SU1362403A3 - Способ получени производных азепино (1,2-а) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  азотсодержащих гетероциклических соединений. в частности производных азепино

Description

113624032

Изобретение относитс  к способу ро-ЗН-азепина в 100 мл этанола добавполучени  производных азелино (1,2-а пиримидина или их кислотно-аддитивных солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретени  - синтез новых производных в р д,у азепино (1,2-а)

л ют по капл м раствор зтилата натри , приготовленного путем взаимодей- g стви  2,3 г натри  с 50 мл этанола. Через 1 ч к раствору добавл ют 15,6 г (0,1 моль) 2-этоксикарбонш1циклопен- танона. Реакционнзпо смесь нагревают в течение 7 ч на гор чей вод ной баактивностью .

Пример1.К раствору 112 г (1 моль) 2-амино-4,5.,6,7-тетрагидропиримидина , малотоксичных и обладаю- ю не, после чего этанол отгон ют при щих более высокой бронхорасшир ющей пониженном давлении,а остающийс  масл нистьй продукт раствор ют в 80 мл Sk-Horo (мае.%) водного раствора со

л ной кислоты, водную фазу нейтрали- ЗН-азепина в 600 мл этанола добавл - 15 зуют гидрокарбонатом натри  и четы- ют по капл м раствор этоксида натри , режды провод т из нее экстракцию хло- полученный путем растворени  23 г ме- роформом порци ми по 20 мл. Объеди- таллического натри  в 600 мп этанола. ненные хлороформные выт жки высушива- Смесь перемешивают в течение 1 ч, по- ют безводньм сульфа том натри  и упа- сле чего отфильтровывают выпадающий 20 ривают. Из .остатка в виде масл нистой

осадок хлористого натри . Затем в раствор, добавл ют 170 г (1 моль)

2-этоксикарбонил-1-циклогексанона и нагревают реакционную смесь в течение 5 ч на гор чей вод ной бане. Этанол отгон ют при пониженном давлении , а остающийс  твердый продукт суспендируют в ацетоне и промывают небольшим количеством ацетона.

В результате получают 179 г (82%) 2,3-триметнлен-4-окс.о-4,6,7,8,9,10- гексагидро-азепино (1,2-а) пиримидина , т. пл. 152-153°С.

Результаты элементного анализа.

Вычислено, %: С 71,57; Н 8,32; N 12,84.

..

Найдено, %: С 71,52; Н 8,30; N 12,88.

Пример2. 20 г 2,3-тетраме- тилен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагид- роазепино 1,2-а пиримидина раствор ют в 200 мл этилацетата и раствор при охлаждении водой насьпцают газо- образным хлористым водородом. Вьша- даю щий белый осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. В результате получают 20,8 г (89%) 2,3-тетра метилен-4-оксо-4,6,7,8,9,1О-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидингидрохло- 50 180-182 С.

жидкости при сто нии медленно происходит вьшадение кристаллического осадка.

В результате получают 12,7 г (62%)

25 4-ОКСО-2,3-триметилен-4,6,7,8,9,10- гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из

. метилэтилкетона имеет т.пл.96-98 С. Результаты элементного анализа.

30 Вычислено,%: С 70,55; Н 7,89; N 13,71.

.

Найдено, %: С 70,59; Н 7,85; N 13,66.

35 П р и м е р 4. 10 г 2,3-тримети- лен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидро- азепино (1,2-а) пиримидина раствор ют в 50 мл этилацетата и пропускают через раствор газообразный хлористый

40 водород, после чего зтилацетатный раствор упаривают, а остаток в виде частично твердого продукта растирают со смесью этилацетата и эфира. Вьша- дающие в результате белые кристаллы

45 отфильтровывают и промьшают диэтило- вым эфиром. В результате получают 8,5 г (72%) 2,3-триметилен-4-Ьксо- 4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидингидрохлорида, т.пл.

рида,, т. пл. 218°С.

Результаты элементного анализа.

Вьиислено, %: С 61,28; Н 7,51; N 10,99; С1 13,91.

C,5H,,.

Найдено, %: С 61,,31; Н 7,49; N 10,95; С1 13,87.

Примерз. К раствору 11,2 г (0,1 моль) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидРезультаты элементного анализа.

Вычислено, %: С 59,87; Н 7,12; N 11,64; С1 14,72.

,, .

55 Найдено, %: С 60,07; Н 7,08; N 11,39; С1 14,85.

Пример 5. 10 г 2,3-тримети- лен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина раствор л ют по капл м раствор зтилата натри , приготовленного путем взаимодей- стви  2,3 г натри  с 50 мл этанола. Через 1 ч к раствору добавл ют 15,6 г (0,1 моль) 2-этоксикарбонш1циклопен- танона. Реакционнзпо смесь нагревают в течение 7 ч на гор чей вод ной ба50 180-182 С.

жидкости при сто нии медленно происходит вьшадение кристаллического осадка.

В результате получают 12,7 г (62%

25 4-ОКСО-2,3-триметилен-4,6,7,8,9,10- гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина который после перекристаллизации из

. метилэтилкетона имеет т.пл.96-98 С. Результаты элементного анализа.

30 Вычислено,%: С 70,55; Н 7,89; N 13,71.

.

Найдено, %: С 70,59; Н 7,85; N 13,66.

35 П р и м е р 4. 10 г 2,3-тримети- лен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидро- азепино (1,2-а) пиримидина раствор ют в 50 мл этилацетата и пропускают через раствор газообразный хлористый

40 водород, после чего зтилацетатный раствор упаривают, а остаток в виде частично твердого продукта растирают со смесью этилацетата и эфира. Вьша- дающие в результате белые кристаллы

45 отфильтровывают и промьшают диэтило- вым эфиром. В результате получают 8,5 г (72%) 2,3-триметилен-4-Ьксо- 4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидингидрохлорида, т.пл.

Результаты элементного анализа.

Вычислено, %: С 59,87; Н 7,12; N 11,64; С1 14,72.

,, .

55 Найдено, %: С 60,07; Н 7,08; N 11,39; С1 14,85.

Пример 5. 10 г 2,3-тримети- лен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина раствор 31

Ю1 в 20 мл этанола и добавл ют к полученному раствору 10 мл 70%-ного (мае./об.%) раствора хлорной кислоты Гор чий раствор охлаждают до , вы падающие кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом. В результате получают 12 г (80,5%) 2,3-триметш1ен- 4-ОКСО-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепи- но (1,2-а) пиримидинперхлората, кото рый после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 206-208°С.

Результаты элементного анализа.

Вычислено, %: С Н 5,62; N 9,19.

СдН„Н,0.5С1.

Найдено, %: с 47,51; Н 5,54; N9,20.

Проведены биологические испытани  производных азепино (1,2-а) пиримиди на. Действие этих соединений испытывали по методу Концетта на морских свинках. Кроме того, испытывалось действие их на спазматическое торможение , вызываемое трем  эндогенно- спазмогенными средствами (5-окситри- птамин, гистамин, ацетилхолин).

В качестве известного соединени  использован теофиллинанизат и 6,7,8, 9,10,Т2-гексагидро-азепино (2,1-Ь) хиназолин-12-он.

Полученные данные приведены в табл. 1.

Проведенные испытани  показали, что предлагаемые соединени  про вл ют более высокую активность в отношении спазматического торможени .

Другим примером, подтверждающим эффективность предлагаемого соединени   вл етс  действие его на бронх человека. Удаленные при операции бронхи человека разм гчают в насыщенном кислородом физиологическом растворе при 37°С.

24034

Сокращение вызывают путем добавлени  1 мкмоль карбакола, после чего определ ют количество активного ве- с щества, необходимое дл  50%-ного торможени  .

Полученные результаты приведены в табл. 2.

Проведенные биологические испыта- 10, ни  показалиj что предлагаемые соединени  малотоксичны, обладают более высокой ингибиторной активностью,чем теофилинанизат и 6,7,8,9,10,12-гекса- гидро-азепино (2,1-Ь хиназолин-12- 15 он и более, чем в 10 раз, превосход т теофилинанизат по бронхорасшир - ющей активности.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных азепино (1,2-а) пиримидина общей формулы

   TJ

   (

   где р 1 и 2,

   или их кислотно-аддитивных солей,

   отличающийс  тем, что

   2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-азепин

   формулы

   35s

   ввод т во взаимодействие с соединением общей формулы

   о

   X:№j,

   40 где р 1 и 2;

   R - С -С -алкоксикарбонил, в этаноле в присутствии этилата натри  при кип чении и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде

   45 кислотно-аддитивных солей.

   J

   HCl

   Таблица 1

   3,0

   3.1

   7.8

   15,7

   5.4

   6,3

   13,8

   6,5

   3,7

   36,0

   6,226,3

   Теофилин-анизат (известный препарат) 14,0

   Продолжительное действие.

   14,022,0

   Таблица 2

   HCi

   3

   23

   48

   113

   184

   5,4-10

   .-6

   схо

   о

   с 6

   10

   0-5,5

   13 28

   Соединение

   Теофилин-анизат

   Продолжение табл.2

   .м«

   Ослабление спазм, Z

   1C

   МК МОЛЬ

   10

   л

   58

   95

   114

   15,2-10

   -б

   5

   10 64

   150,0.-10

   .-6