karbonsav etilésztert kapunk, melynek forráspontja 110-145 'C/3200 Pa.
A kapott anyagot (0,18 mól) 26,5 g (0,70 mól), 300 ml dietil-éteres lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, a 3A részben leírt módon eljárva. így 23,16 g l,4-dimetil-2-hidroximetil-piperazint kapunk, amelynek forráspontja 110-140 °C/3066 Pa.
(IX) általános képletű vegyületek előállítása
6. előállítás g (0,057 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-indol 120 ml dimetil-formamidban készült oldatát nitrogén atmoszférában 1,36 g (0,057 mól) nátrium-hidriddel kezeljük 0 ’C-on. Az elegyet 2 óra alatt hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 20 ml klórmetil-trimetil-szilánnal és katalitikus mennyiségű nátrium-jodiddal kezeljük, és szobahőmérsékleten körülbelül 12 óra hosszat keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 500 ml dietil-éterrel keverjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 30%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A terméket, amely 16,5 g 2-metiI-3-(4-metoxi-benzoil)1 -trimetil-szilil-metil-lH-indol, világos borostyánszínű olaj formájában izoláljuk a kezdeti frakciókból.
Hét jelentésében heteroaromás gyűrűt tartalmazó végtermékek előállítása 7A példa
10,0 g (0,08 mól) l-metil-2-(l-hidroxietil)-pirrol toluolos oldatához 21,0 g (0,062 mól) 2-metil-3-(4metox i - ben zoi 1) -1 -metil-szulfonil-1 H-indol toluolos oldatát adjuk és a reakcióelegyet 1,63 g (0,066 mól) 96%-os nátrium-hidriddel kezeljük. Az elegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, amíg a reakció lejátszódik, majd olajfürdőn 110 ’C-on körülbelül másfél óra hosszat melegítjük, azután lehűtjük, jéggel lefojtjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat feldolgozva 7 g 2-metil-3-(4-met15
HU 208 132 B
oxi-benzoil)-l-[l-(l-metil-2-pirrolil)-etil]-lH-indolt azep. hexahidro-azepinil
kapunk, amelynek olvadáspontja: 153-154 ’C (etil- pír. pirrolil
acetátból). pird. pirrolidinil
A 7A részben leírtak szerint eljárva az A) táblázat- pzl. piperazinil
ban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állít- 5 pid. píridinil
juk elő a megfelelő szubsztituált-3-aril-karbonil-1 - piz. pirazinil
metil-szulfonil-lH-indolt valamilyen megfelelő hidr- 4H-pid. 1,2,5,6-tetrahidro-piridinil
oxi-(rövid szénláncú alkil)-aromás heterociklusos ve- azét. azetidinil
gyülettel reagáltatva, nátrium-hidrid jelenlétében. Az thiaz. 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinil
A) táblázatban és a következő táblázatokban a hetero- 10 thiom. tiomorfolínil
ciklusos és egyéb csoportok rövidítéseinek jelentése ind. indolinil
az alábbi: bzl. benzil
pip. piperidinil bzhid. benzhidril
mór. morfolinil
A) táblázat [(I) általános képletű vegyületek]
Példa r3 r2/r4 (Alk)„(Het) Bázis/só Op./ol dószer
7B 4-CH3OC6H4- ch3-h -CH2- l-CH3-2-pir. bázis 152-153
7C 4-CH3OC6H4- ch3-/h -CH2- l,5-(CH3)2-2-pir. bázis 158-159 etil-acetát
7D 1-naftil ch3-/h -CHCH3- l-CH3-2-pir. bázis 172-174
8A példa (referencia) g (0,04 mól) 3-(4-metoxi-benzoil)-indol 125 ml dimetil-formamidban készült oldatát keverés 30 közben 1,92 g (0,08 mól) 97%-os nátrium-hidriddel kezeljük, az elegyet egy óra hosszat keverjük, majd
15,5 g (0,04 mól) l-(4-metoxi-benzil)-5-(toluolszulfoniloxi-metil)-2-pirrolidinon 125 ml dimetilformamidban készült oldatával, ezután pedig 1 g káli- 35 um-jodiddal kezeljük. Ezt a reakcióelegyet körülbelül 18 óra hosszat keverjük, majd jéggel és vízzel lefojtjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és a szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, 40 magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon 19,7 g nyers terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva 9,8 g 3-(4-metoxibenzoil)-l-{[l-(4-metoxi-benzil)-5-oxo-2-pirrolidinil]metil}-lH-indolt nyerünk, amelynek olvadáspontja: 159-160 ’C.
A 8A részben leírt módon eljárva a B) táblázatban a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol Hét egy aromás N-heterociklusos csoport és R4 jelentése hidrogénatom. A vegyületeket egy megfelelő 2-R2-3-aril-karbonil-indol és egy megfelelő N-aromás-heterociklil-metil-klorid erős bázis jelenlétében való reagáltatásával állítjuk elő.
B) táblázat [(I) általános képletű vegyületek]
Példa r2 r3 (Alk)(Hei) Bázis/só Op7oldószer
8B (referencia) ch3- 4-CH3OC6H4- 2-pid. bázis 140-142 etil-acetát
8C ch3- 4-CH3OC6H4- 4-pid. bázis 170-172 etil-acetát/dietil-éter
8D (referencia) ch3- 4-CH3OC6H4- 2-piz. bázis 143-144 i-propanol
8E ch3- 4-CH3OC6H4- 3-pid. bázis 123,5-125,5 acetonitril
8F ch3- 4-CH3OC6H4- 3-pid. Me-p-tozilát 177-176 i-propanol
8G (referencia) H 1-naftil 2-pid. bázis -
(a) A terméknek metil-p-toluol-szulfonáttal acetonban való reagáltatásával előállílva
HU 208 132 B
9A példa g (0,93 mól) alumínium-klorid 240 ml metiléndikloridban készült oldatához keverés közben 28,6 g (0,18 mól) 2-fluor-benzoil-klorid 100 ml metilén-dikloridban készült oldatát adjuk. A kapott elegyet két óra hosszat keverjük, majd cseppenként, 29 g (0,149 mól) l-(3-piridinil)-lH-indol 200 ml metiléndikloridban készült oldatát adjuk hozzá. Amikor a beadást befejeztük, a reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk: ilyen módon 50 g vörös olajat kapunk. Ezt
200 ml izopropanolban feloldjuk, az oldatot 10 ml koncentrált sósavval kezeljük, a kivált szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk. Ilyen módon 24,8 g terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva 3-(2-fluor5 benzoil)-1-(3-piridinil)-lH-indol-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 205-212 °C.
A 9A részben leírt eljárást végrehajtva, a C) táblázat szerinti (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol Hét egy aromás N-heterociklus. A vegyülete10 két egy megfelelő 2-R2-szubsztituált-l-[(szénatomon keresztül kapcsolódó N-aromás heterociklil)-(Alk)n]1 H-indolt valamilyen megfelelő aril-karbonsav-kloriddal reagáltatunk alumínium-klorid jelenlétében.
C táblázat [(I) általános képletű vegyületek]
Példa r3 r2/r4 (Alk)(Het) Bázis/só Op./oldószer
9B 4-CH3OC6H4- ch3-/h 3-pid. HClxl/4H2O 194-200 i-propanol
9C 4-CH3OC6H4- ch3-/h 3-pid. Me-p-tozilát 155-158 i-propanol
9D 4-CH3OC6H4- H/H 3-pid. bázis 129-131 toluol
9E 2-FC6H4- H/H -CHCH3- 3-pid. bázis 133-135 acetonitril
1D példa (referencia) ml (0,46 mól) 3-acetil-piridin, 42 ml (0,46 mól) anilin, 10 ml jégecetes ecetsav és 1 liter toluol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 72 óra hosszat és a reakcióelegyet szárazra párolva 3-(l-fenil-imino-etil)-piridint kapunk sárga olaj formájában.
A fenti kapott anyagot 1 liter etanolban oldjuk és az oldatot 20,2 g (0,53 mól) nátrium-bórhidriddel kezeljük, amelyet két közelítőleg egyenlő részben adunk az elegyhez, körülbelül 1 óra szünettel. Az elegyet egy óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten harminc percig keverjük, kevés vízzel kezeljük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk; szárazra párolás után 44 g szilárd anyagot kapunk, amit ciklohexánból átkristályosítva 41,1 g 3-[l-(fenil-amino)etil]-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja: 131—
132,5 °C.
