LT3658B - Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives - Google Patents

Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT3658B
LT3658B LTIP916A LTIP916A LT3658B LT 3658 B LT3658 B LT 3658B LT IP916 A LTIP916 A LT IP916A LT IP916 A LTIP916 A LT IP916A LT 3658 B LT3658 B LT 3658B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
compound
imidazole
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
LTIP916A
Other languages
English (en)
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Lauri Veikko Matti Kangas
Kauko Oiva Antero Kurkela
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of LTIP916A publication Critical patent/LTIP916A/xx
Publication of LT3658B publication Critical patent/LT3658B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

arba jų netoksiškų farmacijai tinkamų druskų, kurioje Ri, R2, RT ir R2' reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos yra H, CH3, C2H5, 0CH3, OH, CH2OH, NH2 arba halogenas; R’ yra H arba .kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H ir R5 yra H arba OH ir R6 yra H arba OH arba R4 ir R5 abu kartu sudaro jungtį arba R4 ir R6 abu kartu sudaro jungtį ir X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra jungtis, linijinis C1-2 alkilas arba atitinkamas alkenilas, gavimo būdui.
Aprašomas junginių, kaip naujų farmacijai tinkamų kompozicijų, susidedančių ne mažiau kaip iš vieno junginio arba jo druskos, gavimo būdas. Junginiai ir jų netoksiškos druskos pasižymi vertingomis farmacinėms savybėmis, ypač aromatazę slopinančiu efektu ir kurie gali būti panaudojami nuo estrogenų priklausančių ligų gydymui, x.y. krūties vėžio gydymui. Taip pat nustatytos jų priešgrybelmės savybės.
Z i
Išradimas skirtas pakeistų imidazolo darinių ir jų netoksiškų, farmacijai tinkamų druskų bei farmacinių kompozicijų gavimo būdui.
Šio išradimo imidazolo darinių formulė:
(I), kurioje Rx, R2, R'x ir R'2 , kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra H, CH3, C2H5, OCH3, OH,
CH2OH, NH2 arba halogenas; R’ yra H arba kurioje R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H ir R5 yra H arba OH, ir R6 yra H arba OH arba R4 ir R5 kartu sudaro jungtį arba R4 ir R6 kartu sudaro jungtį, o X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra jungtis, linijinis Cx_2 - alkilas arba atitinkamas alkenilas.
Išradimo junginių farmacijai tinkamos druskos taip pat yra šio išradimo tikslas.
EP-A-0311447 ir ΞΡ-Α-0390558 aprašyti difenilpakeisti imidazolo dariniai, kurie pasižymi aromatazę slopinančiomis savybėmis.
(I) Formulės junginiai sudaro druskas tiek su organinėmis, tiek su neorganinėmis rūgštimis. Taigi, jie gali sudaryti daug farmacijai tinkamų druskų, tokių kaip chloridai, bromidai, sulfatai, nitratai, fosfatai, sulfonatai, formiatai, tartratai, maleatai, citratai, ben10 zoatai, salicilatai, askorbatai ir pan.
Šio išradimo tikslas taip pat yra farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra ne mažiau kaip keletas (I) formulės junginių arba netoksiškos, farmacijai tinkamos jų druskos ir panašūs, farmacijai tinkami jų nešikliai.
Šio išradimo (I) formulės specifinių junginių pavyzdžiai yra šie:
4-(3,3-difenil-3-hidroksipropil)-lH-imidazclas
4-[ 3,3-bis (4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (2-metilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas 25
4-[ 3,3-bis (3-metilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas
4-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazolas
4-( 3,3-bis (4-chlorfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis (2-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (3-metilfeni.l) fenil) propen-2-il] -lH-imidazolas
4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)propil]-IH-imidazolas ‘ l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -1Himidazolas į 5 į l-benzil-5-[ 5-(2,6-dimetiifenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil) pentil] -ΙΗ-imidazolas i
Į f
I l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)propen-2-il] -lH-imi10 dazolas i
4-[ 3-(4-chlorfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -lH-imidazolas i į
f l-benzil-4-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazolas j t
>
« l-benzil-5-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazolas l
I f
t
4-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-(2,6-dimetilfeniletil)pen20 til] -ΙΗ-imidazolas į ' · i t
4-[ 3, 3-bis (3-metilf enil) propil] -ΙΗ-imidazolas Į
I f
1-(4-chlorbenzil)-4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas 25 ·
1-(4-chlorbenzil)-5-(3, 3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazolas
4-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil)-pentil]-IH- imidazolas ;
į
4-[ 3,3-bis(3-fluorfenil)propen-2-il]-lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis(3-fluorfenil)propil] -ΙΗ-imidazolas ?
4-[ 3, 3-bis (3,5-dimetilfenil) propil] -lH-imidazolas l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propen-2-il] -1Himidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(2-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis (3-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-metoksifenil)prcpen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propen-2-il] -1Himidazolas l-benzil-5-t 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metoksifenil)propil] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (3,5-dimetilfenil) propil] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (2,3-dimetilfenil)propil] -IH-imidazolas
4-[ 3,3-bis(2-metoksifenil)propil] -lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis (3-met.oksifenil) propil] -lH-imidazolas
4-[ 3,3-bis(4-metoksifenil)propil] -lH-imidazolas
4-[ 3, 3-bis (4-metiifenil) propil] -lH-imidazolas
I
Šio išradimo junginiai taip pat pasižymi aromatazę slopinančiomis savybėmis ir todėl naudojami nuo estrogenų priklausančių susirgimų gydymui, t.y. krūties vėžio gydymui. Taip pat šie junginiai pasižymi priešgrybelinėmis savybėmis.
Pagal šį išradimą I formulės junginiai, kur šakos
yra identiškos, gaunami reakcijos eigoje, kurioje vyksta (II) 4(5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esterio arba jo (III) 1 - benzilo darinio Grignard’o reakcija su atitinkamu (IV) aril- arba arilalkilmagnio halogenidu, vykstant vandens netekimui ir hidrinimui.
(II) (III)
(iv) (II) ir (IV) formulėse R yra alkilas, R? yra H, CH3 arba halogenas, n reikšmė yra nuo 0 iki 2 ir Rx ir R2, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra H, CH3, C2H5, OCH3, OH, CH2OH, NH2 arba Hal (Hal = halogenas) . Pirmoje reakcijos stadijoje, Grignard’o reakcijoje, susidaro šie (I) formulės junginiai:
HO
!
Šioje reakcijoje arilalkilmagnio halogenido darinys gali būti, pavyzdžiui, arilalkilmagniobromido darinys, kuris gaunamas reaguojant atitinkamam ariialkilbromidui su magniu. Reakcijai tinkami tirpikliai yra įvairūs eteriai, tinkamesnis tetrahidrofuranas.
Arilalkilmagnio halogenido darinys gaunamas įprastu būdu, pridedant arilalkilo darinį į tinkamą tirpiklį, pvz., tetrahidrofuraną, lašinant į magnio drožles, apsemtas tetrahidrofuranu mišinio virimo temperatūroje. Kai magnio drožlės sureaguoja, mišinys palaipsniui atšaldomas ir pridedamas kietas 4(5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esteris arba jo 1-benzilpakeistas darinys mažomis porcijomis arba lašinamas į hidrofuraną. Viską sudėjus, reakcijos mišinys yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu, kol visas 4 (5) - imidazolo darinys sureaguoja. Reakcijos laikas tęsiasi nuo vienos iki penkių valandų.
Pagal šį išradimą vėliau (I) formulės junginiai, kur R4 ir R5 abu yra vandeniliai arba kartu sudaro jungtį, gaunami, dehidrinant (I) formulės junginius, kur R5 yra OH, ir sekančiame etape katalitiškai pridedant vandenilį. Vanduo atskeliamas įprastiniu būdu, t.y. kaitinant su koncentruota druskos rūgštimi arba kaitinant su sausu kalio hidrosulfatu. (V) Neprisotinti dariniai (I formulės junginiai, kur R4 ir R5 kartu sudaro jungtį) yra išskiriami ir tada hidrinami. Pasirinktinai, jie gali būti hidrinami tiesiogiai rūgščioje terpėje, prieš tai jų neišskyrus. Hidrinimas normaliai vyksta kambario temperatūroje, gerai maišant alkoholyje, t.y. etanolyje, panaudojant katalizatorių vandenilio atmosferoje. Tinkami katalizatoriai yra platinos oksidas, Pd/C arba Raney - nikelis.
Šių etapų reakcijos schema gali būti iliustruojama taip:
(V) *2
Jeigu R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, ši grupė taip pat gali būti pašalinama hidrinant. Tuo atveju hidrinimas vyksta rūgščioje terpėje, tokioje kaip druskos rūgšties - etanolio mišinys, padidintoje temperatūroje. Šio hidrinimo reakcijos, kurios dėka susidaro (I) formulės junginiai, kur R4 ir R5 abu yra vandeniliai, schema gali būti iliustruojama taip:
Kitas (I) formulės junginių gavimo bųdas, kur R’ yra benzilas, yra atitinkamo junginio, kurio R' yra vandenilis, benzilinimas. Pradinis junginys pirmiausia veikiamas stipria baze, tokia kaip vandeninis natrio hidroksidas arba natrio hidridas atitinkamame tirpiklyje, pvz., dimetilformamide, norint gauti šarminio metalo imidazolo druską, ir tada sekančiame etape pridedamas benzilo halidas. Reakcijos schema gali būti tokia:
Q\_CH2Hal
R',
Kitas (I) formulės junginių gavimo būdas, kur šakos ir yra skirtingos, apima pirmoje stadijoje seriją Grignard'o reakcijų, pradedant, kaip anksčiau nuo 4(5) imidazolo propiono rūgšties alkilo esterio arba nuo 1-benzil - 4 (5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esterio. Tačiau dabar, Grignard'o reagento kiekis yra sumažintas, taip pat sumažinta ir reakcijos temperatūra, siekiant sustabdyti reakciją ketono stadijoje, kad susidarytų (VII) 4(5) - imidazolilpropilo arilas arba arilalkilo ketonas, kuriam toliau reaguojant su (VIII) Grignard'o reagentu, gaunamas (I) formulės junginys, kur R5 yra OH. Reakcijos schema tokia:
II
R' ch2ch2-c-or o
R' (VII)
+CH2CH2-C-(CH2)
I
HO (Ib)
Pagal aukščiau nurodytą reakcijos schemą m ir n reikšmės, kurios gali būti tokios pat arba skirtingos, yra nuo 0 iki 2.
Parenkant (I) formulės junginių, kur R5 yra OH, atitinkamas dehidrinimo sąlygas, galima gauti atitinkamus (I) formulės junginius, kur viena iš alkilo grandinių X arba Y yra transformuojama į atitinkamą alkenilo grandinę .
Kad būtų galima geriau kontroliuoti aukščiau nurodytą reakciją, kaip pradinė medžiaga gali būti naudojamas 4(5) - imidazolo propiono rūgšties amidas. Šiuo atveju ypač tinkamas yra, pvz., piperidiniio amidas, kurio formulė:
R'
Aukščiau aprašytu būdu (II) ir (III) 4(5) - imidazolo propiono rūgšties esteriai gali būti gaunami, pvz., pradedant 1-benzil - 5 - imidazolo karbaldehidu ir malono rūgštimi, kurios yra kartu kondensuojamos į 5- (1benzilimidazol) akrilo rūgštį. Kai šis junginys yra hidrinamas rūgščioje aplinkoje padidintoje temperatūroje (70-80°C) , panaudojant katalizatorių, susidaro 4 - imidazolo propiono rūgštis. Po to, veikiant alkoholiu, t.y. metanoliu, panaudojant sausą druskos rūgštį, susidaro 4 - imidazolo propiono rūgšties alkilo esteris, kuris panaudojamas kaip pradinė medžiaga Grignard’o reakcijoje:
(II) ,NX o
N
I
H
CH^CHyCOR (Π)
Kai 5-(1-benzilimidazol) akrilo rūgštis (benzilo grupė gali būti pakeista arba nepakeista) yra hidrinama kambario temperatūroje alkoholyje, susidaro l-benzil-5imidazolo propiono rūgštis. Toliau reaguojant padidintoje temperatūroje su alkoholiu, panaudojant sausą druskos rūgštį, susidaro kita galimybė Grignard’o reakcijoje panaudoti pradinę medžiagą, būtent l-benzil-5imidazolo propiono rūgšties alkilo esterį. Aprašyti reakcijos etapai taip pat gali vykti priešinga tvarka. Reakcijos schema:
hidrinimas // ----> \
N.
n^ch2ch2cooh CH2~\C^~R3 esterinimas
O hidrinimas j] Jj \n^j'CH2CH2COR
CH
r3
Pagal iiitting'o ir Grignard’o reakcijas gali būti gaunami (I) formulės junginiai, kai pradinė medžiaga yra (IX) 4(5) - imidazolo aldehidas. R' reikšmė (IX) formulėje / ^R-cho I
R' (IX) (IX)
Witting’o reakcijos pirmajame etape is atitinkamai (XI) halcgeninto angliavandenilio, jam reaguojant su trifenilfosfinu, gaunama (X) fosfonio druska. Reakcijos schemą galima iliustruoti taip:
(X) (xi)
Antrame Witti.ng’o reakcijos etape (X) junginys yra veikiamas stipria baze, susidaro fosforo ilidas, kuriam toliau reaguojant su (IX) 4(5)-imidazolo aldehidu, gaunamas (I) formulės junginys, kur R4 ir R6 kartu sudaro (XII) jungtį. Stipri bazė gali būti NaH arba BuLi tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dimetoksietanas, tetrahidrofuranas arba DMF. Be to, šarminių metalų alkoholiatai, atitinkami alkoholiai kaip tirpikliai ir NaH, ištirpintas DMSO, gali būti naudojami kaip protonų akceptoriai, išskiriami (XII) junginiai ir po to hidrinami, kaip buvo aprašyta anksčiau, norint gauti (I) formulės junginius, kur R4 ir Rg abu yra vandeniliai. Tolimesnių etapų reakcijos schema tokia:
Taip pat (I) formulės junginiai gali būti gaunami pagal modifikuotą Witting'o reakciją, būtent Horner’ioEmmons’o arba Wadsworth'o-Emmons'o reakciją, kur (XIII) fosfonatai 'gaunami iš halogenintų (XI) angliavandenilių
3.5 ir fosfonio rūgšties triesterio (t.y. (EtO) 3P) , vykstant
Arbuzovo reakcijai pirmiausia su baze (t.y.NaH, ištirpintame DMSO arba dimetoksietane), o tada su (IX) aldehidu. Susidaręs (XII) produktas yra (I) formulės junginys,kur R4 ir R6 abu kartu sudaro jungtį. Reakcijos schema tokia:
(XIII) Formulėje R yra alkilas su 1-4 anglies atomais ir Rlz R2, R'x, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau. Neprisotinti (XII) junginiai yra toliau hidrinami, kad susidarytų (I) formulės junginiai, kur R4 ir R6 abu yra vandeniliai.
Dar kitas būdas gauti (I) formulės junginius yra Grignard'o reakcija, kurioje (IX) 4(5)-imidazolo aldehidui reaguojant su (XIV) Grignard'o reagentu, susidaro (I) formulės junginys, kur R6 yra OH (XV). Grignard'o reagentas gaunamas, atitinkamam halogenintam angliavandeniliui įprastu būdu reaguojant su magnio drožlėmis. Toliau (XV) junginys papildomai dehidrinamas, kaitinant su KHSO4 arba virinant su grįžtamu šaldytuvu parūgštintame alkoholyje, susidaro (I) formulės junginiai, kur R4 ir R6 kartu sudaro jungti, (XII) . Tada neprisotinti dariniai yra hidrinami, susidarant (I) formulės junginiams, kur R4 ir R6 abu yra.vandeniliai, Šio etapo reakcijos schema gali būti iliustruojama taip:
junginiai gali metu, kai iš (XVII) 4(5)
Toliau (I) formulės Grignard'o reakcijos reagentas yra gaunamas halogenido būti gaunami ir (XVI) Grignard'o -imidazolilalk.il16
(XVII) kuris pirmiausia reaguoja su magniu ir tada su ati10 tinkamu (XVIII) ketonu
(XVIII)
Reakcijos schema, kurioje susidaro (I) formulės junginiai, kur R5 yra (XIX) OH, gali būti tokia:
(XIX) dojant ilgalaikes dozes, gali padidėti pavojus krūties vėžio vystymuisi.Per didelis pagaminamo estradiolo kiekis gali iššaukti kitą, nepiktybinį nuo hormonų priklausančių organų išbalansavimą. Estrogenų, kaip vėžio augimo stimuliatoriaus ir/arba reguliatoriaus svarbą aiškiai pabrėžia tas faktas, kad antiestrogenai pasiekė centrine poziciją, gydant estrogenų receptoriais turtingą krūties vėžį. Antiestrogenai veikia, surišdami estrogenų receptorius ir tokiu būdu slopindami estrogenų biologinį poveikį. Kitas būdas, blokuojant estrogeno .efektyvumą, yra estrogeno sintezės slopinimas. Tai gali būti pasiekiama kliniškai nespecifiniu steroidų sintezės inhibitoriumi aminoglutamidu. Estrogeno sintezė gali būti blokuota specifiškai, slopinant fermentą aromatazę, kuri yra pagrindinis fermentas biocheminiame estrogenų sintezės kelyje. Aromatazės slopinimas atrodo daug žadantis, kadangi kai kurie krūties augliai sintetina estradiolą ir estroną in situ, tuo būdu paryškina besitęsiantį augimo stimuliavimą (Alan Lipton et ai, Cancer 59: 779-782, 1987).
Šio išradimo junginių sugebėjimas slopinti fermentą aromatazę parodytas bandyme in vitro pagal M. Pasanen, Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985 (pp. 94-99). Buvo naudojama žmogaus aromatazę. Fermentas gautas iš žmogaus placentos, kuri turtinga šiuo fermentu. Mikrosomų frakcija (100000 x g nuosėdų) gauta centrifuguojant. Fermentinis preparatas toliau naudojamas nevalytas. Tiriami junginiai pridedami kartu su 100000 m. d. 1,2{ 3H} - androsten - 3,17-dioną ir NADPH gaminančia sistema. Tiriamų junginių koncentracija buvo tokia: 0,001; 0,01; 0,1 ir 1,0 mM. Inkubacija vyko 37°C temperatūroje 40 min. Aromatizuojant 1,2{ 3H} - androsten - 3,17-dioną, susidaro 3H2O. Tritinis vanduo ir tritinis substratas yra lengvai atskiriami Sep - Pak® minikolonėlėje, kuri absorbuoja steroidą, bet praleidžia laisvai vandenį. Radioaktyvumas skaičiuojamas
Toliau (XIX) junginiai gali bdti dehidrinami ir hidrinami aukščiau nurodytu būdu, norint gauti (I) formulės junginius, kur R4 ir R5 abu yra vandeniliai.
Junginiai (I) formulės, jų netoksiškos, farmacijai tinkamos druskos arba jų mišiniai; gaii būti naudojami parenteraliniu, intraveniniu arba oraliniu būdais. Paprastai, efektyvus darinių kiekis yra maišomas su farmacijai tinkamu nešikliu. čia naudojamas terminas efektyvus kiekis reiškia toki kiekį, kuriame yra reikiamas aktyvumas ir kuris neturi pašalinio poveikio. Reikiamas kiekis, kuris naudojamas ^kiekvienų konkrečiu atveju, priklauso nuo panaudojimo būdo,· žinduolių tipo, sąlygų, kuriomis naudojamas darinys·.. ir pan., ir, žinoma, nuo darinio struktūros.
*
Šiame išradime su .dariniais naudojami farmacijai tinkami nešikliai gali būti kieti arba skysti ir, paprastai, parenkami, atsižvelgiant i tai, kokiu būdu preparatas bus panaudojamas. Tokiu būdu, kieti nešikliai yra laktozė, sacharozė, želatina ir agaras, o skysti nešikliai yra vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus arba alyvų aliejus. Kiti tinkami nešikliai yra gerai žinomi farmacijos specialistams. Dariniai ir nešėjai gali būti jungiami įvairiu pavidalu, t.y., tablečių, kapsulių, tirpalų, emulsijų ir miltelių pavidalu.
Šio išradimo junginiai ypač efektingi kaip aromatazę slopinantys agentai ir todėl naudojami nuo estrogenų priklausančių ligų gydymui, pvz., krūties vėžio gydymu i.
Estrogenai yra pagrindiniai steroidai moterų krūties ir lytinių organų normaliam fiziologiniam ir funkciniam vystymuisi. Iš kitos pusės, estrogenai yra žinomi kaip stimuliuojantys nuo estrogenų priklausančio vėžio augimą, ypač krūties ir endometrinį vėžį, todėl panauLT 3658 B skysčio scintiliacijos skaitliuku. Aromatazės slopinimas buvo vertinamas, lyginant 3H2O - radioaktyvumą pavyzdžiuose, veiktuose inhibitoriumi, su kontroliniais pavyzdžiais, kuriuose nebuvo inhibitoriaus. IC-10, IC-50 ir IC-90 reikšmės, paskaičiuotos kaip koncentracijos, kurios slopina fermento aktyvumą 10 %, 50 % ir 90 %, atitinkamai. Šios koncentracijos pateikiamos 2 lentelėje .
1 lentelė
Išbandyti junginiai
Nr. Pavadinimas
I. 4-{ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil} -lH-imidazolas . 4-{ 3,3-bis(chlorfenil)-3-hidroksipropil) -lH-imidazolas
3. 4-{ 3,3-difenil-3-hidroksipropil} -lH-imidazolas
4. 4-{ 3,3-difenilpropen-2-il) -lH-imidazolas
5. 4-(3, 3-difenilpropil)-IH-imidazolas . 4-{ 3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroksipropil} -lH-imidazolas
7. ’ 4-{ 3,3-bis(4-chlorfenil)propen-2-il} -lH-imidazolas . 4-{ 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-ii} -lH-imidazolas
9. 4-{ 3,3-bis(2-metilfenil)propil) -lH-imidazolas . l-benzil-5-(3,3-difenilpropil)-IH-imidazolas
II. 4-{ 3,3-bis(3-metilfenil)propil) -lH-imidazolas
12. 4-{ 3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il) -IH-imidazolas
13. 4-{ 3, 3-bis(3-metoksifenil)propil) -lH-imidazolas
14. 4-{ 3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propil) -lH-imidazolas
15. l-benzil-5-{ 3, 3-bis (3-metoksifenil) propil} -lH-imidazolas
16. l-benzil~5-{ 3,3-bis(3-metoksifenil)propen-2-il} IH-imidazolas
17. 4-{ 3,3-bis(3, 5-dimetilfenil) propil} -IH-imidazolas
18. 4-{ 3, 3-bis (4-metilfenil) propil} -IH-imidazolas
19. 4-{ 3, 3-bis (3-fluorfenil)propil} -IH-imidazolas . l-benzil-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazolas lentelė:
Žmogaus aromatazės slopinimas tiriamais junginiais. IC-10,
IC-50 ir IC-90 konce tą 10 %, 50 % ir 90 % ntracijos, kurios slopina i
Junginys IC-10, IC-50, IC-90,
Nr. mmol/1 mmol/1 mmol/1
1. 0,02 1,0 > 1
2. 0,004 0,06 1,0
3. 0,004 0,07 1,0
4 . <0, 001 0,006 0,10
5. 0,0015 0,015 0,40
6. 0, 015 0,30 > 1
7 . 0,002 0,030 0, 6
8. 0,0015 0,080 > 1
9. 0,002 0,030 0,6
10. ~ 0,0006 0,004 0,10
11. ~ 0,0006 0,006 0,10
12. 0,001 0,080 1
13.
0, 003
14. 0,044
15. 0,004
16. 0,014
17. 0,130
18. 0,014
19. 0,019
20. 0, 050
Dozė - 20-200 mg per dieną.
Šio išradimo imidazolo darinių toksiškumas buvo tikrinamas žiurkėms. Kiekvienai vaistų grupei naudojamos 5 žiurkių patelės, ir dozės tikrinamos 8 dienas. Naudojamos dozės dydis - 10 mg/kg/dieną oraliniu būdu. Tiriami junginiai: 4-(3,3-difenilpropen-2-il)-IH-imidazolas, 4-(3, 3-difenilpropil)-IH-imidazolas, 4-{3,3-bis (2-metilfenii)propil} -ΙΗ-imidazolas, l-benzil-5- (3,3difenilpropil)-IH-imidazolas ir l-benzil-5-(3,3-difenil-propen-2-il)-IH-imidazolas.
Gyvūnų elgesys, išorė ir mirtingumas tikrinami kiekvieną dieną. Gyvūnai sveriami prieš ir po vaistų naudojimo periodo. Organai tikrinami mikroskopiškai, išskrodus. Kepenys, gimda ir kiaušidės sveriami. Gyvūnų mirtingumo nepastebėta. Svorio augimas normalus visose grupėse. Grupėse, kurios buvo gydomos 4-(3,3-difenilpropen-2-il)-ΙΗ-imidazolu ir l-benzii-5-(3,3-difenilpropen-2-il)-ΙΗ-imidazolu, pastebėta lengva piloerekcija nuo vaistų farmakologinio poveikio. Nepastebėta vaistų poveikio organų svoriui ir makroskopinei patologijai. Išvada: visi tiriami junginiai yra toleruotini .
Išradimą iliustruoja šie pavyzdžiai.
pavyzdys
4-(3,3-Difenil-3-hidroksipropil)-lH-imidazolas
a) 5-(1-benzilimidazol) akrilo rūgštis
Į kolbą įdedama 18,6 g 5-(1-benzilimidazolo) - karbaldehido, 10,4 g malono rūgšties ir 4,8 ml piridino. Mišinys šildomas 16 valandų verdančio vandens vonioje. Tada atšaldoma ir praskiedžiama vandeniu. Nuosėdos, kurios yra produktas, filtruojamos ir praplaunamos vandeniu .
Išeiga 15 g. Lydymosi t.221-226°C.
*H BMR: 5,15 (s, 1H) , 5,64 (s, 2H) , 6,58 (d, 1H) , 7,37,5 (m, 5H), 7,61 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) .
b) 4(5) - Imidazolo propiono rūgšties etilo esteris (15 g) 5-(1-benzilimidazolo) akrilo rūgštis ištirpinama 50 ml 4 N druskos rūgšties. Pridedama apie 60 mg 10 % Pd/C, ir mišinys energingai kratomas vandenilio atmosferoje apie 85°C, kol daugiau vandenilis nenaudojamas. Tada reakcijos mišinys yra filtruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana ištirpinama 50 ml absoliutaus etanolio, ir į tirpalą 4 valandas leidžiamos sausos hidrochlorido dujos, kol reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada mišinys išgarinamas iki sausos būsenos, ir gauta liekana aliejaus pavidalu, kuri tokia ir naudojama vėliau Grignard’o reakcijoje.
:H BMR: 1, 237 (t, 3H) , 2, 656 (t, 2H) , 2,936 (t, 2H) ,
4,137 (kw, 2H), 6,804 (s, 1H), 7,559 (s, 1H).
c) 4-(3, 3-Difenil-3-hid.roksipropil)-1H- imidazolas
3,3 g magnio drožlių užpilama 100 ml sauso tetrahidrofurano. Tada į mišinį lašinama 21,8 g brombenzolo 30-yje ml sauso tetrahidrofurano tirpalo tokiu greičiu, kad tolygiai vyktų reakcija. Kai viskas pilnai sudėta, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu papildomai 1 valandą ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje lašinamas į tirpalą, susidedantį iš (7,8 g) 4(5)-imi-dazolo propiono rūgšties etilo esterio, ištirpinto 50 ml tetrahidrofurano. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai maišomas 1 valandą 40-45°C temperatūroje. Tada mišinys atšaldomas ir pilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas, ir į tirpalą pridedama (20 ml) koncentruota druskos rūgštis. Tirpalas atšaldomas, ir nuosėdos, kuriose yra produktas, toks kaip druskos rūgšties druska, nufiltruojamos, praplaunamos ir džiovinamos.
Išeiga 11,2 g. Lyd.t. 189-191°C.
:H BMR: 2,703 (s, 4H) , 4,758 (s, 3H) , 7,214-7,429 (m,
11H), 8,457 (s, 1H).
Tuo pačiu būdu Grignard'o reakcijos metu, pradedant 4 (5)-imidazolo propiono rūgšties etilo esteriu ir atitinkamu pakeistu bromobenzenu, galima gauti kitus išradimo junginius.
Pavyzdžiui, galima gauti šiuos pakeistus darinius:
4-[ 3, 3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas. Lyd. t., hidrochlorido 85-89°C.
4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas. Lyd. t. hidrochlorido 211-213°C.
4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas, Lyd. t. hidrochlorido 170-172cC.
pavyzdys
4-(3,3-Difenilpropen-2-il)-lH-imidazolas
2,0 g 4-(3,3-difenil-3-hidroksipropil)-lH-imidazolo hidrochlorido sumaišoma su 20 g bevandenio kalio bisulfato, ir mišinys kaitinamas aliejaus vonioje 150-155°C temperatūroje 4 valandas. Tada mišinys atšaldomas ir pridedama 20 ml vandens. Mišinys pašarminamas natrio hidroksido tirpalu ir atšaldomas. Nuosėdos, kurios yra produktas, filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos. Išeiga 1,25 g. Perkristalizavus iš vandens etanolio mišinio, produktas lydosi 124-128°C.
*H BMR: 3,42 (d, 2H) , 4,756 (s, 1H) , 6, 284 (t, 1H) ,
6, 768 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 10H) , 7,553 (s, 1H)
Pagal tą pačią metodiką gaunami šie dariniai:
4-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)propen-2-il]-lH-imidazolo hidrochloridas. Lyd. t. 158-163°C.
4-[ 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il] -IH-imidazolo hidrochloridas. Lyd. t. 195-198°C.
4-[ 3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il] -IH-imidazolas.
Lyd. t. 115-118°C.
4[ 3,3-bis(3-fluorfenil)propen-2-il]-lH-imidazolas. Lyd. t. 125-128°C.
pavyzdys
4-(3,3-Difenilpropil)-IH-imidazolas
4-(3,3-Difenilpropen-2-il)-lH-imidazolas (0,7 g) ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalizei reikalingas Pd/C (10 %) kiekis. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje vandenilio atmosferoje energingai kratomas, kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Mišinys filtruojamas, ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana perkristalizuojama iš vandens - etanolio mišinio. Išeiga 0,4 g, lyd.t. 115-117°C.
BMR: 2,3-2,5 (m, 4H) , 3,919 (t, 1H) , 4,752 (s, 1H) ,
6, 708 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 10H), 7,532 (s, 1H) .
Pagal tą pačią metodiką gaunami šie dariniai:
4-[ 3,3-Bis(2-metilfenil)propil]-ΙΗ-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 84-87cC.
4-[ 3,3-Bis (3-metilfenil) propil]-ΙΗ-imidazolas . Lyd. t. 111-114°C.
1H BMR (kaip bazė):
2,272 (s, 6H), 2,2-2,5 (m, 4H) , 3, 823 (t, 1H) , 6,691 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,440 (s, 1H).
4-[ 3, 3-Bis (3—f luorfenil) propil] -IH-imidazolas .
XH BMR (kaip HCI):
2,3-2,8 (m, 4H) , 4,060 (t, 1H), 4,784 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 9H), 8,743 (s, 1H).
pavyzdys l-Benzil-5-[ 3,3-bis (4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] -1Himidazolas
a) l-Benzil-5- imidazolo akrilo rūgšties metilo esteris
Į kolbutę įdedama 12,0 g 5-(1-benzilimidazolo) akrilo rūgšties (gautos 1 pvz.), 70 ml metanolio, ir į tirpalą 4 valandas leidžiamos hidrochlorido dujos, o reakcijos mišinys yra virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada mišinys išgarinamas iki sausos būsenos, o liekana ištirpinama šaltame vandenyje. Tada tirpalas pašarminamas natrio karbonatu, ir liekana, kuri ir yra produktas, nufiltruojama, praplaunama vandeniu ir išdžiovinama. Išeiga 12,2 g; lyd. t. 137-139°C.
JH BMR: 3,781 (s, 3H) , 5,490 (s, 2H) , 6, 452 (d, 1H) ,
7,2-7,5 (m, 5H), 7, 493 (d, 1H) , 7,710 (s, 1H) , 8,083 (s, 1H) .
b) l-Benzil-5-imidazolo propiono rūgšties metilo esteris
Šoninės grandinės dviguba jungtis yra hidrinama abs. etanole, naudojant Pd/C kaip katalizatorių. Kai baigiasi vandenilio sunaudojimas, reakcijos mišinys nufiltruojamas, o filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana ištirpinama metileno chloride, kuris praplaunamas vandeniu. Tada metileno chlorido fazė išdžiovinama ir išgarinama iki sausos būsenos, ir gaunamas produktas, kuris tokiu pavidalu naudojamas Grignard’o reakcijose .
13H BMR: Alifatinė anglis nustatoma prie 'm.d.: 19.374, 32.573, 48.486, 51.657; aromatinė anglis nustatoma prie m.d.: 126.569, 128.022, 128.748, 128.960, 130.474, 136.074, 137.88; karbonilas prie m. d.: 172.522.
c) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil] l.H-imidazolas
Grignard’o reagentas gaunamas iš 2,4 g magnio drožlių ir 19,1 g p-chlorbrombenzeno, ištirpinto tetrahidrofurane, kaip aprašyta 1 c) pavyzdyje.
l-Benzil-5-imidazolo propiono rūgšties metilo esteris (6,4 g), ištirpintas tetrahidrofurane, šildomas 60°C temperatūroje ir tada lašinamas p-chlorfenilmagnio bromidas, paruoštas aukščiau nurodytu būdu. Viską sudėjus, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu papildomai 3 valandas, atšaldomas ir pilamas i, šaltą vandeni,. Tetrahidrofuranas išgarinamas, pridedamas toluenas, ir mišinys parūgštinamas druskos rūgštimi. Susidariusio produkto nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos eteriu ir išdžiovinamos. Išeiga 12,2 g; lyd. t. 210213°C. Nitrato lyd. t. 157-160°C (iš vandens - eterio mišinio). Lyd. t. hidrochlorido (iš etilacetato) 178187°C.
iH BMR: 2, 985 (s, 4H) , 4,854 (s, 2H) , 5, 330 (s, 2H) ,
7,06-7,46 (m, 14H), 8,993 (s, 1H).
Kiti 1-benzilpakeisti dariniai taip pat gaunami tuo pačiu būdu. Pavyzdžiui:
l-Benzil-5-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil) pentil] -IH-imidazolas iš l-benzil-5imidazolo propiono rūgšties metilo esterio ir 2-(2,6dimetilfenil)etilmagnio bromido. Lyd. t. hidrochlorido 67-71°C.
pavyzdys l-Benzil-5-t 3,3-bis (4-chlorfenil)propen-2-il]-lH-imidazolas
4,1 g l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-chlorfenil)-3-hidroksipropil]-ΙΗ-imidazolo ir 22,0 g bevandenio kalio nidrosulLT 3658 B fato kaitinami 4 valandas 150°C. Mišinys atšaldomas, produkto ištirpinimui pridedama 100 ml etanolio. Tada mišinys filtruojamas, o filtratas' išgarinamas iki minimalaus tūrio. Pridedama vandens, ir mišinys pašarminamas natrio hidroksidų. Nuosėdos, kurios ir yra produktas, filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir džiovinamos. Produktas perkrist.alinamas iš vandens - etanolio. Išeiga 2,3 g. Nitratai gaunami vandenyje su azoto rūgštimi.
3Η BMR: 3, 293 (d, 2H) , 5,287 (s, 1H) , 6,010 (t, 1H) ,
6,9-7,4 (m, 14H), 9,330 (s, 1H).
pavyzdys
4-[ 3- (4-Chlorfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil] -lH-imidazolas
a) 3-(4-Imidazo.lil)propil 4-chlorfenilo ketonas
0,85 g magnio drožlių užpilama 20 ml sauso tetrahidrofurano, mišinys kaitinamas iki virimo ir pridedama
6,8 g 4-bromchlorbenzolo tetrahidrofurane tokiu greičiu, kad išliktų vienodas reakcijos greitis. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada reakcijos mišinys atšaldomas ir kambario temperatūroje į tirpalą lašinamas (4,0 g) 4 (5)-imidazolo propiono rūgšties etilo esteris tetrahidrofurane. Po to reakcijos mišinys papildomai 1 valandą maišomas kambario temperatūroje. Tada pilamas į šaltą vandenį ir parūgštinamas druskos rūgštimi. Reakcijos mišinys praplaunamas metileno chloridu, pašarminamas natrio hidroksidų, o produktas ekstrahuojamas metileno chloridu. Išeiga - 2,2 g.
Hidrochlorido druska gaunama su koncentruota druskos rūgštimi. Lyd. t. 160-161°C.
.. b) 4-[ 3-(4-Chlorfenil)-3-hidroksi-3-fenilpropil]-lH-imidazolas
Iš 0,51 g magnio drožlių ir 3,3 g brombenzeno tetra-hidrofurane gaunamas feniimagniobromidas. 2,3 g 3—(4imidazoiil)propil 4-chlorfenilketono ištirpinamas tetrahidrofurane, ir i, tirpalą kambario temperatūroje lašinamas feniimagniobromidas. Po to reakcijos mišinys papildomai 3 valandas maišomas 40-50°C. Tada atšaldoma ir pilama i šaltą vandeni,. Vanduo parūgštinamas druskos rūgštimi. Produktas ekstrahuojamas metiienchloridu, kuris išgarinamas iki sausos būsenos. Produktas, kaip hidrochloridas, perkristalinamas iš vandens - etanolio. Išeiga - 3,2 g.
pavyzdys ; l-Benzii-4-(3,3-difenilpropil)-1H- imidazolas ir l-Benzil-5-(3,3-difenilpropil)-1H- imidazolas (2,6 g) 4-(3,3-difenilpropil)-ΙΗ-imidazolas ištirpinamas 6 ml sauso dimetilformamido. Maišant, per 0,5 valandos kambario temperatūroje pridedama 0,5 g NaH (60 %) . Po to reakcijos mišinys papildomai maišomas 1 valandą. Kambario temperatūroje 1,7 g benzilbromido, ištirpinto 3 ml dimetilformamido, lašinama ir maišoma 4 valandas. Reakcijos mišinys pilamas i šaltą (30 ml·) vandenį ir ekstrahuojama toluenu. Tada tolueno ekstraktas praplaunamas vandeniu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri yra produkto mišinys, valoma ir išgryninama iki atskirų izomerų chromatografijos būdu (metileno chloridas/metanolis, 9,5/0,5).
Produktų *H BMR:
Vienas izomeras:
2,57 (m, 4H), 3,52 (IH) , 3,877 (t, IH) , 5, 362 (s, 2H) ,
6,531 (s, IH, , 7,05-7,40 {m, 15H) , 9, 567 (s, IH) .
Kitas izomeras:
2,375 (m, 4H), 3,858 (t, IH) , 5,253 (s, 2H), 7,01-7,36 (m, 16H), 9,441 (s, IH) .
pavyzdys
1-(4-Chlorbenzil)-4-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas ir
1-(4-chlorbenzil)-5-(3,3-difenilpropil)-lH-imidazolas
Junginiai gaunami tuo pačiu būdu kaip ir 7 pavyzdyje, pradedant 4-(3, 3-difenilpropil)-lH-im.idazolu ir 4-chlorbenzilchloridu.
Produktų 1H BMR:
Vierias izomeras:
2,48 (m, 4H) , 3, 934 (t, IH) , 4,999 (s, 2H) , 6,514 (s,
IH), 7,0-7,3 (m, 14H), 7,517 (s. IH).
Kitas izomeras:
2,33 (m, 4H) , 3, 887 (t, IH) , 4,852 (s, 2H) , 6,7-7,5 (m, 16H) .
pavyzdys
4-[ 5-(2,6-Dimetilfenil)-3-(2,6-dimetilfeniletil)pentil] rlH-imidazolas
Sumaišoma 4,0 g l-benzil-5-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil) pentil] -lH-imidazoio hidrochlorido ir 20 g kalio hidrosulfato, ir mišinys 6 valandas kaitinamas 150°C. Pridedama (40 ml) etanolio, ir mišinys nufiltruojamas. Pridedama 20 ml kone. druskos rūgšties, ir mišinys hidrinamas, panaudojant kaip katalizatorių Pd/C (10 %), kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Tada reakcijos mišinys filtruojamas, pripilama vandens, mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas toluenu, kuris praplaunamas vandeniu, ir išgarinama iki sausos būsenos. Lie10 kana, kuri yra produktas bazės pavidalu, paverčiama nitratu, panaudojant azoto rūgštį vandenyje. Lyd. t. 147-150°C.
pavyzdys 15
4-[ 3, 3-Bis (3, 5-dimetilfenil)propil] -IH-imidazolas
a) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)-3-hidroksipropil] -lH-imidazolas
1,06 g magnio drožlių užpilama 30 ml sauso tetrahidrofurano. Į mišinį lašinamas (8,14 g) 5-brom-mksileno tirpalas 10-yje ml sauso tetrahidrofurano taip, kad išliktų vienodas reakcijos greitis. Kai viskas sudėta, reakcijos mišinys papildomai 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir lašinamas į (5,0 g) l-benzil-5-imidazolo propiono rūgšties etilo esterį 40-yje ml tetrahidrofurano, 60°C temperatūroje.
Po to reakcijos mišinys papildomai 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas ir pilamas į šaltą vandenį. Tetrahidrofuranas išgarinamas ir į tirpalą pridedama kone. druskos rūgšties. Tirpalas atšaldomas, pridedama šiek tiek eterio, ir nuosėdos, kurios yra produktas kaip hidrochlorido druska, nufiltruojamos, praplaunamos ir išdžiovinamos. Išeiga - 4,1 g. Lyd. t.
120-124°C.
LT 3663 B ' b) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil-2-il] -iH-imidazolas
4,0 g l-benzil-5-[ 3, 3-bis(3,5-dimetilfenil)-3-hidroksipropil]-IH- imidazolo ištirpinama 30 ml etanolio ir pridedama 2 ml kone. druskos rūgšties. Tada reakcijos mišinys virinamas 4 valandas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Lieka, kuri ir yra produktas, perkristalinama iš etilo acetato. Išeiga 3,1 g. Lyd. t. 170-176°C.
Pagal tą pačią metodiką gaunami kiti dariniai:
l-benzil-5- (3,3-difenil)propen-2-il)-lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd.t. 173-175°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(2-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd.t. 191-194°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metoksifenil)propen-2-il] -IH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 132-135°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(4-metoksifenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 157-163°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(2,3-dimetilfenil)propen-2-il] -1Himidazolas, hidrochloridas.
1H BMR (kaip bazė):
2,055 (s, 3H), 2,159 (s, 3H) , 2,251 (s, 6H), 3,467 (d, 2H), 4,781 (s, IH), 5,281 (s, 2H), 5,761 (t, IH), 6,87,4 (m, 12H), 9,97 (s, IH) .
l-benzil-5-[ 3,3-bis(2-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 84-87°C.
l-benzil-5-[ 3,3-bis(3-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazol.as, hidrochloridas .· Lyd. t.H5-117°C.
c) l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propil] -lH-imidazolas l-Benzil-5-[ 3,3-bis(3,5-dimetilfenil)propen-2-iI] -1Himidazolo hidrochloridas ištirpinamas etanolyje ir pridedamas katalizei reikalingas Pd/C (10 %) kiekis. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje energingai kratomas vandenilio atmosferoje, kol baigiasi vandenilio sunaudojimas. Mišinys yra filtruojamas, ir filtratas išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri ir yra produktas, valoma chromatografijos būdu kolonėlėje, eliuojant metileno chlorido - metanolio mišiniu.
Tuo pačiu būdu gaunamas, pvz., l-benzil-5-[ 3,3-bis(3metoksifenil)- propil]-IH-imidazolo hidrochloridas, lyd. t. 165-167°C.
l-benzil-5-[ 3, 3-bis (3-difenilpropil] -IH-imidazolo hidrochloridas, lyd. t. 160-162°C.
d) 4-[ 3,3-Bis(3,5-dimetilfenil)propil] -1H- imidazolas
2,0 g l-benzil-5-f 3, 3-bis (3, 5-dimetilfenil)propil]-IHimidazolo hidrochlorido hidrinama mišinyje, susidedančiame iš 30 ml 2N druskos rūgšties ir 10 ml etanolio, 80°C temperatūroje, kaip katalizatorių panaudojant Pd/C (10 %). Kai vandenilio sunaudojimas baigiasi, reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas ir išgarinamas iki sausos būsenos. Pripilama vandens, ir mišinys pašarminamas natrio hidroksidu. Tada produktas ekstrahuojamas etilacetatu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana yra produktas bazės pavidalu, ir jos hidrochlorido druska gaunama etilo acetate, panaudojant druskos rūgštį. Išeiga 0,6 g. Lyd. t. 101-105°C.
*Η BMR: 2,247 (s, 12H) , 2,2-3,7 (m, 4H) , 3, 798 (t, 1H) , 4,788 (s, 2H) , 6,8-7,2 (m, 6H) , 7,214 (s, 1H) , 8,715 (s, 1H).
Pagal tą pačią pavyzdžio eigą gaunami kiti šio išradimo junginiai:
4-[ 3, 3-Bis(2,3-dimetilfenil)propil] -1H- imidazolas, 1H BMR (kaip bazė):
2,097 (s, 6H), 2,260 (s, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 4,389 (s, 1H), 6,0 (s, IK), 6,712 (s, IK), 7,011 (s, 6H)‘, 7,508 (s, 1H)
4-[ 3, 3-bis (2-metoksifenil) propil] -ΙΗ-imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 194-196°C.
4-[3, 3-bis (3-metoksifenil) propil] -lH-imidazolas, 1H BMR (kaip bazė):
2,5 (m, 4H), 3, 747 (s, 6H) , 3, 862 (t, 1H) , 6,6-7,3 (m,
9H), 7,498 (s, 1H), 8,165 (s, 1H) ;
4-[ 5-(2,6-dimetilfenil)-3-hidroksi-3-(2,6-dimetilfeniletil)-pentil]-1H- imidazolas, hidrochloridas. Lyd. t. 178-180°C;
4-[ 3, 3-bis (4-metoksifenil) propil] -1H- imidazolas, XH BMR (kaip bazė):
2,5 (m, 4H), 3, 744 (s, 6H) , 3,815 (t, 1H) , 6,1 (ryškus signalas, 1H), 6, 732-7,171 (m, 9H) , 7,489 (s, 1H);
4-[ 3, 3-bis (4-metilfenil)propil] -1H- imidazolas, *H BMR (kaip hidrochloridas):
2,260 (s, 6H) , 2,5 (m, 4H), 3, 879 (t, IK), 4, 907 (s, 2H) ,
6,9-7,2 (m, 9H), 8,727 (s, 1H).
pavyzdys l-Benzil-5-[ 3,3-bis(4-metilfenil)propen-2-il] -lH-imidazolas
Į sausą kolbutę įdedama 4,8 g (0,2 mol) NaH (praplauta nuo aliejaus cikloheksanu) . Tada įdedama 100 ml sauso dimetilsulfoksido. Reakcijos indas šildomas 80°C, kol baigiasi vandenilio išsiskyrimas. Susidaręs metilsulfinilo karbanijono tirpalas atšaldomas ledc/vandens vonioje ir pridedama 54,1 g 3-(1-benzil-5-imidazolil)propiltrifenilfosfonio bromido, ištirpinto 200 ml dimetilsulf oksido . Tada reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 0,5 valandos ir mažomis porcijomis pridedama 23,0 g 4,4'-dimetilbenzofenono. Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 1 valandą ir dalis dimetilsulfoksido nudistiliuojama. Liekana supilama į vandenį, kuris pašarminamas natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas toluenu, kuris praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas iki sausos būsenos. Liekana, kuri yra nevalytas produktas bazės pavidalu, etilacetate paverčiama hidrochloridu.
Išeiga 32 g. Lyd. t. 216-220°C.
BMR:
2,289 (s, 3H) , 2,370 (s, 3H) , 3, 467 (d, 2H) ,
1H), 5,302 (s, 2H), 6,030 (t, 1H), 6,8-7,4 (m (s, 1H) .
4,764 (s,
9H), 8,9

Claims (14)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Aromatazę slopinančių 4(5) kurių formulė I:
    imidazolo darinių, fl-CHR^CHR^CFį-K-^ — Ri
    Rn (I) arba jų netoksiškų farmacijai tinkamų druskų, kur Rlf R2, R’j ir R’2, kurių reikšmės gali būti tokios pat arba skirtingos, yra H, CH3, C2H5, OCH3, OH, CH2OH, NH2 arba halogenas, R' yra H arba CIk \Q/ R3 ' kur yra
    CH3 arba halogenas; R4 yra H, R5 yra H arba OH ir R6 yra H arba OH arba R4 ir R5 kartu sudaro jungtį, arba R4 ir R6 kartu sudaro jungtį, o X ir Y, kurių reikšmės gali būti tokios pačios arba skirtingos, yra jungtis, linijinis C3_2 alkenilas arba atitinkamas alkenilas, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguoja 4(5) - imidazolo propiono rūgšties alkilo esteris, kurio formulė II:
    CH2CH2- C - OR
    N
    R' (II),
    - kurioje R' reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir R yra alkilas, su Grignard’o reagentu, kurio formulė IV:
    Ri (CH2)nMgHal (IV), kurioje Rx ir R2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir n reikšmės yra nuo 0 iki 2, susidaro junginys, kurio formulė Ia:
  2. 2. Junginio pagal 1 punktą arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad reaguoja imidazolo esteris, kurio formulė II:
    CI^CHg- Č - OR
    R' (II) su Grignard’o reagentu IV:
    Ri (CH2)n MgHal
    Rir gauna junginį, kurio formulė VII:
    ,N.
    / 4^CH2CH2-C-(CH2)n
    -o:
    Rl
    Ro
    R' (IV) (VII) ir kuris toliau reaguoja su kitu Grignard'o kurio formulė VIII reagentu, (VIII), kurioje R'i ir R’2 reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, ir m reikšmė yra nuo 0 iki 2, ir gauna (lb) formulės junginį:
    HO (lb)
  3. 3. Gavimo būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja 4(5) - imidazolo propiono rūgšties amidą kaip pradinę medžiagą vietoj 4(5) - imidazolo propiono rūgšties esterio.
  4. 4. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrina junginį, kurio formulė Ia :
    ir gauna (Ic) formulės junginį
    R' (Ic) kaip nurodyta anksčiau.
  5. 5. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė Ic:
    ir gauna (Id) formulės junginį kurioje R', Rx, R2, R'x, R' 2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  6. 6. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė Ic:
    ir gauna (Ie) formulės junginį kurioje Rlz R2, R'x, nurodyta anksčiau.
    R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip
  7. 7. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė Id:
    ir gauna (Ie) formulės junginį (Id) (Ie) , kurioje Rlz R2, R’x, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
    25
  8. 8. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo reakciją junginio, kurio formulė I:
    kurioje Rlz R2, R'j, R'2, R4, R5, R6, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, su stipria baze, o toliau su benzilo halogenidu, kur.io formulė:
    CH2Hal kurioje R3 reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (If) formulės junginį, kurio formulė (If)
  9. 9. Junginio arba jo netoksiškos- farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo halogeninto angliavandenilio, kurio formulė XI:
    kurioje Rlf R2, R'i, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, reakciją su trifenilfosfinu ir gauna fosfonilo druską, kurios formulė X:
    ir toliau vykdo reakciją su stipria baze, o po to su 4(5) - imidazolo aldehidu, kurio formulė IX:
    CHO (IX),
    I
    R' kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau, ir gauna (Ig) formulės jungini (Ig)
  10. 10. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo halogeninto angliavandenilio, kurio formulė XI:
    kurioje Rlz R2, R’lf R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau, reakciją su fosfonio rūgšties triesteriu, ir gauna junginį, kurio formulė XIII:
    kurioje R yra alkilas, ir kuris toliau reaguoja su baze, o po to su 4 (5) - imidazolo aldehidu, kurio formulė IX:
    (IX) , kurioje R' reikšmė tokia, kaip nurodyta anksčiau ir gauna (Ig) formulės junginį (ig)
  11. 11. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, b e s j riantis tuo, kad vykdo reakciją 4(5) aldehido, kurio formulė IX:
    tinkamos s k i imidazolo (ix) su Grignard'o reagentu, kurio formulė XIV:
    (XIV) ir gauna (Ih) formulės junginį (Ih),
    - kurioje R’, Rlf R2, R’lr R’2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  12. 12. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad dehidrina jungini, kurio formulė Ih:
    ir gauna (lg) formulės jungini.
    (Ih) dg) kurioje R', R:, R2, R'i, R'2, X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  13. 13. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina jungini,, kurio formulė lg:
    dg) kurioje R', Rlz R2, R’i, R'2z X ir Y reikšmės tokios, kaip nurodyta anksčiau.
  14. 14. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo ketono, kurio formulė XVIII:
    II o
    (XVIII) reakciją su Grignard’o reagentu, kurio formulė XVI:
    (xvi) ir gauna (I) formulės junginį XIX:
    kurioje R', Rlz R2, R’lr R'2, kaip nurodyta anksčiau.
    X ir Y reikšmės tokios,
    25 15. Junginio arba jo netoksiškos farmacijai tinkamos druskos gavimo būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidrina junginį, kurio formulė XII (Ig):
    dg)
    -ir gauna (Ie) formulės jungini, kurioje R', Rlr R2, R'lr kaip nurodyta anksčiau.
    R'2, X ir Y reikšmės tokios,
    SL 1520. Tir. 24 egz. Užsakymas 60
    Lietuvos Respublikos valstybinis patentų biuras, Algirdo g. 31, 2600 Vilnius. Spausdino Lietuvos informacijos instituto spaustuvė, Totorių g. 27, 2000 Vilnius.
LTIP916A 1987-10-09 1993-08-31 Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives LT3658B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8723715A GB2210875B (en) 1987-10-09 1987-10-09 Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP916A LTIP916A (en) 1995-03-27
LT3658B true LT3658B (en) 1996-01-25

Family

ID=10625036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP916A LT3658B (en) 1987-10-09 1993-08-31 Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5098923A (lt)
EP (1) EP0311447B1 (lt)
JP (1) JPH01132568A (lt)
KR (1) KR890006593A (lt)
CN (1) CN1036993C (lt)
AU (1) AU615482B2 (lt)
CA (1) CA1329616C (lt)
DD (1) DD282912A5 (lt)
DE (1) DE3874073T2 (lt)
DK (1) DK550988A (lt)
ES (1) ES2043839T3 (lt)
FI (1) FI93105C (lt)
GB (1) GB2210875B (lt)
GR (1) GR3006343T3 (lt)
HU (1) HU201024B (lt)
IE (1) IE61180B1 (lt)
IL (1) IL87969A (lt)
LT (1) LT3658B (lt)
NO (1) NO172048C (lt)
NZ (1) NZ226483A (lt)
PT (1) PT88717B (lt)
RU (2) RU1819263C (lt)
UA (1) UA13218A (lt)
ZA (1) ZA887545B (lt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB8818561D0 (en) * 1988-08-04 1988-09-07 Ici Plc Diphenylethane derivatives
GB2229719B (en) 1989-03-30 1992-04-29 Farmos Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB2248058B (en) 1990-09-21 1994-09-14 Orion Yhtymae Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5439928A (en) * 1989-03-30 1995-08-08 Orion-Yhtyma Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
JPH032168A (ja) * 1989-03-30 1991-01-08 Farmos Yhtymae Oy アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール
GB9125924D0 (en) 1991-06-18 1992-02-05 Orion Yhtymae Oy Stereoisomers of an imidazole derivative
US6262093B1 (en) 1995-04-12 2001-07-17 The Proctor & Gamble Company Methods of treating cancer with benzimidazoles
US6479526B1 (en) 1995-04-12 2002-11-12 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
ZA962879B (en) * 1995-04-12 1997-03-17 Procter & Gamble A pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
US6265427B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 The Proctor & Gamble Company Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia
US6008372A (en) * 1996-01-16 1999-12-28 Warner-Lambert Company Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
US5900429A (en) 1997-01-28 1999-05-04 The Procter & Gamble Company Method for inhibiting the growth of cancers
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6245789B1 (en) 1998-05-19 2001-06-12 The Procter & Gamble Company HIV and viral treatment
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
US6462062B1 (en) 2000-09-26 2002-10-08 The Procter & Gamble Company Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6407105B1 (en) 2000-09-26 2002-06-18 The Procter & Gamble Company Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6380232B1 (en) 2000-09-26 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof
US6608096B1 (en) * 2000-09-26 2003-08-19 University Of Arizona Foundation Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6515074B2 (en) * 2001-01-22 2003-02-04 Delphi Technologies, Inc. Thermoplastic polymer alloy compositions and process for manufacture thereof
AU2003230700A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003218342B8 (en) 2002-03-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004063163A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP1836166B1 (en) 2004-12-27 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2102170A2 (en) 2006-12-06 2009-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
SI2300472T1 (sl) 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0311447A1 (en) 1987-10-09 1989-04-12 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0390558A1 (en) 1989-03-30 1990-10-03 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2096987B (en) * 1981-04-22 1984-04-04 Farmos Oy Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0311447A1 (en) 1987-10-09 1989-04-12 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0390558A1 (en) 1989-03-30 1990-10-03 Orion-Yhtymà„ Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. LIPTON ET AL.: "Aromatase activity in primary and metastatic human breast cancer", CANCER, 1987, pages 779 - 782
M. PASANEN: "Human placental aromatase activity: use of a C18 reversed-phase cartridge for separation of tritiated water or steroid metabolites in placentas from both smoking and non-smoking mothers in vitro", BIOLOGICAL RESEARCH IN PREGNANCY AND PERINATOLOGY, 1985, pages 94 - 99

Also Published As

Publication number Publication date
RU2045519C1 (ru) 1995-10-10
GB2210875A (en) 1989-06-21
CN1033995A (zh) 1989-07-19
AU2349088A (en) 1989-04-13
DE3874073D1 (de) 1992-10-01
GB2210875B (en) 1991-05-29
UA13218A (uk) 1997-02-28
FI93105B (fi) 1994-11-15
NO172048C (no) 1993-06-02
FI884497A0 (fi) 1988-09-30
GR3006343T3 (lt) 1993-06-21
KR890006593A (ko) 1989-06-14
FI884497A (fi) 1989-04-10
NO884473D0 (no) 1988-10-07
IE883055L (en) 1989-04-09
DD282912A5 (de) 1990-09-26
JPH01132568A (ja) 1989-05-25
DK550988A (da) 1989-04-10
HU201024B (en) 1990-09-28
NO884473L (no) 1989-04-10
IL87969A (en) 1993-04-04
RU1819263C (ru) 1993-05-30
ZA887545B (en) 1989-06-28
PT88717B (pt) 1992-12-31
HUT49582A (en) 1989-10-30
FI93105C (fi) 1995-02-27
US5098923A (en) 1992-03-24
CA1329616C (en) 1994-05-17
NZ226483A (en) 1991-02-26
IL87969A0 (en) 1989-03-31
EP0311447B1 (en) 1992-08-26
DK550988D0 (da) 1988-10-03
GB8723715D0 (en) 1987-11-11
ES2043839T3 (es) 1994-01-01
AU615482B2 (en) 1991-10-03
DE3874073T2 (de) 1993-01-21
LTIP916A (en) 1995-03-27
NO172048B (no) 1993-02-22
CN1036993C (zh) 1998-01-14
IE61180B1 (en) 1994-10-05
EP0311447A1 (en) 1989-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3658B (en) Method for preparing aromatase inhibiting 4(5)-imidazole derivatives
RU1819264C (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
CS208659B2 (en) Method of making the 1,1,2-triphenylalkalen derivatives
SI9200113A (en) New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0074130B1 (en) New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0390558B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5439928A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
Hermans et al. 4-Substituted piperidines. II. Reaction of 1-benzyl-4-cyano-4-t-aminopiperidines with organometallic compounds
LV10438B (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
RU2036193C1 (ru) Замещенные 4(5)-имидазолы или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами
PL162554B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL
CZ281546B6 (cs) Nové 4/5/-diarylalkylimidazoly inhibující aromatázu

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970831