NL8303805A - Azepino1,2-apyrimidinederivaten en deze bevattende farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

i i

Azepino [l,2-a]pyrimidinederivaten en deze bevattende farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe azepino [l ,2-a]pyrimidinederivaten met de formule 1 op het formuleblad., waarin p 1of 2 is, de zuuradditiezouten daarvan en op farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.

5 In het Britse octrooischrift 2.003.870 zijn verbindingen beschreven met de formule 6 op het formuleblad, waarin R een waterstofatoom, halo geenatoom, alkylgroep met 1-¾ koolstof-atomen, hydroxylgroep, nitrogroep, aminogroep, carboxygroep of een daarvan afgeleide groep voorstelt, , Rg en R^ elk een waterstof- 10 atoom of alkylgroep met 1-¾ koolstof atomen voorstellen, R^» R^ en Rg elk een waterstofatoom voorstellen, of R^ en R^ enerzijds en/of R^ en Rg anderzijds samen een binding voorstellen, m 1, 2, 3 of ¾ is, n 0, 1, 2 of 3 is, en de streepjeslijn een eventuele binding voorstelt. Deze verbindingen vertonen werking op het centraal 15 zenuwstelsel en in het bijzonder analgetische werking.

Gevonden is, dat de verbindingen met de formule 1, die niet als zodanig in voornoemd Brits octrooischrift zijn beschreven, uitstekende bronchodilatoire werking bezitten en geen werking op het centraal zenuwstelsel vertonen.

20 Verder is bekend, dat 6,7,8,9,10,12-hexahydro- azepino£2,1-bJchinazoline-12-on met de formule 7 op het formuleblad bronchodilatoire werking vertoont (Drugs of the Future, 1981, £, 362).

Gebleken is, dat de bronchodilatoire werking 25 van de verbindingen met de formule 1 aanzienlijk sterker is dan die van de bekende verbinding met de formule 7 en ook van het in de handel verkrijgbare theofilline-anisaat, dat een soortgelijke werking vertoont.

De aktiviteit van de verbindingen volgens de 30 uitvinding werd onderzocht met de Konzett-test (H. Konzett en R.

Rossler: Arch. Exp. Path. Pharm., 19¾^ 195, 71) aan cavia's. De 3303305 _ .ê t -* - 2 - aktiviteit werd bepaald als de inhibitie van spasmen opgewekt door drie endogene spasmolitica (5-hydroxytriptamin.e, histamine en acetylcholine) . De resultaten zijn in onderstaande tabel A vermeld.

5 Tabel A

Verbinding volgens ID5Q/umol/kg de uitvinding Inhibitie van spasmen, ID ,umol/kg, geïnduceerd met 5-hydroxy- histamine acetylcholine triptamine

Formule 8 3,0* 3,1* 7,8*

Formule 9 15,7 5,4 6,3

Formule 10 13,8 6,5 3,7 . _ Formule 7 (bekende verbinding)36,0 6,2 26,3

Theofillineanisaat 14,0 14,0 22,0 * langdurige aktiviteit

De aktiviteit van de verbinding met de 20 formule 9 werd ook onderzocht met de humane bronchustest. Daarbij werd humane bronchus in een geoxygeneerde fysiologische oplossing van 37°C gedompeld. De contracties werden geïnduceerd met 1 ^umol Carbacol. Bepaald werd de hoeveelheid verbinding, die nodig is om de spasmen met 50 % te remmen. De resultaten zijn in 25 onderstaande tabel B vermeld.

--------Λ 8303305

- 3 -Tabel B

Bronchilatoire aktiviteit op humane bronchus

Verbinding Dosis, Vermindering van spasmen IC_n mol/1 mol/1 % 5 10“6,0 3 10"5,5 23

Formule 9 10~^*^ 48 5tk.lQ

10"^»5 113 10_li 184 10 KT**’5 5

Theofilline- 10~^’25 10 150,0.10-6 anisaat 1Q-4,0 28 10-3’75 6h

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 15 worden bereid door: a) reaktie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 3, waarin een alkoxycarbonyl-groep met 2-5 koolstofatomen of carboxamidogroep voorstelt, en pl of 2 is, of 20 b) reaktie van een verbinding met de formule 4, waarin Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt met een verbinding met de formule 5» waarin R^ en p de bovenaangegeven betékenis hebben, desgewenst gevolgd door omzetting van de ver-25 kregen verbindingen tot hun zuuradditiezouten, of wanneer zij zijn verkregen als de zuuradditiezouten, tot de vrije basen.

De reakties a) en b) worden bij voorkeur uitge-voerd in een inert oplosmiddel onder verwarmen. Geschikte oplosmiddelen zijn alkoholen, bij voorkeur methanol en ethanol, aromati-30 sche koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen en xyleen, gehaloge-neerde koolwaterstoffen, zoals chloroform, dichloormethaan, tetra-chloorkoolstof en chloorbenzeen, ketonen, bij voorkeur aceton en -- 8303305 % c * - k - methylethylketon, en esters, hij voorkeur ethylacetaat.

De reaktie wordt hij voorkeur uitgevoerd hij het kookpunt van het oplosmiddel. Na afloop wordt het oplosmiddel verwijderd, hijvoorheeld door verdampen, en wordt het residu omge-5 kristalliseerd in een oplosmiddel of oplosmiddelmengsel.

Zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1 worden op gebruikelijke wijze gevormd met farmaceutisch aanvaardbare anorganische of organische zuren. Voorbeelden daarvan zijn waterstofhalogeniden, zoals waterstofchloride, waterstofbro-10 mide en waterstofjodide, zwavelzuur, fosforzuur, perchloorzuur, mierezuur, azijnzuur, citroenzuur, malexnezuur en fumaarzuur.

De uitgangsverbindingen met de formule 2, 3, ^ en 5 zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen op bekende wijzen worden bereid. Zie J. Am. Chem. Soc. 19^8, 70, 21115; Zsur. Prikl.

15 Him. 1965, 38, 1097; J. Pharm. Sci. 196^, 53., 1^27 en het Franse octrooischrift 1,367.799.

De toxiciteit van de verbindingen met de formule 1 is laag. De LD,_0 voor ratten en muizen bedraagt orale toediening meer dan 500 mg/kg.

20 De verbindingen met de formule 1 en hun zuur additiezouten worden als bronchiolytica toegepast in farmaceutische preparaten samen met gebruikelijke excipiëntia. De preparaten kunnen op bekende wijzen worden bereid of vervaardigd. De preparaten kunnen in een vorm verkeren, die geschikt is voor orale of 25 parenterade toediening, of toediening door inhaleren, zoals tabletten, dragees, capsules, lozenges, poeders, aerosolsprays, waterige oplossingen of suspensies, injekteerbare oplossingen of siropen.

Tabletten kunnen als dragers bijvoorbeeld lactose, natriumcitraat of calciumcarbonaat bevatten en verder ge-30 bruikelijke toevoegingen, zoals desintegreermiddelen, bijvoorbeeld zetmeel of algininezuur, smeermiddelen, bijvoorbeeld talk, natrium-laurylsulfaat of magnesiumstearaat, en zoetstoffen of smaakmiddelen.

Capsules kunnen als drager lactose of polyethyleenglycol bevatten.

Waterige suspensies kunnen emulgatoren of suspendeermiddelen bevat-35 ten. Organische suspensies zijn bij voorkeur gebaseerd op ethanol, 8303505

______:_A

* - 5 - glycerol of chloroform.

Voor parenterale toediening en toediening door inhaleren kan het werkzaam bestanddeel worden opgelost of gesuspendeerd in bijvoorbeeld araÉhisolie, sesamolie, polypropyleenglycol of 5 water. Injekteerbare preparaten voor bijvoorbeeld intraveneuze of subcutane toediening bevatten bij voorkeur een waterige drager, waarvan de pH op een passende waarde is ingesteld. Oplossingen kunnen desgewenst als drager een waterige zoutoplossing of glucose-oplossing bevatten.

10 De hoeveelheid werkzame verbinding in de prepa raten bedraagt in het algemeenp,005-90 gew.#. Voor orale toediening worden in het algemeen doses van 0,05-15 mg/kg per dag toegepast, en voor inhaleren of intraveneuze toediening doses van in het algemeen 0,0001-5 mg/kg, die in een keer of meerdere keren kunnen worden 15 toegediend.

Voorbeeld I

1 ii-8 g (1 mol) 2-Amino-4,5»6>7-tetrahydro-3H-azepinehydrochloride worden opgelost in 600 ml ethanol en aan de oplossing wordt een oplossing van 23 g metallisch natrium in 600 ml 20 ethanol toegedruppeld. Het mengsel wordt 1 uur geroerd, waarna geprecipiteerd natriumchloride wordt af gefiltreerd. Vervolgens worden aan de oplossing 170 g (1 mol) 2-ethoxycarbonylcyclohexanon toegevoegd en het mengsel wordt 5 uren verwarmd op een heetwaterbad.

Ha afloop wordt de ethanol onder verminderde druk afgedestilleerd.

25 Het vaste residu wordt gesuspendeerd in aceton en de suspensie wordt gefiltreerd en daarna gewassen met een weinig aceton. Aldus worden 179 g (82#) 2,3-tetramethyleen-U-oxo-U,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino [l,2-ajpyrimidine met een smeltpunt van 152-153° C verkregen. Elementair analyse: 30 Berekend voor C^H^HgO: C 71,57#; H 8,32#; ï 12,8U#;

Gevonden: C 71,52#; H 8,30#; H 12,88#.

Voorbeeld II

20 g 2,3-Tetramethyleen-U-oxo-i| ,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino [l ,2-aJ pyrimidine worden opgelost in 200 ml ethyl-35 acetaat en de oplossing wordt verzadigd met droog gasvormig waterig 13 Ά A 5

·* V v v _>· 'J .J

^ ' A

- 6 - stofchloride onder koelen met water. De geprecipiteerde vaste stof wordt afgefiltreerd en gewassen met ethylacetaat. Aldus worden 20,8 g (89%) 2,3-tetramethyleen-4-oxo-4,6,7,8,9,1O-hexahydro-azepino [1,2-a]pyrimidinehydrochloride met een smeltpunt van 218° C verkre-5 gen.

Elementair analyse:

Berekend voor C^H^NgOCl: C 61,28$; H 7,51$; N 10,99$; Cl 13,91$; Gevonden: C 61,31$; ïï 7,49$; N 10,95$; Cl 13,87$.

Voorbeeld III

10 14,8 g (0,1 mol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro- 3H-azepinehydrochloride worden opgelost in 50 ml ethanol en aan de oplossing wordt een oplossing van 2,3 g metallisch natrium in 50 ml ethanol toegedruppeld. Na een uur wordt geprecipiteerd natrium-chloride afgefiltreerd. Vervolgens worden aan de oplossing 15,6 g 15 (0,1 mol) 2-ethoxycarbonylcyclopentanon toegevoegd en het mengsel wordt 7 uren op een heetwaterbad verwarmd. Na afloop wordt de£tha-nol onder verminderde druk afgedestilleerd. Het olieachtige residu wordt opgenomen in 80 ml 5$-ig zoutzuur. De waterige laag wordt eerst twee keer uitgeschud met 10 ml ether en daarna geneutraliseerd 20 met een waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing en 4 keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. De verenigde extraktoplossingen worden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en daarna ingedampt. Bij staan kristalliseert het olieachtige residu langzaam uit.

Aldus worden 12,7 g (62$) 4-oxo-2,3-trimethyleen-4,6,7,8,9,10-25 hexahydro-azepino [ 1,2-a"]pyrimidine verkregen met een smeltpunt na omkristalliseren in methylethylketon van 96-96° C.

Elementair analyse:

Berekend voor C12H16N20: C 70,55$?; H 7,89$; N 13,71$;

Gevonden: C 70,59$; H 7,85$; N 13,66$.

30 Voorbeeld IV

10 g 2,3-Trimethyleen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-hydro-azepino[1,2-a]pyrimidine worden opgelost in 50 ml ethylacetaat en in de oplossing wordt gasvormig waterstofchloride geleid.

Het oplosmiddel wordt afgedampt en het gedeeltelijk vaste residu 35 wordt getritureerd onder een mengsel van ethylacetaat en ether, 8303805 - 7 - waarbij witte kristallen ontstaan. Deze worden afgefiltreerd en gewassen met diëthylether. Aldus worden 8,5 g (72*) 2,3-trimethyleen- 4-oxo-4,6,7»8,9,1O-hexahydro-azepino [1,2-sQpyrimidinehydrochloride met een smeltpunt van 180-182° C verkregen.

5 Elementair analyse:

Berekend voor C^H^I^OCl: C 59,87$; H 7,12$; N 11,64$; Cl 14,72$; Gevonden: C 60,07$; H 7,08$; U 11,39$; Cl 14,85$.

Voorbeeld V

10 g 2,3-Trimethyleen-4-oxo-4,8,7,8,9,10-hexa-10 hydro-azepino El ,2-a]pyrimidine worden opgelost in 20 ml ethanol en aan de oplossing worden 10 ml 70$-ig perchloorzuur toegevoegd. De daarbij opgelopen temperatuur wordt door koelen verlaagd tot 0° C, waarna de geprecipiteerde kristallen worden afgefiltreerd en gewassen met ethanol. Aldus worden 12 g (80,5$) 2,3-trimethyleen-4-oxo-15 4,6,7,8,9,1 O-hexahydro-azepino £1,2-a3pyrimidineperchloraat met een smeltpunt na omkristalliseren in ethanol van 206-208° C, verkregen. Elementair analyse:

Berekend voor C^H^UgO^Cl: C 47,30$; H 5,62$; N 9,19$;

Gevonden: C 47,51$; H 5,54$; N 9,20$.

20 Voorbeeld VI Tabletten 375 g 2,3-Tetramethyleen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-aj pyrimidinehydrochloride worden samen met 525 g kristallijne cellulose en 70 g amylopectine gehomogeniseerd.

25 Het mengsel wordt gegranuleerd met 75 g Eudragit-lakoplossing, gedroogd bij 4o° C, opnieuw gegranuleerd en gehomogeniseerd met een poedermengsel van 10 g talk en 10 g magnesiumstearaat. Het mengsel wordt op gebruikelijke wijze tot tabletten geperst met elk een gewicht van 200 mg en die elk 75 mg werkzame verbinding bevat-30 ten.

Voorbeeld VII Deuotdragees 15ΟΟ g 2,3-Tetramethyleen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino Γΐ ,2-alpyrimidinehydrochloride, I5OO g kristallijne 35 cellulose en 250 g polyvinylpyrrolidonpoeder worden gehomogeniseerd.

8303005 _ - 8 -

Het mengsel wordt gegranuleerd met een oplossing van ^5 g Eudragit-lak in ongeveer 350 ml propanol. Het granulaat wordt gedroogd "bij 50° C, opnieuw gegranuleerd en gehomogeniseerd met een poedermeng-sel van 65 g talk en k5 g magnesiumstearaat. Het poeder wordt tot 5 tabletten geperst onder gebruikmaking van een dubbel convex stempel.

Tenslotte worden de tabletten op gebruikelijke wijze bekleed met een suikerlaag. Elke dragee weegt 3^5 mg en bevat 150 mg werkzame verbinding.

Voorbeeld VIII 10 Capsules

Een poedermengsel van 500 g 2,3-trimethyleen- 4-oxo-U ,6,7»8 j9»10-hexahydro-azepino £l ,2-a”2pyrimidinehydrochloride en 230 g aardappelzetmeel wordt bevochtigd met 10 g gelatine, 60 g gedestilleerd water, 10 g 211 zoutzuur en 120 g 90^-ige waterige 15 ethanol in een kneedmachine. Na drogen bij Uo° C wordt het mengsel door een zeef met openingen van 0,3 mm gedwongen. Het aldus verkregen granulaat wordt opnieuw gegranuleerd door het door een zeef met openingen van 0,15 mm te dwingen. Vervolgens wordt het granulaat gemengd met een poedermengsel van 50 g aardappelzetmeel, 50 g 20 talk en 10 g stearine. Harde gelatinecapsules worden op gebruikelijke wijze met het mengsel afgevuld. De capsules worden verpakt. Elke capsule weegt 115 mg en bevat 50 mg werkzame verbinding.

-----Λ 8303305

Claims (5)

1. Azepino [1,2-a]pyrimidinederivaten, gekenmerkt door de formule 1 op het formuleblad, waarin p 1 of 2 is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. 5 2.2,3-Trimethyleen-U-oxo-U,6,7,8,9,1O-hexa- hydro-az epino[1,2-aQ pyrimidine. 3. 2,3-Trimet hyleen-^-oxo-ij,6,7*8,9*1O-hexa-hydro-azepino fl ,2-aj pyrimidinehydrochloride. U. 2,3-Tetramethyleen-U-oxo-U,6,7,8,9>10-hexa- 10 hydro-azepino[l ,2-a]pyrimidine. 5. 2,3-Tetramethyleen-i-oxo-U,6,7,8,9,10-hexa-hydro-azepino£l ,2-a]pyrimidinehydrochloride.

6. Werkwijze voor het bereiden van azepino-[1,2-a3pyrimïdinederivaten, met het kenmerk, dat verbindingen wor- 15 den bereid met de formule 1 op het formuleblad, waarin p 1 of 2 is, door: a) reaktie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 3, waarin R^ een alkoxycarbonyl-groep met 2-5 koolstofatomen of carboxamidogroep voorstelt en p 20. of 2 is, of b) reaktie van een verbinding met de formule k, waarin Rg een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen voorstelt, met een verbinding met de formule 5, waarin Rj en p de bovenaangegeven betekenis hebben, 25 desgewenst gevolgd door omzetting van de ver kregen verbindingen tot hun zuuradditiezouten of, wanneer zij als zuuradditiezouten zijn verkregen, omzetting tot de vrije basen.

7. Farmaceutisch preparaat met bronchodilatoire werking, dat als werkzaam bestanddeel een azepinoD,2-a]pyrimidine- 30 derivaat bevat, met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel een verbinding is met de formule 1 op het formuleblad, waarin p 1 of 2 is, of een verbinding verkregen met de werkwijze volgens conclusie 6, hetzij als de vrije base hetzij als een zuuradditiezout.

8. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen 35 van farmaceutische preparaten volgens conclusie 7· __M 8303305 ; - 2 - ♦ % V

9. Verbindingen, werkwijzen en daarbij verkregen en verkrijgbare verbindingen, alsmede farmaceutische preparaten, zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 8303*05 t