Ezt a kapott anyagot (19,8 g, 0,1 mól) 100 ml 2 N sósavban oldjuk, az oldatot lehűtjük jégfürdőn és cseppenként, keverés közben 7,6 g (0,11 mól), 20 ml vízben oldott nátrium-nitrittel kezeljük. Amikor a beadást befejeztük, az elegyet etil-acetáttal és szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon
22,6 g 3-[l-(fenil-N-nitrozamino)-etil]-piridint kapunk, narancssárgás szürke olaj formájában.
Ezt az anyagot 30 ml víz és 30 ml jégecetes ecetsav elegyében feloldjuk, az oldatot keverés közben 20 g (0,31 mól) cinkporral kezeljük részletekben, körülbelül másfél óra alatt. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és víz között megosztjuk és feleslegben vett szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal mossuk és az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra párolva 19 g N-[l-(3-piridinil)-etil]-N-fenil-hidrazint kapunk világossárga olaj formájában.
g (0,09 mól) fenti anyag, 19,2 g (0,10 mól) 4-(4metoxi-fenil)-2,4-butándion és 0,5 g toluol-szulfonsav 200 ml toluolban készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2,5 óra hosszat és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml jégecetes ecetsavban feloldjuk és visszafolyató hűtő alatt 92 óra hoszszat forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, s a kapott narancssárgás barna maradékot metiléndikloridban oldjuk és 750 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 1 : 1 arányú dietil-éter/metilén-diklorid elegyet alkalmazva. A kapott nyers terméket izopropanolban oldjuk, az oldatot koncentrált sósavval, majd kevés dietil-éterrel kezeljük, és a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, izopropanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 5,07 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil) -1 -[ 1 -(3 -piridinil)-etil]-1 H-indol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 180-183 °C.
HU 208 132 Β
7. előállítás ml 3 mólos metil-magnézium-bromidot tartalmazó 200 ml dietil-éterhez 13,1 g (0,1 mól) 2-metil-indol kevés dietil-éterben készült oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 21,8 g (0,01 mól) körülbelül 25 ml tetrahidrofuránban oldott difenil-diszulfiddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 12 óra hosszat keverjük, szárazra pároljuk, az oldószert tetrahidrofuránnal helyettesítjük és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékleten körülbelül 12 óra hoszszat állni hagyjuk. Az elegyet vízzel kezeljük és dietiléterrel és 10%-os nátrium-hidroxiddal feldolgozzuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárazra pároljuk és szilikagélen 1 : 1 arányú dietil-éter : hexán eleggyel eluáljuk. Ilyen módon 10,7 g 2-metil-3-fenil-tio-indolt kapunk.
Ezt az anyagot (4,7 g, 0,197 mól) 8,0 g (0,03 mól) 220 ml dimetil-formamidban oldott l-metil-3-(p-toluol-szulfoniloxi)-piperidinnel kezeljük 1,6 g (0,04 mól) nátrium-hidrid jelenlétében, a 8A részben leírt módszert alkalmazva. A terméket hidroklorid só formájában izoláljuk, így 2,3 g 2-metil-3-fenil-tio-l-[(l-metiI2-pirrolidinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 163-165 °C.
A végtermékek előállítása az (11) általános képletű vegyületek acilezésével 1A példa
5,86 g (0,44 mól) alumínium-klorid metilén-dikloridban készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 5,0 g (0,29 mól) 30 ml metilén-dikloridban oldott 4-metoxi-benzoil-klorid oldatot adunk. A kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük, majd lassan 5,96 g (0,024 mól) l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indol 75 ml metilén-dikloridban készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 250 g jeges vízbe öntjük és telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk: ilyen módon 8,3 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet száraz dietiléterben feloldunk és dietil-éteres sósav-oldattal kezeljük. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk és etanolból és dietil-éteres sósavból átkristályosítva 6,68 g l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-3-(4metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 169-171 °C.
A szabad bázist felszabadítjuk a sósavas sóból, etilacetátból átkristályosítva olvadáspontja: 169-170 ’C.
14,0 g (0,057 mól) (l)-l-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indolt (1A előállítási részben leírtak szerint előállítva) és 18,9 ml (0,115 mól) 4-metoxibenzoil-kloridot metilén-dikloridban reagáltatunk 19 g (0,14 mól) alumínium-klorid jelenlétében és a kapott terméket hidroklorid só formájában izoláljuk. Ilyen módon 10,0 g (l)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 219-225 ’C izopropanol/dietil-éterből átkristályosítva, [a]p = -2,8° (1% dimetil-formamidban).
Hasonló módon, 10,5 g (0,043 mól) (d)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indolt (1A előállítás szerint előállítva) és 14,2 ml (0,086 mól) 4-metoxibenzoil-kloridot metilén-dikloridban reagáltatunk 14,3 g (0,108 mól) alumínium-klorid jelenlétében. A kapott terméket hidroklorid só formában izoláljuk, így 3,9 g (d)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-3-(4metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrokloridot kapunk dimorf kristályok formájában. Olvadáspont: 151-159 °C és 219-221 ’C (etanol/dietil-éter). [a]g = +3,1° (1% dimeti 1-formamidban).
Az 1A részben leírtak szerint eljárva, a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek az 1. táblázatban láthatók.
1. táblázat [(I) általános képletű vegyületek]
Példa r3 r2/r4 (Alk)(Hei) Bázis/só Op./oldószer
IB 4-CH3OC6H4- ch3- H l-CH3-4-pip. HCI 256-259,5 etilalkohol
IC c6h5- ch3- H -ch2- 4-CH3-2-mor. HCI 258-259 metilalkohol
1D 4-HOC6H4- CH3- H -ch2- 4-CHr2-mor. bázis 227-228 acetonitril
1E 4-CH3OC6H4- CH3- H -ch2- 4-CH3-2-mor. só(a) 148-150 aceton
1F 2-FC6H4- CH3- H -ch2- 4-CH3-2-mor. HCI(b) 247-248 acetonitril
HU 208 132 B
Példa Rj r2/r4 (Alk)(Hei) Bázis/só Op./oldószer
1G l-naftil ch3- H -CH2- 4-CH3-2-mor. maleát 134-136 etil-acetát
1H 4-CH3OC6H4- H 5-F -CH2- l-CH3-3-pip. bázis 118-120 metilén-diklorid/di- etiléter
11 4~CH3OC6H4- H H -CH2- l-CH3-3-pip. bázis 137-139 etil-acetát/hexán
ÍJ 2-FC6H4- CH3- H -ch21 -CH3-3-pip. maleát 112-114 etil-acetát
1K c6h5- ch3- H -ch2- l-CH3-3-pip. HC1 266-267 etilalkohol/dietiléter
1L 4-ClC6H5- ch3- H -ch2- l-CH3-3-pip. HC1 260-261
1M l-naftil CH3- H -ch2- l-CH3-3-pip. HC1 185-186 toluol/dietiléter
IN 4~CH3OCgH4- H H -ch21 -CH3-3-pip. bázis 101-102 t-Bu-O-Me
10 3-FC6H4- ch3- H -ch2- l-CH3-3-pip. HC1 242-243 etil-acetát/dietiléter
IP l-naftil- H H -ch2- l-CH3-3-pip. HClxl/4H2O 175-176 toluol/dietiléter
IQ c6h5- H H -ch2- l-CH3-3-pip. ch3so3h h2o 93-94 i-propanol/dietiléter,
ÍR l-naftil H H l-CH3-3-azep.(c) bázis 106-107 i-propanol/metilén-di- klorid
IS 4-CH3OC6H4- (CH3)2CH- 5-F -ch2- l-CH3-3-pip. HC1 249-251 metilalkohol/dietiléter
IT 3-CH3OC6H4- CH3- H -ch2- l-CH3-3-pip. HClxl/2H2O 122-123 i-propanol/dietiléter
1U 4-CH3OC6H4- (CH3)2CH- H -ch2- l-CH3-3-pip. HC1xV2H2O 119-122 <d)
IV 4-CH3SCgH4- ch3- H -ch2- l-CH3-2-pird. bázis 109-110 Et3H
1W 4-CH3OC6H4- CH3- H 1 -Bzl-3-pird. tozilát 3/4 H2O 125-130
IX 4-CH3OC6H4- CH3- H l-Me-3-pird. bázis 55-65
1Y 4-CH3OC6H4- ch3- H -ch2- 1,2-di-CH3-5-pird. bázis 112-116 acetonitril
HU 208 132 Β
Példa r3 r2/r4 (Alk)(Hct) Bázis/só Op./oldószer
ÍZ 4-CH3OC6H4- ch3- H -ch7- l,2-di-CH3-5-pird.(f) HC1 237-241 i-propanol/dietiléter
1AA 4-CH3OC6H4- H H -chch3- l-CH3-2-pird.(8> HClxl/2 H2O 159-161 etil-acetát/dietiléter
1AB 4-CH3OC6H4- H H -CHCH,l-CH3-2-pird. (h> HC1 3/2 H2O 153-155 metilalkohol/dietiléter
1AC 2-FC6H4- H H -chch3l-CH3-2-pird.(h) HC1xH2O 137-139 metilalkohol/dietiléter
1AD 2-FC6H4- CH3- H -ch2- 1,2-di-CH3-5-pird.(e) HC1 188-190 i-propanol
1AE 4-CH3OC6H4- CH3- H -ch2- l-Bzl-2-CH3-5-pird.(e) HCI 157-161 i-propanol
1AF 4-CH3OC6H4- CH3- H -CHCH3- l-CH3-2-pird.(h) HC1 240-241 metilalkohol/dietiléter
1AG 4—CH3OC6H4- CH3- H -ch21 -Bzl.-2-pird. bázis 93-94
1AH 4-CH3OC6H4- ch3- H -ch2- l,5,5-(CH3)3-2-pird. HCI 186-189 i-propanol/dietiléter
1AI 2-FC6H4- ch3- H -ch2- l-Bzl.5-CH3-2-pird. HCI 231-234 i-propanol
1AJ 2-FC6H4- H H -ch2- I-(4-CH3OBzI.)-2- pird. bázis olaj
(a) Mono-ciklohexilszulfamát/hemihidrát.
