CN101044606A - 用于心肌灌注成像的化合物 - Google Patents

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CN101044606A CNA2005800356528A CN200580035652A CN101044606A CN 101044606 A CN101044606 A CN 101044606A CN A2005800356528 A CNA2005800356528 A CN A2005800356528A CN 200580035652 A CN200580035652 A CN 200580035652A CN 101044606 A CN101044606 A CN 101044606A
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Abstract

本发明涉及包含成像部分的化合物及它们用于诊断某些疾病的用途。

Description

用于心肌灌注成像的化合物
一般而言，本发明涉及包含成像部分的化合物及它们用于诊断某些疾病的用途。
线粒体是分布在大部份真核细胞的胞液中的以膜包封的细胞器，特别集中在心肌组织中。有各种在线粒体中发现的酶，其催化在氧化过程中释放能量的有机物的氧化。一种这样的酶MC-1(“线粒体复合物1”或“复合物1”)在该过程中扮演主要角色。
已知中断线粒体的正常机能(例如通过与MC-1结合)可能有利于使特定的化合物集中于线粒体及由此集中在富含线粒体的心肌组织中。如果将这些化合物与成像部分结合，则可以检测这种堆积，借此提供心肌灌注成像所用的有价值的诊断标记，而心肌灌注成像是一种评估区域性心肌血流及在紧张和休息状态下的活力的技术。
在一个实施方式中，本发明提供式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1及R2为任选地被成像部分取代的烷氧基；或
R1及R2和与它们连接的碳原子一起形成含有0或1个氮原子的6员芳香族环，其任选地被烷氧基或成像部分取代；其中该烷氧基进一步任选地被成像部分取代；及
R3及R4独立为烯基、烷基、炔基、芳氧基烷基或芳烷基，其中该烯基、烷基、炔基、及芳氧基烷基和芳烷基的烷基部分各自任选地被成像部分取代，且其中该芳氧基烷基和芳烷基的芳基部分任选地被烷氧基、第二烷基或成像部分取代，其中该烷氧基及第二烷基各自任选地被成像部分取代；
其前提条件是至少有一个成像部分存在。
在另一个实施方式中，成像部分选自用于核医学成像的放射性同位素、用于MRI成像中的顺磁物质、用于超声波成像中的回波发生性(echogenic)实体、用于荧光成像中的荧光实体及用于光学成像中的光活性实体。
在另一个实施方式中，成像部分为用于MRI成像中的顺磁物质，其中顺磁物质选自Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
在另一个实施方式中，成像部分为用于超声波成像中的回波发生性实体，其中回波发生性实体为以碳氟化合物包覆的表面活性剂微球体。
在另一个实施方式中，成像部分为用于核医学成像的放射性同位素，其中放射性同位素选自11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。在另一个实施方式中，放射性同位素为18F。在另一个实施方式中，放射性同位素为99mTc。
在另一个实施方式中，本发明提供一种成像剂，其包含式(I)化合物及具有选自下列的化学式的金属键合单元：
Figure A20058003565200071
其中
每一个A1独立选自接至式(I)化合物的键、-NR5R6、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR5R6及-P(O)R7R8；
每一个A2独立选自S、O及PR5；
A3为N；
每一个E独立选自被0-3个R9基团取代的C1-10烷撑基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳撑基、被0-3个R9基团取代的C3-10环烷撑基、被0-3个R9基团取代的杂环基-C1-10烷撑基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基-C1-10烷撑基及被0-3个R9基团取代的杂环基；
R5及R6各自独立选自接至式(I)化合物的键、被0-3个R8基团取代的C1-10烷基、被0-3个R8基团取代的C6-10芳基、被0-3个R8基团取代的C3-10环烷基、被0-3个R8基团取代的杂环基-C1-10烷基及被0-3个R8基团取代的杂环基；
R7及R8各自独立选自接至式(I)化合物的键、被0-3个R9基团取代的C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基、被0-3个R9基团取代的C3-10环烷基、被0-3个R9基团取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的杂环基及羟基；
每一个R9独立选自接至式(I)化合物的键、C2-4烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷羰基、氨基、氰基、C3-6环烷基、甲酰基、卤代、卤烷氧基、卤烷基、羟基、硝基及氧代；及
Pg为硫醇保护基；
其前提条件是至少存在一个接至式(I)化合物的键。
在另一个实施方式中，本发明提供一种复合物(complex)，其包含式(I)化合物及具有选自下列的化学式的金属键合单元
Figure A20058003565200081
其中A为接至式(I)化合物的键。在另一个实施方式中，成像部分为99mTc。
在另一个实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含式I化合物和/或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
在另一个实施方式中，本发明提供一种在患者中使心肌灌注成像的方法，该方法包括：
(a)对患者给予式(I)化合物
Figure A20058003565200091
或其药学上可接受的盐，其中
R1及R2为任选地被成像部分取代的烷氧基；或
R1及R2和与它们连接的碳原子一起形成含有0或1个氮原子的6-员芳香族环，其任选地被烷氧基或成像部分取代；其中该烷氧基进一步任选地被成像部分取代；及
R3及R4独立为烯基、烷基、炔基、芳氧基烷基或芳烷基，其中该烯基、烷基、炔基、及芳氧基烷基和芳烷基的烷基部分各自任选地被成像部分取代，且其中该芳氧基烷基和芳烷基的芳基部分任选地被烷氧基、第二烷基或成像部分取代，其中该烷氧基及第二烷基各自任选地被成像部分取代；
其前提条件是至少有一个成像部分存在；及
(b)以诊断成像技术取得化合物在患者中的集中位置的影像。
在另一个实施方式中，成像部分为用于核医学成像的放射性同位素、用于MRI成像中的顺磁物质、用于超声波成像中的回波发生性实体、用于荧光成像中的荧光实体或用于光学成像中的光活性实体。
在另一个实施方式中，成像部分为用于MRI成像中的顺磁物质，其中顺磁物质选自Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
在另一个实施方式中，成像部分为用于超声波成像中的回波发生性实体，其中回波发生性实体为以碳氟化合物包覆的表面活性剂微球体。
在另一个实施方式中，成像部分为用于核医学成像的放射性同位素，其中放射性同位素选自11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。在另一个实施方式中，放射性同位素为18F。在另一个实施方式中，放射性同位素为99mTc。
将本说明书中所引用的所有专利、专利申请及文献参考物以其全文并入本文以供参考。在不一致的情况中，以本发明(包括定义)为准。
在本发明的说明书中所使用的下列术语具有所指示的意义：
如本文所使用的单数型包括复数涵义，除非在上下文有另外明确的指令。
将任何特定的基团中的碳原子数在基团的陈述之前指明。例如，“C6-10芳撑基”术语表示包括从6至10个碳原子的芳撑基，且“C6-10芳基-C1-10烷撑基”术语是指与1至10个碳原子的烷撑基连接的6至10个碳原子的芳基。
如本文所使用的“烯基”术语是指包括至少一个碳-碳双键的2至16个碳原子的直链或支链基团。
如本文所使用的“烷氧基”术语是指经由氧原子与母体分子部分连接的烷基。
如本文所使用的“烷氧羰基”术语是指经由羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
如本文所使用的“烷基”术语是指自包括从1至16个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。
如本文所使用的“烷羰基”术语是指经由羰基与母体分子部分连接的烷基。
如本文所使用的“烷撑基”术语是指自直链或支链饱和烃衍生的2至16个碳原子的二价基团。
如本文所使用的“炔基”术语是指包括至少一个碳-碳参键的2至16个碳原子的直链或支链烃。
如本文所使用的“氨基”术语是指-NH2。
如本文所使用的“芳基”术语是指苯基或其中一或多个环为苯基的双环型稠合环系统。双环型稠合环系统是由与单环型环烯基、单环型环烷基或另一苯基稠合的苯基所组成。本发明的芳基可经由在基团中的任何可取代的碳原子与母体分子部分连接。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基及四氢萘基。
如本文所使用的“芳烷基”术语是指被1或2个芳基取代的烷基。
如本文所使用的“芳基烷撑基”术语是指二价芳烷基，其中一个与母体分子部分的连接点是在芳基部位上及另一个是在烷基部位上。
如本文所使用的“芳撑基”术语是指二价芳基。
如本文所使用的“芳氧基”术语是指经由氧原子与母体分子部分连接的芳基。
如本文所使用的“芳氧基烷基”术语是指被1或2个芳氧基取代的烷基。
如本文所使用的“羰基”术语是指-C(O)-。
如本文所使用的“氰基”术语是指-CN。
如本文所使用的“环烯基”术语是指具有3至14个碳原子及0个杂原子的非芳香族部分不饱和单环型、双环型或三环型环系统。环烯基的代表性实例包括但不限于环己烯基、八氢萘基及降冰片烯基。
如本文所使用的“环烷基”术语是指具有3至14个碳原子及0个杂原子的饱和单环型、双环型或三环型烃环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚烷及金刚烷基。
如本文所使用的“环烷撑基”术语是指二价环烷基。
如本文所使用的“二烷氨基”术语是指-NRxRy，其中Rx及Ry各自为烷基。
如本文所使用的“甲酰基”术语是指-CHO。
如本文所使用的“卤代”及“卤素”术语是指F、Cl、Br及I。
如本文所使用的“卤烷氧基”术语是指经由氧原子与母体分子部分连接的卤烷基。
如本文所使用的“卤烷基”术语是指被1、2、3或4个卤素原子取代的烷基。
如本文所使用的“杂环基”术语是指包括1、2或3个独立选自氮、氧及硫的杂原子的5-、6-或7-员环。5-员环具有0至2个双键及6-和7-员环具有0至3个双键。“杂环基”术语也包括其中将杂环基环与苯基、单环型环烯基、单环型环烷基或另一单环型杂环基团稠合的双环型基团。可将本发明的杂环基团经由在基团中的碳原子或氮原子与母体分子部分连接。杂环基团的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基及硫代吗啉基。
如本文所使用的“杂环基烷基”术语是指经由烷基与母体分子部分连接的杂环基。
如本文所使用的“杂环基烷撑基”术语是指二价杂环基烷基，其中一个与母体分子部分的连接点是在杂环基部位上及另一个是在烷基部位上。
如本文所使用的“羟基”术语是指-OH。
如本文所使用的“硝基”术语是指-NO2。
如本文所使用的“氧代”术语是指＝O。
如本文所使用的“Pg”术语是指硫醇保护基。硫醇保护基的实例包括那些在Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York(1991)中所列者。可以使用在本领域中已知的任何硫醇保护基。硫醇保护基的实例包括但不限于乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基及三苯甲基。
如本文所使用的“成像部分”术语是指允许产生诊断影像的分子部位。用于产生诊断影像的技术为本领域普通技术人员已知。成像剂的实例包括但不限于用于核医学成像的放射性同位素、用于X-射线CT成像的放射性同位素、用于MRI成像中的顺磁物质、用于超声波成像中的回波发生性实体、用于荧光成像中的荧光实体及用于光学成像中的光活性实体。
核医学成像部分的实例包括11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。已经使用11C-棕榈酸盐探查脂肪酸氧化作用及已经使用11C-乙酸盐评定在心肌中的氧化代谢作用(Circulation 1987，76，687-696)。已经广泛地使用13N-氨使心肌灌注成像(Circulation 1989，80，1328-1337)。已经使用包括18F的试剂作为缺氧及癌症的成像剂(Drugs of the Future 2002，27，655-667)。已经使用碘化剂15(p-(123I)-碘苯基)-十五烷酸及15(p-(123I)-碘苯基)-3(R，S)-甲基十五烷酸使心肌代谢成像。
成像部分的更多实例包括X-射线吸收性或原子数20或更高的“重”原子。常在X-射线成像剂中使用的重原子为碘。最近已经揭示包含金属螯合物及包含多种金属离子的多螯合物的X-射线成像剂(参考美国专利第5,417,959号及第5,679,810号)。更于最近揭示多核簇复合物作为X-射线成像剂(参考美国专利第5,804,161号、WO91/14460及WO92/17215)。代表性金属包括Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag及Ir。
MRI成像剂可以包括一或多种顺磁金属离子。该离子可以金属螯合物、复合物或金属氧化物粒子形式存在。用于MRI成像剂中的顺磁金属离子的螯合剂实例在美国专利第5,412,148号及第5,760,191号中说明。用于络合多于一种的顺磁金属离子的多螯合物实例可在美国专利第5,801,228号、第5,567,411号及第5,281,704号中发现。美国专利第5,520,904号说明包含用作MRI成像剂的顺磁金属离子的微粒组合物。金属的实例包括Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
超声波成像剂可以包含一种生物相容气体、液态载体及表面活性剂微球体的微泡。如本文所使用的“液态载体”术语代表水溶液及“表面活性剂”术语代表可在溶液中造成表面张力减小的任何两性物质。适合于形成表面活性剂微球体的表面活性剂名单在例如EP0727225A2中揭示。“表面活性剂微球体”术语包括微球体、纳米球体、脂质体和小囊泡等。生物可相容气体可为任何生理上可接受的气体(包括例如空气)或碳氟化合物(如C3-C5全氟烷烃)，其提供不同的回波发生性及因此提供超声波成像造影。可将气体包覆、包容或以另外的方式束缚在与分子其余部分连接的微球体中或被其包覆、包容或以另外的方式束缚。所述连接可为共键、离子或通过范德华力。这些造影剂的特殊实例包括例如具有多个肿瘤新生血管受体结合肽、多肽或肽模拟物以脂质包覆的全氟化碳(perfluorocarbon)。以气体填充的成像部分的实例包括那些在2001年8月16日提出申请的美国专利申请第09/931,317号及美国专利第5,088,499号、第5,547,656号、第5,228,446号、第5,585,112号及第5,846,517号中发现者。
如本文所使用的“微泡”术语是指通常以存在一或多个围绕以气体或其前体填充的内部空隙的膜或外壁为特征的小囊泡。微泡的实例包括例如脂质体、胶束及类似物。
“辅助配体”或“辅配体”为在放射性药物合成期间可并入放射性药物中的配体。它们可以用于完成放射性核素与螯合剂或与试剂的放射性核素键合单元一起形成的配位球体。对于包含二元配体系统的放射性药物，放射性核素配位球体可由一或多种螯合剂或由来自一或多种试剂的键合单元与一或多种辅助配体或辅配体所组成，其前提条件是总共有两种类型的配体、螯合剂或键合单元。例如，将包含一种螯合剂或来自一种试剂的键合单元与相同的辅助配体或辅配体中两种的放射性药物及将包含两种螯合剂或来自一或两种试剂的键合单元与一种辅助配体或辅配体的放射性药物均视为包含二元配体系统。对于包含三元配体系统的放射性药物，放射性核素配位球体可由一或多种螯合剂或来自一或多种试剂的键合单元与两不同类型的辅助配体或辅配体中的一或多种所组成，其前提条件是总共有三种类型的配体、螯合剂或键合单元。例如，将包含一种螯合剂或来自一种试剂的键合单元与两种不同的辅助配体或辅配体的放射性药物视为包含三元配体系统。可用于制备放射性药物及用在可用于制备该放射性药物的诊断试剂盒中的辅助配体或辅配体可包含一或多种氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒及碲供体原子。配体可为放射性药物合成中的转移配体及也充当在另一放射性药物中的辅助配体或辅配体。配体是否被称为转移或辅助或辅配体将依据配体是否保留在放射性药物中的放射性核素配位微体中而定，而这是由放射性核素及螯合剂或试剂或试剂类的键合单元的配位化学所确定。
如本文所使用的“螯合剂”及“键合单元”术语是指经由用一或多种供体原子形成的化学键与金属离子结合的试剂上的基团。螯合剂的实例在美国专利第6,511,648号中说明。在本发明的一个实例中，键合单元选自：
其中A为接至式(I)化合物的键。这些化合物的合成揭示在WO03/086476中。
在本发明的另一个实例中，键合单元选自：
Figure A20058003565200151
其中
每一个A1独立选自接至式(I)化合物的键、-NR5R6、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR5R6及-P(O)R7R8；
每一个A2独立选自S、O及PR5；
A3为N；
每一个E独立选自被0-3个R9基团取代的C1-10烷撑基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳撑基、被0-3个R9基团取代的C3-10环烷撑基、被0-3个R9基团取代的杂环基-C1-10烷撑基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基-C1-10烷撑基及被0-3个R9基团取代的杂环基；
R5及R6各自独立选自接至式(I)化合物的键、被0-3个R8基团取代的C1-10烷基、被0-3个R8基团取代的C6-10芳基、被0-3个R8基团取代的C3-10环烷基、被0-3个R8基团取代的杂环基-C1-10烷基及被0-3个R8基团取代的杂环基；
R7及R8各自独立选自接至式(I)化合物的键、被0-3个R9基团取代的C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基、被0-3个R9基团取代的C3-10环烷基、被0-3个R9基团取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的杂环基及羟基；
每一个R9独立选自接至式(I)化合物的键、C2-4烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷羰基、氨基、氰基、C3-6环烷基、甲酰基、卤代、卤烷氧基、卤烷基、羟基、硝基及氧代；及
Pg为硫醇保护基；
其前提条件是至少存在一个接至式(I)化合物的键。这些化合物与它们的制备为本领域技术人员已知。
如本文所使用的“药学上可接受的盐”术语是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐，在一经给予接受者时，其能够提供(直接或间接)本发明的化合物或其代谢物或残余物。衍生物典型为那些当这些化合物被给予哺乳动物时(例如使经口服给予的化合物能更轻易地吸收到血液中)增加本发明化合物的生物利用率者，或为增强(相对于母体物质而言)母体化合物输送至生物间隔室中(例如脑或淋巴系统)的衍生物。
如本文所使用的“药学上可接受”用语是指那些在合理的医疗判断范围内适合与人类及动物组织接触使用的化合物、物质、组合物和/或剂型，而没有过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明的化合物可用在成像方法中，包括在患者中的成像方法，其包含将一或多种化合物以注射、输注或任何其他的已知方法给予患者及使其中研究事件所在的患者区域成像。
给药剂量及具体给药模式将依据如年龄、体重和欲治疗的具体区域与所使用的具体试剂、预期的诊断应用及制剂形式(例如悬浮液、乳液、微球体或脂质体等)之类的因素而定，如本领域普通技术人员所知。
典型是以较低的剂量值给药，并增加剂量，直到达成希望的诊断效果为止。在一个实施方式中，可将本发明的化合物以每70千克体重计约0.1至约100mCi的剂量(以及其中的所有剂量范围组合和副组合及特定剂量)经静脉内注射给药，经常在盐水溶液中，或例如以约0.5至约50mCi的剂量。使用本领域普通技术人员已知的技术进行成像。
用作核医学成像剂的经静脉内注射给药的本发明组合物典型是以从约0.5微摩尔/千克至约1.5毫摩尔/千克的剂量为范围(以及其中的所有剂量范围组合和副组合及特定剂量)，例如约0.8微摩尔/千克至约1.2毫摩尔/千克。
用作MRI成像剂的本发明组合物可以类似于在美国专利第5,155,215号和第5,087,440号、Magn.Reson.Med.1986，3，808、Radiology1988，166,835及Radiology 1988，166,693中所述的其他MRI试剂的方式使用。通常可将造影剂的无菌水溶液以每千克体重计从约0.01至约1.0毫摩尔的剂量范围(以及其中的所有剂量范围组合和副组合及特定剂量)经静脉内给予患者。
可将本发明的超声波成像剂以每千克体重计从约10至约30微升回波发生性气体的量(以及其中的所有剂量范围组合和副组合及特定剂量)经静脉内注射给药或以约3微升/千克/分钟的速度输注给药。
本发明的化合物可以包括一或多个手性中心，并以不同的旋光活性形式存在。应了解本发明包含所有的立体化学异构体形式或其混合物。当式(I)化合物包括一个手性中心时，则化合物以两种对映异构体形式存在。可将对映异构体以本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体盐类，其可以结晶作用、气相-液相或液相色谱分开；或通过一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应。应理解，在将希望的对映异构体以分离技术转化成另一种化学实体的情况下，需要额外的步骤形成希望的对映异构体形式。另一选择是可通过使用旋光活性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成法，或通过将一种对映异构体以不对称转变法转化成其他，合成特定的对映异构体。具有特定立体化学的原料化合物可商购或可以本领域已知的技术制得及拆分。
当任何变量在任何取代基或任何化学式中出现多于一次时，则其在每一种出现情况中的定义与其在每一种其他出现情况中的定义无关。因此，例如若一个基团或多个基团显示被至多2个R10取代时，则该(一个或多个)基团可任选地被至多2个R10取代，并在每一种出现情况下，在每一个基团中的R10独立选自R10的限定名单。同样，例如对于基团-N(R11)2，在N上的两个R11取代基各自独立选自可能的R81的限定名单。取代基和/或变量的组合只在如果这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
现在结合某些实施方式说明本发明，这些实施方式并不意在限制本发明。相反，本发明涵盖所有可以包括在权利要求范围内的替换物、修改物及等同物。因此，由以下的实施例将举例说明本发明的实际应用，应了解实施例是以举例说明为目的且提供最有用及易于理解的有关其程序和概念方面的说明。
在实施例内所使用的缩写如下：PPTS为对甲苯磺酸吡啶；DCM为二氯甲烷；THP为四氢吡喃；nBuLi为正丁基锂；THF为四氢呋喃；TsOH为对甲苯磺酸；MeOH为甲醇；Hr为小时；TsCl为对甲苯磺酰氯；DMAP为N，N-二甲基氨基吡啶；DIEA为N，N-二异丙基乙基胺；EtOH为乙醇；Ts为对甲苯磺酰基；AcN为乙腈；TBSCl为叔丁基二甲基甲硅烷基氯；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基；Concd.为浓缩；TBAF为氟化四丁基铵；Bu为丁基；NaOEt为乙醇钠；Me为甲基；Et2O为二乙醚；及Bu4NF为氟化四丁基铵。
实施例
实施例1
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(9-[18F]氟壬基)吡啶的合成
9-四氢吡喃基氧基-1-溴代壬烷的合成
Figure A20058003565200181
将9-溴代-1-壬醇(9毫摩尔)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，并将对甲苯磺酸吡啶(0.009毫摩尔)及二氢吡喃(13.5毫摩尔)加入其中。将混合物搅拌4小时，然后将溶液倒入分液漏斗中，并以水和盐水清洗及经MgSO4干燥。将溶液过滤及在真空中浓缩，并使用短的二氧化硅塞纯化，提供纯化产物。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-(2-四氢吡喃氧基壬基)吡啶的合成
Figure A20058003565200182
将8毫升无水四氢呋喃在氮气下加入置于圆底烧瓶中的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-溴代吡啶(根据J.Am.Chem.Soc.1977，99，7014-7019所述的步骤制备，0.74毫摩尔)中及将溶液冷却至-75℃。接着将正丁基锂溶液(在己烷中的2.5M溶液，0.81毫摩尔)加入上述混合物中及将混合物搅拌15分钟。接着以注射器加入9-四氢吡喃基氧基-1-溴代壬烷(1.11毫摩尔)及将混合物在-75℃下搅拌3小时。接着将水(1毫升)加入上述混合物中及将混合物搅拌5分钟，然后将其倒入分液漏斗中以二氯甲烷萃取。将萃取物经由硅藻土垫(如Celite)过滤，以盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。将浓缩物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-四氢吡喃氧基壬基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-羟基壬基)吡啶的合成
Figure A20058003565200191
将2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-四氢吡喃氧基壬基)吡啶(1.03毫摩尔)溶解在甲醇中，并将对甲苯磺酸(0.1毫摩尔)加入其中。将反应混合物搅拌1小时，然后将其以水和盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。将浓缩物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-羟基壬基)-吡啶。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶的合成
Figure A20058003565200192
将2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-羟基壬基)吡啶(0.49毫摩尔)装入圆底烧瓶中，并将5毫升二氯甲烷加入其中。接着将N，N-二甲基氨基吡啶(0.58毫摩尔)、对甲苯磺酰氯(0.58毫摩尔)及二异丙基乙基胺(2.45毫摩尔，0.43毫升)加入烧瓶中及将反应混合物搅拌4小时。接着将混合物倒入分液漏斗中及加入水。分开各层，将有机层以盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。将浓缩物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)-吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶的合成
Figure A20058003565200201
将2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶(0.36毫摩尔)加入在2毫升乙醇中的10重量％的Pd/C(0.11克)的预平衡混合物中。将反应混合物在室温及大气压力下氢化及搅拌，直到氢气的吸收中止为止。接着将溶液经由硅藻土垫(如Celite)过滤及将垫以乙醇(5毫升)清洗。接着将乙醇在真空中蒸发，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(9-氟壬基)吡啶的合成
Figure A20058003565200202
将氟化钾(0.1毫摩尔)及Kryptofix 222(0.1毫摩尔)装入15毫升圆底烧瓶中。接着加入乙腈(2毫升)及将反应混合物搅拌，直到溶液变澄清为止。接着将溶解在1毫升乙腈中的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶(0.1毫摩尔)加入上述混合物中。接着给圆底烧瓶配备回流冷凝管，将其浸入90℃的油浴中。将混合物回流30分钟，然后将其冷却，将乙腈在真空中蒸发。将所获得的粗制残余物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(9-氟壬基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(9-[18F]-氟壬基)吡啶的合成
Figure A20058003565200211
将由10毫克Kryptofix-222、1毫克碳酸钾、0.005毫升水及0.95毫升乙腈所组成的1毫升溶液加入包含位于350毫克18O水中的500mCi 18F的5毫升反应小瓶中。将小瓶加热以移除所有的溶剂，并将无水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也将其以蒸发移除。接着将在乙腈中的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶(5毫克)加入其中。将小瓶密封及在100℃下加热30分钟。将混合物以二氯甲烷稀释，并通过色谱分析筒及以四氢呋喃洗脱。将溶剂蒸发，提供希望的产物。
实施例2
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-[18F]氟苯基)乙基)吡啶的合成
2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-溴代吡啶的合成
Figure A20058003565200212
将2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-溴代吡啶(根据J.Am.Chem.Soc.1977，99，7014-7019所述的步骤制备，2.02毫摩尔)放入圆底烧瓶中，并将5毫升DMF加入其中。接着将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.03毫摩尔)及咪唑(5.05毫摩尔)加入上述混合物中及将混合物搅拌10小时。接着在真空中移除DMF，并将所得残余物溶解在二氯甲烷中及以水清洗。接着将有机层以盐水清洗，经MgSO4干燥及过滤。将溶液浓缩及将粗制混合物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的所希望的化合物。
2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶的合成
Figure A20058003565200221
将2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-溴代吡啶(0.83毫摩尔)装入圆底烧瓶中，并将8毫升无水四氢呋喃在氮气下加入其中。将溶液冷却至-75℃。接着将正丁基锂溶液(在己烷中的2.5M溶液，0.91毫摩尔)加入上述混合物中及将混合物搅拌15分钟。接着以注射器加入2-(4-硝基苯基)乙基溴(1.24毫摩尔)，将混合物在-75℃下搅拌3小时。接着将水(2毫升)加入上述混合物中及将混合物搅拌5分钟，然后将其倒入分液漏斗中，以二氯甲烷萃取。将溶液经由硅藻土垫(Celite)过滤，以盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。将粗产物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶的合成
Figure A20058003565200222
将10毫升1％浓HCl乙醇溶液中的加入装入2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶(0.578毫摩尔)的圆底烧瓶中。接着将上述溶液搅拌30分钟，然后将其倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取。接着将有机层以水和接着以盐水清洗。接着将其经MgSO4干燥及过滤。接着在真空中移除溶剂，并将所获得的粗产物使用短的硅胶塞纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-氟苯基)乙基)吡啶的合成
将氟化钾(0.15毫摩尔)及Kryptofix 222(0.15毫摩尔)装入15毫升圆底烧瓶中。接着加入2毫升乙腈及将反应混合物搅拌，直到溶液变澄清为止。接着将溶解在1毫升乙腈中的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶(0.15毫摩尔)加入上述混合物中。接着给圆底烧瓶配备回流冷凝管及浸入90℃的油浴中。将混合物回流30分钟，然后将其冷却及将乙腈在真空中蒸发。将所获得的粗制残余物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-氟苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-[18F]-氟苯基)乙基)吡啶的合成
Figure A20058003565200232
将由10毫克Kryptofix、1毫克碳酸钾、0.005毫升水及0.95毫升乙腈所组成的1毫升溶液加入包含位于350毫克18O水中的500mCi 18F的5毫升反应小瓶中。将小瓶加热以移除所有的溶剂，并将无水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也将其以蒸发移除。接着将在乙腈中的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶(5毫克)加入其中。将小瓶密封及在100℃下加热30分钟。将混合物以二氯甲烷稀释，并通过色谱筒并以四氢呋喃洗脱。将溶剂蒸发，提供希望的产物。
实施例3
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-(2-[18F]-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶的合成
4-溴代乙酰基苯酚的合成
将苯酚(21.1毫摩尔)溶解在圆底烧瓶中的20毫升无水二氯甲烷中及将混合物使用冰浴冷却至0℃。将氯化铝(63.8毫摩尔)以一批加入上述溶液中及将反应在氮气下搅拌3小时。接着将水非常缓慢地加入反应中，直到消耗掉所有过量的氯化铝为止，并接着将混合物倒入分液漏斗中及以二乙醚萃取。接着将醚层以水和盐水清洗，并经MgSO4干燥及过滤。接着将溶剂在真空中蒸发及接着将所获得的粗制油溶解在甲醇中。接着将钠(100毫克)加入上述溶液中及将其搅拌3小时。将水缓慢加入上述混合物中及接着将其以二乙醚萃取。将醚层以水和盐水清洗，并经MgSO4干燥及过滤。将在移除甲醇之后所获得的粗制残余物使用短的硅胶塞进行纯化，获得成为纯化产物的4-溴代乙酰基苯酚。
4-(2-溴乙基)苯酚的合成
Figure A20058003565200242
将15毫升甲醇加入装入了4-溴代乙酰基苯酚(4.6毫摩尔)的圆底烧瓶中。接着将10重量％的Pd/C(10重量％，0.10克)加入其中，将混合物使用以氢气填充的气球氢化。允许反应放置10小时，在此时将其经由硅藻土垫(Celite)过滤。接着将滤液在真空中浓缩，获得成为纯化产物的4-(2-溴乙基)苯酚。
4-(2-溴乙基)叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯的合成
Figure A20058003565200251
在圆底烧瓶中，将4-(2-溴乙基)苯酚(3.7毫摩尔)溶解于DMF中。接着将咪唑(9.25毫摩尔)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入上述混合物中及将反应搅拌10小时。在真空中移除DMF，并将所获得的粗制混合物溶解在二氯甲烷中。接着将其以水和盐水清洗，并经MgSO4干燥及过滤。将在移除有机溶剂之后所获得的粗产物使用短的二氧化硅塞纯化，获得成为纯化产物的4-(2-溴乙基)叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)乙基)吡啶的合成
Figure A20058003565200252
将2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-溴代吡啶(0.74毫摩尔)放入圆底烧瓶中，并将无水THF(10毫升)加入其中。接着以注射器加入正丁基锂溶液(在己烷中的2.5M溶液，0.815毫摩尔)及将反应在-75℃下搅拌15分钟。接着将4-(2-溴乙基)叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯(1.11毫摩尔)加入上述混合物中，将混合物搅拌3小时。接着将水(1毫升)加入上述混合物中及将混合物搅拌5分钟，然后将其倒入分液漏斗中及使用二氯甲烷萃取。将溶液经由硅藻土垫(Celite)过滤，以盐水清洗，经MgSO4干燥及过滤。将在移除溶剂之后所获得的粗产物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-羟基苯基)乙基)吡啶的合成
Figure A20058003565200261
将氟化四丁基铵溶液(1.216毫摩尔，在THF中的1M溶液)加入在圆底烧瓶中的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)乙基)吡啶(0.405毫摩尔)中。将混合物搅拌2小时，然后在真空中移除所有溶剂，将粗产物使用短的二氧化硅塞纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-羟基苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-吡啶的合成
Figure A20058003565200262
将2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-羟基苯基)乙基)吡啶(0.131毫摩尔)装入圆底烧瓶中，并将2毫升无水DMF加入其中。接着加入氢氧化钠溶液(0.131毫摩尔的NaOH)及甲苯磺酸氟乙酯(0.196毫摩尔)。接着将反应混合物浸入已预加热至90℃的油浴中，将反应体系搅拌30分钟。接着将混合物冷却至室温，在真空中移除DMF。将所获得的残余物溶解在乙酸乙酯中，并以水和盐水清洗，经MgSO4干燥及过滤。将在浓缩有机溶剂之后所获得的粗制残余物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-吡啶的合成
Figure A20058003565200271
将0.2毫升DMF加入置于圆底烧瓶中的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶(0.0705毫摩尔)中。接着将在DMF中的丁基硫醇钠(0.141毫摩尔)加入混合物中，并将其在80℃下维持1小时。接着将数滴NH4Cl饱和溶液及接着50微升水加入上述混合物中。接着将所得混合物以二乙醚萃取，以水和盐水清洗及经MgSO4干燥。将粗制物质使用硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羟基-5-甲基-6-(2-(4-(2-[18F]-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶的合成
Figure A20058003565200272
将0.3毫升无水DMF加入装入了2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-羟基苯基)乙基)吡啶(5毫克，0.0131毫摩尔)的3毫升锥形反应小瓶中。接着加入氢氧化钠溶液(5N，2.9微升，0.0145毫摩尔)。将溶液加热至90℃历经5分钟，然后加入在DMF(300微升)中的甲苯磺酸2-[18F]氟乙酯(根据J.Labelled Compds.Radiopharm.2001，44，627-642所述的步骤制备；300-600MBq)的溶液及将所得混合物在90℃下搅拌5分钟。接着将在DMF中的丁基硫醇钠(0.0131毫摩尔)的溶液加入上述混合物中及将其搅拌10分钟。接着将溶液装载在HPLC柱接以固相柱，以甲醇洗脱出产物。
实施例4
2-(2-(4-[18F]-氟苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.66毫摩尔)及咪唑(14.4毫摩尔)加入在8毫升DMF中的2，3-二甲基-4-羟基喹啉(根据J.Chem.Soc.1939，563-565所述的步骤制备，5.77毫摩尔)的溶液中。将溶液搅拌隔夜，然后在真空中移除所有的DMF，并将所得残余物溶解在二乙醚中，以水和盐水清洗，经MgSO4干燥及过滤。使用短的硅胶塞纯化，提供纯的2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成
Figure A20058003565200282
将2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(1.741毫摩尔)溶解在无水乙醇(5毫升)中，并将乙醇钠(2.089毫摩尔)加入其中。将上述混合物搅拌10分钟，然后加入4-硝基苯甲基溴(2.611毫摩尔)。将反应混合物搅拌5小时，然后将水缓慢加入反应混合物中。接着将烧瓶内容物倒入分液漏斗中及将溶液以二氯甲烷萃取。接着将有机层以水和盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。使用硅胶色谱纯化，提供纯的2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
将10毫升1％浓HCl乙醇溶液加入装入了2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(1.184毫摩尔)的圆底烧瓶中。接着将上述溶液搅拌30分钟，然后将其倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取。接着将有机层以水和接着以盐水清洗。接着将其经MgSO4干燥及过滤。接着在真空中移除溶剂，并将所获得的粗产物使用短的硅胶塞纯化，获得成为纯化产物的2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉。
2-(2-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
Figure A20058003565200292
将氟化钾(0.324毫摩尔)及Kryptofix 222(0.324毫摩尔)装入15毫升圆底烧瓶中。接着加入3毫升乙腈及将反应混合物搅拌，直到溶液变澄清为止。接着将溶解在2毫升乙腈中的2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉(0.324毫摩尔)加入上述混合物中。接着给圆底烧瓶配备回流冷凝管并浸入90℃的油浴中。将混合物回流30分钟，然后将其冷却及将乙腈在真空中蒸发。将所获得的粗制残余物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2-(2-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉。
2-(2-(4-[18F]-氟苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
Figure A20058003565200301
将由10毫克Kryptofix、1毫克碳酸钾、0.005毫升水及0.95毫升乙腈所组成的1毫升溶液加入包含位于350毫克18O水中的500mCi 18F的反应小瓶中。将小瓶加热以移除所有的溶剂，并将无水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也将其以蒸发移除。接着加入在乙腈中的2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉(5毫克)。将小瓶密封及在100℃下加热30分钟。将混合物以二氯甲烷稀释，并通过色谱筒并以四氢呋喃洗脱。将溶剂蒸发以提供所希望的产物。
实施例5
2-(2-(4-(2-[18F]-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
Figure A20058003565200302
将无水乙醇(5毫升)加入如实施例4所合成的2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(1.741毫摩尔)中，接着加入乙醇钠(2.089毫摩尔)。将上述混合物搅拌10分钟，然后将4-甲氧基苯甲基溴(2.611毫摩尔)加入其中。将反应混合物搅拌5小时，然后将水缓慢加入反应混合物中。接着将烧瓶内容物倒入分液漏斗中及将溶液以二氯甲烷萃取。接着将有机层以水和盐水清洗及经MgSO4干燥。使用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯)纯化，提供纯的2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-羟基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成
将2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.613毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷中及将溶液冷却至-78℃。接着将三溴化硼(1.65毫摩尔)以注射器加入上述混合物中及将混合物搅拌1小时。然后允许其温热至-25℃及再搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠加入混合物中，以猝灭三溴化硼。接着将混合物倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取，以水和盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。将粗混合物以硅胶色谱纯化，提供所希望的产物。
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成
Figure A20058003565200312
将2-(2-(4-羟基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.254毫摩尔)装入5毫升圆底烧瓶中，并将2毫升无水DMF加入其中。接着加入氢氧化钠溶液(0.254毫摩尔)及甲苯磺酸氟乙酯(0.254毫摩尔)。接着将反应混合物浸入预加热至80℃的油浴中及允许反应体系搅拌1小时。接着将混合物冷却至室温，在真空中移除DMF。将所获得的残余物溶解在乙酸乙酯中，并以水和盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。将在浓缩有机溶剂之后所获得的粗制残余物以硅胶色谱纯化，获得成为纯化产物的2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
Figure A20058003565200321
将在乙醇溶液中在THF中的氟化四丁基铵溶液(1M，0.223毫摩尔)加入装入了2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.113毫摩尔)的圆底烧瓶中。接着将上述溶液搅拌30分钟，然后将其倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取。接着将有机层以水和接着以盐水清洗。接着将其经MgSO4干燥及过滤。接着在真空中移除溶剂，并将所获得的粗产物使用短的硅胶塞纯化，获得成为纯化产物的2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉。
2-(2-(4-(2-[18F]-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
Figure A20058003565200322
将0.3毫升无水DMF加入装入了2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(5毫克，0.0127毫摩尔)的3毫升锥形反应小瓶中。接着加入氢氧化钠溶液(5N，2.9微升，0.0145毫摩尔)。将溶液加热至90℃历经5分钟，然后加入在DMF(300微升)中的甲苯磺酸2-[18F]氟乙酯(根据J.Labelled Compds.Radiopharm.2001，44，627-642所述的步骤制备；300-600MBq)的溶液及将所得混合物在90℃下搅拌5分钟。接着将在THF中的氟化四丁基铵(0.0254毫摩尔)的溶液加入上述混合物中及将其在90℃下搅拌10分钟。接着将溶液装载在HPLC柱上接以固相柱，以甲醇洗脱出产物。
实施例6
2-(2-(4-(5-[18F]-氟戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
5-(4-溴甲基苯基)-5-氧代戊酸甲酯的合成
Figure A20058003565200331
将溶解在7毫升无水二氯甲烷中的苯甲基溴(5.883毫摩尔)加入在0℃下在二氯甲烷中的5-氯代-5-氧代戊酸甲酯(5.883毫摩尔)及氯化铝(17.65毫摩尔)的溶液中。将反应混合物搅拌3小时，在该期间允许浴温热至室温。接着将水缓慢加入反应混合物中，以破坏过量的氯化铝。接着将反应混合物倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取。接着将有机层以水和接着以盐水清洗，并接着经MgSO4干燥及过滤。使用硅胶色谱进行纯化以获得所希望的产物。
5-(4-溴甲基苯基)戊酸甲酯的合成
Figure A20058003565200332
将5-(4-(2-溴乙基)苯基)-5-氧代戊酸甲酯(1.677毫摩尔)溶解在7毫升甲醇中，并将10重量％的Pd/C(相对于基质的10重量％)加入其中。将以氢气填充的气球施予烧瓶并将反应混合物搅拌12小时。将烧瓶抽气，将混合物经由硅藻土垫(Celite)过滤，获得成为纯化的化合物的5-(4-溴甲基苯基)戊酸甲酯。
2-(2-(4-(5-甲氧基羰基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成
Figure A20058003565200341
将无水乙醇(5毫升)加入2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(1.173毫摩尔，如实施例4所合成)中，接着加入乙醇钠(1.408毫摩尔)。将上述混合物搅拌10分钟，然后加入5-(4-溴甲基苯基)戊酸甲酯(1.76毫摩尔)。将反应混合物搅拌5小时，然后将水缓慢加入反应混合物中。接着将烧瓶内容物倒入分液漏斗中及将溶液以二氯甲烷萃取。接着将有机层以水和盐水清洗，并经MgSO4干燥及过滤。使用硅胶色谱纯化，提供纯化产物。
2-(2-(4-(5-羟基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成
Figure A20058003565200342
将2-(2-(4-(5-甲氧基羰基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-甲氧基氧基喹啉(0.61毫摩尔)装入25毫升圆底烧瓶中，并将无水二乙醚(5毫升)加入其中。接着将氢化铝锂(1.22毫摩尔)加入上述溶液中及将混合物搅拌3小时。接着将水(以每毫克LiAlH4计1毫升)、15％NaOH(以每毫克LiAlH4计1毫升)及接着将水(以每毫克LiAlH4计3毫升)加入上述混合物中，以破坏氢化铝锂，并将其搅拌20分钟。将所形成的粒状沉淀物过滤及将滤液浓缩，提供2-(2-(4-(5-羟基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基2H-喹啉。接着将自上述反应所获得的粗产物溶解在二氯甲烷中，并将二氧化锰(6.1毫摩尔)加入其中。将反应混合物搅拌4小时，然后将其过滤，获得成为纯化产物的2-(2-(4-(5-羟基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成
Figure A20058003565200351
将2-(2-(4-(5-羟基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.49毫摩尔)装入圆底烧瓶中，并将5毫升二氯甲烷加入其中。接着将二甲基氨基吡啶(0.58毫摩尔)、对甲苯磺酰氯(0.58毫摩尔)及二异丙基乙基胺(2.45毫摩尔，0.43毫升)加入烧瓶中，并将反应混合物搅拌4小时。接着将混合物倒入分液漏斗中及加入水。分开各层，并将有机层以盐水清洗，经MgSO4干燥及过滤。将在真空中移除有机溶剂之后所获得的粗制残余物以硅胶色谱纯化，提供成为纯化产物的2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
Figure A20058003565200352
将2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.405毫摩尔)溶解在15毫升圆底烧瓶中及将烧瓶冷却至10℃。接着将氟化四丁基铵溶液(1.216毫摩尔，在THF中的1M溶液)逐滴加入上述溶液中，同时使反应温度维持在10℃。将混合物搅拌2小时，然后在真空中移除所有的溶剂，并将粗物质使用短的二氧化硅塞纯化，获得成为纯化产物的2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉。
2-(2-(4-(5-氟戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
Figure A20058003565200361
将在1毫升乙腈中的2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉(0.0993毫摩尔)的溶液加入在2毫升乙腈中的氟化钾及Kryptofix 222的溶液中。接着给圆底烧瓶配备回流冷凝管及将溶液浸入预加热至90℃的油浴中，并回流30分钟。接着将溶液冷却至室温及将内容物在旋转蒸发器上浓缩。将所获得的粗制混合物进行硅胶色谱纯化，获得所希望的化合物。
2-(2-(4-(5-[18F]-氟戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉的合成
Figure A20058003565200362
将由10毫克Kryptofix 222、1毫克碳酸钾、0.005毫升水及0.95毫升乙腈所组成的1毫升溶液加入包含位于350毫克18O水中的500mCi 18F的5毫升反应小瓶中。将小瓶加热以移除所有的溶剂，并将无水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也将其以蒸发移除。接着加入在乙腈中的2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羟基喹啉(5毫克)。将小瓶密封并在100℃下加热30分钟。将混合物以二氯甲烷稀释，并通过色谱筒并以四氢呋喃洗脱。将溶剂蒸发以提供所希望的产物。
本领域技术人员明显知道本发明不限于上述的示例性实施例，并且本发明可以在不背离本发明基本特质的情况下以其他特定形式具体化。因此希望将实施例在所有方面认定为是举例说明性的而非限制性的，以所附的权利要求而不是前述实施例作为参考，因此所有落入与权利要求等同的含义和范围内的所有变化意在包含在权利要求中。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1及R2为任选地被成像部分取代的烷氧基；或
R1及R2和与它们连接的碳原子一起形成含有0或1个氮原子的6员芳香族环，其任选地被烷氧基或成像部分取代；其中该烷氧基进一步任选地被成像部分取代；及
R3及R4独立为烯基、烷基、炔基、芳氧基烷基或芳烷基，其中该烯基、烷基、炔基、及芳氧基烷基和芳烷基的烷基部分各自任选地被成像部分取代，且其中该芳氧基烷基和芳烷基的芳基部分任选地被烷氧基、第二烷基或成像部分取代，其中该烷氧基及第二烷基各自任选地被成像部分取代；
其前提条件是至少有一个成像部分存在。
2.权利要求1的化合物，其中成像部分选自用于核医学成像的放射性同位素、用于MRI成像中的顺磁物质、用于超声波成像中的回波发生性实体、用于荧光成像中的荧光实体及用于光学成像中的光活性实体。
3.权利要求2的化合物，其中成像部分为用于MRI成像中的顺磁物质，其中顺磁物质选自Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
4.权利要求2的化合物，其中成像部分为用于超声波成像中的回波发生性实体，其中回波发生性实体为以碳氟化合物包覆的表面活性剂微球体。
5.权利要求2的化合物，其中成像部分为用于核医学成像的放射性同位素，其中放射性同位素选自11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。
6.权利要求5的化合物，其中放射性同位素为18F。
7.权利要求5的化合物，其中放射性同位素为99mTc。
8.一种成像剂，其包含式(I)化合物及具有选自下列的化学式的金属键合单元
Figure A2005800356520003C1
其中
每一个A1独立选自接至式(I)化合物的键、-NR5R6、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR5R6及-P(O)R7R8；
每一个A2独立选自S、O及PR5；
A3为N；
每一个E独立选自被0-3个R9基团取代的C1-10烷撑基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳撑基、被0-3个R9基团取代的C3-10环烷撑基、被0-3个R9基团取代的杂环基-C1-10烷撑基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基-C1-10烷撑基及被0-3个R9基团取代的杂环基；
R5及R6各自独立选自接至式(I)化合物的键、被0-3个R8基团取代的C1-10烷基、被0-3个R8基团取代的C6-10芳基、被0-3个R8基团取代的C3-10环烷基、被0-3个R8基团取代的杂环基-C1-10烷基及被0-3个R8基团取代的杂环基；
R7及R8各自独立选自接至式(I)化合物的键、被0-3个R9基团取代的C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基、被0-3个R9基团取代的C3-10环烷基、被0-3个R9基团取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R9基团取代的杂环基及羟基；
每一个R9独立选自接至式(I)化合物的键、C2-4烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷羰基、氨基、氰基、C3-6环烷基、甲酰基、卤代、卤烷氧基、卤烷基、羟基、硝基及氧代；及
Pg为硫醇保护基；
其前提条件是至少存在一个接至式(I)化合物的键。
9.一种复合物(complex)，其包含式(I)化合物及具有选自下列的化学式的金属键合单元
Figure A2005800356520004C1
其中A为接至式(I)化合物的键。
10.权利要求9的复合物，其中成像部分为99mTc。
11.一种组合物，其包含式I化合物及药学上可接受的载体。
12.一种使患者心肌灌注成像的方法，其包含
(a)对患者给予式1化合物
Figure A2005800356520004C2
或其药学上可接受的盐，其中
R1及R2为任选地被成像部分取代的烷氧基；或
R1及R2和与它们连接的碳原子一起形成含有0或1个氮原子的6员芳香族环，其任选地被烷氧基或成像部分取代；其中该烷氧基进一步任选地被成像部分取代；及
R3及R4独立为烯基、烷基、炔基、芳氧基烷基或芳烷基，其中该烯基、烷基、炔基、及芳氧基烷基和芳烷基的烷基部分各自任选地被成像部分取代，且其中该芳氧基烷基和芳烷基的芳基部分任选地被烷氧基、第二烷基或成像部分取代，其中该烷氧基及第二烷基各自任选地被成像部分取代；
其前提条件是至少有一个成像部分存在；和
(b)以诊断成像技术取得化合物在患者中的集中位置的影像。
13.权利要求12的方法，其中成像部分为用于核医学成像的放射性同位素、用于MRI成像中的顺磁物质、用于超声波成像中的回波发生性实体、用于荧光成像中的荧光实体或用于光学成像中的光活性实体。
14.权利要求13的方法，其中成像部分为用于MRI成像中的顺磁物质，其中顺磁物质选自Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
15.权利要求13的方法，其中成像部分为用于超声波成像中的回波发生性实体，其中回波发生性实体为以碳氟化合物包覆的表面活性剂微球体。
16.权利要求13的方法，其中成像部分为用于核医学成像的放射性同位素，其中放射性同位素选自11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。
17.权利要求16的方法，其中放射性同位素为18F。
18.权利要求16的方法，其中放射性同位素为99mTc。
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