SU1454249A3 - Способ получени гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла - Google Patents
Способ получени гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Download PDFInfo
- Publication number
- SU1454249A3 SU1454249A3 SU864028405A SU4028405A SU1454249A3 SU 1454249 A3 SU1454249 A3 SU 1454249A3 SU 864028405 A SU864028405 A SU 864028405A SU 4028405 A SU4028405 A SU 4028405A SU 1454249 A3 SU1454249 A3 SU 1454249A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- thio
- hydroxy
- mixture
- ethyl
- propyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к получению гетероциклических соединений формулы
Description
0-А
(I)
-Уз-Лг- iooH
где R, - низша ацильна группа| R - низша алкильна группа; А - низша апкиленова группа; Y., - атом серы;
Het - 5- или 6-членное гетероцик- лическое кольцо, имеющее 2гетероатома ., такое как тиа диазол, пиримидин, триазол или бензтиазол;
й-иК4 одинаковы или paзJ7ичны атом водорода низша алкил- тиогруппа; Y - одинарна св зь, атом серы
или иминогруппа -NH-; А - одинарна св зь, низша ал- киленова группа или если Y - иминогруппа, то также карбонильна группа или карбонршнизша алкиле- нова группа, при условии, если Het - бензтиазол, то Y присоединен к гетероциклическому кольцу,
вл ющих антагонистгши по отноиению к действию медленно реагирующего ана филактического соединени SRS-A, представл ющего собой смесь лейко- триенов - липоксигеназных продуктов полиненасьпденных жирных кислот, и принимающего участие в качестве хи- мического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакци х в организме , а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д., что предполагает возможность применени соединений формулы (I) в медицине дл профилактики и лечени различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишеми- ческих болезней сердца и мозга вызы ваемых SRS-A.
Целью изобретений вл етс получение новых гетероциклических соединений - производных тиадиазола пиримидина , триазола или бензтиазола, про вл ющих более длительное действие при оральном введении как антагонист анафилактического соединени SRS-A.
с Q g
0
Пример 1. К смеси 3 г 2,5-ди- меркапто-1,3,4-тиадиазола5 2,76 г безводного карбоната кали и 10 мл Ы,1Ч-диметилформамида прибавл ют 1 г этил 4-бромбутирата и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . После прибавлени к реакционной смеси разбавленной хлористо-водород- ной кислоты продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой , сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом. остаток обрабатывают с помощью хроматографии на силикагеле (с использованием 200 мл силикагел ) и злюи- руют смесью толуола и этилацетата (9:1), получа 0,95 г этил-4-(5-мер- капто-1,354-тиадиазол- -ил)тио7бути- рата. Т. пл. 107-108°С.
Пример2. В смеси 9,66 г гидроокиси натри , 14,6 мл воды и 122 мл метанола раствор ют 36,3 г 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола. После охлаждени смеси в нее при температуре ниже 10°С прибавл ют раствор 24,1 мл этилбромацетата в 24 мл метанола. Результирующую смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и охлаждают до температуры ниже 10 С. В реакционную смесь последовательно прибавл ют 43,5 мл воды и 400 мл 50%-ного метанола, в результате чего выпадают кристаллы, и смесь оставл ют сто ть в течение ночи при °С, Кристаллы собирают фильтрованием , последовательно промывают водой, а затем 50%-ным метанолом, сушат и получают 42,5 г этил-(5-меркапто- 1,3,4-тиадиазол 2-ил)тио ацетата. Т.пл. бУтбв С.
Примерз, К смеси 10 г 2,5- димеркапто-1,3,4-тиадиазола и 100 мл метанола прибавл ют 2,6 г гидроокиси натри к 3 мл воды. К этой смеси постепенно прибавл ют 9 г этил-5-бром- валерата. Результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную таким образом
реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. После прибавлени к остатку 100 мл воды продукт экстрагируют этила,етатом. Полученный таким образом экстракт промывают водой , сушат над б гзводным сульфатом уагни и концентрируют при пониженном давлении. Остаток нанос т на хромато- графическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола и этилацета- та (9:1), получа 10 г этил-5- (5- меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио J - валерата. Т.пл. .
Пример4. К смеси 7,6 г 2,5- димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 1,5 мл воды, 15 мл метанола и 2,0 г гидроокиси натри прибавл ют 7,4 г этил-6- бромгексаноата и перемешивают 2 ч
плет, 2Н); 3,52 (триплет,2Н); 4,08 (триплет,- 2Н); 6,42 (дублет, 1Н); 7,58 (дублет, 1Н); 12,7 (синглет, 1Н П р и м е р 8. Смесь 3 г этил-(5 25 меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио J ацетата, 9 г 1,3-дибромпролана, 2,02 безводного карбоната кали , 0,01 г тетра-н-бутиламмонийбромида и 20 мл
35
при комнатной температуре. После под-2о Н); 2,58 (синглет, ЗН); 2,64 (три- кислени полученной таким образом смеси , разбавленной хлористо-водородной кислотой, к ней прибавл ют 150 мл воды. Смесь экстрагТ1руют толуолом, полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении . Полученный остаток перекристал- лизовывают из смеси толуола и н-гекса- на и получают этил-6-С(5-меркапто- зо 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио гексаноат. Т.пл. 79-80 0.
П р им е р 5. По методике примера 4, использу 6,9 г 2,5-димеркапто- 1,3,4-тиадиазола и 5,8 г этил-4-хлор- валерата в качестве исходных соединений , получают 1,5 г этил-4-(5-мер- капто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио вале- рата в виде масла.
Спектр ЯМР (CDCl, ТМС в качестве внутреннего стандарта), ч, на млн.: 1,25 (триплет, ЗН) ; 1,45 (дублет, ЗН); 2,08 (триплет, 2Н) ; 2,52 (триплет, 2Н); 3,70 (квартет, 1Н); 4,15 (квар.- тет, 2Н).
П р и м е р 6. По методике примера 4 с использованием в качестве исходных соединений 7,5 г 2,5-димеркап- то-1,3,4-тиадиазола и 5,8 г этил-2- бромпропионата получают 6,1 гэтил-2- (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-Ш1) тио пропионата в виде масла.
Спектр ЯМР (CDC1j, ТМС в качестве внутреннего стандарта), ч. на млн.: 1,28 (триплет, ЗН); 1,64 (дублет, ЗН); 4,0-4,8 (мультиплет, ЗН).
П р и м е р 7. Смесь 1 г 2,4-диок- си-З-пропилацетофенона и 4,5 г 1-,4- дибромбутана, 0,75 г безводного кар40
45
50
55
метилэтилкетона интенсивно перемешивают в течение 3 ч при 60 С. В реакционную смесь прибавл ют толуол и ре зультирующую смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давле нии. Полученный остаток нанос т на хроматографическую колонку с силикагелем , элюируют смесью толуола и этил- ацетата (9:1) и получают 1,35 г этил 5-(3-бромпропил)тио-1,3,4-тиадиа- зол-2-илjтиo }-ацетата.
П р и м е р 9. Смесь 2 г 4-(3- бромпропокси)-2-окси-3-пропилацето- фенона, 1,6 г 2-амино-5-меркапто- 1,3,4-тиадиазола, 1,6 г карбоната кали и 20 мл N,N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 1 ч при 20- и после прибавлени к полученной реакционной смеси 100 мл воды продукт экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и затем растворитель отгон ют. Полученный остаток нанос т на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получа 2,3 г (5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил) покси}-2-окси-3 -пропилацетофенона. Т.пл. 144-145 С.
боната кали и 0,05 г тетра-н-бутил- аммонийбромида кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждени к реакционной смеси прибавл ют 30 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси-натри , водой, сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. После очистки хроматографированием на колонке с силикагелем (элюент - толуол) получают 1,3 г 4-(4-бромбутокси)-2-окси-З-про- пилацетофенона в виде масла.
Сп ёктр ЯМР (CDClj, ТМС в качестве внутреннего стандарта), ч. на млн.: 0,95 (триплет, ЗН); 1,10-1,80 (муль- типлет, 2Н); 1,80-2,20 (мультиплет.
плет, 2Н); 3,52 (триплет,2Н); 4,08 (триплет,- 2Н); 6,42 (дублет, 1Н); 7,58 (дублет, 1Н); 12,7 (синглет, 1Н), П р и м е р 8. Смесь 3 г этил-(5- меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио J ацетата, 9 г 1,3-дибромпролана, 2,02 г безводного карбоната кали , 0,01 г тетра-н-бутиламмонийбромида и 20 мл
Н); 2,58 (синглет, ЗН); 2,64 (три-
Н); 2,58 (синглет, ЗН); 2,64 (три-
метилэтилкетона интенсивно перемешивают в течение 3 ч при 60 С. В реакционную смесь прибавл ют толуол и результирующую смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении . Полученный остаток нанос т на хроматографическую колонку с силикагелем , элюируют смесью толуола и этил- ацетата (9:1) и получают 1,35 г этил 5-(3-бромпропил)тио-1,3,4-тиадиа- зол-2-илjтиo }-ацетата.
П р и м е р 9. Смесь 2 г 4-(3- бромпропокси)-2-окси-3-пропилацето- фенона, 1,6 г 2-амино-5-меркапто- 1,3,4-тиадиазола, 1,6 г карбоната кали и 20 мл N,N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 1 ч при 20- и после прибавлени к полученной реакционной смеси 100 мл воды продукт экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и затем растворитель отгон ют. Полученный остаток нанос т на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получа 2,3 г (5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил) покси}-2-окси-3 -пропилацетофенона. .пл. 144-145 С.
15
20
Вычислено, %: С 52,29; Н 5,76; N 11,43; S 17,45.
Ci..OjS.
Найдено, %: С 52,09; Н 5,71; g N11,58; S 17,61.
По методике прикера 9 получают следующие соединенк .
Прим ер 10, Исходное соединение10
1ЧН2
. -Г н$
Н
Целевое соединение: 4-|3-(5-ами- НО-2Н-1,2,4-триазол-З-ил) покси 1-2-окси -З-пропилацетофенон. Т.пл. 171-172 с.
Вычислено,%: С 54,84; Н 6,33; N 15,99..
C,tHilN40jS.
Найдено,%: С 55,07; Н 6,62; N15,77.
Пример 11. Исходное соедине- 25 н е
$СНз HS COOCHs
Целевое соединение: метш1-6- 13- (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил тиб| 2-метш1тио-4-пиримидин- карбоксилат. Т.пл. 99-100 С.
Спектр ЯМР (ТМС,, СОС1з), ч. на млн: 1,93 (ЗН, тршшет, Гц); 1,3-1,7 (2Н); 2,0-2,8 (4Н); 2,55 (ЗН, синглет); 2,58 (ЗН,, синглет); 3,3пропил тио )-},3,4-тиaдиaзoл-2-илJтиo бутират Маслообразный продукт.
Вычислено,%: С 52,99; Н 6,06; N 5,62; S 19,29. C jHgoN OiS.
Найдено, %: С 52,99; Н 6,11; 5,53; S 19,18.
и м е р 14. Исходное соедиN
П р нение
К.
HjK
$
Целевое соединение: (б-ами- нобензотиазол-2-ил)тио}пропоксиJ-2окси-3-пропилацетофенон . Маслообразный продукт.
Спектр ЯМР (CDClj, ТМС), ч. на; млн.: 1,95 (синглет, ЗН); 1,2-2,0 (2Н); 2,53 (синглет, ЗН);.2,0-2.9 (4Н); 4,48 (триплет, ЗН); 3,4-4,0 (2Н, -NH); 4,17 (триплет, ЗН); 6,2 7,8 (5Н); 12,7 (1Н).
Пример 15. Смесь 21,87 г 4- (3-хлорпропокси)-2-окси-3-пропилаце- тофенона, 18,18 г этил-(5-меркапто 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио ацетата, 12,7 г безводного карбоната кали и 80 мл метилэтилкетона кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 при интенсивном перемешивании. Посл охлаждени нерастворимые соединени отфильтровывают и фильтрат концентр руют при пониженном давлении. К пол 35 ченному остатку прибавл ют 200 мл эт илацетата и 150 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раство ром гидроокиси натри и водой, суша над безводным сульфатом магни и ко
30
3,5 (2Н);.3,92 (ЗН., синглет); 4,0-4,3 40 центрируют при пониженном давлении. (2Н); 6,4-7,7 (3H)j, 12,7 (1Н).
Пример 12. Исходное соединение
1«-:N
, ,
Целевое соединение: 4-{4-С(2-амино 1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тио бутокси}- 2-окси-3-пропилаце :Рофенон. Т.пл. 107- .
Вычислено, %: С 53,52; Н 6,08; N 11,01; S 16,81,
С 1-7HlsNaOзSJ. нГйдено, 1: С 53,24; Н 5,89; Ы 10,97; S 16,74.55
И р и м е р 13. Исходное соединение - соединение по примеру 1.
Целевое соединение: этил-4- 5- (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)
Полученный остаток нанос т на хрома графическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацета ( 10:1) и получают 33 г этил- 5-(3 ( 4-ацетил-3-окси-2-пропкл фенокси) пр пил тио)-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил тиоj ацетата. Т.пл, 71-72,5 С.
Вычислено, %: С 51,04; Н 5,57; N 5,95; S 20,44.
CjoHj N O Sj.
Найдено,%: С 51,07; Н 5,49; N 5,79; S 20,17.
По методике примера 15 получают следующие соединени .
П р и м е р 16. Исходные соедине
о ии
g
10
пропил тио)-},3,4-тиaдиaзoл-2-илJтиoJ бутират Маслообразный продукт.
Вычислено,%: С 52,99; Н 6,06; N 5,62; S 19,29. C jHgoN OiS.
Найдено, %: С 52,99; Н 6,11; 5,53; S 19,18.
и м е р 14. Исходное соедиN
П р нение
К.
HjK
$
5
0
25
Целевое соединение: (б-ами- нобензотиазол-2-ил)тио}пропоксиJ-2- окси-3-пропилацетофенон. Маслообразный продукт.
Спектр ЯМР (CDClj, ТМС), ч. на; млн.: 1,95 (синглет, ЗН); 1,2-2,0 (2Н); 2,53 (синглет, ЗН);.2,0-2.9 (4Н); 4,48 (триплет, ЗН); 3,4-4,0 (2Н, -NH); 4,17 (триплет, ЗН); 6,2- 7,8 (5Н); 12,7 (1Н).
Пример 15. Смесь 21,87 г 4- (3-хлорпропокси)-2-окси-3-пропилаце- тофенона, 18,18 г этил-(5-меркапто- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио ацетата, 12,7 г безводного карбоната кали и 80 мл метилэтилкетона кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждени нерастворимые соединени отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полу- 35 ченному остатку прибавл ют 200 мл эт илацетата и 150 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натри и водой, сушат над безводным сульфатом магни и кон30
40 центрируют при пониженном давлении.
центрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток нанос т на хромато графическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацетата (10:1) и получают 33 г этил- 5-(3- (4-ацетил-3-окси-2-пропкл фенокси) пропил тио)-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил тиоj ацетата. Т.пл, 71-72,5 С.
Вычислено, %: С 51,04; Н 5,57; N 5,95; S 20,44.
CjoHj N O Sj.
Найдено,%: С 51,07; Н 5,49; N 5,79; S 20,17.
По методике примера 15 получают следующие соединени .
П р и м е р 16. Исходные соедине-
о ии
и соединение по примеру 3.
Целевое соединение: этил-5-{Г5-(J ( 4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил}тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - тио валерат. Масл нистый продукт. Спектр ЯМР (С.рС1з , ТМС), ч. на млн.: 0,92 (триплет, ЗН); 1,24 (триплет , ЗН); 1,5-2,0 (мультиплет, 6Н); 2,34 (2Н); 2,54 (синглет, ЗН); 3,28 (триплет, 2П); 3,46 (триплет, 2Н)| 3,8-4,4 (4Н); 6,42 (дублет, 1Н); 7,58 (дублет, 1Н); 12,68 (синглет, 1). П р име р 17. Исходные соединени - соединение по примеру,4 и
О
(СН2)зВГ НСзНт
Целевое соединение: этил-6-f 5 ( З- (4-ацетил-3-окси-2-пропш1фенокси)- пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил J- тио гексаноат.. Масл нистый продукт.
Спектр ЯМР (CDClj), ч. на млн.: 0,92 (триплет, ЗН); 1,24 (триплет, ЗН); 1,3-2,0 (8Н); 2,1-2,5 (4Н); 2,54 (синглет, ЗН); 3,28 (триплет, 2Н); 3,48 (триплет, 2Н); 4,0-4,3} 6,43 (дублет, 1Н); 7,60 (дублет, 1Н); (синглет, 1Н).
Пример 18. Исходные соединени ,
нСзНт
0(СН2)зВ1
40 дои, сушат над безводным сульфатом магни , растворитель отгон ют и получают твердое соединение. Твердое соединение промывают метанолом, сушат и получают 0,25 г пара-метоксибензил« соединение по примеру 6.
Целевое соединение: этил-2-(5 (цЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)- w,. i хюра-мс-гилиииензил- пропил .}гио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - (СЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропил- тио Зпропионат.. Масл нистый продукт,фенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиазолВычислено ,%: N 5,78; S 19,85. с
г о а .
,
Найдено, %: N 5,85; S 20,05. Пример 19. Исходные соедине2-ил амино -3-оксо-пропионата . Т.пл. 133-135 С.
Вычислено,%: С 56,53; Н 5,45; 50 N 7,32; S 11,18.
С г7« 31 30731ни
0(СН2)зВ1
нСзНт
и соединение по примеру,5.
0
5
0
Целевое соединение: этил-4- |f5- (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси - пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил jr- 5 тио валерат,. Масл нистый продукт.
CheKTp ЯМР (CDC13, ТМС), ч. на . млн.: 0,97 (триплет, ЗН); 1,26 (триплет , ЗН); 1,50 (дублет, ЗН); 1,40- 1,-80 (2Н); 2,36 (триплет,. 2 И); 2,60 (синглет, ЗН); 3,52 (триплет, 2Н); 3,90 (квартет, 1Н); 4,0-4,4 (4Н); 6,46 (дублет, 1Н); 7,63 (дублет, 1Н); 12,7 (синглет, 1Н).
П р и м е р 20. По методике примера 15 с использованием в качестве исхоДньж соединений 0,45 г 2,4-диокси- 3-пропилацетофенона и 0,75 г этил- (3-бромпропил)тио-1,3,4-тиадиазол- 2-ил тио ацетата получают 0,2 г этил-{ 5-((4-ацетил-3-окси-2-про- . пилфенокси)пропил тио)-1,3 4-тиадиа- ЗОЛ-2-ИЛ тио ацетата. Свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 15. .
П р и м е р 21. К раствору 0,28 г (5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиоЗпропокси}-2-окситЗ-пропилацетофе- нона, полученного в npimepe 9, в 5 мл пиридина прибавл ют 0,28 г моно-пара- метоксибензилмалоната 0,20 г дицикло- гексилкарбодиимида и 10 мг пара-толу- олсульфокислоты, смесь перемешивают в течение 3ч при комнатной температуре . Нерастворимые соединени от5 фильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении . К полученному остатку прибавл ют 30 мл воды и продукт экстрагируют 20 мл толуола. Экстракт промывают во0 дои, сушат над безводным сульфатом магни , растворитель отгон ют и получают твердое соединение. Твердое соединение промывают метанолом, сушат и получают 0,25 г пара-метоксибензил5
w,. i хюра-мс-гилиииензил- (СЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропил- фенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиазол w,. i хюра-мс-гилиииензил- (СЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропил- фенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиазол2-ил амино -3-оксо-пропионата . Т.пл. 133-135 С.
Вычислено,%: С 56,53; Н 5,45; N 7,32; S 11,18.
С г7« 31 30731Навдено ,%: С 56,81; Н 5,46; N 7,19; S 10,96.
По методике примера 21 получают следующие соединени .
П р и м е р 22. Исходные соединеи - соединение по примеру 9 и СН jCOOH СНаСООС Нз
91454249I О
Целевое соединение: этил-4- 5- Найдено5%: С 61,77; Н 5,44; (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)-N 4,30. пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - Пример 26. К раствору 0,4 г амине}-4-оксобутират. Т.пл. 129-131 С..(5-амино-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)- Bычиcлeнo,%: С 53,32,- Н ,тио пропокси -2-окси-3-пропилацето- N 8,48. .
Cj,jH JgNjO Sj.
Найдено,%: С 53,14; Н 5,76; N8,47. ,
П р и м е р 23в Исходные соединени - соединение по примеру 9 и
10
фенона полученного в примере 9, з 10 мл пиридина при охлаждении ниже -10 С прибавл ют смесь 0,2 г этил- оксалилхлорида и 1 мл толуола, после этого смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре 1, Полученную реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и экстрагируют 30 мл этилацетаСНпСООН
I
СООСН2- 2 з
15 та. Экстракт последовательно промывают водой, 5%-ной хлористо-водород- ной кислотой и затем водой, сушат и растворитель отгон ют при понт-женном давлении. Остаток нанос т на хромато2Q графическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола-и этилаце- тата (3:2), получа 0,3 г этил-К- 5- f(3-(4-ацетил-Згокси-2-пропилфенокси)- пропил)тио -1.384-тиадиазол-2-ил1-
. . л
Вычислено,%: С 49,19; Н 4,82; 33 N 9,56; S 14,59,
-V
CHgCOOH
I
Целевое соединаиие;пара-метокси- бензил-3- 5-(4-(4-ацетил-3-окси- 2 пропилфенокси) бутил тио)-1,354-- тиадиаэол-2-ил}аминоЗ-3-оксопропио- нат. ,- 141-143 с.
Спектр ЯМР (CDCIj , ТМС), ч.намлн. 1,90 (триплет, ЗН);; 1,0-2,0 (8Н);
2,60 (синглет, ЗН);; 3,1-3,4 (2Н) оксамата. Т,пл, 146-147°С. 3,68 (синглет, 2Н);; 3,80 (синглет, ЗН); Найдено, %: С 49,28; Н 4,80; , 3,9-4,2 (2Н); 5,12(синглет, 2Н); N 9,43; S 14,56. 6,15-7,4 (711); 12,7 (синглет, 1Н). S.
И р и м е р 24. Исходные соединени - соединение по примеру 10 и
JU
Пример 27. В растворе 1,5 г гидроокиси кали в 30 мл 90% -ного метанола раствор ют 0,9 г пара-меток- скбензилового сложного эфира, получен
„кого в примере 21. оставл ют сто ть
Целевое соединение: пара-метокси- 35 ..чение 30 мин при комнатной температуре и затем прибавл ют 30 мл воды. От еакционной смеси отгон ют метанол и полученный водный раствор промывают 30 мл этилацетата, подкисл ют с помощью 10%-ной хлористо-водоролной кислоты и экстрагируют 30 мл этил- ацетата. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни , растворитель отгон ют и
7 получают твердое соединение. Твердое соединение промывают хлороформом, c iinaT и получают 0,5 г (3- (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)- пропилJтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил 50 аминоЗтЗ-оксопропионовой кислоты. Т.пл. 172-174 с.
СООСН2- З ОСНз
бензш1-3- С 2- (D- (4-ацетил-3-окси-2- пропнлфенокси)прошш тио)-1Н-1,2,4- три зол-3-ил амино -3-оксопропионат. Т.пл. 151-153°С.
Вычислено, %: С 58,26; И 5,79; N 10,07.
С47Изг фО-,3.
Найдено,%; С 58,24; Н 5.83; N 9,90.
Пример 25. Исходные соединени - соединение по примеру 14 и
CHjCOOH СООСНг- -ОСНз
40
Целевое соединение: пара-метокси- бензил-3- С2-(113-(4-ацетил-3-окси-2- пропилфенокси)пропил тио)бензотиазол- 6-ил амино}-3-оксопропионат. Т.пл. 103-i05 c.
Вычислено,%: С 61,72; Н 5,50; N 4,50. ; cazHj+N o s.
Вычислено,%: С 50,32; Н 5,11; N 9,26; S 14,14.
55 i ( 1Найдено , %: С 50,95; Н 5,01;
N 9,29; S 13,93.
По методике примера 27 получают следующие соединени .
Найдено5%: С 61,77; Н 5,44; N 4,30. Пример 26. К раствору 0,4 г .(5-амино-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)- ,тио пропокси -2-окси-3-пропилацето-
фенона полученного в примере 9, з 10 мл пиридина при охлаждении ниже -10 С прибавл ют смесь 0,2 г этил- оксалилхлорида и 1 мл толуола, после этого смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре 1, Полученную реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и экстрагируют 30 мл этилацетата . Экстракт последовательно промывают водой, 5%-ной хлористо-водород- ной кислотой и затем водой, сушат и растворитель отгон ют при понт-женном давлении. Остаток нанос т на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола-и этилаце- тата (3:2), получа 0,3 г этил-К- 5- f(3-(4-ацетил-Згокси-2-пропилфенокси)- пропил)тио -1.384-тиадиазол-2-ил1-
. . л
оксамата. Т,пл, 146-147°С. Найдено, %: С 49,28; Н 4,80; N 9,43; S 14,56. S.
Вычислено,%: С 49,19; Н 4,82; N 9,56; S 14,59,
оксамата. Т,пл, 146-147°С. Найдено, %: С 49,28; Н 4,80; N 9,43; S 14,56. S.
Пример 27. В растворе 1,5 гидроокиси кали в 30 мл 90% -ного метанола раствор ют 0,9 г пара-ме скбензилового сложного эфира, пол
Вычислено,%: С 50,32; Н 5,11; N 9,26; S 14,14.
55 i ( 1Найдено , %: С 50,95; Н 5,01;
N 9,29; S 13,93.
По методике примера 27 получают следующие соединени .
Прим е р 28. Исходное соедине ние - соединение по примеру 22,
Целевое соединение; (3- (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - амине -4-оксомасл на кислота. Т.пл 204-206°С.
Вычислено,%: С 51,38; П 5,39; N 8,99.
,.
Найдено,%: С 51,18; Н 5,37- N 8,99.
Пример 29. Исходное соединение - соединение по примеру 23.
Целевое соединение: 3-{С5-(4-(4 ацетил-З-окси-2-пропилфенокси)бутил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-илДамино}-3- оксопропионова кислота. Т.пл, 168- .
П р и м е р 30. Исходное соединение - соединение по примеру 26.
Целевое соединение: (3-(4- ацетил-З-окси-2-пропилфенокси)пропил ,3,4-тиадиазол-2-илЗ оксамино- ва кислота. Т.пл. 172-175 0 (с разложением ) .
Вычислено,%: С 49,19; Н 4,82; N 9,56.
C,g Hj NjOgS/i.
Найдено,%: С 49,23; Н 4,80; N 9,43.
П р и м е р 31. Исходное соединение - соединение по примеру 11.
Целевое соединение: (4-аце- тил-З-окси-2-пропилфенокси)пропил - тио -2-метилтио-4-пиримидинкарбонова кислота. Т.пл. 125-128 С.
Спектр Я1-1Р (ТМС, CDClj), ч. на M7IH.: 0,82 (ЗН, триплет, Гц); 1,2-1,8 (2Н); 2,1-2,8 (4Н); 2,55 (ЗН синглет); 2,59 (ЗП, синглет); 3,3- 3,6 (2Н); 4,1-4,3 (2Н); 6,42 (1Н, дублет, Гц); 7,5-7,7 (2Н).
П р и м е р 32. Исходное соединение - соединение по примеру 13.
Целевое соединение: ( 4-аце- тил-З-окси-2-пропилфенокси)пропилJ- тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил}тио}- масл на кислота. Т.пл. lOO-IOI C.
Вычислено,%: С 51,04; Н 5,57; N 5,95; S 20,44.
.
Найдено, %: С 51,18; Н 5,66; N 5,74; S 20,44.
Ц р и м е р 33. Исходное соедине- ние - соединение по примеру 25.
Целевое соединение. (3-( 4- ацетил-3-ойси-2-пропилфенокси)про-
54249
)бензотиазол-6-ил амино -3- оксопропионова кислота. Т.пл. 148- 150 С.
t- Вычислено,%: С 57,35; Н 5,21; N 5,57.
С2 «Л0422Найдено ,%: С 57,18; Н 5,19; N 5,56. 10 Пример 34. К смеси 4,2 г
этил- С5-(СЗ-(4-ацетил-3-окси-2-про-- пилфенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиа- зол-2-ил тио ацетата, полученного в примере 15, в 30 мл метанола при- 15 бавл ют 20 мл водного 5%-ного раствора -гидроокиси натри и смесь перемешивают в течение 30 мин. После это- , го к реакционной смеси прибавл ют
30 мл воды и метанол отгон ют при по- 2Q ниженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, подкисл ют ,. разбавленной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над 25 безводньй сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаплизовывают из 90% этанола и получают 3,07 г 5- (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)- 3Q пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил тио1- уксусной кислоты. Т.пл. 129-130 С.
Вычислено,%: С 48,85; Н 5,01; N 6,33; S 21,74. С .
Найдено, %: С 48,78; Н 5,13; N 6,29; S 21,49.
Аналогично примеру 34 получают следующие соединени .
П р и м е р 35. Исходное соединение - соединение по примеру 16.
Целевое соединение: 5-{5-(3-(4-аце- тил-З-окси-2-пропилфенокси)пропилJ- ,3,4-тиадиазол-2-ил валерианова кислота. Т.пл. 86-87 С.
Вычислено, %: С 52,04; Н 5,82; 5 N 5,78; S 19,85. .
Найдено,%: С 51,82; Н 6,02; N 5,72; S 19,96.
Пример 36. Исходное соедине- 0 ние - соединение по примеру 14.
Целевое соединение: (ГЗ-(4- aцeтил-3-oкcи-2-пpoпилфeнoкcи)пpoпилJ- тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил7 тиоЗгек- санова кислота, Т.пл. 77-78 0, 5 Вычислено,%: С 52,15; Н 5,97; N 5,53.
С1 НзоЫ 053з-1/2Н20. Найдено,%: С 52,14; Н 6,21; N 5,33.
13145А249.
к действию SRS-A и, следовательно, пригодны дл профилактики и лечени различных аллергических заболеваний
а ;етш1-3-окси-2-пропилфенокси)пропЯл (например, бронхиальной астмы, аллертИо )-1,3,4-тиадиазол-2--ил5 тио)проп онат натри . Масл нистый прод укт.
П р и м е р 37. Исходное соединение - соединение по примеру 18.
Целевое соединение: (С3-(4Спектр ЯМР (DMCO-d,, ТМС) , ч.на м}пн.: 0,88 (триплет, ЗИ); 1,52 (дуб15
л|6т, ЗН); 2,20 (2Н); 2,60 (синглет, ЗИ); 3,44 (триплет, 2Н); 4,22 (три- п|лет, 2H)i 6,66 (дуплет, 1Н); 7,84 (уп ет, tH); t2,8 (синглет, 1Н). I Пример 38. Исходное соедине- Н|ие - соединение по пр- меру 19. I Целевое соединение: (СЗ-(4- аиетил-3 -окси-2-прошшфенокси) пропил - тио)-1,3,4-тиадиазол-:2-илЛтио вале- р|ианова кислота. Масл нистый продукт. i Спектр ЯМР (CDClj, ТМС), ч, на 20 Цлн,: 0,92; (триплет, ЗН); 1,49(дуб- ;пет, ЗН); 2,12 (триплет, 2Н); 2,60 синглет, ЗН); 3,50 (триплет, 2П); (триплет, 2Н); 6,45 (дублет, iH); 7,61 (дублет, tH); 12,7 (сии- , 1Н),
Пример 39. В смеси 1,5 мл (рифторуксусной кислоты и 0,1 мл ани- юла раствор ют 100 мг пара-метокси- е;ензил-3- 5-(СЗ-(4-аи(етил-3-окси-2- пропилфенокси) пропил Зтио)- 1Н-1,2,4- гриазол-3-илЗаминоj-3-оксопропионата, слученного, в примере 24 (прибавление 1 роизв.од т при 10-20 О, и после перемешивани полученного раствора в
гического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-A, а также ишемичес- ких болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызы10 ваемых SRS-A.
Кроме того, предлагаемые соединени включают в себ нар ду с соединени ми , обладающ№1и антагонистической активностью по отношению к действию SRS-A, также соединени , обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-A, и бронходи- лаборным действием нар ду с указанной активностью. Соединени пригодны также в качестве противо звенных агентов.
Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-A и ЪТОь 25 у морской свинки.
Самцов морской свинки Хартлей, вес щих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, 30 полученные по методике Constantine (1965), помещают под раст гивающей нагрузкой 1,0 г в ванну дл изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5% угр«:м«;ши с1П11п милу чепшл и сч «owi , „j.,0 а,
течение 30 мин отгон и т трифторуксус- лекислого газа при 37 С. Ткани дово- йую кислоту при пониженном давлении. Д т до равновесного состо ни в тече- олученный остаток смешивают с 20 мл иие 60 мин; в течение этого периода оды и экстрагируют 20 мл этилацета- ta. Экстракт промывают водой, сушат Q ад безводным сульфатом магни , раст- оритель отгон ют и получают твердый Продукт. Твердый продзтст промывают :|слористым метиленом, .сушат и получают 50 мг (ГЗ-(4-ацетил-3-окси-2-;
раствор Тироде мен ют каждые 15 мин и раст гивающую нагрузку довод т до 1,0 г. Усилие, развиваемое ткан ми, измер ют изометрически и с помощью линейного преобразовател и записывают на приборе Recticorder. Сократительную реакцию илеума.на субмаксиют мг J-iLJ- «. J-4 + e U J - - - - лк J f - йропилфенокси)пропил тио)-1,2,4-триа- - мальную концентрацию SRS-A (получен- 9ол-3-Ш13аминоЬЗ-оксопр6пионовой ного из легких морской свинки) и со- Кислоты. Т.пл. 163-1654;кратительную реакцию трахеи на конСпектр ЯМР (CDClj: DMCO-dfe 10:1,
ТМС), ч. на млн.: 0,90 (ЗН, триплет); . «от при отсутствии, а затем в присут- 4,2-1,8 .(2Н)-, 2,0-2,8 (4Н); 2,55 (ЗН, синглет); 3,25 (ЗН, триплет); 3,48 (2Н, синглет); 4,17 (2Н, триплет); 6,44 (1Н, дублет); 7,61 (1Н, дублет);
центрацию LTD, равную 10 М, йзмер - 0 ствии различных концентраций испытуе- .
12,68 (1Н, синглет).
Соединени фо4)мулы (I) вл ютс сильными антагонистами по отношению
мых соединений. Соединени инкубируют в течение 20 мин.
Результаты испытани соединений формулы (I) на снижение реакции илеу- 55 ма морской свинки представлены в - табл. 1.
(например, бронхиальной астмы, аллер . 20
гического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-A, а также ишемичес- ких болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызы10 ваемых SRS-A.
Кроме того, предлагаемые соединени включают в себ нар ду с соединени ми , обладающ№1и антагонистической активностью по отношению к действию SRS-A, также соединени , обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-A, и бронходи- лаборным действием нар ду с указанной активностью. Соединени пригодны также в качестве противо звенных агентов.
Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-A и ЪТОь у морской свинки.
лк J f - - мальную концентрацию SRS-A (получен- ного из легких морской свинки) и со- кратительную реакцию трахеи на кон . «от при отсутствии, а затем в присут-
центрацию LTD, равную 10 М, йзмер - 0 ствии различных концентраций испытуе- .
. «от при отсутствии, а затем в присут-
мых соединений. Соединени инкубируют в течение 20 мин.
Результаты испытани соединений формулы (I) на снижение реакции илеу- 55 ма морской свинки представлены в - табл. 1.
15 Таблица
по
Снижение реакции илеу- ма морской свинки на введение SRS-A, HKso.M
Результаты испытани соединений формулы (I) на трахеи морской свинки представлены в табл. 2,
Таблица2
по
Снижение реакции трахеи морской свинки на введение LTD, HKjot М (концентраци , ингибирующа реакцию на 50%)
Контроль - По примеру 34 3
145424916
I Ингибирование анафилактической
астмы, протекающей с участием SRS-Л, у сенсибилизированных морских свинок.
5
Самцов морской свинки Хартлей,
вес щих 370-410 г, пассивно сенсибилизируют внутривенньм введением в дозе 1 мл/кг кроличей сыворотки, содержаQ щей антитела против бычьего сывороточного альбумина (РНА-титр: 20480). Через 24 ч после сенсибилизации перед введением антигена через подкожную вену инъекцией ввод т индометациН
5 (2 мг/кг), мепирамин (2 мг/кг) и про- иранолол (0,3 мг/кг) соответственно за 20,5 и 5 мин до введени антигена . После этого животных помещают в стекл нную камеру емкостью 1 л, со0 единенную со стекл нным пульверизатором , и 1%-ный раствор бы 1ьего сьгооро- точного альбумина впрыскивают в камеру в течение 30 с. Животных выдерживают под аэрозолем антигена в течение
5 2 мин и осматривают через 15 мин после введени антигена. Записьшают врем от начала ингал ции до начала кашл и смертность. Испытуемые соединени ввод т орально за 30 мин до
0 введени антигена.
Соединение по примеру 34 в дозе 3 мг/кг, введенное орально, обнаруживают тенденцию ингибировать протекаю5 ЩУю с участием SRS-A анафилактическую астму у сенсибилизированных морских свинок, но этот эффект незначителен. При введении перорально соединени по примеру 34 в дозе 10 мг/кг или
0 больше оно существенно ингибирует анафилактическую астму, протекающую с участием SRS-A.
Результаты вли ни соединени по 5 примеру 34 на анафилактическую астму сенсибилизированных морских свинок, протекающую с участием SRS-A, приведены в табл. 3.
ТаблицаЗ
293t22 377t51
6/8 5/8
,05;
,01 ; существенно отличаетс от значени дл контрольной группы.
Минимальна летальна доза, опре- д|еленна в случае орального введени соединени по примеру 34 мьппам и кры- с1ам, в каждом случае равна более чем lloOO мг/кг.
Соединени общей формулы (I) или их соли могут вводитьс орально или. гарэнтерально сами по себе либо в фор we фармацевтических композиций, сос тро щих из этих соединений и фармацевтически приемлемых носителей или раз- авителей (например в форме таблеток, :апсул, порошков, гранул, пилюль, aзeй, сиролов, инъекций, ингал ций, Суппозиториев и т.п.). Доза зависит
про вл ет потенциальную активность йротив SRS-A в изолированных ткан х Я вл етс аналогом соединений формулы (I).
Однако его период биологического полуразложени очень короток, и оно Очень плохо усваиваетс орально.
Предлагаемые соединени формулы (I) В сравнении с известными формулы (II)
где R - низша ацильна группа; К. - низша алкильна группа; А - низша алкиленова группа; Y , - атом серы;
-0-А,У,--Ше-и---У2--Л2-- ОН
55 Het - 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 2- 3 гетероатома, такое как тиадиазол, пиримидин, триа- зол или беизтиазол;
....i--.
от пациента, способа введени , симптомов и пр., но, как правило, составл ет 0,1-500 мг, предпочтительно 1- 200 мг на взрослого человека в день, и вводитс орально или парэнтерально 2-3 раза в день.
Дл ограничени динамической роли SRS-A и дл модулировани его действий при кариозных патологических состо ни х желательно иметь специфический и активный in vivo рецепторный антагонист. Кроме того, с клиническо точки зрени желательно получить орально активное соединение. Соеди- нение FRL 55712 формулы
&
обладают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием по сравнению с известными.
Claims (1)
- Формула изобретени Способ получени гетероциклических соединений формулыR. (I)е А1 1RY,, Het, Y,j 1 12 имеют указанные 31начени |алкильна группа или группа низший алкоксифенил- низший алкил.R с низшаTi-Aj-COORsподвергают гидролизу в присутствии основани или кислоты и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23899184 | 1984-11-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1454249A3 true SU1454249A3 (ru) | 1989-01-23 |
Family
ID=17038289
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU853979033A SU1470186A3 (ru) | 1984-11-12 | 1985-11-11 | Способ получени гетероциклических соединений |
SU864028334A SU1438610A3 (ru) | 1984-11-12 | 1986-10-21 | Способ получени гетероциклических соединений |
SU864028350A SU1493105A3 (ru) | 1984-11-12 | 1986-10-27 | Способ получени гетероциклических соединений |
SU864028381A SU1452481A3 (ru) | 1984-11-12 | 1986-10-27 | Способ получени гетероциклических соединений |
SU864028405A SU1454249A3 (ru) | 1984-11-12 | 1986-10-29 | Способ получени гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU853979033A SU1470186A3 (ru) | 1984-11-12 | 1985-11-11 | Способ получени гетероциклических соединений |
SU864028334A SU1438610A3 (ru) | 1984-11-12 | 1986-10-21 | Способ получени гетероциклических соединений |
SU864028350A SU1493105A3 (ru) | 1984-11-12 | 1986-10-27 | Способ получени гетероциклических соединений |
SU864028381A SU1452481A3 (ru) | 1984-11-12 | 1986-10-27 | Способ получени гетероциклических соединений |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62174057A (ru) |
SU (5) | SU1470186A3 (ru) |
ZA (1) | ZA858493B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61186368A (ja) * | 1985-02-14 | 1986-08-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法 |
DE69840510D1 (de) | 1997-07-24 | 2009-03-12 | Astellas Pharma Inc | Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung |
EP1471063A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-27 | Exonhit Therapeutics S.A. | Compounds and methods of treating cell proliferative diseases, retinopathies and arthritis |
-
1985
- 1985-11-05 ZA ZA858493A patent/ZA858493B/xx unknown
- 1985-11-11 SU SU853979033A patent/SU1470186A3/ru active
- 1985-11-12 JP JP60253562A patent/JPS62174057A/ja active Granted
-
1986
- 1986-10-21 SU SU864028334A patent/SU1438610A3/ru active
- 1986-10-27 SU SU864028350A patent/SU1493105A3/ru active
- 1986-10-27 SU SU864028381A patent/SU1452481A3/ru active
- 1986-10-29 SU SU864028405A patent/SU1454249A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 2. - М.: Мир, 1973, с. 223-227. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS62174057A (ja) | 1987-07-30 |
SU1438610A3 (ru) | 1988-11-15 |
SU1470186A3 (ru) | 1989-03-30 |
ZA858493B (en) | 1986-07-30 |
SU1452481A3 (ru) | 1989-01-15 |
SU1493105A3 (ru) | 1989-07-07 |
JPS6335626B2 (ru) | 1988-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900004804B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
EP1392639B1 (en) | Pyruvate derivatives | |
EP0348203B1 (en) | Phenolic thioethers, their production and use | |
SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
JPS5951536B2 (ja) | ピリジン誘導体の製法 | |
CA2511356A1 (en) | Fc receptor modulating compounds and compositions | |
CA2631652A1 (en) | Oxadiazole derivatives with crth2 receptor activity | |
KR890004127B1 (ko) | 항염 작용을 갖는 피롤아세트 아미드의 제조방법 | |
KR930005985B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 | |
IE57306B1 (en) | Preparation of 3-(amino or substituted amino)-4-(substituted amino)-1,2,5,-thiadiazoles | |
EP0228959A2 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
SU1454249A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла | |
US4347371A (en) | Disulfide compounds | |
EP0292305B1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives and acid addition salts thereof | |
US4517196A (en) | Tricyclic thiazolyloxamic acids and their derivatives, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
JPH05502233A (ja) | 薬理学的に活性なアミドカルボキシレート誘導体 | |
JPH0692360B2 (ja) | 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物 | |
WO1992005163A1 (en) | 5-trifluoroacylamino-2-aryl oxazoles | |
SU1491337A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений | |
US5177215A (en) | Heterocyclic compounds and pharmaceutical use thereof | |
US4410542A (en) | Disulfide compounds | |
EP0222371A2 (en) | Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
US5258395A (en) | Thiazole compounds as inhibitors of SRS-A | |
US4835180A (en) | N-(ω-cyanoalkyl)aminophenols and use as inhibitors of lipoxygenase activity |