(b) A maleát só olvadáspontja: 137-140 °C, etll-acetátból kristályosítva.
(c) A kiindulási anyag l-[(l-metil-2-piperidinil)-metil]-lH-indol, és megy át a reakció körülményei között.
(d) A termék dietil-éterböl válik ki, átkristályosítás nélkül.
(e) transz (f) cisz (g) szin (h) anti
A végtermék előállítása a (VI) általános képletű vegyületek N-alkilezésével 2A példa
1,6 g (0,041 mól) 60%-os hexános nátrium-hidrid diszperzió 160 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 7,7 g (0,027 mól) 5-fluor-2-metil-3-(4metoxi-benzoil)-indolt adunk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, 2-(2-klóretil)-l-metil-pirrolidin 25 ml dimetil-formamidban készült oldatával kezeljük, és szobahőmérsékleten körülbelül 12 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután feleslegben vett ecetsavval kezeljük, vákuumban kis térfogatra koncentráljuk, vízzel kezeljük és metilén-diaz (1 -metil-2-piperidinil)-metil-csoport átrendeződésen és gyűrűtáguláson k lóriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk: ilyen módon 13,0 g szabad bázist nyerünk, amelyet dietiléteres sósavval hidroklorid sóvá alakítunk.
A sót metanol/dietiléter elegyből átkristályosítva 7,2 g 5-fluor-2-metil-l-[2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etil]55 3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-hidroklorid-hemihidrátot kapunk, melynek olvadáspontja: 145-147 °C. A vízmentes monohidroklorid olvadáspontja: 154-156 °C (metanol/etil-acetátból).
A 2A részben leírt módon eljárva, a 2. táblázatban látható (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
HU 208 132 Β
2. táblázat [(I) általános képletű vegyületek]
Példa r3 r2/r4 (Alk)(Het) Bázis/só Op./oldószer
2B 4-CH3OC6H4- ch3- H -CH2CH2- l-CH3-2-pird. HClxl/2 H20 (a) 125-127 i-propanol
2C 4-CH3OC6H4- H 5-F -CH2CH2- l-CH3-2-pird. HClxl/2 H20 (b) 168-170 metilén-diklorid/dietíléter
2D 4-CH3OC6H4- CH3- H -CH2- l-CH3-3-pip. bázis (c) 91,5-93,5 etil-acetát/hexán
2E 4-CH3OC6H4- ch3- H -ch2- l-CH3-2-pird. HC1 (d) 235,5-237,5 metilalkohol/i-propanol
2F 4-CH3OC6H4- H Η -CH2CH2- l-CH3-2-pip. bázis 97-98 (e)
2G 4-CH3OC6H4- ch3- H -ch2ch2- l-CH3-2-pip. HClxl/2 H2O 120-121 etilalkohol/dietiléter
2H 4-CH3OC6H4- ch3- H -ch2- l-CH3-2-pip. HC1 (0 288-289 etil-acetát
21 4—ch3oc6h4- ch3- 5-F -ch2- l-CH3-3-pip. bázis (g) 112-120 acetonitril
2J 4-CH3OC6H4- Η Η -ch2- l-CH3-2-pip. bázis 159-160 (e)
2K 4-CH3OC6H4- c2h5- H -CH2- l-CH3-3-pip. HC1 216-217 i-propanol
2L 4-CH3OCöH4- CH3- H -ch2- l-C2H5-3-pip. HClxl/2 H2O 153-154 etilalkohol/dietiléter
2M 2-FC^H4- H H -ch2- l-CH3-2-pird. bázis 118-126 ciklohexán
2N /UC2H5C6H4- CH3- H -ch2- l-CH3-3-pip. HC1 247,5-249,5 metilalkohol/i-propanol
20 4-CH3SC6H4- ch3- H -ch2- l-CH3-3-pip. HC1 241,5-245,5 etilalkohol/dietiléter
2P 1-naftil H H -CH2- l-CH3-2-pip. bázis 134,5-136,5
2Q 1-naftil CH3- H -CH2- l-CH3-2-pird. bázis 110,5-112,5 hexán
2R 1-naftil CH3- H -CH2- l-CH3-2-pip. bázis 140-141 ciklohexán
2S 4-CH3OC6H4- H H -CH2CH2- l-CH3-2-pird. bázis 93-97 etil-acetát
2T 4-CH3OC6H4- CH3- H -CH21 -Bzl-3-pip. HClxl/2 H2O 138-140 i-propanol/dietiléter
2U 1-naftil H H -CH2CH2- l-CH3-2-pip. bázis 136-138 metilcianid
2V 4-CH3OC6H4- CH3- H _CH2- 1,4-di-CH3-2-pzl. bázis 128-131 metilcianid
2W 4-CH3OCóH4- H H -ch2- l-CH3-2-pird. HClxl/4 H2O 106-107 izopropanol/dietiléter
2X 4—CH3OC6H4- ch3- Η l-CH3-3-azep.(h) HClxl/2 H2O 160-162 izopropanol/dietiléter
2Y 4-CH3OC6H4- ch3- H -CH2- l-C2H5-2-pird.(i) HC1x1/4H2O 200-201 izopropanol/dietiléter
2Z 1-naftil H H l-CH3-3-azep. (J> bázisl/4 H20 69-75
HU 208 132 B
Példa r3 r2/r4 (Alk)(Het) Bázis/só Op./oldószer
2AA 2-FC6H4- H H -ch2- l-CH3-3-pip. bázis 101-103 ciklohexán
2AB 1-naftil ch3- H l-CH3-3-azep. 63 HClxl/2 H2O 190-191 izopropanol/dietiléter
2AC 2-FC6H4- H H -ch2- l-CH3-2-pip. bázis 119-121 hexán/etil-acetát
2AD 2-FC^H4- H H l-CH3-3-azep. 6> HClxl/4 H2O 140-145
2AE 4-CH3OC6H4- ch3- H l-C2H5-3-pip. HClx3/4 H2O 151-152 izopropanol/dietiléter
2AF 4-CH3OC6H4- ch3- H _CH2- l-CH3-3-(4H-pid.) HClxl/4 H2O 224-225 izopropanol
2AG(a) 4-CH3OC6H4- ch3- H l-CH3-3-pip.(k) HClxl/2 H2O 150-154 etil-acetát/dietiléter
2AG(b) 4-CH3OC6H4- ch3- H l-CH3-3-pip.(k) HClxl/2 H2O 152-153 dietiléter
2AH 4-CH3OC6H4- ch3- H -ch2- l-CH3-4-pip. bázis 147-149 metilcianid
2A1 4-CH3OC6H4- ch3- H -ch2- l-CH3-3-pird. HClxl/2 H2O (1) 122-123 izopropanol/dietiléter
2AJ 3-FC6H4- ch3- H -ch2- l-CH3-2-pird. HC1 217-218 etilalkohol/dietiléter
2AK 4-c2h5c6h4- CH3- H -ch2- l-CH3-2-pird. HClxl/4 H2O 154-155 etilalkohol/dietiléter
2AL 4-CH3OC6H4- CH3- H -ch2- l-Bzhid.-3-azet. bázis 156-158 dietiléter
2AM 1-naftil H H -CH2- l-Bzl.-2-pip. HC1 159-162 metanol/etanol
2AN 4-NO2C6H4- ch3- H -ch2- l-CH3-3-pip. HC1 230-231 izopropanol/dietiléter
2AO 1-naftil H H l-BzI-3-azep. HC1 135-137 metanol/dietiléter
(a) A szabad bázis olvadáspontja: 84-85 °C (acetonitrilböl) (b) A hidrálatlan hidroklorid olvadáspontja, metilén-diklorid/metanol/dietiléter elegyböl átkristályosítva szintén 168-170 ’C.
