DE602004006994T2

DE602004006994T2 - 3-aryloxy-und 2-heteroaryloxy-substituiertes benzo[b]thiophen als therapeutischer wirkstoff mit pi3k-aktivität

Info

Publication number: DE602004006994T2
Application number: DE602004006994T
Authority: DE
Inventors: Michelle M. Ann Arbor BRUENDL; Michael Kevin Ann Arbor CONNOLLY; Annise Paige Ann Arbor GOODMAN; Rocco Dean Ann Arbor GOGLIOTTI; Helen Tsenwhei Ann Arbor LEE; Mark Stephen Ann Arbor PLUMMER; Karen Elaine Ann Arbor SEXTON; Gregory Adam Ann Arbor REICHARD; Melean Ann Arbor VISNICK; Michael William Ann Arbor WILSON; Aurash Bavarsad Ann Arbor SHAHRIPOUR
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2003-06-05
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2008-02-14
Anticipated expiration: 2024-06-05
Also published as: BRPI0410649A; DE602004006994D1; ES2285462T3; ATE364605T1; US20040259926A1; EP1636213B1; CA2527576A1; JP2006526611A; WO2004108715A1; WO2004108715A8; EP1636213A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Phosphoinositid-3-kinasen (PI3Ks) sind eine Familie von Lipidkinasen, die Phosphoinositole am 3'-OH phosphorylieren, um PI-3-P (Phosphatidylinositol-3-phosphat), PI-3,4-P2 und PI-3,4,5-P3 zu erzeugen. (Es gibt) eine Klasse von PI3Ks, die durch Wachstumsfaktoren stimuliert wird. Eine separate Klasse von PI3Ks wird durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktiviert und schließt PI3Kγ ein. Die Wachstumsfaktor-stimulierten PI3Ks (z.B. PI3Kα) wurden mit Zellproliferation und Krebs in Verbindung gebracht. Es wurde gezeigt, dass PI3K in Signalkaskaden involviert ist. Z.B. wird PI3Kγ als Reaktion auf Liganden, wie C5a, fMLP, ADP und IL-8, aktiviert. Zusätzlich wurde PI3Kγ mit Immunkrankheiten (Hirsch et al, Science 2000, 287:1049-1053) in Verbindung gebracht. Makrophagen, denen PI3Kγ fehlt ("PI3Kγ null macrophages") zeigen eine verringerte chemotaktische Reaktion und eine verringerte Fähigkeit, eine Entzündung zu bekämpfen (Hirsch et al., 2000, supra). Darüber hinaus wurde PI3Kγ auch mit thrombolytischen Erkrankungen (z.B. Thromboembolie, ischämischen Erkrankungen, Herzanfällen und Schlaganfall) in Verbindung gebracht (Hirsch et al., FASEB J. 2000, 15(11):2019-2021; und Hirsch et al., FASEB J., 9. Juli 2001, 10.1096/fj.00-0810fje (hierin zitiert als Hirsch et al., 2001)).
Inhibitoren von Mitgliedern der PI3Ks wurden zur Behandlung humaner Erkrankungen entwickelt (siehe z.B. WO 01/81346 , WO 01/53266 und WO 01/83456 ). Es gibt einen Bedarf für zusätzliche Verbindungen, die PIK3s inhibieren können, zur Verwendung als pharmazeutische Mittel.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Benzo[b]thiophene der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung;
worin R² und R³ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:

(i) R² ist Methoxy und R³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Methyl und Methoxy;
(ii) R² ist Methyl und R³ ist Methoxy;
(iii) R² ist -O-CHF₂ und R³ ist Methyl;
(iv) R² ist -OH und R³ ist Methyl;
(v) R² ist Cyclopropyloxy und R³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Methyl und Methoxy;
(vi) R² ist -O-CHF₂ und R³ ist Cyclopropyloxy; und
(vii) R² ist Ethoxy und R³ ist Methyl;

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₃

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₃

₁

₄

₁

₄

¹

(a) 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -CH₂CH₂-Br, -CH₂CH₂-S-(t-Butyl), O-C₁-C₆-Alkyl, -C(NH)(NH₂), -NH-C(O)-CH₃, NH₂, N(CH₃)₂, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃, C(O)-C₁-C₄-Alkyl und C(O)H;
(b) 1 Substituent von J-R⁸, wobei J nicht vorhanden, -O-, C₁-C₄-Alkylen, O-C₁-C₄-Alkylen, C₁-C₄-Alkylen-C(O)- oder C₁-C₄-Alkylen-S- ist, wobei R⁸ eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyranyl, einem 5-gliedrigen Heterocycloalkyl und einem 6-gliedrigen Heterocycloalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₆-Alkyl, -C(NH)(NH₂), NH-C(O)-CH₃, NH₂, N(CH₃)₂, -C(O)-NH₂, C(O)-CH₃, -C(O)-C₁-C₄-Alkyl, C(O)H und C(O)-C(CH₃)₂-NH-C(O)-O-t-Butyl;
(c) 1 Substituent von Z-R⁹, wobei Z nicht vorhanden, -O-, -C₁-C₆-Alkylen, -O-C₁-C₆-Alkylen, -C(O)- oder -CH(OH)-, -C₁-C₄-Alkylen-S-, -C₁-C₆-Alkylen-O- oder C₁-C₄-Alkylen-C(O)- ist; wobei R⁹ ein C₄-C₇-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 4 Methylgruppen oder 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: =O, Br, F, Cl, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -C(O)-NH₂, CH₂-O-CH₃, Piperidinyl und 1,3-Dioxolan-2-yl; und
(d) 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (a) und 1 Substituent aus (b) oder (c).

In bestimmten Ausführungsformen von Formel I ist R² Methoxy und R³ ist Methyl – eine Verbindung der Formel (II):
In bestimmten Ausführungsformen von Formel II ist R¹ ein substituiertes Phenyl. In bestimmten Ausführungsformen von Formel II ist R¹ ein substituiertes Phenyl, das wie in Gruppe (a), (b), (c) oder (d) substituiert ist:

(a) 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -CH₂CH₂-Br, -CH₂CH₂-S-(t-Butyl), O-C₁-C₆-Alkyl, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃ und C(O)-C₁-C₄-Alkyl;
(b) 1 Substituent von J-R⁸, wobei J nicht vorhanden, -O-, C₁-C₄-Alkylen, O-C₁-C₄-Alkylen, C₁-C₄-Alkylen-C(O)- oder C₁-C₄-Alkylen-S- ist, wobei R⁸ eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyranyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₆-Alkyl und -C(O)-NH₂,
(c) 1 Substituent von Z-R⁹, wobei Z nicht vorhanden, -O-, -C₁-C₆-Alkylen, -O-C₁-C₆-Alkylen, -C₁-C₆-Alkylen-O- oder C₁-C₄-Alkylen-C(O)- ist, wobei R⁹ ein C₄-C₇-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: =O, Br, F, Cl, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl und -C(O)-NH₂; und
(d) 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (a) und 1 Substituent aus (b) oder (c).

Beispiele von Verbindungen der Formel II schließen ohne Einschränkung darauf folgendes ein:
{4-[5-Methoxy-6-methyl-2(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yloxy]phenyl}essigsäureethylester;
3-(4-Isopropylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-Cyclopentyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-tert.-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-Bromphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-Fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
5-Methoxy-6-methyl-3-(4-trifluormethoxyphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-[4-(1-Carbamoylcyclopentyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(tetrahydropyran-4-yl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-[4-(1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyran-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
5-Methoxy-6-methyl-3-(2-nitro-4-cyclohexylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(2-Chlor-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; und
3-(2-Cyano-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen von Formel I ist R² Methoxy und R³ ist Methoxy – eine Verbindung der Formel III:
In bestimmten Ausführungsformen von Formel III ist R¹ ein substituiertes Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel III ist 3-(2-Cyclohexylmethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen von Formel I ist R² Methyl und R³ ist Methoxy; eine Verbindung der Formel IV:
In bestimmten Ausführungsformen von Formel IV ist R¹ ein substituiertes Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel IV ist 3-(3-Cyanophenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel I ist R² -O-CHF₂ und R³ ist Methyl – eine Verbindung der Formel V:
In bestimmten Ausführungsformen von Formel V ist R¹ ein substituiertes Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel V ist 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen von Formel I ist R² -OH und R³ ist Methoxy – eine Verbindung der Formel VI:
In bestimmten Ausführungsformen von Formel VI ist R¹ ein substituiertes Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel VI ist 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen von Formel I ist R² Methoxy und R³ ist H – eine Verbindung der Formel VII:
In bestimmten Ausführungsformen von Formel VII ist R¹ ein substituiertes Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel VII ist 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen von Formel I ist R² Cyclopropyloxy und R³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Methyl, Methoxy – eine Verbindung der Formel VIII:
In bestimmten Ausführungsformen von Formel V ist R¹ ein substituiertes Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel V ist 3-(4-Cyclohexylphenyl)-5-cyclopropyl-6-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel I ist R² -O-CHF₂ und R³ ist Cyclopropyloxy – eine Verbindung der Formel IX:
In bestimmten Ausführungsformen von Formel IX ist R¹ ein substituiertes Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel IX ist 3-(4-Cyclohexylphenyl)-6-cyclopropyl-5-difluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen von Formel I ist R² Ethoxy und R³ ist Methyl – eine Verbindung der Formel X:
In bestimmten Ausführungsformen von Formel X ist R¹ ein substituiertes Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel X ist 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-ethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid
In bestimmten Ausführungsformen von Formel I ist R¹ ein substituiertes Phenyl – eine Verbindung der Formel XI:
worin R⁶ eine Gruppe ist, ausgewählt aus den Gruppen (a), (b), (c) und (d), wie oben dargelegt. In bestimmten Ausführungsformen von Formel XI ist R² oder R³ Methoxy. In anderen Ausführungsformen von Formel XI ist L ein C₁-C₄-Alkylen oder ein C₁-C₄-Alkyl-C(O)-. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel XI ist 3-(2-Cyano-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
In bestimmten Ausführungsformen ist R¹ ein unsubstituiertes Phenyl – eine Verbindung der Formel XII:
worin L ein C₂-C₄-Alkylen oder ein C₂-C₄-Alkyl-C(O)- ist.
In bestimmten Ausführungsformen von Formel XII ist R² Methoxy und R³ ist Methoxy. Beispiele von Verbindungen der Formel II schließen, ohne Einschränkung darauf, Folgendes ein:
5,6-Dimethoxy-3-((S)-1-methyl-2-phenylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid;
5,6-Dimethoxy-3-(3-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid; und
5,6-Dimethoxy-3-(2-methyl-2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I-XII und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. In bestimmten Ausführungsformen sind diese Zusammensetzungen zweckmäßig in der Behandlung einer PI3K-vermittelten Störung oder eines PI3K-vermittelten Zustands. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einer pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden, die auch Verbindungen umfasst, die zur Behandlung von Krebs, einer thrombolytischen Erkrankung, Herzerkrankung, Schlaganfall, einer Entzündungserkrankung, wie rheumatoide Arthritis, oder einer anderen PI3K-vermittelten Störung zweckmäßig sind.
Ebenfalls offenbart sind Verfahren zum Behandeln eines Subjekts, das an einer PI3K-vermittelten Störung oder einem PI3K-vermittelten Zustand leidet, umfassend: das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I-XII und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, an ein Subjekt, das an einem PI3K-vermittelten Zustand oder einer PI3K-vermittelten Störung leidet. In bestimmten Ausführungsformen ist der PI3K-vermittelte Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis psoriatica, Psoriasis, Entzündungserkrankungen und Autoimmunerkrankungen. In anderen Ausführungsformen ist der PI3K-vermittelte Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: kardiovaskulären Erkrankungen, Atherosklerose, Hypertonie, tiefer Venenthrombose, Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabiler Angina, Thromboembolie, Lungenembolie, thrombolytischen Erkrankungen, akuter arterieller Ischämie, peripheren thrombotischen Okklusionen und Koronarerkrankung. In noch anderen Ausführungsformen ist der PI3K-vermittelte Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Krebs, Darmkrebs, Glioblastom, Endometriumkarzinom, Leberzellkrebs, Lungenkrebs, Melanom, Nierenzellkarzinom, Thyreoideakarzinom, Zelllymphom, lymphoproliferativen Störungen, kleinzelligem Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Lunge, Gliom, Brustkrebs, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom und Leukämie. In noch einer anderen Ausführungsform ist der PI3K-vermittelte Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Diabetes Typ II. In noch anderen Ausführungsformen ist der PI3K-vermittelte Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Atemwegserkrankungen, Bronchitis, Asthma und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung. In bestimmten Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch.
DEFINITIONEN
Wie hierin verwendet, haben die folgenden Begriffe die ihnen zugeschriebenen Bedeutungen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Eine "PI3K-vermittelte Störung oder ein PI3K-vermittelter Zustand" ist durch die Beteiligung einer oder mehrerer PI3Ks oder einer PI3P-Phosphatase (z.B. PTEN etc.) am Beginn, der Manifestation eines oder mehrerer Symptome oder Krankheitsmarker, der Schwere oder dem Fortschreiten einer Störung oder eines Zustandes gekennzeichnet. PI3K-vermittelte Störungen und PI3K-vermittelte Zustände schließen, ohne Einschränkung darauf, Folgendes ein: rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis psoriatica, Psoriasis, Entzündungserkrankungen, Lungenfibrose, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Atherosklerose, Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabile Angina, Thromboembolie, Lungenembolie, thrombolytische Erkrankungen, akute arterielle Ischämie, periphere thrombotische Okklusionen, Koronarerkrankung, Krebs, Brustkrebs, Glioblastom, Endometriumkarzinom, Leberzellkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs, Melanom, Nierenzellkarzinom, Thyreoideakarzinom, kleinzelligen Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Lunge, Gliom, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, Leukämie, Zelllymphom, lymphoproliferative Störungen, Diabetes Typ II, Atemwegserkrankungen, Bronchitis, Asthma und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.
Eine PI3K ist ein Enzym, das in der Lage ist, das 3'-OH eines Phosphoinositols zu phosphorylieren, um PI3P zu erzeugen. PI3Ks schließen, ohne Einschränkung darauf, PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ und PI3Kδ ein. Eine PI3K umfasst typischerweise mindestens eine katalytische Untereinheit (z.B. p110γ) und kann weiterhin eine regulatorische Untereinheit (z.B. p101 etc.) umfassen.
Der Begriff "Alkylgruppe" oder "Alkyl" schließt gerade und verzweigte Kohlenstoffkettenreste ein. Der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf ein Diradikal bzw. einen zweibindigen Rest ("diradical") eines unsubstituierten oder substituierten Alkans. Z.B. ist ein "C₁-C₆-Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele geradkettiger Alkylgruppen schließen, ohne Einschränkung darauf, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl etc. ein. Beispiele verzweigtkettiger Alkylgruppen schließen, ohne Einschränkung darauf, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl etc. ein. Beispiele von Alkylengruppen schließen, ohne Einschränkung darauf, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂- und -(CH₂)_1-6 ein. Alkylengruppen können mit Gruppen, wie unten für Alkyl dargelegt, substituiert sein.
Darüber hinaus schließt der Begriff Alkyl sowohl "unsubstituierte Alkyle" als auch "substituierte Alkyle" ein, wobei sich die Letzteren davon auf Alkylgruppierungen mit Substituenten beziehen, die einen Wasserstoff an einem oder mehreren Kohlenstoffen des Kohlenwasserstoffgerüstes ersetzen (z.B. Ersetzen eines Wasserstoffs an 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffen). Derartige Substituenten können, ohne Einschränkung darauf, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, Halogen, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, Sulfhydryl, (C₁-C₆-Alkyl)S-, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, -NH₂, =O, =S, =N-CN, =N-OH, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -SCF₃, -SO₂-NH₂, C₁-C₆-Alkoxy, -C(O)O-(C₁-C₆-Alkyl), -O-C(O)-(C₁-C₆-Alkyl), -C(O)-NH₂, -C(O)-N(H)-C₁-C₆-Alkyl, -C(O)-N(C₁-C₆-Alkyl)₂, -OC(O)-NH₂, -C(O)-H, -C(O)-(C₁-C₆-Alkyl), -C(S)-(C₁-C₆-alkyl), -NR⁷⁰R⁷² einschließen, wobei R⁷⁰ und R⁷² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl und C(O)-C₁-C₆-Alkyl.
Typische substituierte Alkylgruppen sind somit Aminomethyl, 2-Nitroethyl, 4-Cyanobutyl, 2,3-Dichlorpentyl und 3-Hydroxy-5-carboxyhexyl, 2-Aminoethyl, Pentachlorethyl, Trifluormethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Dimethylaminopropyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methanylsulfanylmethyl, Methoxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Carboxybutyl, 4-Chlorbutyl und Pentafluorethyl.
"Alkoxy" bezieht sich auf die oben genannten Alkylgruppen, gebunden durch Sauerstoff, wobei Beispiele davon Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergleichen einschließen. Zusätzlich bezieht sich Alkoxy auf Polyether, wie O-(CH₂)₂-O-CH₃, und dergleichen. Der Begriff "Alkoxy" soll sowohl substituierte als auch unsubstituierte Alkoxygruppen einschließen. Alkoxygruppen können an Kohlenstoffatomen mit Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl dargelegt sind, substituiert sein. Typische substituierte Alkoxygruppen schließen Aminomethoxy, Trifluormethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 3-Hydroxypropoxy und dergleichen ein.
"Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
"Alkenyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen und umfassend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, und es schließt Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl und dergleichen ein. Der Begriff "Alkenyl" soll sowohl substituierte als auch unsubstituierte Alkenylgruppen einschließen. Ein "C₂-C₆-Alkenyl" ist eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkenylgruppen können mit Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl dargelegt sind, substituiert sein. Der Begriff "Alkeny len" bezieht sich auf ein Diradikal eines substituierten oder unsubstituierten Alkens. Beispiele für Alkenylengruppen schließen, ohne Einschränkung darauf, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- und -(CH₂)_1-6-CH=CH-CH₂- ein.
"Alkinyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen und umfassend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, und es schließt Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl und dergleichen ein. Der Begriff "Alkinyl" soll sowohl substituierte als auch unsubstituierte Alkinylgruppen einschließen. Alkinylgruppen können mit Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl dargelegt sind, substituiert sein. In bestimmten Ausführungsformen hat eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppe 6 oder weniger Kohlenstoffatome in ihrem Gerüst (z.B. C₂-C₆ für geradkettige, C₃-C₆ für verzweigtkettige). Der Begriff C₂-C₆ schließt Alkinylgruppen ein, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff "Alkinylen" bezieht sich auf ein Diradikal eines substituierten oder unsubstituierten Alkins. Beispiele für Alkinylengruppen schließen, ohne Einschränkung darauf, -CH≡CH-, -C≡C-CH₂ und -(CH₂)_1-6-C≡C-CH₂- ein.
"Carbocyclus" oder "Cycloalkyl" bedeutet einen mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring als funktionelle Gruppe, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl und Bicyclo[5.2.0]nonanyl, wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen (d.h. ein Cycloalkylenyl) enthalten kann, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl. Der Begriff "Cycloalkyl" soll sowohl substituierte als auch unsubstituierte Cycloalkylgruppen einschließen. Cycloalkylgruppen und Cyclohexylgruppen können mit Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl dargelegt sind, substituiert sein. Soweit nichts anderes angegeben ist, bezieht sich der Begriff "(C₃-C₈)-Cycloalkyl" auf eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffe enthält. Somit umfasst der Begriff "(C₃-C₈)-Cycloalkyl" eine monocyclische Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffe enthält, und eine bicyclische Cycloalkylgruppe, die 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele substituierter Cycloalkylgruppen schließen, ohne Einschränkung darauf, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl und 4-Methylcyclohexyl ein.
Die Phrase "3- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl" bedeutet eine stabile cyclische Gruppe mit Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus S, N und O, wobei, wenn zwei O-Atome oder ein O-Atom und ein S-Atom vorhanden sind, die zwei O-Atome bzw. das eine O-Atom und das eine S-Atom nicht aneinander gebunden sind. Gegebenenfalls kann ein 3- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl eine oder zwei Kohlenstoffatom-Kohlenstoff- oder Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindungen enthalten. Veranschaulichende Beispiele für 3- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl schließen Aziridin-1-yl, 1-Oxacyclobutan-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Morpholin-4-yl, 2-Thiacyclohex-1-yl, 2-Oxo-2-thiacyclohex-1-yl, 2,2-Dioxo-2-thiacyclohex-1-yl und 4-Methylpiperazin-2-yl ein.
Der Begriff "Heterocycloalkyl" soll sowohl substituierte als auch unsubstituierte Heterocycloalkylgruppen einschließen. Heterocycloalkylgruppen können mit 1 bis 4 Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl dargelegt sind, substituiert sein. Veranschaulichende Beispiele substituierten 3- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls schließen 2-Hydroxyaziridin-1-yl, 3-Oxo-1-oxacyclobutan-2-yl, 2,2-Dimethyltetrahydrofuran-3-yl, 3-Carboxymorpholin-4-yl und 1-Cyclopropyl-4-methylpiperazin-2-yl ein.
Soweit nichts anderes angegeben ist, können die vorhergehenden Heterocycloalkyle C-gebunden oder N-gebunden sein, wo dies möglich ist, und wobei dies in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Z.B. kann Piperidinyl Piperidin-1-yl (N-gebunden) oder Piperidin-4-yl (C-gebunden) sein.
Umfasst innerhalb des Begriffes "Heterocycloalkyl" sind 5-gliedrige Ringe mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung im Ring (z.B. 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl etc.) und 6-gliedrige Ringe mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung im Ring (z.B. Dihydro-2H-pyranyl, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazin etc.).
Ein "3-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler 3-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O, 1 S und 1 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler 3-gliedriger Heterocycloalkyle schließen Oxiranyl, Aziridinyl und Thiiranyl ein.
Ein "4-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler 4-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 3 Kohlenstoffatomen und einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O, 1 S und 1 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler 4-gliedriger Heterocycloalkyle schießen Oxetanyl, Azetidinyl und Thietanyl ein.
Ein "5-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler 5-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O, 1 S, 1 N, 2 N, 3 N, 1 S und 1 N, 1 S und 2 N, 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler 5-gliedriger Heterocycloalkyle schließen Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Dihydrothienyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Imidazolinyl, Isoxazolidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolinyl und 3-Pyrrolinyl ein.
Ein "6-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler 6-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O und 1 N; 1 S und 1 N; 1 S und 2 N; 1 S und 1 O; 1 S und 2 O; 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler 6-gliedriger Heterocycloalkyle schließen Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dithianyl, Hexahydropyrimidin, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyranyl, 1,1-Dioxo-1λ⁶-thiomorpholinyl, Thiomorpholinyl, Thioxanyl und Trithianyl ein.
Ein "7-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler 7-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 1 S, 1 O und 1 N; 1 S und 1 N; 1 S und 2 N; 1 S und 1 O; 1 S und 2 O; 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler 7-gliedriger Heterocycloalkyle schließen Azepanyl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepinyl, Oxepanyl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-oxepinyl, Thiepanyl und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-thiepinyl ein.
Ein "8-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler 8-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O und 1 N; 1 S und 1 N; 1 S und 2 N; 1 S und 1 O; 1 S und 2 O; 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler 8-gliedriger Heterocycloalkyle schließen Azocanyl, Thiocanyl, Oxocanyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-oxocinyl etc. ein.
Der Begriff "3- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl" schließt gesättigte und ungesättigte "3- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyle" ein. "3- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyle" können, wie oben für Alkyl dargelegt, substituiert sein.
Der Begriff "6- bis 12-gliedriges bicyclisches Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine stabile Ringstruktur, die entweder gesättigt oder ungesättigt ist und die das Ergebnis der Kondensation eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocycloalkyls mit einem 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocycloalkyl oder eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocycloalkyls mit einem C₃-C₇-Cycloalkyl ist, wobei die Kondensationsverknüpfungspunkte benachbarte Ringatome sind.
Der Begriff "6- bis 12-gliedriges bicyclisches Heterocycloalkyl" schließt gesättigte und ungesättigte "6- bis 12-gliedrige bicyclische Heterocycloalkyle" ein. "6- bis 12-gliedrige bicyclische Heterocycloalkyle" können, wie oben für Alkyl dargelegt, substituiert sein. Beispiele für "6- bis 12-gliedrige bicyclische Heterocycloalkyle" schließen 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl und 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl ein.
Der Begriff "6- bis 11-gliedriges verbrücktes bicyclisches Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine stabile Ringstruktur, die entweder gesättigt oder ungesättigt ist und die das Ergebnis der Kondensation eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocycloalkyls mit einem 4- oder 5-gliedrigen Heterocycloalkyl oder eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocycloalkyls mit einem C₅-C₇-Cycloalkyl ist, wobei die Kondensationsverknüpfungspunkte 1 bis 3 intervenierende Ringatome aufweisen. Der Begriff "6- bis 11-gliedriges verbrücktes bicyclisches Heterocycloalkyl" schließt gesättigte und ungesättigte "6- bis 11-gliedrige verbrückte bicyclische Heterocycloalkyle" ein. "6- bis 11-gliedrige verbrückte bicyclische Heterocycloalkyle" können, wie oben für Alkyl dargelegt, substituiert sein. Beispiele für "6- bis 11-gliedrige verbrückte bicyclische Heterocycloalkyle" schließen 3-Azabicyclo[4.2.1]nonanyl und 7-Azabicyclo[2.2.1]heptanyl ein.
Eine Arylgruppe ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest. Darüber hinaus schließt der Begriff "Aryl" multicyclische Arylgruppen, z.B. bicyclische Arylgruppen, wie Naphthyl, ein. Typische Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein. Phenyl kann unsubstituiert oder an einer oder mehreren Positionen mit einem Substituenten, wie, ohne Einschränkung darauf, jene Substituenten, die oben für Alkyl beschrieben sind, substituiert sein. Typische substituierte Phenylgruppen schließen, ohne Einschränkung darauf, 3-Chlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Amino-4-nitrophenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Hexylphenyl, 4-Cyanophenyl, 3,5-Ditrifluormethylphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2-Fluor-5-methylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluormethylphenyl und dergleichen ein. Polycyclische Arylgruppen, wie Naphthalinyl, können unsubstituiert oder an einer oder mehreren Positionen mit einem Substituenten, wie, ohne Einschränkung darauf, jene Substituenten, die oben für Alkyl beschrieben sind, substituiert sein. Der Begriff "Aryl" soll sowohl substituierte als auch unsubstituierte Phenylgruppen einschließen.
Ein "9- bis 12-gliedriges bicyclisches Aryl" ist eine stabile Ringstruktur, gebildet durch die Kondensation eines Benzolrings an:

(1) ein monocylisches C_5-8-Cycloalkyl unter Erhalt von z.B. Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl etc.;
(2) ein 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl unter Erhalt von z.B. Benzoxazin, Benzdiazin, Chromanyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl etc.; oder
(3) einen anderen Benzolring unter Erhalt von z.B. Naphthalinyl etc.;

Ein "5-gliedriges Heteroaryl" ist ein stabiler 5-gliedriger, monocyclischer, aromatischer Ringrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S und 1 N; 1 S und 2 N; 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler 5-gliedriger Heteroaryle schließen, ohne Einschränkung darauf, Furanyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Pyrimidinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, Thienyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazinyl und Triazolyl ein.
Ein "6-gliedriges Heteroaryl" ist ein stabiler 6-gliedriger, monocyclischer, aromatischer Ringrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1 N, 2 N und 3 N. Veranschaulichende Beispiele eines stabilen 6-gliedrigen Heteroaryls schließen Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyridazin-4-yl und Pyrazin-2-yl ein.
Ein "8- bis 12-gliedriges bicyclisches Heteroaryl" ist eine stabile Ringstruktur, gebildet durch die Kondensation eines 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryls an:

(1) ein unabhängig ausgewähltes 5-gliedriges Heteroaryl;
(2) ein unabhängig ausgewähltes 6-gliedriges Heteroaryl unter Erhalt von z.B. Naphthyridinyl, Pteridinyl, Phthalazinyl, Purinyl, etc.;
(3) ein monocylisches C_5-8-Cycloalkyl;
(4) ein 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl; oder
(5) einen Benzolring unter Erhalt von z.B. Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Furopyridinyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 3H-Indolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Chionoxalinyl, Isoindolyl und Isochinolinyl, wobei die Kondensationsverknüpfungspunkte benachbarte Ringatome sind. Die Kondensationsverknüpfungspunkte können an einem Stickstoff (z.B. Indolizin) oder an Kohlenstoffatomen in einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl sein.

Ein Heteroaryl kann auch Ringsysteme einschließen, die an Ringkohlenstoffen mit einem oder mehreren -OH als funktionellen Gruppen (die unter Erhalt einer Ring-C=O-Gruppe tautomerisieren können) substituiert sind und/oder an einem Ringschwefelatom mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen unter Erhalt von S=O- bzw. SO₂-Gruppen substituiert sind.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere, einschließlich Enantiomere, Diastereomere, und geometrische Isomere vorliegen. Geometrische Isomere schließen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, die Alkenylgruppen aufweisen, die als Entgegen- oder Zusammen-Konformationen vorliegen können, wobei in diesem Fall alle geometrischen Formen davon, sowohl entgegen und zusammen, cis und trans als auch Gemische davon, innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung sind. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben Cycloalkylgruppen, die an mehr als einem Kohlenstoffatom substituiert sein können, wobei in diesem Fall alle geometrischen Formen davon, sowohl cis und trans als auch Gemische davon, innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung sind. Alle diese Formen, einschließlich (R), (S), Epimere, Diastereomere, cis, trans, syn, anti, (E), (Z), Tautomere und Gemische davon, werden als Verbindungen der vorliegenden Erfindung angedacht.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
I. EINFÜHRUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzo[b]thiophene der Formeln I-XII, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und L einen beliebigen der dafür in der Beschreibung definierten Wert aufweisen, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die als Mittel in der Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, einschließlich Entzündungserkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen und Krebsarten, zweckmäßig sind. Ebenfalls bereitgestellt werden pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Formeln I-XII.
II. HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN
Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z.B. Verbindungen der Formeln I-XII) können durch Anwenden der im Fachgebiet bekannten Synthesemethodologie und der Synthesemethodologie, die in den unten dargelegten Schemata umrissen ist, hergestellt werden. Schema 1
In Schema 1 wird ein Säurechlorid 4 (z.B. 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid) mit R^a-OH (z.B. Phenol, Isopropylalkohol, Methanol, etc.), Pyridin oder Triethylamin (TEA) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in CH₂Cl₂ unter Erhalt des Esters 6 (z.B. 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester) umgesetzt. R^a-OH kann ein beliebiger geeigneter Alkohol sein, wobei R^a ein C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Isopropyl, Methyl etc., ist, der die Carbonsäuregruppe schützt und nachfolgend durch basische Hydrolyse entfernt werden kann. Säurechloride der Formel 4 können unter Verwendung von Verfahren synthetisiert werden, die im Fachgebiet gut bekannt sind (siehe z.B. Pakray und Castle (1986) J. Heterocyclic Chem. 23:1571-1577; Boschelli et al. (1995) J. Med. Chem. 38:4597-4614; Connor et al. (1992) J. Med. Chem. 35: 958-965).
Der Ester 6 wird dann zu der 1-Oxo-Verbindung 8 (z.B. 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester) unter Verwendung von Trifluoressigsäure (TFA), CH₂Cl₂ und Wasserstoffperoxid (H₂O₂) oxidiert. Natriumhydrid-behandeltes 10 (R¹-L-OH) wird dann zu einem heterogenen Gemisch aus 8 in Dioxan unter Bereitstellung von 12 (z.B. 5-Methox-1-oxo-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester) zugegeben. Alternativ kann 8 mit Butyllithium-behandeltem 10 in THF oder Diethylether unter Bereitstellung von 12 umgesetzt werden. R¹ und L sind wie hierin definiert. Eine Vielfalt von R¹-L-OH-Verbindungen kann verwendet werden, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, Phenol, Biphenyl-3-ol, 3-Methylphenol, 3-Nitrophenol, 3-Acetylaminophenol, Naphthalin-2-ol, 3-Ethylphenol, 3-Morpholin-4-ylphenol, 3-Isopropylphenol, 3-Isopropyl-5-methylphenol, 2-Ethylphenol, 4-Cyclohexylphenol und Phenylmethanol.
12 in Acetonitril wird dann mit Natriumiodid (NaI), gefolgt von Chlortrimethylsilan (TMSCI) unter Bereitstellung von 14 (z.B. 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester) behandelt. 14 wird dann mit einer anorganischen Base, wie LiOH oder NaOH, in einer Lösung von MeOH und THF, Dioxan und Wasser oder Methanol und Wasser, unter Bereitstellung von 16 (z.B. 5-Methoxy-³-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) verseift. Die Carbonsäure 16 wird dann mit Carbonyldiimidazol (CDI) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF (Tetrahydrofuran), gefolgt von der Zugabe eines 5-Aminotetrazols, unter Bereitstellung des Carboxamids 18 (z.B. 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) behandelt.
Alternativ kann 16 (z.B. 5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) in wasserfreiem CH₂Cl₂ mit einer katalytischen Menge DMF, gefolgt von Oxalylchlorid, behandelt werden. Acetonitril wird dann zu diesem Gemisch zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 5-Aminotetrazol und Triethylamin, um 18 (z.B. 5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) zu erhalten. Schema 2
In Schema 2 wird eine Verbindung 4 (z.B. 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid) mit 5-Aminotetrazol und Triethylamin (TEA) in Acetonitril (CH₃CN) unter Bereitstellung von 20 (z.B. 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) unter Rückfluss erhitzt. 20 wird dann unter Verwendung von wässrigem H₂O₂ in CH₂Cl₂ und Trifluoressigsäure (TFA) unter Erhalt von 22 (z.B. 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) oxidiert.
22 wird mit 10 in Dioxan gemischt und dann mit 2 Äquivalenten NaH unter Erhalt von 24 (z.B. 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) umgesetzt. 24 wird dann mit Natriumiodid in Acetonitril, gefolgt von der Zugabe von Chlortrimethylsilan (TMSCI), unter Erhalt von 26 (z.B. 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) gemischt. Schema 3
In Schema 3 wird 30 (z.B. 3-Hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester) in Acetonitril mit Diisopropylethylamin (Hünig-Base), gefolgt von 31 (z.B. 3-Brombenzylbromid), unter Bereitstellung von 32 (z.B. 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester) behandelt. Verbindungen der Formel 30, z.B. 3-Hydroxy-5,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester, können gemäß Vorgehensweisen wie jenen, die in dem US-Patent Nr. 3 954 748 beschrieben sind, hergestellt werden. Beispiele für 31 (R^c-Br) schließen, ohne Einschränkung darauf, 3,4-Difluorbenzylbromid, 4-Brommethylbiphenyl, 1-Brommethyl-3-trifluormethylbenzol, 1-Brommethyl-3,5-dimethoxybenzol, 1-Brommethyl-4-tert.-butylbenzol, 2-Brommethyl-1,3,4-trifluorbenzol und 2-Brommethylnaphthalin ein. R^c-Br ist eine Verbindung der Formel R¹-L-Br, worin L ein C₁-C₄-Alkylen oder ein C₁-C₄-Alkylen-C(O)- ist, und R¹ einen der hierin definierten Werte aufweist.
32 wird dann mit einer anorganischen Base, wie in Schema 1 beschrieben, unter Bereitstellung der Carbonsäure 34 (z.B. 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) verseift. 34 in DMF wird dann mit EDAC HCl (N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid), HOBT (1-Hydroxy-6-(trifluormethyl)benzotriazol) und 5-Aminotetrazol unter Bereitstellung des Carboxamids 36 (z.B. 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (1H-tetrazol-5-yl)amid) behandelt. Schema 4
In Schema 4 wird PS-Triphenylphosphin (Polystyrol-Triphenylphosphin) zu einer Lösung von 40 (z.B. 3-Hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester) in THF unter Stickstoffgas zugegeben. Diethylazodicarboxylat (DEAD) wird, gefolgt von der Zugabe von R^b-OH, unter Erhalt von 42 (z.B. 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester) zugegeben. Verbindungen wie 3-Hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester können durch die Verfahren hergestellt werden, die in dem US-Patent Nr. 3 954 748 beschrieben sind. R^b-OH ist eine Verbindung der Formel R¹-L-OH, worin L ein C₁-C₄-Alkylen oder ein C₁-C₄-Alkylen-C(O)- ist und R¹ irgendeinen der hierin definierten Werte aufweist.
Der Ester 42 in Methanol wird unter Verwendung einer anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, unter Erhalt der korrespondierenden Carbonsäure 44 (z.B. 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) hydrolysiert. 44 wird in das Carboxamid 46 (z.B. 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (1H-tetrazol-5-yl)amid) in einer Weise umgewandelt, die zu der Umwandlung von 16 zu 18 in Schema 1 analog ist. Schema 5
In Schema 5 wird das 5-Methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen 50 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) in das entsprechende 5-Hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen 52 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) unter Verwendung von Bortribromid in wasserfreiem CH₂Cl₂ umgewandelt.
Das 5-Difluormethyl-6-methylbenzo[b]thiophen 54 kann ausgehend von 52 bereitgestellt werden. Die Behandlung von 52 mit einer anorganischen Base (z.B. NaOH) und Chlordifluormethan (CF₂ClH) in Dioxan und Wasser ergibt 54 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure). 52 oder 54 werden dann mit einem 5-Aminotetrazol, wie in Schema 1 beschrieben, unter Erhalt des entsprechenden Aminotetrazol-Derivates von 52 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) bzw. von 54 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) gekuppelt. Schema 6
In Schema 6 können die 2-Methyl-2H-tetrazol-5-ylamide von 62 aus den 2H-Tetrazol-5-ylamiden der Formel 60 erzeugt werden. Das Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid 60 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbon säure(2H-tetrazol-5-yl)amid) wird mit Hünig-Base (Diisopropylethylamin) in Dichlormethan, gefolgt von der Zugabe eines Methylhalogenids (z.B. Methyliodid), unter Bereitstellung von 62 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amid) behandelt. Schema 7
In Schema 7 wird die Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure 70 in einer Weise behandelt, die zu der Umwandlung von 16 zu 18 in Schema 1 analog ist, wobei Oxalylchlorid verwendet wird, um das Säurechlorid zu bilden, gefolgt von der Zugabe von Cyanamid anstelle von 5-Aminotetrazol, um eine Verbindung der Formel 72 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyanobenzo[b]thiophen-2-carboxamid) zu bilden.
72 wird dann mit einer Hydrid-Base, wie Natriumhydrid (NaH), und einem Methylhalogenid (z.B. Methyliodid (MeI)) in DMF unter Erhalt von 74 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyano-N-methylbenzo[b]thiophen-2-carboxamid) behandelt. 74 in Toluol wird dann mit einem Azid (z.B. Natriumazid, Tri-N-butylzinnazid oder Trimethylsilylazid, etc.) und Triethylammoniumchlorid (TEACI) oder Ammoniumchlorid unter Bereitstellung des Benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethyl (2H-tetrazol-5-yl)amids 76 umgesetzt. Schema 8
In Schema 8 kann das 5-Cyclopropyloxy-substituierte Benzo[b]thiophen 88 wie abgebildet erzeugt werden. 6-Cyclopropyloxybenzo[b]thiophene können auch in einer analogen Weise erzeugt werden. Das 5-Hydroxybenzo[b]thiophen 80 kann einer Cyclopropanierungsvorgehensweise ("cyclopropanation procedure"), die im Fachgebiet bekannt ist, wie jene, die in der US-Patentanmeldung 20010029297 beschrieben ist, unterzogen werden. Das Benzothiophen 80 kann mit (1-Iodcycloprop-1-yl)phenylsulfid und einer Base, wie Silbercarbonat, unter Erhalt von 82 umgesetzt werden. 82 kann dann mit einem Metallnaphthalinid (z.B. Lithiumnaphthalinid) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF oder Ether, bei einer Temperatur von etwa -80°C unter Erhalt einer Verbindung der Formel 84 umgesetzt werden. Alternativ kann die Phenylthiogruppe von 82 mit einem Reagens, wie Ozon, in Gegenwart von Aluminiumoxid, in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (z.B. Chloroform) bei Raumtemperatur oxidiert werden. Die resultierende Phenylsulfonylgruppe kann mit Natriumamalgam in Gegenwart von Dinatriumhydrogenorthophosphat in einem Alkohollösungsmittel, wie Methanol, unter Erhalt von 84 entfernt werden. Der Ester 84 wird dann, wie in Schema 1 beschrieben, zur Säure 86 verseift. 86 kann an ein Aminotetrazol, wie in Schema 1 beschrieben, unter Erhalt von 88 gekuppelt werden.
III. BEURTEILUNG DER VERBINDUNGEN
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z.B. Verbindungen der Formeln I-XII und pharmazeutisch annehmbare Salze davon) können auf ihre Fähigkeit, PI3K zu inhibieren, hin untersucht werden. Beispiele dieser Assays sind unten dargelegt und schließen in vitro- und in vivo-Assays von PI3K-Aktivität ein.
In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen jene, die selektiv eine oder mehrere PI3Ks im Vergleich zu einem oder mehreren Enzymen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer cyclisches Nucleotid-abhängigen Proteinkinase, PDGF, einer Thyrosinkinase, einer MAP-Kinase, einer MAP-Kinase-Kinase, einer MEKK, einer Cyclin-abhängigen Proteinkinase, inhibieren. In anderen Ausführungsformen der Erfindung sind die Verbindungen jene, die selektiv eine PI3K im Vergleich zu einer anderen PI3K inhibieren. Z.B. zeigen in bestimmten Ausführungsformen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit, PI3Kγ selektiv im Vergleich zu PI3Kα oder PI3Kβ zu inhibieren. Eine Verbindung inhibiert selektiv ein erstes Enzym im Vergleich zu einem zweiten Enzym, wenn der IC₅₀(-Wert) der Verbindung gegenüber dem ersten Enzym geringer ist als der IC₅₀(-Wert) der Verbindung gegenüber der zweiten Verbindung. Der IC₅₀(-Wert) kann z.B. in einem in vitro-PI3K-Assay gemessen werden.
In gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen können Verbindungen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich ihrer Fähigkeit, PI3K-Aktivität in einem in vitro- oder einem in vivo-Assay (siehe unten) zu inhibieren, beurteilt werden.
PI3K-Assays werden in Gegenwart oder Abwesenheit einer PI3K-inhibierenden Verbindung durchgeführt, und die Menge an Enzymaktivität wird für eine Bestimmung der inhibierenden Aktivität der PI3K-inhibierenden Verbindung verglichen.
Proben, die keine PI3K-inhibierende Verbindung enthalten, wird ein relativer PI3K-Aktivitätswert von 100 zugewiesen. Die Inhibierung der PI3K-Aktivität ist erreicht, wenn die PI3K-Aktivität in Gegenwart einer PI3K-inhibierenden Verbindung geringer ist als die der Kontrollprobe (d.h. keine inhibierende Verbindung). Der IC₅₀(-Wert) einer Verbindung ist die Konzentration einer Verbindung, die 50% der Aktivität der Kontrollprobe aufweist. In bestimmten Ausführungsformen haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen IC₅₀(-Wert) von weniger als etwa 100 μM. In anderen Ausführungsformen haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen IC₅₀(-Wert) von etwa 1 μM oder weniger. In noch anderen Ausführungsformen haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen IC₅₀(-Wert) von etwa 200 nM oder weniger.
PI3Kγ-Assays wurden im Fachgebiet beschrieben (siehe z.B. Leopoldt et al., J. Biol. Chem., 1998, 273:7024-7029). Typischerweise wird eine Probe, die einen Komplex aus p101-und p110γ-Protein enthält, mit Gβ- und Gγ-Proteinen (z.B. G-Protein β₁/γ₂-Untereinheiten) kombiniert. Radioaktiv markiertes ATP (z.B. γ-³²P-ATP) wird darin zu diesem Gemisch zugefügt. Die Lipidsubstrate werden durch Erzeugen von PIP₂-enthaltenden Lipidmicellen gebildet. Die Reaktionen werden dann durch Zugabe der Lipid- und Enzymgemische gestartet und mittels Zugabe von H₃PO₄ gestoppt. Die Lipidprodukte werden dann auf eine Glasfaser-Filterplatte übertragen und mehrere Male mit H₃PO₄ gewaschen. Das Vorhandensein eines radioaktiven Lipidproduktes (PIP₃) kann unter Verwendung radiometrischer Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind, gemessen werden.
Die Aktivität von Wachstumsfaktor-regulierten PI3Ks kann auch unter Verwendung eines Lipidkinase-Assays gemessen werden. Z.B. kann PI3Kα unter Verwendung von Proben, die eine regulatorische und eine katalytische Untereinheit enthalten, untersucht werden. Ein aktivierendes Peptid (z.B. pY-Peptid, SynPep Corp.) wird zu der Probe mit radioaktiv markiertem ATP zugegeben. PIP₂-enthaltende Lipidmicellen werden dann zu der Probe zum Starten der Reaktion zugegeben. Die Reaktion(sgemische) werden aufgearbeitet und, wie für den gerade beschriebenen PI3Kγ-Assay beschrieben, analysiert. Die Assays können auch unter Verwendung von Zellextrakten durchgeführt werden (Susa et al., J Biol. Chem., 1992; 267:22951-22956).
IV. PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARE SALZE UND SOLVATE
Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, können in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen, äquivalent zu den nicht-solvatisierten Formen, und sie sollen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z.B. Verbindungen der Formeln I-XII) sind befähigt, weiterhin auch pharmazeutisch annehmbare Salze, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, Säureadditions- und/oder Basensalze, zu bilden. Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen die Säureadditions- und Basensalze (einschließlich Disalze) davon ein. Beispiele geeigneter Salze können z.B. in Stahl und Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland (2002); und Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19, gefunden werden.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I-XII schließen nicht-toxische Salze ein, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Salz-, Salpeter-, Phosphor ("phosphoric")-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor ("phorphorus")-(säure), und dergleichen, sowie die Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierte Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren, etc. Derartige Salze schließen somit die Acetat-, Aspartat-, Benzoat-, Besylat (Benzolsulfonat)-, Hydrogencarbonat/Carbonat-, Hydrogensulfat-, Caprylat-, Camsylat (Camphersulfonat)-, Chlorbenzoat-, Citrat-, Edisylat (1,2-Ethandisulfonat)-, Dihydrogenphosphat-, Dinitrobenzoat-, Esylat (Ethansulfonat)-, Fumarat-, Gluceptat-, Gluconat-, Glucuronat-, Hibenzat-, Hydrochlorid/Chlorid-, Hydrobromid/Bromid-, Hydroiodid/Iodid-, Isobutyrat-, Monohydrogenphosphat-, Isethionat-, D-Lactat-, L-Lactat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Mandelat-, Mesylat (Methansulfonat)-, Metaphosphat-, Methylbenzoat-, Methylsulfat-, 2-Napsylat (2-Naphthalinsulfonat)-, Nicotinat-, Nitrat-, Orotat-, Oxalat-, Palmoat-, Phenylacetat-, Phosphat-, Phthalat-, Propionat-, Py rophosphat-, Pyrosulfat-, Saccharat-, Sebacat-, Stearat-, Suberat-, Succinat-, Sulfat-, Sulfit-, D-Tartrat-, L-Tartrat-, Tosylat (Toluolsulfonat)- und die Xinafoat-Salze, und dergleichen, der Verbindungen der Formeln I-XII ein. Ebenfalls in Betracht gezogen werden Salze von Aminosäuren, wie Arginat, Gluconat, Galacturonat und dergleichen.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem die Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt gebracht wird, um das Salz in der konventionellen Weise herzustellen. Die Form der freien Base kann durch Inkontaktbringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base in der konventionellen Weise wiederhergestellt werden. Die Formen der freien Base unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber ansonsten sind die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent zu ihrer entsprechenden freien Base.
Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, oder aus organischen Aminen gebildet. Beispiele für Metalle, die als Kationen verwendet werden, sind Aluminium, Calcium, Magnesium, Kalium, Natrium und dergleichen. Beispiele geeigneter Amine schließen Arginin, Cholin, Chlorprocain, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, Diethanolamin, Diolamin, Ethylendiamin (Ethan-1,2-diamin), Glycin, Lysin, Meglumin, N-Methylglucamin, Olamin, Procain (Benzathin) und Tromethamin ein.
Die Basenadditionssalze der sauren Verbindungen werden hergestellt, indem die Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt gebracht wird, um das Salz in der konventionellen Wiese herzustellen. Die Form der freien Säure kann durch Inkontaktbringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure in einer konventionellen Weise wiederhergestellt werden. Die Formen der freien Säure unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber ansonsten sind die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent zu ihrer entsprechenden freien Säure.
V. PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN UND VERFAHREN ZUR VERABREICHUNG
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I-XII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens dafür umfassen. Die Phase "pharmazeutische Zusammensetzung" bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die zur Verabreichung bei medizinischer oder veterinärmedizinischer Verwendung geeignet ist. Die Phase "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die ausreichend ist, um die Störung oder den Zustand, die/der behandelt wird, zu stoppen oder eine Verbesserung zu ermöglichen, wenn sie allein oder in Verbindung mit einem anderen pharmazeuti schen Mittel oder einer anderen Behandlung bei einem bestimmten Subjekt oder einer bestimmten Subjektpopulation verabreicht wird. Z.B. kann eine therapeutisch wirksame Menge bei einem Menschen oder einem anderen Säuger experimentell in einem Laboraufbau oder einer klinischen Einrichtung bestimmt werden oder sie kann die Menge sein, die durch die Richtlinien der United States Food and Drug Administration oder einer äquivalenten ausländischen Behörde für die spezielle Krankheit und das behandelte Subjekt gefordert wird.
Es sollte anerkannt werden, dass die Bestimmung geeigneter Dosierungsformen, Dosierungsmengen und Verabreichungswege innerhalb des Levels des gewöhnlichen Kenntnisstandes in dem pharmazeutischen und medizinischen Fachgebiet liegt und unten beschrieben wird.
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Sirups, eines Elixiers, einer Suspension, eines Pulvers, eines Granulats, einer Tablette, einer Kapsel, einer Lutschtablette, einer Pastille, einer wässrigen Lösung, einer Creme, einer Salbe, einer Lotion, eines Gels, einer Emulsion etc. formuliert sein. Vorzugsweise wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Abnahme, wie quantitativ oder qualitativ gemessen, bei den Symptomen oder einem Krankheitsanzeichen, assoziiert mit einer PI3K-vermittelten Störung, bewirken.
Zum Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aroma-gebende Mittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenzerfallsförderungsmittel oder Verkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der sich in Mischung mit der fein zerteilten aktiven Komponente befindet. In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in den geeigneten Anteilen vermischt und in der gewünschten Form und Größe verpresst.
Die Pulver und Tabletten enthalten von 1% bis 95% (G/G) der aktiven Verbindung. In bestimmten Ausführungsformen reicht die aktive Verbindung von 5% bis 70% (G/G). Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" bzw. "Herstellung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Verkapselungsmaterial als Träger einschließen, was eine Kapsel bereitstellt, in welcher die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der somit damit in Verbindung ist. In gleicher Weise sind Cachets und Lutschtabletten bzw. Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Lutschtabletten können als feste Dosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und die aktive Komponente wird darin, wie mittels Rühren, homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigen gelassen.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser- oder Wasser/Propylenglykollösungen, ein. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert sein.
Wässrige Lösungen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter färbender Mittel, Aroma-gebender Mittel, Stabilisatoren und Verdickungsmittel, wie gewünscht, hergestellt werden. Wässrige Suspensionen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürliche oder synthetische Gummen, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere gut bekannte Suspendiermittel, hergestellt werden.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente färbende Mittel, Aroma-gebende Mittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, solubilisierende Mittel und dergleichen enthalten.
Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosierungsform ("unit dosage form"). In einer derartigen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Ebenso kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Lutschtablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl eines Beliebigen davon in abgepackter Form sein.
Die Menge an aktiver Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann von 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 1,0 mg bis 100 mg, oder von 1% bis 95% (G/G) einer Einheitsdosis gemäß der speziellen Applikation und der Wirksamkeit der aktiven Komponente variiert oder angepasst werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
Pharmazeutisch annehmbare Träger werden teilweise durch die spezielle Zusammensetzung, die verabreicht wird, sowie durch das spezielle Verfahren, das zum Verabreichen der Zusammensetzung verwendet wird, festgelegt. Demgemäß gibt es eine breite Vielfalt geeigneter Formulierungen von pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung (siehe z.B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Aufl., Gennaro et al., Hrsg., Lippincott Williams and Wilkins, 2000).
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, allein oder in Kombination mit anderen geeigneten Komponenten, kann in Aerosolformulierungen (d.h., sie können "vernebelt" werden), die über Inhalation verabreicht werden sollen, eingearbeitet werden. Aerosolformulierungen können in unter Druck stehende annehmbare Treibmittel, wie Dichlordifluormethan, Propan, Stickstoff, und dergleichen, eingebracht werden.
Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. über intravenöse, intramuskuläre, intradermale und subkutane Wege, geeignet sind, schließen wässrige und nichtwässrige, isotonische sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel, Solubilisierungsmittel, Verdickungsmittel, Stabilisatoren und Konservierungsstoffe einschließen, ein. In der Praxis dieser Erfindung können die Zusammensetzungen z.B. mittels intravenöser Infusion, oral, topisch, intraperitoneal, intravesikal oder intrathekal verabreicht werden. Die Verbindungsformulierungen können in verschlossenen Behältern mit Einheitsdosis oder mehreren Dosen, wie Ampullen und Fläschchen, vorgelegt werden. Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Die an ein Subjekt verabreichte Dosis sollte im Kontext der vorliegenden Erfindung ausreichend sein, um eine günstige therapeutische Reaktion in dem Subjekt über die Zeit zu bewirken. Der Begriff "Subjekt" bezieht sich auf ein Mitglied der Klasse Mammalia. Beispiele für Säuger schließen, ohne Einschränkung, Menschen, Primaten, Schimpansen, Nager, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Pferde, Vieh, Hunde, Katzen, Schafe und Kühe ein.
Die Dosis wird durch die Wirksamkeit der speziellen Verbindung, die eingesetzt wird, und den Zustand des Subjekts, sowie das Körpergewicht oder die Oberfläche des Subjekts, das behandelt werden soll, bestimmt. Die Größe der Dosis wird auch durch das Vorhandensein, die Beschaffenheit und das Ausmaß jeglicher nachteiliger Nebenwirkungen bestimmt, die die Verabreichung einer speziellen Verbindung bei einem speziellen Subjekt begleiten. Beim Bestimmen der wirksamen Menge der Verbindung, die in der Behandlung oder Prophylaxe der behandelten Störung verabreicht werden soll, kann der Arzt Faktoren wie die Plasmaspiegel der Verbindung im Kreislauf ("circulating plasma levels of the compound"), die Verbindungstoxizitäten und/oder das Fortschreiten der Krankheit etc. beurteilen. Im Allgemeinen beträgt das Dosisäquivalent einer Verbindung von etwa 1 μg/kg bis 100 mg/kg für ein typisches Subjekt. Viele verschiedene Verabreichungsverfahren sind den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt.
Zur Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Rate bzw. Geschwindigkeit verabreicht werden, die durch Faktoren bestimmt wird, die, ohne Einschränkung darauf, den LD₅₀(-Wert) der Verbindung, das pharmakokinetische Profil der Ver bindung, kontraindizierte Wirkstoffe und Nebenwirkungen der Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen, wie auf das Gewicht und den Gesamtgesundheitszustand des Subjektes zutreffend, einschließen können. Die Verabreichung kann über einzelne oder geteilte Dosen ausgeführt werden.

Beispiele einer typischen Tabletten-, parenteralen und Pflasterformulierung schließen das Folgende ein: TABLETTENFORMULIERUNGSBEISPIEL 1

Tablettenformulierung
Inhaltsstoff	Menge
Verbindung der Formeln I-XII	50 mg
Lactose	80 mg
Getreide- bzw. Maisstärke (zum Mischen)	10 mg
Getreide- bzw. Maisstärke (für Paste)	8 mg
Magnesiumstearat (1%)	2 mg
	150 mg

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z.B. eine Verbindung der Formeln I-XII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon) können mit der Lactose und der Getreide- bzw. Maisstärke (zum Mischen) gemischt werden und bis zur Gleichmäßigkeit bis zu einem Pulver vermischt werden. Die Getreide- bzw. Maisstärke (für Paste) wird in 6 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, um eine Paste zu bilden. Die Paste wird zu dem vermischten Pulver zugegeben, und das Gemisch wird granuliert. Die feuchten Granulate bzw. Körnchen werden durch ein starres Sieb Nr. 8 ("No. 8 hard screen") geführt und bei 50°C getrocknet. Das Gemisch wird mit 1% Magnesiumstearat als Schmiermittel versehen ("lubricated") und in eine Tablette verpresst. Die Tabletten werden an einen Patienten mit einer Rate von 1 bis 4 jeden Tag für die Behandlung einer PI3K-vermittelten Störung oder eines PI3K-vermittelten Zustandes verabreicht.
PARENTERALE LÖSUNGSFORMULIERUNG – BEISPIEL 1
In eine Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zur Injektion können 20,0 g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zugegeben werden. Das Gemisch wird gerührt, und der pH wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Das Volumen wird mit Wasser zur Injektion auf 1000 ml eingestellt. Die Lösung wird sterilisiert, in 5,0 ml-Ampullen gefüllt, von denen jede 2,0 ml (40 mg der erfindungsgemäßen Verbindung) enthält, und es wird unter Stickstoff verschlossen. Die Lösung wird mittels Injektion an ein Subjekt verabreicht, das an einer PI3K-vermittelten Störung oder einem PI3K-vermittelten Zustand leidet und einer Behandlung bedarf.
PFLASTERFORMULIERUNGSBEISPIEL 1
Zehn Milligramm einer Verbindung der vorliegenden Erfindung können mit 1 ml Propylenglykol und 2 mg Acryl-basiertem Polymerklebstoff, enthaltend ein harzartiges Vernetzungsmittel, gemischt werden. Das Gemisch wird auf einen undurchlässigen Träger (30 cm²) aufgebracht, und dies wird auf dem oberen Rücken eines Patienten für eine Behandlung mit verzögerter Freisetzung ("sustained release") einer PI3K-vermittelten Störung oder eines PI3K-vermittelten Zustandes appliziert.
V. VERFAHREN ZUM BEHANDELN VON PI3K-VERMITTELTEN STÖRUNGEN UND PI3K-VERMITTELTEN ZUSTÄNDEN
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, können an ein Subjekt verabreicht werden, das an einer PI3K-vermittelten Störung oder einem PI3K-vermittelten Zustand leidet. PI3K-vermittelte Störungen und PI3K-vermittelte Zustande können prophylaktisch, akut und chronisch unter Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Störung oder des Zustandes behandelt werden. Typischerweise ist der Wirt oder das Subjekt in jedem dieser Verfahren ein Mensch, obwohl andere Säuger ebenfalls Nutzen aus der Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ziehen können.
In therapeutischen Applikationen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer breiten Vielfalt oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Der Begriff "verabreichen" bezieht sich auf das Verfahren des Inkontaktbringens einer Verbindung mit einem Subjekt. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mittels Injektion, d.h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal, parenteral ("parentally") oder intraperitoneal, verabreicht werden. Die hierin beschriebenen Verbindungen können auch mittels Inhalation, z.B. intranasal, verabreicht werden. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal, topisch und über Implantate verabreicht werden. In bestimmten Ausführungsformen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral abgegeben. Die Verbindungen können auch rektal, bukkal, intravaginal, Okular, andial ("andially") oder durch Insufflation abgegeben werden.
Die in dem pharmazeutischen Verfahren der Erfindung eingesetzten Verbindungen können in einer Anfangsdosierung von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 100 mg/kg täglich verabreicht werden. In bestimmten Ausführungsformen beträgt der tägliche Dosierungsbereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Subjekts, der Schwere des behandelten Zustandes und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns bzw. Arztes. Allgemein wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen begonnen, welche geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung in kleinen Schrittgrößen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht wird. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit kann die tägliche Gesamtdosierung geteilt und in Portionen während des Tages, falls gewünscht, verabreicht werden. Der Begriff "Behandlung" schließt die akute, chronische oder prophylaktische Verringerung oder Linderung von mindestens einem Symptom oder Charakteristikum ein, das mit der behandelten Störung assoziiert ist oder durch diese verursacht wird. Z.B. kann die Behandlung die Verringerung einiger Symptome einer Störung, die Inhibierung der pathologischen Progression einer Störung oder die vollständige Beseitigung einer Störung einschließen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an ein Subjekt co-verabreicht werden. Der Begriff "co-verabreicht" bedeutet die Verabreichung von zwei oder mehreren verschiedenen pharmazeutischen Mitteln oder Behandlungen (z.B. Strahlenbehandlung), die an ein Subjekt verabreicht werden, durch Kombination in derselben pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen. Somit involviert die Co-Verabreichung die Verabreichung zur gleichen Zeit einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend zwei oder mehr pharmazeutische Mittel, oder die Verabreichung von zwei oder mehreren verschiedenen Zusammensetzungen an dasselbe Subjekt zur gleichen Zeit oder zu verschiedenen Zeiten. Z.B. wurde einem Subjekt, dem eine erste Dosierung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, um 8 Uhr verabreicht wird, und dem anschließend 1-12 Stunden später am selben Tag, z.B. 18 Uhr, CELEBREX^® verabreicht wird, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit CELEBREX^® co-verabreicht. Alternativ könnte z.B. einem Subjekt eine einzelne Dosierung, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und CELEBREX^®, um 8 Uhr verabreicht werden, wodurch ihm eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und CELEBREX^® co-verabreicht wurden.
Somit können die Verbindungen der Erfindung auch mit Verbindungen co-verabreicht werden, die für die Behandlung von Krebs zweckmäßig sind (z.B. cytotoxische Wirkstoffe, wie TAXOL^®, Taxoter, GLEEVEC^® (Imatinib-Mesylat), Adriamycin, Daunomycin, Cisplatin, Etoposid, ein Vincaalkaloid, Vinblastin, Vincristin, Methotrexat oder Adriamycin, Daunomycin, Cisplatinum, Etoposid und Alkaloide, wie Vincristin, Farnesyltransferase-Inhibitoren, Endostatin und Angiostatin, VEGF-Inhibitoren und Antimetabolite, wie Methotrexat. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem Taxan-Derivat, einem Platinkoordinationskomplex, einem Nucleosidanalogon, einem Anthracyclin, einem Topoisomerase-Inhibitor oder einem Aromatase-Inhibitor verwendet werden. Strahlenbehandlungen können auch mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Krebsarten co-verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Verbindungen co-verabreicht werden, die für die Behandlung einer thrombolytischen Erkrankung, Herzerkrankung, eines Schlaganfalls etc., zweckmäßig sind (z.B. Aspirin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Antikoagulantien, antithrombozytäre Wirkstoffe ("antiplatelet drugs") (z.B. PLAVIX^®, Clopidogrel-Bisulfat), ein Statin (z.B. LIPITOR^® (Atorvastatin-Calcium), ZOCOR^® (Simvastatin), CRESTOR^® (Rosuvastatin) etc.), ein Betablocker (z.B. Atenolol), NORVASC^® (Amlodipin-Besylat) und ein ACE-Hemmer (z.B. Accupril^® (Quinapril-Hydrochlorid), Lisinopril etc.)
Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Behandlung von Hypertonie mit Verbindungen, wie ACE-Hemmern, lipidsenkenden Mitteln, wie Statin, LIPITOR^® (Atorvastatin-Calcium), Calciumkanalblockern, wie NORVASC^® (Amlodipin-Besylat), co-verabreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Fibraten, Betablockern, NEPI-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten und Thrombozytenaggregationshemmern verwendet werden.
Zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Mitteln wie TNF-α-Inhibitoren, wie monoklonale Anti-TNF-α-Antikörper (wie REMICADE^® CDP-870 und HUMIRA^TM (Adalimumab), und TNF-Rezeptor-Immunglobulin-Fusionsmolekülen (wie ENBREL^®), IL-1-Inhibitoren, Rezeptor-Antagonisten oder löslichem IL-1Rα (z.B. KINERET^TM oder ICE-Inhibitoren), nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), Piroxicam, Diclofenac, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen, Ibuprofen, Fenamaten, Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac, "Apazone", Pyrazolone, Phenylbutazon, Aspirin, Cox-2-Inhibitoren (wie CELEBREX^® (Celecoxib), VIOXX^® (Rofecoxib), BEXTRA^® (Valdecoxib) und Etoricoxib), Metalloprotease-Inhibitoren (vorzugsweise MMP-13-selektive Inhibitoren), NEUROTIN^®, Pregabalin, Methotrexat geringer Dosis, Leflunomid, Hydroxychloroquin, D-Penicillamin, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold co-verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können mit bestehenden therapeutischen Mitteln für die Behandlung von Osteoarthritis co-verabreicht werden. Geeignete Mittel, die in Kombination verwendet werden sollen, schließen standardmäßige nicht-steroidale Antirheumatika (hierin nachstehend NSARs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac, "Apazone", Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, Cox-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib, Analgetika, und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc, ein.
Die Verbindungen der Erfindung können auch mit antiviralen Mitteln, wie Viracept, AZT, Aciclovir und Famciclovir, und antiseptischen Verbindungen, wie "Valant", co-verareicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Wirkstoffen (wie Deprenyl, L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren ("comP inhibitors"), wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nicotin-Agonisten, Dopamin-Agonisten und Inhibitoren der neuronalen Stickoxidsynthase) und Wirkstoffe gegen Alzheimer, wie Donepezil, Tacrin, NEUROTIN^®, Pregabalin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat, co-verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zusätzlich mit Osteoporosemitteln, wie EVISTA^® (Raloxifen-Hydrochlorid), Droloxifen, Lasofoxifen oder Fosomax, und immunsuppressiven Mitteln, wie FK-506 und Rapamycin, co-verabreicht werden. BEISPIELE BEISPIELE A.1-A.16

^a ¹H-NMR (400 MHz, DCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHZ, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

Intermediat 1 – 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid.
Methoxyzimtsäure (15,0 g, 84,3 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (0,643 ml, 7,96 mmol), DMF (6,16 ml, 80,0 mmol) und Chlorbenzol (105 ml) in einem Argon-gespülten Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet war, gelöst. Thionylchlorid (31,4 ml, 430 mmol) wurde über eine Spritze zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde gerührt und unter kräftigem Rückfluss 48 Stunden lang erhitzt. Das Reaktion(sgemisch) wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und es wurde dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (~40 ml) gelöst und wurde dann mit einem Überschuss an Hexanen verdünnt. Die Verdünnung wurde auf etwa die Hälfte des Volumens unter Erhalt eines Präzipitats konzentriert. Das feste Präzipitat wurde abfiltriert, gesammelt und in vacuo unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (Intermediat 1, 9,8 g, 45% Ausbeute) als orangefarbener Feststoff getrocknet. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2,2, 11H, 7.26 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
Intermediat 2 – 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester.
Intermediat 1 (9,8 g, 38 mmol) wurde mit Phenol (17,7 g, 189 mmol), Pyridin (~6 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (400 mg, 3,3 mmol) in CH₂Cl₂ (47 ml) bei Raumtemperatur unter Umgebungsatmosphäre sechs Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (Ethylacetat) gelöst, mit 5%iger wässriger Citronensäure gewaschen, gefolgt von einem Waschschritt mit Salzlösung, anschließend über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Flash-Chromatographie [CH₂Cl₂/Hexane (1:4)] unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester (Intermediat 2, 7,879 g, 66% Ausbeute) als Feststoff gereinigt. MS: M+1=319,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7.26 (m, 4H), 3.94 (s, 3H).
Intermediat 3 – 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester.
Zu einer gerührten Lösung bei 0°C von Intermediat 2 (6,00 g, 18,9 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) und Trifluoressigsäure (20 ml) wurde 30%iges wässriges H₂O₂ (6,4 ml, 56,6 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei 0°C 15 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde erneut auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung bei 0°C zugegeben. Das gequenchte Gemisch wurde mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Flash-Chromatographie [EtOAc/Hexane (1:4, dann 2:3)] unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester (Intermediat 3, 3,01 g, 48% Ausbeute) als Feststoff gereinigt. MS: M+1=335,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.22 (dd, 2,44, 8,5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). Mikroanalyse (C₁₆H₁₁O₄SCl): berechnet: C, 57,40; H, 3,31; N, 0,00. Gefunden: C, 57,39; H, 3,16; N, <0,05.
Intermediat 4 – 5-Methoxy-1-oxo-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester.
Zu einer gerührten Lösung von Phenol (0,12 g, 1,09 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde Natriumhydrid (0,0237 g, 0,988 mmol) zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann tropfenweise zu einem heterogenen Gemisch von Intermediat 3 (0,300 g, 0,898 mmol) in Dioxan (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde homogen. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann mit Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Flash-Chromatographie [EtOAc/CH₂Cl₂ (1:49, dann 1:20)] unter Erhalt von 5-Methoxy-1-oxo-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester (Intermediat 4, 0,167 g, 47% Ausbeute) als klares Glas gereinigt. MS: M+1=393,2 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7.28 (m, 9H), 6,95 (m, 3H), 3.80 (s, 3H). Anal. berechn. für C₂₂H₁₆O₅S: C, 67,33; H, 4,11; N, 0,00. Gefunden: C, 67,02; H, 4,14; N, <0,05.
Intermediat 5 – 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester.
Zu einer gerührten Lösung von Intermediat 4 (0,157 g, 0,400 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde Natriumiodid (0,180 g, 1,20 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt und dann in einem Eiswasserbad auf 0°C gekühlt. Chlortrimethylsilan (0,101 ml, 0,800 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben. Das Eiswasserbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%igem wässrigen Natriumthiosulfat (~40 ml) verdünnt und mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Flash- Chromatographie [5% EtOAc-Hexane] unter Erhalt von 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester (Intermediat 5, 0,126 g, 84% Ausbeute) gereinigt. MS: M+1=377,2 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (m, 3H), 3.70 (s, 3H).
Intermediat 6 – 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure
Intermediat 5 (0,120 g, 0,319 mmol) wurde mit wässrigem 1,0 M LiOH (0,638 ml, 0,638 mmol), MeOH (0,25 ml) und THF (2,25 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat(lösung) verdünnt und zweimal mit Diethylether gewaschen. Der wässrige Teil wurde mit 1N HCl angesäuert. Der angesäuerte wässrige Teil wurde dann mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, durch Celite filtriert und unter Erhalt von 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (Intermediat 6, 0,091 g, 95% Ausbeute) konzentriert. MS: M+1=301,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H).
Beispiel A.1.

5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Intermediat 6 (0,086 g, 0,29 mmol) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,097 g, 0,60 mmol) in frisch destilliertem THF (6 ml) in einem Argon-gespülten Kolben bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. 5-Aminotetrazol (0,056 g, 0,66 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktion(sgemisch) wurde unter kräftigem Rückfluss fünf Stunden lang gerührt. Das Reaktion(sgemisch) wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit H₂O (~15 ml) verdünnt. 1N HCl wurde tropfenweise zugegeben, bis ein Feststoff präzipitierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und H₂O gewaschen. Das Filterkuchenmaterial wurde gesammelt und mittels HPLC-Chromatographie in präparativem Maßstab unter Erhalt von 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (Beispiel A.1, Intermediat 7, 0,0062 g, 6% Ausbeute) gereinigt. MS: M+1=368,2 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.10 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.81 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H).
Die Titelverbindungen der Beispiele A.2 bis A.8 wurden in einer zu Beispiel A.1 analogen Weise synthetisiert, indem Phenol in der Synthese von Intermediat 4 durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen Alkohol (z.B. Pyridinol) ersetzt wurde.
Beispiel A.2.

3-(Biphenyl-3-yloxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.3.

5-Methoxy-3-m-tolyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.4.

5-Methoxy-3-(3-nitrophenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.5.

5-Methoxy-3-(pyridin-3-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.6.

3-(3-Acetylaminophenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.7.

3-(3-Acetylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.8.

3-(3-Dimethylaminophenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Intermediat 8 – 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
Intermediat 1 (2,00 g, 7,69 mmol) wurde mit 5-Aminotetrazol (0,719 g, 8,46 mmol) und Triethylamin (1,22 ml, 8,80 mmol) in Acetonitril (38 ml) 90 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch) wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und ein Feststoff präzipitierte. Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Acetonitril und Diethylether gespült. Der Filterkuchen wurde unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (Interemdiat 8, 1,72 g, 72% Ausbeute) in vacuo getrocknet. MS: M+1=310,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.29 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
Intermediat 9 – 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
Zu einer gerührten Lösung bei 0°C von Intermediat 8 (5,12 g, 16,6 mmol) in CH₂Cl₂ (26 ml) und Trifluoressigsäure (26 ml) wurde 30%iges wässriges H₂O₂ (3,75 ml, 33,1 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde zehn Minuten lang bei 0°C und dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde erneut auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung bei 0°C zugegeben. Ein Feststoff präzipitierte und wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit H₂O gespült und dann unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (Intermediat 9, 4,89 g, 91% Ausbeute) in vacuo getrocknet. MS: M+1=326,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.31 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 8.10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
Intermediat 10 – 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
Intermediat 9 (0,200 g, 0,615 mmol) wurde mit 3,5-Dimethylphenol (0,090 g, 0,738 mmol) in Dioxan (6 ml) gemischt. Natriumhydrid (0,0389 g, 1,62 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch) wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und dann in vacuo konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diethylether (~15 ml) und Essigsäure (~0,5 ml) aufgeschlämmt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Diethylether gespült. Der Filterkuchen wurde gesammelt, in einem Minimum an Acetonitril gelöst und mit H₂O verrieben. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit H₂O gespült und unter Erhalt von 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (Intermediat 10, 0,093 g, 97% Ausbeute) in vacuo getrocknet. MS: M+1=412,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.71 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 8.03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.11 (s, 6H).
Beispiel A.9

3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (0,089 g, 0,22 mmol) wurde mit Natriumiodid (0,098 g, 0,65 mmol) in Acetonitril (1,0 ml) bei Raumtemperatur zwei Minuten lang gemischt und gerührt. Chlortrimethylsilan (0,051 ml, 0,43 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei Raumtemperatur zwei Minuten lang gerührt und dann mit 10%iger wässriger Natriumthiosulfat(lösung) gequencht, bis die rote Farbe verschwand ("dissipated"). Das gequenchte Reaktion(sgemisch) wurde mit H₂O verdünnt, bis ein Feststoff präzipitierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Erhalt von 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (Beispiel A.9, Intermediat 11) in quantitativer Ausbeute in vacuo getrocknet. MS: M+1=396,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 18.08 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
Die Titelverbindungen der Beispiele A.10 bis A.16 wurden in einer zu Beispiel A.9 analogen Weise synthetisiert, indem 3,5-Dimethylphenol durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen Alkohol (z.B. Naphthalin-2-ol) ersetzt wurde.
Beispiel A.10.

5-Methoxy-3-(naphthalin-2-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.11.

3-(3-Ethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.12.

5-Methoxy-3-(3-morpholin-4-ylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.13.

3-(3-Isopropylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.14.

3-(3-Isopropyl-5-methylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.15.

3-(2-Ethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel A.16.

3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

BEISPIELE B.1-B.75

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

Beispiel B.1.
5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid wurde in einer zu Beispiel A.1 analogen Weise mit den folgenden Ausnahmen synthetisiert:
Methoxyzimtsäure (siehe Synthese von Intermediat 1 oben) wurde durch 3-Methoxy-4-methylzimtsäure ersetzt. 3-Methoxy-4-methylzimtsäure wurde wie folgt synthetisiert:
Intermediat 12 – 3-Methoxy-4-methylzimtsäure.
3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)acrylsäure-Ausgangsmaterial wurde gemäß der folgenden Reaktion hergestellt: 3-Methoxy-4-methylbenzaldehyd (20,0 ml, 137 mmol) wurde mit Malonsäure (27,2 g, 206 mmol) in einem Gemisch aus Piperidin (6 ml) und Pyridin (200 ml) 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf die Hälfte des Volumens konzentriert. H₂O (~20 ml) und 1N HCl (~6 ml) wurden unter Erhalt eines Feststoffpräzipitates zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 1N HCl und dann mit H₂O gespült und anschließend unter Erhalt von 3-Methoxy-4-methylzimtsäure (Intermediat 12) in quantitativer Ausbeute in vacuo getrocknet. MS: M+1=193,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, J=16 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
In der zu der Synthese von Intermediat 2 analogen Reaktion wurden Phenol und Pyridin durch Isopropanol bzw. Triethylamin ersetzt, um den Isopropylester anstelle des Phenylesters von Intermediat 2 zu liefern.
Die übrigen Stufen in der Synthese von B.1 wurden bis zu der 5-Aminotetrazol-Kupplungsstufe in einer analogen Weise zu Beispiel A.1 durchgeführt. Die letzte Stufe, die 5-Aminotetrazol-Kupplung, wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: 5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,379 g, 1,21 mmol) wurde in wasserfreiem CH₂Cl₂ (6 ml) in einem Argon-gespülten Kolben gelöst. Ein katalytischer Tropfen DMF, gefolgt von Oxalylchlorid (0,158 ml, 1,82 mmol), wurde über eine Spritze zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Acetonitril (6 ml) und dann 5-Aminotetrazol (0,155 g, 1,82 mmol) und Triethylamin (0,506 ml, 3,64 mmol) wurden zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gerührt und wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktion(sgemisch) wurde mit H₂O verdünnt und mit 1N HCl angesäuert, bis ein Feststoff präzipitierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit H₂O gespült. Der Filterkuchen wurde in einem Minimum an MeOH aufgeschlämmt und erneut filtriert und unter Erhalt von 5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (Beispiel B.1, Intermediat 13, 0,299 g, 65% Ausbeute) in vacuo getrocknet. MS: M+1=382,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.2 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7.08 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Beispiel B.2.
3-(3-Ethylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid wurde in einer zu Beispiel A.9 analogen Weise, ausgehend von Intermediat 12 und durch Ersetzen von 3,5-Dimethylphenol durch 3-Ethylphenol, synthetisiert.
Die Titelverbindungen der Beispiele B.3 und B.5-B.35 wurden in einer zu Beispiel B.2 analogen Weise synthetisiert, indem 3-Ethylphenol durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen Alkohol ersetzt wurde.
Die Titelverbindungen der Beispiele B.4 und B.36-B.75 wurden in einer zu Beispiel B.1 analogen Weise synthetisiert, indem Phenol als R¹-L-OH durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen Alkohol ersetzt wurde.
Beispiel B.3.

5-Methoxy-6-methyl-3-(naphthalin-2-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.4.

3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.5.

3-(6-Bromnaphthalin-2-yloxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.6.

{4-[5-Methoxy-6-methyl-2(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yloxy]phenyl}essigsäureethylester.

Beispiel B.7.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.8.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.9.

3-(3-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.10.

3-[4-(2-Bromethyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.11.

5-Methoxy-6-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.12.

3-(4-Isopropylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.13.

3-(4-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.14.

3-(4-Hexyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.15.

3-(4-Benzyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.16.

3-(4-Cyclohexylmethoxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.17.

3-(4-Cyclopentyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.18.

3-(3-tert.-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.19.

3-(4-tert.-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.20.

3-(Biphenyl-4-yloxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.21.

3-(4-Cycloheptyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.22.

3-(4-Cyclohexyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.23.

3-(3,4-Di-tert.-butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.24.

5-Methoxy-6-methyl-3-(4-phenoxyphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.25.

3-[4-(2-tert.-Butylsulfanylethyl)phenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.26.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(1-methylcyclohexyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.27.

3-[4-(1,4-Dimethylcyclohexyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.28.

3-(4-Cyclohexyl-2-methylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.29.

3-(4-Cyclohexyl-3-methylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiphen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.30.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(1-phenylethyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.31.

5-Methoxy-6-methyl-3-(4-piperidin-1-ylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.32.

3-(4-Cyclopentylmethylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.33.

3-(4-Cyclobutoxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.34.

3-(3-Cyclopentyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.35.

3-(4-Benzoylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-cabonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (Intermediat 14).

Beispiel B.36.

3-[(4-Hydroxyphenylmethyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[bthiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Natriumborhydrid (0,0055 g, 0,146 mmol) wurde zu einer Lösung von Intermediat 14 (0,058 g, 0,12 mmol) in Methanol (0,6 ml) und THF (0,1 ml) zugegeben. Das Reaktions(gemisch) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann mit wässrigem 1N HCl (~1 ml) gequencht. Das gequenchte Reaktionsgemisch) wurde mit H₂O (~5 ml) verdünnt. Das resultierende Feststoffpräzipitat wurde abfiltriert, mit H₂O gespült und unter Erhalt von 3-[(4-Hydroxyphenylmethyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (0,057 g, 98% Ausbeute) in vacuo getrocknet.
Beispiel B.37.

5-Methoxy-6-methyl-3-(4-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.38.

3-(4-Bromphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.39.

3-(4-Fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.40.

3-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.41.

3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.42.

5-Methoxy-6-methyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.43.

5-Methoxy-6-methyl-3-(4-nitrophenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.44.

3-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.45.

5-Methoxy-6-methyl-3-(4-trifluormethoxyphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.46.

5-Methoxy-6-methyl-3-(pyridin-3-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.47.

3-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.48.

3-[4-(Cyclohexylpiperidin-1-ylmethyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.49.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(3-methylcyclopentyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.50.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(3-methylcyclopentyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.51.

3-(4-Chlorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.52.

3-[4-(3-Butylcyclohexyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.53.

5-Methoxy-6-methyl-3-(4-piperdiny-4-ylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.54.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.55.

3-[4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.56.

5-Methoxy-6-methyl-3-(2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.57.

3-(4-Cycloheptylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.58.

3-(4-Cyclopentylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.59.

5-Methoxy-3-[4-(1-methoxymethylcyclopentyl)phenoxy]-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.60.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(4-oxocyclohexyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.61.

[2-(4-{4-[5-Methoxy-6-methyl-2(2H-tetrazol-5-yicarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yloxy]phenyl}piperidiny-1-yl)-1,1-dimethyl-2-oxoethyl]carbaminsäure-tert.-butylester.

Beispiel B.62.

3-[4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.63.

3-[4-(1-Isobutyrylpiperidin-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.64.

3-[4-(1-Carbamoylcyclopentyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.65.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(tetrahydropyran-4-yl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.66.

3-[4-(3-Hydroxycyclohexyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.67.

5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(tetrahydrothiopyran-4-yl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.68.

3-[4-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.69.

3-[4-(1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyran-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.70.

5-Methoxy-6-methyl-3-(2-nitro-4-cyclohexylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.71.

3-(2-Amino-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.72.

3-(2-Methoxy-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.73.

3-(2-Chlor-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.74.

3-(2-Brom-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel B.75.

3-(2-Cyano-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

BEISPIELE C.1-C.35

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

^a ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

Intermediat 16. – 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremetbylester.
Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester (Intermediat 15, 0,2 g, 0,75 mmol) (hergestellt, wie in US-Patent 3 954 748 beschrieben) in THF (28 ml) unter N₂ wurde PS-Triphenylphosphin (Polystyroltriphenylphosphin) (1,38 g, 2,23 mmol) zugegeben, und die Suspension wurde 15 min lang gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Diethylazodicarboxylat (DEAD) (0,37 ml, 2,35 mmol) wurde zugegeben, und as Reaktionsgemisch wurde 25 min lang gerührt, gefolgt von der Zugabe von Phenethylalkohol (0,25 ml, 2,09 mmol). Das Reaktionsgemisch) wurde 5 min lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 h lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und abwechselnd mit Diethylether und Methylenchlorid (jeweils 3 × 50 ml) gewaschen. Die resultierenden Filtrate wurden bis zu einer rohen hellgelben Paste (1,04 g) des Titelprodukts konzentriert, welche ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Intermediat 17. – 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
Kaliumhydroxid (0,746 g, 13,32 mmol) wurde zu einer Lösung von Intermediat 16 (1,48 mmol) in Methanol (42 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung einer orangefarbenen Lösung unter Rückfluss erhitzt und über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit konzentrierter HCl auf pH ~3 angesäuert, dann mit einem Überschuss an Wasser unter Erhalt eines beigefarbenen Präzipitats verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und unter Erhalt von 0,489 g des Titelproduktes getrocknet.
Beispiel C.1

5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Intermediat 17 wurde in einer zu der Synthese von Intermediat 7 analogen Weise in das Titelprodukt (0,0449 g, 73% Ausbeute) umgewandelt.
Intermediat 18. – 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester.
Zu Intermediat 15 (0,2 g, 0,75 mmol) in Acetonitril (8 ml) wurde Diisopropylethylamin (Hünig-Base) (0,097 g, 0,75 mmol), gefolgt von 1-Brom-3-brommethylbenzol (0,19 g, 0,76 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen Et₂0 und H₂O verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Na₂CO₃ (-Lösung), gesättigter wässriger NaCl (-Lösung) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Umkristallisation aus Et₂O lieferte 0,08 g (24%) des Titelprodukts. MS: M+1=437,0 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38-7.0 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
Intermediat 19. – 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
Intermediat 18 (0,007 g, 0,16 mmol) wurden mit wässrigem 1,0 M NaOH (0,48 ml, 0,48 mmol), MeOH (5,0 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat (-Lösung) verdünnt und zweimal mit Diethylether gewaschen. Der wässrige Teil wurde mit 6N HCl angesäuert. Die Säure wurde mit 1:1 EtOAc/Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, unter Erhalt des Titelproduktes (0,03 g, 43% Ausbeute) über MgSO₄ getrocknet. MS: M-CO₂=375,9 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (s, 1H), 7.36 6.89 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76.
Beispiel C.2

3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Intermediat 19 (0,02 g, 0,05 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit EDAC.HCl (0,011 g, 0,055 mmol), HOBT (0,0074 g, 0,055 mmol) und 5-Aminotetrazol (0,006 g, 0,055 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, und das Produkt wurde zweimal mit 1:1 Et₂O/EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit gesättigter wässriger NaCl (-Lösung) gewaschen und dann getrocknet. Das Titelprodukt wurde aus Methanol unter Erhalt von 0,005 g (20%) umkristallisiert. Mikroanalyse: Berechn.: C, 46,54; H, 3,29; N, 14,28. Gefunden: C, 46,36; H, 3,26; N, 13,88. MS: M+1=492,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.62 (s, 1H), 7.36 6.89 (m, H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76.
Die Titelverbindungen der Beispiele C.10-C.35 wurden in einer zu Beispiel C.1 analogen Weise synthetisiert, indem der Phenethylalkohol wie in der Synthese von Intermediat 17 durch einen geeignet substituierten Alkohol ersetzt wurde.
Die Beispiele C.3-C.9 wurden in einer zu Beispiel C.2 analogen Weise synthetisiert, indem 1-Brom-3-Brommethylbenzol durch ein geeignet substituiertes Brommethylbenzol oder Brommethylnaphthalin ersetzt wurde.
Beispiel C.3.

3-(3,4-Difluorbenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.4.

3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.5.

5,6-Dimethoxy-3-(3-trifluormethylbenzyloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.6.

3-(3,5-Dimethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.7.

3-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.8.

5,6-Dimethoxy-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.9.

5,6-Dimethoxy-3-(naphthalin-2-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.10.

5,6-Dimethoxy-3-((R)-1-methyl-2-phenylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.11.

5,6-Dimethoxy-3-(pyridin-3-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.12.

5,6-Dimethoxy-3-(3-phenoxybenzyloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.13.

3-(2,2-Diphenylethoxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.14.

5,6-Dimethoxy-3-(pyridin-2-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.15.

5,6-Dimethoxy-3-(2-chinolin-5-ylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.16.

3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethoxy]-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.17.

5,6-Dimethoxy-3-(2-naphthalin-1-ylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.18.

5,6-Dimethoxy-3-(pyridin-4-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.19.

3-(3-Dimethylaminobenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.20.

3-(2-Cyclohexylmethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.21.

5,6-Dimethoxy-3-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)ethoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.22.

5,6-Dimethoxy-3-(naphthalin-1-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.23.

5,6-Dimethoxy-3-((S)-2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.24.

5,6-Dimethoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.25.

3-(3-Cyclopentyloxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.26.

3-(3-Cyclohexylmethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.27.

3-[2-(4-Dimethylaminophenyl)ethoxy]-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.28.

5,6-Dimethoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.29.

5,6-Dimethoxy-3-((S)-1-methyl-2-phenylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.30.

3-(4-Cyclohexylbenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.31.

3-(3,5-Di-tert.-butylbenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.32.

3-[2-(3,5-Dimethylphenyl)ethoxy]-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.33.

5,6-Dimethoxy-3-(3-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.34.

5,6-Dimethoxy-3-(2-methyl-2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel C.35.

5,6-Dimethoxy-3-((R)-2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid. BEISPIELE D.1-D.9

Beispiel D.1.
6-Methoxy-5-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid wurde in einer zu Beispiel A.1 analogen Weise mit den folgenden Ausnahmen synthetisiert: Das 3-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)acrylsäure (Intermediat 20)-Ausgangsmaterial wurde aus 3-Methyl-4-methyloxybenzaldehyd in einer zu der Synthese von Intermediat 12 analogen Weise hergestellt. MS: M+1=193,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (d, J=16 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Die Beispiele D.2 bis D.9 wurden in einer zu Beispiel D.1 analogen Weise synthetisiert, indem Phenol als R¹-L-OH durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen Alkohol ersetzt wurde.
Beispiel D.2.

3-(3-Formylphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel D.3.

3-(3-Cyanophenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel D.4.

3-(3-Carbamimidoylphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Wasserfreies HCl-Gas wurde durch eine gekühlte (-78°C) Lösung von Beispiel D.3 (0,034 g, 0,084 mmol) in wasserfreiem Ethanol (4 ml) fünf Minuten lang hindurchperlen gelassen. Das Reaktion(sgemisch) wurde dann 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde dann in 2,0M NH₃ in Ethanol (4 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt der Titelverbindung (0,024 g, 96% Ausbeute) konzentriert. MS: M-1=422,1 (APCI).
Beispiel D.5.

3-(4-Ethoxyphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel D.6.

3-(4-tert.-Butylphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel D.7.

3-(3-tert.-Butylphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Beispiel D.8.

3-{4-[3-(4-Chlorphenenyl)sulfanylpropyl]phenoxy}-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazolyl)amid-Trifluoressigsäuresalz.

Intermediat 20 wurde in 3-Chlor-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (Intermediat 21) unter den gleichen Bedingungen, die zur Herstellung von Interemediat 1 verwendet worden waren, umgewandelt. 3-{4-[3-(4-Chlorphenenyl)sulfanylpropyl]phenoxy}-6-methoxy-4-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazolyl)amid-Trifluoressigsäuresalz (Beispiel D.8) wurde aus Interemediat in einer zu Beispiel A.9 analogen Weise hergestellt, indem Phenol durch 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)ethyl]phenol ersetzt wurde.
Beispiel D.9.
3-(4-[3-(4-Cyclohexyl)sulfanylpropyl]phenoxy}-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazolyl)amid-Trifluoressigsäuresalz wurde in einer zu Beispiel D.8 analogen Weise synthetisiert, indem 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)ethyl]phenol durch 4-(2-Cyclohexylsulfanylethyl)phenol ersetzt wurde. BEISPIELE H.1 UND H.2
Beispiel H.1.

3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

Bortribromid (0,837 ml, 8,85 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung bei -78°C von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure wie in der Synthese von Beispiel B.4 hergestellt, 0,700 g, 1,77 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (9 ml) zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei -78°C 10 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Mehr Bortribromid (0,800 ml, 8,46 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktion(sgemisch) wurde bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt. Das Reaktion(sgemisch) wurde vorsichtig tropfenweise mit 1:1 MeOH-H₃O gequencht. Das gequenchte Gemisch wurde mit 1N HCl verdünnt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Extrakte wurden filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Minimum an CH₂Cl₂ gelöst und mit Hexanen unter Erhalt eines Feststoffspräzipitats verrieben. Der Feststoff wurde filtriert und unter Erhalt von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (Interemediat 21, 0,510 g, 75% Ausbeute) getrocknet. MS: M+1=383,1 (APCI). Intermediat 21 wurde mit 5-Aminotetrazol in der Synthese von Intermediat 13 unter Erhalt des Titelprodukts gekuppelt.
Beispiel H.2.

3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.

NaOH (1,6 g, gelöst in 1,6 ml H₂O) wurde zu einer 0°C-Lösung von Intermediat 21 (0,310 g, 0,811 mmol) in Dioxan (8 ml) in einem Dreihalskolben, der mit einem auf -78°C gekühlten Kühlfinger ausgestattet war, zugegeben. Chlordifluormethan (~10 ml) wurde in den Kolben kondensieren gelassen. Das Reaktion(sgemisch) wurde vier Stunden lang auf 75°C erhitzt (wobei der Kühlfinger bei -78°C gehalten wurde). Das Reaktion(sgemisch) wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit 1N HCl angesäuert. Das Reaktion(sgemisch) wurde mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Flash-Chromatographie (0-100% Aceton-CH₂Cl₂-Gradientenelution) unter Erhalt von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,202 mg, 57% Ausbeute) gereinigt. MS: M+1=433,0 (APCI). 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure wurde wie in der Synthese von Interemediat 13 unter Erhalt des Titelproduktes an 5-Aminotetrazol gekuppelt. BEISPIELE K.1-K.2
Beispiel K.1.

3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amid.

3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (0,400 g, 0,863 mmol, Beispiel B.4) wurde mit Diisopropylethylamin (0,420 ml, 2,41 mmol) in Dichlormethan (6 ml) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt, und Methyliodid (0,096 ml, 1,90 mmol) wurde zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktion(sgemisch) wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Diisopropylethylamin (0,060 ml) und Methyliodid (0,020 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Mehr Diisopropylethylamin (0,060 ml) und Methyliodid (0,020 ml) wurden zugegeben, und das Reaktion(sgemisch) wurde weitere 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktion(sgemisch) wurde mit 1 M HCl gequencht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H₂O, dann Salzlösung, gewaschen und dann konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelsäule mit 45% Diethylether/Hexanen geleitet. Das gesammelte Material wurde konzentriert und mit Diethylether unter Erhalt des Titelprodukts (0,070 g, 37% Ausbeute) verrieben.
Beispiel K.2.

3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethyl(2H-tetrazol-5-yl)amid.

3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (wie in Beispiel B.4 hergestellt) wurde in 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyanobenzo[b]thiophen-2-carboxamid in einer Weise umgewandelt, die mit der Ausnahme, dass Aminotetrazol durch Cyanamid ersetzt wurde, zu der 5-Aminotetrazol-Kupplungsreaktion aus Beispiel B.1 analog ist.
3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyanobenzo[b]thiophen-2-carboxamid (0,115 g, 0,273 mmol) wurde mit Natriumhydrid (0,008 g, 0,273 mmol) und Methyliodid (0,069 ml, 1,37 mmol) in DHF 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktion(sgemisch) wurde unter einem konstanten Stickstoffstrom 16 Stunden lang trocken geblasen. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (SiO₂, 10% Et₂O-Hexane → 20% Et₂O-Hexane) unter Erhalt von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyano-N-methylbenzo[b]thiophen-2-carboxamid (0,110 g, 93% Ausbeute) gereinigt.
3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyano-N-methylbenzo[b]thiophen-2-carboxamid (0,158 g, 0,364 mmol) wurde in Toluol (5 ml) gelöst. Natriumazid (0,071 g, 1,09 mmol) und anschließend Triethylammoniumchlorid (0,150 g, 1,09 mmol) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch) wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit H₂O verdünnt. Mehrere Tropfen konzentrierter HCl wurden zugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H₂O gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Analyse zeigte verbliebenes nicht-reagiertes Ausgangsmaterial an. Das Rohprodukt wurde erneut identischen Reaktionsbedingungen unterworfen und dann wie zuvor aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde in einem Minimum an MeOH aufgeschlämmt und filtriert. Der Filterkuchen wurde sparsam mit MeOH gespült. Das feste Filterkuchenmaterial wurde gesammelt und unter Hochvakuum unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,075 g, 43% Ausbeute) getrocknet. Beispiel L.1:
Intermediat 22 – 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
Zu einer eiskalten Lösung von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,25 g, 0,630 mmol) in CH₂Cl₂ (70 ml) wurde BBr₃ tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C gerührt und auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 12 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser (10 ml) gequencht. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und ein Feststoff präzipitierte. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe unter Erhalt der Titelverbindung (0,22 g, 95% Ausbeute) als gebrochen weißer Feststoff getrocknet. MS: M+1=365,1(-OH) (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.93-1.68 (m, 4H), 1.56-1.12 (m, 6H).
Intermediat 23 – 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-ethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester.
Zu einer gerührten Lösung von Intermediat 22 (0,22 g, 0,57 mmol) in DMF (20 ml) und Caesiumcarbonat (0,47 g, 1,43 mmol) wurde Iodethan (0,50 ml, 5,70 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und ein Feststoff präzipitierte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe unter Erhalt des Titelprodukts (0,24 g, 95% Ausbeute) als gebrochen weißer (Feststoff) getrocknet. MS: M+1=439,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, 4H), 7.41 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.72 (m, 6H), 1.38-1.20 (m, 9H).
Intermediat 24 – 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-ethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
Eine Lösung aus Intermediat 23 (0,24 g, 0,55 mmol) und KOH (0,30 g, 5,50 mmol) in EtOH (40 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Der wässrige Teil wurde mit 1N HCl angesäuert. Der Feststoff wurde beim Abkühlen des Filtrats präzipitiert und mit Wasser gewaschen, unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe unter Erhalt des Titelprodukts (0,21 g, 95%) getrocknet. MS: M+1=411,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.06 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.83 (q, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 5H), 1.39-1.17 (m, 8H).
Beispiel L.1. – 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-ethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
Zu einer Lösung aus Intermediat 24 (0,15 g, 0,365 mmol) und Oxalylchlorid (0,13 ml, 1,46 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde ein Tropfen DMF zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt, dann wurden Triethylamin (0,13 ml, 0,91 mmol) und 5-Aminotetrazol (0,08 g, 0,91 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 12 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, dann mit 1N HCl (30 ml), dann Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck unter Erhalt eines Öls, welches sich beim Stehenlassen verfestigte, zur Trockne eingedampft. Dieser Feststoff wurde mittels präg. HPLC (Gradient 20% H₂O bis 60% CH₃CN in 1% TFA) unter Erhalt des Titelprodukts als weißer Feststoff (30 mg, 17%) gereinigt. MS: M+1=478,1 (APCI). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.35 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.63 (q, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 5H), 1.53-1.21 (m, 8H).
BIOLOGISCHES BEISPIEL 1
PI3Kγ-Proteinexpressions- und -aufreinigungsprotokoll
Spodoptera frugiperda ("Spodtera frugiperda")-Zellen, gewachsen in ESF921-Medien, wurden mit Baculovirus, der p101 mit Glu-Anhang ("glu-tagged") exprimiert, und Baculovirus, der p110γ mit HA-Anhang ("HA-tagged") exprimiert, in einem 3:1-Verhältnis von p101-Baculovirus zu p110γ-Baculovirus coinfiziert. Sf9-Zellen wurden bis zu 1 × 10⁷ Gesamtzellzahl ("total cells")/ml in 10 l-Bioreaktoren wachsen gelassen und 48-72 Stunden nach der Infektion geerntet. Proben infizierter Zellen wurden auf Expression von p101/p110γ-PI3-Kinase mittels Immunpräzipitations- und Western Blot-Analyseverfahren (siehe unten) getestet.
Um PI3Kγ zu reinigen, wurden 4 Volumina von hypotonem Lysepuffer bei Raumtemperatur (1 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 5 mM EDTA, 1 mM Pefabloc, 0,5 μM Aprotinin, 5 μM Leupeptin, 5 μM Pepstatin, 5 μM E64, pH 8) pro Gramm Zellpaste unter Rühren auf gefrorene Zellpellets gegossen, dann wurde in einer Stickstoff-"Bombe" bei 400 psi (599HC T316, Parr Instrument Co, Moline, IL) lysiert. NaC1 wurde bis zu 150 mM zugegeben, und Natriumcholat wurde bis 1% zugegeben, und es wurde für weitere 45 Minuten gemischt. Die Lysate wurden mittels Zentrifugation bei 14.000 UpM für 25 Minuten geklärt. Die Lysate wurden dann unter Verwendung von 20 ml Harz/50 g Zellpaste auf Anti-Glu-verknüpfte Protein-G-Sepharose-Kügelchen ("anti-glu-linked Protein-G Sepaharose beads") (Covance Research Products, Richmond, CA) aufgegeben. Die Säule wurde mit 15 Volumina Waschpuffer (1 mM DTT, 0,2 mM EGTA, 1 mM Pefabloc, 0,5 μM Aprotinin, 5 μM Leupeptin, 2 μM Pepstatin, 5 μM E64, 150 mM NaCl, 1% Natriumcholat, pH 8) gewaschen. PI3Kγ wurde mit 6 Säulenvolumina Waschpuffer, der 100 μg/ml eines Peptides enthält, das mit dem Glu-Anhang bzw. Glu-Tag um die Bindung konkurriert, eluiert. Die Säulenfraktionen mit dem eluierten Protein (bestimmt durch Aufnehmen von OD₂₈₀-Ablesungen) wurden gesammelt und in 0,2 mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM Pefabloc, 5 μM Leupeptin, 0,5% Natriumcholat, 150 mM NaCl und 50% Glycerin, pH 8, dialysiert. Die Fraktionen wurden bis zur weiteren Verwendung bei -80°C gelagert.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 2
G-Protein-Untereinheiten-Expression
Spodoptera frugiperda ("Spodtera frugiperda")-Zellen wurden mit Baculovirus, der G-Protein-β₁ mit Glu-Anhang exprimiert, und Baculovirus, der G-Protein-β₂ exprimiert, in einem 1:1-Verhältnis von G-Protein-β₁ mit Glu-Anhang-Baculovirus zu G-Protein-β2-Baculovirus coinfiziert. Sf9-Zellen wurden in 10 l-Bioreaktoren wachsen gelassen und 48-72 Stunden nach der Infektion geerntet. Proben der infizierten Zellen wurden auf G-Protein-β1/β2-Expression mittels Western Blot-Analyse, wie unten beschrieben, getestet. Zelllysate wurden homogenisiert und auf eine Säule mit Kügelchen mit Glu-Anhang wie in Biologisches Beispiel 1 aufgegeben und mit einem Glu-Peptid aus der Säule verdrängt und wie in Biologisches Beispiel 1 beschrieben verarbeitet.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 3
Western Blot-Analyse
Proteinproben wurden in einem 8% Tris-Glycin-Gel laufen gelassen und auf eine 45 μM-Nitrocellulosemembran übertragen. Die Blots wurden dann mit 5% Rinderserumalbumin (BSA) und 5% Ovalbumin in TEST (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 0,1% Tween 20, pH 7,4) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur geblockt und über Nacht bei 4°C mit primärem Antikörper, verdünnt 1:1000 in TEST mit 0,5% BSA, inkubiert. Die primären Antikörper für die p110γ-, p110α-, p110β-, p85α-, G-Protein-β₁- und G-Protein-γ₂-Untereinheiten wurden von Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, erworben. Die p101-Untereinheit-Antikörper wurden bei Reserch Genetics, Inc., Huntsville, AL, basierend auf einem p101-Peptid-Antigen, entwickelt.
Nach der Inkubation mit dem primären Antikörper wurden die Blots in TEST gewaschen und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit Ziege-anti-Kaninchen-HRP-Konjugat ("goat-antirabbit HRP conjugate") (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, Produkt-Nr. 170-6515), verdünnt 1:10.000 in TEST mit 0,5% BSA, inkubiert. Die Antikörper wurden mit ECL^TM-Detektionsreagenzien (Amersham Biosciences Corp., Piscataway, New Jersey) detektiert und mit einem Kodak ISO400E-Scanner quantifiziert.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 4
Immunpräzipitation
100 μl Zellpaste aus Biologisches Beispiel 1 oder 2 wurde aufgetaut und auf Eis mit 400 μl hypotonem Lysepuffer (25 mM Tris, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc, 5 μM Leupeptin, 5 μM E64 (Roche), 1% Nonidet P40, pH 7,5-8) lysiert. Das Lysat wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit Kügelchen mit Glu-Anhang (Covance Research Products, Cambridge, England, Produkt-Nr. AFC-115P) inkubiert. Die Kügelchen wurden dreimal in Waschpuffer (20 mM Tris, pH 7,8-8, 150 mM NaCl, 0,5% NP40) gewaschen, und das Protein wurde durch Erhitzen in zweifachem Probenpuffer (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, Produkt Nr. LC1676) eluiert.
BIOLOGISCHES BEISPIEL 5
PI3Kγ-in-vitro-Kinase-Assay

Die inhibierenden Eigenschaften der Verbindungen in Tabelle 1 wurden in einem in vitro-PI3K-Assay untersucht. In einer 96-Well-Polypropylenplatte wurden in jedem Well 2 μl des 50-Fachen der gewünschten Endkonzentration einer Verbindung in DMSO platziert ("spotted"). Gereinigte/s rekombinante/s p101/p110γ-Protein (0,03 μg, –2,7 nM) und G-Protein-β₁/γ₂-Untereinheiten (0,09 μg, ~57,7 nM) wurden für jede Reaktion in dem Assaypuffer (30 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA und 1 mM DTT) kombiniert. ATP und [γ³²P-ATP] (0,09 μCi) wurden zu diesem Gemisch zugegeben, so dass die ATP-Endkonzentration in dem Reaktionsgemisch) 20 μM betrug. Lipidmicellen wurden mittels zehnminütiger Ultraschallanwendung bzw. Beschallen von Phosphatidylinositol-4,5-diphosphat (PIP₂), Phosphatidylethanolamin (PE) und Na-Cholat in dem Assaypuffer gebildet, wobei MgCl₂ zugegeben wurde und 20 Minuten lang auf Eis inkubiert wurde, um Endkonzentrationen von 25 μM PIP₂, 300 μM PE, 0,02% Na-Cholat und 10 mM MgCl₂ in dem Reaktion(sgemisch) zu erhalten. Die Reaktionen wurden durch Zugeben gleicher Volumina an Lipid- und Enzymgemisch in einem Gesamtvolumen von 50 μl gestartet, sie wurden 20 Minuten lang bei Raumtemperatur laufen gelassen und mit 100 μl 75 mM H₃PO₄ abgestoppt. Das Lipidprodukt wurde auf eine Glasfaser-Filterplatte übertragen und mit 75 mM H₃PO₄ mehrere Male gewaschen. Das Vorhandensein eines radioaktiven Lipidproduktes (PIP₃) wurde mittels Zugabe von Wallac Optiphase-Gemisch zu jedem Well und Auszählen in einem Wallac 1450 Trilux-Plattenlesegerät (Perkin Elmer Life Sciences Inc., Boston, MA 02118) gemessen. Der IC₅₀(-Wert) für jede getestete Verbindung ist in μM in Tabelle 1 angegeben: TABELLE 1

(Seite 1 von 4)
Beispiel Nr.	IC50 (μM)
A.1	0,250
A.2	0,400
A.3	0,415
A.4	1,365
A.5	1,055
A.6	0,860
A.7	0,170
A.8	0,215
A.9	1,200
A.10	0,390
A.11	0,160
A.12	0,495
A.13	0,099
A.14	0,268
A.15	0,119

TABELLE 1

(Seite 2 von 4)
Beispiel Nr.	IC50 (μM)
A.16	0,026
B.1	0,027
B.2	0,018
B.3	0,079
B.4	0,037
B.5	0,520
B.6	0,012
B.7	0,028
B.8	0,033
B.9	0,063
B.10	0,015
B.11	0,086
B.12	0,017
B.13	0,031
B.14	0,365
B.15	0,076
B.16	0,126
B.17	0,004
B.18	0,029
B.19	0,009
B.20	0,077
B.21	0,043
B.22	0,018
B.23	2,335
B.24	0,008
B.25	0,025
B.26	0,067
B.27	0,125
B.28	0,061
B.29	0,275
B.30	0,029
B.31	0,087
B.32	0,036
B.33	0,007
B.34	0,110
B.35	0,027
B.36	0,008
B.37	0,089
B.38	0,016
B.39	0,018
B.40	0,022

TABELLE 1

(Seite 3 von 4)
Beispiel Nr.	IC50 (μM)
B.41	0,135
B.42	0,180
B.43	0,056
B.44	0,165
B.45	0,017
B.46	0,120
B.47	0,058
B.48	0,715
B.49	0,071
B.50	0,051
B.51	0,061
B.52	1,310
B.53	0,365
B.54	0,325
B.55	0,102
B.56	0,056
B.57	0,040
B.58	0,035
B.59	0,025
B.60	0,022
B.61	0,020
B.62	0,014
B.63	0,011
B.64	0,009
B.65	0,009
B.66	0,008
B.67	0,008
B.68	0,008
B.69	0,004
B.70	0,017
B.71	0,275
B.72	0,160
B.73	0,013
B.74	0,012
B.75	0,006
C.1	0,185
C.2	0,346
C.3	3,630
C.4	2,650
C.5	1,617
C.6	1,523
C.7	0,986
C.8	0,564
C.9	0,210

TABELLE 1

(Seite 4 von 4)
Beispiel Nr.	IC50 (μM)
C.10	1,800
C.11	1,480
C.12	1,155
C.13	0,970
C.14	0,885
C.15	0,757
C.16	0,740
C.17	0,715
C.18	0,450
C.19	0,450
C.20	0,410
C.21	0,300
C.22	0,290
C.23	0,255
C.24	0,255
C.25	0,230
C.26	0,215
C.27	0,185
C.28	0,185
C.29	0,145
C.30	0,134
C.31	0,123
C.32	0,117
C.33	0,115
C.34	0,084
C.35	0,042
D.1	0,041
D.2	0,150
D.3	0,275
D.4	0,388
D.5	0,235
D.6	0,890
D.7	0,230
D.8	2,610
D.9	0,240
H.1	0,028
H.2	0,230
K.1	1,930
K.2	1,610
L.1	0,115

Claims

Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; worin R² und R³ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (i) R² ist Methoxy und R³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Methyl und Methoxy; (ii) R² ist Methyl und R³ ist Methoxy; (iii) R² ist -O-CHF₂ und R³ ist Methyl; (iv) R² ist -OH und R³ ist Methyl; (v) R² ist Cyclopropyloxy und R³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Methyl und Methoxy; (vi) R² ist -O-CHF₂ und R³ ist Cyclopropyloxy; und (vii) R² ist Ethoxy und R³ ist Methyl; worin R⁴ H oder CH₃ ist; worin R⁵ H oder CH₃ ist; worin L nicht vorhanden, ein C₁-C₄-Alkylen oder ein C₁-C₄-Alkylen-C(O)- ist; worin R¹ ein substituiertes Phenyl ist, das substituiert ist wie in Gruppe (a), (b), (c) oder (d); oder R¹ eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Naphthalenyl, einem 5-gliedrigen Heteroaryl, 6-gliedrigen Heteroaryl, Pyrimi dinyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Indanyl, wobei die gegebenenfalls substituierte Gruppe substituiert sein kann wie in (a), (b), (c) oder (d); wobei die Gruppe (a), (b), (c) oder (d) ist: (a) 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -CH₂CH₂-Br, -CH₂CH₂-S-(t-Butyl), O-C₁-C₆-Alkyl, -C(NH)(NH₂), -NH-C(O)-CH₃, NH₂, N(CH₃)₂, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃, C(O)-C₁-C₄-Alkyl und C(O)H; (b) 1 Substituent von J-R⁸, wobei J nicht vorhanden, -O-, C₁-C₄-Alkylen, O-C₁-C₄-Alkylen, C₁-C₄-Alkylen-C(O)- oder C₁-C₄-Alkylen-S- ist, wobei R⁸ eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyranyl, einem 5-gliedrigen Heterocycloalkyl und einem 6-gliedrigen Heterocycloalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₆-Alkyl, -C(NH)(NH₂), NH-C(O)-CH₃, NH₂, N(CH₃)₂ _, -C(O)-NH₂, C(O)-CH₃, -C(O)-C₁-C₄-Alkyl, C(O)H und C(O)-C(CH₃)₂-NH-C(O)-O-t-Butyl; (c) 1 Substituent von Z-R⁹, wobei Z nicht vorhanden, -O-, -C₁-C₆-Alkylen, -O-C₁-C₆-Alkylen, -C(O)- oder -CH(OH)-, -C₁-C₄-Alkylen-S-, -C₁-C₆-Alkylen-O- oder C₁-C₄-Alkylen-C(O)- ist; wobei R⁹ ein C₄-C₇-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 4 Methylgruppen oder 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: =O, Br, F, Cl, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -C(O)-NH₂, CH₂-O-CH₃, Piperidinyl und 1,3-Dioxolan-2-yl; und (d) 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (a) und 1 Substituent aus (b) oder (c).
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² Methoxy, Ethoxy oder -O-CHF₂ ist und R³ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R¹ ein substituiertes Phenyl ist, das substituiert ist wie in Gruppe (a), (b), (c) oder (d); wobei die Gruppe (a), (b), (c) oder (d) ist: (a) 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -CH₂CH₂-Br, -CH₂CH₂-S-(t-Butyl), O-C₁-C₆-Alkyl, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃ und C(O)-C₁-C₄-Alkyl; (b) 1 Substituent von J-R⁸, wobei J nicht vorhanden, -O-, C₁-C₄-Alkylen, O-C₁-C₄-Alkylen, C₁-C₄-Alkylen-C(O)- oder C₁-C₄-Alkylen-S- ist, wobei R⁸ eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyranyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₆-Alkyl und -C(O)-NH₂; (c) 1 Substituent von Z-R⁹, wobei Z nicht vorhanden, -O-, -C₁-C₆-Alkylen, -O-C₁-C₆-Alkylen, -C₁-C₆-Alkylen-O- oder C₁-C₄-Alkylen-C(O)- ist, wobei R⁹ ein C₄-C₇-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: =O, Br, F, Cl, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl und -C(O)-NH₂; und (d) 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (a) und 1 Substituent aus (b) oder (c).
Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: {4-[5-Methoxy-6-methyl-2-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yloxy]phenyl}essigsäureethylester; 3-(4-Isopropylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 3-(4-Cyclopentyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 3-(4-tert.-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 3-(4-Bromphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 3-(4-Fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 3-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 5-Methoxy-6-methyl-3-(4-trifluormethoxyphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 3-[4-(1-Carbamoylcyclopentyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(tetrahydropyran-4-yl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 3-[4-(1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyran-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 5-Methoxy-6-methyl-3-(2-nitro-4-cyclohexylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; 3-(2-Chlor-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid; und 3-(2-Cyano-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² Methoxy, Methyl oder -OH ist und R³ Methoxy ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹ ein substituiertes Phenyl ist, das substituiert ist wie in Gruppe (a), (b), (c) oder (d); wobei die Gruppe (a), (b), (c) oder (d) ist: (a) 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -CH₂CH₂-Br, -CH₂CH₂-S-(t-Butyl), O-C₁-C₆-Alkyl, -CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃ und C(O)-C₁-C₄-Alkyl; (b) 1 Substituent von J-R⁸, wobei J nicht vorhanden, -O-, C₁-C₄-Alkylen, O-C₁-C₄-Alkylen, C₁-C₄-Alkylen-C(O)- oder C₁-C₄-Alkylen-S- ist, wobei R⁸ eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ⁶-thiopyranyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Br, F, Cl, -CN, -NO₂, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl, -O-C₁-C₆-Alkyl und -C(O)-NH₂; c) 1 Substituent von Z-R⁹, wobei Z nicht vorhanden, -O-, -C₁-C₆-Alkylen, -O-C₁-C₆-Alkylen, -C₁-C₆-Alkylen-O- oder C₁-C₄-Alkylen-C(O)- ist, wobei R⁹ ein C₄-C₇-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: =O, Br, F, Cl, -CF₃, -OH, -OCF₃, -SO₂-CH₃, C₁-C₄-Alkyl und -C(O)-NH₂; und (d) 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (a) und 1 Substituent aus (b) oder (c).
Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung ist: 3-(2-Cyclohexylmethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid; oder 3-(4-Cyolohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² Methoxy ist und R³ H ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Subjekts, umfassend: Verabreichen an ein Subjekt, das an einer Krankheit leidet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis psoriatica, Psoriasis, Entzündungserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Atemwegserkrankungen, Bronchitis, Asthma und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Subjekts, umfassend: Verabreichen an ein Subjekt, das an einer Krankheit leidet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Krebs, Darmkrebs, Glioblastom, Endometriumkarzinom, Leberzellkrebs, Lungenkrebs, Melanom, Nierenzellkarzinom, Thyreoideakarzinom, Zelllymphom, lymphoproliferativen Störungen, kleinzelligem Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Lunge, Gliom, Brustkrebs, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom und Leukämie, eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Subjekts, umfassend: Verabreichen an ein Subjekt, das an einer Krankheit leidet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: kardiovaskulären Erkrankungen, Atherosklerose, Hypertonie, tiefer Venenthrombose, Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabiler Angina, Thromboembolie, Lungenembolie, thrombolytischen Erkrankungen, akuter arterieller Ischämie, peripheren thrombotischen Okklusionen, Koronarerkrankung, Atemwegserkrankungen, Bronchitis, Asthma und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung nach Anspruch 9, 10 oder 11, wobei die Verbindung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.