FI95369C - Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95369C FI95369C FI911131A FI911131A FI95369C FI 95369 C FI95369 C FI 95369C FI 911131 A FI911131 A FI 911131A FI 911131 A FI911131 A FI 911131A FI 95369 C FI95369 C FI 95369C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- indole
- formula
- ethyl
- morpholinyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 95369
Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-l-amino-alkyyli-lH-indoliyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee sellaisten uusien 3-aryyli-5 karbonyyli-l-aminoalkyyli-lH-indolien valmistusta, jotka ovat hyödyllisiä glaukoomaa vastustavina aineina.
Deschampsin et ai. US-patentissa 3 946 029 kuvataan seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä:
10 U
Ooc ΐ /R4
A-N
R5 15 3 jossa A on aikeeni; R2 on yhdestä neljään hiiltä sisältävä alkyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, kloorilla, bromilla, nietoksilla tai sykloheksyylil-lä R3 on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä; ja R4 ja R5 ovat joko 20 samanlainen tai erilainen 1-5 hiilen alkyyli tai R4 ja R5 ovat liittyneet yhteen muodostaen typpiatomin kanssa pipe-ridino-, pyrrolidino- tai morfolinoryhmän. Yhdisteillä sanotaan olevan fibrinolyyttinen ja tulehdusta vastustava aktiivisuus.
.... 25 Oleellisesti sama tuodaan ilmi julkaisussa Inion et ai., Eur. J. of Med. Chem. 10 (3) (1975) 276 - 285. Erityisesti näissä kummassakin viitteessä kuvataan yhdiste 2-isopropyyli-3-(3-pyridyylikarbonyyli)-l-[2-(4-morfo-linyyli)etyyli]indoli.
30 Herbstin US-patentissa 3 489 770 kuvataan yleisesti : seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä: finO, 35 i r2 2 95369 jossa Ri on "dialempialkyyliami.no, pyrrolidinyyli, piperi-dino tai morfolino ja R2 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat syklo(alempi)alkanoyyli ja adamantanyylikarbonyy-li". Herbstin patentissa esitellään myös monia erilaisia 5 yhdisteitä, joissa R2 on aryylikarbonyyliryhmä, vaikka nämä eivät sisälly yllä määritellyn lajin piiriin. Yhdisteillä sanotaan olevan tulehdusta vastustava, verenpainetta alentava, veren sokeripitoisuutta alentava ja keskushermostollinen vaikutus.
10 Tambute, Acad. Sei. Comp. Rend., Ser. C, 278 (20) (1974) 1239 - 1242, esittelee seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä: -1— CfiHr
I I
15 .11 N ^ (CH2>n-N^ 20 jossa n on 2 tai 3. Yhdisteiden hyödyllisyyttä ei ilmoiteta.
Bellin US-patentissa 4 581 354 kuvataan 3-aryyli-karbonyyli- ja 3-sykloalkyylikarbonyyli-l-aminoalkyyli-ΙΗ-indoleja, jotka ovat hyödyllisiä kipulääkkeinä, reuma- 25 lääkkeinä ja tulehdusta vastustavina aineina.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, glaukooman vastaisten 3-aryylikarbonyyli-l-aminoal-kyyli-lH-indoliyhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 30 ° ulTT™' \/SsN/^R2 35 / \ CH9CH7-N 0 2 w 3 95369 jossa: R2 on vety tai alempi alkyyli ja R3 on alempialkoksimetyylifenyyli, trialempi- alkoksifenyyli, bentsyyli, alempialkoksistyryyli, (1H-5 imidatsol-l-yyli)naftyyli, 2-(1-naftyyli)etenyyli, 1- (1,2,3,4-tetrahydronaftyyli), antryyli, fenantryyli tai pyrenyyli.
Ellei erityisesti määritellä toisin, tarkoittavat tässä käytettyinä termit alempi alkyyli ja alempi alkoksi 10 yhdenarvoisia, alifaattisia radikaaleja, mukaan lukien haarautuneet radikaalit, joissa on yhdestä noin neljään hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, sek-butyyliä, metoksia, etoksia, propoksia, isopropoksia, butoksia ja sek-butoksia.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttäen patenttivaatimuksessa 1 kuvattuja menetelmiä. Menetelmät on kuvattu yksityiskohtaisesti Bellin US-patentissa 4 581 354, ja monia niiden valmistuksessa käytettyjä välituotteita kuvataan tässä erityisesti.
20 Yhdessä sellaisessa menetelmässä, joka kuvataan
Bellin patentissa, kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla 2-R2-substituoidun 3-R3-karbonyyli-lH-indo-lin reagoida aminoetyylihalogenidin tai aminoetyylitosy-laatin X-Alk-N=B kanssa hapon vastaanottajan läsnä olles-25 sa, jolloin X on halogeeniatomi tai tolueenisulfonyloksi-ryhmä ja B=N-Alk on 4-morfolinyylietyyli. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, kuten dimetyyliformamidi (jäljempänä DMF), dimetyylisulfoksidi (jäljempänä DMSO), 30 alempi alkanoli tai asetonitriili. Sopivia hapon vastaanottajia ovat alkalimetallikarbonaatti kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai alkalimetallihydridi kuten natriumhydridi, alkalimetalliamidi kuten natrium-amidi tai alkalimetallihydroksidi kuten kaliumhydroksidi. 35 Edullisia liuottimia ovat DMF ja DMSO, ja edullisia hapon 95369 4 vastaanottajia ovat natriumhydridi, kaliumkarbonaatti ja kaliumhydroksidi. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on noin 0 eC:een ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen väliltä.