(c) A hidroklorid só olvadáspontja etanolból: 229-232 ”C.
(d) A maleát só olvadáspontja: 153-154 °C (acetonitrilből). Az (1)-1-metil-2-hidroximetil-pirrolidin ([a]b - -47,7°) és (d)-1 -metil-2-hidroximetil-pirrolidin ([a] b - +50,1°) reakciója tionil-kloriddal, metilén-dikloridban a megfelelő (1)- és (d)-1 -metil-2-klórmetil-pirrolidineket adja. Az utóbbiakat 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-indollal reagáltatva dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében, és a terméket hidroklorid sók formájában izolálva (l)-l-(l-metil-2-pirrolidin-metil)-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrokloridot, olvadáspont: 235-238 °C (metanol/dietiléterből), [a]§ - -7,4° (metanol), és (d)-l-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-lH-indol-hidrokloridot, olvadáspont: 235-238 °C (metanol/dietiléterből), [a] □ - + 7,7° (metanol) kapunk.
(e) A szilárd anyag olajból kristályosodik és nem kristályosítjuk át.
(f) A szabad bázist szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 1: 1 arányú hexán/etil-acetát elegy), acetonból átkristályosítva olvadáspontja: 122-123 ’C.
(g) A hidroklorid olvadáspontja: 247-249 °C (etanol/dietiléter elegyböl).
(h) A kiindulási alkilezőszer l-metil-3-klórmetil-piperidin-hidroklorid, amely a reakció körülményei között átrendeződésen és gyűrűtáguláson megy keresztül.
(i) Lásd (h) pont; a kiindulási alkilezőszer 1 -etil-3-klór-piperidin hidroklorid.
(j) Lásd (h) és (i) pont; a kiindulási alkilezőszer l-metiI-2-klórmetil-piperidin hidroklorid.
(k) A 2AG(a) és 2AG(b) példák termékei a (d)-és (l)-enantiomerek, megfelelőleg, forgatási értékeik: [a] p - +3,1° (metanol) és [a] θ -2,4° (metanol), megfelelőleg; ezeket a 2E példa szerinti reakciók melléktermékeiként izoláljuk (d)- és (1)-1 -metil-2-klórmetil-pirrolidineket használva alkilezőszerként, amelyek így átrendeződésen és gyűrűtáguláson esnek át és sztereokonfigurációjukat megtartják a reakció körülményei között. Lásd a 4A példát a racém forma szempontjából.
(l) A hidroklorid monohidrát olvadáspontja: 115-116 °C (izopropanol/dietiléterből).
HU 208 132 B
A célvegyületek előállítása egy N-rövid szénláncú alkilszulfonil csoport helyettesítésével a (VII) általános képletű vegyületekben
3A példa
8,02 g (0,06 mól) 3-hidroximetil-4-metil-tiomorfoIin 5 500 ml toluolban készült oldatához 1,44 g (0,06 mól) 97%-os nátrium-hidridet adunk nitrogén atmoszférában, ’C-on. Az elegyet 30 percig keverjük, hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és 17,15 g (0,05 mól) l-metánszulfonil-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indollal kezeljük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük és jéggel kezeljük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk: sűrű olajat kapunk, amely megszilárdul. Ezután az olajat toluolban feloldjuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először 50%-os etil-acetát/hexán elegyet használunk, az elreagálatlan kiindulási anyag eltávolítása céljából, majd etil-acetáttal eluálunk. Ilyen módon 11,51 g nyers terméket kapunk, amelyet acetonból átkristályosítva 10,60 g l-[(4-metiI-3tiomorfolinil)-metil]-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lHindolt kapunk, amelynek olvadáspontja: 127,5-127 ’C.
A fent ismertetett módon eljárva, a 3. táblázat szerinti vegyületeket állíthatjuk elő.
3. táblázat [(I) általános képletű vegyületek]
Példa r3 r2/r4 (Alk)(Het) Bázis/só Op./oldószer
3B 4-CH3OC6H4 ch3 H 5-CH3-3-thiaz.(a) maleát 172,5-174
3C 4-CH3OC6H4 ch3 H ch2 4-CH3-2-thiom. bázis 124-126 acetonitril
3D 4-CH3OC6H4 ch3 H ch2 4-Bzl-3-mor. HC1 186-188 izopropanol/dietiléter
3E 4—CH3OC6H4 ch3 H CH2 l-CH3-2-ind. bázis 137-139 etil-acetát/hexán
3F 1-naftil H H CH2 4-Bzl-3-mor. bázis 75-78
3G 1-naftil H H CH2 l,4-di-CH3-pzl. bázis ® 68-75
(a) a terméket a 3A példa melléktermékeként kapjuk meg, ahol a kiindulási alkilezőszer, a 3-hidroxi-metil-4-metil-tiomorfolin átrendeződik a reakció körülményei között.
(b) az 1,1,4-trimetil-piperazinil-mono-p-toluolszulfonát kvatemer sót, olvadáspontja: 220,0-222,0 °C, úgy állítjuk elő, hogy 1,0 g 3G példa szerinti szabad bázist 0,45 g metil-p-toluolszulfonáttal reagáltatunk 5 ml acetonban és a kivált terméket összegyűjtjük, majd kloroform/dietiléterrel trituráljuk és szárítjuk.
A célvegyületek előállítása valamely 1-heteroaril csoport katalitikus redukciójával 50
4A példa
15,8 g (0,03 mól) l-(l-metil-3-piridínium)-2-metil3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-p-toluol-szulfonát 250 ml etanolban készült, 3 ml koncentrált sósavat tartalmazó oldatát Parr berendezésben 1 g platina-oxid katalizátorral redukáljuk szobahőmérsékleten, a kezdeti hidrogéngáz nyomás 5065 kPa. Amikor a hidrogénfelvétel befejeződik, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, 1,0 g friss katalizátort adunk az elegyhez és a hidrogénezést tovább folytatjuk melegítés közben. 60
Amikor a redukció befejeződik, a katalizátort újra eltávolítjuk szűréssel és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 17 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként 3 : 1 arányú etil-acetát/aceton elegyet alkalmazva. A terméket az utolsó frakciókból nyerjük ki. Az így kapott 55 nyers terméket hidroklorid sóvá alakítjuk és ezt izopropanolból átkristályosítva 4,6 g l-(l-metil-3-piperidinil)-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol-hidrok loridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 190-193 ’C.
Hasonló módon eljárva, a 4. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.
HU 208 132 B
4. táblázat [(I) általános képletű vegyületek]
Példa r3 R2/R4 (Alk)(Het) Bázis/só Op./oldószer
4B 4-CHqOCíH,- ch3 -ch2- HC1xC2H5OH 140-143
H 3-pip. (a) etanol
4C 4-CH3OC6H4- ch3 -ch2- bázis 173-174
H 2-pzl. acetonitril
4D 2-FC6H4 H - HC1 234-238
H l-CH3-3-pip. etanol
4E 2-FCaH, H -CH3CH- HC1 154-164
H 3-pip. (b) i-propanol/dietiléter
4F 2-FC6H4 H -CH3CH- bázis 98,5-100,5,,
H l-CH3-3-pip. (b) i-propanol
4G 2-FCJL H -CH3CH- HClxl/4 H2O 140-175,,
H l-CH3-3-pip. (c) i-propanol/dietiléter
4H 2-FC<;H4 H -CH3CH- HClxl/2 H2O 216-219,,
H 3-pip. (c) i-propanol/dieti léter
41 1-naftil H -CH2- HC1 282-284,,
H 2-pip. etanol/dietiléter
(a) A hidroklorid 1/4 H2O olvadáspontja: 150-151 °C etanolböl.
(b) Anti izomer.
(c) Szín izomer.
A célvegyületek előállítása trimetil-szilil csoport helyettesítésével 30
5. példa g (0,10 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-(trimetil-szilil-metil)-lH-indol 700 ml dietilén-glikol dimetiléterben készült oldatát 15 ml (0,12 mól) l-metil-4-οχοpiperidinnel kezeljük. A reakcióedényt nitrogéngázzal elárasztjuk, 10 ml 3 A molekulaszűrőt adunk hozzá, a reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 17 g (0,11 mól) cézium-fluoriddal kezeljük és a reakcióelegyet 80100 °C-ra melegítjük, körülbelül 12 óra hosszat, végül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát- 40 bán felvesszük, az oldatot átszűrjük és a szűrőt metiléndikloriddal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk és az oldatot 1 N sósavval mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidroxiddal 45 meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, végül az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot etilacetát/aceton elegyben felszuszpendáljuk, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk. így 0,9 g 2-metil-3- 50 (4-metoxi-benzoil)-l-[(l-metil-4-hidroxi-4-piperidinil)metil]-lH-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja: 138—
140 °C.
Különféle eljárások
6A példa
17,1 g (0,04 mól) l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-2-metil-3-(4-metil-tio-benzoil)-lH-indol-hidroklorid 200 ml kloroformban készült oldatát 10 g (0,046 mól) m-klór-perbenzoesav 100 ml kloroform- 60 bán készült oldatával kezeljük, s eközben metanolos jégfürdővel hűtünk. A kapott elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott narancssárga olajat víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist 10%-os nátrium-hidroxiddal 35 mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott 19,5 g sárgás-narancsos színű olajat izopropanolban feloldjuk és koncentrált sósavval kezeljük. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük és etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 10,9 g l-[(l-metil-3piperidinil)-metil]-2-metil-3-(4-metil-szulfinil-benzoil)-lH-indol hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 245-256 °C.
6B példa
A 6A példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 1,09 g (0,0025 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l[(4-metil-3-tiomorfolinil)-metÍI]-lH-indol-hidroklorídot 15 ml metilén-dikloridban 423 μΐ 30%-os hidrogén-peroxiddal oxidálunk 423 μΐ hexafluor-acetonszeszkvihidrátban és a szabad bázis formában izolált tennék 1,23 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(4-metil-3-tiomorfolinil)-metil]-lH-indol-S-oxid, amelynek olvadáspontja: 172-174 °C, (aceton/kloroformból át55 kristályosítva).
7. példa
3,98 g (0,01 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l[(3-piperidinil)-metil]-lH-indol-hidroklorid és 1,2 g (0,021 mól) propionaldehid 50 ml metanolban készült
HU 208 132 Β oldatát 0,63 g (0,01 mól) nátrium-ciano-bórhidriddel kezeljük és 0,63 g 3 A molekulaszűrőt adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük szárítócsővel nedvességtől óva, majd 0,5 ml propionaldehiddel és 0,63 g nátrium-ciano-bórhidriddel kezeljük, két óra hosszat keverjük, majd híg sósavba öntjük. Az elegyet koncentrált ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban olajig koncentráljuk, melyet feleslegben vett éteres sósavval kezelünk. A kivált szilárd anyagot öszszegyűjtjük és acetonitrilből átkristályosítjuk: így 3,3 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(l-propil-3-piperidinil)metil]-lH-indol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 225-227 °C.
8A példa
3,7 g (0,0084 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)l-[(l-benzil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indol, 1,0 g
10%-os csontszenes palládium és 50 ml metanol keverékét visszafoíyató hűtő alatt forraljuk nitrogén atmoszférában, keverés közben, majd 4,0 g ammónium-formiátot adunk hozzá részletekben, 5 perc alatt.
A reakcióelegyet további két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szűrjük és a szűrletet kis térfogatra koncentráljuk vákuumban. A maradékot koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk. A kapott sárga olajat etil-acetátban feloldjuk és dietiléteres sósavval kezeljük. A kivált szilárd anyagot acetonitril/metanolból átkristályosítva 5,8 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(2-pirrolidi15 nil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 170-172 °C.
A 8 A példában leírtakhoz hasonlóan az 5. táblázatban látható következő vegyületeket állítjuk elő:
5. táblázat
Példa Rj r2/r4 (Alk)(Het) Bázis/só Op./oldószer
8B 4-CH3OC6H4- ch3 H 3-pird. (b) HC1x3/4H2O 147-152 etanol/dietiléter
8C 4-CH3OC6H4- CH3 H -ch23-mór. (a) HC1 264-266 metanol
8D 4-CH3OC6H4- CH3- H 3-azep. (b) HC1 188-189 etanol
8E 2-FC6H4- ch3 H -ch2- 5-CH3-2-pird. (a) HC1 etanol/dietiléter 254-256
8F 3-FC6H4- H H -CH22-pird. (c) HC1 245-246 etanol
8G 1-naftil H H -CH23-mor. (a) HClxI/2 H2O 176-178 etanol
(a) A redukciót csontszenes palládiummal, ammónium-formiát jelenlétében hajtjuk végre.
(b) A kiindulási anyag egy megfelelő N-benzhidril-vegyület, és a redukciót csak csontszenes palládium jelenlétében hajtjuk végre.
(c) A kiindulási anyag egy megfelelő 4-metoxi-benzil-vegyület, a hasítást a kiindulási anyag ekvimoláris mennyiségének és a-klór-etoxi-formil-kloridnak etilén-dikloridban való melegítésével hajtjuk vég
9. példa
2,0 g (0,0046 mól) 2-metil-3-(4-nitrobenzoil)-l[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot 240 ml etanolban feloldva hidrogéngázzal redukálunk, környezeti hőmérsékleten 5065 kPa nyomáson, Parr berendezésben, 4 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében. Amikor a redukció befejeződik, a katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 35 ml etanolban feloldjuk és dietil-éterrel hígítjuk. A keletkezett szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk: ilyen módon 1,2 g 2-metil-3-(4-aminobenzoil)-l-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-lH-indol-hidroklorid-hemihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 171-173 ’C.
10A példa
2,2 g (0,0069 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l(3-azetidinil)-lH-indoI 38 ml 97%-os hangyasavban és 13 ml 35%-os vizes formaldehiddel készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ammónium-hidroxid és etil-acetát között megosztjuk, a szerves 45 fázist elkülönítjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,0 g maradékot kapunk, amelyet 20 ml izo50 propanolban oldunk és az oldatot 348 mg maleinsav 5 ml izopropanolban készült oldatával kezeljük. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük és izopropanolból átkristályosítva 0,66 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)l-(l-metil-3-azetidinil)-lH-indol maleátot kapunk, 55 amelynek olvadáspontja: 131-133’C.
10B példa
A 10A példában leírt módon eljárva, 1,5 g (0,004 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(3-morfo60 linil)-metil]-lH-indolt reduktív metilezésnek vetünk
HU 208 132 Β alá 0,84 ml 37%-os formaldehid és 0,65 ml 95%-os hangyasav alkalmazásával. A terméket szabad bázis formájában izoláljuk, szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5%-os kloroformos metanolt alkalmazva. Ilyen módon 1,2 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(4metil-3-morfolinil)-metil]-lH-indolt kapunk, melynek olvadáspontja: 125-126 °C.
10C példa
A 10A példában ismertetett módon eljárva, 1,25 g 3-(l-naftil-karbonil)-l-[(3-morfolinil)-metil]-lH-indolt reduktív acilezésnek vetünk alá 758 μΐ 37%-os formaldehid és 513 μΐ 97%-os hangyasav alkalmazásával. A terméket hidroklorid só formában izoláljuk, etanolból való átkristályosítás után 0,94 g 3-(l -naftil-karbonil)-l-[(4-metil-3-morfolinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 165-167 °C.
11A példa
3,0 g 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(l-metil-2pirrolidinil)-metil]-lH-indol-maleátot és 2,2 g (0,019 mól) piridin-hidrokloridot keverés közben 210 °C-ra hevítjük 5 óra hosszat, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és 2 N sósavba öntjük. Az elegyet híg nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk és a vizes fázis pH-ját körülbelül 6 értékre állítjuk híg sósavval, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra párolás után 0,6 g sárga olajat kapunk, amelyet izopropanolban feloldunk és feleslegben vett koncentrált sósavval és dietil-éterrel kezeljük. A kapott szilárd anyag izopropanolból való átkristályosítása után 0,13 g 2-metil-3-(4-hidroxi-benzoil)-l-[(l-metil2-pirrolidinil)-metil]-lH-indol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 282-284 °C.
