LT3658B - Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives - Google Patents
Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- LT3658B LT3658B LTIP916A LTIP916A LT3658B LT 3658 B LT3658 B LT 3658B LT IP916 A LTIP916 A LT IP916A LT IP916 A LTIP916 A LT IP916A LT 3658 B LT3658 B LT 3658B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazole
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 title claims abstract description 11
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 imidazole ester Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 18
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- RESAAGYDFKWKFP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-diphenylprop-1-en-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C=1NC=NC=1C(=C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RESAAGYDFKWKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRRHSSIBUFZPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,3-diphenylpropyl)-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CNC=N1 XKRRHSSIBUFZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZNOZFEFFMRMISV-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(3,5-dimethylphenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(CCC=2N=CNC=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 ZNOZFEFFMRMISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- COQXXUZCXSXXJW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)-1,1-bis(2-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C=1C(=CC=CC=1)C)CCC1=CNC=N1 COQXXUZCXSXXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNDWLQJLXVTFOH-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)-1,1-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCC1=CNC=N1 SNDWLQJLXVTFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- GOUKQPLJADHWFW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]-5-(1h-imidazol-5-yl)pentan-3-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCC(O)(CCC=1C(=CC=CC=1C)C)CCC1=CNC=N1 GOUKQPLJADHWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUDQPRHRGNSLRL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)(O)CCC1=CNC=N1 GUDQPRHRGNSLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KITCWNRQRMFSAE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(3,3-diphenylpropyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KITCWNRQRMFSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- LKPKZUIBNIUCLS-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(2,3-dimethylphenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CCC=2N=CNC=2)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=C1C LKPKZUIBNIUCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKODNVUQJCBYIA-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(3-methoxyphenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC(C(CCC=2N=CNC=2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 YKODNVUQJCBYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWVUAYDFDNWYEX-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(4-methylphenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)CCC1=CNC=N1 KWVUAYDFDNWYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WYJDAFSFBUKHBD-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-chlorophenyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)(O)CCC1=CNC=N1 WYJDAFSFBUKHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFIPDASZGMVXNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-(1h-imidazol-5-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CCCC1=CN=CN1 HFIPDASZGMVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSEXTGSEVIILPG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-(3,3-diphenylpropyl)imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C=C(CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N=C1 OSEXTGSEVIILPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYOUMQWMXFAETM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(3,3-diphenylprop-1-en-2-yl)imidazole Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(=C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZYOUMQWMXFAETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GROIQLCDBZPASZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(3-methoxyphenyl)propyl]imidazole Chemical compound COC1=CC=CC(C(CCC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 GROIQLCDBZPASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XYYODYAKXUCSQI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1,1-bis(3,5-dimethylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(O)(CCC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 XYYODYAKXUCSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWZTXESYYIUWOO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-benzylimidazol-4-yl)-1,1-bis(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)(O)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 YWZTXESYYIUWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- NAMOLCGELAJGEK-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-1-en-2-yl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)C(=C)C1=CNC=N1 NAMOLCGELAJGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDHZTEVCCIBMLZ-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(3-fluorophenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C(CCC=2N=CNC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 GDHZTEVCCIBMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBXOEZIBSXRVMX-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(3-methylphenyl)prop-1-en-2-yl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(C(=C)C=2N=CNC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 GBXOEZIBSXRVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNCKACFWLLJVLO-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(4-methoxyphenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)CCC1=CNC=N1 GNCKACFWLLJVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 2
- VSFNAZLYGOOSEY-UHFFFAOYSA-N Imidazolylpropionic acid Natural products OC(=O)CCN1C=CN=C1 VSFNAZLYGOOSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 102000044018 human CYP19A1 Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- FEWHBUJYQHXFMV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-benzylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 FEWHBUJYQHXFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHQSOQNRQQLRMX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-5-(2,6-dimethylphenyl)-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]pentan-3-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCC(O)(CCC=1C(=CC=CC=1C)C)CCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 OHQSOQNRQQLRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFDLXUXRKVOJC-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(3,3-diphenylpropyl)imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C(CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CN=C1 RYFDLXUXRKVOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXLNHKYZUZFCKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3,3-diphenylpropyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 CXLNHKYZUZFCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBPTYKAKTBSNRQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(2,3-dimethylphenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(C(=C)C=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=C1C BBPTYKAKTBSNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXVXODZMLCPEZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(2-methoxyphenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)OC)C(=C)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 MJXVXODZMLCPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQVWXWUUFZXBK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)C(=C)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KUQVWXWUUFZXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLHZEKGQMLLHOE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimethylphenyl)propyl]imidazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(CCC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 FLHZEKGQMLLHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQSCRPJAQXVCZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(3-methoxyphenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound COC1=CC=CC(C(C(=C)C=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 UMQSCRPJAQXVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWACRVONNWFRLK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(3-methoxyphenyl)propyl]imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(CCC=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 QWACRVONNWFRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQDMVIYXDRYFS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(3-methylphenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(C(=C)C=2N(C=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 UOQDMVIYXDRYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZDXPJHMXJXGX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(4-methoxyphenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C(=C)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 BUZDXPJHMXJXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPVULSVIKGETK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3,3-bis(4-methylphenyl)prop-1-en-2-yl]imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)C(=C)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 ZOPVULSVIKGETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJPRNYNLWZQCMV-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)-1,1-bis(3-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)(CCC=2N=CNC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IJPRNYNLWZQCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWUSHJMLBWNYHV-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)-1,1-diphenylpropan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCC1=CNC=N1 PWUSHJMLBWNYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWPSRWTZSOSJBM-UHFFFAOYSA-M 3-(3-benzylimidazol-4-yl)propyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 ZWPSRWTZSOSJBM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C=C1C QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LOMUAEFYLMDOBR-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(2-methoxyphenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)OC)CCC1=CNC=N1 LOMUAEFYLMDOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJLNHRIAZRTBX-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(2-methylphenyl)prop-1-en-2-yl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)C(=C)C1=CNC=N1 SNJLNHRIAZRTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBYGBAZOZHGFB-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(2-methylphenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C(=CC=CC=1)C)CCC1=CNC=N1 QZBYGBAZOZHGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWYNTGEHDMBCC-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(3-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C(C(=C)C=2N=CNC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 PDWYNTGEHDMBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSYRBPPNVKZGHD-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(3-methylphenyl)propyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C(CCC=2N=CNC=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 CSYRBPPNVKZGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDPAFJANASAUEH-UHFFFAOYSA-N 5-[3,3-bis(4-chlorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=C)C1=CNC=N1 SDPAFJANASAUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFCVWVKQOXREF-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2,6-dimethylphenyl)-3-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]pentyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCC(CCC=1C(=CC=CC=1C)C)CCC1=CNC=N1 MMFCVWVKQOXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IYRLKQPSGLBZOV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1CCC(C1=CC(=CC(=C1)C)C)C1=CC(=CC(=C1)C)C.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(=C)C(C1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=C(C=C1)C.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(=C)C(C1=CC(=CC=C1)C)C1=CC(=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1CCC(C1=CC(=CC(=C1)C)C)C1=CC(=CC(=C1)C)C.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(=C)C(C1=CC=C(C=C1)C)C1=CC=C(C=C1)C.C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=C1C(=C)C(C1=CC(=CC=C1)C)C1=CC(=CC=C1)C IYRLKQPSGLBZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122572 Steroid synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- KYXSUODGZNLUCF-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=CC(C)=C1CC[Mg+] Chemical compound [Br-].CC1=CC=CC(C)=C1CC[Mg+] KYXSUODGZNLUCF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWPWLKXZYNXATK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZWPWLKXZYNXATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWHFDBRSCJFSGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CN=CN1 LWHFDBRSCJFSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
arba jų netoksiškų farmacijai tinkamų druskų, kurioje Ri, R2, RT ir R2' reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos yra H, CH3, C2H5, 0CH3, OH, CH2OH, NH2 arba halogenas; R’ yra H arba .kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H ir R5 yra H arba OH ir R6 yra H arba OH arba R4 ir R5 abu kartu sudaro jungtį arba R4 ir R6 abu kartu sudaro jungtį ir X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra jungtis, linijinis C1-2 alkilas arba atitinkamas alkenilas, gavimo būdui.
Aprašomas junginių, kaip naujų farmacijai tinkamų kompozicijų, susidedančių ne mažiau kaip iš vieno junginio arba jo druskos, gavimo būdas. Junginiai ir jų netoksiškos druskos pasižymi vertingomis farmacinėms savybėmis, ypač aromatazę slopinančiu efektu ir kurie gali būti panaudojami nuo estrogenų priklausančių ligų gydymui, x.y. krūties vėžio gydymui. Taip pat nustatytos jų priešgrybelmės savybės.
Z i
Išradimas skirtas pakeistų imidazolo darinių ir jų netoksiškų, farmacijai tinkamų druskų bei farmacinių kompozicijų gavimo būdui.
Šio išradimo imidazolo darinių formulė:
(I), kurioje Rx, R2, R'x ir R'2 , kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra H, CH3, C2H5, OCH3, OH,
CH2OH, NH2 arba halogenas; R’ yra H arba kurioje R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H ir R5 yra H arba OH, ir R6 yra H arba OH arba R4 ir R5 kartu sudaro jungtį arba R4 ir R6 kartu sudaro jungtį, o X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra jungtis, linijinis Cx_2 - alkilas arba atitinkamas alkenilas.
Išradimo junginių farmacijai tinkamos druskos taip pat yra šio išradimo tikslas.
EP-A-0311447 ir ΞΡ-Α-0390558 aprašyti difenilpakeisti imidazolo dariniai, kurie pasižymi aromatazę slopinančiomis savybėmis.
(I) Formulės junginiai sudaro druskas tiek su organinėmis, tiek su neorganinėmis rūgštimis. Taigi, jie gali sudaryti daug farmacijai tinkamų druskų, tokių kaip chloridai, bromidai, sulfatai, nitratai, fosfatai, sulfonatai, formiatai, tartratai, maleatai, citratai, ben10 zoatai, salicilatai, askorbatai ir pan.
Šio išradimo tikslas taip pat yra farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra ne mažiau kaip keletas (I) formulės junginių arba netoksiškos, farmacijai tinkamos jų druskos ir panašūs, farmacijai tinkami jų nešikliai.
Šio išradimo (I) formulės specifinių junginių pavyzdžiai yra šie:
4-(3,3-difenil-3-hidroksipropil)-lH-imidazclas
4-[ 3,3-bis (4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (2-metilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas 25
4-[ 3,3-bis (3-metilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas
4-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazolas
4-( 3,3-bis (4-chlorfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis (2-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (3-metilfeni.l) fenil) propen-2-il] -lH-imidazolas
4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)propil]-IH-imidazolas ‘ l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -1Himidazolas į 5 į l-benzil-5-[ 5-(2,6-dimetiifenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil) pentil] -ΙΗ-imidazolas i
Į f
I l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)propen-2-il] -lH-imi10 dazolas i
4-[ 3-(4-chlorfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -lH-imidazolas i į
f l-benzil-4-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazolas j t
>
« l-benzil-5-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazolas l
I f
t
4-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-(2,6-dimetilfeniletil)pen20 til] -ΙΗ-imidazolas į ' · i t
4-[ 3, 3-bis (3-metilf enil) propil] -ΙΗ-imidazolas Į
I f
1-(4-chlorbenzil)-4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas 25 ·
1-(4-chlorbenzil)-5-(3, 3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazolas
4-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil)-pentil]-IH- imidazolas ;
į
4-[ 3,3-bis(3-fluorfenil)propen-2-il]-lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis(3-fluorfenil)propil] -ΙΗ-imidazolas ?
4-[ 3, 3-bis (3,5-dimetilfenil) propil] -lH-imidazolas l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propen-2-il] -1Himidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(2-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis (3-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-metoksifenil)prcpen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propen-2-il] -1Himidazolas l-benzil-5-t 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metoksifenil)propil] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (3,5-dimetilfenil) propil] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (2,3-dimetilfenil)propil] -IH-imidazolas
4-[ 3,3-bis(2-metoksifenil)propil] -lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis (3-met.oksifenil) propil] -lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis(4-metoksifenil)propil] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (4-metiifenil) propil] -lH-imidazolas
I
Šio išradimo junginiai taip pat pasižymi aromatazę slopinančiomis savybėmis ir todėl naudojami nuo estrogenų priklausančių susirgimų gydymui, t.y. krūties vėžio gydymui. Taip pat šie junginiai pasižymi priešgrybelinėmis savybėmis.
Pagal šį išradimą I formulės junginiai, kur šakos
yra identiškos, gaunami reakcijos eigoje, kurioje vyksta (II) 4(5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esterio arba jo (III) 1 - benzilo darinio Grignard’o reakcija su atitinkamu (IV) aril- arba arilalkilmagnio halogenidu, vykstant vandens netekimui ir hidrinimui.
(II) (III)
(iv) (II) ir (IV) formulėse R yra alkilas, R? yra H, CH3 arba halogenas, n reikšmė yra nuo 0 iki 2 ir Rx ir R2, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra H, CH3, C2H5, OCH3, OH, CH2OH, NH2 arba Hal (Hal = halogenas) . Pirmoje reakcijos stadijoje, Grignard’o reakcijoje, susidaro šie (I) formulės junginiai:
HO
!
Šioje reakcijoje arilalkilmagnio halogenido darinys gali būti, pavyzdžiui, arilalkilmagniobromido darinys, kuris gaunamas reaguojant atitinkamam ariialkilbromidui su magniu. Reakcijai tinkami tirpikliai yra įvairūs eteriai, tinkamesnis tetrahidrofuranas.
Arilalkilmagnio halogenido darinys gaunamas įprastu būdu, pridedant arilalkilo darinį į tinkamą tirpiklį, pvz., tetrahidrofuraną, lašinant į magnio drožles, apsemtas tetrahidrofuranu mišinio virimo temperatūroje. Kai magnio drožlės sureaguoja, mišinys palaipsniui atšaldomas ir pridedamas kietas 4(5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esteris arba jo 1-benzilpakeistas darinys mažomis porcijomis arba lašinamas į hidrofuraną. Viską sudėjus, reakcijos mišinys yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu, kol visas 4 (5) - imidazolo darinys sureaguoja. Reakcijos laikas tęsiasi nuo vienos iki penkių valandų.
Pagal šį išradimą vėliau (I) formulės junginiai, kur R4 ir R5 abu yra vandeniliai arba kartu sudaro jungtį, gaunami, dehidrinant (I) formulės junginius, kur R5 yra OH, ir sekančiame etape katalitiškai pridedant vandenilį. Vanduo atskeliamas įprastiniu būdu, t.y. kaitinant su koncentruota druskos rūgštimi arba kaitinant su sausu kalio hidrosulfatu. (V) Neprisotinti dariniai (I formulės junginiai, kur R4 ir R5 kartu sudaro jungtį) yra išskiriami ir tada hidrinami. Pasirinktinai, jie gali būti hidrinami tiesiogiai rūgščioje terpėje, prieš tai jų neišskyrus. Hidrinimas normaliai vyksta kambario temperatūroje, gerai maišant alkoholyje, t.y. etanolyje, panaudojant katalizatorių vandenilio atmosferoje. Tinkami katalizatoriai yra platinos oksidas, Pd/C arba Raney - nikelis.
Šių etapų reakcijos schema gali būti iliustruojama taip:
(V) *2
Jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, ši grupė taip pat gali būti pašalinama hidrinant. Tuo atveju hidrinimas vyksta rūgščioje terpėje, tokioje kaip druskos rūgšties - etanolio mišinys, padidintoje temperatūroje. Šio hidrinimo reakcijos, kurios dėka susidaro (I) formulės junginiai, kur R4 ir R5 abu yra vandeniliai, schema gali būti iliustruojama taip:
Kitas (I) formulės junginių gavimo bųdas, kur R’ yra benzilas, yra atitinkamo junginio, kurio R' yra vandenilis, benzilinimas. Pradinis junginys pirmiausia veikiamas stipria baze, tokia kaip vandeninis natrio hidroksidas arba natrio hidridas atitinkamame tirpiklyje, pvz., dimetilformamide, norint gauti šarminio metalo imidazolo druską, ir tada sekančiame etape pridedamas benzilo halidas. Reakcijos schema gali būti tokia:
Q\_CH2Hal
R',
Kitas (I) formulės junginių gavimo būdas, kur šakos ir yra skirtingos, apima pirmoje stadijoje seriją Grignard'o reakcijų, pradedant, kaip anksčiau nuo 4(5) imidazolo propiono rūgšties alkilo esterio arba nuo 1-benzil - 4 (5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esterio. Tačiau dabar, Grignard'o reagento kiekis yra sumažintas, taip pat sumažinta ir reakcijos temperatūra, siekiant sustabdyti reakciją ketono stadijoje, kad susidarytų (VII) 4(5) - imidazolilpropilo arilas arba arilalkilo ketonas, kuriam toliau reaguojant su (VIII) Grignard'o reagentu, gaunamas (I) formulės junginys, kur R5 yra OH. Reakcijos schema tokia:
II
R' ch2ch2-c-or o
R' (VII)
+CH2CH2-C-(CH2)
I
HO (Ib)
Pagal aukščiau nurodytą reakcijos schemą m ir n reikšmės, kurios gali būti tokios pat arba skirtingos, yra nuo 0 iki 2.
Parenkant (I) formulės junginių, kur R5 yra OH, atitinkamas dehidrinimo sąlygas, galima gauti atitinkamus (I) formulės junginius, kur viena iš alkilo grandinių X arba Y yra transformuojama į atitinkamą alkenilo grandinę .
Kad būtų galima geriau kontroliuoti aukščiau nurodytą reakciją, kaip pradinė medžiaga gali būti naudojamas 4(5) - imidazolo propiono rūgšties amidas. Šiuo atveju ypač tinkamas yra, pvz., piperidiniio amidas, kurio formulė:
R'
Aukščiau aprašytu būdu (II) ir (III) 4(5) - imidazolo propiono rūgšties esteriai gali būti gaunami, pvz., pradedant 1-benzil - 5 - imidazolo karbaldehidu ir malono rūgštimi, kurios yra kartu kondensuojamos į 5- (1benzilimidazol) akrilo rūgštį. Kai šis junginys yra hidrinamas rūgščioje aplinkoje padidintoje temperatūroje (70-80°C) , panaudojant katalizatorių, susidaro 4 - imidazolo propiono rūgštis. Po to, veikiant alkoholiu, t.y. metanoliu, panaudojant sausą druskos rūgštį, susidaro 4 - imidazolo propiono rūgšties alkilo esteris, kuris panaudojamas kaip pradinė medžiaga Grignard’o reakcijoje:
(II) ,NX o
N
I
H
CH^CHyCOR (Π)
Kai 5-(1-benzilimidazol) akrilo rūgštis (benzilo grupė gali būti pakeista arba nepakeista) yra hidrinama kambario temperatūroje alkoholyje, susidaro l-benzil-5imidazolo propiono rūgštis. Toliau reaguojant padidintoje temperatūroje su alkoholiu, panaudojant sausą druskos rūgštį, susidaro kita galimybė Grignard’o reakcijoje panaudoti pradinę medžiagą, būtent l-benzil-5imidazolo propiono rūgšties alkilo esterį. Aprašyti reakcijos etapai taip pat gali vykti priešinga tvarka. Reakcijos schema:
hidrinimas // ----> \
N.
n^ch2ch2cooh CH2~\C^~R3 esterinimas
O hidrinimas j] Jj \n^j'CH2CH2COR
CH
r3
Pagal iiitting'o ir Grignard’o reakcijas gali būti gaunami (I) formulės junginiai, kai pradinė medžiaga yra (IX) 4(5) - imidazolo aldehidas. R' reikšmė (IX) formulėje / ^R-cho I
R' (IX) (IX)
Witting’o reakcijos pirmajame etape is atitinkamai (XI) halcgeninto angliavandenilio, jam reaguojant su trifenilfosfinu, gaunama (X) fosfonio druska. Reakcijos schemą galima iliustruoti taip:
(X) (xi)
Antrame Witti.ng’o reakcijos etape (X) junginys yra veikiamas stipria baze, susidaro fosforo ilidas, kuriam toliau reaguojant su (IX) 4(5)-imidazolo aldehidu, gaunamas (I) formulės junginys, kur R4 ir R6 kartu sudaro (XII) jungtį. Stipri bazė gali būti NaH arba BuLi tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dimetoksietanas, tetrahidrofuranas arba DMF. Be to, šarminių metalų alkoholiatai, atitinkami alkoholiai kaip tirpikliai ir NaH, ištirpintas DMSO, gali būti naudojami kaip protonų akceptoriai, išskiriami (XII) junginiai ir po to hidrinami, kaip buvo aprašyta anksčiau, norint gauti (I) formulės junginius, kur R4 ir Rg abu yra vandeniliai. Tolimesnių etapų reakcijos schema tokia:
Taip pat (I) formulės junginiai gali būti gaunami pagal modifikuotą Witting'o reakciją, būtent Horner’ioEmmons’o arba Wadsworth'o-Emmons'o reakciją, kur (XIII) fosfonatai 'gaunami iš halogenintų (XI) angliavandenilių
3.5 ir fosfonio rūgšties triesterio (t.y. (EtO) 3P) , vykstant
Arbuzovo reakcijai pirmiausia su baze (t.y.NaH, ištirpintame DMSO arba dimetoksietane), o tada su (IX) aldehidu. Susidaręs (XII) produktas yra (I) formulės junginys,kur R4 ir R6 abu kartu sudaro jungtį. Reakcijos schema tokia:
(XIII) Formulėje R yra alkilas su 1-4 anglies atomais ir Rlz R2, R'x, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau. Neprisotinti (XII) junginiai yra toliau hidrinami, kad susidarytų (I) formulės junginiai, kur R4 ir R6 abu yra vandeniliai.
Dar kitas būdas gauti (I) formulės junginius yra Grignard'o reakcija, kurioje (IX) 4(5)-imidazolo aldehidui reaguojant su (XIV) Grignard'o reagentu, susidaro (I) formulės junginys, kur R6 yra OH (XV). Grignard'o reagentas gaunamas, atitinkamam halogenintam angliavandeniliui įprastu būdu reaguojant su magnio drožlėmis. Toliau (XV) junginys papildomai dehidrinamas, kaitinant su KHSO4 arba virinant su grįžtamu šaldytuvu parūgštintame alkoholyje, susidaro (I) formulės junginiai, kur R4 ir R6 kartu sudaro jungti, (XII) . Tada neprisotinti dariniai yra hidrinami, susidarant (I) formulės junginiams, kur R4 ir R6 abu yra.vandeniliai, Šio etapo reakcijos schema gali būti iliustruojama taip:
junginiai gali metu, kai iš (XVII) 4(5)
Toliau (I) formulės Grignard'o reakcijos reagentas yra gaunamas halogenido būti gaunami ir (XVI) Grignard'o -imidazolilalk.il16
(XVII) kuris pirmiausia reaguoja su magniu ir tada su ati10 tinkamu (XVIII) ketonu
(XVIII)
Reakcijos schema, kurioje susidaro (I) formulės junginiai, kur R5 yra (XIX) OH, gali būti tokia:
(XIX) dojant ilgalaikes dozes, gali padidėti pavojus krūties vėžio vystymuisi.Per didelis pagaminamo estradiolo kiekis gali iššaukti kitą, nepiktybinį nuo hormonų priklausančių organų išbalansavimą. Estrogenų, kaip vėžio augimo stimuliatoriaus ir/arba reguliatoriaus svarbą aiškiai pabrėžia tas faktas, kad antiestrogenai pasiekė centrine poziciją, gydant estrogenų receptoriais turtingą krūties vėžį. Antiestrogenai veikia, surišdami estrogenų receptorius ir tokiu būdu slopindami estrogenų biologinį poveikį. Kitas būdas, blokuojant estrogeno .efektyvumą, yra estrogeno sintezės slopinimas. Tai gali būti pasiekiama kliniškai nespecifiniu steroidų sintezės inhibitoriumi aminoglutamidu. Estrogeno sintezė gali būti blokuota specifiškai, slopinant fermentą aromatazę, kuri yra pagrindinis fermentas biocheminiame estrogenų sintezės kelyje. Aromatazės slopinimas atrodo daug žadantis, kadangi kai kurie krūties augliai sintetina estradiolą ir estroną in situ, tuo būdu paryškina besitęsiantį augimo stimuliavimą (Alan Lipton et ai, Cancer 59: 779-782, 1987).
Šio išradimo junginių sugebėjimas slopinti fermentą aromatazę parodytas bandyme in vitro pagal M. Pasanen, Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985 (pp. 94-99). Buvo naudojama žmogaus aromatazę. Fermentas gautas iš žmogaus placentos, kuri turtinga šiuo fermentu. Mikrosomų frakcija (100000 x g nuosėdų) gauta centrifuguojant. Fermentinis preparatas toliau naudojamas nevalytas. Tiriami junginiai pridedami kartu su 100000 m. d. 1,2{ 3H} - androsten - 3,17-dioną ir NADPH gaminančia sistema. Tiriamų junginių koncentracija buvo tokia: 0,001; 0,01; 0,1 ir 1,0 mM. Inkubacija vyko 37°C temperatūroje 40 min. Aromatizuojant 1,2{ 3H} - androsten - 3,17-dioną, susidaro 3H2O. Tritinis vanduo ir tritinis substratas yra lengvai atskiriami Sep - Pak® minikolonėlėje, kuri absorbuoja steroidą, bet praleidžia laisvai vandenį. Radioaktyvumas skaičiuojamas
Toliau (XIX) junginiai gali bdti dehidrinami ir hidrinami aukščiau nurodytu būdu, norint gauti (I) formulės junginius, kur R4 ir R5 abu yra vandeniliai.
Junginiai (I) formulės, jų netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos arba jų mišiniai; gaii būti naudojami parenteraliniu, intraveniniu arba oraliniu būdais. Paprastai, efektyvus darinių kiekis yra maišomas su farmacijai tinkamu nešikliu. čia naudojamas terminas efektyvus kiekis reiškia toki kiekį, kuriame yra reikiamas aktyvumas ir kuris neturi pašalinio poveikio. Reikiamas kiekis, kuris naudojamas ^kiekvienų konkrečiu atveju, priklauso nuo panaudojimo būdo,· žinduolių tipo, sąlygų, kuriomis naudojamas darinys·.. ir pan., ir, žinoma, nuo darinio struktūros.
*
Šiame išradime su .dariniais naudojami farmacijai tinkami nešikliai gali būti kieti arba skysti ir, paprastai, parenkami, atsižvelgiant i tai, kokiu būdu preparatas bus panaudojamas. Tokiu būdu, kieti nešikliai yra laktozė, sacharozė, želatina ir agaras, o skysti nešikliai yra vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus arba alyvų aliejus. Kiti tinkami nešikliai yra gerai žinomi farmacijos specialistams. Dariniai ir nešėjai gali būti jungiami įvairiu pavidalu, t.y., tablečių, kapsulių, tirpalų, emulsijų ir miltelių pavidalu.
Šio išradimo junginiai ypač efektingi kaip aromatazę slopinantys agentai ir todėl naudojami nuo estrogenų priklausančių ligų gydymui, pvz., krūties vėžio gydymu i.
Estrogenai yra pagrindiniai steroidai moterų krūties ir lytinių organų normaliam fiziologiniam ir funkciniam vystymuisi. Iš kitos pusės, estrogenai yra žinomi kaip stimuliuojantys nuo estrogenų priklausančio vėžio augimą, ypač krūties ir endometrinį vėžį, todėl panauLT 3658 B skysčio scintiliacijos skaitliuku. Aromatazės slopinimas buvo vertinamas, lyginant 3H2O - radioaktyvumą pavyzdžiuose, veiktuose inhibitoriumi, su kontroliniais pavyzdžiais, kuriuose nebuvo inhibitoriaus. IC-10, IC-50 ir IC-90 reikšmės, paskaičiuotos kaip koncentracijos, kurios slopina fermento aktyvumą 10 %, 50 % ir 90 %, atitinkamai. Šios koncentracijos pateikiamos 2 lentelėje .
1 lentelė
Išbandyti junginiai
Nr. Pavadinimas
I. 4-{ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil} -lH-imidazolas . 4-{ 3,3-bis(chlorfenil)-3-hidroksipropil) -lH-imidazolas
3. 4-{ 3,3-difenil-3-hidroksipropil} -lH-imidazolas
4. 4-{ 3,3-difenilpropen-2-il) -lH-imidazolas
5. 4-(3, 3-difenilpropil)-IH-imidazolas . 4-{ 3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroksipropil} -lH-imidazolas
7. ’ 4-{ 3,3-bis(4-chlorfenil)propen-2-il} -lH-imidazolas . 4-{ 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-ii} -lH-imidazolas
9. 4-{ 3,3-bis(2-metilfenil)propil) -lH-imidazolas . l-benzil-5-(3,3-difenilpropil)-IH-imidazolas
II. 4-{ 3,3-bis(3-metilfenil)propil) -lH-imidazolas
12. 4-{ 3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il) -IH-imidazolas
13. 4-{ 3, 3-bis(3-metoksifenil)propil) -lH-imidazolas
14. 4-{ 3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propil) -lH-imidazolas
15. l-benzil-5-{ 3, 3-bis (3-metoksifenil) propil} -lH-imidazolas
16. l-benzil~5-{ 3,3-bis(3-metoksifenil)propen-2-il} IH-imidazolas
17. 4-{ 3,3-bis(3, 5-dimetilfenil) propil} -IH-imidazolas
18. 4-{ 3, 3-bis (4-metilfenil) propil} -IH-imidazolas
19. 4-{ 3, 3-bis (3-fluorfenil)propil} -IH-imidazolas . l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazolas lentelė:
Žmogaus aromatazės slopinimas tiriamais junginiais. IC-10,
| IC-50 ir IC-90 konce tą 10 %, 50 % ir 90 % | ntracijos, kurios | slopina i | |
| Junginys | IC-10, | IC-50, | IC-90, |
| Nr. | mmol/1 | mmol/1 | mmol/1 |
| 1. | 0,02 | 1,0 | > 1 |
| 2. | 0,004 | 0,06 | 1,0 |
| 3. | 0,004 | 0,07 | 1,0 |
| 4 . | <0, 001 | 0,006 | 0,10 |
| 5. | 0,0015 | 0,015 | 0,40 |
| 6. | 0, 015 | 0,30 | > 1 |
| 7 . | 0,002 | 0,030 | 0, 6 |
| 8. | 0,0015 | 0,080 | > 1 |
| 9. | 0,002 | 0,030 | 0,6 |
| 10. | ~ 0,0006 | 0,004 | 0,10 |
| 11. | ~ 0,0006 | 0,006 | 0,10 |
| 12. | 0,001 | 0,080 | 1 |
13.
0, 003
| 14. | 0,044 |
| 15. | 0,004 |
| 16. | 0,014 |
| 17. | 0,130 |
| 18. | 0,014 |
| 19. | 0,019 |
| 20. | 0, 050 |
Dozė - 20-200 mg per dieną.
Šio išradimo imidazolo darinių toksiškumas buvo tikrinamas žiurkėms. Kiekvienai vaistų grupei naudojamos 5 žiurkių patelės, ir dozės tikrinamos 8 dienas. Naudojamos dozės dydis - 10 mg/kg/dieną oraliniu būdu. Tiriami junginiai: 4-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazolas, 4-(3, 3-difenilpropil)-IH-imidazolas, 4-{3,3-bis (2-metilfenii)propil} -ΙΗ-imidazolas, l-benzil-5- (3,3difenilpropil)-IH-imidazolas ir l-benzil-5-(3,3-difenil-propen-2-il)-IH-imidazolas.
Gyvūnų elgesys, išorė ir mirtingumas tikrinami kiekvieną dieną. Gyvūnai sveriami prieš ir po vaistų naudojimo periodo. Organai tikrinami mikroskopiškai, išskrodus. Kepenys, gimda ir kiaušidės sveriami. Gyvūnų mirtingumo nepastebėta. Svorio augimas normalus visose grupėse. Grupėse, kurios buvo gydomos 4-(3,3-difenilpropen-2-il)-ΙΗ-imidazolu ir l-benzii-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-ΙΗ-imidazolu, pastebėta lengva piloerekcija nuo vaistų farmakologinio poveikio. Nepastebėta vaistų poveikio organų svoriui ir makroskopinei patologijai. Išvada: visi tiriami junginiai yra toleruotini .
Išradimą iliustruoja šie pavyzdžiai.
pavyzdys
4-(3,3-Difenil-3-hidroksipropil)-lH-imidazolas
a) 5-(1-benzilimidazol) akrilo rūgštis
Į kolbą įdedama 18,6 g 5-(1-benzilimidazolo) - karbaldehido, 10,4 g malono rūgšties ir 4,8 ml piridino. Mišinys šildomas 16 valandų verdančio vandens vonioje. Tada atšaldoma ir praskiedžiama vandeniu. Nuosėdos, kurios yra produktas, filtruojamos ir praplaunamos vandeniu .
Išeiga 15 g. Lydymosi t.221-226°C.
*H BMR: 5,15 (s, 1H) , 5,64 (s, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 7,37,5 (m, 5H), 7,61 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) .
b) 4(5) - Imidazolo propiono rūgšties etilo esteris (15 g) 5-(1-benzilimidazolo) akrilo rūgštis ištirpinama 50 ml 4 N druskos rūgšties. Pridedama apie 60 mg 10 % Pd/C, ir mišinys energingai kratomas vandenilio atmosferoje apie 85°C, kol daugiau vandenilis nenaudojamas. Tada reakcijos mišinys yra filtruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana ištirpinama 50 ml absoliutaus etanolio, ir į tirpalą 4 valandas leidžiamos sausos hidrochlorido dujos, kol reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada mišinys išgarinamas iki sausos būsenos, ir gauta liekana aliejaus pavidalu, kuri tokia ir naudojama vėliau Grignard’o reakcijoje.
:H BMR: 1, 237 (t, 3H) , 2, 656 (t, 2H) , 2,936 (t, 2H) ,
4,137 (kw, 2H), 6,804 (s, 1H), 7,559 (s, 1H).
c) 4-(3, 3-Difenil-3-hid.roksipropil)-1H- imidazolas
3,3 g magnio drožlių užpilama 100 ml sauso tetrahidrofurano. Tada į mišinį lašinama 21,8 g brombenzolo 30-yje ml sauso tetrahidrofurano tirpalo tokiu greičiu, kad tolygiai vyktų reakcija. Kai viskas pilnai sudėta, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu papildomai 1 valandą ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje lašinamas į tirpalą, susidedantį iš (7,8 g) 4(5)-imi-dazolo propiono rūgšties etilo esterio, ištirpinto 50 ml tetrahidrofurano. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai maišomas 1 valandą 40-45°C temperatūroje. Tada mišinys atšaldomas ir pilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas, ir į tirpalą pridedama (20 ml) koncentruota druskos rūgštis. Tirpalas atšaldomas, ir nuosėdos, kuriose yra produktas, toks kaip druskos rūgšties druska, nufiltruojamos, praplaunamos ir džiovinamos.
Išeiga 11,2 g. Lyd.t. 189-191°C.
:H BMR: 2,703 (s, 4H) , 4,758 (s, 3H) , 7,214-7,429 (m,
11H), 8,457 (s, 1H).
Tuo pačiu būdu Grignard'o reakcijos metu, pradedant 4 (5)-imidazolo propiono rūgšties etilo esteriu ir atitinkamu pakeistu bromobenzenu, galima gauti kitus išradimo junginius.
Pavyzdžiui, galima gauti šiuos pakeistus darinius:
4-[ 3, 3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas. Lyd. t., hidrochlorido 85-89°C.
4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas. Lyd. t. hidrochlorido 211-213°C.
4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas, Lyd. t. hidrochlorido 170-172cC.
pavyzdys
4-(3,3-Difenilpropen-2-il)-lH-imidazolas
2,0 g 4-(3,3-difenil-3-hidroksipropil)-lH-imidazolo hidrochlorido sumaišoma su 20 g bevandenio kalio bisulfato, ir mišinys kaitinamas aliejaus vonioje 150-155°C temperatūroje 4 valandas. Tada mišinys atšaldomas ir pridedama 20 ml vandens. Mišinys pašarminamas natrio hidroksido tirpalu ir atšaldomas. Nuosėdos, kurios yra produktas, filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos. Išeiga 1,25 g. Perkristalizavus iš vandens etanolio mišinio, produktas lydosi 124-128°C.
*H BMR: 3,42 (d, 2H) , 4,756 (s, 1H) , 6, 284 (t, 1H) ,
6, 768 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 10H) , 7,553 (s, 1H)
Pagal tą pačią metodiką gaunami šie dariniai:
4-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)propen-2-il]-lH-imidazolo hidrochloridas. Lyd. t. 158-163°C.
4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il] -IH-imidazolo hidrochloridas. Lyd. t. 195-198°C.
4-[ 3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il] -IH-imidazolas.
Lyd. t. 115-118°C.
4[ 3,3-bis(3-fluorfenil)propen-2-il]-lH-imidazolas. Lyd. t. 125-128°C.
pavyzdys
4-(3,3-Difenilpropil)-IH-imidazolas
4-(3,3-Difenilpropen-2-il)-lH-imidazolas (0,7 g) ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalizei reikalingas Pd/C (10 %) kiekis. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje vandenilio atmosferoje energingai kratomas, kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Mišinys filtruojamas, ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana perkristalizuojama iš vandens - etanolio mišinio. Išeiga 0,4 g, lyd.t. 115-117°C.
BMR: 2,3-2,5 (m, 4H) , 3,919 (t, 1H) , 4,752 (s, 1H) ,
6, 708 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 10H), 7,532 (s, 1H) .
Pagal tą pačią metodiką gaunami šie dariniai:
4-[ 3,3-Bis(2-metilfenil)propil]-ΙΗ-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 84-87cC.
4-[ 3,3-Bis (3-metilfenil) propil]-ΙΗ-imidazolas . Lyd. t. 111-114°C.
1H BMR (kaip bazė):
2,272 (s, 6H), 2,2-2,5 (m, 4H) , 3, 823 (t, 1H) , 6,691 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,440 (s, 1H).
4-[ 3, 3-Bis (3—f luorfenil) propil] -IH-imidazolas .
XH BMR (kaip HCI):
2,3-2,8 (m, 4H) , 4,060 (t, 1H), 4,784 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 9H), 8,743 (s, 1H).
pavyzdys l-Benzil-5-[ 3,3-bis (4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -1Himidazolas
a) l-Benzil-5- imidazolo akrilo rūgšties metilo esteris
Į kolbutę įdedama 12,0 g 5-(1-benzilimidazolo) akrilo rūgšties (gautos 1 pvz.), 70 ml metanolio, ir į tirpalą 4 valandas leidžiamos hidrochlorido dujos, o reakcijos mišinys yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada mišinys išgarinamas iki sausos būsenos, o liekana ištirpinama šaltame vandenyje. Tada tirpalas pašarminamas natrio karbonatu, ir liekana, kuri ir yra produktas, nufiltruojama, praplaunama vandeniu ir išdžiovinama. Išeiga 12,2 g; lyd. t. 137-139°C.
JH BMR: 3,781 (s, 3H) , 5,490 (s, 2H) , 6, 452 (d, 1H) ,
7,2-7,5 (m, 5H), 7, 493 (d, 1H) , 7,710 (s, 1H) , 8,083 (s, 1H) .
b) l-Benzil-5-imidazolo propiono rūgšties metilo esteris
Šoninės grandinės dviguba jungtis yra hidrinama abs. etanole, naudojant Pd/C kaip katalizatorių. Kai baigiasi vandenilio sunaudojimas, reakcijos mišinys nufiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana ištirpinama metileno chloride, kuris praplaunamas vandeniu. Tada metileno chlorido fazė išdžiovinama ir išgarinama iki sausos būsenos, ir gaunamas produktas, kuris tokiu pavidalu naudojamas Grignard’o reakcijose .
13H BMR: Alifatinė anglis nustatoma prie 'm.d.: 19.374, 32.573, 48.486, 51.657; aromatinė anglis nustatoma prie m.d.: 126.569, 128.022, 128.748, 128.960, 130.474, 136.074, 137.88; karbonilas prie m. d.: 172.522.
c) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] l.H-imidazolas
Grignard’o reagentas gaunamas iš 2,4 g magnio drožlių ir 19,1 g p-chlorbrombenzeno, ištirpinto tetrahidrofurane, kaip aprašyta 1 c) pavyzdyje.
l-Benzil-5-imidazolo propiono rūgšties metilo esteris (6,4 g), ištirpintas tetrahidrofurane, šildomas 60°C temperatūroje ir tada lašinamas p-chlorfenilmagnio bromidas, paruoštas aukščiau nurodytu būdu. Viską sudėjus, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu papildomai 3 valandas, atšaldomas ir pilamas i, šaltą vandeni,. Tetrahidrofuranas išgarinamas, pridedamas toluenas, ir mišinys parūgštinamas druskos rūgštimi. Susidariusio produkto nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos eteriu ir išdžiovinamos. Išeiga 12,2 g; lyd. t. 210213°C. Nitrato lyd. t. 157-160°C (iš vandens - eterio mišinio). Lyd. t. hidrochlorido (iš etilacetato) 178187°C.
iH BMR: 2, 985 (s, 4H) , 4,854 (s, 2H) , 5, 330 (s, 2H) ,
7,06-7,46 (m, 14H), 8,993 (s, 1H).
Kiti 1-benzilpakeisti dariniai taip pat gaunami tuo pačiu būdu. Pavyzdžiui:
l-Benzil-5-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil) pentil] -IH-imidazolas iš l-benzil-5imidazolo propiono rūgšties metilo esterio ir 2-(2,6dimetilfenil)etilmagnio bromido. Lyd. t. hidrochlorido 67-71°C.
pavyzdys l-Benzil-5-t 3,3-bis (4-chlorfenil)propen-2-il]-lH-imidazolas
4,1 g l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil]-ΙΗ-imidazolo ir 22,0 g bevandenio kalio nidrosulLT 3658 B fato kaitinami 4 valandas 150°C. Mišinys atšaldomas, produkto ištirpinimui pridedama 100 ml etanolio. Tada mišinys filtruojamas, o filtratas' išgarinamas iki minimalaus tūrio. Pridedama vandens, ir mišinys pašarminamas natrio hidroksidų. Nuosėdos, kurios ir yra produktas, filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir džiovinamos. Produktas perkrist.alinamas iš vandens - etanolio. Išeiga 2,3 g. Nitratai gaunami vandenyje su azoto rūgštimi.
3Η BMR: 3, 293 (d, 2H) , 5,287 (s, 1H) , 6,010 (t, 1H) ,
6,9-7,4 (m, 14H), 9,330 (s, 1H).
pavyzdys
4-[ 3- (4-Chlorfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -lH-imidazolas
a) 3-(4-Imidazo.lil)propil 4-chlorfenilo ketonas
0,85 g magnio drožlių užpilama 20 ml sauso tetrahidrofurano, mišinys kaitinamas iki virimo ir pridedama
6,8 g 4-bromchlorbenzolo tetrahidrofurane tokiu greičiu, kad išliktų vienodas reakcijos greitis. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada reakcijos mišinys atšaldomas ir kambario temperatūroje į tirpalą lašinamas (4,0 g) 4 (5)-imidazolo propiono rūgšties etilo esteris tetrahidrofurane. Po to reakcijos mišinys papildomai 1 valandą maišomas kambario temperatūroje. Tada pilamas į šaltą vandenį ir parūgštinamas druskos rūgštimi. Reakcijos mišinys praplaunamas metileno chloridu, pašarminamas natrio hidroksidų, o produktas ekstrahuojamas metileno chloridu. Išeiga - 2,2 g.
Hidrochlorido druska gaunama su koncentruota druskos rūgštimi. Lyd. t. 160-161°C.
.. b) 4-[ 3-(4-Chlorfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-lH-imidazolas
Iš 0,51 g magnio drožlių ir 3,3 g brombenzeno tetra-hidrofurane gaunamas feniimagniobromidas. 2,3 g 3—(4imidazoiil)propil 4-chlorfenilketono ištirpinamas tetrahidrofurane, ir i, tirpalą kambario temperatūroje lašinamas feniimagniobromidas. Po to reakcijos mišinys papildomai 3 valandas maišomas 40-50°C. Tada atšaldoma ir pilama i šaltą vandeni,. Vanduo parūgštinamas druskos rūgštimi. Produktas ekstrahuojamas metiienchloridu, kuris išgarinamas iki sausos būsenos. Produktas, kaip hidrochloridas, perkristalinamas iš vandens - etanolio. Išeiga - 3,2 g.
pavyzdys ; l-Benzii-4-(3,3-difenilpropil)-1H- imidazolas ir l-Benzil-5-(3,3-difenilpropil)-1H- imidazolas (2,6 g) 4-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazolas ištirpinamas 6 ml sauso dimetilformamido. Maišant, per 0,5 valandos kambario temperatūroje pridedama 0,5 g NaH (60 %) . Po to reakcijos mišinys papildomai maišomas 1 valandą. Kambario temperatūroje 1,7 g benzilbromido, ištirpinto 3 ml dimetilformamido, lašinama ir maišoma 4 valandas. Reakcijos mišinys pilamas i šaltą (30 ml·) vandenį ir ekstrahuojama toluenu. Tada tolueno ekstraktas praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri yra produkto mišinys, valoma ir išgryninama iki atskirų izomerų chromatografijos būdu (metileno chloridas/metanolis, 9,5/0,5).
Produktų *H BMR:
Vienas izomeras:
2,57 (m, 4H), 3,52 (IH) , 3,877 (t, IH) , 5, 362 (s, 2H) ,
6,531 (s, IH, , 7,05-7,40 {m, 15H) , 9, 567 (s, IH) .
Kitas izomeras:
2,375 (m, 4H), 3,858 (t, IH) , 5,253 (s, 2H), 7,01-7,36 (m, 16H), 9,441 (s, IH) .
pavyzdys
1-(4-Chlorbenzil)-4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas ir
1-(4-chlorbenzil)-5-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
Junginiai gaunami tuo pačiu būdu kaip ir 7 pavyzdyje, pradedant 4-(3, 3-difenilpropil)-lH-im.idazolu ir 4-chlorbenzilchloridu.
Produktų 1H BMR:
Vierias izomeras:
2,48 (m, 4H) , 3, 934 (t, IH) , 4,999 (s, 2H) , 6,514 (s,
IH), 7,0-7,3 (m, 14H), 7,517 (s. IH).
Kitas izomeras:
2,33 (m, 4H) , 3, 887 (t, IH) , 4,852 (s, 2H) , 6,7-7,5 (m, 16H) .
pavyzdys
4-[ 5-(2,6-Dimetilfenil)-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil] rlH-imidazolas
Sumaišoma 4,0 g l-benzil-5-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil) pentil] -lH-imidazoio hidrochlorido ir 20 g kalio hidrosulfato, ir mišinys 6 valandas kaitinamas 150°C. Pridedama (40 ml) etanolio, ir mišinys nufiltruojamas. Pridedama 20 ml kone. druskos rūgšties, ir mišinys hidrinamas, panaudojant kaip katalizatorių Pd/C (10 %), kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Tada reakcijos mišinys filtruojamas, pripilama vandens, mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas toluenu, kuris praplaunamas vandeniu, ir išgarinama iki sausos būsenos. Lie10 kana, kuri yra produktas bazės pavidalu, paverčiama nitratu, panaudojant azoto rūgštį vandenyje. Lyd. t. 147-150°C.
pavyzdys 15
4-[ 3, 3-Bis (3, 5-dimetilfenil)propil] -IH-imidazolas
a) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas
1,06 g magnio drožlių užpilama 30 ml sauso tetrahidrofurano. Į mišinį lašinamas (8,14 g) 5-brom-mksileno tirpalas 10-yje ml sauso tetrahidrofurano taip, kad išliktų vienodas reakcijos greitis. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir lašinamas į (5,0 g) l-benzil-5-imidazolo propiono rūgšties etilo esterį 40-yje ml tetrahidrofurano, 60°C temperatūroje.
Po to reakcijos mišinys papildomai 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas ir pilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir į tirpalą pridedama kone. druskos rūgšties. Tirpalas atšaldomas, pridedama šiek tiek eterio, ir nuosėdos, kurios yra produktas kaip hidrochlorido druska, nufiltruojamos, praplaunamos ir išdžiovinamos. Išeiga - 4,1 g. Lyd. t.
120-124°C.
LT 3663 B ' b) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil-2-il] -iH-imidazolas
4,0 g l-benzil-5-[ 3, 3-bis(3,5-dimetilfenil)-3-hidroksipropil]-IH- imidazolo ištirpinama 30 ml etanolio ir pridedama 2 ml kone. druskos rūgšties. Tada reakcijos mišinys virinamas 4 valandas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Lieka, kuri ir yra produktas, perkristalinama iš etilo acetato. Išeiga 3,1 g. Lyd. t. 170-176°C.
Pagal tą pačią metodiką gaunami kiti dariniai:
l-benzil-5- (3,3-difenil)propen-2-il)-lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd.t. 173-175°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(2-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd.t. 191-194°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metoksifenil)propen-2-il] -IH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 132-135°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 157-163°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propen-2-il] -1Himidazolas, hidrochloridas.
1H BMR (kaip bazė):
2,055 (s, 3H), 2,159 (s, 3H) , 2,251 (s, 6H), 3,467 (d, 2H), 4,781 (s, IH), 5,281 (s, 2H), 5,761 (t, IH), 6,87,4 (m, 12H), 9,97 (s, IH) .
l-benzil-5-[ 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 84-87°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazol.as, hidrochloridas .· Lyd. t.H5-117°C.
c) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil] -lH-imidazolas l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propen-2-iI] -1Himidazolo hidrochloridas ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalizei reikalingas Pd/C (10 %) kiekis. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje energingai kratomas vandenilio atmosferoje, kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Mišinys yra filtruojamas, ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri ir yra produktas, valoma chromatografijos būdu kolonėlėje, eliuojant metileno chlorido - metanolio mišiniu.
Tuo pačiu būdu gaunamas, pvz., l-benzil-5-[ 3,3-bis(3metoksifenil)- propil]-IH-imidazolo hidrochloridas, lyd. t. 165-167°C.
l-benzil-5-[ 3, 3-bis (3-difenilpropil] -IH-imidazolo hidrochloridas, lyd. t. 160-162°C.
d) 4-[ 3,3-Bis(3,5-dimetilfenil)propil] -1H- imidazolas
2,0 g l-benzil-5-f 3, 3-bis (3, 5-dimetilfenil)propil]-IHimidazolo hidrochlorido hidrinama mišinyje, susidedančiame iš 30 ml 2N druskos rūgšties ir 10 ml etanolio, 80°C temperatūroje, kaip katalizatorių panaudojant Pd/C (10 %). Kai vandenilio sunaudojimas baigiasi, reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Pripilama vandens, ir mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Tada produktas ekstrahuojamas etilacetatu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana yra produktas bazės pavidalu, ir jos hidrochlorido druska gaunama etilo acetate, panaudojant druskos rūgštį. Išeiga 0,6 g. Lyd. t. 101-105°C.
*Η BMR: 2,247 (s, 12H) , 2,2-3,7 (m, 4H) , 3, 798 (t, 1H) , 4,788 (s, 2H) , 6,8-7,2 (m, 6H) , 7,214 (s, 1H) , 8,715 (s, 1H).
Pagal tą pačią pavyzdžio eigą gaunami kiti šio išradimo junginiai:
4-[ 3, 3-Bis(2,3-dimetilfenil)propil] -1H- imidazolas, 1H BMR (kaip bazė):
2,097 (s, 6H), 2,260 (s, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 4,389 (s, 1H), 6,0 (s, IK), 6,712 (s, IK), 7,011 (s, 6H)‘, 7,508 (s, 1H)
4-[ 3, 3-bis (2-metoksifenil) propil] -ΙΗ-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 194-196°C.
4-[3, 3-bis (3-metoksifenil) propil] -lH-imidazolas, 1H BMR (kaip bazė):
2,5 (m, 4H), 3, 747 (s, 6H) , 3, 862 (t, 1H) , 6,6-7,3 (m,
9H), 7,498 (s, 1H), 8,165 (s, 1H) ;
4-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil)-pentil]-1H- imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 178-180°C;
4-[ 3, 3-bis (4-metoksifenil) propil] -1H- imidazolas, XH BMR (kaip bazė):
2,5 (m, 4H), 3, 744 (s, 6H) , 3,815 (t, 1H) , 6,1 (ryškus signalas, 1H), 6, 732-7,171 (m, 9H) , 7,489 (s, 1H);
4-[ 3, 3-bis (4-metilfenil)propil] -1H- imidazolas, *H BMR (kaip hidrochloridas):
2,260 (s, 6H) , 2,5 (m, 4H), 3, 879 (t, IK), 4, 907 (s, 2H) ,
6,9-7,2 (m, 9H), 8,727 (s, 1H).
pavyzdys l-Benzil-5-[ 3,3-bis(4-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas
Į sausą kolbutę įdedama 4,8 g (0,2 mol) NaH (praplauta nuo aliejaus cikloheksanu) . Tada įdedama 100 ml sauso dimetilsulfoksido. Reakcijos indas šildomas 80°C, kol baigiasi vandenilio išsiskyrimas. Susidaręs metilsulfinilo karbanijono tirpalas atšaldomas ledc/vandens vonioje ir pridedama 54,1 g 3-(1-benzil-5-imidazolil)propiltrifenilfosfonio bromido, ištirpinto 200 ml dimetilsulf oksido . Tada reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 0,5 valandos ir mažomis porcijomis pridedama 23,0 g 4,4'-dimetilbenzofenono. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 1 valandą ir dalis dimetilsulfoksido nudistiliuojama. Liekana supilama į vandenį, kuris pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas toluenu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri yra nevalytas produktas bazės pavidalu, etilacetate paverčiama hidrochloridu.
Išeiga 32 g. Lyd. t. 216-220°C.
BMR:
2,289 (s, 3H) , 2,370 (s, 3H) , 3, 467 (d, 2H) ,
1H), 5,302 (s, 2H), 6,030 (t, 1H), 6,8-7,4 (m (s, 1H) .
4,764 (s,
9H), 8,9
Claims (14)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Aromatazę slopinančių 4(5) kurių formulė I:imidazolo darinių, fl-CHR^CHR^CFį-K-^ — RiRn (I) arba jų netoksiškų farmacijai tinkamų druskų, kur Rlf R2, R’j ir R’2, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra H, CH3, C2H5, OCH3, OH, CH2OH, NH2 arba halogenas, R' yra H arba CIk \Q/ R3 ' kur yraCH3 arba halogenas; R4 yra H, R5 yra H arba OH ir R6 yra H arba OH arba R4 ir R5 kartu sudaro jungtį, arba R4 ir R6 kartu sudaro jungtį, o X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pačios arba skirtingos, yra jungtis, linijinis C3_2 alkenilas arba atitinkamas alkenilas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguoja 4(5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esteris, kurio formulė II:CH2CH2- C - ORNR' (II),- kurioje R' reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, su Grignard’o reagentu, kurio formulė IV:Ri (CH2)nMgHal (IV), kurioje Rx ir R2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir n reikšmės yra nuo 0 iki 2, susidaro junginys, kurio formulė Ia:
- 2. Junginio pagal 1 punktą arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguoja imidazolo esteris, kurio formulė II:CI^CHg- Č - ORR' (II) su Grignard’o reagentu IV:Ri (CH2)n MgHalRir gauna junginį, kurio formulė VII:,N./ 4^CH2CH2-C-(CH2)n-o:RlRoR' (IV) (VII) ir kuris toliau reaguoja su kitu Grignard'o kurio formulė VIII reagentu, (VIII), kurioje R'i ir R’2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir m reikšmė yra nuo 0 iki 2, ir gauna (lb) formulės junginį:HO (lb)
- 3. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja 4(5) - imidazolo propiono rūgšties amidą kaip pradinę medžiagą vietoj 4(5) - imidazolo propiono rūgšties esterio.
- 4. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrina junginį, kurio formulė Ia :ir gauna (Ic) formulės junginįR' (Ic) kaip nurodyta anksčiau.
- 5. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė Ic:ir gauna (Id) formulės junginį kurioje R', Rx, R2, R'x, R' 2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
- 6. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė Ic:ir gauna (Ie) formulės junginį kurioje Rlz R2, R'x, nurodyta anksčiau.R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip
- 7. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė Id:ir gauna (Ie) formulės junginį (Id) (Ie) , kurioje Rlz R2, R’x, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.25
- 8. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio formulė I:kurioje Rlz R2, R'j, R'2, R4, R5, R6, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su stipria baze, o toliau su benzilo halogenidu, kur.io formulė:CH2Hal kurioje R3 reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (If) formulės junginį, kurio formulė (If)
- 9. Junginio arba jo netoksiškos- farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo halogeninto angliavandenilio, kurio formulė XI:kurioje Rlf R2, R'i, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, reakciją su trifenilfosfinu ir gauna fosfonilo druską, kurios formulė X:ir toliau vykdo reakciją su stipria baze, o po to su 4(5) - imidazolo aldehidu, kurio formulė IX:CHO (IX),IR' kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (Ig) formulės jungini (Ig)
- 10. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo halogeninto angliavandenilio, kurio formulė XI:kurioje Rlz R2, R’lf R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, reakciją su fosfonio rūgšties triesteriu, ir gauna junginį, kurio formulė XIII:kurioje R yra alkilas, ir kuris toliau reaguoja su baze, o po to su 4 (5) - imidazolo aldehidu, kurio formulė IX:(IX) , kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau ir gauna (Ig) formulės junginį (ig)
- 11. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, b e s j riantis tuo, kad vykdo reakciją 4(5) aldehido, kurio formulė IX:tinkamos s k i imidazolo (ix) su Grignard'o reagentu, kurio formulė XIV:(XIV) ir gauna (Ih) formulės junginį (Ih),- kurioje R’, Rlf R2, R’lr R’2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
- 12. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrina jungini, kurio formulė Ih:ir gauna (lg) formulės jungini.(Ih) dg) kurioje R', R:, R2, R'i, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
- 13. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina jungini,, kurio formulė lg:dg) kurioje R', Rlz R2, R’i, R'2z X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
- 14. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo ketono, kurio formulė XVIII:II o(XVIII) reakciją su Grignard’o reagentu, kurio formulė XVI:(xvi) ir gauna (I) formulės junginį XIX:kurioje R', Rlz R2, R’lr R'2, kaip nurodyta anksčiau.X ir Y reikšmės tokios,25 15. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė XII (Ig):dg)-ir gauna (Ie) formulės jungini, kurioje R', Rlr R2, R'lr kaip nurodyta anksčiau.R'2, X ir Y reikšmės tokios,SL 1520. Tir. 24 egz. Užsakymas 60Lietuvos Respublikos valstybinis patentų biuras, Algirdo g. 31, 2600 Vilnius. Spausdino Lietuvos informacijos instituto spaustuvė, Totorių g. 27, 2000 Vilnius.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8723715A GB2210875B (en) | 1987-10-09 | 1987-10-09 | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP916A LTIP916A (en) | 1995-03-27 |
| LT3658B true LT3658B (en) | 1996-01-25 |
Family
ID=10625036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP916A LT3658B (en) | 1987-10-09 | 1993-08-31 | Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098923A (lt) |
| EP (1) | EP0311447B1 (lt) |
| JP (1) | JPH01132568A (lt) |
| KR (1) | KR890006593A (lt) |
| CN (1) | CN1036993C (lt) |
| AU (1) | AU615482B2 (lt) |
| CA (1) | CA1329616C (lt) |
| DD (1) | DD282912A5 (lt) |
| DE (1) | DE3874073T2 (lt) |
| DK (1) | DK550988A (lt) |
| ES (1) | ES2043839T3 (lt) |
| FI (1) | FI93105C (lt) |
| GB (1) | GB2210875B (lt) |
| GR (1) | GR3006343T3 (lt) |
| HU (1) | HU201024B (lt) |
| IE (1) | IE61180B1 (lt) |
| IL (1) | IL87969A (lt) |
| LT (1) | LT3658B (lt) |
| NO (1) | NO172048C (lt) |
| NZ (1) | NZ226483A (lt) |
| PT (1) | PT88717B (lt) |
| RU (2) | RU1819263C (lt) |
| UA (1) | UA13218A (lt) |
| ZA (1) | ZA887545B (lt) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2210875B (en) | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8818561D0 (en) * | 1988-08-04 | 1988-09-07 | Ici Plc | Diphenylethane derivatives |
| GB2248058B (en) * | 1990-09-21 | 1994-09-14 | Orion Yhtymae Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2229719B (en) * | 1989-03-30 | 1992-04-29 | Farmos Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| AU627559B2 (en) * | 1989-03-30 | 1992-08-27 | Farmos-Yhtyma Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| US5439928A (en) * | 1989-03-30 | 1995-08-08 | Orion-Yhtyma Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB9125924D0 (en) * | 1991-06-18 | 1992-02-05 | Orion Yhtymae Oy | Stereoisomers of an imidazole derivative |
| US6262093B1 (en) | 1995-04-12 | 2001-07-17 | The Proctor & Gamble Company | Methods of treating cancer with benzimidazoles |
| ZA962879B (en) * | 1995-04-12 | 1997-03-17 | Procter & Gamble | A pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers |
| US6479526B1 (en) | 1995-04-12 | 2002-11-12 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers |
| US6265427B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| US6008372A (en) * | 1996-01-16 | 1999-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase |
| US5900429A (en) | 1997-01-28 | 1999-05-04 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting the growth of cancers |
| US6506783B1 (en) | 1997-05-16 | 2003-01-14 | The Procter & Gamble Company | Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor |
| PL338555A1 (en) * | 1997-08-15 | 2000-11-06 | Univ Duke | Method of preventing or treating oestrogen-dependent diseases and disorders |
| US6245789B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-06-12 | The Procter & Gamble Company | HIV and viral treatment |
| US6423734B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-07-23 | The Procter & Gamble Company | Method of preventing cancer |
| US6380232B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof |
| US6462062B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-10-08 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6608096B1 (en) * | 2000-09-26 | 2003-08-19 | University Of Arizona Foundation | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6407105B1 (en) | 2000-09-26 | 2002-06-18 | The Procter & Gamble Company | Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections |
| US6515074B2 (en) * | 2001-01-22 | 2003-02-04 | Delphi Technologies, Inc. | Thermoplastic polymer alloy compositions and process for manufacture thereof |
| US7268152B2 (en) * | 2002-03-26 | 2007-09-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2003082280A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| US7579469B2 (en) | 2003-01-03 | 2009-08-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| UY28526A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
| US7795272B2 (en) | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CA2592514A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| KR20090097908A (ko) | 2006-12-06 | 2009-09-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도 |
| EP2095819A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Maastricht University | N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors |
| CN102112476A (zh) | 2008-06-06 | 2011-06-29 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0311447A1 (en) | 1987-10-09 | 1989-04-12 | Orion-Yhtymà Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| EP0390558A1 (en) | 1989-03-30 | 1990-10-03 | Orion-Yhtymà Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2096987B (en) * | 1981-04-22 | 1984-04-04 | Farmos Oy | Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
-
1987
- 1987-10-09 GB GB8723715A patent/GB2210875B/en not_active Revoked
-
1988
- 1988-09-22 CA CA000578192A patent/CA1329616C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-30 FI FI884497A patent/FI93105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 DK DK550988A patent/DK550988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-06 AU AU23490/88A patent/AU615482B2/en not_active Ceased
- 1988-10-06 NZ NZ226483A patent/NZ226483A/xx unknown
- 1988-10-06 DD DD88320542A patent/DD282912A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 UA UA4356681A patent/UA13218A/uk unknown
- 1988-10-07 IL IL87969A patent/IL87969A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 IE IE305588A patent/IE61180B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 NO NO884473A patent/NO172048C/no unknown
- 1988-10-07 ES ES88309413T patent/ES2043839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-07 EP EP88309413A patent/EP0311447B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-07 PT PT88717A patent/PT88717B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 DE DE8888309413T patent/DE3874073T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-07 ZA ZA887545A patent/ZA887545B/xx unknown
- 1988-10-07 RU SU884356681A patent/RU1819263C/ru active
- 1988-10-07 HU HU885213A patent/HU201024B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-08 JP JP63254665A patent/JPH01132568A/ja active Pending
- 1988-10-08 KR KR1019880013196A patent/KR890006593A/ko not_active Ceased
- 1988-10-08 CN CN88108425A patent/CN1036993C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-27 US US07/588,873 patent/US5098923A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-23 RU SU925010700A patent/RU2045519C1/ru active
- 1992-11-26 GR GR920402701T patent/GR3006343T3/el unknown
-
1993
- 1993-08-31 LT LTIP916A patent/LT3658B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0311447A1 (en) | 1987-10-09 | 1989-04-12 | Orion-Yhtymà Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| EP0390558A1 (en) | 1989-03-30 | 1990-10-03 | Orion-Yhtymà Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A. LIPTON ET AL.: "Aromatase activity in primary and metastatic human breast cancer", CANCER, 1987, pages 779 - 782 |
| M. PASANEN: "Human placental aromatase activity: use of a C18 reversed-phase cartridge for separation of tritiated water or steroid metabolites in placentas from both smoking and non-smoking mothers in vitro", BIOLOGICAL RESEARCH IN PREGNANCY AND PERINATOLOGY, 1985, pages 94 - 99 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3658B (en) | Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives | |
| RU1819264C (ru) | Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов | |
| CS208659B2 (en) | Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives | |
| SI9200113A (en) | New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| EP0074130B1 (en) | New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0390558B1 (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| US5439928A (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| Hermans et al. | 4-Substituted piperidines. II. Reaction of 1-benzyl-4-cyano-4-t-aminopiperidines with organometallic compounds | |
| PL162554B1 (pl) | S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL | |
| LV10438B (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| HUT59107A (en) | Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CZ281546B6 (cs) | Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19970831 |