PT88717B

PT88717B - Processo para a preparacao de derivados imidazolicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88717B
Application number: PT88717A
Authority: PT
Inventors: Kauko Oiva Antero Kurkela; Arto Johannes Karjalainen; Lauri Veikko Matti Kangas
Original assignee: Farmos Oy
Priority date: 1987-10-09
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1992-12-31
Also published as: NZ226483A; FI884497A0; GR3006343T3; CN1036993C; JPH01132568A; IL87969A0; NO172048C; AU615482B2; EP0311447B1; RU1819263C; NO172048B; US5098923A; UA13218A; DE3874073D1; ES2043839T3; DD282912A5; IL87969A; NO884473D0; DK550988D0; NO884473L

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a derivados imidazólicos substituídos e seus sais de adição de ácido, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, à sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização.

Os derivados imidazólicos da presente invenção possuem a fórmula geral:

na qual, os símbolos

R , R , R’ e R' , iguais ou diferentes, represen J. £ _L * tam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halo geneo ou um grupo CH_, C„H_, OCH , OH, CHOH ou □ 2 o 3 2 ^ΝΗ2^; ο símbolo R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral:

-CH^^^-R3 ' ^na ° símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH_;

O o símbolo representa um átomo de hidrogénio;

o símbolo R_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;

o símbolo R- representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hiΌ droxi ou os símbolos R. e R,_ representam, considera4 5 dos conjuntamente, uma ligação ou os símbolos R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ligação e os símbolos X e Y, iguais ou diferentes, representam uma ligação, um grupo alquilo C₁_₂ de cadeia linear ou o correspondente alcenilo.

Os sais de adição de ácido, não tóxicos, ceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, destes compostos estão, também, dentro do âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral (I) formam sais de adição de ácido com ácidos orgânicos e inorgânicos. Assim, podem formar muitos sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilãtOS» ascorbatos e similares.

A presente invenção incluí, dentro do seu âmbito, composições farmacêuticas que contêm pelo menos, algum dos compostos de fórmula geral (I) ou um seu sal, não

c tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um veículo compatível, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção prepara, por exemplo, os seguintes compostos específicos de fórmula geral (I):

4-(3,3-difenil-3-hidroxipropil)-lH-imidazol

4-[3,3-bis(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-IH-imidazol

4-[3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroxipropil]-IH-imidazol

4-[3,3-bis(3-metilf enil)-3-hidroxipropil]-IH-imidazol

4-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazol

4-[3,3-bis(4-clorofenil)propen-2-il]-IH-imidazol

4-[3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol — (3,3-difenilpropil)-IH-imidazol

4-[3,3-bis(2-metilfenil)propil]-IH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-IH-imidazol l-benzil-5-[5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil]-IH-imidazol

1-benzil-5-[3,3-bis(4-clorofenil)propen-2-il]-lH-imidazol

4-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-lH-imidazol l-benzil-4-(3,3-difenilpropil)-IH-imidazol l-benzil-5-(3,3-difenilpropil)-IH-imidazol

4-[5-(2,6-dimetilfenil)-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil]-1Himidazol

4-[3,3-bis(3-metilf enil)propil]-IH-imidazol

1—(4-clorobenzil)-4-(3,3-difenilpropil)-IH-imidaz ol l-(4-clorobenzil)-5-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazol

4-[5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(3-fluorofenil)propen-2-il]-IH-imidazol

X

4-[3,3-bis(3-fluorofenil)propil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(3,5-âimetilfenil)propil]-lH-imidazol l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)-3-hidroxipropil]-lHimidazol l-benzil-5-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(2-metoxifenil)propen-2-il]-lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(3-metoxif enil)propen-2-il]-lH-imidaz ol l-benzil-5-[3, 3-bis(4-metoxifenil)propen-2-il]-lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propen-2-il ] - lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(3-metilf enil)propen-2-il]-lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(4-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil]-lH-imidazol l-benzil-5-[3,3-bis(3-metoxifenil)propil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(2-metoxifenil)propil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(3-metoxifenil)propil]-lH-imidazol

4-[3,3-bis(4-metoxifenil)propil]-lH-imidazol

4- [ 3 ,3-bis ( 4-metilf.en.il. ) propil ] -lH-imidazol

Considera-se que os compostos da presente invenção possuem propriedades inibidoras da aromatase e, por isso, são valiosos no tratamento das doenças dependentes dos estrogéneos, por exemplo, cancro da mama. Também possuem propriedades antimicóticas e antifúngicas.

De acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula geral (I), na qual os ramos .Χ

TF

R,

R»

-X -í^ e -Y de uma sequência sucessiva de reacções que compreende, uma re acção de Grignard do éster alquilico do ácido 4(5)-imidazol propiónico (II) ou do seu derivado (III) 1-benzílico com um halogeneto (IV) de arilo ou arilalquil-magnésio, seguida de perda de água e hidrogenação.

II

RJ> São idênticos, preparam-se por meio

(III)

(IV)

Nas fórmulas (II) a (IV), o símbolo R representa um grupo alquilo, o símbolo R₃ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, o símbolo n representa um número de zero a 2 e os símbolos R^ e R^ iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo CH , C Η , OCH , OH, CH OH ou NH . 0

2 5 3 2 2 primeiro passo da reacção a reacção de Grignard, conduz seguintes compostos de fórmula geral (I):

aos

Nesta reacção, o derivado halogeneto de arilalquilo-magnésio pode ser, por exemplo, um derivado de brometo de aril-alquil-magnésio que se prepara por meio da reacção do correspondente derivado de brometo de aril-alquilo com magnésio. Os solventes apropriados para a reacção incluem uma variedade de éteres, de preferência tetra-hidrofurano.

derivado de halogeneto de aril-alquil-ma— gnesio prepara-se de modo usual por adição do derivado de halo geneto de aril-alquilo, no seio de um solvente apropriado, por exemplo, tetra-hidrofurano, gota a gota, a limalha de magnésio coberta com tetra-hidrofurano, à temperatura de ebulição da mistura reaccional. Quando a limalha de magnésio tiver reagido, arrefece-se a mistura ligeiramente e adiciona-se o ester alquilico do ácido 4(5)-imidazol propiónico ou o seu derivado 1-benzílico substituído, sob a forma sólida, em pequenas porções ou gota a gota, ao tetra-hidrofurano. Após a adição aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo até todo o derivado 4(5)-imidazol ter reagido. 0 tempo de reacção varia entre 1 a 5 horas.

Além disso, de acordo com o objectivo da presente invenção, os compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R₄ e R₅ representam, cada um, um átomo de hidrogé7 nio ou, considerados conjuntamente, formam uma ligação, preparam-se por meio de desidratação dos compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo R_e representa um grupo OH, e por □

meio de adição catalítica de hidrogénio no segundo passo. Elimina-se a água por meio de métodos usuais, isto é, por meio de aquecimento com ácido clorídrico concentrado ou por meio de aquecimento com hidrogeno sulfato de potássio seco. Os derivados não-saturados (V) (os compostos de fórmula geral (I), na qual os símbolos R. e R_, considerados conjuntamente, repre4 5 sentam uma ligação) são isolados e, depois hidrogenados. Como alternativa, podem ser hidrogenados, directamente, num meio ácido sem prévio isolamento. A hidrogenação efectua-se, convenientemente, à temperatura ambiente e com boa agitação em álcool, por exemplo, etanol na presença de um catalisador numa atmosfera de hidrogénio. Os catalisadores apropriados são, por exemplo, óxido de platina, paládio sobre carvão ou níquel de Raney.

esquema da reacção para estas fases pode ilustrar-se do seguinte modo:

Se o símbolo R' representar um grupo benzilo, eventualmente, substituido, este grupo também pode ser eliminado por meio de hidrogenação. Neste caso, a hidrogenação efectua-se num meio ácido, tal como a mistura ácido clorídrico-etanol, a temperatura elevada.

esquema da reacção desta hidrogenação que conduz a compostos de fórmula geral (I), na qual, ambos os símbolos R₄ e R,. representam átomos de hidrogénio, pode ilustrar-se do seguinte modo:

Os compostos (VI) podem preparar-se, também, directamente a partir dos compostos (V) por meio de hidrogenação da dupla ligação e, ao mesmo tempo, protecção do grupo benzilo.

Outro método para a preparação de compostos de fórmula geral (I) , na qual o sómbolo R' representa um gruj-.

po benzilo, ê a benzilação do composto correspondente, em que o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio. Trata-se, em primeiro lugar, o composto inicial com uma base forte, tal como hidróxido de sódio em água ou hidreto de sódio num solvente apropriado, por exemplo, dimetilformamida, para se obter o sal de metal alcalino de imidazol e, depois, no segundo passo, adiciona-se a este, halogeneto de benzil. O esquema da reacção pode ilustrar-se do seguinte modo:

AÍnda outro processo para a preparação de

compostos de fórmula geral (I), na qual os ramos -X- _v tWí^r'¹ · e -Y-( diferentés, compreende em primeiro lugar, uma série de duas reacções de Grignard sucessivas a partir do éster alquílico do ácido 4(5)-imidazol propiónico ou do éster alquílico do ácido l-benzil-4(5)-imidazol propiónico, como anteriormente. Agora, porém, a quantidade do reagente de Grignard é reduzida, assim como a temperatura da reacção, para parar a reacção na fase cetona, para se obter a cetona (VII) 4(5)-imidazolilpropil arílica ou arilalquílica que, depois, reage com outro reagente (VIII) de Grignard para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo R_ representa 5 um grupo OH. As reacções estão ilustradas do modo seguinte:

R ’ R· (VII)

Escolhendo condições apropriadas para a desidratação dos compostos de fórmula geral (I), na qual o símbolo Rg representa um grupo OH, originam-se os correspondentes compostos de fórmula geral (I), na qual uma das cadeias alquílicas X ou Y se transforma na cadeia alcenílica correspondente .

Com a finalidade de se obter um melhor controlo das reacções anteriores, deve utilizar-se como material inicial, uma amida do ácido 4(5)-imidazol propiónico. Especialmente apropriada para este efeito é por exemplo, a amida piperídinílica de fórmula geral:

ζ

Ν·

II ΛΛ 'ΝCH₂CH₂C-tt

R*

Nos processos descritos antes, os ésteres (II) e (III) do ácido 4(5)-imidazol propiónico podem preparar-se por exemplo, a partir de 1-benzil-5-imidazol carbaldeído e ácido malónico, que se condensam conjuntamente para formar um ácido 5-(1-benzilimidazol)acrílico. Quando se hidrogena este composto sob condições ácidas, a uma temperatura elevada (70° -80°), na presença de um catalisador, forma-se o ácido 4-imidazol propiónico. O tratamento subsequente com álcool, por exemplo, metanol na presença de ácido clorídrico anidro, conduz ao éster alquílico do ácido 4-imidazol propiónico que se utiliza como material inicial na reacção de Grignard:

1) hidrogenação

2) esterificação

CH₂-CH₂-COR (II)

Quando o ácido 5-(1-benzilimidazol)acrílico (o grupo benzilo pode ser, eventualmente, substituido) é hidrogenado à temperatura ambiente, em álcool, obtém-se o ácido l-benzil-5-imidazol propiónico. 0 tratamento seguinte com álcool, na presença de ácido clorídrico seco e a uma temperatura elevada, conduz a outro possível material inicial para a reacção de Grignard, nomeadamente o éster alquílico do ácido 1-benzil-5-imidazol propiónico. Os passos da reacção descritos podem conduzir-se, também na ordem oposta. Os esquemas da ree acção são os seguintes:

hidro genação

->

hidrogenação

->

Os compostos de fórmula geral (I), podem preparar-se por meio da reacção de Wittig e da reacção de Griçf nard, na qual o composto inicial é um aldeído (IX) 4(5)-imidazólico. Na fórmula (IX) o símbolo R' tem o significado, definido antes

(ix)

R’

Na reacção de Wittig, o primeiro passo consiste em preparar um sal de fosfónio (X) a partir do hidrocarboneto (XI) halogenado correspondente por meio da sua reacção com trifenilfosfina. 0 esquema da reacção pode ilustrar-se do modo seguinte:

(xi)

No segundo passo da recção de Wittig, tratase o composto (x) com uma base forte para formar um ileto de fósforo que,depois, reage com o aldeído (IX) 4(5)-imidazólico para se obterem os compostos de fórmula geral (I), na qual os símbolos R₄ e R_g , considerados conjuntamente, formam uma ligação (XII). A base forte pode ser NaH ou BuLi, num solvente apropriado, tal como dimetoxietano, tetra-hidrofurano ou DMF. Depois, o metal alcalino alcoxida os álcoois correspondentes, como solvente, e pode utilizar-se NaH em DMSO como receptores protónicos. Isolam-se os compostos (XII) e, depois, hidrogenam-se como se descreveu antes, para se obterem os compostos

de fórmula geral (I), na qual ambos os símbolos e R^ representam átomos de hidrogénio. 0 esquema da reacção para estes passos pode ilustrar-se do modo seguinte:

Os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se, também, por meio de uma reacção de Wittig modificada, nomeadamente a reacção de Horner-Emmons ou a reacção de Wadsworth-Emmons, em que o fosfonato (XIII) que se prepara a partir do hidrocarboneto (XI) halogenado e de um triéster do ácido fosfónico (por exemplo, (EtO)^P) por meio da reacção de Arbuzow reage em primeiro lugar, com uma base (por exemplo, NaH em DMSO ou em dimetoxietano) e depois, com o aldeído (IX). 0 produto (XII) formado é um composto de fórmula geral (I), na qual os símbolos R^ ^e Rg, considerados conjuntamente, formam uma ligação. 0 esquema da reacção pode ilustrar-se do modo seguinte:

«3

I

R»

Na fórmula (XIII), o símbolo R representa um om 1 a 4 átomos de carbono e os símbolos R_ .

grupo alquilo c ^R2 ' ' ^R2 ' ^X θ ^Y t®^{111 os} içados , definidos antes. Os compostos (XII) não-saturados são hidrogenados, depois, para se formarem os compostos de fórmula geral (I), na qual ambos os símbolos R^ e R^ representam átomos de hidrogénio.

Método adicional para preparar os compostos de fórmula geral (I) é a reacção de Grignard, na qual o aldeído (IX) 4(5)-imidazólico reage com um reagente (XIV) de Grignard para se obter um composto de fórmula geral (I), na qual o sómbolo R representa um grupo OH (XV). 0 reagente de GrigO nard prepara-se por meio da reacção do hidrocarboneto halogenado correspondente com limalha de magnésio, de modo usual. Depois, desidrata-se o composto (XV) por meio de aquecimento com KHSO^ ou por aquecimento à temperatura de refluxo em álcool acidificado para se obterem os compostos de fórmula geral

(I), na qual os símbolos R e R , considerados conjuntamente, formam uma ligação (Xl). Depois, hidr ogenaur-se os derivados·· não saturados para se formarem os compostos de fórmula geral (I), na qual ambos os símbolos R^ e R^ representam átomos de hidro génio. 0 esquema da reacção para estes passos pode ilustrarse do modo seguinte:

Além disso, os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se por meio de uma reacção de Grignard em que o reagente Grignard (XVI) se prepara a partir de um halogeneto (XVII) 4(5)-imidazolilalquílico

Z

CHgCH^Halo genado (XVIl) fazendo-o reagir, em primeiro lugar, com magnésio e, depois, com uma cetona apropriada (XVIII):

esquema reaccional desta reacção que conduz a compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo R_ repre5 senta um grupo OH (XIX), pode ilustrar-se do modo seguinte:

(xix)

Os compostos (XIX) podem, depois, ser desidratados e hidrogenados, como se descreveu antes, para se obterem os compostos de fórmula geral (I), na qual ambos os símbolos e Rg representam átomos de hidrogénio.

A administração dos compostos de fórmula geral (I) e dos seus sais de ácido ou suas misturas, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode efectuar-se por via parentêrica, intravenosa ou oral. Usualmente, uma quantidade eficaz do derivado combina-se com um veículo farmacêutico apropriado. Utilizado aqui, o termo quantidade eficaz abrange todas as quantidades que apresentam a actividade desejada sem causar efeitos colaterais nocivos. A quantidade precisa utilizada numa situação determinada, depende de numerosos factores tal como método de administração, tipo de mamífero, gravidade da doença para a qual se administra o derivado, etc. e, naturalmente, estrutura do derivado.

Os veículos farmacêuticos que se utilizam, usualmente, com os derivados da presente invenção podem ser sólidos ou líquidos e escolhem-se consoante o modo de admini^ tração a aplicar. Assim, por exemplo, os veículos sólidos incluem a lactose, sacarose, gelatina e agar, enquanto que os veículos líquidos incluem a água, xarope, óleo de amendoim e azeite. Outros veículos apropriados são bem conhecidos dos especialistas na matéria de formulações farmacêuticas. A combinação do derivado com o veículo pode efectuar-se sob numerosas formas aceitáveis, tais como comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsôescnfespós. v.

Os compostos da presente invenção são espe19 cialmente, valiosos como agentes inibidores de aromatase e, por isso, são úteis no tratamento das doenças dependentes dos estrogénios, por exemplo, cancro da mama.

Os estrogénios são esteroides essenciais na fisiologia e função do desenvolvimento normal da mama e orgãos sexuais da mulher. Por outro lado, os estrogénios são conhecidos por estimularem o crescimento dos cancros estrogeno-dependentes, especialmente os cancros da mama e do endométrial, e podem aumentar o risco de desenvolvimento do cancro da mama, se se administrarem em doses farmacológicas, durante muito tempo. A produção excessiva de estradiol pode causar, também, outras perturbações benignas nos orgãos dependendes de hormonas. A importância dos estrogénios como estimulantes e/ou reguladores do crescimento do cancro está, claramente, demonstrada pelo facto de que os anti-estrogénios alcançarem uma posiçõa primordial no tratamento dos cancros da mama, ricos receptores de estrogénios. Os anti-estrogénios actuam por intermédio da sua ligação aos receptores de estrogénio e, assim, inibindo os efeitos biológicos dos estrogénios. Outra vantagem para o bloqueio do efeito estrogénico é a inibição da síntese dos estrogénios. Esta obtem-se, clinicamente, por meio da síntese do esteroide inespecífico, inibidor, aminoglutetimida. A síntese estrogénica pode ser bloqueada especificamente, por meio da inibição do enzima aromatase que é o enzima-chave na progressão da síntese bioquímica estrogénica. A inibição da aromatase parece altamente vantajosa pois que alguns tumores da mama sintetizam estradiol e estrona, in situ, e mostram assim estimulação contínua do desenvolvimento (Alan Lipton et al., Câncer 59:779-782 , 1987 ) .

A capacidade dos compostos da presente inven ção de inibir o enzima aromatase tem sido testada, in vitro, de acordo com M. Pasamen, Biological Research in Pregnancy,

Vol. 6, n^ 2, 1985 ( pp. 94-99). Utilizou-se o enzima aromatase humano. Preparou-se o enzima a partir da placenta humana, que é rica em enzima. Preparou-se uma fracção microssomática (100000 x precipitado em g) por meio de centrifugação. Utilizou-se a preparação do enzima sem purificação posterior. Adicionaram-se os compostos a testar juntamente com 100000 dpm de 1,2[H3]-androsteno-3,17-diona e o sistema gerador NADPH.

As concentrações dos compostos do teste foram: 0,001; 0,01; 0,1; e 1,0 mM. A incubação efectuou-se à temperatura de 37°C, durante 40 minutos. A aromatização da 1,2[H ]-androsteno-3,173

-diona resultou na produção de ^Η2θ* ^A água tritiada e o substrato tritiado separam-se, facilmente, por meio de uma minicoluna Sep-Pak que absorve o esteroide mas mantém livre a água de eluição. Mediu-se a radioactividade por meio de um contador de cintilação líquida. Avaliou-se a inibição da aro3 matase por meio da comparação da radioactividade- H^O das amo£ tras tratadas com o inibidor com as amostras de controlo não contendo inibidor. Calcularam-se os valores CI-10, CI-50 e

CI-90 como concentrações que inibiram a actividade do enzima em 10%, 50% e 90%, respectivamente. Essas concentrações estão apresentadas no Quadro 2.

Quadro__1: Compostos testados

No. Nome

1. 4-[5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil]-lH-imidazol

- 21 L·

2. 4-[3,3-bis(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-lH-imidazol

3. 4-(3,3-difenil-3-hidroxipropil)-lH-imidazol

4. 4-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazol . 4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazol

6. 4-[3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroxipropil]-lH-imidazol

7. 4-[3,3-bis(4-clorofenil)propen-2-il]-lH-imidazol

8. 4-[3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol . 4-[3,3-bis(2-metilfenil)propil]-lH-imidazol

10. l-benzil-5-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazol

11. 4-[3,3-bis(3-metilfenil)propil]-lH-imidazol . 4-[3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol

13. 4-[3,3-bis(3-metoxifenil)propil]-IH-imidazol

14. 4-[3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propil]-lH-imidazol

15. l-benzil-5- [ 3,3-bis O^níetcõdifeÊiiDprapil ] -lH-imidazol

16. l-benzil-5-[3,3-bis(3-metoxifenil)propen-2-il]-lH-imidazol

17. 4-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil]-lH-imidazol . 4-[3,3-bis(4-metilfenil)propil]-lH-imidazol

19. 4-[3,3-bis(3-fluorofenil)propil]-lH-imidazol

20. l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazol

Quadro 2:

Composto

No.

Inibição da aromatase humana por intermédio dos compostos

teste. CI-10, CI-50 e CI-90 representam as concentrações
inibem o enzima em	10%, 50%	e 90%, respectivamente.
CI-10	CI-50	CI-90
mmol/1	mmol/1	mmol/1
0,02	1,0	>1
0,004	0,06	1,0
0,004	0,07	1,0
C0,001	0,006	0,10

do que

Quadro 2: (continuação)

Composto	CI-10	CI-50	CI-90
No.	mmol/1	mmol/1	mmol/1
5	0,0015	0,015	0,40
6	0,015	0,30	>1
7	0,002	0,030	0,6
8	0,0015	0,080	> 1
9	0,002	0,030	0,6
10	0,0006	0,004	0,10
11	0,0006	0,006	0,10
12	0,001	0,080	1
13		0,003
14		0,044
15		0,004
16		0,014
17		0,130
18		0,014
19		0,019
20		0,050

A dose diária para os doentes varia entre cerca de 20 e cerca de 200 mg.

Estudou-se a toxicidade dos derivados imidazólicos da presente invenção nos ratos. Havia 5 ratos fêmea em cada grupo de medicamento e efectuou-se a dosagem durante 8 dias. O nível de dosagem utilizado foi de 10 mg/kg/dia, por via oral. Os derivados testados foram os seguintes: 4-(3,3T-di£enilpropen-2 -il )-lH-imidazol, 4-(3,3-difenilpropil-lH-imidazol, 4-[3,3-bis(2-metilfenil)propil]-lH-imidazol, 1-benzil23

5-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazol e l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-ΙΗ-imidazol. 0 comportamento, o aspecto e a mortalidade dos animais foram observados diariamente. Pesaram-se os animais, antes e depois do periodo de dosagem. Examinaram se os orgãos, macroscopicamente, na autópsia. 0 fígado, o óte ro e os ovários foram pesados. Não se verificou mortalidade.

desenvolvimento do peso foi normal em todos os grupos. Nos grupos tratados com 4-(3 , 3-dif enilpropen-2-il)-ΙΗ-imidazol e l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazol, observou-se uma ligeira pilo-erecção, provavelmente como efeito farmacológico dos medicamentos.Não se verificaram vestígios de medicamentos nas pesagens dos orgãos ou na patologia macroscópica.

Em conclusão, todos os compostos estudados foram bem tolerados.;.:

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção:

Exemplo__1

4-(3,3-difenil-3-hidroxipropil)-IH-imidazol

a) Ácido 5-(1-benzilimidazol)acrílico

Num frasco, colocam-se 18,6g de 5-(l-benzilíimidazol)-carbaldeido, 10,4g de ácido malónico e 4,8 ml de piridina. Aquece-se a mistura num banho de água em ebulição, durante 16 horas. Depois, arrefece-se e dilui-se com água. Filtra-se o precipitado obtido e lava-se com água. Rendimento:

g; p. f.: 221°-226°C.

RMN H : 5,15 (s, IH), 5,64 (s, 2H), 6,58 (d, IH), 7,3-7,5 (m,

5H), 7,61 (d, IH), 8,08 (s, IH), 9,07 (s, IH)

b) Éster etílico do ácido 4(5)-imidazol propionico

DissolveBl-se 15 g de ácido 5-{1-benzil-imida zol)acrílico em 50 ml de ácido clorídrico 4N. Adicionam-se cerca de 60 mg de Pd/C a 10% e agita-se a mistura, vigorosamente, sob atmosfera de hidrogénio, à temperatura de cerca de 85°C, até não ser consumido mais hidrogénio. Depois, filtrase a mistura reaccional e evapora-se até à secura. Dissolvetse o resíduo em 50 ml de etanol absoluto e trata-se a solução com ácido clorídrico gasoso anidro, durante 4 horas, tempo durante o qual se mantém a mistura reaccional à temperatura de refluxo com agitação. Depois, evapora-se a mistura até à secura para se obter um resíduo oleoso que é um produto impuro utilizado na reacção de Grignard.

RMN H : 1,237 (t, 3H), 2,656 (t, 2H), 2,936 (t, 2H), 4,137 (q,

2H), 6,804 (s,lH), 7,559 (s, IH)

c) 4 — (3,3-difenil-3-hidroxipropil)-lH-imidazol

Cobrem-se 3,3 g de limalha de magnésio com 100 ml de tetra-hidrofurano anidro. Depois, a esta mistura, adiciona-se gota a gota, uma solução de 21,8 g de bromobenzeno em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro, de modo a manter-se uma reacção uniforme. Após se completar a adição, aquece-se a mis tura reaccional à temperatura de refluxo, durante 1 hora adicional, e arrefece-se à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se a mistura reaccional, gota a gota, a uma solução de 7,8-g de éster etílico do ácido 4(5)-imidazol propiónico em 50 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente. Após a adição estar completa, agita-se a mistura reaccional durante 1 hora adicional, à temperatura de 40° a 50°C. Depois, arrefece-se a mistura e verte-se em água fria. Evapora-se o tetra-hidrofura no e adicionam-se à solução, 20 ml de ácido clorídrico con25

centrado. Arrefece	-se a
contém o composto,	sob
tração, lava-se e	seca-
-191°ç.
RMN H : 2,703 (s,	4H) ,
8,457 (s,	1H)

Do mesmo modo, via, reacção de Grignard, a partir do éster etílico do ácido 4(5)-imidazol propiónico e do próprio bromobenzeno substituído, pode preparar-se também, outros compostos da presente invenção.

Por exemplo, pode-se preparar os seguintes derivados substituidos:

4-[3,3-bis(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-1H-imidazol. P.f. do cloridrato: 85-89°C.

4-[3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroxipropil]-lH-imidazol. P.f. do cloridrato: 211-213°C.

4-[3,3-bis(3-metilfenil)-3-hidroxipropil]-1H-imidazol. P.f. do cloridrato: 170-172°C.

Exemplo__2

4-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazol

Misturam-se 2,0 g de cloridrato de 4-(3,3-di fenil-3-hidroxipropil)-IH-imidazol com 20 g de sulfato ácido de potássio anidro e aquece-se a mistura em um banho de óleo à temperatura de 150°-155°C, durante 4 horas. Depois, arrefece-se a mistura e adicionam-se 20 ml de água. Alcaliniza-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio e arrefece-se. Piltra-se o precipitado obtido, lava-se com água e seca-se. Rendimento: 1,25 g. Após recristalização com água-etanol, o

6,768 (s,

ο ο composto funde a temperatura de 124 -128 C.

RMN H : 3,42 (d, 2H), 4,756 (s, IH), 6,284 (t, lH)

IH), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,559 (s, lH)

De acordo com o mesmo processo, preparam-se por exemplo os seguintes derivados substituídos:

cloridrato de 4-[3,3-bis(4-clorofenil)propen-2-il]-lH-imidazol P.f.: 168-198°C.

cloridrato de 4-[3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol P.f.: 195-198°C.

4-[3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol P.f.: 115-118°C.

4-[3,3-bis(3-fluorofenil)propen-2-il]-lH-imidazol P.f.: do cloridrato é 125-128°C.

Exemplo__3

4-(3,3-difenilpropil)-IH-imidazol

Dissolvem-se 0,7 g de 4-(3 , 3-difenilpropen-2~il)-lH-imidazol em etanol e adiciona-se uma quantidade catalítica de Pd/C (10%). Agita-se vigorosamente a mistura reac cional à temperatura ambiente, numa atmosfera de hidrogénio, até que cesse a evolução do hidrogénio. Filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado até à secura. Recristaliza-se o resíduo com uma mistura de água-etanol. Rendimento: 0,4 g;p.f. 115RMN H : 2,3-2,5 (m, 4H), 3,919 (t, IH), 4,752 (s, lH), 6,708 (s, IH), 7,1-7,3 (m, 10H), 7,532 (s, IH)

De acordo com o mesmo processo do exemplo, preparam-se os seguinte derivados substituídos:

cloridrato de 4-[3,3-bis(2-metilfenil)propil]-lH-imidazol,

P . f . : 84-87°C.

4-[3,3-bis(3-metilfenil)propil]-lH-imidazol. P.f.: 111-114°C.

RMN (como base):

2,272 (s, 6H), 2,2-2,5 (m, 4H) , 3 ,823 (t, lH), 6,691 (s, lH),

6,8-7,2 (m, 8H), 7,440 (s, IH) —[3,3-bis(3-fluorofenil)propil]-lH-imidazol

RMN H (como HCI)

2,3-2,8 (m, 4H), 4,060 (t, IH), 4,784 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 9H) , 8,743 {s, IH)

Exemplo__4 l-benzil-5-[3,3-bis(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-IH-imidazol

a) Éster metílico do ácido l-benzil-5-imidazol acrílico

Num frasco, colocam-se 12,0 g de ácido 5-(l-benzilimidazol)acrílico (preparado no Exemplo 1) e 70 ml de metanol e faz-se passar pela solução, ácido clorídrico gasoso anidro, durante 4 horas, tempo durante o qual se mantém a misi tura reaccional à temperatura de refluxo. Depois, evapora-se a mistura até à secura e dissolve-se o resíduo em água fria. Então, alcaliniza-se a solução com carbonato de sódio e filtra-se o precipitado obtido, lava-se com água e seca-se. Rendimento: 12,2 g; p.f.: 137°-139°C.

RMN H : 3,781 (s, 3H), 5,490 (s, 2H), 6,452 (d, IH), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,493 (d, lH), 7,710 (s, IH), 8,083 (s, lH)

b) Éster metílico do ácido 1-benzil-5-imidazol propiónico

Hidrogena-se a dupla ligação da cadeia lateral em etanol absoluto, com Pd/C como catalisador. Quando cep sa a libertação do hidrogénio, filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado até à secura. Dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno que se lava com água. Depois, seca-se a fase cloreto de metileno e evapora-se até à secura para se obter o composto, que se utiliza nas reacções de Grignard que acompanham.

RMN H^: detectam-se carbonos alifáticos em ppm: 19,374, 32,573, 48,466, 51,675; detectam-se carbonos aromáticos em ppm: 126,569 , 128,022 , 128,748 , 128,960 , 130,474,

136,074, 137,88; e carbonilo em ppm: 172,522

c) l-benzil-5-[3,3-bis(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-lH-imidazol reagente de Grignard prepara-se com 2,4 g de limalha de magnésio e com 19,1 g de p-clorobromobenzeno em tetra-hidrofurano, como se descreve no Exemplo ic).

Aquecem-se à temperatura de 60°C, 6,4 g de éster metílico do ácido l-benzil-5-imidazol propiónico em tetra-hidrofurano e, depois, adiciona-se gota a gota, brometo de p-clorofenilmagnésio, preparado antes. Após a adição estar completa, aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 3 horas adicionais, arrefece-se e verte-se em água fria. Evapora-se o tetra-hidrofurano, adiciona-se tolueno e acidifica-se a mistura com ácido clorídrico. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com éter e seca-se. Rendimento: 12,2 g; p.f. 210°-213°C. P.f. do nitrato: 157°-160°C (obtido em uma mistura de água-éter). P.f. do cloridrato (com acetato de etilo). 178°-187°C.

RMN H : 2,985 (s, 4H), 4,854 (s, 2H), 5,330 (s, 2H), 7,06-7,46 (m, 14H) , 8 ,993 (s , IH)

Também se preparam, pelo mesmo processo, outros derivados 1-benzilo substituidos; por exemplo:

l-benzil-5-[5-( 2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-3-(2,6-ãimetilfeniletil)pentil]-lH-ímidazol com éster metílico do ácido l-benzil-5-imidazol propiónico e brometo de 2-(2,6-dimetilfenil)etilmagnésio. 0 ponto de fusão do cloridra, o o to e 67 -71 C.

Exemplo__!5 l-benzil-5-[3,3-bis(4-clorofenil)propen-2-il] - lH-imidazol x o

Aquecem-se a temperatura de 150 C, durante 4 horas, 4,1 g de l-benzil-5-[3,3-bis(4-clorofenil)-3-hidroxipropil]-lH-imidazol e 22,0 g de sulfato ácido de potássio anidro. Arrefece-se a mistura e adicionam-se 100 ml de etanol para dissolver o produto. Depois, fil tra-se a mistura e evapora-se o filtrado até um volume menor. Adiciona-se água e alcaljnizâ-se mJstjAra. c;om,\hidróxido Idelsódio; ;.Piltra-aero ^preeipi tado obtido,..lav&rsajcsaiuágua e seca-se. Recristaliza-se o produto com água-etanol. Rendimento: 2,3 g. O nitrato prepara-se com água e ácido nítrico.

RMN H : 3,293 (d, 2H), 5,287 (s, IH), 6,010 (t, IH), 6,9-7,4 (m,14H), 9,330 (s, IH).

Exemplo__6.

4-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-lH-imidazol

a) 3-(4-imidazolil)propil 4-clorofenil cetona

Cobrem-se 0,85 g de limalha de magnésio com 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, aquece-se a mistura até à temperatura de ebulição e adicionam-se 6,8 g de 4-bromoclorobenzeno em tetra-hidrofurano, de modo a manter-se a regularidade da reacção. Após a adição estar completa, aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante mais 1 hora. Depois arrefece-se a mistura reaccional e adiciona-se gota a gota, à temperatura ambiente, a uma solução de 4,0 g de éster etílico do ácido 4(5)-imidazol propiónico em tetra-hidrofurano. Após a adição agita-se a mistura reaccional durante 1 hora adicional, à tem30

peratura ambiente. Depois, verte-se em água fria e acidificasse com ácido clorídrico. Então lava-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, alcaliniza-se com hidróxido de sódio e extrai-se o composto com cloreto de metileno. Rendimento:

2,2 g. Prepara-se o cloridrato com ácido clorídrico concentra do; p.f.: 160°-161°C.

b) 4 —[3 —(4-clorofenil)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-lH-imidazol Prepara-se o brometo de fenilmagnésio<em ctetra-f

-hidrofurano com 0,51 g de limalha de magnésio e 3,3 g de bromobenzeno. Dissolvem-se 2,3 g de 3-(4-imidazolil)propil 4-clo rofenil cetona em tetra-hidrofurano e adiciona-se gota a gota, a esta solução, o brometo de fenilmagnésio, à temperatura ambiente. Após a adição, agita-se a mistura reaccional à tempeO o ratura de 40 a 50 C, durante mais 3 horas. Depois, arrefecesse e verte-se em água fria. Acidifica-se a água com ácido cio rídrico. Extrai-se o composto com cloreto de metileno, que se evapora até à secura. Recristaliza-se o composto, sob a forma de cloridrato, com água-etanol. Rendimento: 3,2 g.

Exemplo__T_ l-benzil-4-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazol e 1-benzil-5-(3,3-dimeti.1 propil) -lH-imidazol

Dissolvem-se 2,6 g de 4-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazol em 6 ml de dimetilformamida anidra. Adicionam-se

0,5 g de NaH (60%), com agitação, durante meia hora, à temperatura ambiente. Após a adição, agita-se a mistura reaccional durante mais 1 hora. Depois, adicionam-se gota a gota, 1,7 g de brometo de benzilo em 3 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente, e continua-se a agitação durante 4 horas. Ver31 te-se a mistura reaccional em 30 ml de água fria e extrai-se a mistura com tolueno. Depois, lavam-se os extractos de tolueno, com água e evaporam-se até à secura. Purifica-se o resíduo, que é uma mistura de compostos, e separam-se os isómeros puros por meio de coluna cromatográfica (cloreto de metileno/ metanol: 9,05/0,5).

RMN dos compostos:

Um dos isómeros:

2,57 (m, 4H), 3,52 (IH), 3,877 (t, IH), 5,362 (s, 2H), 6,531 (s, IH), 7,05-7,40 (m, 15H), 9,567 (s, IH)

O outro isómero:

2,375 (m, 4H) , 3,858 (t, IH), 5 , 253 (s, 2H); 7,01-7,36 (m, 16H),

9,441 (s, IH)

Exemplo__8^

1-(4-clorobenzil)-4-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazol e l-(4-clorobenzil )-5-(3, 3-dif enilpropil )-lH-imidazol

Preparam-se estes compostos do mesmo modo que os compostos do Exemplo 7, a partir de 4-(3,3-difenilpropil ) -lH-imidazol e cloreto de 4-clorobenzilo.

RMN dos compostos:

Um isómero:

2,48 (m, 4H), 3 , 934 (t, IH), 4,999 (s, 2H), 6,514 (s, lH),.7,0-.7,,3 (m, 14H), 7,517 (s, lH) outro isómero:

2,33 (m, 4H), 3,887 (t, IH), 4,852 (s, 2H), 6,7-7,5 (m, 16H)

Exemplo__

4-(5-(2,6-dimetilfenil)-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil]-lH-imi dazol /

-/Combinam-se 4,0 g de cloridrato de 1-benzil-5 -[5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-3-(2,6-dimetilf eniletil)pentil]-ΙΗ-imidazol e 20 g de sulfato ácido de potássio e aquece -se a mistura, durante 6 horas, à temperatura de 150°C. Adiei© nam-se 40 ml de etanol e filtra-se a mistura. Adicionam-se ml de ácido clorídrico concentrado e hidrogena-se a mistura sobre paládio em carvão (10%), como, catalisador, até se ter consumido o hidrogénio. Filtra-se a mistura reaccional, adiciona-se água e alcaliniza-se a mistura com hidróxido de sódio. Depois, extrai-se o composto com tolueno, lava-se com água e evapora-se até à secura. Converte-se o resíduo obtido, no nitrato, com ácido nítrico (azótico) em água; p.f.: 147°-150°C.

Exemplo__10

4-[3,3-bis(3,5-dimetilf enil)propil]-lH-imidaz ol

a) l-benzil-5-[3,3-bis(3,5-dimetilf enil)-3-hidroxipropil]-lH-imidazol

Cobrem-se 1,06 g de limalha de magnésio com 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. Depois, à mistura adicionam-se gota a gota, 8,14 g de uma solução de 5-bromo-m-xileno em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro,de modo a manter-se uma reacção regular. Após estar completa a adição, aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante 1 hora adicional, e arrefece-se à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se a mistura reaccional, gota a gota, a uma solução de

5,0 g de éster etílico do ácido l-benzil-5-imidazol propiónico em 40 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de 60°C. Após estar completa a adição, aquece-se a mistura reaccional à

L temperatura de refluxo,durante 2 horas, arrefece-se e verte-se em água fria. Evapora-se o tetra-hidrofurano e adiciona-se à solução, ácido clorídrico concentrado. Arrefece-se a solução, adiciona-se algum éter e elimina-se o precipitado que contém o composto, sob a forma de cloridrato, por meio de fil tração, lava-se e seca-se. Rendimento: 4,1 g; p.f.:120°- 124°C. b) l-benzil-5-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propen-2-il]-IH-imida zol

Dissolvem-se 4,0 g de l-benzil-5-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)-3-hidroxipropil]-lH-imidazol em 30 ml de etanol e adicionam-se 2 ml de ácido clorídrico concentrado.

Depois, aquece-se a mistura reaccional à temperatura de reflu xo, durante 4 horas, e evapora-se até à secura. Recristaliza-se o resíduo obtido com acetato de etilo. Rendimento: 3,1 g; p.f.: 170°-176°C.

De acordo com o mesmo processo deste exemplo, preparam-se os seguintes derivados substituidos:

cloridrato de l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazol P.f.: 173-175°C.

cloridrato de l-benzil-5-[3,3-bis(2-metoxifenil)propen-2-il ]-lH-imidazol

P.f.: 191-194 C.

cloridrato de 1-benzil-5-[3,3-bis(3-metoxifenil)propen-2-il]-lH-imidazol

P.f.: 132-135 C.

cloridrato de 1-benzil-5-[3,3-bis(4-metoxifenil)propen-2-il]-lH-imidazol P.f.: 157-163°C.

cloridrato de l-benzil-5-[3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol

RMN (como base):

2,055 (s, 3H), 2,159 (s, 3H), 2,251 (s, 6H), 3,467 (d,

2H), 4,781 (s, IH), 5,281 (s, 2H), 5,761 (t, IH), 6,8-7,_r4 (m, 12H) , 9,97 (s, lH) cloridrato de l-benzil-5-[3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il ]-lH-imidazol

P.f.: 84-87 C.

cloridrato de l-benzil-5-[3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il]-ΙΗ-imidazol P.f.: 115-117°C.

c) l-benzil-5-[3,3-bis(3,5-dimetilf enil)propi1]-lH-imidazol

Dissolve-se o cloridrato de l-benzil-5-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol em etanol e adiciona-se uma quantidade catalítica de Pd/C (10%). Agita-se a mistura reaccional, vigorosamente, à temperatura ambiente, numa atmosfera de hidrogénio até ter cessado a evolução do hidrogénio. Filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado até à secura. Purifica-se o resíduo, que é o composto, por meio de cromatografia rápida, eluíndo-se com uma mistura de cloreto de metileno-metanol.

Por intermédio do mesmo método, preparam-se por exemplo: cloridrato de 1-benzil-5-[3,3-bis(3-metoxifenil) propil]-ΙΗ-imidazol; p.f.: 165°-167°C e cloridrato de 1-benzil-5-[3,3-difenilpropil]-ΙΗ-imidazol; p.f.: 160°-162°C.

d) 4-[3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil] - lH-imidazol

Hidrogenam-se 2,0 g de cloridrato de 1-benzil-5-(3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil]-ΙΗ-imidazol numa mistura de 30 ml de ácido clorídrico 2N e 10 ml de etanol, à tem peratura de 80°C, tendo Pd/C (10%) como catalisador. Quando cessa a evolução do hidrogénio, arrefece-se a mistura reaccie nal, filtra-se e evapora-se até à secura. Adiciona-se água e ji alcaliniza-se a mistura com hidróxido de sódio. Depois, extrai?seo produto com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se até à secura. 0 resíduo è o composto, sob a forma básica, e prepara-se o seu cloridrato com acetato de etilo e utilizando-se ácido clorídrico anidro.

z o o

Rendimento: 0,6 g; o ponto de fusão e: 101 -105 C.

RMN H : 2,247 (s, 12H), 2,2-3,7 (m, 4H), 3,798 (t, IH), 4,788 (s, 2H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,214 (s, IH), 8,715 (s, IH).

Utilizando-se o mesmo método, por exemplo, preparam-se os seguintes compostos incluídos na presente invenção :

4-[3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propi1]-IH-imidazol

RMN H^: (como base):

2,097	( s ,	6H) ,	2,260 (s, 6H), 2,3	(m, 2H), 2,6 (m,2H),
4,389	( s ,	IH) ,	6,0 (s, IH) , 6,712	(s, IH), 7,011 (s,
6H) , 7	,508	( s ,	IH)

cloridrato de 4-[3,3-bis(2-metoxifenil)propil]-IH-imidazol P.f.: 194-196°C.

4-[3,3-bis(3-metoxifenil)propi1]-lH-imidazol

RMN (como base):

2,5 (m, 4H), 3,747 (s, 6H), 3,862 (t, lH), 6,6-7,3 (m,

9H), 7,498 (s, IH), 8,165 (s, IH) cloridrato de 4-[5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroxi-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil]-ΙΗ-imidazol P.f.: 178-180°C.

4-[3,3-bis(4-metoxifenil)propil]-lH-imidazol

RMN (como base):

2,5 (m, 4H), 3,744 (s, 6H), 3,815 (t, IH), 6,1 (sinal largo, IH), 6,732-7,171 (m, 9H), 7,489 (s, IH)

4-[3,3-bis(4-metilfenil)propil]-lH-imidazol

RMN (como cloridrato):

2,260 (s, 6H), 2,5 (m, 4H), 3,879 (t, IH), 4,907 (s,

2H), 6,9-7,2 (m, 9H), 8,727 (s, IH)

Exemplo__11 l-benzil-5-[3,3-bis(4-metilfenil)propen-2-il]-lH-imidazol

Colocam-se 4,8 g (0,2 molé) de NaH (lavado com ciclo-hexano, isento de óleo) num frasco seco. Depois, deitam se dentro do frasco 100 ml de dimetilsulfóxido anidro, gota a gota. Aquece-se o vaso da reacção à temperatura de 80°C até cessar a evolução do hidrogénio. Arrefece-se a solução resultante de carbanião de metilsulfinilo num banho de água gelada e adicionam-se 54,1 g de brometo de 3-(l-benzil-5-imidazolil)-propiltrifenilfosfónio em 200 ml de dimetilsulfóxido. Depois agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 0,5 horas, e adicionam-se 23,0 g de 4,4'-dimetilbenzofenona, em pequenas porções. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 1 hora, e destila-se algum do dimetilsulfóxido. Verte-se o resíduo obtido, em água que se alcalini za com hidróxido de sódio. Extrai-se o composto com tolueno que se lava com água , se seca com sulfato de sódio e se evapora até à secura. 0 resíduo que contém o composto impuro, como base, converte-se no cloridrato em acetato de etilo. Ren dimento: 32 g; p.f.: 216°-220°C.

RMN H : 2,289 (s, 3H), 2,370 (s, 3H), 3 , 467 (d, 2H) , 4,764 (s,

IH), 5,302 (s, 2H), 6,030 (t, lH), 6,8-7,4 (m, 9H),

8,9 (s, IH).

Claims

1Processo para a preparação de compostos de fórmula geral chr₆-chr₄-cr₅-x<

(I) na qual

R^, R₂, R’^ e R’₂, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH₃, C₂H₅, OCH₃, OH, CH₂OH ou NH₂;

R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral

-CH, na qual R^ representa um átomo

-3Ε de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo CH^;

R^ representa um átomo de hidrogénio;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ligação ou R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ligação e,

X e Y, iguais ou diferentes, representam uma ligação, um grupo alquilo C^_₂ de cadeia linear ou o correspondente alcenilo,.

ou dos seus sais de adição de ãcido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um éster alquílico de vim ãcido 4(5)-imidazol-propiónico de fórmula geral

0 II

CH₂Ch₂-C-OR na qual

R’ tem o significado definido antes e R representa ura grupo alquilo, com um reagente de Grignard de fórmula geral ^Rl·

R₂.

o.

(CH₂)_nMgHal na qual ζ

R^ e R₂ têm o significado definido antes, e n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2 para se obter um composto de fórmula geral I

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como definido na reivindicação 1 ou dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um éster imidazólico de fórmula geral na qual

R e R' têm o significado definido antes, com um reagente de Grignard de fórmula geral na qual

R^, R₂ e n têm o significado definido antes e

Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral na qual

R₁, R₂, R' e n têm o significado definido antes, e de se fazer reagir depois este composto com um outro reagente de Grignard de fórmula geral

na qual

R'^, R'₂ e Hal têm o significado definido antes e m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, para se obter um composto de fórmula geral I

3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como definida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo

-41do ãcido 4(5)-imidazol-propiónico do éster do ãcido 4(5)-imidazol-pro- /

facto de se utilizar a amida como composto inicial em vez piónico.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como definida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se desidratar um composto de fórmula geral :h₂ch₂

OH

Ri *₂ na qual

R.j, R₂, R', R'^, R'₂r ^{x eY t}®^m ° significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I nido antes.

5.Processo de acordo com a reivindicação 1 para a prepa-42- /

ração de compostos de fórmula geral I tal como defenido na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de· ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral na qual ‘

R^, R^/ R’, R’_ir ^r*2' ^{Xe x} têm ° significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R’, R^ nido antes.

X e Y têm o significado defi

6,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como definida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral na qual

Rp R₂» R', Κ'η, ^r*2' ^e ¥ têm o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R₁antes.

V R’_v R’₂

X e Y têm o significado definido

7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como definida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral

-44·

L na qual

A

r.j , R₂, R*, R'p' R^z X e Y tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^, R^, R‘«j, R'₂z X e Y têm o significado definido antes.

8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como defenido na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ãcido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual , R₂, R'^, R'₂, ^5' Bg' ^{X e} ° ^sÍ9ⁿifiçado definido antes, inicialmente com uma base forte e depois com um halogeneto de benzilo de fórmula geral

CH₂Hal na qual

Rg e Hal têm o significado definido antes, para se obter o seguinte composto de fórmula geral I

9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como defenida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ãcido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer um hidrocarboneto halogenado de fórmula geral na qual ^R1' ^R2' ^R 1' ^R 2, Xj Y e Hal têm o significado-definido antes, com trifenilfosfina, para se obter um sal de fosfónio de fórmula geral na qual

R₁, R₂, R^, R‘₂, X, Y e Hal tem o significado definido antes , e

Ph representa um grupo fenilo, e de se fazer reagir depois este composto com uma base forte e depois com um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral na qual

R' tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I

-ΠR'

10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como defenida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ãcido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um hidrocarboneto halogenado de fórmula creral na qual

R₁, R₂, R^, R'₂, X , Y e Hal tem o significado definido antes, com um triéster de ácido fosfónico para se obter um composto de fórmula geral na qual

R representa um grupo alquilo e

X, Y, R_p R₂, R’^ e R'₂ com uma base e depois com geral >

na qual

R' tem o .significado para se obter um composto têm o significado definido antes, um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula definido antes, de fórmula geral I

11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como defenida na rei vindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos acei táveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral //

CHO 'Ν'

I

R na qual

R'. tem o significado definido antes, com um reagente de Grignard de fórmula geral >

na qual ' ^R2’ ^R’l' ^R*2' ^X' antes para se obter um composto

Y e Hal têm o significado definido de fórmula geral I na qual R’, , R₂, R nido antes.

R'₂, X e Y têm o significado defi

12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como definida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se desidratar um composto de fórmula geral na qual

R', Rp Rp R’p R'₂/ ^x e Y têm o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R', R^ finido antes.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como defenida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral

NI

R' na qual

R’, R.j, R₂, R* , R’₂, XeY têm o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual

R', R^, -R₂, R^, R’2' ^{x e} V têm ° significado definido antes.

14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como definida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma cetona de fórmula geral na qual

R₁, R₂, ^R'p ^r,2' ^XeY tem ⁰ significado definido antes, com um reagente de Grignard de fórmula geral

CH₂CH₂MgHal na qual

R' e Hal têm o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula geral I

OH

I ch₂ch₂-c-x

Y

R* na qual R', R^ , R2, ^R*2' ^{x e Y t}®^{ni 0} significado definido antes.

15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I tal como definida na reivindicação 1 e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral

I na qual definido antes,

R₁, R₂, R'_1f R’₂, R', Xe Y têm o significado para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^, R₂, R'^, R'₂z ^{x e Y t}®^m ° significado definido antes.

16.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de doenças dependentes de estrogénios, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que apresenta uma acção inibidora da aromatase, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.