5 2-R2-substituoidut 3-R3-karbonyyli-lH-indolit puo lestaan valmistetaan antamalla 2-R2-substituoidun indolin reagoida alempialkyylimagnesiumhalogenidin kanssa ja antamalla tulokseksi saadun Grignardin yhdisteen reagoida sopivan R3-karboksyylihappohalogenidin kanssa. Reaktio suo-10 ritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, kuten dimetyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani (jäljempänä THF), lämpötilassa, joka on -5 °C:een ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen väliltä.
Toisessa menetelmässä kaavan I mukaiset yhdisteet 15 valmistetaan antamalla 2-R2-substituoidun l-[2-(4-morfoli-nyyli)etyyli]lH-indolin reagoida sopivan R3-karboksyyli-happohalogenidin (R3-C0-X) kanssa Lewis-hapon kuten alu-miniumkloridin läsnäollessa ja orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa. Sopivia liuottimia 20 ovat klooratut hiilivedyt kuten metyleenidikloridi (jäljempänä MDC) tai eteenidikloridi (jäljempänä EDC). Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on 0 °C:een ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen väliltä.
2-R2-substituoitu 1-aminoalkyyli-lH-indoli -väli-25 tuotteet valmistetaan käyttäen toista kahdesta menetelmäs-tä. Toisessa menetelmässä 2-R2-substituoidun indolin annetaan reagoida aminoalempialkyylihalogenidin tai aminoalem-pialkyylitosylaatin X-Alk-N=B kanssa, jossa X, Alk ja N=B merkitsevät samaa kuin yllä, hapon vastaanottajan läsnä 30 ollessa orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, käyttäen samoja olosuhteita, jotka on : kuvattu yllä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek si alkyloimalla 2-R2-R4-substituoitu indoli aminoalkyyli-halogenin tai -tosylaatin avulla.
35 Toisessa menetelmässä 2-R2-substituoidun indolin annetaan reagoida halogeenialempialkaaniamidin X-Alk'CO- 5 95369 N=B kanssa, jossa Alk' on alempi aikeeni (CH2)n., jossa n' on kokonaisluku 1 tai 2, tai tällainen alempi aikeeni, joka on substituoitu alempialkyyliryhmällä, ja X ja N=B merkitsevät samaa kuin yllä. Reaktio suoritetaan vahvan 5 emäksen läsnä ollessa ja tulokseksi saatu 2-R2-substituoitu lH-indoli-l-alkaaniamidi pelkistetään sitten litiumalumi-aluminiumhydridin avulla. 2-R2-substituoidun indolin reaktio halogeenialempialkaaniamidin kanssa suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten DMF:ssa lämpötilas-10 sa, joka on väliltä -5 °C - noin 50 °C. Amidien pelkistäminen litiumaluminiumhydridin avulla suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dietyylieetterissä, THF:ssa tai dioksaanissa lämpötilassa, joka on väliltä -5 °C - noin 50 °C.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa antamalla 2-R2-substituoidun 3-R3-karbonyyli-l-(tosyloksi-etyyli)- tai -l-(halogeenietyyli)-lH-indolin reagoida ek-vivalenttisen moolimäärän kanssa amiinia H-N=B orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, 20 kuten asetonitriili, alempi alkanoli tai DMF. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla reagoivien aineiden liuosta seoksen kiehumispisteessä.
2-R2-substituoidut 3-R3-karbonyyli-l-(2-tosyloksi-etyyli)- tai -l-(2-halogeenietyyli)-lH-indolit, joissa Alk 25 on 1,2-eteeni, valmistetaan puolestaan suorittamalla 2-R2-R4-substituoidun 3-R3-karbonyyli-indolin reaktio alem-pialkyylilitiumin, esimerkiksi n-butyylilitiumin, kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten THF:ssa, dioksaanissa tai dietyylieetterissä, mitä seuraa tulokseksi 30 saadun litiumsuolan reaktio eteenioksidin kanssa. Anta-maila tulokseksi saadun 2-R2-substituoidun 3-R3-karbonyyli- 1-(2-hydroksi-etyyli)-lH-indolin reagoida tolueenisul-fonyylikloridin kanssa hapon vastaanottajan läsnä ollessa saadaan l-(2-tosyloksietyyli)-lH-indolit, kun taas anta- 6 95369 maila tuotteen reagoida fosforitrihalogenidin kanssa saadaan vastaavat l-(2-halogeenietyyli)-lH-indolit.
2-R2-substituoidut3-R3-karbonyyli-l- (halogeenietyy-li)-lH-indolit valmistetaan antamalla 2-R2-substituoidun 5 3-R3-karbonyyli-indolin reagoida dihalogeenialempialkaanin kanssa vahvan emäksen kuten natriumhydridin läsnä ollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten DMF:ssa. Reaktio tapahtuu yleensä ympäristön lämpötilassa.
Vielä yhdessä menetelmässä sellaisten kaavan I mu-10 kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on naftyyli, joka on substituoitu amiiniryhmällä, annetaan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R3 on halogeeninaftyyli f reagoida sopivan amiinin, esim. imidatsolin, kanssa kupari(1)halogenidin läsnä ollessa.
15 Suorittamalla yhden tai useamman yllä kuvatun mene telmän avulla valmistetuissa yhdisteissä oleville erilaisille funktionaalisille ryhmille kemiallisia lisäkäsit-telyjä voidaan valmistaa muita kaavan I piiriin kuuluvia yhdisteitä.
20 Vapaan emäksen muodossa olevat kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan happoadditiosuolan muotoon antamalla emäksen reagoida hapon kanssa. Vastaavalla tavalla voidaan vapaa emäs muodostaa uudelleen happoadditiosuolamuodosta tavanomaisesti, toisin sanoen käsittelemällä suoloja kyl-25 mällä heikon emäksen, esimerkiksi alkalimetallikarbonaa- tin tai alkalimetallibikarbonaatin, vesiliuoksella. Siten uudelleen muodostettujen emästen voidaan antaa reagoida saman tai erilaisen hapon kanssa saman tai erilaisen happoadditiosuolan saamiseksi takaisin. Emäkset ja kaikki 30 niiden happoadditiosuolat ovat siten helposti muutettavis- , sa toisikseen.
On siten tarkoitus, että kaava I ei edusta ainoastaan kaavan I mukaisten emästen rakennekonfiguraatiota, vaan edustaa myös rakenneosia, jotka ovat yhteisiä kaikil-35 le kaavan I mukaisille yhdisteille, olivatpa ne sitten •I f Hit H i si i 7 95369 vapaan emäksen muodossa tai emäksen happoadditiosuolojen muodossa. On todettu, että näiden yhteisten rakenneosien vuoksi kaavan I mukaisilla emäksillä ja niiden happoaddi-tiosuoloilla on luonteenomainen farmakologinen aktiivi-5 suus, joka on jäljempänä yksityiskohtaisemmin kuvattavaa "tyyppiä. Tätä luonteenomaista farmakologista aktiivisuutta voidaan käyttää hyväksi hyödyllisessä muodossa farmaseuttisiin tarkoituksiin käyttämällä itse vapaita emäksiä tai happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu farmaseut-10 tisesti hyväksyttävien happojen avulla, toisin sanoen happojen, joiden anionit ovat vaarattomia eläimen elimistölle suolojen tehokkaina annoksina, niin että vapaiden emästen edustamaan yhteiseen rakennekokonaisuuteen luonnostaan kuuluvia hyödyllisiä ominaisuuksia eivät tee mitättömiksi 15 anioneista johtuvat sivuvaikutukset.
Käytettäessä hyödyksi tätä kaavan I mukaisten suolojen farmakologista aktiivisuutta on luonnollisesti edullista käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikka jotkut erityiset suolalajit voivat veteen liukene-20 mattomuuden, suuren myrkyllisyyden tai kiteisen luonteen puuttumisen vuoksi olla sopimattomia tai vähemmän suotavia käytettäviksi sellaisinaan määrättyyn farmaseuttiseen käyttötarkoitukseen, veteen liukenemattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti 25 hyväksyttäviksi emäksiksi hajoittamalla suolat emäksen ve siliuoksen avulla kuten yllä on kuvattu tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa miksi tahansa halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi anionia koskevien kaksoishajaantumisreaktioden avulla, esimerkiksi 30 käyttäen ioninvaihtomenetelmiä.
.! Sitä paitsi sen lisäksi että suolat ovat hyödylli siä farmaseuttisissa käyttötarkoituksissa, ne ovat hyödyllisiä vapaiden emästen karakterisointi- tai identifiointi johdannaisina tai eristys- tai puhdistusmenetelmissä. 35 Kuten kaikkia happoadditiosuoloja voidaan näitä karakte- β 95369 risointi- tai puhdistussuolajohdannaisia haluttaessa käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien vapaiden emästen uu-delleenmuodostamiseen antamalla suolojen reagoida emäksen vesiliuoksen kanssa, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muut-5 taa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi esimerkiksi ioninvaihtomenetelmien avulla.
Happoadditiosuolat valmistetaan antamalla vapaan emäksen ja hapon reagoida orgaanisessa liuottimessa ja eristämällä suola suoraan tai konsentroimalla liuos.
10 Farmakologisissa standardikoemenetelmissä on kaavan I mukaisilla yhdisteillä todettu olevan kannabinoidin reseptorin agonistin aktiivisuus ja niiden on siten osoitettu olevan hyödyllisiä glaukoomaa vastustavina aineina.
On osoitettu aikaisemmin, että marihuanan polttami-15 nen vähentää silmän sisäistä painetta ihmisellä [Helper ja Frank, Marijuana Smoking and Intraocular Pressure, J. Am. Med. Assoc. 217 (1971) 1392]. Delta-9-tetrahydrokannabino-lin, joka on marihuanan olennaisin aktiivinen aineosa, käyttö paikallisesti tai ruiskuttaminen koko elimistöön 20 vähentää myös silmän sisäistä painetta [Purnell ja Gregg, delta-9 Tetrahydrocannabinol, Euphoria and Intraocular Pressure in Man, Ann. Opth. 7 (1975) 921 - 923; Green ja Pederson, Effect of delta-9 Tetrahydrocannabinol on Aqueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the 25 Rabbit Eye, Exptl. Eye Research 15 (1973) 499 - 507; Cola-" santi, Craig ja Allara, Intraocular Pressure, Ocular Toxi city and Neurotoxicity after Administration of Cannabinol or Cannibigerol, Exptl. Eye Research 39 (1984) 252 - 259]. Samalla tavoin myös synteettiset kannabinoidit vähentävät 30 silmän sisäistä painetta [Green, Symunds, Oliver ja Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administra-: tion of Cannabinoids, Curr. Eye Research 2 (1982) 247 - 253; Tiedeman, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Harris ja Howes, Ophthalmology 88 (1981) 270 - 277; Colasanti et 35 al., supra. Kannabinoidien reseptorien sitoutumiskohdat 9 95369 voidaan määritellä niiksi, joihin radioaktiivisuudella merkitty 4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2,3'-dihydroksi-6'-aifa-(3-hydroksipropyyli)-l',2',3',4',5',6'-heksahydrobi-fenyyli (CP 55940) sitoutuu spesifisesti ja kyllästävästä, 5 ja sitoutumiskohdat ovat heterogeenisesti jakautuneina
aivoissa [Devane, Dysarz, Johnson, Melvin ja Howlett, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain, Molecular Pharm. 34 (1988) 605 - 613]. Luonnon ja synteettiset kannabinoidit ja tämän keksinnön 10 mukaisia yhdisteitä edustavat esimerkit sitoutuvat CP
55940:n sitoutumiskohtiin. Molekyylin luokittelu joko ago-nistiksi tai antagonistiksi voidaan tehdä käyttäen hiiren siemenjohdin (MVD) -preparaattia in vitro, jolloin yhdisteiden, jotka estävät supistuksia MVD-preparaatissa katso-15 taan olevan aktiivisia agonisteina ja sellaisten, jotka eivät estä supistuksia, katsotaan olevan antagonisteja. Uskotaan, että agonistin aktiivisuus kannabinoidien reseptorilla välittää kannabinoidien glaukoomaa vastustavia vaikutuksia ja että agonistin aktiivisuus tällä resepto-20 rilla korreloi silmän sisäistä painetta alentavien vaikutusten kanssa ihmisellä. Sen mukaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden kannabinoidien reseptorin agonistin aktiivisuus osoittaa niiden hyödyllisyyttä silmän sisäisen paineen alentamisessa ja siten glaukooman hoidossa.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa far maseuttista käyttöä varten yhdistämällä niitä annostus-yksikkömuotoon tableteiksi tai kapseleiksi oraalisesti annettaviksi joko yksin tai yhdessä sopivien apuaineiden kuten kalsiumkarbonaatin, tärkkelyksen, laktoosin, talkin, 30 magnesiumstearaatin, arabikumin ja vastaavien kanssa. Li-säksi yhdisteet voidaan formuloida oraalisesti tai paikallisesti annettaviksi joko veteen liukenevien suolojen vesiliuoksiksi tai vesipitoisiksi alkoholi-, glykoli- tai öljyliuoksiksi tai öljyvesiemulsioiksi samalla tavoin kuin 35 tavanomaiset lääkeaineet valmistetaan.
10 95369
Aktiivisen aineosan prosenttimäärää sellaisissa koostumuksissa voidaan vaihdella niin että saadaan sopiva annostus. Määrätylle potilaalle annettava annostus vaih-telee lääkärin harkinnasta riippuen käyttäen kriteereinä: 5 antamisreittiä, hoidon kestoa, potilaan kokoa ja tervey dentilaa, aktiivisen aineosan tehokkuutta ja potilaan reaktiota siihen. Lääkäri voi siten ratkaista aktiivisen aineosan tehokkaan annostusmäärän otettuaan huomioon kaikki kriteerit ja käyttäen parasta arvostelukykyään potilaan 10 hyväksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden molekyylirakenteet osoitettiin niiden infrapuna-, ultravioletti- ja NMR-spektrien perusteella. Rakenteet vahvistettiin alkuaine-analyyseissä alkuaineille laskettujen ja saatujen arvojen 15 yhdenmukaisuuden avulla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lisää rajoittamatta sitä kuitenkaan. Kaikki sulamispisteet ovat korj aamattomia.
Välituotteiden valmistus 20 A. 2-R,-substituoidut 3-R,-karbonyyll-indolit
Valmistus IA
Liuokseen, jossa oli 52 ml 3 M metyylimagnesiumbro-midin liuosta dietyylieetterissä 0 °C:ssa typpi-ilmakehäs-sä, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 19,0 g (0,145 25 moolia) 2-metyyli-indolia 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä.
Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan, se jäähdytettiin sitten jäähauteessa ja sitä käsiteltiin tipoittain lisäten liuoksella, jossa oli 34,5 g (0,15 moolia) 30 2,3,4-trimetoksibentsoyylikloridia vedettömässä eetteris sä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin kahden-! toista tunnin ajan ja käsiteltiin sitten jäävedellä ja am- moniumkloridin vesiliuoksella. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiin-35 teä aine, joka koottiin suodattamalla ja pestiin perus- ;i irr imi l i M» ; 11 95369 teellisesti ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-metyyli-3-(2,3,4-trimetoksibentsoyyli)indolla.
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu yllä valmistuksessa IA, siinä käytetyt metyyli-indoli ja 5 2,3,4-trimetoksibentsoyylikloridi sopivalla 2-R2-substitu- oidulla indolilla ja sopivalla aroyylikloridilla (R3C0-C1), valmistettiin seuraavat taulukossa A luetellut 2-R2-subs-tituoidut 3-aryylikarbonyyli-indolit. Joissakin tapauksissa tuotteet käytettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta 10 kaavan I mukaisten lopputuotteiden synteesin seuraavassa vaiheessa eikä sulamispisteitä määritetty. Muutamissa tapauksissa tuotteiden painoa ei saatu, ja siten tuotteiden saannon laskeminen ei noissa tapauksissa ole mahdollista. Tässä ja muualla tähän patenttijulkaisuun sisältyvissä 15 taulukoissa tuotteen sulamispiste (°C) ja uudelleenkiteyt- tämisliuotin on annettu sarakkeissa, jotka on otsikoitu "s.p./liuotin", ja tuotteen saanto prosentteina on annettu sarakkeissa, jotka on otsikoitu "saanto".
Taulukko A
20 Valmistus R7_R3_s. p./liuotin Saanto 1AT CH3 2,3,4-( CH30) 3C6H2 1AV CH3 9-fenantryyli 70 (haj.)/EtOH 51 1AW CH3 1-antryyli 280 (haj.)/AcOH 9 25 B. 2-R7-substituoidut 1-aminoalkyyli-lH-indolit
(a) Alkylolmalla 2-R,-substituoitu indoli Valmistus 2A
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 229,5 g (1,22 moolia) 4-(2-kloorietyyli)morfoliinihydrokloridia 300 30 ml:ssa DMS0:a ympäristön lämpötilassa, lisättiin 200 g .1 (3,03 moolia) 85 % kaliumhydroksidipellettejä ja suspen siota sekoitettiin viiden minuutin ajan ja käsiteltiin sitten ympäristön lämpötilassa tipoittain lisäten liuoksella, jossa oli 133,7 g (1,0 moolia) 2-metyyli-indolia 35 140 ml:ssa DMSOra. Reaktioseoksen lämpötila kohosi vähi- » 95369 ! telien 2-metyyll-lndolin lisäämisen aikana sekä sekoitettaessa lisäämisen loppuun suorittamisen jälkeen. Kun lämpötila saavutti 78 °C, seosta jäähdytettiin vesihauteessa kunnes lämpötila aleni 75 °C:seen ja seosta sekoitettiin 5 kaikkiaan kolmen ja puolen tunnin lämpötilan aletessa ympäristön lämpötilaan. Seos laimennettiin sitten 1 litralla vettä ja uutettiin tolueenilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäljelle jäänyt tumma öljy kiteytettiin 10 heptaanista, jolloin saatiin 224 g (92 %) 2-metyyll-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolia, s.p. 63 - 65 °C.
Valmistukset 2C - 2-0
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu yllä valmistuksessa 2A, korvaten siinä käytetyt N-(2-kloo-15 rietyyli)morfoliinihydrokloridi ja 2-metyyli-indoli sopivalla N-(halogeenietyyli)morfoliinilla ja sopivalla 2-R2-substituoidulla indolilla, valmistettiin seuraavat taulukossa B luetellut 2-R2-substituoidut 1-[(4-morfolinyyli)-etyyli]-lH-indolit.
20 Taulukko B
Valmistus R2 Alk s.p./liuotin Saanto 2C H CH2CH2 -- 46 2- 0 C2H5 CH2CH2 59 - 60/heksaani 54
Lopputuotteiden valmistus 25 A. 2-R,-substituoiduista 3-R,-karbonyyli-indoleista
Esimerkki IA
Liuoksen, jossa oli 19 g (0,058 moolia) 2-metyyli- 3- (2,3,4-trimetoksibentsoyyli)indolia 100 ml:ssa DMF:a, annettiin reagoida 2,8 g: n (0,07 moolia) kanssa 50 % nat- 30 riumhydridin dispersiota kivennäisöljyssä DMF:ssa ja tulokseksi saadun natriumsuolan annettiin reagoida 10,43 g:n (0,07 moolia) kanssa 4-(2-kloorietyyli)morfoliinia DMF:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, jolloin saatiin raaka tuote öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa. Uudel-35 leenkiteyttämällä kiinteä aine etyyliasetaatista saatiin 13 95369 20,3 g (80 %) 2-metwli-3-(2.3.4-trimetoksibentsowli) -1-Uz (4-morfolinwli)etwli1-lH-indolia. s.p. 127 - 128 °C.
Esimerkit 1CA. 1CB. 1CF. 1CG
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu 5 yllä esimerkissä IA, valmistettiin seuraavat taulukossa 1 olevat kaavan I mukaiset yhdisteet antamalla 2-R2-substi-tuoidun 3-R3-karbonyyli-lH-indolin reagoida sopivan halo-geenialkyyliamiinin tai tosyloksialkyyliamiinin kanssa. Reaktioissa käytetyt hapon vastaanottaja ja reaktion liuo-10 tin on annettu sarakkeessa, joka on otsikoitu "kat./liuotin". Tässä ja muualla taulukoissa muoto, jossa tuote on eristetty, joko vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana, on annettu sarakkeissa, jotka on otsikoitu "emäs/suola", ja lyhennys "morf." sarakkeessa, joka on otsikoitu N=B, 15 edustaa 4-morfolinyyliryhmää. Taulukossa 1 on, ellei toisin ole mainittu, sopivaa kloorialkyyliamiinia käytetty alkyloivana aineena. Tässä ja muualla patenttijulkaisussa ja patenttivaatimuksissa alkeeniryhmät Alk on kuvattu niin kuin ne esiintyisivät 1-indolyyliryhmän ollessa kiinnit-20 tyneenä alkeeniketjun vasemmassa päässä olevaan hiiliatomiin ja amiiniryhmän N=B ollessa kiinnittyneenä ketjun oikeassa päässä olevaan hiileen. 1
· \ I
95369 o
c r- M
SS-"1 w C O I h" ί S § g o -p -p ö h 1 »Tl 5 S ö " s a 8 v v3 • 2 2 ® " “ 1 1¾ · =8 r1
B g ao «H SO
«3 β υ SS
O) s
-H fe fe W W
7i SI SS
s3 il § § 2 2 2 2
H
8 m ti tl >w <w Ο II n n b ϋ
,3 Ä s B S S
3 *0 pipi H m m Λ Ä
u Λ Λ N N
5 p» pi a a 3 aa o o < O O w w «" | ! · · P« Pi a a . Ό «β
u O
ro ro ·Η O O £ ro ro -H >i aa hm u cj >1 -u
Il M ie tj· m -p c - ‘ C 0) n -1 (C Ή ro « » Il 2 rg ro H a\ » fo en n «n n aa aa
2 O O O O
•H
s
M
0) e •h ·< n 2 0 <a o o o o
M H H H H
il iti t lii il lii t £1 is 95369 B. 2-substituoiduista lH-indoleista
Esimerkki 2A
Sekoitettuun, palautusjäähdyttäen kuumennettuun liuokseen, jossa oli 24,4 g (0,1 moolia) 2-metyyli-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolia eteenidikloridissa (EDC), lisättiin 83 ml 1,8 M tolueeniliuosta, jossa oli etyylialuminiumkloridia, EDC:ssa, ja sen jälkeen liuos, jossa oli 20,02 g (0,13 moolia) fenyyliasetyylikloridia 400 ml:ssa EDC:a. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolmen ja puolen tunnin ajan ja se kaadettiin sitten sekoittaen 1 litraan jäätä ja vettä, joka sisälsi ylimäärin kaliumkarbonaattia. Seos siirrettiin erotussuppiloon, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta pestiin lisämäärällä EDC:a. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin sitten vedellä, suodatettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin jälleen ja haihdutettiin kuiviin ja tulokseksi saatu raaka tuote liuotettiin isopropanoliin ja muutettiin hyd-rokloridisuolaksi lisäämällä eetteri-kloorivetyä, joka suola uudelleenkiteytettiin isopropanoli/metanolista, jolloin saatiin 12,1 g (30 %) 3-fbentswlikarbonwli) -1-Γ2-(4-morfolinvvli)etvvli Ί-2-metvvli-lH-indolihvdrokloridia. s.p. 220 - 226 °C.
Esimerkit 2BN. 2BO. 2BP. 2BW. 2CG
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu • * yllä esimerkissä 2Ά, valmistettiin seuraavat taulukossa 2 alla olevat kaavan I mukaiset yhdisteet antamalla 2-R2-substituoidun 1-morfolinyylietyyli-lH-indolin reagoida sopivan happokloridin (R3COC1) kanssa aluminiumkloridin läsnä ollessa. Reaktion suorittamisessa käytetty liuotin . metyleenikloridi (MDC) tai eteenidikloridi (EDC) on annet- » tu sarakkeessa, joka on otsikoitu "liuotin".
95369 16 o •p C φ o <5 n ° (O m ^ 10 h n <0
CO
o a < o o O a < c i) p u 9 •h w w « p +j a h o h m o ^ 3 H _ 0\ •h nm S in in »h I in ® oi
^ in H ? rH I
. * I · I t" O oo fN co in • o m o' <n «h
10 H H H H
,2h to n sT to S 0 Μ Λ rj cn :g ^g § f * ^ §
rH
o s c
•H
P
3 oy y o y 3 g S S § 8 n
O (H <«-l «w «H <M
2 « U P P
•g H o o o o o
5 Ä fi S fi β B
3 <0 n H m j* J* n g ,¾ <N ΙΊ wf ^ < s δ δ g δ «’ ! ! ! ! ! •Η ιΗ •H I £ ’ H Ä fr
Sm -H P
C H <W a
M >1 JS *o *H
>, K ? o H
ι) P I IN >1 g C -h a x >, I (C -H I u c o c £>1 « O 0) s" h c £ »"S, O w 0) 0) O Q4
n I I +> » * I
N β y ^ N
rH
n «n Jp fo 05 * S O K o u
•H
ä
M
0) e
•H ÄO A Ä O
10 CQ CQ (Q CQ U
H NM N N N
il ' 9H i g It! I I f *» 1 17 95369 C. Sekalaisia menetelmiä
Esimerkki 3A
Seosta, jossa oli 0,02 moolia 3-(4-bromi-l-naftyy-likarbonyyli)-2-metyyli-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli-lH-5 indolia ja 0,48 moolia kupari(1)bromidia ja imidatsolia DMF:ssa, joka sisälsi pyridiiniä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kahdeksan tunnin ajan ja seos kaadettiin sitten 10 % ammoniumhydroksidiin. Erottunut kiinteä aine koottiin suodattamalla, liuotettiin MDC:iin ja liuoksen 10 annettiin kulkea silikageelipylvään lävitse. Eluaatti lai mennettiin etyyliasetaatilla ja kiinteä aine, joka erottui seisotettaessa, koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,5 g 2-metyyli-3-[l-[4-(1-imidatsolyyli)naftyyli]karbo-nyyli]-1-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolia, s.p. 173,5 15 - 177 °C.
Esimerkki 3B
Noudattaen samanlaista menetelmää kuin on kuvattu yllä esimerkissä 3A, annettiin 3-(4-bromi-l-naftyylikar-bonyyli)-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolin reagoida 20 ekvivalenttisten moolimäärien kanssa kupari(1)bromidia ja imidatsolia DMF:ssa molaarisen ylimäärän kaliumkarbonaattia läsnä ollessa, jolloin valmistui 78,0 g vastaavaa 3-[l-[4-(1-imidatsolyyli)naftyyli]karbonyyli]—1—[2—(4— morfolinyyli)etyyli]-lH-indolia, joka eristettiin vapaan ... 25 emäksen muodossa, s.p. 198 - 200 °C.
Biologisten testien tuloksia
Hiiren siemenjohdin -testissä (MVD) ja CP55490:n sitoutumisen määrityksessä (CP) saadut tiedot, ilmaistuna IC50-arvona, μΜ, yllä kuvatuista yhdisteistä, jotka on 30 identifioitu sen esimerkin numeron avulla, jossa niiden j valmistus on kuvattu, on annettu alla taulukossa 5. Yh disteiden katsotaan olevan aktiivisia MVD-testissä IC50-tasoilla, jotka ovat 5,0 μΜ tai alhaisempia.
18 95369
Taulukko 5
Esimerkki MYD £E
IA 0,1 59%Ι/1μΜ 1CA 0,07 70%Ι/1μΜ 5 1CB 0,09 1CF 0,06 1CG 0,17 2BN 0,138 2BO 0,13 10 2BP 0,01 2BW 0,9 2CG 0,04 3A 0,008 3B 0,005 15
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, glaukooman vastaisten 3-aryylikarbonyyli-l-aminoalkyyli-lH-indoliyhdis-5 teiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 0 N x/^R2 10 CH9CHo-N 0 , W jossa: R2 on vety tai alempi alkyyli ja 15 R3 on alempialkoksimetyylifenyyli, trialempi- alkoksifenyyli, bentsyyli, alempialkoksistyryyli, (1H-imidatsol-l-yyli)naftyyli, 2-(1-naftyyli)etenyyli, 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyyli), antryyli, fenantryyli tai pyrenyyli; tunnettu siitä, että: 20 (a) annetaan 2-R2-3-R3-karbonyyli-lH-indolin rea goida kaavan X-Alk-N=B mukaisen yhdisteen kanssa hapon vastaanottajan läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa, jolloin X on halogeeniatomi tai tolueenisulfonyylioksiryh-mä, B=N-Alk on 4-morfolinyylietyyli ja R2 ja R3 merkitsevät 25 samaa kuin yllä; (b) annetaan 2-R2-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-1H-indolin reagoida kaavan R3-C0-X mukaisen R3-karboksyylihap-pohalogenidin kanssa Lewis-hapon läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa, jolloin X on halogeeniatomi ja R2 ja R3 30 merkitsevät samaa kuin yllä; tai ·: (c) annetaan 3-(4-halogeeni-l-naftyylikarbonyyli)-
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[l-(l,2,3,4-tetra- 5 hydronaftyyli)karbonyyli]-1-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]- lH-indoli.
2-R2-l-[2-(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indolin reagoida imi-datsolin kanssa kupari(1)halogenidin läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa, jolloin R2:lla on yllä annettu mer-35 kitys, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on (lH-imidatsol-l-yyli)naftyyli, 20 95369 ja haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs vastaavaksi happoadditiosuolaksl.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-bentsyylikarbonyyli-2-metyyli-l-[2—(4-morfolinyyli)etyyli]-lH-indoli. « si > sat iki; i i j m ; 21 95369
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49020190A | 1990-03-08 | 1990-03-08 | |
| US49020190 | 1990-03-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911131A0 FI911131A0 (fi) | 1991-03-06 |
| FI911131A FI911131A (fi) | 1991-09-09 |
| FI95369B FI95369B (fi) | 1995-10-13 |
| FI95369C true FI95369C (fi) | 1996-01-25 |
Family
ID=23947024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911131A FI95369C (fi) | 1990-03-08 | 1991-03-06 | Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0445781B1 (fi) |
| JP (1) | JP3157179B2 (fi) |
| KR (1) | KR0183396B1 (fi) |
| AT (1) | ATE133663T1 (fi) |
| AU (1) | AU643757B2 (fi) |
| CA (1) | CA2036307C (fi) |
| DE (1) | DE69116705T2 (fi) |
| DK (1) | DK0445781T3 (fi) |
| ES (1) | ES2082872T3 (fi) |
| FI (1) | FI95369C (fi) |
| GR (1) | GR3019058T3 (fi) |
| HU (1) | HU215125B (fi) |
| IE (1) | IE72953B1 (fi) |
| IL (1) | IL97426A (fi) |
| MX (1) | MX174433B (fi) |
| MY (1) | MY106109A (fi) |
| NO (1) | NO179612C (fi) |
| NZ (1) | NZ237309A (fi) |
| PH (1) | PH27022A (fi) |
| PT (1) | PT96938B (fi) |
| RU (1) | RU2073670C1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5068234A (en) * | 1990-02-26 | 1991-11-26 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles |
| GB9204365D0 (en) * | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Pfizer Ltd | Indoles |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2713224B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| ES2099007B1 (es) * | 1993-07-16 | 1997-12-01 | Pfizer Res & Dev | Derivados de indol. |
| FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| CN1303290A (zh) * | 1998-05-01 | 2001-07-11 | 伊莱利利公司 | sPLA2抑制剂酯 |
| ES2204067T3 (es) * | 1998-05-26 | 2004-04-16 | Pfizer Products Inc. | Medicamento para el tratamiento del glaucoma y de la retinopatia isquemica. |
| AU2042301A (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Alcon Universal Limited | 1-aminoalkyl-1H-indoles for treating glaucoma |
| EP1251862B1 (en) * | 2000-01-18 | 2008-10-01 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| EP1254115A2 (en) * | 2000-02-11 | 2002-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
| SE0203070D0 (en) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200508197A (en) | 2003-03-31 | 2005-03-01 | Ucb Sa | Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses |
| FR2893615B1 (fr) * | 2005-11-18 | 2008-03-07 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR101723125B1 (ko) | 2015-07-29 | 2017-04-04 | 이은솔 | 개선된 구조의 위생 젓가락 |
| JP6025234B1 (ja) * | 2016-03-10 | 2016-11-16 | 株式会社サンライフ | 箸における箸置き形成方法及び箸置き機能を有する箸 |
| CN107628981B (zh) * | 2017-10-31 | 2019-07-30 | 威海市妇女儿童医院 | 一种肉桂酰基吲哚啉化合物及其制备青光眼药物的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1436771A (en) * | 1973-02-16 | 1976-05-26 | Labaz | Indole derivatives and process for preparing the same |
| US4581354A (en) * | 1984-08-06 | 1986-04-08 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use |
| US4634776A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-06 | Sterling Drug, Inc. | 3-arylcarbonyl-and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles |
| US4634698A (en) * | 1984-09-24 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Antiglaucoma agents |
| DE3821148A1 (de) * | 1988-06-23 | 1989-12-28 | Erwin Von Dr Angerer | Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1991
- 1991-02-13 CA CA002036307A patent/CA2036307C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-01 IE IE70091A patent/IE72953B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 IL IL9742691A patent/IL97426A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 PH PH42084A patent/PH27022A/en unknown
- 1991-03-05 NZ NZ237309A patent/NZ237309A/xx unknown
- 1991-03-05 NO NO910868A patent/NO179612C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 HU HU91711A patent/HU215125B/hu unknown
- 1991-03-05 PT PT96938A patent/PT96938B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 DK DK91103425.4T patent/DK0445781T3/da active
- 1991-03-06 FI FI911131A patent/FI95369C/fi active
- 1991-03-06 AT AT91103425T patent/ATE133663T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 ES ES91103425T patent/ES2082872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 DE DE69116705T patent/DE69116705T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 EP EP91103425A patent/EP0445781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 AU AU72669/91A patent/AU643757B2/en not_active Expired
- 1991-03-07 MY MYPI91000354A patent/MY106109A/en unknown
- 1991-03-07 KR KR1019910003817A patent/KR0183396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-08 MX MX024839A patent/MX174433B/es unknown
- 1991-03-08 JP JP04383191A patent/JP3157179B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-27 RU SU925011872A patent/RU2073670C1/ru active
-
1996
- 1996-02-22 GR GR950402831T patent/GR3019058T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95369C (fi) | Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US5013837A (en) | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds | |
| US4973587A (en) | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method | |
| KR100191258B1 (ko) | 치료제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1h-인돌 및 그의 제조방법 | |
| US5283244A (en) | Fused pyrazine derivatives | |
| US5081122A (en) | Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof | |
| SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| NL8402028A (nl) | 1,2,4-triazol-3-on antidepressiva; werkwijze voor het bereiden daarvan; werkwijze voor het behandelen van depressie bij zoogdieren; farmaceutische preparaten. | |
| CZ9502013A3 (en) | Tricyclic 1-amino ethylpyrazole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| FI92063C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE851930L (en) | 3-carbonyl -1- aminoalkyl-1h-indoles. | |
| EP0128502A1 (en) | Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones and processes for their preparation | |
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| NZ204157A (en) | Quinazoline derivatives,a method for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6121264A (en) | Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives | |
| EP0844996A1 (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives | |
| CA1255312A (en) | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1- substituted alkyl-1h-indoles useful as intermediates for producing analgesic anti-rheumatic and anti- inflammatory agents | |
| HU211967A9 (hu) | 3-Aril-karbonil-1H-indol-részt tartalmazó vegyületek | |
| IL110447A (en) | Transformed indoles | |
| HU211227A9 (hu) | 3-Aril-karbonil-1-(C-atomhoz kapcsolódó-N-heteril)-1 H-indolok Az átmeneti oltalom az 1-23., 26-27. és 29. igénypontokra vonatkozik |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: SANOFI |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI |