Przedmiotem wynalazku jest apoeób wytwarzania nowych pochodnych dwutlenku benzotiazy- ny. Bardziej szczególowo wynalazek dotyczy pewnych nowych 2-acetokeybenzoilo- 1 podetawio- nych w pierscieniu •£ -aryloproplonylo- pochodnych 1,1-dwutlenku 4-hydrokey-2-metylo-N-/2- -pirydynylo/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonaaidu 1 kilku innych, blieko spokrewnionych zna¬ nych oksykaaów, która aa. szczególnie cenne z uwagi na Ich unikalne wlasnosci enemoterapeu¬ tyczne* W przeszlosci podejmowano wiele prób w celu otrzymania nowych, lepszych srodków prze¬ ciwzapalnych, W wiekszosci próby ta zwiazane byly z syntezo. 1 testowaniem róznych zwiazków sterydowych lub substancji nieeterydowych o charakterze kwasnym takloh jak fenylobutazon, lndometacyna 1 podobne, lacznie z nowym srodkiem znanym pod nazwa plroksykam. Ta ostatni© substancja nalezy do grupy przeciwzepalnych/znieczuleJecych 1,1-dwutlenków N-heteroarylo- -4-hydrokey-2-metylo-2H-l#2-benzotlazyno-3-karbonamldu /znanych pod nazwe oksykamy/ opi¬ sanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 691 584, a konkretnie etanowi 1#1- -dwutlenek 4-hydroksy-2-aetylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l,2-benzotlazyno-3-karbonaoldu.Inna srodki tego typu opieano w opleaoh patentowych Stanów Zjednoczonych nr 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 1 4 376 768, W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 434 164 w azczególnosol opieano aolet etylenodlamlnowa, monoetanoloamlnowe 1 dlatanoloaminowe 1,1- -dwutlenku 4-hydrokey-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-l,2-benzotlazyno-3-karbonamidu* które ee bardzo cenna jako nieeterydowe srodki terapeutyczna do laozenla boleenych etanów zapal¬ nych, takich jakie towerzyezo pierwotnie poetfpujecoau goscoowl etawowaau, poniewaz mozna z nloh oporzadzac dogodna poetacie leku, gdyz ee kryetallczne, nlehlgroskopljne i azybko rozpuszczaj? ele w wódzia z uwagi na wysoko rozpuszczalnosc, W opisie patentowym Stanów Zjadnoozonyoh nr 4 309 427 ujawniono pewne nowa pochodna acylowe 1,1-dwutlenku 4-hydrokey-2-aetylo-N-/2-pirydynylo/-2H-l,2-benzotUzyno-3-karbona« miny oraz 1,1-dwutlenku 4-hydrokey-2-aetylo*N-/6-metylo-2-plrydynolo/-2K-l,2-benzotiazyno- 146 3082 146 308 -3-karbonaaldu* która ee przydatne jako niesterydowa srodki lecznicza do lagodzenia róznych etanów zapalnych* lecznle ze ekórnyml* zwlaszcza przy podawaniu zewnetrznym*Oednakowoz kon¬ tynuuje elf badania nad coraz bardziej ulepszonymi srodkami przeciwzapalnyal/przeoIwbólowy¬ mi* poniewaz Istnieje potrzeba srodków przeciwartretycznych. do podawania doustnego* która jednoczesnie bylyby anlej rakotwórcze niz znane maclerzyete okeykaay* Sposobem wedlug wynalazku wytwarza alf nowe 2-acetokeybenzylo- 1 podstawione w piers¬ cieniu ©^ -aryloproplonylo- poohodne l*l-dwutlenku 4-hydrokey-2-aetylo-N-/2-plrydynylo/-2H- -l*2-benzotlazyno-3-karbonaaldu 1 kilka Innych blisko spokrewnionych do znanych okeykanów przydatnych w lecznictwie jako nleeterydowe srodki terapeutyczne do lagodzenia bolesnych etanów zapalnych* takich jak powodowane es. na przyklad przez reumatyzm* Zwlezkl te przed- atawla wzór 1* w którya R oznacza grupe:2-plrydylowe* 6-metylo-2-plrydylowe* 6-fluoro-2- -plrydylowe* 6-chloro-2-plrydylowe* 5-metylo-3-lzoksezolllowe lub 2-tlezolllowe; Y oznacza grupa 4-lzobutylofenylowe* 3-fenoksyfenylowe* 3-benzollofenylowe* 2-acetoksyfenyIowe*6-oe- tokeynaftyl-2-owe lub 2-fluoro-4-blfenylllowe; Z oznacza grupe -CH«CH- lub S,a n jest rów¬ na zero lub jeden* z tya zastrzezeniem* ze n jeet równe 1* gdy Y aa znaczenie Inne niz gru¬ pa 2-acetokeyfenyIowa,a n Jeet równe zero* gdy Y oznacza grupe 2-acetokeyfenylowe* Zwlezkl o wzorze 1 ee przydatne w leoznlctwle Jako cenne nleeterydowe srodki terapeu¬ tyczna do leczenia bolesnych stanów zapalnych* zwlaazcza powodowanych przez pierwotnie po- atepujecy gosciec stawowy 1 azozególnle nadaje ale do róznych postaci leku* lecznle z poe- taclaal do podawania doustnego* zewnetrznego lub pozajelitowego* Ponadto* przeciwzapalna zwlezkl otrzyaane apoeobea wedlug wynalazku ae niezwykle przez to* ze nie wykazuje dziala¬ nia Inhlbltujecego cyklooksygenaze 1 ae anlej rakotwórcze niz asclerzyste kwasne okaykaay* od których pochodze* Dodatkowo* hydroliza tych nowych produktów In vivo tworzy jednoczesnie w kazdy¦ 1 we wszystkich przypadkach dwa rózna zwlezkl przeciwzapalne o znanyn dzialaniu* Zatea korzystnya apoeobea podawania zwlezków o wzorze 1 jest podawanie doustne, zwlaezcze z uwagi na wyzej wyalenlona posiadane korzyatne wlasciwosci* Z tego wzgledu szczególnie lntereeujeoe ee takie zwlezkl jek:l*l-dwutlenek 4-/acetok- ^ybanzollokey/-2-netylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l*2-benzotlazyno-3-karbonaaldu* l*l-dwut lenek 4-/S^/4-lzobutylofenylo/proplonyloksy-7-2-«etylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l*2-benzotlazyno-3- -karbonanldu* l*l-dwutlenek 4-/p£-/3-benzollofenylo/proplonylokey_7-2-ae*ylo-N-/2-pIrydy- nylo/-2H-l*2-benzotlazyno-3-karbonaaldu* 1*l-dwutlenek Ji -4-^"o6- 6-aetoksynaftylo-2 -pro- plonylokey_7-2-metylo-N/2-plrydynylo/-2H-l»2-benzotlazyno-3-karbonaaldu*l*l-dwutlenek 2-ae- tylo-4-/I^/-/3-fenpkoy fenylo/proplonyloksy_7-N-/2-plrydynylo/-2H-l,2-benzot lezy no-3-karbo- nanldu 1 l*l-dwutlenek 4-/^-/2-fluoro-4-blfenylllo/proplonyloksy-7-2-«etylo-N-/2-plry- dynylo/-2H-l*2-benzotlezyno-3-karbonamldu odpowiednio* Wyszczególnione zwlezkl se skutecz¬ ne^ zwlaszcza w laczeniu wielu bolesnych stanów zapalnych przez podawanie doustne.Sposobem wedlug wynalazku zwlezkl o wzorze 1 wytwarza ele przez reakcje macierzystego oksykaou o wzorze 2,w którya RiZ naje znaczenia podane powyzej* z równowazne lloscle w ¦olach halogenku acylu o wzorze 3* w którya Y 1 n aaje znaczenie podane powyzej, a X ozna¬ cza bedz atoa ohloru bedz atoa bromu* Reekoje te noraalnie prowadzi ale w rozpuszczalniku organlcznya obojetnym w warunkach reakcji* w srodowisku zasadnlozo bezwodnym w obecnosci co najanlej równowaznej ilosci odpowiedniej zaaady standardowej. Na ogól* reakcje prowadzi ale w temperaturze od okolo 0°C az do okolo 60°C przez okres czasu wynoezecy od pól godzi¬ ny do okolo 72 godzin* chociaz zazwyczaj najdogodnlej reakcje prowadzi ele w temperaturze pokojowej po poleczeniu razem reagentów lub w obnizonej teaperaturze* np* O - 10°C*Choclaz mozna atoeowac dowolny obojetny rozpuszczalnik organiczny* na ogól najbardziej pozadane Jest atoeowanle takich rozpuazczalnlków jak weglowodory aromatyczne* nizsze weglowodory chlorowcowana* katony nlzeze alkilowe* nizsze alkilowa aetry kwaeów nizszych alkanokarbo- koylowych* nlzeze etery dlalkllowe* dlokean 1 tetrahydrofuran* Korzyatne weglowodory aromatyczne obejmuje benzen* toluen 1 ksylent korzyetne chloro¬ wcowana nlzeze weglowodory obejmuje chlorek metylenu* chloroform* dIchlorek etylenu 1 e- -tetrachloroetam korzyatne nlzeze elklloketony obejmuje aceton* keton metylowoetylowy 1 katon Mtylowolzobutylowy; korzyatne nlzeze alkilowe aetry obejmuje ootan metylu* ootan146 308 3 etylu, octan Izopropylu, proplonlan aetylu 1 propionian etylu* natoalaet korzystne nizsza dlalkllowe atary obejmuje atar etylowy, atar dizopropylowy 1 eter di-n-butyIowy. Odpowied- nlni etandardowyai zasadami do zastosowania w epoeobia wadlug wynalazku ae tlankl metali alkalicznych 1 natali ziea alkalicznych oraz weglany 1 wodoroweglany tych aetall, takla jak tlenek magnezu, wodoroweglan sodu, weglan aodu 1 weglan nagnezu oraz aainy trzeciorze¬ dowa takia jak trlatyloaaina 1 pirydyna* Nalezy zauwazyc, ze uzyta zasada standardowa su¬ si byc obecna w ilosci doatatacznaj do zneutralizowania uwolnionego chlorowcowodoru pow¬ stalego w trakcie reakcji* Najkorzystniejsza jest tristyloamlna, poniewaz aozna je z lat- woscle usuwac za srodowiska reakcji w postaci wytreconago nierozpuszczalnego stalego chlo- rowcowodorku* Reakcje dogodnie sledzi ale za poaoce chroaatografll clenkowaretwowej, uetalajec w ten sposób czaay reakcji wyatarczajece do zakonczenia reakcjlja jednoczesnie do unikniecia' zbednych kosztów grzania oraz zbytniego przedluzania czaau reakcji,co zwlekaza ilosc pro~» duktów ubocznyoh 1 obniza wydajnosc* Materialy wyjsciowa potrzebne do wytwarzania nowych 2-eoetoksybenzollo- 1 podstawio¬ nych w pierscieniu»£ -aryloproplonylo- pochodnych wadlug wynalazku ae zwlezkaal dobrze znoj¬ nymi* Na przyklad 1,1-dwutlenek 4-hydrokey-2-netylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l,2-benzotlazyno- -3-karbonaaidu, 1,1-dwutlenek 4-hydrokay-2-aetylo-N-/6-aetylo-2-plrydynylo/-2H-l,2-benzo- tiazyno-3-karbonanldu 1 1,1-dwutlenek 4-hydrokay-2-Betylo-N-/2-tlazolllo/-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karbonaaldu dokladnie opisano w opisie patentowya Stanów Zjednoozonych nr 3 591 684 jak równiez w publikacjach 0,6* Loabardino 1 In* ukazujeoych aie w Oournal of Madicinal Ghealetry* toa 16, etr* 493 /l973/, lecznle z ich synteze z latwo doatepnych aaterlalów or¬ ganicznych* Inna blisko spokrewnione oksykaay potrzebna jako aaterlaly wyjsciowo w epoeo- ble wadlug wynalazku ae latwo dostepne dzieki dobrze znanya apoaoboa opleanya w publika¬ cjach patentowych dotyczecych Innych okeykaaów* Natoalaet halogenki acylu etoeowane jako srodki acylujeca w apoaoble wedlug wynalazku ae zaaadnlozo zwlezkanl nowyal* Sporzadza ale ja przez zadanie odpowladajecych kwasów or¬ ganicznych odpowiednia srodklea chlorowoujecya jak chlorek lub broaek tlonylu lub chlorek oksalllu zgodnie z tradycyjnymi astodaal syntezy organicznej, opleanyal naatepnla w czes¬ ci skeperyaentelnej niniejszego opisu /patrz przyklady praparatywna A-F/. Wyjsciowe kwasy organiczna, od których pochodze halogenki acylowe, ae dobrze znanyal lekami 1 zostaly zi¬ dentyfikowane w ponizszych przykladach* Nowe 2-acetokeybenzoilo- oraz podatawlone w ple rscleniu eC-aryloproplonylowe estry oksykanu otrzymane sposobem wedlug wynalazku z latwoscle adaptuje ale do zastosowania ts«- rapeutycznego jako srodki przeclwartretyczne* Na przyklad 1,1-dwutlenek 4-^^-/3-banzoilo^ fenylo/proplonyloksyaH7-2-aetylo-N-/2-plrydynylo/-2H«l,2-benzotiazyno-3-karbonamldu, typo- wy 1 korzystny zwlezek wykazuje dzialanie przeciwzapalne w standardowya tekscie obrzeku lapy ezczura wywolanego karaganlne /"opisanego przez C*A* Wintera 1 In* w Proc*Soc*Exp* Biol.Med., tom 111f str. 544 /1962/_7* w którym stwierdzono, ze podanie dawki 32 mg/kg. droge doustne powoduje zahamowanie obrzmienia w 64%. Otrzymane 2-acetoksybenzoilo- 1 podstawlons w pierscieniu -arylopropionylopochodne wykazuje dodatkowe korzysci* Na przyklad 1,1-dwutlenek 4-/o£ -/3-benzoilofenylo/propionyloksy_7-2-metylo-N-/2-piry*- dynylo/-2H-l,2-benzotiezyno-3-karbonamldu ma wartosc lCg0 wynoszece 0,02/10 uM w od- niesieniu do inhibitowenie lipoksygenazy/cykloksygenszy. Wskazuje to, ze nie posisda w znaczecym stopniu aktywnosci inhibitowsnla cyklooksygenazy, a zatem jest znacznie mniej rakotwórczy od macierzystych oksyksnów. Ponadto hydroliza tego nowego produk¬ tu In vlvo daje jednoczesnie dwa rózne zwlezkl o dzialaniu przeciwzapalnya o znanej war¬ tosci /uianowicle piroksykaa 1 ketoproten/* Inna aetry okeykanu otrzymane sposobem wadlug wynalazku daje równiez podobna wyniki* Eatry oksykemu otrzyaene apoaobea wadlug wynalazku pod owane noge byc droge doustne, pozajelitowe lub zewnetrznie* Na ogól zwlezkl ta najkorzystniej podaje ele w dawkach dzien¬ nych wynoezecyoh od okolo 5,0 ag az do okolo 1000 ag na dobe, ohoclaz pewna zróznicowanie noze okazac ale konieczne w zaleznosci od wagi 1 etanu pacjenta 1 wybranej drogi podawa¬ nia* Jednakowoz najbardziej pozadano jaat dawkowanie w zakraale od okolo 0,08 ag do okolo4 146 308 16 ng na kg wagi ciala na doba* Chociaz pewne zróznicowania aoza alac alejace w zaleznosci od gatunku leczonego zwierzecia 1 jego Indywidualnej reakcji na ten lek, jak równiez od typu dobranej reoeptury faraaceutycznej oraz czaeu 1 przerw w okresie podawania leku*W nie¬ których przypadkach aoge byc bardziej odpowiednie dawki aniejeze od dolnej granicy podane¬ go zakresu, podczas gdy w Innych przypadkach nozna stosowac jeszcze wieksze dawki bez wy¬ wolania szkodliwego dzialania ubocznego, pod warunkiem, ze takie wyzsze dawki zostane naj¬ pierw podzielone na dawki anlejsze da podawania w clegu calego dnia* Estry oksykanu otrzynane aposobea wedlug wynalazku aoge byc podawana sane lub w pole¬ czeniu z farmaceutycznie dopuazozalnynl nosnikami, którekolwiek z powyzej podanych dróg podawania* Sporzedzone z nich nowe srodki lecznicze noge byc podawane w najrózniejszych poetaclach leku, np* noge one byc poleczone z róznyni farmaceutycznie dopuszczalnymi obo¬ jetnymi nosnlkanl w postaci tabletek, kapsulek, pastylek, pigulek, twardych cukierków,pro¬ szków, sprayów, kremów, nasci, czopków, zelów, paet, plynów, zawiesin wodnych, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów 1 podobnych* Nosniki takie obejnuje stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne nedle wodne oraz rózne nletokeyczne rozpuszczalniki organiczna itci.Ponadto doustne preparaty farnaceutyczne noge byc odpowiednio slodzona i/lub aromatyzowane* Na ogól zwlezkl terapeutycznie aktywne otrzynane sposobem wedlug wynalazku obecne ae w ta¬ kich dawkach, w atezanlu wynoszacym od okolo 0,5% do okolo 90% wagowych* Oo podawania douatnego nozna atoeowac tabletki zawierajece rózne wypelniacze takie jak celuloza nlkrokryatallczna, cytrynian sodu, weglan wapnia, foaforan dwuwapniowy 1 gli¬ cyna wraz z róznyni srodkami dezlntegrujecynl jak akrobla, korzyetnla akrobia kukurydzia¬ na, zlennlaczana lub taplokowa, kwaa alginowy 1 pewne koaplekay krzealanowa, razem za spo¬ iwaa 1 do granulowania jak pollwlnyloplrolldon, aacharoza, zelatyna 1 guna arabska* Ponadto do aporzedzanla tabletek czeato bardzo przydatne se srodki poslizgowa takla jak stearynian nagnezu* alarczan lauryloeodowy 1 talk* Preparaty atale podobnego typu nozna równiez sto¬ sowac jako wypelnlaoza do kapsulek* Korzystnymi naterialanl se równiez laktoza lub cukier nleczny jak równiez glikole polietylenowe o wysokim ciezarze ozeeteczkowyn* Ody do podawa¬ nia douatnego pozadana ae wodne zewiesiny l/lub eliksiry, skladnik aktywny nozna poleczyc z róznyni srodkaai alodzecynl lub aronatyzujecynl, barwlecynl lub barwnikaai 1 ewentualnie równiez ze srodkaai eaulgujecynl l/lub zawleezajecynl, wraz z taklnl rozcienczalnlkanl Jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz ich rózne kombinacje* Oo podawania pozajelitowego nozna atoeowac roztwory wymienionych estrów oksykanu za¬ równo w oleju sezamowym lub arachldowyn jak 1 w wodnyn glikolu propylenowyn* Roztwory wod¬ na, jesli zachodzi taka potrzebe, powinny byc odpowiednio buforowane /pH 8/, a ciekly roz¬ puszczalnik powinien najpierw byc doprowadzony do Izotonlcznoscl* Takla roztwory wodne nadaje ale do iniekcji dozylnych* Roztwory olejowe ee odpowiednie do Iniekcji dootawowych, donlesnlowych 1 podskórnych* Ponadto nozllwe jest równiez podswanie powyzszych eetrów okey- kanów zewnetrznie podozae leczenia etanów zapalnych ekóry lub oka 1 korzyetnle stosuje ale ja w poetacl kranów, zeli, paet, nasci, roztworów i podobnych, zgodnie ze zwyklyn poetepo- wanlen farnaceutyoznyn* Dzialanie przeciwzapalna zwlezków otrzynanych epoeobea wedlug wynalazku wykazano w wyzej wzmiankowanym etandardowya tescie obrzeku lapy azczura wywolanym karagenlne* W tasola tyn oznaczono dzialanie przeciwzapalne jako % zahanowanla tworzenia ale obrzeku na tylnej lapie eaaca azczura albinosa a wadze 150-190 g, jako reakcje na podpodeezwowe iniekcje ka¬ ragenlny* Karagenlne wstrzykiwano w poetacl 18% wodnej zawiesiny /O,015 ni/ w jedne godzi¬ ne po douatnyn podaniu laku, który noraalnie podawano w poetacl wodnego roztworu* Poweto¬ wania obrzeku oceniano przez ponlar objetosci lapy poddawanej Iniekcji na poozetku 1 3 go¬ dziny po watrzyknleclu karageniny* Zwiekszenie objetosci w 3 godziny po wstrzyknieciu ke- raganlny etanowi indywidualne reakoje. Zwlezkl uwazano za aktywna, jezeli róznica reak¬ cji aledzy zwlerzetanl traktowanym lakien /6 szczurów/grupe/ a grupe kontrolne,która otrzymala aan nosnik byla znaczna w porównaniu z wynlkaal otrzynanynl za znanym zwlezklen jak fanylobutazon w dawoe 33 ag/kg podawanym droge doustne*146 308 5 Przyklad praparatywny A* Do dobrze mieszanej zawiesiny okladaje- oej sie z 10,0 g /O* 055 aola/ kwasu acetylosalicylowego /aspiryny/ w 100 al chlorku aa tyle- nu wkroplono 14,1 g /O0lll aola/ chlorku oksalilu /9,68 al/ rozpuszczonego w 20 al chlorku aetylenu* Otrzynane aleszanlne reakcyjno utrzyaywano we wrzeniu przez dwie godziny, a w kon* cu ochlodzono do tenperatury pokojowej /okolo 20°C/o Tak otrzynany klarowny bezbarwny roz¬ twór zatezono pod próznie do aucha otrzyaujec pozostalosc zasadniczo wolne od rozpuszczal¬ nika 1 nadalaru chlorku oksalilu* W ten sposób otrzyaano 11*7 g zaaadnlczo czystego 'chlor¬ ku 2-acetoksybenzoilu /chlorku acetyloedlloylllu/ w postaci klarownej bezbarwnej cieczy* Produkt ten /który oznaczono za poaoce widne absorpcji w podczerwieni/ zaetoeowano w naa¬ tepnyn etapie reakcji bez zbednego oczyszczania* Produkt otrzyaano z wydaj no ecie ilosciowe* Przyklad praparatywny B. Do dobrze aleezanego roztworu skladaja¬ cego sie z 3,1 g /O*015 nola/ kwasu -/Izobutylofenylo/proplonowego /lbuprofen/ rozpuszczo¬ nego w 200 ni chlorku netylanu dodano 3,8 g /O,030 nola/ chlorku oksalilu* Otrzymane alesza¬ nlne reakcyjne utrzyaywano we wrzeniu pod chlodnice zwrotne przez dwie godziny, po ozya ochlodzono do tenperatury pokojowej* Tek otrzynany klarowny bezbarwny roztwór zatezono na¬ stepnie pod próznie do aucha otrzynujec pozostalosc zasadniczo wolne od rozpuszozalnlka 1 nadalaru chlorku oksalilu* W tan epoeób otrzynano zasadniczo ozyaty ohlorekc£-/4-lzobutylo- fanylo/propionylu w postaci bezbarwnego klarownego oleju* Produkt ten uzyto w nastepnya etapie reakcji baz jakiegokolwiek zbednego oczyszczania* Wydajnosc byla Ilosciowa* Przyklad praparatywny C* Do 500 ng /0,002 nola/ kwaeuoC-/3- -benzollofenylo/proplonowego /ketoprofen/, dodano 8,21 g /O,069 nola/ chlorku tlonylu /5 ni/ w postaci klarownego roztworu zóltego* Mleezanine te ogrzewano naatepnle w warun¬ kach wrzenia pod chlodnice zwrotne przez okres jednej godziny; a w koncu ochlodzono do tan* paratury pokojowej* Tak otrzynany klarowny roztwór zielony zatezono pod próznie prawia do aucha w celu usuniecie nadalaru chlorku tlonylu,a otrzynane pozoetelosc azaotropowano na¬ stepnie z benzenea 1 odparowano otrzynujec zólty olej* w ten epoeób otrzynano zaaadnlczo czyety chlorek ^C-/3-benzollofanylo/proplonylu, który uzyto w naatepnyn etapie reakcji baz dalezego zbednego oczyszczania* Produkt otrzynano z wydajnoscle ilosciowe* Przyklad praparatywny O* Do 3#0 g /O,0130 aola/ kwasu d-oC-/6- -netoksynaftylo-2/proplonowego /naproxon/ dodano 10 al chlorku tlonylu tworzec poczetkowe aleszanlne, które nastepnie ogrzewano we wrzeniu pod chlodnice zwrotne przez okres 1 go¬ dziny* W tyn nomencie nieazanlna przekeztelclla ele w brezowy roztwór, który ochlodzono do tenperatury pokojowej* Roztwór ten nastepnls zatezono pod próznie do aucha 1 otrzynane pozostalosc azeotropowano dwukrotnie z benzenem 1 odparowano otrzynujec brezowy surowy produkt* Po roztarciu tego ostatniego z eterem etylowym a naetepnle odessanlu na seczku 1 wysuszeniu pod próznie do stalej wagi otrzynano 1,2 g /37%/ czystego chlorku d-<^ -/6- -netoksynaftylo-2/-proplonylu w postaci krystalicznego brezowego ciala etalego* Produkt ten uzyto w naetepnyn etapie reakcji baz dalezego zbednego oczyezczanla* Przyklad praparatywny £* Do 500 ng /0,00189 nola/ kwasu o£«/3- -fenokayfenylo/proplonowago /fenoprofen/, oetroznle dodano 7,23 g /O,057 nola/ chlorku oksalilu /5 ni/ tworzec prawie klarowne aleszanlne* Mleezanine te /po uepokojeniu sie po- ozetkowo energicznej reakcji/ ogrzewano w warunkach wrzenia przez okraa 1 godziny do utworzenia zawiesiny)a nastepnie do otrzymanej ochlodzonej zawiesiny dodano 5 ni chlorku tlonylu* Tak otrzymane nowe aleszanlne reakcyjne ogrzano nastepnie 1 utrzyaywano we wrze¬ niu pod chlodnice zwrotne przez okree 1 godziny otrzyaujec azary roztwór, który w konou ochlodzono do tenperatury pokojowej* Roztwór tan zatezono pod próznie do auoha usuwajec nadmiar reagenta,a otrzynane pozostalosc naetepnle azeotropowano z banzanan otrzynujec za¬ aadnlczo czyety chlorek o6-/3-fenokeyfenylo/proplonylu* Produkt tan atoaowano w naatepnyn ataple reakcji bez dalezego zbednego oczyezczanla* Produkt otrzynano z wydajnoscle Ilos¬ ciowe* Przyklad praparatywny F* Do 500 ng /0,00205 nola/ kwaa u -/2- -fluoro-4-blfenylllo/proplonowego /flurbiprofen/ dodano 8*21 g /0,069 nola/ chlorku tio-6 146 308 nylu /5 al/ tworzec zólty klarowny roztwór* Mieszanine to ogrzewano w warunkach wrzenia przez okree 1 godziny 1 w koncu ochlodzono do temperatury pokojowej* Tak otrzymany klerów ny zólty roztwór zatezono nastepnie pod próznie do aucha w celu usuniecia nadmiaru chlor¬ ku tlonylufa otrzymano pozostalosc azeotropowano nastepnie z benzenem do otrzymania poze- danego produktu* W ten apoeób z latwoscia, uzyakano zaeadnlczo czyaty chlorek o^ -/2-fluoro- -4-blfenylllo/proplonylu, który uzyto w nastepnym etapie reakcji bez zbednego dalszego oczyszczania,Produkt otrzymano z wydajnoscie teoretyczne* Przyklad I* Do dobrze mieszanego roztworu akladajecego ale z 6,5 g /0f019 ¦ola/ 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l,2-benzotlezyno-3-karbonamldu /sporzadzonego tak Jak opisano w amerykanskim opisie patentowym nr 3 591 584/ rozpuszczo¬ nego w 200 ml chlorku metylenu zawierajecego 2,82 g /O,028 mola/ trletyloamlny /3#87 ml/ w suchej atmoeferze azotu, wkroplono roztwór ekledajeoy ele z 5,76 g /O,029 mola/ chlorku 2-acetokeybenzollu /produkt z przykladu preparatywnego A/ rozpuszczonego w 20 ml chlorku ¦etylenu* Otrzymane mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej /okolo 20°C/ przez okree 16 godzin* W tym etanie mieszanine reakcyjne wyekstrahowano kolejno trzykrotnie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu eodu 1 jeden raz nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu* Warstwe organiczne osuszono nastepnie nad bezwodnym alarczanem magnezu, przeeeczono 1 od¬ parowano otrzymujec czerwono-brezowe piane* Material ten umieszczono na zelu krzemionkowym w kolumnie 1 eluowano mieszanine chlorku metylenu 1 octanu etylu /4|1 objetosciowo/ uzys- kujec pozadany rozdzial* Po odparowaniu pozedanego eluatu otrzymano aurowy produkt, który naatepnle roztarto z aleezenlne eteru etylowego 1 octanu etylu /9tl objetosciowo/ do otrzymania bialego etalego produktu, który odaeczono 1 dwukrotnie rakryatallzowano z octa¬ nu etylu uzyakujeo w koncu 442 ag /A%/ czyetego 1,1-dwutlenku 4-/2-acetokeybenzollokay/- -2-aetylo-N-/2-plrydynylo/-2fr+-l,2-benzotlazyno-3-karbonaaldu w temperaturze topnienia 170- -173°C* Poza analize elementarne produkt dalej oznaczano za pomooe ohromatografll clenkower- etwowej i widma abaorpoyjnego w podczerwieni* Analiza dla C24HigN307S' obliczono I C 58,41 H 3,86 N 8,52 oznaczonot C 58,20 H 4,13 N 8,41# Przyklad IZ* Do dobrze mieszanego roztworu akladajecego ale z 3,8 g /O,0115 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydrokey-2-metylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l#2-benzotlazyno-3-karbona- mldu rozpuazczonego w 200 al chlorku metylenu zawlerajeoego 1,52 g /O,015 mola/ trletylo¬ amlny /209 al/ w euchej atmoeferze azotu wkroplono roztwór ekladajecy ale z 3,37 g /O,015 mola/ chlorku c* -/4-lzobutylofenylo/proplonylu /produkt z przykladu preparatywnego B/ roz- puezczonego w 25 al ohlorku metylenu* Otrzymane aleszanlne reakcyjne mieszano w temperatu¬ rze pokojowej przez 18 godzin* W tym etanie aleszanlne reakcyjne kolejno wyekstrahowano dwukrotnie naeyconya wodnym roztworem wodoroweglanu sodu 1 jeden raz nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku eodu* Waretwe organiczne naatepnle oeuezono nad bezwodnym alarczanem eodu, przeeeczono 1 otrzymany przaaecz kolejno zatezono pod próznie otrzymujec zólte piane* Po rekryetallzaojl tego oatatnlego materialu z mieszaniny octan etylu/hekean otrzymano 3,6 g /60V czyetego 1,1-dwutlenku 4-^-/4-lzobutylofenylo/proplonylokeyJ7-2-aatylo-N-/2*plry- dynylo/-2H-l,2-benzotlazyno-3-karbonaaldu w poetacl bialego krystalicznego ciala etalego o temperaturze topnienia 235-237°C* Poza analize elementarne czyaty produkt oznaczono na¬ atepnle za pomoce ohromatografll clenkowaretwowej l widma abeorpoyjnego w podczerwieni* Analiza dla C28H29N305S| obliczone! C 64,72 H 5,63 N 8,09 oznaozonot C 64,37 H 5f75 N 8,07* Przyklad III* Oo dobrze mieszanego roztworu akladajecego ale z 460 ag /0t00139 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydrokay-2-metylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l,2-benzotlezyno-3- -karbonaaldu /plrokaykaa/ rozpuazczonego w 36 ml ohlorku metylenu zawierajecego 197 mg146 306 7 /O,00195 bola/ trletyloaainy /0#27 ml/ w suchej atmoaferze azotu wkroplono roztwór eklada- jecy ale z 546 ag /O,002 bo la/ chlorkuot-/3-benzollofenylo/proplonylu /produkt z przykla¬ du preparatywnego C/ rozpuszczonego w 15 al chlorku Metylenu* Otrzyaane aleezenlne reak¬ cyjne Bleszano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny* W tya etanie aleazanlne re- akoyjne wyeketrahowano kolejno dwukrotnie naeyconya roztworea wodnya wodoroweglanu eodu 1 jeden raz naeyconya wodny* chlorklea eodu* Warstwe organlozne oeuszono nastepnie nad bezwodnym elarozanea eodu,a otrzymany przesacz z kolei zatezono pod próznie otrzyaujec zóltobezowe oleiste pozostalosc. Po rozterclu tego ostatniego Materialu z octanem etylu 1 nastepnej filtracji 1 osuszeniu otrzymano 128 ag zóltego ciala etalego, który wedlug oz¬ naczenie ze ponoce chromatografii cienkowarstwowej etanowi nleprzereagowany wyjsciowy pl- roksykam. Przeeecz z octanu etylu otrzyaany w powyzszym etapie zatezono nastepnie pod próznie otrzyaujec pozostalosc, które umieszczono na kolumnie z zelem krzemionkowym 1 elu- owano mieszanine chlorku metylenu /octanu etylu /objetosciowo 9il/ przeprowedzejec poze- dane oddzielenie. Po odperowanlu pozadanego eluetu otrzymeno surowy produkt w postaci po¬ zostalosci oleistej, które rozpuszczono w 25 al chlorku metylenu. Otrzymany roztwór orga¬ niczny przemyto z kolei 10 al 3n wodnego roztworu wodorotlenku eodu,a zachowane warstwe organiczne oeuezono naetepnle ned bezwodnym siarczanem magnezu 1 przeeeczono* Po zoteze- nlu otrzymenego przeeeczu pod obnizonym cisnieniem otrzymeno 220 mg /26%/ czyetego 1#1- -dwutlenku 4-/óó -/3-benzollofenylo/proplonyloksya^-2-metylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l,2-ben- zotlazyno-3-karbonaaldu w poetecl zóltej plany. Czyety produkt ozneczono ze poeoce epek- troekopll mesowej, ohroaatografll cienkowarstwowej oraz widma absorpcyjnego w podczerwie¬ ni.Przyklad XV. Oo dobrze aleezanego roztworu ekladajeoego sie z 1,14 g /0,00345 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydrokey-2-Betylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l#2-benzotlazyno-3-karbonaml- du rozpuezczonego w 75 al chlorku metylenu zawlerejecego 484 ag /0,0048 mola/ trletylo- amlny/0,67 al/ w atmosferze euohego azotu wkroplono roztwór ekladajecy ele z 1*2 g /O,0048 aola/ ohlorku d-o£ -/6-aetoksyne ftylo-2/propionylu /produkt z przykladu prepara¬ tywnago 0/ rozpuezczonego w 25 al chlorku metylenu. Otrzymene mleezenlne reakcyjne ala¬ szono w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Naetepnle aleezenlne reakcyjne wyeketra¬ howano kolejno dwukrotnie nesyconym wodnym roztworom wodoroweglenu eodu 1 jeden raz naey- oonym wodnym chlorkiem eodu. Warstwe organiczne naetepnle osuszono nad bezwodnym elaroza¬ nea sodu, przeeeczono 1 zetezono pod próznie otrzyaujeo zólte plene /wydajnosc 41,8 g/, które umieszczono w kolumnie na zelu krzemionkowym 1 eluowano aleezenlne chlorku metyle* nu 1 octenu etylu /9tl objetosciowo/ do uzyskania pozedenego oddzielenia. Po odparowenlu pozedanego eluetu otrzymano 1*0 g surowego produktu w postaci zóltej plany, które naetep¬ nle mieszano w malej Ilosci toluenu. Nastepnie do tej aleezanlny dodano eteru naftowego 1 mleezeno az utworzyla ele zywice* W tya etenle rozpuszczalniki usunieto przez zdekanto¬ wanie. Rozcieranie tej zywicy ze swlezya eterem naftowym przeprowadzono przez mieszanie zywicy z rozpuszczalnikiem przez 1 godzine,a naetepnle zdekantówanie, po czym powtórzono ten caly procee jeezcze dwukrotnie. W koncu zywice pozoetawlono do Bieszenia ze swiezym eterem naftowym na okres 64 godzin 1 to spowodowalo utworzenie ele mialkiego bialego pro- ezku. Proszek ten odeeeano na seczku, dobrze przemyto eterem etyIowya, a nestepnle oeuezo¬ no pod próznie do etalej wagi otrzyaujeo w koncu 620 mg /33%/ ozyetego 1,1-dwutlenku d-4- 2^c-B-aetoksynaftylo-2/proplonylokey-7-2-metylo-N-/2-plrydynyle/-2H-l,2-benzotlezyno-3- -karbonaaIdu o temperaturze topnienia 125°C. Czyety produkt oznaczono za pomoce chroma¬ tografii olenkoweretwawej 1 analizy eleaentarnej.Analiza dla CggHg^O^i Obliczono t C 64,07 H 4,64 N 7,73 oznaczono! C 63,87 H 4,68 N 7,74 Przyklad V. Do dobrze aleezanego roztworu ekladejecego ele z 450 mg /0,00136 mola/ l9l-dwutlenku 4-hydroksy-2-Betylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l,2-beazotlazyno-3-karbonaal- du rozpuezczonego w 50 al chlorku metylenu zawierajecego 191 mg /O,00189 mola/ trletylo-8 146 308 aminy /O,26 al/ w atooeferze suchego azotu wkroplono roztwór skladajacy sie z 492 ng /O,00189 aola/ chlorku oC -/3-fenokeyfenylo/proplonylu /produkt z przykladu preparatywnego E/ rozpuszczonego w 25 al chlorku aetylenu* Otrzymano aieezanine reakcyjne mieszano w toa- paraturza pokojowej przaz 4 godziny* W tya etanie mieszanine raakoyjne kolejno wyekstraho* wano dwukrotnie naeyconya wodnya roztworea wodoroweglanu aodu 1 Jeden raz nasyconym wodny ej chlorklea sodu* Waretwe organiczni osuszono nastepnie nad bezwodnya elerczanea sodu 1 za¬ tezono otrzyaujec czerwono brezowy olej9 który ualaezczono na kolumnie z zelea krzemionko- wya 1 aluowano mieszanine chlorku aatylenu 1 octanu etylu /9|1 objetosciowo/ w celu przepro¬ wadzania pozadanego rozdzielenia* Po odparowaniu pozadanego eluatu otrzyaano zasadniczo czy¬ sty produkt w postaci zóltego oleju, który nastepnie umieszczono pod wysoka próznie na okres trzech godzin* W ten spoeób w koncu otrzymano 230 ag /31%/ czystego wodzlanu 1,1-dwutlenku 2*»etylo-4^c^-/3-fenok8yfenylo/propionylokay-7-N-/2-plrydynylo/*2H-l#2-benzotiazyno-3- -korbonaaidu o temperaturze topnienia 80-85°C w postaci zólto-bialej plany* Czysty produkt oznaczono nastepnie, poza analize elementarne* za pomoce spektroakopll masowej, chromatograf fil cienkowarstwowej 1 widma absorpcyjnego w podczerwieni* Analiza dla C3QH25N306S*H20: obliczonot C 62,81 H 4*75 N 7*33 oznaozonoi C 63*09 H 4*81 N 6*48 Przyklad VI* Oo dobrze Blaszanego roztworu akladajecego ale z 485 ag /O,00146 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydrokey-2-aetylo-N-/2-pirydynylo/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo;u&Bidu rozpuszczonego w 35 al chlorku metylenu zawierajecego 207 ag /O,00205 mola/ trlatyloaminy /0,29 al/ w ataoeferze suchaga azotu wkroplono roztwór zawierajecy 539 ag /0,00206 mola/ chlorku oC -/2-fluoro-4-bifenylilo/propionylu /produkt z przykladu praparatywnego F/ rozpu°» azczonago w 16 al ohlorku metylenu* Po zakonczeniu tego etapu otrzymane mieszanine reakcyj¬ ne aleszano w teaperaturze pokojowej przez 4 godziny* W tya stania, alsszanlne reakcyjne kolejno wyekstrahowano dwukrotnie naeyconya wodnya roztworea wodoroweglanu sodu 1 jeden raz naeyconya wodnya chlorklea sodu* Nastepnie waratwe organiczne oeuszono nad bezwodnym siar- ozanea sodu, przeeeczoao 1 otrzyaany przeeecz z kolei zatezono pod próznie do zóltej oleis¬ tej pozostalosci* Po roztarciu tego aaterlalu z octanea etylu 1 nastepnym odessaniu przesa¬ czu oraz wysuszeniu otrzymano 325 mg blado-zóltogo olala stalego który wedlug snalizy za poaoce chloaatografll clenkowarstwowoj stanowi nlsprzereagowany wyjsciowy plroksykam*Prze« aecz z octanu etylu otrzymany z powyzezego etapu nastepnie zatezono pod próznie otrzymujec pozostalosc, które nastepnie umieszczono na koluanle z zelea krzemionkowym 1 eluowano mie« azanlne chlorku metylenu 1 octanu etylu /objetosciowo 9|1/ w celu przeprowadzenia pozadane¬ go rozdzialu* Po odparowaniu pozedanego eluatu otrzymano surowy produkt /wydajnosc okolo 300 ag/, który rozpuszczono w 10 al chlorku metylenu* Otrzymany roztwór organiczny przemyto naetepnle 10 al 3 n wodnego roztworu wodorotlenku eodu 1 zachowane warstwe organiczne osu¬ szono nastepnie nad bezwodnym siarczanem sodu 1 przeseczono* Po zatezenlu przeseczu otrzy¬ aano 180 ag /22%/ czyetego 1,1-dwutlenku 4-/o£ -/2-fluoro-4-bifenylilo/ propionyloksyM7-2- -metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonaniidu w postaci zóltego oleju, z któ¬ rego powoli wykrystalizowalo zólte cialo stale o temperaturze topnienia 110-115°C* Czysty produkt oznaczono naatepnle za poaoce spektroskopii maeowej, chromatografii cienkowarstwo¬ wej l widma abeorpcyjnego w podczerwieni* Zaatrzazanla patentowa 1* 6poeób wytwarzania nowych pochodnych dwutlenku benzotiazyny o wzorze ogólnym 1* w którya R oznacza grupe 2-pirydylowe, 6-metylo-2-plrydylowe, 6-fluoro-2-pirydylowcs 6- -chloro-2-pirydylowe, 6-metylo-3-izoksazolilowe lub 2-tiazolllowe, Y oznacza grupe 4-lzobu- tylofsnylowe, 3-fenoksyfenylowe, 3-banzollofenylswe, 2-acetoksyfenyIowe, 8~aetoksyna?tylo- we-2 lub 2-fluoro-4-bifenylilowe, Z oznacza grupe-CH-CH- lub S, zas n jest równe zero lub 1, z tya, ze n Jaat równa 1 gdy Y aa wyzej podana znaczenia,za wyjetklem grupy 2-»acetoksy«146 308 9 fenyIowaj 1 n Jeet równe zerofgdy Y oznacza grupe 2-acetokeyfenyIowe* a zwlaszcza l#l-dwu- tlenku ^^o^-Z^-izobutylefenylo/preplonylokey^^-aetylo-N-^-plrydynylo/^H-l^^benzo- tlazyno-3-karbonanidu, 1,1-dwutlenku 4»/hc -/3~benzollofenylo/proplonylokey_7-2-metylo-N-/2- -plrydynylo/-2H-l#2-»benzotlazyno-3-karbonamldu* 1.1-dwutlenku d*4-/o6*6«/aetoksynaftylo- -2/*proplonylokey_7-2-oetylo-N-/2-plrydynylo/-2H-l#2-beBZOttazyno-3-karbonaaldu# 1,1-dwu- tlenku 2-aetylo-4-^"o^ V3-fanoksyfeny lo/proplonylokey_7-N-/2-plrydynylo/-2H-i#2-benzot le¬ zy no-3-karbonaa Id u 1 1,1-dwutlenku 4-/" -/2-fluoro-4-blfenylllo/proplonylokey_7-2-aetylo- -N-/2-plrydynylo/-2H-l#2-benzotlazyno-3-karbonamldut znealenny t y a, ze poddaje ele reakcji zwlezek oksykaaowy o wzorze 2* w którym R 1 Z maje znaczenie podane powyzej, z halogenklea acylu o wzorze 3, w któryn Y 1 n naje znaczenie podane powyzej, ze6 X oznacza atoa chloru lub bromuo 2* Sposób wedlug zastrz* 1# znealenny t y a, ze etoeuje ele co najmniej rów- noaolowe Ilosc moli halogenku acylu w atosunku do wyjsciowego zwlezku oksykamowego. 3* Sposób wedlug zastrz* 1, znealenny t y if ze reakcja prowadzi ele. w roz¬ puszczalniku obojetnym, w zasadniczo bezwodnych warunkach reakcji w obecnosci co nejanlej równowaznej Ilosci odpowiedniej zaeady* 4« Spoeób wedlug zaetrz* 3, znealenny t y i, zi reakcje prowadzi elf w tea- peraturze 0-50°C . przez okres w przyblizeniu od pól godziny do 72 godzin* 6* Spoeób wedlug zaatrz* 3* znealenny t y a, ze jako rozpuszczalnik atoeuje alf chlorowcowany nlzazy weglowodór, a Jego zasade etoeuje elf trzeciorzedowe amine* Nzót 1146 308 CONHR Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL