SE450832B - Azepino-/1,2-a/pyrimidinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents

Azepino-/1,2-a/pyrimidinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner derav

Info

Publication number
SE450832B
SE450832B SE8400451A SE8400451A SE450832B SE 450832 B SE450832 B SE 450832B SE 8400451 A SE8400451 A SE 8400451A SE 8400451 A SE8400451 A SE 8400451A SE 450832 B SE450832 B SE 450832B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
general formula
compound
azepino
oxo
hexahydro
Prior art date
Application number
SE8400451A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8400451L (sv
SE8400451D0 (sv
Inventor
I Hermecz
L Vasvary
A Horvath
S Virag
T Breining
J Kokosi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of SE8400451D0 publication Critical patent/SE8400451D0/sv
Publication of SE8400451L publication Critical patent/SE8400451L/sv
Publication of SE450832B publication Critical patent/SE450832B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

15 20 25 30 450 852 Vi har nu funnit att de nya föreningarna enligt upp- finningen, som icke avslöjas specifikt i ovannämnda brittiska patentbeskrivning, uppvisar en utomordentlig bronkutvidgande aktivitet utan att besitta CNS-aktivi- tet.
Det är även känt att 6,7,8,9,10,12-hexahydro-azepino- [2,1-bjkinazolin-1}on med formeln 1 _\ ' Hcl / /\ VII Q” 'uppvisar kärlutvidgande aktivitet (Drugs of the Future §,(¶981), 362). Vi har funnit att den kärlutvidgande ak- tiviteten hos föreningarna med den allmänna formeln I enligt uppfinningen signifikant överträffar aktiviteten hos den kända föreningen med formeln VII och aktiviteten hosdet kommersiellt tillgängliga teofyllin-anisatet med liknande aktivitetsområde.
Aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen har un- dersökts medelst Konzett-testet (Konzett H. och Rössler R., Arch. Exp. Path. Pharm. lgâ, (1940), 71) under användning av marsvin. Aktiviteten bestämdes på basis av inhiberingen av de kramper som inducerades av tre endogena spasmogena medel (5-hydroxitriptamin, histamin och acetylkolin).
Resultaten är sammanfattade i Tabell 1 nedan. t t 4 5 0 8 32 TABEIÉZL 1 Test- IDÉ0 pmol/kg » förening spasminhibition inducerad av 5-hydroxi~ histamin acetylkolin triptamin ___fl I _ j/_ _/ V” 'N r/ \| í f i i 3,ox 3,1* 7,8* _/1~1_\\ 7/ //J t Ü .
O VIII N» ,/^\-Hc1 , 1/ _ I ~ l \~___/NY >~\ 15,7 5,4 6,3 O IX Nïf/ \\; g ¿ ¿ \ 13,8 6,5 3,7 \ kt I ' \r// \.
O X I//N ; x( “yli Hcl / I i 11 J 36,0 6,2 26,3 \__WJ N\/-\ i I O VII /känd/ teofyllinanisat 14,0 14,0 22,0 lkänd/ xlångvarig aktivitet 10 15 20 25 30 35 450 832 Som ytterligare exempel åskådliggörs aktiviteten hos föreningen med formeln IX medelst humanbronktestet.
Humanbronker, som hade erhållits kirurgiskt, neddoppa- des i_en syresatt fysiologisk lösning med en tempera- tur av 37°C. Kontraktioner inducerades med en;1mol car- bacol. fien mängd av den aktiva beståndsdelen som krävdes för 50% inhibition bestämdes. Resultaten är sammanfatta- de i tabell 2 nedan. ' TABELL 2 .
Bestämning av den bronkutvidgande aktiviteten på human- bronker Förening Dosering spasmreduktion IC50 mol/1 I mol/l % 1o'6'° 3 _ 1o'5'5 23 ~ g :x 1o'5'° 48 5,4 x1o"6 1o'4'5 113 é 1o'4 184 š - --4I 1o'4'5 5 teqâyllin- 1o'4'25 10 150,0 x 1o'6* anisat 10-4,0. 28 å 1o'3'75 64 _' Föreningarna med den allmänna formeln I vari p är 1 eller 2, och syraadditionssalter därav kan framställas genom att man 10 15 20 25 30 35 450 832 a) omsätter en förening med formeln 2 e II N _ _.___/ med en förening med den allmänna formeln (ca III /' 2 P \_> ,- R '\J vari p har ovan angivna betydelse ooh R7 är alkoxikar- bonyl med 2-5 kolatomer eller karboxamido, eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln 8 ,------\-/ oR < h Iv vari R8 är alkyl med 1-4 kolatomer, med en förening med den allmänna formeln H2N \ (CH ) V 29 R vari R7 har ovan angivna betydelse, och, om så önskas, om- vandlar den erhållna föreningen med den allmänna formeln I till ett syraadditionssaltellerfrigör den från saltet _ därav.
Omsättningen av föreningen med formeln II med föreningen med den allmänna formeln III, vari P har ovan angivna be- tydelse och R7 är alkoxikarbonyl med 2-5 kolatomer eller 10 15 20 25 30 35 450 832 karboxamido, eller omsättningen av föreningen med den allmänna formeln HL vari R8 är alkyl med 1-4 kolatomer, med en förening med den allmänna formeln V, vari R7 har ovan angivna betydelser, utförs företrädesvis i ett inert lösningsmedel under upphettning; Som inerta lös- ningsmedel kan man använda alkoholer, företrädesvis me- tanol, etanol, etc; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen eller xylen;hahågenerade kolväten, såsom kloro- form, diklormetan, klorbensen eller koltetraklorid; ke- toner, företrädesvis aceton eller metyletylketon; eller estrar, företrädesvis etylacetat. I ' Reaktionen utföres företrädesvis vid det inerta lösnings- medlets kokpunkt. Den återstod som erhålles efter in- L dunstning av reaktionsblandningen kristalliseras ur ett lämpligt lösningsmedel eller lämplig lösningsmedelsbland- ning. I íSyraadditionssalter kan framställas utgående från före- ningarna med den allmänna formeln I medelst i och för sig kända metoder under användning av farmaceutiskt god- tagbara oorganiska eller organiska syror. Man kan fram- ställa vätehalider, såsom hydrobromid, hydroklorid eller hydrojodid, och salter av svavelsyra, fosforsyra, perklor- syra, myrsyra, ättiksyra, citronsyra, maleinsyra, fumar- syra, etc. " Föreningarna med formlerna II, III, IV och V, vilka an- vändes som-utgångsmaterial, är kommersiellt tillgängliga föreningar eller kan framställas utgående från kommer- siellt tillgängliga derivat därav medelst i-och för sig kända metoder (J. Am. Chem. Soc. 12, (1948), 21115; Zsur.
Prikl. Him. §§, (1965), 1097, J. Pharm. Sci. äâ (1964), 1427; FR P 1 367 799).
Föreningarna med den allmänna formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter därav kan användas som aktiva bronkut- 10 15 20 25 30 35 å45o 852 vidgande medel. För toxiciteten hos föreningarna med den allmänna formeln I är låg, LD ligger över 500 mg/kg vid administrering oralt till5gåttor och möss.'Före- ningarna med den allmänna formeln I användes som aktiva beståndsdelar i farmaceutiska kompositioner i blandning med inerta fasta eller flytande, organiska eller oorga- niska bärare. Kompositionerna framställes medelst i och för sig kända metoder.
Kompositionerna framställes i beredningsformer, som är lämpliga för administrering oralt, parenteralt, eller 3 “genom inhalation, såsom tabletter, dragêer, kapslar, pastiller, pulverblandningar, erosolsprayer, vattenlös- ningar eller -suspensioner eller injicierbara lösningar eller siraper. Kompositionerna kan innehålla fasta bä- rare eller utspädningsmedel, sterila vattenhaltiga lös- ningsmedel eller ogiftiga organiska lösningsmedel. Till de oralt administrerade kompositionerna kan sötningsme- del eller smakämnen sättas.
De för oral användning avsedda tabletterna kan som bä- rare innehålla laktos, natriumcitrat eller kalciumkar- bonat liksom desintegreringsmedel såsom stärkelse eller alginsyra; smörjmedel, såsom talk, natriumlaurylsulfat eller magnesiumstearat. Kapslar kan innehålla laktos eller polyetylenglykol som bärare. Den vattenhaltiga sus- pensionen kan innehålla emulgermedel eller suspenderings- medel. Som utspädningsmedel för organiska suspensioner kan man med fördel använda etanol, glycerol eller kloro- form.
För parenteralt bruk och för inhalation kan den aktiva beståndsdelen upplösas eller suspenderas i ett lämp- ligt medium, såsom jordnötsolja, sesamolja, polypropy- lenglykol eller vatten. Kompositionerna för injektions- ändamål kan administreras intravenöst eller subkutant.
De injicierbara lösningarna kan företrädesvis framställas 10 15 20 25 30 35 Ä50 832 i ett vattenhaltigt medium, varvid pH inställes på lämp- ligt värde. Lösningarna kan, om så kräves, framställas i salt- eller glukeelöening. ' Halten aktiv beståndsdel i de farmaceutiska komposition- erna kan varieras inom vida gränser och kan ligga inom intervallet 0,005-90%. _' Den dagliga doseringen av den aktiva beståndsdelen kan varieras inom vida gränser och beror på svårighetsgraden hos patientens tillstånd, på hans ålder och vikt och på beredningen av läkemedlet och på aktiviteten av den ak- tiva beståndsdelen. För oralt bruk ligger den dagliga doseringen i allmänhet inom intervallet 0,05-15 mg/kg een för inheietien eller intravenös administrering lig- ger doseringen inom intervallet 0,0001-5 mg/kg i en en- keldos_eller avdelade doser. På basis av läkarens för-I skrivning är även doser utanför detta intervall möjliga.
Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande ut- föringsexempel.
Exemgel 1 148 g (1 mol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-hydro- klorid upplöses i 600 ml etanol och en natriumetoxidlös- ning, som har framställts av 23 g natriummetall och 600 ml etanol, tillsättes droppvis. Lösningen omröres 1 timme och den utfällda natriumkloriden avfiltreras. Till lös- ningen sättes 170 g (1 mol) 2-etoxikarbonylcyklohexanon och reaktionsblandningen upphettas 5 timmar på varmvat- tenbad. Etanolen avdestilhaasdärefter vid reducerat tryck.
Det resterande fasta materialet suspenderas i aceton, filt- reras och tvättas med ytteerligare äcstnfø, Man erhåller 179 g (82%) 2,3-tetrametylen-4-oxo~4,6,7,8, 9,10-hekahydro-azepino[1,2-ajpyrimidin med smältpunkten 10 15 20' 25 30 35 1450 852 "1s2-1s3°c.
Analys för formeln C13H18N20 beräknat: C 71,57%; H 8,32%; N 12,84%; Vfunnet: C 71,52%; H 8,30%: N 12,88%.
Exempel 2 20 g 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-aze- pino1ï,2-afpyrimidin upplöses i 200 ml etylacetat och lös- ° ningen mättas med torr klorvätegas under kylning med vat- rv. ten. Det utfällda vita fasta materialet avfiltreras och tvättas med etylacetat. Man erhåller 2,3-tetrametylen-4- oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydroazepinolï,2-a]pyrimidinfhydro- _ klorid i ett utbyte av 20,8 g (89%) och med smältpunkten É 21e°c. ' ' Analys för formeln C13H19N2OCl beräknat: C 61,28%; H 7,51%; N 10,99%; ¿Cl 13,91%; funnet: C 61,31%; H 7,49%; N 10,95%; Cl 13,87%.
Exempel 3 14,8 g (0,1 mol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin- hydroklorid upplöses i 50 ml etanol och en natriumetoxid- lösning, som har framställts av 2,3 g natriummetall i 50 ml etanol, tillsättes droppvis. Efter en timme avfilt- reras den utfällda natriumkloriden. Till lösningen.sättes 15,6 g (0,1 mol) 2-etoxikarbonylcyklopentanon. Reaktions- blandningen upphettas 7 timmar på varmvattenbad. Etanolen avdestilleras därefter vid reducerat tryck. Den rester- rande oljiga produkten upptages i 80 ml av en 5%-ig (vikt/ volym) vattenlösning av klorvätesyra och vattenskiktet ut-f skakas två gånger med 10 ml eter. Vattenskiktet neutrali-- ' H seras därefter med natriumvätekarbonatlösning och extra- heras fyra gånger med 20 ml kloroform. De kombinerade kloroformskikten torkas över vattenfritt natriumsulfat och indunstas. Den resterande oljiga produkten kristalli- serar långsamt då den får stå. Man erhåller _ 10 15 20 25 30 35 Åsa 852 10 4-oxo-2,3-trimetylen-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino- /1,2-eipyrimiain 1 ett utbyte av 12,7 g (62%), vilken förening vid omkristallisation ur metyletylketön smäl- ter vid 96-9a°c.
Analys för formeln C12H16N2O beräknat: C 70,55%; H 7,89%; N 13,71%; funnet: C 70,59%; H 7,85%; N 13,66%.
Exemgel 4 1 10 g 2,3-trimetylen-4-oxo-4,6,7,8;9,10-hexahydro-aze- pino[ï,2-a]pyrimidin upplöses i 50 ml etylacetat och i 9 lösningen införes klorvätegas. Etylacetatlösningen in- dunstas. Den resterande delvis fasta produkten utröres med en blandning av etylacetat och eter och därvid er- hâlles5vita kristaller. Kristallerna avfiltreras och tvättas med dietyleter. Man erhåller 2,3-trimetylen-4- oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-a]pyrimidin-hyd- roklorid i ett utbyte av 8,5 g (72%) och med smältpunk- ten 180-1s2°c.
Analys för formeln C12H17N2OCl beräknet= c 59,a7%; H 7,12%; N 11,s4%; c1 14,72%; funnet= c so,o7%; H 7,08%; N 11,39%; c1 14,as%.
Exemgel 5 . 10 g 2,É-trimetylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino- [ï,2-ajpyrimidin upplöses i 20 ml etanol och till lös- ningen sättes 10 ml 70%-ig (vikt/volym) perklorsyra. Lös- ningen med förhöjd temperatur kyles till 0°C och de ut- fällda kristallerna avfiltreras och tvättas med etanol.
Man erhåller 2,3-trimetylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro- azepino[ñ,2-a]pyrimidin-perklorat i ett utbyte av 12 g (80,5%), vilken förening efter omkristallisation ur eta- nel smälter vid 206-2oa°c. 10 15 20 25 30 35 menu 450 832 11 Analys för formeln C H N O Cl' 12 17 2 5 beräknat: C 47,30%; H 5,62%;- N 9,19%; funnet: C 47,51%; H 5,54%; N 9,20%.
Exemgel 6 Éramställning av 75 mg tabletter 375 g 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro- azepinolï,2-a]pyrimidin-hydroklorid homogeniseras med 525 g kristallin cellulosa och 70 g amylopektin. Bland- ningen granuleras därefter med 75 g Eudragit-lacklös- _ ä ning, torkas vid 40°C, omgranuleras och homogeniseras Z med en pulverblandning av 10 g talk och 10 g magnesium- frå* stearat och tabletter framställes på i och för sig känt sätt under en viktjustering till 200 mg.
Exemgel 7 Framställning av 150 mg depådragëer 1soo g 2 , 3-tetramety1en-4-oxo-4 ,'e , 7 , a , 9 , 1 o-nexanyaro- azepinolï,2-a]pyrimidin-hydroklorid, 1500 g kristallin cellulosa och 250 g polyvinylpyrrolidon pulver homogeni- seras. Blandningen granuleras med en lösning av 45 g Eudragit-lack i cirka 350 ml propanol. Granulatet tor- kas vid SOOC, omgranuleras och homogeniseras med en pul- verblandning av 65 g talk och 45 g magnesiumstearat och tabletter framställes med en viktinställning av 345 mg under användning av a twice convex tool. Tablettens dragëe- kärna överdrages med en film eller sockerbeläqgñing på i och för sig känt sätt.
Exemgel 8 Framställning av 50 mg kapslar ' à En pulverblandning av 500 g 2,3-trimetylen-4-oxo-4,6,7, 8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-ajpyrimidin-hydroklorid, 10 450 ssz 12 och 230 g pøtatisstarkelse vätes med 1o g gelatin, 60 g destillerat vatten och 10 g 2N klorvätesyra samt 120 g 90%-ig (vikt/volym) etanollösning i en lämplig knådnings- blandningsmaskin och torkas vid 40°C efter granulering på en sikt med maskvidden 0,3 mm. Det på sa satt erhållna granulatet granuleras ånyo på en sikt med maskvidden 0,15 mm och blandas med en pulverblandning av 50 g potatis- stärkelse, 50 g talk och 10 g stearinf Hårda gelatinkaps- lar erhålles i en lämplig tappningsapparat med en vikt- inställning på 0,115 g. De färdiga kapslarna förpackas på vanligt sätt. ' mv

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 450 832 lä PATENTKRAV
1. Föreningar med den allmänna formeln irl/NW /ÉH 11 .w /( fp vari p är 1 eller 2¿ och syraadditionssalter därav.
2. 2,3-trimetylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino- [1,2-a]pyrimidin enligt krav 1. '
3. 2,3Étrimetylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino- [1,2-a]pyrimidin-hydroklorid enligt krav 1.
4. 2,34xfiræmfiqlen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino- 11,2-a]pyrimidin enligt krav 1. "
5. 2,3-tetrametylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino- [Ü,2-a]pyrimidin-hydroklorid enligt krav 1.
6. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav 1 med den allmänna formeln vari p är 1 eller 2, eller syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) omsätter en förening med formeln .MY m2 _ :1 II N \__/ 10 15 20 25 30 450 832 . V med en förening med den allmänna formeln III vari p har ovan angivna betydelse och R7 är alkoxikar- bonyl med 2-5 kolatomer eller karboxamido, eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln vari R8 är alkyl med 1-4 kolatomer, med en förening med den allmänna formeln HZN x. /\ _ H , | (c 2>p v R7 vari R7 har ovan angivna betydelser, och, om så önskas, omvandlar en förening med den allmänna formeln I till ett syraadditionssalt därav .eller frigör den ur saltet rdärav.
7. Farmaceutisk komposition med bronkutvidgande aktivitet, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv bestånds- del innehåller en förening med den allmänna formeln I, vari p är 1 eller 2, eller ett syraadditionssalt därav.
SE8400451A 1982-11-16 1984-01-30 Azepino-/1,2-a/pyrimidinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner derav SE450832B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU823671A HU191192B (en) 1982-11-16 1982-11-16 Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8400451D0 SE8400451D0 (sv) 1984-01-30
SE8400451L SE8400451L (sv) 1985-07-31
SE450832B true SE450832B (sv) 1987-08-03

Family

ID=10964993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8400451A SE450832B (sv) 1982-11-16 1984-01-30 Azepino-/1,2-a/pyrimidinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner derav

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4588526A (sv)
JP (1) JPS59104384A (sv)
AT (1) AT386827B (sv)
BE (1) BE898221A (sv)
CA (1) CA1217185A (sv)
DE (1) DE3339635A1 (sv)
FR (1) FR2536073B1 (sv)
GB (1) GB2131018B (sv)
HU (1) HU191192B (sv)
IL (1) IL70007A (sv)
IT (1) IT1162978B (sv)
NL (1) NL8303805A (sv)
PL (1) PL141085B1 (sv)
SE (1) SE450832B (sv)
SU (1) SU1362403A3 (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ538029A (en) * 2002-07-09 2006-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1803785A1 (de) * 1968-10-18 1970-06-04 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 6-Oxo-1.4.5.6-tetrahydropyrimidinen
HU182009B (en) * 1977-08-19 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines
HU177184B (en) * 1979-05-11 1981-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 2,3- and 3,4-disubstituted-hexahydro-pyrimido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-asepines

Also Published As

Publication number Publication date
GB8329344D0 (en) 1983-12-07
PL244565A1 (en) 1985-01-30
US4588526A (en) 1986-05-13
NL8303805A (nl) 1984-06-18
IT8368136A0 (it) 1983-10-31
SE8400451L (sv) 1985-07-31
IT1162978B (it) 1987-04-01
DE3339635A1 (de) 1984-05-17
IL70007A (en) 1986-02-28
ATA402883A (de) 1988-03-15
AT386827B (de) 1988-10-25
JPS59104384A (ja) 1984-06-16
HU191192B (en) 1987-01-28
GB2131018A (en) 1984-06-13
SU1362403A3 (ru) 1987-12-23
FR2536073A1 (fr) 1984-05-18
CA1217185A (en) 1987-01-27
PL141085B1 (en) 1987-06-30
BE898221A (fr) 1984-03-01
FR2536073B1 (fr) 1987-07-17
GB2131018B (en) 1985-11-13
IL70007A0 (en) 1984-01-31
SE8400451D0 (sv) 1984-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
SE437375B (sv) Sett att framstella nya hogervridande isomerer av asymmetrisk spirohydantoin
US6514986B2 (en) Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
GB2097387A (en) 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
JPH0219363A (ja) イミダゾリジン誘導体
JPS63295589A (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
EP0107619B1 (en) Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof
SE452884B (sv) Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar
SE450832B (sv) Azepino-/1,2-a/pyrimidinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner derav
HU211261A9 (en) Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
EP0095450A2 (en) Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
PL91000B1 (en) Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a]
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
JP2001011047A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
AU607354B2 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl bridged bicyclic imides
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
DK149626B (da) Azepino(1,2-a)pyrimidinderivater eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og et pharmaceutisk praeparat indeholdende disse
JPH0437833B2 (sv)
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
EP1272490B1 (en) Sodium salt of an azo derivative of 5-aminosalicylic acid
JPS5810387B2 (ja) ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法
SU816402A3 (ru) Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй
EP0147691B1 (en) Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8400451-4

Effective date: 19920806

Format of ref document f/p: F