Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego izomeru optycznego (R, R) labetalolu, czyli 5- {(R)-l-hydroksy-2H[ propylo) amdino]-etylo} salicyloamidu i jego do¬ puszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli ad¬ dycyjnych.Labetalol jest substancja znana z brytyjskiego opisu patentowego nr 1266 058 i z opisu patento¬ wego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 012 444, natomiast wlasciwosci farmakologiczne tej sub¬ stancji omówione sa przez Farmera i in. w British Journal of Pharmacology, 45 660-675 (1972), gdzie oznaczono ja symbolem AH 5158. Wykazano, ze labetalol blotkuje receptory a- i (J-adrenergiczne i wysunieto sugestie, ze moze byc uzyteczny przy leczeniu niemiarowosci, nadcisnienia i dusznicy bolesnej.Jedyne w swoim rodzaju wlasciwosci farmako¬ logiczne labetalolu i jego uzytecznosc jako srod¬ ka przeciw nadcisnieniu Wskazuja na to, ze w znacznej mierze stanowia one funkcje doskonalej równowagi aktywnosci a- i {^blokujacej labeta¬ lolu. Jak wynika ze wspomnianego opisu patento¬ wego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 012 444 niewielkie zmiany struktury chemicznej labetalolu wplywaja szkodliwie na te równowage, a jezeli na¬ wet u kilku zwiazków analogicznych równowaga ta jest zachowana, to wykazuja one zbyt mala moc absolutna, aby mozna je bylo uwazac za uzyteczne jako srodki przeciw nadcisnieniu. Dlatego tez, w 10 15 20 25 30 zakresie leczenia nadcisnienia, labetalol jest zwiazkiem wybranym sposród tych, które opisano we wspomnianych opisach patentowych brytyjskim nr 1226 058 i Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 012 444.Labetalol posiada dwa asymetryczne podstawio¬ ne atomy wegla i w zwiazku z tym moze istniec w postaci dwTóch diastereoizomerów i czterech izo¬ merów optycznych. Oczywiscie opisy patentowe brytyjski nr 1266 058 i Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 012 444 zawieraja wzmianki o tym, ze taki zwiazek jak labetalol ma izomery optycz¬ ne, ale brak w nich przykladu jakiejs postaci op¬ tycznie czynnej. W opisach tych mówi sie, ze „mieszaniny racemiczne moga byc rozdzielane kon¬ wencjonalnymi metodami, na przyklad przez two¬ rzenie soli z optycznie czynnym kwasem a nastep¬ nie frakcjonowana krystalizacje", ale nie podaje sie zadnego sposobu rozdzielania.Przyklad XIV kazdego z opisów dotyczy wpraw¬ dzie rozdzielania labetalolu na dwa diasteroizo- mery „1" i „2" przy uzyciu kwasu benzoesowego, ale nie jest to rozdzial optyczny. W brytyjskich opisach patentowych nr nr 1 541 932 i 1 541 933 „izomer 1" okreslony jest jako „diastereoizo- mer A" i jest charakteryzowany jako diastereo- izomer, którego sól chlorowodorowa ma wyzsza temperature topnienia. Te dwa brytyjskie opisy patentowe mówia równiez o tym, ze diastereo- izomer A jest cennym srodkiem przeciw niemia- 129 1143 1MU4 4 rowosci, poniewaz ma mocno obnizona aktywnosc blokowania receptorów fj-adrenergicznych i dla¬ tego jest uzyteczny w leczeniu ludzi cierpiacych na zawal miesnia sercowego.Stwierdzono, ze diastereoizomer A sklada sie z 5 izomerów optycznych (S, R) i (R, S) labetalolu, natomiast diastereoizomer B sklada sie z izome¬ rów optycznych (S, 3) f (R, R) labetalolu. CalkoT wicie nieoczekiwanie stwierdzono równiez, ze no¬ wy izomer optyczny (R, R) labetalolu wykazuje w 10 porównaniu z labetalolem jako takim równoczes¬ nie niespodziewanie wysoka zdolnosc blokowania receptorów p-adrenergicznych jak i niewielka zdolnosc blokowania receptorów ct-adrenergicznych.Tak wiec, jezeli izomer optyczny (R, R) porówna 15 sie z labetalolem, to mozna stwierdzic, ze stosunek zdolnosci blokowania receptorów p-adrenergicznych do zdolnosci blokowania receptorów a-adrenergicz- nych jest znacznie i niespodziewanie zwiekstzony.Zwlaszcza badania przeprowadzone na zwierzetach 20 wykazaly, ze izomer optyczny (R, R) ma w przy¬ blizeniu 12-krotna zdolnosc p-blokujaca labetalolu, ale tylko okolo 1/3 zdolnosci a-blokujacej labeta¬ lolu.Wlasciwosci te nie mogly byc w zaden sposób przewidziane teoretycznie, zwlaszcza, ze dzialanie p-blokujace diastereoizomeru B nie rózni sie w istotnym stopniu od dzialania, które posiada labe- talol, a dzialanie a-blokujace diastereoizomeru B stanowi polowe odpowiedniego dzialania labetalo¬ lu. Naturalnie, jezeli porówna sie aktywnosc czte¬ rech izomerów optycznych labetalolu, to staje sie jasne, ze aktywnosc diastereoizomerów A i B oraz 1,2; 0,16 izomer (S, R)- izomer (R, S)- 4,9; 0,05 0,4; 0,3 labetalolu jako takiego nie moga byc wyliczone z aktywnosci ich skladników. Odwrotnie, aktyw¬ nosc a- i p-blokujace czterech izomerów optycz¬ nych labetalolu nie pozwalaja na obliczenie zwy¬ klej przecietnej, dajacej aktywnosci a- i 0-bloku- jace labetalolu i jego diastereoizomerów A i B.Niektóre sposród tych aktywnosci sa znacznie wyzsze niz mozna byloby tego oczekiwac opiera¬ jac sie na prostych zasadach proporcji matema¬ tycznych, zwlaszcza tak wysoka aktywnosc p-blo- kujaca izomeru optycznego (R, R).Aktywnosc ta jest duzo wyzsza niz aktywnosc ^-blokujaca diastereoizomeru B, tak wiec, w za¬ kresie aktywnosci jl-blokujacej wystepuje oczywi¬ sty antagonizm miedzy izomerami optycznymi (S, S) i (R, R). Takiego stopnia antagonizmu nie mozna bylo w zaden sposób przewidziec. W Dia¬ ku tego antagonizmu izomer optyczny (R, R) wy¬ kazuje równowage wlasciwosci, która decyduje o 65 ywnosc najlepszej przydatnosci te^o izomeru do leczenia i dla- nadcisnienia. Szczególnie izomer optyczny (R, R) nacych posiada duza aktywnosc przeciwnadcisnieniowa i cechuje go natychmiastowe zapoczatkowanie dzialania przy praktycznym braku niepozadanych 1 S1^ Z skutków ubocznych, zwiazanych zwykle z a-kj°- 5 a o u, kada, na przyklad pozorowanego podcisnienia, izome— Nastepujacy schemat przedstawia powiazanie . £Ot miedzy labetalolem, jego diastereoizomerami A i B ze no— i czterema czystymi izomerami optycznymi. Na schemacie podano dla kazdego zwiazku jego moc loczes- jako srodka a-blokujacego, a nastepnie jako srod- ka p-blokujacego, przy czym wartosci te ocjnie- * sione sa do wartosci labetalolu, oznaczonego war- 'znvch .....«-»¦*» J ' tosciami 1,0 dla kazdej aktywnosci blokujacej.Ze schematu wyraznie wynika niespodziewani* )sunek wysoka aktywnosc p-blokujaca i niespodziewanie -xny wysoki stosunek aktywnosci a-, 6^blokujacej, któ- arcicz— ~& re posiada izomer optyczny (R,R). Ponadto izomer y' optyczny (R, R) posiada, jak stwierdzono, wieksza z^ a zdolnosc bezposredniego rozszerzania naczyn ob- przy" wodowych niz labetalol, co równiez przyczynia sie a ° u* do jego aktywnosci przeciwnadcisnieniowej.Zgodnie z tym, co omówiono wyzej, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie izomer optyczny sposób 25 (R,R) labetalolu, czyli 5-{(R)-l-hydroksy-2-[(R)-(l- ialanie metylo-3-fenylopropylo)amino]etylo} salicyloamid, sie w charakteryzujacy sie posiadaniem soli chlorowodór labe- rowej, która jest zwiazkiem dwupostaciowym o eru B temperaturach topnienia okolo 133—134°C i okolo setalo- *° 192—193,5°C oraz [a]**D okolo -30,6° przy steze- czte- niu 1 mg/ml w etanolu, z tym, ze wspomniany ije sie izomer optyczny (R, R) jest praktycznie wolny od B oraz odpowiednich izomerów optycznych (R, S), (S, R) i 0,5; 1,2 izomer (S, S)- izomer (R, R)- 0,8; 0,02 0,3; 12,3 [czone (S, S) oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie ktyw- soli. Sole te, to szczególnie Wspomniana wyzej sól ptycz- chlorowodorowa, sole takie, jak siarczan, malei- zwy- 50 nian, winian i cytrynian, jak równiez octan, fta- Dloku- lan, bursztynian, mleczan, jablczan, cynamonian, k i B. bromowodorek i fosforan. acznie O ile wiadomo, dotychczas nie udalo sie rozdzie- piera- lic standardowymi metodami labetalolu, a wiec jak tema- 55 dotad nie jest znany zaden pojedynczy izomer op- |l-blo- tyczny labetalolu. Co wiecej, próbowano wielu stan¬ dardowych metod rozdzielania labetalolu przez wnosc wytwarzanie soli z kwasem optycznie czynnym, w za- ale wszystkie te zwykle metody nie daly dobrego :zywi- 60 rezultatu. Szczególnie nie udaly sie próby rozdzie- znymi lenia diastereoizomeru B labetalolu przy zastoso- u nie waniu nastepujacych reagentów: N-acetylo-L-leu^- bia- cyny, kwasu N-tosylo-L-[+]-glutaminowego, N-to- ) wy- sylo-L-leucyny i N-tosylo-D-leucyny. Na tej pod- uje o 65 stawie wyciagnieto wniosek, ze wysilki zmierzaja- 10 15 20 2« 90 »ets \ 50 55 60 labetalol 1,0; 1,0 \ diastereoizomer A diastereoizomer B5 129 114 6 ce do rozdzielenia diastereoizomeru B takimi me¬ todami beda prawdopodobnie bezowocne i ze naj- prawdopodohnej synteza stereospecyficzGia bedzie bardziej obiecujaca droga Wytwarzania pojedyn¬ czych izomerów labetalolu, a zwlaszcza jego izo¬ meru optycznego (R, R). Szczególnie korzystny spo¬ sób przeprowadzenia takiej syntezy stereospecy- ficznej przedstawiony jest schematem reakcji na rysunku.Na schemacie przedstawione sa miedzy innymi nowe zwiazki o wzorach 6, 7, 8 i 9. Symbol „0" na rysunku oznacza niepodstawiona grupe fenylo- wa, a gwiazdki Wskazuja asymetrycznie podsta¬ wione atomy wegla. Przedstawiona na schemacie reakcja sklada sie z nastepujacych etapów: A: 1. Tworzenie soli fenolonowej z mocna zasa¬ da w rozpuszczalniku organicznym; 2. Wprowadzenie grupy ochronnej do fenolo¬ wego atomu tlenu; 3. bromowanie bromem w rozpuszczalniku organicznym.B: 1. Kondensacja zasady Schiffa, na przyklad przez ogrzewanie w nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym, w obec¬ nosci kwasnego katalizatora, przy usuwaniu wody w postaci azeotropu; 2. redukcja zasady Schiffa do drugorzedowej aminy; 3. rozdzielenie otrzymanej aminy na jej anty¬ pody optyczne i wyodrebnienie izomeru op¬ tycznego (+) — (R)-.C: Kondensacja do aminy trzeciorzedowej przez przeprowadzenie reakcji w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym w obecnosci srodka wiazacego kwas.D 1: Redukcja 2: Oddzielanie izomerów, na przyklad metoda chromatograficzna.E: Hydrogenoliza grup ochronnych przy uzyciu wodoru i katalizatora i oddzielanie izomeru optycznego (R, R), na przyklad w postaci kwa¬ sowej soli addycyjnej.Oczywiscie sposób wedlug wynalazku nie jest ograniczony do dokladnie opisanej Wyzej i zilu¬ strowanej schematem sekwencji reakcji. Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowego izomeru optycznego (R, R) labetalolu i jego dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, praktycznie wolnych od odpowiednich izomerów optycznych (R, S), (S, R) i (S, S), polega na usunie¬ ciu grup ochronnych za pomoca hydrogenolizy z N,0-chronionego izomeru optycznego (R, R) lub je¬ go kwasowej soli addycyjnej, w którym to okres¬ leniu N,0-chroniony oznacza, ze zasadowy a!om azotu i fenolowa grupa hydroksylowa sa chronio¬ ne, i wyobrebnieniu otrzymanego izometru optycz¬ nego (R, R) w postaci wolnej zasady lub dopusz¬ czalnej farmaceutycznie kwasowej soli addycyjnej.Grupami ochronnymi sa takie grupy, które moga byc usuniete przez hydrogenolize, na przyklad, przy uzyciu wodoru i palladu na weglu. Przykla¬ dami takich grup sa grupy N- lub O-tenzylowa, N- lub O-benzyloksykarbonylowa, N- lub O-benz- hydrylowa, N-trójchloroetoksykarbonylowa lub N-tritylowa. Korzystnie obiema grupami ochron¬ nymi sa grupy benzylowe.N,0-chroniony izomer optyczny (R, R), uzywany jako zwiazek Wyjsciowy w procesie prowadzonym 5 sposobem wedlug wynalazku, otrzymuje sie korzy¬ stnie przez rozdzielenie N,0-chronionej mieszani¬ ny diastereoizomerycznej (R, R) (S, R). Rozdzial ten moze byc wygodnie dokonany metodami fizyczny¬ mi, na przyklad metoda chromatografii na zelu krzemionkowym. N,0-chronicna mieszanine diaste- reoizomeryczna (R, R) (S, R) mozna otrzymac przez redukcje N,0-chronionego 5-{N-[(R)-l-metylo-3- -fenylopropylojglicylo} salicyloamidu, korzystnie borowodorkiem w organicznym rozpuszczalniku, 15 zwlaszcza borowodorkiem sodu w nizszym alkano- lu, takim, jak metanol lub etanol. Innymi srodka¬ mi redukujacymi, które mozna dogodnie zastoso¬ wac sa borowodorek litu lub alkiloborowodorek metalu alkalicznego, na przyklad trój-II-rzed.-bu- 20 tyloborowodorek litu lub potasu lub trój-(3-mety- lo-2-butylo) borowodorek litu lub potasu, w roz¬ puszczalniku organicznym takim, jak czterowodo- rofuran.N,0-chroniony 5-{N-[(R)-l-metylo-3-fenylopro- 25 pylo]glicylo} salicyloamid mozna uzyskac przez kondensacje 4-0-chronionego-a-bromo-3-karbamy- loacetofenonu z (R)-N-chroniona-l-metylo-3-fenylo- propyloamina, na przyklad w obecnosci nadmiaru drugiego z wymienionych reagentów lub trójetylo- 30 aminy albo 2,2,6,6-czterymetylopiperydyny, lub zwlaszcza weglanu potasu jako srodka wiazacego kwas, jak równiez dwumetyloformamidu jako roz¬ puszczalnika organicznego. 4-0-chroniony-u-broino-3-karbomyloacetofenon ^ mozna otrzymac przez wprowadzenie grupy ochronnej fenolowej grupy hydroksylowej 5-acety- losalicyloamidu, na przyklad przez utworzenie soli alkalicznej i tenzylowanie chlorkiem benzylu.Atom bromu w lancuchu bocznym moze byc wpro- 40 wadzony przez bromowanie bromem w chlorofor¬ mie.(R)-N-chroniona-l-metylo-3-fenylopropyloamine otrzymuje sie przez kondensacje aminy posiadajacej odpowiednia grupe ochronna, na przyklad benzylo- 45 aminy z benzyloacetonem, korzystnie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna w nie mie¬ szajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym i w obecnosci silnie kwasnego katalizatora, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego przy ciag- 50 lym usuwaniu wody. Otrzymana zasade Schiffa poddaje sie nastepnie redukcji w lagodnych wa¬ runkach, na przyklad bromowodorkiem sodu w - metanolu tak, azeby nie doprowadzic do usuniecia grupy ochronnej .Alternatywnie, grupe N-ochra- 55 niajaca mozna wprowadzic bezposrednio do 1-me- tylo-3-fenylopropyloaminy. Otrzymana N-chronio- na l-metylo-3-fenylopropyloamine rozdziela sie nastepnie i wyodrebnia sie izomer optyczny (+)—(R), na przyklad stosujac N-p-toluenosulfo- 60 nylo-(LHeucyne, a nastepnie N-acetylo-(L)-leucyne lub N-p-toluenosulfonylo-(D)-leucyne. Innymi rea¬ gentami, które mozna zastosowac sa kwas 2,3,5,6- -dwu-0-izopropylideno-2-keto-(L)-gulonowy i izo¬ mery D- i L- kwasu dwubenzoilowinówego, dwu- 3- toluilowego i migdalowego. W razie potrzeby roz-7 129 114 8 dzial mozna odlozyc do czasy az zostanie przepro¬ wadzony etap C (kondensacja).Sposób wytwarzania izomerii optycznego (R,R) labetalolu i jego dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, praktycznie wolnych s od. qdpqwiectnich izomerów optycznych (R, S, (S, R) i (S, S) polega wiec na kondensacji 4-O-chronione- gp^a-bromo-3-karbomyloacetofenonu z N-chronio- na-l-metylo-3-fenylopropyloamina, przy czym otrzymuje sie N,0-chroniony 5-{N-[(R)-l-metylo-3- 1( -fenylo-propylo]glicylo} salicyloamid, albo uzywa¬ jac do reakcji kondensacji (R)-N-chronionej-l-me- tylo-3-fenylopropyloaminy, albo rozdzielajac otrzy¬ many racemiczny N,0-chroniony 5-[N-l-metylo- -3-fenylopropylo/glicylo] salicyloamid, po czym u otrzymany N,0-chroniony 5-{N-[(R)-l-metylo-3-fe- nylo-propylo]glicylo} salicyloamid redukuje sie do mieszaniny N,0-chronionego 5-{(R)-l-hydroksy-2- [(RMlnmetylo-3-fenylopropylo)amino]etylo} salky- loamidu i odpowiedniego jego izomeru optycznego ao (S, R), która to mieszanine rozdziela sie i wyodreb¬ nia N,0-chroniony 5-{(R)-l-l-hydroksy-2-[(R)-l- metylo-3-feinylQpropylo/amino]etylo} salicyloamid, usuwa sie grupy ochronne z otrzymanego zwiazku i wyodrebnia sie 5-{(R)-l-hydrdksy-2-i[(R)-/lnmetylo- 25 3-fenylopropylo/amino]etylo} salicyloamid w po¬ staci wolnej zasady lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie kwasowej soli addycyjnej.Korzystnym sposobem realizacji tego procesu jest przeprowadzenie nastepujacych etapów: konden- ^ sacja 4-benzyloksy-a-bromo-3-karbamyloacetofeno- nu z (+)—(+)-N-benzylo-l-metylo-3-fenylopropylo- amina, przy czym otrzymuje sie 2-0-benzylo-5{N- beinzylo-N-.