DE60302149T2 - Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trion derivate als metalloproteinase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Triaryloxyaryloxypyrimidin-2,4,6-trion als Metalloproteinase-Inhibitoren und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen und anderen Störungen bzw. Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Zink-Metalloendopeptidasen, und insbesondere derjenigen, die zu der Klasse der Matrix-Metalloproteinasen gehören (auch als MMPs oder Matrixine bezeichnet).
  • Die MMP-Unterfamilie der Enzyme enthält derzeit siebzehn Bestandteile (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Die Rolle der MMPs bei der Regulierung des Umsatzes von extrazellulären Matrixproteinen ist am bekanntesten. Sie spielen als solche bei normalen physiologischen Prozessen, wie der Reproduktion, der Entwicklung und der Differenzierung wichtige Rollen. Weiterhin sind die MMPs bei vielen pathologischen Situationen exprimiert, bei denen ein abnormaler Umsatz des Verbindungsgewebes auftritt. So ist z.B. gezeigt worden, dass die MMP-13, die ein Enzym mit potenter Aktivität beim Abbauen Typ II von Kollagen (dem hauptsächlichen Kollagen im Knorpel) hat, in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert ist (Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Weitere MMPs (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) sind ebenfalls in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert, und es wird erwartet, dass die Hemmung aller dieser MMPs oder eines Teils derselben den beschleunigten Verlust von Knorpel, der für Gelenkerkrankungen, wie Osteoarthritis oder rheumatoide Arthritis, typisch ist, verlangsamt oder blockiert.
  • Es ist erkannt worden, dass verschiedene Kombinationen von MMPs in verschiedenen pathologischen Situationen exprimiert werden. Als solche können Inhibitoren mit speziellen Selektivitäten für die individuellen MMPs für individuelle Erkrankungen bevorzugt werden.
  • MMP-Inhibitoren sind in der Literatur gut bekannt. Hydroxamsäure-MMP-Inhibitoren werden beispielsweise in der europäischen Patentpublikation 606 046, veröffentlicht am 13. Juli 1994, beschrieben. In der am 30. Dezember 1998 veröffentlichten PCT-Publikation WO 98/58925 werden mehrere Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren beschrieben. Die PCT-Publikation WO 00/47565, veröffentlicht am 17. August 2000, betrifft bestimmte Arylsubstituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren. Die nicht-provisorische US-Patentanmeldung 09/635 156, eingereicht am 9. August 2000 (die die Priorität der provisorischen US-Patentanmeldung 60/148547 vom 12. August 1999 beansprucht), betrifft Heteroaryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren. Die provisorischen US-Patentanmeldungen mit dem Titel "Triaryl-Oxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors"; "N-Substituted-Heteroaryloxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors"; und "N-Substituted-Heteroaryloxy-Aryloxy-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metallproteinase Inhibi tors", die alle am 26. April 2002 eingereicht worden sind, betreffen bestimmte Pyrimidin-2,4,6-trione. Barbitursäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sind im Stand der Technik gut bekannt; vergleiche z.B. Goodman und Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 345–382 (Achte Auflage, McGraw Hill, 1990). Auf alle oben angegebenen Publikationen und Patentanmeldungen wird hierin in ihrer Gesamtheit Bezug genommen.
  • Die nicht-provisorische US-Patentanmeldung 10/047 592, eingereicht am 23. Oktober 2001 (die die Priorität der provisorischen US-Patentanmeldung 60/243 389, eingereicht am 26. Oktober 2000 beansprucht), betrifft Heteroaryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren. Die nicht-provisorische US-Patentanmeldung 10/032 837, eingereicht am 25. Oktober 2001 (die die Priorität der provisorischen US-Patentanmeldung 60/243 314, eingereicht am 26. Oktober 2000, beansprucht), betrifft Heteroaryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren. Die einzelnen der oben genannten Patentanmeldungen betreffen bestimmte Heteroaryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren, enthaltend N-Methylazetidinyl oder N-Methylpiperidinyl. Auf alle diese oben genannten Anmeldungen wird hierin in ihrer Gesamtheit Bezug genommen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin R1 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (R2)2n+1-(C)n- und (C3-C7)Cycloalkyl, ausgewählt ist; wobei das genannte (C3-C7)Cycloalkyl an jedem Ringkohlenstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkenyl, (C1-C4)Alkinyl, R3-, R3-O-, Perfluor(C1-C4)alkoxy, R3-(C1-C4)Alkyl-O-, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- und (R3)2N-(C=O)- ausgewählt sind;
    n eine ganze Zahl von eins bis fünf ist;
    jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)Alkenyl, (C1-C4)Alkinyl, R3-, R3-O-, Perfluor(C1-C4)alkoxy, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-O-(C=O)- und R3-(C=O)-, ausgewählt ist;
    wobei nicht mehr als drei Gruppen der genannten Gruppen R2 eine andere Gruppe als Wasserstoff sein können und jedes Kohlenstoffatom der genannten Komponente -(C)n- der Gruppe R1 nur eine Bindung zu einem Heteroatom haben kann;
    wobei ein Kohlenstoffatom von irgendwelchen zwei Gruppen R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sein kann, um einen vier- bis zehngliedrigen Ring zu bilden;
    jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, ausgewählt ist; wobei jede Gruppe R3 an jedem Kohlenstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocycyl, ausgewählt sind;
    wobei jedes durch R3 angegebene (C3-C7)Cycloalkyl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, gegebenenfalls zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; wobei jedes durch R3 angegebene (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl an jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, zu tragen, gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R4 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist;
    wobei die genannte Gruppe R3 gegebenenfalls mit der genannten Gruppe R4 zusammengenommen sein kann, um einen drei- bis achtgliedrigen Ring zu bilden;
    X aus der Gruppe, bestehend aus -O-, >C=O-, -S-, >SO2, S=O, >NR5, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -(S=O)CH2-, -SO2CH2-, [N(R5)]CH2-, -CH2[N(R5)]-, -[N(R5)]SO2 und -SO2[N(R5)], ausgewählt ist;
    R5 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist;
    A für (C6-C10)Aryl oder (C1-C10)Heteroaryl steht;
    Y aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, -O-, -S-, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, >NR6, -[N(R6)]CH2-, -CH2[N(R6)]-, -CH2-, -CH=CH-,-C=C-, -[N(R6)]-SO2- und -SO2[N(R6)]-, ausgewählt ist;
    R6 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist;
    B aus der Gruppe, bestehend aus (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heterocyclyl und (C1-C10)Heteroaryl, ausgewählt ist; wobei eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen des durch B angegebenen (C3-C7)Cycloalkyls oder (C1- C10)Heterocyclyls gegebenenfalls durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen ersetzt sein können;
    wobei G an ein Ringkohlenstoffatom von B gebunden ist;
    wobei jede der genannten Gruppen A oder B unabhängig an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewähilt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert sein kann;
    G für -[R7-(CR8R9)p]- steht; wobei die Orientierung von -B-G-W -B[R7-(CR8R9)p]-W oder -B-[(CR8R9)p-R7]-W ist;
    p eine ganze Zahl von null bis vier ist;
    R7 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus (C3-C7)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, ausgewählt ist;
    wobei jede der genannten Gruppen (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alykl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, -NH2-, -NO2, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O(C1-C4)Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)Alkyl]2-, substituiert sein kann;
    wobei jedes durch R7 angegebene (C3-C7)Cycloalkyl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, gegebenenfalls mit einer oder zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; wobei jedes durch R7 angegebene (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, an jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkyl und (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, zu tragen, gegebenenfalls substituiert sein kann;
    jede der Gruppen R8 und R9 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist,
    oder R8 und R9 gegebenenfalls mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um einen drei- bis achtgliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden;
    W aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, ausgewählt ist;
    wobei jedes durch W angegebene (C3-C7)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Sub stituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert sein kann;
    wobei jedes durch W angegebene (C3-C7)Cycloalkyl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, gegebenenfalls mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; wobei jedes durch W angegebene (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl an jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkyl und (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, zu tragen, gegebenenfalls substituiert sein kann;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der oben genannten basischen Verbindungen gemäß dieser Erfindung verwendet werden, sind solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d.h., Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, para-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h., 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze, zu bilden.
  • Die Erfindung betrifft auch Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Basensalze derjenigen Verbindungen der Formel I, die saure Natur haben, verwendet werden können, sind solche, die nicht-toxische Basensalze mit solchen Verbindungen bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen, jedoch ohne Beschränkung darauf, solche, abgeleitet von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie die Alkalimetallkationen (z.B. von Kalium und Natrium) und die Erdalkalimetallkationen (z.B. von Calcium und Magnesium), ableiten, Ammonium- oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie N-Methylglucamin (Meglumin), und die niederen Alkanolammonium- und anderen Basensalze von pharmazeutisch annehmbaren organischen Aminen ein.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung schließen alle Stereoisomeren (z.B. die cis- und trans-Isomeren) und alle optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I (z.B. die R- und S-Enantiomeren) sowie die racemischen, diastereomeren und andere Gemische von solchen Isomeren ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle Tautomeren der Formel I.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Olefin-artige Doppelbindungen enthalten. Wenn solche Bindungen vorhanden sind, dann können die Verbindungen gemäß der Erfin dung als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische davon vorliegen. Einige Verbindungen der Formel I enthalten chirale Zentren, und sie liegen daher in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen auch in verschiedenen tautomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle Tautomeren der Formel I. Dem Fachmann ist es gut bekannt, dass der Pyrimidin-2,4,6-trion-Kern als Gemisch von Tautomeren in Lösung vorliegt. Die verschiedenen Verhältnisse der Tautomeren in fester und in flüssiger Form hängen von den verschiedenen Substituenten auf dem Molekül sowie der jeweilig verwendeten Kristallisationstechnik zur Isolierung der Verbindung ab.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, dann betrifft die Bezeichnung "Substituent" oder "Substituenten" einen Austausch bzw. Ersatz mindestens eines Atoms eines individuellen Bestandteils einer Variable (z.B. R1, R2 und R3) der Verbindung der Formel I durch ein anderes Atom oder eine Gruppe von Atomen. So kann beispielsweise ein (C1-C6)-Alkyl-Substituent ein Wasserstoffatom der Gruppe R1(C6-C10)-Aryl ersetzen.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, dann kann die Gruppierung "(C1-C4)-Alkyl" oder "(C1-C6)-Alkyl" sowie die (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C6)-Alkyl-Komponente von anderen hierin angegebenen Bezeichnungen (z.B. die "(C1-C5)-Alkyl-Komponente von (C1-C6)-Alkyl-O-) eine lineare oder verzweigte (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sekundäres-l, tertiäres-Butyl) Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein.
  • Wenn nichts anderes angegeben wird, dann bedeutet die Bezeichnung "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, dann bedeutet die Bezeichnung "(C2-C6)-Alkenyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette" mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Doppelbindung hat, mit Einschluss, jedoch ohne Beschränkung darauf, von Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), Isopropenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2 Butenyl.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, dann wird die Bezeichnung "(C2-C6)-Alkinyl" dazu verwendet, eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, die eine Dreifachbindung hat, mit Einschluss von, jedoch ohne Beschränkung darauf, Ethinyl (-C≡C-H), Propinyl (-CH2-C≡C-H oder -C≡C-CH3) oder Butinyl (-CH2-CH2-C≡C-H oder -CH2-C≡C-CH3 oder -C≡C-CH2CH3).
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, bedeutet die Bezeichnung "(C3-C7)-Cycloalkyl" einen mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich, jedoch ohne Beschränkung darauf, von Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Bicyclo[2.2.1]heptanyl; wobei das genannte (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls ein bis zwei Doppelbindungen haben kann, einschließlich, jedoch ohne Beschränkung darauf, von Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, dann bedeutet die Bezeichnung "(C6-C10)-Aryl" einen aromatischen Ring, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, dann bezeichnet die Bezeichnung "Oxo" eine Carbonylgruppe (d.h. =O).
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, dann bedeutet die Bezeichnung "(C1-C10)-Heteroaryl" aromatische oder mehrcyclische Ringe, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist und wobei der genannte aromatische oder mehrcyclische Ring ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, enthält. Beispiele für das (C1-C10)-Heteroaryl schließen, jedoch ohne Einschränkung darauf, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl ein. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann kann die vorstehend genannte Gruppierung (C1-C10)-Heteroaryl C-angeheftet oder N-angeheftet, wenn ein Derartiges möglich ist, sein.
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, bedeutet die Bezeichnung "(C1-C10)-Heterocyclyl" einen Ring, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatame, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S. Beispiele für das (C1-C10)-Heterocyclyl schließen, jedoch ohne Beschränkung darauf, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, Azetidinyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dithianyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydropyrimidin, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxetanyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Chinolizinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiomorpholinyl, Thioxanyl oder Trithianyl ein. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann kann die vorstehend genannte Gruppe (C1-C10)-Heterocyclyl C-angeheftet oder N-angeheftet, wenn ein Derartiges möglich ist, sein. So kann beispielsweise das Piperidinyl Piperidin-1-yl (N-angeheftet) oder Piperidin-4-yl(C-angeheftet) sein.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist W (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, und vorzugsweise ist W Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl oder Ethoxybutyl; und mehr bevorzugt Methoxymethyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist W (C3-C7)-Cycloalkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; bevorzugt Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; wobei das genannte (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls auf beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; und vorzugsweise ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und mehr bevorzugt ausgewählt aus F, CN, Methyl, Ethyl, Methoxyrnethyl und Methoxy, substituiert ist; und wobei die genannte Gruppe (C3-C7)-Cycloalkyl von W gegebenenfalls auf allen beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, durch ein bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung steht W für (C6-C10)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, das gegebenenfalls auf allen beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; und vorzugsweise ausgewählt aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und mehr bevorzugt ausgewählt aus F, CN, Methyl, Ethyl, Methoxymethyl und Methoxy, substituiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht W für unsubstituiertes Phenyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht W für (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und Oxazolyl; mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl und Pyrimidinyl; wobei das genannte (C1-C10)-Heteroaryl von W gegebenenfalls auf allen beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; und vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und mehr bevorzugt ausgewählt aus F, CN, Methyl, Ethyl, Methoxymethyl und Methoxy, substituiert ist; und wobei das genannte (C1-C10)-Heteroaryl von W auch gegebenenfalls auf jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-, substituiert sein kann.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform steht W für (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Hexahydroazepinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Oxetanyl; bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Hexahydroazepinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Oxetanyl; mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydropyranyl; wobei das genannte (C1-C10)-Heterocyclyl von W gegebenenfalls auf allen beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; und vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy; und mehr bevorzugt ausgewählt aus F, CN, Methyl, Ethyl, Methoxymethyl und Methoxy, substituiert ist; und wobei das genannte (C1-C10)-Heterocyclyl auch gegebenenfalls auf allen beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, mit ein bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; und wobei das genannte (C1-C10)-Heterocyclyl auf jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-, substituiert sein kann.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht W für unsubstituiertes (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • Bei jeder der obigen Ausführungsformen der Erfindung steht A für (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl, wobei das (C1-C10)-Heteroaryl von A gegebenenfalls auf allen beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert ist, wobei A vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazolyl, ausgewählt ist; und wobei mehr bevorzugt A aus der Gruppe, bestehend aus Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl und Pyrimidinyl ausgewählt ist; und wobei am meisten bevorzugt wird, dass A Pyridinyl ist. Bei allen der oben genannten Ausführungsformen wird Y aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- und -CH2O-, ausgewählt. Vorzugsweise steht Y für -O-, -OCH2- oder -CH2O-; und mehr bevorzugt steht Y für -O-.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform aller der obigen Ausführungsformen der Erfindung steht A für (C6-C10)-Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, wobei das genannte (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls auf allen beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, unabhängig substituiert ist, und wobei vorzugsweise A für Phenyl steht. Bei allen oben genannten Ausführungsformen ist Y aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- und -CH2O-, ausgewählt. Vorzugsweise steht Y für -O-, -OCH2- oder -CH2O-; und mehr bevorzugt steht Y für -O-.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist A auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht B für (C6-C10)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatm(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform steht B für (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform steht B für (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl; wobei das (C1-C10)-Hetroaryl von B gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkoh lenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat die Gruppe -B-G-W die Formel -B-[R7-(CR8R9)p]-W.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat die Gruppe -B-G-W die Formel -B-[(CR8R9)p-R7]-W.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat die Gruppe -B-G-W die Formel -(C6-C10)-Aryl-[(C1-C10)-heteroaryl-(CR8R9)p]-(C6-C10)-aryl; wobei p den Wert null hat, und wobei jede der genannten Gruppen (C6-C10)-Aryl von B und (C6-C10)-Aryl von W gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyloxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, (C1-C4)-Alkyl- NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N- und (C3-C7)-Cycloalkyloxy substituiert sind; und wobei das genannte (C1-C10)-Heteroaryl von G gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyloxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N- und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind beide Gruppierungen A und B auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert; vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CN, Methyl, Perfluormethyl, Perfluormethoxy, Methoxy und Ethoxy.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist entweder die Gruppierung A oder die Gruppierung B unsubstituiert.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind beide Gruppen A und B unsubstituiert.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das (C3-C7)-Cycloalkyl von G gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)- Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert; und wobei das genannte (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, durch ein bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für (C6-C10)-Aryl, gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-akyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert; vorzugsweise steht G für Phenyl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl; und (C3-C7)-Cycloalkyloxy bevorzugter steht G für Phenyl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch einen Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für unsubstituiertes (C6-C10)-Aryl; und vorzugsweise steht G für unsubstituiertes Phenyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; wobei das genannte (C1-C10)-Heteroaryl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert ist; vorzugsweise steht G für (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrida zinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy. Mehr bevorzugt steht G für (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl und Triazolyl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy; am meisten bevorzugt steht G für (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrzolyl und Oxadiazolyl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für Oxazol-2-yl oder Oxazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für Isooxazol-5-yl oder Isooxazol-3-yl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für Oxadiazol-2-yl, Oxadiazol-3-yl oder Oxadiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für unsubstituiertes (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pynolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; bevorzugt wird G ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; mehr bevorzugt wird G ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; am meisten bevorzugt wird G ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl und Oxadiazolyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Hexahydroazepinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Oxetanyl; vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Hexahydroazepinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pynolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Oxetanyl; mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Azetidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydropyranyl; wobei das genannte (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-AlkylNH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert ist, und wobei das genannte (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, durch ein bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für R7-(CR8R9)p-; wobei p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist, und wobei jede der Gruppen R8 oder R9 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für R7-(CR8R9)p-; wobei p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist, und wobei R8 und R9 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, bilden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für (C3-C7)-Cycloalkyl-(CR8R9)p-; wobei p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist, und wobei das genannte (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert ist, und wobei weiterhin das genannte (C3-C7)-Cycloalkyl von G gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, durch ein bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann, und wobei jede der Gruppen R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für (C6-C10)-Aryl-(CR8R9)p-; wobei p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist, und wobei das genannte (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)- N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert ist; und wobei jede der Gruppen R8 und R9 unabhängig Wasserstoff ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform steht G für (C1-C10)-Heteroaryl-(CR8R9)p-; wobei p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise von eins bis zwei, ist; und wobei das genannte (C1-C10)-Heteroaryl aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl, ausgewählt ist; wobei das genannte (C1-C10)-Heteroraryl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert ist. Vorzugsweise ist das genannte (C1-C10)-Heteroaryl von G aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl, ausgewählt, wobei die genannte (C1-C10)-Heteroaryl-Komponente von G gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert ist; mehr bevorzugt wird die genannte (C1-C10)-Heteroaryl-Komponente von G aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl und Triazolyl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy, ausgewählt. Am meisten bevorzugt wird die genannte (C1-C10)-Heteroaryl-Komponente von G aus der Gruppe, bestehend aus Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl und Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Me thoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy, ausgewählt, und wobei jede der Gruppen R8 und R9 unabhängig Wasserstoff ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht G für (C1-C10)-Heterocyclyl-(CR8R9)p-, wobei p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise von eins bis zwei, ist; und wobei das genannte (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert ist; und wobei das genannte (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls auf einem beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, durch ein bis zwei Oxogruppen pro Ring, substituiert sein kann; und wobei jede der Gruppen R8 und R9 unabhängig Wasserstoff ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung schließt solche Verbindungen der Formel I, bei denen X für -O-, -S-, >SO2, >S=O, >NR5 oder -CH2- steht; und bei denen vorzugsweise X für -O- oder >NR5 steht; und mehr bevorzugt X für -O- steht.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung schließt solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen Y eine Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- oder -CH2O- ist; und bei denen vorzugsweise Y für -O-, -OCH2- oder -CH2O- steht; und bei denen mehr bevorzugt Y für -O- steht.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung schließt solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen X für >C=O steht, und bei denen Y eine Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- oder -CH2O- ist; und bei denen vorzugsweise Y für -O-, -OCH2- oder -CH2O- steht; und bei denen mehr bevorzugt Y für -O- steht.
  • Bevorzugte Verbindungen, der Erfindung schließen solche, bei denen X für -O-, -OCH2- oder -CH2O- steht, mehr bevorzugt solche, bei denen X für -O- steht; und bei denen Y eine Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- oder -CH2O- ist; und bei denen vorzugsweise Y für -O-, -OCH2- oder -CH2O- steht; und bei denen mehr bevorzugt Y für -O- steht.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I, bei denen X für -S-, >SO2, >S=O, -SCH2-, -CH2S-, -(S=O)CH2-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2- oder -SO2CH2-, mehr bevorzugt solche, bei denen Y eine Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- oder -CH2O- ist; mehr bevorzugt solche, bei denen Y für -O-, -OCH2- oder -CH2O- steht; und am meisten bevorzugt solche, bei denen Y für -O- steht, ein.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I, bei denen X für >NR5, -CH2[N(R5)]- oder [N(R5)]CH2- steht, mehr bevorzugt solche, bei denen Y eine Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- oder -CH2O- ist; mehr bevorzugt solche, bei denen Y für -O-, -OCH2- oder -CH2O- steht; und am meisten bevorzugt solche, bei denen Y für -O- steht, ein.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I, bei denen X für [N(R5)]SO2- oder -SO2[N(R5)]- steht, mehr bevorzugt solche, bei denen Y eine Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- oder -CH2O- ist; mehr bevorzugt solche, bei denen Y für -O-, -OCH2- steht; und am meisten bevorzugt solche, bei denen Y für -O- steht, ein.
  • Die am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung schließt solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen X und Y jeweils für -O- stehen.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I, bei denen R1 für (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei das genannte (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls auf einen beliebigen oder irgendwelchen Ringkohlenstoffatom(en), die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, R3-, R3-O-, Perfluor-(C1-C4)-alkoxy, R3-(C1-C4)-Alkyl-O, R3-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, R3(SO2)-(NR4)-, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- und (R3)2N-(C=O)-, substituiert sein können.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen R1 für (R2)2n+1-(C)n steht und n eine ganze Zahl von eins bis fünf ist; wobei jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, R3-, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, R3-O-, Perfluor-(C1-C4)-alkoxy, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3(SO2)-(NR4)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- und (R3)2N-(C=O)-, ausgewählt ist, und wobei nicht mehr als drei der genannten Substituenten R2 andere als Wasserstoff sein können, und wobei ein beliebiges Kohlenstoffatom der genannten -(C)n-Gruppe nur eine Bindung zu einem Heteroatom haben kann, und wobei jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt ist, wobei jede Gruppe R3 gegebenenfalls auf jedem Kohlenstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-NH, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-(C6-C10)-aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, substituiert sein kann; und wobei die genannte Gruppe R3 gegebenenfalls zusammengenommen mit R4 einen drei- bis achtgliedrigen Ring bilden kann.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, mindestens eine der Gruppen R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus R3, R3-O-, R3-(C=O)-O-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-O-(C=O)- und R3-(C=O)-, ausgewählt ist; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl ausgewählt ist; wobei jedes R3 (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls auf jedem Kohlenstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, durch ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-NH, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-(C6-C10)-aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, substituiert sein kann; und wobei jede Gruppe R3 gegebenenfalls zusammengenommen mit R4 einen drei- bis achtgliedrigen Ring bilden kann.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen R1 für (R2)2n+1-(C)n steht, n eine ganze Zahl von eins bis fünf ist, und jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, R3- und R3-O- ausgewählt ist.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen n den Wert eins bis drei hat, und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl ausgewählt ist, wobei jedes (C1-C4)-Alkyl von R3 gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-NH, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-(C6-C10)-aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, substituiert sein kann.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel I ein, bei denen n den Wert eins bis drei hat; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl, ausgewählt ist; wobei mindestens eine der (C1-C4)-Alkylgruppen von R3 durch Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-NH, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-(C6-C10)-aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-Heterocyclyl, substituiert ist.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen n den Wert zwei hat; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl, ausgewählt ist, wobei mindestens eine (C1-C4)-Alkylgruppe von R3 durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-NH oder [(C1-C4)-Alkyl]2-N substituiert ist.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung schließen solche Verbindungen der Formel I ein, bei denen mindestens eine der genannten Gruppen R3 (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl oder (C1-C10)-Heterocyclyl ist; wobei jede der genannten Gruppen R3 gegebenenfalls durch ein oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-NH, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-(C6-C10)-aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, substituiert sein kann.
  • Es wird mehr bevorzugt, dass R1 für (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl steht, und es wird am meisten bevorzugt, dass R1 für Ethoxyethyl oder Methoxyethyl steht.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel I ein, bei denen X für -O- steht; Y eine Bindung -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- oder -CH2O- ist; R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n den Wert zwei hat; und jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl ausgewählt ist; wobei mindestens eine (C1-C4)-Alkylgruppe von R3 durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl-NH, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-, substituiert ist.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen solche ein, bei denen X für -O- steht; A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; Y für -O- steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; G für gegebenenfalls substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyrazolyl steht; R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n den Wert zwei hat; jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R3- und R3-O- ausgewählt ist; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl ausgewählt ist; wobei jede (C1-C4)-Alkylgruppe von R3 durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist; und W für Methoxymthyl steht.
  • Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen solche ein, bei denen X für -O- steht; A für gegebenenfalls substituieres Phenyl steht; Y für -O- steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; G für gegebenenfalls substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyrazolyl steht; R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n den Wert zwei hat; jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R3- und R3-O- ausgewählt ist; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl ausgewählt ist; wobei eine (C1-C4)-Alkylgruppe von R3 durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist; und W für gegebenenfalls substituiertes Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht.
  • Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen solche ein, bei denen X für -O- steht; A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; Y für -O- steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; G für gegebenenfalls substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyrazolyl steht; R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n den Wert zwei hat; jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R3- und R3-O- ausgewählt ist; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl ausgewählt ist; wobei eine (C1-C4)-Alkylgruppe von R3 durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist; und W für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen solche ein, bei denen X für -O- steht; A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; Y für -O- steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; G für gegebenenfalls substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyrazolyl steht; R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n den Wert zwei hat; jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R3- und R3-O- ausgewählt ist; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl ausgewählt ist; wobei eine (C1-C4)-Alkylgruppe von R3 durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist; und W für gegebenenfalls substituiertes Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl steht.
  • Weitere mehr bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen solche ein, bei denen X für -O- steht; A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; Y für -O- steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; G für gegebenenfalls substituiertes Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyrazolyl steht; R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n den Wert zwei hat; jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, R3- und R3-O- ausgewählt ist; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl ausgewählt ist; wobei eine (C1-C4)-Alkylgruppe von R3 durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist; und W für gegebenenfalls substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl oder Oxetanyl steht.
  • Weitere Verbindungen sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyrimidin-4-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridazin-3-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridazin-4-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[2-(2-Fluorphenyl)oxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[2-(3-Fluorphenyl)oxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[2-(4-Fluorphenyl)oxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Fluorphenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(3-Fluorphenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(4-Fluorphenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Cyanophenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(3-Cyanophenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(4-Cyanophenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyrimidin-2-yl-isoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyrimidin-4-yl-isoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyrimidin-5-yl-isoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[2-(2-Cyanophenyl)oxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[2-(3-Cyanophenyl)oxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[2-(4-Cyanophenyl)oxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(2-pyrimidin-2-yl-oxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(2-pyrimidin-4-yl-oxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(2-pyrimidin-5-yl-oxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(2-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(3-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(2-Cyanophenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(3-Cyanophenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(4-Cyanophenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-4-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-5-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyrimidin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-{4-[4-(4-Pyrimidin)-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}-5-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-{4-[4-(4-Pyrimidin)-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}-5-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    (2,4,6-Trioxo-5-{4-[4-(4-pyrimidin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}hexahydropyrimidin-5-yl)essigsäure;
    (2,4,6-Trioxo-5-{4-[4-(4-pyrimidin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}hexahydropyrimidin-5-yl)propionsäure;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[4-(2-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[4-(2-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[4-(3-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[4-(3-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Benzyloxyethyl)-5-(4-{4-[4-(3-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[4-(3-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-methoxymethylpyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    2-[2-(4-{4-[5-(2-Methoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    2-[2-(4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    3-[2-(4-{4-[5-(2-Methoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    3-[2-(4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    4-[2-(4-{4-[5-(2-Methoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    4-[2-(4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-3-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-3-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-4-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-4-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyrimidin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyrimidin-5-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyrazin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(2-phenyloxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(2-phenyloxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; oder
    den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, ausgewählt.
  • Weitere Verbindungen sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    5-(4-{4-[3-(2-Fluorphenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(3-Fluorphenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(4-Fluorphenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Cyanophenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(3-Cyanophenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(4-Cyanophenyl)isoxazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyrimidin-2-yl-isoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyrimidin-4-yl-isoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyrimidin-5-yl-isoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; und
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-phenylisoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; oder
    den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, ausgewählt.
  • Weitere Verbindungen sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    5-(4-{4-[5-(2-Fluorphenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(3-Fluorphenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(2-Cyanophenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(3-Cyanophenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(4-Cyanophenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-2-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(2-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(3-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(2-Cyanophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(3-Cyanophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[5-(4-Cyanophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenoxy]phenoxy]pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-4-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-pyrimidin-5-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[3-(3-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(3-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-o-tolyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-o-tolyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-m-tolyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-m-tolyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyridin-4-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyrazin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyrazin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Benzyloxyethyl)-5-(4-{4-[3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(4-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[3-(4-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Fluorphenyl)-[1,2,4)oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-hydroxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(3-Fluorpyridin-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[3-(3-fluorpyridin-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yl]essigsäure;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyridazin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; und
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; oder
    den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, ausgewählt.
  • Weitere Verbindungen sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    5-(4-{4-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; und
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; oder
    den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, ausgewählt.
  • Bevorzugte Verbindungen sind aus der Gruppe, bestehend aus
    5-(4-{4-[4-(2-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[4-(2-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-methoxymethylpyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    2-[2-(4-{4-[5-(2-Methoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    2-[2-(4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    4-[2-(4-{4-[5-(2-Methoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    2-[2-(4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-4-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(2-phenyloxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(2-phenyloxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(2-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(4-{4-[3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyridin-4-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion;
    5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; und
    5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; oder
    den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, ausgewählt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Störungen bzw. Erkrankungen des Bindegewebes, entzündlichen Störungen bzw. Erkrankungen, immunologischen/allergischen Störungen bzw. Erkrankungen, Infektionskrankheiten, Erkrankungen des Respirationssystems, cardiovaskulären Erkrankungen, Augenkrankheiten, Stoffwechselkrankheiten, Störungen bzw. Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), Leber-/Nierenkrankheiten, Gesundheitsstörungen bzw. Erkrankungen des Fortpflanzungssystems, Magenstörungen bzw. -erkrankungen, Hautstörungen bzw. -erkrankungen und Krebserkrankungen und anderen Erkrankungen, charakterisiert durch eine Metalloproteinase-Aktivität in einem Säuge tier, mit Einschluss eines Menschen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für solche Behandlungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der durch eine Hemmung der Matrix-Metalloproteinasen in einem Säugetier, mit Einschluss eines Menschen, behandelt werden kann, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I für eine solche Behandlung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung der Matrix-Metalloproteinasen in einem Säugetier, mit Einschluss eines Menschen, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an das genannte Säugetier umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Störungen bzw. Erkrankungen des Bindegewebes, entzündlichen Störungen bzw. Erkrankungen, immunologischen/allergischen Störungen bzw. Erkrankungen, Infektionskrankheiten, Erkrankungen des Respirationssystems, cardiovaskulären Erkrankungen, Augenkrankheiten, Stoffwechselkrankheiten, Störungen bzw. Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), Leber-/Nierenkrankheiten, Gesundheitsstörungen bzw. Erkrankungen des Fortpflanzungssystems, Magenstörungen bzw. -erkrankungen, Hautstörungen bzw. -erkrankungen und Krebserkrankungen und anderen Erkrankungen, charakterisiert durch eine Metalloproteinase-Aktivität in einem Säugetier, mit Einschluss eines Menschen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon dem genannten Säugetier bei der Behandlung eines derartigen Zustands.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung der Matrix-Metalloproteinasen oder von anderen Metalloproteinasen, die bei einem Matrixabbau beteiligt sind, in einem Säugetier, mit Einschluss einem Menschen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon dem genannten Säugetier bei der Behandlung eines derartigen Zustands.
  • Die benannten Erfinder haben auch entdeckt, dass es möglich ist, Inhibitoren der Formel I mit unterschiedlicher Metalloprotease-Aktivität (vorzugsweise einer Hemmaktivität für MMP-13) zu identifizieren. Eine Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I, die die Erfinder identifizieren konnten, schließt solche ein, die selektiv die MMP-13 bevorzugt gegenüber MMP-1 hemmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine Selektivität gegenüber einer verwandten Gruppe von Enzymen, die als Reprolysine bekannt sind, wie die TACE und Aggrecanase. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I, die die Erfinder identifizieren konnten, schließt solche ein, die selektiv das MMP-13 bevorzugt gegenüber MMP-1 und MMP-14 hemmen. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I, die die Erfinder identifizieren konnten, schließt solche ein, die selektiv die MMP-13 gegenüber der MMP-1 und der -12 hemmen.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I, die die Erfinder identifizieren konnten, schließt solche ein, die selektiv die MMP-13 bevorzugt gegenüber MMP-1, -12 und -14 hemmen. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I, die die Erfinder identifizieren konnten, schließt solche ein, die selektiv die MMP-13 bevorzugt gegenüber der MMP-1, -2, -3, -7, -9 und -14 hemmen. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung hemmen selektiv die MMP-13 bevorzugt gegenüber allen beliebigen zwei oder mehreren der MMP-1, -2, -3, -7, -9, -12 und -14 und in Säugetier-Reprolysinen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines medizinischen Zustands des Typs, der durch eine Zerstörung des artikulären Knorpels in einem Säugetier-Patienten charakterisiert ist, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines geeignet substituierten Pyrimidin-2,4,6-trions an den Patienten mit einem derartigen Zustand umfasst, wobei das genannte, geeignet substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion: i) ein Verhältnis von MMP-1 IC50/MMP-13 IC50 von etwa 50, und ii) ein Verhältnis von MMP-14 IC50/MMP-13 IC50 von etwa 50 besitzt, wobei der IC50-Wert für MMP-1 durch einen rekombinanten MMP-1-Assay gemessen wird, und wobei jeder der IC50-Werte für MMP-13 durch einen rekombinanten MMP-13-Assay gemessen wird, und wobei der genannte IC50-Wert für MMP-14 durch einen rekombinanten MMP-14-Assay gemessen wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines medizinischen Zustands des Typs, der durch eine Zerstörung des artikulären Knorpels in einem Säugetier-Patienten charakterisiert ist, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines geeignet substituierten Pyrimidin-2,4,6-trions an den Patienten mit einem derartigen Zustand umfasst, wobei das genannte, geeignet substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion: iii) ein Verhältnis von MMP-12 IC50/MMP-13 IC50 von etwa 50 zeigt, wobei der genannte IC50-Wert für MMP-12 durch einen rekombinanten MMP-12-Assay gemessen wird, und wobei der genannte IC50-Wert für MMP-13 durch einen rekombinanten MMP-13-Assay gemessen wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines medizinischen Zustands des Typs, der durch eine Zerstörung des artikulären Knorpels in einem Säugetier-Patienten charakterisiert ist, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines geeignet substituierten Pyrimidin-2,4,6-trions an den Patienten mit einem solchen Zustand umfasst, wobei das genannte, geeignet substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion zusätzlich iv) ein Verhältnis von MMP-2 IC50/MMP-13 IC50 von etwa 50, und v) ein Verhältnis von MMP-3 IC50/MMP-13 IC50 von etwa 50, vi) ein Verhältnis von MMP-7 IC50/MMP-13 IC50 von etwa 50, und vii) ein Verhältnis von MMP-9 IC50/MMP-13 IC50 von etwa 50 zeigt, wobei der genannte IC50-Wert für MMP-2 durch einen rekombinanten MMP-2-Assay gemessen wird; wobei der genannte IC50-Wert für MMP-3 durch einen rekombinanten MMP-3-Assay gemessen wird; wobei der genannte IC50-Wert für MMP-7 durch einen rekombinanten MMP-7-Assay gemessen wird; wobei der genannte IC50-Wert für MMP-9 durch einen rekombinanten MMP-9-Assay gemessen wird, und jeder der IC50-Werte für MMP-13 durch einen rekombinanten MMP-13-Assay gemessen wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines medizinischen Zustands des Typs, der durch eine Zerstörung des artikulären Knorpels in einem Säugetier-Patienten charakterisiert ist, welches Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines geeignet substituierten Pyrimidin-2,4,6-trions an den Patienten mit einem solchen Zustand umfasst, wobei das genannte, geeignet substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion einen IC50-Wert für MMP-13 von weniger als etwa 100 nM, vorzugsweise von weniger als etwa 50 nM, mehr bevorzugt von weniger als etwa 20 nM, hat.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Behandlung" bedeutet die Umkehrung, die Milderung, die Hemmung des Fortschreitens oder die Prophylaxe einer Störung bzw. einer Erkrankung oder eines Zustands, für den eine solche Bezeichnung zutrifft, oder von einem oder mehreren Symptomen von derartigen Störungen bzw. Erkrankungen oder Zuständen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Behandlung" bezieht sich auf den Akt der Behandlung, wobei "behandeln" so wie unmittelbar oben definiert ist.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Störungen bzw. Erkrankungen des Verbindungsgewebes" bezieht sich auf Störungen bzw. Erkrankungen, wie einen degenerativen Knorpelverlust nach traumatischen Gelenkverletzungen, Osteoarthritis, Osteoporose, Paget'sche Krankheit, Lockerung von Kunstgelenkimplantaten, Parodontoseerkrankungen und Gingivitis.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Zerstörung des artikulären Knorpels" bedeutet Störungen bzw. Erkrankungen des Verbindungsgewebes, die zu einer Zerstörung des artikulären Knorpels, vorzugsweise Gelenkschäden, reaktiver Arthritis, akuter Pyrophosphatarthritis (Pseudogicht), psoriatische Arthritis oder juveniler rheumatoider Arthritis, mehr bevorzugt Osteoarthritis, führen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "entzündliche Störungen bzw. Erkrankungen" bedeutet Störungen bzw. Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, ankylosierende Spondylitis, psoriatische Arthritis, Psoriasis, Chondrocalcinose, Gicht, entzündliche Darmerkrankungen, Cholitis ulcerosa, Morbus Crohn, Fibromyalgie und Kachexie.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "immunologische/allergische Störungen bzw. Erkrankungen" bedeutet solche Störungen bzw. Erkrankungen, wie Organtransplantattoxizität, allergische Reaktionen, allergische Kontakthypersensitivität, Autoimmunstörungen bzw. -erkrankungen, wie solche Störungen bzw. Erkrankungen, die mit einer granulomatösen Entzündungs-/Geweberemodellierung (wie Asthma), Immunosuppression und Sarcoiden einhergehen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Infektionskrankheiten", mit Einschluss von solchen, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder durch eine mikrobakterielle Infektion vermittelt werden, bedeutet Störungen bzw. Erkrankungen, wie septische Arthritis, AIDS, Fieber, Prion erkrankungen, Myasthenia gravis, Malaria, Sepsis, hämodynamischen Schock und septischen Schock.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Störungen bzw. Krankheiten des Respirationssystems" bedeutet Störungen bzw. Erkrankungen, wie chronische obstruktive Lungenerkrankungen (mit Einschluss von Emphysemen), akutes Atemnotsyndrom, Asthma, hyperoxische alveolare Schäden und idiopathische pulmonäre Fibrosis und andere fibrotische Lungenerkrankungen. Die hierin verwendete Bezeichnung "cardiovaskuläre Erkrankungen" bedeutet Störungen bzw. Erkrankungen, wie Arteriosklerose, mit Einschluss einer arterisklerotischen Plättchenruptur, aortisches Aneurysma, mit Einschluss eines abdominalen aortischen Aneurysmas und eines aortischen Gehirnaneurysmas, kongestives Herzversagen, Myocard- und Cerebralinfarkt, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Koagulation und akute Phasenreaktion, linksventrikuläre Dilatation, postischämische Reperfusionsschäden, Gefäßfibrome, Hämangiome und Restinosis.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Augenkrankheiten" bedeutet Störungen bzw. Erkrankungen, wie die aberrante Angiogenesis, die okulare Angiogenesis, Augenentzündung, Keratoconus, Sjogren's Syndrom, Myopie, Augentumore, Abstoßung von cornealen Implantaten, Cornealschäden, neovaskuläres Glaukom, Cornea-Geschwüre, corneale Narbenbildung, Maculardegeneration (mit Einschluss der "altersabhängigen macularen Degeneration" (ARMD), mit Einschluss sowohl von feuchten als auch von trockenen Formen), proliferative Vitreoretinopathie und prämature Retinopathie.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Stoffwechselkrankheiten" bedeutet Störungen bzw. Erkrankungen, wie Diabetes (mit Einschluss von Nicht-Insulin-abhängigem Diabetes mellitus, diabetischer Retinopathie, Insulinresistenz und diabetischen Geschwüren).
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Störungen bzw. Erkrankungen des Zentralnervensystems" (ZNS) bedeutet solche Störungen bzw. Erkrankungen, wie Schädeltraumen, Schäden des Spinalstrangs, entzündliche Erkrankungen des Zentralnervensystems, neurodegenerative Störungen bzw. Erkrankungen (akut und chronisch), Alzheimer'sche Krankheit, demyelinierende Erkrankungen des Nervensystems, Huntington'sche Krankheit, Parkinsonsche Krankheit, periphere Neuropathie, Schmerzen, cerebrale amyloide Angiopathie, nootropische oder Kognitionsverstärkung, amyotrophische laterale Sklerose, Multiple Sklerose, Migräne, Depressionen und Anorexie.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Leber/Nieren-Krankheiten" bedeutet Störungen bzw. Erkrankungen, wie nephrotische Syndrome, z.B. Glomerulonephritis, und glomuläre Erkrankungen der Niere, Proteinurie, Leberzirrhose und interstitielle Nephritis.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Gesundheitsstörungen bzw. Erkrankungen des Fortpflanzungssystems" soll Störungen bzw. Erkrankungen, wie Endometriose, Kontrazeption (männlich/weiblich), Dysmenorrhoe, dysfunktionelle Uterusblutung, prämature Ruptur von fötalen Membranen und Fehlgeburten bedeuten.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Magenstörungen bzw. -ekrankungen" soll Störungen bzw. Erkrankungen, wie Colonanastomose und Magengeschwüre bezeichnen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Hautstörungen bzw. -ekrankungen" soll Störungen bzw. Erkrankungen, wie Alterung der Haut, Druckabszesse, Psoriasis, Ekzeme, Dermatitis, Stahlungsschäden, Gewebeulzeration, dekubitale Geschwüre, Epidermolysis bullosa, abnormale Wundheilung (topische und orale Zubereitungen), Verbrennungen und Skleritis bezeichnen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Krebskrankheiten" soll Störungen bzw. Erkrankungen, wie Festtumorerkrankungen, mit Einschluss von Colonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs, Tumorinvasion, Tumorwachstum/Tumormetastasen, Krebserkrankungen der Mundhöhle und des Pharynx (Lippen, Zunge, Mund, Pharynx), des Ösophagus, des Magens, des Dünndarms, des Dickdarms, des Rektums, der Leber- und Gallenpassagen, des Pankreas, des Larynx, der Lunge, der Knochen, des Verbindungsgewebes, der Haut, der Gebärmuttercervix, des Corpus endometrium, der Eierstöcke, der Testis, der Blase, der Niere und anderer Gewebe des Harntrakts, der Augen, des Gehirns und des Zentralnervensystems, der Schilddrüse und anderen endokrinen Drüsen, Hodgkin'sche Krankheit, Nicht-Hodgkin'sche Lymphome, multiple Myelome und hämatopoetische Erkrankungen, mit Einschluss von Leukämie und Lymphomen, einschließlich lymphocytischer, granulocytischer und monocyclischer, bezeichnen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch mit Isotopen markierte Verbindungen ein, die mit denjenigen, die in der Formel I angegeben sind, identisch sind, wobei jedoch ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder mit einer Massenzahl ersetzt ist, die sich von der Atommasse oder der Massenzahl, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, unterscheidet. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingearbeitet werden können, schließen die Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor Fluor und Chlor ein. Einzelbeispiele sind die Isotope 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre Prodrugs und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der genannten Verbindungen oder der genannten Prodrugs, die die oben genannten Isotope und/oder Isotope von anderen Atomen enthalten, fallen unter den Rahmen der Erfindung. Bestimmte, mit Isotopen markierte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, beispielsweise solche, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet worden sind, sind für Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungs-Assays geeignet. Tritiierte, d.h. 3H und Kohlenstoff 14, d.h. 14C-Isotope, werden aufgrund der einfachen Herstellung und Erfassbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile, die von einer größeren Stoffwechselstabilität herrühren, z.B. eine erhöhte Halbwertszeit oder verringerte Dosiserfordernisse, ergeben, und daher in einigen Fällen bevorzugt werden. Mit Isotopen markierte Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen dadurch hergestellt werden, dass die in den untenstehenden Schemen und/oder Beispielen und Herstel lungen beschriebenen Verfahrensweisen durchgeführt werden, wobei ein leicht erhältliches, mit Isotopen markiertes Reagens anstelle des nicht mit Isotopen markierten Reagenses zum Einsatz kommt.
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Prodrugs von Verbindungen der Formel I. Diese Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen bzw. Erkrankungen, die durch Hemmung von Matrix-Metalloproteinasen oder durch die Hemmung von Säugetier-Reprolysin behandelt oder verhindert werden können, wobei diese Verfahren die Verabreichung von Prodrugs von Verbindungen der Formel I umfassen. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy-, Sulfonamid- oder Carbonsäuregruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, bei denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (z.B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten kovalent durch Peptidbindungen an freie Amido-, Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste schließen 20 natürlich vorkommende Aminosäuren ein, die üblicherweise durch Drei-Buchstaben-Symbole angegeben werden, und sie schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Die Prodrugs schließen auch Verbindungen ein, bei denen Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester kovalent an die obigen Substituenten der Formel I durch die Carbonylkohlenstoff-Prodrug-Seitenkette gebunden sind. Die Prodrugs schließen auch Dimere von Verbindungen der Formel I ein.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung einer diversen Anzahl von Erkrankungen geeignet sind. Dem Fachmann wird auch erkennbar, dass bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung diese Verbindungen der Erfindung mit verschiedenen vorhandenen therapeutischen Mitteln, die für die jeweilige Erkrankung verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit TNF-α-Inhibitoren, wie monoklonalen anti-TNF-Antikörpern (wie Infliximab, D2E7 und CDP-870) und TNF-Rezeptor-Immunoglobulinmolekülen (wie Etanercept), ICE-Inhibitoren, MEKK1-Inhibitoren, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Etoricoxib; niedrig dosiertem Methotrexat, Lefunimid, Steroiden, Glucosaminen, Chondrosaminen/Sulfaten, Gabapentin, A-Agonisten, IL-1-Prozess- und Freisetzungs-Inhibitoren, IL-1-Rezeptorantagonisten, wie Kineret®, CCR-1-Antagonisten, Hydroxychlorochin, d-Penicilamin, Auranofin oder parenteral oder oral verabreichtes Gold, kombiniert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit bereits vorliegenden therapeutischen Mitteln für die Behandlung von Osteoarthritis kombiniert werden. Geeignete Mittel für die Kombinationsverwendung schließen nicht-steroidale entzündungshem mende Standardmittel (nachstehend als NSAID's bezeichnet), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamaten, wie Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Valdecoxib, Paracoxib, Etoricoxib und Rofecoxib, Analgetika, Steroide, Glucosamine, Chondrosamine/Sulfate, Gabapentin, A-Agonisten, IL-1-Prozess- und Freisetzungs-Inhibitoren, CCR-1-Antagonisten, LTD-4-, LTB-4 und 5-LO-Inhibitoren, p38-Kinase-Inhibitoren und intraartikuläre Therapiemittel, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Anti-Krebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid, Paclitaxel, Docetaxel, und Alkaloiden, wie Vincristin, und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit cardiovaskulären Mitteln, wie Calcium-Kanalblockern (wie Amlodipin und Nifedipin), Mittel zur Erniedrigung des Lipidspiegels, wie Statinen (z.B. Lovostatin, Atorvastatin, Pravastatin und Simvastatin), Adrenergika, wie Doxazosin und Terazosin; Fibraten, beta-Blockern, Ace-Inhibitoren (wie Captopril, Lisinopril, Fosinopril, Enalapril und Quinaprill), Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten, wie Losartan und Irbesartan; Nitraten, CCB's, Diuretika, wie Digitalis und Plättchenaggregations-Inhibitoren, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln zur Verhinderung einer Plättchenruptur, wie Stativen, Zithromax, NSAIDs, mit Einschluss von Aspirin, Heparin, Urarfarin, Abciximab, TPA und Plättchen-Inhibitoren, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln zur Behandlung von Schlaganfall, wie NIF, NHEI's und CCRIR-Antagonisten, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Mitteln gegen Parkinsonsche Krankheit (wie Deprenyl, Carbadopa, L-Dopa, Dopamin-Rezeptoragonisten, wie Ropinirol, Pergolid und Pramipexol; MAOB-Inhibitoren, wie Selegilin und Rasagilin, Brentzkatechin-O-methyltransferase-Inhibitoren, wie Tolcapon, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nicotin-Agonisten, NK-1-Inhibitoren, Dopamin-Agonisten und Inhibitoren der neuronalen Stickoxidsynthase), und Mittel gegen die Alzheimer'sche Krankheit, wie Donepezil, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln gegen Osteoporose, wie Roloxifen, Droloxifen, Lasofoxifen oder Fosomax, und mit immunosuppressiven Mitteln, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie PDE-IV-Inhibitoren, Steroiden, wie Fluticason, Triamcinolon, Budesonid, Budesonid und Beclomethason, Anticholinergika, wie Ipratropium, Sympathomimetika, wie Salmeterol, Albuterol und Xopenex, Dekongestionsmitteln, wie Fexofenadin, Loratadin und Cetirizin; Leukotrien-Antagonisten, wie Zafirlukast und Motelukast; und Mastzellenstabilisatoren, wie Zileuton, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln zur Behandlung von Hautstörungen bzw. -erkrankungen, wie Tretinoin, Isotretinoin, Steroiden, wie Cortison und Mometason, Antibiotika, wie Tetracyclin, Fungiziden, wie Clotrimazol, Miconazol und Fluconazol, und PDE-IV-Inhibitoren, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln zur Behandlung von Diabetes, wie Insulin, mit Einschluss von humanem oder humanisiertem Insulin und inhaliertem Insulin, Aldosereduktase-Inhibitoren, Sorbitdehydrogenase-Inhibitoren, Mitteln gegen Diabetes, wie Biguaniden, wie Metformin; Glitazonen, Glykose-Inhibitoren, wie Acarbose, Sulfonylharnstoffen, wie Glimepirid und Glipizid; und Thiazolidindionen, wie Pioglitazon, Rosiglitazon und Trogliazon, verwendet werden. Bevorzugte Kombinationen sind für die Behandlung von Nebenwirkungen von Diabetes, wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, vorzugsweise Retinopathie, geeignet.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Reaktionsschemata illustrieren die Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann sind jedes von X, A, Y, B, G, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie oben definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00380001
  • SCHEMA 2
    Figure 00390001
  • SCHEMA 3
    Figure 00400001
  • SCHEMA 4
    Figure 00410001
  • SCHEMA 5
    Figure 00420001
  • SCHEMA 6
    Figure 00430001
  • Schema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch eine zweistufige Synthese aus Verbindungen der Formel V. Gemäß Schema 1 wird eine Verbindung der Formel I dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel IV, bei der L1 und L2 Austrittsgruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy oder Chlor, vorzugsweise Ethoxy, sind, mit Hamstoff der Formel III (H2NCONH2) in Gegenwart einer starken Base und in einem polaren Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Natriummethoxid, Natriumethoxid und Magnesiummethoxid, vorzugsweise Natriumethoxid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole (wie Ethanol) oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise absoluten Ethanol, ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis 90°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 65°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten und etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel IV wird dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel V, bei der L3 eine Austrittsgruppe, wie Halogen, p-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, am meisten bevorzugt Chlor oder Brom ist, mit einer Verbindung der Formel II (d.h., Verbindungen der Formel H-X-A-Y-B-G-W) und in Gegenwart einer Base und in einem polaren Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid (DMF), Alkohole (wie Ethanol) oder Tetrahydrofuran, und vorzugsweise Ethanol, ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 65°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel V können nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik gut bekannt sind und die beispielsweise in der PCT-Patentpublikation WO 98/58925 beschrieben werden oder in der Monographie The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer und L.A. Mitscher, Band 1, Seiten 167 bis 277, und in darin beschriebenen Referenzen im Überblick angegeben werden. Auf alle der oben genannten Referenzpublikationen und Anmeldungen wird hier in ihrer Gesamtheit Bezug genommen.
  • Verbindungen der Formel III sind im Handel erhältlich oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel II (H-X-A-Y-B-G-W) sind im Handel erhältlich, oder sie können nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden oder sie können nach den Verfahren von Schema 5 hergestellt werden.
  • Das Schema 2 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I durch eine dreistufige Synthese aus Verbindungen der Formel VI oder VII. Gemäß Schema 2 wird eine Verbindung der Formel I dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel IX mit einer geeigneten Base und ein geeignetes Einführungsmittel für R1 in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Pyridin oder Triethanolamin, vorzugsweise Natriumhydrid, ein. Geeignete Einführungsmittel für R1 schließen Verbindungen der Formel R1L4, worin L4 für Halogen, p-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, steht, mehr bevorzugt für Chlor oder Brom steht, oder Alkylierungsmittel, wie Eshenmoser'sche Salze, Epoxide oder in geeigneter Weise substituierte, elektrophile Aziridine ein. Die geeigneten Lösungsmittel hängen von der verwendeten Base ab, können jedoch aus N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Wasser ausgewählt werden. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 25°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel IX kann dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel VIII mit Harnstoff der Formel III (H2NCONH2) in Gegenwart einer starken Base und in einem polaren Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Natriummethoxid, Natriumethoxid und Magnesiummethoxid, vorzugsweise Natriumethoxid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole (wie Ethanol) oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise absoluten Ethanol, ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20 °C bis etwa 90°C durchgeführt werden, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 65°C. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel VIII kann dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel VI, worin L1 und L2 Austrittsgruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy oder Chlor, vorzugsweise Ethoxy, sind, und worin L3 eine Austrittsgruppe, wie Halogen, p-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, am meisten bevorzugt Chlor, ist, mit einer Verbindung der Formel II (d.h., Verbindungen der Formel H-X-A-Y-B-G-W) in Gegenwart einer Base und in einem polaren Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumcarbonat und Natriumhydrid, bevorzugt Natriumethoxid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Diemethylformamid, Alkohole (wie Ethanol) oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Ethanol, ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C, bevorzugt etwa 50°C bis etwa 70°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden lang, durchgeführt werden. Reaktionen dieses Typs werden weiterhin durch das Verfahren von J.B. Niederl und R.T. Roth, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1154 (1940), illustriert.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel VIII auch aus einer Verbindung der Formel VII, worin L1 und L2 Austrittsgruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy oder Chlor, vorzugsweise Ethoxy, sind, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise von Rhodium(II)-acetat, gemäß der von M. Campbell et. al., Aust. J. Chem, 45, 2061 (1992), beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel VI und VII sind im Handel erhältlich oder sie können leicht aus ohne weiteres verfügbaren Ausgangsmaterialien nach Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, erhalten werden. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel VII nach dem Verfahren von D.W. Peace et al., Synthesis, 658 (1971), hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel III (H2NCONH2) sind im Handel erhältlich oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
  • Schema 3 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I, und insbesondere von solchen, bei denen X für -O- oder -OCH2- steht. Gemäß Schema 3 kann eine Verbindung der Formel I, bei der X für -O- steht, dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel XI mit einer geeigneten Verbindung der Formel HO-A-Y-B-G-W gemäß dem Verfahren von O. Mitsonubu (Synthesis, 1 (1981)) umgesetzt wird. Eine Verbindung der Formel I, worin X für -OCH2- steht, kann dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel XI mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel L3CH2-A-Y-B-G-W, worin L3 eine Austrittsgruppe, wie Halogen, p-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, am meisten bevorzugt Chlor oder Brom, ist, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel schließen Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran ein. Geeignete Basen schließen Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin oder Triethanolamin ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C, bevorzugt etwa 20°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XI können aus einer Verbindung der Formel X gemäß dem Verfahren von J.A. Vida et al., J. Med. Chem., 17, 732 (1974), hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel X können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XII mit einer geeigneten Base in Gegenwart eines geeigneten Alkylierungsmittels und eines Lösungsmittels umgesetzt wird, wie in Biehl et al., J. Het. Chem., 23, 9 (1986), beschrieben wird. Geeignete Basen schließen Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin oder Triethanolamin, vorzugsweise Triethanolamin, ein. Geeignete Alkylierungsmittel schließen solche der Formel R1L4, worin L4 für Halogen, p-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, am meisten bevorzugt Chlor oder Brom, steht, oder Alkylierungsmittel, wie Eshenmoser'sche Salze, Epoxide oder in geeigneter Weise substituierte, elektrophile Aziridine ein. Geeigneten Lösungsmittel hängen von der verwendeten Base ab, können jedoch aus N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Wasser ausgewählt werden. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 25°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XII sind im Handel erhältlich oder können leicht durch den Fachmann gemäß den Verfahren, beschrieben in The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer und L.A. Mitscher, Band 1, Seiten 167 bis 277, und den darin zitierten Referenzen hergestellt werden.
  • Schema 4 betrifft eine weitere alternative Herstellung von Verbindungen der Formel I. Gemäß Schema 4 kann eine Verbindung der Formel I dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel H-X-A-Y-B-G-W in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Polymer-gebundene Basen, wie 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en, gebunden an Polystyrol (PTBD), vernetzt mit 2% Divinylbenzol (DVB) oder Alkalimetallcarbonate, vorzugsweise PTBD, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole (wie Ethanol, Methanol und Butanol), Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, vorzugsweise absolutes Acetonitril, ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 65°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel XIV wird dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel X mit einem geeigneten Bromierungsmittel, wie Br2 oder Br2-Ph3P, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel schließen Wasser (in Gegenwart einer geeigneten Base, wie wässrige Natriumhydroxidlösung), Essigsäure, Acetonitril oder Dimethylformamid, vorzugsweise Wasser, ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 40°C, bevorzugt etwa 20°C bis etwa 35°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I, worin X für -S- oder -SCH2- steht, oder worin X für >SO2, >SO, -SO2CH2- oder -SOCH2- steht, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel X mit einem geeigneten Disulfid der Formel (S-A-Y-B-G-W)2 oder (S-CH2-A-Y-B-G-W)2 in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril ein. Geeignete Basen schließen Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin oder Triethanolamin ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 70°C, bevorzugt etwa 20°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum zwischen etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden durchgeführt werden.
  • Disulfide der Formel (S-A-Y-B-G-W)2 oder (S-CH2-A-Y-B-G-W)2 können aus den entsprechenden Thiolen der Formel H-S-A-Y-B-G-W oder H-S-CH2-A-Y-B-G-W durch oxidative Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel X sind im Handel erhältlich oder sie können nach den Verfahren des Schemas 3 hergestellt werden, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
  • Für den Fachmann wird erkennbar, dass die durch R1 und -X-A-Y-B-G-W angegebenen Seitenketten als eine Einheit zugefügt werden können, wie es oben in den Schemata 1–4 diskutiert wurde, oder sie können als getrennte Module, wie X-A, gefolgt von einer Zugabe der zweiten Einheit L'-Y-B-G-W, wobei L' eine geeignete Austrittsgruppe ist, zugegeben werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Das Schema 5 beschreibt die Herstellung der Seitenketteneinheit der Formel -X-A-Y-B-G-W, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in den Schemata 1–4 verwendet wird. Gemäß Schema 5 kann eine Verbindung der Formel XV, worin X' für >(C=O)-Cl steht, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVI, worin -X-P für >(C=O)-OH steht, mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Chlorierungsmittel schließen Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid ein. Eine Verbindung der Formel XV, bei der X' für -OH, -SH, >NHR5, -CH2OH, -CH2SH, -CH2NHR5 oder -SO2NHR5 steht, kann dadurch hergestellt werden, dass eine geeignete Verbindung der Formel XVI, bei der X-P eine geschützte Form von -OH, -SH, >NHR5, -CH2OH, -CH2SH, -CH2NHR5 oder -SO2NHR5 ist, mit einem Mittel zur Entfernung der Schutzgruppe unter Bedingungen, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, und die in der Monographie von Greene und Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Son Press, 2. Aufl.), referenzmäßig beschrieben werden, umgesetzt wird.
  • Verbindungen der Formel XVI, worin Y für -O-, -S-, -CH2O-, -CH2S-, >NR6, -CH2NR6 oder SO2NR6 steht, können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVII, worin M für Br oder I steht, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-H in Gegenwart einer geeigneten Base und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Alkalimetallcarbonate oder Hydroxidbasen, vorzugsweise Kaliumcarbonat, ein. Geeignete Katalysatoren schließen einen Kupfer(0)-Katalysator, vorzugsweise fein pulverisierte Kupferbronze, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C und 140°C durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 6 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XVI, worin Y für -O-, -S-, -CH2O-, -CH2S-, >NR6, -CH2NR6 oder SO2NR6 steht, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVII, worin M für Cl, Br, I oder Triflat (TfO) steht, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-H bei Buchwald- und Hartwig-Bedingungen in Gegenwart einer geeigneten Base, eines Palladium(0)-Katalysators und eines geeigneten Liganden in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen eine Alkoxidbase, vorzugsweise Natriumtert.-butoxid, ein. Geeignete Katalysatoren schließen Pd2(dba)3 ein. Geeignete Liganden schließen einen Triarylphosphin-Liganden, vorzugsweise Tri-(ortho-tolyl)phosphin, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Etherlösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 100°C durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden durchgeführt werden. Derartige Bedingungen werden zusammenfassend in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046–2067, beschrieben, und sie sind dem Fachmann gut bekannt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XVI, worin Y für -O-, -S-, -CH2O-, -CH2S-, >NR6, -CH2NR6 oder SO2NR6 steht, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVII, worin M für B(OH)2 steht, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-H unter einer Atmosphäre von Sauerstoff und in Gegenwart eines Kupfer-Katalysators, Molekularsieben mit 4 Angström und einer geeigneten tertiären Aminbase in einem geeigneten Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht wird. Geeignete Katalysatoren schließen Kupfer(II)-acetat ein. Geeignete Basen schließen Triethylamin oder Pyridin ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 23°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 6 Stunden bis 72 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XVI, worin Y für -CH2O-, -CH2S-, -CH2[N(R6)]- oder -SO2[N(R6)]- steht, und wobei -XP für -OH steht, können durch eine dreistufige Reaktion aus einer Verbindung der Formel XVI, worin X-P für -COR steht, worin R für Alkyl oder Aryl steht, hergestellt werden. Zuerst können Verbindungen der Formel XVI, worin -X-P für -OH steht, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVI, worin X-P für -OCOR steht, und wobei R die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat, mit einer geeigneten Base, wie einer Hydroxidbase, vorzugsweise Lithiumhydroxid oder ein Gemisch aus Methanol und Wasser, durch Esterhydrolyse-Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, umgesetzt wird.
  • Zweitens kann eine Verbindung der Formel XVI, worin X-P für -OCOR steht, worin R die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVI, worin X-P für -COR steht, worin R die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat, durch sogenannte Baeyer-Villager-Oxidationsbedingungen, was eine klassische organische Transformation ist und dem Fachmann gut bekannt ist, umgesetzt wird. Drittens kann eine Verbindung der Formel XVI, worin X-P für -COR steht, worin R die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVII, worin X-P für -COR steht und M die Bedeutung F hat, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-H in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Alkalimetallhydridbasen, vorzugsweise Natriumhydrid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XVI, worin Y für -CH2O-, -CH2S-, -CH2[N(R6)]- oder -SO2[N(R6)]- steht, und worin X-P für >NR5 steht, können durch eine zweistufige Reaktion aus einer Verbindung der Formel XVII, worin X-P für -COR steht, worin R die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat, hergestellt werden. Zuerst kann eine Verbindung der Formel XVI, worin Y für -CH2O-, -CH2S-, -CH2[N(R6)]- oder -SO2[N(R6)]- steht, und worin X-P die Bedeutung >NR5 hat, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVI, worin X-P für -COR steht, worin R die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat, durch eine sogenannte Curtius-Umlagerung umgesetzt wird. Die Curtius-Umlagerung ist eine klassische organische Transformation, und sie ist dem Fachmann gut bekannt. Zweitens kann eine Verbindung der Formel XVI, worin X-P für -COR steht, worin R die Bedeutung Alkyl oder Aryl hat, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVII, worin X-P für -COR steht und M die Bedeutung F hat, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-H in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Alkalimetallhydridbasen, vorzugsweise Natriumhydrid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XVI, worin Y für >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2- oder -SO2CH2- steht, können dadurch hergestellt werden, dass die entsprechenden Verbindungen der Formel XVI (z.B. solche, bei denen Y für -S-, -CH2S- oder -SCH2- steht) mit niedrigerem Oxidationszustand mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden. Geeignete Oxidationsmittel schließen Peroxysäuren, vorzugsweise Peressigsäure, oder organische Peroxide, vorzugsweise m-Chlorperoxybenzoesäure oder tert.-Butylhydroperoxid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid oder tert.-Butanol ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa –10°C und etwa 30°C durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XVI, worin Y für -OCH2-, -SCH2- oder [N(R6)]CH2- steht, können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVII, worin M die Bedeutung L-CH2- hat, worin L für Halogen, Mesyloxy (MsO) oder Tosyloxy (TsO) steht, mit einer geeigneten Verbindung der Formel W-G-B-Y-H, worin Y für -O-, -S- oder >NR6 steht, in Gegenwart einer geeigneten Base und in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Alkalimetallcarbonatbasen, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 23°C und etwa 80°C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 50°C, durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XVI, worin Y für >C=O oder -CH=CH- steht, können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVII, worin M für -B(OH)2, -ZnBr, -ZnCl oder Trialkylzinn steht, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-Z, worin Z für Halogen, vorzugsweise Cl, Br oder I, steht, in Gegenwart eines Katalysators und in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Katalysatoren schließen Palladium- oder Nickel-Katalysatoren, vorzugsweise Pd(PPh3)4, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 23 °C und etwa 110°C rt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann durch Anwesenheit eines Kupfersalzes, wie von Kupfer(I)-iodid oder Kupfer(I)-bromid, erleichtert werden.
  • Verbindungen der Formel XVI, bei denen Y für -C≡C- steht, können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XVII, worin M für Halogen oder Triflat, vorzugsweise Br oder I, steht, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-H in Gegenwart einer geeigneten Base und eines Katalysators und in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Trialkylaminbasen, vorzugsweise Triethylamin, ein. Geeignete Katalysatoren schließen Palladium-Katalysatoren, vorzugsweise Pd(PPh3)4, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 23°C und etwa 60°C durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Für den Fachmann wird erkenntlich, dass Verbindungen der Formel XVI, worin Y für -CH2CH2- steht, dadurch hergestellt werden, dass die vorgenannten Verbindungen der Formel XVI, worin Y für -CH=CH- oder -C≡C- steht, mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Wasserstoffgas bei Umgebungsdruck bis 50 psi ein. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle. Geeignete Lösungsmittel schließen Methanol oder Ethylacetat ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 50°C durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen- der Formel XVII, worin P für eine geeignete Schutzgruppe, wie in der obenstehenden Literaturstelle von Greene und Wuts definiert ist, sind entweder im Handel erhältlich und bekannt oder sie können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Das Schema 6 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel XVIII, worin X für -OCH2-, SCH2- oder -[N(R5)]CH2- steht. Verbindungen der Formel XVIII sind Verbindungen der Formel IV im Schema 1, worin R1 für Wasserstoff steht. Gemäß Schema 6 können Verbindungen der Formel XVIII, worin L1 und L2 Austrittsgruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy oder Chlor, vorzugsweise Ethoxy, sind, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel XIX, worin L1 und L2 Austrittsgruppen, wie oben definiert, sind, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-A-X-H, worin X für -O-, -S- oder >NR5 steht, in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird. Geeignete Basen schließen Alkalimetallhydridbasen, vorzugsweise Natriumhydrid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen alkoholische Lösungsmittel, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, ein. Die vorgenannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa –20°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 23°C durchgeführt werden. Die vorgenannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die eine basische Natur haben, sind dazu imstande, eine weite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obgleich solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es oftmals in der Praxis erwünscht, am Anfang eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-annehmbares Salz zu isolieren und dieses dann einfacherweise zu der Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens zurückzuführen und hierauf die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen gemäß dieser Erfindung werden einfacherweise dadurch hergestellt, dass die Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder der organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt wird. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Basenverbindungen gemäß dieser Erfindung verwendet werden, sind solche, die nichttoxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, enthalten, pharmakologisch annehmbare Anionen, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Säurephosphat-, Acetat-, Lactat-, Citat- oder Säurecitrat, Tartrat – oder bitartrat-, Succinct-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]-Salze zu bilden.
  • Diejenigen Verbindungen der Formel I, die eine saure Natur haben, sind dazu imstande, Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen zu bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Basensalze gemäß dieser Erfindung verwendet werden, sind solche, die nicht-toxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze schließen solche ein, die von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, etc., abgeleitet sind. Diese Salze können leicht dadurch hergestellt werden, dass die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, enthaltend die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen, behandelt wird, und dass dann die resultierende Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, eingedampft wird.
  • Alternativ können sie auch dadurch hergestellt werden, dass Lösungen der sauren Verbindungen in Niedrigalkanolverbindungen und das gewünschte Alkalimetalloxid zusammengemischt werden, und dass dann die resultierende Lösung in der gleichen Art und Weise, wie oben beschrieben, zur Trockne eingedampft wird. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagentien eingesetzt, um eine Vervollständigung der Reaktion und maximale Produktausbeuten zu gewährleisten.
  • BIOLOGISCHE ASSAYS
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze (hierin auch als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet) zur Hemmung der Metalloproteinasen oder der Säugetier-Reprolysine, und folglich die Demonstration ihrer Wirksamkeit zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Metalloproteinase-Aktivität charakterisiert sind, kann in den folgenden in vitro und in vivo-Assaytests gezeigt werden.
  • MMP-Assays
  • Selektive MMP-13-Inhibitoren können dadurch identifiziert werden, dass die erfindungsgemäßen Inhibitoren durch die untenstehend beschriebenen MMP-Fluoreszenz-Assays gescreent werden, und dass diejenigen Mittel mit IC50-Verhältnissen von 100 oder mehr der MMP-X/MMP-13-Hemmung und einer Wirksamkeit von weniger als 100 nM, wobei MMP-X ein oder mehrere MMPs bedeutet, ausgewählt werden.
  • Unter der hierin verwendeten Bezeichnung nicht-selektive Kollagenase-Inhibitoren sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Mittel zu verstehen, die eine geringere als eine 100fache Selektivität für die Hemmung der MMP-13-Enzymaktivität über die MMP-X-Enzymaktivität oder eine Wirksamkeit von mehr als 100 nm, wie durch die IC50-Ergebnisse von den unten beschriebenen MMP-13- und MMP-X-Fluoreszenz-Assays gezeigt wird.
  • Die Fähigkeit der Kollagenase-Inhibitoren zur Hemmung der Aktivität der Kollagenase ist im Stand der Technik gut bekannt. Das Ausmaß bzw. das Grad der Hemmung einer bestimmten MMP-Verbindung für mehrere Verbindungen ist im Stand der Technik gut dokumentiert, und es wird dem Fachmann bekannt sein, wie verschiedene Assayergebnisse gegenüber den hierin beschriebenen Assays zu normalisieren sind. Die folgenden Assays können dazu verwendet werden, um Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren zu identifizieren.
  • Hemmung der Human-Kollagenase (MMP-1)
  • Die rekombinante Human-Kollagenase wird mit Trypsin aktiviert. Die Menge von Trypsin kann für jeden Ansatz der Kollagenase-1 optimiert werden, doch wird bei einer typischen Reaktion das folgende Verhältnis angewendet: 5 μg Trypsin pro 100 μg Kollagenase. Das Trypsin und die Kollagenase können bei Raumtemperatur 10 Minuten lang inkubiert werden, und dann wird ein fünffacher Überschuss (50 mg/10 mg Trypsin) von Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor zugesetzt.
  • Vorratslösungen (10 mM) der Inhibitoren können in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann nach dem folgenden Schema verdünnt werden:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Fünfundzwanzig Mikroliter jeder Konzentration können dann dreifach in geeignete Vertiefungen von Mikrofluorplatten mit 96 Vertiefungen eingegeben werden. Die Endkonzentration des Inhibitors kann eine 1:4-Verdünnung nach der Zugabe des Enzyms und des Substrats sein. Positive Kontrollproben (Enzym, kein Inhibitor) können in den Vertiefungen D7-D12 hergestellt werden, und negative Kontrollproben (kein Enzym, kein Inhibitor) können in den Vertiefungen D1-D6 hergestellt werden.
  • Die Kollagenase-1 kann auf 240 ng/ml verdünnt werden, wonach 25 μl dann in geeignete Vertiefungen von Mikrofluorplatten gegeben werden. Die Endkonzentration der Kollagenase bei dem Assay kann 60 ng/ml betragen.
  • Das Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) kann als eine 5 mM-Vorratslösung in Dimethylsulfoxid hergestellt werden und wird dann in dem Assaypuffer auf 20 μM verdünnt. Der Assay kann durch Zugabe von 50 μl Substrat pro Vertiefung der Mikrofluorplatte initiiert werden, um eine Endkonzentration von 10 μM zu ergeben. Fluoreszenz-Ablesungen (360 nM Exzitation, 460 nM Emission) können zum Zeitpunkt Null und dann in Intervallen von 20 Minuten durchgeführt werden. Der Assay kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei eine typische Assayzeit 3 Stunden beträgt.
  • Die Fluoreszenzwerte können gegen die Zeit sowohl für die Blindprobe als auch für die Kollagenase-enthaltenden Proben (Mittelwerte von dreifachen Bestimmungen) aufgetragen werden. Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal ergibt (mindestens das Fünffache gegenüber der Blindprobe) und der sich auf einem linearen Teil der Kurve befindet (gewöhnlich bei ungefähr 120 Minuten), kann zur Bestimmung der IC50-Werte ausgewählt werden. Die Null-Zeit kann als Blindwert für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet werden, und diese Werte können von den Daten bei 120 Minuten abgezogen werden. Die Daten können als Inhibitorkonzentration gegen % Kontrollprobe (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch die Fluoreszenz der Kollagenase allein × 100) aufgetragen werden. Die IC50-Werte können aus der Konzentration des Inhibitors, der ein Signal liefert, das 50% der Kontrollprobe beträgt, bestimmt werden.
  • Wenn IC50-Werte von weniger als 0,03 μM angezeigt werden, dann können die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM und 0,003 μM getestet werden.
  • Hemmung der Gelatinase (MMP-2)
  • Humane, rekombinante 72 kD-Gelatinase (MMP-2, Gelatinase A) können über 16 bis 18 Stunden mit 1 mM p-Aminophenyl-Quecksilber(II)-acetat (von einer frisch hergestellten 100 mM-Vorratslösung in 0,2 N NaOH) bei 4°C unter mäßigem Schütteln aktiviert werden.
  • Vorratslösungen von 10 mM Dimethylsulfoxid der Inhibitoren können serienweise in dem Assaypuffer (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2 und 0,02% BRIJ-35 (V/V)) unter Verwendung des folgenden Schemas verdünnt werden:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen können, wie erforderlich, unter Verwendung des gleichen Schemas durchgeführt werden. Ein Minimum von 4 Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung kann bei jedem Assay untersucht werden. 25 μl jeder Konzentration können dann in Dreifachvertiefungen einer schwarzen Mikrofluorplatte mit einem U-förmigen Boden und mit 96 Vertiefungen gegeben werden. Im Falle, dass das End-Assayvolumen 100 μl betragen kann, können Endkonzentrationen des Inhibitors eine weitere Verdünnung von 1:4 (30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, etc.) ergeben. Eine Blindprobe (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrollprobe (mit Enzym, kein Inhibitor) können ebenfalls in dreifacher Ausfertigung hergestellt werden.
  • Das aktivierte Enzym kann auf 100 ng/ml im Assaypuffer verdünnt werden, und es können 25 μl pro Vertiefung in geeignete Vertiefungen einer Mikroplatte gegeben werden. Die End-Enzymkonzentration bei dem Assay kann 25 ng/ml (0,34 nM) betragen.
  • Eine Vorratslösung in Dimethylsulfoxid mit fünf mM des Substrats (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) kann im Assaypuffer auf 20 μM verdünnt werden. Der Assay kann durch Zugabe von 50 μl des verdünnten Substrats eingeleitet werden, wobei eine End-Assay-Konzentration von 10 μM erhalten wird. Zum Zeitpunkt Null kann eine Fluoreszenz-Ablesung (320 Exzitation, 390 Emission) sofort abgenommen werden, und die nachfolgenden Ablesungen können alle fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur mit einem Plattenablesegerät mit der Bezeichnung PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well mit der Gewinnung bei 90 Einheiten durchgeführt werden.
  • Der Mittelwert der Fluoreszenz des Enzyms und der Blindprobe kann gegen die Zeit aufgetragen werden. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve kann für die IC50- Bestimmungen ausgewählt werden. Der Zeitpunkt 0 für jede Verbindung bei jeder Verdünnung kann von dem späteren Zeitpunkt abgezogen werden, und die Werte werden dann als Prozent der Enzymkontrollprobe (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch die Fluoreszenz der positiven Enzymkontrollprobe × 100) ausgedrückt. Die Werte können als Inhibitorkonzentration gegen die Prozent der Enzymkontrollprobe aufgetragen werden. Die IC50-Werte können als die Konzentration des Inhibitors definiert werden, der ein Signal ergibt, das 50% desjenigen der positiven Enzymkontrollprobe ist.
  • Hemmung der Stromelysin-Aktivität (MMP-3)
  • Humanes, rekombinantes Stromelysin (MMP-3, Stromelysin-1) kann über 20 bis 22 Stunden mit 2 mM p-Aminophenyl-Quecksilber(II)-acetat (von einer frisch hergestellten 100 mM-Vorratslösung in 0,2 N NaOH) bei 37°C aktiviert werden.
  • Vorratslösungen der Inhibitoren mit 10 mM Dimethylsulfoxid können serienweise in Assaypuffer (50 mM TRIS, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,05% BRIJ-35 (V/V) unter Verwendung des folgenden Schemas verdünnt werden:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen können, wie erforderlich, unter Verwendung des gleichen Schemas durchgeführt werden. Ein Minimum von vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung kann bei jedem Assay untersucht werden. 25 μl jeder Konzentration können dann in Dreifachvertiefungen einer schwarzen Mikrofluorplatte mit einem U-förmigen Boden und mit 96 Vertiefungen gegeben werden. Im Falle, dass das End-Assayvolumen 100 μl betragen kann, können Endkonzentrationen des Inhibitors eine weitere Verdünnung von 1:4 (30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, etc.) ergeben. Eine Blindprobe (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrollprobe (mit Enzym, kein Inhibitor) können ebenfalls in dreifacher Ausfertigung hergestellt werden.
  • Das aktivierte Enzym kann auf 200 ng/ml im Assaypuffer verdünnt werden. Es können 25 μl pro Vertiefung in geeignete Vertiefungen einer Mikroplatte gegeben werden. Die End-Enzymkonzentration bei dem Assay kann 50 ng/ml (0,875 nM) betragen.
  • Eine Vorratslösung in Dimethylsulfoxid mit zehn mM des Substrats (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) kann im Assaypuffer auf 6 μM verdünnt werden. Der Assay kann durch Zugabe von 50 μl des verdünnten Substrats eingeleitet werden, wobei eine End-Assay-Konzentration von 3 μM erhalten wird. Zum Zeitpunkt Null kann eine Fluoreszenz-Ablesung (320 Exzitation, 390 Emission) sofort abgenommen werden, und die nachfolgenden Ablesungen können alle fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur mit einem Plattenablesegerät mit der Bezeichnung PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well mit der Gewinnung bei 90 Einheiten durchgeführt werden.
  • Der Mittelwert der Fluoreszenz des Enzyms und der Blindprobe kann gegen die Zeit aufgetragen werden. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve kann für die IC50-Bestimmungen ausgewählt werden. Der Zeitpunkt Null für jede Verbindung bei jeder Verdün nung kann von dem späteren Zeitpunkt abgezogen werden, und die Werte werden dann als Prozent der Enzymontrolle (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch die Fluoreszenz der positiven Enzymkontrollprobe × 100) ausgedrückt. Die Werte können als Inhibitorkonzentration gegen die Prozent der Enzymkontrollprobe aufgetragen werden. Die IC50-Werte können als die Konzentration des Inhibitors definiert werden, der ein Signal ergibt, das 50% desjenigen der positiven Enzymkontrollprobe beträgt.
  • Hemmung der humanen 92 kD-Gelatinase (MMP-9)
  • Die Hemmung der Aktivität der 92 kD-Gelatinase (MMP-9) kann unter Verwendung des Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2-Substrats (10 μM) bei ähnlichen Bedingungen bestimmt werden, wie oben im Zusammenhang mit der Hemmung der humanen Kollagenase (MMP-1) beschrieben wurde.
  • Humane rekombinante 92 kD-Gelatinase (MMP-9, Gelatinase B) kann 2 Stunden mit 1 mM p-Aminophenyl-Quecksilber(II)-acetat (von einer frisch hergestellten 100 mM-Vorratslösung in 0,2 N NaOH) bei 37°C aktiviert werden.
  • Vorratslösungen von 10 mM Dimethylsulfoxid der Inhibitoren können serienweise in dem Assaypuffer (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2, 0,02% BRIJ-35 (V/V)) unter Verwendung des folgenden Schemas verdünnt werden:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Weitere Verdünnungen können, wie erforderlich, unter Verwendung des gleichen Schemas durchgeführt werden. Ein Minimum von vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung kann bei jedem Assay untersucht werden. 25 μl jeder Konzentration werden dann in Dreifachvertiefungen einer schwarzen Mikrofluorplatte mit einem U-förmigen Boden und mit 96 Vertiefungen gegeben. Im Falle, dass das End-Assayvolumen 100 μl betragen kann, können Endkonzentrationen des Inhibitors eine weitere Verdünnung von 1:4 (30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, etc.) ergeben. Eine Blindprobe (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrollprobe (mit Enzym, kein Inhibitor) können ebenfalls in dreifacher Ausfertigung hergestellt werden.
  • Das aktivierte Enzym kann auf 100 ng/ml im Assaypuffer verdünnt werden, und es können 25 μl pro Vertiefung in geeignete Vertiefungen einer Mikroplatte gegeben werden. Die End-Enzymkonzentration in dem Assay kann 25 ng/ml (0,27 nM) betragen.
  • Eine Vorratslösung in Dimethylsulfoxid mit fünf mM des Substrats (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) kann im Assaypuffer auf 20 μM verdünnt werden. Der Assay kann durch Zugabe von 50 μl des verdünnten Substrats eingeleitet werden, wobei eine End-Assay-Konzentration von 10 μM erhalten wird. Zum Zeitpunkt Null kann eine Fluoreszenz-Ablesung (320 Exzitation, 390 Emission) sofort abgenommen werden, und die nachfolgenden Ablesungen können alle fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur mit einem Plaitenablesegerät mit der Bezeichnung PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well mit der Gewinnung bei 90 Einheiten durchgeführt werden.
  • Der Mittelwert der Fluoreszenz des Enzyms und der Blindprobe kann gegen die Zeit aufgetragen werden. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve kann für die IC50-Bestimmungen ausgewählt werden. Der Zeitpunkt Null für jede Verbindung bei jeder Verdünnung kann von dem späteren Zeitpunkt abgezogen werden, und die Werte werden dann als Prozent der Enzymkontrollprobe (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch die Fluoreszenz der positiven Enzymkontrollprobe × 100) ausgedrückt. Die Werte können als Inhibitorkonzentration gegen die Prozente der Enzymkontrollprobe aufgetragen werden. Die IC50-Werte können als die Konzentration des Inhibitors definiert werden, der ein Signal ergibt, das 50% desjenigen der positiven Enzymkontrollprobe ist.
  • Hemmung der MMP-13
  • Humane rekombinante MMP-13 kann mit 2 mM APMA (p-Aminophenyl-Quecksilber(II)-acetat) 1,5 Stunden lang bei 37°C aktiviert werden und dann im Assaypuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 μM Zinkchlorid, 0,02% Brij) auf 400 mg/ml verdünnt werden. Fünfundzwanzig Mikroliter des verdünnten Enzyms können pro Vertiefung einer Mikrofluorplatte mit 96 Vertiefungen eingegeben werden. Das Enzym kann dann im Verhältnis von 1:4 beim Assay durch Zugabe des Inhibitors und des Substrats so verdünnt werden, dass eine Endkonzentration bei dem Assay von 100 mg/ml erhalten wird.
  • Vorratslösungen mit 10 mM der Inhibitoren können in Dimethylsulfoxid hergestellt werden und dann in dem Assaypuffer entsprechend dem Schema für die Verdünnung des Inhibitors bei der Hemmung der humanen Kollagenase (MMP-1) verdünnt werden. Fünfundzwanzig Mikroliter jeder Konzentration können in dreifacher Ausfertigung zu der Mikrofluorplatte gegeben werden. Die Endkonzentrationen bei dem Assay können 30 μM, 3 μM, 0,3 μM und 0,03 μM sein.
  • Das Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) kann entsprechend, wie bei der Hemmung der humanen Kollagenase (MMP-1), hergestellt werden, und 50 μl können zu jeder Vertiefung gegeben werden, um eine End-Assaykonzentration von 10 μM zu erhalten. Die Fluoreszenz-Ablesungen (360 nm Exzitation, 450 Emission) können zum Zeitpunkt 0 und alle 5 Minuten über einen Zeitraum von 1 Stunde durchgeführt werden.
  • Positive Kontrollproben können aus Enzym und Substrat ohne Inhibitor bestehen, und die Blindproben bestehen nur aus dem Substrat.
  • Die IC50-Werte können wie bei der Hemmung der humanen Kollagenase (MMP-1) bestimmt werden. Wenn gefunden wird, dass die IC50-Werte kleiner als 0,03 μM sind, dann können die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM und 0,0003 μM untersucht werden.
  • Kollagenfilm-MMP-13-Assay
  • Ratten-Kollagen vom Typ I kann mit 14C-Essigsäureanhydrid radioaktiv markiert werden (T.E. Cawston und A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340–345 (1979)) und dazu verwendet werden, um Platten mit 96 Vertiefungen, die radioaktiv markierte Kollagenfilme enthalten, her zustellen (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175–181 (1980)). Wenn eine Lösung, die Kollagenase enthält, in die Vertiefung eingegeben wird, dann spaltet das Enzym das unlösliche Kollagen, das sich entfaltet, und auf diese Weise solubilisiert werden würde. Die Aktivität der Kollagenase kann direkt proportional zu der Menge von solubilisiertem Kollagen, bestimmt durch das Verhältnis der in das überstehende Produkt freigesetzten Radioaktivität, gemessen in einem Standard-Szintillationszähler, direkt proportional sein. Kollagenase-Inhibitoren können daher Verbindungen sein, die die radioaktiven Zählungen, freigesetzt bezüglich der Kontrollproben, ohne Inhibitor verringern. Eine spezielle Ausführungsform dieses Assays wird im Detail unten beschrieben.
  • Zur Bestimmung der Selektivität der Verbindungen MMP-13 gegenüber MMP-1 unter Verwendung von Kollagen als ein Substrat, kann die folgende Verfahrensweise angewendet werden. Rekombinante, humane proMMP-13 oder proMMP-1 kann nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen aktiviert werden. Das aktivierte MMP-13 oder MMP-1 kann mit dem Puffer (50 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0,05% Brij-35, 0,02% Natriumazid) auf 0,6 μg/m1 verdünnt werden.
  • Vorratslösungen der Testverbindung (10 mM) in Dimethylsulfoxid können hergestellt werden. Verdünnungen der Testverbindungen in dem oben beschriebenen Trispuffer können mit 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 und 20000 nM hergestellt werden.
  • 100 μl einer geeigneten Arzneimittelverdünnung und 100 μl verdünntes Enzym können in die Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen, enthaltend Kollagenfilme, die mit 14C-Kollagen markiert worden sind, einpipettiert werden. Die End-Enzymkonzentration kann 0,3 μg/ml betragen, während die End-Arzneimittelkonzentration 0,1, 1,0, 10, 100, 1000 nm beträgt. Jede Arzneimittelkonzentration und jede Kontrollprobe kann dreifach analysiert werden. Dreifachkontrollen können auch bei Bedingungen durchgeführt werden, bei denen kein Enzym vorhanden ist, und bei denen ein Enzym in Abwesenheit irgendeiner Verbindung vorhanden ist.
  • Die Platten können über einen Zeitraum derart, dass 30 bis 50% des verfügbaren Kollagens solubilisiert werden kann, bei 37°C inkubiert werden. Der Zeitraum kann dadurch bestimmt werden, dass eine Zählung bei zusätzlichen Kontrollvertiefungen zu verschiedenen Zeitpunkten erfolgt. In den meisten Fällen kann eine Inkubation von ungefähr 9 Stunden erforderlich sein. Wenn der Assay genügenderweise fortgeschritten ist, dann kann das überstehende Produkt von jeder Vertiefung entfernt werden und in einem Szintillationszähler gezählt werden. Die Hintergrundzählungen (bestimmt durch die Zählungen in den Vertiefungen ohne Enzym) können von jeder Probe abgezogen werden, und die prozentuale Freisetzung wird bezüglich den Vertiefungen mit nur dem Enzym und ohne Inhibitor errechnet. Die Dreifachwerte für jeden Punkt können gemittelt werden, und die Daten können graphisch als prozentuale Freisetzung gegen die Konzentration des Arzneimittels aufgetragen werden. Die IC50-Werte können von dem Punkt bestimmt werden, bei dem eine 50%ige Hemmung der Freisetzung von radiomarkiertem Kollagen erhalten werden kann.
  • Zur Bestimmung der Identität der aktiven Kollagenasen in einem konditionierten Knorpelmedium können die Assays unter Verwendung von Kollagen als Substrat eines konditionierten Knorpelmediums, enthaltend eine Kollagenase-Aktivität und Inhibitoren mit variierender Selektivität, durchgeführt werden. Das konditionierte Knorpelmedium kann während der Zeitspanne gesammelt werden, in der ein Abbau des Kollagens auftreten kann, und dies kann für die Kollagenase repräsentativ sein, die für die Zersetzung des Kollagens verantwortlich ist. Die Assays können auf die oben beschriebene Art und Weise mit der Ausnahme durchgeführt werden, dass anstelle der Verwendung von rekombinanter MMP-13 oder rekombinanter MMP-1 das konditionierte Knorpelmedium die Enzymquelle sein kann.
  • IL-1-induzierter Knorpel-Kollagen-Abbau von Nasenknorpel von Rindern
  • Bei diesem Assay können Nasenknorpelexplantate von Rindern verwendet werden, die üblicherweise dazu eingesetzt werden, um die Wirksamkeit von verschiedenen Verbindungen zur Hemmung entweder des IL-1-induzierten Proteoglycan-Abbaus oder des IL-1-induzierten Kollagen-Abbaus zu testen. Nasenknorpel von Rindern ist ein Gewebe, das dem artikulären Knorpel sehr ähnlich ist, d.h., es handelt sich um Chondrocyten, die von einer Matrix umgeben sind, die hauptsächlich aus Kollagen vom Typ II und Aggreganase besteht. Dieses Gewebe kann verwendet werden, weil: (1) es dem artikulären Knorpel sehr ähnlich ist, (2) es leicht verfügbar ist, (3) es relativ homogen ist, und (4) es mit einer vorhersehbaren Kinetik nach der Stimulation mit IL-1 abgebaut wird.
  • Zwei Variationen dieses Assays können verwendet werden, um die entsprechenden Verbindungen zu untersuchen. Beide Variationen liefern ähnliche Werte. Die zwei Variationen werden untenstehend beschrieben:
  • Variation 1
  • Drei Stöpsel von Nasanknorpel von Rindern (ungefähr mit einem Durchmesser von 2 mm × 1,5 mm lang) können in jede Vertiefung einer Gewebekulturplatte mit 24 Vertiefungen eingegeben werden. Ein ml serumloses Medium kann dann in jede Vertiefung eingegeben werden. Die Verbindungen können als 10 mM-Vorratslösungen in Dimethylsulfoxid hergestellt werden und dann in geeigneter Weise in serumlosem Medium zu den Endkonzentrationen, z.B. 50, 500 und 5000 mM, verdünnt werden. Jede Konzentration kann dreifach untersucht werden.
  • Humanes, rekombinantes IL-1α (5 ng/ml) (IL-1) kann zu Dreifachkontrollvertiefungen und zu jeder Vertiefung, die das Arzneimittel enthält, gegeben werden. Es können auch Dreifachkontrollvertiefungen vorgesehen werden, in die weder das Arzneimittel noch das IL-1 eingegeben wird. Das Medium kann entfernt werden, und frisches Medium, enthaltend IL-1 und geeignete Arzneimittelkonzentrationen, können an den Tagen 6, 12, 18 und 24 oder alle 3 bis 4 Tage, wenn erforderlich, zugegeben werden. Die zu jedem Zeitpunkt entfernten Medien können bei –20°C für eine spätere Analyse gelagert werden. Wenn der Knorpel in den Vertiefungen mit nur IL-1 fast vollständig resorbiert worden ist (z.B. am 21. Tag), dann kann der Versuch been digt werden. Das Medium kann entfernt und gelagert werden. Aliquote Teile (100 μl) von jeder Vertiefung zu jedem Zeitpunkt können gepoolt werden, mit Papain aufgeschlossen werden und dann auf den Hydroxyprolin-Gehalt analysiert werden. Das Hintergrund-Hydroxyprolin (Mittelwert der Vertiefungen ohne IL-1 und ohne Arzneimittel) kann von jedem Datenpunkt abgezogen werden, und der Mittelwert für jeden Dreifachwert kann errechnet werden. Die Werte können dann als Prozent des Mittelwerts von IL-1 allein ausgedrückt und aufgetragen werden. Der IC50-Wert kann aus der entsprechenden Kurve bestimmt werden.
  • Variation 2
  • Das experimentelle Vorgehen kann das gleiche, wie oben im Zusammenhang mit der Variation 1 beschrieben, bis zum Tag 12 sein. Am Tag 12 kann das konditionierte Medium aus jeder Vertiefung entfernt werden und eingefroren werden. Dann können ein ml Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS), enthaltend 0,5 μg/ml Trypsin zu jeder Vertiefung hinzugegeben werden, und die Inkubation kann weitere 48 Stunden lang bei 37°C durchgeführt werden. Nach einer Inkubation von 48 Stunden in Trypsin kann die PBS-Lösung entfernt werden. Aliquote Teile (50 μl) der PBS/Trypsin-Lösung und der vorhergegangenen zwei Zeitpunkte (Tage 6 und 12) können gepoolt, hydrolysiert werden, und der Gehalt an Hydroxyprolin kann bestimmt werden. Der Wert für das Hintergrund-Hydroxyprolin (Mittelwert der Vertiefungen ohne IL-1 und ohne Arzneimittel) kann von jedem Datenpunkt abgezogen werden, und der Mittelwert kann für jede Dreifachbestimmung berechnet werden. Die Werte können dann als mittlere prozentuale Werte von IL-1 allein ausgedrückt und aufgetragen werden. Der IC50-Wert kann aus der entsprechenden Kurve bestimmt werden. Bei dieser Variation wird der Zeitverlauf des Experiments erheblich verkürzt. Die Zugabe von Trypsin 48 Stunden nach 12 Tagen der Stimulation mit IL-1 setzt gleichermaßen Kollagen jedes beliebigen Typs II, das durch die Kollagenase-Aktivität beschädigt worden ist, jedoch aus der Knorpelmatrix noch nicht freigesetzt worden ist, frei. In Abwesenheit einer Stimulation mit IL-1 kann eine Behandlung mit Trypsin nur niedrige Hintergrundwerte des Kollagenabbaus in den Knorpelexplantaten erzeugen.
  • Hemmung der TNF-Produktion
  • Die Fähigkeit oder die Unfähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Hemmung der Produktion von TNF können durch den folgenden in vitro-Assay gezeigt werden:
  • Humaner Monocyten-Assay
  • Humane, mononukleare Zellen können aus antikoaguliertem, humanen Blut unter Verwendung der einstufigen Ficoll-hypaque-Trenntechnik isoliert werden. Diese mononuklearen Zellen können dreimal in der ausbalancierten Hank'schen Salzlösung (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen werden und zu einer Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, das 1% BSA enthält, resuspendiert werden. Verschiedene Zählungen können unter Verwendung eines Analysengeräts mit der Bezeichnung Abbott Cell Dyn 3500 bestimmt werden, und die Ergebnisse haben gezeigt, dass in diesen Zubereitungen der Anteil der Monocyten im Bereich von 17 bis 24% der gesamten Zellen lag.
  • 180 μl der Zellsuspension können in aliquoten Mengen in Platten mit flachem Boden und mit 96 Vertiefungen (Costar) eingegeben werden. Die Zugabe von Verbindungen und von LPS (100 ng/ml Endkonzentration) kann ein Endvolumen von 200 μl ergeben. Alle Bestimmungen können dreifach durchgeführt werden. Nach einer vierstündigen Inkubation bei 37°C in einem befeuchteten CO2-Inkubator können die Platten herausgenommen und zentrifugiert werden (10 Minuten bei ungefähr 250 × g). Die überstehenden Produkte werden entfernt und unter Verwendung eines R&D ELISA-Kits auf das TNFα untersucht.
  • Aggreganase-Assay
  • Primäre Schweinechondrocyten von artikulärem Gelenkknorpel können durch einen sequentiellen Trypsin- und Kollagenase-Aufschluss, gefolgt von einem Kollagenase-Aufschluss über Nacht, isoliert werden, und sie können bei 2 × 105 Zellen pro Vertiefung in Platten mit 48 Vertiefungen mit 5 μCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) Schwefel in mit Kollagen vom Typ I beschichteten Platten eingegeben werden. In die Zellen kann in ihrer Proteoglycan-Matrix (ungefähr 1 Woche lang) bei 37°C, unter einer Atmosphäre von 5% CO2, eine Markierung eingearbeitet werden.
  • Die Nacht vor der Initiierung des Assays können Chondrocyt-Monoschichten zweimal in DMEM/1% PSF/G gewaschen werden und dann über Nacht in frischem DMEM/1% FBS inkubieren gelassen werden.
  • Am folgenden Morgen können die Chondrocyten einmal in DMEM/1% PSF/G gewaschen werden. Die Waschflüssigkeit am Ende kann auf den Platten in dem Inkubator bei der Herstellung der Verdünnungen belassen werden.
  • Die Medien und die Verdünnungen können gemäß der Angaben in der folgenden Tabelle hergestellt werden.
  • Figure 00620001
  • Die Platten können markiert werden, und es können nur die inneren 24 Vertiefungen der Platte verwendet werden. Auf einer der Platten können mehrere Spalten als IL-1 (ohne Arzneimittel) und Kontrollprobe (kein IL-1, kein Arzneimittel) bezeichnet werden. Diese Kontrollspalten können periodisch Zählungen unterworfen werden, um die Freisetzung von 35S-Proteoglycan zu überwachen. Die Kontroll- und IL-1-Medien können zu Vertiefungen (450 μl) gegeben werden, gefolgt von der Verbindung (50 μl), um den Assay zu initiieren. Die Platten können bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 inkubiert werden.
  • Bei einer Freisetzung von 40–50% (wenn die CPM-Werte der IL-1-Medien die 4- bis 5-fachen Werte der Kontrollmedien waren), wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung (LSC) der Medienproben bestimmt, kann der Assay dann beendet werden (9–12 Stunden). Die Medien können aus allen Vertiefungen herausgenommen werden und in Szintillationsröhrchen eingebracht werden. Das Szintillat kann zugegeben werden, und es sind radioaktive Zählungen erforderlich (LSC). Zur Solubilisierung der Zellschichten können 500 μl Papain-Aufschlusspuffer (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT und 1 mg/ml Papain) in jede Vertiefung eingegeben werden. Die Platten mit der Aufschlusslösung können über Nacht bei 60°C inkubiert werden. Die Zellschicht kann von den Platten am nächsten Tag entfernt werden und in Szintillationsröhrchen eingegeben werden. Das Szintillat kann dann zugegeben werden, und die Proben können einer Zählung unterworfen werden (LSC).
  • Der Prozentanteil der freigesetzten Zählungen von der Gesamtmenge, die in jeder Vertiefung vorhanden war, kann bestimmt werden. Mittelwerte der Dreifachbestimmungen können hergestellt werden, wobei der Wert für den Kontrollhintergrund von dem Wert jeder Vertiefung abgezogen wird. Die Prozent der Hemmung der Verbindung kann auf der Basis der IL-1-Proben als 0% Hemmung (100% der Gesamtzählungen) sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die dem Test unterworfen worden waren, hatten alle IC50-Werte bei mindestens einem der obigen Assays von weniger als 100 μM, vorzugsweise weniger als 100 nM. Bestimmte bevorzugte Gruppen der Verbindungen besitzen eine differentielle Selektivität gegenüber den verschiedenen MMPs oder ADAMs. Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen besitzt eine selektive Aktivität für das MMP-13 gegenüber dem MMP-1. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt eine Selektivität für das MMP-13 gegenüber dem MMP-1, MMP-3 und MMP-7. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt eine selektive Aktivität für das MMP-13 gegenüber MMP-1, MMP-3, MMP-7 und MMP-17. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt eine selektive Aktivität für das MMP-13 gegenüber MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 und MMP-14. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt eine selektive Aktivität für das MMP-13 gegenüber MMP-12 und MMP-14.
  • Zur Verabreichung an Säugetiere, mit Einschluss von Menschen, zur Hemmung der Matrix-Metalloproteinasen, kann eine Vielzahl von herkömmlichen Wegen verwendet werden, mit Einschluss einer oralen, parenteralen (z.B. intravenösen, intramuskulären oder subkutanen), bukkalen, analen und topischen Verabreichung. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (hierin auch als Wirkstoffe bezeichnet) in Dosen von etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise wird der Wirkstoff oral oder parenteral verabreicht. Jedoch kann eine gewisse Variation der Dosierung je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten erforderlich sein. Die Person, die für die Verabreichung verantwortlich ist, kann in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten festlegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer weiten Vielzahl von verschiedenen Dosisformen verabreicht werden, wobei im Allgemeinen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in derartigen Dosisformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden sein können.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, enthaltend verschiedene Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Maniokstärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelationsmittel und Gummi akazia, verwendet werden. Weiterhin können Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oftmals für die Zwecke der Tablettisierung sehr gut geeignet sein. Feste Zu sammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinkapseln verwendet werden, wobei in dieser Hinsicht bevorzugte Materialien auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, dann kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und, wenn es so gewünscht wird, Emulgatoren und/oder Suspendierungsmitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden. Im Falle von Tieren können die Wirkstoffe vorteilhafterweise in dem Tierfutter oder im Trinkwasser mit einer Konzentration von 5 bis 5000 ppm, vorzugsweise 25 bis 500 ppm, enthalten sein.
  • Für die parenterale Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verabreichung) kann eine sterile, injizierbare Lösung des Wirkstoffs gewöhnlich hergestellt werden. Lösungen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol können eingesetzt werden. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden, und zwar vorzugsweise auf einen pH-Wert von größer als 8, wenn erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel wird zuerst isotonisch gemacht. Diese wässrigen Lösungen können in geeigneter Weise für die Zwecke der intravenösen Injektion verwendet werden. Ölige Lösungen können für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injizierungszwecke verwendet werden. Die Herstellung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen kann ohne weiteres nach pharmazeutischen Standardtechniken bewerkstelligt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Im Falle von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subkutan in Dosierungen von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag, verabreicht werden in einer einzigen Dosis oder in bis zu 3 aufgeteilten Dosen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch für rektale Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, die beispielsweise herkömmliche Grundlagen für Suppositorien, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Für die intranasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeigneterweise in Form einer Lösung oder einer Suspension von einem Pumpensprühbehälter, der von dem Patienten ausgedrückt wird oder gepumpt wird, oder als Aerosol-Sprühpräsentation aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Zerstäuber unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. von Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, verabreicht werden. Im Falle von Druck-Aerosolen kann die Dosiseinheit dadurch festgelegt werden, dass ein Ventil vorgesehen wird, um eine abgemessene Menge zu verabreichen. Der Druckbehälter oder der Zerstäuber kann eine Lösung oder eine Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder einem Insufflator können dahingehend formuliert werden, dass sie ein pulverförmiges Gemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Für die topische Verabreichung an das Auge kann eine direkte Anwendung bei dem betroffenen Auge in Form einer Zubereitung, wie von Augentropfen, Aerosolen, Gelen oder Salben, angewendet werden, oder der Wirkstoff kann in Kollagen (wie Poly-2-hydroxyethylmethacrylat und Copolymere davon) oder eine hydrophile Polymerhülle eingearbeitet werden. Die Materialien können auch als Kontaktlinse oder auf dem Wege über ein lokales Reservoir oder als eine subkonjunktive Zubereitung verabreicht werden.
  • Für die intraorbitale Verabreichung wird üblicherweise eine sterile, injizierbare Lösung des Wirkstoffs hergestellt. Es können Lösungen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in einer wässrigen Lösung oder Suspension (Teilchengröße kleiner als 10 Mikron) verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden, und zwar vorzugsweise auf einen pH-Wert zwischen 5 und 8, wenn es erforderlich ist, und das flüssige Verdünnungsmittel wird zuerst isotonisch gemacht. Kleine Mengen von Polymeren können zugegeben werden, um die Viskosität für eine verzögerte Freisetzung (wie Cellulosepolymere, Dextran, Polyethylenglykol oder Alginsäure) zu erhöhen. Diese Lösungen können für intraorbitale Injektionszwecke geeignet sein. Die Herstellung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird vom Fachmann durch pharmazeutische Standardtechniken ohne weiteres bewerkstelligt. Im Falle von Tieren können die Verbindungen intraorbital mit Dosierungen von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag, und in einer einzelnen Dosis oder in bis zu 3 aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
  • Wie bei den anderen, hierin beschriebenen Verabreichungswegen und entsprechenden Dosisformen können Dosisformen, die für die orale Verabreichung beabsichtigt sind, auch in geeigneter Weise so formuliert werden, dass sie eine kontrollierte, aufrechterhaltende und/oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs ergeben. Typischerweise würden derartige Zubereitungen oral zu verabreichende Tabletten, Kapseln und Multipartikulate mit verzögerter Freisetzung bzw. mit einer Depotwirkung sowie Dünndarm-löslich beschichtete Tabletten und Kapseln, die eine Freisetzung und Absorption des Wirkstoffs im Magen des Patienten verhindern und die Verabreichung im Darm distal zum Magen, d.h. in den Dünndarm, erleichtern würden, einschließen. Weitere typische orale Dosisformen können oral zu verabreichende Kapseln und Multipartikulate mit aufrechterhaltender Freisetzung einschließen, die eine systemische Abgabe des Wirkstoffs in kontrollierter Weise über einen verlängerten Zeitraum, z.B. einen Zeitraum von 24 Stunden, ergeben. Wenn eine derartige Abgabe bzw. Verabreichung des Wirkstoffs erforderlich oder erwünscht ist, dann kann eine orale Dosisform mit kontrollierter Freisetzung in Form einer sich schnell auflösenden Tablette hergestellt werden, die auch vorzugsweise hochlösliche Salzformen des Wirkstoffs einschließen würde.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunkte sind in unkorrigierter Form angegeben. Die NMR-Werte sind in Teile pro Million (δ) angegeben, und sie sind auf ein Deuterium-Verschlusssignal der Lösungsmittelprobe (wenn nichts anderes angegeben ist Deuteriumchloroform) bezogen. Handelsübliche Reagentien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Unter Chromatographie ist eine Säulenchromatographie, durchgeführt unter Verwendung von Silicagel mit 32–63 mm, zu verstehen, die unter Stickstoffdruck (flashchromatographischen) Bedingungen durchgeführt wird. Unter Raum- oder Umgebungstemperatur ist eine solche von 20–25°C zu verstehen. Alle nicht-wässrigen Reaktionen können der Einfachheit halber und zur Maximierung der Ausbeuten unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Eine Konzentration bzw. Einengung bei vermindertem Druck oder im Vakuum bedeutet, dass ein Drehverdampfer verwendet wurde.
  • Herstellung 1:
  • 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)-4-trifluormethansulfonyloxyoxazol
  • 4-(4-Cyanoghenoxy)methoxybenzol
  • 4-Methoxyphenol (24,6 g, 198 mmol), 4-Fluorbenzonitril (24,0 g, 198 mmol) und Kaliumcarbonat (32,8 g, 238 mmol) in Dimethylacetamid wurden 5 h lang miteinander auf 150°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und die Konzentration lieferte einen gelben Feststoff, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, wodurch 42,6 g 4-Cyanophenyl-4'-methoxyphenylether als weißer Feststoff erhalten wurden. GC-MS (m/z, EI): 225 [M]+.
  • 4-(4-Methoxyphenoxy)benzamid
  • 4-(4-Cyanophenoxy)methoxybenzol (7,66 g, 34 mmol) und Wasser (6,13 g, 340 mmol) in Methansulfonsäure (32,7 g) wurden 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf Eis/Wasser aufgegossen, und nach 1-stündigem Rühren wurde der Feststoff gesammelt und an der Luft getrocknet, wodurch 8,4 g 4-(4-Methoxyphenoxy)benzamiden als weißer Feststoff erhalten wurden. GC-MS (m/z, EI): 243 [M]+.
  • N-(2-Chloracetyl)-4-(4-methoxyphenoxy)benzamid
  • 4-(4-Methoxyphenoxy)benzamid (8,34 g und 34,3 mmol) und Chloracetylchlorid (19,4 g, 171 mmol) wurden 2 Stunden lang miteinander auf 100°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ethylether und Hexan verdünnt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff gesammelt, wodurch 8,98 g N-(2-Chloracetyl)-4-(methoxyphenoxy)benzamid als helloranger Feststoff erhalten wurden. MS (m/z, APCI): 320 [M + H]+.
  • 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)-4-hydroxyoxazol
  • N-(2-Chloracetyl)-4-(4-methoxyphenoxy)benzamid (5,63 g, 17,6 mmol) wurde in Methylenchlorid mit 4A-Molekularsieben (8,8 g, pulverisiert) gerührt. Nach 30 Minuten wurde 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en, gebunden an Polystyrol, vernetzt mit 2% DVB (Fluka) (8,3 g @ 2,6 mÄq/g, 21,2 mÄq) zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 3,77 g 2-(4-(4-Methoxy phenoxy)phenyl)-4-hydroxyoxazol als gelber Feststoff erhalten wurden. GC-MS (m/z, EI): 283 [M]+.
  • 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)-4-trifluormethansulfonyloxazol
  • 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)-4-hydroxyoxazol (3,76 g, 13,3 mmol) in Methylenchlorid von 0°C wurde mit 2,6-Lutidin (4,28 g, 39,9 mmol) behandelt, gefolgt mit Triflinsäureanhydrid (7,5 g, 26,6 mmol). Nach 2 Stunden wurde Silicagel zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Das auf dem Silicagel absorbierte Produkt wurde chromatographiert, wodurch 4,28 g 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)-4-trifluormethansulfonyloxyoxazol erhalten wurden. GC-MS (m/z, EI): 415 [M]+.
  • Herstellung 2A:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
  • Natriummetall (8,6 g, 0,38 mol) wurde zu Ethanol (375 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur so lange gerührt, bis es homogen war. Diethylmalonat (60 g, 0,38 mol) wurde zugegeben, gefolgt von Bromethylethylether (57,4 g, 0,38 mol). Nach 3-stündigem Rühren am Rückfluss wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Material wurde zu einem Gemisch aus Natriumethoxid und Ethanol (hergestellt durch Umsetzung von 17,2 g Natriummetall mit 600 ml Methanol) gegeben. Harnstoff (24 g) wurde zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 2,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch 12 Stunden lang gerührt, mit einer 1M Salzsäurelösung angesäuert, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden auf Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 5-(2-Ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Herstellung 2B:
  • 5-(2-Methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie im Falle der Herstellung von 2A, wurde die Titelverbindung aus Diethylmalonat und Bromethylmethylether hergestellt.
  • Herstellung 2C
  • 5-(2-Benzyloxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie im Falle der Herstellung von 2A, wurde die Titelverbindung aus Diethylmalonat und Bromethylbenzylether hergestellt.
  • Herstellung 3A:
  • 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
  • Zu einem Gemisch aus 5-(2-Ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (27,8 g, 139 mmol) (von der Herstellung 2A) und 1,5 1 Wasser wurde eine 1M Natriumhydroxidlösung (140 ml) und Brom (7,2 ml, 22,2 g, 139 mmol) bei 0°C gegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch 48 Stunden lang gerührt, filtriert, und die Feststoffe wurden mit Wasser, dann mit Ether, dann mit Hexanen gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 23 g 5-Brom-S-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3): 8,37 (bs, 2H), 3,53 (t, 2H, J=7,0Hz), 3,35 (q, 2H, J=6,SHz), 2,99 (t, 2H, J=7,0Hz), 1,05 (t, 3H, J=6,5Hz) ppm. MS (m/z, APCI): 468 [M + H]+.
  • Herstellung 3B:
  • 5-Brom-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2 4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie im Falle der Herstellung 3A, wurde das 5-(2-Methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 2B) in die Titelverbindung umgewandelt. MS (m/z, APCI): 263/265 [M – H]–.
  • Herstellung 3C:
  • 5-Brom-5-(2-benzyloxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie im Falle der Herstellung 3A, wurde das 5-(2-Benzyloxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (5,25 g, 20,0 mmol) (von der Herstellung 2C) in 5,90 g der Titelverbindung umgewandelt. LC-MS (m/z, APCI): 339/341 [M – H]–.
  • Herstellung 4:
  • 4-(4-Iodphenoxy)methoxybenzol
  • 4-(Phenoxy)methoxybenzol
  • 4-(Phenoxy)phenol (9,31 g, 50 mmol) in THF (100 ml) wurde mit Kalium-t-butoxid (6,17 g, 55 mmol) 10 min lang bei Raumtemperatur behandelt. Methyliodid (7,87 g, 55 mmol) wurde mittels einer Spritze zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Ethylether verdünnt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 9,98 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden. GS-MS (m/z, EI): 200 [M]+.
  • 4-(4-Iodphenoxy)methoxybenzol
  • 4-(Phenoxy)methoxybenzol (7,40 g, 36,9 mmol) wurde in Essigsäure aufgelöst und mit Iodmonochlorid (7,50 g, 46,2 mmol) 4 Stunden lang bei 50°C behandelt. Das Gemisch wurde dann konzentriert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde mit einer 10%igen Natriumsulfitlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieser wurde mit Hexan verrieben, gesammelt und getrocknet, wodurch 8,06 g der Titelverbindung als hellrosafarbener Feststoff erhalten wurden. GS-MS (m/z, EI): 326 [M]+.
  • Herstellung 5:
  • 4-(4-Methoxyphenoxy)phenylborsäure
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Bromphenoxy)methoxybenzol (5,0 g, 17,9 mmol) (Yeager et al., Synthesis 1991, 63) in Tetrahydrofuran bei –78°C wurde n-Butyllithium (13,5 ml @ 1,5M, 26,9 mmol) durch eine Spritze gegeben. Nach wenigen Minuten wurde Triisopropylborat (6,73 g, 35,8 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure abgeschreckt, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert, wodurch 2,86 g der Titelverbindung erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 289 [M + HCO2H – H]+.
  • Herstellung 6:
  • 3-Phenyl-5-trifluormethansulfonyloxyisoxazol
  • 3-Phenyl-4,5-dihydroisoxazol-2-on (1,61 g, 10,0 mmol) und 2,6-Lutidin (1,61 g, 15 mmol) wurden in Methylenchlorid bei 0°C kombiniert. Triflinsäureanhydrid (3,39 g, 12 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Die abgetrennte organische Schicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch 2,56 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. GC-MS (m/z, EI): 293 [M]+.
  • Herstellung 7:
  • 4-(4-Hydroxyphenoxy)benzoesäure
  • Teil A: Benzyl-4-fluorbenzoat
  • 4-Fluorbenzoylchlorid (16,0 g, 101 mmol) in Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer Lösung von Benzylalkohol (10,8 g, 100 mmol) und Triethylamin (10,1 g, 100 mmol) in Methylenchlorid gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und Konzentration lieferte 24,2 g der Titelverbindung als ein Öl, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Teil B: Benzyl-4-(4-benzyloxy)phenoxybenzoat
  • Zu einer Lösung von 4-Benzyloxyphenol (17,82 g, 89 mmol) und Kalium-tert.-butoxid (9,99 g, 89 mmol) in Dimethylformamid wurde eine Lösung von Benzyl-4-fluorbenzoat in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, mit Diethylether verdünnt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 15,9 g der Titelverbindung erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 411 [M + H]+.
  • Teil C: 4-(4-Hydroxyphenoxy)benzoesäure
  • Benzol-4-(4-benzyloxy)phenoxybenzoat (19,8 g, 48,2 mmol) in Ethylacetat wurde auf 10% Palladium auf Kohle bei 40 psi 18 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff konzentriert. Dieser wurde aus Ethylace tat/Hexan umkristallisiert, wodurch 10,5 g der Titelverbindung erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 229 [M – H]–.
  • Herstellung 8:
  • 4-(4-Cyanophenoxy)phenol
  • Hydrochinon (18 g, 163,5 mmol), 4-Fluorbenzonitril (10 g, 81,75 mmol) und Kaliumcarbonat (23 g, 163,5 mmol) wurden auf 150°C in Dimethylformamid (40 ml) 6 Stunden lang erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser und 1N Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch 8 g der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/z, APCI): 210 [M – H]–.
  • Beispiel 1:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(4-(2-Fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]methoxybenzol
  • 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)-4-trifluormethansulfonyloxyoxazol (415 mg, 1,0 mmol) (von der Herstellung 1), 2-Fluorbenzolborsäure (168 mg, 1,2 mmol), Caesiumcarbonat (782 mg, 2,4 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (58 mg, 0,05 mmol) und gepulverte 4A-Molekularsiebe (1,0 g) wurden in einem trockenen Kolben kombiniert, der dann mit Stickstoff gespült wurde. Trockenes, entgastes Dioxan wurde durch eine Spritze zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und es wurde mit Tetrahydrofuran gespült. Silicagel (5 g) wurde zu dem Filtrat gegeben, und das Gemisch wurde zur Trockene konzentriert. Das auf Silicagel absorbierte Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch 333 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. GC-MS (m/z, EI): 361 [M]+.
  • Teil B: 4-[4-(4-(2-Fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenol
  • 4-[4-(4-(2-Fluorphenyl)oxazo1-2-yl)phenoxy]methoxybenzol (320 mg, 0,88 mmol) und Methionin (661 mg, 4,4 mmol) wurden in reiner Methansulfonsäure (10 ml, 154 mmol) kombiniert, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde sorgfältig zu Natriumhydroxid (6,16 g, 154 mmol) in Eis/Wasser gegeben. Der pH-Wert wurde auf 8 eingestellt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch 287 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. GC-MS (m/z, EI): 347 [M]+.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • 4-[4-(4-(2-Fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenol (142 mg, 0,41 mmol) und 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en, gebunden an Polystyrol, vernetzt mit 2% DVB (Fluka) (473 mg @ 2,6 mÄq/g, 1,23 mÄq) in Acetonitril wurden 30 Minuten lang geschüttelt. 5-Brom-5-(2- methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (163 mg, 0,62 mmol) (von der Herstellung 3B) wurde dann zugegeben, und es wurde 3 Tage lang weiter geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20% Essigsäure in Methanol abgeschreckt, und es wurde nach 15 Minuten filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und das Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch 145 mg 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion als weißer Feststoff erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 533 [M + H]+.
  • Beispiel 2:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 547 [M + H]+.
  • Beispiel 3:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Fluorbenzolborsäure in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 532 [M + H]+.
  • Beispiel 4:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 546 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,07 (m, 3H), 2,43 (br t, 2H), 3,3 (2H-Signal durch einen Peak von Wasser undeutlich gemacht), 3,50 (br t, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,08 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,78 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).
  • Beispiel 5:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-Fluorbenzolborsäure in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 533 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,39 (br m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,46 (br m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,04 (br "t", 4H), 7,27 ("t", 2H), 7,86 (dd, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,65 (s, 1H), 11,85 (s, 1H).
  • Beispiel 6:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 547 [M + H]+.
  • Beispiel 7:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Pyridylborsäurepropan-1,3-diolester in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 516 [M + H]+.
  • Beispiel 8:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 530 [M + H]+.
  • Beispiel 9
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(4-pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-Pyridylborsäurepinacolester in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 516 [M + H]+.
  • Beispiel 10:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(4-pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 530 [M + H]+.
  • Beispiel 11:
  • 5-(2-Benzyloxyethyl)-5-{4-(4-(4-(2-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-benzyloxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3C) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 608 [M + H]+.
  • Beispiel 12:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(4-Phenyloxazol-2-yl)phenoxy]methoxybenzol
  • Zu einer Lösung von 4-Phenyloxazol (653 mg, 4,5 mmol) (Whitney et al., J. Org. Chem. 1989, 55, 929) in trockenem Tetrahydrofuran wurde bei –70°C n-Butyllithium (1,98 ml @ 2,5 M, 4,95 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine wasserfreie Zinkchloridlösung in Ethylether (13,5 ml @ 1,0 M, 13,5 mmol) bei –70°C zugegeben. Das Gemisch wurde im Verlauf von 1 Stunde auf 0°C erwärmen gelassen. Dieses Gemisch wurde zu einer Lösung von 4-Iodphenyl-4'-methoxyphenylether (978 mg, 3,0 mmol) (von der Herstellung 4) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (347 mg, 0,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde gefiltert, wobei mit Ethylacetat gespült wurde. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrührt und gesammelt, wodurch 1,05 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 344 [M + H]+.
  • Teil B: 4-[4-(4-Phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenol
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 12, Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 330 [M + H]+.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 12, Teil B, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 515 [M + H]+.
  • Beispiel 13:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-Phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3C) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 529 [M + H]+.
  • Beispiel 14:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(4-(2-Pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]methoxybenzol
  • 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)-4-trifluormethansulfonyloxyoxazol (831 mg, 2,0 mmol) (von der Herstellung 1) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (116 mg, 0,1 mmol) wurden in einem trockenen Kolben kombiniert, der dann mit Stickstoff gespült wurde. Trockenes, entgastes Tetrahydrofuran wurde mittels einer Spritze zugegeben, gefolgt von einer Pyridylzinkbromidlösung in Tetrahydrofuran (8,0 ml @ 0,5 M, 4,0 mmol). Das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Silicagel (5 g) wurde zu dem abgekühlten Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde zur Trockene konzentriert. Das auf Silicagel absorbierte Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch 1,40 g Rohprodukt erhalten wurden, das mit Ethylacetat/Ethylether verrieben wurde, wodurch 689 mg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 345 [M + H]+.
  • Teil B: 4-[4-(4-(2-Pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 14, Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 331 [M + H]+.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 14, Teil B, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 515 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,42 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,07 (m, 4H), 7,37 (t, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 11,88 (s, 1H).
  • Beispiel 15:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 530 [M + H]+.
  • Beispiel 16:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(4-(2-Cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]methoxybenzol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 14, Teil A, beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Cyanophenylzinkbromid, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 369 [M + H]+.
  • Teil B: 4-[4-(4-(2-Cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenol
  • 4-[4-(4-(2-Cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]methoxybenzol (589 mg, 1,60 mmol) wurde in trockenem Methylenchlorid suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid (2,4 ml @ 1,0 M, 2,4 mmol) wurde mittels einer Spritze zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu einem Feststoff konzentriert, der dann mit 1N Salzsäure 1 Stunde lang verrieben wurde. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und gut mit Wasser gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde getrocknet, indem er in Tetrahydrofuran aufgelöst wurde und zur Trockene rekonzentriert wurde. Auf diese Weise wurden 609 mg der Titelverbindung als leicht braunes, schaumförmiges Produkt erhalten. LC-MS (m/z, APCI): 355 [M + H]+.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 16, Teil B, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 539 [M + H]+.
  • Beispiel 17:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 16 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 553 [M + H]+.
  • Beispiel 18
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(4-(3-Cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]methoxybenzol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil A, beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Cyanophenylborsäure, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 370 [M + H]+.
  • Teil B: 4-[4-(4-(3-Cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 16, Teil B, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 18, Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 355 [M + H]+.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[-4-(4-(3-cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 18, Teil B, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 540 [M + H]+.
  • Beispiel 19:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 18 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 552 [M + H]+.
  • Beispiel 20:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(4-cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 18 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-Cyanophenylborsäure in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 540 [M + H]+.
  • Beispiel 21:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(4-cyanophenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 20 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 554 [M + H]+.
  • Beispiel 22
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-pyrazinyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(4-(2-Pyrazinyl)oxazol-2-yl)phenoxy]methoxybenzol
  • Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (279 mg, 0,25 mmol) wurde in einen trockenen Kolben eingegeben, und dieser wurde dann mit Stickstoff gespült. Mit trockenem Stickstoff gespültes Dioxan (25 ml), 2-Iodpyrazin (1,03 g, 5,0 mmol) und Hexamethyldizinn (1,64 g, 5,0 mmol) wurden mittels einer Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf 60°C und 3 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Ein Teil mit 20 ml des abgekühlten Gemisches wurde mittels einer Spritze abgenommen und durch ein Nylonspritzenfilter in einen trockenen Kolben gegeben, der ein Gemisch aus 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl)-4-trifluormethansulfonyloxyoxazol (831 mg, 2,0 mmol) (von der Herstellung 1), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (116 mg, 0,1 mmol) und Lithiumchlorid (424 mg, 10 mmol) enthielt. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Silicagel (5 g) gegeben, und das Gemisch wurde zur Trockene konzentriert. Das auf Silicagel absorbierte Rohprodukt wurde chromatographiert, wodurch 355 mg der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 347 [M + H]+.
  • Teil B: 4-[4-(4-(2-Pyrazinyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 16, Teil B, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 22, Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 332 [M + H]+.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-pyrazinyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 22, Teil B, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 516 [M + H]+.
  • Beispiel 23:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-pyrimidinyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Brompyrimidin in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 516 [M + H]+.
  • Beispiel 24:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(5-pyrimidinyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 22 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brompyrimidin in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 516 [M + H]+.
  • Beispiel 25:
  • 5-(2-Hydroxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • 5-(2-Benzyloxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy)phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion (450 mg, 0,74 mmol) in Tetrahydrofuran wurde auf 10% Palladium auf Kohle (145 mg) bei 40 psi in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure (2 Tropfen) 5 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Verreiben mit Methylenchlorid kristallisiert. Die Filtration und das Trocknen ergaben 276 mg der Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff. LC-MS (m/z, APCI): 518 [M + H]+.
  • Beispiel 26:
  • 5-(2-Methoxymethyl)-5-{4-[4-(4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(Iod)phenoxy]phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 16, Teil B, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Herstellung 4, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Teil B: Diethyl-2-{4-[4-(iod)phenoxy]phenoxy}malonat
  • Unter einer inerten Atmosphäre wurde 4-[4-(Iod)phenoxy)phenol (670 g, 2,03 mol) in Dimethylformamid aufgelöst. Kaliumcarbonat (301 g, 2,13 mol) wurde zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Diethylchlormalonat (431 g, 2,09 mol) zu der Suspension gegeben. Nach 6-stündigem Rühren wurde das Gemisch zwischen tert.-Butylmethylether und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und konzentriert. Tetrahydrofuran wurde zugegeben, und die Lösung wurde rekonzentriert und im Hochvakuum getrocknet, wodurch 1010 g der Titelverbindung als klares, gelbes Öl erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,31 (t, 6H), 4,3–4,4 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 6,7 m, sH), 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 2H).
  • Teil C: Diethyl-2-(Methoxymethyl)-2-{4-[4-(iod)phenoxy]phenoxy}malonat
  • Unter einer inerten Atmosphäre wurde Diethyl-2-{4-[4-(iod)phenoxy]phenoxy}malonat (1000 g, 1,62 mol) in trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. Diese Lösung wurde zu einer Sus pension von Natriumhydrid (113,8 g, 2,84 mol @ 60% in Öl) in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 3,5 Stunden wurde das Gemisch auf 2°C abgekühlt, und es wurde Methoxymethylchlorid (241,1 g, 2,84 mol) zugegeben. Es wurde 17 Stunden lang bei Umgebungstemperatur weitergerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wurde mit Tetrahydrofuran verdünnt und rekonzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das chromatographiert wurde, wodurch 650 g als trübes, gelbes Öl erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,27 (t, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,2–4,4 (m, 4H), 6,7 (m, sH), 7,0 (m, 4H), 7,6 (m, 2H).
  • Teil D: Diethyl-2-(methoxymethyl)-2-{4-[4-(4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}malonat
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 12, Teil A, beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 26, Teil C, und von 4-(4-Fluorphenyl)oxazol (Whitney et al., J. Org. Chem 1989, 55, 929), wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 550 [M + H]+.
  • Teil E: 5-(Methoxymethyl)-5-{4-[4-(4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Natrium (210 mg, 9,1 mmol) wurde in trockenem Ethanol (18 ml) aufgelöst. Harnstoff (328 mg, 5,46 mmol) und Diethyl-2-(Methoxymethyl)-2-{4-[4-(4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}malonat (1,0 g, 1,82 mmol) wurden zugegeben, und die Lösung wurde 6 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ethylether verdünnt und mit Wasser und einer 2N Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten wurden mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und die Konzentrierung lieferten 179 mg Rohprodukt, das chromatographiert wurde, wodurch 86 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 518 [M + H]+.
  • Beispiel 27:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionnatriumsalz
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion (53 mg, 0,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, und es wurde eine Natriumhydroxidlösung (0,105 ml @ 1,00M, 0,105 mmol) zugegeben. Die Feststoffe lösten sich alle auf, und dann wurde das Lösungsmittel mit einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylether verrieben, wodurch ein feiner, weißer Feststoff erhalten wurde. Der Ethylether wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt, wodurch 53 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,06 (br m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,41 (br m, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,98 ("t", 4H), 7,27 ("t", 2H), 7,86 (dd, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
  • Beispiel 28:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(3-fluorphenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionnatriumsalz
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 27 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 4, wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,07 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 3,3 (das 2H-Signal wurde durch einen Peak von Wasser undeutlich gemacht), 3,49 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,18 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
  • Beispiel 29:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(2-pyridyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trionnatriumsalz
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 27 beschrieben, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 14, wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,10 (br m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,44 (br m, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,60 (d, 2H), 8,69 (s, 1H).
  • Beispiel 30
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(5-(Phenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]methoxybenzol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 12, Teil A, beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Phenyloxazol in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. GC-MS (m/z, EI): 343 [M]+.
  • Teil B: 4-[4-(5-(Phenol)oxazol-2-yl)phenoxy]phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 330 [M + H]+.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 515 [M + H]+.
  • Beispiel 31:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 31 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 529 [M + H]+.
  • Beispiel 32
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(2-phenyl)oxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 4-[4-(2-(Phenyl)oxazol-5-yl)phenoxy]methoxybenzol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil A, beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-2-phenyloxazol (Kashima et al. Synthesis 1989, 873) und 4-(4-Methoxyphenoxy)phenylborsäure (von der Herstellung 5), wurde die Titelverbindung hergestellt. GC-MS (m/z, EI): 343 [M + H]+.
  • Teil B: 4-[4-(2-(Phenyl)oxazol-5-yl)phenoxy]phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 331 [M + H]+.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-(phenyl)oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 515 [M + H]+.
  • Beispiel 33:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(2-(phenyl)oxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 32 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 529 [M + H]+.
  • Beispiel 34:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(phenyl)isoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 32 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Phenyl-5-trifluormethylsulfonyloxyisoxazol (von der Herstellung 6) in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 515 [M + H]+.
  • Beispiel 35:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(phenyl)isoxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 34 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 529 [M + H]+.
  • Beispiel 36:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: N-Hydroxybenzolcarboximidamid
  • Nach der Verfahrensweise von Gangloff et al. (Tetrahedron Lett 2001, 42, 1441) wurde Benzonitril in das Titel-Amidoxim umgewandelt.
  • Teil B: 4-[4-(3-Phenyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenol
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (706 mg, 2,2 mmol), 1-Hydroxybenztriazol (54 mg, 0,4 mmol) und Diisopropylethylamin (1,29 g, 10,0 mmol) in Dimethylformamid (3,2 ml) wurde eine Lösung von N-Hydroxybenzolcarboximidamid (300 mg, 2,2 mmol) und 4-(4-Hydroxyphenoxy)benzoesäure (von der Herstellung 7) (460 mg, 2,0 mmol) in Dimethylformamid (3,2 ml) gegeben. Nach wenigen Minuten wurde das Gemisch 3 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0°C stehen gelassen und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 1N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten Öl konzentriert, das chromatographiert wurde, wodurch 320 mg der Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 329 [M – H]–.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 516 [M + H]+.
  • Beispiel 37:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 530 [M + H]+.
  • Beispiel 38:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Fluorbenzonitril im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 534 [M + H]+.
  • Beispiel 39:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 38 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 548 [M + H]+.
  • Beispiel 40:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Fluorbenzonitril im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 532 [M + H]+.
  • Beispiel 41:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxylphenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 40 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 548 [M + H]+.
  • Beispiel 42:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(4-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-Fluorbenzonitril im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 533 [M + H]+.
  • Beispiel 43:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(4-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 42 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 547 [M + H]+.
  • Beispiel 44:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Chlorbenzonitril im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 548 [M + H]+.
  • Beispiel 45:
  • 5-(2-Ethoxvethyl)-5-{4-[4-(3-(2-chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 44 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 562 [M + H]+.
  • Beispiel 46:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 37 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Chlorbenzonitril im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 564 [M + H]+.
  • Beispiel 47:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-methylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Methylbenzonitril im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 528 [M + H]+.
  • Beispiel 48:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-methylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 47 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ehoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 542 [M + H]+.
  • Beispiel 49:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-methylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Methylbenzonitril im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 528 [M + H]+.
  • Beispiel 50:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-methylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 49 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 542 [M + H]+.
  • Beispiel 51:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-pyridyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 37 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Cyanopyridin im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 531 [M + H]+.
  • Beispiel 52:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-pyridyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 37 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3-Cyanopyridin im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 531 [M + H]+.
  • Beispiel 53:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(4-pyridyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 37 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-Cyanopyridin im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 531 [M + H]+.
  • Beispiel 54:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-fluorpyrid-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Cyano-3-fluorpyridin im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 535 [M + H]+.
  • Beispiel 55:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-fluorpyrid-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 54 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ehoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 548 [M + H]+.
  • Beispiel 56:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-pyrazinyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Cyanopyrazin im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 518 [M + H]+.
  • Beispiel 57:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-pyrazinyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 56 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ehoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 531 [M + H]+.
  • Beispiel 58:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-pyridazinyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 37 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Cyanopyridazin im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 531 [M + H]+.
  • Beispiel 59:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-furyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Cyanofuran im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 506 [M + H]+.
  • Beispiel 60:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-furyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 59 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 520 [M + H]+.
  • Beispiel 61:
  • 5 (2-Benzyloxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 38 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-benzyloxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3C) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 609 [M + H]+.
  • Beispiel 62:
  • 5-(2-Hydroxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 25 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-(2-Benzyloxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion (von dem Beispiel 61), wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (mlz, APCI): 519 [M + H]+.
  • Beispiel 63:
  • 5-(2-Carboxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Ein Gemisch aus 5-(2-Hydroxyethyl)-5-{4-[4-(3-(2-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion (518 mg, 1,0 mmol), Natriumperiodat (875 mg, 4,1 mmol), Rutheniumtrichloridhydrat (7 mg, 0,025 mmol), Wasser (3 ml), Acetonitril (2 ml) und Ethylacetat (2 ml) wurde 4 Stunden lang heftig gerührt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, die dann mit Ethylacetat gespült wurde. Das Filtrat wurde mit einer 10%igen Natriumdithionitlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann auf Natriumsulfat ge trocknet. Die Filtration und das Konzentrieren lieferten 418 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. LC-MS (m/z, APCI): 533 [M + H]+.
  • Beispiel 64:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-(phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 36 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(4-Cyanophenoxy)phenol (von der Herstellung 8) im Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 516 [M + H]+.
  • Beispiel 65:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-(phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in Beispiel 64 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in Teil C, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 530 [M + H]+.
  • Beispiel 66:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-(phenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: Ethyl-4-(4-Methoxyphenoxy)benzoat
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen wie in der Herstellung 7, Teil B, beschrieben, jedoch unter Verwendung von Ethyl-4-fluorbenzoat und 4-Methoxyphenol, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 273 [M + H]+.
  • Teil B: N-(4-(4-Methoxyphenoxy)benzoylhydrazin
  • Ethyl-4-(4-methoxyphenoxy)benzoat (7,71 g, 28,3 mmol) und Hydrazin (9,07 g, 283 mmol) wurden 18 Stunden lang zusammen in Ethanol (57 ml) am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. LC-MS (m/z, APCI): 259 [M + H]+.
  • Teil C: N-(4-(4-Methoxyphenoxy)benzoyl-N'-benzoylhydrazin
  • N-(4-(4-Methoxyphenoxy)benzoylhydrazin (500 mg, 1,94 mmol) und Triethylamin (306 mg, 3,00 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) kombiniert. Benzoylchlorid (326 mg, 2,32 mmol) wurde dann tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Es wurde Ethylacetat zugegeben, und dieses wurde dann mit Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Konzentrieren lieferten einen Feststoff, der chromoatographiert wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. LC-MS (m/z, APCI): 363 [M + H]+.
  • Teil D: 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl-5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol
  • Nach der Verfahrensweise von Blackhall et al. (J. Chem. Soc. Perkin 2 1980, 773) wurde N-(4-(4-Methoxyphenoxy)benzoyl-N'-benzoylhydrazin (250 mg, 0,69 mmol) in die Titelverbindung umgewandelt. LC-MS (m/z, APCI): 345 [M + H]+.
  • Teil E: 2-(4-(4-Hydroxyphenoxy)phenyl-5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben, wurde 2-(4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl-5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol in die Titelverbindung umgewandelt. LC-MS (m/z, APCI): 331 [M + H]+.
  • Teil F: 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(5-(phenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurde 2-(4-(4-Hydroxyphenoxy)phenyl-5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol in die Titelverbindung umgewandelt. LC-MS (m/z, APCI): 530 [M + H]+.
  • Beispiel 67:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 1-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]ethanon
  • 4-Methoxyphenol (12,4 g, 100 mmol) und 4-Fluoracetophenon (13,8 g, 100 mmol) wurden in einen mit einer Flamme getrockneten Rundkolben mit einem Inhalt von 250 ml eingegeben und in Dimethylacetamid (100 ml) aufgelöst. Es wurde K2CO3 (14,9 g, 120 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 135°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde Wasser (160 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden fünfmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 33,4 g Rohprodukt erhalten wurden. Die Verunreinigungen wurden im Vakuum (bis zu einer Badtemperatur von 200°C) abdestilliert, wodurch 16,9 g (70%) der Titelverbindung als zurückgebliebenes Material erhalten wurden. MS m/z: ESI+ 243 (M + H)+.
  • Teil B: 3-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol
  • 1-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]ethanon (1,89 g, 7,8 mmol) und Ethylformiat (1 ml, 11,7 mmol) wurden in einen mit einer Flamme getrockneten Kolben eingegeben und in Toluol (13 ml) aufgelöst, und das Gemisch wurde unter N2 gerührt. Natriummethoxid (420 mg, 7,8 mmol) wurde zu einem getrennten, mit einer Flamme getrockneten Kolben zugegeben, und es wurde Toluol (41 ml) zugesetzt, wodurch eine Aufschlämmung erhalten wurde, die unter N2 gerührt wurde. Die Lösung des Ketons und des Ethylformiats wurde zu der Natriummethoxidaufschlämmung in einer Portion mittels einer Spritze gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Aufschlämmung wurde filtriert und mit Hexanen gespült. Der Feststoff wurde in 20 ml Methanol aufgelöst. Hydrazinhydrochlorid (538 mg, 7,8 mmol) wurde in 15 ml H2O aufgelöst und tropfenweise zu der Me thanollösung gegeben. Es wurde eine Farbveränderung zu hellgelb beobachtet, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 1,03 g Rohprodukt erhalten wurden. Die Reinigung mit ISCO MPLC (Laufzeit 30 Minuten, 0–50% EtOAc-Gradient, Biotage-Flash 40s-Säule) lieferte 900 mg der Titelverbindung (43%). MS m/z: APCI+ 267 (M + H)+, APCI– 266 (M)–.
  • Teil C: 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(4-methoxynhenoxy)phenyl]-1H-pyrazol
  • 3-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol (300 mg, 1,12 mmol), 4-Fluorphenylborsäure (470 mg, 3,36 mmol), Cu(OAc)2 (203 mg, 1,12 mmol), Pyridin (450 μl, 5,6 mmol) und 4A-Molekularsiebe wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gerührt, und es wurde ein Strom von Sauerstoff 5 Minuten lang hindurchperlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann verschlossen und 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die LCMS eine vollständige Umwandlung in das Produkt an. Das Reaktionsgemisch wurde in 30 ml Wasser eingegossen und dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde mit Ethylacetat gespült, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 1N Salzsäure (1 × 30 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 650 mg Rohprodukt erhalten wurden. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. MS m/z: APCI+ 361 (M + H)+.
  • Teil D: 4-{4-(1-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol (600 mg, Rohmaterial) wurde in einen Rundkolben gegeben. D,L-Methionin (1,24 g, 8,3 mmol) und Methansulfonsäure (8,3 ml) wurden hinzugegeben, und die Lösung wurde 12–72 Stunden lang gerührt, bis die LCMS eine vollständige Umwandlung in das gewünschte Produkt anzeigte. Dann wurde das Gemisch mit 2M Natriumhydroxidlösung verdünnt, und der pH-Wert wurde auf pH = 7 unter Verwendung von 1M Salzsäure eingestellt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 400 mg Rohprodukt erhalten wurden. Die ISCO-MPLC-Reinigung (Laufzeit 30 min, Natriumsulfat-Gradient 0–50%, Bitage-Flash 40s-Säule) lieferte 180 mg der Titelverbindung (Ausbeute von 46% für 2 Stufen). MS m/z: ESI+ 347 (M + H)+.
  • Teil E: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurden 4-{4-[1-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol und 5-Brom-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3B) in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 531,2 (M + H)+.
  • Beispiel 68:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, wurden 4-{4-[1-(4-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol (von Beispiel 67, Teil D) und 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3A) in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 545,3 (M + H)+.
  • Beispiel 69:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-(4-methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-pyrazol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 67, Teil C, wurden 3-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol und 3-Fluorphenylborsäure in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 361 (M + H)+.
  • Teil B: 4-{4-[1-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil B, wurde 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-(4-methoxyphenoxy)-phenyl]-1H-pyrazol in die Titelverbindung umgewandelt, die durch Chromatographie gereinigt wurde. MS m/z: ESI+ 347 (M + H)+, ESI– 345 (M – H)–.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, wurden 4-{4-[1-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol und 5-Brom-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3B) in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 531,2 (M + H)+, ESI– 529,4 (M – H)–.
  • Beispiel 70:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, wurden 4-{4-[1-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol und 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3B) in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 545,4 (M + H)+, ESI– 543,3 (M – H)–.
  • Beispiel 71:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-(4-[4-(3-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]propan-1,3-dion
  • Diisopropylamin (517 μl, 3,7 mmol) wurde in einen mit einer Flamme getrockneten Kolben gegeben und in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt. n-Butyllithium (1,35 ml, 2,5M, 3,4 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C und 10 Minuten lang bei –78°C gerührt. 1-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]ethanon (745 mg, 3,1 mmol) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten lang bei –78°C gerührt. 3-Fluorbenzoylchlorid (410 μl, 3,4 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang bei –78°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die LC/MS an, das die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und es wurden 10 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und 10 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden im Vakuum konzentriert, wodurch 1,4 g Rohprodukt erhalten wurden. Dieses Material wurde direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. MS m/z: APCI– 363 (M – H)–.
  • Teil B: 3-(3-Fluorphenyl)-5-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol
  • 1-(3-Fluorphenyl)-3-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]propan-1,3-dion (1,4 g, Rohmaterial) wurde in 40 ml Methanol aufgelöst. Hydrazinhydrochlorid (211 mg, 3,1 mmol) wurde in 6 ml Wasser aufgelöst und tropfenweise zu der Methanollösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die TLC an, dass keine Reaktion stattgefunden hatte. Das Gemisch wurde 14 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde durch TLC bestätigt, dass die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden 40 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und mit Wasser (2 × 70 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohrprodukt (xx) erhalten wurde. Die ISCO-MPLC-Reinigung (Laufzeit 40 Minuten, 0–50% EtOAc-Gradient, Bitage-Flash 40 s-Säule) lieferte 410 mg der Titelverbindung (Ausbeute von 37% für 2 Stufen). MS m/z: APCI+ 361 (M + H)+, APCI– 359,3 (M – H)–.
  • Teil C: 4-{4-[5-(3-Fluorphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil B, wurde 3-(3-Fluorphenyl)-5-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 347 (M + H)+, ESI– 345 (M – H)–.
  • Teil D: 5-(2-Methoxyethyl{4-[4-(3-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, wurden 4-{4-[1-(3-Fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol und 5-Brom-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3B) in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 531,1 (M + H)+, ESI– 529,2 (M – H)–.
  • Beispiel 72:
  • 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurden 4-{4-[1-(3-F1uorPhenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol (von Beispiel 71, Teil C) und 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3B) in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 545,1 (M + H)+, ESI– 543,3 (M – H)–.
  • Beispiel 73:
  • (S)-5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(phenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: (S)-4-(4-Hydroxyphenoxy)benzoesäure-N-2-hydroxy-1-phenylethylamid
  • Eine Lösung von 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (706 mg, 2,2 mmol), 1-Hydroxybenztriazol (54 mg, 0,4 mmol), Diisopropylethylamin (1,29 g, 10,0 mmol), 4-(4-Hydroxyphenoxy)benzoesäure (460 mg, 2,0 mmol) und (S)-2-Hydroxy-1-phenylethylamin (302 mg, 2,2 mmol) in Dimethylformamid (3,2 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weißen Feststoff konzentriert. Das Trocknen unter Hochvakuum lieferte 756 mg der Titelverbindung. LC-MS (m/z, APCI): 350 [M + H]+.
  • Teil B: (S)-4-[4-(4-(Phenol)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenoxy]phenol
  • Thionylchlorid (3 ml) wurde zu (S)-4-(4-Hydroxyphenoxy)benzoesäure-N-2-hydroxy-1-phenylethylamid (700 mg, 2,0 mmol) bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten wurde Ethylether zugesetzt, wodurch das Produkt ausgefällt wurde. Nach 2 Stunden wurde der Feststoff gesammelt und mit Ethylether gespült. Der Feststoff wurde in Acetonitril aufgenommen und rekonzentriert, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der durch Chromatographie gereinigt wurde, wodurch 127 mg der Titelverbindung erhalten wurden. LC-MS (m/z, APCI): 332 [M + H]+.
  • Teil C: (S)-5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(phenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurden (S)-4-[4-(4-(Phenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenoxy]phenol (von Beispiel 73, Teil B) und 5-Brom-5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3B) in die Titelverbindung umgewandelt. LC-MS (m/z, APCI): 531 [M + H]+.
  • Beispiel 74:
  • (R)-5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-(phenyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach den gleichen Verfahrensweisen, wie in Beispiel 73 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (R)-2-Hydroxy-1-phenylethylamin in Teil A, wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS (m/z, APCI): 531 [M + H]+.
  • Beispiel 75:
  • 5-(4-{4-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 1-(4-Chlorphenol)-3-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie in Beispiel 67, Teil C, beschrieben, wurden 3-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol und 4-Chlorphenylborsäure in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 377,1 (M + H)+.
  • Teil B: 4-{4-[1-(4-Chlorphenol)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben, wurde 1-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 363,0 (M + H)+, ESI– 361,2 (M – H)–.
  • Teil C: 5-(4-{4-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4 6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurden 4-{4-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxy}phenol und 5-Brom-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3B) in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 547,1 (M + H)+, ESI– 545,3 (M – H)–.
  • Beispiel 76:
  • 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Teil A: 3-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1-p-tolyl-1H-pyrazol
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie in Beispiel 67, Teil C, beschrieben, wurden 3-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1H-pyrazol und p-Tolylborsäure in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: APCI+ 357,1 (M + H)+.
  • Teil B: 4-[4-(1-p-Tolyl-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenol
  • Nach der gleichens Verfahrensweise, wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben, wurde 3-[4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1p-tolyl-1H-pyrazol in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 343,1 (M + H)+, ESI– 341,3 (M – H)–.
  • Teil C: 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-p-tolyl-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion
  • Nach der gleichen Verfahrensweise, wie in Beispiel 1, Teil C, beschrieben, wurden 4-[4-(1-p-Tolyl-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenol und 5-Brom-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion (von der Herstellung 3B) in die Titelverbindung umgewandelt. MS m/z: ESI+ 527,2 (M + H)+, ESI– 525,4 (M – H)–.
  • Während die Erfindung anhand von bestimmten besonderen Ausführungsformen davon beschrieben und illustriert wurde, wird für den Fachmann erkenntlich sein, dass verschiedene Anpassungen, Veränderungen, Modifikationen, Substitutionen, Streichungen oder Zugaben von Verfahrensweisen und Protokollen durchgeführt werden können, ohne dass von dem Gedanken und dem Rahmen der Erfindung abgewichen wird. So können z.B. andere wirksame Dosen als die hierin angegebenen jeweiligen Dosierungen als eine Konsequenz von Variationen hinsichtlich der Reaktionsfähigkeit des Säugetiers anwendbar sein, das für eine beliebige Indikation mit den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wird. Gleichermaßen können die speziellen pharmakologischen Reaktionen, die beobachtet werden, entsprechend und in Abhängigkeit von dem jeweilig ausgewählten, besonderen Wirkstoffen oder davon, ob pharmazeutische Träger vorhanden sind, sowie vom Typ der Zubereitung und der verwendeten Verabreichungsweise variieren. Solche erwarteten Variationen oder Unterschiede der Ergebnisse werden entsprechend den Aufgaben und den Praktiken der vorliegenden Erfindung ebenfalls in Betracht gezogen. Es ist daher beabsichtigt, dass die Erfindung anhand des Rahmens der folgenden Ansprüche definiert wird und dass solche Ansprüche so breit ausgelegt werden sollten, wie es vernünftig ist.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00940001
    worin R1 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (R2)2n+1-(c)n- und (C3-C7)Cycloalkyl, ausgewählt ist; wobei das genannte (C3-C7)Cycloalkyl an jedem Ringkohlenstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkenyl, (C1-C4)Alkinyl, R3-, R3-O-, Perfluor(C1-C4)alkoxy, R3-(C1-C4)Alkyl-O-, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-, -NO2, (R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- und (R3)2N-(C=O)- ausgewählt sind; n eine ganze Zahl von eins bis fünf ist; jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C1-C4)Alkenyl, (C1-C4)Alkinyl, R3-, R3-O-, Perfluor(C1-C4)alkoxy, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-O-(C=O)- und R3-(C=O)-, ausgewählt ist; wobei nicht mehr als drei Gruppen der genannten Gruppen R2 eine andere Gruppe als Wasserstoff sein können und jedes Kohlenstoffatom der genannten Komponente -(C)n- der Gruppe R1 nur eine Bindung zu einem Heteroatom haben kann; wobei ein Kohlenstoffatom von irgendwelchen zwei Gruppen R2 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen sein kann, um einen vier- bis zehngliedrigen Ring zu bilden; jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, ausgewählt ist; wobei jede Gruppe R3 an jedem Kohlenstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocycyl, ausgewählt sind; wobei jedes durch R3 angegebene (C3-C7)Cycloalkyl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, gegebenenfalls zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; wobei jedes durch R3 angegebene (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl an jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, zu tragen, gegebenenfalls substituiert sein kann; R4 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist; wobei die genannte Gruppe R3 gegebenenfalls mit der genannten Gruppe R4 zusammengenommen sein kann, um einen drei- bis achtgliedrigen Ring zu bilden; X aus der Gruppe, bestehend aus -O-, >C=O-, -S-, >SO2, S=O, >NR5, -CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -SO2CH2-, [N(R5)]CH2-, -CH2SO2-, -SCH2-, -(S=O)CH2-, -CH2[N(R5)]-, -[N(R5)]SO2 und -SO2[N(R5)], ausgewählt ist; R5 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist; A für (C6-C10)Aryl oder (C1-C10)Heteroaryl steht; Y aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, -O-, -S-, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, >NR6, -[N(R6)]CH2-, -CH2[N(R6)]-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -[N(R6)]-SO2- und -SO2[N(R6)]-, ausgewählt ist; R6 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist; B aus der Gruppe, bestehend aus (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heterocyclyl und (C1-C10)Heteroaryl, ausgewählt ist; wobei eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen des durch B angegebenen (C3-C7)Cycloalkyls oder (C1-C10)Heterocyclyls gegebenenfalls durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen ersetzt sein können; wobei G an ein Ringkohlenstoffatom von B gebunden ist; wobei jede der genannten Gruppen A oder B unabhängig an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert sein kann; G für -[R7-(CR8R9)p]- steht; wobei die Orientierung von -B-G-W -B[R7-(CR8R9)p]-W oder -B-[(CR8R9)p-R7]-W ist; p eine ganze Zahl von null bis vier ist; R7 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus (C3-C7)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, ausgewählt ist; wobei jede der genannten Gruppen (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alykl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1- C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, -NH2-, -NO2, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)Alkyl]2-, substituiert sein kann; wobei jedes durch R7 angegebene (C3-C7)Cycloalkyl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, gegebenenfalls mit einer oder zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; wobei jedes durch R7 angegebene (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, an jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkyl und (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, zu tragen, gegebenenfalls substituiert sein kann; jede der Gruppen R8 und R9 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist, oder R8 und R9 gegebenenfalls mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen sein können, um einen drei- bis achtgliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden; W aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, ausgewählt ist; wobei jedes durch W angegebene (C3-C7)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy (C1-C4)alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert sein kann; wobei jedes durch W angegebene (C3-C7)Cycloalkyl und (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, gegebenenfalls mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; wobei jedes durch W angegebene (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl an jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkyl und (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, zu tragen, gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl; (C3-C7)Cycloalkyl, ausgewählt aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei das genannte (C3-C7)Cycloalkyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert ist; und wobei das durch W angegebene (C3-C7)Cycloalkyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, gegebenenfalls mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring, substituiert sein kann; (C6-C10)Aryl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy (C1-C4)alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert ist; (C1-C10)Heteroaryl, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl, wobei das genannte (C1-C10)Heteroaryl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1- C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert ist; und wobei das genannte (C1-C10)Heteroaryl auch an jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkyl und (C1-C4)Alkyl-(C=O) zu tragen, auch gegebenenfalls substituiert sein kann; und (C1-C10)Heterocyclyl, ausgewählt ist aus Azetidinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydropyrimidin, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Oxetanyl, wobei das genannte (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy (C1-C4)alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert ist; wobei das genannte (C1-C10)Heterocyclyl an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die dazu imstande sind, zwei zusätzliche Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch eine bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; und wobei das genannte (C1-C10)Heterocyclyl an jedem Ringstickstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)Alkyl und (C1-C4)Alkyl-(C=O), zu tragen, gegebenenfalls substituiert sein kann.
  3. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei G ausgewählt ist aus Oxazol-2-yl oder Oxazol-5-yl, das an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)alkyl, -NH2 , -NO2, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C3-C7]Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)Alkyl]2, sub stituiert ist; Isooxazol-5-yl oder Isooxazol-3-yl, das an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)Alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)alkyl]2, substituiert ist; Oxadiazol-2-yl, Oxadiazol-3-yl oder Oxadiazol-5-yl, das an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)Alkyl]2, substituiert ist; Pyrazolyl, das an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)Alkyl]2, substituiert ist.
  4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Orientierung von -B-G-W -(C6-C10)Aryl-[(C1-C10)heteroaryl-(CR8R9)p]-(C6-C10)aryl ist; wobei p den Wert Null hat; wobei jedes durch B angegebene (C6-C10)Aryl und jedes durch W angegebene (C6-C10)Aryl an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, -NH2, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N- und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert ist; und wobei das durch G angegebene (C1-C10)Heteroaryl an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)Alkyl]2, substituiert ist.
  5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n eine ganze Zahl von eins bis vier ist; R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus R3-, R3-O-, (R3)2N-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-NH-(SO2)-, (R3)2N-(SO2)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(C=O)-O-, R3-O-(C=O)- und R3-(C=O)-, ausgewählt ist; und jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, ausgewählt ist; wobei jedes durch R3 angegebene (C1-C4) Alkyl gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, substituiert sein kann; wobei jedes durch R3 angegebene (C6-C10)Aryl, (C3-C7) Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10) Heterocyclyl an jedem Ringkohlenstoffatom, das dazu imstande ist, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CN, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-NH-, [(C1-C4)Alkyl]2-N-, (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, substituiert sein kann.
  6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n den Wert zwei hat; jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus R3- und R3-O-, ausgewählt ist; wobei nicht mehr als drei der genannten Gruppen R2 eine andere Gruppe als Wasserstoff sein können und jedes beliebige Kohlenstoffatom der genannten -(C)n-Komponente der genannten Gruppe R1 nur eine Bindung an ein Heteroatom haben kann; jede Gruppe R3 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, ausgewählt ist; wobei jedes durch R3 angegebene (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, substituiert sein kann.
  7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R1 für (R2)2n+1-(C)n- steht, n den Wert zwei hat; jede Gruppe R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus R3- und R3-O-, ausgewählt ist; wobei beliebige vier Gruppen der genannten Gruppen R3 Wasserstoff sind und irgendeine der genannten Gruppe R3(C1-C4)Alkyl ist; wobei jedes durch R3 angegebene (C1-C4)Alkyl gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C6-C10)Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl und (C1-C10)Heterocyclyl, substituiert sein kann.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für -O- steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y für -O- steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für (C6-C10)Aryl steht, das an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert sein kann; oder wobei A für (C1-C10)Heteroaryl steht, das an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert sein kann.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B für (C6-C10)Aryl steht, das an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert ist; oder B für (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C10)Heteroaryl oder (C1-C10)Heterocyclyl steht, das an beliebigen der Ringkohlenstoffatome, die dazu imstande sind, einen zusätzlichen Substituenten zu tragen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Perfluoralkyl, (C1-C4)Perfluoralkoxy, (C1-C4)Alkoxy und (C3-C7)Cycloalkyloxy, substituiert ist.
  12. Verbindung, auswählt aus der Gruppe, bestehend aus: 5-(4-{4-[4-(2-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[4-(2-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(4-{4-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-methoxymethylpyrimidin-2,4,6-trion; 5-(4-{4-[4-(4-Fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[4-(4-fluorphenyl)oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion; 2-[2-(4-{4-[5-(2-Methoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril; 2-[2-(4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril; 4-[2-(4-{4-[5-(2-Methoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril; 4-[2-(4-{4-[5-(2-Ethoxyethyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yloxy]phenoxy}phenyl)oxazol-4-yl]benzonitril; 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-2-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(4-pyridin-4-yl-oxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(5-phenyloxazol-2-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(2-phenyloxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(2-phenyloxazol-5-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(4-{4-[3-(2-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(4-{4-[3-(2-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Ethoxyethyl)-5-(4-{4-[3-(2-Fluorphenyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(4-{4-[3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy}phenoxy)5-(2-ethoxyethyl)pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(3-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; 5-(2-Methoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; und 5-(2-Ethoxyethyl)-5-{4-[4-(1-(3-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy]phenoxy}pyrimidin-2,4,6-trion; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Störungen bzw. Erkrankungen des Bindegewebes, entzündlichen Störungen bzw. Erkrankungen, Immunologie/Allergie-Störungen bzw. -Erkrankungen, Infektionskrankheiten, Atmungserkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Augenkrankheiten, Stoffwechselkrankheiten, Störungen bzw. Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), Leber/Nieren-Erkrankungen, Gesundheitsstörungen bzw. Erkrankungen des Fortpflanzungssystems, Magenstörungen bzw. Magenerkrankungen, Hautstörungen bzw. -Erkrankungen und Krebs bei Säugetieren einschließlich des Menschen, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für eine derartige Behandlung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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