SU1493105A3

SU1493105A3 - Способ получени гетероциклических соединений

Info

Publication number: SU1493105A3
Application number: SU864028350A
Authority: SU
Inventors: Мурасе Кийоси; Масе Тосиясу; Хара Хирому; Томиока Кенити
Original assignee: Яманоути Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1984-11-12
Filing date: 1986-10-27
Publication date: 1989-07-07
Also published as: JPS62174057A; SU1454249A3; SU1452481A3; SU1438610A3; SU1470186A3; ZA858493B; JPS6335626B2

Abstract

Изобретение касаетс производных гетероциклических соединений ,в частности, получени соединений общей ф-лы: 4-R₁, 3-OH-2-R₂-C₆H₂-O-A₁-C(O)-S-NH-Гет-S-A₂-C(O)OH, где R₁-низший ацил

R₂-низший алкил

Гет-остаток тиадиазола

A₁ и A₂ - низшие алкиленовые группы, которые вл ютс антагонистами медленно реагирующего анафилактического соединени SRS-A, представл ющего собой смесь лейкотриенов-липоксигеназных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, что может быть использовано в медицине дл лечени аллергических заболеваний, вызываемых SRS-A. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ С АКТИВНОСТЬЮ, НЕ ХАРАКТЕРНОЙ ДЛЯ ДАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ВЕДУТ ГИДРОЛИЗОМ НИЗШЕГО АЛКИЛЬНОГО ЭФИРА УКАЗАННОЙ КИСЛОТЫ В ПРИСУТСТВИИ ОСНОВАНИЯ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА МАЛОТОКСИЧНЫ (LD₅₀*981000МГ/КГ), ОБЛАДАЮТ ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ И БОЛЕЕ ВЫСОКОЙ АБСОРБЦИОННОЙ СПОСОБНОСТЬЮ ПРИ ОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ. 1 ТАБЛ.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых химических биологически активных соединений, в частности новых гетероциклических соединений формулы .

HO V o-Ai7CONH ЧН ЬЗ-А -СООН

Кл (I)

где R. - низша ацильна группаi

R - низша алкильна группа; Het ,- остаток тиадиазола,- А и низша алкиленова группа, вл ющихс антагонистами медленно реагирующего анафилактического соединени SRS-A, представл ющего собой смесь лейкотриенов - липоксиге- назных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакци х в организме, а также в изменении выработки слизи,уменьшении сокращений сердца и т.д. Указанное свойство предполагает возможность применени соединений формулы (I) в медицине дл профилактики и лечени различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезн х сердца и мозга, вызываемых SRS-A.

4 СО 0

сл

О4

Смесь 1,А2 г 2,4-диокси-З-пропил- ацетофенона, 2 г этил-4-бромбутирата 1,5 г карбоната кали и 10 мл п,п- -диметилформамида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре После прибавлени 100 мл воды в реакционную смесь продукт экстрагируют с помощью 30 мл толуола.Экстракт промывают водой и сугаат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют , а полученный таким образом остаток нанос т па хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получа 1,5 г этил-4-(4- -ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бути- рата в виде масла. 1,3 г этого масла

он т осн2Соос,Н5

(СН2)2СНз (СН2)2СНз(СН2)2СНз

раствор ют в 40 мл 80%-ного метанола , в котором растворено 2 г гидроокиси кали . Раствор оставл ют сто ть в течение 1 ч.

К реакционной смеси прибавл ют 20 мл воды и отгон ют метанол при пониженном давлении. Полученный таким образом водный раствор подкисл ют 5%-ный хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой и сугаат над безводным сульфатом магни .Растворитель отгон ют, получа 1,1 г 4-(А-ацетил-3-окси-2-пропш1фенокси)- масл ной кислоты.т.пл. 138-139°С.

П р и м е р 2 (справочный).

О

Смесь 3 г 2,4-диокси-З-пропилаце- тофенона, 2,5 г этилбромацетата, 2,3 г безводного карбоната кали и 3t) мл метилзтилкетона кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, прибавл ют 50 мл толуола, смесь последовательно промывают водой , разбавленным водным раствором гидроокиси натри и водой. Затем ее сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении . Полученный остаток перекрис- таллизовывают из смеси .толуола и н-гексана и получат 2,8 г этил-(4- -ацетил-З-окси-2-пропилфенокси)ацетата , т.пл. 66-66,5 С.

ОСНгСООН (СН2)2СНз

(СН2)2СНз

0

5

0

Смесь полученного продукта, 20 мл метанола и 8 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри перемешивают 2 ч при . Затем полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, прибавл ют 30 мл воды и промывают толуолом . Водный слой подкисл ют разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении Полученный остаток перекристаллизо- вывают из изопропанола, получа 2,3 г (4-ацетил-3-оксл-2-щ)опш1фенок- си)уксусной кислоты, т.пл.1AO-141 C.

П р и м е р 3 (справочный).

N-N. Jl 1

осн соъзн -

К смеси 0,7 г (4-ацетил-З-окси- -2-пропилфенокси)уксусной кислоты, полученной по примеру 2, 0,6 г этил- t(5- MHHo-1,3,4-тиадиазол-2- -ил)-тио ацетата, 10 мл пиридина и 1 мг п-толуолсульфокислоты прибавл ют 0,57 г дициклогексилкарбодиими- да и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Нерастворимые Соединени отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, К полученному остатку прибавл ют этилацетат и смес промывают последовательно разбавленной хлористоводородной кислотой,раз- бавленнрлм водным раствором бикарбоната натри и водой. Затем ее сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении . Полученный остаток перекрис- таллизовывают из 2-метоксиэтанола и получают 0,8 г (5-(2-(4-ацетил-3- -окси-2-пропилфенокси)ацетамид)- -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио1уксусной кислоты, т.пл. 183-184 С.

О

дх

0(СН2)зСООН нО- ОССН зСООН з СН СООСНз (СН2)2СНз(CHiliCHj

N-N

ii ч 0(CH2)3CONH 5 SCH2COOH .

(СН2)2СНз

к раствору 0,42 г 4-(4-ацетил- -З-окси-2-пропилфенокси)масп ной кислоты , полученной по примеру 1,растворенной в 10 мл пиридина, прибавл ют 0,31 г метил-(5-амино-1,3,4-ти- адиазол-2-ил)тио ацетата, 0,4 г ди- циклогексилкарбодиимида и 3 мг п-толуолсульфокислоты , смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Нерастворимые соединени отфильтровывают и фильтрат концентрируют,Полученный твердый остаток без дальнейшей очистки раствор ют в растворе 1 г гидроокиси кали в 20 мл 90%-ного метанола. После отфильтровывани нерастворившихс соединений фильтрат оставл ют сто ть в течение 30 мин при комнатной температуре, К полученной реакционной смеси прибавл ют 20 мл воды, после чего метанол отгон ют при пониженном давлении. Полу- .

Найдено,%: С 50,47, Н 5,14; N 9,24i S 14,38.

Г.„Н„ЫзО,5г

Вычислено, %: С 50,32; Н 5,11- 5 N 9,26; S 14,14.

Пример 4. Берут исходное соединение по примеру 3.

Целевое соединение:(5-(2-(4-аце- Q тил 2-окси-2-пропилфен6кси)-ацетамид ) 1,3,4,-тиадиазол-2-ил)тиоjyKcyc- на кислота

N-N

jy Ч

CONH g- (CH lCH:

т.пл. 224-226 С. Найдено, %:С 47,97; Н 4,41,- 9,76; S 15,94. С ,-,H,3NsOtS,

Вычислено, %: С 47,99; Н 4,50,- 9,88 i S 15,07. П р и м е р 5.

N

N-N

дх

ченный водный раствор промывают 20 мл

этилацетата, Водньш раствор подкисл ют 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют зтилацетатом,Полученный экстракт промьшают водой,сушат над безводным сульфатом магни ,раств оритель отгон ют и получают 0,3 г i С5-4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенок- си)-бутириламидо)-1,3,4-тиадиазол-2- -Ш1)3-тио уксусной кислоты.

ЯМР-спектр (CDC13, ДМСО-б,ч/млн):

0,87 (ЗН, триплет) ; 1,1-1,7 (2)-; 2,57 (ЗН, синглет); ,0 (6Н); 4,07 (2Н, синглет); 4,11 (2Н, триплет )- (1Н, дублет); 7,78 (1Н, дублет)} 12,80 (1Н, синглет).

Предлагаемые соединени общей формулы (I) вл ютс сильными антагонистами по отношению к действию SRS-A, и следовательно,пригодны дл профилактики и лечени различных аллергических заболеваний (например,бронхиальной астмы, аллергического нас- морка, уртикарии и пр.) вызываемых SRS-Л, а также ишемических болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и прочее, вызываемых SRS-Л.

Кроме того, предлагаемые соединени включают в себ , нар ду с соединени ми , обладающими антагонистической активностью по отношению к действию SRS-A, также соединени , обладающие активностью ,ингибирующей выработку и выведение SRS-A, и броихо- дилаборным действием нар ду с указанной активностью. Кроме того, предлагаемые соединени пригодны также в качестве противо звенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-A и LTD у морской свинки.

Самцов морской свинки Хартлей, вес щих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Constantine (1965), став т под раст гивающей нагрузкой 1,0 г в ванну дл изолированных органов, содержаигую 10 мл раствора Тироде,уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5% углек 1слого газа при ЗУС, Ткани довод т до равновесного состо ни в течение 60 мин, В течение этого перио- да раствор Тироде мен ют каждые 15 мин и раст гивающую нагрузку довод т до 1,0 г. Усилие, развиваемое ткан ми, измер ют изометрически и с помощью линейного преобразовател и записывают на приборе Recticorder. Сократительную реакцию илеума на субмаксимальную концентрацию SRS-A (полученного из легких морской свинки), 10 моль, измер ют при отсутствии , а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений . Соединени формулы (I) инги- бирумт в течение 20 мин. Результаты испытаний даны в таблице.

При испытании на токсичность

минимальна летальна доза, опреде

ленна в случае орального введени предлагаемого соединени мышам и крысам, в каждом случае была более, чем 1000 мг/кг,

Дл ограничени динамической роли SRS-A и дл модулировани его действий при кариозных патологических состо ни х желательно иметь специфический и активный in vivo рецеп- торньй антагонист. Кроме того, с клинической точки зрени желательно получить орально активное соединение. Соединение FPL 55712 формулы (А),

О

II

(А)

о

COONa

0

5

0

5

0

5

про вл ет потенциальную анти-SRS-A активность в изолированных ткан х и вл етс аналогом соединений формулы (1), Однако его период биологического полуразложени очень короток и оно очень плохо усваиваетс орально.

Новые соединени формулы (I) в сравнении с аналогом формулы (А) обладают более высокой абсорбционной способностью г фи оральном введении, вследствие чего они обладают пролон- пфованным действием в сравнении с аналогом. Формула и 3 о б р е т е и

Способ получени гетероцик.пичес- ких соединений формулы

R;Y

coNH-met}-S-AI-соон

-R,

где R,

R, Het

A ,и

A - низша алк1шенова группка, отличающийс тем,что сложный эфир формулы

lY

Н0ЛуЛо-Аг CONH--me S-A2-COOR,,

R2

где R,, R,,

А,,Het

и А 7. имеют указанные значени ;

Rj- низша алкильна группа, подвергают гидролизу в присутствии основани .

-низша ацильна группа;

-низша алкильна группа

-остаток тиади.13ола;

Claims

Формула изобретен и

Способ получения гетероциклических соединений формулы где R, - низшая ацильная группа;

R₇ - низшая алкильная группа;

Het - остаток тиадиазола;

А ,и

А 2 - низшая алкиленовая группа,..

отличающийся тем,что сложный эфир формулы

Соединение по примеру .' Снижение реакции илеума морской свинки на введение SRS-A, HK_Jo,Monb 1 4,3 х 10 '⁷ 2, 4,1 х 10'⁷

где R_f, R_?, A,,Het

При испытании на токсичность минимальная летальная доза, опредеи A j-имеют указанные значения;

R₃- низшая алкильная группа, подвергают гидролизу в присутствии основания .