[(R)-l-inetylo-3-feinylopropylo]glycylo} salicyloamid, redukcja otrzymanego zwiazku do 35 mieszaniny 2-0-benzylo-5-{(R)-l-hydroksy-2-[(R)-l- metylo-3-fenylopropylo/benzyloamino]etylo} salicy- loamidu i odpowiedniego izomeru optycznego (S, R), wyodrebniania z tej mieszaniny 2-0-benzylo-5-{(R) -l-hydroksy-2-[(R)-l-metylo-3-fenylopropylo^ben- 40 zylo-amino]etylo} salicyloamidu, usuwania grup ochronnych N- i O-benzylowych z tego zwiazku na drodze hydrogenolizy i wydzielania <-)-5-{(R)/l-hy- droksy-2n[(R)-/lMmetylo-3-fenyloproipylo/aimino]etylo} salicyloamidu w postaci wolnej zasady lub w po- 45 staci dopuszczalnej fermaceutycznie kwasowej soli addycyjnej.Ten korzystny proces moze byc prowadzony w opisanych Wyzej warunkach. Tak wiec, etap kon¬ densacji prowadzi sie korzystnie w obecnosci we- 5Q glanu potasu jako srodka wiazacego kwas i dwu- metyloformamidu jako obojetnego rozpuszczalnika organicznego, etap redukcji prowadzi sie korzyst¬ nie stosujac borowodorek metalu alkalicznego w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, a etap g5 oddzielania przeprowadza sie dogodnie metoda chromatograficzna.Izomer R,R wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli ad¬ dycyjnej. Sole te otrzymuje sie zwyklymi meto- 60 darni.Sól chlorowodorowa izomeru optycznego (R, R) jest dwupostaciowa i istnieje w dwóch postaciach krystalicznych o temperaturach topnienia 133— —134°C i 192—193,5°C. Stale charakterystyczne po¬ dane w przykladzie (czesc -EWotycza postaci kry* stalicznej topniejacej w wyzszej temperatura*, wiec prawdopodobnie bardziej trwalej termodyna¬ micznie, chociaz mozna otrzymac kazda forme-.Omawiana wczesniej w opisie aktywnosc a^ i jj-blakujaea moze byc oznaczona znanymi metoda¬ mi, na przyklad opisanymi w nastepujacych zród¬ lach: Farmer i in. Brit. J. Pharm. 45, 660 (I972)v, Robson, J. Pharm .Exp. Therap., 175, 157 (1970) i Levy, Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 204, 143 (1973).Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug Wynalazku — prowadzi on do otrzymania aktyw¬ nego zwiazku poprzez zwiazki przejsciowe.' Przyklad. A. 4-Benzyloksy-a-bromo-3-karba- myloacetofenon (zwiazek o wzorze 4).Do roztworu 115,4 g (0,644 mola) 5-aeet|dosalicy- loamidu (wzór 1) w 1,2 litra dwumetyloformami- du dodaje sie malymi porcjami 33,1 g (0,613 mola) metanolanu sodu podczas chlodzenia i mieszania roztworu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni paro¬ wej i dodaje sie kroplami 75 ml (0,652 mola) chlorku benzylu. Ogrzewanie i mieszanie konty¬ nuuje sie 7 godzin, po czym zmieszana i ochlodzo¬ na calosc wylewa sie do 6 litrów lodowatej wody, zawierajacej 15 g weglanu sodu* Po przesaczeniu, dokladnym przemyciu woda i Wytrawieniu 700 ml etanolu, roztwór ochladza sie i ponownie odsacza sie osad, otrzymujac czysty analitycznie 4-benzylo- ksy-3-karbamyloacetofenon o temperaturze top¬ nienia 157—160°C.Do ogrzewanego do wrzenia pod chlodnica zwrotna i mieszanego roztworu 127,0 g (0,47 mola) 4-benzyloksy-3-karbamyloacetofenonu w 1,2 litra chloroformu dodaje sie kilka mililitrów roztworu 76,5 g (0,49 mola) bromu w 220 ml chloroformu i czeka sie do chwili odbarwienia sie roztworu (okolo 5—10 minut). Roztwór studzi sie do tempe¬ ratury pokojowej i dodaje sie pozostaly roztwór bromu kroplami, mieszajac calosc w temperatu¬ rze pokojowej do czasu rozpoczecia krystalizacji, a nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia i kontynuuje sie wkraplanie roztworu bromu. Po 10-minutowym ogrzewaniu do tempe¬ ratury wrzenia konczy sie dodawanie i chlodzi sie roztwór w lazni lodowej, odsacza sie osad i prze¬ mywa sie go zimnym chloroformem. Surowy pro¬ dukt miesza sie 20 minut W 800 ml lodowato zim¬ nej wody, saczy, przemywa dokladnie woda i su¬ szy. Otrzymany osad rekrystalizuje sie z metylo- etylolketonu i uzyskuje sie produkt o wzonze 4 w dwóch rzutach, jeden o temperaturze topnienia 150—152°C i drugi o temperaturze topnienia 146—149°C. Oba te produkty nadaja sie do wy¬ twarzania 2-0-benzylo-5- {N-benzylo-N-[(R)-l-me- tylo-3-fenylopropylo]glicylo} salicyloamidu (wzór 6).B. (R)—(+)-N-Benzylo-l-metylo-3-fenylopropylo- amina (zwiazek o wzorze 5).W kolbie, zamknietej nasadka Deana-Starka ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin 1,0 kg (6,75 mola), benzyloacetonu (Wzór 3), 725 g (6,75 mola) benzyloaminy (wzór 2) i 5,0 g wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 7 litrach benzenu. Rozpuszczalnik usuwa sie pod ob-9 ió razonym cisnienieni, a pozostalosc rozpuszcza sie w 6,5 litra metanolu.Ghlodzac i mieszajac roztwór dodaje sie ostroz¬ nie 125 g borowodorku sodu i miesza sie calosc 16 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol usu¬ wa sie pod obnizonym cisnieniem^ dodaje sie 2 li¬ try wody i 4 litry benzenu, przy Czym produkt wyekstrahowuje do benzenu. Roztwór suszy sie siarczanem magnezu, saczy i destyluje sie przesacz, odbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 145— —150°C/66,6Pa. W 7,2 litra wrzacego etanolu roz¬ puszcza sie 1028 g (4,288 mola) otrzymanego desty¬ latu i 1230 g (4,328 mola) N-p-toluenosylfonylo-(L)- leucyny i pozostawia sie roztwór do ochlodzenia w temeraturze pokojowej, nie mieszajac go. Otrzy¬ many osad przemywa sie niewilka iloscia lodo¬ wato zimnego etanolu, rekrystalizuje sie go z 4,8 litra etanolu i odsacza sie staly produkt, który przemywa sie lodowato zimnym etanolem.Ten staly produkt jest bardzo wzbogacony w sól niepozadanego emancjomeru (S). Laczy sie roztwór macierzysty z krystalizacji surowego produktu i z rekrystalizacji, odpedza sie rozpuszczalnik i odzy¬ skuje sie wolna zasade przez alkalizacje 500 ml 29%c Wodnego roztworu wodorotlenku sodu i eks¬ trakcje benzenem. Po wysuszeniu bezwodnym siar¬ czanem magnezu, odsaczeniu i usunieciu benzenu, pozostalosc (487 g (2,04 mola) i 346 g (2,06 mola)] N-acetylo-(L)-leucyny rozpuszcza sie w 2,0 litrach wrzacego etanolu i roztwór pozostawia sie do ostygniecia do temperatury pokojowej.Produkt odsacza sie i rekrystalizuje raz z 1,8 litra etanolu i nastepnie z 4,0 litra acetonitrylu i~ otrzymuje sie sól pozadanego eoamcjomeru (R) z- N-acetylo-(L)-leucyna o temperaturze topnienia 151—152°C. Otrzymana sól alkalizuje sie »400 ml wodnego 2,5 N roztworu wodorotlenku sodu, roz¬ twór poddaje sie ekstrakcji eterem i wyciag ete¬ rowy suszy sie siarczanem magnezu, saczy i usu¬ wa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, przy czym otrzymuje sie produkt (wzór 5) o war¬ tosci [alDM — + 4,5° (c = 5,0 w etanolu).G. 2-0-Benzylo-5-{N-benzylo-N-[(R)-l-metylo-3- femyloipropylo]gliicylo}salicyloamid (zwia¬ zek o wzorze 6) W ciagu 4 godzin miesza sie w temperaturze pokojowej 224 g (0,94 mola) (R)^(+)-N4enzylo-l- metylo-3-fenylo-propyloaminy (wzór 5), 372 g (oko¬ lo 1,07 mola) 4-benzyloksy^a-bromo-3-karpamylo- acetofenonu (wzór 4) i 372 g (2,7 mola) weglanu potasu w 1,6 litra dwumetyloformamidu. Reakcja jest umiarkowanie egzotermiczna. Do mieszaniny dodaje sie 8,7 litra wody i poddaje sie ekstrakcji eterem, suszy sie wyciag bezwodnym siarczanem sodu, saczy, odparowuje eter pod obnizonym cis- .nieniem (do temperatury 30—40°C) i otrzymuje sie surowy produkt (wzór 6) w postaci syropu.D. 2-0-Benzylo-5-{(R)-l-hydroksy-2-[ lo-3-fenylopropylo/benzyloamino]etylo} sa- licyloamid (zwiazek o wzorze 7). 1 a) W 3,1 litra etanolu rozpuszcza sie 520 g •{nie wiecej niz 0,94 mola) surowego 2-0-benzylo- 5-{N-benzylo-N-[(R)-l-metylo-3-fenylopropylo]gli- cylo} salicyloamidu (wzór 6) i podczas mieszania i chlodzenia dodaje sie porcjami 35,5 g (0,94 mola) borowodorku sodu. Calosc mi£sza; sie w* tempeia- turze pokojowej 161 godzin, usuwa\ si$ rozpuszczal¬ nik: pod obnizonym cisnieniem, dodaje sie 3,2 li¬ tra wody f ogrzewa sie mieszanina 30 minut na 5 lazni parowej5. Nastepnie mieszahiriie chlodzi sie, poddaje ekstrakcji benzenem, suszy sie warstwe benzenowa bezwodnym siarczanem magnezu, saczy, usuwa sie rozpuszczalnik pódf obnizonym cisnie¬ niem i otrzymuje sie surowy produkt W postaci syropu (stosunek R, R:S, n okolo 85:15).Nastepujace drogi postepowania dowodza, ze re¬ dukcje mozna prowadzic róznymi srodkami redu¬ kujacymi. b) Do zimnego roztworu 200 mg surowego ami¬ noketonu (wzór 6) z etapu C w 10 ml czterowodo- rofuranu dodaje sie mieszajac i chlodzac w laz¬ ni lodowej 1 ml 0,5 M roztworu trój-IIrzed.-buty- loborowodorku potasu w czterowodórofuranie, a nastepnie calosc miesza sie dalsze 30 minut. Prób¬ ke ogrzewa sie z kilkoma kroplami metanolu i me¬ toda chromotografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu i octanu etylu (3: 1) jako fazy rozwijajacej mozna stwier¬ dzic, ze stosunek izomerów (R, R), (S, R) w pro¬ dukcie wynosi okolo 70:30. c) Do zimnego roztworu 100 mg surowego ami- noketonu (wzór 6) z etapu C w 10 ml czterowodo- rofuranu dodaje sie mieszajac i chlodzac w lazni lodowej 0,5 ml 1,0 M roztworu trój-II-rzed.-buty- laborowodonku litu w czterowodorofuranie, a na¬ stepnie calosc miesza sie dalsze 10 minut, po czym hydrolizuje sie kilkoma kroplami etanolu. Roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc pod¬ daje sie ekstrakcji benzenem i Woda. Warstwe benzenowa oddziela sie, suszy sie bezwodnym siarczanem sodu, saczy i oddestylowuje sie ben¬ zen. Stosunek izomerów (R, R): (S, R) w produkcie okreslony metoda widma pmr wynosi okolo 80:20. d) Zastapienie rozpuszczalnika (10 ml czterowo¬ dorofuranu) surowego aminoketonu (wzór 6) 10 ml benzenu w sposobie bic daje niemal iden¬ tyczne wyniki jak te, które otrzymano w sposo¬ bach bic. e) W mieszaninie 960 ml benzenu i 40 ml czte¬ rowodorofuranu rozpuszcza sie 63,0 g surowego aminoketonu (Wzór 6) z etapu c i znad nieroz¬ puszczalnej pozostalosci dekantuje sie roztwór, który dodaje sie kroplami do zawiesiny 4,20 g bo¬ rowodorku litu w 480 nil benzenu i 20 ml cztero- wodorofuranu podczas mieszania i chlodzenia w lazni lodowej. Calosc miesza sie dalsze 2 godziny, a .nastepnie rozklada sie woda. Oddzielona war¬ stwe organiczna suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje sie do su¬ cha w wyparce obrotowej. Stosunek izomerów (R, R): (S, R) W produkcie okreslony metoda wid¬ ma pmr wynosi okolo 70: 30. 2 a) Rodziela sie chromatograficznie 47 g surowe] mieszaniny otrzymanej na przyklad z etapu 1 a) na 1,5 kg cienkowarstwowego zelu krzemionkowe¬ go przy uzyciu chloroformu i octanu etylu (3:l).'l Otrzymuje sie czysty produkt (wzór 7), który elu- owany jest pierwszy. Widmo pmr tego zwiazku w CDC13 oznaczono jak nastepuje: 6 = 1,02 (d, C-CHt; 1* 15 20 15 30 35 40 45 50 51 60m ii4 11 12 I = 7Hz), 1,42—2,00 (m,—C (CH3/—CH^), 3,66 (q, N- CH2—CeHs), 4,62 (q , CHOH), 5,15 (s, OCHa—C6H5).W Produkt otrzymany w etapie, 1 b) i e) mozna lat¬ wo rozdzielic. Na przyklad chromatografia produktu (53 g) z etapu 1 e) na kolumnie zawierajacej 1200 g zelu krzemionkowego przy uzyciu chloroformu i octanu etylu (3: 1) daje czysty produkt (wzór. 7).E. Sól chlorowodorowa (—)-5-{(R)-l-hydroksy- 2-[(R)-(l-metylo-3-fenylopropylo)amino]etylo} sali- cyloamidu (zwiazek o, wzorze 9).Roztwór 3,0 g (0,0059 mola) 2-0-benzylo-5-{(R)— -l-hydrofesy-2-[(R)—(l-metylp-3-fenylopropylo) benzyloamirib]-etylo} salicyloamidu w 30 ml eteru etylowego zadaje sie 2 N roztworem eterowym chlorowodoru do czasu zakonczenia wydzielania sie osadu. Wytracony chlorowodorek 2-0-fcenzylo- 5-{(R)-l-hydroksy-2-{{R) — (l^metylo-3-fenylopropy- lo)benzyloamino]-etylo} salicyloamidu przemywa sie eterem w celu usuniecia nadmiaru chlorowo¬ doru, a nastepnie rozpuszcza sie chlorowodorek w 100 ml etanolu. Do etanolowego roztworu dodaje sie 300 mg 20% wodorotlenku palladu na weglu jako katalizatora i uwodornia sie (303975 Pa) w aparacie Paara, wstrzasajac mieszanine w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Katalizator odsacza sie, odparowuje sie rozpuszczalnik i stala pozostalosc rozciera sie w izopropanolu. Cialo sta¬ le rozpuszcza sie w 11 ml 1 N roztworu wodoro¬ tlenku sodu, wartosc pH roztworu doprowadza sie do okolo & i wytraca sie produkt w postaci zasa¬ dy, przepuszczajac przez roztwór dwutlenek we¬ gla. Zasade odsacza sie, przemywa woda i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Zasade poddaje sie chromatografii na 450 g zelu krzemionkowego i oczyszczony produkt rozpusz¬ cza sie w 20 ml wrzacego acetonitrylu. Roztwór ochladza sie i ostroznie zakwasza 2 N eterowym roztworem chlorowodoru do wartosci pH okolo 2.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 10 minut, co powoduje wy¬ tracenie sie gumy w postac ciala stalego, które odsacza sie, przemywa eterem etylowym i rekry- stalizuje sie z etanolu, przy czym otrzymuje sie czysty analitycznie produkt (wzór 9) o tempera¬ turze topnienia 192—193,5°C (rozklad), [a]D** = — 30,6° (c = l,0, etanol).Izomer (R, R) i jego dopuszczalne sole sa uzy¬ teczne w leczeniu zaburzen sercowo-naczyniowych, a zwlaszcza w leczeniu nadcisnienia u ssaków.Zwiazki te mozna stosowac ró\Vjiiez do bezposred¬ niego rozszerzania obwodowych naczyn krwionos¬ nych i do leczenia jaskry. Korzystnie podaje sie je doustnie, ale mozna je równiez podawac w po¬ staci zastrzyków. Z badan laboratoryjnych wyni¬ ka, ze skuteczna dawka doustna (ED6i)) izomeru (R, R) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawiera sie zwykle w zakresie 0,01—25 mg/kg, ko¬ rzystnie 0,5—5 mg/kg wagi ciala ssaka.Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako sklad¬ nik czynny 5-{(R)-l-hydroksy-2i[(R)-(l-metylo-3- fenylo|propylo)amino]etylo} salicyloamid lub jego dopuszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addy¬ cyjna w polaczeniu z nosnikiem lub rozczynni- kiem farmaceutycznym, przy czyim ten izomer op¬ tyczny (R, R) jest praktycznie wolny od odpowied¬ nich izomerów optycznych (R, S), (S, R) i (S, S).Preparaty maja korzystnie postac jednostek daw¬ kowania, taka jak tabletki, pigulki, kapsulki, czop¬ ki lub preparaty do wstrzykiwania w ampulkach. 5 Preparaty mpga byc równiez na przyklad w po¬ staci proszków, syropów, eliksirów lub zawiesin.Wymagana dawka dzienna moze ibyc podana jed¬ norazowo lub w kilku oddzielnych dawkach.Dokladna dawka, która ma byc podana zalezy 10 oczywiscie od wielu czynników, takich jak wielr i waga leczonego ssaka, jak równiez od jego in¬ dywidualnej wrazliwosci na lek. Jednostki daw¬ kowania zawieraja korzystnie 2—500 mg, najko¬ rzystniej 10—200 mg izomeru (R, R) lub jego do- 15 puszczalnej farmaceutycznie kwasowej soli addy¬ cyjnej.Typowymi dopuszczalnymi farmaceutycznie nos¬ nikami stosowanymi w wymienionych wyzej pre¬ paratach sa przykladowo cukry, takie jak lakto- 20 za, sacharoza, mannit i sorbit; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia z tapioki i skrobia ziemniaczana, celuloza, etyloceluloza i metyloce¬ luloza; fosforany wapnia, takie jak fcsfcrain dwu* wapniowy i fosforan trójwapniowy; siarczan so- M du; siarczan wapnia; poliwdnylopirolidon, alkohol, poliwinylowy; kwas stearynowy; stearyniany me¬ tali ziem alkalicznych, takie jak stearynian mag¬ nezu i stearynian wapnia, oleje roslinne, takie jak olej z orzeszków ziemnych, olej z nasion bawel- 30 ny, olej z ziarna sezamowego, olej z oliwek i olei z kukurydzy; niejonowe kationowe i anionowe srod¬ ki powierzchniowo-czynne; polimery glikolu ety¬ lenowego; fl-cyklodekstryna; alkohole tluszczowe? hydrolizowane produkty zbozowe; i inne nieto- 35 ksyczne, mieszajace sie dobrze ze skladnikami pre¬ paratu wypelniacze, spoiwa, srodki rozpraszajace i sklejajace uzywane zwykle w preparatach far¬ maceutycznych.Podczas leczenia pacjentów izomerem (R, R) mo- 40 ze byc' pozadane wlaczenie do tego samego pre¬ paratu innych aktywnych skladników farmaceu¬ tycznych. Na przyklad, przy leczeniu pacjentów^ u których wystepuje objaw zatrzymywania soli i wody, mozna do preparatu farmaceutycznego do- 45 dac skuteczne ilosci srodka moczopednego (diu- retyku), na przyklad wodorochlorotiazydu lub trójchlorometiazydu. 50 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego izomeru optycz¬ nego (R, R) labetalolu, czyli 5-{(R)-l-hydroksy-2-[(R) -(l-metylo-3-fenylopropylo)a(miino]etylo} salicylo- 55 amidu, i jego dopuszczalnych farmaceutycznie kwa¬ sowych soli addycyjnych, praktycznie wolnych od odpowiednich izomerów optycznych (R, S), (S, R) i (S, S), znamienny tym, ze usuwa sie grupy ochron¬ ne za pomoca hydrogenolizy z N,0-chronionego 60 izomeru optycznego lub jego kwasowej soli addy¬ cyjnej, w którym to okresleniu N,0-chroniony oznacza, ze zasadowy atom azotu i fenolowa gru¬ pa hydroksylowa sa chronione grupami dajacymi usuwac sie w drodze hydrogenolizy, a nastepnie ^ wyodrebnia sie otrzymany izomer optyczny (R, R)mm 13 ^w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnej farma¬ ceutycznie kwasowej soli addycyjnej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrogenolize prowadzi sie przy uzyciu wodoru i palladu na weglu, 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 14 stosuje sie wyjsciowy izomer optyczny (R, R) lub jego sól w postaci chronionej grupa N- lub O-ben- zylowa, albo N- lub O-benzyloksykarbonylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy w postaci N.O-chro- nionej dwiema grupami benzylowymi.H2NCO HO xr •COCH- CiChLNH^ (HpaChUHJJ ^-"r^srr móR ] WZÓR 2 B.WZÓR 3 H2N0CL^V'COCh^r . 2 WZÓR 4 ©CH^.NH.CH.CH^CKjO CHo IW-(R)] WZÓR 5 H0NTO ^ CO.CH„.N.CH.OL. OL. 0 0CR/Y ^2 ^3 D.1 WZÓR 6 SCHEMAT D,j H2NCO 0CH2O OH l ^CH.CH^.N.CH.CH.CH 0 ^ KH2 *8 (IW AR) okoto 85' 15 WZÓR 7 i WZÓR 8 D.2 OH HNCO 00-^0' XT* CH.CH.N.CH.CH .CH .0 2/ \ 2 2 0CH2 CH3 WZÓR 7 OH I h2ncov^Sn^ch.ch2.nh.ch.ch2.ch2.0 • hci mXj Ch3 k-)-[r,r)] WZÓR 9 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL The invention relates to a method for preparing a new optical isomer of (R,R) labetalol, i.e. 5-{(R)-1-hydroxy-2H[propyl)amidino]-ethyl} salicylamide and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. Labetalol is a substance known from British Patent No. 1,266,058 and United States Patent No. 4,012,444, while the pharmacological properties of this substance are discussed by Farmer et al. in the British Journal of Pharmacology, 45 660-675 (1972), where it was designated AH 5158. Labetalol has been shown to block α- and β-adrenergic receptors and it has been suggested that it may be useful in the treatment of arrhythmia, hypertension and angina pectoris. The unique pharmacological properties of labetalol and its usefulness as an antihypertensive agent indicate that they are largely a function of the perfect balance of α- and β-blocking activity of labetalol. As is clear from the aforementioned U.S. Patent No. 4,012,444, slight changes in the chemical structure of labetalol adversely affect this balance, and even if this balance is maintained in several analogous compounds, They exhibit too low an absolute potency to be considered useful as antihypertensive agents. Therefore, for the treatment of hypertension, labetalol is the compound chosen from those described in the aforementioned British Patent No. 1,226,058 and United States Patent No. 4,012,444. Labetalol has two asymmetric substituted carbon atoms and can therefore exist as two diastereomers and four optical isomers. Of course, British Patent No. 1,266,058 and United States Patent No. 4,012,444 mention that a compound such as labetalol has optical isomers, but they do not provide an example of any optically active form. In these patents, It is said that "racemic mixtures may be resolved by conventional methods, for example by salt formation with an optically active acid followed by fractional crystallization," but no separation method is given. Example XIV of each of the patents does refer to the separation of labetalol into two diastereomers "1" and "2" using benzoic acid, but this is not an optical resolution. In British Patent Specifications Nos. 1,541,932 and 1,541,933, "isomer 1" is designated "diastereomer A" and is characterized as the diastereomer whose hydrochloride salt has a higher melting point. These two British patents also mention that diastereomer A is a valuable anti-arrhythmic agent. 1MU4 4 inequalities, because it has a strongly reduced β-adrenergic receptor-blocking activity and is therefore useful in the treatment of people suffering from myocardial infarction. Diastereoisomer A was found to consist of the 5 optical isomers (S,R) and (R,S) of labetalol, while diastereoisomer B was found to consist of the 5 optical isomers (S,R) and (R,R) of labetalol. Quite unexpectedly, it was also found that the new optical isomer (R,R) of labetalol, compared to labetalol itself, has an unexpectedly high β-adrenergic receptor-blocking ability and a low β-adrenergic receptor-blocking ability. Thus, if the (R,R) optical isomer is compared to labetalol, it can be stated that the ratio of the β-adrenergic receptor blocking capacity to the α-adrenergic receptor blocking capacity is significantly and unexpectedly increased. In particular, animal studies have shown that the optical isomer (R,R) has approximately 12 times the β-blocking capacity of labetalol, but only about 1/3 of the α-blocking capacity of labetalol. These properties could not be predicted theoretically, especially since the β-blocking activity of diastereoisomer B does not differ significantly from that of labetalol, and the α-blocking activity of diastereoisomer B is half of the corresponding activity of labetalol. Naturally, if the activity of the four optical isomers of labetalol is compared, it becomes It is clear that the activities of the diastereomers A and B and the 1.2; 0.16 (S,R)-isomer, 4.9; 0.05; 0.4; 0.3 (R,S)-isomer of labetalol as such cannot be calculated from the activities of their components. Conversely, the α- and β-blocking activities of the four optical isomers of labetalol do not allow for the usual calculation of an average, giving the α- and β-blocking activities of labetalol and its diastereomers A and B. Some of these activities are much higher than would be expected based on simple rules of mathematical proportions, especially the high β-blocking activity of the (R,R) optical isomer. This activity is much higher than the activity of β-blocking diastereoisomer B, so that in terms of β-blocking activity, there is an obvious antagonism between the (S,S) and (R,R) optical isomers. This degree of antagonism could not have been predicted in any way. In the absence of this antagonism, the (R,R) optical isomer exhibits a balance of properties that determines the best suitability of this isomer for the treatment of hypertension. The (R,R) optical isomer, in particular, possesses high antihypertensive activity and is characterized by an immediate onset of action with practically no undesirable side effects. Of the side effects usually associated with α-kj°-, each, for example, simulated hypotension, isomer— The following diagram illustrates the relationship between labetalol, its diastereomers A and B with n— and four pure optical isomers. The scheme gives for each compound its potency as an α-blocking agent and then as a β-blocking agent, with these values related to that of labetalol, designated by values ..... «-»¦*» J ' values of 1.0 for each blocking activity. The scheme clearly shows the unexpectedly high β-blocking activity and the unexpectedly high ratio of α- to β-blocking activity, which is predominantly possessed by the (R,R) optical isomer. Furthermore, the (R,R) optical isomer has been found to have a greater direct peripheral vasodilatory capacity than labetalol, which also contributes to its antihypertensive activity. As discussed above, the process of the invention provides the (R,R) optical isomer of labetalol, i.e., 5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl}salicylamide, which is characterized by having a hydrogen chloride salt of labetalol, which is a dimorphic compound with melting points of about 133-134°C and about 192-193.5°C and [a]**D of about -30.6°C at 192-193.5°C. at a concentration of 1 mg/ml in ethanol, with the proviso that the said (R, R) optical isomer is practically free of B and the corresponding optical isomers (R, S), (S, R) and 0.5; 1.2-isomer (S, S)-isomer (R, R)-isomer (R, R)-isomer (S, S)-isomer and its pharmaceutically acceptable salts. These salts are especially the above-mentioned hydrochloride salt, salts such as sulfate, maleate, tartrate and citrate, as well as acetate, phthalate, succinate, lactate, malate, cinnamate, K and B. hydrobromide and phosphate. As far as is known, it has not yet been possible to separate labetalol by standard methods, and therefore As of yet, no single alpha isomer of labetalol is known. Furthermore, many standard methods have been attempted to separate labetalol by forming a salt with an optically active acid, but all of these standard methods have failed to produce satisfactory results. Attempts to separate the B diastereoisomer of labetalol using the following reagents have been particularly unsuccessful: N-acetyl-L-leu-(β-) ... 60 labetalol 1.0; 1.0 \ diastereoisomer A diastereoisomer B5 129 114 6 Attempts to separate diastereoisomer B by such methods will probably be fruitless and that stereospecific synthesis will most likely be a more promising route for preparing single isomers of labetalol, especially its optical isomer (R,R). A particularly advantageous method for carrying out such a stereospecific synthesis is shown in the reaction scheme in the drawing. The scheme shows, among others, new compounds of formulae 6, 7, 8 and 9. The symbol "0" in the drawing denotes an unsubstituted phenyl group, and the asterisks indicate asymmetrically substituted carbon atoms. The reaction shown in the scheme consists of the following steps: A: 1. Formation of a phenolone salt with a strong base in an organic solvent; 2. Introduction of a protecting group to the phenolic oxygen atom; 3. Bromination with bromine in an organic solvent. B: 1. Condensation of the Schiff base, for example by heating in a water-immiscible organic solvent in the presence of an acid catalyst, with removal of water in the form of an azeotrope; 2. Reduction of the Schiff base to a secondary amine; 3. Separation of the resulting amine into its optical antipodes and isolation of the optical isomer (+) — (R)-. C: Condensation to a tertiary amine by carrying out the reaction in an inert organic solvent in the presence of an acid-binding agent. D 1: Reduction 2: Separation of isomers, for example by chromatography. E: Hydrogenolysis of the protecting groups using hydrogen and a catalyst and separation of the optical isomer (R,R), for example in the form of an acid addition salt. Of course, the process according to the invention is not limited to the exact reaction sequence described above and illustrated in the diagram. The process according to the invention for preparing the novel (R,R) optical isomer of labetalol and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, substantially free of the corresponding (R,S), (S,R) and (S,S) optical isomers, comprises removing the protecting groups by hydrogenolysis from the N,O-protected (R,R) optical isomer or its acid addition salt, wherein N,O-protected means that the basic nitrogen atom and the phenolic hydroxyl group are protected, and recovering the resulting (R,R) optical isomer as a free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Protecting groups are those which can be removed by hydrogenolysis, for example, using hydrogen and palladium on carbon. Examples of such groups are N- or O-benzyl, N- or O-benzyloxycarbonyl, N- or O-benzhydryl, N-trichloroethoxycarbonyl or N-trityl groups. Preferably, both protecting groups are benzyl groups. The N,O-protected optical isomer (R,R) used as a starting compound in the process of the invention is preferably obtained by separation of the N,O-protected diastereomeric mixture (R,R) (S,R). This separation can conveniently be effected by physical methods, for example by silica gel chromatography. The N,O-protected diastereomeric mixture (R,R)(S,R) can be obtained by reduction of N,O-protected 5-{N-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl}glycyl}salicylamide, preferably with borohydride in an organic solvent, especially sodium borohydride in a lower alkanol such as methanol or ethanol. Other reducing agents which may conveniently be used are lithium borohydride or an alkali metal alkylborohydride, for example lithium or potassium tri-sec-butylborohydride or lithium or potassium tri-(3-methyl-2-butyl)borohydride, in an organic solvent such as tetrahydrofuran. N,O-protected 5-{N-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl]glycyl}salicylamide may be obtained by condensing 4-O-protected-α-bromo-3-carbamoylacetophenone with (R)-N-protected-1-methyl-3-phenylpropylamine, for example in the presence of an excess of the latter or triethylamine. or 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, or especially potassium carbonate as an acid-binding agent, as well as dimethylformamide as an organic solvent. 4-O-protected-u-bromino-3-carbomylacetophenone^ can be obtained by introducing a phenolic protecting group onto the hydroxyl group of 5-acetylsalicylamide, for example by forming an alkali salt and then tetanylating it with benzyl chloride. The bromine atom in the side chain can be introduced by bromination with bromine in chloroform. (R)-N-protected-1-methyl-3-phenylpropylamine is obtained by condensing an amine having a suitable protecting group, for example benzylamine, with benzylacetone, preferably under reflux conditions in a water-immiscible organic solvent and in the presence of a strongly acidic catalyst, for example p-toluenesulfonic acid, in continuous The resulting Schiff base is then reduced under mild conditions, for example with sodium bromide in methanol, so as not to remove the protecting group. Alternatively, the N-protecting group can be introduced directly onto 1-methyl-3-phenylpropylamine. The resulting N-protected 1-methyl-3-phenylpropylamine is then separated and the optical isomer (+)—(R) is isolated, for example by using N-p-toluenesulfonyl-(L)-heucine and then N-acetyl-(L)-leucine or N-p-toluenesulfonyl-(D)-leucine. Other reagents which can be used are 2,3,5,6-di-O-isopropylidene-2-keto-(L)-gulonic acid and the D- and L-isomers of dibenzoyltartaric, di-3-toluic and mandelic acids. If necessary, the separation can be postponed until step C (condensation) has been carried out. The preparation of optical (R,R) labetalol and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, practically free of the optical isomers (R,S, (S,R) and (S,S), therefore consists in the condensation of 4-O-protected β,α-bromo-3-carbomylacetophenone with N-protected α-1-methyl-3-phenylpropylamine, whereby N,O-protected 5-{N-[(R)-1-methyl-3-1(-phenylpropyl]glycyl} salicylamide is obtained, either by using (R)-N-protected β-1-methyl-3-phenylpropylamine in the condensation reaction, or by resolving the resulting racemic N,O-protected 5-[N-1-methyl-3-phenylpropyl]glycyl] salicylamide, whereupon the resulting N,O-protected 5-{N-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl]glycyl} salicylamide is reduced to a mixture of N,O-protected 5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl} salicylamide and its corresponding optical isomer α0 (S,R), which mixture is separated and the N,O-protected 5-{(R)-1-1-hydroxy-2-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl} salicylamide is isolated, the protecting groups are removed from the resulting compound and the 5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-1-methyl ... 3-phenylpropyl(amino)ethyl} salicylamide in free base form or in pharmaceutically acceptable acid addition salt form. A preferred method of carrying out this process is to carry out the following steps: condensation of 4-benzyloxy-α-bromo-3-carbamylacetophenone with (+)-(+)-N-benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamine to give 2-O-benzyl-5-{N-benzyl-N-.[( R)-1-methyl-3-phenylpropyl]glycyl} salicylamide, reducing the obtained compound to a mixture of 2-O-benzyl-5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl/benzylamino]ethyl} salicylamide and the corresponding optical isomer (S, R), isolating 2-O-benzyl-5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl/benzylamino]ethyl} salicylamide from this mixture, removing the N- and O-benzyl protecting groups from this compound by hydrogenolysis and isolating <-)-5-{(R)/1-hy- [0027] The invention also provides for the use of hydroxy-2n-[(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl]salicylamide in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. This preferred process may be carried out under the conditions described above. Thus, the condensation step is preferably carried out in the presence of potassium carbonate as an acid-binding agent and dimethylformamide as an inert organic solvent, the reduction step is preferably carried out using an alkali metal borohydride in an inert organic solvent, and the separation step is conveniently carried out by chromatography. The R,R isomer is isolated in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. These salts are obtained by common methods. The hydrochloride salt of the optical isomer (R, R) is dimorphic and exists in two crystalline forms with melting points of 133-134°C and 192-193.5°C. The characteristic constants given in the example (part -E) refer to the crystalline form melting at a higher temperature and therefore probably more thermodynamically stable, although any form can be obtained. The α and β-bleaching activity discussed earlier in the description can be determined by known methods, for example those described in the following sources: Farmer et al. Brit. J. Pharm. 45, 660 (1972), Robson, J. Pharm. Exp. Therap., 175, 157 (1970) and Levy, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 204, 143 (1973). The following example illustrates the process of the invention - it leads to the preparation of an active compound via compounds Example A. 4-Benzyloxy-α-bromo-3-carbamylacetophenone (compound of formula 4). To a solution of 115.4 g (0.644 mol) of 5-acetosalicylamide (formula 1) in 1.2 liters of dimethylformamide is added in small portions 33.1 g (0.613 mol) of sodium methoxide while the solution is cooled and stirred. The mixture is heated on a steam bath and 75 ml (0.652 mol) of benzyl chloride is added dropwise. Heating and stirring are continued for 7 hours, then the stirred and cooled mixture is poured into 6 liters of ice water containing 15 g of sodium carbonate. After filtering, washing thoroughly with water and digesting 700 ml of ethanol, the solution is cooled and the precipitate is filtered off again, giving analytically pure 4-benzyloxy-3-carbamylacetophenone, m.p. 157-160°C. To a refluxing and stirred solution of 127.0 g (0.47 mole) of 4-benzyloxy-3-carbamylacetophenone in 1.2 liters of chloroform, add a few milliliters of a solution of 76.5 g (0.49 mole) of bromine in 220 ml of chloroform and wait until the solution becomes colorless (about 5-10 minutes). The solution is cooled to room temperature and the remaining bromine solution is added dropwise, stirring at room temperature until crystallization begins, and then the reaction mixture is heated to The bromine solution is heated to boiling point and the dropwise addition of bromine solution is continued. After heating to boiling for 10 minutes, the addition is stopped and the solution is cooled in an ice bath, the precipitate is filtered off and washed with cold chloroform. The crude product is stirred for 20 minutes in 800 ml of ice-cold water, filtered, washed thoroughly with water and dried. The resulting precipitate is recrystallized from methyl ethyl ketone to give the product of formula 4 in two crops, one with a melting point of 150-152°C and the other with a melting point of 146-149°C. Both products are suitable for the preparation of 2-O-benzyl-5-{N-benzyl-N-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl]glycyl} salicylamide (Formula 6). B. (R)-(+)-N-Benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamine (Formula 5). In a flask closed with a Dean-Stark trap, 1.0 kg (6.75 mol) of benzylacetone (Formula 3), 725 g (6.75 mol) of benzylamine (Formula 2) and 5.0 g of p-toluenesulfonic acid hydrate in 7 liters of benzene were heated to reflux for 14 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 6.5 liters of methanol. While cooling and stirring, 125 g of sodium borohydride was carefully added and the solution was stirred for 16 hours at room temperature. The methanol was removed. The mixture is heated under reduced pressure, 2 liters of water and 4 liters of benzene are added, and the product is extracted into the benzene. The solution is dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is distilled, collecting fractions with a boiling point of 145-150°C (66.6 Pa). In 7.2 liters of boiling ethanol, 1028 g (4.288 mol) of the distillate obtained and 1230 g (4.328 mol) of N-p-toluenesulfonyl-(L)-leucine are dissolved, and the solution is allowed to cool to room temperature without stirring. The resulting precipitate is washed with a small amount of ice-cold ethanol, recrystallized from 4.8 liters of ethanol, and filtered off. A solid product is obtained, which is washed with ice-cold ethanol. This solid product is highly enriched in the salt of the undesired emanation (S). The mother liquors from the crystallization of the crude product and from the recrystallization are combined, the solvent is removed, and the free base is recovered by basification with 500 ml of 29% aqueous sodium hydroxide solution and extraction with benzene. After drying over anhydrous magnesium sulfate, filtering, and removing the benzene, the residue (487 g (2.04 mol) and 346 g (2.06 mol)) of N-acetyl-(L)-leucine is dissolved in 2.0 liters of boiling ethanol and the solution is allowed to cool to room temperature. The product is filtered off and recrystallized once from 1.8 liters of ethanol and then from 4.0 liters of acetonitrile to obtain the salt of the desired (R)-aminomer of N-acetyl-(L)-leucine, melting at 151-152°C. The salt obtained is made alkaline with 400 ml of 2.5 N aqueous sodium hydroxide solution, the solution is extracted with ether, and the ether extract is dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent is removed under reduced pressure, whereby the product (Formula 5) is obtained, having a [alDM - + 4.5°C (c = 5.0 in ethanol). G. 2-O-Benzyl-5-{N-benzyl-N-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl]glycyl}salicylamide (Compound of Formula 6) Stir for 4 hours. 224 g (0.94 mol) of (R)-(+)-N-benzyl-1-methyl-3-phenyl-propylamine (Formula 5), 372 g (about 1.07 mol) of 4-benzyloxy-α-bromo-3-carpamyl-acetophenone (Formula 4) and 372 g (2.7 mol) of potassium carbonate in 1.6 liters of dimethylformamide are added at room temperature. The reaction is moderately exothermic. 8.7 liters of water are added to the mixture and the mixture is extracted with ether, the extract is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the ether is evaporated under reduced pressure (to 30-40°C) to obtain the crude product (Formula 6) in the form of a syrup. D. 2-O-Benzyl-5-{(R)-1-hydroxy-2-[1-3-phenylpropyl/benzylamino]ethyl} salicylamide (compound of formula 7). 1 a) 520 g {not more than 0.94 mol) of crude 2-O-benzyl-5-{N-benzyl-N-[(R)-1-methyl-3-phenylpropyl]glycyl} salicylamide (formula 6) are dissolved in 3.1 liters of ethanol and 35.5 g (0.94 mol) of sodium borohydride are added portionwise while stirring and cooling. The whole mixture; at room temperature for 161 hours, the solvent is removed under reduced pressure, 3.2 liters of water are added and the mixture is heated for 30 minutes on a steam bath. The mixture is then cooled, extracted with benzene, the benzene layer is dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, the solvent is removed under reduced pressure and the crude product is obtained in the form of a syrup (R, R:S, n ratio about 85:15). The following procedures show that the reduction can be carried out by various reducing agents. b) To a cold solution of 200 mg of crude aminoketone (Formula 6) from step C in 10 ml of tetrahydrofuran was added 1 ml of a 0.5 M solution of potassium tri-sec-butylborohydride in tetrahydrofuran while stirring and cooling in an ice bath, and the mixture was stirred for a further 30 minutes. The sample was heated with a few drops of methanol and thin-layer chromatography on silica gel using chloroform and ethyl acetate (3:1) as the developing phase showed that the ratio of (R,R) and (S,R) isomers in the product was approximately 70:30. c) To a cold solution of 100 mg of crude aminoketone (Formula 6) from step C in 10 ml of tetrahydrofuran is added, with stirring and cooling in an ice bath, 0.5 ml of a 1.0 M solution of lithium trisec-butylhydrogen peroxide in tetrahydrofuran. The mixture is stirred for a further 10 minutes and then hydrolyzed with a few drops of ethanol. The solvent is distilled off, and the residue is extracted with benzene and water. The benzene layer is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the benzene is distilled off. The ratio of (R, R): (S, R) isomers in the product, determined by the PMR spectrum, is approximately 80:20. d) Replacing the solvent (10 ml of tetrahydrofuran) of the crude aminoketone (Formula 6) with 10 ml of benzene in method b and c gives almost identical results to those obtained in methods b and c. e) 63.0 g of the crude aminoketone (Formula 6) from step c is dissolved in a mixture of 960 ml of benzene and 40 ml of tetrahydrofuran, and the solution is decanted from the insoluble residue and added dropwise to a suspension of 4.20 g of lithium borohydride in 480 ml of benzene and 20 ml of tetrahydrofuran with stirring and cooling in an ice bath. The mixture is stirred for a further 2 hours and then decomposed with water. The separated organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is evaporated to dryness in a rotary evaporator. The ratio of the (R, R): (S, R) isomers in the product, determined by the PMR spectrum, is approximately 70:30. 2 a) 47 g of the crude mixture obtained, for example, from step 1 a) is separated by chromatography on 1.5 kg of thin-layer silica gel using chloroform and ethyl acetate (3:1). Pure product (formula 7) is obtained, which elutes first. The PMMR spectrum of this compound in CDCl 3 was determined as follows: δ = 1.02 (d, C-CH t ; 1* 15 20 15 30 35 40 45 50 51 60 m ii 4 11 12 I = 7 Hz), 1.42-2.00 (m, C (CH 3 /-CH 4 ), 3.66 (q, N-CH 2 -C 6 H 5 ), 4.62 (q , CH OH), 5.15 (s, OCH 3 -C 6 H 5 ). The product obtained in steps 1 b) and e) can be easily separated. For example, chromatography of the product (53 g) from step 1 e) on a column containing 1200 g of silica gel using chloroform and ethyl acetate (3:1) gives the pure product (Formula 7). E. Hydrochloride salt of (—)-5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl} salicylamide (compound of formula 9). A solution of 3.0 g (0.0059 mol) of 2-O-benzyl-5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-(1-methylp-3-phenylpropyl)benzylamirib]-ethyl} salicylamide in 30 ml of diethyl ether is treated with 2 N ethereal hydrogen chloride solution until no further precipitate forms. The precipitated 2-O-phenzyl-5-{(R)-1-hydroxy-2-{{R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)benzylamino]ethyl}salicylamide hydrochloride was washed with ether to remove excess hydrogen chloride, and then the hydrochloride was dissolved in 100 ml of ethanol. To the ethanolic solution was added 300 mg of 20% palladium hydroxide on carbon as a catalyst, and the mixture was hydrogenated (303975 Pa) in a Paar apparatus, shaking the mixture at room temperature for 3 hours. The catalyst was filtered off, the solvent was evaporated, and the solid residue was triturated in isopropanol. The solid was dissolved in 11 ml of 1 N sodium hydroxide solution, the pH of the solution was adjusted to approximately 4°C, and the product was precipitated as a base by bubbling carbon dioxide through the solution. The base was filtered off, washed with water, and dried under reduced pressure at 40°C. The base was chromatographed on 450 g of silica gel, and the purified product was dissolved in 20 ml of boiling acetonitrile. The solution is cooled and carefully acidified with 2N ethereal hydrogen chloride solution to a pH of approximately 2. The mixture is heated under reflux for 10 minutes, which causes the gum to precipitate as a solid, which is filtered off, washed with diethyl ether and recrystallized from ethanol, giving an analytically pure product (Formula 9) with a melting point of 192-193.5°C (decomposition), [α]D** = -30.6° (c = 1.0, ethanol). The (R,R) isomer and its acceptable salts are useful in the treatment of cardiovascular disorders, particularly hypertension, in mammals. These compounds may also be used for direct peripheral vasodilation and for the treatment of glaucoma. They are preferably administered orally, but may also be administered by injection. Laboratory studies have shown that the effective oral dose (ED 6i ) of the (R,R) isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually in the range of 0.01-25 mg/kg, preferably 0.5-5 mg/kg of mammalian body weight. The pharmaceutical preparations comprise as active ingredient 5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-(1-methyl-3-phenyl|propyl)amino]ethyl}salicylamide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in association with a pharmaceutical carrier or excipient, wherein said (R,R) optical isomer is substantially free of the corresponding (R,S), (S,R) and (S,S) optical isomers. The preparations are preferably in unit dosage form, such as tablets, pills, capsules, suppositories, or injectable preparations in ampoules. The preparations may also be in the form of powders, syrups, elixirs, or suspensions, for example. The required daily dose may be administered at once or in several separate doses. The exact dose to be administered depends, of course, on many factors, such as the size and weight of the mammal being treated, as well as its individual sensitivity to the drug. Dosage units preferably contain 2-500 mg, most preferably 10-200 mg of the (R,R)-isomer or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Typical pharmaceutically acceptable carriers used in the above-mentioned formulations are, for example, sugars such as lactose, sucrose, mannitol and sorbitol; starches such as corn starch, tapioca starch and potato starch, cellulose, ethylcellulose and methylcellulose; calcium phosphates such as dicalcium phosphate and tricalcium phosphate; sodium sulfate; calcium sulfate; polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol; stearic acid; alkaline earth metal stearates such as magnesium stearate and calcium stearate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame seed oil, olive oil and corn oils; nonionic cationic and anionic surfactants; ethylene glycol polymers; β-cyclodextrin; fatty alcohols; hydrolyzed cereal products; and other non-toxic, compatible fillers, binders, dispersing agents, and adhesives commonly used in pharmaceutical preparations. When treating patients with the (R,R) isomer, it may be desirable to include other active pharmaceutical ingredients in the same preparation. For example, when treating patients experiencing salt and water retention, effective amounts of a diuretic, for example, hydrochlorothiazide or trichloromethiazide, may be added to the pharmaceutical preparation. A method for preparing a new optical isomer of (R,R) labetalol, i.e. 5-{(R)-1-hydroxy-2-[(R)-(1-methyl-3-phenylpropyl)a(amino]ethyl} salicylamide, and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, substantially free of the corresponding (R,S), (S,R) and (S,S) optical isomers, characterized in that the N,O-protected optical isomer or its acid addition salt is removed by hydrogenolysis, wherein N,O-protected means that the basic nitrogen atom and the phenolic hydroxyl group are protected by groups removable by hydrogenolysis, and then the obtained (R,R) optical isomer is isolated in free form. a base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 2. A process according to claim 1, characterized in that the hydrogenolysis is carried out using hydrogen and palladium on carbon. 3. A process according to claim 1, characterized in that the starting optical isomer (R,R) or a salt thereof is used in a form protected with an N- or O-benzyl group, or an N- or O-benzyloxycarbonyl group. 4. A process according to claim 1, characterized in that the starting compound is used in an N-, O-protected form with two benzyl groups. H2NCO HO xr COCH- CiChLNH^ (HpaChUHJJ ^-"r^srr móR ] FORMULA 2 B. FORMULA 3 H2NOCL^V'COCh^r . 2 FORMULA 4 ©CH^. NH.CH.CH^CKjO CHO IW-(R)] FORMULA 5 H0NTO ^ CO.CH„. N.CH.OL. OL. 0 0CR/Y ^2 ^3 D.1 FORMULA 6 SCHEME D,j H2NCO 0CH2O OH l ^CH.CH^. N.CH.CH.CH 0 ^ KH2 *8 (IW AR) about 85' 15 FORMULA 7 i FORMULA 8 D.2 OH HNCO 00-^0' XT* CH.CH.N.CH.CH . CH .0 2/ \ 2 2 0CH2 CH3 FORMULA 7 OH I h2ncov^Sn^ch.ch2.nh.ch.ch2.ch2.0hci mXj Ch3 k-)-[r,r)] FORMULA 9 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL