CN1036993C - 制备抑制芳香酶的4(5)-咪唑的方法 - Google Patents
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Abstract
下式的咪唑衍生物和其医药上可接受的盐及其制备
其中R1、R2、R′1和R′2可以相同或不同,是H,CH3,C2H5,OCH3,OH,CH2OH,NH2或卤素;R′是H或,这里R3是H,CH3或卤素,R4是HR5是H或OH5R6是H或OH,R5和R6之一是H另一个与R4在一起形成一个键X和Y可以相同或不同,是一个键、直链C1-2烷基或相应的链烯基,显示出有价值的药理学性质,特别是抑制芳香酶效果,并用于治疗雌激素有关的疾病,如乳癌。也发现有抗霉菌和真霉的性质。
Description
本发明涉及取代的咪唑衍生物和其无毒的医药上可以接受的酸加成盐和其制备方法,涉及含有上述化合物的医药组合物和其应用。
这些化合物医药上无毒的可以接受的酸加成盐也在本发明范围之内。
式(I)的化合物与有机和无机酸形成酸加成盐。因此,它们可以形成多种医药上有用的酸加成盐,如氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。
包括在本发明范围内的医药组合物包括至少一个式(I)化合物或其无毒的医药上可以接受的盐和可配伍的医药上可接受的载体。
本发明提供例如下述式(I)具体化合物:
4-(3,3-二苯基-3-羟基丙基)-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(4-氯苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(2-甲基苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(3-甲基苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑;
4-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(4-氯苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔5-(2,6-二甲基苯基)-3-羟基-3-(2,6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
4-〔3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-苯基丙基〕-1H-咪唑;
1-苄基-4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑;
1-苄基-5-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑;
4-〔5-(2,6-二甲基苯基)-3-(2,6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(3-甲基苯基)丙基)-1H-咪唑;
1-(4-氯苄基)-4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑;
1-(4-氯苄基)-5-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑;
4-〔5-(2,6-二甲基苯基)-3-羟基-3-(2,6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(3-氟苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(3-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(2-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,1-双(3-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(4-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(2,3-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,1-双(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(4-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
1-苄基-5-〔3,3-双(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(2,3-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(2-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(4-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
4-〔3,3-双(4-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑;
已经发现本发明的化合物具有抑制芳香酶性质,因此对治疗雌激素相关疾病如乳癌是有价值的。也发现具有抗霉菌和抗真菌的性质。根据本发明的特征,支链基
相同的式I化合物用连续的反应制得,包含4(5)-咪唑丙酸烷基酯(II)或它的1-苄基衍生物(III)与合适的卤化芳基或芳基烷基镁(IV)的格利雅反应,随后脱水和氢化。
在式(II)到(IV)中,R是烷基,R3是H或卤素,n是0到2,R1和R2可以相同或不相同,是H、CH3、C2H5、OCH3或卤素(Hal=卤素)。第一步反应,格利雅反应产生下面式(I)化合物:
在这个反应中,卤化芳基烷基镁衍生物可以是如溴化芳基烷基镁衍生物,它可以用相应的芳基烷基溴衍生物与镁进行反应制得。反应的合适溶剂包括各种醚,最好是四氢呋喃。
卤化芳烷基镁衍生物用通常方法通过将在合适溶剂如四氢呋喃中的芳烷基卤衍生物,逐滴加到被四氢呋喃复盖的镁屑上,在反应混合物的沸点反应而制得。当镁屑反应时,该混合物稍微冷却,并将4(5)-咪唑丙酸烷基酯或它的1-苄基取代衍生物以固体形式一点一点地加入或以四氢呋喃溶液形式逐滴加入其中。加完后,将反应混合物回流,直到4(5)-咪唑衍生物全部反应。反应时间1到5小时。
另外,根据本发明的特征,R4和R5二者都是氢或连在一起形成键的式(I)化合物,用R5是OH的式(I)化合物脱水,并在第二步用催化氢化制得。用通常方法,即用浓盐酸加热或用干燥硫酸氢钾加热除去水,分离出不饱和衍生物(V)〔其中R4和R5连在一起形成键的式(I)化合物〕,然后进行氢化。另一种方法是不饱和衍生物可以在酸介质中直接氢化而不用预先分离。在醇如乙醇中,在催化剂存在下,于氢气中,在室温下并在很好地搅拌下氢化很方便地进行。合适的催化剂如氧化铂、钯/碳或阮内镍。
如果R′是取代或未取代的苄基,该基团也可以用氢化除去。在这种情况下,氢化是在酸性介质如盐酸-乙醇混合物中并在高温下进行。
产生R4和R5二者都是氢的式(I)化合物的氢化反应图解可以说明如下:
化合物(VI)也可以从化合物(V)通过双键氢化同时保护苄基直接制得。
制备R′是苄基的式(I)化合物的另一种方法,是将R′是氢的相应化合物进行苄基化作用。起始化合物首先用强碱如氢氧化钠的水溶液或氢化钠在合适溶剂如二甲基甲酰胺中的溶液进行处理,生成咪唑碱金属盐,然后在第二步再加到苄基卤中,反应图解说明如下:制备支链基
和
不同的式(I)化合物的另一个方法,包括在第一阶段中二个连续的格利雅反应,如以前一样反应由4(5)-咪唑丙酸烷基酯或1-苄基-4(5)-咪唑丙酸烷基酯开始。然而现在格利雅试剂的量象反应温度那样也减少,以便在酮阶段停止反应,得到4(5)-咪唑丙基芳基酮或4(5)咪唑丙基芳基烷基酮(VII),再与另一个格利雅试剂(VIII)反应,得到式(I)的化合物,其中R5是OH。反应说明如下:
在上面的反应图解中,m和n可以相同或不同,是0到2。
为了达到较好控制上面反应,也可以用4(5)-咪唑丙酸的酰胺作为起始物。在这方面最合适的是如下式的哌啶子酰胺:
在上面描述的方法中,将起始物质1-苄基-5-咪唑醛和丙二酸缩合在一起,生成5-(1-苄基咪唑)丙烯酸,然后再制得4(5)咪唑丙酸酯(II)和(III)。当该化合物在高温(70-80℃)在催化剂存在时于酸性条件氢化时,生成4-咪唑丙酸。随后在无水盐酸存在时用醇如甲醇处理。产生4-咪唑丙酸烷基酯,用作格利雅反应的起始物质:
当5-(1-苄基咪唑)丙烯酸(苄基可以是取代的或未取代的)在醇中于室温进行氢化时,得到1-苄基-5-咪唑丙酸。在无水盐酸存在下在高温下用醇进行后处理,得到格利雅反应的另一个可用的起始物质,即1-苄基-5-咪唑丙酸烷基酯,所述反应步骤也可以相反顺序进行。反应图解如下:
其中R1′、R2′、R1和R2定义同上。在维梯希反应的第二步中,化合物(X)用强碱处理,生成膦内鎓盐,再进一步与4(5)咪唑醛(IX)反应,得到式(I)化合物,其中R4和R6在一起形成一个键(XII)。强碱可以是在合适溶剂如二甲氧基乙烷、四氢呋喃或DMF中的NaH或BuLi。另外,在相应醇溶剂中的碱金属醇盐和在DMSO中的NaH可用作质子接受体。分离化合物(XII),而后如上描述的方法氢化,得到式(I)化合物,其中R4和R6二者均是氢。这些步骤的反应图解说明如下:
用改进的维悌希反应,即霍尔钠-埃蒙斯(Horner-Emmons)或沃兹沃思-埃蒙斯(Wadsworth-Emmons)反应也可以制得式(I)化合物,其中将卤代烃(XI)和磷酸三酯(如(Eto)3P)进行阿尔布佐夫反应(Arbuzow reaction)制得的膦酸酯(XIII),首先和碱(如DMSO或二甲氧基乙烷中的NaH)反应,然后再和醛(IX)反应。生成的产物(XII)是式(I)化合物,其中R4和R6在一起形成一个键。反应图解说明如下:
在式(XIII)中,R是有1-4个碳原子的烷基,R1、R2、R1′、R1′X和Y定义同上。不饱和化合物(XII)再进行氧化,生成式(I)化合物,其中R4和R6二者都是氢。
制备式(I)化合物的另一个方法是格利雅反应,将4(5)-咪唑醛(IX)和格利雅试剂(XIV)反应,生成式(I)化合物,其中R6是OH(XV)。用通常方法将相应卤代烃和镁屑反应,制得格利雅试剂。再用KHSO4加热或在酸性醇中回流将该化合物(XV)脱水,得到式(I)化合物,其中R4和R6在一起形成一个键(XII)。然后,不饱和衍生物氢化生成式(I)化合物,其中R4和R6二者都是氢。这些步骤的反应图解说明如下:
另外,式(I)化合物用格利雅反应可以制得,其中由4(5)-咪唑烷基卤化物(XVII)制得格利雅试剂(XVI)。将(XVII)首先和镁反应,然后再和合适的酮(XVIII)反应:这个生成式(I)化合物(XIX)其中R5是OH的反应图解说明如下:
化合物(XIX)再如前所述脱水和进行氢化。得到式(I)化合物,其中R4和R5二者都是氢。
式(I)化合物及其医药上可以接受的无毒的酸加成盐或其混合物,可通过非肠道、静脉注射或口服进行投药。一般将衍生物的有效剂量与合适的医药载体结合。这里所用的术语“有效剂量”包括可获得所希望活性而又不产生相反的副作用的那些剂量。在某个具体情况下使用的精确剂量取决于多种因素,如投药方法,哺乳动物的类型,衍生物投药条件,等等,当然还有衍生物的结构。
通常与本发明衍生物一起使用的药用载体可以是固体或液体,一般是以予想的投药方式选用。因此,固体载体包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂,而液体载体包括水、糖浆、花生油和橄榄油。其它的合适载体对于药物配制领域熟练的人员是熟知的。衍生物和载体的混合可以制成各种可用的形式,如片剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂或粉剂。
本发明的化合物作为芳香酶抑制剂是特别有价值的,因此可用于治疗雌激素相关的疾病,如乳癌。
雌激素是在妇女乳房和性器官正常发育的生理和功能中的主要类固醇。另一方面,已知雌激素促进雌激素相关的癌的生长,尤其是乳房和子官内膜癌。如果雌激素以药物剂量使用时间长,那么就可能增加乳房癌发展的危险。
过量产生雌二醇可以引起在激素相关的器官中的其它良性的病症。作为癌生长促进剂和/或调节剂的雌激素的重要性,用下列事实清楚说明:抗雌激素在治疗雌激素受体多的乳房癌中已经到达中心位置。抗雌激素通过与雌激素受体结合而作用,因而抑制雌激素的生物效应。阻止雌激素的另一种方法是抑制雌激素的合成。通过非特定的类固醇合成抑制剂氨基苯乙哌啶酮临床上可获得这种作用。用抑制芳香酶,即在生化雌激素合成途径上的关键酶,可以具体地阻止雌激素的合成。因此抑制芳香酶看来大有希望,因为在原位置上几个乳房瘤合成雌二醇和雌酮从而表现出持续的生长促进作用。(Alan Liptonetal.,Cancer 59:779-782,1987)。
本发明的化合物抑制芳香酶的能力,用M.Pasanen的体外试验方法说明(Biological Reseach in pregnancy,Vol.6,NO.2,1985(PP.94-99))。使用人体芳香酶。这种酶从酶多的人的胎盘中制备。用离心方法制备微粒体部分(100000×g沉淀物)。所用的酶制剂不进一步提纯。表1中所列试验化合物与100000dpm的1,2〔3H〕雄甾烯-3.17-二酮和还原型辅酶II(NADPH)生成系统一起加入。试验化合物浓度为0.001,0.01,0.1,1.0mM。在37℃保温40分钟。把1,2〔3H〕-雄甾烯-3,17-二酮芳构化,结果产生3H2O。氚化水和氚化底物用Sep-PakR微型柱分离,该柱吸收类固醇,但使游离水流出。用液体闪烁计数器计算放射性。比较抑制剂处理过的样品与不含抑制剂的对照样品的3H2O-放射性,从而评定芳香酶抑制作用。计算IC-10,IC-50,IC-90作为抑制酶的活性分别为10%,50%和90%的浓度。这些浓度列于表2中。
表1: 试验化合物编号 名称1.4-〔5-(2,6一二甲基苯基)-3-羟基-3-(2,6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑2.4-〔3,3-双(4-氯苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑3.4-(3,3-二苯基-3-羟基丙基)-1H-咪唑4.4-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑5.4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑6.4-〔3,3-双(2-甲基苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑7.4-〔3,3-双(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑8.4-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑9.4-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑10.1-苄基-5-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑11.4-〔3,3-双(3-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑12.4-〔3,3-双(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑13.4-〔3,3-双(3-甲氧基苯基)丙基-1H-咪唑14.4-〔3,3-双(2,3-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑15.1-苄基-5-〔3,3-双(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑16.1-苄基-5-〔3,3-双(3-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑17.4-〔3,3-双(3.5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑18.4-〔3,3-双(4-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑19.4-〔3,3-双(3-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑20.1-苄基-5-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑表2:用试验化合物抑制人体芳香酶,IC-10,IC-50和IC-90代表抑制酶分别为10%,50%,和90%的浓度化合物 IC-10 IC-50 IC-90No。 毫摩尔/升 毫摩尔/升 毫摩尔/升1 0,02 1,0 >12 0,004 0,06 1,03 0,004 0,07 1,04 <0,001 0,006 0,105 0,0015 0,015 0,406 0,015 0,30 >17 0,002 0,030 0,68 0,0015 0,080 >19 0,002 0,030 0,610 ~0,0006 0,004 0,1011 ~0,0006 0,006 0,1012 0,001 0,080 113 0,00314 0,04415 0,004化合物 IC-50No。 毫摩尔/升16 0,01417 0,13018 0,01419 0,01920 0,050
一个病人每天的剂量、口服为大约20到200毫克。
本发明的咪唑衍生物的毒性用鼠进行了研究。每个药物组有5只雌鼠,投药进行8天。所用剂量口服为10毫克/公斤/天。试验的衍生物是4-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑、4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑、4-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑、1-苄基-5-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑和1-苄基-5-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑。
每天对动物的行为、外表、死亡率进行观测。在投药期前和投药期后对动物称重。尸体解剖,肉眼检查器官。对肝、子宫、卵巢称重。没有观察到死亡。在所有组中重量增长正常。在用4-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑和1-苄基-5-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑处理的各组中,观察到少量立毛可能由于药剂的药物效应,在器官重量中或内眼观察病理中,没有观察到与药物有关的发现物。总之,所有研究过的化合物都有很好的耐受性。
下面实施例说明本发明。实施例1
4-(3,3-二苯基-3-羟基丙基)-1H-咪唑
a)5-(1-苄基咪唑)丙烯酸
在一个烧瓶中放入18.6克5-(1-苄基咪唑)-醛,10.4克丙二酸和4.8毫升吡啶。在沸水浴上加热混合物16小时。然后冷却,并用水稀释,过滤沉淀产品,用水洗涤。得到15克产物。M.P.221-226℃。1H NMR:5.15(s,1H),5.64(s,2H),6.58(d,1H),7.3-7.5(m,
5H),7.61(d,1H),8.08(s,1H),9.07(s,1H)
b)4(5)-咪唑丙酸乙酯
5-(1-苄基咪唑)丙烯酸(15克)溶于50毫升4N盐酸中。加入大约60毫克10%pd/C,然在大约在85℃在氢气氛下剧烈搅拌混合物,直到不再消耗氢气为止。然后过滤反应混合物,并蒸发至干。
残余物溶于50毫升无水乙醇中。将干燥氯化氢气体通入溶液中四小时,在此期间在搅拌回流条件下保持反应混合物。然后蒸发混合物至干,得到粗产品,油状残余物,用于下面格利雅反应中。1H NMR:1.237(t,3H),2.656(t,2H),2.936(t,2H),4.137(q,
2H),6.804(s,1H),7.559(s,1H)
C)4-(3,3-二苯基-3-羟基丙基)-1H-咪唑
3.3克镁屑被100毫升干燥四氢呋喃所覆盖。以保持平稳反应的速度,将21.8克溴苯的30毫升干燥四氢呋喃溶液逐滴加入到那个混合物中。加完后,反应混合物回流一小时,并冷至室温。然后于室温将混合物逐滴加入4(5)-咪唑丙酸乙酯(7.8克)的50毫升四氢呋喃溶液中。加完后,反应混合物于40-50℃再搅拌一小时。然后冷却混合物,并倾入冷水中,蒸出四氢呋喃,并将浓盐酸(20毫升)加入溶液中。冷却该溶液,含有盐酸盐产物的沉淀物用过滤方法除去,洗涤和干燥,得到11.2克产物。M.P.189-191。1H NMR:2.703(s,4H),4.758(s,3H),7.214-7.429(m,11H),
8.457(s,1H)
以同样方法,由4(5)-咪唑丙酸乙酯和适当取代溴苯开始,进行格利雅反应,可以制得本发明另一些化合物。
例如制备下列取代衍生物:
4-〔3,3-双(4-氯苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑盐酸化物,M.P.85-89℃
4-〔3,3-双(2-甲基苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑盐酸化物,M.P.211-213℃
4-〔3,3-双(3-甲基苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑盐酸化物,M.P.170-172℃实施例2
4-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑
将2.0克4-(3,3-二苯基-3-羟基丙基)-1H-咪唑盐酸化物和20克无水硫酸氢钾混合,然后将混合物用油浴在150-155℃加热4小时。然后冷却混合物,并加20毫升水。用氢氧化钠水溶液使混合物成为碱性,并冷却,过滤产品沉淀物,用水洗涤,并干燥得到1.25克产物,用水-乙醇重结晶,产物熔点124-128℃。1H NMR:3.42(d,2H),4.756(s,1H),6.284(t,1H),6.768(s,
1H),7.2-7.4(m,10H),7.559(s,1H)
根据同样方法,例如制备下列取代衍生物:
4-〔3,3-双-(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物,M.P.158-163℃
4-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物,M.P.195-198℃
4-〔3,3-双(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑,M.P.115-118℃
4-〔3,3-双(3-氟苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物,M.P.125-128℃实施例3
4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑
4-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑(0.7克)溶于乙醇中,并加催化量的pd/C(10%)。在氢气中于室温剧烈搅拌反应混合物,直到氢气吸收停止。过滤混合物,并将滤液蒸发至干,用水-乙醇混合物重结晶残余物。得0.4克产物,M.P.115-117℃。1H NMR:2.3-2.5(m,4H),3.919(t,1H),4.752(s,1H),6.708(s,
1H),7.1-7.3(m,10H),7.532(s,1H)
根据与上述实施例相同方法,制备下列取代衍生物:
4-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑盐酸化物,M.P.84-87℃
4-〔3,3-双(3-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑,M.P111-114℃1H NMR(碱):
2.272(s,6H),2.2-2.5(m,4H),3.823(t,1H),6.691(s,
1H),6.8-7.2(m,8H),7.440(s,1H)
4-〔3,3-双(3-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑1H NMR(Hcl化物)
2.3-2.8(m,4H),4.060(t,1H),4.784(s,2H),6.7-7.4
(m,9H),8.743(s,1H)实施例4
1-苄基-5-〔3,3-双(4-氯苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑
a)1-苄基-5-咪唑丙烯酸甲酯
在烧瓶中放入12.0克5-(1-苄基咪唑)丙烯酸(实施例1中制备的)、70毫升甲醇,将干燥氯化氢气体通入该溶液中4小时,在此期间反应混合物保持回流。然后蒸发混合物至干,并将残余物溶于冷水中。用碳酸钠使溶液成为碱性,过滤产品沉淀物,用水洗涤,干燥,得到12.2克产物,M.P.137-139℃。1H NMR:3.781(s,3H),5.490(s,2H),6.452(d,1H),7.2-7.5(m,
5H),7.493(d,1H),7.710(s,1H),8.083(s,1H)
b)1-苄基-5-咪唑丙酸甲酯
在无水乙醇中pd/C作催化剂氢化侧链的双键。当氢气吸收停止时,过滤反应混合物,并将滤液蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷中,并用水洗涤。然后干燥二氯甲烷相,并蒸发至干,得到产品,并用于同时进行的格利雅反应。13C NMR:测出脂族碳ppm为19.374,32.573
48.466,51.675:测出芳族碳ppm为:
126.569,128.022,128.748,
128.960,130.474,136.074,
137.88;羰基ppm为:172.522
c)1-苄基-5-〔3,3-双(4-氯苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑。
用2.4克镁屑和19.1克对-氯溴苯的四氢呋喃(如实施例IC所述)制备格利雅试剂。
将1-苄基-5-咪唑丙酸甲酯(6.4克)的四氢呋喃溶液在60℃加热,然后将上面制得的对-氯苯基溴化镁逐滴加入。加完后,反应混合物回流3小时,冷却,并倾入冷水中。蒸出四氢呋喃,加甲苯,混合物用盐酸制成酸性。过滤沉淀产品。用乙醚洗涤,干燥。得到12.2克产物,M.P.210-213℃;硝酸盐的M.P为157-160℃(用水-乙醚混合物制得).氢氯化物的M.P(从乙酸乙酯中制得)为178-187℃。1H NMR:2.985(s,4H),4.854(s,2H),5.330(s,2H),7.06-7.46
(m,14H),8.993(s,1H)
以同样的方法也可以制备另一些1-苄基取代衍生物。例如:
由1-苄基-5-咪唑丙酸甲酯和2-(2,6-二甲基苯基)乙基溴化镁制得1-苄基-5-〔5-(2,6-二甲基苯基)-3-羟基-3-(2,6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑。盐酸化物熔点是67-71℃。实施例5
1-苄基-5-〔3,3-双(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑
4.1克-苄基-5-〔3,3-双(4-氯苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑和22.0克无水硫酸氢钾于150℃加热4小时。冷却混合物后,加入100毫升乙醇溶解该产品。然后过滤混合物,并蒸出滤液至小体积,加水,用氢氧化钠使混合物成碱性。过滤产品沉淀物,用水洗,干燥。用乙醇/水重结晶产品,得2.3克产物,用硝酸水溶液制成硝酸盐。1H NMR:3.293(d,2H),5.287(s,1H),6.010(t,1H),6.9-7.4(m,
14H),9.330(s,1H)实施例6
4-〔3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-苯基丙基〕-1H-咪唑
a)3-(4-咪唑)乙基-4-氯苯基酮
0.85克镁屑被20毫升干四氢呋喃所覆盖,该混合物加热至沸点,将6.8克4-溴氯苯的四氢呋喃溶液以保持反应平稳的速度加入混合物中。加完后,反应混合物回流一小时。然后冷却反应混合物,并在室温逐滴加入4(5)-咪唑丙酸乙酯(4.0克)的四氢呋喃溶液中。加完后于室温将反应混合物再搅1小时。然后倾入冷水中,并用盐酸使其成酸性。反应混合物用二氯甲烷洗涤,用氧氧化钠使其成碱性。用二氯甲烷萃取产品。得到2.2克产物,用浓盐酸制成盐酸盐M·P·160-161℃。
b)4-〔3-(4-氯苯基)-3-羟基-3-苯基丙基〕-1H-咪唑。
在四氢呋喃中用0.51克镁屑和3.3克溴苯制成苯基溴化镁。3-(4-咪唑)-乙基-4-氯苯基酮(2.3克)溶于四氢呋喃中,并于室温将苯基溴化镁逐滴加入到该溶液中。加完后,在40-50℃将反应混合物再搅拌3小时。然后冷却,倾入冷水中。用盐酸使水成为酸性。用二氯甲烷萃取产品,并蒸发至干,用水-乙醇重结晶盐酸化物产品,得到3.2克。实施例7
1-苄基-4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑和1-苄基-5-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑。
将4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑(2.6克)溶于6毫升无水二甲基甲酰胺中。在搅拌下,将0.5克NaH(60%)于室温在半小时内加入。加完后反应混合物再搅1小时。然后将1.7克溴苯的3毫升二甲基甲酰胺溶液于室温滴入,并继续搅拌4小时。反应混合物倒入冷水(30毫升)中,并用甲苯萃取混合物,然后用水洗涤甲苯萃取液,蒸发至干。产品混合物的残余物用柱色谱法纯化和分离(二氯甲烷/甲醇,9.5/0.5)得到纯异构体。
产品的 1H NMR
一种异构体:
2.57(m,4H),3.52(1H),3.877(t,1H),5.362(s,2H),6.531(s,
1H),7.05-7.40(m,15H),9.567(s,1H)
另一种异构体:
2.375(m,4H),3.858(t,1H),5.253(s,2H),7.01-7.36(m,16H),
9.441(s,1H)实施例8
1-(4-氯苄基)-4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑和1-(4-氯苄基)-5-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑
从4-(3,3-二苯基丙基)-1H-咪唑和4-氯苄基氯开始用实施例7中制备那个化合物的同样方法制得上述化合物。
产品的 1H NMR
一种异构体:
2.48(m,4H),3.934(t,1H),4.999(s,2H),6.514(s,1H),7.0-
7.3(m,14H),7.517(s,1H)
另一种异构体:
2.33(m,4H),3.887(t,1H),4.852(s,2H),6.7-7.5(m,16H)实施例9
4-〔5-(2,6-二甲基苯基)-3-(2,6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑
将4.0克1-苄基-5-〔5-(2,6-二甲基苯基)-3-羟基-3-(2,6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑盐酸化物和20克硫酸氢钾混合,混合物在150℃加热6小时。加乙醇(40毫升),并过滤混合物。加20毫升浓盐酸。混合物在催化剂钯/碳(10%)上加氢,直到氢气消耗停止。过滤反应混合物,加水,混合物用氢氧化钠制成碱性。用甲苯萃取产品。用水洗并蒸发至干。碱形式产品残余物用硝酸的水溶液转成硝酸盐,M·P·147-150℃。实施例10
4-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑
a)1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)-3-羟基丙基〕-1H-咪唑。
1.06克镁屑被30毫升干四氢呋喃所覆盖。将5-溴-间-二甲苯(8.14克)的10毫升干四氢呋喃溶液以保持平稳反应的速度,逐滴加到混合物中,,加完后,反应混合物回流1小时,冷却至室温。然后将反应混合物于60℃逐滴加入到1-苄基-5-咪唑丙酸乙酯(5.0克)的40毫升四氢呋喃溶液中。加完后反应混合物回流2小时,冷却并倒入冷水中。蒸出四氢呋喃,浓盐酸加入到溶液中,冷却溶液。加-些乙醚,含盐酸盐产品的沉淀物用过滤除去。洗涤和干燥得到4.1克产物,M·P·120-124℃。
b)1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑
4.0克1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)-3-羟基-丙基〕-1H-咪唑溶于30毫升乙醇中,并加入2毫升浓盐酸。然后反应混合物回流4小时,蒸发至干,产品残余物用乙酸乙酯重结晶。得到3.1克产物,M·P·170-176℃。
根据与上述实施例的相同方法制备下面取代衍生物:
1-苄基-5-(3,3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑盐酸化物,M·P·173-175℃
1-苄基-5-〔3,3-双(2-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物,M·P·191-194℃
1-苄基-5-〔3,3-双(3-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物,M·P·132-135℃
1-苄基-5-〔3,3-双(4-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物,M·P·157-163℃
1-苄基-5-〔3,3-双(2,3-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物
1H NMR(碱):
2.055(s,3H),2.159(s,3H),2.251(s,6H),3.467(d,
2H),4.781(s,1H),5.281(s,2H),5.761(t,1H),6.8-
7.4(m,12H),9.97(s,1H)
1-苄基-5-〔3,3-双(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物,M·P·84-87℃
1-苄基-5-〔3,3-双(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物,M·P·115-117℃
c)1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑
1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑盐酸化物溶于乙醇中,并加入催化量的pd/c(10%)。在氢气中于室温剧烈搅拌反应混合物直到氢气吸收停止。过滤混合物,并蒸出滤液至干。通过用二氯甲烷-甲醇混合物洗脱的快速色谱法纯化产品残余物。
用同样方法制备例如1-苄基-5-〔3,3-双(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑盐酸化物,M·P·165-167℃和1-苄基-5-〔3,3-二苯基丙基〕-1H-咪唑盐酸化物,M·P·160-162℃。
d)4-3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑
在30毫升2N盐酸和10毫升乙醇混合物中于80℃pd/c(10%)作催化剂氢化2.0克1-苄基-5-〔3,3-双(3,5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑盐酸化物。当氢气吸收停止时,冷却反应混合物、过滤并蒸发至干。加水,该混合物用氢氧化钠制成碱性。然后用乙酸乙酯萃取该产品,并用水洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发至干。残余物是碱形式的产物,用无水盐酸在乙酸乙酯中制成它的盐酸盐。得到0.6克产物,熔点是101-105℃。1H NMR:2.247(s,12H),2.2-3.7(m,4H),3.798(t,1H),4.788
(s,2H),6.8-7.2(m,6H),7.214(s,1H),8.715(s,1H)
用同样的方法,例如制备本发明包括的下列的化合物:
4-〔3,3-双(2,3-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑1H NMR(碱)
2.097(s,6H),2.260(s,6H),2.3(m,2H),2.6(m,2H),
4.389(s,1H),6.0(s,1H),6.712(s,1H),7.011(6,
6H),7.508(s,1H)
4-〔3,3-双(2-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑盐酸化物,M·P·194-196℃。
4-〔3,3-双(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑1H NMR(碱)
2.5(m,4H),3.747(s,6H),3.862(t,1H),6.6-7.3(m,
9H),7.498(s,1H),8.165(s,1H)
4-〔5-(2,6-二甲基苯基)-3-羟基-3-(2,6-二甲基苯基乙基)戊基-1H-咪唑盐酸化物,M·P·178-180℃
4-〔3,3-双(4-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑
1H NMR(碱)
2.5(m,4H),3.744(s,6H),3.B15(t,1H),6.1(broad
signal,1H),6.732-7.171(m,9H),7.489(s,1H)
4-〔3,3-双(4-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑
1H NMR(盐酸化物)
2.260(s,6H),2.5(m,4H),3.879(t,1H),4.907(s,
2H),6.9-7.2(m,9H),8.727(s,1H)实施例11
1-苄基-5-〔3,3-双(4-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑
4.8克(0.2摩尔)的NaH(用环己烷洗至无油)放入干燥烧瓶中。然后滴入100毫升无水二甲基亚砜。反应容器在80℃加热,直到氢气停止放出。在冰浴中冷却所得的甲亚磺酰阴碳离子溶液,并向200毫升二甲亚砜中加入54.1克3-(1-苄基-5-咪唑)-乙基三苯基鏻溴化物。然后于室温将反应混合物于室温搅拌0.5小时。将23.0克4, 4′-二甲基二苯甲酮一点一点的加入。在室温将反应混合物搅拌1小时,蒸出一些二甲基亚砜。残余物倒入水中,用氢氧化钠使其成碱性。用甲苯萃取产物,用水洗涤,用硫酸钠干燥、蒸发至干。在乙酸乙酯中将含有碱形式的粗产物的残余物转化成盐酸化物,得到32克,M·P·216-220℃。1H NMR:2.289(s,3H),2.370(s,3H),3.467(d,2H),4.764(s,
1H),5.302(s,2H),6.030(t,1H),6.8-7.4(m,9H),8.9
(s,1H)
Claims (10)
其中R1、R2、R1′和R2′可以相同或不同,是H、CH3、C2H5、OCR3、或卤原子;R′是H或,这里R3是H或卤原子;R4是H,R5是H,R5是H或OH,或R4和R5在一起形成一个键或R4和R6在一起形成一个键;X和Y可以相同或不同或是一个键、直链C1-2烷基,
其中R1、R1、R2、R1′、R2′、X和Y定义同上。
4.制备如同权利要求1中定义的式(I)化合物或其无毒的医药上可接受的酸加成盐的方法,其中R6是H,R4和R5在一起形成一个单键,该方法包含下式的化合物进行脱水,得到下式的式(I)的化合物其中R′、R1、R2、R1′、R2′、X和Y定义同权利要求1。
9.制备如同权利要求1中定义的式(I)化合物或其无毒的医药上可以接受的酸加成盐的方法,其中R4、R5、R6和R′各自为氢,该方法包括下式的化合物进行氢化,得到下式的式(I)的化合物
其中R1、R2、R1′、R2′、X和Y定义同权利要求1。
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US6245789B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-06-12 | The Procter & Gamble Company | HIV and viral treatment |
US6423734B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | The Procter & Gamble Company | Method of preventing cancer |
US6407105B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-06-18 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
US6608096B1 (en) * | 2000-09-26 | 2003-08-19 | University Of Arizona Foundation | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
US6380232B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof |
US6462062B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-10-08 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
US6515074B2 (en) * | 2001-01-22 | 2003-02-04 | Delphi Technologies, Inc. | Thermoplastic polymer alloy compositions and process for manufacture thereof |
US6903215B2 (en) | 2002-03-26 | 2005-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
AU2003230700A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
CA2512257A1 (en) | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands |
UY28526A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
US7795272B2 (en) | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US7635711B2 (en) | 2004-12-27 | 2009-12-22 | Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
JP2010512331A (ja) | 2006-12-06 | 2010-04-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用 |
EP2095819A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Maastricht University | N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors |
MX2010013095A (es) | 2008-06-06 | 2010-12-21 | Boehringer Ingelheim Int | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos. |
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---|---|---|---|---|
GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
GB2096987B (en) * | 1981-04-22 | 1984-04-04 | Farmos Oy | Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use |
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
GB2210875B (en) | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
AU627559B2 (en) | 1989-03-30 | 1992-08-27 | Farmos-Yhtyma Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
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