KR970011289B1 - 신규의 1,2-디티올-3-티온-s-옥사이드 화합물류를 함유한 약제 - Google Patents

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Abstract

요약없음

Description

신규의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류를 함유한 약제
본 발명은 약리학적으로 유효한 물질인 5-페닐-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류의 용도에 관한 것으로, 특히 고등포유동물 특히 인간의 간손상에 대한 치료 및 예방에 이용에 관한 것이며, 또한 주약으로서 5-페닐-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류를 함유하는 약제 및 약제학적으로 유용한 작용을 갖는, 특히 간보호작용에 특징이 있는 신규의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류에 관한 것이다.
5-페닐-3H-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드는 페레즈등에 의하여 트리티온의 산화작용에 관한 연구에서 알려진바 있고(Liebigs Ann. Chem. 1981, 1510-1512), 또한 타마야끼등(Chem. Lett. 1980, 619-620)과 베링거등(Phosphorous and Sulfur, 12, (1981), 115-122)에 의하여 알려진 바 있다. 그러나 지금까지 이 화합물에 대한 약리학적 효과는 기재된 바 없다.
아네톨트리티온(Anetholtrirhione ; 5-(4-페톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온)은 이담제로서 상업적으로 유용한 약제이며(제품명;Sulfarlem
Figure kpo00001
,Felvitin
Figure kpo00002
), 이화합물은 간보호 작용을 갖는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 목적은 간장 손상의 예방 및 치료를 위한 새로운 약제를 개발하기 위한 것이다. 부가적으로, 본 발명의 목적은 약리학적으로 유효한 작용을 갖는 신규의 11,2-디티올-3-티온 유도체를 제조하기 위한 것이다.
일반구조식(Ⅰ)의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류는 약리학적으로 유효한 작용을 갖으며 특히 간보호작용을 갖는다는 새로운 사실을 발견하였다.
Figure kpo00003
여기에서, R1은 수소, 1-2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오토메릴 또는 니트로이고, R2는 수소, 할로겐 또는 저급알콕시이며, 또는 R1과 R2는 인접한 탄소원자와 연결되며, 함께 1-2개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 디옥시를 형성한다.
그들은 특히 외인성 간독성 물질에 의한 손상효과로 부터 간을 보호한다는 효과가 있으며, 약물의 혼합에 따른 배합도(compatibility)가 좋으며 낮은 독성을 갖는다는 특장점이 있다.
약리학적인 성질 특히 그들의 간 보호 효과에 의하면, 구조식(Ⅰ)의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류는 약제로서 특히 간손상시 예방 및 치료를 위한 약제 예를들면 약제의 간독성용량, 화학적인 독성 또는 방사선에 의한 간 손상시에 약제로서 적당하다.
구조식(Ⅰ) 화합물의 R1및 R2기에 포함되는 저급알킬기는 직쇄 또는 측쇄이며 좋기로는 1-4개의 탄소원소 특히 1-2개의 탄소원자를 갖는 것이 좋다. R1또는 R2기의 저급알콕시그룹은 특히 메톡시가 바람직하며, R1또는 R2기의 치환할로겐으로는 불소, 염소 또는 브롬으로 이중 염소 또는 불소가 바람직하다.
R1이 알킬 그룹이라면 메틸기가 바람직하며, 2 또는 3 위치에서 배열되는 것이 바람직하다. 할로겐으로 치환된 R1은 4 위치에서 배열되는 것이 바람직하며, R2는 소수이다.
구조식(Ⅰ)의 약리학적으로 유효한 작용을 갖는, 특히 간보호작용을 갖는 5-페닐-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류는 약물의 혼합에 따른 배합도(compatibility)가 좋으며 낮은 독성을 갖는다는 특징이 있다.
따라서 이들 화합물은 예를들면 간독성외인성 물질을 복용후 생기는 간손상과 같은 손상효과로 부터 간을 보호하거나 이와같은 손상효과에 반대작용을 하는 능력을 갖는다.
적당한 고용량으로 간세포에 손상을 주거나 간세포붕해 및 간괴사를 일으키는 화학물질 및 약제의 범위는 알려져 있다. 세포붕해성 간성의 경우에 있어서는 손상된 간세포로부터 형액으로 트렌스아미나제(transaminase)의 방출량 증가를 보인다. 그러므로 간손상의 경우에 있어서 트랜스아미나제의 혈액수치가 증가되며, 트랜스아미나제의 혈정역가를 측정하여 간손상의 여부를 가릴 수 있으며 호학산정도를 알 수 있다.
간손상 작용을 갖는 공지물질로는, 예를들면 아세트아미노펜 [=파라세타몰=4-(N-아세틸아미노)-페놀]이 있으며 생리학적으로 허용가능한 용량으로는 진통제로서 일반적으로 사용되고 있지만 고용량으로는 강한 간독성작용을 갖는 물질이다. 고용량의 아세트아미노펜은 역시 설치류에 대하여 간손상을 일으키며 인간에 대해서는 간괴사와 필적된다.
그러므로 아세트아미노펜은 시험대상물질의 간보호작용을 판단하기 위한 동물의 표준약리시험에서 표준간독성물질로서 사용된다.
구조식(Ⅰ) 화합물은, 하기에 기재된 동물에 대한 표준 약리시험에서 볼 수 있는 바와 같이, 아세트아미노펜의 간손상작용에 대하여 현저한 보호작용을 갖는다.
아세트아미노펜의 대사 및 간독성 효과는 문헌중에 충분히 기재되어 있다. 예를들면, 아세트아미노펜의 대사산물과 글루타치온의 결합물은 아세트아미노펜의 해독 및 제거작용에 중요한 역할을 하며, 예를들면 과잉 용량으로 생긴, 세포증에 글루타치온이 결핍되면, 간독성작용이 특히 강하게 일어남을 알 수 있다. 나아가 간독성은 간 조직의 거대분자물과 대사적으로 형성된 반응성 약물과의 공유결합에 의하여 부분적으로 일어나게 되며, 그들에 의해서 생성된 세포막 지질의 과산화작용과 반응성기 특히 산소기의 과잉생산이 아세트아미노펜의 간독성에 중요한 역할을 하게된다.
따라서, 아세트아미노펜에 기인된 손상에 관한 구조식(Ⅰ)화합물의 5-페닐-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류의 간보호효과는 화합물의 지질의 과산화-억제작용 및 항산화적인 작용에 따른 효능으로서, 화합물의 기결합제로서 간주 될 수 있다.
약리학적 시험의 설명
A)아세트아미노펜의 과잉용략에 따른 쥐의 사망율에 관한 간보화작용의 측정.
시험을 위해서, 각 경우에 약 20g의 무게를 갖는 20-30마리의 암컷쥐군을 사용하였으며, 시험하는 동안 동물에게 매일 먹이를 급식하였으며, pH3이 되는 물을 제한없이 공급하였다.
동물들은 수용성 아라비아검용액 0.5ml중에 현탁된 아세트아미노펜 1000㎎/㎏을 근위절개(i.p.)방법으로 투여하여 중독시켰다. 중독시키기 1시간전에 시험군의 동물에게 위관(Stomach tube)을 이용하여 현탁액으로 시험물질을 한마리당 50㎎/㎏을 투여하였다. 동일한 수의 쥐를 대조군으로 하여 중독시키기 1시간전 현탁액만으로 투여하였다. 6일이내에 죽는 동물의 수를 각 그룹중에서 측정하였고, 물질의 보호작용을 얻어진 보호 %로 계산하였다.(개개의 대조군에서 죽은 동물의 수에서 시험군에서 죽은 동물의 수를 뺀 수치를 군당 동물의 수로 나눈 수치)
하기의 표 A는 상기에 기재된 시험방법에 따라 얻어진 결과를 나타낸다.
구조식(Ⅰ) 화합물에 대해 주어진 실시예 번호는 하기제조실시예에 따른 것이다.
[표 A]
Figure kpo00004
B) 아세트아미노펜으로 유발되고, 혈청 중 트랜스아미나제수치증가로 야기된 쥐의 간 손상에 관한 보호작용의 측정시험을 위하여, 약 25g의 중량을 갖는 암컷쥐를 이용하고 동물에게는 급식을 하였으며 pH3의 물을 제한없이 공급하였다.
시험동물은 수용성 아라비아검용액 0.5ml 중에 현탁된 아세트아미노펜 450㎎/㎏을 근위절개(i.p.) 방법으로 투여하여 중독시켰다.
중독시키기 1시간전, 예방방법으로 동물에게 위관(stomach tube)을 이용하여 현탁액으로 시험물질을 한마리당 75㎎/㎏을 투여하였다. 대조동물군에는 중독시키기 1시간전 현탁액만을 투여하였다.
아세트아미노펜의 적용후 18시간후에 동물등을 죽이고 경동맥을 절단하여 유출시킨다.
각 경우에서 2마리의 동물로 부터 채취한 혈액시료를 함께 시험관에 붓고 2-3시간동안 실온에서 방치한후 4℃에서 1시간동안 경사 한다음 2,500×g에서 10분간 원심분리한다.
혈청상등액을 프라스틱 시험관으로 옮기고, 트랜스아미나제 역가인 SGOT(=Serum Glutamate-Oxalacetate Transaminase)와 SGPT(=Serum Glutamate-Pyruvate Transaminase)를 국제단위(I.U)/1/분으로 측정하며 임상화학에 대한 독일협회에서 추천된 완벽한 표준조건하에서 알려진 표준 방법에 따라서 측정되었다.(참조 Z.klin. Chem. u. klin. Biochem. 8(1970), 658-660 및 ibid 10(1972), 281-283).
역가는 자동 분광광도계를 이용하여 파장 334㎚에서 측정되었고(Eppendorff사에서 제조된 분광광도계 N. 61), GOT와 GPT 측정용 시약은 베링거-만하임사에서 제조된 것을 사용하였다.(=베링거-만하임사에서 제조된 자동 킷 GOT and GPT opt., Diagnostics No. 258822와 258784)
상기에서 기술된 시험방법에 의해서 얻어진 결과를 표 B에 나타내었다. 표에서 트랜스아미나제 역가는 국제단위/1/분으로 표시하였다. 전처치를 받지않은 대조동물군과 전처치를 받은 시험동물군에 대하여, 각각의 경우에 있어서 개별적결과로 부터 얻어진 군의 평균값(=m)과 표준편차(=sem)를 나타내었다.
나이가 얻어진 %보호로 보호작용(대조군의 평균 혈청역가치와 전처치를 받은 시험동물군의 평균혈청역가치와의 차를 대조동물군의 평균혈청역가치로 나눈값)을 계산하여 나타내었다.
[표 B]
Figure kpo00005
약리학적인 성질, 특히 간성보호작용에 기인하여, 구조식(Ⅰ) 화합물은 간손상의 예방 및 치료에 유용하다. 예를들면 이들 물질은 간경변과 같은 간손상, 제초제 또는 약제의 과잉용량에 따른 간독성 화합물에 의한 우연 또는 사고성의 중독, 암에 대한 화학요법제와 같은 간독성 부작용을 갖는 약제의 치료, 암에 대한 방사선 요법과 같은 간독성 방사선 손상등과 관련된 병변조건의 예방 및 치료에 적당하다.
사용될 용량은 처치해야 할 병변조건의 유형, 사용물질 및 투여 형태에 따라 서로 또는 본질적으로 차이가 있으나 일반적으로 주약을 단위용량당 5-50㎎을 함유하는 약제가 고등포유동물 특히 인체 적용에 적당하다.
본 발명은 또한 일반구조식(Ia)의 신규의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류 및 그들의 생산에 관한 것이다.
Figure kpo00006
여기에서, R1은 1-2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 니트로 이고, R2는 수소, 할로겐 또는 저급알콕시이며, 또는 R1과 R2는 인접한 탄소원자와 결합되며 함께 1-2개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시를 형성한다.
일반구조식(Ⅰ)의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물류는 상응하는 일반구조식(Ⅱ)의 1,2-디티올-3-티온 화합물류를 공지의 방법으로 산화시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00007
여기에서 R1과 R2는 상기 정의한 것이다.
구조식(Ⅰ)의 대응하는 화합물류를 얻기위하여 구조식(Ⅱ)화합물을 산화하는 방법은 상기에서 인용한 문헌에 기재된 방법으로, 대응하는 S-옥사이드류를 제조하기 위하여 1,2-디티올-3-티온류를 산화하는 것과 같은 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기에서 인용된 문헌에는, 예를들면 초산 또는 메탄올과 같은 하이드록시 그룹을 함유한 유기용매 존재하 하이드로겐 퍼옥사이드; 벤젠과 같은 방향성 탄화수소중에서 피아세트산; 예를들면 더클로로메탄 또는 클로로포름 또는 아세톤과 같은 할로겐화된 탄화수소 반응조건하 불활성화된 비극성용매중에서 3-클로로퍼벤조인산; 또는 특히 메탄올과 같은 저급알콜과 아세톤의 혼합물중에서 소디움퍼아이오다이드를 적당한 산화제로서 사용하는 방법이 알려져 있다. 편의상 산화제는 거의 동량으로 사용되며 20% 이상의 과잉량이 되지 않는 것이 좋다. 반응은 반응혼합물중에서 더 이상의 출발물질이 나타나지 않으면 즉시 종료한다. 반응온도는 사용되는 산화제의 종류에 따라 변할 수 있으나 -10℃내지 50℃에서 행한다. 필요하다면, 벤젠 또는 톨루엔같은 방향성 탄화수소와 같은 반응 조건하 불활성인 유기용매를 반응상태에서 추가한다. 3-클로로퍼벤조인산을 낮은 온도 예를들면 -25℃ 내지 실온에서 거의 동량(15% 과잉량)으로 산화하는 방법이 특히 유리하다.
구조식(Ⅰ)의 얻어진 화합물을 반응혼합물로부터 분리하고 통상의 방법으로 정제하다. 출발물질로서 사용되는 구조식(Ⅱ)의 5-페닐-3H-1,2-디티올-3-티온 화합물류는 공지된 화합물이거나 또는 공지의 방법이나 공지의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
예를들면, 구조식(Ⅱb)의 화합물을 제조하기 위하여
Figure kpo00008
여기에서, R1"는 하이드록시기를 제외하고는 R1의 정의와 같으며 R2는 상기된 바와 같다.
일반구조식(Ⅲ)의 케토에스테르류를
Figure kpo00009
여기에서, R1"과 R2는 상술한 정의와 같으며 R4는 저급알킬 특히 에틸이다.
통상의 방법으로 예를들면 p4s10으로 처리하여 단순히 환상적으로 유황과 화합시키는 것이며, 또는 특히 피더스와 라벤슨에 의해 알려진 방법이 유리한데(참조, Tetrahedron 35, 2433-2437) 구조식(Ⅳ)의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(=Lawesson's reagent로서 알려짐)를 바람직하게는 유황원소존재하 반응시키는 것이다.
Figure kpo00010
레벤슨시약과 유황원소와의 반응은 예를들면 고온에서 톨루엔과 같은 무수방향성 탄화수소의 반응조건하 불활성인 용매중에서 행하며, 반응혼합물이 끓는 온도에서 행하는 것이 편리하다.
편의상 구조식(Ⅲ)화합물의 케토에스테르 1몰당 구조식(Ⅵ)화합물의 1-2몰과 유황원소 1-2몰을 사용한다.
구조식(Ⅱ)화합물은 구조식(Ⅴ)의 올레핀 화합물을 유기용매중 고온에서 유황과 반응시켜 역시 얻을 수 있다.
Figure kpo00011
여기에서 R1과 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 미국특허제3847943호에 기재된 방법에 따라 용매로써 설포란(sulfolane)을 사용하여 175-235℃의 고온에서 행하는 것이 바람직하다.
구조식(Ⅱｂ)화합물은 구조식(Ⅵ)의 아세토페논화합물을 출발물질로 하여 먼저 카본디설파이드와 염기존재하 응축시켜
Figure kpo00012
여기에서 R1"과 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
구조식(Ⅶ)화합물로 전환시키고, 나아가
Figure kpo00013
여기에서, R1"및 R2는 상기한 바와 같다. 이 중간체와 포스포라우스 펜타설파이드를 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻는다.
구조식(Ⅵ)화합물과 카본디설파이드의 반응은, 예를들면, Thuillier 등에 의하여 기술한 방법에 따라 수행할 수 있다.(참조. Bull.Soc.Chim.France, Serie 5, Memoires Presentes a la Soc. Chim. (1959), 1398-1401).
이 반응은 벤젠 또는 에테르와 같은 불활성 유기용매중에서 소디움부틸레이트 또는 소디움 아밀레이트와 같은 3급 알카리성 메탈 알콜레이트를 사용하여 편리하게 수행한다. 이렇게 반응시켜 얻어진 중간체와 p2s5의 반응은 반응혼합물의 비등온도에서 톨루엔 또는 키시렌같은 방향성 탄화수소중에서 행하는 것이 편리하다.
R1이 하이드록시인 구조식(Ⅱ)화합물을 제조하기 위해서는, 예를들면 메톡시 그룹을 피리디늄 클로라이드로 처리하여 산성적으로 파괴하는 방법과 같은 공지의 방법으로 R1이 메톡시인 상응하는 구조식(Ⅱ)화합물을 탈메틸화 시킨다.
구조식(Ⅰ)화합물은 통상적인 고형 또는 액제형인 약제학적제형으로 통상의 약제학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체를 함께 함유될 수 있다. 캅셀, 정제, 과립 또는 피복환과 같은 경구적으로 투여가능한 제제나 좌제등을 고형제제의 예로서 기술하였다. 고형제제는 예를들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또는 정제 붕해제와 같은 통상의 약제 보조제와 마찬가지로 탈크, 유당 또는 전분과 같은 통상의 약제학적으로 허용가능한 무기 및/또는 유기담체를 포함한다. 좌제는 통상의 좌제기제를 포함할 수있다. 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 액제제는 관용의 희석제로서 예를들면 물 또는 파라핀을 함유할 수 있으며 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 확산제를 함유할 수 있다.
부가적으로, 기타보조제로서 보존제, 안정화제, 향차페제등을 첨가할 수 있다. 주약물은 공지의 방법으로 약제학적인 보조제 및/또는 담체와 함께 혼합하고 제형화 한다. 고형의 의약용 제형을 만들기 위해서는 주약을 통상의 방법으로 보조제 및/또는 담체와 혼합하고 습 또는 건조상태에서 과립화한다. 사용된 보조제의 형태의 따라 정제를 직접 만들 수 있는 분말을 선택적으로 단순히 혼합하는 방식에 따라 역시 얻을 수 있다. 과립 또는 분말을 직접 캅셀에 충진할 수 있으며 통상의 방법으로 헥정을 만들수도 있다. 이들은 필요하다면 통상의 방법으로 피복환으로 만들수도 있다.
다음의 예는 본 발명을 설명하는 것이지 어떤 방법이든 본발명의 관리범위에 영향을 줄수는 없다.
실시예 1
5-(4-클로로페닐)-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드.
a) 4-클로로벤조일 에틸 아세테이트 22.7g(=0.1몰), 라벤스시약(Lawesson's reagent)(=2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드) 100g(=0.25몰) 및 유황원료 6.4g(=0.2몰)을 무수톨루엔 100ml 중에 넣고 100℃에서 10시간 동안 교반한다.
반응진행을 해서, 생성된 5-(4-클로로페닐)-1,2-디티올-3-티온을 함유하는 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이를 여과한 후, 여액을 실리카겔 컬럼 300g의 위에 붓는다. 톨루엔을 경석유 에테르로 용출시키고, 그다음 5-(4-클로로페닐)-1,2-디티올-3-티온을 톨루엔/경석유 에테르 혼합물(50 : 50)로 용출시킨다. 얻어진 조산물은 용출화제로서 톨루엔/경석유에테르를 이용하여 실리카겔 컬럼위에서 2회 정제하고 톨루엔으로 재결정화시켜 응점 135℃의 5-(4-클로로페닐)-1,2-디티올-3-티온 9.6g을 얻는다.
b) 5-(4-클로로페닐)-1,2-디티올-3-티온 4.9g(=0.02몰)을 클로로포름 60ml중에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 냉각된 용액에 클로로포름 150ml중 80-90g의 순수한 3-클로로퍼벤조인산 5.3g(약 0.026몰)이 함유된 용액을 적가한다. 부가후 약 30분동안을 방치하고 적색의 반응혼합물을 1시간 이상 0℃를 유지한 다음 종료한다.
반응진행을 위해서 반응혼합물을 처음 수화성포화소디움 바이카보네이트 용액 100ml로 세척하고, 다음을 물로 세척한 후 소디움 설페이트로 건조 및 여과한다. 여과된 용액을 약 30ml가 될때까지 감압하 실온에 감소시키고 실리카겔컬럼 175g위에 붓고 클로로포름으로 용출시킨다. 이렇게 하면 미반응출발물질이 맨먼저 분리되므로 이를 회수하고, 계속하여 산화되는 동안에 생성된 5-(4-클로로페닐)-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드를 얻는다. S-옥사이드 화합물을 함유한 용출분획물을 감압하, 실온에서 증발시킨다. 남은 잔사에 경석유에테르를 부가하여 결정화시킨다.
적색고체로 얻어진 5-(4-클로로페닐)-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드를 여과하고 재빠르게 공기중에서 건조시켜 응점 123-125℃의 S-옥사이드 화합물 3.4g을 얻는다.
실시예 2
5-(4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드.
a) 5-(4-메톡시페닐)-1,2-디티올-3-티온 100g(=0.41몰)과 피리디늄 클로라이드 335g(=2.9몰)의 혼합물을 210-215℃에서 4시간동안 가열한다. 그 다음 반응혼합물을 80℃까지 냉각하고 피리디늄염을 제거하기 위해서 온수 2ℓ로 세척한다. 잔사에 10% 수용성 소디움 하이드록사이드 용액 400ml을 가한다. 생성된 5-(4-하이드록시 페닐)-1,2-디티올-3-티온의 소디움염을 여과한 다음 온수 500ml중에 용해시키고, 초산을 가하여 5-(4-하이드록시 페닐)-1,2-디티올-3-티온을 침전시킨다. 침전물을 흡인여과하고 건조한다.
얻어진 조산물을 에타놀 300ml와 디에틸아민 25ml의 따뜻한 혼합물중에 용해시키고 용액을 짧은 알루미늄옥사이드 컬럼위에 붓는다. 이렇게 한 컬럼을 가온한 에탄올 100ml로 용출시킨다.
얻어진 적색 용출용액을 감압하에서 반량이 될때까지 증발시킨다.
이렇게 하여 5-(4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온의 디에틸아민염을 결정으로 석출시키고, 적색결정을 여과하고 묽은염산 250ml 중에 붓는다.
이렇게 하여 얻어진 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 고체침전물로서 분리된 5-(4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온을 여과, 물로 세척하고 포스포러스펜트옥사이드 위에서 건조시켜 응점 192℃의 5-(4-하이드록시 페닐)-1,2-디티올-3-티온 23.5g을 얻는다.
b) 80-90%의 순수한 3-클로로퍼벤조인산 9.4g(=약 0.046몰)을 아세톤 200ml중에 녹인용액을 5-(4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온 10g(=0.004몰)을 아세톤 300ml중에 녹인 용액을 실온에서 1시간이내에 세차게 교반하면서 적가한다.
그런 다음 반응혼합물을 1시간 더 동일온도에서 방치한다. 적색침전으로 생선된 5-(4-하이드록시페닐)-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드를 흡인여과하고 포스포터스 펜트옥사이드 위에서 건조하여 응점 118-124℃의 S-옥사이드 화합물 9.4g을 얻는다.
하기 표 1에 기재된 화합물은 앞의 실시예에서 기재된 방법에 따라 상응하는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산화시켜 얻을 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00014
Z=분해
실시예 1
5-(4-클로로페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드를 함유한 정제.
1정당 다음과 같은 조성을 갖는 정제를 제조한다.
5-(4-클로로페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 15㎎
옥수수전분 65㎎
유당135㎎
젤라틴(10% 용액으로) 6㎎
주약, 옥수수전분, 유당을 10% 젤라틴 용액으로 본체를 만든다.
페이스트를 잘기 부순후 생성된 과립을 적당한 금속판(tray)위에 옮기고 45℃로 건조한다. 건조된 과립은 파쇄기를 통하여 파쇄하고 혼합기중에서 다음과 같은 부가적인 보조제와 함께 혼합한다.
탈크 5㎎
마그네슘스테아레이트 5㎎
옥수수전분 9㎎
그다음, 240㎎의 정제로 타정한다.
실시예 2
5-페닐-3H-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드를 함유한 캅셀제.
1캅셀당 다음과 같은 조성을 갖진 캅셀제를 제조한다.
5-페닐-3H-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 10㎎
유당 65㎎
옥수수전분 40㎎
가용전분 4㎎
마그네슘스테아레이트 1㎎
주약을 유당 및 옥수수전분과 혼합한다. 얻어진 혼합물을 가용전분의 15% 수용성 용액으로 완전히 습읍시키고 과립화한다. 습윤된 원료를 1.6㎜체를 통과시켜 40℃에서 건조한 다음 1.0㎜체를 통과시킨다. 그 다음 과립에 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 120㎎량으로 칼셉에 충진한다.
주약으로서 5-(2-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 또는 5-(4-플루오로페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드를 함유한 캅셀제를 실시예 Ⅱ에 기재된 방법에 따라 역시 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 의약품으로서 사용가능한 일반구조식(Ⅰ)의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물.
    Figure kpo00015
    여기에서 R1은 수소, 1∼2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R2는 수소, 할로겐 또는 저급알콕시이며, 또는 R1과 R2는 인접한 탄소원자와 연결되며, 함께 1∼2개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시를 형성한다.
  2. 제 1 항의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물의 약리학적으로 유효한 양과 통상의 약제 보조제 및 또는 담체를 함유함을 특징으로 하는 간보호 작용을 갖는 약제학적 조성물.
  3. 간보호작용을 갖는 약제의 생산에 이용되는 제 1 항의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물.
  4. 구조식(Ⅰａ)의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물.
    Figure kpo00016
    여기에서, R1'는 1∼2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R2는 수소, 할로겐 또는 저급알콕시이며, 또는 R1'와 R2는 인접한 탄소원자와 연결되며, 함깨 1∼2개의 탄손원자를 갖는 알킬렌디옥시를 형성한다.
  5. 구조식(Ⅱａ)의 1,2-디티올-3-티온 화합물을 산화시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰａ)의 1,2-디티올-3-티온-S-옥사이드 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    여기에서, R1'는 1∼2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 저급알콕시,하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고, R2는 수소, 할로겐 또는 저급알콕시이며, 또는 R1'와 R2는 인접한 탄소원자와 연결되며, 함께 1∼2개의 탄손원자를 갖는 알킬렌디옥시를 형성한다.
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