PT88013B - Processo para a preparacao de isomeros opticos de derivados imidazolicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 88 013
REQUERENTE: 0RI0N-YHTYMA ΟΥ,finlandesa,industrial,com se de em P.O. Box 425,SF-20101 Rurku 10, Finlân dia.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ISÓMEROS
OPTICOS DE DERIVADOS IMIDAZOLICOS E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM”
INVENTORES: Arto Johannes Karjalainen.Raimo Einari Virtanen e Eino Juhani Savolainen.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Grã-Bretanha, em 16 de Julho de 1987,sob o ne. 8716803.
INPI. MOO. 113 R F 10732
DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ISÓMEROS ÓPTICOS DE DERIVADOS IMIDAZÓLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a isómeros õpticos de derivados imidazólicos e à sua preparação.
A medetomidina, um composto de fórmula geral
CH é conhecida como agonista potente e selectivo dos receptores a£ e foi descrita na publicação da patente de invenção europeia N° 72615 como a2
gente anti-hipertensivo e na publicação da patente de invenção europeia
N2 187471 como agente sedativo-analgésico utilizado em veterinária.
A presente invenção diz respeito, como compostos novos, aos enantiómeros d e 1 opticamente activos de medetomidina e aos seus sais de adição de ácido não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estes compostos podem representar-se pelas fórmulas
III
De acordo com um dos objectivos da presente invenção, separa-se a medetomidina racémica nos seus enantiómeros II e III mediante conversão do racemato em uma mistura de diastereomeros e separação posterior por cristalização fraccionada. Uma vez que a medetomidina é uma base pode converter-se em uma mistura salina de diastereómeros por reacção com um ácido opticamente activo como, por exemplo, o ácido tartárico (+). Outros ácidos opticamente activos úteis são , por exemplo, o ácido málico (-), o ácido mandélico (-) e o ácido canfor-10-sulfónico (+). O ácido tartárico (+) é especialmente útil na separação do racémico.A separação dos diastereomeros realiza-se por cristalização repetida no seio de um álcool como, por exemplo, o metanol ou o etanol ou uma mistura de ambos.
Uma vez separados os diastereómeros os sais de adição de ácido convertem-se novamente nas bases livres alcalinizando as suas soluções aquosas com hidróxido de sódio e extraindo a base libertada no seio de um dissolvente orgânico apropriado como, por exemplo, o cloreto de metileno .
Os enantiómeros d e 1 da medetomidina reagem com ácidos orgânicos e inorgânicos para formar os correspondentes sais de adição que exibem acção terapêutica igual à das bases. Exemplos de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se obtêm a partir destes compostos são os cloretos, os brometos, os sulfatos, os nitratos, os fosfatos, os sulfonatos, os formiatos, os tartaratos, os maleatos, os citratos, os benzoatos, os salicilatos, os ascorbatos ou outros similares.
Os enantiómeros d e 1 da medetomidina são agonistas selectivos e potentes dos receptores ·
Os receptores adrenérgicos são sítios de ligação importantes sob o ponto de vista fisiológico, específicos para a noradrenalina e para a adrenalina e localizados na superfície da membrana celular.
Os receptores adrenérgicos do sistema nervoso simpático foram classificados em dois sub-tipos diferentes - receptores alfa (O<.) e receptores beta () que se podem ainda subdividir em dois sub-grupos OC^ e 0^ e Pi e P2Destes t;i-Pos de receptores os β^, β2 e encontram-se localizados principalmente depois da sinapse, sobre a superfície, por exemplo, dos músculos lisos e assim servem de mediadores, por exemplo, na contracção ou relaxamento desses músculos; enquanto que os receptores 0<2 se localizam principalmente antes da sinapse sobre os ter 4
minais dos nervos noradrenérgicos. Se estimularmos os receptores 0<2 pela noradrenalina em condições fisiológicas, a libertação da noradrenalina é bloqueda, isto é, observa-se um fenómeno de feed-back negativo. Este fenómeno também pode ser induzido por certos agonistas dos recep tores Ok 2 preparados por síntese como, por exemplo, a medetomidina e alguns dos seus derivados aparentados.
Nas experiências realizadas com animais os enantiómeros d e 1 de acordo com a presente invenção e especialmente o enantiómero d provaram possuir potência e selectividade altamente reforçada para os receptores quando comparados com a mistura racemica, isto é, com a medetomidina. Pensa-se que o enantiómero d é importante, por exemplo, como agente sedativo-analgésico, ansiolítico ou anti-hipertensivo. Este composto pode ainda utilizar-se em farmacologia no estudo da fisiologia e farmacologia dos receptores adrenergicos 04 .
A acção farmacológica dos compostos de acordo com a presente invenção determinou-se do seguinte modo:
1. Antagonismo in vitro nos locais
Determinou-se o antagonismo no local 0^ mediante a utilização de uma preparação de um canal deferente isolado e electricamente estimulado de murganho (Marshall et al ., Br. J. Pharmac”. 62, 1978, p. 147 - 151). Nesta experiência um agonista dos receptores οζ 2 é capaz de bloquear contracções musculares induzidas electricamente por activaçào dos receptores adrenergicos 0<2 presinápticos e assim diminuir a se crecção a partir do nervo transmissor. Como substâncias de referência utilizaram-se agonistas conhecidos dos receptores Q(2 como detomidina,
medetomidina e clonidina.Os resultados podem observar-se no Quadro 1 onde a acção dos agonistas dos receptores cX. se apresenta como o valor de Ρθ2 (logaritmo negativo da concentração molar do composto capaz de pro vocar uma inibição máxima de 50 %).
QUADRO 1
| Composto | Antagonismo in vitro nos locais OQ (Canal deferente do murganho). pD^ | |
| enantiómero d | 9,3 | |
| enantiómero 1 | 6,0 | agonista parcial) |
| medetomidina | 9,0 | |
| detomidina | 8,5 | |
| clonidina | 8,5 |
Estes resultados mostram que a acção agonista nos locais C<2 da medetomidina está limitada ao enantiómero d. Em comparação com outros agentes estudados o enantiómero d exibe uma acção agonista reforçada nos locais
2. Selectividade in vitro para os locais _^2/-Ki
A selectividade do enantiómero d como antago nista dos receptores <X2 foi estudada em experiências de ligação ao re6
ceptor utilizando membranas do cérebro do rato. A capacidade do isómero d e dos compostos de referência para competir com a clonidina - 3H (para os receptores cx 2) e com a prazosina -3H (para os receptores OÇJ foi estudada essencialmente de acordo com a técnica descrita por Virtanen e
Nyman em Eur. J. Pharm, 108, 1985, p. 163 - 9. Os resultados do ensaio encontram-se no Quadro 2 onde a capacidade dos agentes estudados para com „ 3 . 3 petir com a ligação a clonidina - H e a prazosina - H se exprime sob a forma de - concentração molar do ligando competidor necessária para substituir 50 % do ligando radio activo.
QUADRO 2
| Composto | Substituição de 3 clonidina - H CI50 ' ™ | Substituição de 3 prazosina - H CI50 , ΠΜ | Selectivi- dade para os locais |
| enantiómero d | 1,2 | 55019 | 45849 |
| enantiómero 1 | 46 | 189975 | 4129 |
| medetomidina | 3,3 | 16700 | 5060 |
| detomidina | 3,7 | 242 | 65 |
| clonidina | 6,4 | 6200 | 969 |
Estes resultados mostram que o enantiómero d é um agonista dos receptores ©ζ extremamente selectivo quando comparado
com a medetomidina ou com outros compostos de referência.
3. Acção sedativo-analgésica
As propriedades sedativo-analgésicas destes compostos foram estudadas em ensaios convulsivos e de motilidade espontânea no murganho. A motilidade espontânea dos murganhos e dos ratos avaliou-se utilizando o dispositivo Animex (Animex - activity meter). Os compostos em ensaio administraram-se por via intraperitoneal 30 minutos antes do período de avaliação que tem uma duração de 2 minutos.
No ensaio convulsivo os compostos estudados e o soro fisiológico administraram-se aos ratos por via sub-cutânea e 45 minutos depois administrou-se por via intra-peritoneal 1 ml de ácido acético a 1%.
Registou-se o número de convulsões durante o período de 25 minutos que se seguiu (Koster et al; Fred. Proc., 18; 1959 p.
412). Os resultados podem observar-se nos Quadros 3 e 4.
Quadro 3: Valores da ΡΕ^θ dos compostos estudados capazes de reduzir a motilidade espontânea no murganho.
| Composto | DB5Q (mg/kg s.c.) |
| enantiómero d | 0,02 |
| enantiómero 1 | >10 |
| medetomidina | 0,05 |
| Quadro 3 (Continuação) | |
| Composto | DE^g (mg/kg s.c.) |
| detomidina | 0,3 |
| clonidina | 0,3 |
Quadro 4:
Valores da ΡΕ^,θ dos compostos estudados no ensaio convulsivo induzido pelo ácido acético no murganho
| Composto | DE50 {mg/kg s.c.) |
| enantiómero d enantiómero d medetomidina detomidina clonidina | 0,01 >10 0,02 0,02 0,03 |
Estes resultados mostram que o enantiómero d exibe uma acção sedativo-analgésica reforçada em comparação com a mistura racémica (medetomidina) ou com outros compostos de referência. A acção sedativo-analgésica da medetomidina está limitada ao enantiómero d.
4. Acção ansiolítica
Estudou-se a acção ansiolítica destes compostos utilizando um método descrito por Handley e Mithoni: Naunyn - Schmiedeb , Arch. Pharmacol., 327, 1984, p. 1-5. Neste ensaio observou-se o modo como um rato explorou as ramificações abertas e fechadas de um labirinto em t. Observou-se que os compostos ansiolíticos aumentam a exploração relativa às ramificações abertas. Coloca-se um rato no centro do labirinto em t e regista-se o número de entradas fechadas e abertas durante 5 mi nutos.No Quadro 5 podem observar-se os resultados obtidos.
QUADRO 5
| COMPOSTO/DOSE, mg/kg | Número médio de entradas (n=6) | |||
| Aberta | Fechada | Total | Aberta/Total | |
| NaCl | 3,4 | 8,6 | 12,0 | 0,28 |
| enantiómero d | ||||
| 0,0003 | 4,8 | 10,6 | 14,0 | 0 ,20 |
| 0 ,001 | 3,2 | 10 ,6 | 13,8 | 0,23 |
| 0 ,003 | 4,0 | 9,5 | 13,5 | 0,29 |
| 0,01 | 5,8 | 8,8 | 14 ,6 | 0,39 |
| 0,03 | 2,5 | 3,0 | 5,5 | 0,45 |
| diazepam | ||||
| 1 | 5,2 | 10,5 | 15,7 | 0,33 |
Os resultados mostram que o enantiómero d exibe no ensaio do labirinto em t um elevado perfil de composto ansiolítico.
Sabe-se que os estados de ansiedade relacionados com os sintomas da interrupção são devidos à hiperactividade noradrenérgica.
Consequentemente, estes sintomas podem tratar-se com sucesso mediante a administração de compostos que reduzam o nível da noradrenalina como,por exemplo, a clonidina.
Experiências no rato indicam que o enantiómero d é capaz de reduzir a libertação de noradrenalina e deste modo o tono simpático quer no sistema nervoso periférico quer no sistema nervoso central. Isto foi perfeitamente demonstrado medindo as concentrações de MHPG-SO^ , o principal metabolito da noradrenalina presente no sistema nervoso central, no líquido céfalo-raquidiano do rato após a administração do enantiómero d. Estes resultados podem observar-se no Quadro 6.
QUADRO 6
| Dose do enantiómero d /igAg | MHPG-SO^ presente no líquido céfalo raquidiano (CSF) em % relativamente ao controlo ( 4 horas depois da admin. do enantiómero d ) |
| 0 | 100 |
| 3 | -10 |
| 10 | -20 |
| 30 | -30 |
| 100 | -65 |
5. Acção anti-hipertensiva
As propriedades anti-hipertensivas dos compostos de acordo com a presente invenção estudaram-se do seguinte modo:
Primeiro,anestesiaram-se ratos Sprague-Dawley de peso normal com uretano. Depois, utilizando um tubo de polietileno ligou-se a artéria femoral a um transdutor da pressão sanguínea. Injectou-se depois a substância a ensaiar na veia femoral e registou-se a pressão sanguínea e a frequência do pulso com um dispositivo apropriado. No Quadro 7 podem observar-se os resultados.
QUADRO 7: Acção anti-hipertensiva do enantiómero d nos ratos anestesiados
| Dose, mg/kg | Diminuição na pressão Sanguínea (%) | Diminuição na frequência cardíaca (%) |
| 0,001 | -8 | -21 |
| 0,003 | -23 | -40 |
| 0,01 | -43 | -47 |
| 0,03 | -45 | -48 |
| 0,1 | -45 | -50 |
Estes resultados mostram que o enantiómero d possui nitidamente uma acção anti-hipertensiva e capacidade para provocar bradi cardia.
Os enantiómeros d e 1 e os seus sais de adição de ácido não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou as suas misturas podem administrar-se por via parentérica, endovenosa ou oral.
De um modo convencional, associa-se uma quantidade eficaz de um destes compostos com um veículo aceitável em farmácia. Utilizada na presente in venção a expressão quantidade eficaz significa as quantidades capazes de provocar a acção desejada sem dar origem ao aparecimento de efeitos secundários. A quantidade exacta utilizada numa situação particular depende de numerosos factores como, por exemplo, a via de administração, a espécie animal, gravidade da situação, etc. e evidentemente da estrutura do derivado.
Os veículos farmacêuticos convencionais utilizados em associação com os compostos de acordo com a presente invenção podem ser sólidos ou líquidos e na generalidade escolhem-se de acordo com a via de administração que se pretende utilizar. Assim exemplos de veículos só lidos são a lactose, a sacarose, a gelatina e o agar enquanto os veí culos líquidos incluem a água, o xarope comum, o óleo de amendoim e o azeite. Podem utilizar-se também outros veículos apropriados bem conhecidos dos entendidos na matéria para preparar as composições farmacêu ticas. A associação do composto derivado e do veículo pode converter-se em numerosas formas galénicas aceitáveis como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões e pós.
Os exemplos seguintes ilustram a separação de novos enan tiómeros.
Exemplo
Dissolveram-se 14 g de medetomidina básica em 50 ml de metanol. Dissolveram-se 10,5 g de ácido tartárico (+) em 50 ml de metanol. Misturaram-se as soluções e evaporou-se o dissolvente até ao volume de 50 ml. Verteu-se a mistura sobre um banho de gelo obtendo-se 9 g de um precipitado branco que se suspendeu em 25 ml de etanol. Submeteu-se a mistura a ultra-sons durante 14 minutos e filtrou-se. Dissolveu-se o precipitado mediante aquecimento em um banho de vapor, em uma mistura de 20 ml de etanol absoluto e 60 ml de metanol. Após arrefecimento obtive ram-se 5 g do precipitado (grau de rotação +55°). Após recristalização no seio de 60 ml de metanol obtiveram-se 4,1 g do produto (grau de ro tação +60°). Repetiu-se a técnica de recristalização até se obter um grau de rotação constante. Dissolveu-se em água o tartarato do enantiómero d, alcalinizou-se a soluçãoedissolveu-se o enantiómero d em um dis solvente orgânico como, por exemplo, o diclorometano ou o éter etílico.
O grau de rotação do enantiómero d, sob a forma de base era de +759.
Da solução mãe podem isolar-se os enantiómeros 1.
Claims (3)
1.- Processo para a preparação dos enantiómeros d e 1 opticamente activos de medetomidina, ou seja o 4-/ 1-(2,3-dimetilfenil)-etil ^-ΙΗ-imidazol de fórmulas e dos seus sais de adição de ãcido não tóxicos aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se converter a medetomidina racémica em uma mistura de sais diastereómeros mediante reacção com um ãcido opticamente activo e depois separação dos sais diastereómeros que constituem a mistura por cristalização fraccionada.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ãcido opticamente activo o ãcido tartãrico (+).
3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas como agonistas dos receptores caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um enantiõmero d ou 1 da medetomidina de fórmula respectivamente II ou III ou um seu sal de adição de ãcido não tóxico e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia,
Lisboa, 15 de Julho de 1988 O Agenfe Oficial da Propriedade Industrial
RESUMO
Processo para a preparação de isómeros ópticos de derivados imidazõlicos e de composições farmacêuticas que os contêm
Descreve-se um processo para a preparação dos enantiõmeros d e 1 da medetomidina, o 4-/“ 1-(2,3-dimetilf enil)-et il _7~ -lH-imidazol, de fórmulas
II III e dos seus sais de adição de ãcido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em converter a medetomidina racémica em uma mistura de sais diastereómeros mediante reacção com um ãcido opticamente activo e depois em separar os sais diastereómeros que constituem a mistura por cristalização fraccionada.
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