JPH05502233A

JPH05502233A - 薬理学的に活性なアミドカルボキシレート誘導体

Info

Publication number: JPH05502233A
Application number: JP3501855A
Authority: JP
Inventors: ベニオン，コリン; コノリー，ステイーブン; ロビンソン，デイビツド・ヒユーム
Original assignee: アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド
Priority date: 1989-12-16
Filing date: 1990-12-12
Publication date: 1993-04-22
Also published as: CA2072018A1; FI922720A0; IE904522A1; EP0505467A1; WO1991008737A2; WO1991008737A3; PT96210A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】薬理学的に活性なアミドカルボキルレート誘導体本発明は薬理活性を有する化合物、その製造方法、それを含有する組成物およびその使用からなる治療法に関する。

最も広範な局面において、本発明は一般式％式％を有する化合物およびその製薬的に許容しうる誘導体に関する。

上記式中、Ｒ１は場合によりアリール基、ヒドロキシ基またはシクロアルキルＣ３−０基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ！−目基を示し、Ｒ２は場合によりアリール基で置換されているアルキルＣｌ−１！１基を示すかまたはＲ２は基−Ｃ１１２−Ｘ−Ｒ’　（ここでＸは○またはＳを示しモしてＲ４は水素、アリール基、または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８基を示す）を示し、Ｒ３はＯＨ，アルコキノＣ＋− Ｓまたは−Ｎａｉ１？”（ここでＲ３１は水素、アルキルＣ１−いＯｌｌまたは場合によりアリール基で置換されているアルコキンＣ１−６を示す）を示し、Ｒ５は水素、アリール基または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルｃ＋−＋ｇ基を示し、ｎはＯｌｌ、２または３を示し、ｐはＯｌｌまたは２を示し、ｑは０または１を示し、Ｙは−ＣＨＲ６−（ここでＲ６は水素、アリール基または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８基を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−１ｏまたはＳを示す。

本発明の第１の局面によれば、炎症の治療または予防用医薬の製造における前記式Ｉの化合物の使用が提供される。

本発明の第２の局面によれば、炎症の治療または予防法が提供される。該方法は炎症性症状に患っているかまたは患りやすい患者に、前記式１の化合物の治療上有効な量を投与することからなる。

ある種の式Ｉの化合物は、医薬としての使用または薬理効果を有することが知られている。例えば。

ヨーロッパ特許出願第２２６３０４号（５ａｎｋ３’Ｏ）には、ベネムまたはカルバペネムとの併用投与により抗生物質の腎毒性を減少させるある種のＮ−アシルアミノ酸誘導体が記載されている。

ヨーロッパ特許出願第１３６８７９号（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）には、経口投与されるフィブリン溶解剤であるカルボン酸誘導体およびアミド誘導体が記載されている。

日本国特許出願第５４−１１９４１４号（Ｆｕｊｊ）には抗生作用性を有するβ −アミノ酸誘導体が記載されている。

ドイツ特許出願第２２５２８８２号（０ｒｅａｌ）は、ヘヤーコンディンヨナーおよび頭皮用コンディンヨナーとして有用な硫黄含有アミノ酸−アミン塩に関する。

Ｙａｏ　［１ｓｕｅｈ　Ｈｓｕｅｈ　Ｐａｏ　１０（７）、　４１８〜４３５（１９６３）には式■の範囲内にある、駆虫作用を有する一つの化合物が開示されている。

胆のう造影剤として活性な多数の化合物はＲｅｃ、　Ｔｒａｖ。

Ｃｈｉｔ　Ｐａｙｓ−Ｂａｓ　８７（４）、　３０８−３１８（１９６８）に開示されている。

さらに、その化合物に対するいずれか特定の用途を示唆していることはないが、式１のある種の化合物が種々の酵素の阻害剤として作用しうることを指摘している多数の出版物がある。例えば、Ｊ、Ｍｅｄ、ＣｈｅＩｌｌ、２９．　１０４〜Ｐｅｐｔ、、　Ｐｒｏｃ、　Ａｍ、　Ｐｅｐｔ、　Ｓｙｍｐ、、　５ｔｈ、　２０９〜２１２（１９７７）を挙げることができる。

しかし、上記引用文のいずれにも抗炎症剤としての式１の化合物の有用性は開示または示唆されていない。

前記を除外した場合、式■の化合物の医薬用途は新規である。すなわち、本発明のさらに別の局面として、医薬として使用するための最初に前述した定義を有する式Ｉの化合物およびその製薬的に許容しつる誘導体が提供される。但しその場合式Ｉにおいてａ）　Ｒ’がメチルを示す場合にはＲ２はアルキルＣｌ−１ｉｔ基またはベンノル以外であり、そしてｂ）　Ｒ２がメチルを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣｌ−１８基または２−（５−二トロー２−フリル）エチレニル以外であり、そしてｃ）　Ｒ２がイソプロピル、ｎが１、ｑがＯそしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１ −６基以外であり、モしてｄ）　ｎが１、ｑが０１モしてＲ３がヒドロキシまたはｔ−ブトキンを示す場合には、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣＨ３（ＣＩ’＋２）＋１を示さない。

薬理効果が既述されている化合物の外に、式Ｉで表されるその他の多数の化合物が知られている。しかし、該化合物の大多数は新規であり、本発明のさらに別の局面によれば最初に前述した定義を有する式１の化合物およびその製薬的に許容しうる誘導体が提供される。但しその場合式１においてｉ）Ｒ’がメチルを示す場合には、Ｒ２はアルキルＣｌ−１８基またはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは−ＣＯ２０Ｈまたは−ＣＨ２ＳＣ１ｉ３以外であり、そして１ｆ）Ｒ”がメチルを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１，□＋８基、または２−（５−ニトロ−２−フリル）エチレニルまたは２−（３−フタルイミド）プロピルまたはＣ）Ｉ２＝ＣＨ− またはＣ）ｉ３ＣＨ＝ＣＨ−以外であり、そしてｊｆｉ）Ｒ２がイソプロピルまたはエチルを示し、ｎが１、ｑがＯそしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１−６基以外であり、そしてｔｖ）　Ｒ２がベンンル、ｎがＯ，Ｙが−Ｃ１ｌ＝ＣＨ−１ｐが１、ｑが１、そしてＲ１が２−メチルプロピルを示す場合には、Ｒ３はヒドロキシまたはメトキン以外であり、そしてｖ）Ｒ’がヘプタデク−８−エニル、ｎが１、ｑがＯｌそしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ２はｎ−プロピル以外であり、そして ■）ｎが１、ｑが０１モしてＲ３がヒドロキシまたはｔ−ブトキノを示す場合には、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣＨ３（ＣＨ２）＋１を示さず、そして■）Ｒ１がｎ−ヘキ／ルを示し、（ＣＢ２）ｎ［Ｙ（ＣＨ２）ｐ）ｑが（ＣＨ２）４を示しモしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ２はｎ−ペンチル以外である。

本発明によればまた、前記の但し書１）〜胤）を有する式Ｉの化合物およびその製薬的に許容しつる誘導体の製造方法も提供される。該方法はａ）　Ｒ”がアルキルＣ８−６を示す式Ｉの対応する化合物の加水分解によりＲ３がヒドロキシを示す式１の化合物を製造するか、またはｂ）式■ Ｒ’　Ｃ０ＯＨｎの酸を弐■ 〜Ｈ−ＣＢ（Ｃ）Ｉ２）ｎ−［Ｙ（ＣＩ’ｌｚ）ｐ）ｑ−ＣＯＲ３ｍ（式中Ｒ３はアルコキ／Ｃ１，，６を示す）のアミンと縮合させることにより、Ｒ３がアルコキノＣ１−６を示す式Ｉの化合物を製造するか、またはｃ）　Ｒ３がＣ０ＯＨを示す対応する化合物を弐■２ＮＲ３１（式中Ｒ３１は前述の定義を有する）の化合物と反応させることにより、Ｒ３がＮＨ［＋３１を示す式１の化合物を製造するか、またはｄ）　Ｒ３がヒドロキシまたはアルコキンＣ２−６を示す式■の化合物を式ＶＲ’−ＣＯ−Ｌ　Ｖ（式中、Ｌは離脱基を示す）の化合物と反応させることにより、Ｒ３がヒドロキシまたはアルコキンＣ３−６を示す式■の化合物を製造するか、またはｅ）　Ｒ３１が場合により了り−ル基で置換されているアルコキンＣｌ−６を示す対応する化合物の加水分解により、Ｒ３１がヒドロキシを示す式１の化合物を製造するか、またはｆ）　Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−を示す式１の対応する化合物の水素化により、鎖（Ｃ［１２）ｎＣＹ（ＣＬ）ｐ）ｑが基−Ｃ［１，Ｃ［Ｉ２−を含有する式■の化合物を製造するか、または次に所望または必要により、得られた式Ｉの化合物をその製薬的に許容しつる誘導体に変換することからなる。

方法ａ）の加水分解は酸触媒または好ましくは塩基触媒の下で実施されうる。塩基触媒による加水分解に使用できる試薬としては例えば水酸化リチウムおよび水酸化カリウムがある。この反応は共溶媒例えばテトラヒドロフランの存在下で遂行されつる。

方法ｂ）の反応は不活性溶媒例えばジクロロメタン中で、カップリング試薬例えばシンクロヘキシルカルボジイミドの存在下において１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはその他の添加剤を用いるかまたは用いないで遂行するのが好ましい。

方法Ｃ）の反応は不活性溶媒または溶媒の混合物中で遂行するのが好ましい。カップリング試薬例えばシンクロへキノルカルポジイミドを用いるのがよい。

方法ｄ）においてＬが表すことのできる離脱基にはハライド特にクロリドがある。式Ｖの酸クロリドは、対応する酸を例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理することにより製造することができる。次に酸クロリドを不活性溶媒例えばジクロロメタンの存在下において弐■のアミンで処理する。

方法ｅ）の反応は適当な触媒例えば１０％Ｐｄ／炭素の存在下で遂行されうる。

あるいはまた、この反応は無機塩基を用いる加水分解により遂行されつる。

方法ｆ）の水素化もまた、適当な触媒例えば１０％Ｐｄ／木炭上で遂行されつる。

式■のある種の化合物は新規であり、式Ｉの化合物の製造における中間体として有用である。すなわち、本発明の別の局面によれば下記式■ （式中Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、ｎＳｐおよびｑは最初に前述した定義を有しそしてＲ２はＣＨ２〜Ｘ−Ｒ４を示す）の化合物が提供される。好ましいグループの該化合物は、式中Ｒ４がアリール基または、場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ＋−＋Ｓ基を示す化合物である。

式■を有する新規化合物は式■ Ｒ’−Ｘ−ＨＶｌの化合物を、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｌ　（ここでＬは離脱基例えばハロゲン例えばヨウ素である）を示す式■の対応する化合物と反応させることにより製造されつる。

式■のその他の化合物並びに式■、■、■および■の化合物は商業的に入手しつるか、または商業的に入手しつる化合物から当業者に自明の知られた方法によって得ることができる。

Ｒ１が示すことのできる好ましい基は場合によりヒドロキシ、フェニルまたはシクロアルキル０３〜８で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１〜１８である。

Ｒ１が示すことのできるアルキル基は直鎖および分枝鎖状の両基を包含する。直鎖アルキル基には比較的短い鎖例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルと比較的長い鎖例えばペンタデンル、ヘキサデノルおよびヘプタデノルの両方がある。同様に、分枝鎖には比較的簡単な基例えばｉ−プロピル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルとより大きな数の炭素原子を有する基例えば６−ニチルーオクチルとの両方がある。

Ｒ１が示すことのできるアルケニル基は３個までの二重結合を含有することができる。１個より多い二重結合が存在する場合にはそれらは共役または非共役結合されつる。このようなアルケニル基の例には７−へブタデセニル、９−ペンタデセニルおよび２−ノネニルがある。

Ｒ１が置換されつるシクロアルキル基にはシクロプロピル、ンクロブチル、シクロベンチルおよびシクロヘキシルがある。

Ｒ１が置換されつるアリール基には炭素環式基および複素環式基の両方がある。

これらの基は種々の数のＣ−原子からなる環を含有しかつ縮合環構造であることができる。炭素環式アリール基の例にはフェニルおよびナフチルがある。ヘテロアリール基には窒素、酸素または硫黄含有の複素環があり、１個以上のへテロ原子を含有することができる。たった１つのへテロ原子を含有する複素環の例にはビロール、フラン、チオフェンおよびピリジンがある。１つより多いヘテロ原子を含有するグループにはピラゾール、オキサゾール、チアゾーノベ　トリアゾール、オキサジアゾーノペチアジアゾール等がある。該アリール基はハロゲン、ニトロ、アルキル０１〜６、フェニルおよびフェニル（アルキルＣ＋−ａ）からなる一連の置換基によって置換されうる。

Ｒ１が置換されつる特に好ましいアリール基は炭素環式基特にフェニルである。

Ｒ２がアルキル０１〜１８を示す場合には、それはトと同じような範囲のアリール基によって置換されつる。また、Ｒ２が置換されつる好ましいアリール基は炭素環式基特にフェニルである。

Ｒ２が示すことのできる好ましい基には、場合によりフェニルで置換されているアルキル０１〜＋８より好ましくはアルキル０１〜い並びにより好ましくは式％式％（ここでＸはＳまたはＯを示しモしてＲ４はアルキルＣｌ−１８、アリール基または、アリール基で置換されているアルキルＣ１−１８を示す）の基がある。

Ｒ２が示すことのできるアルキル基には、Ｒ′が示すことのできる基と同様の基がある。同様に、Ｒ２が基−ＣＨ２−Ｘ４’を示す場合には、Ｒ４は同じ範囲の長短、直鎖または分枝鎖状アルキル基を示すことができる。

Ｒ２が−Ｃｌ１２−Ｘ−Ｒ４を示す場合には、Ｒ４はアリール基を示すのが好ましい。

Ｒ４が示すことのできるアリール基には、場合により例えばフェニルおよびフェニルメチルで置換されている炭素環式基特にフェニル、並びに縮合環構造例えばナフチルがある。

Ｒ４が示すことのできるその他のアリール基には複素環式構造がある。このようなヘテロアリール基には窒素、酸素または硫黄含有の複素環がありそして１つより多いヘテロ原子を含有することができる。たった１つのへテロ原子を含有する複素環の例にはピロール、フラン、チオフェンおよびピリジンがある。１つより多いヘテロ原子を含有するグループにはピラゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等がある。該アリール基はハロゲン、ニトロ、アリール０１〜６、フェニルおよびフェニル（アルキルＣ＋ −ｓ）からなる一連の置換基によって置換されつる。

Ｒ３が示すことのできるアルコキシ基にはメトキシ、エトキシおよびプロポキシがある。

Ｒ３がＮＥＲ”を示す場合には、Ｒ３１は水素、アルキル０１−６、ヒドロキシまたは場合によりアリールで置換されているアルコキシＣＩ、を示すのが好ましい。Ｒ４が置換されつるアリール基には炭素環式基と複素環式基の両方がある。

Ｒ３１は炭素環式基特にフェニルで置換されるのが特に好ましい。

最も好ましくは、Ｒ３１はアルコキンＣ１−６または特にヒドロキシを示す。

Ｒ５は低級アルキル例えばアルキルＣ宜−６またはより好ましくは水素であるのがよい。

ｑが０である化合物は好ましい。

またｎが０．１または２を示し、ｑが１を示しそしてｐが０を示す化合物も好ましい。このような化合物においてＹはＣＨＲ６（ここでＲ６は水素またはアルキルＣ１−６であるのが好ましい）であるのがよい。

ｎが１または２である化合物は特に好ましい。

Ｒ６が示すことのできるアルキル基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−ブチル、Ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルがある。

Ｒ６が置換されつるアリール基には炭素環式基および複素環式基の両方がある。

Ｒ６は炭素環式基特にフェニルにより置換されるのが特に好ましい。

特に好ましいグループの化合物は、式中Ｒ＋が場合によりヒドロキシ、フェニルまたはシクロアルキル０３〜６で置換されているアリールまたはアルケニルＣ＋ −＋Ｓを示し、Ｒ２が場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１〜１．を示すかまたは基 −Ｃ１１２−Ｘ−Ｒ４（ここでＸはＳまたはＯを示し、モしてＲ４はアルキルＣ１〜１８、アリール基、またはアリール基で置換されているアルキルＣ３〜１８を示す）を示し、Ｒ３がヒドロキシ、アルコキシＣ１〜、またはＮＦＩＲ３１（ここでＲ３１は水素、アルキルＣ３〜いヒドロキシまたは場合によりフェニルで置換されているアルコキンＣｌ−８を示す）を示し、ｎが０，１または２を示し、ｑが１を示し、そしてＹが−ＣＨＲ’−（ここでＲ６は水素またはアルキルＣ１〜６を示す）を示す化合物並びにその製薬的に許容しうる誘導体である。

式Ｉの化合物の製薬的に許容しうる誘導体にはエステル、アミドおよび塩がある。式Ｉの化合物の塩としては金属イオン塩例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩並びに適当な塩基例えば適当なアミン例えばジシクロヘキシルアミンおよび１−アダマンクンアミンとの付加塩がある。

式１の化合物およびその製薬的に許容しつる誘導体は、動物において薬理活性を有するために有用である。特にこれらの化合物は下記の１種以上のインビトロ検定系で証明されるように広域スペクトル抗炎症剤として有用である。

１　ブタ膵臓のＰＬＡ２生起による、混合ミセルからの１４０−アラキドン酸の放出・ブタ膵臓のＰＬＡ　２と供試化合物を緩衝溶液中に入れた混合物に１−ステアロイル−２−［１−”Ｃ）−２−アラキトニル−Ｌ−３−ホスファチジルコリンおよびデオキシコレートの混合ミセルを加える。８分後に反応を停止し、＋４０−アラキドン酸をＫａｔｓｕｏａｔａ　Ｉ′ｔ　ａｌ：　Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、１５４．　６７６゜（１９８６）の手法により抽出しついでンンチレーションカウンターによる技法で検定を行う。

２、ＰＬＡ２生起による、チオエステルの開裂　ブタ膵臓のＰＬＡ　２を供試化合物含有の緩衝溶液中で４−ヒドロキシ−３，５−ジオキサ−４，９−ジオキソ −８−チア−４−ホスファヘキサデカン−１−アンモニウムヒドロキッドとともにインキュベートする。チオエステルの開裂を、ＤＴＮＢ　（５，５−ジチオビス〔２−ニトロ安息香酸〕）との反応の後に測光法により検定する。

３、　ヒト血小板ンストリック（ｃｙｓｔｏｌｉｃ）　ＰＬＡ２生起による、１０％　ＤＭＳＯ含有緩衝液中の１−ステアロイル−２−１４Ｃ−アラキトニルホスファチジルコリンのリポソームからの１４Ｃ−アラキドン酸の放出：ブタ膵臓ＰＬＡ２の代りにヒト血小板シストリックＰＬ＾２を使用する以外は、前記系１のようにして検定を行う。

４　完全１１１Ｌ６０細胞および多形核白血球（ＰＭＮ）中のＰＬＡ２の検定：供試化合物および５−リポキシゲナーゼ阻害剤の存在下で、リン脂質のアラキトネート部分がトリチウム標識されたアラキドン酸と平衡状態にあるＨＬ６０またはＰＭＮ細胞をイオン透過担体Ａ２３１８７で攻撃する。１分（Ｎ−ホルミル− メチオニル−ロイシン−フェニルアラニン）または２分（Ａ２３１８７）後に反応を停止し、混合物を遠心分離にかけついで上澄液をシンチレーション技法により検定する。

これらの化合物はヒトを含む哺乳動物の炎症状態の治療または予防での使用が指摘されている。具体的に挙げることができる該状態は下記のとおりである。

骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様を椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態、炎症を起こしている関節。

湿疹、乾せん、皮膚炎またはその他の炎症性皮膚状態例えば日焼け；炎症検眼の状態例えばぶどう膜炎および結膜炎；炎症を含む肺疾患例えば喘息、気管支炎、鳩愛好家の病（ｐｉｇｅｏｎ　ｆａｎｃｉｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）　％農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’　ｓＬｕｎｇ）　、急性呼吸困難症候群、細菌血症、内毒素血症（敗血症性ショック）および膵炎；胃腸管の状態例えばアフタ性潰瘍、歯肉炎、クローン病（小腸および時にはまた大腸の状態）、萎縮性胃炎、痘癒状胃炎（胃の状態）、潰瘍性大腸炎（大腸および時には小腸の状態）、腹腔疾患（小腸の状態）、限局性回腸炎（末端回腸の限局性炎症状態）、消化性潰瘍（胃および十二指腸の状態）および刺激性腸症候群；発熱、疼痛；および炎症を伴うその他の状態特にリン脂質、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ生産物が要因である状態。

前記使用において、その投与量は勿論、用いる化合物、投与の方法および所望の治療によって変化する。しかし、一般的には該化合物を好ましくは１日に１〜４回の分割量で、または特効性形態で投与する、動物体重１ｋｑ当たり約０．１ｍｇｇ〜約２０菖９の１日当たり用量で投与する場合に、満足できる結果が得られる。男性の場合、１日当たりの全投与量は７．０ｍｇ〜１．４００ｍｖであり、経口用に適した単位剤形は、固形または液体の製薬希釈剤または担体と混合した該化合物２，０す〜１．４００ｍｇからなる。

式Ｉの化合物はそれ自体でまたは適当な医薬製剤の形態で、経腸、非経腸または局所投与用として使用されつる。

本発明によればまた、好ましくは８０重量％以下好ましくは５０重量％以下の式１の化合物またはその製薬的に許容しうる誘導体を製薬的に許容しつる補助剤、希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物も提供される。但しその場合、該式Ｉにおいてａ）　Ｒ’がメチルを示す場合には、Ｒ２はアルキルＣｌ−１８基またはベンンル以外であり、そしてｂ）　Ｒ２がメチルを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ３〜１８基または２−（５−ニトロ−２−フリル）エチレニル以外であり、モしてｃ）　Ｒ”がイソプロピル、ｎが１、ｑが０１モしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキル６１〜６基以外であり、そしてｄ）　ｎが１、ｑが０、そしてＲ３がヒドロキシまたはｔ−ブトキノを示す場合には、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣＩ’＋３（ＣＨ２）＋　４−を示さない。

前記の補助剤、希釈剤および担体の例は、錠剤および糖衣錠の場合にはラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸であり、カプセル剤の場合には酒石酸またはラクトースであり、注射溶液の場合には水、アルコール、グリセリン、植物性油であり；坐剤の場合には天然または硬化油またはワックスである。

食道投与に適した形態の組成物には錠剤、カプセル剤および糖衣錠があり；肺への投与に適した形態の組成物にはエーロゾル特に加圧エーロゾルがあり：皮膚への投与用に適した形態の組成物にはクリーム例えば水中油性乳液または油中水性乳液があり；眼への投与に適した形態の組成物には点滴剤および軟こうがある。

式１の化合物は類似構造を有する化合物よりも毒性が低く、効能が優れており、作用期間が長く、活性の範囲が広く、効力が優れており、副作用が少なく、吸収が容易でありまたはその他の有用な薬理性質を有する点において有利である。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。

実施例１５−メチル−３＜（１−オキソヘキサデシル）アミン〕ヘキサン酸、シンクロヘキシルアミン塩ジクロロメタン（２０ｍＡ’）中の３−アミノ−５−メチルベキサン酸（０，２３ｇ）、ヘキサデカノイルクロリド（０，４４９）およびピリノン（１，４ｉｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。溶液を水中に注ぎついで分離した。有機溶液を希塩酸および水で洗浄し次に乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して白色固形物（０，１，８ｈ）を得た。この白色固形物をジクロロメタン中に溶解した溶液をジンクロヘキシルアミンで処理し、アセトニトリルからの再結晶後に生成物の塩（０，１５ｇ）を白色固形物として得た。

ｍ、ｐ、　：　１００〜１０１．５°ＣＣ２３Ｈ１５ＮＯ３として：理論値　Ｃ７４，４１、Ｈ１２，１３、Ｎ４９６％実測値：Ｃ７４，７８、Ｈ１１，５８、Ｎ４．９８％実施例２エチル４　（Ｒ）−［（１−オキソヘキサデシル）アミン〕−６−メチルヘブタノエートａ）エチル４　（Ｒ）　−ｒｔ−ブトキンカルボニルアミノコ−６−メチルヘプト−２−エノエート窒素下で室温において撹拌した、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ／）中のカリウムｔ−ブトキシド（１，０６９）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（１５寓ｌ）中に溶解したトリエチルホスホノアセテート（２，２５冨ｌ）の溶液を５分かけて滴加した。３０分後に、乾燥テトラヒドロフラン中に溶解したＮ−ｔ−ブトキンカルボニル−（Ｒ，）−ロインナールの溶液（１Ｍ溶液９．４８１Ｎ）を加え、その溶液を室温で２時間撹拌しついで還流下で３時間加熱した。

混合物を蒸発させ、希塩酸と酢酸エチルとの間に分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで溶媒を回転蒸発により除去した。残留物をノリカ上で２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけて無色油状物を得、それを引っかきで結晶化して標記化合物を白色固形物（０，４１９，３０％）として得た。

質量スペクトル：　ｍ／　ｅ　＝２８６　（Ｍ＋１）ｂ）エチル４　（Ｒ）−［（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕　−６−メチルヘプト−２−エノエートＢｏｃで保護されたアミン（前記で製造した、１．２３ｍ諺ｏ１゜０、３５　ｑ　）のジクロロメタン（２０ｍ１）中の溶液を撹拌し、０℃に冷却しついでトリフルオロ酢酸（４ｍＡ’）で処理した。１９時間後に混合物を蒸発させ、トルエンで共蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させて粗遊離アミンを黄色油状物として得た。この油状物をジクロロメタン（１００＋＋４り中に溶解し、トリエチルアミン（０，１７２ｍ１）次にヘキサデカノイルクロリド（０，３３８９）で処理し次に混合物を１９時間撹拌した。

溶液を希塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ上でクロマトグラフィーにかけで、標記化合物を白色結晶性固形物（’０．３２　ｑ　、　６２％）として得た。

Ｌｐ、　：　５２〜５４℃ 質量スペクトル：　ｍ／　ｅ　＝４２３　（Ｍ）Ｃ）エチル４　（Ｒ）−［（１ −オキソヘキサデシル）アミン〕　−６−メチルヘプタノエート前記工程ｂ）で製造したα、β−不飽和エステル（０，２９９）をメタノール（５０ｍＡ）中に溶解した溶液を１０％Ｐｄ／木炭で処理しついで大気圧で４時間水素化した。混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）で濾過し、蒸発させて白色固形物を得た。

固形物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物を白色固形物（０，２７９，９３％）として得た。

ｍ、ｐ、　：　５５〜５７℃ 質量スペクトル　ｍ／　ｅ　＝４２５　（Ｍ）実施例３４　（Ｒ）−［（１−オキソヘキサデシル）アミン］−６−メチルへブタン酸エチル４　（Ｒ）−（（１−オキソヘキサデシル）アミン〕　−６−メチルヘプタノエート（０，２３９）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を、水（８ｍＡ’）中に溶解した水酸化リチウム水和物（０，０２３９）の溶液と混合し、室温で１６時間撹拌した。蒸発後、残留物を希塩酸と酢酸エチルとの間に分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させて標記化合物を白色固形物（０，２２９，１００％）として得た。

ｍ、ｐ、　：　６７〜６９℃ 質量スペクトル：　ｍ　／　ｅ　＝　３９８（Ｍ＋　１）　、４２０（Ｍ＋　Ｎａ）実施例４メチル（Ｅ）−５−メチル−３（Ｒ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミン〕ヘキサノエートメチル３（Ｒ）−アミノ−５−メチルヘキサノエート（０，５６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍ１）中の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍ１）中のトランス３−デセン酸（０，６９）およびジンクロヘキシルカルボノイミド（０，７２ｇ）の撹拌溶液に１０分かけて加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に沈殿した固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、残留油状物をソリ力でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を黄色油状物（０，６５９）として得た。

質量スペクトル（プラズマスプレー）　：　ｍ／　ｅ　＝３１２（ＭＴＦＩ）“ 実施例５（Ｅ）−５−メチル−３（Ｒ）　−１：（１−オキソデク−３−エニル）アミノコヘキサンシクンクロヘキ７ルアミン塩実施例５の化合物（０，５３９）のテトラヒドロフラン（５ｉｌ）中の溶液を、水（５Ｉｌ）中の水酸化リチウム１水和物（０，１１ｇ）の溶液に加え次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を希塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。合一したエーテル抽出物を水洗し、乾燥しついで蒸発させた。残留曲状物をソリ力でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色油状物（０，３５ｑ　）を得た。この油状物をエタノール（５０ｍｊり中に溶解した溶液をジンクロヘキシルアミンで処理して生成物の塩を白色固形物（０，４９）として得た。

Ｉｎ、Ｉ）、　：　１２６〜１２７℃ Ｃ＋　７［１３１ＮＯ３，Ｃ＋□Ｅ１２３！ＩＩとして；理論値　Ｃ７２，７５％、８１１．３７％；Ｎ５．８５％実測値・Ｃ７２，７５％；Ｈｌｌ、６６％；Ｎ５．８７％質量スペクトル：　（プラズマスプレー）　ｍ／　ｅ　＝２９８（Ｍ＋Ｈ）”　、１８２０１＋Ｈ）” 下記化合物が類似の操作により製造された。

ｉｆ）　（Ｚ）　−５−メチル−３（Ｒ）−（（１−オキソオクタデク−６−エニル）アミノ〕へキサン酸ジシクロヘキシルアミン塩ｍ、ｐ、　：　８８〜８９℃ ＣｚｓＬ　ｔＮＯｓ、　Ｃ＋　２Ｈ２３Ｎとして：理論値：　Ｃ７５，２０％：Ｈｌｌ、９４％；Ｎ４．７４％実測値・Ｃ７５，０２％；ＨＩ３．０６％；Ｎ４．８１％坦）（Ｚ）−５−メチル−３（Ｒ）−［（１−オキソヘキサデク−９− エニル）アミノ〕ヘキサン酸アダマンタンアミン塩ｍ、ｐ、　＋　１０７〜１０８℃ Ｃ２５Ｈ＜３ＮＯ３・Ｃ１□［１２３Ｎ、　０．６ＬＯとして：理論値：Ｃ７２，９０％；Ｈ１１，３４％；Ｎ５．１５％；Ｈ２Ｏ２，０％実測値：　Ｃ７３，１４％；Ｈｌｏ、９０％；Ｎ５．５１％、　［１２０２，１％実施例　６エチル２，６−ツメチルー４（Ｒ）＝Ｃ（１−オキソオクチル）アミノ〕ヘプタノエートａ）エチル４（Ｒ）−［ｔ−ブトキノカルボニルアミノ〕　−２，６−ノメチルヘブトー２−エノエートＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（１？）−ロインナール（２，１５９）の乾燥ジクロロメタン（５Ｃ１＋／）中の溶液を窒素下で室温において撹拌し次にエチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネート（５，４４ｑ）の溶液で処理した。１７時間後に混合物を蒸発させ、ヘキサン− 酢酸エチル（１０：１．１００ｍ１）で処理しついで濾過してトリフェニルホスフィンオキノドを除去した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１０：１）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて、標記化合物として同定された無色結晶性固形物（２，２３ｇ）を得た。

ｍ、ｐ、　＋　４７〜４８℃ 質量スペクトル：　（ＦＡＢ）ＩＩｌ／　ｅ＝　３８４（Ｍ＋　Ｒｂ）”αｏ＝＋５．６２　［ｃ　＝０．５３、ＭｅＯＨ］ｂ）エチル２．６−ツメチルー４（Ｒ）−［（１−オキソオクチル）アミノコヘプト−２−エノエート前記ａ）で得られた生成物（１，７８ｖ）のジクロロメタン（３０１Ａ）中の溶液を室温で撹拌し、トリフルオロ酢酸（５ｍ／）で処理した。１９時間後に混合物を蒸発させ、トルエンで共蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させて粗遊離アミンを黄色油状物として得た。油状物をジクロロメタン（２０ｍ１）中に溶解し、トリエチルアミン（０，８３謹ｌ）次にオクタノイルクロリド（１，０２ｘｎ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。

得られた溶液を希塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させた。残留物をノリカ上で２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を無色油状物として得た。

質量スペクトル　（ＦＡＢ）ｍ／　ｅ＝　３２６（Ｍ＋　Ｈ）”ｃ）エチル２．６−シメチルー４（ｌｌｌ）−Ｃ（１−オキソオクチル）アミン〕ヘプタノエート前記工程ｂ）で得られた生成物（１，３９）の溶液をメタノール（５０肩ｌ）中に溶解し１０％Ｐｄ／木炭（０，１３９）で処理し、次に大気圧で５時間水素化した。混合物をノ１イフロで濾過しついで蒸発させた。ジアステレオマーの混合物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、極性の小さい方の異性体を油状物（０，５７９）として得かつ極性の大きい方の異性体を油状物（０，６５９）として得た。

質量スペクトル極性の小さい方の異性体　くプラズマスプレー）　ｖａ、／　ｅ＝　３２８（Ｍ＋　Ｈ）’質量スペクトル極性の大きい方の異性体　（プラズマスプレー）　ｍ／　ｅ＝　３２８（Ｍ＋　Ｈ）一実施例　７２．６−ノメチルー４（Ｒ）−［（１−オキソオクチル）アミン〕ヘプタン酸１ −アダマンタンアミン塩実施例６で得た生成物の極性の小さい方の異性体（０，４７ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（３０ＸＪ）中に溶解し、室温で撹拌し、水（１２ｔｌ）中の水酸化リチウム水和物（０，１ｇ）の溶液で処理した。１６時間後に混合物を蒸発させ、残留物を希塩酸と酢酸エチルとの間に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄しついで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてのシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して遊離酸を無色器状物（ＯＪ８９）として得た。この油状物をジクロロメタン（１０冨ｌ）中に溶解し、１−アダマンタンアミン（０，１７７９）で処理しついで蒸発させて標記塩をクリーム状泡状物（０，５９）として得た。

質量スペクトル：　（ＦＡＢ）＋ａ／　ｅ＝　４５１（Ｍ＋　Ｅｌ）”Ｃ１□Ｈ３３Ｎ０３・Ｃ１゜Ｈ１７Ｎ、０．３３ＨｚＯとして：理論値　Ｃ７１，０４：　Ｈ１１，１８；　Ｎ　６．１４；　Ｈ２０１，２７％実測値・Ｃ７１，３４；　Ｈ１１，２５；　Ｎ　６．０１　；　Ｈ２０１，２７％実施例６で得られた生成物の極性の大きい方のジアステレオマーを類似の方法で処理して白色泡状物（０，５８９）を得た。

質量スペクトル：　（ＦＡＢ）ｍ／　ｅ＝　４５１（Ｍ＋Ｈ）゛元素分析　ＣＩ　Ｊ３３ＮＯ３，Ｃ１゜■１□Ｎ、　０．３６Ｈ２０として。

理論値　Ｃ７０，９４；　Ｈ１１，１８＋　Ｎ　６゜１３　：　Ｈ２０１，４０％実測値　Ｃ７０，９５：　Ｈ１０，９６：　Ｎ　６．０４　：　Ｈ２０１，４０％実施例　８メチル５−メチル−３（Ｒ）−１：（１−オキソドデシル）アミノコヘキサノエートメチル３（Ｒ）−アミノ−５−メチルヘキサノエート（０，５５９）およびトリエチルアミン（０，３５９）のジクロロメタン（２０ｍ１）中の溶液を、ジクロロメタン＜　ｌ０ＩＡ）中のドデカノイルクロリド（０，７６ｇ）の溶液で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶液を水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥しついで蒸発させた。残留油状物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色結晶（１，１ｇ）を得た。

ｍ、　ｐ、・４９〜５０℃ 質量スペクトル：（電子衝撃）　ｍ／ｅ＝３４１　Ｍ”実施例　９５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソドデシル）アミノコヘキサン酸実施例８から得られた生成物（１，１９）のテトラヒドロフラン（１０ｍ１）中の溶液を、水（１０＋＋１）中の水酸化リチウム１水和物（０，２９）の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を希塩酸で酸性にしついでエーテルで抽出した。合一したエーテル抽出物を水洗し、乾燥しそして蒸発させた。残留固形物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物として得た。

ｍ、ｐ、　：　５７〜５８°Ｃ質量スペクトル直電子衝撃）ｍ／　ｅ＝　３９９（Ｍ　−Ｈ＋　ＴＭＳ）”Ｃ１ｅＨ３ｙＮＯ３として；理論値：Ｃ６９，６８％＋　＋１１１．３９％＋Ｈ４，２８％実測値　Ｃ６９，９９％；Ｆｌｌｌ、２０％＋Ｈ４，０７％下記の化合物が類似の操作によって製造された。

１ｔｈ）５−メチル−３（Ｒ）−（（１−オキソ−１０−フエニルデシル）アミン〕ヘキサン酸シシクロヘキシルアミン塩ｍ、　ｐ、・１１２〜１１３℃ Ｃ２３１］３フＮＯ３，Ｃ＋　２Ｈ２３Ｎとして；理論値・Ｃ７５，４９％；Ｈｌｏ、８６％；Ｎ５．０３％実測値　Ｃ７５，５５％＋Ｈ１０，７２％：Ｈ４，４９％ｆｆ１）　３（Ｒ）−［（１−オキソヘキサデシ゛ル）アミノコヘキサン酸ｍ、ｐ、　：　９６〜９７℃ Ｃ２２Ｈ４３ＮＯ３として；理論値：　Ｃ７１，５０％；）１１１．７３％；Ｎ３．７９％実測値：Ｃ７１，３９％；　ＩＩ　１１．５２％；Ｎ３．６７％ｔｖ）（Ｒ）−β−〔（１−オキソオクチル）アミノコベンゼンブタン酸ｍ、ｐ、　：　１００〜１０２℃ ＣＩＪｚＪＯ３として：理論値：　Ｃ７０，８２％；［１８，８５％；Ｈ４，５９％実測値：Ｃ７０，７０％；Ｈ８，９４％＋８４．２７％ｖ）（Ｒ）−β−〔（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕ベンゼンブタン酸ｍ、ｐ、　：　１１３〜１１４℃ Ｃ！、＋１・３Ｎ０３として。

理論値：　Ｃ７４，８２％；Ｈｌｏ、３１％：Ｎ３．３６％実測値：Ｃ７４，７５％；Ｈｌｏ、４２％；Ｎ３．２５％ｖｉ）　５−メチル−３（Ｒ）　−［（１ −オキソオクチル）アミン〕ヘキサン酸ジシクロヘキシルアミン塩ｍ、ｐ、　：　１３４〜１３５℃ ＣＩ　５ＨｚｅＮＯｓ、　ＣＩ　２Ｈ２３Ｎとして；理論値・Ｃ７１，６８％；　ＩＩＩ　１１．５０％；Ｎ６．１９％実測値・Ｃ７１，７０％、■１１．４８％；　Ｎ　６．５４％ｖｉ）　５−メチル−３（Ｒ）　−［（１−オキソ−８− フェニルオクチル）アミノコヘキサシクジシクロヘキシルアミン塩ｍ、ｐ、　：　１０９〜１１０℃ Ｃｚ＋Ｈ３ＪＯｓ、　ＣＩ　Ｊｚ３Ｎとして；理論値：Ｃ７４，９５％；　ＩＩＩ　１０．６７％；Ｎ５．３０％実測値　Ｃ７４，９３％；　Ｈ１０，４８％；！Ｊ５．２７％ｖｉ）　５−メチル−３（Ｒ）　−（（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕へキサン酸口、ｐ、　：　７８〜７９℃ Ｃ２３Ｈ４５ＮＯ３として。

理論値　Ｃ７２，０１％：　Ｈ１１，８２％；Ｎ３．６５％実測値・Ｃ７２，２１％；　Ｈ１１，４４％；Ｎ３．５６％ｉｘ）　（Ｅ）−５−メチル−３（Ｒ） −Ｃ（１−オキソデク−４−工二ル）アミノコヘキサシクジンクロヘキシルアミン塩Ｌｌ）、＋　１２４〜１２５℃ ＣＩ　７Ｈ３１ＮＯ３，ＣＩ　２［１２３Ｎとして；理論値　Ｃ７２，７５％；　Ｈ１１，３７％　；　Ｎ　５．８５％実測値：　Ｃ７２，４１％、　１１１１．２５％；Ｎ５．８１％ｘ）（Ｅ）−β（Ｒ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミン）ベンゼンブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩ｍ、　ｐ、　：　１４１〜１４２°ＣＣｚｏＨ２ＪＯ３，０＋　４２３Ｎとして；理論値・Ｃ７４，９５％、　Ｉｆ　１０．２２％；Ｎ４．５６％実測値：Ｃ７５，０５％、Ｎ９．８３％：Ｎ５．３２％ｘｉ）（Ｒ）−５−メチル−３〔（１−オキソ−７−フェニルヘプチル）アミノコヘキサシクジシクロヘキシルアミン塩ｍ、ｐ、＋　２００〜２０２℃ Ｃ２０ＦＩ３１ＮＯ３，ＣＩ　２１’＋２３Ｎとして；理論値：Ｃ７４，６６％；　Ｈ１０，５７％；Ｎ５．４４％実測値・Ｃ７４，４５％、　＋１１０．６４％；Ｎ５．０７％実施例　１０メチル３（Ｒ）−Ｃ（２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサデシル）アミノ〕　− ５−メチルヘキサノエートメチル３（Ｒ）−アミノ−５−メチルヘキサノエート（０，７４９）のジクロロメタン（７５ｍ＋り中の撹拌された溶液に２−ヒドロキシヘキサデカン酸（１，３９）次に１−ヒドロキソベンゾトリアゾール（０，６３９）を加えた。ジノクロヘキ／ルカルボジイミド（０，９６９）のジクロロメタン（２５ｍ１）中の溶液を加え、その混合物を５時間撹拌した。

沈殿した固形物を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。

残留物を７エチルエーテルと酢酸エチルとの混合物中に取入れ、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて白色固形物を得た。

ジアステレオマーの混合物をソリ力でのフラッシュクロマトグラフィーにより分離して極性の小さい方の異性体を白色固形物として得た。ヘキサンから再結晶して標記化合物を白色結晶（０，４２ｇ）として得た。

ｍ、ｐ、　：　７６〜７７℃ 質量スペクトル＋　ｍ／　ｅ　＝　４１４（Ｍ＋　Ｈ）”極性の大きい方のジアステレオマーは白色固形物（０，５５９）として単離された。

ｍ、　ｐ、・８７〜８８℃ 質量スペクトル：　ｍ／　ｅ＝　４１４（Ｍ＋　Ｈ）”実施例　１１３（１り−Ｃ２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサデシル）アミノコ−５−メチルベキサン酸テトラヒドロフラン（１０ｍ１）中の実施例１０から得られた極性の小さい方の異性体（０，４ｇ）を、水（５＋＋／）中の水酸化カリウム（０，１１９）の溶液で処理した。４時間撹拌した後にテトラヒドロフランを蒸発させた。水性残留物をエーテルで洗浄しついで希塩酸で酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、水洗し、乾燥しついで蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物を白色結晶（０，１１ｖ）として得た。

ｍ、ｐ、　＋　７６〜７７℃ 質量スペクトル　（プラズマスプレー）　ｍ／　ｅ＝　４００　（Ｍ＋Ｈ）− Ｃ２３Ｈ４５ＮＯ４として；理論値　Ｃ６９，１３％、　Ｈ１１，３５％＋Ｎ３．５１％実測値　Ｃ６８，８３％；　Ｈ１１，３３％；Ｎ３．５９％実施例１０から得られた極性の大きい方の生成物（０５４ｇ）を類似の方法で処理して他方のジアステレオマーを白色結晶（０，３２ｇ）として得た。

ｍ、　ｐ、二　９３℃ 質量スペクトル：　（プラズマスプレー）　ｍ／ｅ＝４００　（Ｍ＋■）４Ｃ２３１１４ＳＮＯ４として・理論値：　Ｃ６９，１３％；Ｈｌｌ、３５％：Ｎ３．５１％実測値：Ｃ６９，３２％、　Ｈ１１，０４％；Ｎ３．６０％実施例　１２メチル（４Ｓ）−５−Ｃ（３−１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕−４−（（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタノエートａ）　メチル４（Ｓ）　−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノー５−ヨードペンタノエートメチル（Ｓ）　−４−［（１，１−ジメチルエトキン）カルボニル〕　−アミノ −５−ヒドロキシペンタノエート（１１，８９）（１９８９）の手法により製造された〕の乾燥テトラヒドロフラン（６００１１）中の溶液を窒素下においてＮ、　Ｎ’−ジノクロヘキシルカルボジイミドメチオンド（３１，５ｇ）で処理し、５０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、赤色残留油状物を酢酸エチル中に取入れた。有機溶液を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し次に乾燥しく１１ｇ５Ｏ４）、溶媒を回転蒸発により除去した。

残留物をクロマトグラフィーにより精製して白色固形物（１０，７３９）を得た。

Ｌｌ）、　：　９３〜９５℃ 質量スペクトル：　ｒｎ／　ｅ＝　３５８（Ｍ＋　Ｈ）ｂ）メチル−５−Ｃ３− （１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）　−［（１，１−ジメチルエトキン）カルボニル〕アミン〕ペンタノエート３−フェニルチオフェノール（１，５８９）の乾燥ツメチルホルムアミド（２５＋＋１）中の溶液を窒素下で撹拌し、バッチ法で室温において水素化ナトリウム（油中の８０％分散液０．２５ｇ）で処理した。さらに１／２一時間経過後に、工程ａ）の生成物（２，２４９）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５■ｌ）中の溶液を１分かけて加えた。混合物を３時間撹拌し、希塩酸上に注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水、５０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和ブラインで洗浄しついで乾燥しくＭｇ５０４）、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を、徐々に固化する油状物（２，２９９）として得た。

ｔｐ、　：　５７〜５９℃ 質量スペクトル：　ｍ／　ｅ＝　５００（Ｌ＋　Ｒｂ）Ｃ）　メチル（Ｅ）−５ −［（３−（］、、］１’−ビフェニルイル）チオ］−４（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミノコペンタノエート前記ｂ）ノ生成物（１，４３９）　（Ｄ’；’）ｏｏメ９ン（５０ｇ／）中の溶液をトリフルオロ酢酸（１２ｍ１）で処理し、室温で１８時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取入れた。有機溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）そして溶媒を蒸発させてガム状物（１，ｉｇ）を得た。

このガム状物（０，５５９）のジクロロメタン（２５４／）中の溶液を３−デセン酸（０，３９）次にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，２３９）で処理し、次にジクロロメタン（５ｍｌ）中のノシクロヘキシルカルボジイミド（０，３６９）溶液を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過しついで濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取入れ、濾過し、濾液を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）そして溶媒を回転蒸発により除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して白色固形物を得、それをヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶して標記生成物を白色固形物（０，１，３ｑ　）として得た。

ｍ、ｐ、　＋　６１〜６２℃ 質量スペクトルニｔｎ／　ｅ＝　４６８（Ｍ＋　Ｈ）Ｃ１ｇＨ３γＮ０３Ｓとして；理論値　Ｃ７１，９１％、８７．９７％；Ｎ３．００％、Ｎ６．８６％実測値　Ｃ７１，８７％；Ｈ８，０７％；Ｎ２．６７％、３６．３６％下記のノヒ合物が類似の操作により製造された。

ｉｉ）メチル５−　［（３〜（１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）　−［（ｉ−オキソ−５−フェニルペンチル）アミノ〕Ｃ２ｅＨｓｓＮＯ３Ｓとして：理論値：Ｃ７３，２４％、１１６．９９％、Ｎ２．９４％：Ｎ６．７％実測値：Ｃ７３，２８％、Ｈ７，２０％、Ｎ２．７１％；Ｎ６．５９％迅）メチル５−　［（３−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）　−（（４−シクロヘキシルー１−オキソブチル）アミン〕ペンタノエートｍ、ｐ、　：　１０１〜１０２℃ Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ３Ｓとして：理論値：Ｃ７１，９１％、Ｃ１７，９７％；Ｎ３．００％、Ｎ６．８６％実測＠　：　Ｃ７２，０５％、Ｈ８，２７％：Ｎ３．０４％、３６．４８％■）メチル（Ｅ）−５−［（２，３，５，６−チトラフルオロフエニル）チオ）−４（Ｓ） −１：（１−オキソデク−３−エニル）アミノコペンタノエートｍ、ｐ　・６７〜６８℃ Ｃｚ２ＨｚＪＯ３Ｆ４Ｓとして；理論値二Ｃ５７，００％、１１６．３１％；Ｎ３．０２％実贋り値・Ｃ５７，１１％；Ｈ６，５６％：Ｎ２．９４％実施例　１３（Ｅ）−５−［（３−（］、］１′−ビフェニルイル）チオ］−４（Ｓ）−〔（１−才キソデク−３−エニル）−アミノ〕ペンタン酸ンシクロヘキシルアミン塩実施例１２から得られた化合物（０，３５ｇ）のテトラヒドロフラン（５冨ｌ）中の溶液を、水（５ｌｌ’）中の水酸化リチウム１水和物（０，０６３９）溶液に加えついて反応混合物を室温で３時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、水性残留物を希塩酸で酸性化しついで酢酸エチルで抽出した。合一した有機抽出物を水洗し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）ついで蒸発させた。

残留油状物をジクロロメタン（１０鳳！り中に取入れ、ジシクロヘキシルアミン（０，１１９）で処理し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶して標記生成物を白色結晶性固形物（０，１７９）として得た。

ｍ、　ｐ、・１１４〜１１５℃ 質量スペクトル：　ｍ／　ｅ＝　４５４（Ｍ＋　Ｈ）Ｃ２□ｔ１３．Ｎ０３Ｓ、　Ｃ，、Ｈ２，Ｎとして；理論値：Ｃ７３，７７；Ｈ９，２１；Ｎ　４．４１；Ｓ　５．０５％実測値：Ｃ７３，５０；Ｈ８，１１：Ｎ　４．１９；Ｓ　４．９９％下記の化合物が類似の操作により製造された。

ｔｊ）　５−　Ｃ３−（１，Ｌ’−ヒ７工：−ル）イル）　ｆオ’Ｊ　−４（Ｓ）−〔（１−オキソ−５−フェニルペンチル）アミノコペンタン酸１、ｐ、　：　９４〜９７℃ ＣｚＪ３＋Ｎ０３Ｓとして；理論値：Ｃ７２，８５％、Ｈ６，７７％、　８３．０３％３６．９５％実測値：Ｃ７３，１５％、Ｈ７，１３％、Ｎ３．１２％５７２２％迅）　５−　（（３− （１，１’−ビフェニル）イル）チオ］−４（Ｓ）−〔（４−シクロへキンルー１−オキソブチル）アミノコペンタン酸ｍ、ｐ、　＋　１３４〜１３５℃ Ｃ２Ｊ３ｓＮＯｓＳとして；理論値・Ｃ７１，４９：　Ｂ　７．７８；　Ｎ　３０９：　Ｓ　７．０７％実測値・Ｃ７１，０９、［１７，９９；　Ｎ　３．０４　；　Ｓ　６．８９％柑）　５−　Ｃ（３−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソ−７−フェニルペンチル）アミノコペンタン酸Ｌ　ｐ、　：　９５〜９６．５°ＣＣ１゜Ｆ１３５Ｎｏ３Ｓとして、理論値：　Ｃ７３，５９；　Ｈ７，２０；　Ｎ　２．８６：　Ｓ　６．５５％実測値：Ｃ７３，３０＋［１７，３４；Ｎ２．８１：Ｎ６．７０％ｖ）　５−　［（３−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ］−４（Ｓ）−（（１−オキソ−８ −フェニル−オクチル）アミノコペンタシクソンクロヘキシルアミン塩＋１．ｐ、　：　１４２〜１４３°Ｃｃ、　ｌ　Ｈ３□Ｎｏ３Ｓ、　Ｃ，２Ｈ２３へ　０．６５Ｍ　Ｈ２０として。

理論値　Ｃ７４，１２：Ｈ８，８７；Ｎ　４．０２：Ｓ　４．６０％実測値　Ｃ７４，３９；　Ｈ８，８０；　Ｎ　３．９３　：　Ｓ　４．７６％ｖｉ）　５− 　Ｃ（３−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ］−４（Ｓ）−［（１−オキソ −６−フエニルヘキシル）−アミノコペンタン酸ｍ、ｐ　・９９．５〜１００℃ Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ３Ｓとして；理論値：Ｃ７３，２３，Ｅ　６．９９：Ｎ　２．９４．Ｓ　６．７４％実測値：Ｃ７３，４８；Ｈ６，７９；Ｎ　３．０２；Ｓ　６．９５％頒）　（Ｅ）−４（Ｓ）−（１−オキソデク−３−エニル）アミノ］−５−Ｃ［２−（４−フェニル）チアゾリル］チオ〕ペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩ｍ、ｐ、　＋　１４１〜１４４℃ Ｃ２４Ｈ３２１ｈ０３Ｓ２．　ｃ、　２［１３３Ｎとして・理論値：　Ｃ６７，３５％；　Ｈ８，６４％；　Ｎ　６．５５％実測値：Ｃ６７，２３％＋［１８，４４％；Ｎ６．５４％ｖｉ）　（Ｅ）−５−［（４−（１−メチル−１−フェニル）エチル）フェニルチオ〕−４（Ｓ）−（（１−才キソデク−３−エニル）アミノコペンタン酸ｍ、ｐ、　：　９９〜１０２℃ Ｃ３゜Ｈ，、Ｎｏ３Ｓとして；理論値　Ｃ７４，５１％；　Ｈ９，５３％；Ｈ４，１５％実測値・Ｃ７４，５５％；Ｈ９，５３％、Ｈ４，１１％ｌＸ）　（Ｅ）−５−［（２，４−ジ（１，１ −ツメチルエチル）フェニル）チオ］　−４（Ｓ）−［（１−オキソ−デク−３ −ユニル）アミノ〕ペンタン酸ジシクロヘキシルアミン塩ｍ、ｐ、　：　１２１〜１２４℃ ＣｚｓＨ４６ＮＯ３ｓ、ｃ＋ｚＦ１２ｓＮとして：理論値　Ｃ７３，４９％；　Ｈｉｏ、３８％；Ｈ４，１８％実測値：Ｃ７２，８３％；Ｈｌｏ、１８％；Ｈ４，０２％Ｘ）　（Ｅ）−５−［（２，３，５，６−チトラフルオロ７　エニル）チオ）　−４（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミノコペンタシクンンクロヘキシルアミン塩ｔｐ、　：　１３０〜１３３℃ Ｃｚ＋ＨＱｙＮＯｓＦａＳ、　Ｃｌ　Ｊ２３Ｎとして：理論値：Ｃ６２，９３％：■７，８５％、Ｈ４，４５％実測値：　Ｃ６２，６２％；Ｈ７，８５％；Ｈ４，０９％！ｉ）　（Ｅ）　−４（Ｓ）　−（（１−オキソデク−３−エニル）アミノ）−５−（（２−チアジアゾリル）チオ〕ペンタン酸ｍ、ｐ、　＋　９０〜９１℃ Ｃｌ　ａ［ｈ＋＋Ｎｚｏｓｓ２として。

理論値：Ｃ５６，２２％、　１１７．３４％、Ｎ７．２８％実測値：　Ｃ５６，２４％；［１７，４０％；Ｎ７．２９％ｘ　ｉｉ）　（Ｅ）−５−（２−ナフタレニルチオ）　−４（Ｓ）−（（１−オキソデク−３−エニル）アミノ）ペンタン酸菖、ｐ、　：　８５〜８７℃ Ｃ２５＋’１３３ＮＯ３Ｓとして：理論値：Ｃ７０，２６％；Ｈ７，７３％：Ｎ３．２８％実測値：Ｃ７Ｑ、４４％；ロア７６％；Ｎ２．９８％ｘｊｔｉ）　５−　（２−ナフタレニルチオ）　− ４（Ｓ）−［（１−オキソブチル）アミン〕ペンタン酸ｍ、ｐ、　：　７４〜７６℃ Ｃ２□Ｉ（３９Ｎｏ３Ｓとして；理論値：Ｃ７０，９０％；Ｈ８，５３％：Ｎ３．０６％実測値：Ｃ７０，０４％、Ｈ８，４３％：Ｎ３．０６％ｘ　ｔｖ）　（Ｅ）−５−［（５−メチル−１，３，４−チアンアゾール−２−イル）チオ）−４（Ｓ）−（１−オキソ−デク− ３−エニル）アミノ］ペンタン酸ｍ、ｐ、　：　８３〜８４℃ Ｃｌ１ＩＨ２９Ｎ３３２として。

理論値：　Ｃ５４，１１％、ｌｌｌ７．３２％；　Ｎ　１０．５２％実測値・Ｃ５４，１１％；Ｈ７，５６％：　Ｎ　１０．４０％ｘ　ｖ）　（Ｅ）−４（Ｓ） −［（１−オキソデク−３−エニル）アミノ）−５−［（４−ピリジニル）チオ〕ペンタン酸ｍ、ｐ、　：　１４６〜１４８℃ 質量スペクトル：　ｍ／　ｅ＝　３７９（Ｍ＋　Ｈ）ｘ　ｖｉ）　５−　［（３ −（１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−［（７−エチル−１−オキソノニル）アミノコペンＣ２５Ｈｒ＊Ｎ０ｓＳとして；理論値・Ｃ７１，６０；　Ｈ８，３７；　Ｎ　２．９８　：　Ｓ　６．８３％実測値　Ｃ７１，７２＋　Ｈ８，５２＋　Ｎ　２．８７；　Ｓ　６．９９％ｘ　ｖｉ）　（Ｅ）−４（Ｓ）−（（１−オキソデク−３−エニル）アミノ）−５−Ｃ（２−ピリミジニル）チオペンタン酸ｍ、ｐ、　：　９６〜９８℃ Ｃ＋　９Ｈ２９Ｎ３０３Ｓとして：理論値：Ｃ６０，０８％、［Ｉ７．６４％：　Ｎ　１１．０７％実測値：Ｃ６０，１６％、Ｈ７，３７％；Ｎ１０．９６％Ｘｖｉ）　（Ｅ）−５−［（４−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ）　−４（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミノ］ペンタン酸ｍ、ｐ、　：　１２０〜１２２℃ Ｃ２３ＨｓｓＮＯ３Ｓとして。

理論値：　Ｃ７１，５２％：Ｈ７，７３％、Ｎ３．０９％実測値：　Ｃ７１，６７％、Ｈ７，８８％、Ｎ３．１３％ｘ　ｉｔ）　（Ｅ）　−４（Ｓ）　−Ｃ（１ −オキソ−７−フェニルヘプチル）アミノ）−５−［（４−フェニルメチル）フェニルチオ〕ペンタン酸ｍ、ｐ、　：　８５〜８８℃ Ｃ３ｄ１３□Ｎ０３Ｓとして。

理論値：Ｃ７３，８１％；Ｈ７，３５％；Ｎ２．７８％実測値：Ｃ７４，１０％；Ｈ７，６１％；Ｎ２．４７％ｘ　ｘ）　（Ｅ）−４（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミノ］−５−［（５−フェニル−１，２，４−トリアゾール −２−イル）チオ〕ペンタン酸ｍ、ｐ、　：　１３９〜１４１℃ Ｃ２３Ｈ３□Ｎ４０３Ｓとして：理論値　Ｃ６２，１，３％１Ｈ７，２５％：　Ｎ　１．２．６０％実測値　Ｃ６１，，８９％：Ｈ７，３０％；Ｎ１２．３３％ｘ　ｘｉ）　（Ｅ）−５−［４，５−ジフェニル−２（ＩＥＩ）　−イミダゾリル）チオ）　−４（Ｓ）−Ｃ（１ −オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタン酸ｍ、ｐ、　：　１３５〜１３９℃ Ｃ３０１Ｊ３７Ｎ３０３Ｓ、０．６７Ｈ２０として。

理論値　Ｃ６７，７６：　Ｈ７，２７：　Ｎ　７．９０　；　Ｈ２Ｏ２，３％実測値　Ｃ６ｇ、１１；　Ｈ７，０７；　Ｎ　７．８０；　Ｈ２Ｏ２，３％ｘ　ｘ　ｉｉ）　（Ｅ）−５−ＣＩ：Ｌ１’−ビフェニル）−３−イルコチオ）　−４（Ｓ）−（（１−オキソデク−４−エニル）アミノ〕ペンタン酸ｍ、ｐ、　：　９１〜９３℃ ０２□１１３５Ｎｏ３Ｓとして：理論値　Ｃ７１，４９％：Ｆｉ７．７８％：Ｎ３．０９％実測値　Ｃ７１，５４％、Ｈ７，７１％；Ｎ３．１２％実施例　１４メチル（Ｅ）−３（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミノ）−４−（フェニルチオ）ブタノエートａ）メチル３　（Ｓ）　−（（１，１−ジメチルエトキン）カルボニルコアミノ−４−ヒドロキシブタノエートＮ　−［（１，１− ジメチルエトキン）カルボニル〕アスパラギン酸４−メチルエステル（２４，６９）の酢酸エチル（４ＱＯｍｌ）中の溶液をＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１，４７ｇ）で処理し、０℃に冷却した。ジンクロヘキシル力ルポンイミト（２０，５７＋＋）の酢酸エチル（２５０ｍｍり中の溶液を徐々に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。懸濁した固形物を濾過により除外し、濾液を蒸発させた。残留物を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）および乾燥エタノール（５０冨り中に溶解し、−５℃に冷却しついでバッチ法で４０分かけて水素化ホウ素ナトリウム（１１，３１ｇ）で処理した。混合物を０℃でさらに３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を止めついで酢酸エチルで抽出した。

有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）そして溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を無色油状物（３，６ｆ）として得た。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ＝３１８　（Ｍ＋Ｒｂ）ｂ）メチル３　（Ｓ）　−（（１，１−ジメチルエトキン）カルボニルコアミノ−４−ヨードブタノエート標記生成物は、実施例１２ａ）に記載のと類似の操作によって前記工程ａ）の生成物を処理することにより黄色固形物として得られた。

質量スペクトル　ｍ／　ｅ＝　４２８　（！Ｎ−Ｒｂ）Ｃ）メチル３　（Ｓ）　 −［［（１，１−ツメチルエトキン）カルボニル〕アミノ−］−４−（フェニルチオ）ブタノエート標記生成物は、実施例１２ｂ）に記載のと類似の操作により前記工程ｂ）の生成物からガム状物として得られた。

質量スペクトル・ｍ／ｅ＝３２５ｄ）メチル（Ｅ）　−３（Ｓ）　−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミ、’ ｌ−４−（フェニルチオ）ブタノエート標記生成物は、実施例１２ｃ）に記載のと類似の操作によって前記工程Ｃ）の生成物を処理することにより油状物として得られた。

質量スペクトル：　ｍ／　ｅ＝　３７７下記の化合物が類似の操作により製造された。

ｉｉ）メチル（Ｅ）−４−Ｃ４−二トロフェニル）チオ〕−３（Ｓ）−［（１− オキソデク−３−エニル）アミノ〕ブタノエートｍ、ｐ、　＋　７２〜７６℃ Ｃ２１Ｈ３゜Ｎ、０．Ｓとして。

理論値：　Ｃ５９，６９：　Ｈ７，１６；　Ｎ　６．６３％実測値：　Ｃ５９，９０；　Ｈ７，２７；　Ｎ　６．３８％ｆｆ１）メチル３　（Ｓ）−（（１−オキソオクチル）アミノ〕−４−（フェニルチオ）−ブタノエートｍ、ｐ、：５４〜４４℃ Ｃｌ　ｏＨｚｅＮＯｓｓとして；理論値：　Ｃ６４，９２；　Ｈ８，３２：　Ｎ　３．９８％実測値：　Ｃ６４，４８；　Ｈ８，１３；Ｎ　３．９９％実施例　１５（Ｅ）−３（Ｓ）−（（１−才キソデク−３−エニル）アミノ〕−４−（フェニルチオ）ブタン酸ノンクロヘキシルアミン塩標記生成物は、実施例１３ａ）の操作によって実施例１４ｄ）の生成物を処理することにより無色固形物として得られた。

ｍ、ｐ、　：　１２７〜１３０℃ ＣｚｏＬＪＯｓＳ、ＣｌｚＬＪ、０．１７Ｈ２０として：理論値・　Ｃ７０，０８；　Ｈ９，６３；　Ｎ　５．１１％実測値・　Ｃ６９，８３；　Ｈ９，５５：　Ｎ　５．２６％下記の化合物が類似の操作により製造された。

ｉｉ）　（Ｅ）−３（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミノ）−４− ［（２−ジベンゾフラン）チオコブタン酸ジンシクヘキシルアミン塩ｍ、　ｐ、・１０１〜１０３℃ Ｃ２５Ｈｓ＋Ｎ０４Ｓ、　Ｃ１２Ｈ１３Ｎとして。

理論値：　Ｃ７１，８９；　Ｈ８，５７：　Ｎ　４．４１％実測値・　Ｃ７１，８３：Ｈ８，４４；　Ｎ　４．３８％１ｆｉ）　（Ｅ）−４−ｒ（４−ニトロフェニル）チオ］−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノコブタン酸ｍ、　ｐ、　＋　１１３〜１１６°ＣＣｚｏＨｚａＮｚＯｓＳとして。

理論値：　Ｃ５８，８０＋　Ｆｌ　６．９０；　Ｎ　６．８６％実測値：　Ｃ５８，５６；　Ｈ６，７６＋　Ｎ　６．６０％ｔｖ）　（Ｅ）−３（Ｓ）−［（１ −オキソデク−３−エニル）アミノ］　−４−（フェニルメチルチオ）ブタン酸シンクロヘキシルアミン塩ｍ、　ｐ、・１１０〜１１２℃ Ｃ２Ｊ３１ＮＯ３Ｓ、（ｇＪ２３Ｎとして。

理論値：　Ｃ７０，９２；　Ｈ９，７４；　Ｎ　５．０１％実測値：　Ｃ７０，８１；　ＩＩ　９．９２；　Ｎ　４．７３％Ｖ）（Ｅ）−４１（１−ナフタレニルチオ）−３（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミンコブタン酸ｍｐ、・１１９〜１２０℃ Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ３Ｓとして：理論値：　Ｃ６９，７０；　Ｈ７，５６：　Ｎ　３．３９％実測値：　Ｃ６９，１２：　Ｐｉ　７．８５；　Ｎ　３．２６％ｖｉ）　（Ｅ）−４−［（２−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕−３（Ｓ）−［（１−才キソデク−３−エニル）アミノコブタン酸ｍ、　ｐ、　：　７９〜８１０ＣＣ，６Ｈ３３Ｎｏ３Ｓとして；理論値　Ｃ７１，０４＋　Ｈ７，５７；　Ｎ　３．１９％実測値：　Ｃ７０，６２；　Ｈ７，６４：　Ｎ　２．９３％ｖｉ）　３（Ｓ）−（アセチルアミノ）− ４−（ヘキサデシルチオ）ブタン酸ｍ、ｐ、　：　９１〜９２℃ Ｃ２！Ｈ４３ＮＯ３Ｓとして：理論値：　Ｃ６５，７９：　Ｈ１０，７９；　Ｎ　３．４９％実測値　Ｃ６５，８４：　Ｈ１０，４０：　Ｎ　３．４８％ｖｉ）　４−　［（４−（１，１’− ビフェニル）イル）チオ〕−３（Ｓ）−［（１−オキソオクチル）アミノコブタン酸Ｌｌ）、　：　１５６〜１５８℃ ＣｚＪｓ＋Ｎ０３Ｓとして。

理論値・　Ｃ６９，７０；　Ｈ７，５５；　Ｎ　３．３９％実測値：　Ｃ６９，６０；　Ｈ７，８９：　Ｎ　３．３６％ｉり４−〔（ヘキサデシル）チオ）　− ３（Ｓ）−［（１−オキソオクチル）アミノコブタン酸ｍ、ｐ、　：　７７〜７８℃ Ｃ＊５）ｌｓｓＮＯ３ｓとして；理論値・　Ｃ６９，２３；　Ｈ１１，４１；　Ｎ　２．８８％実測値・　Ｃ６９，０７；　Ｈ１１，８９；Ｎ　２．９０％ｘ　）　（Ｅ）−４−（（４−ベンジル）フェニルチオ））−３（Ｓ）−〔（１−オキソデセン−３−エニル）アミノコブタン酸ｍ、ｐ、　：　７１〜７２℃ Ｃ２Ｊ３１ＮＯ３Ｓとして：理論値：　Ｃ７１，４９：　［＋　７．７８．　Ｎ　３．０９％実測値：　Ｃ１１，２１：　Ｈ７，６３：　Ｎ　２．９２％Ｘｌ）　（Ｅ）−４−［（３−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕−３（Ｓ）−［（１−才キソデク−３−エニル）アミノコブタン酸ｍ、ｐ、　：　９４〜９６℃ Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ３３Ｓとして：理論値・　Ｃ７１，０４：　Ｈ７，５７；　Ｎ　３．１９％実測値　Ｃ７０，５５；　Ｈ７，４１；　Ｎ　３．０８％ｘｉ）　３　（Ｓ）−［（１−オキソオクチル）アミノ）−４−［（２−フェニルエチル）チオ〕　−ブタン酸ンシクロヘキシルアミン塩ｍ、ｐ、　：　１２０〜１２１℃ Ｃ２０）Ｔ３１ＮＯ３Ｓ、　Ｃｌ２Ｈ２３Ｈ２として；理論値：　Ｃ７０，２８；　Ｈ９，９５；　Ｎ　５．１２％実測値・　Ｃ７０，５６：　Ｈ９，７７；　Ｎ　５．２０％ｘｆｆｌ）　４−　［（３−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕−３（Ｓ）−［（１−オキソオクチル）アミノコブタン酸＋１．ｐ、　：　７８〜８０℃ Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ３Ｓとして：理論値：　Ｃ６９，７０：　Ｆｉ　７．５５；　Ｎ　３．３９％実測値：　Ｃ６９，４８；　１１７．３７；　Ｎ　３．３８％ｘｊｖ）４−才クチルチオ−３（Ｓ）−［（１−オキソオクチル）アミンコブタン酸Ｌｐ、　：　７１〜７２℃ Ｃ２０Ｈ３９ＮＯ３Ｓとして：理論値：　Ｃ６４，３４；　Ｈ１０，４５；　Ｎ　３．７８％実測値：　Ｃ６４，５９；　Ｆｉ　１０．１２：　Ｎ　３．９３％ｘ　ｖ）　（Ｅ）−４−［２− ナフタレニルチオ）−３（Ｓ）−（（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ブタン酸ｍ、ｐ、　：　７０〜７４℃ Ｃ！４Ｈ３＋Ｎ０３Ｓとして。

理論値・　Ｃ６９，７０；Ｈ７，５５＋　Ｎ　３．３９；　Ｓ　７．７５％実測値：　Ｃ７０，０３；　）Ｉ　７．７２；　Ｎ　３．５７：　Ｓ　８．０１％ｘｖｉ）４−　（２−ナフタレニルチオ〕−３（Ｓ）−（（１−オキソオクチル）アミノコブタン酸Ｌｐ、　：　９９〜１００℃ Ｃｚ２ＨｚｏＮＯ３Ｓとして：理論値：　Ｃ６８，１８：　Ｈ１，５４：　Ｎ　３．６１％実測値・　Ｃ６ｇ、５３；　Ｈ７，６６：　Ｎ　３．６６％実施例　１６メチル（Ｅ）−５〜Ｃ（３−（１，１’−ビフェニル）イル）オキシ］　−４（Ｓ）−［：（１−オキソデク−３−エニル）アミン〕ペンタノエートａ）メチル５−　Ｃ（３−（１，１’−ビフェニル）イル）オキ／）　−４（Ｓ）−［（０，１−ツメチルエトキノ）カルボニル〕アミノ〕ペンタノエートメチル（Ｓ）　−４−［（１，１−ジメチルエトキノ）カルボニル〕アミノー５ −ヒドロキシペンタノエート（０，２５９）の乾燥ベンゼン（１０ｇ４）中の溶液を３−フェニルフェノール（０，１７９）およびトリフェニルホスフィン（０，２６９）で処理した。ジイソプロビルアゾジカルポキンレート（０２０ｇ）の乾燥ベンゼン（１０１，１）中の溶液を１７′２一時間かけて加えた。この混合物を７２時間撹拌し次に溶媒を蒸発させた。

残留物をクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を無色油状物（０，１３９）として得た。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ＝４００　（Ｍ＋Ｆｌ）ｂ）メチル（Ｅ）−５−１：（３−（１，１’−ビフェニル）イル）オキシ］　−４（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミノコペンタン酸標記生成物は、実施例１２ｃ）に記載のと類似の操作によって前記工程ａ）の生成物を処理することにより白色固形物として得られた。

ｍ、　ｐ、　：　６５〜６６°ＣＣ２ａＬ７ＮＯ＜として：理論値：　Ｃ７４，４７：１１　Ｂ、２６：　Ｎ　３．１０％実測値：　Ｃ７４，４０；　Ｈ８，５４：　Ｎ　３．１７％実施例　１７（Ｅ）−５−（３−（１，１’−ビフェニル）イル）オキシ〕−４（Ｓ）−（（１−才キソデク−３−エニル）アミノコペンタン酸標記生成物は、実施例１３ａ）に記載のと類似の操作によりメチル（Ｅ）−５− （（３−（１，１’−ビフェニル）イル）オキシ〕−４（Ｓ）−［（１−オキソデク−３−エニル）アミノコペンタン酸から白色固形物として得られた。

ｍ、ｐ、：８８〜９０℃ Ｃ２７Ｈ３６ＮＯ４として：理論値　Ｃ７３，９４；　［１８，２７；　Ｎ　３．１９％実測値・　Ｃ７３，８３；　Ｈ７，９６；　Ｎ　３．２５％実施例　１８（Ｒ）−Ｎ−フェニルメトキン−β−（（１−オキソオクチル）アミノ−ベンゼンブタンアミドテトラヒドロフランとシクロロメタンとの混合物（２０ｍｌ、１１）中の実施例９ｖｉ）の化合物（Ｃ１，６１ｇ、０．００２モル）、ベンノルヒドロキシルアミン塩酸塩（０，３２ｇ、０．００２モル）、ヒドロキノベンゾトリアゾール（０，３３９，０，００２モル）およびトリエチルアミン（０，２ｇ、（１，００２モル）の溶液を室温で１／２一時間撹拌した。混合物を５℃に冷却しついでシンクロへキシルカルボジイミド（０，４５９，０，０２２モル）で処理した。得られた溶液をそのままで室温に加温させ、さらに１６時間撹拌しついで酢酸（２滴）を加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて固形物を得た。

酢酸エチル中に溶解した残留物の溶液を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。乾燥した有機溶液を蒸発させて容量を少なくしたところ、結晶化が開始された。その白色の固形物を小容量のメタノールから再結晶して生成物（６ｖＯｍｑ、８０％）を得た。

ｍ、ｐ、　：　１５１２〜３°ＣＣｚ５Ｈ３Ｊ２０ｓとして；理論値　Ｃ７３，１７＋　Ｉｌｌ　８．２９；　Ｎ　６．８２％実測値：　Ｃ７３，１７；　Ｈ８，３２；　Ｎ　６．４９％実施例　１９（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−β−（（１−オキソオクチル）アミン）ベンゼンブタンアミド実施例１８の化合物（４００１９）のエタノール（２０ｍ／）中の溶液を１０％Ｐｄ／炭素上で室温において３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発させて固形物を得た。残留物を酢酸エチルから再結晶して標記生成物（２００ｍｇ、６４％）を無色針状結晶として得た。

ｍ、　ｐ、　：　１４０〜１４５°ＣＣＩ＆）１２８Ｎ２０３として；理論値　Ｃ６７，５０；　Ｈ８，７５；　Ｎ　８．７５％実測値　Ｃ６７，５２＋　ＦＪ　８．８７：　Ｎ　８．７９％実施例　２０（Ｅ）−Ｎ　−［４（Ｓ）−［１−アミノ−１−オキソ−５−（２−ナフタレニルチオ）〕〕ペンチル］デクー３−エンアミド）　４　（Ｓ）　−［（１，１−ジメチルエトキノ）カルボニルコアミノ−５ −（２−ナフタレニルチオ）ペンタンアミド４　（Ｓ）　−［（１，１−ジメチルエトキン）カルボニルコアミノ−５−（２ −ナフタレニルチオ）ペンタン酸（０，５９）のテトラヒドロフラン（５ＴｏＡ ’）中の溶液をＮ−ヒドロキノベンゾトリアゾール（０，２２ｇ）次にジシクロへキシルカルボジイミド（０，３３９）で処理した。１５分間撹拌した後にアンモニア（５ｇ／）を加え、その混合物をさらに２０分間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して標記生成物をガム状物（０，４９）として得た。

質量スペクトル：　ｍ／　ｅ＝　３７５　（Ｍ＋　Ｈ）ｂ）　（Ｅ）−Ｎ−〔４（Ｓ）−［１−アミノ−１−オキソ−５−（２−ナフタレニルチオ）〕〕ペンチル〕デクー３−エンアミド記生成物は、実施例１２ｃ）に記載のと類似の操作によって前記工程ａ）の生成物を処理することにより白色固形物として得られた。

ＣｚｓＨ３４Ｎ２０ｚＳとして。

理論値　Ｃ７０，４２；　Ｈ７，９８＋　Ｎ　６．５７％実測値：　Ｃ６９，６１；　Ｈ７，８２＋　Ｎ　６．３８％実施例　２１（Ｅ）　−（Ｒ）　−Ｎ−ヒドロキシ−β−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミン〕ベンゼンブタンアミドａ）　（Ｅ）−（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）−β−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミドジクロロメタン（２０ｔｊりおよびテトラヒドロフラン（２０冨ｌ）中の実施例９Ｘ）の生成物（１，２ｇ）　、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，４８９）、トリエチルアミン（０，３６ｇ）およびＯ−（ｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，４５ｇ）の溶液を室温で１７２時間撹拌した。溶液を１０°Ｃに冷却し、ノンクロへキンル力ルボノイミド（０，７４９）で処理し、室温で酢酸（０，１ｍ／）とともに撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を白色固形物（１，１９）として得た。

にｎ、ｐ二９２〜９４℃ 質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　ｍ／ｅ＝４０３　（Ｍ＋ＦＩ）−ｂ）　（Ｅ） −（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−β−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミン〕ベンゼンブタンアミド前記ａ）の生成物（０，８３９）のトリフルオロ酢酸（４０ｍ１）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした（ｐＨ８）。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）ついで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製して固形物を得、それを酢酸エチルからの再結晶により精製して標記生成物を白色固形物（０，１７９）として得た。

ｍ、ｐ、　：　１３４〜１３６°ＣＣ２゜＋１３゜Ｎ２Ｏ３として：理論値：　Ｃ６９，３３；　Ｈ８，７５；　Ｎ　８．０９％実測値：　Ｃ６９，２５；口８．８６；　Ｎ　８．２８％下記の生成物が類似の操作により製造された。

１ｆ）（Ｅ）−Ｎ−（（４Ｓ）−（１−ヒドロキシアミノ−５−［（３−（１，１’−ビフェニル）イル）チオ〕　−１−オキソ〕ペンチル〕デクー３−エンアミドｍ、ｐ、　：　１０２〜１０３℃ ＣｚＪａａＮ２０３Ｓとして：理論値　Ｃ６９，２０：　Ｈ７，７４；　Ｎ　５．９８％実測値：　Ｃ６９，４９：　Ｈ７，６６＋　Ｎ　５．９９％実施例２２メチル（Ｅ）−５−（２−ナフタレニルチオ）−４（Ｓ）−Ｃ（１−オキソデク −３−エニル）アミノ）−２−（フェニルメチル）ペンタノエートａ）メチル５−（２−ナフタレニルチオ）−４（Ｓ）−トリフェニルメチルアミノ）ペンタノエートメチル４（Ｓ）−（（１−ジメチルエトキシ）カルボニルコアミノ−５−（２−ナフタレニルチオ）ペンタノエート（８，７９）（実施例１２ｂ）に記載のと類似の操作により製造された）のジクロロメタン（１００ｉ１ ’）中の溶液を撹拌し、トリフルオロ酢酸（Ｌｏｔｌ）で処理した。２０時間後に混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させて粗遊離アミンを淡茶色油状物として得た。油状物をジクロロメタン（１００＋ｆ’）中に溶解し、トリエチルアミン（４，２＋＋１）次にトリフェニルメチルクロリド（７，０ｇ）で処理し、混合物を２０時間撹拌した。溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させた。残留物を中性アルミナ上で１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を無色ガム状物（８，４ｇ）として得た。

質量スヘクト／ｌ／　：　ｍ／ｅ＝５３２　（Ｍ＋　１）ｂ）　メチル５−（２ −ナフタレニルチオ）−２−（フェニルメチルペンタノエート前記ａ）の生成物（２．０ｇ）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（　５０ｔｊ）中に溶解し、窒素雰囲気下で一７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５．　７ｍｌ）中に溶解したリチウムビス（トリメチルノリル）アミドの１．０Ｍ溶液を滴加し、３０分間撹拌した。ベンノルプロミド（０．　６ｍＡりを加え、−７８℃で５時間撹拌した。クエン酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合一した抽出物を水洗し、乾燥しついで蒸発させた。残留油状物を中性アルミナ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色ガム状物（　１．　２ｇ）を得た。

質量スペクトル：　ｍ／　ｅ＝　６２２　（Ｍ＋　１）Ｃ）メチル４（Ｓ）−アミノ−５−（２−ナフタレニルチオ）−２−　（フェニルメチル）ペンタノエート前記ｂ）の生成物（１．２ｇ）のアセトン（　５０ｍｌ）中の溶液を２Ｍ塩酸（　２０＋＋１）で処理した。５時間後に混合物を蒸発させて小容量にした。残留物をエーテルと水との間に分配し、エーテル層を捨てた。水性相を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出物を乾燥し、蒸発させて淡茶色油状物（０．　６ｇ）を得た。

質量スペクトル：　ｏｌｅ＝　３８０　（Ｍ＋　１）ｄ）　メチル（Ｅ）−５− （２−ナフタレニルチオ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕　−２−（フェニルメチル）ペンタノエート標記生成物は、実施例１２Ｃ）に記載のと類似の操作によって前記Ｃ）の生成物（　０．　７ｇ）を処理することにより油状物として得られた。ジアステレオマーの混合物をノリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより分離して極性の小さい方の異性体を油状物（０，２１９）として得た。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　ｍ／　ｅ＝　５３２　（Ｍ＋　１）極性の大きい方の異性体は油状物（０，２５ｇ：！として単離された。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　ｍ／　ｅ＝　５３２　（Ｍ＋　１）実施例　２３（Ｅ）−５−（２−ナフタレニルチオ）　−４（Ｓ）−［（１−才キソデク−３ −エニル）アミノ）−２−（フェニルメチル）ペンタン酸標記生成物は、実施例１１に記載のと類似の操作によって実施例２３ｄ）の極性の小さい方の生成物（０，２６９）を処理することにより油状物（０，１ｐ）として得られた。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　ｍ／　ｅ＝　５１８　（Ｌｌ−１）”実施例２３ｄ）の極性の大きい方の生成物（０，３１９）を類似の方法で処理して、他方のンアステレオマーを油状物（０，０３９）として得た。

質量スペクトル（ＦＡＢ）　：　ｖａ／　ｅ＝　５１８　（Ｍ＋　１）一実施例　２４（Ｒ）−β−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソオクチル）アミン〕ベンゼンブタン酸実施例１１と類似の方法によって製造された。

ｍ、ｐ、　：　ｉｏ７〜９℃ Ｃｌ９）１２９ＮＱ３として。

理論値　Ｃ７１，４７＋　Ｈ９，０９：　Ｎ　４．３９％実測値：　Ｃ７０，９０；　［１８，５０：　Ｎ　４．４０％要　約　書本発明は薬理活性を有する化合物、その製造方法、それを含有する組成物およびその使用からなる治療法に関する。

本発明の最も広範な局面において、本発明は一般式を有する化合物およびその製薬的に許容しつる誘導体に関する。

上記式中　Ｒ１は場合によりアリール基、ヒドロキシ基またはシクロアルキルＣ３−６基で置換されているアルキルＣｌ−１８基を示し、Ｒ２は場合によりアリール基で置換されているアルキル自−１８基を示すかまたはＲ２は基−ＣＨ２− Ｘ−Ｒ’（ここでＸはＯまたはＳを示しモしてＲ４は水素、アリール基、または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１基を示す）を示し、Ｒ３はＯＨ。

アルコキシＣ１−６または−ＮＨＲ１＋（ここでＲ３１は水素、アルキル自−６、ＯＢまたは場合によりアリール基で置換されているアルコキシＣ１−６を示す）を示し、Ｒ５は水素、アリール基または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８基を示し、ｎはＯｌｌ、２または３を示し、ｐは０．１または２を示し、ｑはＯまたは１を示し、Ｙは−ＣＨＲ６−（ここでＲ６は水素、アリール基または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８基を示す）、〜ＣＨ＝ＣＨ−１０またはＳを示す。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年６月１５日

Claims

【特許請求の範囲】

１．炎症の治療または予防用医薬の製造における下記式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉを有する化合物またはその製薬的に許容しうる誘導体の使用。上記式中、Ｒ１は場合によりアリール基、ヒドロキシ基またはシクロアルキルＣ３−６基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８基を示し、Ｒ２は場合によりアリール基で置換されているアルキルＣ１−１８基を示すかまたはＲ２は基−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ４（ここでＸはＯまたはＳを示しそしてＲ４は水素、アリール基、または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８基を示す）を示し、Ｒ３はＯＨ、アルコキシＣ１−６または−ＮＨＲ３１（ここでＲ３１は水素、アルキルＣ１−６、ＯＨまたは場合によりアリール基で置換されているアルコキシＣ１−６を示す）を示し、Ｒ５は水素、アリール基または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８基を示し、ｎは０、１、２または３を示し、ｐは０、１または２を示し、ｑは０または１を示し、Ｙは−ＣＨＲ６−（ここでＲ６は水素、アリール基または場合によりアリール基で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８基を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＯまたはＳを示す。
２．炎症性症状にかかっているか、またはかかりやすい患者に請求項１記載の式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することからなる炎症の治療または予防法。
３．医薬として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容しうる誘導体（但し式Ｉにおいてａ）Ｒ１がメチルを示す場合にはＲ２はアルキルＣ１−１８基またはベンジル以外であり、そしてｂ）Ｒ２がメチルを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１−１６基または２−（５−ニトロ−２−フリル）エチレニル以外であり、そしてｃ）Ｒ２がイソプロピル、ｎが１、ｑが０そしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルに置換されているアルキルＣ１−６基以外であり、そしてｄ）ｎが１、ｑが０、そしてＲ３がヒドロキシまたはｔ−ブトキシを示す場合には、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣＨ３（ＣＨ２）１４−を示さない）。
４．請求項１記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容しうる誘導体（但し式Ｉにおいてｉ）Ｒ１がメチルを示す場合には、Ｒ２はアルキルＣ１−１８基またはベンジルまたは２−フェニルエチルまたは−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＳＣＨ３以外であり、そしてｉｉ）Ｒ２がメチルを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１−１８基、または２−（５−ニトロ−２−フリル）エチレニルまたは２−（３−フタルイミド）プロピルまたはＣＨ２＝ＣＨ−またはＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−以外であり、そしてｉｉｉ）Ｒ２がイソプロピルまたはエチルを示し、ｎが１、ｑが０そしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１−６基以外であり、そしてｉｖ）Ｒ２がベンジル、ｎが０、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、ｐが１、ｑが１、そしてＲ１が２−メチルプロピルを示す場合には、Ｒ３はヒドロキシまたはメトキシ以外であり、そしてｖ）Ｒ１がヘプタデク−８−エニル、ｎが１、ｑが０、そしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ２はｎ−プロピル以外であり、そしてｖｉ）ｎが１、ｑが０、そしてＲ３がヒドロキシまたはｔ−ブトキシを示す場合には、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣＨ３（ＣＨ２）１４−を示さず、そしてｖｉｉ）Ｒ１がｎ−ヘキシルを示し、（ＣＨ２）ｎ〔Ｙ（ＣＨ２）ｐ〕ｑが（ＣＨ２）４を示しそしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ２はｎ−ペンチル以外である）。
５．Ｒ２が場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１−１８を示すかまたは式 −ＣＨ２−Ｘ−Ｒ４（式中Ｒ４はアルキルＣ１−１８、アリール基またはアリール基で置換されているアルキルＣ１−１８を示す）を有する基を示す請求項４記載の化合物。
６．Ｒ４がアリール基を示す請求項５記載の化合物。
７．Ｒ１が場合によりヒドロキシ、フェニルまたはシクロアルキルＣ３−６で置換されているアルキルまたはアルケニルＣ１−１８を示し、Ｒ２が場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１−１８を示すかまたは基−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ４（ここでＸはＳまたはＯを示しそしてＲ４はアルキルＣ１ −１８、アリール基またはアリール基で置換されているアルキルＣ１−１８を示す）を示し、Ｒ３がヒドロキシ、アルコキシＣ１−６またはＮＨＲ３１（ここでＲ３１は水素、アルキルＣ１−６、ヒドロキシまたは場合によりフェニルで置換されているアルコキシＣ１−６を示す）を示し、ｎが０、１または２を示し、ｑが１を示し、そしてＹが−ＣＨＲ６−（ここでＲ６は水素またはアルキルＣ１−６を示す）を示す請求項４記載の化合物またはその製薬的に許容しうる誘導体。
８．５−メチル−３−〔（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕ヘキサン酸；エチル４（Ｒ）−〔（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕−６−メチルヘプタノエート；４（Ｒ）−〔（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕−６−メチルヘプタン酸；メチル（Ｅ）−５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ヘキサノエート；（Ｅ）−５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソデク−３ −エニル）アミノ〕ヘキサン酸；（Ｚ）−５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソオクタデク−６−エニル）アミノ〕ヘキサン酸；（Ｚ）−５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソヘキサデク−９−エニル）アミノ〕ヘキサン酸；エチル２，６−ジメチル−４（Ｒ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ヘプタノエート；エチル２，６−ジメチル−４（Ｒ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ヘプト −２−エノエート；２，６−ジメチル−４（Ｒ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ヘプタン酸；メチル５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソドデシル）アミノ〕ヘキサノエート；５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソドデシル）アミノ〕ヘキサン酸；５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソ−１０−フェニルデシル）アミノ〕ヘキサン酸；３（Ｒ）−〔（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕ヘキサン酸；（Ｒ）−β−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ベンゼンブタン酸；（Ｒ）−β−〔（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕ベンゼンブタン酸；５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ヘキサン酸；５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソ−８−フェニルオクチル）アミノ〕ヘキサン酸；５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソヘキサデシル）アミノ〕ヘキサン酸；（Ｅ）−５−メチル−３（Ｒ）−〔（１−オキソデク−４−エニル）アミノ〕ヘキサン酸；（Ｅ）−β（Ｒ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ベンゼンブタン酸；（Ｒ）−５−メチル−３〔（１−オキソ−７−フェニルヘブチル）アミノ〕ヘキサン酸；メチル３（Ｒ）−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサデシル）アミノ〕−５ −メチル−ヘキサノエ−ト；３（Ｒ）−〔２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサデシル）アミノ〕−５−メチルヘキサン酸；メチル（４Ｓ）−５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタノエート；メチル５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１ −オキソ−５−フェニルペンチル）アミノ〕ペンタノエート；メチル５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（４ −シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ〕ペンタノエート；メチル（Ｅ）−５−〔（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタノエート；（Ｅ）−５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタン酸；５−〔３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソ −５−フェニルペンチル〕アミノ〕ペンタン酸；５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ〕ペンタン酸；５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソ−７−フェニルヘブチル）アミノ〕ペンタン酸；５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソ−８−フェニルオクチル）アミノ〕ペンタン酸；５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−１（１−オキソ−６−フェニルヘキシル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｅ）−４（Ｓ）−（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕−５−〔〔２−（４−フェニル）チアゾリル〕チオ〕ペンタン酸；（Ｅ）−５−〔（４−（１−メチル−１−フェニル）エチル）フェニルチオ〕− ４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｅ）−５−〔（２，４−ジ（１，１−ジメチルエチル）フェニル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｅ）−５−〔（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）チオ〕−４（Ｓ） −〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｅ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕−５−〔（２− チアジアゾリル）チオ〕ペンタン酸；（Ｅ）−５−（２−ナフタレニルチオ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３− エニル）アミノ）ペンタン酸；５−（２−ナフタレニルチオ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソドデシル）アミノ〕−ペンタン酸；（Ｅ）−５−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔１−オキソデク− ３−エニル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｅ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕−５−〔（４− ピリジニル）チオ〕ペンタン酸；５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ〕−〔（７−エチル−１−オキソノニル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｅ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕−５−〔（２− ピリミジニル）チオペンタン酸；（Ｅ）−５−〔（４−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｅ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソ−７−フェニルヘブチル）アミノ〕−５−〔（４−フェニルメチル）フェニルチオ〕ペンタン酸；（Ｅ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕−５−〔（５− フェニル−１，２，４−トリアゾール−２−イル）チオ〕ペンタン酸；（Ｅ）−５−〔４，５−ジフェニル−２（１Ｈ）−イミダゾリル）チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｅ）−５−〔〔１，１′−ビフェニル）−３−イル〕チオ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−４−エニル）アミノ〕ペンタン酸；メチル（Ｅ）−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕−４−（フェニルチオ）ブタノエ−ト；メチル（Ｅ）−４−〔４−ニトロフェニル）チオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ブタノエート；メチル３（Ｓ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕−４−（フェニルチオ）− ブタノエート；（Ｅ）−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕 −４−（フェニルチオ〕−ブタン酸；（Ｅ）−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク− ３−エニル）アミノ〕−４−〔（２−ジベンゾフラン）チオ〕ブタン酸；（Ｅ） −４−〔（４−ニトロフェニル）チオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３− エニル）アミノ〕ブタン酸；（Ｅ）−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕−４−（フェニルメチルチオ）−ブタン酸；（Ｅ）−４−〔（１− ナフタレニルチオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）−アミノ〕ブタン酸；（Ｅ）−４−〔（２−〔１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ブタン酸；３（Ｓ）−（アセチルアミノ）−４−（ヘキサデシルチオ）ブタン酸；４−〔（４−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ブタン酸；４−〔（ヘキサデシル）チオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ブタン酸；（Ｅ）−４−〔（４−ベンジル）フェニルチオ）〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソデセン−３−エニル）アミノ〕ブタン酸；（Ｅ）−４−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ブタン酸；３（Ｓ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕−４−〔（２−フェニルエチル）チオ〕−ブタン酸；４−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ブタン酸；４−オクチルチオ−３（Ｓ）−〔（１−オキソオクチル）アミノ〕ブタン酸；（Ｅ）−４−〔２−ナフタレニルチオ〕−３（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３− エニル）アミノ〕ブタン酸；４−〔２−ナフタレニルチオ〕−３（Ｓ）−〔（１ −オキソオクチル）アミノ〕ブタン酸；メチル（Ｅ）−５−〔（３−（１，１′−ビフェニル）イル）オキシ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル〕アミノ〕ペンタノエート；（Ｅ）−５−（３−（１，１′−ビフェニル）イル）オキシ〕−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ペンタン酸；（Ｒ）−Ｎ−フェニルメトキシ−β−（（１−オキソオクチル）アミノ−ベンゼンブタンアミド；（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−β−（（１−オキソオクチル）アミノ）ベンゼンブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−〔４（Ｓ）−〔１−アミノ−１−オキソ−５−（２−ナフタレニルチオ）〕−ペンチル〕デク−３−エンアミド；（Ｅ）−（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）−β−〔（１−オキソデク −３−エニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミド；（Ｅ）−（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−β−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミド；（Ｅ）−Ｎ−〔（４Ｓ）−〔１−ヒドロキシアミノ −５−〔（３−１，１′−ビフェニル）イル）チオ〕−１−オキソ〕ペンチル〕デク−３−エンアミド；メチル（Ｅ）−５−（２−ナフタレニルチオ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３−エニル）アミノ〕−２−（フェニルメチル）ペンタノエート；（Ｅ）−５−（２−ナフタレニルチオ）−４（Ｓ）−〔（１−オキソデク−３− エニル）アミノ〕−２−（フェニルメチル）ペンタン酸；（Ｒ）−β−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソオクチル）アミノ〕ベンゼンブタン酸である請求項４記載の化合物またはそのいずれか１つの製薬的に許容しうる誘導体。
９．製薬的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体とともに請求項１記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容しうる誘導体を含有する医薬組成物（但し式Ｉにおいて、ａ）Ｒ１がメチルを示す場合にはＲ２はアルキルＣ１−１８基またはヘンジル以外であり、そしてｂ）Ｒ２がメチルを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１−１８基または２−（５−ニトロ−２−フリル）エチレニル以外であり、そしてｃ）Ｒ２がイソプロピル、ｎが１、ｑが０、そしてＲ３がヒドロキシを示す場合には、Ｒ１は場合によりフェニルで置換されているアルキルＣ１−６基以外であり、そしてｄ）ｎが１、ｑが０、そしてＲ３がヒドロキシまたはｔ−ブトキシを示す場合には、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣＨ３（ＣＨ２）１４を示さない）。
１０．請求項４記載の化合物またはその製薬的に許容しうる誘導体の製造において、ａ）Ｒ３がアルキルＣ１−６を示す式Ｉの対応する化合物の加水分解によりＲ３がヒドロキシを示す式Ｉの化合物を製造するか、またはｂ）式ＩＩＲ１ＣＯＯＨ　ＩＩの酸を式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ｒ３はアルコキシＣ１−６を示す）のアミンと縮合させることにより、Ｒ３がアルコキシＣ１−６を示す式Ｉの化合物を製造するか、またはｃ）Ｒ３がＣＯＯＨを示す対応する化合物を式ＩＶＨ２ＮＲ３１（式中Ｒ３１は前述の定義を有する）の化合物と反応させることにより、Ｒ３がＮＨＲ３１を示す式Ｉの化合物を製造するか、またはｄ）Ｒ３がヒドロキシまたはアルコキシＣ１−６を示す式ＩＩＩの化合物を式ＶＲ１−ＣＯ−Ｌ　Ｖ（式中、Ｌは離脱基を示す）の化合物と反応させることにより、Ｒ３がヒドロキシまたはアルコキシＣ１−６を示す式Ｉの化合物を製造するか、またはｅ）Ｒ３１が場合によりアリール基で置換されているアルコキシＣ１−６を示す対応する化合物の加水分解により、Ｒ３１がヒドロキシを示す式Ｉの化合物を製造するか、またはｆ）Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−を示す式Ｉの対応する化合物の水素化により、鎖（ＣＨ２）ｎ〔Ｙ（ＣＨ２）ｐ〕ｑが基−ＣＨ２ＣＨ２−を含有する式Ｉの化合物を製造するか、または次に所望または必要により、得られた式Ｉの化合物をその製薬的に許容しうる誘導体に変換することからなる上記の製造方法。
１１．式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、ｎ、ｐおよびｑは請求項１記載の定義を有しそしてＲ２はＣＨ２−Ｘ−Ｒ４を示す）の化合物。