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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Phosphoinositid-3-kinasen
(PI3Ks) sind eine Familie von Lipidkinasen, die Phosphoinositole
am 3'-OH phosphorylieren,
um PI-3-P (Phosphatidylinositol-3-phosphat), PI-3,4-P2 und PI-3,4,5-P3
zu erzeugen. (Es gibt) eine Klasse von PI3Ks, die durch Wachstumsfaktoren
stimuliert wird. Eine separate Klasse von PI3Ks wird durch G-Protein-gekoppelte
Rezeptoren aktiviert und schließt
PI3Kγ ein.
Die Wachstumsfaktor-stimulierten PI3Ks (z.B. PI3Kα) wurden
mit Zellproliferation und Krebs in Verbindung gebracht. Es wurde
gezeigt, dass PI3K in Signalkaskaden involviert ist. Z.B. wird PI3Kγ als Reaktion
auf Liganden, wie C5a, fMLP, ADP und IL-8, aktiviert. Zusätzlich wurde
PI3Kγ mit
Immunkrankheiten (Hirsch et al, Science 2000, 287:1049-1053) in Verbindung
gebracht. Makrophagen, denen PI3Kγ fehlt
("PI3Kγ null macrophages") zeigen eine verringerte
chemotaktische Reaktion und eine verringerte Fähigkeit, eine Entzündung zu
bekämpfen
(Hirsch et al., 2000, supra). Darüber hinaus wurde PI3Kγ auch mit
thrombolytischen Erkrankungen (z.B. Thromboembolie, ischämischen
Erkrankungen, Herzanfällen
und Schlaganfall) in Verbindung gebracht (Hirsch et al., FASEB J.
2000, 15(11):2019-2021; und Hirsch et al., FASEB J., 9. Juli 2001,
10.1096/fj.00-0810fje (hierin zitiert als Hirsch et al., 2001)).
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Inhibitoren
von Mitgliedern der PI3Ks wurden zur Behandlung humaner Erkrankungen
entwickelt (siehe z.B.
WO 01/81346 ,
WO 01/53266 und
WO 01/83456 ). Es gibt einen
Bedarf für
zusätzliche
Verbindungen, die PIK3s inhibieren können, zur Verwendung als pharmazeutische
Mittel.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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In
einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Benzo[b]thiophene
der Formel I:
oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung;
worin R
2 und
R
3 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus:
- (i) R2 ist Methoxy
und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus H, Methyl und Methoxy;
- (ii) R2 ist Methyl und R3 ist
Methoxy;
- (iii) R2 ist -O-CHF2 und
R3 ist Methyl;
- (iv) R2 ist -OH und R3 ist
Methyl;
- (v) R2 ist Cyclopropyloxy und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus H, Methyl und Methoxy;
- (vi) R2 ist -O-CHF2 und
R3 ist Cyclopropyloxy; und
- (vii) R2 ist Ethoxy und R3 ist
Methyl;
worin R4 H oder CH3 ist;
worin R5 H
oder CH3 ist;
worin L nicht vorhanden,
ein C1-C4-Alkylen
oder ein C1-C4-Alkylen-C(O)-
ist;
worin R1 ein substituiertes Phenyl
ist, das substituiert ist wie in Gruppe (a), (b), (c) oder (d);
oder
R1 eine gegebenenfalls substituierte
Gruppe ist, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: Naphthalenyl, einem 5-gliedrigen
Heteroaryl, 6-gliedrigen Heteroaryl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Chinolinyl
und Indanyl, wobei die gegebenenfalls substituierte Gruppe substituiert
sein kann wie in (a), (b), (c) oder (d);
wobei die Gruppe (a),
(b), (c) oder (d) ist: - (a) 1 bis 3 Substituenten,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
Br, F, Cl, -CN, -NO2,
-CF3, -OH, -OCF3,
-SO2-CH3, C1-C4-Alkyl, -CH2CH2-Br, -CH2CH2-S-(t-Butyl), O-C1-C6-Alkyl, -C(NH)(NH2), -NH-C(O)-CH3, NH2, N(CH3)2, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, C(O)-C1-C4-Alkyl und C(O)H;
- (b) 1 Substituent von J-R8,
wobei
J nicht vorhanden, -O-, C1-C4-Alkylen,
O-C1-C4-Alkylen,
C1-C4-Alkylen-C(O)- oder
C1-C4-Alkylen-S- ist,
wobei
R8 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe
ist, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ6-thiopyranyl,
einem 5-gliedrigen Heterocycloalkyl und einem 6-gliedrigen Heterocycloalkyl,
die gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus:
Br, F, Cl, -CN, -NO2,
-CF3, -OH, -OCF3,
-SO2-CH3, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, -C(NH)(NH2),
NH-C(O)-CH3, NH2,
N(CH3)2, -C(O)-NH2, C(O)-CH3, -C(O)-C1-C4-Alkyl, C(O)H und C(O)-C(CH3)2-NH-C(O)-O-t-Butyl;
- (c) 1 Substituent von Z-R9,
wobei
Z nicht vorhanden, -O-, -C1-C6-Alkylen,
-O-C1-C6-Alkylen,
-C(O)- oder -CH(OH)-, -C1-C4-Alkylen-S-, -C1-C6-Alkylen-O- oder
C1-C4-Alkylen-C(O)- ist;
wobei R9 ein C4-C7-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert
mit 4 Methylgruppen oder 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus:
=O, Br, F, Cl, -CF3, -OH, -OCF3, -SO2-CH3, C1-C4-Alkyl,
-C(O)-NH2, CH2-O-CH3, Piperidinyl und 1,3-Dioxolan-2-yl; und
- (d) 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (a) und 1 Substituent
aus (b) oder (c).
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In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel I ist R
2 Methoxy und R
3 ist Methyl – eine Verbindung der Formel
(II):
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel II ist R1 ein substituiertes
Phenyl. In bestimmten Ausführungsformen
von Formel II ist R1 ein substituiertes
Phenyl, das wie in Gruppe (a), (b), (c) oder (d) substituiert ist:
- (a) 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus:
Br, F, Cl, -CN, -NO2,
-CF3, -OH, -OCF3,
-SO2-CH3, C1-C4-Alkyl, -CH2CH2-Br, -CH2CH2-S-(t-Butyl), O-C1-C6-Alkyl, -CH2-C(O)-O-CH2CH3 und C(O)-C1-C4-Alkyl;
- (b) 1 Substituent von J-R8,
wobei
J nicht vorhanden, -O-, C1-C4-Alkylen,
O-C1-C4-Alkylen,
C1-C4-Alkylen-C(O)- oder C1-C4-Alkylen-S- ist,
wobei
R8 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe
ist, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl,
Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ6-thiopyranyl, die
gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus:
Br, F, Cl, -CN, -NO2,
-CF3, -OH, -OCF3,
-SO2-CH3, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl und -C(O)-NH2,
- (c) 1 Substituent von Z-R9,
wobei
Z nicht vorhanden, -O-, -C1-C6-Alkylen,
-O-C1-C6-Alkylen,
-C1-C6-Alkylen-O- oder C1-C4-Alkylen-C(O)-
ist,
wobei R9 ein C4-C7-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig
ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus:
=O, Br, F, Cl, -CF3,
-OH, -OCF3, -SO2-CH3, C1-C4-Alkyl
und -C(O)-NH2; und
- (d) 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (a) und 1 Substituent
aus (b) oder (c).
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Beispiele
von Verbindungen der Formel II schließen ohne Einschränkung darauf
folgendes ein:
{4-[5-Methoxy-6-methyl-2(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yloxy]phenyl}essigsäureethylester;
3-(4-Isopropylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-Cyclopentyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-tert.-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-Bromphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-Fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
5-Methoxy-6-methyl-3-(4-trifluormethoxyphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-[4-(1-Carbamoylcyclopentyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(tetrahydropyran-4-yl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-[4-(1,1-Dioxohexahydro-1λ6-thiopyran-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
5-Methoxy-6-methyl-3-(2-nitro-4-cyclohexylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
3-(2-Chlor-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid;
und
3-(2-Cyano-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel I ist R
2 Methoxy und R
3 ist Methoxy – eine Verbindung der Formel
III:
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel III ist R1 ein substituiertes
Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel III ist 3-(2-Cyclohexylmethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel I ist R
2 Methyl und R
3 ist Methoxy; eine Verbindung der Formel
IV:
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel IV ist R1 ein substituiertes
Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel IV ist 3-(3-Cyanophenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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In
bestimmten Ausführungsformen
der Formel I ist R
2 -O-CHF
2 und
R
3 ist Methyl – eine Verbindung der Formel
V:
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel V ist R1 ein substituiertes Phenyl.
Ein Beispiel einer Verbindung der Formel V ist 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel I ist R
2 -OH und R
3 ist
Methoxy – eine
Verbindung der Formel VI:
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel VI ist R1 ein substituiertes
Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel VI ist 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel I ist R
2 Methoxy und R
3 ist H – eine
Verbindung der Formel VII:
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel VII ist R1 ein substituiertes
Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel VII ist 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel I ist R
2 Cyclopropyloxy und R
3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus H, Methyl, Methoxy – eine
Verbindung der Formel VIII:
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel V ist R1 ein substituiertes Phenyl.
Ein Beispiel einer Verbindung der Formel V ist 3-(4-Cyclohexylphenyl)-5-cyclopropyl-6-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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In
bestimmten Ausführungsformen
der Formel I ist R
2 -O-CHF
2 und
R
3 ist Cyclopropyloxy – eine Verbindung der Formel
IX:
-
In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel IX ist R1 ein substituiertes
Phenyl. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel IX ist 3-(4-Cyclohexylphenyl)-6-cyclopropyl-5-difluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel I ist R
2 Ethoxy und R
3 ist Methyl – eine Verbindung der Formel
X:
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In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel X ist R1 ein substituiertes Phenyl.
Ein Beispiel einer Verbindung der Formel X ist 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-ethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1H-tetrazol-5-yl)amid
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In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel I ist R
1 ein substituiertes Phenyl – eine Verbindung
der Formel XI:
worin R
6 eine
Gruppe ist, ausgewählt
aus den Gruppen (a), (b), (c) und (d), wie oben dargelegt. In bestimmten Ausführungsformen
von Formel XI ist R
2 oder R
3 Methoxy.
In anderen Ausführungsformen
von Formel XI ist L ein C
1-C
4-Alkylen
oder ein C
1-C
4-Alkyl-C(O)-.
Ein Beispiel einer Verbindung der Formel XI ist 3-(2-Cyano-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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In
bestimmten Ausführungsformen
ist R
1 ein unsubstituiertes Phenyl – eine Verbindung
der Formel XII:
worin L ein C
2-C
4-Alkylen oder ein C
2-C
4-Alkyl-C(O)- ist.
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In
bestimmten Ausführungsformen
von Formel XII ist R2 Methoxy und R3 ist Methoxy. Beispiele von Verbindungen
der Formel II schließen,
ohne Einschränkung
darauf, Folgendes ein:
5,6-Dimethoxy-3-((S)-1-methyl-2-phenylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid;
5,6-Dimethoxy-3-(3-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid;
und
5,6-Dimethoxy-3-(2-methyl-2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
In
einem anderen Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen
bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der
Formeln I-XII und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
In bestimmten Ausführungsformen
sind diese Zusammensetzungen zweckmäßig in der Behandlung einer
PI3K-vermittelten Störung
oder eines PI3K-vermittelten Zustands. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in einer pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden,
die auch Verbindungen umfasst, die zur Behandlung von Krebs, einer
thrombolytischen Erkrankung, Herzerkrankung, Schlaganfall, einer
Entzündungserkrankung,
wie rheumatoide Arthritis, oder einer anderen PI3K-vermittelten Störung zweckmäßig sind.
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Ebenfalls
offenbart sind Verfahren zum Behandeln eines Subjekts, das an einer
PI3K-vermittelten
Störung
oder einem PI3K-vermittelten Zustand leidet, umfassend: das Verabreichen
einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I-XII und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger,
an ein Subjekt, das an einem PI3K-vermittelten Zustand oder einer PI3K-vermittelten
Störung
leidet. In bestimmten Ausführungsformen
ist der PI3K-vermittelte Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus: rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis
psoriatica, Psoriasis, Entzündungserkrankungen
und Autoimmunerkrankungen. In anderen Ausführungsformen ist der PI3K-vermittelte
Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus: kardiovaskulären
Erkrankungen, Atherosklerose, Hypertonie, tiefer Venenthrombose,
Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabiler Angina, Thromboembolie,
Lungenembolie, thrombolytischen Erkrankungen, akuter arterieller
Ischämie,
peripheren thrombotischen Okklusionen und Koronarerkrankung. In
noch anderen Ausführungsformen
ist der PI3K-vermittelte Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus: Krebs, Darmkrebs, Glioblastom, Endometriumkarzinom,
Leberzellkrebs, Lungenkrebs, Melanom, Nierenzellkarzinom, Thyreoideakarzinom,
Zelllymphom, lymphoproliferativen Störungen, kleinzelligem Lungenkrebs,
Plattenepithelkarzinom der Lunge, Gliom, Brustkrebs, Prostatakrebs,
Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom und Leukämie. In noch einer anderen
Ausführungsform
ist der PI3K-vermittelte Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus: Diabetes Typ II. In noch anderen Ausführungsformen
ist der PI3K-vermittelte
Zustand oder die PI3K-vermittelte Störung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus: Atemwegserkrankungen, Bronchitis, Asthma und chronisch-obstruktiver
Lungenerkrankung. In bestimmten Ausführungsformen ist das Subjekt
ein Mensch.
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DEFINITIONEN
-
Wie
hierin verwendet, haben die folgenden Begriffe die ihnen zugeschriebenen
Bedeutungen, soweit nichts anderes angegeben ist.
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Eine "PI3K-vermittelte
Störung
oder ein PI3K-vermittelter Zustand" ist durch die Beteiligung einer oder mehrerer
PI3Ks oder einer PI3P-Phosphatase (z.B. PTEN etc.) am Beginn, der
Manifestation eines oder mehrerer Symptome oder Krankheitsmarker,
der Schwere oder dem Fortschreiten einer Störung oder eines Zustandes gekennzeichnet.
PI3K-vermittelte Störungen
und PI3K-vermittelte Zustände
schließen,
ohne Einschränkung
darauf, Folgendes ein: rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis
psoriatica, Psoriasis, Entzündungserkrankungen,
Lungenfibrose, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen,
Atherosklerose, Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Schlaganfall,
Myokardinfarkt, instabile Angina, Thromboembolie, Lungenembolie,
thrombolytische Erkrankungen, akute arterielle Ischämie, periphere
thrombotische Okklusionen, Koronarerkrankung, Krebs, Brustkrebs,
Glioblastom, Endometriumkarzinom, Leberzellkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs,
Melanom, Nierenzellkarzinom, Thyreoideakarzinom, kleinzelligen Lungenkrebs,
Plattenepithelkarzinom der Lunge, Gliom, Prostatakrebs, Ovarialkarzinom,
Zervixkarzinom, Leukämie,
Zelllymphom, lymphoproliferative Störungen, Diabetes Typ II, Atemwegserkrankungen,
Bronchitis, Asthma und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung.
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Eine
PI3K ist ein Enzym, das in der Lage ist, das 3'-OH eines Phosphoinositols zu phosphorylieren, um
PI3P zu erzeugen. PI3Ks schließen,
ohne Einschränkung
darauf, PI3Kα,
PI3Kβ, PI3Kγ und PI3Kδ ein. Eine PI3K
umfasst typischerweise mindestens eine katalytische Untereinheit
(z.B. p110γ)
und kann weiterhin eine regulatorische Untereinheit (z.B. p101 etc.)
umfassen.
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Der
Begriff "Alkylgruppe" oder "Alkyl" schließt gerade
und verzweigte Kohlenstoffkettenreste ein. Der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf
ein Diradikal bzw. einen zweibindigen Rest ("diradical") eines unsubstituierten oder substituierten
Alkans. Z.B. ist ein "C1-C6-Alkyl" eine Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele geradkettiger Alkylgruppen
schließen,
ohne Einschränkung
darauf, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl,
n-Octyl, n-Nonyl,
n-Decyl etc. ein. Beispiele verzweigtkettiger Alkylgruppen schließen, ohne Einschränkung darauf,
Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl etc. ein. Beispiele von Alkylengruppen
schließen,
ohne Einschränkung
darauf, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- und -(CH2)1-6 ein. Alkylengruppen
können
mit Gruppen, wie unten für
Alkyl dargelegt, substituiert sein.
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Darüber hinaus
schließt
der Begriff Alkyl sowohl "unsubstituierte
Alkyle" als auch "substituierte Alkyle" ein, wobei sich
die Letzteren davon auf Alkylgruppierungen mit Substituenten beziehen,
die einen Wasserstoff an einem oder mehreren Kohlenstoffen des Kohlenwasserstoffgerüstes ersetzen
(z.B. Ersetzen eines Wasserstoffs an 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffen).
Derartige Substituenten können,
ohne Einschränkung
darauf, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6-Alkinyl, Halogen,
I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, Sulfhydryl, (C1-C6-Alkyl)S-, C1-C6-Alkylsulfinyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl,
-NH2, =O, =S, =N-CN, =N-OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -SCF3, -SO2-NH2, C1-C6-Alkoxy, -C(O)O-(C1-C6-Alkyl), -O-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -C(O)-NH2,
-C(O)-N(H)-C1-C6-Alkyl, -C(O)-N(C1-C6-Alkyl)2, -OC(O)-NH2, -C(O)-H,
-C(O)-(C1-C6-Alkyl),
-C(S)-(C1-C6-alkyl), -NR70R72 einschließen, wobei
R70 und R72 jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C(O)-C1-C6-Alkyl.
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Typische
substituierte Alkylgruppen sind somit Aminomethyl, 2-Nitroethyl,
4-Cyanobutyl, 2,3-Dichlorpentyl und 3-Hydroxy-5-carboxyhexyl, 2-Aminoethyl,
Pentachlorethyl, Trifluormethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Dimethylaminopropyl,
Ethoxycarbonylmethyl, Methanylsulfanylmethyl, Methoxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Carboxybutyl,
4-Chlorbutyl und Pentafluorethyl.
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"Alkoxy" bezieht sich auf
die oben genannten Alkylgruppen, gebunden durch Sauerstoff, wobei
Beispiele davon Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy und dergleichen
einschließen.
Zusätzlich
bezieht sich Alkoxy auf Polyether, wie O-(CH2)2-O-CH3, und dergleichen.
Der Begriff "Alkoxy" soll sowohl substituierte
als auch unsubstituierte Alkoxygruppen einschließen. Alkoxygruppen können an
Kohlenstoffatomen mit Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl
dargelegt sind, substituiert sein. Typische substituierte Alkoxygruppen
schließen Aminomethoxy,
Trifluormethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 3-Hydroxypropoxy
und dergleichen ein.
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"Halogen" schließt Fluor,
Chlor, Brom und Iod ein.
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"Alkenyl" bedeutet gerade
und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen und
umfassend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung,
und es schließt
Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl und dergleichen
ein. Der Begriff "Alkenyl" soll sowohl substituierte
als auch unsubstituierte Alkenylgruppen einschließen. Ein "C2-C6-Alkenyl" ist
eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkenylgruppen
können
mit Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl dargelegt sind, substituiert sein.
Der Begriff "Alkeny len" bezieht sich auf
ein Diradikal eines substituierten oder unsubstituierten Alkens. Beispiele
für Alkenylengruppen
schließen,
ohne Einschränkung
darauf, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- und -(CH2)1-6-CH=CH-CH2- ein.
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"Alkinyl" bedeutet gerade
und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen und
umfassend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung,
und es schließt
Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl und
dergleichen ein. Der Begriff "Alkinyl" soll sowohl substituierte als
auch unsubstituierte Alkinylgruppen einschließen. Alkinylgruppen können mit
Gruppen wie jenen, die oben für
Alkyl dargelegt sind, substituiert sein. In bestimmten Ausführungsformen
hat eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppe 6 oder
weniger Kohlenstoffatome in ihrem Gerüst (z.B. C2-C6 für
geradkettige, C3-C6 für verzweigtkettige).
Der Begriff C2-C6 schließt Alkinylgruppen
ein, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff "Alkinylen" bezieht sich auf
ein Diradikal eines substituierten oder unsubstituierten Alkins.
Beispiele für
Alkinylengruppen schließen,
ohne Einschränkung
darauf, -CH≡CH-,
-C≡C-CH2 und -(CH2)1-6-C≡C-CH2- ein.
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"Carbocyclus" oder "Cycloalkyl" bedeutet einen mono-
oder bicyclischen carbocyclischen Ring als funktionelle Gruppe,
einschließlich,
aber ohne Einschränkung
darauf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl, Cyclononyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl
und Bicyclo[5.2.0]nonanyl, wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls
eine oder zwei Doppelbindungen (d.h. ein Cycloalkylenyl) enthalten
kann, einschließlich,
aber ohne Einschränkung
darauf, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl. Der Begriff "Cycloalkyl" soll sowohl substituierte
als auch unsubstituierte Cycloalkylgruppen einschließen. Cycloalkylgruppen
und Cyclohexylgruppen können
mit Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl dargelegt sind, substituiert
sein. Soweit nichts anderes angegeben ist, bezieht sich der Begriff "(C3-C8)-Cycloalkyl" auf eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis
8 Kohlenstoffe enthält.
Somit umfasst der Begriff "(C3-C8)-Cycloalkyl" eine monocyclische
Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffe enthält, und eine bicyclische Cycloalkylgruppe, die
6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält.
Beispiele substituierter Cycloalkylgruppen schließen, ohne
Einschränkung
darauf, 2-Methylcyclohexyl,
3-Methylcyclohexyl und 4-Methylcyclohexyl ein.
-
Die
Phrase "3- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkyl" bedeutet
eine stabile cyclische Gruppe mit Kohlenstoffatomen und 1 bis 3
Heteroatomen, unabhängig
ausgewählt
aus S, N und O, wobei, wenn zwei O-Atome oder ein O-Atom und ein
S-Atom vorhanden sind, die zwei O-Atome bzw. das eine O-Atom und
das eine S-Atom nicht aneinander gebunden sind. Gegebenenfalls kann
ein 3- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl eine oder zwei Kohlenstoffatom-Kohlenstoff-
oder Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindungen enthalten. Veranschaulichende
Beispiele für
3- bis 8-gliedriges
Heterocycloalkyl schließen
Aziridin-1-yl, 1-Oxacyclobutan-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Morpholin-4-yl,
2-Thiacyclohex-1-yl, 2-Oxo-2-thiacyclohex-1-yl, 2,2-Dioxo-2-thiacyclohex-1-yl und 4-Methylpiperazin-2-yl
ein.
-
Der
Begriff "Heterocycloalkyl" soll sowohl substituierte
als auch unsubstituierte Heterocycloalkylgruppen einschließen. Heterocycloalkylgruppen
können
mit 1 bis 4 Gruppen wie jenen, die oben für Alkyl dargelegt sind, substituiert
sein. Veranschaulichende Beispiele substituierten 3- bis 8-gliedrigen
Heterocycloalkyls schließen
2-Hydroxyaziridin-1-yl, 3-Oxo-1-oxacyclobutan-2-yl, 2,2-Dimethyltetrahydrofuran-3-yl,
3-Carboxymorpholin-4-yl und 1-Cyclopropyl-4-methylpiperazin-2-yl
ein.
-
Soweit
nichts anderes angegeben ist, können
die vorhergehenden Heterocycloalkyle C-gebunden oder N-gebunden sein, wo dies
möglich
ist, und wobei dies in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert.
Z.B. kann Piperidinyl Piperidin-1-yl (N-gebunden) oder Piperidin-4-yl
(C-gebunden) sein.
-
Umfasst
innerhalb des Begriffes "Heterocycloalkyl" sind 5-gliedrige
Ringe mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung
im Ring (z.B. 2-Pyrrolinyl,
3-Pyrrolinyl etc.) und 6-gliedrige Ringe mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-
oder einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung im Ring (z.B. Dihydro-2H-pyranyl,
1,2,3,4-Tetrahydropyridin, 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazin etc.).
-
Ein "3-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler
3-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 2 Kohlenstoffatomen
und einem Heteroatom, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O, 1 S und 1 N. Veranschaulichende
Beispiele stabiler 3-gliedriger Heterocycloalkyle schließen Oxiranyl,
Aziridinyl und Thiiranyl ein.
-
Ein "4-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler
4-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 3 Kohlenstoffatomen
und einem Heteroatom, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O, 1 S und 1 N. Veranschaulichende
Beispiele stabiler 4-gliedriger Heterocycloalkyle schießen Oxetanyl,
Azetidinyl und Thietanyl ein.
-
Ein "5-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler
5-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O, 1 S, 1 N, 2 N, 3 N, 1 S und
1 N, 1 S und 2 N, 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende
Beispiele stabiler 5-gliedriger Heterocycloalkyle schließen Tetrahydrofuranyl,
Dihydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Dihydrothienyl, Imidazolidinyl,
Oxazolidinyl, Imidazolinyl, Isoxazolidinyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolinyl
und 3-Pyrrolinyl ein.
-
Ein "6-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler
6-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N;
1 S, 1 O und 1 N; 1 S und 1 N; 1 S und 2 N; 1 S und 1 O; 1 S und
2 O; 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler
6-gliedriger Heterocycloalkyle
schließen
Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dithianyl, Hexahydropyrimidin,
Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyrazolidinyl,
Pyrazolinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxohexahydro-1λ6-thiopyranyl,
1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholinyl, Thiomorpholinyl, Thioxanyl
und Trithianyl ein.
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Ein "7-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler
7-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 1 S,
1 O und 1 N; 1 S und 1 N; 1 S und 2 N; 1 S und 1 O; 1 S und 2 O;
1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende Beispiele stabiler
7-gliedriger Heterocycloalkyle
schließen
Azepanyl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-azepinyl, Oxepanyl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-oxepinyl,
Thiepanyl und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-thiepinyl ein.
-
Ein "8-gliedriges Heterocycloalkyl" ist ein stabiler
8-gliedriger, monocyclischer Cycloalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N;
2 N; 3 N; 1 S, 1 O und 1 N; 1 S und 1 N; 1 S und 2 N; 1 S und 1
O; 1 S und 2 O; 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende
Beispiele stabiler 8-gliedriger Heterocycloalkyle schließen Azocanyl, Thiocanyl,
Oxocanyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-oxocinyl
etc. ein.
-
Der
Begriff "3- bis
8-gliedriges Heterocycloalkyl" schließt gesättigte und
ungesättigte "3- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyle" ein. "3- bis 8-gliedrige
Heterocycloalkyle" können, wie
oben für
Alkyl dargelegt, substituiert sein.
-
Der
Begriff "6- bis
12-gliedriges bicyclisches Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine stabile Ringstruktur,
die entweder gesättigt
oder ungesättigt
ist und die das Ergebnis der Kondensation eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen
Heterocycloalkyls mit einem 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocycloalkyl
oder eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocycloalkyls mit einem
C3-C7-Cycloalkyl ist, wobei die Kondensationsverknüpfungspunkte
benachbarte Ringatome sind.
-
Der
Begriff "6- bis
12-gliedriges bicyclisches Heterocycloalkyl" schließt gesättigte und ungesättigte "6- bis 12-gliedrige
bicyclische Heterocycloalkyle" ein. "6- bis 12-gliedrige
bicyclische Heterocycloalkyle" können, wie
oben für
Alkyl dargelegt, substituiert sein. Beispiele für "6- bis 12-gliedrige bicyclische Heterocycloalkyle" schließen 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl
und 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl
ein.
-
Der
Begriff "6- bis
11-gliedriges verbrücktes
bicyclisches Heterocycloalkyl" bezieht
sich auf eine stabile Ringstruktur, die entweder gesättigt oder
ungesättigt
ist und die das Ergebnis der Kondensation eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen
Heterocycloalkyls mit einem 4- oder 5-gliedrigen Heterocycloalkyl
oder eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocycloalkyls mit einem
C5-C7-Cycloalkyl ist, wobei
die Kondensationsverknüpfungspunkte
1 bis 3 intervenierende Ringatome aufweisen. Der Begriff "6- bis 11-gliedriges
verbrücktes
bicyclisches Heterocycloalkyl" schließt gesättigte und
ungesättigte "6- bis 11-gliedrige
verbrückte
bicyclische Heterocycloalkyle" ein. "6- bis 11-gliedrige
verbrückte
bicyclische Heterocycloalkyle" können, wie
oben für
Alkyl dargelegt, substituiert sein. Beispiele für "6- bis 11-gliedrige verbrückte bicyclische
Heterocycloalkyle" schließen 3-Azabicyclo[4.2.1]nonanyl
und 7-Azabicyclo[2.2.1]heptanyl ein.
-
Eine
Arylgruppe ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest. Darüber hinaus
schließt
der Begriff "Aryl" multicyclische Arylgruppen,
z.B. bicyclische Arylgruppen, wie Naphthyl, ein. Typische Arylgruppen
schließen Phenyl
und Naphthyl ein. Phenyl kann unsubstituiert oder an einer oder
mehreren Positionen mit einem Substituenten, wie, ohne Einschränkung darauf,
jene Substituenten, die oben für
Alkyl beschrieben sind, substituiert sein. Typische substituierte
Phenylgruppen schließen,
ohne Einschränkung
darauf, 3-Chlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl,
3-Amino-4-nitrophenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl,
3,5-Dimethylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl,
3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Hexylphenyl,
4-Cyanophenyl, 3,5-Ditrifluormethylphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Methoxycarbonylphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl,
2-Fluor-5-methylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluormethylphenyl und dergleichen
ein. Polycyclische Arylgruppen, wie Naphthalinyl, können unsubstituiert
oder an einer oder mehreren Positionen mit einem Substituenten,
wie, ohne Einschränkung
darauf, jene Substituenten, die oben für Alkyl beschrieben sind, substituiert
sein. Der Begriff "Aryl" soll sowohl substituierte
als auch unsubstituierte Phenylgruppen einschließen.
-
Ein "9- bis 12-gliedriges
bicyclisches Aryl" ist
eine stabile Ringstruktur, gebildet durch die Kondensation eines
Benzolrings an:
- (1) ein monocylisches C5-8-Cycloalkyl unter Erhalt von z.B. Indanyl,
1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl
etc.;
- (2) ein 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl unter Erhalt von
z.B. Benzoxazin, Benzdiazin, Chromanyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl
etc.; oder
- (3) einen anderen Benzolring unter Erhalt von z.B. Naphthalinyl
etc.;
wobei die Kondensationsverknüpfungspunkte benachbarte Kohlenstoffe
in dem Benzolring sind.
-
Ein "5-gliedriges Heteroaryl" ist ein stabiler
5-gliedriger, monocyclischer, aromatischer Ringrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S und
1 N; 1 S und 2 N; 1 O und 1 N und 1 O und 2 N. Veranschaulichende
Beispiele stabiler 5-gliedriger Heteroaryle schließen, ohne
Einschränkung
darauf, Furanyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl,
Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, Pyrimidinyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, 2- oder 3-Pyrrolyl,
Pyrazinyl, Pyridazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, Thienyl, 2-Thienyl,
3-Thienyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazinyl und Triazolyl
ein.
-
Ein "6-gliedriges Heteroaryl" ist ein stabiler
6-gliedriger, monocyclischer, aromatischer Ringrest mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus: 1 N, 2 N und 3 N. Veranschaulichende
Beispiele eines stabilen 6-gliedrigen Heteroaryls schließen Pyridin-2-yl,
Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyridazin-4-yl und Pyrazin-2-yl ein.
-
Ein "8- bis 12-gliedriges
bicyclisches Heteroaryl" ist
eine stabile Ringstruktur, gebildet durch die Kondensation eines
5- oder 6-gliedrigen Heteroaryls an:
- (1) ein
unabhängig
ausgewähltes
5-gliedriges Heteroaryl;
- (2) ein unabhängig
ausgewähltes
6-gliedriges Heteroaryl unter Erhalt von z.B. Naphthyridinyl, Pteridinyl, Phthalazinyl,
Purinyl, etc.;
- (3) ein monocylisches C5-8-Cycloalkyl;
- (4) ein 5- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl; oder
- (5) einen Benzolring unter Erhalt von z.B. Benzimidazolyl, Benzofuranyl,
Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl,
Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Furopyridinyl,
Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl oder 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl,
3H-Indolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Chionoxalinyl, Isoindolyl
und Isochinolinyl, wobei die Kondensationsverknüpfungspunkte benachbarte Ringatome
sind. Die Kondensationsverknüpfungspunkte
können
an einem Stickstoff (z.B. Indolizin) oder an Kohlenstoffatomen in
einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl sein.
-
Ein
Heteroaryl kann auch Ringsysteme einschließen, die an Ringkohlenstoffen
mit einem oder mehreren -OH als funktionellen Gruppen (die unter
Erhalt einer Ring-C=O-Gruppe tautomerisieren können) substituiert sind und/oder
an einem Ringschwefelatom mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen unter Erhalt
von S=O- bzw. SO2-Gruppen substituiert sind.
-
Einige
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere, einschließlich Enantiomere,
Diastereomere, und geometrische Isomere vorliegen. Geometrische
Isomere schließen
Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, die Alkenylgruppen
aufweisen, die als Entgegen- oder Zusammen-Konformationen vorliegen
können,
wobei in diesem Fall alle geometrischen Formen davon, sowohl entgegen
und zusammen, cis und trans als auch Gemische davon, innerhalb des
Rahmens der vorliegenden Erfindung sind. Einige Verbindungen der
vorliegenden Erfindung haben Cycloalkylgruppen, die an mehr als
einem Kohlenstoffatom substituiert sein können, wobei in diesem Fall
alle geometrischen Formen davon, sowohl cis und trans als auch Gemische
davon, innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung sind. Alle
diese Formen, einschließlich
(R), (S), Epimere, Diastereomere, cis, trans, syn, anti, (E), (Z),
Tautomere und Gemische davon, werden als Verbindungen der vorliegenden
Erfindung angedacht.
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
I. EINFÜHRUNG
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft Benzo[b]thiophene der Formeln I-XII,
worin R1, R2, R3, R4, R5 und
L einen beliebigen der dafür
in der Beschreibung definierten Wert aufweisen, und pharmazeutisch
annehmbare Salze davon, die als Mittel in der Behandlung von Erkrankungen
und Zuständen,
einschließlich
Entzündungserkrankungen,
kardiovaskulären
Erkrankungen und Krebsarten, zweckmäßig sind. Ebenfalls bereitgestellt werden
pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine oder mehrere Verbindungen
der Formeln I-XII.
-
II. HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN
-
Verbindungen
der vorliegenden Erfindung (z.B. Verbindungen der Formeln I-XII)
können
durch Anwenden der im Fachgebiet bekannten Synthesemethodologie
und der Synthesemethodologie, die in den unten dargelegten Schemata
umrissen ist, hergestellt werden. Schema
1
-
In
Schema 1 wird ein Säurechlorid
4 (z.B. 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid) mit Ra-OH
(z.B. Phenol, Isopropylalkohol, Methanol, etc.), Pyridin oder Triethylamin
(TEA) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in CH2Cl2 unter Erhalt des Esters 6 (z.B. 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester)
umgesetzt. Ra-OH kann ein beliebiger geeigneter
Alkohol sein, wobei Ra ein C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Isopropyl, Methyl
etc., ist, der die Carbonsäuregruppe
schützt
und nachfolgend durch basische Hydrolyse entfernt werden kann. Säurechloride
der Formel 4 können
unter Verwendung von Verfahren synthetisiert werden, die im Fachgebiet
gut bekannt sind (siehe z.B. Pakray und Castle (1986) J. Heterocyclic
Chem. 23:1571-1577; Boschelli et al. (1995) J. Med. Chem. 38:4597-4614;
Connor et al. (1992) J. Med. Chem. 35: 958-965).
-
Der
Ester 6 wird dann zu der 1-Oxo-Verbindung 8 (z.B. 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester)
unter Verwendung von Trifluoressigsäure (TFA), CH2Cl2 und Wasserstoffperoxid (H2O2) oxidiert. Natriumhydrid-behandeltes 10
(R1-L-OH) wird dann zu einem heterogenen
Gemisch aus 8 in Dioxan unter Bereitstellung von 12 (z.B. 5-Methox-1-oxo-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester)
zugegeben. Alternativ kann 8 mit Butyllithium-behandeltem 10 in
THF oder Diethylether unter Bereitstellung von 12 umgesetzt werden.
R1 und L sind wie hierin definiert. Eine
Vielfalt von R1-L-OH-Verbindungen kann verwendet
werden, einschließlich,
aber ohne Einschränkung
darauf, Phenol, Biphenyl-3-ol, 3-Methylphenol, 3-Nitrophenol, 3-Acetylaminophenol,
Naphthalin-2-ol, 3-Ethylphenol, 3-Morpholin-4-ylphenol, 3-Isopropylphenol,
3-Isopropyl-5-methylphenol, 2-Ethylphenol, 4-Cyclohexylphenol und
Phenylmethanol.
-
12
in Acetonitril wird dann mit Natriumiodid (NaI), gefolgt von Chlortrimethylsilan
(TMSCI) unter Bereitstellung von 14 (z.B. 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester)
behandelt. 14 wird dann mit einer anorganischen Base, wie LiOH oder
NaOH, in einer Lösung
von MeOH und THF, Dioxan und Wasser oder Methanol und Wasser, unter
Bereitstellung von 16 (z.B. 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) verseift.
Die Carbonsäure
16 wird dann mit Carbonyldiimidazol (CDI) in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie THF (Tetrahydrofuran), gefolgt von der Zugabe eines 5-Aminotetrazols,
unter Bereitstellung des Carboxamids 18 (z.B. 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) behandelt.
-
Alternativ
kann 16 (z.B. 5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) in
wasserfreiem CH
2Cl
2 mit
einer katalytischen Menge DMF, gefolgt von Oxalylchlorid, behandelt
werden. Acetonitril wird dann zu diesem Gemisch zugegeben, gefolgt
von der Zugabe von 5-Aminotetrazol und Triethylamin, um 18 (z.B.
5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid)
zu erhalten. Schema
2
-
In
Schema 2 wird eine Verbindung 4 (z.B. 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid)
mit 5-Aminotetrazol und Triethylamin (TEA) in Acetonitril (CH3CN) unter Bereitstellung von 20 (z.B. 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid) unter Rückfluss
erhitzt. 20 wird dann unter Verwendung von wässrigem H2O2 in CH2Cl2 und Trifluoressigsäure (TFA) unter Erhalt von
22 (z.B. 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid)
oxidiert.
-
22
wird mit 10 in Dioxan gemischt und dann mit 2 Äquivalenten NaH unter Erhalt
von 24 (z.B. 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid)
umgesetzt. 24 wird dann mit Natriumiodid in Acetonitril, gefolgt
von der Zugabe von Chlortrimethylsilan (TMSCI), unter Erhalt von 26
(z.B. 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid)
gemischt. Schema
3
-
In
Schema 3 wird 30 (z.B. 3-Hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester)
in Acetonitril mit Diisopropylethylamin (Hünig-Base), gefolgt von 31 (z.B.
3-Brombenzylbromid),
unter Bereitstellung von 32 (z.B. 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester)
behandelt. Verbindungen der Formel 30, z.B. 3-Hydroxy-5,6-Dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester, können gemäß Vorgehensweisen
wie jenen, die in dem
US-Patent
Nr. 3 954 748 beschrieben sind, hergestellt werden. Beispiele
für 31
(R
c-Br) schließen, ohne Einschränkung darauf,
3,4-Difluorbenzylbromid, 4-Brommethylbiphenyl,
1-Brommethyl-3-trifluormethylbenzol, 1-Brommethyl-3,5-dimethoxybenzol,
1-Brommethyl-4-tert.-butylbenzol, 2-Brommethyl-1,3,4-trifluorbenzol
und 2-Brommethylnaphthalin ein. R
c-Br ist
eine Verbindung der Formel R
1-L-Br, worin
L ein C
1-C
4-Alkylen oder ein
C
1-C
4-Alkylen-C(O)-
ist, und R
1 einen der hierin definierten
Werte aufweist.
-
32
wird dann mit einer anorganischen Base, wie in Schema 1 beschrieben,
unter Bereitstellung der Carbonsäure
34 (z.B. 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) verseift.
34 in DMF wird dann mit EDAC HCl (N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid), HOBT
(1-Hydroxy-6-(trifluormethyl)benzotriazol) und 5-Aminotetrazol unter
Bereitstellung des Carboxamids 36 (z.B. 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (1H-tetrazol-5-yl)amid)
behandelt. Schema
4
-
In
Schema 4 wird PS-Triphenylphosphin (Polystyrol-Triphenylphosphin)
zu einer Lösung
von 40 (z.B. 3-Hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester)
in THF unter Stickstoffgas zugegeben. Diethylazodicarboxylat (DEAD)
wird, gefolgt von der Zugabe von R
b-OH,
unter Erhalt von 42 (z.B. 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester)
zugegeben. Verbindungen wie 3-Hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester
können
durch die Verfahren hergestellt werden, die in dem
US-Patent
Nr. 3 954 748 beschrieben sind. R
b-OH
ist eine Verbindung der Formel R
1-L-OH,
worin L ein C
1-C
4-Alkylen
oder ein C
1-C
4-Alkylen-C(O)-
ist und R
1 irgendeinen der hierin definierten
Werte aufweist.
-
Der
Ester 42 in Methanol wird unter Verwendung einer anorganischen Base,
wie Kaliumhydroxid, unter Erhalt der korrespondierenden Carbonsäure 44 (z.B.
5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) hydrolysiert.
44 wird in das Carboxamid 46 (z.B. 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (1H-tetrazol-5-yl)amid)
in einer Weise umgewandelt, die zu der Umwandlung von 16 zu 18 in
Schema 1 analog ist. Schema
5
-
In
Schema 5 wird das 5-Methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen 50 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) in
das entsprechende 5-Hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen 52 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure) unter
Verwendung von Bortribromid in wasserfreiem CH2Cl2 umgewandelt.
-
Das
5-Difluormethyl-6-methylbenzo[b]thiophen 54 kann ausgehend von 52
bereitgestellt werden. Die Behandlung von 52 mit einer anorganischen
Base (z.B. NaOH) und Chlordifluormethan (CF
2ClH)
in Dioxan und Wasser ergibt 54 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure). 52
oder 54 werden dann mit einem 5-Aminotetrazol, wie in Schema 1 beschrieben,
unter Erhalt des entsprechenden Aminotetrazol-Derivates von 52 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid)
bzw. von 54 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid)
gekuppelt. Schema
6
-
In
Schema 6 können
die 2-Methyl-2H-tetrazol-5-ylamide von 62 aus den 2H-Tetrazol-5-ylamiden der Formel
60 erzeugt werden. Das Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid 60 (z.B.
3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbon säure(2H-tetrazol-5-yl)amid)
wird mit Hünig-Base (Diisopropylethylamin)
in Dichlormethan, gefolgt von der Zugabe eines Methylhalogenids
(z.B. Methyliodid), unter Bereitstellung von 62 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amid)
behandelt. Schema
7
-
In
Schema 7 wird die Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure 70 in einer Weise behandelt,
die zu der Umwandlung von 16 zu 18 in Schema 1 analog ist, wobei
Oxalylchlorid verwendet wird, um das Säurechlorid zu bilden, gefolgt
von der Zugabe von Cyanamid anstelle von 5-Aminotetrazol, um eine Verbindung der
Formel 72 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyanobenzo[b]thiophen-2-carboxamid)
zu bilden.
-
72
wird dann mit einer Hydrid-Base, wie Natriumhydrid (NaH), und einem
Methylhalogenid (z.B. Methyliodid (MeI)) in DMF unter Erhalt von
74 (z.B. 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyano-N-methylbenzo[b]thiophen-2-carboxamid)
behandelt. 74 in Toluol wird dann mit einem Azid (z.B. Natriumazid,
Tri-N-butylzinnazid oder Trimethylsilylazid, etc.) und Triethylammoniumchlorid
(TEACI) oder Ammoniumchlorid unter Bereitstellung des Benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethyl
(2H-tetrazol-5-yl)amids 76 umgesetzt. Schema
8
-
In
Schema 8 kann das 5-Cyclopropyloxy-substituierte Benzo[b]thiophen
88 wie abgebildet erzeugt werden. 6-Cyclopropyloxybenzo[b]thiophene
können
auch in einer analogen Weise erzeugt werden. Das 5-Hydroxybenzo[b]thiophen
80 kann einer Cyclopropanierungsvorgehensweise ("cyclopropanation procedure"), die im Fachgebiet
bekannt ist, wie jene, die in der
US-Patentanmeldung 20010029297 beschrieben
ist, unterzogen werden. Das Benzothiophen 80 kann mit (1-Iodcycloprop-1-yl)phenylsulfid
und einer Base, wie Silbercarbonat, unter Erhalt von 82 umgesetzt
werden. 82 kann dann mit einem Metallnaphthalinid (z.B. Lithiumnaphthalinid)
in einem aprotischen Lösungsmittel,
wie THF oder Ether, bei einer Temperatur von etwa -80°C unter Erhalt
einer Verbindung der Formel 84 umgesetzt werden. Alternativ kann
die Phenylthiogruppe von 82 mit einem Reagens, wie Ozon, in Gegenwart
von Aluminiumoxid, in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel
(z.B. Chloroform) bei Raumtemperatur oxidiert werden. Die resultierende
Phenylsulfonylgruppe kann mit Natriumamalgam in Gegenwart von Dinatriumhydrogenorthophosphat
in einem Alkohollösungsmittel, wie
Methanol, unter Erhalt von 84 entfernt werden. Der Ester 84 wird
dann, wie in Schema 1 beschrieben, zur Säure 86 verseift. 86 kann an
ein Aminotetrazol, wie in Schema 1 beschrieben, unter Erhalt von
88 gekuppelt werden.
-
III. BEURTEILUNG DER VERBINDUNGEN
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z.B. Verbindungen der Formeln
I-XII und pharmazeutisch annehmbare Salze davon) können auf
ihre Fähigkeit,
PI3K zu inhibieren, hin untersucht werden. Beispiele dieser Assays
sind unten dargelegt und schließen
in vitro- und in vivo-Assays von PI3K-Aktivität ein.
-
In
bestimmten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen jene, die selektiv
eine oder mehrere PI3Ks im Vergleich zu einem oder mehreren Enzymen,
einschließlich,
aber nicht beschränkt
auf, einer cyclisches Nucleotid-abhängigen Proteinkinase, PDGF,
einer Thyrosinkinase, einer MAP-Kinase, einer MAP-Kinase-Kinase,
einer MEKK, einer Cyclin-abhängigen
Proteinkinase, inhibieren. In anderen Ausführungsformen der Erfindung
sind die Verbindungen jene, die selektiv eine PI3K im Vergleich
zu einer anderen PI3K inhibieren. Z.B. zeigen in bestimmten Ausführungsformen
Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit, PI3Kγ selektiv
im Vergleich zu PI3Kα oder
PI3Kβ zu
inhibieren. Eine Verbindung inhibiert selektiv ein erstes Enzym
im Vergleich zu einem zweiten Enzym, wenn der IC50(-Wert)
der Verbindung gegenüber
dem ersten Enzym geringer ist als der IC50(-Wert)
der Verbindung gegenüber
der zweiten Verbindung. Der IC50(-Wert)
kann z.B. in einem in vitro-PI3K-Assay gemessen werden.
-
In
gegenwärtig
bevorzugten Ausführungsformen
können
Verbindungen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich ihrer Fähigkeit,
PI3K-Aktivität
in einem in vitro- oder einem in vivo-Assay (siehe unten) zu inhibieren, beurteilt
werden.
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PI3K-Assays
werden in Gegenwart oder Abwesenheit einer PI3K-inhibierenden Verbindung
durchgeführt,
und die Menge an Enzymaktivität
wird für
eine Bestimmung der inhibierenden Aktivität der PI3K-inhibierenden Verbindung
verglichen.
-
Proben,
die keine PI3K-inhibierende Verbindung enthalten, wird ein relativer
PI3K-Aktivitätswert von 100
zugewiesen. Die Inhibierung der PI3K-Aktivität ist erreicht, wenn die PI3K-Aktivität in Gegenwart
einer PI3K-inhibierenden Verbindung geringer ist als die der Kontrollprobe
(d.h. keine inhibierende Verbindung). Der IC50(-Wert)
einer Verbindung ist die Konzentration einer Verbindung, die 50%
der Aktivität
der Kontrollprobe aufweist. In bestimmten Ausführungsformen haben die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung einen IC50(-Wert)
von weniger als etwa 100 μM.
In anderen Ausführungsformen
haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen IC50(-Wert)
von etwa 1 μM
oder weniger. In noch anderen Ausführungsformen haben Verbindungen
der vorliegenden Erfindung einen IC50(-Wert)
von etwa 200 nM oder weniger.
-
PI3Kγ-Assays wurden
im Fachgebiet beschrieben (siehe z.B. Leopoldt et al., J. Biol.
Chem., 1998, 273:7024-7029). Typischerweise wird eine Probe, die
einen Komplex aus p101-und
p110γ-Protein
enthält,
mit Gβ-
und Gγ-Proteinen
(z.B. G-Protein β1/γ2-Untereinheiten) kombiniert. Radioaktiv
markiertes ATP (z.B. γ-32P-ATP) wird darin zu diesem Gemisch zugefügt. Die
Lipidsubstrate werden durch Erzeugen von PIP2-enthaltenden
Lipidmicellen gebildet. Die Reaktionen werden dann durch Zugabe
der Lipid- und Enzymgemische gestartet und mittels Zugabe von H3PO4 gestoppt. Die
Lipidprodukte werden dann auf eine Glasfaser-Filterplatte übertragen
und mehrere Male mit H3PO4 gewaschen.
Das Vorhandensein eines radioaktiven Lipidproduktes (PIP3) kann unter Verwendung radiometrischer
Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind, gemessen werden.
-
Die
Aktivität
von Wachstumsfaktor-regulierten PI3Ks kann auch unter Verwendung
eines Lipidkinase-Assays gemessen werden. Z.B. kann PI3Kα unter Verwendung
von Proben, die eine regulatorische und eine katalytische Untereinheit
enthalten, untersucht werden. Ein aktivierendes Peptid (z.B. pY-Peptid,
SynPep Corp.) wird zu der Probe mit radioaktiv markiertem ATP zugegeben.
PIP2-enthaltende Lipidmicellen werden dann
zu der Probe zum Starten der Reaktion zugegeben. Die Reaktion(sgemische)
werden aufgearbeitet und, wie für
den gerade beschriebenen PI3Kγ-Assay
beschrieben, analysiert. Die Assays können auch unter Verwendung
von Zellextrakten durchgeführt
werden (Susa et al., J Biol. Chem., 1992; 267:22951-22956).
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IV. PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARE SALZE UND
SOLVATE
-
Die
Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden
sollen, können
in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter
Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen,
einschließlich
der hydratisierten Formen, äquivalent
zu den nicht-solvatisierten Formen, und sie sollen innerhalb des
Rahmens der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z.B. Verbindungen der Formeln
I-XII) sind befähigt, weiterhin
auch pharmazeutisch annehmbare Salze, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf,
Säureadditions-
und/oder Basensalze, zu bilden. Pharmazeutisch annehmbare Salze
der Verbindungen der Formel (I) schließen die Säureadditions- und Basensalze
(einschließlich
Disalze) davon ein. Beispiele geeigneter Salze können z.B. in Stahl und Wermuth,
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,
Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland (2002); und Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical
Science, 1977; 66:1-19, gefunden werden.
-
Pharmazeutisch
annehmbare Säureadditionssalze
der Verbindungen der Formeln I-XII schließen nicht-toxische Salze ein,
die von anorganischen Säuren
abgeleitet sind, wie Salz-, Salpeter-, Phosphor ("phosphoric")-, Schwefel-, Bromwasserstoff-,
Iodwasserstoff-, Phosphor ("phorphorus")-(säure), und
dergleichen, sowie die Salze, die von organischen Säuren abgeleitet
sind, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierte
Alkansäuren,
Hydroxyalkansäuren,
Alkandisäuren,
aromatische Säuren,
aliphatische und aromatische Sulfonsäuren, etc. Derartige Salze
schließen
somit die Acetat-, Aspartat-, Benzoat-, Besylat (Benzolsulfonat)-,
Hydrogencarbonat/Carbonat-, Hydrogensulfat-, Caprylat-, Camsylat
(Camphersulfonat)-, Chlorbenzoat-, Citrat-, Edisylat (1,2-Ethandisulfonat)-,
Dihydrogenphosphat-, Dinitrobenzoat-, Esylat (Ethansulfonat)-, Fumarat-,
Gluceptat-, Gluconat-, Glucuronat-, Hibenzat-, Hydrochlorid/Chlorid-,
Hydrobromid/Bromid-, Hydroiodid/Iodid-, Isobutyrat-, Monohydrogenphosphat-,
Isethionat-, D-Lactat-, L-Lactat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Mandelat-,
Mesylat (Methansulfonat)-, Metaphosphat-, Methylbenzoat-, Methylsulfat-,
2-Napsylat (2-Naphthalinsulfonat)-, Nicotinat-, Nitrat-, Orotat-,
Oxalat-, Palmoat-, Phenylacetat-, Phosphat-, Phthalat-, Propionat-,
Py rophosphat-, Pyrosulfat-, Saccharat-, Sebacat-, Stearat-, Suberat-,
Succinat-, Sulfat-, Sulfit-, D-Tartrat-,
L-Tartrat-, Tosylat (Toluolsulfonat)- und die Xinafoat-Salze, und
dergleichen, der Verbindungen der Formeln I-XII ein. Ebenfalls in
Betracht gezogen werden Salze von Aminosäuren, wie Arginat, Gluconat,
Galacturonat und dergleichen.
-
Die
Säureadditionssalze
der basischen Verbindungen werden hergestellt, indem die Form der
freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten
Säure in
Kontakt gebracht wird, um das Salz in der konventionellen Weise
herzustellen. Die Form der freien Base kann durch Inkontaktbringen
der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base in der
konventionellen Weise wiederhergestellt werden. Die Formen der freien
Base unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas
in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln,
aber ansonsten sind die Salze für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent zu ihrer entsprechenden
freien Base.
-
Pharmazeutisch
annehmbare Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen,
wie Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, oder aus organischen
Aminen gebildet. Beispiele für
Metalle, die als Kationen verwendet werden, sind Aluminium, Calcium,
Magnesium, Kalium, Natrium und dergleichen. Beispiele geeigneter Amine
schließen
Arginin, Cholin, Chlorprocain, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin,
Diethanolamin, Diolamin, Ethylendiamin (Ethan-1,2-diamin), Glycin, Lysin, Meglumin,
N-Methylglucamin, Olamin, Procain (Benzathin) und Tromethamin ein.
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Die
Basenadditionssalze der sauren Verbindungen werden hergestellt,
indem die Form der freien Säure
mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt gebracht
wird, um das Salz in der konventionellen Wiese herzustellen. Die
Form der freien Säure
kann durch Inkontaktbringen der Salzform mit einer Säure und
Isolieren der freien Säure
in einer konventionellen Weise wiederhergestellt werden. Die Formen
der freien Säure
unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in
bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln,
aber ansonsten sind die Salze für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent zu ihrer entsprechenden
freien Säure.
-
V. PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN UND
VERFAHREN ZUR VERABREICHUNG
-
Die
Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit,
die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formeln
I-XII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zusammen
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens
dafür umfassen. Die
Phase "pharmazeutische
Zusammensetzung" bezieht
sich auf eine Zusammensetzung, die zur Verabreichung bei medizinischer
oder veterinärmedizinischer
Verwendung geeignet ist. Die Phase "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge
einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die
ausreichend ist, um die Störung
oder den Zustand, die/der behandelt wird, zu stoppen oder eine Verbesserung
zu ermöglichen,
wenn sie allein oder in Verbindung mit einem anderen pharmazeuti schen
Mittel oder einer anderen Behandlung bei einem bestimmten Subjekt
oder einer bestimmten Subjektpopulation verabreicht wird. Z.B. kann
eine therapeutisch wirksame Menge bei einem Menschen oder einem
anderen Säuger experimentell
in einem Laboraufbau oder einer klinischen Einrichtung bestimmt
werden oder sie kann die Menge sein, die durch die Richtlinien der
United States Food and Drug Administration oder einer äquivalenten
ausländischen
Behörde
für die
spezielle Krankheit und das behandelte Subjekt gefordert wird.
-
Es
sollte anerkannt werden, dass die Bestimmung geeigneter Dosierungsformen,
Dosierungsmengen und Verabreichungswege innerhalb des Levels des
gewöhnlichen
Kenntnisstandes in dem pharmazeutischen und medizinischen Fachgebiet
liegt und unten beschrieben wird.
-
Eine
Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als pharmazeutische Zusammensetzung
in Form eines Sirups, eines Elixiers, einer Suspension, eines Pulvers,
eines Granulats, einer Tablette, einer Kapsel, einer Lutschtablette,
einer Pastille, einer wässrigen
Lösung,
einer Creme, einer Salbe, einer Lotion, eines Gels, einer Emulsion
etc. formuliert sein. Vorzugsweise wird eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung eine Abnahme, wie quantitativ oder qualitativ gemessen,
bei den Symptomen oder einem Krankheitsanzeichen, assoziiert mit
einer PI3K-vermittelten
Störung,
bewirken.
-
Zum
Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
pharmazeutisch annehmbare Träger
entweder fest oder flüssig
sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen,
Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Ein
fester Träger
kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel,
Aroma-gebende Mittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenzerfallsförderungsmittel
oder Verkapselungsmaterial dienen können.
-
In
Pulvern ist der Träger
ein fein zerteilter Feststoff, der sich in Mischung mit der fein
zerteilten aktiven Komponente befindet. In Tabletten ist die aktive
Komponente mit dem Träger
mit den notwendigen Bindungseigenschaften in den geeigneten Anteilen
vermischt und in der gewünschten
Form und Größe verpresst.
-
Die
Pulver und Tabletten enthalten von 1% bis 95% (G/G) der aktiven
Verbindung. In bestimmten Ausführungsformen
reicht die aktive Verbindung von 5% bis 70% (G/G). Geeignete Träger sind
Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin,
Dextrin, Stärke,
Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der
Begriff "Zubereitung" bzw. "Herstellung" soll die Formulierung
der aktiven Verbindung mit Verkapselungsmaterial als Träger einschließen, was
eine Kapsel bereitstellt, in welcher die aktive Komponente mit oder
ohne andere Träger
von einem Träger
umgeben ist, der somit damit in Verbindung ist. In gleicher Weise
sind Cachets und Lutschtabletten bzw. Pastillen eingeschlossen.
Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Lutschtabletten können als
feste Dosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind,
verwendet werden.
-
Zur
Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs,
wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden
oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und die aktive Komponente
wird darin, wie mittels Rühren,
homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann
in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen,
abkühlen
gelassen und dadurch verfestigen gelassen.
-
Zubereitungen
in flüssiger
Form schließen
Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser- oder Wasser/Propylenglykollösungen,
ein. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in
wässriger
Polyethylenglykollösung
formuliert sein.
-
Wässrige Lösungen,
die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der
aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter färbender
Mittel, Aroma-gebender Mittel, Stabilisatoren und Verdickungsmittel,
wie gewünscht,
hergestellt werden. Wässrige
Suspensionen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch
Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit
viskosem Material, wie natürliche
oder synthetische Gummen, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und andere gut bekannte Suspendiermittel, hergestellt werden.
-
Ebenfalls
eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor der
Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für die orale
Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen schließen Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu
der aktiven Komponente färbende
Mittel, Aroma-gebende Mittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche
und natürliche
Süßungsmittel,
Dispergiermittel, Verdickungsmittel, solubilisierende Mittel und
dergleichen enthalten.
-
Die
pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosierungsform
("unit dosage form"). In einer derartigen
Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete
Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierungsform
kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung getrennte
Mengen der Zubereitung enthält,
wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen
oder Ampullen. Ebenso kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel,
Tablette, ein Cachet oder eine Lutschtablette selbst sein, oder
sie kann die geeignete Anzahl eines Beliebigen davon in abgepackter
Form sein.
-
Die
Menge an aktiver Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann
von 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 1,0 mg bis 100 mg, oder von
1% bis 95% (G/G) einer Einheitsdosis gemäß der speziellen Applikation
und der Wirksamkeit der aktiven Komponente variiert oder angepasst
werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible
therapeutische Mittel enthalten.
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Pharmazeutisch
annehmbare Träger
werden teilweise durch die spezielle Zusammensetzung, die verabreicht
wird, sowie durch das spezielle Verfahren, das zum Verabreichen
der Zusammensetzung verwendet wird, festgelegt. Demgemäß gibt es
eine breite Vielfalt geeigneter Formulierungen von pharmazeutischen
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung (siehe z.B. Remington:
The Science and Practice of Pharmacy, 20. Aufl., Gennaro et al.,
Hrsg., Lippincott Williams and Wilkins, 2000).
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Eine
Verbindung der vorliegenden Erfindung, allein oder in Kombination
mit anderen geeigneten Komponenten, kann in Aerosolformulierungen
(d.h., sie können "vernebelt" werden), die über Inhalation
verabreicht werden sollen, eingearbeitet werden. Aerosolformulierungen
können
in unter Druck stehende annehmbare Treibmittel, wie Dichlordifluormethan,
Propan, Stickstoff, und dergleichen, eingebracht werden.
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Formulierungen,
die zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. über intravenöse, intramuskuläre, intradermale
und subkutane Wege, geeignet sind, schließen wässrige und nichtwässrige,
isotonische sterile Injektionslösungen,
die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe
enthalten können,
die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch
machen, und wässrige
und nicht-wässrige
sterile Suspensionen, die Suspendiermittel, Solubilisierungsmittel,
Verdickungsmittel, Stabilisatoren und Konservierungsstoffe einschließen, ein.
In der Praxis dieser Erfindung können
die Zusammensetzungen z.B. mittels intravenöser Infusion, oral, topisch,
intraperitoneal, intravesikal oder intrathekal verabreicht werden.
Die Verbindungsformulierungen können
in verschlossenen Behältern
mit Einheitsdosis oder mehreren Dosen, wie Ampullen und Fläschchen,
vorgelegt werden. Injektionslösungen
und Suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen
Art hergestellt werden.
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Die
an ein Subjekt verabreichte Dosis sollte im Kontext der vorliegenden
Erfindung ausreichend sein, um eine günstige therapeutische Reaktion
in dem Subjekt über
die Zeit zu bewirken. Der Begriff "Subjekt" bezieht sich auf ein Mitglied der Klasse
Mammalia. Beispiele für
Säuger
schließen,
ohne Einschränkung,
Menschen, Primaten, Schimpansen, Nager, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Pferde,
Vieh, Hunde, Katzen, Schafe und Kühe ein.
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Die
Dosis wird durch die Wirksamkeit der speziellen Verbindung, die
eingesetzt wird, und den Zustand des Subjekts, sowie das Körpergewicht
oder die Oberfläche
des Subjekts, das behandelt werden soll, bestimmt. Die Größe der Dosis
wird auch durch das Vorhandensein, die Beschaffenheit und das Ausmaß jeglicher
nachteiliger Nebenwirkungen bestimmt, die die Verabreichung einer
speziellen Verbindung bei einem speziellen Subjekt begleiten. Beim
Bestimmen der wirksamen Menge der Verbindung, die in der Behandlung oder
Prophylaxe der behandelten Störung
verabreicht werden soll, kann der Arzt Faktoren wie die Plasmaspiegel
der Verbindung im Kreislauf ("circulating
plasma levels of the compound"),
die Verbindungstoxizitäten und/oder
das Fortschreiten der Krankheit etc. beurteilen. Im Allgemeinen
beträgt
das Dosisäquivalent
einer Verbindung von etwa 1 μg/kg
bis 100 mg/kg für
ein typisches Subjekt. Viele verschiedene Verabreichungsverfahren
sind den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt.
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Zur
Verabreichung können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Rate bzw.
Geschwindigkeit verabreicht werden, die durch Faktoren bestimmt
wird, die, ohne Einschränkung
darauf, den LD50(-Wert) der Verbindung,
das pharmakokinetische Profil der Ver bindung, kontraindizierte Wirkstoffe
und Nebenwirkungen der Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen,
wie auf das Gewicht und den Gesamtgesundheitszustand des Subjektes
zutreffend, einschließen
können.
Die Verabreichung kann über
einzelne oder geteilte Dosen ausgeführt werden.
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Beispiele
einer typischen Tabletten-, parenteralen und Pflasterformulierung
schließen
das Folgende ein: TABLETTENFORMULIERUNGSBEISPIEL 1
Tablettenformulierung |
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
der Formeln I-XII | 50
mg |
Lactose | 80
mg |
Getreide-
bzw. Maisstärke
(zum Mischen) | 10
mg |
Getreide-
bzw. Maisstärke
(für Paste) | 8
mg |
Magnesiumstearat
(1%) | 2
mg |
| 150 mg |
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung (z.B. eine Verbindung der
Formeln I-XII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon) können mit
der Lactose und der Getreide- bzw.
Maisstärke
(zum Mischen) gemischt werden und bis zur Gleichmäßigkeit
bis zu einem Pulver vermischt werden. Die Getreide- bzw. Maisstärke (für Paste)
wird in 6 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, um eine Paste
zu bilden. Die Paste wird zu dem vermischten Pulver zugegeben, und
das Gemisch wird granuliert. Die feuchten Granulate bzw. Körnchen werden
durch ein starres Sieb Nr. 8 ("No.
8 hard screen")
geführt
und bei 50°C
getrocknet. Das Gemisch wird mit 1% Magnesiumstearat als Schmiermittel
versehen ("lubricated") und in eine Tablette
verpresst. Die Tabletten werden an einen Patienten mit einer Rate
von 1 bis 4 jeden Tag für
die Behandlung einer PI3K-vermittelten Störung oder eines PI3K-vermittelten
Zustandes verabreicht.
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PARENTERALE LÖSUNGSFORMULIERUNG – BEISPIEL
1
-
In
eine Lösung
von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zur Injektion können 20,0
g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zugegeben werden.
Das Gemisch wird gerührt,
und der pH wird mit Salzsäure
auf 5,5 eingestellt. Das Volumen wird mit Wasser zur Injektion auf
1000 ml eingestellt. Die Lösung
wird sterilisiert, in 5,0 ml-Ampullen gefüllt, von denen jede 2,0 ml
(40 mg der erfindungsgemäßen Verbindung)
enthält,
und es wird unter Stickstoff verschlossen. Die Lösung wird mittels Injektion
an ein Subjekt verabreicht, das an einer PI3K-vermittelten Störung oder einem PI3K-vermittelten
Zustand leidet und einer Behandlung bedarf.
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PFLASTERFORMULIERUNGSBEISPIEL 1
-
Zehn
Milligramm einer Verbindung der vorliegenden Erfindung können mit
1 ml Propylenglykol und 2 mg Acryl-basiertem Polymerklebstoff, enthaltend
ein harzartiges Vernetzungsmittel, gemischt werden. Das Gemisch
wird auf einen undurchlässigen
Träger
(30 cm2) aufgebracht, und dies wird auf
dem oberen Rücken eines
Patienten für
eine Behandlung mit verzögerter
Freisetzung ("sustained
release") einer
PI3K-vermittelten Störung
oder eines PI3K-vermittelten
Zustandes appliziert.
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V. VERFAHREN ZUM BEHANDELN VON PI3K-VERMITTELTEN
STÖRUNGEN
UND PI3K-VERMITTELTEN ZUSTÄNDEN
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen,
umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, können an
ein Subjekt verabreicht werden, das an einer PI3K-vermittelten Störung oder
einem PI3K-vermittelten Zustand leidet. PI3K-vermittelte Störungen und PI3K-vermittelte
Zustande können
prophylaktisch, akut und chronisch unter Verwendung von Verbindungen der
vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit
von der Beschaffenheit der Störung
oder des Zustandes behandelt werden. Typischerweise ist der Wirt
oder das Subjekt in jedem dieser Verfahren ein Mensch, obwohl andere Säuger ebenfalls
Nutzen aus der Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung
ziehen können.
-
In
therapeutischen Applikationen können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer breiten Vielfalt
oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht
werden. Der Begriff "verabreichen" bezieht sich auf
das Verfahren des Inkontaktbringens einer Verbindung mit einem Subjekt.
Somit können die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung mittels Injektion, d.h.
intravenös,
intramuskulär,
intrakutan, subkutan, intraduodenal, parenteral ("parentally") oder intraperitoneal,
verabreicht werden. Die hierin beschriebenen Verbindungen können auch
mittels Inhalation, z.B. intranasal, verabreicht werden. Zusätzlich können die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung transdermal, topisch und über Implantate
verabreicht werden. In bestimmten Ausführungsformen werden die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung oral abgegeben. Die Verbindungen können auch
rektal, bukkal, intravaginal, Okular, andial ("andially") oder durch Insufflation abgegeben
werden.
-
Die
in dem pharmazeutischen Verfahren der Erfindung eingesetzten Verbindungen
können
in einer Anfangsdosierung von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 100 mg/kg
täglich
verabreicht werden. In bestimmten Ausführungsformen beträgt der tägliche Dosierungsbereich
von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Die Dosierungen können jedoch
in Abhängigkeit
von den Bedürfnissen
des Subjekts, der Schwere des behandelten Zustandes und der eingesetzten
Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung
für eine
spezielle Situation liegt innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns bzw.
Arztes. Allgemein wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen
begonnen, welche geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung.
Danach wird die Dosierung in kleinen Schrittgrößen erhöht, bis die optimale Wirkung
unter den Umständen
erreicht wird. Aus Gründen
der Zweckmäßigkeit
kann die tägliche
Gesamtdosierung geteilt und in Portionen während des Tages, falls gewünscht, verabreicht
werden. Der Begriff "Behandlung" schließt die akute,
chronische oder prophylaktische Verringerung oder Linderung von
mindestens einem Symptom oder Charakteristikum ein, das mit der
behandelten Störung
assoziiert ist oder durch diese verursacht wird. Z.B. kann die Behandlung
die Verringerung einiger Symptome einer Störung, die Inhibierung der pathologischen
Progression einer Störung
oder die vollständige
Beseitigung einer Störung
einschließen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an ein Subjekt co-verabreicht
werden. Der Begriff "co-verabreicht" bedeutet die Verabreichung
von zwei oder mehreren verschiedenen pharmazeutischen Mitteln oder
Behandlungen (z.B. Strahlenbehandlung), die an ein Subjekt verabreicht
werden, durch Kombination in derselben pharmazeutischen Zusammensetzung
oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen. Somit involviert
die Co-Verabreichung die Verabreichung zur gleichen Zeit einer einzelnen
pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend zwei oder mehr pharmazeutische
Mittel, oder die Verabreichung von zwei oder mehreren verschiedenen
Zusammensetzungen an dasselbe Subjekt zur gleichen Zeit oder zu
verschiedenen Zeiten. Z.B. wurde einem Subjekt, dem eine erste Dosierung,
die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, um 8 Uhr
verabreicht wird, und dem anschließend 1-12 Stunden später am selben
Tag, z.B. 18 Uhr, CELEBREX® verabreicht wird, eine
Verbindung der vorliegenden Erfindung mit CELEBREX® co-verabreicht.
Alternativ könnte
z.B. einem Subjekt eine einzelne Dosierung, umfassend eine Verbindung
der vorliegenden Erfindung und CELEBREX®, um
8 Uhr verabreicht werden, wodurch ihm eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung und CELEBREX® co-verabreicht wurden.
-
Somit
können
die Verbindungen der Erfindung auch mit Verbindungen co-verabreicht
werden, die für die
Behandlung von Krebs zweckmäßig sind
(z.B. cytotoxische Wirkstoffe, wie TAXOL®, Taxoter,
GLEEVEC® (Imatinib-Mesylat),
Adriamycin, Daunomycin, Cisplatin, Etoposid, ein Vincaalkaloid,
Vinblastin, Vincristin, Methotrexat oder Adriamycin, Daunomycin,
Cisplatinum, Etoposid und Alkaloide, wie Vincristin, Farnesyltransferase-Inhibitoren,
Endostatin und Angiostatin, VEGF-Inhibitoren und Antimetabolite,
wie Methotrexat. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch
in Kombination mit einem Taxan-Derivat, einem Platinkoordinationskomplex,
einem Nucleosidanalogon, einem Anthracyclin, einem Topoisomerase-Inhibitor
oder einem Aromatase-Inhibitor verwendet werden. Strahlenbehandlungen
können
auch mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung
von Krebsarten co-verabreicht
werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch mit Verbindungen co-verabreicht werden, die für die Behandlung
einer thrombolytischen Erkrankung, Herzerkrankung, eines Schlaganfalls
etc., zweckmäßig sind
(z.B. Aspirin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase,
Antikoagulantien, antithrombozytäre
Wirkstoffe ("antiplatelet
drugs") (z.B. PLAVIX®,
Clopidogrel-Bisulfat), ein Statin (z.B. LIPITOR® (Atorvastatin-Calcium),
ZOCOR® (Simvastatin),
CRESTOR® (Rosuvastatin)
etc.), ein Betablocker (z.B. Atenolol), NORVASC® (Amlodipin-Besylat)
und ein ACE-Hemmer (z.B. Accupril® (Quinapril-Hydrochlorid),
Lisinopril etc.)
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch zur Behandlung von Hypertonie mit Verbindungen, wie ACE-Hemmern,
lipidsenkenden Mitteln, wie Statin, LIPITOR® (Atorvastatin-Calcium), Calciumkanalblockern, wie
NORVASC® (Amlodipin-Besylat),
co-verabreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch
in Kombination mit Fibraten, Betablockern, NEPI-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten
und Thrombozytenaggregationshemmern verwendet werden.
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Zur
Behandlung von Entzündungserkrankungen,
einschließlich
rheumatoider Arthritis, können
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Mitteln wie TNF-α-Inhibitoren,
wie monoklonale Anti-TNF-α-Antikörper (wie
REMICADE® CDP-870
und HUMIRATM (Adalimumab), und TNF-Rezeptor-Immunglobulin-Fusionsmolekülen (wie
ENBREL®),
IL-1-Inhibitoren,
Rezeptor-Antagonisten oder löslichem
IL-1Rα (z.B.
KINERETTM oder ICE-Inhibitoren), nicht-steroidalen Antirheumatika
(NSARs), Piroxicam, Diclofenac, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen,
Ketoprofen, Ibuprofen, Fenamaten, Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac, "Apazone", Pyrazolone, Phenylbutazon,
Aspirin, Cox-2-Inhibitoren (wie CELEBREX® (Celecoxib),
VIOXX® (Rofecoxib),
BEXTRA® (Valdecoxib)
und Etoricoxib), Metalloprotease-Inhibitoren (vorzugsweise MMP-13-selektive
Inhibitoren), NEUROTIN®, Pregabalin, Methotrexat
geringer Dosis, Leflunomid, Hydroxychloroquin, D-Penicillamin, Auranofin
oder parenteralem oder oralem Gold co-verabreicht werden.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
mit bestehenden therapeutischen Mitteln für die Behandlung von Osteoarthritis
co-verabreicht werden. Geeignete Mittel, die in Kombination verwendet
werden sollen, schließen
standardmäßige nicht-steroidale
Antirheumatika (hierin nachstehend NSARs), wie Piroxicam, Diclofenac,
Propionsäuren,
wie Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen,
Fenamate, wie Mefenaminsäure,
Indomethacin, Sulindac, "Apazone", Pyrazolone, wie
Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, Cox-2-Inhibitoren, wie Celecoxib,
Valdecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib, Analgetika, und intraartikuläre Therapien,
wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc,
ein.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch mit antiviralen Mitteln, wie Viracept, AZT, Aciclovir und Famciclovir,
und antiseptischen Verbindungen, wie "Valant", co-verareicht werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin mit ZNS-Mitteln,
wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Wirkstoffen (wie
Deprenyl, L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin
und Rasagilin, comP-Inhibitoren ("comP inhibitors"), wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren,
NMDA-Antagonisten, Nicotin-Agonisten, Dopamin-Agonisten und Inhibitoren
der neuronalen Stickoxidsynthase) und Wirkstoffe gegen Alzheimer,
wie Donepezil, Tacrin, NEUROTIN®, Pregabalin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin
oder Metryfonat, co-verabreicht werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zusätzlich mit Osteoporosemitteln,
wie EVISTA
® (Raloxifen-Hydrochlorid),
Droloxifen, Lasofoxifen oder Fosomax, und immunsuppressiven Mitteln,
wie FK-506 und Rapamycin, co-verabreicht werden. BEISPIELE BEISPIELE
A.1-A.16
- a 1H-NMR (400 MHZ,
CDCl3)
- a 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3)
- a 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3)
-
Intermediat 1 – 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid.
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Methoxyzimtsäure (15,0
g, 84,3 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (0,643 ml, 7,96
mmol), DMF (6,16 ml, 80,0 mmol) und Chlorbenzol (105 ml) in einem
Argon-gespülten
Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet war,
gelöst.
Thionylchlorid (31,4 ml, 430 mmol) wurde über eine Spritze zu dem Gemisch
zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde gerührt und unter kräftigem Rückfluss
48 Stunden lang erhitzt. Das Reaktion(sgemisch) wurde auf Raumtemperatur
abkühlen
gelassen, und es wurde dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde in CH2Cl2 (~40
ml) gelöst
und wurde dann mit einem Überschuss
an Hexanen verdünnt.
Die Verdünnung
wurde auf etwa die Hälfte
des Volumens unter Erhalt eines Präzipitats konzentriert. Das
feste Präzipitat
wurde abfiltriert, gesammelt und in vacuo unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid
(Intermediat 1, 9,8 g, 45% Ausbeute) als orangefarbener Feststoff
getrocknet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71
(d, J=8,9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2,2, 11H, 7.26 (dd, J=8,2, 2,4 Hz,
1H), 3.93 (s, 3H).
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Intermediat 2 – 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester.
-
Intermediat
1 (9,8 g, 38 mmol) wurde mit Phenol (17,7 g, 189 mmol), Pyridin
(~6 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (400 mg, 3,3 mmol) in CH2Cl2 (47 ml) bei
Raumtemperatur unter Umgebungsatmosphäre sechs Stunden lang gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (Ethylacetat) gelöst, mit
5%iger wässriger
Citronensäure
gewaschen, gefolgt von einem Waschschritt mit Salzlösung, anschließend über Na2SO4 getrocknet und
konzentriert. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Flash-Chromatographie
[CH2Cl2/Hexane (1:4)]
unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester (Intermediat
2, 7,879 g, 66% Ausbeute) als Feststoff gereinigt. MS: M+1=319,1
(APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d,
J=9,0 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7.26 (m, 4H),
3.94 (s, 3H).
-
Intermediat 3 – 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester.
-
Zu
einer gerührten
Lösung
bei 0°C
von Intermediat 2 (6,00 g, 18,9 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) und Trifluoressigsäure (20
ml) wurde 30%iges wässriges
H2O2 (6,4 ml, 56,6
mmol) tropfenweise über
eine Spritze zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei 0°C 15 Minuten
lang und dann bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. Das
Gemisch wurde erneut auf 0°C
gekühlt
und dann tropfenweise zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung bei
0°C zugegeben.
Das gequenchte Gemisch wurde mehrere Male mit EtOAc extrahiert.
Die Extrakte wurden mit Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und konzentriert. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Flash-Chromatographie
[EtOAc/Hexane (1:4, dann 2:3)] unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester
(Intermediat 3, 3,01 g, 48% Ausbeute) als Feststoff gereinigt. MS:
M+1=335,1 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89
(d, J=8,5 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.22 (dd, 2,44, 8,5
Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). Mikroanalyse (C16H11O4SCl): berechnet:
C, 57,40; H, 3,31; N, 0,00. Gefunden: C, 57,39; H, 3,16; N, <0,05.
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Intermediat 4 – 5-Methoxy-1-oxo-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester.
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Zu
einer gerührten
Lösung
von Phenol (0,12 g, 1,09 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde Natriumhydrid (0,0237
g, 0,988 mmol) zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei Raumtemperatur
15 Minuten lang gerührt
und dann tropfenweise zu einem heterogenen Gemisch von Intermediat
3 (0,300 g, 0,898 mmol) in Dioxan (2 ml) zugegeben. Das Gemisch
wurde homogen. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang
gerührt
und dann mit Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mehrere Male mit
EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde mittels
Silicagel-Flash-Chromatographie [EtOAc/CH2Cl2 (1:49, dann 1:20)] unter Erhalt von 5-Methoxy-1-oxo-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester
(Intermediat 4, 0,167 g, 47% Ausbeute) als klares Glas gereinigt.
MS: M+1=393,2 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d,
J=8,3 Hz, 1H), 7.28 (m, 9H), 6,95 (m, 3H), 3.80 (s, 3H). Anal. berechn.
für C22H16O5S:
C, 67,33; H, 4,11; N, 0,00. Gefunden: C, 67,02; H, 4,14; N, <0,05.
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Intermediat 5 – 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester.
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Zu
einer gerührten
Lösung
von Intermediat 4 (0,157 g, 0,400 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde
Natriumiodid (0,180 g, 1,20 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt und dann in einem Eiswasserbad
auf 0°C
gekühlt.
Chlortrimethylsilan (0,101 ml, 0,800 mmol) wurde über eine Spritze
zugegeben. Das Eiswasserbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde
bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit 10%igem wässrigen
Natriumthiosulfat (~40 ml) verdünnt und
mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
mit Salzlösung
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde mittels
Silicagel-Flash- Chromatographie
[5% EtOAc-Hexane] unter Erhalt von 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäurephenylester
(Intermediat 5, 0,126 g, 84% Ausbeute) gereinigt. MS: M+1=377,2
(APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d,
J=9,0 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (m,
3H), 3.70 (s, 3H).
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Intermediat 6 – 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure
-
Intermediat
5 (0,120 g, 0,319 mmol) wurde mit wässrigem 1,0 M LiOH (0,638 ml,
0,638 mmol), MeOH (0,25 ml) und THF (2,25 ml) bei Raumtemperatur
16 Stunden lang gerührt.
Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger
Natriumhydrogencarbonat(lösung)
verdünnt
und zweimal mit Diethylether gewaschen. Der wässrige Teil wurde mit 1N HCl
angesäuert.
Der angesäuerte
wässrige
Teil wurde dann mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden mit Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
durch Celite filtriert und unter Erhalt von 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (Intermediat
6, 0,091 g, 95% Ausbeute) konzentriert. MS: M+1=301,1 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d,
J=8,8 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.84 (d,
J=2,4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H).
-
Beispiel A.1.
-
- 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Intermediat
6 (0,086 g, 0,29 mmol) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,097 g, 0,60
mmol) in frisch destilliertem THF (6 ml) in einem Argon-gespülten Kolben
bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. 5-Aminotetrazol (0,056
g, 0,66 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktion(sgemisch) wurde
unter kräftigem
Rückfluss
fünf Stunden
lang gerührt.
Das Reaktion(sgemisch) wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen
und dann mit H2O (~15 ml) verdünnt. 1N
HCl wurde tropfenweise zugegeben, bis ein Feststoff präzipitierte.
Der Feststoff wurde abfiltriert und H2O
gewaschen. Das Filterkuchenmaterial wurde gesammelt und mittels HPLC-Chromatographie
in präparativem
Maßstab
unter Erhalt von 5-Methoxy-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
(Beispiel A.1, Intermediat 7, 0,0062 g, 6% Ausbeute) gereinigt.
MS: M+1=368,2 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.10 (s,
1H), 7.22 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.81 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3.64 (s,
3H).
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Die
Titelverbindungen der Beispiele A.2 bis A.8 wurden in einer zu Beispiel
A.1 analogen Weise synthetisiert, indem Phenol in der Synthese von
Intermediat 4 durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen
Alkohol (z.B. Pyridinol) ersetzt wurde.
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Beispiel A.2.
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- 3-(Biphenyl-3-yloxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.3.
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- 5-Methoxy-3-m-tolyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.4.
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- 5-Methoxy-3-(3-nitrophenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.5.
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- 5-Methoxy-3-(pyridin-3-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.6.
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- 3-(3-Acetylaminophenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.7.
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- 3-(3-Acetylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.8.
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- 3-(3-Dimethylaminophenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Intermediat 8 – 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Intermediat
1 (2,00 g, 7,69 mmol) wurde mit 5-Aminotetrazol (0,719 g, 8,46 mmol)
und Triethylamin (1,22 ml, 8,80 mmol) in Acetonitril (38 ml) 90
Minuten lang unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch) wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen,
und ein Feststoff präzipitierte.
Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Acetonitril
und Diethylether gespült.
Der Filterkuchen wurde unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
(Interemdiat 8, 1,72 g, 72% Ausbeute) in vacuo getrocknet. MS: M+1=310,1
(APCI). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.29 (s,
1H), 12.59 (s, 1H), 8.06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2,4 Hz, 1H),
7.28 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
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Intermediat 9 – 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Zu
einer gerührten
Lösung
bei 0°C
von Intermediat 8 (5,12 g, 16,6 mmol) in CH2Cl2 (26 ml) und Trifluoressigsäure (26
ml) wurde 30%iges wässriges
H2O2 (3,75 ml, 33,1
mmol) tropfenweise über
eine Spritze zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde zehn Minuten
lang bei 0°C
und dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde erneut
auf 0°C
gekühlt
und dann tropfenweise zu einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung bei
0°C zugegeben.
Ein Feststoff präzipitierte
und wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit H2O
gespült
und dann unter Erhalt von 3-Chlor-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
(Intermediat 9, 4,89 g, 91% Ausbeute) in vacuo getrocknet. MS: M+1=326,1 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.31 (s, 1H), 12.95 (s, 1H),
8.10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
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Intermediat 10 – 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Intermediat
9 (0,200 g, 0,615 mmol) wurde mit 3,5-Dimethylphenol (0,090 g, 0,738
mmol) in Dioxan (6 ml) gemischt. Natriumhydrid (0,0389 g, 1,62 mmol)
wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch) wurde bei Raumtemperatur
eine Stunde lang gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diethylether
(~15 ml) und Essigsäure
(~0,5 ml) aufgeschlämmt
und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Diethylether gespült. Der
Filterkuchen wurde gesammelt, in einem Minimum an Acetonitril gelöst und mit
H2O verrieben. Der resultierende Feststoff
wurde filtriert, mit H2O gespült und unter
Erhalt von 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
(Intermediat 10, 0,093 g, 97% Ausbeute) in vacuo getrocknet. MS:
M+1=412,1 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.71 (s,
1H), 12.26 (s, 1H), 8.03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8,4 Hz, 1H),
7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.11 (s,
6H).
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Beispiel A.9
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- 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxy-1-oxobenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (0,089
g, 0,22 mmol) wurde mit Natriumiodid (0,098 g, 0,65 mmol) in Acetonitril
(1,0 ml) bei Raumtemperatur zwei Minuten lang gemischt und gerührt. Chlortrimethylsilan
(0,051 ml, 0,43 mmol) wurde über
eine Spritze zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei Raumtemperatur
zwei Minuten lang gerührt
und dann mit 10%iger wässriger
Natriumthiosulfat(lösung)
gequencht, bis die rote Farbe verschwand ("dissipated"). Das gequenchte Reaktion(sgemisch)
wurde mit H2O verdünnt, bis ein Feststoff präzipitierte.
Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Erhalt von 3-(3,5-Dimethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
(Beispiel A.9, Intermediat 11) in quantitativer Ausbeute in vacuo
getrocknet. MS: M+1=396,1 (APCI). 1H-NMR
(400 MHz, DMSO) δ 18.08
(s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2,0,
9,2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 3.66 (s,
3H), 2.18 (s, 6H).
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Die
Titelverbindungen der Beispiele A.10 bis A.16 wurden in einer zu
Beispiel A.9 analogen Weise synthetisiert, indem 3,5-Dimethylphenol
durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen Alkohol
(z.B. Naphthalin-2-ol) ersetzt wurde.
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Beispiel A.10.
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- 5-Methoxy-3-(naphthalin-2-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.11.
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- 3-(3-Ethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.12.
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- 5-Methoxy-3-(3-morpholin-4-ylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.13.
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- 3-(3-Isopropylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.14.
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- 3-(3-Isopropyl-5-methylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.15.
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- 3-(2-Ethylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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Beispiel A.16.
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- 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
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- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
Beispiel B.1.
-
5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
wurde in einer zu Beispiel A.1 analogen Weise mit den folgenden
Ausnahmen synthetisiert:
Methoxyzimtsäure (siehe Synthese von Intermediat
1 oben) wurde durch 3-Methoxy-4-methylzimtsäure ersetzt.
3-Methoxy-4-methylzimtsäure
wurde wie folgt synthetisiert:
-
Intermediat 12 – 3-Methoxy-4-methylzimtsäure.
-
3-(3-Methoxy-4-methylphenyl)acrylsäure-Ausgangsmaterial
wurde gemäß der folgenden
Reaktion hergestellt: 3-Methoxy-4-methylbenzaldehyd (20,0 ml, 137
mmol) wurde mit Malonsäure
(27,2 g, 206 mmol) in einem Gemisch aus Piperidin (6 ml) und Pyridin
(200 ml) 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde auf die Hälfte
des Volumens konzentriert. H2O (~20 ml)
und 1N HCl (~6 ml) wurden unter Erhalt eines Feststoffpräzipitates
zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 1N HCl und dann
mit H2O gespült und anschließend unter
Erhalt von 3-Methoxy-4-methylzimtsäure (Intermediat 12) in quantitativer
Ausbeute in vacuo getrocknet. MS: M+1=193,1 (APCI). 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=16 Hz, 1H), 7.37
(m, 2H), 6.83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3.87 (s,
3H), 2.23 (s, 3H).
-
In
der zu der Synthese von Intermediat 2 analogen Reaktion wurden Phenol
und Pyridin durch Isopropanol bzw. Triethylamin ersetzt, um den
Isopropylester anstelle des Phenylesters von Intermediat 2 zu liefern.
-
Die übrigen Stufen
in der Synthese von B.1 wurden bis zu der 5-Aminotetrazol-Kupplungsstufe in
einer analogen Weise zu Beispiel A.1 durchgeführt. Die letzte Stufe, die
5-Aminotetrazol-Kupplung,
wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: 5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,379 g,
1,21 mmol) wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (6 ml) in einem Argon-gespülten Kolben
gelöst.
Ein katalytischer Tropfen DMF, gefolgt von Oxalylchlorid (0,158
ml, 1,82 mmol), wurde über
eine Spritze zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei Raumtemperatur
30 Minuten lang gerührt.
Acetonitril (6 ml) und dann 5-Aminotetrazol (0,155 g, 1,82 mmol)
und Triethylamin (0,506 ml, 3,64 mmol) wurden zugegeben. Das Reaktion(sgemisch)
wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss
gerührt
und wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktion(sgemisch)
wurde mit H2O verdünnt und mit 1N HCl angesäuert, bis
ein Feststoff präzipitierte.
Der Feststoff wurde abfiltriert und mit H2O
gespült.
Der Filterkuchen wurde in einem Minimum an MeOH aufgeschlämmt und
erneut filtriert und unter Erhalt von 5-Methoxy-6-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
(Beispiel B.1, Intermediat 13, 0,299 g, 65% Ausbeute) in vacuo getrocknet.
MS: M+1=382,1 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 16.2 (s,
1H), 11.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7.08 (t,
J=7,4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.59 (s, 3H),
2.24 (s, 3H).
-
Beispiel B.2.
-
3-(3-Ethylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
wurde in einer zu Beispiel A.9 analogen Weise, ausgehend von Intermediat
12 und durch Ersetzen von 3,5-Dimethylphenol durch 3-Ethylphenol,
synthetisiert.
-
Die
Titelverbindungen der Beispiele B.3 und B.5-B.35 wurden in einer
zu Beispiel B.2 analogen Weise synthetisiert, indem 3-Ethylphenol
durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen Alkohol
ersetzt wurde.
-
Die
Titelverbindungen der Beispiele B.4 und B.36-B.75 wurden in einer
zu Beispiel B.1 analogen Weise synthetisiert, indem Phenol als R1-L-OH durch ein geeignet substituiertes
Phenol oder einen anderen Alkohol ersetzt wurde.
-
Beispiel B.3.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(naphthalin-2-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.4.
-
- 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.5.
-
- 3-(6-Bromnaphthalin-2-yloxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.6.
-
- {4-[5-Methoxy-6-methyl-2(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yloxy]phenyl}essigsäureethylester.
-
Beispiel B.7.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.8.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.9.
-
- 3-(3-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.10.
-
- 3-[4-(2-Bromethyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.11.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.12.
-
- 3-(4-Isopropylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.13.
-
- 3-(4-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.14.
-
- 3-(4-Hexyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.15.
-
- 3-(4-Benzyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.16.
-
- 3-(4-Cyclohexylmethoxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.17.
-
- 3-(4-Cyclopentyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.18.
-
- 3-(3-tert.-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.19.
-
- 3-(4-tert.-Butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.20.
-
- 3-(Biphenyl-4-yloxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.21.
-
- 3-(4-Cycloheptyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.22.
-
- 3-(4-Cyclohexyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.23.
-
- 3-(3,4-Di-tert.-butylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.24.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(4-phenoxyphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.25.
-
- 3-[4-(2-tert.-Butylsulfanylethyl)phenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.26.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(1-methylcyclohexyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.27.
-
- 3-[4-(1,4-Dimethylcyclohexyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.28.
-
- 3-(4-Cyclohexyl-2-methylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.29.
-
- 3-(4-Cyclohexyl-3-methylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiphen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.30.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(1-phenylethyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.31.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(4-piperidin-1-ylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.32.
-
- 3-(4-Cyclopentylmethylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.33.
-
- 3-(4-Cyclobutoxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.34.
-
- 3-(3-Cyclopentyloxyphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.35.
-
- 3-(4-Benzoylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-cabonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
(Intermediat 14).
-
Beispiel B.36.
-
- 3-[(4-Hydroxyphenylmethyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[bthiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Natriumborhydrid
(0,0055 g, 0,146 mmol) wurde zu einer Lösung von Intermediat 14 (0,058
g, 0,12 mmol) in Methanol (0,6 ml) und THF (0,1 ml) zugegeben. Das
Reaktions(gemisch) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und
dann mit wässrigem
1N HCl (~1 ml) gequencht. Das gequenchte Reaktionsgemisch) wurde
mit H2O (~5 ml) verdünnt. Das resultierende Feststoffpräzipitat
wurde abfiltriert, mit H2O gespült und unter
Erhalt von 3-[(4-Hydroxyphenylmethyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
(0,057 g, 98% Ausbeute) in vacuo getrocknet.
-
Beispiel B.37.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(4-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.38.
-
- 3-(4-Bromphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.39.
-
- 3-(4-Fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.40.
-
- 3-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.41.
-
- 3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.42.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(3-trifluormethylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.43.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(4-nitrophenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.44.
-
- 3-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.45.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(4-trifluormethoxyphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.46.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(pyridin-3-yloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.47.
-
- 3-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.48.
-
- 3-[4-(Cyclohexylpiperidin-1-ylmethyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.49.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(3-methylcyclopentyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.50.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(3-methylcyclopentyloxy)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.51.
-
- 3-(4-Chlorphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.52.
-
- 3-[4-(3-Butylcyclohexyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.53.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(4-piperdiny-4-ylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.54.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.55.
-
- 3-[4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.56.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.57.
-
- 3-(4-Cycloheptylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.58.
-
- 3-(4-Cyclopentylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.59.
-
- 5-Methoxy-3-[4-(1-methoxymethylcyclopentyl)phenoxy]-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.60.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(4-oxocyclohexyl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.61.
-
- [2-(4-{4-[5-Methoxy-6-methyl-2(2H-tetrazol-5-yicarbamoyl)benzo[b]thiophen-3-yloxy]phenyl}piperidiny-1-yl)-1,1-dimethyl-2-oxoethyl]carbaminsäure-tert.-butylester.
-
Beispiel B.62.
-
- 3-[4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.63.
-
- 3-[4-(1-Isobutyrylpiperidin-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.64.
-
- 3-[4-(1-Carbamoylcyclopentyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.65.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(tetrahydropyran-4-yl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.66.
-
- 3-[4-(3-Hydroxycyclohexyl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.67.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-[4-(tetrahydrothiopyran-4-yl)phenoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.68.
-
- 3-[4-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.69.
-
- 3-[4-(1,1-Dioxohexahydro-1λ6-thiopyran-4-yl)phenoxy]-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.70.
-
- 5-Methoxy-6-methyl-3-(2-nitro-4-cyclohexylphenoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.71.
-
- 3-(2-Amino-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.72.
-
- 3-(2-Methoxy-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.73.
-
- 3-(2-Chlor-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.74.
-
- 3-(2-Brom-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel B.75.
-
- 3-(2-Cyano-4-cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
-
- a 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3)
-
Intermediat 16. – 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremetbylester.
-
Zu
einer Lösung
von 3-Hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester
(Intermediat 15, 0,2 g, 0,75 mmol) (hergestellt, wie in
US-Patent 3 954 748 beschrieben)
in THF (28 ml) unter N
2 wurde PS-Triphenylphosphin
(Polystyroltriphenylphosphin) (1,38 g, 2,23 mmol) zugegeben, und
die Suspension wurde 15 min lang gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Diethylazodicarboxylat
(DEAD) (0,37 ml, 2,35 mmol) wurde zugegeben, und as Reaktionsgemisch
wurde 25 min lang gerührt,
gefolgt von der Zugabe von Phenethylalkohol (0,25 ml, 2,09 mmol).
Das Reaktionsgemisch) wurde 5 min lang gerührt, dann auf Raumtemperatur
erwärmt
und 2,5 h lang gerührt.
Das Harz wurde abfiltriert und abwechselnd mit Diethylether und
Methylenchlorid (jeweils 3 × 50
ml) gewaschen. Die resultierenden Filtrate wurden bis zu einer rohen
hellgelben Paste (1,04 g) des Titelprodukts konzentriert, welche
ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
-
Intermediat 17. – 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
-
Kaliumhydroxid
(0,746 g, 13,32 mmol) wurde zu einer Lösung von Intermediat 16 (1,48
mmol) in Methanol (42 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
unter Bildung einer orangefarbenen Lösung unter Rückfluss
erhitzt und über
Nacht gerührt.
Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Lösung
mit konzentrierter HCl auf pH ~3 angesäuert, dann mit einem Überschuss
an Wasser unter Erhalt eines beigefarbenen Präzipitats verdünnt. Der
Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und unter Erhalt von 0,489
g des Titelproduktes getrocknet.
-
Beispiel C.1
-
- 5,6-Dimethoxy-3-phenethyloxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Intermediat
17 wurde in einer zu der Synthese von Intermediat 7 analogen Weise
in das Titelprodukt (0,0449 g, 73% Ausbeute) umgewandelt.
-
Intermediat 18. – 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester.
-
Zu
Intermediat 15 (0,2 g, 0,75 mmol) in Acetonitril (8 ml) wurde Diisopropylethylamin
(Hünig-Base) (0,097
g, 0,75 mmol), gefolgt von 1-Brom-3-brommethylbenzol (0,19 g, 0,76
mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 70°C über Nacht
gerührt.
Das Gemisch wurde abgekühlt
und zwischen Et20 und H2O verteilt.
Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit
gesättigter
wässriger
Na2CO3 (-Lösung), gesättigter
wässriger
NaCl (-Lösung)
gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Die Umkristallisation aus
Et2O lieferte 0,08 g (24%) des Titelprodukts.
MS: M+1=437,0 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s,
1H), 7.46 (m, 2H), 7.38-7.0 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 3.98 (s, 3H),
3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
-
Intermediat 19. – 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
-
Intermediat
18 (0,007 g, 0,16 mmol) wurden mit wässrigem 1,0 M NaOH (0,48 ml,
0,48 mmol), MeOH (5,0 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das
Gemisch wurde mit gesättigter
wässriger
Natriumhydrogencarbonat (-Lösung)
verdünnt
und zweimal mit Diethylether gewaschen. Der wässrige Teil wurde mit 6N HCl
angesäuert.
Die Säure
wurde mit 1:1 EtOAc/Et2O extrahiert. Die
organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, unter Erhalt
des Titelproduktes (0,03 g, 43% Ausbeute) über MgSO4 getrocknet.
MS: M-CO2=375,9 (APCI). 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.36 6.89 (m,
5H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76.
-
Beispiel C.2
-
- 3-(3-Brombenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Intermediat
19 (0,02 g, 0,05 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit EDAC.HCl (0,011 g,
0,055 mmol), HOBT (0,0074 g, 0,055 mmol) und 5-Aminotetrazol (0,006
g, 0,055 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Wasser wurde hinzugefügt,
und das Produkt wurde zweimal mit 1:1 Et2O/EtOAc
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal
mit gesättigter
wässriger
NaCl (-Lösung)
gewaschen und dann getrocknet. Das Titelprodukt wurde aus Methanol
unter Erhalt von 0,005 g (20%) umkristallisiert. Mikroanalyse: Berechn.:
C, 46,54; H, 3,29; N, 14,28. Gefunden: C, 46,36; H, 3,26; N, 13,88.
MS: M+1=492,1 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62
(s, 1H), 7.36 6.89 (m, H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76.
-
Die
Titelverbindungen der Beispiele C.10-C.35 wurden in einer zu Beispiel
C.1 analogen Weise synthetisiert, indem der Phenethylalkohol wie
in der Synthese von Intermediat 17 durch einen geeignet substituierten
Alkohol ersetzt wurde.
-
Die
Beispiele C.3-C.9 wurden in einer zu Beispiel C.2 analogen Weise
synthetisiert, indem 1-Brom-3-Brommethylbenzol durch ein geeignet
substituiertes Brommethylbenzol oder Brommethylnaphthalin ersetzt
wurde.
-
Beispiel C.3.
-
- 3-(3,4-Difluorbenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.4.
-
- 3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.5.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(3-trifluormethylbenzyloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.6.
-
- 3-(3,5-Dimethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.7.
-
- 3-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.8.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(2,3,6-trifluorbenzyloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.9.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(naphthalin-2-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.10.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-((R)-1-methyl-2-phenylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.11.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(pyridin-3-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.12.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(3-phenoxybenzyloxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.13.
-
- 3-(2,2-Diphenylethoxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.14.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(pyridin-2-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.15.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(2-chinolin-5-ylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.16.
-
- 3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethoxy]-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.17.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(2-naphthalin-1-ylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.18.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(pyridin-4-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.19.
-
- 3-(3-Dimethylaminobenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.20.
-
- 3-(2-Cyclohexylmethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.21.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)ethoxy]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.22.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(naphthalin-1-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.23.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-((S)-2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.24.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.25.
-
- 3-(3-Cyclopentyloxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.26.
-
- 3-(3-Cyclohexylmethoxybenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.27.
-
- 3-[2-(4-Dimethylaminophenyl)ethoxy]-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.28.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.29.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-((S)-1-methyl-2-phenylethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.30.
-
- 3-(4-Cyclohexylbenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.31.
-
- 3-(3,5-Di-tert.-butylbenzyloxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.32.
-
- 3-[2-(3,5-Dimethylphenyl)ethoxy]-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.33.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(3-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.34.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-(2-methyl-2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel C.35.
-
- 5,6-Dimethoxy-3-((R)-2-phenylpropoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazol-5-yl)amid. BEISPIELE
D.1-D.9
-
Beispiel D.1.
-
6-Methoxy-5-methyl-3-phenoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
wurde in einer zu Beispiel A.1 analogen Weise mit den folgenden
Ausnahmen synthetisiert: Das 3-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)acrylsäure (Intermediat
20)-Ausgangsmaterial wurde aus 3-Methyl-4-methyloxybenzaldehyd in
einer zu der Synthese von Intermediat 12 analogen Weise hergestellt.
MS: M+1=193,1 (APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72
(d, J=16 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6.31 (d,
J=15,6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
-
Die
Beispiele D.2 bis D.9 wurden in einer zu Beispiel D.1 analogen Weise
synthetisiert, indem Phenol als R1-L-OH
durch ein geeignet substituiertes Phenol oder einen anderen Alkohol
ersetzt wurde.
-
Beispiel D.2.
-
- 3-(3-Formylphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel D.3.
-
- 3-(3-Cyanophenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel D.4.
-
- 3-(3-Carbamimidoylphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Wasserfreies
HCl-Gas wurde durch eine gekühlte
(-78°C) Lösung von
Beispiel D.3 (0,034 g, 0,084 mmol) in wasserfreiem Ethanol (4 ml)
fünf Minuten
lang hindurchperlen gelassen. Das Reaktion(sgemisch) wurde dann
16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert.
Der Rückstand
wurde dann in 2,0M NH3 in Ethanol (4 ml)
bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde unter
Erhalt der Titelverbindung (0,024 g, 96% Ausbeute) konzentriert.
MS: M-1=422,1 (APCI).
-
Beispiel D.5.
-
- 3-(4-Ethoxyphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel D.6.
-
- 3-(4-tert.-Butylphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel D.7.
-
- 3-(3-tert.-Butylphenoxy)-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Beispiel D.8.
-
- 3-{4-[3-(4-Chlorphenenyl)sulfanylpropyl]phenoxy}-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazolyl)amid-Trifluoressigsäuresalz.
-
Intermediat
20 wurde in 3-Chlor-6-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid
(Intermediat 21) unter den gleichen Bedingungen, die zur Herstellung
von Interemediat 1 verwendet worden waren, umgewandelt. 3-{4-[3-(4-Chlorphenenyl)sulfanylpropyl]phenoxy}-6-methoxy-4-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazolyl)amid-Trifluoressigsäuresalz
(Beispiel D.8) wurde aus Interemediat in einer zu Beispiel A.9 analogen Weise
hergestellt, indem Phenol durch 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)ethyl]phenol
ersetzt wurde.
-
Beispiel D.9.
-
3-(4-[3-(4-Cyclohexyl)sulfanylpropyl]phenoxy}-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(1H-tetrazolyl)amid-Trifluoressigsäuresalz
wurde in einer zu Beispiel D.8 analogen Weise synthetisiert, indem 4-[2-(4-Chlorphenylsulfanyl)ethyl]phenol
durch 4-(2-Cyclohexylsulfanylethyl)phenol ersetzt wurde. BEISPIELE
H.1 UND H.2
-
Beispiel H.1.
-
- 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Bortribromid
(0,837 ml, 8,85 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung bei
-78°C von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure wie
in der Synthese von Beispiel B.4 hergestellt, 0,700 g, 1,77 mmol)
in wasserfreiem CH2Cl2 (9
ml) zugegeben. Das Reaktion(sgemisch) wurde bei -78°C 10 Minuten
lang und dann bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Mehr
Bortribromid (0,800 ml, 8,46 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktion(sgemisch)
wurde bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt. Das Reaktion(sgemisch)
wurde vorsichtig tropfenweise mit 1:1 MeOH-H3O
gequencht. Das gequenchte Gemisch wurde mit 1N HCl verdünnt und
eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit
CH2Cl2 extrahiert.
Die Extrakte wurden filtriert und konzentriert. Der Rückstand
wurde in einem Minimum an CH2Cl2 gelöst und mit
Hexanen unter Erhalt eines Feststoffspräzipitats verrieben. Der Feststoff wurde
filtriert und unter Erhalt von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (Interemediat
21, 0,510 g, 75% Ausbeute) getrocknet. MS: M+1=383,1 (APCI). Intermediat
21 wurde mit 5-Aminotetrazol
in der Synthese von Intermediat 13 unter Erhalt des Titelprodukts
gekuppelt.
-
Beispiel H.2.
-
- 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
NaOH
(1,6 g, gelöst
in 1,6 ml H
2O) wurde zu einer 0°C-Lösung von
Intermediat 21 (0,310 g, 0,811 mmol) in Dioxan (8 ml) in einem Dreihalskolben,
der mit einem auf -78°C
gekühlten
Kühlfinger
ausgestattet war, zugegeben. Chlordifluormethan (~10 ml) wurde in
den Kolben kondensieren gelassen. Das Reaktion(sgemisch) wurde vier
Stunden lang auf 75°C
erhitzt (wobei der Kühlfinger
bei -78°C
gehalten wurde). Das Reaktion(sgemisch) wurde auf Raumtemperatur
abkühlen
gelassen und dann mit 1N HCl angesäuert. Das Reaktion(sgemisch)
wurde mehrere Male mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit
Salzlösung
gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet,
durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde mittels
Silicagel-Flash-Chromatographie (0-100% Aceton-CH
2Cl
2-Gradientenelution) unter Erhalt von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,202
mg, 57% Ausbeute) gereinigt. MS: M+1=433,0 (APCI). 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-difluormethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure wurde
wie in der Synthese von Interemediat 13 unter Erhalt des Titelproduktes
an 5-Aminotetrazol gekuppelt. BEISPIELE
K.1-K.2
-
Beispiel K.1.
-
- 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid (0,400
g, 0,863 mmol, Beispiel B.4) wurde mit Diisopropylethylamin (0,420
ml, 2,41 mmol) in Dichlormethan (6 ml) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde auf 0°C
gekühlt,
und Methyliodid (0,096 ml, 1,90 mmol) wurde zugegeben. Das Kühlbad wurde
entfernt, und das Reaktion(sgemisch) wurde 3,5 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt.
Diisopropylethylamin (0,060 ml) und Methyliodid (0,020 ml) wurden
zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang
gerührt.
Mehr Diisopropylethylamin (0,060 ml) und Methyliodid (0,020 ml)
wurden zugegeben, und das Reaktion(sgemisch) wurde weitere 18 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktion(sgemisch) wurde mit 1 M HCl gequencht und dreimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H2O,
dann Salzlösung,
gewaschen und dann konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelsäule mit
45% Diethylether/Hexanen geleitet. Das gesammelte Material wurde
konzentriert und mit Diethylether unter Erhalt des Titelprodukts
(0,070 g, 37% Ausbeute) verrieben.
-
Beispiel K.2.
-
- 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethyl(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (wie
in Beispiel B.4 hergestellt) wurde in 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyanobenzo[b]thiophen-2-carboxamid in
einer Weise umgewandelt, die mit der Ausnahme, dass Aminotetrazol
durch Cyanamid ersetzt wurde, zu der 5-Aminotetrazol-Kupplungsreaktion
aus Beispiel B.1 analog ist.
-
3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyanobenzo[b]thiophen-2-carboxamid
(0,115 g, 0,273 mmol) wurde mit Natriumhydrid (0,008 g, 0,273 mmol)
und Methyliodid (0,069 ml, 1,37 mmol) in DHF 2 Stunden lang unter
Rückfluss
erhitzt. Das Reaktion(sgemisch) wurde unter einem konstanten Stickstoffstrom 16
Stunden lang trocken geblasen. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie
(SiO2, 10% Et2O-Hexane → 20% Et2O-Hexane) unter Erhalt von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyano-N-methylbenzo[b]thiophen-2-carboxamid
(0,110 g, 93% Ausbeute) gereinigt.
-
3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methyl-N-cyano-N-methylbenzo[b]thiophen-2-carboxamid (0,158
g, 0,364 mmol) wurde in Toluol (5 ml) gelöst. Natriumazid (0,071 g, 1,09
mmol) und anschließend
Triethylammoniumchlorid (0,150 g, 1,09 mmol) wurden zugegeben. Das
Reaktionsgemisch) wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen und mit H
2O verdünnt. Mehrere
Tropfen konzentrierter HCl wurden zugegeben, und das Gemisch wurde
zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
mit H
2O gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO
4 getrocknet und konzentriert. Eine Analyse
zeigte verbliebenes nicht-reagiertes Ausgangsmaterial an. Das Rohprodukt
wurde erneut identischen Reaktionsbedingungen unterworfen und dann
wie zuvor aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde in einem Minimum an
MeOH aufgeschlämmt
und filtriert. Der Filterkuchen wurde sparsam mit MeOH gespült. Das
feste Filterkuchenmaterial wurde gesammelt und unter Hochvakuum
unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,075 g, 43%
Ausbeute) getrocknet. Beispiel
L.1:
-
Intermediat 22 – 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-hydroxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
-
Zu
einer eiskalten Lösung
von 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (0,25
g, 0,630 mmol) in CH2Cl2 (70
ml) wurde BBr3 tropfenweise über eine
Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C gerührt und auf Umgebungstemperatur
erwärmen
gelassen. Nach 12 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser
(10 ml) gequencht. Die Lösung
wurde auf 0°C
gekühlt,
und ein Feststoff präzipitierte.
Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung
einer Hochvakuumpumpe unter Erhalt der Titelverbindung (0,22 g,
95% Ausbeute) als gebrochen weißer
Feststoff getrocknet. MS: M+1=365,1(-OH) (APCI). 1H-NMR
(400 MHz, DMSO) δ 10.15
(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 7.50 (s, 1H),
2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.93-1.68 (m, 4H), 1.56-1.12 (m, 6H).
-
Intermediat 23 – 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-ethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester.
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von Intermediat 22 (0,22 g, 0,57 mmol) in DMF (20 ml) und Caesiumcarbonat
(0,47 g, 1,43 mmol) wurde Iodethan (0,50 ml, 5,70 mmol) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach
12 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht. Die
Lösung
wurde auf 0°C
gekühlt,
und ein Feststoff präzipitierte.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung
einer Hochvakuumpumpe unter Erhalt des Titelprodukts (0,24 g, 95%
Ausbeute) als gebrochen weißer
(Feststoff) getrocknet. MS: M+1=439,1 (APCI). 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.58 (d, 4H),
7.41 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s,
3H), 1.96-1.72 (m, 6H), 1.38-1.20 (m, 9H).
-
Intermediat 24 – 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-ethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure.
-
Eine
Lösung
aus Intermediat 23 (0,24 g, 0,55 mmol) und KOH (0,30 g, 5,50 mmol)
in EtOH (40 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde Umgebungstemperatur abkühlen
gelassen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt
und mit Diethylether gewaschen. Der wässrige Teil wurde mit 1N HCl
angesäuert.
Der Feststoff wurde beim Abkühlen
des Filtrats präzipitiert
und mit Wasser gewaschen, unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe
unter Erhalt des Titelprodukts (0,21 g, 95%) getrocknet. MS: M+1=411,1
(APCI). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s,
1H), 7.06 (d, 2H), 6.06 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.83 (q, 2H), 2.41
(m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 5H), 1.39-1.17 (m, 8H).
-
Beispiel L.1. – 3-(4-Cyclohexylphenoxy)-5-ethoxy-6-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid.
-
Zu
einer Lösung
aus Intermediat 24 (0,15 g, 0,365 mmol) und Oxalylchlorid (0,13
ml, 1,46 mmol) in CH2Cl2 (20
ml) wurde ein Tropfen DMF zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur
zwei Stunden lang gerührt
und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende
Rückstand
wurde mit CH2Cl2 (20
ml) verdünnt,
dann wurden Triethylamin (0,13 ml, 0,91 mmol) und 5-Aminotetrazol
(0,08 g, 0,91 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Nach 12 Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, dann mit 1N HCl (30 ml),
dann Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
unter Erhalt eines Öls,
welches sich beim Stehenlassen verfestigte, zur Trockne eingedampft.
Dieser Feststoff wurde mittels präg. HPLC (Gradient 20% H2O bis 60% CH3CN
in 1% TFA) unter Erhalt des Titelprodukts als weißer Feststoff
(30 mg, 17%) gereinigt. MS: M+1=478,1 (APCI). 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),
7.21 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.63 (q, 2H), 2.51 (m,
1H), 2.29 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 5H), 1.53-1.21 (m, 8H).
-
BIOLOGISCHES BEISPIEL 1
-
PI3Kγ-Proteinexpressions-
und -aufreinigungsprotokoll
-
Spodoptera
frugiperda ("Spodtera
frugiperda")-Zellen,
gewachsen in ESF921-Medien, wurden mit Baculovirus, der p101 mit
Glu-Anhang ("glu-tagged") exprimiert, und
Baculovirus, der p110γ mit
HA-Anhang ("HA-tagged") exprimiert, in
einem 3:1-Verhältnis
von p101-Baculovirus
zu p110γ-Baculovirus
coinfiziert. Sf9-Zellen wurden bis zu 1 × 107 Gesamtzellzahl
("total cells")/ml in 10 l-Bioreaktoren
wachsen gelassen und 48-72 Stunden nach der Infektion geerntet.
Proben infizierter Zellen wurden auf Expression von p101/p110γ-PI3-Kinase
mittels Immunpräzipitations-
und Western Blot-Analyseverfahren (siehe unten) getestet.
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Um
PI3Kγ zu
reinigen, wurden 4 Volumina von hypotonem Lysepuffer bei Raumtemperatur
(1 mM MgCl2, 1 mM DTT, 5 mM EDTA, 1 mM Pefabloc,
0,5 μM Aprotinin,
5 μM Leupeptin,
5 μM Pepstatin,
5 μM E64, pH
8) pro Gramm Zellpaste unter Rühren
auf gefrorene Zellpellets gegossen, dann wurde in einer Stickstoff-"Bombe" bei 400 psi (599HC
T316, Parr Instrument Co, Moline, IL) lysiert. NaC1 wurde bis zu
150 mM zugegeben, und Natriumcholat wurde bis 1% zugegeben, und
es wurde für
weitere 45 Minuten gemischt. Die Lysate wurden mittels Zentrifugation
bei 14.000 UpM für
25 Minuten geklärt.
Die Lysate wurden dann unter Verwendung von 20 ml Harz/50 g Zellpaste
auf Anti-Glu-verknüpfte
Protein-G-Sepharose-Kügelchen
("anti-glu-linked
Protein-G Sepaharose beads")
(Covance Research Products, Richmond, CA) aufgegeben. Die Säule wurde
mit 15 Volumina Waschpuffer (1 mM DTT, 0,2 mM EGTA, 1 mM Pefabloc,
0,5 μM Aprotinin,
5 μM Leupeptin, 2 μM Pepstatin,
5 μM E64,
150 mM NaCl, 1% Natriumcholat, pH 8) gewaschen. PI3Kγ wurde mit
6 Säulenvolumina
Waschpuffer, der 100 μg/ml
eines Peptides enthält,
das mit dem Glu-Anhang bzw. Glu-Tag um die Bindung konkurriert,
eluiert. Die Säulenfraktionen
mit dem eluierten Protein (bestimmt durch Aufnehmen von OD280-Ablesungen) wurden gesammelt und in 0,2
mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM Pefabloc, 5 μM Leupeptin, 0,5% Natriumcholat,
150 mM NaCl und 50% Glycerin, pH 8, dialysiert. Die Fraktionen wurden
bis zur weiteren Verwendung bei -80°C gelagert.
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BIOLOGISCHES BEISPIEL 2
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G-Protein-Untereinheiten-Expression
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Spodoptera
frugiperda ("Spodtera
frugiperda")-Zellen
wurden mit Baculovirus, der G-Protein-β1 mit Glu-Anhang
exprimiert, und Baculovirus, der G-Protein-β2 exprimiert,
in einem 1:1-Verhältnis
von G-Protein-β1 mit Glu-Anhang-Baculovirus zu G-Protein-β2-Baculovirus
coinfiziert. Sf9-Zellen wurden in 10 l-Bioreaktoren wachsen gelassen
und 48-72 Stunden nach der Infektion geerntet. Proben der infizierten
Zellen wurden auf G-Protein-β1/β2-Expression
mittels Western Blot-Analyse, wie unten beschrieben, getestet. Zelllysate
wurden homogenisiert und auf eine Säule mit Kügelchen mit Glu-Anhang wie
in Biologisches Beispiel 1 aufgegeben und mit einem Glu-Peptid aus
der Säule
verdrängt
und wie in Biologisches Beispiel 1 beschrieben verarbeitet.
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BIOLOGISCHES BEISPIEL 3
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Western Blot-Analyse
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Proteinproben
wurden in einem 8% Tris-Glycin-Gel laufen gelassen und auf eine
45 μM-Nitrocellulosemembran übertragen.
Die Blots wurden dann mit 5% Rinderserumalbumin (BSA) und 5% Ovalbumin
in TEST (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 0,1% Tween 20, pH 7,4) 1 Stunde
lang bei Raumtemperatur geblockt und über Nacht bei 4°C mit primärem Antikörper, verdünnt 1:1000
in TEST mit 0,5% BSA, inkubiert. Die primären Antikörper für die p110γ-, p110α-, p110β-, p85α-, G-Protein-β1-
und G-Protein-γ2-Untereinheiten wurden von Santa Cruz Biotechnology,
Inc., Santa Cruz, CA, erworben. Die p101-Untereinheit-Antikörper wurden
bei Reserch Genetics, Inc., Huntsville, AL, basierend auf einem
p101-Peptid-Antigen, entwickelt.
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Nach
der Inkubation mit dem primären
Antikörper
wurden die Blots in TEST gewaschen und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
mit Ziege-anti-Kaninchen-HRP-Konjugat ("goat-antirabbit HRP conjugate") (Bio-Rad Laboratories,
Inc., Hercules, CA, Produkt-Nr. 170-6515), verdünnt 1:10.000 in TEST mit 0,5%
BSA, inkubiert. Die Antikörper
wurden mit ECLTM-Detektionsreagenzien (Amersham Biosciences
Corp., Piscataway, New Jersey) detektiert und mit einem Kodak ISO400E-Scanner
quantifiziert.
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BIOLOGISCHES BEISPIEL 4
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Immunpräzipitation
-
100 μl Zellpaste
aus Biologisches Beispiel 1 oder 2 wurde aufgetaut und auf Eis mit
400 μl hypotonem Lysepuffer
(25 mM Tris, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc, 5 μM Leupeptin,
5 μM E64
(Roche), 1% Nonidet P40, pH 7,5-8) lysiert. Das Lysat wurde 2 Stunden
lang bei Raumtemperatur mit Kügelchen
mit Glu-Anhang (Covance Research Products, Cambridge, England, Produkt-Nr.
AFC-115P) inkubiert. Die Kügelchen wurden
dreimal in Waschpuffer (20 mM Tris, pH 7,8-8, 150 mM NaCl, 0,5%
NP40) gewaschen, und das Protein wurde durch Erhitzen in zweifachem
Probenpuffer (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, Produkt Nr.
LC1676) eluiert.
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BIOLOGISCHES BEISPIEL 5
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PI3Kγ-in-vitro-Kinase-Assay
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Die
inhibierenden Eigenschaften der Verbindungen in Tabelle 1 wurden
in einem in vitro-PI3K-Assay untersucht. In einer 96-Well-Polypropylenplatte
wurden in jedem Well 2 μl
des 50-Fachen der gewünschten Endkonzentration
einer Verbindung in DMSO platziert ("spotted"). Gereinigte/s rekombinante/s p101/p110γ-Protein
(0,03 μg, –2,7 nM)
und G-Protein-β
1/γ
2-Untereinheiten
(0,09 μg,
~57,7 nM) wurden für
jede Reaktion in dem Assaypuffer (30 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM
EGTA und 1 mM DTT) kombiniert. ATP und [γ
32P-ATP]
(0,09 μCi)
wurden zu diesem Gemisch zugegeben, so dass die ATP-Endkonzentration
in dem Reaktionsgemisch) 20 μM
betrug. Lipidmicellen wurden mittels zehnminütiger Ultraschallanwendung
bzw. Beschallen von Phosphatidylinositol-4,5-diphosphat (PIP
2), Phosphatidylethanolamin (PE) und Na-Cholat
in dem Assaypuffer gebildet, wobei MgCl
2 zugegeben
wurde und 20 Minuten lang auf Eis inkubiert wurde, um Endkonzentrationen
von 25 μM
PIP
2, 300 μM PE, 0,02% Na-Cholat und 10 mM
MgCl
2 in dem Reaktion(sgemisch) zu erhalten.
Die Reaktionen wurden durch Zugeben gleicher Volumina an Lipid-
und Enzymgemisch in einem Gesamtvolumen von 50 μl gestartet, sie wurden 20 Minuten
lang bei Raumtemperatur laufen gelassen und mit 100 μl 75 mM H
3PO
4 abgestoppt.
Das Lipidprodukt wurde auf eine Glasfaser-Filterplatte übertragen
und mit 75 mM H
3PO
4 mehrere
Male gewaschen. Das Vorhandensein eines radioaktiven Lipidproduktes
(PIP
3) wurde mittels Zugabe von Wallac Optiphase-Gemisch
zu jedem Well und Auszählen
in einem Wallac 1450 Trilux-Plattenlesegerät (Perkin Elmer Life Sciences
Inc., Boston, MA 02118) gemessen. Der IC
50(-Wert)
für jede
getestete Verbindung ist in μM
in Tabelle 1 angegeben: TABELLE 1
(Seite 1
von 4) |
Beispiel
Nr. | IC50
(μM) |
A.1 | 0,250 |
A.2 | 0,400 |
A.3 | 0,415 |
A.4 | 1,365 |
A.5 | 1,055 |
A.6 | 0,860 |
A.7 | 0,170 |
A.8 | 0,215 |
A.9 | 1,200 |
A.10 | 0,390 |
A.11 | 0,160 |
A.12 | 0,495 |
A.13 | 0,099 |
A.14 | 0,268 |
A.15 | 0,119 |
TABELLE 1
(Seite 2
von 4) |
Beispiel
Nr. | IC50
(μM) |
A.16 | 0,026 |
B.1 | 0,027 |
B.2 | 0,018 |
B.3 | 0,079 |
B.4 | 0,037 |
B.5 | 0,520 |
B.6 | 0,012 |
B.7 | 0,028 |
B.8 | 0,033 |
B.9 | 0,063 |
B.10 | 0,015 |
B.11 | 0,086 |
B.12 | 0,017 |
B.13 | 0,031 |
B.14 | 0,365 |
B.15 | 0,076 |
B.16 | 0,126 |
B.17 | 0,004 |
B.18 | 0,029 |
B.19 | 0,009 |
B.20 | 0,077 |
B.21 | 0,043 |
B.22 | 0,018 |
B.23 | 2,335 |
B.24 | 0,008 |
B.25 | 0,025 |
B.26 | 0,067 |
B.27 | 0,125 |
B.28 | 0,061 |
B.29 | 0,275 |
B.30 | 0,029 |
B.31 | 0,087 |
B.32 | 0,036 |
B.33 | 0,007 |
B.34 | 0,110 |
B.35 | 0,027 |
B.36 | 0,008 |
B.37 | 0,089 |
B.38 | 0,016 |
B.39 | 0,018 |
B.40 | 0,022 |
TABELLE 1
(Seite 3
von 4) |
Beispiel
Nr. | IC50
(μM) |
B.41 | 0,135 |
B.42 | 0,180 |
B.43 | 0,056 |
B.44 | 0,165 |
B.45 | 0,017 |
B.46 | 0,120 |
B.47 | 0,058 |
B.48 | 0,715 |
B.49 | 0,071 |
B.50 | 0,051 |
B.51 | 0,061 |
B.52 | 1,310 |
B.53 | 0,365 |
B.54 | 0,325 |
B.55 | 0,102 |
B.56 | 0,056 |
B.57 | 0,040 |
B.58 | 0,035 |
B.59 | 0,025 |
B.60 | 0,022 |
B.61 | 0,020 |
B.62 | 0,014 |
B.63 | 0,011 |
B.64 | 0,009 |
B.65 | 0,009 |
B.66 | 0,008 |
B.67 | 0,008 |
B.68 | 0,008 |
B.69 | 0,004 |
B.70 | 0,017 |
B.71 | 0,275 |
B.72 | 0,160 |
B.73 | 0,013 |
B.74 | 0,012 |
B.75 | 0,006 |
C.1 | 0,185 |
C.2 | 0,346 |
C.3 | 3,630 |
C.4 | 2,650 |
C.5 | 1,617 |
C.6 | 1,523 |
C.7 | 0,986 |
C.8 | 0,564 |
C.9 | 0,210 |
TABELLE 1
(Seite 4
von 4) |
Beispiel
Nr. | IC50
(μM) |
C.10 | 1,800 |
C.11 | 1,480 |
C.12 | 1,155 |
C.13 | 0,970 |
C.14 | 0,885 |
C.15 | 0,757 |
C.16 | 0,740 |
C.17 | 0,715 |
C.18 | 0,450 |
C.19 | 0,450 |
C.20 | 0,410 |
C.21 | 0,300 |
C.22 | 0,290 |
C.23 | 0,255 |
C.24 | 0,255 |
C.25 | 0,230 |
C.26 | 0,215 |
C.27 | 0,185 |
C.28 | 0,185 |
C.29 | 0,145 |
C.30 | 0,134 |
C.31 | 0,123 |
C.32 | 0,117 |
C.33 | 0,115 |
C.34 | 0,084 |
C.35 | 0,042 |
D.1 | 0,041 |
D.2 | 0,150 |
D.3 | 0,275 |
D.4 | 0,388 |
D.5 | 0,235 |
D.6 | 0,890 |
D.7 | 0,230 |
D.8 | 2,610 |
D.9 | 0,240 |
H.1 | 0,028 |
H.2 | 0,230 |
K.1 | 1,930 |
K.2 | 1,610 |
L.1 | 0,115 |