11B példa
A 11A példában leírt módon eljárva, 1,5 g (0,004 mól) 2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-l-[(l,5-dimetil-2-pirrolidinil)-metil]-lH-indolt 2,77 g (0,024 mól) piridin-hidrokloriddal hasítunk 210 °C-on és a terméket hidroklorid só formában izoláljuk. Ilyen módon 0,91 g 2metiI-3-(4-hidroxi-benzoil)-l-[(l,5-dimetil-2-pnTolidinil)metil]-lH-indol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja: 274-275 °C (metanol/dietil-éterből).
Biológiai vizsgálatok eredményei
A találmány oltalmi körébe eső vegyületek vizsgálataival kapott eredmények az alábbi táblázatban láthatók. A vegyületeket az alábbi teszteken vizsgáltuk (irodalmi forrást 1. előbb): acetilkolin-indukált hasüregi összehúzódási vizsgálat (ACH), (ED50 mg/kg-ban vagy egy adott dózisszintnél megadott %-os inhibícióban kifejezve); anti-bradikinin vizsgálat (BDK) (ED50ben vagy egy adott dózisszintnél megadott %-os inhibícióban kifejezve); ecet sav-indukált vonaglási vizsgálat patkányokban (RW), (ED50-ben vagy egy adott dózisszintnél megadott százalékos inhibícióban kifejezve); Randall-Gellittino (RS) mancs nyomás vizsgálat [minimális hatásos dózisban, (MED) mg/kg EDSO, kifejezve]. A kifejlődő adjuváns ízületi gyulladás (AA) és plazma fibronektin (FN) vizsgálat adatai százalékos gátlásban vannak kifejezve, azaz a kezeletlen (nem-injekciózott) mancs gyulladás (NIP) és injekciózott mancs (RPV) gátlás viszonyában, és a plazma fibronektin csökkenésében. A * és ** csillagok statisztikai szignifikációt jelentenek p < 0,01 és p < 0,05 szinteknél, megfelelőleg. A vegyületeket p < 0,05 szintnél tekintjük hatásosnak. A nem-statisztikai szignifikancia eredmények jelölése: „_”. Az acetilkolin-indukált hasüregi összehúzódási teszt esetében a vizsgált vegyületeket vagy tragantmézgás (GT) szuszpenziókban vagy vizes oldatokban adtuk be, az utóbbiakat úgy állítottuk elő, hogy éppen megfelelően híg vizes metánszulfonsav bán (MS) vagy híg vizes tejsavban (LA) oldottuk fel a vegyületeket. A vegyületeket az előállítási példájuk számával azonosítottuk.
Minden adatot orális beadás után mértünk. Az LA és Depr. rövidítések inaktív és depresszív kifejezéseket jelentenek, megfelelőleg.
A vizsgálati eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük.
6. táblázat
Példa ACH BDK RW NIP RPV RS
1A(HC1) 9 3
IB 69 88* 65*
IC 21 10
1D 10%/100
1F 22 26
1G 10%/100 6 (iv)
1H 20%/100 92* 63*
11 38 (MS) 5 (iv) 32 61* 19**
IJ 32 45 61*, 59* 52*. 40*
1K 33 40 76* 50*
HU 208 132 B
Példa ACH BDK RW NIP RPV RS
1L 62 83’ 60*
1M 25%/100 7 (iv) 0,1
IN 91 28,3
10 71
IP 144 38* 43*
iQ 45
ÍR 20%/100
IS 21 73* 36*
IT 64
1U 22
IV 25 7
1W 35%/100
IX 20 12 - 23*
1Y 21 10 (se) 2(iv) 3 67* 48*
ÍZ 14 3 (iv)
1AA 23 5 (iv) 20
1AB 19 10
1AC 40%/100
1AD 34
1AE 30%/100
1AF 19
1AG 0%/100
2A 32 86* 69*
2B (HC1) 32, 23 25 69* 52* 10
8 (iv) 67* 49*
2C 49 55* 27*
2D (bázis) 8 2,4 2 99* 78*
2E(d,l) 27 35 (se) 6 - 24* 0,03
6 (iv) IA(po)
2E(d) 46, 36 30
2E(1) 35 13
2F 45 50* 21* 3
4(iv) - 15*
2G 26 3 93* 73*
2H (HC1) 33 22 69* 51*
21 (bázis) 40 5 70* 51*
2J 6 (Depr.) 0,5 66* 27*
2K 16 11 (iv) 10 (se) 23 68* 54*
2L 11 2
HU 208 132 Β
Példa ACH BDK RW NIP RPV RS
2M 53
2N 46
20 8 5 65* 44*
2P 9 (Depr.) 0,03,0,05 (iv) 98%/30
2Q 20%/100
2R 22 100%/30 57* 29
2S 50 33* 21*
2T 20%/300 92* 68*
2U 30%/100 50%/30 - -
2V 20 15
2W 11 (Depr.) 3
2X 29 82%/100 43* -
54/30
2Y 43 46* 15**
2Z 20%/100
80%/30 (iv)
2AA 65 65* -
2AB 30%/100
2AC 10 (Depr.)
2AD 20%/100 - -
2AE 26 15%/30
2AF 11 15 93* 78*
2AG (1) 30
2AG (d) 22 9
2AH 4,5 30%/3 74%/30
2AI 11, 13 4
2AJ 72 6 31* -
2AK 40 7 - -
2AL 20%/100
2AN 30%/100
3A 33 13
3B 60%/100
3C 30
3F 2,2 (iv)
4A(d,l) 33 57%/17 50* 26*
4B 15 10 91* 79*
4C 22 20
4D 65%/100 80* -
50%/30
4E 43
4F 24 6 45* 27*
4G 19 7
4H 25 4
1 41 30%/30
HU 208 132 B
Példa ACH BDK RW NIP RPV RS
5 23 9,1
6A 9 5 93* 81*
6B 5
7 18
8A 41 25
8B 29
8G 100%/30
9 12 9
10A 40
10B 29
10C 50%/30
Bizonyos (II) általános képletű vegyületek hatásosnak bizonyultak acetilkolin-indukált hasüregi összehúzódást teszten. Az így kapott vizsgálati eredmények a 20 7. táblázatban láthatók:
7. táblázat
Előáll, száma ACH
lA(a) 10%/100
1D 65
IP 66 (po.)
9,7 (i.v.)
(a) racém p-toluol-szulfonát
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek hatásosaknak bizonyultak egerekben „vas deferens” teszten 35 és a CP 55 940 kötés vizsgálatban. A vegyületeket az MVD teszten IC50 = 5,0 μΜ (vagy kevesebb) értéknél tekintettük hatásosnak. Az így kapott és IC50 értékben kifejezett adatok a 8. táblázatban láthatók.
8. táblázat
Példa MVD CP
5 1G 0,05
1M 0,091
IN 0,094,
IP 0,028
IV 0,130,
IX 0,150,
1Y 0,052,
10 ÍZ 0,048,
1AA 0,127,
1AB 0,56,
1AC 0,111,
1AF 0,542,
Példa MVD CP
15 1AH 0,330,
2E 0,063,
2H 0,134,
2J 0,003,
2M 0,039,
20 2P 0,00022 1,4
2Q 0,002
2R 0,001
2U 0,107
2W 0,008
25 2Z 0,082
2AB 0,013
2AC 0,003
2AK 0,025
2AM 0,051
30 2AO 0,48
3F 0,224
3G (bázis) 0,015 92%/1 μΜ
3G (kvatemer) 0,156 45%Z1 μΜ
4A 0,65,
35 41 0,0003,
8E 0,160,
8F 0,325,
8G 0,0047,
10A 0,495,
40 10C 0,0004,
11A 0,284,
11B 0,217,
HU 208 132 B

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport; vagy adott esetben egy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1- vagy 2-naftil-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatom a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyen;
    Alk jelentése 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkiléncsoport, amely egy rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazhat;
    Hét jelentése adott esetben bármelyik megfelelő gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-pirrolidinilcsoport; adott esetben bármelyik gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2-, vagy 3- vagy 4-piperidinil-csoport; 3-hidroxi-3-piperidinil-csoport; 4-hidroxi-4piperidinil-csoport; adott esetben bármelyik gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-morfolinilcsoport; adott esetben bármely megfelelő gyűrűs szénatomján egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-tio-morfolinilcsoport vagy azok S-oxidjai; 3-(1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 2-, 3- vagy 4-hexahidroazepinil-, valamely szénatomján át kapcsolódó 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2-indolinil-csoport, ahol a felsorolt csoportok mindegyike a nitrogénatomon vagy nitrogénatomokon adott esetben egy rövid szénláncú alkil-, benzil-, vagy benzhidril-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolíl-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolil-, 2-, 3- vagy 4piridinil- vagy 2-pirazinil-csoport, ahol a 2- vagy
    3-pirrolil- vagy 5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolil-csoport adott esetben a nitrogénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
    n jelentése egész szám, melynek értéke 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogy n értéke nullától eltérő, ha a Hét csoport gyűrűs nitrogénatomjával, oxigénatomjával vagy kénatomjával szomszédos gyűrűs szénatommal kapcsolódik és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik, valamint (rövid szénláncú alkil)-kvatemer ammónium sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy
    R3CO-X általános képletű aril-karbonil-halogeniddel ahol R2, R3, R4, Alk, Hét és n jelentése a fenti, X jelentése halogénatom - reagáltatunk Lewis-sav jelenlétében, valamilyen inért szerves oldószerben;
    b) valamely (VI) általános képletű vegyületet valamilyen X’-(Alk)n-Het általános képletű vegyülettel ahol R2, R3, R4, Alk, Hét és n jelentése a fenti, X’ jelentése halogénatom vagy toluolszulfoniloxi-csoport - reagáltatunk inért szerves oldószerben, valamilyen savmegkötőszer jelenlétében;
    c) valamely (VII) általános képletű vegyületet valamilyen HO-(Alk)n-Het általános képletű vegyülettel ahol R2, R3, R4, Alk, Hét és n jelentése a fenti, R” jelentése rövid szénláncú alkil- vagy aril-csoport - reagáltatunk valamilyen inért szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében;
    d) valamilyen (D) általános képletű vegyületet valamilyen (III) általános képletű indol-származékkal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében; a kapott terméket valamilyen R6NH2 általános képletű - ahol I^ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport - aminnal reagáltatjuk; a kapott terméket egy XCHRSCOX általános képletű - ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-csoport és X jelentése halogénatom - halo-acetil-halogeniddel reagáltatjuk valamilyen bázis jelenlétében; a kapott (G) általános képletű ΙΗ-indol származékot redukáljuk, és a kapott (II”) általános képletű ΙΗ-indol származékot valamilyen R3-CO-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében, ahol a fenti képletekben és a kapott termékben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, n = 1, Alk jelentése -CHR’-csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom, Hét jelentése 2-morfolinil-csoport, amely a 4-helyen adott esetben valamely R6 rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, és/vagy a 3- és/vagy 6-helyeken adott esetben rövid szénláncú alkil-csoporttal lehet szubsztituálva;
    e) valamely (D) általános képletű vegyületet valamilyen (III) általános képletű indol-származékkal reagáltatunk savmegkötő jelenlétében; a kapott terméket egy N-R6-2-R5-etanol-2-amin általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-csoport; a kapott (J) általános képletű ΙΗ-indol származékot egy di-rövid szénláncú alkil-azodikarboxiláttal reagáltatva ciklizáljuk trifenil-foszfin vagy tri-rövid szénláncú alkil-foszfin jelenlétében; majd a kapott (H) általános képletű 1Hindol-származékot valamilyen R3-CO-X általános képletű vegyülettel - X jelentése halogénatom - reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében, ahol a fenti képletekben és a kapott termékben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, n = 1, Alk jelentése -CHR’-csoport, ahol R’jelentése hidrogénatom, R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és Hét jelentése a 4-helyen adott esetben valamely R6 rövid szénláncú alkil-csoporttal szubsztituált és/vagy a 3- és/vagy 5-helyen adott esetben valamely R5 rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2-morfolinilcsoport;
    f) valamely (IX) általános képletű vegyületet valamilyen l-R7-3- vagy 4-piperidonnal reagáltatunk, valamilyen alkálifém-fluorid jelenlétében, ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R7 jelentése hidrogénatom, rövid
    HU 208 132 B szénláncú alkil-, benzil-, vagy benzhidril-csoport, és TAS jelentése tri-rövid szénláncú alkil-szilil-csoport, a kapott termékben (Alk)n jelentése metiléncsoport, Hét jelentése l-R7-3-hidroxi-3-piperidil- vagy 1 -R7-4-hidroxi-4-piperidil-csoport;
    és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Hét jelentése adott esetben nitrogénatomján rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-pirrolidinil- vagy 5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, vagy adott esetben nitrogénatomján vagy nitrogénatomjain rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piperidinil- vagy 2-piperazinil-csoport - a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol Hét jelentése adott esetben nitrogénatomján rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3-pirrolil-, 5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolil-csoport, vagy 2-, vagy 3- vagy
    4-piridinil- és 2-pirazinil-csoport - vagy savaddíciós sóját, vagy (rövid szénláncú allilj-kvatemer ammónium sóját katalitikusán redukáljuk; vagy/és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése (rövid szénláncú alkil)szulfinil- vagy -szulfonil-csoporttal helyettesített fenilvagy naftil-csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyület, melynél R3 jelentése (rövid szénláncú alkil)tio-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-csoport, oxidáljuk; vagy/és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét jelentése adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített 2- vagy 3-tiomorfolinil-S-oxid, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, melynél Hét jelentése adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített 2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport, oxidáljuk; vagy/és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét jelentése a nitrogénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, melynél Hét jelentése a nitrogénatomon helyettesítőt nem tartalmazó csoport, alkilezzük; vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét jelentése N-helyettesítetlen csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyület Hét csoportjában a benzil-, alkil- vagy benzhidril-csoportokat lehasítjuk; vagy/és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése amino-fenil-csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, melynél R3 jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, redukáljuk; vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidroxi-fenil-csoport, a megfelelő (I) képletű vegyületet, melynél R3 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, dezalkilezzük; és kívánt esetben a kapott szabad bázist savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-tio- vagy (rövid szénláncú alkil)-szulfinil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-naftil-csoport; és
    Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pirrolidinil-, 5,5-di-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 5-(rövid szénláncú alkil)-2-, 3-, vagy 4-piperidinil-, 3-hidroxi-2-piperidinil-, 4-hidroxi-4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil-, 5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-morfolinil-, 2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy S-oxidjai, 5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-tiomorfolinil-, 3-( 1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 2-, 3- vagy 4-hexahidroazepinil-, valamely szénatomján át kapcsolódó 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2-indolinil-csoport, mimellett a Hét csoportok adott esetben nitrogénatomjukon vagy nitrogénatomjaikon rövid szénláncú alkil-, benzilvagy benzhidril-csoporttal lehetnek szubsztituálva;
    R2, R4, Alk és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R2, R3, R4, Alk és n jelentése a 2. igénypontban megadott,
    Hét jelentése 2- vagy 3-pirrolidinil-, 5-(rövid szénláncú alkil)-2-pirrolidinil-, 5,5-di-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolidinil-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 4-hidroxi-4-piperidinil-, 2- vagy 3-morfolinil-, 2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy S-oxidjai, 3(1,2,5,6-tetrahidropiridinil)-, 3-azetidinil-, 3-hexahidroazepinil-, valamely szénatomján át kapcsolódó 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinil-, 2-piperazinil- vagy 2-indolinil-csoport, mimellett a Hét csoportok adott esetben nitrogénatomjukon vagy nitrogénatomatomjaikon rövid szénláncú alkil-, benzil- vagy benzhidril-csoporttal lehetnek szubsztituálvaazzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, Alk és n jelentése a 3. igénypontban megadott,
    R3 jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-fenil- vagy 1naftil-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 5-fluor-csoport;
    Hét jelentése N-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-rövid szénláncú alkil-5-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-pirrolidinil-, N-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-piperidinil-, 4-(rövid szénláncú alkil)-2-morfolinil-, 4-(rövid szénláncú alkil)-2- vagy 3-tiomorfolinil-csoport vagy S-oxidjai, vagy 2-piperazinil-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R3, R4 és Hét jelentése a 4. igénypontban megadott, Alk jelentése
    HU 208 132 Β
    1,2-etilén-csoport vagy -CHR’-csoport, vagy R’ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R3,R4, n és Alk jelentése az 1. igénypontban megadott,
    Hét jelentése nitrogénatomján adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2- vagy 3pirrolil-, 5-rövid szénláncú alkil-2- vagy 3-pireolilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil- vagy 2-pirazinilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet valamilyen R3C0-X általános képletű aril-karbonil-halogeniddel ahol R2, R4, Alk, Hét és n jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom reagáltatunk Lewis-sav jelenlétében inért szerves oldószerben, és kívánt esetben a kapott szabad bázist sav5 addíciós sóvá vagy kvaterner ammónium sóvá alakítjuk.
