PT99019A

PT99019A - Processo para a preparacao de novos derivados imidazolicos

Info

Publication number: PT99019A
Application number: PT99019A
Authority: PT
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Arja Marketta Kalapudas; Marja-Liisa Sodervall; Matti Antero Lahde; Risto Arvo Sakari Lammintausta; Reino Olavi Pelkonen
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1990-09-21
Filing date: 1991-09-20
Publication date: 1992-08-31
Also published as: DE69114644T2; PL291747A1; AU640817B2; LV10095A; RU2036193C1; NO913712L; AU8382691A; IE913314A1; NZ239800A; LTIP582A; EP0476944B1; CA2051803A1; HU913019D0; HUT59107A; IL99472A; IE68934B1; GB9020629D0; PL167741B1; EP0476944A1; DE69114644D1

Description

ORION - YHTYMA OY "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS IMIDAZOLICOS" A presente invenção refere-se a derivados iraidazólicos substituídos e aos seus sais de adição de ácidos, não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, à sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização.

Os derivados imidazólicos da presente invenção de fórmula geral 1

na qual R.j , R2 / R\j , e R^ / iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH3 , C2H5 , C3H7 , OCH3 , NO 2 , NH2 , CN, CF3 , CHF2 ou CH F. 2 R' representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo - CR, -<(o/ - R3 na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo CH3 . R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH, ou ainda, e , considerados conjuntamente, formam uma ligação entre si. 2

n representa um número inteiro de 1 a 4.

Os sais de adição de ácidos destes compostos não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, encontram-se também dentro do âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral (I) formam sais de adição de ácidos quer com ácidos orgânicos quer com ácidos inorgânicos. Podem assim formar muitos sais de adição ácidos úteis sob o ponto de vista farmacêutico, como, p.e., cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos e outros similares.

Os substituintes preferíveis para os símbolos R . , R2 , R^ , R 2 / são o átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou o grupo CN, especialmente se o halogéneo for um átomo de flúor. Os grupos fenilo podem ser substituídos nas posições orto, meta ou para se um grupo fenilo for mono-substituído, sê-lo-á preferencialmente na posição para. 3

R' representa, preferencialmente, um átomo de hidrogénio. cada um, preferencialmente, um átomo de R„ e R_ representara, 4 5 hidrogénio. 0 presente invento inclui no seu âmbito composições farmacêuticas, compreendendo pelo menos alguns compostos de fórmula geral (I) ou um seu sal não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo compatível do ponto de vista farmacêutico. Verificou-se que os compostos a que se refere o presente invento têm diferentes graus de capacidades inibitória, os enzimas aromatase e desmolase, consoante os substituintes de R' , R^ , R2 , R^ e R'2 . Entre eles encontram-se compostos inibidores do enzima aromatase muito selectivos e que são de grande valor no tratamento de doenças estrogeno -dependentes, p.e., cancro da mama ou hiperplasia prostática benigna (HPB). A presente invenção refere também compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para serem utilizados em um método de tratamento médico. A presente invenção refere-se ainda à utilização de 4 compostos de fórmula geral (I) ou dos seus sais de adição de ácidos, não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de um medicamento para inibição de aromatase.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados através da reacção de McMurry , a qual compreende um acoplamento redutor com formação de uma difenilcetona de fórmula geral. 11 τι (CH^-C - -/¾ (II) R2^ £=/ -R>2 na qual R , R , R' e R' , iguais ou diferentes, 1 2 1 2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo CH , C H , C H , OCH , NH , CN, CF , CHF 32537 3 2 3 2 5

CH^ F , e n varia entre 1 e 4. e um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral fNN-

CHO (III) R* na qual R' tem o significado definido antes no seio de um dissolvente apropriado, p.e., tetra-hidrofurano ou dimetoxietano, na presença de um reagente titânico de baixa valência, numa atmosfera inerte, p.e., azoto ou argon, originando compostos de fórmula geral (I), na qual e R^ formam uma ligação, conforme indicado na fórmula geral 6

(IV)

Isolam-se os compostos insaturados de fórmula geral (IV) e depois são hidrogenados. Alternativamente, podem ser hidrogenados directamente, em meio ácido, sem serem previamente isolados. A hidrogenação pode ser levada a cabo à temperatura ambiente, através de uma boa agitação em álcool, p.e., etanol, na presença de um catalisador, em atmosfera de hidrogénio. Catalisadores apropriados, são por exemplo, o óxido de platina, paladio em carbono ou níquel de Raney. 0 mecanismo de reacção para esta fase pode ser ilustrado como a seguir se demonstra. 7

Se o símbolo R' representar um grupo benzilico eventualmente substituído, pode também ser eliminado por hidrogenação* Neste caso, a hidrogenação é realizada em meio ácido, como por exemplo, uma mistura contendo ácido clorídrico e etanol. 8 % 0 mecanismo desta hidrogenação que leva a compostos de fórmula geral (I), em que os símbolos R', R e R representam, cada 4 5 um, átomos de hidrogénio, pode ser ilustrado do seguinte modo.

N

f N R’i R’2 I -CH2-CH-(CH2)n \\

Ri R2 R’ 1 h2 (V) R’i R’2 r^í N—^ I H (VI) 9

Um outro método para eliminar o grupo benzílico representado pelo símbolo R', é uma reacção de transferência de átomos de hidrogénio, na qual o composto de partida (Y) é submetido a refluxo com formato de amónio e Pd/ 10% no seio de um álcool de c baixo peso molecular apropriado, tal como o metanol ou o etanol ou as suas soluções aquosas.

Os compostos de fórmula geral (VI) podem também ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (IV) através de uma reacção de transferência de átomos de hidrogénio, com formato de amónio ou por hidrogenação simultânea de dupla ligação e do grupo benzílico protector. Se um ou mais, dos substituintes , R^ , R'^ e R'2 for um grupo CN, dêve ser protegido durante a reacção de transferência de átomos de hidrogénio. A cetona da fórmula geral (II) pode ser preparada, p.e., a partir de uma acetofenone e de um benzaldeído, apropriadamente substituídos, através de uma condensação e hidrogenação.

Um outro método para preparar compostos de fórmula geral (I) implica uma reacção entre uma cetona de fórmula geral 10

C-(CH2)n R’ ο //

Ri R2 (VII)

na qual R' e n têm os significados definidos antes e R e R iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH , C H , C H , OCH , NO , 3 2 5 3 7 3 2

CF3 , CHF2 ou CI^F com um derivado halogenado apropriado de fórmula geral i R’

Hal 2 R’ 11 (VIII)

% na qual R' e R' iguais ou diferentes, representam, cada 1 2

um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo CH C2H5 ' C3H7 ' 0CH3 ' N02 ' CF3 ' CHF2 °U CH2F * na presença de um composto alquílico de litio, tal como o n-butil-lítio, ou na presença de magnésio no seio de um dissolvente apropriado, tal como o tetra-hidrofurano, para originar compostos de fórmula geral

(IX) na qual R1, R^ , R^ , R^ , R'2 e n têm os significados definidos nas fórmulas gerais (VII) e (VIII). 12

Os compostos de fórmula geral (IX) são depois desidratados

para originar compostos de fórmula geral (I), na qual R e R 4 5 formam uma ligação indicada em IV. A água é eliminada através de métodos usuais, p.e., por aquecimento com hidrogenossulfato de potássio anidro. Os compostos insaturados de fórmula geral (IV) são hidrogenados segundo os métodos descritos anteriormente , o grupo benzilico R' pode também ser eliminado dos compostos de fórmula geral (IX), através de uma reacção de transferência de átomos de hidrogénio, para originar compostos de fórmula geral.

H 13

na qual R , R , R' e R' têm os significados definidos 12 12 como na fórmula geral (IX).

Os compostos de fórmula geral (VII) podem ser preparados, p.e., a partir de um acetaldeído 4(5)-imidazólico e de um halogeneto de arilalquilo apropriado, submetidos a oxidação.

Os compostos de fórmula geral (I) em que um ou mais dos substituintes são grupos CN, podem também ser preparados através do método antes descrito, protegendo no entanto o grupo ou grupos CN das fórmulas gerais (VII) e (VIII), através de um grupo terc-butilaminocarbonilo ou de um grupo oxazolina, sendo R' um grupo benzilico protector. Nenhum dos substituintes pode ser um grupo NO^ . Os compostos de fórmula geral (IX) onde um ou mais substituintes são grupos terc-butilamino ou oxazolina (IX*) são desidratados e hidrogenados através dos métodos já descritos, após o que são submetidos a um refluxo em SCO^ / para originar compostos de fórmula geral (VI) onde um ou mais dos substituintes R^ , R2 , R^ e R2 são grupos CN.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual pelo menos um dos substituintes R , R , R' e R' são grupos CN, podem também * ^ Ί 2 ser preparados a partir do refluxo de compostos de fórmula geral 14

(IX), na qual ura ou mais substituintes são grupos terc-butilaminocarbonilo ou um grupo oxazolina de fórmula geral (IX*), cora, p.e., S0C12 , P0C13 ou PC^, eventualmente em um dissolvente apropriado tal como o acetonitrilo, para dar origem a compostos de fórmula geral (I) na qual R' representa um grupo benzílico, R^ e R5 formam, conjuntamente, uma ligação entre si e um ou mais dos substituintes R^ , R2 , R^ e R2 representam grupos CN. Os substituintes que não são grupos CN, são átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos CH^ , C^H^, OCH^ , CF3 , CH2F ou CHF2 . Os compostos insaturados são hidrogenados segundo os métodos atrás descritos.

Os compostos de fórmula geral (X) nos quais um ou mais substituintes são um grupo terc-butilaminocarbonilo ou oxazolina de fórmula geral (x) podem ser desidratados através de , p.e., S0C12 , POCl^ ou / tal como foi já descrito para os compostos de fórmula geral

15 (XI)

na qual um ou mais substituintes R , R , R' 12 representam grupos CN e os substituintes que não são grupos CN são átomos de hidrogénio ou de halogéneo,

OU CH F. 2

Um outro método para se obter compostos de fórmula geral (I), na qual os substituintes são definidos tal como para a fórmula geral (XI), consiste em submeter a refluxo, compostos de fórmula geral (IX*) ou (ΧΓ) no seio de um dissolvente apropriado, tal como o diclorometano, em presença de S0C12 , para originar compostos de fórmula geral (IV), na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector e os substituintes Rj , R2 , R.j e R'2 tem os significados definidos para a fórmula geral (X* ) . OS compostos insaturados são ainda hidrogenados ou sofrem uma transferência de átomos de hidrogénio, para originar compostos de fórmula geral (VII) em que os substituintes são definidos tal como para a fórmula geral (X'). Estes serão posteriormente submetidos a reacção com o S0C12 para originar compostos de fórmula geral (I), na qual os substituintes são definidos tal como para a fórmula geral (XI).

Os compostos de fórmula geral (VI), em que os substituintes são definidos tal como para a fórmula geral (X') podem ser 16

preparados através de uma reacção de transferência de átomos de hidrogénio a partir de compostos de fórmula geral (IX').

Os compostos de fórmula geral (I) na qual um ou mais substituintes representados pelos símbolos , R.j e R’2 são grupos NH2 , podem ser preparados através da hidrogenação dos compostos correspondentes, nos quais um ou mais substituintes são grupos N0_ .

Os compostos de fórmula geral (I) em que um ou mais substituintes são grupos N02 podem ser preparados por nitração.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R' representa um grupo benzílico, podem ser preparados através de benzilação dos compostos correspondentes em que o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio. 0 composto inicial é primeiramente tratado com uma base forte tal como o hidróxido de sódio em solução aquosa ou o hidreto de sódio em um dissolvente apropriado, p.e., dimetilformamida, para originar um sal do metal alcalino do imidazol para 17

% posteriormente, na segunda fase se adicionar o halogeneto de benzilo. 0 mecanismo de reacção pode ser ilustrado do seguinte modo.

(XII) 18

%

(XIII) 0 grupo Νί^ livre, que é ura substituinte, deve ser protegido durante a reacção de benzilação.

Ura outro método para a preparação de compostos de fórmula geral (IV), consiste na reacção de ura composto de difenil-halo -géneo de fórmula geral 19 R’i w R’,

Ri r2 w

Hal - CH - (CH^n (XIV) na qual , R'^ e R2, iguais ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH3 7 C2H5 ' C3H7' 0CH3 7 N°2 » CF3 ' CHF2 7 CH2F 7 n varia entre 1 e 4 e Hal representa um átomo de halogéneo; com um aldeído 4(5)-imidazólico (IV), usando como reagente o n--butil-lítio para produzir compostos de fórmula geral

N N-—'

CH - CH-(CH2)n

Ri Ro 20 (XV)

Os compostos de fórmula geral (XV) podem ser desidratados para se obter compostos de fórmula geral (IV) na qual, os substituintes representados pelos símbolos R., , R2 , R'-j e R^ , iguais ou diferentes representam cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou grupos CH3 , C2H5 , C3H7 , OCH3 , N02 , CF3 . Os compostos de fórmula geral (IV), na qual um ou mais substituintes são grupos CN, podem ser preparados pelo mesmo método, quando o grupo ou grupos CN estiverem protegidos.

Ainda um outro método para preparar compostos de fórmula geral (I), e consiste em um processo que compreende uma reacção de Reformatskii do aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral (III), com um éster de um ácido α-bromofenilacético de fórmula geral R* 1· \\

Br I CH-COOR 21 (XVI)

na qual e , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^ ,

C2H5 ' ' 0CH3 ' N02 ' CF3 ' CHF2 OU CH2F ® R representa um grupo alquilo de baixo peso molecular.

Para se obter um éster de ácido /3-hidroxi-a- -fenilimidazolpropiónico de fórmula geral R’i r’2

W n. <73-

CH-CH-COOR R’ (XVII)

Os compostos de fórmula geral (XVII) podem ser desidratados e hidrogenados para darem origem aos ésteres do ácido a- 22

-fenilimidazolpropiónico de fórmula geral (XVIII), os quais podem ser reduzidos a aldeídos de fórmula geral R’ 1 R’ 2

CH2- CH - CHO R’ (XIX) ou convertidos em amidas de fórmula geral ✓ R’ 1 R’ 2

R’ KJ I CH2- CH - CONR3R4 23 (XX)

na qual R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo de baixo peso molecular ou um átomo de azoto ou R^ e R^ formam um anel. A reacção dos compostos de fórmula geral (XIX) ou (XX) com um halogeneto de anilo ou alquilo apropriados de fórmula geral

-2 (XXI) na qual R e ^ iguais ou diferentes, representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH3 , C2H5 , Çj Kj , OCH3 , N02 , NH2 , CN, CF3 , CHF., ou CH0F e n varia entre 1 e 4.

Em presença de alquilo-litio, p.e., n-butil-litio ou magnésio, dá origem a álcoois de fórmula geral (XXII) ou cetonas de fórmula geral (XXIII), respectivamente. Os substituintes representados 24

pelos símbolos ser protegidos R e R do halogeneto de fórmula geral (XXI) devem 1 se se tratarem de grupos ou CN. .N VfH Q N —^ 1 — CH2 - CH - CH - (0Η2)η4 R’ (XXII)

Rl R2 R’ 25 (XXIII)

Os compostos de fórmulas gerais (XXII) e (XXIII) podem ainda ser reduzidos, desidratados e halogenados para darem compostos de fórmula geral (I), na qual os símbolos R , R , R' e R' 1 2 1 2 iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH3 , , c3h7, och3 , nh2 , cn, cf3 , chf2 ou ch2f.

Os compostos de fórmula geral (I), os seus sais de adição de ácido não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou as misturas de uns ou outros, podem ser administrados parentericamente, por via intravenosa, ou oralmente. Normalmente, uma quantidade eficaz do composto é combinada com um veículo farmacêutico apropriado. Aqui, o termo "quantidade eficaz" significa quantidades às quais corresponde a actividade desejada, sem aparecimento de efeitos secundários. A quantidade precisa utilizada numa situação particular, depende de numerosos factores tais como, método de administração, tipo de mamífero, patologia para a qual o composto é administrado, etc., e, obviamente, a estrutura do composto.

Os veículos farmacêuticos que são normalmente usados com os compostos descritos na presente invenção, podem ser sólidos ou líquidos e são geralmente seleccionados de acordo com a via de administração planeada. Assim, por exemplo, veículos sólidos 26

% incluem lactose, sacarose, gelatina e agar-agar, enquanto que os veículos líquidos incluem água, xarope, óleo de amendoim e azeite. Outros veículos apropriados são familiares aos conhecedores da técnica das formulações farmacêuticas. Outras combinações do composto com o veículo podem ser aplicadas em numerosas formas farmacêuticas aceitáveis, tais como, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões e pós.

Os compostos descritos na presente invenção são particularmente valiosos como agentes inibidores de aromatase e, consequentemente, úteis no tratamento de doenças estrogeno-dependentes, p.e., cancro da mama ou hiperplasia prostática benigna (HPB).

Os estrogénios são esteróides essenciais na fisiologia e funções do desenvolvimento normal da mama e dos órgãos sexuais da mulher. Por outro lado, é sabido que os estrogénios estimulam o crescimento de cancros estrogeno-dependentes, especialmente o cancro da mama e do eridométrio, podendo aumentar o risco de desenvolvimento de cancro da mama, quando administrados em doses farmacológicas durante um largo período de tempo. A produção excessiva de estradiol pode também causar outras disfunções 27

.% benignas era órgãos hormono-dependentes. A importância dos estrogénios como estimuladores e/ou reguladores do crescimento do cancro, é claramente reforçada pelo facto de os anti-estrogénios atingiram uma posição de destaque no tratamento do cancro da mama rico em receptores para os estrogénios. Os anti-estrogénios actuam por ligação aos receptores de estrogénios inibindo assim o efeito biológico dos mesmos. Isto foi conseguido clinicamente pelo inibidor não específico da síntese de esteróides - a aminoglutetimida. A síntese de estrogénios poderia ser bloqueada específicamente através da inibição do enzima aromatase, que é o enzima chave na via bioquímica da síntese de estrogénios. A inibição de aromatase é importante porque vários tumores da mama sintetizam estradiol e estrona "in situ" e exibem, consequentemente, uma estimulação contínua do crescimento (Alan Lipton et.al., "Câncer", 58, (1987) 770-782). A capacidade inibitória do enzima aromatase, dos compostos descritos na presente invenção, foi demonstrada pelo método de ensaio "in vitro" segundo M. Pasanen ("Biological Research in Pregnency", 6, (2); 1985, p. 94-99). Usou-se enzima aromatase humana. Preparou-se o enzima a partir de placenta humana que é 28

% rica neste enzima. Preparou-se por centrifugação uma fracção microssomal (precipitada a 100000 xg). A preparação ensimática foi utilizada sem posterior purificação. Os compostos ensaiados, apresentados no Quadro 1, foram adicionados, juntamente como 100.000 dpm de 1,2 [3H]-androsteno-3,17-diona e um sistema gerador de NADPH. As concentrações dos compostos ensaiados foram de 0,001; 0,01,; 0,1 e l,0mM. A incubação foi 3 feita a 37° C durante 40 minutos. A aromatização de 1,2[ H] — androsteno-3,17-diona leva à produção de HO. A água tritiada 2 e o substrato tritriado são facilmente separados numa mini- -coluna Sep-Pak que absorve o esteroide mas permite a eluiçao da água livre. Determinou-se a radioactividade através de um contador de cintilações em líquidos. A inibição de aromatase * 3 foi avaliada por comparação de radioactividade da Η O das amostras £ tratadas com inibição, com amostras controlo, isentas de inibidor. Os valores de Cl SO foram calculados tendo em consideração as concentrações que inibiram em 50% a actividade do enzima. Estas concentrações estão apresentadas no Quadro 2. A actividade de clivagem da cadeia lateral (CCL) do colesterol (desmolase) foi medida de acordo com o método de Pasanen e Pelkonen ("Steroids", 43; 1984; p. 517 - 527). Fizeram-se as incubações em tubos de plásticos de Eppendorf de 1,5 ml e utilizou-se um aparelho de Eppendorf com as funções de agitador, 29

centrifugaâor e estufa, acoplados. Num volume de incubação de 300 ul, preparou-se o substrato

segundo Hanukoglu e Jef

Coate ("J. Chromotogr"; 190, 1980; p. 256-262) e adicionou-se 100.000 dpm de 3H-4-colesterol radioactivo (a pureza do composto foi avaliada por CCF) em 0,5% de Tween 20, 10 mM de MgCl , 5 jaM de cianocetona e 2mM de NAOPH.

As amostras de controlo contendo todas as substâncias acima mencionadas, excepto a preparação enzimática, foram inactivadas antes da incubação, por meio da adição de 900 jnl de metanol.

Foi usada uma fracção mitocondriaca (1 mg de proteína) obtida a partir de placenta humana ou de glândulas adrenais bovinas, como fonte de enzima. Após 30 min. de incubação a 37° C, a reacção foi interrompida pela adição de 900 jil de metanol; adicionou-se 1 4 a cada amostra 1500 dpm do marcador C-4-pregnolona e agitaram--se os tubos vigorosamente. Após 10 minutos de descanso, as proteínas precipitadas pelo metanol foram separadas por centrifugação (8000 xg durante 2 minutos) e o sobrenadante foi removido com uma seringa plástica de 1 ml, e injectado numa mini-coluna pré-equilibrada (metanol a 75%). A coluna foi lavada com 1 ml de metanol a 75% e depois com 3 ml de metanol a 80%. Colocou-se o eluído de metanol a 80% no tubo utilizado para fazer a contagem e adicionaram-se 10 ml de líquido de cintilação. Determinou-se a radioactividade usando um programa 30

de marcação dupla num contador de cintilações em líquidos (LKB RACK BETA). Os valores normais de actividade dos enzimas adrenais bovinos e placentais foram de 50-100 e 0,5 - 3 pmol de pugnenolona formada/mg de proteína/min, respectivamente.

Em experiências de inibição, a substância (de concentração final variando entre 1 e 1000 jaM) foi adicionada à mistura a incubar, num volume de 10-20 ^il, normalmente em solução metanólica ou etanólica. 0 mesmo volume de soluto foi adicionado ao tubo de incubação de controlo. Os valores de Cl SO (concentração que causa inibição a 50%) foram determinados graficamente e estão apresentados no Quadro 2.

Quadro 1 - Compostos ensaiados

Ns Nome 1. 4-(2,4-difenil-butil)-lH-imidazol 2. 4-[2-(4-fluorofenil)-4-(fenilbutil]-lH-imidazol 3. 4-[2,4-bis[4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol 4. 4-[2-[4-cianofenil]-4-(4-fluorofenil)butil]-1H--imidazol 31

Quadro 2 - Inibição de aromatase e desmolase humanas pelos compostos ensaiados Cl SO representa a concentração que inibe o enzima a 50%.

AROMATASE

DESMOLASE

Composto Cl - 50 Cl - 50 N2 ^mol/1 jumol/1 1. 5,5 12 2. 2,2 28 3. 1,3 20 4. 0,5 6,6 A dose diária para um doente varia entre cerca de 20-200 mg, administrada oralmente. 32 A toxicidade aguda, DL SO, foi determinada usando fêmeas de rato adultas da linhagem NMRI. A administração foi feita por via oral. 0 valor de DL SO para o 4-[2,4-bis-[4-fluorofenil]--butil]-lH-imidazol, foi de 400 mg/kg.

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Λ

Os espectros de RMN H foram determinados com um aparelho Bcuker AC-P300. A substância de referência foi o tetrametil--silano. Os espectros de massa foram determinados cora um aparelho Kratos NS80 RF Autoconsole.

Exemplo 1 a) l-benzil-5-[2-[4-fluorofenil]-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazol

Em um recipiente colocaram-se 41,7 g de Zn (0,642 mole) e 200 ml de tetra-hidrofurano. Adiciona-se à mistura, gota a gota, Ti

Cl (60,3 g, 0,321 mole) trabalhando a uma temperatura entre CP C 4

e 10° C. Submete-se a mistura a refluxo durante 1 hora. A 33

temperatura ambiente, adicionam-se 12,2 g (0,054 mole) de 4'--fluoropropriofenona e 14,9 g (0,080 mole) de l-benzil-5--imidazolilaldeído em 250 ml de THF. A mistura é aquecida até à fervura e o refluxo é continuado por três horas.

Após arrefecimento, à temperatura ambiente, verte-se a mistura numa solução de CO^ a 10%. Adiciona-se tolueno e filtra-se a mistura com terra silicosa. Separa-se a fase toluénica e extrai-se a fase aquosa novamente com tolueno. As fases toluénicas são combinadas, lavadas com água, secas com MgSO e 4 evaporadas até à secagem. Purifica-se o produto impuro por cromatografia com cloreto de metileno e metanol (9,75:0,25) como eluente. EM:382 (14,M+), 291 (34), 200 (4), 91 (100)

Usando o mesmo método do exemplo, prepararam-se os seguintes compostos, incluídos . na presente invenção: 34 % l-benzil-5-(2,4-difenil-l-butenil)-lH-imidazol EM:364(30,Mf) , 273(72), 182(9), 91(100), 65(11) l-benzil-5-[2,4-bis(4-fluorofenil)-l-butenil]-lH-iraidazol EM:400(31,M+), 291(73), 200(9), 109(35), 91(100) RMN^H (como cloridrato, CDCl^ ) 2,62(broken t,2H), 2,82(broken t,2H), 5,34(s,2H), 6,20(s,lH), 6,43(s,1H), 6,86-7,5(m,13H), 8,93(s,lH). b) 4-[2-[4-fluorofenil)-4-(fenilbutil]-1-imidazol

Dissolvem-se 4,58 g (0,0012 mole) de l-benzil-5-[2-[4--fluorofenil)-4-fenil-l-butenil]-lH-imidazol, em uma solução de etanol/água (25:15). Adicionaram-se à mistura 0,46 g de Pd/C a 10% e 3,8 g (0,06 mole) de formato de amónio em 15 ml de água. Após duas horas de refluxo, a mistura é filtrada e o filtrado é evaporado até à secagem. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e lavado várias vezes com água. Evapora-se o cloreto de 35

raetileno e dissolve-se o resíduo em uma solução de ácido clorídrico 2M. A solução é extraída duas vezes com dietiléter. A fase aquosa é alcalinizada e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca e evaporada até à secagem. O produto é transformado num sal de ácido clorídrico pelo HC1 gasoso em éter dietílico. EM: 294(12,M*), 203 (36), 190 (28), 109 (28), 91(100), 82 (42)

Usando o mesmo método do exemplo prepararam-se os seguintes compostos incluídos na presente invenção. 4-(2,4-difenilbutil)-lH-imidazol EM: 276(14,M+), 185(31), 172(24), 91(100), 82(43) RMN1H (como base, CDC1 ) 3 1,9-2,1(m,2H), 2,4-2,5(m,2H), 2,8-3,0(m,3H), 6,53(s,lH), 7,0-7, 4(m,11H) 4-[2,4-bis(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol 36

EM: 312(4,M+), 203(16), 190(22), 109(100), 91(9), 81(52) RMn1h (como cloridrato, Metanol-d ) 4 1,95-2,1(m,2H), 2,4-2,5(m,2H) , 2,9-3,1(m,3H), 6,9-7,25(m,9H), 8,68(s,1H)

Exemolo 2 4-[2-[4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol a) l-benzil-5-[2-[4-cianofenil]-4-[4-fluorofenil)-1-butenil]-1H--imidazol

Adiciona-se gota a gota, 4,46 g de tetracloreto de titânio a i uma suspensão homogeneizada e agitada de zinco em pó (3,08 g) em tetra-hidrofurano (50 ml), a uma temperatura de -10°C em atmosfera de azoto anidro. Aquece-se a mistura à temperatura de refluxo, aquecimento que se prolonga por 1 hora. Arrefece-se a solução até à temperatura ambiente e adiciona-se 1,0 g de 37 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-propan-1 era 25 ml de tetra-hidrofurano e 0,73 g de l-benzil-5-imidazolcarba.ldeí.do em 25 ml de tetra-hidrofurano respectivamente. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas e submete-se a refluxo durante 6 horas. Deita-se a mistura escurecida, em 60 ml de água; alcaliniza-se com uma solução de carbonato de potássio a 10% e extrai-se com tolueno. Filtra-se a solução toluénica com terra siliciosa e evapora-se o filtrado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida. EM: 407(M+,8)298(35), 109(13), 91(100) b) 4-[2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazol

Dissolve-se cloridrato de l-benzil-5-[2-(4-cianofenil)-4-(4--fluorofenil)-l-butenil]-lH-imidazol com etanol e adiciona-se uma quantidade catalítica de Pd/C a 10%. Agita-se vigorosamente a mistura reaccional, à temperatura ambiente, em atmosfera de hidrogénio até à redução e à desbenzilação estarem completas. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se até à secagem. Purifica-se o produto por cromatografia rápida. 38

» RMN^ H (como cloridrato, Metanol-d ) 4 2,0-2,15(m,2H), 2,46(t,2H), 3,0-3,16(m,3H), 6/96(t/2H)/ 7,0- 7/38(d/2H)/ 7,68(d,2H), 8,70(S,1H). } 39

Claims

1.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geral

(I) na qual , R'^ e R'2' iguais ou diferentes, represen- 2 * tam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo CH^, C2H5, C3H7, OCH3, N02, NH2, CN, CF3, CHF2 ou CH2F; r' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CE, \\ 1 r3 na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo CH3; R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou e R5, considerados conjuntamente, formam uma ligação ; e n representa um número inteiro de I a 4, ou dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: (1) se fazer reagir uma difenilcetona de fórmula geral RiR, >- (CH2)n 0 II c

R’l R*2 (ix)

na qual R^, R2, R'-j_ e R'2> iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NH2, Cn7' CF3, CHF2 ou CH2F; e n representa um número inteiro de 1 a 4, com um aldeído 4(5)-imidazólico de fórmula geral

R’ (III) na qual R' tem o significado definido antes, na presença de um reagente de titânio de baixa valência para se obter um composto de fórmula geral

R’ (I)

na qual R‘ / R-^, R2, R'·^, r<2 e n i-®111 os significados definidos antes; ou (2) se fazer reagir uma cetona de fórmula geral **

R’ (VII) na qual R' e n têm os significados definidos antes; e R1 e R2/ iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, ^Hjj, C^Hη, OCH^/ N02, CF^, CHF2 ou ch2f, com um derivado halogenado de fórmula geral R’i \\ Hal (VIII) na qual r’^ e R'0, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, CF3, CHF2 ou 5

ch2f, na presença de um alquil-lítio ou de um alquil-magnésio para se obter um composto de fórmula geral

na qual R' / R^/ R2/ R1^/ R*2 e n têm os significados defini dos antes; ou (3) se desidratar um composto de fórmula geral IX preparado em (2) para se obter um composto de fórmula geral

R' na qual R r R^ r R2 r R ^ / R'2 e n têm os significados defi- nidos antes em (2); ou (4) se submeter um composto de fórmula geral IX na qual R' representa um grupo benzilo protector e R^, R2, R'^ R^e n têm os significados definidos antes em (2), a uma reac ção de transferência de átomos de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral

na qual R^, R2/ £'2 en tem os significados definidos em (2)? ou (5) se fazer reagir um composto de fórmula geral

(XIV)

na qual ^1' ^2' R’l' R*2 e n ^^111 os sÍ5nÍfica<^os definidos em (2); e Hal representa um atomo de halogéneo, com um composto de fórmula geral III definida em (1), na presença de n-butil-litio para se obter um composto de fórmula ge ral

na qual R*, R2/ R'2 e n têm °s significados defi nidos antes em (2); ou (6) se desidratar o composto de fórmula geral I como de finido em (5) para se obter um outro composto de fórmula geral

R’ (I) c na qual R*, R^, R£, R'^, R'2 e n têm os significados definido antes em (2); ou (7) se fazer reagir um aldeído de fórmula geral

R’ (XIX) ou uma amida de fórmula geral R’ i R’ 2

ch2- ch - CONR3R4 R’ (XX) em que R1i e R'2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CH3, C2H5, C^Ky, OCH-j, N02, CF3, CHF2, CH2F;

R' tem os significados definidos antes; e R3 e R^ representam, cada um, um átomo de azoto ou um grupo alquilo inferior ou R^ e R^, considerados conjuntamente, formam um núcleo, com um composto apropriado de formula geral

(XXI) na qual R^ e Rj/ iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogineo ou um grupo ch3, c2h5, c3h7, och3, no2, nh2, gn, cf3, CHF2 ou CH2F; e n representa um número inteiro de 1 a 4, na presença de um alquil-lítio ou de um alquil-magnésio para se obter um composto de fórmula geral

R’ (XXII) 1M- * ou N

f N

CH2 - CH - C - (CH2)„4 =\^ R

i R-, w R’ (XXIII) em que V ^2' R' · R*^#· R*2 e n têm os significados defini dos antes, e de se reduzir, desidratar e desidrogenar seguidamente o composto resultante de fórmula geral XXIII para se obter um outro de fórmula geral N

:d R’ na qual R* e n têm os significados definidos antes; e , R3, R‘^ e R'2/ iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo CH3, CjHg, C3H7, OCH3, NH2, CN,

CF3, CHF2 OU CH2F? ou (8) se fazer reagir uma cetona de fórmula geral VII com um composto de fórmula geral VIII em que R' representa um grupo benzilo protector, n representa um número inteiro de 1 a 4, Hal representa um átomo de halogéneo e um ou mais dos símbolos R2, R' e R' representa (m) um grupo t-butilaminocarbonilo ou oxazolina, na presença de um alquil-lítio ou de um alquil-magné sio para se obter um composto de fórmula geral IX na qual R2/ R* , R'^, R*2 e n 03 significados definidos antes e se desidratar, desidrogenar e fazer reagir, seguidamente, o composto resultante de fórmula geral IX com S0C12 para se obter um composto de fórmula geral R’

H (I) na qual um ou mais dos símbolos R^, R2, R'^ e R'2 represen ta (m) um grupo CN e os restantes símbolos que não representam um grupo CN representam um átomo de hi drogénio ou de halogéneo ou um grupo CH^, , C3H7, OCH3, CF3, CHF2 ou CH2F; e ι 12

η tem ο significado definido antes; ou (9) se fazer reagir um composto de fórmula geral IX na qual R' representa um grupo benzilo protector e um ou mais dos símbolos , R2, R'-^ e R'2 representa (m) um grupo t-butilami-nocarbonilo ou oxazol e n tem os significados definidos antes, com, por exemplo, S0C12, POCl^ ou PCLg para se obter um compo£ to de fórmula geral

na qual R' representa um grupo benzilo protector; n tem o significado definido antes; e um ou mais dos símbolos R^, R2, R'·^ e R'2 representa (m) um grupo CN e os restantes símbolos que não representam um grupo CN têm os significados definidos em (8); ou (10) se submeter a uma reacção de diazotação um composto de fórmula geral >Γ R’i R'2

na qual R', R^, Rg e n têm os significados definidos antes ; e um ou mais dos símbolos R^ R2, R^ e R'2 representa (m) um grupo NH2, para se obter um outro composto de fórmula geral I na qual um ou mais dos símbolos R^ R2, R'^ e R'2 representa(m) um grupo GN; ou (11) se hidrogenar um composto de fórmula geral R’ i R’ 2

I CH - C - (CH2)n Ri \\ (I) 4

na qual R', R^, Rg e n têm os significados definidos antes ; e um ou mais dos símbolos R^, R2/ R'-^ e R'2 representa (m) um grupo NC^, para se obter um outro composto de fórmula geral I na qual R' representa um átomo de hidrogénio e R^, e n têm os significa dos definidos antes e um ou mais dos símbolos R^, R2, R'^ e R'2 representa(m) um grupo NH2, ou (12) se submeter a uma reacção de nitração um composto de fórmula geral

na qual R', R^, R5 e n têm os significados definidos antes ; e um ou mais dos símbolos R1, R2, R'^ e R'2 represen ta(m) um átomo de hidrogénio, para se obter um outro composto de fórmula geral I na qual um ou mais dos símbolos R^, R2, R'^ e R'2 representa(m) um grupo 15 Ν02; ou

(13) se hiârogenar um composto de fórmula geral R\

R’ na qual R' e n têm os significados definidos antes; e R^, R2, R'^ e R'2, iguais ou diferentes, representam, cada ura, um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo CH3, C2H5, C3Hη, OCH3, N02, NH2, CN, CF3, CHF2 ou CH2F, para se obter um outro composto de fórmula geral

R’ (I) na qual R', R1# R2, r^, R'2 e n têm os significados definidos antes; ou ·» (14) se hidrogenar um composto de fórmula geral ·»

N- CH2 - CH - (CH2)„ \\ Ri R2 R’ (I) na qual R^, R^/ R'^, R'2 e n te® os significados definidos em (13); e R' representa um grupo benzilo eventualmente substituído , para se obter um composto de fórmula geral

H (I) na qual R^, R£, R'^/ r*2 e n t®111 os significados definidos em (13) ; ou 17

(15) se hidrogenar um composto de fórmula geral

na qual R*, R^, R£/ R'^, r,2 e n t®111 05 significados defi nidos em (13), para se obter um outro composto de fórmula geral

iX (I) na qual R^, R£, r']/ r,2 e n t®m os içados definidos em (13) ; ou (16) se submeter um composto de fórmula geral

na qual R' representa um grupo benzilo eventualmente substi tuxdo; n representa um número inteiro de 1 a 4; e R^, R2, R'^ e R^/ iguais ou diferentes, representam, cada um, ura átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou um grupo CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, NH2, cf3, chf2 ou ch2f, a uma reacção de transferência de átomos de hidrogénio para se obter um outro composto de fórmula geral

R’ R, R-. (I) 19

na qual , R2/ R'^, r*2 e n t®m os significados definidos antes; ou (17) de se submeter um composto de fórmula geral

na qual R' e n têm os significados definidos em (1); e R1# r2, e r,2 têm os significados definidos em (16) , a uma reacção de transferência de átomos de hidrogénio para se obter um outro composto de fórmula geral

H (I)

na qual R^, R2, R'j_/ R'2 e n têm os significados definidos em (16) , e de se transformarem, eventualmente, os compostos resultantes de formula geral I nos seus sais de adição de ácido não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 20 de Setembro de 1991 O •y-.Vu- <*a ► fO^ni-V^Cíe