KR870000907B1 - 벤조티아진 디옥사이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조티아진 디옥사이드 유도체의 제조방법
본 발명은 비스테로이드계 관절염 치료제로서 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 벤조티아진 디옥사이드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-플루오로-2-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 5-메틸-3-이소옥사졸릴 또는 2-티아졸릴이고 ; Y는 4-이소부틸페닐, 3-페녹시페닐, 3-벤조일페닐, 2-아세톡시페닐, 6-메톡시나프트-2-일 또는 2-플루오로-4-비페닐릴이며 ; Z는 -CH=CH- 또는 S이고 ; n은 0 또는 1이며, 단 이때 Y가 2-아세톡시페닐이 아닌 경우에 n은 1이고, Y가 2-아세톡시페닐인 경우에 n은 0이다.
본 발명은 특히 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드 및 밀접한 관련이 있는 기타 수종의 옥시캄 (oxicam)의 신규한 2-아세톡시벤조일 및 환-치환된 α-아릴프로피오닐 유도체에 관한 것으로서, 이러한 유도체들은 독특한 화학적 치료특성의 관점에서 볼 때 매우 유용한 화합물이다.
과거에는 새롭고 효능이 좋은 소염제를 개발하기 위하여 여러가지 시도를 하여 왔다. 대부분의 경우에 있어서, 이러한 시도는 코르티코스테로이드등의 각종 스테로이드계 화합물이나 피록시캄(piroxicam)으로 알려진 신규 약제를 포함하여 페닐부타존, 인도메타신등의 산성특성이 있는 비스테로이드계 물질을 합성하고 시험하는 것이었다. 피록시캄은 옥시캄으로 알려져 있으며 미합중국 특허 제3591584호에 기술되고 특허청구된, 소염 및 진통작용이 있는 N-헤테로아릴-4-하이드록시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드화합물 계열의 한가지로서, 특히 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드이다. 이러한 형태의 기타 약제는 미합중국 특허 제3787324호, 제382225 8호, 제4180662호 및 제4376768호에 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4434164호에는 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드의 에틸렌디아민염, 모노에탄올아민염 및 디에탄올아민염이 기술되어 있는데, 이들 화합물은 모두 결정성이며 비흡습성이고, 또한 물에 대한 용해도가 높은 속용해성 고체이므로, 류머티스성 관절염등에 기인한 염증을 치료하기 위한 비스테로이드계 치료제로서, 특히 약제학적 용량 형태로서 유용하다. 미합중국 특허 제4309427호는 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진 -3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드 및 4-하이드록시-2-메틸-N-(6-메틸 -2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드의 신규한 아실 유도체에 관하여 기술하고 있으며, 이러한 유도체는 특히 국소적으로 투여하는 경우, 피부염증을 포함한 각종 염증을 완화시키는 비스테로이드계 치료제로서 유용하다. 그러나, 보다 개선된 소염제 및 진통제를 개발하기 위한 계속적인 연구에 있어서, 경구적으로 투여할 수 있으며 동시에 출발물질인 선행기술의 옥시캄 화합물보다 궤양유발성이 낮은 관절염 치료제가 요구되고 있다.
본 발명에 따라서, 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드 및 밀접한 관련이 있는 기타 수종의 옥시캄의 신규한 2-아세톡시벤조일 및 환-치환된 α-아릴프로피오닐유도체가, 예를 들어, 류머티스성 관절염등에 기인한 염증을 완화시키는 비스테로이드계 치료제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 상기한 바와 같이 특히 류머티스성 관절염에 의한 염증을 치료하는 효과적인 비스테로이드계 치료제로서, 특히 경구투여, 국소투여 및 비경구투여에 적절한 형태를 포함하여 여러가지 약제학적 용량 형태로 사용하기에 적절하다. 더우기, 본 발명의 소염제는 사이클로옥시게나아제 억제활성이 없고 이 화합물이 유도된 출발물질인 산성 옥시캄보다 궤양유발성이 낮다. 또한, 본 발명의 화합물이 생체내에서 가수분해되는 경우, 어느 경우에 있어서나 효과가 공지된 두가지의 상이한 소염성 화합물을 동시에 생성하게 된다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 특히 상기한 장점을 고려할 때 경구적으로 투여하는 것이 바람직하다.
이러한 관점에서 특히 전형적이고도 바람직한 화합물은 4-(2-아세톡시벤조일옥시)-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드, 4-[α-(4-이소부틸페닐)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드, 4-[α-(3-벤조일페닐) -프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드, d-4-[α-(6-메톡시나프트-2-일)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드, 2-메틸-4-[α-(3-페녹시페닐)프로피오닐옥시]-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드 및 4-[α-(2-플루오로-4-비페닐릴) -프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드이다. 이러한 화합물들은 경구투여하는 경우, 각종 염증 치료에 특히 효과적이다.
본 발명의 신규한 화합물은 일반식(II)의 옥시캄 출발화합물을 적어도 등몰량의 일반식(III)의 아실 할라이드와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서, R, Y, Z 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고 ; X는 염소 또는 브롬이다.
상기 반응은 통상적으로 적어도 등량의 적절한 표준염기의 존재하에 거의 무수 조건하에서 반응 불활성 유기용매중에서 수행한다. 일반적으로 반응은 약 0 내지 50℃에서 약 30분 내지 72시간 동안 수행하나, 대체로 저온, 예를 들어, 0 내지 10°에서 반응물을 합한 후, 실온 또는 그 주변온도에서 수행하는 것이 가장 유리하다. 불활성 유기용매는 어느 것이나 사용할 수 있으나, 일반적으로 방향족 탄화수소, 할로겐화 저급 탄화수소, 저급 알킬 케톤, 저급 알칸 탄화수소 카복실산의 저급 알킬 에스테르, 저급 디알킬 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 바람직한 방향족 탄화수소는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌이고 ; 바람직한 할로겐화 저급 탄화수소는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸렌디클로라이드 및 S-테트라클로로에탄이며 ; 바람직한 저급 알킬 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸이소부틸 케톤이고 ; 바람직한 저급 알킬 에스테르는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 프로피오네이트 및 에틸 프로피오네이트이며 ; 바람직한 저급 디알킬 에테르는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 디-n-부틸 에테르이다. 본 발명에 사용되는 적절한 표준염기로는 알칼리금속 및 알칼리 토금속의 산화물, 탄산수소염 및 탄산염(예 : 산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 및 탄산마그네슘)뿐만 아니라, 트리에틸아민 및 피리딘등의 3급 아민이 있다. 사용하는 표준염기는 반응도중에 생성되는 할로겐화수소를 중화시키기에 충분한 양으로 존재하여야 한다. 트리에틸아민은 반응혼합물로부터 불용성의 하이드로할라이드 고체 침전물형태로 쉽게 제거될 수 있으므로 가장 바람직하다.
반응후에는 박층 크로마토그래피를 수행하는 것이 편리하며, 이로써 반응을 완결시키기에 충분한 반응시간을 결정하고, 동시에 불필요한 가열 경비를 감소시킬 뿐더러 과도한 시간 동안 반응시킴으로써 초래되는 부생성물의 증가 및 수율 감소를 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 2-아세톡시벤조일 및 환-치환된 α-아릴프로피오닐 유도체를 제조하는데 필요한 출발물질은 모두 공지된 화합물이다. 예를 들어, 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드, 4-하이드록시-2-메틸-N-(6-메틸-2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진 -3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드 및 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드 및 쉽게 수득할 수 있는 유기 물질로 부터 이를 합성하는 방법은 하기 참조문헌에 상세히 기술되어 있다[참조 : 미합중국 특허 제3591584호(J.G. Lombardino) ; 및 J.G. Lombardino et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, p.493(1973)]. 본 발명에서 출발물질로 사용되는 기타 밀접한 관련이 있는 옥시캄은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를들어, 본 명세서의 배경설명 부분에 언급된 기타 옥시캄에 대한 특허를 참조하여 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명에서 아실화제로 사용되는 아실 할라이드 화합물은 신규한 화합물이며, 이들은 본 발명의 실시예 부분에서 기술하는 통상적이 유기합성법에 따라 상응하는 유기산을 적절한 할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드 또는 옥살릴 클로라이드)와 반응시켜 제조한다[참조 : 예비실시예 A-F]. 아실 할라이드를 제조하기 위한 유기산 출발물질은 모두 공지된 화합물이며, 예비실시예 A 내지 F에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 신규한 2-아세톡시벤조일 및 환-치환된 α-아릴프로피오닐 옥시캄 에스테르는 모두 관절염 치료제로 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 전형적이고도 바람직한 화합물인 4-[α-(3-벤조일페닐)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드는 카라기닌 (carrageenin)-유도된 래트의 발의 부종 표준시험에서 소염 활성을 나타냈으며 [참조 : C.A. Winter et al.,
Figure kpo00004
, Vol. 111, p.544(1962)], 이 시험에서 32mg/kg의 용량으로 경구 투여하였을 경우, 부종을 64% 억제하는 것으로 나타났다. 본 발명에 따른 2-아세톡시벤조일 및 환-치환된 α-아릴프로피오닐 유도체는 또다른 잇점이 있다. 예를 들어, 4-[α-(3-벤조일페닐)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드는 리포옥시게나아제/사이클로옥시게나아제 억제에 대한 IC50이 0.02/10μM이며, 이는 이러한 화합물이 사이클로옥시게나아제 억제 활성이 거의 없음을 의미하며, 따라서 이들의 출발물질인 옥시캄보다 궤양 유발성이 상당히 낮다. 또한, 이러한 신규 생성물은 생체내에서 가수분해될 경우, 효능이 공지된 두가지의 상이한 소염성 화합물(즉, 피록시캄 및 케토프로펜)을 동시에 생성한다. 본 발명에 따른 기타의 옥시캄 에스테르 화합물도 유사한 결과를 나타낸다.
본 발명의 옥시캄 에스테르는 경구적, 비경구적 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물들은 1일 약 5.0 내지 1000mg의 용량으로 투여하는 것이 가장 바람직하나, 치료할 대상의 체중과 상태 및 선택적 특정 투여경로에 따라 변화될 수 있다. 그러나 1일 체중 kg당 약 0.08 내지 16mg의 용량으로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 치료할 동물의 종류, 상기 약물에 대한 개개의 반응 뿐만 아니라 선택된 약제학적 제형의 형태, 투여기간 및 투여 간격에 따라 상기 용량을 변화시킬 수 있다. 어떠한 경우에 있어서는 상기한 용량범위의 최저한계 이하의 용량이 보다 적절할 수 있으며, 반면에 고용량을 초기에 1일 수회로 분할하여 투여하는 조건하에 심각한 부작용을 야기시키지 않으면서 최대 한계 이상의 용량으로 투여할 수도 있다.
본 발명의 옥시캄 에스테르는 상기한 세가지 투여경로를 통하여 단독으로 투여하거나 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 신규 치료제는 상이한 각종 용량형태, 즉 이들을 약제학적으로 허용가능한 각종 불활성 담체와 혼합하여 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로키, 경질캔디, 분제, 분무제, 크림, 연고제, 좌제, 젤리, 페이스트, 로숀, 연고제, 수성 현탁제, 주사용액제, 엘릭서, 시럽등의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 담체로는 고체희석제나 충진제, 멸균수성매질 및 각종 비독성 유기용매등이 있다. 더우기, 경구투여용 약제학적 조성물에는 감미 및/또는 향미를 적절히 가할 수 있다. 치료효과가 있는 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기한 용량형태중 약 0.5 내지 90중량%의 농도로 존재한다.
경구투여에 있어서, 여러가지 부형제(예 : 미세결정 셀룰로오즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글라이신)를 함유하는 정제는 각종 붕해제(예 : 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분등의 전분, 알긴산 및 복합 실리케이트) 및 과립 결합제(예 : 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오즈, 젤라틴 및 아카시아검)와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 탈크등의 윤활제도정제의 제조시 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물도 젤라틴 캅셀중의 충진제로서 사용할 수 있으며 ; 바람직한 물질로는 락토오즈나 밀크슈가뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 경구 투여용 수성 현탁제 및/또는 엘릭서를 제조하는 경우, 활성성분을 각종 감미제나 향미제, 착색물질 또는 색소와 혼합할 수 있으며, 또한 경우에 따라서는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 혼합물과 함께 유화제 및/또는 현탁화제를 사용할 수도 있다.
비경구 투여에 있어서, 호마유, 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 옥시캄 에스테르 용액제를 사용할 수 있다. 수용액제는 필요에 따라 적절하게 완충시켜야 하며(pH>8), 액체 희석제는 등장액이어야 한다. 이러한 수용액제는 정맥주사에 적절하다. 오일성 용액제는 관절내, 근육내 및 피하주사에 적절하다. 또한, 피부나 눈의 염증을 치료하는 경우에는 상기한 옥시캄 에스테르를 국소적으로 적용할 수 있으며 이러한 경우에는 표준 약제학적 지침에 따라서, 크림, 젤리, 페이스트, 연고제, 용액제등의 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 소염 활성은 전술한 카라기닌-유도된 래트의 발의 부종 표준시험에 의해 입증된다. 이러한 시험에서, 소염활성은 족저하에 카라기닌을 주사하였을 때 수컷 알비노 래트(150 내지 190g)의 뒷발의 부종 형성을 억제하는 퍼센트 억제율로서 결정된다. 카라기닌은 통상적으로는 수용액 형태로 주어지는 약물을 경구투여한지 1시간 후에 1% 수성 현탁액(0.05ml)으로서 주사한다. 주사한 발의 초기 부피와 카라기닌을 주사한지 3시간 후의 부피를 측정하여 부종 형성을 검정한다. 카라기닌을 주사한 지 3시간 후의 부피 증가는 개개의 반응을 구성한다. 약물로 처리한 동물(그룹당 6마리의 래트)과 비히클만을 투여받은 대조그룹사이의 반응의 차이가, 페닐부타존등의 표준화합물을 33mg/kg의 용량으로 경구투여하는 경우의 결과에 비하여 상당히 클 때 화합물은 활성이 있는 것으로 간주한다.
[예비실시예 A]
100ml의 메틸렌 클로라이드중에 10.0g(0.0555몰)의 아세틸살리실산(아스피린)이 현탁되어 있는 잘 교반된 현탁액에 20ml의 메틸렌 클로라이드중에 용해된 14.1g(0.111몰)의 옥살릴 클로라이드(9.68ml)를 적가한다. 이어서 생성된 반응혼합물을 2시간동안 환류시키고, 최종적으로 실온(약 20℃)으로 냉각시킨다. 이와같이 수득된 무색의 맑은 용액을 진공하에 농축 건조시켜 용매와 과량의 옥살릴 클로라이드가 거의없는 잔사를 수득한다. 이러한 방법으로 11.7g의 거의 순수한 2-아세톡시벤조일 클로라이드(아세틸살리실릴 클로라이드)를 맑은 무색 액체 형태로 쉽게 수득한다. 이러한 생성물(적외선 흡수 스펙트럼 분석함)은 정제하지 않은 채로 다음 반응단계에 그대로 사용된다. 생성물의 수율은 정량적이다.
[예비실시예 B]
200ml의 메틸렌 클로라이드중에 3.1g(0.015몰)의 α-(4-이소부틸페닐)프로피온산(이부프로펜)이 용해되어 있는 잘 교반된 용액에 3.8g(0.030몰)의 옥살릴 클로라이드를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 이와같이 수득된 맑은 무색용액을 진공하에 농축 건조시켜 용매와 과량의 옥살릴 클로라이드가 거의 없는 잔사를 수득한다. 이러한 방법으로 거의 순수한 α-(4-이소부틸페닐)-프로피오닐 클로라이드를 맑은 무색오일 형태로 쉽게 수득한다. 이러한 생성물은 정제하지 않은 채로 다음 반응단계에 그대로 사용된다. 생성물의 수율은 정량적이다.
[예비실시예 C]
500mg(0.002몰)의 α-(3-벤조일페닐)-프로피온산(케토프로펜)에 8.21g (0.069몰)의 티오닐 클로라이드(5ml)를 가하여 맑은 황색 용액을 수득한다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한 다음, 최종적으로 실온으로 냉각시킨다. 이와같이 수득된 맑은 녹색용액을 진공하에 농축시켜 거의 건조시켜서 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고, 생성된 잔사를 벤젠으로 공비증류시킨 다음 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 이러한 방법으로 거의 순수한 α-(3-벤조일페닐)프로피오닐 클로라이드를 수득하고, 이 생성물은 더 이상 정제하지 않은 채로 다음 반응 단계에 사용된다. 생성물의 수율은 정량적이다.
[예비실시예 D]
3.0g(0.0130몰)의 d-α-(6-메톡시나프트-2-일)프로피온산(나프록센)에 10ml의 티오닐 클로라이드를 가하여 혼합물을 생성하고, 이것을 1시간동안 환류시킨다. 이때 반응 혼합물은 갈색용액으로 되며, 이 용액을 실온으로 냉각시킨다. 용액을 진공하에 농축건조시키고, 생성된 잔사를 벤젠으로 2회 공비증류시킨 다음 증발시켜 조질의 갈색 생성물을 수득한다. 수득된 생성물을 디에티 에테르로 연마하고 흡입여과한 다음, 항량이 될 때까지 진공하에 건조시켜 1.2g(37%)의 순수한 d-α-(6-메톡시나프트-2-일)프로피오닐 클로라이드를 결정성 갈색 고체 형태로 수득한다. 수득된 생성물은 더이상 정제하지 않은 채로 다음 반응 단계에 사용된다.
[예비실시예 E]
500mg(0.00189몰)의 α-(3-페녹시페닐)-프로피온산(펜토프로펜)에 7.2 3g(0.057몰)의 옥살릴 클로라이드(5ml)를 조심스럽게 가하여 거의 맑은 혼합물을 생성한다. 이 혼합물을(초기의 격렬한 반응이 끝난후에) 1시간 동안 환류하에 가열하여 현탁액을 생성한 다음, 냉각된 현탁액에 5ml의 티오닐 클로라이드를 가한다. 이와같이 수득된 새로운 반응혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하여 회색 용액을 수득하고, 최종적으로 실온으로 냉각시킨다. 이 용액을 진공하에 농축 건조시켜 과량의 시약을 제거한 다음, 생성된 잔사를 벤젠으로 공비증류시켜 거의 순수한 α-(3-페녹시페닐)프로피오닐 클로라이드를 수득한다. 이러한 생성물은 더이상 정제하지 않은 채로 다음 반응단계에 그대로 사용된다. 생성물의 수율은 정량적이다.
[예비실시예 F]
500mg(0.00205몰)의 α-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산(플루르비 프로펜)에 8.21g(0.069몰)의 티오닐 클로라이드(5ml)를 가하여 맑은 황색 용액을 생성한다. 이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한 다음, 최종적으로 실온으로 냉각시킨다. 이와같이 수득된 맑은 황색 용액을 진공하에 농축건조시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 다음, 생성된 잔사를 벤젠으로 공비증류시켜 목적하는 생성물을 수득한다. 이러한 방법으로 거의 순수한 α-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피오닐 클로라이드를 쉽게 수득하며, 수득된 생성물은 더이상 정제하지 않은 채로 다음 반응단계에 사용된다. 생성물의 수율은 정량적이다.
[실시예 1]
2.82g(0.028몰)의 트리에틸아민(3.87ml)을 함유하는 200ml의 메틸렌 클로라이드중에 6.5g(0.019몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드(미합중국 특허 제3591584호에 기술된 바와 같이 제조됨)가 용해되어 있는 잘 교반된 용액에 20ml의 메틸렌 클로라이드중에 5.76g(0.029몰)의 2-아세톡시벤조일 클로라이드(예비실시예 A의 생성물)가 용해되어 있는 용액을 건조 질소대기하에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온(약 20℃)에서 18시간동안 교반한다. 이때 반응혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 3회 및 염화나트륨 포화수용액으로 1회 연속적으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 증발시켜 적갈색 포움(foam)을 수득한다. 수득된 물질을 실리카겔 칼럼에 넣고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(4:1, 용량비)로 용출시켜 분리한다. 목적하는 용출액을 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트(9:1, 용량비)로 연마하여 백색 고체 생성물을 수득한다. 수득된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화시켜 442mg(4%)의 순수한 4-(2-아세톡시벤조일옥시)-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드(융점 : 170 내지 173℃)를 수득한다. 순수한 생성물을 원소분석이외에 박층 크로마토그래피 및 적외선 흡수 스펙트럼 분석한다.
C24H19N3O7S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C58.41, H3.88, N8.52
실측치 : C58.20, H4.13, N8.41
[실시예 2]
1.52g(0.015몰)의 트리에틸아민(209ml)을 함유하는 200ml의 메틸렌 클로라이드중에 3.8g(0.0115몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드가 용해되어 있는 잘 교반된 용액에 25ml의 메틸렌 클로라이드중에 3.37g(0.015몰)의 α-(4-이소부틸페닐)프로피오닐 클로라이드(예비실시예 B의 생성물)가 용해되어 있는 용액을 건조 질소대기하에 적가한다. 생성된 반응혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 이때 반응혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 2회 및 염화나트륨 포화수용액으로 1회 연속적으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 진공하에 농축시켜 황색 포움을 수득한다. 수득된 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 3.6g(60%)의 순수한 4-[α-(4-이소부틸페닐)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드를 백색 결정(융점 : 235 내지 237℃)형태로 수득한다. 순수한 생성물을 원소분석이외에 박층 크로마토그래피 및 적외선 흡수 스펙트럼 분석한다.
C28H29N3O5S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C64.72, H5.63, N8.09
실측치 : C64.37, H5.75, N8.07
[실시예 3]
197mg(0.00195몰)의 트리에틸아민(0.27ml)을 함유하는 35ml의 메틸렌 클로라이드중에 460mg(0.00139몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드(피록시캄)가 용해되어 있는 잘 교반된 용액에 15ml의 메틸렌 클로라이드중에 545mg(0.002몰)의 α-(3-벤조일페닐)프로피오닐 클로라이드(예비실시예 C의 생성물)가 용해되어 있는 용액을 건조 질소대기하에 적가한다. 생성된 반응혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 이때, 반응혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 2회 및 염화나트륨 포화수용액으로 1회 연속적으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에 건조시키고 여과한 다음, 생성된 여액을 진공하에 농축시켜 황갈색 오일상 잔사를 수득한다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하고 여과한 다음 건조시켜 128mg의 황색 고체를 수득하며, 이것은 박층 크로마토그래피에 의해 미반응 피록시캄 출발물질인 것으로 밝혀졌다. 상기 단계로부터 수득된 에틸아세테이트 여액을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼에 넣고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9:1, 용량비)로 용출시켜 목적에 따라 분리한다. 목적하는 용출액을 증발시켜, 조 생성물을 잔사 오일의 형태로 수득하며, 이것을 25ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 생성된 유기 용액을 10ml의 3N 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 220mg(26%)의 순수한 4-[α-(3-벤조일페닐)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드를 황색 포움으로서 수득한다. 순수한 생성물을 질량 스펙트럼, 박층크로마토그래피 및 적외선 흡수스펙트럼 분석한다.
[실시예 4]
484mg(0.0048몰)의 트리에틸아민(0.67ml)을 함유하는 75ml의 메틸렌 클로라이드에 1.14g(0.00345몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드가 용해되어 있는 잘 교반된 용액에 25ml의 메틸렌 클로라이드에 1.2g(0.0048몰)의 d-α-(6-메톡시나프트-2-일)프로피오닐 클로라이드(예비실시예 D의 생성물)가 용해되어 있는 용액을 건조 질소 대기하에 적가한다. 생성된 반응혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 2회, 및 염화나트륨 포화수용액으로 1회 연속적으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 41.8g의 황색 포움을 수득한다. 수득된 물질을 실리카겔 칼럼에 넣고, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9:1, 용량비)로 용출시켜 분리한다. 목적하는 용츨액을 증발시켜, 1.0g의 조 생성물을 황색 포움 형태로 수득하고, 이것을 소량의 톨루엔중에서 교반한다. 이 혼합물에 석유 에테르를 검(gum)이 형성될 때까지 교반하면서 가하고, 검이 형성되었을 때 용매를 기울여 따라낸다. 검을 용매와 함께 1시간동안 교반하여 검을 신선한 석유 에테르로 연마한 다음, 용매를 기울여 따라내고, 이러한 과정을 2회 반복한다. 최종적으로, 검을 신선한 석유 에테르로 연마한 다음, 용매를 기울여 따라내고, 이러한 과정을 2회 반복한다. 최종적으로, 검을 신선한 석유 에테르와 약 64시간 동안 교반하면 미세한 백색 분말이 형성된다. 이 분말을 흡입 여과하여 수거하고, 디에틸 에테르로 잘 세척한 다음, 진공하에서 항량이 될 때까지 건조시켜 620mg(33%)의 순수한 d-4-[ α-(6-메톡시나프트-2-일)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드(융점 : 125℃)를 수득한다. 순수한 생성물을 박층 크로마토그래피 및 원소분석한다.
C29H25N3O2S에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C64.07, H4.64, N7.73
실측치 : C63.87, H4.68, N7.74
[실시예 5]
191mg(0.00189몰)의 트리에틸아민(0.26ml)을 함유하는 50ml의 메틸렌 클로라이드에 450mg(0.00135몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드가 용해되어 있는 잘 교반된 용액에 25ml의 메틸렌 클로라이드에 492mg(0.00189몰)의 α-(3-페녹시페닐)프로피오닐 클로라이드(예비실시예 E의 생성물)가 용해되어 있는 용액을 건조 질소 대기하에 적가한다. 생성된 반응혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 이때 반응혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 2회, 및 염화나트륨 포화수용액으로 1회 연속적으로 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 농축시켜 적갈색 오일을 수득한다. 수득된 물질을 실리카겔 칼럼에 넣고 메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트 (9:1, 용량비)로 용출시켜 분리한다. 목적하는 용출액을 증발시켜 거의 순수한 생성물을 황색 오일 형태로 수득하고, 이것을 3시간 동안 고진공하에 둔다. 이러한 방법으로 230mg(31%)의 순수한 2-메틸-4-[α-(3-페녹시페닐)프로피오닐옥시]-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드 수화물(융점 : 80 내지 85℃)을 황백색 포움의 형태로 수득한다. 순수한 생성물을 원소분석이외에 질량 스텍트럼, 박층크로마토그래피 및 적외선 흡수 스펙트럼 분석한다.
C30H25N3O6S. H2O에 대한 원소분석(%) :
계산치 : C62.81, H4.75, N7.33
실측치 : C63.09, H4.81, N6.48.
[실시예 6]
207mg(0.00205몰)의 트리에틸아민(0.29ml)을 함유하는 35ml의 메틸렌 클로라이드에 485mg(0.00146몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드가 용해되어 있는 잘 교반된 용액에 15ml의 메틸렌 클로라이드에 539mg(0.00205몰)의 α-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피오닐 클로라이드(예비실시예 F의 생성물)가 용해되어 있는 용액을 질소대기하에 적가한다. 적가가 완결되었을 때, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 이때 반응혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 2회, 및 염화나트륨 포화수용액으로 1회 연속적으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 생성된 여액을 진공하에 농축시켜 오일상 황색 잔사를 수득한다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하고 흡입여과한 다음 건조시켜 325mg의 연황색고체를 수득하고, 이것은 박층 크로마토그래피에 의한 결과 미반응된 피록시캄 출발물질인 것으로 밝혀졌다. 상기 단계로부터 수득된 에틸 아세테이트 여액을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 수득된 물질을 실리카겔 칼럼에 넣고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9:1, 용량비)로 용출시켜 분리한다. 목적하는 용출액을 증발시켜 조 생성물을 점성이 있는 황색오일(약 300mg)형태로 수득하고, 이것을 10ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 생성된 유기용액을 10ml의 3N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 생성된 여액을 농축시켜 180mg(22%)의 순수한 4-[α-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐) -2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드를 황색 오일로 수득하며, 이것은 황색 고체(융점 : 110 내지 115℃)로 서서히 결정화된다. 순수한 생성물을 질량 스텍트럼, 박층 크로마토그래피 및 적외선 흡수 스펙트럼 분석한다.

Claims (10)

  1. 일반식(II)의 옥시캄 화합물을 일반식(III)의 아실 할라이드와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R은 2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 6-플루오로-2-피리딜, 6-클로로-2-피리딜, 5-메틸-3-이소옥사졸릴 또는 2-티아졸릴이고 ; Y는 4-이소부틸페닐, 3-페녹시페닐, 3-벤조일페닐, 2-아세톡시페닐, 6-메톡시나프트-2-일 또는 2-플루오로-4-비페닐릴이며 ; Z는 -CH=CH- 또는 S이고 ; n은 0 또는 1이며, 단 이때 Y가 2-아세톡시페닐이 아닌 경우에 n은 1이고, Y가 2-아세톡시페닐인 경우에 n은 0이며 ; X는 염소 또는 브롬이다.
  2. 제1항에 있어서, 옥시캄 출발물질에 대하여 적어도 등몰량의 아실 할라이드를 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 거의 무수 조건하에 반응 불활성 유기용매중에서 적어도 등량의 적절한 표준염기의 존재하에 반응을 수행하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 50℃에서 약 30분 내지 약 72시간 동안 반응을 수행하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 사용되는 용매가 할로겐화 저급탄화수소이고, 사용되는 표준염기가 3급 아민인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 제조되는 화합물이 4-[α-(4-이소부틸페닐)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제조되는 화합물이 4-[α-(3-벤조일페닐)프로피오닐옥시 ]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제조되는 화합물이 d-4-[α-(6-메톡시나프트-2-일)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1 , 1-디옥사이드인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 제조되는 화합물이 2-메틸-4-[α-(3-페녹시페닐)프로피오닐옥시]-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 제조되는 화합물이 4-[α-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피오닐옥시]-2-메틸-N-(2-피리디닐)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드 1, 1-디옥사이드인 방법.
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