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű - ahol R2, R3, R4, Alk, 10 Hét és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját vagy (rövid szénláncú alkil)-kvatemer ammónium sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógy15 szerkészítménnyé alakítjuk.
HU91400A 1990-02-26 1991-02-06 Process for producing 3-arylcarbonyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU208132B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/484,759 US5068234A (en) 1990-02-26 1990-02-26 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910400D0 HU910400D0 (en) 1991-08-28
HUT56565A HUT56565A (en) 1991-09-30
HU208132B true HU208132B (en) 1993-08-30

Family

ID=23925489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91400A HU208132B (en) 1990-02-26 1991-02-06 Process for producing 3-arylcarbonyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (17)

Country Link
US (4) US5068234A (hu)
EP (1) EP0444451A3 (hu)
JP (1) JPH0741475A (hu)
KR (1) KR100191258B1 (hu)
AU (1) AU638795B2 (hu)
CA (1) CA2035711A1 (hu)
FI (1) FI910851A (hu)
HU (1) HU208132B (hu)
IE (1) IE910492A1 (hu)
IL (1) IL97313A (hu)
MX (1) MX24568A (hu)
MY (1) MY107158A (hu)
NO (1) NO177006C (hu)
NZ (1) NZ237041A (hu)
PT (1) PT96871B (hu)
RU (1) RU2052457C1 (hu)
SG (1) SG55090A1 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
CA2176140A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
NZ335810A (en) * 1996-12-10 2001-03-30 Abbott Lab 3-(2-azetidinyl-methoxy)-pyridine derivatives useful as analgesics and azetidinyl intermediates
US6132762A (en) * 1997-05-05 2000-10-17 Cristobal; Walter Transcutaneous application of marijuana
ATE247097T1 (de) * 1998-05-04 2003-08-15 Univ Connecticut Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
MXPA02005103A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos.
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
EP1702617A1 (en) * 1999-10-18 2006-09-20 The University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
WO2001040183A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Alcon Universal Ltd. 1-aminoalkyl-1h-indoles for treating glaucoma
WO2002026728A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
AUPR118000A0 (en) * 2000-11-02 2000-11-23 Amrad Operations Pty. Limited Therapeutic molecules and methods
JP2004532185A (ja) * 2001-01-26 2004-10-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なカンナビミメティックリガンド
US7173027B2 (en) 2001-01-29 2007-02-06 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
EP1414775B1 (en) * 2001-07-13 2012-12-19 The University of Connecticut Bicyclic cannabinoid
JP2003040866A (ja) * 2001-07-31 2003-02-13 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ置換インドール誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする害虫防除剤
EP1448557A4 (en) * 2001-10-26 2005-02-02 Univ Connecticut HETEROINDANE: A NEW CLASS OF HIGH-ACTIVITY CANNABIMIMETIC LIGANDS
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
JP2006517194A (ja) 2002-06-06 2006-07-20 イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティ オブ エルサレム 骨成長を調節するための方法、組成物および製造物
JP2006511460A (ja) 2002-08-23 2006-04-06 ユニバーシティ オブ コネチカット 治療適応を持つケトカンナビノイド
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
IL160420A0 (en) 2004-02-16 2004-07-25 Yissum Res Dev Co Treating or preventing diabetes with cannabidiol
EP2082726A3 (en) * 2005-03-12 2009-09-02 Unilever PLC Hair and/or scalp care compositions incorporating flavonoid compounds
JP5047940B2 (ja) * 2005-03-12 2012-10-10 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ アミノ−オキソ−インドール−イリデン化合物を含む頭髪および／または頭皮ケア組成物
BRPI0608030A2 (pt) * 2005-03-12 2009-11-03 Unilever Nv usos de um composto de terpenóide
DE102009056426A1 (de) 2009-09-03 2011-03-10 Liebherr-Hausgeräte Ochsenhausen GmbH Unterbaugruppenelement für ein Kühl- und/oder Gefriergerät, Kühl- und/oder Gefriergerät sowie Verfahren zur Montage eines Kühl- und/oder Gefriergerätes
CN102838525A (zh) * 2012-09-04 2012-12-26 江苏昊华精细化工有限公司 1-戊基-3-(1萘甲酰基)吲哚的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361759A (en) * 1963-10-07 1968-01-02 Upjohn Co 3-(2-pyrrolidinyl)-indoles and method of preparation
BR6570394D0 (pt) * 1964-07-02 1973-08-14 Merck & Co Inc Processo para a preparacao de compostos da serie indolica
US3471499A (en) * 1965-12-03 1969-10-07 American Home Prod 1,4-bis-(2-indol-3-yl-ethyl)piperazines
US3487091A (en) * 1967-12-18 1969-12-30 American Home Prod 1-(benzyl- or substituted-benzyl)-3-(2-substituted-ethyl) indoles
GB1374414A (en) * 1972-06-12 1974-11-20 Sterling Drug Inc 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation
GB1436771A (en) * 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
FR2354766A1 (fr) * 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Derives n-aminoalkyles d'indole et procedes pour les preparer
US4581354A (en) * 1984-08-06 1986-04-08 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
USRE32761E (en) * 1984-08-06 1988-10-04 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
US4634776A (en) * 1984-08-06 1987-01-06 Sterling Drug, Inc. 3-arylcarbonyl-and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
US4774243A (en) * 1985-12-24 1988-09-27 Merck & Co., Inc. Dopamine agonists for treating elevated intraocular pressure
EP0325963B1 (en) * 1988-01-15 1993-09-22 Abbott Laboratories 1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and -indanes
DE3907974A1 (de) * 1989-03-11 1990-09-13 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US4973587A (en) * 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
DK0471296T3 (da) * 1990-08-13 1996-03-11 Hoechst Roussel Pharma 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoler, -indoliner og beslægtede analoge

Also Published As

Publication number Publication date
AU638795B2 (en) 1993-07-08
US5607933A (en) 1997-03-04
SG55090A1 (en) 1998-12-21
JPH0741475A (ja) 1995-02-10
IE910492A1 (en) 1991-08-28
AU7122291A (en) 1991-08-29
EP0444451A2 (en) 1991-09-04
RU2052457C1 (ru) 1996-01-20
PT96871B (pt) 1998-07-31
MY107158A (en) 1995-09-30
US5324737A (en) 1994-06-28
IL97313A (en) 1995-07-31
CA2035711A1 (en) 1991-08-27
HUT56565A (en) 1991-09-30
US5068234A (en) 1991-11-26
KR910021399A (ko) 1991-12-20
MX24568A (es) 1993-09-01
NZ237041A (en) 1992-11-25
US5817651A (en) 1998-10-06
PT96871A (pt) 1991-10-31
FI910851A0 (fi) 1991-02-22
FI910851A (fi) 1991-08-27
NO910731D0 (no) 1991-02-25
NO910731L (no) 1991-08-27
NO177006B (no) 1995-03-27
NO177006C (no) 1995-07-05
HU910400D0 (en) 1991-08-28
EP0444451A3 (en) 1992-04-08
KR100191258B1 (ko) 1999-06-15
IL97313A0 (en) 1992-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208132B (en) Process for producing 3-arylcarbonyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973587A (en) 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
KR950010163B1 (ko) 신규 인돌 유도체
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU679045B2 (en) Benzimidazole derivatives
US5578612A (en) Indole derivatives
EP0464558B1 (en) Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
HU196792B (en) Process for producing 3,3-disubstituted indolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3157179B2 (ja) ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物
AU2003259158A1 (en) 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR100452648B1 (ko) 중추신경계 질환의 치료를 위한 1-아렌설포닐-2-아릴-피롤리딘 및 피페리딘 유도체
US5576336A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
US5559129A (en) Indole derivatives
JP2003517481A (ja) 抗精神病複素環式化合物
US5559246A (en) Indole derivatives
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
HU211227A9 (hu) 3-Aril-karbonil-1-(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-1 H-indolok Az átmeneti oltalom az 1-23., 26-27. és 29. igénypontokra vonatkozik
HU211641A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-14., 17-18. igénypontokra vonatkozik
IL110447A (en) Transformed indoles
IL106135A (en) New esters of nicotinic acid and pharmaceuticals containing them
WO1997017337A1 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives
HU211967A9 (hu) 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek
Mawer et al. Indole derivatives as dopamine D 4 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee