DE3339635A1 - Azepino(1,2-a)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Azepino(1,2-a)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3339635A1
DE3339635A1 DE19833339635 DE3339635A DE3339635A1 DE 3339635 A1 DE3339635 A1 DE 3339635A1 DE 19833339635 DE19833339635 DE 19833339635 DE 3339635 A DE3339635 A DE 3339635A DE 3339635 A1 DE3339635 A1 DE 3339635A1
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azepino
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Tibor Dipl.-Chem. Dr.-Ing. 1084 Budapest Breining
István Dipl.-Chem. Dr.-Ing. 1056 Budapest Hermecz
Agnes Dipl.-Chem. Dr.-Ing. 1021 Budapest Horváth
József Dr. 2040 Budaörs Kökösi
geb. Debreczy Lelle Dr. 1122 Budapest Vasvári
Sándor Dr. 1136 Budapest Virág
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Chinoin Private Co Ltd
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Description

Azepino/ί,2-a/pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepino/i,2-a/pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
I ,
ρ 1 oder 2 ist,
Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, die sich durch eine bronchienerweiternde Wirkung auszeichnen.
In der GB-PS 2 003 870 sind Verbindungen der allgemeinen Formel"
VI ,
0 R
R Wasserstoff oder Halogen, C^-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Carboxy oder Carboxyl,
R1, R2 und R4 Wasserstoff oder C1 ,-Alkyl und R , R und R Wasserstoff bedeuten oder
R und R und/oder R und R zu einer weiteren chemischen Bindung zusammentreten,
m 1, 2, 3 oder 4 und
η 0, 1, 2 oder 3 ist und
die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Bindung bedeutet,
beschrieben, die eine CNS-Wirkung aufweisen und die sich insbesondere durch eine hervorragende anajUjetische Wirkung auszeichnen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der GB-PS 2 003 870 nicht explizit erwähnt sind, eine hervorragende bronchienerweiternde Wirkung aber keine CNS-Wir^ung aufweisen.
Es ist weiterhin bekannt, daß das 6,7,8,9,10,12-Hexahydro-azepino/2,1-b_7-chinazoiin-12-on der Formel
VII
(Drugs of the Future 1981, 6^, 362) eine bronchienerweiternde Wirkung zeigt.
Es wurde gefunden, daß die bronchienerweiternde Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I die Wirkung der Verbindung der Formel VII und des bekannten, im Handel erhältlichen Theophyllin-anisats wesentlich übertrifft.
Zur Untersuchung der Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde der Konzett-Test an Meerschweinchen benutzt (Konzett, H. und Rössler, R., Arch.Exp.Path.Pharm., 1940, 195, 71). Die Wirkung der Verbindungen wurde durch Hemmung eines durch die endogen -spasmogenen Mittel (5-Hydroxytryptamin, Histamin, Acetylcholin) erzeugten Krampfes bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Testverbindung
Tabelle 1
ID50 μιΜοΙ/kg
Hemmung des durch
5-Hydroxytryptamin, Histamin, Acetylcholin
erzeugten Krampfes
VIII
(bekannt)
Theophyllin-anisat (bekannt)
x Dauerhafte Wirkung.
3,0"
15,7
13,8
36.0
14,0
3,1'
5,4
6,5
6.2
U5O
6,3
3,7
26.3
22,0
Ein weiteres Beispiel für Cie Effektivität der Verbindung der Formel IX liefert der Test sn humanen Bronchien. Durch Operation erhaltene humane Bronchien werden in oxygemerter, physiologischer 370C warmer Lösung eingeweicht.
Es wird durch 1 uMol Carbazol eine Kontraktion erzeugt und die zur 50 %igen Hemmung nötige Wirkstoffmenge bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
BAD ORIGINAL
Tabelle
Bestimmung der broncho-dilatfrtorischen Wirkung an humanen Bronchien. Verbindung Dosis Lösung des Spasmus IC50MoI/L
Dosis Mol/L
Theophyllin-anisat
10 10 10 10 10
10 10 10 10
-6,0 -5,5 -5,0 -4,5 -4
-4,5 -4,25 -4,0 -3,75
5,4 x 10
-6
150,0 x 10
-6
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
ρ 1 oder 2 bedeutet
und deren Säureadditionssalze werden
a) eine Verbindung der Formel
NH,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2)p
I ,
II
III ,
worin
ρ die oben angegebene Bedeutung hat und 7 ^
R C9 g-Alkoxycarbonyl oder Carboxamido ist,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin
R8 C1^-AIlCyI ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt, und - gewünschtenfalIs - die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III - worin ρ die oben angegebene Bedeutung hat und R AIkoxycarbonyl oder Carboxamido ist - oder der Verbindung der allgemeinen
Formel IV - worin R C1 »-Alkyl bedeutet - mit der Verbindung der allge-
meinen Formel V - worin R die oben angegebene Bedeutung hat - wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzen durchgeführt.
Einige Beispiele für inerte Lösungsmittel sind: Alkohole (bevorzugt Methanol oder Äthanol usw.J, aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff), Ketone (Aceton, Äthyl-methylketon) oder Ester (vorzugsweise Äthylacetat).
Die Reaktion wird zweckmäßig beim Siedepunkt des inerten Lösungsmittels
durchgeführt. Der nach Einengen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch kristallisiert»
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man in an sich bekannter Weise mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Einige Beispiele für derartige Säuren sind: Halogenwasserstoffsäure (Chlorwasserstoff. Bromwasserstoff. Jodwasserstoff), Schwefelsäure. Phosphorsäure. Perchlorsäure. Ameisensäure. Essigsäure. Citronensäure. Maleinsäure. Fumarsäure usw..
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II, III und IV und V sind gewöhnlich im Handel erhältlich, sie können aber auch aus deren handelsüblichen Derivaten in an sich bekannter Weise hergestellt werden (J.An.Chem.Soc. 1948, 70, 2115; Zsur.Prikl.Him. 1965, 38, 1097; J.Pharm.Sci. 1964, 53, 1427; FR-PS 1 367 799).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Salze können als bevorzugte bronchodilatatorische Mittel eingesetzt werden.
Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist sehr niedrig, der LDj-Q-Wert beträgt mehr als 500 ng/kg bei oraler Verabreichung an Ratten und Mäusen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in äer Therapie in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die außer dem Wirkstoff inerte feste oder flüssige organische oder anorganische Trägerstoffe enthalten. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt durch an sich bekannte Methoden.
die Die Verbindungen können in Darreichungsformen, für die orale, parenterale Verabreichung oder für die Inhalation geeignet sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Lutschbonbons, Pulvergemische, Aerosole, wäßrige Suspensionen oder Lösungen oder injizierbare Lösungen oder Syrup gebracht werden. Die Präparate können feste Verdünnungsmittel und Trägerstoffe, steriles wäßriges Lösungsmittel oder nicht-toxisches organisches Lösungs-
mittel enthalten. Den Präparaten für die orale Verabreichung kann man Süßmittel oder Geschmackskorrigentien zusetzen.
Als Trägerstoffe für die oral verabreichbaren Tabletten werden zweckmäßig Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat, den Zerfall fördernde Mittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure, und Gleitmittel, z.B. Talcum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, verwendet.
Als Trägerstoffe für die Kapseln dienen vorzugsweise Lactose und PoIyäthylenglykol. Dia wäßrigen Suspensionen können Emulgiermittel oder Suspensionsmittel enthalten. Als Verdünnungsmittel für die organischen Suspensionen können Äthanol, Glycerin oder Chloroform usw. verwendet werden.
Die für parenterale Verabreichung oder Inhalation geeigneten Präparate sind Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einem geeigneten Medium, wie z.B. Haselnußöl, Sesamöl, Polypropylenglykol oder Wasser. Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan verabreicht werden. Die Injektionslösungen werden bevorzugt in wäßrigem Medium hergestellt,und der pH wird auf einen geeigneten Wert eingestellt.
Nötigenfalls können die Lösungen in isotonischen Salz- oder Glukose-Lösungen hergestellt werden.
Der Wirkstoffgehalt der.phormazeutischen Präparate kann in einem breiten Bereich variiert werden: 0,005 bis 90 %.
Die tägliche Wirkstoffdosis kann in einem breiten Bereich variiert werden, was von der Schwere der Erkrankung, des Alters, und des Gewichtes des Patienten sowie von der Präparateform und der Wirkstoffeffektivität abhängt. Bei oraler Verabreichung beträgt die tägliche Wirkstoffdosis gewöhnlich 0,05 bis 15 mg/kg, bei intravenöser Verabreichung oder bei Inhalation beträgt die Dosis gewöhnlich 0,001 bis 5 mg/kg pro Tag. verabreichbar in einer oder mehreren Portionen. Diese Angaben können gemäß den Erfordernissen und den Vorschriften des Arztes auch außerhalb des gegebenen Bereiches liegen.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen, ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
148 g (1 Mol) 2-Ajnino-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-Hydrochlorid löst man in 600 ml Äthanol, fügt tropfenweise eine Natriumäthyiatlösung von 23 g Natriummetall in 600 ml Äthanol/Prührt das Gemisch eine Stunde und filtriert das ausgefallene Natriumchlorid ab. Der erhaltenen Lösung setzt man 170 g (1 Mol) 2-Äthoxycarbonyl-1-cyclohexanon zu, erhitzt das Reaktionsgemisch auf dem Wasserbad 5 Stunden und destilliert dann das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Das als Rückstand erhaltene feste Produkt wird in Aceton suspendiert und mit wenig Aceton gewaschen. Man erhält 179 g (82 %) 2,3-Tetramethylen-4-oxo-4,657:,8,9,10-hexahydroazepino/J,2-a7pyrimidin.
Schmelzpunkt: 152 bis 153°C.
Analyse für C13H18N2O:
berechnet %: C 71,57 H 8,32 N 12,84 gefunden %: C 71S52 H 8,30 N 12,88.
Beispiel 2
20 g 2,3-Tetramethylen-4-oxo-4,6,7s859,10-hexahydro-azepinoZi,2-aypyrimidin löst man in 200 ml Äthylacetat und sättigt die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Wasser und trockenem HCl-Gas. Der ausgefallene weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 20,8 g (89 %) 2,3-Tetramethylen-4-oxo-4,6,7,8,9510-hexahydro-azepinoZl,2-a_7pyrimidin-Hydrochloriri erhält.
Schmelzpunkt: 218°C « H 7 ,51 I ,99 Cl 13 ,91
Analyse für C 13H19N 2oci H 7 ,49 I ,95 Cl 13 ,87.
berechnet %: C 61 ,28
gefunden %: C 61 ,31
Beispiel 3
N 10
H 10
14,8 g (OJ Mol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-Hydrochlorid löst man in 50 ml Äthanol und tropft eine Natriumäthyiatlösung von 2,3 g Natrium in 50 ml Äthanol zu. Nach einer Stunde gibt man 15,6 g (0,1 Mol)
BAD
2-Äthoxycarbonyl-1-cyclopentanon zur erhaltenen Lösung, erhitzt das Reaktionsgemisch 7 Stunden auf einem Wasserbad und destilliert dann das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Das als Rückstand erhaltene ölige Produkt nimmt man in 80 ml einer 5 Gew./Völligen wäßrigen Salzsäurelösung auf, neutralisiert die wäßrige Phase mit NatriuTihydrogencarbonat und extrahiert sie viermal mit je 20 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als Rückstand erhaltene ölige Produkt kristallisiert langsam beim Stehen. Man erhält 12,7 g (62 56) 2,3-Trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydroazepino/l,2-a_7pyrimidin, das nach Unkristallisierung aus Methylethylketon bei 96 bis 98°C schmilzt.
Analyse für C12 H16N 2° H 7 ,89 N 13 ,71
berechnet % : C 70 ,55 H 7 ,85 N 13 ,66.
gefunden % : C 70 ,59
Beispiel 4
10 g 2,3-Trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepinoZ'1,2-a7pyrimidin löst man in 50 ml Äthylacetat, leitet HCl-Gas in die Lösung ein und dampft die Äthylacetatlösung ein. Das als Rückstand erhaltene, teilweise feste Produkt wird mit einem Gemisch von Äthylacetat und Äther digeriert, wobei man weiße Kristalle erhält, die abfiltriert und mit Diethylether gewaschen werden.
Man erhält 8,5 g (72 %) 2,3-Trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydroazepino/l,2-a_7pyrimidin-Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 180 bi S 182 0C. 7 ,12 N 11,64 Cl 14 ,72
Analyse für C 12H17 N2 OCl 7 ,08 N 11,39 Cl 14 ,85.
berechnet %: C 59 ,87 H
gefunden %: C 60 ,07 H
Beispiel 5
10 g 2,3-Trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino/"1,2-a7pyrimidin löst man in 20 ml Äthanol, gibt 10 ml einer 70 Gew./Vol.%igen Perchlorsäurelösung zur erhaltenen Lösung, kühlt die erhitzte Lösung auf O0C ab. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.
Man erhält 12 g (80,5 %) 2s3-Trimethylen-4~oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydroazepino/ls2-a_/pyrimidin-Perchlorats das aus Äthanol umkristallisiert wird und bei 206 bis 2080C schmilzt»
Analyse für ( Ί2Η (17H 2°5C] I H 5 ,62 N 9 ,19
berechnet %: C 47 ,30 H 5 ,54 N 9 ,20.
gefunden %: c- 47 ,51
Beispiel 6
Herstellung von 7£ mg Tabletten.
375 g 2s3-Tetramethylen~4-oxo-456,7,8s9,10-hexahydro-azepino/i52-a7pyrirnidin-Hydrochlorid und 525 kristalline Cellulose werden mit 70 g Amylopectin homogenisiert. Das Homogenisat wird dann mit 75 g Eudragit Lack-Lösung granuliert, bei 400C getrocknet, regranuliert, mit einer Pulvermischung von 10 g Talcum und 10 g Magnesiumstearat homogenisiert und mit einer 200 mg Einstellung in an sich bekannter Weise tablettiert.
Beispiel 7
Herstellung von 150 mg Re trad-Dragees.
1.500 g 2J3-Tetramethylen-4-oxo-456,7s8,9,10-hexahydro-azepino/J,2-a_7pyrimidin-Hydrochlorid, 1.500 g kristalline Cellulose und 250 g Polyvinylpyrrolidon-pulver werden homogenisiert. Das erhaltene Gemisch wird mit einer Lösung von 45 g Eudragit in etwa 350 ml Propanol granuliert, das Granulat bei 5O0C getrocknet, regranuliert, mit einem Pulvergemisch von 65 g Talcum und 45 g Magnesiumstearat homogenisiert und mit einer doppelt konvexen Vorrichtung bei einer Einstellung von 345 mg tablettiert, Der so hergestellte Dragöekern wird in an sich bekannter Weise mit einem Filmoder Zuckerüberzug versehen.
Beispiel 8
Herstellung von 50 mg Kapseln.
Eine Pul Vermischung von 500 g 2,3-Trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino/J,2-a/pyrimidin-Hydrochlorid und 230 g Kartoffelstärke wird mit einer Lösung von 10 g Gelatine, 60 g destilliertem Wasser, 10 g 2n Salzsäure und 120 g 90 Vol.%igem Äthanol in einer Knet-Rühr-Vorrichtung benetzt, mittels eines Siebes mit einer Maschenweite von 0,3 mm granuliert
und bei 400C getrocknet. Das so hergestellte Granulat wird mittels eines Siebes mit einer Maschenweite von 0,15 mm granuliert, mit einem Pulvergemisch von 50 g Kartoffelstärke, 50 g Talcum und 10 g Stearin vermischt und bei einer 0,115 g Einstellung in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die
fertigen Kapseln werden in üblicher Weise verpackt.

Claims (6)

  1. UCHTENSTEINSTRASSE 3 FERNSPRECHER: (0611) 555061 TELEGRAMME: LOMOSAPATENT LANDESZENTRALBANK 50 007149 POSTSCHECK-KONTO FFM. 1667-609
    Chinoin Gyogyszer us Vegy£szeti Term<§kek Gyära RT., H 1045 Budapest, To utca 1 - 5, Ungarn
    Patentansprüche M) j Azepino/1,2-a7pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
    worin
    ρ 1 oder 2 bedeutet
    und deren Säureadditionssalze.
  2. 2) 2,3-Trimethylen-4-oxo-4,6,7,859,10-hexanydro-azepinoZi,2-a7pyrimidin.
  3. 3) 2>3-Trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9J0-hexahydro-dZepinoZ"i,2-a7pyrimidin-Hydrocnlorid.
  4. 4) 2,3-Tetramethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino/i,2-a7pyrimidin.
  5. 5) 233-Tetramethylen-4-oxo-4,6,7,859,10-hexa; tiydro-azepino/l,2-a7pyrimidin-Hydrochlorid.
  6. 6) Verfahren zur Herstellung von Azepino/1,2-a/pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel
    :,\D ORIGINAL
    /"V
    ρ 1 oder 2 bedeutet
    und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (CH2)p
    worin
    ρ die oben angegebene Bedeutung hat und R C2 r-Alkoxycarbonyl oder Carboxamido ist, umsetzt
    oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    .0R8
    worin R8 C^-Alkyl ist,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    I ,
    II
    III , IV ,
    CH2>p
    V ,
    worin
    R und ρ die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt und - erwünschtenfalls - die so erhaltene VerDindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
    7} Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz enthält.
    BAO ORiGiMAL
DE19833339635 1982-11-16 1983-11-02 Azepino(1,2-a)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate Withdrawn DE3339635A1 (de)

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