TW200403998A - Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200403998A
TW200403998A TW092109776A TW92109776A TW200403998A TW 200403998 A TW200403998 A TW 200403998A TW 092109776 A TW092109776 A TW 092109776A TW 92109776 A TW92109776 A TW 92109776A TW 200403998 A TW200403998 A TW 200403998A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
crc4
alkyl
phenoxy
ethyl
Prior art date
Application number
TW092109776A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Kevin Daniel Freeman-Cook
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of TW200403998A publication Critical patent/TW200403998A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

200403998 玖、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領域】 發明領域 本發明是有關於三芳氧基-芳氧基-嘧啶-2,4,6-三酮金 5 屬蛋白酶抑制劑，以及用於發炎、癌症與其他障礙之治療 的藥學組成物與方法。 本發明之化合物係為鋅金屬内肽酶[特別是那些屬於 基質金屬蛋白酶（亦被稱為MMPs或matrixins)之群組者]的 抑制劑。 10 【先前技術】 發明背景 目前MMP亞族之酵素包含17個成員（MMP-：l、MMP-2、 MMP-3、MMP_7、MMP-8、MMP-8、ΜΜΡ·10、MMP-11、 ΜΜΡ-12、ΜΜΡ-13、ΜΜΡ-14、ΜΜΡ-15、ΜΜΡ-16、ΜΜΡ-17、 15 ΜΜΡ-18、ΜΜΡ-19、ΜΜΡ-20)。該等ΜΜΡ最被熟知的是它 們在調節細胞外基質蛋白之轉換的角色，而因此在諸如再 生、發育與分化的正常生理過程上扮演重要之角色。此外， 該等ΜΜΡ被表現於許多當中有異常之結締組織轉換正在發 生的病理情況中。譬如，ΜΜΡ-13，一種在分解第Π型膠原 20 蛋白（主要存在於軟骨中）上帶有有力的活性之酵素，已被證 實在骨關節炎性軟骨内被過度表現（Mitchell，etal.,J.Clin· Invest.，97, 761(1996))。其他的MMPs (MMP-2、ΜΜΡ-3、 MMP-8、MMP-9、MMP-12)亦在骨關節炎性軟骨内被過度 表現，而部分或全數的此等MMP之抑被期望用來減緩或遏 5 200403998 止在關節疾病（諸如關節炎或風濕性關節炎）是為典型之加 速的軟骨流失。 已被認知的是，不同之MMPs組合被表現於不同之病理 狀況。因此’對於不同之疾病而言，對於各別之MMPs具有 5專一性選擇性之抑制劑可能被偏好。 MMP抑制劑被係詳知於文獻中。異羥肟酸mmP抑制劑 被示例於在1994年7月13日被公開之歐洲專利公開案 606,046中。許多嘧啶_2,4,6_三酮MMP抑制劑在1998年12月 30曰被公開之PCT公開案WO 98/58925中被提及。被公開於 10 2000年8月17曰之pCT公開案w〇 〇〇/47565中提到某些經芳 基取代之嘧咬-2,4,6-三酮MMP抑制劑。於2000年8月9曰提 出申請之美國非臨時申請案09/635156(其主張於1999年8月 12曰提出申請之美國臨時申請案60/148547的優先權）中提 及經雜芳基取代之嘧啶_2,4,6_三酮MMP抑制劑。全部於 15 2002年4月26日提出申請之發明名稱為"三芳基_氧基-芳基_ 螺-喊唆-2,4,6-三_金屬蛋白酶抑制劑"、取代之雜芳氧 基-芳基-螺密啶，4,6-三酮金屬蛋白酶抑制劑"以及"N-取 代之雜芳氧基-芳氧基-嘧啶_2,4,6_三酮金屬蛋白酶抑制劑" 的美國臨時申請案中提到部分嘧啶-2,4,6-三酮。巴比土酸 20 (barbituric acid)以及它們的製備方法已被詳知於本技藝 中’參見諸如 Goodman 與 Gilman 之"The Pharmacological Basis of Therapeutics/' 345-382 (Eighth Edition，McGraw Hill, 1990)。以上所引述的公開案與申請案之每一者在此以 其整體被併入本案以作為參考資料。 6 於2001年10月23日提出申請之美國非臨時申請案 10/047,592 (其主張於2000年1〇月26日提出申請之美國臨時 申請案60/243,389的優先權）中提及經雜芳基取代之嘧啶 -2,4,6-三酮MMP抑制劑。於2001年1〇月25日提出申請之美 國非臨時申請案10/032,837(其主張於2〇〇〇年1〇月26曰提出 申請之美國臨時申請案60/243,314的優先權）中提及經雜芳 基取代之嘴啶-2,4,6-三酮MMP抑制劑。以上所引述的申請 案之每一者提及某些包含N-甲基吖定基 (N-methylazetidinyl)或Ν-甲基哌啶基之經雜芳基取代的嘧 啶-2,4,6-三酮之MMP抑制劑。以上所引述的申請案每一者 在此以其整體被併入本案以作為參考資料。 L 明内 發明概要 本發明係有關於具有下列化學式之化合物
其中R1係選自於由下列所構成之群組：氫、 (R2)2n+1-(c)n-以及（c3_c7)環烷基；其中該（C3-C7)環烧基 可在任一個能夠支持一額外的取代基之環碳原子上被 選擇性地取代以1至2個各別地選自於由下列所構成的 群組中之取代基：鹵代（halo)、（CrC4)烷基、（Cl-c4)烯 200403998 基、（CVC4)炔基、R3-、R3-〇-、全氟（CKC4)烷氧基、 RqCKCd 烷基-〇-、r3-(c=o)-o-、（R3)2N-(C=0)-0-、 _N02、（R3)2N-、R3-(C=〇HNR4)-、R3-(S02)-(NR4)_、 R30-(C=〇HNR4)- 、（R3)2N-(C=〇HNR4)- 、R3-S-、 5 r3-(S=0)-、R3-(S02)_、（R3)2N-(S02)-、-CN、R3-(O0)-、 R3-0-(C=0)-以及（R^hN-CC^O)-; n係為一個1至5之整數； 每一個R2係各別地選自於由下列所構成之群組：鹵 代、（CVC4)烯基、（C「C4)炔基、R3-、R3-〇-、全氟（q-Cj 10 烷氧基、r3_(c=o)-o-、（R3)2N-(C=0)-0-、_N02、（R3)2N-、 R3-（S02)-(NR4)_、（R3)2N-(C=0)崎、R3-(C=〇HNR4>、 R3〇-(〇〇HNR4)_ 、（r3)2n-(o〇hnr4)_ 、R3-s_ 、 r3-(s=o)-、r3-(so2)-、（r3)2n-(so2)-、_CN、r3-o-(c=o)- 以及 r3-(c=o)-; 15 其中該等R2中不超過三個可以非為氫，並且該R1中之 該-(C)n-組份的任一個碳原子可含有只有一個連接至一 雜原子的鍵結； 其中任二個R2中之一碳原子可連同與之連結的碳原子 一起形成一個4至10員之環； 20 每一個r3係各別地選自於由下列所構成之群組：氫、 (cKc4)烧基、（c6-c10)芳基、（c3-C7)環烧基、（Cl-Ci〇) 雜芳基以及（CrCio)雜環基；其中每一個R3可在任一個 能夠支持一額外的取代基之碳原子上被選擇性地取代 以1至3個取代基，其中該等取代基係各別地選自於由 8 下歹j所構成的群組：鹵代、羥基、胺基、 燒基、（Ci-C4)燒氧基、（Cl_C4m&-NH-、[(C1_C4)烧 基]2-n-、（C6-Cl0)芳基、（C3_C7)環烷基、（Ci_Cw雜芳基 以及（cvc^o)雜環基； 5 其中該r3(C3_C7)環烷基與（Ci-Cio)雜芳基中之每一者可 在任一個能夠支持二個額外的取代基之環碳原子上被 選擇性地取代以每環為i至2個酮基（〇χ〇)基團； 其中該R3(cvc10)雜芳基與（Cl_Cl0)雜芳基中之每一者 可在任一個能夠支持一額外的取代基之環氮原子上被 10 選擇性地取代，該額外的取代基係選自於由下列所構成 的群組·（Ci-CO烧基、（Ci-Cd烧基-(C=0)·、（c6_c1〇) 芳基、（C3-C7)環烷基、（Ci-Cio)雜芳基以及（Cl_CiG)雜環 基； R4係選自於由氫與（Ci-Cd烷基所構成之群組； 15 其中該R可選擇性地連同該R4 —起形成一個3至8員 的環； X係選自於由下列所構成之群組：-〇-、>〇〇、_s… >S02、>S=0、>NR5、-CH2-、-CH20-、-〇CH2-、-CH2S — -CH2(S=0)-、-CH2S02-、-SCH2-、-(S=〇)CH2-、 20 -so2CH2-、-[n(r5)]ch2-、-ch2[n(r5)]_、-[n(r5)]so2-、 -S〇2[N(R5)]_ ; R5係選自於由氫與（CKC4)烷基所構成之群組； A係為（C6-C1())芳基或（CVCn)雜芳基； Y係選自於由下列所構成之群組：一個鍵結、-〇-、-S-、 9 200403998 5 10 15 >C=0、>S02、>S=0、-CH20-、-〇CH2-、-CH2S-、-SCH2-、 -CH2SO_、-CH2S02-、_SOCH2-、-S02CH2·、>NR6、 -[N(R6)]CH2-、-CH2[N(R6)]-、-CH2-、-CH=CH-、《-、 -[N(R6)]S02-以及-S〇2[N(R6)]-; R6係選自於由氫與（Ci-CJ烷基所構成之群組； B係選自於由下列所構成之群組：（CVCi〇)芳基、（C3-C7) 環烷基、（q-Cio)雜環基以及（Cl_Cl0)雜芳基；其中該 B(C3_C7)環烧基或（Ci-C^o)雜環基中之一或二個碳·碳單 鍵可選擇性地被替換為碳_碳雙鍵； 其中G被鍵結至B之一個環碳原子上； 其中該A或B中之每一者可各別地在能夠支持一額外 的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每 %為1或2個各別地選自於由下列所構成的群組中之取 代基：f、a、Br、CN、0H、（Ci_C4成基、（Ci C4)全 氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（Ci_C4)烷氧基以及（C3_C7) 環烷基氧基； G 係為-[R7-(CR8R9)p]-;其中 _B -MRhCRVw-W 或-B-IXCRVvrYW P是一個由〇至4之整數； 之位向為 20 R7係各別地選自於由下列所構成之群組：（C3_C7)環烷 基、（C6-C1G)芳基、（Cl_CiG)雜芳基以及（(VCiG)雜環基； 其中該（c6-c1G)芳基、（CVC7)環烧基、（Ci_Cig)雜芳基與 (q-c1())雜環基中之每_者可在能夠支持—額外的取代 基之壤碳原子的任—者上被選擇性地取代以每環為^ 10 200403998 至3個各別地選自於由下列所構成的群組中之取代 基：F、a、Br、CN、OH、（CVC4)烷基、（CrC4)全氟 烷基、（CKC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、（crc4)烷 氧基（CVC4)烷基、-NHr-NCVCCi-Cd烷基-NH-、[(CVC4) 5 烷基]2-N_、（C3-C7)環烷基氧基、-(C=0)-0H、
-(00)-0-((^-(^4)烷基、-(OGO-NHfCOCO-NtHCVCJ 烷基以及-(OCO-NKCVCd烷基]2 ; 其中該R7(C3-C7)環烷基與（CrCio)雜環基中之每一者可 在任一個能夠支持二個額外的取代基之環碳原子上被 10 選擇性地取代以每環為1至2個酮基基團； 其中該R'CrCw)雜芳基與（CkCw)雜環基中之每一者 可在任一個能夠支持一額外的取代基之環氮原子的上 被選擇性地取代，該額外的取代基係各別地選自於由下 列所構成的群組：（Ci-C4)烷基以及（CVC4)烷基-(〇〇)_ ; 15 …與r9中之每一者係各別地選自於由下列所構成的群 組：氫以及（CVC4)烷基； 或是R8與R9可選擇性地連同與之連接之碳一起形成一 個3-至8-員之碳環； w係選自於由下列所構成的群組：（Ci_Cd烷氧基（Ci·^) 20 烷基、（CVC7)環烷基、（C6-Ci〇)芳基、（cvcw雜芳基以 及（cvcw)雜環基； 其中該W(c3-C7yf、烷基、（CVCi〇)芳基、（Ci_Ci〇)雜芳基 以及（Ci-Cw)雜環基中之每一者可在能夠支持一額外的 取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以A Μ 母玉畏 11 200403998 為1至3個各別地選自於由下列所構成的群組中之取代 基：F、C卜 Br、CN、〇H、（CVC4)烧基、（CVC4)烧氧 基（CKC4)烧基、（Cl_C4)全氟烷基、（Ci-c4)全氟烷氧基、 (CkC4)烧氧基以及（c3-c7)環烷基氧基； 5 其中該W(C3_C7)環烷基以及（CkCw)雜環基中之每一者 可在任一個能夠支持二個額外的取代基之環碳原子上 被選擇性地取代以每環為1至2個酮基基團； 其中該w((vc10)雜芳基以及（Cl-Cl〇)雜環基中之每一 者可在任一個能夠支持一額外的取代基之環氮原子上 10 被選擇性地取代，該額外的取代基係各別地選自於由下 列所構成的群組：（CVC4)烷基以及（CVC4)烷基-(c=0)·; 或其一藥學上可接受的鹽類。 本發明亦有關於具有化學式I之化合物之藥學上可接 受之酸加成鹽。被用來製備上面所提之本發明的鹼化合物 15 之藥學上可接受之酸加成鹽的酸，係為那些形成非毒性酸 加成鹽（亦即含有藥學上可接受之陰離子的鹽類）者，譬如氣 化氫、溴化氫、峨化氫、确酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、碟 酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式捧 檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、順-丁烯二酸 20 鹽、反·丁嫦二酸鹽（fumarate)、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯曱酸 鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯石黃酸鹽以及 雙羥萘酸鹽（pamoate)[亦即，1，1-伸甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸 鹽）]鹽類。 本發明亦有關於具有化學式I之驗加成鹽。可被使用作 12 為用以製備那些本質上是酸性的具有化學式I之化合物的 藥學上可接受的鹼鹽之試劑的化學鹼，是那些與該等化合 物形成非毒性鹼鹽者。該等非毒性鹼鹽包括，但不限於那 些衍生自那些藥學上可接受之陽離子者，譬如鹼金屬陽離 5 子（例如，鉀離子與鈉離子）以及鹼土金屬陽離子（例如，舞 離子與鎮離子）、銨離子或水溶性胺加成鹽（諸如N_甲基葡 萄糖胺（meglumine)，以及藥學上可接受之有機胺之低級烷 醇銨與其他的鹼鹽。 本發明之化合物包括所有之立體異構物（譬如，順式與 10反式異構物）以及具有化學式I之化合物的所有光學異構物 (4如，R與s之鏡像異構物），以及此等異構物之外消旋性、 非鏡像異構性與其他的混合物。 本發明之化合物亦可以呈不同之互變異構物形式而存 在。本發明係有關於具有化學式〗之所有互變異構物。 15 本發明之化合物可含有類烯烴之雙鍵。當此種鍵結存 在時，本發明之化合物係以順式與反式構形以及此等之混 合物而存在。 20 ，、些具有化學式〗之化合物含有對掌中心，並且因此以 不同之鏡像異構物形式存在。本發明係有關於具有化學式工 之化合物的所有光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物 與立體異構物’以及該等異構物之混合物。本發明之化合 物亦可以不同之互變異構物形式存在。本發明係有關於具 有化學式1之所有互變異構物。料熟知此項技術者將發覺 喷心，W核是存在作為溶液中之互變異構物的一混 13 200403998 合物。呈固體與液體形式之互變異構物的各種不同比例端 視分子上之各式不同取代基以及被用來純化一化合物之特 殊結晶技術而定。 除非另有指明，術語"取代基"或"取代基"等是指，具有 5 化學式1之化合物的一變數（例如，R1、R2與R3)的個別一者 上至少一原子之被取代以另一原子或數個原子之基團。例 如，一個（CrC6)烷基取代基可取代該Ri(C6_ClG)芳基之一氫 原子。 除非另有指明，術語"(CkCU)烷基〃或"(CVC6)烷基"， 10以及在此處被提及的其他術語之（C广C4)烷基或（Ci_C6)烷基 的組份（譬如，（Ci-C6)烷基-0-之（Ci-Cd烷基組份），可為具 有1至4或1至6個碳原子之線性或分支的烴鏈（例如，甲基、 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、二級_丁基、 三級-丁基）。 15 除非另有指明，術語〃鹵代"是指氟、氯、溴或碘。 除非另有指明，術語"(C2-C6)烯基"是指具有至少一個 雙鍵之具有2至6個碳原子的直線或分支的烴鏈，其包含， 但不限於，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基（烯丙基）、異丙烯 基、2-甲基-1-丙烯基、i_ 丁烯基或2_ 丁烯基。 20 除非另有指明，術語"(C2-C6)炔基"在此是被用來指具 有一個三鍵之具有2至6個碳原子之直線或分支的烴鏈，其 包含，但不限於，乙炔基、丙炔基（-CH2-C=C-H或 -CeC-CH3)、丁炔基（-CH2-CH2«-H 或-CH2-CeC-CH3 或 -C三C- CH2CH3 〇 除非另有指明，術語〃(CrC7)芳基"是指一具有3至7個 厌原子之單或雙碳環，其包含，但不限於，環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基以及雙環[^:^庚烷基；其 中遠（CyC：7)環烷基可選擇性地包含1至2個雙鍵，其包含， 5但不限於’環丙烯基、環己烯基與環庚烯基。 除非另有指明，術語"(C6-C1G)環烷基"是指一芳族環，. 諸如苯基、萘基、四氫萘基或氫茚基。 除非另有指明，術語〃酮基"是指一羰基基團（亦即， =〇) 〇 10 除非另有指明，術語〃(Ci-CW雜芳基"是指芳族環或當 中至少有一環為芳族的多環之環，其中該芳族環或多環之 裱包含一或更多個選自於由ο、8與^^所構成之群組的雜原 子。（C1-C1G)雜芳基之例示包括，但不限於，苯并咪唑基、 苯并呋喃基、苯并呋咕基、2Η_^苯并哌喃基、苯并硫二氮 15呼、苯并噻啡基、笨并噻唑基、苯并苯硫基 (benzothiophenyl)、苯并噚唑基、咬基、啐啉基呋咕基、 呋喃吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲讲 基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喳啉基、異噻唑基、 異十坐基、σ奈咬基m十坐基、吹啡基"票啶基、 20嘌吟基"比讲基、塔畊基"比σ定基”密絲“比峻基、吡 咯基、喳唑啉基、喳啉基、喳喏啉基、四唑基、噻唑基、 嚷二唾基、嚷吩基、三啡基以及三唾基。除非另有指明， 上述之（CVC1())雜芳基可以是匕相接的或是义相接的，當此 種情況是有可能之時。 15 200403998 除非另有指明，術語"(Ci-Cio)雜環基"是指一個含有1 至10個碳原子以及1至4個被選自於N、0與s所構成之群組 中的雜原子。（ci-Cio)雜環基之示例包括，但不限於，3-氮 雙環[3·1·0]己烷基、3-氮雙環[4·1·0]庚烷基、吖丁啶基、二 5 氫σ夫喃基、二氫11辰喃基、二氫噻吩基、二噁烷基、1,3-二氧 雜環戊烷基（l，3-dioxolanyl)、1，4-二噻汕基、六氫氮呼基、 /、氫喷啶基、咪唑啶基、咪唑琳基、異噚唑啶基、嗎福琳 基、氧雜環丁烷基、噚唑啶基、六氫吡畊基、2H-哌喃基、 4H-哌喃基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3_吡咯啉 基°奎σ井基、一氫吱喃基、四氫°辰喃基、1，2，3，6 -四氫。比淀 基四氫嘴吩基、四氣硫代σ辰喃基、硫代嗎福琳基、嚷σ惡 烷基（thioxanyl)或三硫σ山基。除非另有指明，上述之⑹七^) 雜環基可以是C-相接的或是N-相接的，當此種情況是有可 能之時。譬如，哌啶基可以是哌啶基（與沁相接的）或哌 15 咬-4-基（與C-相接的）。 在本發明之一具體例中，W係為（Ci_C4)烷氧基（Ci-C4) 烷基，較佳地，W係為甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、 甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基，或是乙氧丁 基；更佳地係為甲氧甲基。 -0 在本發明之另一具體例中，W係為（c3-c7)環烷基，其 係選自於下列所構成之群組··被選擇性地取代之環丙基、 環丁基、環戊基、環己基以及環庚基；較佳為環戊基、環 己基以及環庚基，· #中該（C3_c7)環炫基可選擇性地在能夠 支持額外09取代基之環碳原子的任一者上被取代以每環 16 200403998 1至3個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基： F、CM、Br、CN、0H、（Cl_c4)院基、（(VC4)烧氧基（CVC4) 烷基、（crC4)全氟烷基、（Cl_C4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧 基以及（C3-C7)環烷基氧基；較佳為選自於：F、a、Br、cN、 5 OH、（CVC4)炫基、（CVC4)院氧基（CVC4)院基，以及（Cl_c4) 烧氧基’更佳為遙自於：F、CN、甲基、乙基、甲氧甲基， 以及甲氧基；以及其中該W(C3-C7)環烷基可在能夠支持二 個額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以 每環為1至2個酮基基團。 10 在本發明之另一具體例中，W係為（C6-C10)芳基（較佳為 苯基），其在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者 上被遠擇性地取代以母5辰1至3個之各別地選自於由下列所 構成的群組中之取代基：F、C卜Br、CN、OH、（CVC4)烧 基、（Ci-C4)烧:氧基（CVC4)：^基、（CVQ)全氟烧基、 15王氟烧氧基、（C1-C4)烧氧基以及（C；3-C7)環烧基氧基；較佳 地係選自於：F、C卜CN、（CVC4)烧基、（Cl-C4)烧氧基（Ci_c4) 烷基以及（CrC4)烷氧基；更佳為選自於：f、CN、甲基、 乙基、甲氧甲基以及甲氧基。 在本發明之另一具體例中，W係為未取代之苯基。 20 在本發明之另一具體例中，w係為選自於下列所構成 群組中之（C 1 -C i 〇)雜芳基：吱喃基、咪XI坐基、異嚷α坐基、異 π号σ坐基、噚二σ坐基、噚峻基、吨σ井基、σ答啡基、处σ定基、 嘧啶基、咐唑基、吨σ各基、四唑基、嘴唑基、嚷二唑基、 噻吩基、三畊基以及三唑基；更佳為選自於由吡啶基與喊 17 200403998
啶基所構成之群組；其中該w(Cl-ClG)雜芳基在能夠支持一 額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每 環1至3個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取代 基：F、CM、Br、CN、OH、（CVC4)烧基、（CVC4)烷氧基（CVC4) 5烧基、（Ci-C4)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（crC4)烷氧 基以及（C3-C7)環烷基氧基；較佳為選自於：F、c卜 烷基、（CVC4)烷氧基（CkC4)烷基以及（CVC4)烷氧基；更佳 為選自於下列所構成之群組：F、CN、甲基、乙基、甲氧 甲基以及甲氧基；並且其中該WiCrC^o)雜芳基可在任一個 10 能夠支持一額外的取代基之環氮原子上被選擇性地取代， 該額外的取代基係各別地選自於由下列所構成的群組： (Ci-CJ烷基以及（CVC4)烷基-(〇〇)-。
在本發明之另一具體例中，W係為選自於下列所構成 之群組中的（CkC^o)雜環基··吖丁啶基、六氫氮呼基、嗎福 15 琳基、说讲基、σ底唆基、处洛σ定基、硫代嗎福琳基、四氫 呋喃基、四氫哌喃基以及氧雜環丁烷基；更佳地係選自於 下列所構成之群組：吖丁啶基、嗎福啉基、哌啶基、吡咯 啶基、硫代嗎福啉基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；其中 該雜環基在任一個能夠支持一額外的取代基之 20 環碳原子上被選擇性地取代以每環1至3個之各別地選自於 由下列所構成的群組中之取代基：F、Cl、Br、CN、OH、 (CKC4)烷基、（CVC4)烷氧基（Ci-Cd烷基、（cvco全氟烷 基、（C1-C4)全氟炫氧基、（C1-C4)院乳基以及（C3-C7)iR院基 氧基；較佳為選自於：F、C卜CN、（CrC4)烷基、（CrC4) 18 200403998 烷氧基（CrC4)烷基以及（Ci-C4)烷氧基；更佳為選自於：F、 CN、甲基、乙基、甲氧甲基以及甲氧基；其中該（Ci_Ci〇) 雜環基可在任一個能夠支持二個額外的取代基之環碳原子 上被選擇性地取代以每環為1至2個酮基基團；並且其中該 5 (Cl-ClG)雜環基可在任一個能夠支持一額外的取代基之環 氮原子上被選擇性地取代，該額外的取代基係各別地選自 於由下列所構成的群組中：（Cl-C4)烷基以及（Ci_c4)烷基 -(C=0)- 〇 在本發明之另一具體例中，w係為未取代之（C1_C10)雜 10 環基。 在本發明之另一具體例中，A係為選自於下列所構成之 群組中的（Ci-Cn)雜芳基：笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并 呋咕基、2H-1-苯并哌喃基、苯并硫二氮呼、苯并噻畊基、 本并嚷σ坐基、本并苯硫基（benzothiophenyl)、苯并g tr坐基、 15 σ克基、啐啉基、呋咕基、呋喃吡啶基、呋喃基、咪唑基、 吲唑基、吲哚啉基、吲讲基、吲哚基、3Η-吲哚基、異吲嗓 基、異喳啉基、異噻唑基、異噚唑基、嘹啶基、噚二唑基、 4唾基、吹啡基、嗓σ定基、嗓呤基、吨σ井基、σ荅讲基、。比 唆基、嘧啶基、咄唑基、吡咯基、喳唑啉基、喳啉基、喳 20 喏琳基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三σ井基以 及二嗤基’其中該ACCi-Cio)雜芳基在能夠支持一額外的取 代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環1或2個 之各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、cl、 Br、CN、OH、（CrC4);^ 基、（CrC4)全氟燒基、（Cl_C4)全 19 200403998 氟烧氧基、（C1-C4)烧氧基以及（C3-C7)環烧基氧基；較佳地， A係選自於下列所構成之群組：咪唑基、異噻唑基、異噚唑 基、噚二唑基、噚唑基、吡畊基、嗒啡基、吡啶基、嘧啶 基以及吡唑基：更佳地，A係選自於下列所構成之群組：吡 5 讲基、嗒啡基、吡啶基以及嘧啶基；最佳地，A係為吡啶基。 在每一個前述之具體例中，Y係選自於下列所構成之群組： 一個鍵結、-0-、-S-、-CH2-、>S02、-〇CH2-以及-CH20.; 較佳地，Y是-Ο-、-〇CH2-或-ch2〇-;更佳地，γ是—ο-。 在本發明前面之具體例中之每一者的另一具體例中，A 10 係為（C6_C1())芳基，例如苯基或萘基，其中該（c6-C1())芳基 在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇 性地取代以每環1或2個之各別地選自於由下列所構成的群 組中之取代基：F、a、Br、CN、OH、（(VC4)烷基、（CVC4) 全氟烧基、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基以及（C3-C7) 15 環烧基氧基；較佳地，A係為苯基。在每一個前述之具體例 中’ Y係選自於下列所構成之群組：一個鍵結、_〇·、_s-、 -ch2-、>so2、-〇ch2-以及-ch2〇-;較佳地，Y是-〇-、-〇ch2- 或-CH20_ ;更佳地，γ是。 在本發明的另一具體例中，Α在能夠支持一額外的取代 20基之環碳原子的任一者上被取代以每環1或2個之各別地選 自於由下列所構成的群組中之取代基：F、C卜CN、（C^CJ 院基、（CVC4)全氟烷基、（Cl-C4)全氟烷氧基、（Cl-c4)烷氧 基以及（C3_C7)環烷基氧基。 在本發明的另一具體例中，B是（C6-C10)芳基（較佳為苯 200403998 基），其在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上 被選擇性地取代以每環丨或2個之各別地選自於由下列所構 成的群組中之取代基：F、c卜Br、CN、〇H、（Ci-C4)烷基、 ((να)全氟烷基、（Cl-C4)全氟烷氧基、（Ci_c4)烷氧基以及 5 (C3-C7)環烷基氧基。 在本發明的另一具體例中，B是（C^C7)環烷基；較佳為 環戊基或環己基，其在能夠支持一額外的取代基之環碳原 子的任一者上被選擇性地取代以每環丨或2個之各別地選自 於由下列所構成的群組中之取代基：F、c卜Br、CN、OH、 10 (Cl-C4)烧基、（Ci_C4)全氟烧基、（CVC4)全氟院氧基、（Cl_c4) 烷氧基以及（c3-c7)環烷基氧基。 在本發明之另一具體例中，B係為選自於下列所構成之 群組中的（Ci-Cio)雜芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并 呋咕基、2H-1-苯并哌喃基、苯并硫二氮呼、苯并噻0井基、 15 本弁0坐基、本弁苯硫基、苯并ga坐基、α克基、啤琳基、 呋咕基、呋喃吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嵘琳 基、吲讲基、吲哚基、3Η-吲哚基、異吲哚基、異喳啉基、 異噻唑基、異嘮唑基、嘹啶基、噚二唑基、噚唑基、呔畊 基、喋啶基、嘌呤基、吡讲基、嗒讲基、吡啶基、嘧啶基、 20 吨唾基、σ比洛基、嗜唾琳基、α奎琳基、峻喏琳基、四σ坐基、 噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三啡基以及三唑基；較佳選 自於下列所構成之群組：呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異 口号σ坐基、°比σ井基、α荅讲基、σ比唆基、σ密σ定基、Π比唆基、σ比 咯基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三畊基以及三唑基； 21 200403998 更佳為選自於由吡讲基、嗒畊基、吡啶基與嘧啶基所構成 之群組；其中該BCCi-C^o)雜芳基在能夠支持一額外的取代 基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環丨或2個之 各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、C1、ΒΓ、 5 CN、OH、（CVC4)烧基、（Ci-CJ全氣燒基、（cKc4)全氟院 氧基、（q-C4)烷氧基以及（C3_C7)環烷基氧基。 在本發明之另一具體例中，基團_B-G-W具有化學式 -B-[R7-(CR8R9)p]-W。 在本發明之另一具體例中，該基團-B-G-W具有化學式 10 _B-[(CR8R9)p -R7]-W。 在本發明之另一具體例中，該基團_B_G_W具有化學式 -(C6_C10)芳基-[(CkCw)雜芳基-(CR8R9)p]-(C6-C1())芳基；其 中p是零；其中該B((VC10)芳基與W(C6-C10)芳基中之每一 者在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選 15擇性地取代以每環1至3個之各別地選自於由下列所構成的 群組中之取代基：F、C卜Br、CN、OH、（CVC4)烷基、（Cl-C4) 全氟烷基、（C^C：4)全氟烷氧基、（CKC4)烷氧基、（Cl-C4)烷 氧基（Ci-CJ 烧基、-NH2、（CVC4)烧基-NH-、[(CVC4)烧 基]2_N-以及（CVC7)環烷基氧基；而且其中該g(Ci-Ci〇)雜芳 20 基在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選 擇性地取代以每環1至3個之各別地選自於由下列所構成的 群組中之取代基：F、cn、Br、CN、OH、（CVC4)烷基、（(VC4) 全氟烷基、（CKC4)全氟烷氧基、（(VC4)烷氧基、（CVC4)烷 氧基（C1-C4)烧基、-NH2、（C1-C4)烧基-NH-、[(Ci-CJ 烧 22 =*· / η 基]2_N-以及（cvc?)環烷基氧基。 在本發明之另一具體例中，八與]8兩者在能夠支持一額 外的取代基之裱碳原子的任一者上被取代以每環1或2個之 各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、C卜Br、 CN OH、（CVC^)：^ 基、（c^-CU)全氟烧基、（c^-CU)全氟院 氧基（C1 C4)烧氧基以及（Cg-C；7)環烧基氧基；較佳為選自 於下列之群組中之取代基·· F、Cl、CN、甲基、全說甲基、 全氟甲氧基、甲氧基以及乙氧基。 在本發明之另一具體例中，A或者B是未取代的。 1〇 在本發明之另一具體例中，A與B此二者係為未取代 的。 在本發明之另一具體例中，G係為（C^C：7)環烷基，其在 能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性 地取代以每環1至3個之各別地選自於由下列所構成的群組 15 中之取代基：F、CM、Br*、CN、OH、（CVC4)烷基、（Cl_C4) 全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（Ci-C4)烷氧基、（cvc4)烧 氧基（CVC4)烷基、-NH2、-N02、（CVC4)烷基-NH-、[(CVC4) 烷基]2_N-、（C3-C7)環烷基氧基、-(C=〇)_〇h、 -(00)-0-((^-(^4)烷基、-(C=0)-NH2、-(C=0)-NH-((VC4) 20 烷基，以及-(OCO-NKCi-CO烷基]2 ;並且其中該（c3-c7)環 烷基可在任一個能夠支持二個額外的取代基之環碳原子上 被選擇性地取代以每環為1至2個酮基基團。 在本發明之另一具體例中，G係為（C6-C10)芳基，其在 能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇十生 23 200403998 地取代以每環1至3個之各別地選自於由下列所構成的群組 中之取代基：F、a、Br、CN、OH、（CVC4)烷基、（CVC4) 全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、（CVC4)烷 氧基（CKC4)烷基、·ΝΗ2、-N02、（CVC4)烷基-NH-、[(CrC4) 5 烧基]2-N-、（C3-C7)環烷基氧基、-(c=〇)-〇H、 -(0=0)-0-(0^04)^1. ' -(C=0)-NH2 - -(C=0)-NH-(Ci-C4) 烧基，以及-(OCO-NKCkCJ烷基]2 ;較佳地，G是苯基， 其在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選 擇性地取代以每環1至3個之各別地選自於由下列所構成的 10群組中之取代基：F、C卜CN、（Cl-C4)烷基、（Cl-C4)烷氧 基、（CVC4)烧氧基（CVC4)烧基以及（c3-c7)環烧基氧基；更 佳地，G係為苯基，其在能夠支持一額外的取代基之環碳原 子的任一者上被選擇性地取代以每環丨個之各別地選自於 由下列所構成的群組中之取代基：F、Cl、CN、甲基、乙 15基、異丙基、甲氧基、甲氧甲基、曱氧乙基以及環戊基氧 基。 在本發明之另一具體例中，G係為未取代的（C6-Ci〇)芳 基；較佳地，G係為未取代的苯基。 在本發明之另一具體例中，G係為選自於下列所構成之 20群組中的（CrCB)雜芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并 呋咕基、2H-1-苯并哌喃基、苯并硫二氮呼、苯并噻讲基' 苯并噻唑基、苯并苯硫基、笨并噚唑基、咬基、咔啉基、 呋咕基、呋喃吡啶基、呋喃基、咪唑基、，唑基、巧哚啉 基、吲畊基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、 24 200403998 異嗜唾基、異噚唑基、嘹啶基、噚二唑基、哼唑基、呔讲 基、嗓σ疋基、嗓呤基、u比σ井基、塔σ井基、σ比唆基、σ密σ定基、 °比σ坐基、σ比略基、嗅嗤琳基、邊琳基、嗜。若琳基、四。坐基、 °塞唾基、噻二唑基、噻吩基、三畊基以及三唑基；其中該 5 (Cl — ClG)雜芳基在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的 任一者上被選擇性地取代以每環丨或2個之各別地選自於由 下列所構成的群組中之取代基：F、CM、Br、CN、OH、（CrC4) 烧基、（CVC4)全氟烷基、（Cl-(：4)全氟烷氧基、（cvco烷氧 基、（CVC4)烷氧基（C「C4)烷基、-NH2、-N02、（Ci-CJ烷基 10 -NH_、[(Ci-Q)烷基]2-N-、（C3-C7)環烷基氧基、_(C=0)_0H、 -(OCO-CKCrCO烷基、-(C=0)-NH2、-(〇0)·ΝΗ-((ν<：4) 烷基，以及-(C^j-NIXCVCd烷基]2 ;較佳地，G係選自於 下列所構成之群組中的（CrCn)雜芳基：呋喃基、咪唑基、 異嗔唾基、異σ晉嗤基、Π号二。坐基、U等U坐基、σ比σ井基、塔0井 15 基、°比σ定基、°密咬基、吨嗤基、咐^各基、四唾基、σ塞嗤基、 噻二唑基、噻吩基、三畊基以及三唑基，在能夠支持一額 外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環 1或2個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基： F、α、CN、（CVC4)烧基、（(VC4)全氟烧基、（cKc4)全氟 20 烷氧基、（q-C4)烷氧基以及（C3_(：7)環烷基氧基；更佳地， G係選自於下列所構成之群組中的（Ci-C^)雜芳基：吱喃 基、味唾基、異噻唾基、異°号β坐基、σ号二唾基、CT号唾基、 吡唑基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、嗔吩基以 及三唑基，在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一 …. 25 200403998 者上被選擇性地取代以每環1或2個之各別地選自於由下列 所構成的群組中之取代基：F、Cl、CN、甲基、乙基、異 丙基、曱氧基、甲氧甲基、甲氧乙基以及環戊基氧基；最 佳地，G係為選自於下列所構成之群組中的雜芳 5 基：噚唑基、異噚唑基、吡唑基以及噚二唑基，在能夠支 持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代 以每環1至2個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取 代基：戸、€1、€^^、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧 甲基、曱氧乙基以及環戊基氧基。 10 在本發明之另一具體例中，G係為噚唑-2-基或崎唑-5· 基’在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被 選擇性地取代以每環1或2個之各別地選自於由下列所構成 的群組中之取代基：F、cn、Br、CN、OH、（CKC4)烷基、 (Ci-C4)全氟烷基、（Ci-CJ全氟烷氧基、烷氧基、 15 (ci_c4)垸氧基（CVC4)烧基、，NH2、-N02、（CVCU)烧基-NH-、 [(Ci-C4)烧基]2-N-、（C3-C7)環烧基氧基、_(c=〇)-〇H、 -(0=0)-0-(0^04)^¾ ' -(C=0)-NH2 > -(C=0)-NH-(C!-C4) 烷基，以及-(OCO-NKCi-CO烷基]2。 在本發明之另一具體例中，G係為異噚唑-5-基或異4 20 吐-3-基，在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者 上被選擇性地取代以每環1或2個之各別地選自於由下列所 構成的群組中之取代基：F、Cl、Br、CN、OH、（Ci-CU)烧 基、（Ci-C4)全氟烷基、（eve*)全氟烷氧基、（cvc4)烷氧基、 (CkQ)烷氧基（Cl_C4)烷基、-Nh2、_N〇2、（Ci_C4)烷基_NH_、 26 200403998 [(Ci-C4)烷基]2_N-、（C3-C7)環烷基氧基、-(c=〇)_〇H、 -(0=0)-0-(0^04)^¾¾ . -(C=0)-NH2 ^ -(C=0)-NH-(C1-C4) 院基，以及-(OCO-NKCkCO烷基]2。 在本發明之另一具體例中，G係為噚二唑-2-基、嘮二 5 °坐基或噚二唑_5-基，在能夠支持一額外的取代基之環碳 原子的任一者上被選擇性地取代以每環1或2個之各別地選 自於由下列所構成的群組中之取代基·· F、C卜Br、CN、 OH、（CVC4)烷基、（Cl-C4)全氟烷基、（Cl_c4)全氟烷氧基、 (cvc4)烷氧基、（Cl_c4)烷氧基（Cl_c4)烷基、_Νη2、·Ν〇2、 10 (Cl_C4)烷基-νη-、[(CVC4)烷基]2_Ν-、（C3-C7)環烷基氧基、 -(OO)-OH 、 -(0=0)-0-(0^04) ^ ^ 、 -(C=0).NH2 、 -(OCO-NHKCi-Cd烷基以及-(OCO-NKCVCd烷基]2。
在本發明之另一具體例中，G係為σ比嗤基，其在能夠支 持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代 15以每環1或2個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取 代基：F、Cl、Br、CN、OH、（CKC4)烧基、（CkCO全氟烷 基、（CVC4)全氟烷氧基、（CKC4)烷氧基、（CVC4)烷氧基 (Ci-C4)烷基、-NH2、-N02、（CVC4)烷基-NH-、[(CVCJ烷 基]2_N_、（C3-C7)環烷基氧基、-(C=C〇-〇H、_(〇0)-0_((：i.CJ 20 烷基、-(C=0)-NH2、烷基以及 -(OCO-NIXCkCO烷基]2。 在本發明之另一具體例中，G係為選自於下列所構成的 群組中之未取代的（c^c^)雜芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃 基、苯并呋咕基、2H-1-苯并哌喃基、苯并硫二氮呼、苯并 27 200403998 噻讲基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并噚唑基、4基、 吟琳基、吱咕基、咬喃吨σ定基、吱喃基、咪唑基、巧唑基、 吲0朶琳基、吲σ井基、吲π朶基、3H-吲σ朶基、異吲嗓基、異π奎 啉基、異噻唑基、異噚唑基、嘹啶基、噚二唑基、噚唑基、 5 吹讲基、嗓淀基、嘌吟基、°比啡基、塔σ井基、σ比咬基、。密 淀基、σ比峻基、。比σ各基、嗜σ坐琳基、唆琳基、唆嗜琳基、 四唑基、噻唑基、噻二唑基、嘍吩基、三畊基以及三唑基； 較佳地，G係選自於下列所構成之群組中的未取代基團：呋 喃基、咪唑基、異噻唑基、異哼唑基 '嘮二唑基、噚唑基、 10 处σ井基、塔σ井基、呢淀基、°密σ定基、吨嗤基、σ比洛基、四 唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三畊基以及三唑基； 更佳地，G係選自於下列所構成之群組：未取代的吱喃基、 咪嗅基、異σ塞嗤基、異4唾基'。等二嗤基、σ比讲基、σ荅啡 基、°比17各基、g嗤基、四σ坐基、嗔唾基、嚯二嗤基、嚷吩 15 基、三畊基以及三唑基；最佳地，G係選自於下列所構成之 群組··未取代的噚唑基、異哼唑基、吡唑基以及噚二唑基。 在本發明之另一具體例中，G係為選自於下列群組中之 (Ci-C1G)雜環基：吖丁咬基、六氫氮呼基、嗎福琳基、嗓啡 基、σ辰唆基、°比洛咬基、硫代嗎福琳基、四氫咬喃基、四 20 氫哌喃基以及氧雜環丁烷基；較佳為選自於下列所構成之 群組：吖丁啶基、嗎福啉基、哌啶基、吡咯啶基、硫代嗎 福啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基以及氧雜環丁烷基；更 佳為選自於下列所構成之群組：吖丁啶基、嗎福啉基、哌 σ定基、u比洛咬基、硫代嗎福琳基、四氫咬喃基以及四氫。辰 28 200403998 喃基；其中該（Ci-C^)雜環基在能夠支持一額外的取代基之 環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環1至3個之各別 地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、CU、Br、CN、 OH、（cvco烷基、（Cl-c4)全氟烷基、（Cl-C4)全氟烷氧基、 5 (Ci_C4)烷氧基、（CVC4)烷氧基（CVC4)烷基、·ΝΗ2、-N02、 (Cl_C4)烧基_NH-、[(CVC4)烷基]2-n-、（c3-c7)環烷基氧基、 _(C=0)-0H 、 -(00)-0-((^-(:4)烧基、-(C=0)-NH2 、 -(C==0)-NH-(Ci-C4成基，以及烧基]2;並 且其中該（CkC^o)雜環基在任一個能夠支持二個額外的取 10代基之環碳原子上被選擇性地取代以每環為1至2個酮基基 團。 在本發明之另一具體例中，G係為R7-(CR8R9)p-;其中p 係為一個由1至4，較佳地是由1至2的整數；並且其中R8或 R9中之每一者係各別地為氫、甲基、乙基、丙基，或異丙 15 基。 在本發明之另一具體例中，G係為R7-(CR8R9)p-;其中p 係為一個由1至4的整數，較佳地是由1至2 ;並且其中尺8與 R連同與之連結之碳原子一起形成一個選自於下列所構成 之群組中的3至8員碳環：環丙基、環丁基、環戊基、環己 2〇基、環庚基、環辛基、環戊烯基以及環己烯基。 在本發明之另一具體例中，G係為（C3-C7)環烷基 -(CR8R9)p-;其中p係為一個由1至4的整數，較佳地是由u 2’其中該（CyC7)環烷基在能夠支持一額外的取代基之環碳 原子的任一者上被選擇性地取代以每環1至3個之各別地選
Hi 29 200403998 自於由下列所構成的群組中之取代基：F、CM、Br、CN、 OH、（CVC4)烷基、（CVC4)全氟烷基、（(VQ)全氟烷氧基、 (CVC4)烷氧基、（CVC4)烷氧基（CVQ)烷基、-NH2、-N02、 (CKC4)烷基_NH_、[(Ci-CJ烷基]2-N-、（C3-C7)環烷基氧基、 5 -(C=0)-0H 、 -(C=0)-0-(C!-C4) ^ & 、 -(C=0)-NH2 、 -(OCO-NH^CVCd烧基以及-(C=0)-N[(CKC4)烧基]2 ;並且 其中該G(C3-C7)環烷基可在任一個能夠支持二個額外的取 代基之環碳原子上被選擇性地取代以每環為1至2個酮基基 團；並且其中R8或R9中之每一者係各別地為氫。 10 在本發明之另一具體例中，G係為（C6-C10)芳基 -(CR8R9)p·;其中p係為一個由1至4的整數，較佳地是由1至 2，其中該（C6_C1())芳基在能夠支持一額外的取代基之環碳 原子的任一者上被選擇性地取代以每環1至3個之各別地選 自於由下列所構成的群組中之取代基：F、Ci、Br、CN、 15 〇H、（Cl—C4)烧基、（ci-c4)全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、 (cvc4)烷氧基、（Cl_C4)烷氧基（Ci-C4)烷基、_NH2、_N〇2、 (CVC4)烧基-NH-、[(Cl_c4)烧基]2善、（C3-C7)環烧基氧基、 -(C=〇)-〇H、-(〇〇)-〇_(CVC4)烧基…((：=〇)-腿2、 -(C=〇)-NH-(Cl-C4)；^ 基以及_(c=0)_n[(Ci_c4)烧基]2;並且 20其中r8*r9中之每一者係各別地為氫。 在本發明之另一具體例中，G係為（c「Ci〇)雜芳基 -(CR R9)p-;其中p係為一個由1至4的整數，較佳地是由1至 2 ’其中々（Ci-C^)雜芳基係選自於由下列所構成之群組： 本并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咕基、2H-1-苯并哌喃基、 30 200403998 苯并硫二氮呼、苯并噻讲基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、 本弁气σ坐基、σ克基、啤琳基、咬咕基、咬喃σ比咬基、峡喃 基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲讲基、吲哚基、3Η-ϋ弓丨σ朶基、異17引嗓基、異π奎琳基、異嗔α坐基、異。号σ坐基、σ奈 5 啶基、噚二唑基、噚唑基、呔畊基、喋啶基、嘌呤基、吡 畊基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喳唑 琳基、σ奎琳基、嗜喏琳基、四唾基、嚷α坐基、嗔二唾基、 嘴吩基、三啩基以及三唑基；其中該（Cl-C1())雜芳基在能夠 支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取 10 代以每環1或2個之各別地選自於由下列所構成的群組中之 取代基：F、C卜 Br、CN、OH、（CVC4)烧基、（(VC4)全氟 烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（CVC4)烷氧基、（C^CJ烷氧基 (CVC4)烷基、_NH2、-N〇2、（Ci-CJ烷基-NH-、[(CVC4)烷 基]2-N-、（C3-C7)環烧基氧基、-(C=0)-0H、-(C=0)-〇-(Ci-C4) 15 烷基、-(〇0)·ΝΗ2、-(OCO-NHKCkC^)烷基以及 -(OCO-NKCVCd烧基]2;較佳地，該GiCVC^o)雜芳基係選 自於下列所構成之群組：σ夫喃基、咪峻基、異嚷σ坐基、異 嘮唑基、哼二唑基、噚唑基、咕讲基、嗒畊基、。比σ定基、 0密σ定基、11比峻基、11比17各基、四峻基、嚷唾基、嚷二嗤基、 20 嚷吩基、三讲基以及三唾基；其中該Gi^CVCio)雜芳基組份 係在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選 擇性地取代以每環1或2個之各別地選自於由下列所構成的 群組中之取代基·· F、C卜Br、CN、OH、（CVQ)烷基、（Ci-C4) 全氟烷基、（CVC4)全氟烷氧基、（CKC4)烷氧基、（CrC4)烧 '> o r 31 200403998 氧基（C^-C4)烧基以及（C：3-C7)環烧基氧基；更佳地，該 G(Ci-C1G)雜芳基組份係選自於下列所構成之群組：吱喃 基、咪唑基、異嚷唑基、異噚唑基、噚二唑基、4 σ坐基、 吡唑基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、嚷吩基以 5及三唑基，在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一 者上被選擇性地取代以每環1或2個之各別地選自於由了列 所構成的群組中之取代基：F、Cl、CN、甲基、乙基、異 丙基、甲氧基、甲氧甲基、甲氧乙基以及環戊基氧基；最 佳地’該GWrCio)雜芳基組份係選自於下列所構成之群 10組：異噚唑基、噚二唑基、噚唑基以及吡唑基，在能夠支 持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代 以每環1至2個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取 代基：F、C卜CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧 甲基、甲氧乙基以及環戊基氧基；並且其中以8或R9中之每 15 —者係各別地為氫。 在本發明之另一具體例中，G係為（Ci-Ci〇)雜環基 -(CR R )p-,其中p係為一個由丨至4的整數，較佳地是由工至 2 ;其中該（C^C^)雜環基在能夠支持一額外的取代基之環 碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環丨至3個之各別 20地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、cb Br、CN、 〇H、（cvc4)烷基、（(VC4)全氟烷基、（Ci_C4)全氟烷氧基、 (CfD烷氧基、（CrCd烷氧基（Ci_c4)烷基、-NH2、_N〇2、 (cvc4)烷基-nh_、[(Cl_C4)烷基]2_ν·、（(VC7)環烷基氧基、 (c 0)-0H、-(00)-0-((^-04)烧基、-(c=〇)-NH2、 200403998 气C=0)-NH-(C1_C4)烷基，以及-(OCO-NIXCi-Cd烷基]2;並 且其中該（Ci-Cio)雜環基可在任一個能夠支持二個額外的 取代基之環碳原子上被選擇性地取代以每環為1至2個酮基 基團，以及其中R8或R9中之每一者係各別地為氫。 5 本發明之另一具體例包括那些具有化學式I之化合 物’其中 X係為-0-、-S-、>S02、>s=0、>NR5 或-CH2-;較 佳地，其中X係為-〇-*>NR5 ;更佳地，其中χ是者。 本發明之另一具體例包括那些具有化學式I之化合 物’其中γ係為一個鍵結、…、-CHr、>s〇2、_〇CHr 10或-CH2〇_ ;較佳地，其中Y係為-〇_、_〇ch2-或-CH20·;更 佳地，其中Y是-0-者。 本發明之另一具體例包括那些具有化學式化合物 中，其X是>00 ;並且其中γ係為一個鍵結、…s_、 -ch2-、>S02、-〇ch2-或_ch2〇-;較佳地其中γ係為·〇_、 15 -〇CH2-或-CH20-;更佳地，其中Υ是者。 本發明之較佳之化合物包括那些其中\是-〇-、-〇CH2_ 或-CH2〇-，更佳地，其中X是以及其中y是一個鍵結、 -〇-、、-CH2-、>S02、-0CH2-或-ch20-;更佳地其中 γ 是-〇-、-0CH2-或-CH20-，最佳地其中γ是者。 20 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 物，其中 X 係為-S_、>S02、>s=0、-SCH2-、-CH2S_、 -(s - 0)CH2·、-CH2(S=0)-、-CH2S02-或-S02CH2-;更佳地 其中 Y是一個鍵結、-〇-、_S-、_CH2_、>s〇2、-〇CH2•或 -CH2〇_;更佳地其中Y是办、-〇CH2或_CH2〇，最佳地其 33 / Λ / 200403998 中Y是-〇-者。 本發明之其他具體例包括該等具有化學式ι之化合 物，其中X係為>NR5、-CH2[N(R5)>或-[N(R5)]CH2-,更佳 地’其中 γ是一個鍵結、Ο、_s、_cH2、>s〇2、_〇cH2_ 5或eCH2〇-，更佳地其中y是-ο-、_och2-或-ch2o-,最佳地 其中Y是者。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 物’其中X係為[n(r5)]so2-或-so2[n(r5)]-，更佳地，其中 Y是一個鍵結、-〇-、_s_、_CH2_、〉s〇2、·〇(：Η2ΚΗ2〇_ 10更佳地其中γ是-〇-、·0€Η2-，最佳地其中γ是-〇·者。 本發明之最佳具體例包含那些具有化學式I之化合 物，其中X與γ每一個是者。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 物，其中R1係為（C^C：7)環烷基，其中該（c3_C7)環烷基可在 15能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性 地取代以每環1至2個之各別地選自於由下列所構成的群組 中之取代基：鹵代、（CKC4)烷基、（CVC4)烯基、（CVC4)炔 基、R3-、R3-0-、全氟（Ci-CJ烧氧基、R3-(Cl_c4)烧基… R3-(C=0)-0-、_N02、（R3)2N_、R3_(C=〇)-(NR4)-、R3-S-、 20 R3-(S=0)-、R3-(S〇2)_、R3-(S02)-(NR4)· ' R3NH-(S〇2)_、 (R3)2N-(S02)-、-CN、R3-(C=〇)-、r3-〇-(c=〇)•以及 (R3)2N-(C=0)_。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 物’其中R係為（R )2η+1(C)n-且η是一個由1至5之整數；r2 34 200403998 係各別地選自於下列所構成之群組：鹵代、r3_、（Cl_C4)嫦 基、（CVC4)炔基、R3-〇-、全氟（Cl_c4)烷氧基、R3_(c=〇)_〇… (R3)2N-(C=0)-0- > -N〇2 ^ (R3)2N- > R3-(S02)-(NR4). ^ Rj-(C=0)-(NR4)- 、 R3〇.(C=〇)-(NR4). 、 5 (r3)2-n-(c=〇hnr4)·、R3-s-、R\(s=0)-、α(8〇2)_、 (R3)2N-(S02)-、-CN、R3-(C=0)-、R3-〇-(c=〇)-以及 (R3)2N-(C=0)-;其中該等R2取代基中不超過3個可以非為氫 並且该-(c)n-基團可包含只有一個連接至一雜原子的鍵 結；並且每一個R3係各別地選自於由下列所構成之群組： 10 氫、（CrC4)烧基、（c6-c10)芳基、（c3-c7)環烧基、（Cl_Cl0) 雜芳基以及（Ci-Cio)雜環基；其中每一個R3可在任一個能夠 支持一額外的取代基之碳原子上被選擇性地取代以丨至3個 之各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：_代、 羥基、胺基、-CN、（CVC4)烧基、（CVC4)烧氧基、（Ci-Cd 15 烷基_NH_、[(C1-C4)烷基]2-N-、（C6_C10)芳基、（C3-C7)環烷 基、（CkC^o)雜芳基以及（Ci-C^o)雜環基；其中該R3基團可 選擇性地連同R4—起形成一個3至8員之環。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 物’其中R1係為（R2)2n+1(C)n-an是一個由！至5之整數；R2 20 係各別地選自於下列所構成之群組：r3-、r3_〇_、 R3-(C=0)-0-、R3-S-、R3-(s=〇)-、r3_(s〇2)_、（r3)2n、 R3-(S02)-(NR4)-、R3-NH-(S02)、（R3)2N-(S02)-、 R3-(C=〇HNR4)_、R3-〇_(〇0)_以及R3-(c=〇)_ ;以及每一個 R3係各別地選自於由氫與（Cl_C4)烷基所構成之群組；其中 35 200403998 母個R (q-C4)烧基可在任一個能夠支持一額外的取代基 之破原子上被選擇性地取代以1至3個之各別地選自於由下 列所構成的群組中之取代基：鹵代、羥基、胺基 燒基、（CVC4)烷氧基、（CVC4)烷基 _NH-、[(Cl-C4)燒 5基]2_n·、（C6-C10)芳基、（C3-C7)環烷基、（cvcw雜芳基以 及（C^Cio)雜環基；其中該R3基團可選擇性地連同R4一起形 成一個3至8員之環。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 物’其中R1係為（R2)2n+1(C)n_且η是一個由1至5之整數；且 10 R2係各別地選自於由氫、鹵代、（CrC4)烷基、R3-以及R3_〇_ 所構成之群組。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 物，其中η是1至3 ;並且每一個R3係各別地選自於由氫與 (CrC4)烷基所構成之群組；其中每一個r3(Ci-C4)烷基可選 15 擇性地被取代以1至3個之各別地選自於由下列所構成的群 組中之取代基：鹵代、羥基、胺基、-CN、（CVC4)烷基、（CVCd 烷氧基、（CKC4)烷基-NH-、[(CVC4)烷基]2-N-、（C6-C10)芳 基、（C3-C7)環烷基、（CrCio)雜芳基以及（c^Cw)雜環基。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 20 物，其中η是1至3 ;並且每一個R3係各別地選自於由氫與 (C^C：4)烷基所構成之群組；其中至少一個烷基基 團被下列所取代：鹵代、羥基、胺基、-CN、（Ci-Cd烷基、 (Ci-C4)烧氧基、（CVC4)烧基-NH_、[(Ci-CJ 烧基]2-N-、 (C6-C1())芳基、（C3-C7)環烷基、（Ci-Cw)雜芳基或（CVCw)雜 36 200403998 環基。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式i之化合 物，其中η是2;並且每一個R3係各別地選自於由氫與（Ci-Cj 院基所構成之群組；其中至少一個r3(Ci-C4)烷基基團被 (Ci-C4)烷氧基、（CVC4)烷基_NH-或[(CVC4)烷基]2-N所取 代。 本發明之其他具體例包括那些具有化學式I之化合 物，其中該等R3中至少一者係為（CVCi〇)芳基、（CVC7)環烷 基、（CVCn)雜芳基或（CVCW雜環基；其中該等R3基團中 10 之每一者可選擇性地被取代以1至3個之各別地選自於由丁 列所構成的群組中之取代基：鹵代、羥基、胺基、-CN'C^CJ 烷基、（CVC4)烷氧基、（CrC4)烷基-NH-、[(CVQ)烷 基]2-N-、（C6_C1())芳基、（C3-C7)環烷基、（Ci-Cio)雜芳基以 及（Ci-Cio)雜環基。 15 更佳之R1係為（CVC4)烷氧基（CVC4)烷基，最佳地，R1 係為乙氧乙基或甲氧乙基。 本發明之更佳的化合物包含具有化學式I之化合物，其 中 X是-0-，Y是一個鍵結、-0-、-S-、-CH2-、>S02、-OCH2-或_CH20- ; R1係為（R2)2n+1(C)n.，η是2 ;且每一個R2係各別 20 地選自於由氫與（Ci-CJ烷基所構成之群組；其中至少一個 R3(CVC4)烷基基團被（CVC4)烷氧基、（Ci-CJ烷基-NH-或 [(Ci-C4)烧基]2-N-所取代。 本發明之更佳的化合物包含那些，其中X是A係為 被選擇性地取代之苯基；Y是-〇·; B係為被選擇性地取代之 200403998 苯基；G是被選擇性地取代之噚唆基、異噚唑基、噚二σ坐基 或°比°坐基；R1係為（R2)2n+1(C)n-，η是2 ;每一個R2係各別地 選自於由氫、（CKC4)烷基、R3-以及r3-〇_所構成之群組； 並且每一個R3係各別地選自於由氫與（(：1-(：4)烷基所構成之 5群組；其中一個R3(CrC4)烷基基團被（Ci-CJ烷氧基所取 代，並且W是甲氧甲基。 其他本發明之更佳的化合物包含那些，其中X是_〇-; A 係為被選擇性地取代之苯基；丫是_〇_; B係為被選擇性地取 代之苯基；G是被選擇性地取代之噚唑基、異噚唑基、—二 10唾基或啦σ坐基；R1係為（R2)2n+1(C)n_，η是2 ;每一個R2係各 別地選自於由氫、（q-C4)烷基、R3-以及r3-〇_所構成之群 組；並且每一個R3係各別地選自於由氫與（Cl_C4)烷基所構 成之群組；其中一烷基基團被（Ci-c4)烷氧基所 取代；並且W是被選擇性地取代之環戊基、環己基，或環 15 庚基。 其他本發明之更佳的化合物包含那些，其中X是A 係為被選擇性地取代之苯基；γ是B係為被選擇性地取 代之本基，G是被選擇性地取代之$ σ圭基、異$ σ坐基、口号一 唾基或吡唑基；R1係為（R2)2n+1(c)n-，η是2 ;每一個R2係各 20別地選自於由氫、（CrC：4)烷基、R3-以及R3-〇-所構成之群 組；並且每一個R3係各別地選自於由氫與（Cl_C4)烷基所構 成之群組；其中一個r3(Ci_C4)烷基基團被（Ci-C4)烷氧基所 取代；並且W係為被選擇性地取代之苯基。
其他本發明之更佳的化合物包含那些，其中又是-〇_ ; A 38 200403998 係為被選擇性地取代之苯基；γ是-Ο- ; B係為被選擇性地取 代之苯基；G是被選擇性地取代之噚唑基、異哼唑基、噚二 唾基或咣唑基；R1係為（R2)2n+1(C)n-，η是2 ;每一個R2係各 別地選自於由氫、烷基、R、以及R3-0-所構成之群 5 組；並且每一個R3係各別地選自於由氫與（CrCJ烷基所構 成之群組；其中一個R3(Cl_C4)烷基基團被（Cl_c4)烷氧基所 取代；並且W是被選擇性地取代之π比σ井基、塔啡基、^比。定 基或是°密σ定基。 其他本發明之更佳的化合物包含那些，其中X是-〇·; A 10 係為被選擇性地取代之苯基；Y是-0-; B係為被選擇性地取 代之苯基；G是被選擇性地取代之噚唑基、異噚唑基、„号二 嗤基或咄唑基；R1係為（R2)2n+1(C)n·，η是2 ;每一個R2係各 別地選自於由氫、（CKC4)烷基、R3-以及R、〇-所構成之群 組；並且每一個R3係各別地選自於由氫與（Cl_C4)烷基所構 15 成之群組；其中一個Rkq-C4)烷基基團被（(：1-〇:4)烷氧基所 取代；並且W是被選擇性地取代之嗎福啉基、哌啡基、。底 啶基、吡咯啶基、硫代嗎福琳基、四氫呋喃基、四氫σ底喃 基或是氧雜環丁烷基。 本發明之其他化合物係選自於由下列所構成之群組： 20 甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-。密咬-4-基-σ号唾基）_ 苯氧基]•苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-塔σ井基-σ号σ坐_2_基）_ 苯氧基]-苯氧基}-σ密唆-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-塔啡-4_基-4嗤_2_基）_ 39 200403998 苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[2-(2-氟代-苯基）-噚峻-5—基]-苯氧基卜苯氧 基）-5-(2 -甲氧基-乙基）-0密°定-2，4,6-二嗣， 5-(4-{4-[2-(3-氟代-苯基）-噚峻-5-基]-苯氧基}-苯氧 5 基）-5-(2 -甲氧基-乙基）-嘴σ定-2，4，6-二嗣， 5-(4-{4-[2-(4-氟代-苯基）-嘮唾-5-基]-苯氧基}•苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-。密°定-2，4，6-二S同， 5-(4-{4-[3-(2-氟代-苯基）-異噚唑-5-基]-苯氧基}-苯氧 基）-5-(2 -甲乳基-乙基）-^σ定-2，4,6-二嗣， 10 5-(4-{4-[3-(3-氟代-苯基）-異噚唑-5-基]-苯氧基}-苯氧 基）-5-(2 -甲乳基-乙基）-喊。定-2，4，6-二鋼， 5-(4-{4-[3_(4-氟代-苯基）-異噚唾-5-基]-苯氧基卜苯氧 基）-5-(2_甲乳基-乙基）-σ·σ定-2,4,6-二嗣， 5-(4-{4-[3-(2-氰基-苯基）-異噚唑-5-基]-苯氧基}-苯氧 15 基）-5-(2 -甲氧基-乙基）-。密σ定-2，4，6-二銅， 5-(4-{4-[3-(3-氰基-苯基）-異哼唾-5-基]-苯氧基}-苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[3-(4 -氣基-苯基）-異坐-5-基]-苯氧基}-苯氧 基）-5-(2-甲氧^基-乙基）-。密。定-2,4,6-二嗣， 20 5·(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3 - °密°定-2-基-異〇号。坐-5- 基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-嘧啶-4-基-異哼唑-5-基）-苯氧基]-苯氧基密唆-2,4,6 -二S同； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3 -σ密唆-5-基-異0亏σ坐-5_ 40 200403998 基）-苯氧基]-苯氧基}-喂α定_2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[2-(2-氰基-苯基）-噚唾_5_基]_苯氧基}_苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-°密°定-2,4,6-三酬]; 5-(4-{4-[2-(3-氰基-苯基）-噚唑基]_苯氧基}_苯氧 5 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-°密°定-2,4,6-三明； 5-(4-{4-[2-(4H苯基）ϋ5_基]•苯氧基}_苯氧 基）-5-(2-曱氧基-乙基）-σ密咬-2,4,6-三g同； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(2-哺咬_2_基^号峻-5-基）_ 苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三_ ; 10 %(2_甲氧基-乙基）-5-(4_[4_(2-嘧啶-4-基-噚唑-5·基）_ 苯氧基]•苯氧基}-痛咬·2,4,6-5_Ι ; 5-(2_甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(2•嘧啶-5_基_噚唑_5_基）_ 苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6·三朗| ; 5-(4-{4-[5-(2-氟代-苯基）-噚唑-2_基]_苯氧基}-苯氧 I5 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-。密唆-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[5-(3-氟代-苯基）-噚唑·2_基]_苯氧基}_苯氧 基）-5-(2-曱氧基·乙基）-σ密σ定_2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[5-(4-氟代-笨基）-噚唾_2-基]-笨氧基}_苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-喊咬-2,4,6-三酮； 20 5-(4_{4-[5-(2-氰基-苯基°等唑-2-基]-苯氧基卜苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）密唆-2,4,6_三_ ; 5-(4-{4-[5-(3-氰基-苯基）_噚唾基]_苯氧基苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-口密咬-2,4,6·»三g同； 5-(4-{4-[5-(4-氰基-苯基）-g唑_2_基]_苯氧基苯氧 200403998 基）-5-(2 -甲氧基-乙基）-。密淀-2，4，6-二酿1， 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(5 - °密σ定-2-基-°亏σ圭-2-基）_ 苯氧基]-苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(5-嘧啶-4-基-噚唑-2-基）-5 苯氧基]-苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(5 - °密σ定-5-基-^亏σ坐-2-基）_ 苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-乙乳基-乙基）-5-{4·[4-(4 - 口密°定-2-基-口亏峻-2-基）_ 苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 10 5_{4-[4-(4-嘴σ定-2-基-。亏σ坐-2-基）-苯氧基]-苯氧 基}-5-(四氫-呋喃-2-基甲基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-{4-[4-(4- °密σ定-2 -基峻-2-基）-苯氧基]-苯氧 基}-5-(四鼠-σ辰喃-2-基甲基）-〇密咬-2，4，6-二顚I， (2,4,6-三哼-5-{4-[4-(4·嘧啶-2-基-哼唑-2-基）-苯氧基]-15 苯氧基}-六氫-嘧啶-5-基）-醋酸； (2,4,6-三哼-5-{4-[4-(4-嘧啶-2-基-噚唑-2-基）-苯氧基]-苯氧基六鼠-°密°定-5 -基）-丙酸， 5-(2-曱氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-苯基-噚唑-2-基）-苯氧 基]-苯氧基}嘧啶-2,4,6-三酮； 20 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(4 -苯基-σ亏11坐-2-基）-苯氧 基]-苯氧基}嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[4-(2-氣代-苯基）-。等唾-2 -基]-苯氧基}-苯氧 基）-5-( 2-甲氧基-乙基）_°密σ定-2，4，6-二嗣， 5-(2-乙乳基-乙基）-5-(4_{4-[4-(2-鼠代-苯基）-°亏嗤-2_ 42 200403998 基]-苯氧基}-苯氧基）_嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[4-(3-氟代-苯基$唾_2,基]-苯氧基卜苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-°密〇定-2,4,6-三_ ; 5-(2-乙氧基-乙基）-5-(4-{4-[4-(3-氟代_苯基）-σ号唑-2_ 5 基]-苯氧基}-苯氧基）-σ密咬-2,4,6-三S同； 5-(2-苯甲氧基-乙基）-5-(4-{4-[4-(3-氟代-苯基等唑 -2_基]-苯氧基}-苯氧基）-嘴咬-2,4,6-三_ ; 5-(4-{ 4-[4-(3 -氟代-苯基）-4唾-2-基]-苯氧基}_苯氧 基）-5-(2-經基-乙基）-嘴。定-2,4,6-三酮； 10 5-(4_M·[4-(4-氟代-苯基）-噚嗤-2-基]-苯氧基}-苯氧 基）-5•甲氧甲基-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[4-(4-氟代-苯基）-噚唑-2-基]-苯氧基}-苯氧 基）-5-(2_甲氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-(4-{4-[4-(4-氟代-苯基）-噚唑_2_ I5 基]-本氣基}-苯氧基）-σ密唆-2,4,6-三酮； 2-〇(4-{4-[5-(2-甲氧基·乙基）_2,4,6_三酮基-六氫-嘧 唆_5_基氧]_苯氧基苯基）·噚唑基]-苯甲腈； 2- [2-(4-{4-[5-(2_乙氧基_乙基）-2,4,6-三酮基-六氫-嘧 唆-5-基氧苯氧基苯基）-σ号唑_4_基]_苯甲腈； 3- [2-(4-{4-[5-(2 _甲氧基-乙基）-2,4，6 -三酮基-六氫-口密 °定_5-基氧]-苯氧基}-苯基）-嘮唑-4-基]_苯甲腈； 3-[2-(4-{4-[5-(2-乙氧基-乙基）-2,4,6 -三酮基-六氫-口密 夂5基氧]-苯氧基}-苯基）-今唾_4_基]-苯甲腈； 4_[2-(4-{4-[5-(2-甲氧基_乙基）_2,4,6_三酮基-六氫-嘧 43 200403998 °定-5-基氧]-苯氧基}-苯基）-σγσ坐-4-基]-苯甲猜， 4- [2-(4-{4-[5-(2-乙氧基-乙基）-2，4，6-二嗣基-六鼠-°密 啶-5-基氧]-苯氧基}-苯基）-嘮唾-4-基]-苯甲腈； 5- (2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4·吡啶-2-基-噚唑-2-基）- 5 苯氧基]-苯氧基}-17密唆-2,4,6-二酉同， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(4 -°比°定-2-基-。号σ坐-2-基）-苯氧基]-苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4 -ϋ比唆_3-基-σ亏峻-2-基）_ 苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 10 5-(2-乙氧基·乙基）-5-{4-[4-(4-吡啶-3-基-哼唑-2-基）- 苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5_(2_甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-吡啶-4-基-噚唑-2-基）-苯氧基]•苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(4 -°比咬-4-基-0亏β坐-2·基）· 15 苯氧基]苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5_{4-[4-(4-吡啶-2-基-哼唑-2·基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-吡啶-5-基-噚唑-2-基）-苯氧基]·苯氧基卜嘧啶-2,4,6·三酮； 20 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-吡讲-2-基-噚唑-2-基）- 苯氧基]-苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5_{4-[4-(5 -苯基-口亏峻-2-基）-苯氧 基]-苯氧基}嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5·{4-[4-(5-苯基-噚唑-2-基）-苯氧 44 —:-..····〜 ·;-ι 200403998 基]-苯氧基}°密唆-2,4,6-三_; 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(2_苯基巧唑_5_基）_苯氧 基]-苯氧基}喷唆-2,4,6-三酮；以及 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4_[4-(2-苯基_ σ号唑_5-基）_苯氧 5 基l·苯氧基}嘧啶-2,4,6_三酿I ;或是 此等之藥學上可接受的鹽類。 本發明之其他化合物係選自於由下列所構成之群組： 5-(4-{4-[3·(2-氟代-苯基）_異0号唾_5-基]-苯氧基苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-口密α定·2,4,6-三g同； 1〇 5-(4_{4-[3-(3-氟代-苯基）_異噚唾-5-基]-苯氧基卜苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-σ密唆—2,4,6-三_ ; 5-(4-{4-[3-(4-氟代-苯基）-異噚唑_5-基]_苯氧基卜苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）密σ定_2,4,6-三_ ; 5-(4-{4-[3-(2-氰基-苯基）-異噚唑基卜苯氧基}_苯氧 15 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三_ ; 5-(4-{4-[3-(3-氰基-苯基）-異噚唑基]-苯氧基}-苯氧 基）-5-(2-甲氧基乙基）-嘧啶-2,4,6-三_ ; 5-(4-{4-[3-(4-氰基-苯基）-異噚唑-5-基]-苯氧基卜苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三_ ; 20 5-(2-曱氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-π比。定_2_基-異σ等唾_5_ 基）-苯氧基]-苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三_ ; 5-(2_甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3“比啶_4_基_異哼唑-5· 基）-苯氧基]·苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三蜩； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-吡啶_5-基_異哼唑_5_ 45 200403998 基）-苯氧基]-苯氧基}-°密°定-2,4,6-二酿1， 5-(2-乙氧基-乙基）-5_{4-[4-(3-苯基-異噚唑-5-基）-苯氧 基]-苯氧基}-σ密唆-2,4,6-二嗣， 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3 -苯基-異^亏σ圭-5-基）-苯氧 5 基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮；或 此等之藥學上可接受的鹽類。 本發明之其他化合物係選自於由下列所構成之群組： 5-(4_{4-[5-(2-氟代-苯基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2 -甲氧基-乙基）-°密°定- 2,4,6-二嗣， 10 5-(4·{4_[5_(3-氟代-苯基）-[1，3,4]噚二唑-2_ 基]-苯氧 基卜苯氧基）-5-(2-甲氧基-乙基）·嘧啶·2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[5-(4-氟代-苯基）-[1，3,4]噚二唑-2-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-甲氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4·{4-[5-(2-氰基-苯基 Hl，3,4]噚二唑-2-基]-苯氧 15 基}-苯氧基）-5-(2-曱氧基-乙基）_嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[5-(3-氰基-苯基）-[1，3,4]噚二峻-2-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-曱氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[5-(4-氮基-苯基）-[1，3,4] $ 二唾-2 -基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-甲氧基-乙基）-°密°定-2,4,6-二明， 20 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(5-嘧啶-2-基-[1，3,4]噚二唑 -2 -基）-苯氧基]-苯氧基}-σ密咬-2,4,6-二綱， 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(5-嘧啶-4·基-[1，3,4]噚二唑 -2 -基）-苯氧基]-苯氧基}-σ密唆-2,4,6 -二S同， 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(5-嘧啶-5-基-[1，3,4]噚二唑 46 200403998 -2 -基）-苯氧基]-苯氧基}-σ密唆-2，4,6-二嗣， 5-(4-{4-[5-(2-氟代-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基]-苯氧 基}-苯乳基）-5-(2-甲氧基-乙基）-°密σ定-2，4，6-二嗣， 5-(4-{4-[5-(3-氟代-苯基）-[1，2,4]哼二唑-3-基]-苯氧 5 基}-苯氧基）-5-(2 -甲氧基-乙基）-°密唆-2,4，6 -二酌， 5-(4-{4-[5-(4-氟代-苯基）-[1，2,4]呤二唑-3-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-甲氧基-乙基）-°密。定-2,4,6-三嗣； 5-(4·{4-[5-(2-氰基-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-甲氧基-乙基）_°密°定-2,4,6-三嗣； 10 5-(4-{4-[5-(3-氰基-苯基）_[1，2,4]噚二唑 _3·基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2 -甲乳基-乙基）-°密。定- 2,4,6 -二顧J， 5-(4-{4-[5-(4-氰基-苯基）-[1，2,4]噚二唑-3-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-曱氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-曱氧基-乙基）-5-{4-[4_(5 -。密 σ定-2-基-[1，2，4]σ亏二唾 15 - 3 -基）-苯氧基]-苯乳基} - °密。定-2，4，6 -二嗣， 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4·(5-嘧啶-4-基-[1，2,4]哼二唑 • 3 -基）-苯氧基]-苯乳基} · °密咬-2，4，6 -二闕， 5-(2-曱氧基-乙基）-5-{4-[4-(5-嘧啶-5-基-[1，2,4]噚二唑 -3-基）-苯乳基]-苯氧基}-°密°定-2,4,6-三顔1， 20 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-苯基-[1，2,4]哼二唑-5- 基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三®^ ; 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3 -苯基-[1，2，4]ϋ等二 17坐-5_ 基）-苯氧基]-苯乳基}-0密淀-2,4,6-二3同， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-(4-{4-[3-(3 -氣代-苯基）-[1，2,4]°号 47 200403998 二唾-5-基]-苯氧基}·-苯氧基）-σ·σ定-2，4,6 -二綱， 5-(4-{4-[3-(3-氟代-苯基）-[1，2,4]哼二唑-5-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-甲乳基-乙基）-°密°定-2,4,6-二嗣， 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-鄰-甲苯基-[1，2,4]哼二 5 坐-5 -基）-苯氧基]-苯氧基}-嘴。定-2，4，6 -二嗣， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-鄰-甲苯基-[1，2,4]噚二 tr坐· 5 -基）-苯氧基]-苯氧基} - °密σ定-2，4，6 -二酿1， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-間-甲苯基-[1，2,4]呤二 唾^-基彡-苯氧基卜苯氧基丨-喊唆^/^-二顯！； 10 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-間-甲苯基-[1，2,4]噚二 唾-5-基）-苯氧基]-苯氧基密淀- 2,4,6-二綱， 5_(4-{4-[3-(2-氯代-苯基）-[1，2,4]哼二唑-5-基]苯氧 基}-苯乳基）-5-(2 -甲氧基-乙基）-13¾淀-2,4,6 -二嗣， 5-(4-{4-[3-(2-氯代-苯基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]-苯氧 15 基}-苯氧基）-5-(2 -乙氧基-乙基）-0密咬-2，4，6-二S同， 5-(4-{4-[3-(2-氟代-苯基）-[1,2,4]噚二唑-5·基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-甲氧基-乙基）-°密°定-2，4，6 -二3同， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-(4-{4-[3-(2-氟代-苯基）-[1，2,4]噚 二σ圭-5-基]-苯氧基}-苯氧基）-σ_σ定- 2,4,6 -二S同， 2〇 5-(4-{4-[3_(3-氣代-苯基）-[1，2,4]哼二唑-5-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2 -乙氧基-乙基）-σ密咬-2，4，6-二嗣， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-吡啶-2-基-[1，2,4]噚二唑 -5 -基）-苯氧基]-苯氧基}-^σ定- 2,4,6·二S同， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-吡啶-3-基-[1，2,4]噚二唑 48 200403998 -5 -基）-苯氧基]-苯氧基}-^σ定- 2,4,6 -二S同， 5-(2·乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2,4]哼二唑 -5 -基）-苯氧基]-苯氧基}-ϋ§σ定- 2,4,6 -二綱， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-吡啡-2-基-[1，2,4]呤二唑 5 -5-基）-苯氧基]·苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5·{4-[4-(3-吡畊-2-基-[1，2,4]噚二唑 -5 -基）-苯氧基]-苯乳基}-°密°定- 2,4,6 -二綱； 5-(2 -苯曱氧基-乙基）-5-(4-{4-[3·(2 -氣代-苯基）-[1，2,4] σ号二峻-5 -基]-苯氧基}-苯氧基）-σ密淀-2，4，6 -二嗣， 10 5-(4-{4-[3_(4·氟代-苯基 Hl，2,4]噚二唑-5-基]-苯氧 基卜苯氧基卜^-^-甲氧基-乙基彡-嘴淀^^…-三顔！； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-(4-{4·[3-(4 -氟代-苯基）-[1，2,4]口号 二唑-5-基]-苯氧基}_苯氧基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[3-(2-氟代-苯基）-[1，2,4]哼二唑-5-基]-苯氧 15 基}-苯氧基）-5-(2-羥基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[3-(2-氟代-吡啶-2_ 基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]-苯 氧基}-苯氧基）-5-(2-甲氧基-乙基）-σ·σ定- 2,4,6 -二3同； 5-(2-乙氧基-乙基）-5_(4-{4-[3-(3-氟代-吡啶-2-基）-[1，2,4]$二唾-5 -基]-苯氧基}-苯氧基）-°密唆-2,4,6 -二 20 酮； 5-(4-{4-[3-(2-氟代-苯基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]-苯氧 基}-苯氧基）-2,4,6-二綱基-六氮-°密°定-5 -基]-醋酸， 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-吡讲-3-基-[1，2,4]噚二唑 -5-基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6·三酮； 49 200403998 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(5 -苯基-[1，3，4]11 等二唾-2-基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(5-苯基-[1，2,4]噚二唑-3-基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮；以及 5 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(5-苯基-[1，2,4]呤二唑-3- 基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮；或 此等之藥學上可接受的鹽類。 本發明之其他化合物係選自於由下列所構成之群組： 5_(4·{4-[1·(4-氯代苯基）-1//-吡唑-3-基]-苯氧基}-苯氧 10 基）-5-(2-甲氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4·[4-(1-對-甲苯基-1/7•吡唑-3-基）-本氧基]-本氧基σ定-2，4，6 -三嗣； 5-(2-曱氧基-乙基）-5-{4-[4-(1-(4-氟代苯基）-1//-吡唑 -3-基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶·2,4,6-三酮； 15 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(1-(4-氟代苯基吡唑 -3-基）-苯氧基]-苯氧基}•嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(1-(3-氟代苯基）-1//-吡唑 -3-基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6·三酮； 5-(2-乙氧基·乙基）-5-{4-[4-(1-(3-氟代苯基吡唑 20 -3-基）-苯氧基]-苯氧基}-σ密唆-2,4,6_三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-(3-氟代苯基）-1丑-吡唑 -5-基）-苯氧基]-苯氧基}-σ密咬_2,4,6_三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-(3-氟代苯基）-1//-吡唑 -5-基）-苯氧基]-苯氧基密σ定-2,4,6-三酮；或 50 200403998 此等之藥學上可接受的鹽類。 本發明之較佳化合物係選自於由下列所構成之群組： 5-(4_{4-[4·(2-氟代-苯基）-噚唑·2-基]•苯氧基}-苯氧 基）-5-(2-甲氧基-乙基）_嘧啶_2,4,6_三酮； 5 5-(2-乙氧基-乙基）-5-(4-{4-[4-(2-氣代-苯基）-n号唾_2_ 基]-本氧基}-苯氧基）-σ密咬-2,4,6-三_ ; 5-(4- {4_[4-(4-氟代-苯基）_哼峻-2-基]-苯氧基}-苯氧 基）-5-甲氧基甲基-嘧啶_2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[4-(4-氟代-苯基）-嘮唑-2-基]-苯氧基}-苯氧 10 基）_5_(2-曱氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6_三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-(4·{4-[4-(4·氟代-苯基）_噚唑_2-基l·苯氧基}-苯氧基）-嘧啶_2,4,6_三酮； 2-[2-(4-{4-[5-(2-甲氧基-乙基）-2,4,6-三酮基-六氫-嘧 啶-5-基氧]-苯氧基卜苯基）-噚唑-4-基]-苯甲腈； 15 2-[2·(4-{4-[5-(2·乙氧基-乙基）-2,4,6-三酮基-六氫-嘧 啶-5-基氧]-苯氧基}-苯基）_噚唑-4-基]-苯甲腈； 4-[2-(4-{4-[5·(2-甲氧基-乙基）-2,4,6-三酮基-六氫-嘧 啶-5-基氧]-苯氧基}-苯基）-噚唑-4-基]-苯甲腈； 4- [2-(4-{4-[5-(2-乙氧基-乙基）-2,4,6-三酮基-六氫-嘧 20 啶-5-基氧]-苯氧基卜苯基）-嘮唑-4-基]-苯甲腈； 5- (2-曱氧基-乙基）-5·{4_[4-(4-σ比唆-2-基-σ号嗤-2 -基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-吡啶-2-基-噚唑-2-基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 51 200403998 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4 -。比σ定-4-基-吟唾-2 -基）-苯氧基]-苯氧基}-σ·σ定-2,4,6 -二3同， 5-(2-甲氧基-乙基）_5-{4-[4-(5-苯基-噚唑·2·基）-苯氧 基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(2 -苯基唾-5-基）-苯氧 基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(2-苯基-噚唑-5-基）-苯氧 基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5_(4-{4-[3-(2-氣代-苯基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]-苯氧 10 基}-苯氧基）-5-(2 -甲氧基-乙基）-喂。定-2，4，6-二嗣， 5·(4-{4·[3-(2•氟代-苯基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-甲乳基-乙基）-°密。定- 2,4,6 -二顚I ; 5-(2-乙氧基-乙基）_5-(4-{4-[3·(2-氟代-苯基）-[1，2,4]噚 二唑-5-基]-苯氧基}-苯氧基）-嘧啶-2,4,6-三酮； 15 5-(4-{4-[3-(3-氟代-苯基）-[1，2,4]哼二唑-5-基]-苯氧 基}-苯氧基）-5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6_三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3-吡啶-3-基-[1，2,4]噚二唑 -5-基）-苯氧基]-苯氧基卜嘧啶-2,4,6-三酮； 5_(2_ 乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(3•吡啶-4-基-[1，2,4]嘮二唑 20 - 5 -基）-苯氧基]-苯氧基}-°密。定- 2,4,6 -二嗣， 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(1-(4-氟代苯基）-1//-吡唑 -3-基-苯氧基）-苯氧基]-嘧啶·2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-( 1-(4-氟代苯基）-1//-吡唑 -3-基-苯氧基）-苯氧i基]-。密11定-2，4,6-二明， 52 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(l-(3-氟代苯基）_ 1//-吡唑 -3-基-本氧基）本氧基]密咬_2,4,6-三_ ;以及 5-(2-乙氧基-乙基）-5·{4_[4-(1-(3-氟代苯基）-!//-咣唑 -3-基-本氧基）-苯氧基]密。定_2,4,6_三_ ;或 5 此等之藥學上可接受的鹽類。 本發明亦有關於一種用以治療在一包含人類在内的哺 礼動物體内之一選自於由下列所構成之群組中的病狀的藥 學組成物：結締組織障礙、發炎障礙、免疫/過敏障礙、傳 染病、呼吸疾病、心血管疾病、眼疾、新陳代謝疾病、中 10樞神經系統（CNS)障礙、肝/腎病、再生性健康疾病、胃障 礙、皮膚病以及癌症，該組成物包含一數量如申請專利範 圍第1項的化合物或其一藥學上可接受的鹽類，以及一藥學 上可接受之載劑。 本發明亦有關於一種用以治療一可藉由抑制在一哺乳 15 動物（包含人類在内）體内之一基質金屬蛋白酶來予以治療的 病狀之藥學組成物’該組成物包含一數量在該治療上是為有 效之一具有化學式I的化合物，以及一藥學上可接受之載 劑。 本發明亦有關於一種用以抑制在一哺乳動物（包含人 20 類在内）體内之一基質金屬蛋白酶的方法，其包括對該哺乳 動物投藥以一有效數量之一具有化學式I的化合物。 本發明亦有關於一種在一包含人類在内的哺乳動物體 内之一選自於由下列所構成之群組中的病狀的方法： 締組織障礙、發炎障礙、免疫/過敏障礙、傳染病、呼 53 200403998 吸疾病、心血管疾病、眼疾、新陳代謝疾病、令樞神經系 統(CNS)障礙、肝/腎病、再生性健康疾病、胃障礙、皮膚 病與癌症’以及其他以金屬蛋白酶活性為特徵之疾病，該 方法包含對該哺乳動物投藥以—數量在治療該—病狀上是 為有效之具有化學式!的化合物或其一藥學上可接受的鹽 類0 本毛月亦有關於種用以抑制在一哺乳動物（包含人 在⑴體内之基質金屬蛋白酶或其他於基質分解中所涉及之金 屬蛋白酶的方法，該方法包含對該哺乳動物投藥以_有效量 0之具有化學式1之化合物或其一藥學上可接受的鹽類。 本案發明人，亦已發現有彳能辯識出具有不同金屬蛋白 酶活性（較佳為ΜΜΡ-13抑制活性）之具有化學式〗的抑制 劑。本案發明人所能辯識出之具有化學式！之較佳抑制劑的 群組包括該等選擇性地於抑制MMPd前先抑制ΜΜρ_ΐ3 15者。本發明之化合物亦擁有對於一相關之酵素族群（已知為 複製胞溶素（repr〇lysins)，譬如TACE與軟骨聚集蛋白聚醣 酵素）的選擇性。另一個本案發明人所能辯識出之具有化學 式I之較佳抑制劑的群組包括該等選擇性地於抑制M M p _ 1 與MMP_14前先抑制MMP_13者。另-個本案發明人所能辯 2〇識出之具有化學式1之較佳抑制劑的群組包括該等選擇性 地於抑制MMP-1與12前先抑制MMP-13者。另一個本案發明 人所肖匕辯δ哉出之具有化學式I之較佳抑制劑的群組包括該 等選擇性地於抑制ΜΜΡ-1、12與ΜΜΡ-14前先抑制ΜΜΡ-13 者。另一個本案發明人所能辯識出之具有化學式！之較佳抑 54 200403998 制劑的群組包括該等選擇性地於抑制MMP-1、2、3、7、9 與14前先抑制MMP-13者。本發明之更佳的化合物選擇性地於 抑制MMP-11、2、3、7、9、12與14中任二者或更多者以及哺乳動 物之複製胞溶素（reprolysins)前先抑制MMP-13。 5 本發明亦有關於一用以治療在一哺乳動物個體内具有 以關節軟骨破壞為特徵之形式的醫學病狀，該方法包含對 具有該病狀之個體投以一治療上有效量之一合適的經取代 之嘧啶_2,4,6_三酮，其中該合適的經取代之嘧啶-2,4,6-三酮 會顯出：i)一個約為50之MMP-1 IC50/MMP-13 IC50的比例， 10 以及ii)一個約為50之MMP_14 IC5G/MMP-13 IC5〇的比例；其 中該MMP-1 IC5〇係透過重組細胞MMP-1檢驗而被測定出； 其中該MMP-13 IC5〇係透過重組細胞MMP-13檢驗而被測定 出；以及其中該MMP-14 IC50係透過重組細胞MMP-14檢驗 而被測定出。 15 本發明亦有關於一用以治療在一哺乳動物個體内具有 以關節軟骨破壞為特徵之形式的醫學病狀，該方法包含對 具有該病狀之個體投以一治療上有效量之一合適的經取代 之嘧啶-2,4,6-三酮，其中該合適的經取代之嘧啶-2,4,6-三酮 額外地會顯出：iii)一個約為50之MMP-12 IC50/MMP_13 IC50 20 的比例；其中該MMP-12 IC5〇係透過重組細胞MMP-12檢驗 而被測定出；其中該MMP-13 IC50係透過重組細胞MMP-13 檢驗而被測定出。 本發明亦有關於一用以治療在一哺乳動物個體内具有 以關節軟骨組織破壞為特徵之形式的醫學病狀，該方法包 55 200403998 含對具有該病狀之個體投以一治療上有效量之一合適的經 取代之嘴°定-2,4,6-三酮，其中該合適的經取代之嘴σ定-2,4,6-三酮額外地會顯出：iv)—個約為50之MMP-2 IC50/MMP-13 IC5〇的比例；以及v) —個約為50之MMP-3 IC5〇/MMP-13 5 IC5〇的比例；vi)—個約為50之MMP_7 IC5〇/MMP-13 IC50的 比例；以及vii)—個約為50之MMP-9 IC5〇/MMP-13 IC5〇的比 例；其中該MMP-2 IC5〇係透過重組細胞MMP-2檢驗而被測 定出；其中該MMP-3 IC50係透過重組細胞MMP-3檢驗而被 測定出；其中該MMP-7 IC50係透過重組細胞MMP-7檢驗而 10 被測定出；其中該MMP-9 IC50係透過重組細胞MMP-9檢驗 而被測定出；以及其中該MMP-13 IC50中每一者係透過重組 細胞MMP-13檢驗而被測定出。 本發明亦有關於一用以治療在一哺乳動物個體内具有 以關節軟骨破壞為特徵之形式的醫學病狀，該方法包含對 15 具有該病狀之個體投以一治療上有效量之一合適的經取代 之嘧啶-2,4,6-三酮，其中該合適的經取代之嘧啶-2,4,6-三酮 額外地會顯出一個低於約ΙΟΟηΜ(較佳地係低於約50nM;更 佳地低於約20nm)之MMP-13 IC5G的比例。 此處所使用之術語"進行治療（treating)"是指，使恢復、 20 減輕、抑制（進展），或預防此術語施予處之障礙或病狀，或 是此障礙或病狀之一或更多的症狀。此處所使用之術語"治 療（treatment)"是指，如同剛剛上面所界定之進行治療的行 為。 此處所使用之"結締組織障礙〃是指，譬如退化性之軟 56 200403998 5 10 15 20 組織流失所接續之創傷性關節僖 _即铪告、骨關節炎、骨質疏 症、佩吉特病、人工關節植入物 < ^ fc、牙週病以及齦 炎的障礙。 此處所使用之〃關節軟骨組織破 θ 、、 展疋指造成關節軟骨 組織破壞之結締組織障礙’較佳為關節傷害、反應性關節 炎、急性焦磷酸關節炎（假痛風）、牛皮癖關節炎，或是青少 年之類風濕性關節炎，更佳地為骨關節炎。 此處所使用之"發炎性障礙"是1 疋#日啫如類風濕性關節 炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬關節炎、牛皮癣症、軟骨鈣質 沈著病、痛風、發炎性m隸結腸炎、偈限性迴腸 炎、纖維肌痛以及癌症惡病質（cachexia)的障礙。 此處所使用之"免疫/過敏障礙"是指，諸如器官移植毒 性、過敏反應、過敏性接觸過敏反應、自身免疫障礙（例如 該等與肉芽腫發炎/組織重建（譬如氣喘）相關之障礙卜μ 抑制與結節病等之障礙。 此處所使用之"感染性疾病"（包括該等透過病毒、細 囷、真菌或分支桿菌感染所引起者）是指諸如以下所列之障 礙：敗企性關節炎、AIDS、發燒之障礙；蛋白病毒病、重 症肌無力、瘧疾、敗血症、血液動力學性休克以及敗血性 休克。 骨 鬆
此處所使用之"免疫/過敏障礙"是指諸如以下所列之障 礙·杈性阻基性肺病（包括氣腫）、急性呼吸窘迫症、氣喘、 過氧性齒齦音傷害以及特發性肺部纖維化與其他纖維性肺 病0 57 200403998 此處所使用之〃心臟血管疾病"是指諸如以下所列之障 礙··動脈粥狀硬化（包括動脈粥狀硬化塊狀破裂）；動脈腫瘤 (包括腹部動脈腫瘤與腦部動脈腫瘤）；血性心臟衰竭；心肌 與腦部梗塞；腦中風、腦缺血；凝固與急性反應；心室擴 5張；後缺氧再灌流傷害；血管纖維瘤；血管瘤；以及血管 再狹窄。 此處所使用之"眼病"是指諸如以下所列之障礙：異常 血管新生、眼部血管新生、眼部發炎、錐形角膜病變、修 格連氏乾燥症、近視、眼部角膜結疤、包含濕潤與乾燥形 1〇式之黃斑部退化（包括老化相關之黃斑部退化（ARMD))、增 生性玻璃體視網膜病變以及早產之視網膜病變。 此處所使用之"新陳代謝疾病"是指諸如以下所列之障 礙：糖尿病（包含非胰島素相關之糖尿病、糖尿病之視網膜 病變、胰島素阻抗性、糖尿性潰瘍）。 15 此處所使用之"中樞神經系統（CNS)"是指諸如以下所 列之P早％^ •頭部創傷、脊髓傷害、中樞神經系統之發炎疾 病、神經退化障礙（急性與慢性的）、阿茲海默症、神經系統 之髓鞘脫失性疾病、漢酊頓舞蹈症、帕金森症、周邊神經 病麦、疼痛、服性澱粉血管病變、親神經（n00tr0pic)或認知 0增強、脊知性肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症、偏頭痛、 憂鬱症以及厭食症。 此處所使用之肝/腎病"是指諸如以下所列之障礙··腎 症候群（例如，腎絲球腎炎與腎之腎絲球病）、蛋白尿、肝硬 化以及間質性腎炎。 58 200403998 此處所使用之〃生殖健康障礙〃是指諸如以下所列之障 礙：子宮内膜異位、避孕（男性/女性）、經痛、功能不良性 子宮出金、胎膜與堕胎所致之早產。 此處所使用之"胃障礙〃是指諸如結腸接合障礙與胃潰 5 瘍。 此處所使用之"皮膚障礙"是指諸如以下所列之障礙： 皮膚老化、褥瘡、牛皮癖、濕療、皮膚炎、輕射線傷害、 組織潰瘍、褥瘡之潰瘍、表皮分解性水泡症、異常傷口癒 合（外用與口服配方）、燒傷以及鞏膜。 10 此處所使用之"癌症〃是指諸如以下所列之障礙：固態 癌症（包括直腸癌、胸線癌、肺癌與攝護腺癌）、癌症轉移、 腫瘤長大、腫瘤轉移、口腔與咽之癌症（唇、舌、口腔、咽）、 食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肝以及膽道癌、 胰癌、喉癌、肺癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸 15癌、子宮内膜癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌以及其 他泌尿組織之癌症、眼癌、腦癌以及中樞神經系統相關之 癌症、甲狀腺癌以及其他内分泌腺體之癌症、霍奇金氏病、 非霍奇金氏淋巴瘤、多發性脊髓瘤以及包含白血病之造血 惡性腫瘤，以及包括淋巴細胞的、顆粒球性的以及單核球 20 性之淋巴瘤。 本主體發明亦包括經同位素標定之化合物，其係相同 於該等敘述於化學式I中者，但一或更多原子被取代以具有 一個不同於一般天然發現之原子量與質量數的原子。可被 併入本發明之化合物中的同位素示例包含氫、碳、氮、氧、 59 200403998 磷、氟與氣之同位素，譬如分別為2h、3h、13匸、"c、15匸、 本發明之化合物、其前驅藥以及該等化合物之藥學上 可接受的鹽類，或是該等包含前述同位素及/或其他原子之 5其他同位素之前驅藥的藥學上可接受的鹽類，係包含於本 發明之範嘴内。某些本發明之經同位素標定之化合物，譬 如該等放射性同位素（例如士與！4^被併入者，被用於藥物 及/或基質組織分布檢驗中。經氚化的（亦即3H)以及碳 -14(亦即同位素由於它們在製備與偵測上的容易，是特 1〇 別被偏好的。 再者，以較重同位素（譬如氘，亦即4)的取代可提供某 些治療上之好處，這是源自於較大之代謝穩定性（例如增加 之活體内的半生期或是減少之劑量需求），並且因此在部分 情況下可被優先選用。本發明之具有化學之經同位素標 15定的化合物以及它們的前驅藥，一般而言，可藉由進行已 揭示於以下之流程圖及/或實施例與製備例中的步驟來製 備，其係藉由以一個可輕易獲得之經同位素標定的試劑來 取代一個非經同位素標定的試劑來製備。 本發明亦包含含有具有該化學式之化合物之前驅藥的 20樂學組成物。本發明亦包含治療或預防可藉由抑制基質金 屬蛋白酶或抑制哺乳動物之複製胞溶素（repr〇lysins)而被治療或 預防之障礙的方法，該方法包含投以具有化學幻之化合物的前驅 藥。具有含有自由醯胺基、胺基、羥基、磺醯胺或羧基基團之 化學式I的化合物可被轉換成前驅藥。前驅藥所包括之化合 60 200403998 物係之中有一胺基酸殘基，或一具有2或更多（例如，2、3 或4)個胺基酸殘基之多肽鏈藉由肽鍵被共價地連接至具 化學式I的化合物上的自由醯胺基、胺基、羥基、磺醯胺或& 基基團者。該等胺基酸殘基包含該等20個天然發生之 5 以3個字母符號來標示之胺基酸，而且也包括4-羥基脯胺 酸、經基離胺酸、賴胺素（desmosine)、異賴胺素 isodesmosine、3-甲基組胺酸、降結員胺酸（norvalin)、甘胺 酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸（citrulline)、類脱胺酸 (homocysteine)、高絲胺酸（homoserine)、鳥胺酸（ornithine) 10 以及甲硫胺酸颯。前驅藥亦包含化合物中碳酸酯、胺基γ 酸酯、醯胺與烷基酯藉由前驅藥側鏈之羰基的碳而被共@ 地鍵結至以上化學式I之取代基上者。 一熟知此項技術者將瞭解本發明之化合物在治療各_ 疾病上是有用的。一熟知此項技術者亦將暸解當使用本& 15 明之化合物於一特定疾病之治療時，本發明之化合物可# 各式已存在之用於該疾病之治療劑合併使用。 當用於類風濕性關節炎之治療時，本發明之化合物可 與下列試劑併用：例如TNF-α抑制劑（譬如抗-TNF單株抗體 (諸如infliximab、D2E7與CDP-870)以及TNF受體免疫球分 20 子（諸如恩博;東晶（etanercept))、ICE抑制劑、MEKK1抑制 劑、COX-2抑制劑（諸如賜樂斯（celecoxib)、羅菲可西保 (rofecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)，以及依他昔布 (etoricoxib);低劑量之胺甲葉酸（methotrexate)、lefunimide、 類固醇、維骨素（glucosamines)、顆粒狀胺（chondrosamines)/ 61 200403998 硫酸鹽、加巴噴丁（gabapentin)、A-同效劑、IL-1加工與釋 放抑制劑、1L-1受體拮抗劑（例如肯尼銳特（Kineret®)、 CCR-1 拮抗劑、奎寧（hydroxychloroquine)、d-青黴胺 (d-penicilamine)、金諾芬（auranofin )，或是靜脈或口 服金。 5 本發明之化合物亦可與現有之用於骨關節炎治療的療 劑合併使用。適合被用來併用之試劑包括：標準非類固醇 消炎藥（在以下之文中被稱為NSAID)，譬如匹若卡 (Piroxicam)、待克菲那（diclofenac)、丙酸（例如那普洛仙 (Naproxen)、夫比普洛芬（flurbiprofen)、芬諾普务 10 (fenoprofen)、可多普洛菲（ketoprofen)以及伊普 (ibuprofen))、芬那酸類（fenamates)(例如甲芬那酸 (mefenamic acid)、引朵美洒辛（indomethacin)、蘇林達克 (sulindac )、阿柏腙（apazone)、°比唾酮（pyrazolone)(例如苯 丁唾酮（phenylbutazone))、水楊酸鹽（salicylates)(例如阿斯 15 匹靈）、COX-2抑制劑（諸如希樂葆（Celecoxib)、羅菲可西保 (Rofecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、帕瑞考昔（paracoxib)、 依他昔布（etoricoxib)以及羅菲可西保（rofecoxib))、鎮痛劑 (analgesics)、類固醇、維骨素（glucosamines)、顆粒狀胺 (chondrosamines)/硫酸鹽、加巴喷丁（gabapentin)、A-同效 20 劑、1L-1 process與釋放抑制劑、CCR-1拮抗劑、LTD-4、 LTB_4以及5_LO抑制劑、p-38激酵素（kinase)以及關節内 療法（例如皮質脂酮（corticosteroid))，以及透明質酸 (hyaluronic)(例如 hyalgan 以及 synvisc)。 本發明之化合物亦可與例如下列之抗癌藥劑合併使 62 200403998 用：（endostain)以及（angiostain)，或細胞抑制藥（例如艾黴 素（adriamycin)、達能黴素（daunomycin)、西伯拉丁 (cisplatinum)、依妥派（etoposide)、派立達師（paclitaxel)、 多烯紫杉醇（docetaxel))，以及驗（alkaloids)(例如唯克斯汀 5 (vincristine)與例如胺甲葉酸（methotrexate)。
本發明之化合物亦可與下列藥劑合併使用：心血管試 劑，例如#5離子通道阻斷劑（諸如安脈狄平（amlodipine)以及 尼非待平（nifedipine))、降血脂劑（例如司他汀（statins)(諸如 樂瓦司他汀（lovastatin)、阿托發司他汀（atorvastatin)、普伐 10 他汀（pravastatin)以及欣瓦司他汀（simvastatin))、腎上腺素 (例如都碴若欣（doxazonsin)以及特若辛（terazosin));非泊 (fibrates)、β-阻斷劑、Ace抑制劑（例如卡特普（captopril)、 利欣語普（lisinopril)、福辛普利（fosinopril)、伊那拉普利 (enalapril)以及quinapril)、血管收縮素-2受體拮抗劑 15 (angiotensin-2 receptor antagonist)(例如可悅您（losartan)以 及厄貝沙坦（irbesartan));石肖酸鹽、CCB’s、利尿劑（例如 digitalis)以及血小板凝集抑制劑（platelet aggregation inhibitor)。本發明之化合物亦可與下列藥劑合併使用：牙 斑剝離預防劑（plaque rupture preventitive agent)，例如司他 20 汀（statins)、曰舒（zithromax)、NSAIDs(包括阿斯匹靈）、翰 伯寧（heparin)、urarfarin、阿昔單抗（abciximab)、組織血纖 溶原激活劑（TPA)以及platelet抑制劑。本發明之化合物亦 可與休克治療劑（例如NIF、NHEI’s與CCRIR拮抗劑）合併 使用。 63 200403998 本發明之化合物亦可與下列藥劑合併使用：CNS藥 劑，例如抗憂鬱劑（例如思卓林（sertraline))、抗帕金森氏症 藥（例如迪普寧（deprenyl)、carbadopa、L-度巴（L-dopa)、多 巴胺受體同效劑（例如囉匹尼羅（ropinirole)、協良行錠 5 (pergolide)以及普拉克索（pramipexole)) ; MAOB 抑制劑（例 如希利治林（selegiline)以及 rasagiline)、catechol-0-甲基轉 換峰抑制劑（多加邦（tolcapone))、A-2抑制劑、多巴胺 reuptake抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁同效劑、NK-1抑 制劑、多巴胺同效劑以及神經元型一氧化氮閤酵素 10 (neuronal nitric oxide synthase))以及抗阿海默症藥（例如多 奈旅齊（donepezil)、塔克林（tacrine)、COX-2抑制劑、丙戊 茶驗（propentofylline)或是 metryfonate。 本發明之化合物亦可與骨質疏鬆症藥劑（例如雷洛昔 芬（raloxifene)、屈落昔芬（droloxifene)、lasofoxifene 或是 15 福善美（fosamax)以及免疫抑制劑（例如FK-506以及雷帕黴 素（rapamycin))合併使用。 本發明之化合物亦可與下列藥劑合併使用：用以治療 呼吸疾病的試劑，例如PDE-IV抑制劑、類固醇（例如氟梯 卡松（fluticasone)、安西諸隆（triamcinolone)、亞丁 皮質醇 20 (budesonide)以及貝克每松（beclomethasone))、抗膽鹼藥物 (例如抗乙酿膽驗（ipratropium)) '交感神經刺激劑 (sympathomimetics)(例如沙美特羅（salmeterol)、舒喘靈 (albuterol)以及左旋沙丁胺醇（Xopenex))、解充血藥 (decongestants)(例如非索非那定（fexofenadine)、樂雷塔定 64 200403998 (loratadine)以及仙特敏（certirizine));白細胞三稀 (leukotriene)结抗劑（例如札魯司特（zafirlukast)以及孟魯司 特（montelukast);以及巨大細胞安定劑（例如齊留通 (zileuton)) 〇 5 本發明之化合物亦可與下列用以治療皮膚障礙之藥劑
合併使用：例如瑞婷羅（tretinoin)、異視網酸（isotretinoin)、 類固醇（譬如皮質酮（cortisone)與莫米松（mometasone))、抗 生素（例如四環素（tetracycline))、抗黴菌素（例如克催瑪汝 (clotrimazole)、嘴可納嗤（miconazole)以及氟可那挫 10 (fluconazole))，以及 PDE-IV 抑制劑。
本發明之化合物亦可與下列用以治療糖尿病之藥劑合 併使用··譬如胰島素（包括人類之或人化之胰島素，以及吸 入式胰島素）、酸糖還原酵素抑制劑（aldose reductase inhibitors)、山梨醇去氫酵素（sorbitol dehydrogenase 15 inhibitor)、抗糖尿劑（例如雙胍（biguanides)(諸如二甲二脈 (metformin)));袼列酮（gntazones)、糖解酵素抑制劑（例如 醣祿錠（acarbose)、續醯尿素（suifonyiureas)(諸如格列美 (glimepiride)以及格力匹來（gHpizide));以及嗟唾烧二_ (thiazolidinedi〇nes)(例如匹格列酮（pi〇glitaz〇ne)、羅格列酮 20 (rosigHtazone)以及trogliazone)。較佳組合係有用於治療糖 尿病之副作用，例如視網膜病變、腎病變以及神經病變， 較佳為視網膜病、變。 L實施方式】 較佳實施例之詳細說明 65 200403998 下面之反應流程圖說明本發明之化合物的製備。除非 另有指明，在該等反應流程圖中之X、A、Υ、B、G、W、 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 以及 R9 中之每一者，以 及後續之討論係如以上所界定的。 5 合成途徑1
66 200403998 合成途徑2
fr—G-W 67 200403998 合成途徑3
68 200403998 合成途徑4
69 200403998 徑 途 成 合
P λ—Μ
P λ. • Β GIw yl A -:-Yli
-GI1W 70 XIX200403998 成途徑6
Λ
ο
XVIII 合成途徑1提及以-個二步驟合成由具有化學式ν之化 合物製備出具有化學幻之化合物。參考合成途，一具 5有化學式1之化合物係藉由使具有化學式IV之化合物（其中 L1與L2係為離去基團，例如f氧基、乙氧基、苯氧基或氣 代，較佳為乙氧基）與一具有化學式In(H2NC〇NH^之尿素 於一強鹼存在下之極性溶劑中反應所製備而得。合適之鹼 包括甲氧化鈉、乙氧化鈉以及甲氧化鎂，較佳為乙氧化鈉。 適σ之，谷劑包括醇類（譬如乙醇）或四氫呋喃，較佳為無水乙 醇。前述之反應可於一個約2(rc至約9(rc之溫度下被進 行，k佳為約50°C至約65°C。前述之反應可被進行歷時一 丰又介於約15分鐘至約16小時之時間。 該具有化學式IV之化合物係藉由使具有化學式ν之化 15合物（其中L3係為離去基團，例如鹵代、p-甲苯基磺氧（OTs) 或甲基石黃氧（OMs)，較佳為鹵代，最佳為氣或溴）與一具有 化學式Π(亦即，具有化學式H-X-Y-B-G-W的化合物）之化合 71 200403998 物於一個鹼存在下之極性溶劑中反應所製備而得。合適之 溶劑包括二甲基甲醯胺（DMF)、醇類（例如乙醇）或是四氫呋 喃，較佳為乙醇。前述之反應可於一個約20°C至約90°C之 溫度下被進行，較佳為約50°C至約65°C。前述之反應可被 5 進行歷時一段介於約15分鐘至約16小時之時間。 具有化學式V之化合物可以此技術中所熟知之各種方 式來製成，例如載述於PCT專利公開案WO 98/58925中或已 綜述於書籍 The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D· Lednice and L. A. Mitscher，Volume 1，pages 167 to 277 10 中，以及該書籍中之參考資料的。以上被引為參考用之公 開案與申請案之每一者在此係以其整體被併入本案以為參 考資料。 具有化學式III之化合物係商業上可獲得的，或透過熟 知此項技術者所知之方式來製備。 15 具有化學式II(H-X-Y-B-G-W)之化合物係商業上可獲 得的，或透過熟知此技術者所知之方式來製備，或是藉由 合成途徑5之該等方法來製備。 合成途徑2論及一種以一個三步驟合成由具有化學式 VI或VII之化合物來製備具有化學式I之化合物。參考合成 20 途徑2，一具有化學式I之化合物係藉由使具有化學式IX之 化合物與一合適之驗以及一合適之R1引入劑（introducing agent)在一溶劑存在下反應所製備而得。合適之驗包括氫化 鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶或是三乙醇胺，較佳 為氫化鈉。合適之R1引入劑包括具有化學式R1!/之化合物 72 200403998 (其中L係為鹵代、p_甲苯基石黃氧（〇ts)或甲基磺氧（〇ms)， 較佳為鹵代，最佳為氣或溴）；或是烷基化劑（例如 Eshenmoser’s鹽、環氧化物或適當地被取代之親電子性的氮 雜環丙烷）。合適之溶劑視所使用之鹼而定，但可被選自於 5 Ν，Ν·二甲基甲醯胺、四氫呋喃、丙烯腈或水。前述之反應 可於一個約0°C至約30。(：之溫度下被進行，較佳為約2(rc至 約25 C。前述之反應可被進行歷時一段介於約15分鐘至約 16小時之時間。 一具有化學式IX之化合物係藉由使具有化學式vm之 10化合物與一具有化學式III(H2NCONH2)之尿素於一強鹼存 在下之極性浴劑中反應所製備而得。合適之鹼包括甲氧化 鈉、乙氧化鈉以及甲氧化鎂，較佳為乙氧化鈉。適合之溶 劑包括醇類（譬如乙醇）或四氫呋喃，較佳為無水乙醇。前述 之反應可於一個約20°c至約90°c之溫度下被進行，較佳為 15約50°C至約65°c。前述之反應可被進行歷時一段介於約15 分鐘至約16小時之時間。 一具有化學式VIII之化合物係藉由使具有化學式¥1之 化合物（其中L1與L2係為離去基團，例如甲氧基、乙氧基、 苯氧基或氣代，較佳為乙氧基，並且其中L3係為一離去基 20團，例如鹵代、&甲苯基磺氧（〇Ts)或曱基磺氧（0Ms)，較 佳為鹵代，最佳為氣或溴）與一具有化學式„(亦即，具有化 學式H-X-Y-B-G-W的化合物）之化合物於一個鹼存在下之 極性洛劑中反應所製備而得。合適之驗包括甲氧化鈉、乙 氧化鈉、碳酸鉀以及氫化鈉；較佳為乙氧化鈉。適合之溶 73 200403998 劑包括二甲基甲醯胺、醇類（例如乙醇）或是四氫咬喃，較佳 為乙醇。前述之反應可於一個約2〇 t：至約90°C之溫度下被 進行，較佳為約50°C至約70°C。前述之反應可被進行歷時 #又介於約15分鐘至約16小時之時間，較佳為約3小時。此 5型怨之反應係進一步地以J. B. Niederl and R. T. R〇th J Soc·，62, 1154(1940)中之方法來闡述。 另擇地，一具有化學式VIII之化合物亦可根據載述於 M. Campbell_et al., Aust. J. Chem.. 45, 2061(1992)中之步 驟，在一合適之催化劑（較佳地為醋酸铑存在下，由一 10具有化學式VII之化合物（其中L1與L2係為離去基團，例如甲 氧基、乙氧基、苯氧基或氣代，較佳為乙氧基）所製備而得。 具有化學式VI與VII之化合物係商業上可獲得的，或可 根據熟知此技術所習知之方式輕易地由可容易獲得之起始 物來獲得。譬如，具有化學式VII之化合物可根據D. w. 15 Peace et al·，Synthesis, 658 (1971)中之方法來製備。 具有化學式III(H2NCONH2)之化合物係商業上可獲得 的，或可根據熟知此項技術者所習知之方式來製備。 合成途徑3提及一另擇之具有化學式I之化合物的製 備；特別地是指該等其中又為_0-或-OCHr之化合物的製 20備。參照合成途徑3，一具有化學式I之化合物（其中X為-〇-) 可根據0· Mitsonubu (Synthesis, 1(1981))，藉由使一具有化 學式XI之化合物與一合適之具有化學式h〇-A_ y_B-g_ w的 化合物反應而獲得。 一具有化學式I之化合物（其中X係為-OCH2-)可藉由使 74 200403998 一3具有化學式XI之化合物與一具有化學式 L3CH2-A-Y_B_G-W(其中L3係為一離去基團，例如鹵代、 甲苯基石頁氧（01^)或甲基磺氧（0MS)，較佳為齒代，最佳為 氣或溴）的烷基化劑，在一合適之鹼存在下的合適溶劑中反 5應而被獲得。合適之溶劑包括丙婦月奢、N，N_二甲基甲酿胺 或四氫呋喃。合適之鹼包括氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡 啶或是三乙醇胺。前述之反應可於一個約〇t：至約5〇t：之溫 度下被進行，較佳地為約2〇艺。前述之反應可被進行歷時 ^又介於約15分鐘至約16小時之時間。 10 具有化學式XI之化合物可根據j. A. Vida et aL. J. Med. £ll^，17, 732 (1974)之方式由一具有化學式χ之化合物來 製備。 具有化學式X之化合物可藉由使一具有化學式ΧΙ之化 合物在一合適之烷基化劑與一溶劑存在下與一合適之鹼反 15應來製備，譬如載述於Biehl以β/. J. Het· Chem.· 23, 9 (1986)中的。合適之驗包括氫化鈉、碳酸钾、碳酸鈉、三乙 胺、吡啶或是三乙醇胺，較佳為三乙醇胺。合適之烷基化 劑包括具有化學式R1!/者（其中L4係為鹵代、p_甲苯基磺氧 (OTs)或甲基磺氧（〇Ms)，較佳為鹵代，最佳為氯或溴）；或 20是烧基化劑（例如Eshenmoser’s鹽、環氧化物或適當地被取 代之親電子性的氮雜環丙烷）。合適之溶劑視所使用之鹼而 定’但可被選自於N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、丙烯腈 或水。前述之反應可於一個約〇它至約3〇°c之溫度下被進 行，較佳為約20°C至約25°C。前述之反應可被進行歷時一 75 200403998 段介於約15分鐘至約16小時之時間。 具有化學式XII之化合物係商業上可獲得的，或是可輕 易地被熟知此項技術者根據綜述於書籍The Org^mV CMmistry^of Drug Synthesis, D. Lednice and L. A. Mitscher, 5 volume 1，pages 167 to 277中，以及該書籍中所引用之參考 資料來製備。 合成途徑4論及又一另擇之具有化學式丨之化合物的製 備。參照合成途徑4，一具有化學式〖之化合物可透過在一 個鹼存在下，使一具有化學式XIV之化合物與一具有化學式 ίο 的化合物反應來獲得。合適之鹼包括被連 接至聚合物之鹼，諸如被連接至聚苯乙烯之•氮雙環 [4·4·0]癸-5-烯（PTBD)。合適之溶劑包括醇類（譬如乙醇、甲 醇以及丁醇）、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或丙烯腈，較佳地 為揲水之丙烯腈。前述之反應可於一個約20°C至約901：之 15溫度下被進行，較佳為約50°C至約65°C。前述之反應可被 進行歷時一段介於約15分鐘至約16小時之時間。 具有化學式XIV之化合物係透過在一惰性溶劑下使一 具有化學式X之化合物與一合適之溴化劑（譬如Br2或 BivPhsP)反應來製備。合適之溶劑包括水（在一合適之驗， 2〇例如水性氫氧化鈉存在下）、醋酸、丙烯腈或二甲基甲醯 胺軚佳為水。前述之反應可於一個約〇它至約4〇。〇之溫度 下被進行，較佳為約2(TC至約35t：。前述之反應可被進行 歷時一段介於約15分鐘至約16小時之時間。 另擇地，具有化學式〗之化合物（其中χ係為或 76 200403998 -SCH2-，或是X係為〉S〇2、>so、-so2ch2-，或是-SOCH2-) 可藉由於一合適之鹼存在下之合適的溶劑中，使一具有化 學式X之化合物與一合適之具有化學式（S-A-Y-B-G-W)2或 (S- CH2-A-Y-B-G-W)2的二硫化物反應來製備。合適之鹼包 5 括氫化鈉、碳酸钟、三乙胺、°比咬或是三乙醇胺。前述之 反應可於一個約20°C至約70°C之溫度下被進行，較佳為約 20°c。前述之反應可被進行歷時一段介於約15分鐘至約16 小時之時間。 具有化學式（S-A-Y-B-G-W)2 或（S-CH2-A-Y-B-G-W)2 的 10 二硫化物可藉由熟知此項技術者所習知之氧化方法，由對 硫醇來製備。 具有化學式X之化合物係商業上可獲得的，或可藉由合 成途徑3之方法來製成，或可根據熟知此項技術者所習知之 15 方式來製備。 一熟知此項技術者亦將瞭解被註記為Rl與 -X-A-Y-B-G-W之側鏈可以一單元來加入，如同已被討論於 以上之合成途徑1-4中的，或是可以分離之分子來添加，例 如X-A接續以一第二單元L，-Y_b_g_w的添加，其中l，係為 2〇 一合適之離去基團。此類方法係為該等熟知此項技術者所 習知的。 合成途徑5描述具有化學式_χ_Α_Y_B_G_W之側鏈單元 (被用於製備合成途m-4中之具有化學式⑷化合物）的製 備。參照合成途徑5，一具有化學式χν之化合物（其令 77 200403998 >(C=0)-C1)可透過使一具有化學式XVI的化合物（其中-X-P 是>(C=0)-0H)與一氯化劑反應來製備。適合之氯化劑包括 亞硫醯二氯或磷氧氯化物。一具有化學式X V之化合物（其中 X，係為-OH、-SH、>NHR5、_CH2OH、-CH2SH、-CH2 NHR5 5 或-SO2NHR5)可藉由在該等一般熟知此技術者通常所知 的，以及書籍 Greene and Wuts, “Protecting Groups in Organic Svnthesis/YJohn Wiley & Son Press，2nd Ed)中所提 及的條件下，使一適當之具有化學式XVI(其中X-P係為 -OH、-SH、>NHR5、-CH20H、-CH2SH、-CH2NHR5或-S02NHR5 10 之保護形式）之化合物與一保護基團移除劑反應來製備。 具有化學式XVI之化合物（其中Y係為-0-、-S-、 -CH20-、_CH2S-、>NR6、-CH2NR6-或-S02NR6-)可藉由於一 適合之鹼與催化劑存在下之極性非質子酸中，使一具有化 學式XVII(其中Μ是Βι:或I)之化合物與一具有化學式 15 W-G-B-Y-H的化合物反應來製備。適合之驗包括鹼金屬之 碳酸鹽或氫氧化鹼，較佳地為碳酸鉀。適合之催化劑具有 銅（0)催化劑，較佳地為精緻粉末化之青銅（copper bronze)。合適之溶劑包含二甲基甲酷胺或是1-甲基-2-α比洛 啶酮。前述之反應可於一個約80°C至約140°C之溫度下被進 20 行。前述之反應可被進行歷時約6至24小時。 另擇地，具有化學式XVI之化合物（其中Y係為-〇-、 -S-、-CH20-、-CH2S-、>NR6、-CH2NR6-或晒S02NR6-)可藉 由於一適合之鹼、鉑（0)催化劑與一合適之配位基存在下之 合適的溶劑中，使一具有化學式XVII(其中Μ是Br、I或三氟 78 200403998 甲基磺酸鹽（TfO))之化合物與一具有化學式W-G-B-Υ-H的 化合物在Buchwald與Hartwig’s條件下反應來製備。合適之 鹼包括一驗氧化物鹼，較佳地為第三丁基氧化鈉。合適之 催化劑包含Pd2(dba)3。合適之配位基包含三芳基膦配位 5 基，較佳地為三（鄰-甲苯基）膦。合適之溶劑包含一乙醚的 溶劑，較佳地為二氧己環（dioxane)。前述之反應可於一個 約40°C至約l〇〇°C之溫度下被進行。前述之反應可被進行歷 時約1小時至約48小時。此等條件被綜述於dwgew. C/2em· Α/.五叹/. 1998, 3 7, 2046'2067,並且係為該等一般熟知此技 10 術者所習知的。 另擇地，具有化學式XVI之化合物（其中Y係為-0-、 -S-、-CH20-、-CH2S-、>NR6、-CH2NR6·或-S02NR6·)可藉 由於氧氣氛圍下之一銅催化劑、4埃分子筛以及一合適之三 級胺鹼存在下之合適的溶劑中，使一具有化學式XVII(其中 15 Μ是B(0H)2)之化合物與一具有化學式W-G-B-Y-H的化合 物反應來製備。合適之催化劑包括醋酸銅（II)。適合之鹼包 括三乙胺或吡啶。適合之溶劑包括二氯曱烷、二曱基硫氧 化物或四氫呋喃。前述之反應可於一個約10°C至約50°c之 溫度，較佳地為約23°C下被進行。前述之反應可被進行歷 20 時約6小時至約72小時。 具有化學式XVI之化合物（其中Y係為-CH20-、 -CH2S-、-CH2[N(R)6]-或-so2[n(r6)]·，以及其中 _Χ·Ρ係為 -OH)可透過一個三步驟反應由一具有化學式XVI之化合物 (其中X-P係為-C0R、其中R係為烷基或芳基）來製備。首先 79 200403998 具有化學式XVI之化合物（其中-X-P係為-OH)可藉由在一甲 醇與水之混合物中，使一具有化學式XVI之化合物（其中X_P 係為-OCOR，其中R係為一烷基或芳基）與一合適之鹼（諸如 氫氧化鹼，較佳為氫氧化鋰）透過該等熟知此技術者所習知 5 之酯水解條件來製備。第二，該具有化學式XVI之化合物（其 中X-P係為-OCOR，其中R係為一烷基或芳基）可藉由所謂之 Baeyer Villager氧化條件（其為一典型之有機轉換並且為一 般熟知此技術者所習知），使一具有化學式XVI之化合物進 行反應來製備。第三，具有化學式XVI之化合物（其中X-P 10 係為-COR，其中R係為一烷基或芳基）可藉由於一合適之鹼 存在下之極性非質子性溶劑中，使一具有化學式XVII之化 合物（其中x_p係為-COR以及Μ為F)與一具有化學式 W-G-B-Y-H之化合物反應來製備。合適之鹼包括鹼金屬氫 化物鹼，較佳地為氫化鈉。合適之溶劑包含二甲基甲醯胺 15 或四氫呋喃。前述之反應可於一個約0°C至約140°C之溫度 下被進行。前述之反應可被進行歷時約1小時至約24小時。 具有化學式XVI之化合物（其中Y係為-CH20-、 -CH2S-、-CH2[N(R)6]·或-S02[N(R6)]-，以及其中 Χ·Ρ 係為 >NR5)可透過一個二步驟反應由一具有化學式XVII之化合 20 物（其中X-P係為-COR，其中R係為烷基或芳基）來製備。首 先，具有化學式XVI之化合物（其中Y係為-CH20-、-CH2S-、 -CH2[N(R)6]-或-S02[N(R6)]-，以及其中-X-P係為〉NR5)可藉 由所謂之Curtius重排（rearrangement)，使一具有化學式XVI 之化合物（其中，X-P係為-COR，其中R係為烷基或芳基）進 80 200403998 行反應來製備。該Curtius重排為一典型之有機轉換並且為 一般熟知此技術者所習知。第二，具有化學式χνι之化合物 (其中X-P係為-COR ’其中R係為一烧基或芳基）可藉由於一 合適之驗存在下之極性非質子性溶劑中，使一具有化學式 5 XVII之化合物（其中X-P係為-COR以及]v[為F)與一具有化學 SW_G-B-Y-H之化合物反應來製備。合適之鹼包括鹼金屬 氫化物鹼，較佳地為氫化鈉。合適之溶劑包含二甲基甲醯 胺或四氫吱喃。前述之反應可於一個約0它至約i 40之溫 度下被進行。前述之反應可被進行歷時約1小時至約24小 10 時。 具有化學式XVI之化合物（其中γ係為>s〇2、>s=〇、 -CH2SO- ' -CH2S02-、-soch2-或 _so2ch2·)可藉由使該相對 應之具有化學式XVI(例如，其中γ係為_s_、·0Η2ι或-Sch2-) 之低氧化態的化合物與一合適之氧化劑於一合適之溶劑下 15反應來製備。合適之氧化劑包括一過氧酸，較佳地為過醋 酸，或一有機過氧化物，較佳地為間_氯過氧苯甲酸，或是 第三丁基過氧化物。合適之溶劑包括二氯甲烷或第三丁 醇。前述之反應可於一個約-1(rc至約3(rc之溫度下被進 行。前述之反應可被進行歷時約1小時至約8小時。 20 具有化學式XVI之化合物（其中Y係為-OCH2-、- SCH2- 或-[N(R)6]CH2_)可藉由於一合適之驗存在下之極性非質子 性溶劑中’使一具有化學式χνπ之化合物（其中Μ是 L-CH2·，其中L是鹵代、甲磺醯氧（Ms〇)或甲苯磺醯氧（Ts〇) 與一適當之具有化學式W-G-B-Y-H的化合物（其中γ係為 81 200403998 -Ο-、-Sj>NR6)反應而被製備出。合適之鹼包括鹼金屬碳 酸鹽，較佳地為礙酸_，或碳酸铯。合適之溶劑包含二甲 基甲醯胺或四氫吱喃。前述之反應可於一個約23它至約80 °C之溫度下被進行。前述之反應可被進行歷時約1小時至約 5 24小時。 具有化學式XVI之化合物（其中γ係為〉c=〇或_ch=CH-) 可透過於一催化劑存在下之合適的溶劑中，使一具有化學 式XVII之化合物（其中Μ係為-B(OH)2、-ZnBr、-ZnCl或三烧 基錫）與一具有化學式W-G-B-Y-Z的化合物（其中z係為鹵 10代，較佳地為C卜Br或I)反應而被製備出。合適之催化劑包 括一鉑或鎳催化劑，較佳地為Pd(pph3)4。合適之溶劑包含 甲苯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二甲基硫化物。前述之 反應可於一個約23°C至約1HTC之溫度下被進行。前述之反 應可被進行歷時約1小時至約2 4小時。該前述之反應可藉由 15 一個銅鹽（譬如碘化銅（I)或溴化銅（I))之存在而被促進。 具有化學式XVI之化合物（其中γ係為可透過於 一合適之鹼與催化劑存在下之合適的溶劑中，使一具有化 學式XVII之化合物（其中M係為鹵代或三氟甲基磺酸鹽）與 一具有化學式W-G-B-Y-H的化合物反應而被製備出。適合 20之鹼包括三烷基胺鹼，較佳地為三乙胺。合適之催化劑包 括一鉑之催化劑，較佳地為Pd(PPh3)4。合適之溶劑包含四 氫夫南或一甲基甲醯胺。前述之反應可於一個約至約 60 C之溫度下被進行。前述之反應可被進行歷時約丨小時至 約24小時。 82 200403998 一個通常熟知此技術者將認可的是，具有化學式XVI 之化合物（其中Y係為__CH2CH2-)可透過於一合適之鉑催化 劑存在下之合適的溶劑中，使前提之具有化學式XVII之化 合物（其中Y是-CH=CH-或-CeC-)與一還原劑反應而被製備 5出。合適之還原劑包括在室壓至50psi之氫氣。較佳之催化 劑疋位於焦炭上之始。合適之溶劑包含甲醇或乙酸乙酯。 前述之反應可於一個約20°C至約50°C之溫度下被進行。前 述之反應可被進行歷時約1小時至約24小時。 具有化學式XVII之化合物（其中P是一如同界定於 10 Greene and Wuts，supra之適宜之保護基團）不是商業上可獲 得的、已知的，就是可透過該等一般熟知此技術者所知之 方法由商業上可獲得之起始物來製備出。 合成途徑6載述具有化學式XVIII之化合物（其中X係為 -〇CH2-、SCH2-或-[n(r5)]ch2-)之製備。具有化學式 XVIII 15 之化合物係合成途徑1中之具有化學式IV之化合物（其中R1 是氫）。參照合成途徑6，具有化學式XVIII之化合物（其中 L1與L2是離去基團，譬如甲氧基、乙氧基、苯甲基氧或氣 代，較佳地為乙氧基）可藉由於一適宜之鹼與溶劑存在下， 使一具有化學式XIX之化合物（其中L1與L2係如以上所界定 20 之離去基團）與一具有化學式W-G-B-Y-A-X-H之化合物（其 中X是-0-、-S-或〉NR5)反應而被製備出。適宜之鹼包括一 驗金屬氫化物鹼，較佳地為氫化鈉。適宜之溶劑包括一醇 類溶劑、四氫吱喃或二甲基甲醯胺。前述之反應可於一個 約-20°C至約50°C之溫度，較佳地為約〇°c至約23°C下被進 83 200403998 行。則述之反應可被進行歷時約1小時至約24小時。 有化干式I之本質上為驗性的化合物可與各式無機 與有機酸形成廣泛之各式不同的鹽類。雖然為了能對動物 予以投藥，此等鹽類必須是藥學上可接受的，通常在實用 5上所期望的是，一開始先由反應混合物中純化一具有化學 式I之化合物成為一藥學上無法被接受的鹽類，並且接而藉 著以驗試劑之處理簡單地轉換後者回復成自由鹼化合物， 並且繼而將自由鹼轉換成為一藥學上可接受之酸加成鹽。 本發明之鹼化合物的酸加成鹽可透過以實質地等量之經選 10擇之然機物或有機酸（配於一水性之溶劑介質或配於一適 宜之有機溶劑，例如甲醇或乙醇中）來處理該鹼化合物而輕 易地製備出。在小心地揮發掉溶劑之後，該所欲之固態鹽 即可被獲得。 要被使用來製備本發明之鹼性化合物的藥學上可接受 15之酸加成鹽的酸，係為該等會形成非毒性酸加成鹽者，該 非毒性酸加成鹽，亦即包含藥學上可接受之陰離子的鹽 類，譬如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸 鹽或硫酸氫鹽、填酸鹽或酸式填酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、 檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀 20 酸鹽、順-丁烯二酸鹽、反-丁烯二酸鹽（fumarate)、葡萄糖 醛酸鹽、蔗糖鹽（saccharate)、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽以及 雙烴萘酸鹽（pamoate)[亦即，1,1’-伸甲基-雙_(2_羥基·3-萘酸 鹽）]等鹽類。 具有化學式I之本質上為酸性的化合物可與各式藥學 84 200403998 上可接受的％離子形成驗趟。卜耸 — 乂峨1 此#鹽類之不例包括鹼金屬 或鹼土金屬並且特別地係為鈉與鉀鹽。這些鹽類係皆藉由 傳統之技術來製備。要被使用來製備本發明之藥學上可接 叉之鹼鹽的試劑，係為該等會與此處載述之具有化學式！之 5酸性化合物形成非毒性驗鹽者。該等非毒性驗鹽包括衍生 自例如藥學上可接受之陽離子，如鈉、鉀、鈣與鎂等者。 該等鹽類可輕易地藉由以一含有所欲之藥學上可接受之陽 離子的水性溶液來處理相對應之酸性化合物，並且接而揮 發所得之溶液至乾燥（較佳地係在減壓下）而被製備出。 1〇 另擇地，它們亦可藉由將酸性化合物之較低的烷醇溶 液與所欲之驗金屬氧化物混合在一起，並且接而以如以往 相同之方式揮發所得之溶液至乾燥。不論在那一種情況 中，試劑之化學劑量數量係較佳地被使用，俾以確保反應 之完全度與最大之產物產率。 15 生物分析 具有化學式I之化合物或其藥學上可接受的鹽類（在以 下之本文中被稱為本發明之化合物）抑制金屬蛋白酶或哺 乳類複製胞溶素（reprolysins)之能力，以及因此證明它們在治 療以金屬蛋白酶活性為特徵之疾病上的有效性，可藉由下 20 列活體外與活體内檢驗測定來顯示。 MMP分折 MMP-13選擇性抑制劑可透過經由下述之MMP螢光測 試篩選本發明之抑制劑，以及挑選該等具有100或更高之 MMP-X/MMP-13抑制IC5〇比值與少於1〇〇 nM之效力 85 200403998 (potency)的試劑來予以鑑定，其*ΜΜρ_χ是指一或更多其 他之MMPs。 此處所使用之非選擇性的膠原蛋白酶抑制劑，除非另 有提及，指的是會顯現少於100倍之MMp_13酵素活性比起 5 MMP-X酵素活性的選擇性，或是多於1〇〇 nM(如同已藉由得 自下述之MMP-13與MMP_X螢光測試之…⑼所界定的）效力 的試劑。 膠原蛋白酶抑制劑抑制膠原蛋白酶活性之能力在此技 術領域中係已為熟知的。有關許多化合物對一特定MMPi 10抑制程度在此技術領域中係早有文獻紀錄，並且該等熟知 此項技術之人士將瞭解如何統合不同之分析結果成為此處 所報導之分析。下面之分析可被用來鑑定出基質金屬蛋白 酶抑制劑。 人·類膠原蛋白醃 15 人類重組膠原蛋白酶係以胰蛋白酶來予以活化。胰蛋 白酶之數量可依每一批膠原蛋白酶β1來作最佳化調整，但 是一典型之反應使用下面之比值：5吨之胰蛋白酶/每1〇〇 gg之膠原蛋白酶。胰蛋白酶與膠原蛋白酶可在室溫下被培 養歷時10分鐘，接而一個超過5倍（5〇 mg/1〇 mg胰蛋白酶） 20 之大豆胰蛋白酶抑制劑被加入。 抑制劑之母液（lOmM)可在二甲亞颯中製備並且接著使 用下面之流程來予以稀釋： 1〇mM…—>120^M…>12μΜ…>1.2μΜ…—>0·12μΜ 每一濃度之25毫升接而可以三次重複方式被添加入一 86 200403998 個96井之氟石培養盤之合適的井中。在添加酵素與基質之 後，抑制劑之最終濃度可為一個1:4之稀釋。正控制組（酵 素，無抑制劑）可被設定於D7-D12井中，並且負控制組（無 酵素，無抑制劑）可被設於D1-D6中。 5 膠原蛋白酶-1可被稀釋至240ng/ml並且繼而25μ1可被 添加至該氟石培養盤之適宜之井中。在該分析中之膠原蛋 白酶的最終濃度可為60ng/ml。 基 質 (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)可於 10 二甲亞颯中被製成一 5mM之母液，並且繼而在分析緩衝液 中被稀釋至20μΜ。該分析可藉由在氟石培養盤之每一井中 添加50μ1之基質以得到一個ΙΟμΜ之最終濃度而被啟動。 螢光讀取（360nm激發，460nm發射）可於時間0以及繼而 每20分鐘間隔來進行。該分析可於室溫下以一個3小時之典 15 型分析時間來進行。 繼而，空白組與含有膠原蛋白酶之樣品的螢光對時間 圖可被繪製出來（由三重複測定所得之數據被平均）。一個提 供良好訊號（至少超過空白組樣品5倍）的時間點以及位於曲 線之一線性部位的時間點（通常約120分鐘）可被選定俾以決 20 定IC5〇的值。該零時間可被用來作為在每一濃度之每一化合 物的空白組，並且這些值可由120-分鐘之數據中被減掉。 數據可被繪製成抑制劑濃度對％控制（抑制劑除以單獨膠原 蛋白酶之螢光X 100)。IC50可由給予一個50%控制之訊號的 濃度來決定。 87 200403998 假使IC5〇被報導為少於0.03μΜ，則該等抑制劑可於 0·3μΜ、0·03μΜ以及0·003μΜ之濃度下被分析。 明膠酶（ΜΜΡ-2)之抑制 人類重組72kD明膠酶（ΜΜΡ-2,明膠酶Α)可以使用ImM 5 對-胺苯基-醋酸銀（取自於配於0.2N NaOH中之一剛配置的 100mM母液）而於4°C被活化歷時16-18小時，溫和地搖晃。 10mM之抑制劑的二甲亞颯母液可使用下列流程，於分 析緩衝液（50mM TRIS、ρΗ7·5、200mM NaC卜 5mM CaCl2、 20μΜ ZnCl2以及0.02% BRIJ-3 5(vol./vol.))中被依序稀釋： 10 lOmM……>120μΜ……>12μΜ……>1·2μΜ……>0.12μΜ 當有需要時，進一步之稀釋可依此相同流程來進行。於每 一個分析中，每一化合物之一最少為4個之抑制劑濃度被執 行。每一濃度之25μΐ接而被添加入一個黑色96井之U形底的 氟石培養盤盤之三重複井中。當最終之分析體積為1〇〇μ1 15 時，抑制劑之最終濃度可能是一個進一步1:4稀釋的結果（亦 即，30μΜ……>3μΜ……>0·3μΜ……>0·03μΜ等）。一空白組 (無酵素、無抑制劑）以及一個正酵素控制組（有酵素，無抑 制劑）亦可以三重複方式來製備。 被活化之酵素可於分析緩衝液中被稀釋至100ng/mL， 20 每井25μ1可被添加至該氟石培養盤之適宜之井中。在該分 析中之最終的酵素濃度可為25ng/ml(0.34nM)。 一 個 5mM 之基質 (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亞石風母液 可於分析緩衝液中被稀釋至20μΜ。該分析可藉由添加50μ1 88 <稀釋基質來產生一具有10μΜ基質的最終分析濃度來啟 動。在時間零時，螢光讀取（320nm激發；390nm發射）可馬 上被進行，以及接續之讀取可於每隔15分鐘時被進行（讀取 係、於至溫下以Perseptive Biosystems CytoFluor Multi-Well 5 Reader來進行而得到處於90單位的結果）。 該酵素與空白組之螢光的平均值可相對於時間而被繪 製出。位於此曲線之直線部位的初期時間點可被選定來決 定iCw。每一個化合物在每一次稀釋的零時間點可由較後之 日夺間點予以減去，而且數據接著被表示為酵素控制之百分 1〇 比（抑制劑螢光除以正酵素控制螢光χΙΟΟ)。數據可被繪製 成抑制劑濃度相對於酵素控制之百分比。IC5G可被界定成給 予一個50%之正酵素控制之訊號的抑制劑濃度。 基質裂解素（MMP-3)活性之抑制 人類重組基質裂解素（MMP-3，基質裂解素-1)可以使用 15 2mM對-胺苯基-醋酸銀（取自於配於0.2N NaOH中之一剛 配置的lOOnM母液）而於37°C被活化歷時20-22小時。 l〇mM之抑制劑的二甲亞颯母液可使用下列流程，於分 析緩衝液（50mM TRIS、pH7.5、150mM NaC卜 10mM CaCl2 以及0.05% BRIJ_35(vol./vol.))中被依序稀釋： 20 lOmM……>120μΜ……>12μΜ……>1.2μΜ……>0.12μΜ 當有需要時，進一步之稀釋可依此相同流程來進行。於每 一個分析中，每一化合物之一最少為4個之抑制劑濃度被執 行。每一濃度之25μ1接而被添加入一個黑色96井之U形底的 氟石培養盤之三重複井中。當最終之分析體積為1〇〇μ1時， 89 200403998 抑制劑之最終濃度可能是一個進一步1:4稀釋的結果（亦 即，30μΜ……>3μΜ……>0.3μΜ……>0·03μΜ等）。一空白組 (無酵素、無抑制劑）以及一個正酵素控制組（有酵素，無抑 制劑）亦可以三重複方式來製備。 5 被活化之酵素可於分析緩衝液中被稀釋至200ng/mL， 每井25μ1可被添加至該氟石培養盤之適宜的井中。在該分 析中之最終的酵素濃度可為50ng/ml(0.875nM)。 一個 10mM之基質（Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu_Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)的二甲亞礙母液可於分析緩衝液中 10 被稀釋至6μΜ。該分析可藉由添加50μ1之稀釋基質來產生 一具有3μΜ基質的最終分析濃度來啟動。在時間零時，螢 光讀取（320nm激發；390nm發射）可馬上被進行，以及接續 之讀取可於每隔15分鐘時被進行（讀取係於室溫下以 Perseptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Reader來進行 15 而得到處於90單位的結果）。 該酵素與空白組之螢光的平均值可相對於時間而被繪 製出。位於此曲線之直線部位的初期時間點可被選定來決 定IC 5 〇。每一個化合物在每一次稀釋的零時間點可由較後之 時間點予以減去，而且數據接著被表示為酵素控制之百分 20 比（抑制劑螢光除以正酵素控制螢光X 100)。數據可被繪製 成抑制劑濃度相對於酵素控制之百分比。IC5G可被界定成給 予一個50%之正酵素控制之訊號的抑制劑濃度。 人類92kD明膠酶（MMP-9)之抑制 92kD明膠酶（MMP-9)活性之抑制可使用 90 200403998
Mca-Pro-Leu-Glu-Dpa-Ala-Arg-NH2基質，於如同上述用於 人類膠原蛋白酶（MMP-1)抑制之相似的條件下被分析出。 人類重組92kD明膠酶（MMP-9,明膠酶B)可以使用ImM 之對-胺苯基-醋酸銀（取自於配於0.2N NaOH中之一剛配置 5 的ΙΟΟηΜ母液）而於37°C被活化歷時2小時。 10mM之抑制劑的二甲亞颯母液可使用下列流程，於分 析緩衝液（50mM TRIS、pH7.5、200mM NaC卜 5mM CaCl2、 20μΜ ZnCl2以及0.02% BRIJ-35(vol./vol·))中被依序稀釋： lOmM……>120μΜ……>12μΜ……>1·2μΜ……>0.12μΜ 10 當有需要時，進一步之稀釋可依此相同流程來進行。於每 一個分析中，每一化合物之一最少為4個之抑制劑濃度被執 行。每一濃度之25μ1接而被添加入一個黑色96井之U形底的 氟石培養盤之三重複井中。當最終之分析體積為1〇〇μ1時， 抑制劑之最終濃度可能是一個進一步1:4稀釋的結果（亦 15 即，30μΜ.....>3μΜ.....>0.3μΜ.....〉〇·〇3μΜ等）。一空白組 (無酵素、無抑制劑）以及一個正酵素控制組（有酵素，無抑 制劑）亦可以三重複方式來製備。 被活化之酵素可於分析緩衝液中被稀釋至l〇〇ng/mL， 每井25μ1可被添加至該氟石培養盤之適宜的井中。在該分 20 析中之最終的酵素濃度可為25 ng/ml(0.27nM)。 一個 5 mM之基質（Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的二甲亞石風母液可於分析緩衝液中被稀釋至2〇μΜ。該 分析可藉由添加50 μΐ之稀釋基質來產生一具有1〇 μΜ基質 的最終分析濃度來啟動。一個零時之螢光讀取（320nm激 91 200403998 發；390nm發射）可馬上被進行，以及接續之讀取可於每隔 15分鐘時被進行（讀取係於室溫下以Perseptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Reader來進行而得到處於90單位的 結果）。 5 該酵素與空白組之螢光的平均值可相對於時間而被繪 製出。位於此曲線之直線部位的初期時間點可被選定來決 定IC5〇。每一個化合物在每一次稀釋的零時間點可由較後之 時間點予以減去，而且數據接著被表示為酵素控制之百分 比（抑制劑螢光除以正酵素控制螢光χίοο)。數據可被繪製 10 成抑制劑濃度相對於酵素控制之百分比。ic5G可被界定成給 予一個50%之正酵素控制之訊號的抑制劑濃度。 ΜΜΡ·13之抑制 人類重組ΜΜΡ-13可以使用2mM ΑΡΜΑ(對-胺苯基-醋 酸銀）於37°C下被活化歷時1.5小時，並且可於分析緩衝液 15 (50mM Tris、ρΗ7·5、200mM 氯化鈉、5mM 氯化鈣、20μΜ 氯化鋅、0.02% brij)中稀釋至400mg/ml。一個具有96井之 氟石培養盤之每一個井中添加25μΐ之經稀釋的酵素。在分 析中，該酵素繼而可藉由以1:4之比值添加抑制劑與基質被 稀釋，俾以得到一個lOOmg/ml之最終的分析濃度。 20 10mM之抑制劑母液可於二曱亞颯中製備，並且接而於 分析緩衝液中隨著每一次抑制劑稀釋流程被稀釋，以作為 人類膠原蛋白酶（MMP-1)之抑制用：每一濃度之25μ1可以三 重複方式被添加至氟石培養盤中。在分析中之最終濃度可 為 30μΜ、3μΜ、0·3μΜ，以及 0·03μΜ 〇 92 200403998 基 質 (Dnp-Pro-Cha_Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)可被 製備來用於人類膠原蛋白酶（MMP-1)之抑制，並且50μ1可被 添加至每一井中，俾以得到一個為1〇μΜ之最終的分析濃 5 度。螢光讀取（360nm激發；450發射）可於時間0以及1小時 中之每5分鐘被進行。 正控制組可由酵素與基質來組成（無抑制劑），以及空白 組係僅由基質所夠組成。 隨著每一個人類膠原蛋白酶（MMP-1)之抑制，IC5G的值 10 被測定出來。假使IC5〇被報導為少於0·03μΜ，則抑制劑可 於0·3μΜ、0·03μΜ以及0·003μΜ之最終濃度下被分析。 膠原蛋白薄膜ΜΜΡ-13分析 大鼠型態I的膠原蛋白可以14C醋酸酐來予以放射性標 記（T. E. Cawston and A. J. Barrett，Anal· Biochem.，99, 15 340-345(1979))，而且被用來製備含有經放射性標記之膠原 蛋白薄膜的 96 井培養盤（Barbara Johnson-Wint，Anal. Biochem·, 104，175· 181(1980))。當一含有膠原蛋白酶之溶 液被添加至井中時，該酵素會將展開之不溶解的膠原蛋白 裂解，並且因此使其可溶。膠原蛋白酶之活性可能是直接 20 地正比於已溶解之膠原蛋白的數量，並且當於一標準閃爍 計數器（scintillation counter)中測量時係透過釋放至上層澄 清液之放射活性的比例來測定。因此，膠原蛋白酶抑制劑 可能是相對於沒有抑制劑存在之控制組，會減少釋出之放 射活性數量的化合物。此分析之一特殊的具體例可於下面 93 200403998 詳述。 下列步驟可被使用來測定利用膠原蛋白作為一基質時 MMP-13相對於MMP-1之化合物的選擇性。重組之人類 proMMP-13或是proMMP_丨可根據以上描述之步驟予以活 5化。經活化之MMP_13或MMP-1可使用緩衝液（5〇mMTds、 PH7.5、150mM NaC卜 lOmM CaCl2、ΙμΜ ZnCl2、〇·〇5〇/0
Brij-35、〇·〇2% 疊氮化鈉）稀釋至 〇 6jIg/nU。 配置於二甲亞颯中之測試化合物的母液（丨〇mM)可被製 備出。溶於Tris緩衝液中之測試化合物可被稀釋成〇.2、2〇、 10 20、2〇〇、2000以及20000 nM。 ΙΟΟμΙ之適合的藥物稀釋液與⑼叫丨之經稀釋之酵素可 被滴入一個含有使用"C-膠原蛋白標記之膠原蛋白薄臈的 96井培養盤的井中。最終之酵素濃度可為〇3 gg/mi，而最 後之藥物濃度係為〇·1、i 〇、1〇、1〇〇、1〇〇〇 。每一藥物 15濃度與控制可以三重複方式予以分析。三重複控制亦可用 於沒有酵素存在或在沒有任何化合物存在之酵素的條件 下。 該等培養盤可於37 °C下被培養一段時間，以使得 30-50%之可獲得之膠原蛋白可被溶解。該時間長短可藉由 20計算在各個不同時間點之額外的控制組井來決定。在大部 分之情況下，大約9小時之培養被需求。當分析充分地進行 之後，上層澄清液可由每一個丼中被移離且於一計數器中 予以計數。可由每一樣品以及％釋出（由僅具有酵素且無抑 制劑的井中計算出）減去背景計數（藉由不帶有酵素之井中 94 200403998 的計數來決定）。將每一個點之三重複值予以平均，並且數 據被繪製成百分比釋出相對於藥物濃度。IC5〇可由獲得5〇% 之膠原蛋白（經放射標記的）釋出抑制的點而被測定。 為測定在經軟骨組織調控之培養基中的活化膠原蛋白 5酶的單位（idenUty)，可使用膠原蛋白作為一基質來進行分 析（經軟骨組織調控之培養基含有不同選擇性之膠原蛋白 酶活性以及抑制劑）。經軟骨組織調控之培養基可於膠原蛋 白發生分解期間來予以收集，並且因此可能足以代表造成 膠原蛋白崩解之膠原蛋白酶。分析可如上述的來進行，除 10 了不使用重組MMP—13或重組MMP-1之外，經軟骨組織調控 之培養基可為酵素之來源。 篮J於牛（Bovine)鼻子羞骨之經IL_丨諉發的歛骨醪原|白 分解 此分析可使用牛（Bovine)鼻子軟骨人工培養物，此人工 15 培養物一般是被用於測試各式化合物於抑制不論是IL -1所 誘發之蛋白聚糖（proteoglycan)分解或IL-1所誘發之膠原蛋 白分解上的效力。bovine Nasal軟骨是一種非常類似於關節 軟骨組織的組織。此組織可被利用之原因在於其：（1)非常 類似於關節軟骨組織、（2)可輕易地獲得、（3)是相當勻相的 20 以及（4)在經IL-1刺激後是以可預測之動力學進行分解。 此分析之二個變化例可被用來分析化合物。該二變化 例可獲得相似之數據。該二變化例被記載於下： 蠻化例1 三管之牛（Bovine)鼻子軟骨（大約2mm直徑X l.5mm長） 95 200403998 可被置於一個24井之組織培養盤中的每一井。lml之無血清 培養基可被加入每一井中。化合物可被製備成配於二甲亞 颯之10nM母液，並且繼而於無血清培養基中被大致稀釋成 最後的濃度，例如50、500以及5000 nM。每一濃度可以三 5 次重複地進行分析。 人類重組IL-loc(5ng/mL)(IL-l)可被添加至三重複控制 井中以及每一含有藥物的井中。三重複控制井亦可被設定 於未添加藥物也未添加IL-1處。該培氧基可被移離，並且 含有1L-1之新鮮培氧基以及合適之藥物濃度係於第6、12、 10丨8與24天，或是有需要的話每3-4天被添加進去。於每一時 間點所移離之培氧基可被儲存於_2〇 °C以利後續分析之 用。當位於只有IL_1之井中的軟骨已幾乎被再吸收時（約第 21天），即可驟停實驗。培氧基可被移離並儲存。在每一時 間點之取自每一井中之等分樣品（100μ1)可被倒出，使用木 15 瓜蛋白酶（Papain)予以吸收並且繼而分析羥基脯胺酸之含 ϊ。自每一數據點以及每一個三重複所計算之平均值減去 背景羥基脯胺酸（不具有IL-1與無藥物之井的平均）。數據接 而被表示成IL-1單獨平均值之一百分比，並被繪製出來。 ic5〇可由此圖中決定。 變化例2 實驗之設置一直到第12天可與上面變化例1所述的相 同。在第12天時，取自於每一井之經調控的培養基可被移 離並冷凍。繼而lml之含有〇.5pg/ml胰蛋白酶經磷酸鹽緩衝 之鹽液可被添加至每一井中並且於37°C下繼續培養歷時48 96 200403998 小時。在胰蛋白酶中培養48小時之後，該pBs溶液可被移 離。PBS/trypsin溶液以及先前二時間點（第6與12天）之等量 (50μ1)樣品可被倒出、被水解並予以測定羥基脯胺酸成分。 由母一數據與每一個三重複之計算之平均值中減去背景經 5基脯胺酸（不具有1L-1與不具有藥物之井的平均）。該數據接 著被表示成IL-1單獨平均值之一百分比，並被緣製出來。 ICw可由此圖中決定。在此變化例中，該實驗之時間歷程大 大地被縮短。在IL-1刺激12天後，歷時48小時之胰蛋白酶 之添加可能釋放任何已藉由膠原蛋白酶活性予以破壞，但 10尚未由膠原蛋白基質中被釋出之型態II的膠原蛋白。在缺乏 IL-1刺激下，胰蛋白酶之處理可能只產生在軟骨人工培養 物中膠原蛋白分解之低背景標準。 TNF生成之抑制 該等化合物或其藥學上可接受的鹽類在抑制Tnf生成 15上之能力或欠缺能力，可由系列活體外分妍夾顧士 : 人類單核細胞分折 人類單核細胞可使用一步驟之Ficoll-hypaque分離技術 由經抗凝之人類血液中被純化出。該等單核細胞可以二價 陽離子在Hanks平衡鹽液（HBSS)中被洗滌三次，並且於含有 20 1〇/〇之BSA之HBSS中被再懸浮成密度為2xl06/ml。可使用 Abbott Cell Dyn 3500分析儀測定之微分計數指出，在此等 製備中，所有細胞中之17至24%分佈為單核。 180 μΐ之細胞懸浮液可被等量分配至平底96井培養盤 (Costar)。化合物與LPS( 100ng/ml之最終濃度）之添加可得到 97 200403998 一個為200 μΐ之最終體積。所有條件可以三重複方式執行。 於37°C下在一經濕潤之C02培養器中培養1小時之後，培養 盤可被移離並且被離心（以大約25〇xg離心10分鐘），並且移 開上層清液，且使用R&DELISA套組分析TNFα。 5 聚集蛋白聚糖酶分析 取自骨關節軟骨組織之原始豬軟骨細胞可藉由連續之 胰蛋白酶與膠原蛋白酶消化接續以膠原蛋白酶消化隔夜來 純化，並且可以每井為2χ105個細胞被平板接種至48井之培 養盤中（在塗覆有第I型膠原蛋白之培養盤中，具有5 pCi/35 10 ml 35S (1000 Ci/mmol)的硫）。細胞被允許於37°C下之一具有 5%C02氛圍中，將標記併入其蛋白聚糖基質中（大約一週）。 在開始分析之前一夜，軟骨細胞單層可於DMEM/1 % PSF/G中被洗滌二次，並且繼而被允許於新鮮之EMEM/1% FBS中被培養隔夜。隔天早上之軟骨細胞可於DMEM/1% 15 PSF/G中被洗滌一次。當進行稀釋時，最後之洗滌液可被允 許停留於培養器之培養盤上。 98 200403998 各個培氧基與稀釋可如下表中載述的來製備。 控制組培氧基 單獨DMEM(控制組培氧基） IL-1培氧基 DMEM + IL-1(5 ng/ml) 藥物稀釋 製備所有化合物之10 mM的母液（配於DMSO中）。 於96井之培養盤中製備溶於DMEM之每一化合物的 一 100 μΜ母液。儲存於冰箱中隔夜。 隔曰以DMEM(帶有IL-1)進行系列稀釋至5 μΜ、500 nM以及 50 ηΜ。 由井中吸出最後之洗滌液並且添加取自於以上稀釋 所得之50 μΐ化合物至位於48井培養盤中之適宜井 中的450 μΐ之IL-1培氧基。 最終之化合物濃度等於500 ηΜ、50 ηΜ以及5 ηΜ。 所有樣品以三重複方式完成（在每一培養盤中具有 控制組與單獨IL-1之樣品） 可將培養盤貼以標籤，並且只有培養盤中内部之24井 可被使用，在該等培養盤中之一個，許多欄可被標明為IL-1 (無藥物）以及控制組（無IL-1、無藥物）。該等控制攔可被週 5 期性地計算以觀視35S·蛋白聚糖之釋放。控制組與IL-1培氧 基可被添加至井中（450 μΐ)，接著添加化合物（50 μΐ)，俾以 啟動該分析。培養盤可於37°C下，以一個5%之C02氛圍來 予以培育。 當藉由培氧基樣品之液體閃爍計數（LSC)來評估時，在 10 40-50%釋出時（當取自IL-1培氧基之CPM為控制培氧基之 4-5倍時），可終止分析（9-12小時）。培氧基可由所有井中被 移離並被置於閃爍管中。閃爍可能會增加，並且可獲得放 射性計數（LSC)。為使細胞層溶解，500 μΐ之木瓜蛋白酶 (papain)消化緩衝液（0.2 M Tris、pH 7.0、5 mM EDTA、5 mM 15 DTT以及1 mg/ml之木瓜蛋白酶）可被添加至每一井中。具有 消化液之培養盤可於60°C下被培育隔夜。隔日可由培養盤 移離細胞層，並置入閃爍管中。閃爍可能繼而會增加，並 且對樣品計數（LSC)。 99 200403998 由存在於每一井中之總計數所釋出之計數的百分比可 被測定出。三重複之平均值可藉由於每一井中減去控制組 背景值來獲得。化合物抑制之百分比可能係基於〇%抑制 (100之總計數）之IL-1樣品。 5 在以上分析之至少一個中，本發明之經測試之化合物
全部具有少於1〇〇μΜ，較佳地少於ΙΟΟηΜ之IC5〇。某些較佳 之化合物的群組對於各式MMPs或ADAMa擁有不同之選擇 性。一群較佳化合物具有對MMP-13之選擇活性係超過對 MMP-1之選擇活性。另一群較佳化合物具有對MMP-13之選 10 擇活性係超過對MMP-1、MMP-3以及MMP-7之選擇活性。 另一群較佳化合物具有對MMP-13之選擇活性係超過對 MMP-1、MMP-3、MMP-7以及MMP-17之選擇活性。另一群 較佳化合物具有對MMP-13之選擇活性係超過對MMP-1、 MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9 以及 MMP-14之選擇活 15 性。另一群較佳化合物具有對MMP-13之選擇活性係超過對 MMP-12以及MMP-14之選擇活性。 為了對哺乳動物，包含人類進行投藥，以及為了抑制 基質金屬蛋白酶，各式傳統之投藥路徑可被運用，包括口 月艮、非口服的（譬如，靜脈内、肌肉或皮下）、頰的、肛門的 20 以及局部的。一般而言，本發明之化合物（在本文後面亦被 已知為活性化合物）將以每日約0· 1與25 mg/kg要被治療之 個體體重的劑量被投藥，較佳地為約0.3至5 mg/kg。較佳 地，該活性化合物將被口服地或非口服地來予以投藥。然 而，部分在劑量上的變化可能需要視要被治療之個體的條 100 ZU0403998 件而顯現。負責投藥之人士，在任何情況下，可決定用於 該個體之合適劑量。 本發明之化合物可以廣泛各式之不同的劑型來予以投 藥’一般而言，本發明之藥學上有效之化合物可以介於約 5 5.0wt.%至7〇wt·%之濃度水平存在於此等劑型中。 用於口服投藥時，含有各式賦形劑（譬如微晶體纖維 素、檸檬酸鈣、碳酸鈣、磷酸二鈣以及甘胺酸）之藥錠可與 各式崩解化試劑（譬如澱粉，以及較佳地為玉蜀黍澱粉、馬 鈐薯澱粉，或木薯澱粉）、粒狀結合劑（諸如聚乙烯基吡咯啶 10酮（P〇1yvinylpyrrolidone)、蔗糖、明膠以及亞拉伯膠）一起 使用。此外，潤滑劑（諸如硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉以及滑石） 通常係非常有用於製錠用途。一類似型態之固態組成物亦 可被使用作為凝膠嚢中之填充劑；較佳之有關於此之材料 亦包括蔗糖或奶糖以及高分子量之聚乙二醇。當口服投藥 15需要水性懸洋液及/或沖劑（elixir)時，活性成分可與各式甜 味或芳香劑、調色劑或染料併用，並且若有需求，乳化及/ 或懸浮劑，與稀釋劑（例如水、乙醇、丙二醇、甘油以及各 式類似之此等的組合）可被一起併用。在動物之情況中，該 等添加劑可被有效地含於動物飼料或飲水（呈一個 20 5-5000ppm，較佳為25至5〇〇ppm之濃度）中。 用於非腸這投藥（肌肉内、腹膜内、舌下以及靜脈内用 途）時，無菌之具有活性成分之注射液通常可被製備。不論 是配於芝麻油或花生油或水性丙二醇之本發明的治療化合 物溶液係可被使用。該等水性溶液應被適宜地調控或緩 101 200403998 衝，較佳呈一大於8之pH值，若有需要並且使該液體稀釋劑 成等珍壓的。該等水性溶液可適用於靜脈内注射用途。該 等油性溶液可適用於骨關節内、肌肉内以及舌下注射用 迷。在热囷環境下之此等溶液的製備，可藉由熟習此項技 5術之人士所熟知之標準藥學技術而輕易地達成。在動物之 情形中’在動物之情形中，化合物可以約〇. 1至5〇 mg/kg/ 天（有效地為0·2至10 mg/kg/天）之劑量水平來予以肌肉内地 或舌下地投藥（在一單一劑量或最多區分為3次之劑量中）。 本發明之活性化合物亦可被配製成一腸道組成物，譬 10如栓劑或灌腸劑（retention enemas)(譬如，包含傳統之栓劑 基質’例如可可油或其他之甘油酯）。 供鼻内投藥或藉由吸入之投藥時，本發明之活性化合 物可便利地透過下列形式來輸送：一個可由病人來擠壓或 打氣之唧筒噴霧容器中之一溶液或懸浮液，或是源自於一 15壓縮器或一噴霧器之氣溶膠（伴隨使用一合適之推進物，諸 如二氣氟甲烷、三氣氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或 其他合適之氣體。在一經壓縮之氣溶膠的情況中，劑量單 位可藉由提供-傳送一計量數量的值來決定。該壓縮器或 噴務盗可含有該活性化合物之一溶液或懸浮液。供一吸入 20益或吹樂器用之膠囊與套管（例如由明膠所製成）可被配製 成包s本發明之一化合物之一粉末狀混合⑯，以及一合適 之粉末基質，譬如蔗糖或澱粉。 仏局邛眼部投藥時，對於欲影響之眼睛可利用直接敷 用呈一例如眼藥水、氣溶膠、膠或軟膏之配方形式，或可 102 200403998 摻入膠吳（諸如’聚-2-經基乙基甲基丙稀酸甲醋與其它的共 聚物），或親水性之聚合物_蔽物（shield)中。該等物質 亦可以一接觸晶狀體（1叫或藉由一局部儲存器或以—結 膜下配方來被應用。 5 1共眼眶内投藥時’-個無菌之具有活性成分之注射液 通常可被製備。配於一水性溶液或懸浮液之本發明的治療 化合物溶液（粒子尺寸小於10微米）係可被使用。該等水聽 液應被適宜地調控或緩衝，較佳呈一介於5與8之PH值，若 有而要亚且使該液體稀釋劑成等渗壓的。該等水性溶液可 10適用於靜脈内注射用途。小量之聚合物可被添加俾以增加 黏度或供持久之釋放用（譬如纖維質之聚合物、葡聚糖、聚 乙二醇或藻酸）。該等溶液可適用於眼眶内注射用途。在無 囷壞境下之此等溶液的製#，可藉由熟習此項技術之人士 所熟知之標準藥學技術而輕易地達成。在動物之情形中， 15化合物可以約0.1至5〇mg/kg/天（有效地為0.2il0mg/kg/天） 之劑量水平來予以眼眶内地投藥（在一單一劑量或最多區 分為3次之劑量中）。 如同其他之投藥途徑以及此處所載述之相對應的劑 型，要被用於口服投藥之劑型亦可適宜地被配製來提供活 2〇性成分之控制…持久-及/或延遲的釋放。典型地，此等包 括延遲釋放之口服旋、膠囊與多微粒，以及會預防活性成 刀於病人月中釋放與吸收並且加速腸輸送末端至胃（亦 即，在腸中）之包有腸溶衣之藥錠與膠囊。其他典型之口服 劑型可包括持續-釋放之口服錠、膠囊以及在歷經一拉長時 103 200403998 間（譬如，一段24小時的時間）中以一受控制之方式提供活性 成分之系統性的輸送。在需要或預期有活性成分之快速釋 放處，一受控制-釋放之口服劑型可被製備成一快速溶解錠 之形式，其較佳地亦包括該活性成分之高溶解鹽形式。 5 下面之實施例說明本發明化合物之製備。熔點係未經 校正的。NMR數據被紀錄為百萬分之一（δ)，並且係參照於 源自樣品溶劑（除非另有指明，否則為氘氯仿）之氘鎖定訊 號。商業化試劑在沒有進一步純化下被使用。層析指的是 使用32-63mm之矽凝膠來執行並且在氮氣壓力條件下所進 10 行之色層分析。室溫或周遭溫度是指20-25°C。為求方便並 使產率最大化，所有非水性反應係於一氮氣氛圍中進行。 在減壓或真空下之濃度意指使用一旋轉式揮發器。 製備例1 : 2-(4-(4-甲氧基笨氧基）笨基-4-三氟甲烷磺醯基氧畤唑 15 4-(4-氮基笨氧基）-甲氣基苯 配於二曱基乙醯胺中之4-甲氧紛（24.6g，198mmol)、4-氟代苯甲腈（24.0g，198mmol)以及石炭酸舒（32.8g，238mmol) 係於150°C下被加熱歷時5小時。經冷卻之混合物係以醋酸 乙酯與水來稀釋。分離之有機層係以水與溴水予以洗滌並 20 且以硫酸鎂來乾燥。過濾與濃縮使得到一黃色固體，其由 乙醇中被再結晶出來，俾以得到42.6g之呈一白色固體之4-氰基苯基-4’-甲氧基苯基醚。GC-MS(m/z，EI) : 225[M]+。 200403998 4-(4-甲氫某茉氡基）笨醯胺 配於甲烷磺酸（32.7g)中之4-(4-氰基苯氧基）-甲氧基苯 (7.66g，34mmol)與水（6.13g，340mmol)被加熱至 80°C 歷時 16 小時。經冷卻之混合物被倒入冰/水中，並且在攪拌1小時 5 候，收集固體並以空氣乾燥而生成8.4g之呈一白色固體之 4-(4-甲氧基苯氧基）苯醯胺。GC-MS(m/z，EI) : 243[M]+。 U2-氣代乙醯基V4-(4-曱氧基笨氣某）策醯胺 4-(4-甲氧基苯氧基）苯醯胺（8.34g，34.3mmol)以及氣乙 酷氯（19.4g，171mmol)係於100°C下一起被加熱歷時2小 10 時。經冷卻之混合物係以醋酸乙酯與己烷來稀釋。在室溫 下攪拌1小時之後，收集固體而得到8.98g之呈一淡橘色固 體之N-(2-氣代乙醯基）-4-(4-甲氧基苯氧基）苯醯胺。 GC-MS(m/z，EI) : 320[M]+。 2-(4-(4-甲氣某笨氣基）茉基-4-羥基峄唑 15 N-(2-氯代乙醯基）-4-(4-曱氧基苯氧基）苯醯胺（5.63g， 17.6mmol)係於二氯曱烷中以4A分子篩（8.8g，粉末狀的）被 攪拌。在30分鐘之後，添加連接至聚苯乙烯（經以 2%DVB(Fluka)交聯的)(8.13g @ 2.6meq/g, 21.2meq)之 1，5,7-三氮雙環[4.4.0]癸-5-烯。在長於1小時之後，藉由矽 20 藻土過濾該混合物並且經濃縮之該過濾液生成3.77g之呈 一黃色固體之2-(4-(4_甲氧基笨氧基）苯基-4-羥基哼唑。 GC-MS(m/z，EI) : 283[M]+。 1-(4-(4-曱氧基茉氣某）茉基-4-三氟甲烷磺醯基氧噚唑 配於二氯曱烷中之2-(4-(4-甲氧基苯氧基）苯基-4-羥基 200403998 哼唑（3.76g， 13.3mmol)在0 °C下以2,6-二甲基吡啶 (2,6-lutidine)(4.28g，39.9mmol)，接續以三氟甲基石黃酸酐 (triflic anhydride)(7.5g，26.6mmol)來予以處理。在 2 小時之 後，添加矽凝膠至反應混合物中，並於真空下移除溶劑。 5 被吸附於矽凝膠上之產物被層析，而生成4.28g之2-(4-(4-甲氧基苯氧基）苯基-4-三氟甲烷磺醯基氧哼唾。 GC-MS(m/z，EI) ·· 415[M]+。
製備例2A : 5-(2-乙乳基-乙基）-口密口定-2,4,6 -二嗣 10 添加鈉金屬（8.6g，0.38mmol)至乙醇（375ml)中，並在室 溫下攪拌該混合物直到成為勻相。添加丙二酸二乙酯（60g， 0.3 8mmol)，接著添加溴乙基乙醚（57.4g，0.3 8mmol)。在迴 流同時攪拌歷時3小時之後，冷卻混合物至室溫並於真空中 濃縮。所得之物質被添加至乙氧化鈉與乙醇之混合物（透過 15 17.2g之鈉金屬與600ml之乙醇之反應來製備）。添加尿素
(24g)，並且所得之混合物被迴流歷時2.5小時。在冷卻至室 溫之後，攪拌混合物歷時12小時，以1M之氫氯酸溶液予以 酸化，以醋酸乙酯萃取三次，而且該被混合之有機層係於 硫酸鈉（Na2S04)上被乾燥、被過濾，並且於真空中濃縮， 20 而提供一呈無色固體之5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6_三 酮。 Μ備例2B : 5-(2-曱氣基-乙基嘧啶-2,4,6-三酮 透過與製備例2 Α相同之步驟，該標題化合物係由丙二 106 200403998 酸二乙酯與溴乙基甲醚來製備。 製備例2C : 5-(2-苯曱氣基-乙基V嘧啶-2,4,6-三酮 透過與製備例2 A相同之步驟，該標題化合物係由丙二 5 酸二乙酯與溴乙基苯甲醚來製備。 製備例3A :
5-溴代-5-(2-乙氣基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮 於〇C下’在5-(2 -乙乳基-乙基）·α密淀- 2,4,6 -二嗣（27.8g， 139mmol)(取自製備例2A)與1.5L之水的混合物中添加1M之 10 氫氧化鈉溶液（140ml)與溴水（7.2ml，22.2g，139mmol)。在升 溫至室溫之後，攪拌該混合物歷時48小時、過濾並且以水， 繼而是乙醚，接著是己烷洗滌該等固體，並於真空中乾燥， 而得到23g之5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮。 1H NMR(CDC13): 8.37(bs，2H)，3.53(t, 2H，J=7.0Hz)，3.35(q， 15 2H， J=6.5Hz)， 2.99(t， 2H， J=7.0Hz)， 1.05(t， 3H，
J=6.5Hz)ppm。MS(m/z，APCI) : 468[M+H]、 製備例3B : 5 ->臭代-5-(2 -甲乳基-乙基)-口密咬- 2,4,6 -二S同 透過與製備例3A相同之步驟，5-(2-甲氧基-乙基）-嘧啶 20 -2,4,6-三酮（取自製備例2B)被轉化成該標題化合物。 MS(m/z，APCI) : 263/265[M+H]+。 製備例3C : 臭代- 5- (2 -笨曱氣基·乙基)-°^唉-2,4,6-二銅 透過與製備例3A相同之步驟，5-(2-苯甲氧基-乙基）-嘧 107 200403998 啶-2,4,6-三酮（5.25g，20.0mmol)(取自製備例2C)被轉化成 5.90g 之該標題化合物。LC-MS(m/z， APCI)： 339/341[M+H]+。 製備例4 : 5 4-(4-碘基笨氣基）曱氧笨 4-(笨氧基）甲氧笨
配於 THF(lOOml)中之 4-(苯氧基）酚（9.31g，50mmol)係 於室溫下以第三丁氧卸（6.17@，55111111〇1)處理歷時10分鐘。藉 由注射器添加甲基碘（7.87g，55mmol)。在室溫下攪拌18小 10 時之後，以飽和氯化銨溶液驟停反應，並以乙醚稀釋。經 分離出之有機層係以飽和氯化銨溶液來予以洗滌，以硫酸 鎂來乾燥，予以過濾並濃縮而得到9.98g之呈一淡黃色油狀 物的標題化合物。GS-MS(m/z，El) : 200[M]+。 4-(4_礙基笨氧基）曱氧苯 15 4-(苯氧基）甲氧苯（7.40g，36.9mmol)被溶於醋酸中並以
氣化碘（7.50g，46.2mmol)於50°C下予以處理歷時4小時。該 混合物係接而被濃縮且於二氯甲烷中收取殘基。該溶液係 以10%之硫酸鈉溶液來洗滌、以硫酸鎂乾燥、過濾並被濃 縮成一黃色固體。該固體係以己烷予以檮碎、經收集並被 20 乾燥而得到8.06g之呈一淡粉紅色固體之標題化合物。 GS-MS(m/z，El) : 326[M]+。 製備例5 : 4-(4-甲氧基笨氧基）笨基硼酸 於-78 °C下，以注射管添加正丁基鋰Π3.5γπ1@1.5Μ, 108 200403998 26.9mmol)至一配於四氫呋喃中之4-(4-溴代笨氧基）甲氧苯 (5.0g，17.9mmol)(Yeager et al.办1991，63)溶液。在 幾分鐘之後，添加三-異丙基硼鹽（6.73g，35.8)並且反應允許 升溫至室溫。在三小時之後，以1N之氫氣酸驟停反應並攪 5 拌該混合物歷時1 8小時。分離有機相並以二乙醚萃取水 相。混合之有機部分係以硫酸鎂來予以乾燥、過濾並被濃 縮。殘基被層析而產出2.86g之標題化合物。LC-MS(m/z， APCI) : 289[M+HC02H-H]+。
盤備例6 : 10 3-笨基-5-三氟甲烷磺醯基氧異噚唑
於〇°C下將3-苯基-4,5-二羥基甲烷磺醯基氧異噚唑 (1.61g，lO.Ommol)與2,6-二甲基吡啶（1.61g，15mmol)混合於 二氣甲烷中。繼而以注射管添加三氟甲基磺酸酐（3.39g， 12mmol)。在4小時之後，以飽和氣化銨驟停反應。經分離 15 之有機層係在硫酸鎂上予以乾燥、被過濾並且該過濾液被 濃縮。粗產物被層析而得到2.56g之呈一白色固體之標題化 合物。GC-MS(m/z，El) ·· 293[M]+。 Μ備例7 : 4-(4-羥基笨氧基）笨甲酸 20 A部分：4-氟代笨甲酸茉甲酯 配於二氯乙烧中之4-苯甲醢氣（16.0g，lOlmmol)被逐滴 添加至一個配於二氣乙烷之苯甲醇（10.8g，100mmol)與二乙 胺（lO.lg，lOOmmol)的溶液。在室溫下攪拌18小時之後，該 混合物係以飽和氯化銨溶液被驟停，以二氣甲烷稀釋之並 109 200403998 以IN之氫氯酸予以洗滌。以飽和之碳酸氫鈉溶液洗務該分 離之有機層並且以硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮而得到24.2g之 呈一油狀物之標題化合物’其直接被用於下一個步驟中。 B部分：笨甲基-4-(4-苯甲基氧）茉氫某笑 5 添加一配於四氫呋喃中之4_氟代苯甲酸苯甲酯溶液至 配於^一甲基甲酿胺之4-本甲基紛（17.82g，89mmol)與第三 丁氧鉀（9.99g，89mmol)之溶液中。於80°C下搜拌該混合物 歷時1 8小時。該反應以飽和氣化銨溶液予以驟停，以二乙 醚稀釋並以飽和之氯化銨溶液、飽和之碳酸氫鈉溶液與漠 10 水予以洗滌。該萃取物以硫酸鎂予以乾燥、過濾並被濃縮 俾以得到15.9g之標題化合物。LC-MS(m/z，APCI): 411[M+H]+。 C部分：4-(4-羥基笨氧基）茉甲醅 在40psi下，配於醋酸乙醋之苯甲基4-(4-苯甲基氧）苯氧 15 基苯甲酸酯（19.8g，48.2mmol)被於碳上之10%的鉑上被予 以氫化歷時18小時。該反應被過濾且該過濾液被濃縮成一 固體。此由醋酸乙酯/己炫中被再結晶出俾以得到10.5 g之標 題化合物。LC_MS(m/z，APCI) : 229[M-H]-。 製備例8 : 20 4-(4-氰某茉氫某）酚 羥基醌（18g， 163.5mmol) 、4-氟代苯甲月青 (10g，81.75mmol)以及碳酸鉀（23g，163.5mmol)係於二甲基 甲醯胺（40ml)中被加熱至150°C歷時6小時。經冷卻之混合 物係以水與1N之氫氣酸予以稀釋並以醋酸乙酯予以萃取。 110 200403998 已分離出之有機層係在硫酸鎂上予以乾燥、被過濾並被濃 縮。粗產物被層析而生成8g之標題化合物。MS(m/z， APCI) : 210 [Μ-ΗΓ。 實施例1: 5 5-(2-甲氣基-乙基）-5-{444-(4-(2-氟代笨基谔唑-2- 基)_笨氧基苯氧基} -口密口定- 2,4,6 -三銅 A部分：4-「4-(4-(2-氟代茉基噚唑-2-基笨氣基1-甲氣
基笨 2-(4_(4-甲氧基苯氧基）苯基-4-三氟曱烷磺醯基氧哼唑 10 (415mg，l.Ommol)(取自製備例1)、2-氟代苯棚酸（168mg， 1.2mmol)、石炭酸絶（782mg，2.4mmol)、肆（三苯膦）翻（58mg， 0.05mmol)以及粉末狀之4A分子篩（l.Og)係於一乾燥燒瓶中 被混合，該燒瓶繼而以氮氣予以吹洗（purge)。以注射管添 加乾燥、經除氣之二噁烷（dioxane)並且將該混合物升溫至 15 80°C歷時2小時。經冷卻之混合物係經由砍藻土予以過濾
(以四氫呋喃漂洗（rinse))。添加矽凝膠（5g)至該過濾液且混 合物被濃縮至乾燥。吸附於矽凝膠上之粗產物被層析而生 成333mg之呈一白色固體之標題化合物。GC-MS(m/z，EI): 361[M]+〇 20 B部分：4-「4-(4-(2-氟代笨基噚唑-2-基苯氣基1-酚 4-[4-(4-(2-氟代苯基）-哼唾-2-基）-苯氧基]-甲氧基苯 (320mg，0.88mmol)與甲硫胺酸（661mg, 4.4mm01)係於純淨 之甲石黃酸（l〇ml, 154mmol)中被混合。並被加熱至50°C歷時3 小時。經冷卻之混合物被小心地添加至配於冰/水中之氫氧 111 200403998 化鈉（6.16g，154mmol)中。調整pH值至8且以醋酸乙酯萃取 產物。以飽和之碳酸氫鈉洗滌萃取物。並在硫酸納上予以 乾燥、過濾並濃縮而得到一呈白色固體之標題化合物。 GC-MS(m/z，El) : 347[M]+。 5 C部分：5_(?二甲氧基-乙基上^{4_Γ4_(4_ί2_顧代苇華 峻-2-基）-苯氧基1_苯氧基卜嘴咬-2.4,6 -三酮 · 4·[4-(4-(2-氟代苯基）·嘮唑_2_基苯氧基酚（142mg， . 0.41mmol)以及配於乙腈中之連接至聚苯乙烯（經以 2%DVB(Fluka)交聯的)(473mg @ 2.6mea/g. 1.23meq)之 _ 10丨，5,7-三氮雙環[4·4·〇]癸-5-烯，被搖晃歷時3〇分鐘。繼而添 加5·溴代-5-(2-甲氧基-乙基嘧啶_2,4,6-三酮（163mg， 0.62mmol)(取自製備例3b)並且持續搖晃歷時3曰。使用配於 甲醇之20%的醋酸驟停該反應並在15分鐘之後過濾。濃縮 5亥過遽液且層析该粗產物，而得到145mg之呈一白色固體之 15 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-(2-氟代苯基）-噚唑-2-基）-苯 氧基]-苯氧基卜嘧啶-2,4,6·三酮。LC-MS(m/z，APCI): 533[M+H]+。 響 實施例2: 乙氧基-乙基、_5-{4-Γ4-(4_(2_ 氤代笨基口H2-2〇 基)-本乳基1-苯氧基丨-嘴咬-2>4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之相同的步驟，但在C部分使用 5->臭代-5-(2-乙氧基-乙基）_嘧啶_2,4,6-三酮（取自製備例 3A) ’該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，apci): 547[M+H]+ 〇 112 200403998
Izit甲乳基-乙基氟代茉基）_噚唑_2_ 基)二本乳基1-苯乳基丨·ρ密唆-2.4 G -三_ 藉由與載述於實施例1之相同的步驟，但在A部分使用 5 3_氟代苯硼酸，該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z， APCI) : 532[M+H]+。 f施例4: 乙氧基-乙基串代苯基）-噚唑·2_ 基）-本乳基1-笨乳基丨-1?密咬-2>>4.6-：：：_ 10 藉由與載述於實施例3之相同的步驟，但在c部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）_嘧啶-2,4,6·三酮（取自製備例 3Α)，該標題化合物被製備出。Lc_MS(m/z，APCI): 546[M+H]+。iH-NMRPMSO-dJ : δ l.〇7(m，3H)，2.43(br t， 2H)，3·3(2Η 訊號被水尖峰所遮蔽），3 5〇(br t，2H)，6.80(d， 15 2H)，7.08(m，4H)，7.20(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.67(d，1H)， 7.73(d，1H)，8.03(d，2H)，8.78(s，1H)，ll，86(s，1H)。 實施例5: 》-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-「4-(4-(4-氟代笨基）-口雩嗤-2-基）-苯氧基Ί-笨氣基丨-^°$>2,4,6-三酮 20 藉由與載述於實施例1之相同的步驟，但在A部分使用 4-氟代苯硼酸，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z， APCI) : 533[M+H]+。iH-NMRpMSO-dd : δ 2·39 (br m，2H)， 3.14(s，3H)，3.46(br m，2H)，6.75(d，2H)，7.04(br “t，，5 4H)， 7.27(“t，，，2H)，7.86(dd，2H)，8.00(d，2H)，8.65(s， 1H)， 113 6: 6:200403998 11.85(s，1H) 〇 氟代茉基、谔岫-7_ 基:L·苯氧基 藉由/、載述於貝施例5之相同的步驟，但在c部分使用 5-漠代-5-(2-乙氧基-乙基）_喷咬_2,4,6_三綱（取自製備例 3A)，該標題化合物被製備出。Lc_Ms(m/z, Apci): 547[M+H]+ 〇 1〇 基）·5_{ί^1^4-(3-吡啶某 V碍衅-2-其、- 苤|基1-苯氧基μ嘧咭_2.4 藉由與載述於貫施例1之相同的步驟，但在A部分使用 3-吡啶基硼酸丙烷-；ι，3_二醇酯，該標題化合物被製備出。 LC-MS(m/z，APCI) : 516[M+H]+ 〇 15 宜施例8: K2-乙累•基-乙皋）_5-咭篡Vp夸唑_2_基、-杰;.氛基1-苯氧基丨-ρ密α定-2,4,6-三_ 藉由與載述於實施例7之相同的步驟，但在c部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基_乙基）_嘧啶_2,4,6-三酮（取自製備例 20 3A) ’該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 530[M+H]+。 實施例9: 1_-一(2-曱乳基-乙皋）-5_{4-『4-(4-(4-吐啶基）-噚唑-2-某、_ 苯氧基1-笨氣基丨_嘧啶-2H二, 114 ^^403998 藉由與載述於實施例1之相同的步驟，但在A部分使用 4- 口比°定基蝴酸四甲基乙二醇（pinacol)酯，該標題化合物被製 備出。LC-MS(m/z，APCI) : 516[M+H]+。 實施例10:
5 h(2·乙氧基-乙某V5-丨4_Γ4-Μ-Γ4-吡啶基）_谔唑-2-基V 蓋基卜苯氧基丨-嘧啶-2.4.6-二西间 藉由與載述於實施例9之相同的步驟，但在C部分使用
5- 、;臭代-5-(2-乙氧基-乙基 > 嘧啶_2,4,6_三酮（取自製備例 3A)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI) ·· 10 530[M+H]+。 實施例11: _5-(2-笨甲基-乙基）-5-i4-「4_(4_(2-氟代茉基噚唑-2-基）-苯氧基1-笨氣某丨密咬_2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之相同的步驟，但在C部分使用 15 5-溴代-5-(2-苯甲基氧-乙基）_嘧啶_2,4,6_三酮（取自製備例 3C)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 608[M+H]+ ° 實施例12: 5-(2-甲氧基-乙某V5-{4-「4-(4-苯基-碍唑-2-基笨氣 20 基1-茉氣基丨-嘧啶-2,4,6-三Μ A部分：4-[4-(4-策某-碭崦-2-基笨氣基1-甲氣基笨 於-70°C 下添加正 丁基链 Π .98ml@2.5M, 4.95mmol)至 一配於乾無四氫σ夫喃之4-苯基σ号σ坐（653mg, 4.5mmol)(Whitney et al· J. C/zem. 1989, 55, 929)之溶 115 200403998
液中。於30分鐘之後，在-70°C下添加一配於乙醚之去水氣 化鋅溶液。混合物被允許升溫至〇°C超過1小時。此混合物 被添加至4-碘苯基-4、曱氧基苯基醚（978mg，3.0mmol)(取 自製備例4)與肆（三苯膦）始（347mg，0.3mmol)(配於乾燥四 5 氫呋喃中）之溶液中，並且反應被升溫至60°C歷時1小時。 經冷卻之混合物經由矽藻土予以過濾、以醋酸乙酯予以漂 洗。過濾液係以飽和氣化銨溶液洗滌、在硫酸鎂上乾燥、 被過濾而且被濃縮。粗產物係以己烷磨成粉狀並被收集而 付到1.05g之呈一白色固體之標題化合物。LC-MS(m/z， 10 APCI) : 344[M+H]+。 部分：4-丨4-(4-笨基-咩唑-2-某V笑氣基1-酚 藉由與載述於實施例1之B部分相同的步驟，但使用由 實施例12製備而得之產物，該標題化合物被製備出。 LC-MS(m/z，APCI) : 330[M+H]+。 15 分：5-(2-甲氣某_乙基）-5·Η-Γ4-(4-笨基-喝唑_2_基）-
笨氧基1-茉氧基丨定-2,4.6-三_ 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，但使用由 貫施例12之B部分中製備而得之產物，該標題化合物被製備 出。LC-MS(m/z，APCI) : 515[M+H]+。 20 實施例13: 乙基 V5-{4-『4-(4-茏基-噚唑-2-某 基V—参乳H痛咬_2,4,6-三_ 藉由與載述於實施例12之相同的步驟，但在c部分使用 臭代乙氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6_三酮（取自製備例 116 200403998 3C)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 529[M+H]+ ° 實施例14: 5-(2-甲氧.基基）-5-{4-『4-ί4彳2-吡啶基谔唑-2-基V 5 策氣基1-笨氧_基卜嘧啶-2.4.ή-二西同 A部分L4d~4-(4二(2-吡啶基V碍唑-2-基茉氣基1-曱氣基 2-(4-(4-甲氧基苯氧基）笨基_4_三氟甲烷磺醯基氧哼唑 (831mg，2.0mmol)(取自製備例丨）以及肆（三苯膦）鉑（116rng， 10 O.lmmol)係於一乾燥燒瓶中被混合，該燒瓶繼而以氮氣予 以吹洗。以注射管添加乾燥、經除氣之四氫咬喃，接著添 加配於四氫呋喃之溴化吡啶鋅溶液(8.0ml@0.5M. 4.0mmol)。混合物被升溫至8〇°C歷時5小時。添加矽凝膠（5g) 至已冷卻之混合物中並使混合物濃縮至乾燥。被吸附於矽 15 凝膠上之粗產物被層析而產生1.40g之粗產物，其係以醋酸 乙酯/乙醚來予以磨碎，而生成689mg之呈一淡黃色固體之 標題化合物。LC-MS(m/z，APCI) : 345[M+H]+。 gjp.分：4-『4-(4-(2·吡啶基）_噚唑_2_基茉氣某1-酚 藉由與載述於實施例1之B部分相同的步驟，但使用由 20實施例14製備而得之產物，該標題化合物被製備出。 LC-MS(m/z, APCI) : 331[M+H]+。 £部分·· 甲氧基-乙基）-5-(4-『4-(4彳2-咐咬基）-峄峻 氧基1-茉氣基丨-嘧啶 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，但使用由 117 200403998 實施例14之B部分中製備而得之產物，該標題化合物被製備 出。LC-MS(m/z，APCI): 515[M+H]+。^-NMRPMSOO : δ 2.42(t，2H)，3.17(s，3H)，3.49(t，2H)，6.79(d，2H)，7.07(m， 4H)，7.37(t，1H)，7.93(m，2H)，8.04(d，2H)，8.61(d，1H), 5 8.71(s，1H)，11.88(s5 1H)。 實施例15: lr_(2-甲氧基-乙基）-5-{4-「4-(4·(2-吡啶基）-噚唑-2-某V 苯氧基l-笨氧基丨_P密咬_2.4.6-i酮
藉由與載述於實施例14之相同的步驟，但在C部分使用 10 5_溴代-5-(2-乙氧基·乙基）_嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例 3A)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 530[M+H]+。 實施例16:
h_(2_曱氳基-乙基）·5-{4-Γ4-(4-(2-氰茉基V畤唑-2-某V 15 笨氧基1·笨氣基卜嘲歧-2,4,6-三酮 氰策基噚唑-2-基笨氣基1-甲氳某
JL 藉由與載述於實施例14之A部分相同的步驟，但使用2-溴化氰苯鋅，標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 20 369[M+H]+。 gj|L^·· 4-『4-(4·(2-氦装某V噁崦-2-基笨氣基1-酚 4·[4-(4-(2-氰苯基）-噚唑-2-基）-苯氧基]-甲氧基苯 (5 89mg，16〇mm〇i)被懸浮於乾燥二氯乙烷中並被冷卻至〇 C。以注射管添加g己於二氩乙惊(2.4ml@1.0M，2.4mmol)之 118 200403998 三溴化硼溶液中，並於室溫下攪拌該混合物歷時18小時。 混合物被濃縮成一固體，其繼而以1N氫氣酸予以磨成粉狀 歷時1小時。所得固體被收集並以水徹底洗滌。潮濕之固體 藉由溶解於四氫呋喃來乾燥並再濃縮而生成6〇%之呈一淡 5棕色泡棉狀之標題化合物。LC-MS(m/z，APCI):355[M+H]+。 2部分：乙基ν5_μ_「4_Γ4_(2_氰茉基夸唑 -2二基）_苯氧皋1-苯氧某卜嘧咭_2·4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，但使用由 實施例16之Β部分中製備而得之產物，該標題化合物被製備 10 出。LC-MS(m/z，APCI) : 539[Μ+Η]+。 實施例17: 乙氧皋基）-5-(4-Γ4-(4-(2-氱茉基噚唑-2-某）- 务乳基1-苯氧基丨嘴咬_2·4·6-三酮 藉由與載述於實施例16之相同的步驟，但在c部分使用 15 5-漠代-5·(2·乙氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例 3Α)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI) ·· 553[M+H]+。 實施例18: 甲氧皋-乙某）-5_{4-「4-〔4彳3-氮笨基）-畤唑-2-某）-2〇 蓋-氧基1-苯氧某丨-啼。定-2,4,6-三酮 氰茉某夸唑-2-基笨氣某μ甲氫某
JL 藉由與載述於實施例1之Α部分相同的步驟，但使用3-氰苯硼酸，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 119 200403998 370[Μ+Η]+ ο 氰笨基y噚唑-2-羞苯氧基i-酚 藉由與載述於實施例16之B部分相同的步驟，但使用實 施例18之A部分中製備而得之產物，該標題化合物被製備 5 出。LC-MS(m/z，APCI) : 355[M+H]+。 £部分：5-J^^氧基-乙某）_5·ί4_「4_(4_(3_氰笨基）_噚唑 ill：基）_苯氧皋1-笨氧某卜嘧α定-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，但使用實 施例18之B部分中製備而得之產物，該標題化合物被製備 10 出。LC-MS(m/z，APCI) : 540[M+H]+。 實施例19 : 1ι(2-乙氧基-乙基）-5-{4-Γ4-(4-(3-氰笨基Nl·π号ΰr坐_2-基）-苯氧基"l·笨氧基レp密唆-2<t4,6-三酮 藉由與載述於實施例18之相同的步驟，但在C部分使用 15 5-漠代-5-(2-乙氧基-乙基）密唆·2,4,6-三_ (取自製備例 3Α)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 552[M+H]+。 實施例20 : 5-(2-甲氣基-乙基）_5-{4·「4-(4-(4 -氰茉基）-。夸唾-2 -基）-20 笨氧基1-笨1某卜嘧啶-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例18之相同的步驟，但在Α部分使用 4-氰苯硼酸，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 540[M+H]+ 〇 實施例21 : 200403998 氰茉基4 _2_ 其、 查乳基1-本氧某卜,咬_2.4,6-二_西同 藉由與載述於貫施例2〇之相同的步驟，但在c部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）_嘧啶·2,4,6_三酮（取自製備例 5 3A),該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，Apci): 554[M+H]+。 實施例22 : 1τ(2-甲虱基-乙皋）-5_[^r4_(4-(2-咄呻基）-〇夸唑·2-1\ 本乳基1-苯氧基丨-η密唆-2,4,6-三_ 10 分：4-『4-(4-(2-口比啩基）_噚唑_2_基茉氳基卜甲氳某 肆（三苯膦）鉑（279mg，〇.25mmol)被置於一乾燥燒瓶 中，其繼而以氮氣予以吹洗。藉由注射管將乾燥之經氮氣 吹洗之二°惡烧（251111)、2-埃〇比啡（1 〇3g，5.〇mmol)以及六甲 15 錫（1.64g，5.0mmol)全部添加進去。使混合物升溫至6〇它歷 時16小時以及於100 °C歷時3小時。經冷卻之混合物的一個 20ml部分被以一注射管予以抽取出來，並藉由一尼龍注射 管過濾器被添加至一乾燥之含有2-(4-(4-甲氧基苯氧基）苯 基-4-三氟甲烧續St基氧。等ϋ坐（83 lmg，2.0mmol)(取自製備例 20 1)、肆（三苯膦）鉑（116mg，O.lmmol)以及氣化鋰（424mg， lOmmol)之混合物的燒瓶中。在l〇〇°C下加熱混合物歷時24 小時。添加矽凝膠（5g)至已冷卻之反應中並且濃縮該混合物 至乾燥。被吸附於矽凝膠上之粗產物係經層析而生成355g 之呈一淡棕色固體之標題化合物。LC-MS(m/z，APCI): 121 200403998 347[M+H]+。 gjF分：+ 畊基）_pf唑_2·基）·羞羞基i_盼 藉由與載述於實施例162B部分相同的步驟，但使用實 施例22之A部分中製備而得之產物，該標題化合物被製備 5 出。LC-MS(m/z，APCI) : 332[M+H]+。 Q部分·$-(?-甲乳赛二乙基）-5-p井基）_崎。坐 基）-苯氧基1-苯氧基丨_嘧啶·2,4.6- i酮 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，但使用實 施例22之B部分中製備而得之產物，該標題化合物被製備 10 出。LC-MS(m/z，APCI) : 516[M+H]+。 實施例23 : ^1(2-甲乳基-乙基）_5-{4-『4-(4-(2-°密唆某Vn夸唾_2_基） 本乳基1-笨氣基丨密咬-2,4.6-三酮
It由與載述於貫施例22之相同的步驟，但在a部分中使 15用>臭代嘴淀’該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z， APCI) : 516[M+H]+。 實施例24 : ii(2-甲氧基6基）-5-{4-『4_(4-(5-痛哈基夸唾_2_基）- _苯氧基1-策氮某丨-嘧啶-2,4.6-三a同 20 藉由與載述於實施例22之相同的步驟，但在a部分中使 用5-溴代嘧啶，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z， APCI) : 516[M+H]+。 實施例25 : 乏二(2-經基-乙基)：^.:{4-[4-(4-(3_氧芣某）-谔唑_2-基）-笨 122 200403998 氣基1-苯氣基μ嘧啶-2,4.6-三西厨 配於四氫呋喃中5-(2-苯甲基氧-乙基）-5-{4-[4-(4-(3-氟 本基）-417坐-2-基）-本氧基]-苯氧基卜σ密σ定-2,4,6-三酮（450mg， 0.74mmol)係於濃鹽酸（2滴）存在下之40psi中，於碳上之1〇% 5的鉑上被予以氫化歷時5小時。過濾該反應並濃縮過遽液。 藉由以二氯甲烷磨成粉狀將粗產物結晶出來。過滤並且乾 燥而生成276mg之呈一棕褐色之標題化合物。LC-MS(m/z， APCI) : 518[M+H]+。
實施例26 : 10 hi甲氧基-甲基氟策某V噚唑-2-基茉 氧基1-苯氣某丨-嘧啶-2,4,6-三酮 A部分：4-『4-(碘基茉氫篡μ酚 藉由與載述於實施例16之B部分相同的步驟，但使用製 備例4之產物，該標題化合物被製備出。 15 g部分：2-{4-『4-(蛾基）-笨氣基1-笨氣基μ丙二酸二乙酯
在惰性氛圍下，使4-[4-(碘基）-苯氧基]-酚（670g, 2.03mmol)溶於二甲基甲醯胺中。添加碳酸鉀（3〇ig， 2.13mmol)。在30分鐘之後，添加二曱基丙二酸氣（431g， 2.09mol)至該懸浮液中。在攪拌歷時6小時之後，該混合物 20 於第三丁基曱基醚與水之間被分離。以第三丁基甲基醚萃 取經分離之有機層。以水洗滌經混合之有機層，並予以濃 縮。添加四氫呋喃並將該溶液予以再濃縮並於高真空下乾 燥而生成101 〇g之呈一透明黃色油狀之標題化合物。 lH-NMR(CDCl3) δ 1.31(t5 6H)5 4.3-4.4(m5 4H), 5.15(s, 1H)? 123 200403998 6.7(m，SH)，7.0(m，4H)，7.6(m，2H)。 分：2(甲氧基-甲基）-2-{4-「4彳碰篡V笨氮某1-苯氧 羞丄:丙二醢二乙酯
在惰性氛圍下，使2-{4-[4-(碘基）_苯氧基]-苯氧基卜丙 5 二酸二乙酯（1000g，1.62mmol)溶於乾燥四氫咬喃中。此溶 液被添加至一配於四氫σ夫喃之氫化鈉（Π3.8g， 2.84m〇l@60%配於油中）的懸浮液中。在3.5小時之後，使混 合物冷卻至2 °C並且添加甲氧基甲基氯（241.1g， 2.84mmol)。在室溫下授拌持續歷時17小時。以飽和之氣化 10 鈉溶液驟停反應，以水稀釋並使用醋酸乙酯萃取。以醋酸 乙酯萃取經分離之有機層。以水洗滌經混合之有機萃取物 並予以濃縮。使用四氫呋喃稀釋殘基油並再濃縮俾以得到 粗產物，其經層析而生成650g之呈一濃稠黃色油狀物。 h-NMRCCDCh) δ 1.27(t，6H)，3.38(s，3H)，3.98(s，2H)， 15 4.2-4.4(m，4H)，6.7(m，sH)，7.0(m，4H)，7.6(m，2H)。
DJP分：2(曱氣基-甲某氟茉基）-噚唑-2-基）-笨氧基1-笨氧基丨-丙二酸二乙醋 藉由與載述於實施例12之A部分相同的步驟，但使用實 施例、C部分之產物，以及4-(4-氟苯基）-谔唑（Whitney et al. 20 J· 〇rg· Chem. 1989，55，929)，該標題化合物被製備出。 LC-MS(m/z，APCI) : 550[M+H]+。 E部分：5(甲氣基-甲基）-5-(4-Γ4-(4-(4-氟策某V咩 基笨氧基Ί-茉氣基丨嘧啶-2,4,6-三酮 將鈉（210mg，9.1mmol)溶於乾燥乙醇（18ml)。添加尿素 124 200403998 (328mg，5.46mmol)與 2(甲氧基-甲基）-2_{4-[4-(4-(4-氟苯 基）-噚唑_2-基）-苯氧基]-苯氧基}_丙二酸二乙酯（1〇g， 1.82mmol)並使溶液迴流歷時6小時。以乙醚稀釋經冷卻之 混合物，並以水與2N氫氧化鈉溶液洗滌該混合物。使用氫 5 氯酸將經混合之水層予以酸化並使用醋酸乙酯萃取。使用 溴水洗滌有機層並在硫酸鈉上乾燥。過濾並濃縮而得到 179g之粗產物’其經層析而得到86mg之呈一白色固體之標 題化合物。LC-MS(m/z，APCI) : 518[M+H]+。 實施例27 : 10 甲氧基-乙基）-5-{4-Γ4-(4彳4-氟笨基噚唑-2-H- 苯氧基1-笨氧基丨“密咬-2,4·6-三酮納鹽 使5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-(4_氟苯基）_嘮唑-2-基）-本氧基]•苯氧基}·^密咬_2,4,6-三酮（53mg，0· lmmol)混合 於四氫呋喃中並且添加氫氧化鈉溶液(〇.l〇5ml@l.〇〇M· 15 〇.l〇5mmol)。所有固體皆已溶解且以一氮氣流移除溶劑。 使用乙醚磨碎殘基而生成一細緻白色固體。使用一氮氣流 移除乙醚而生成53mg之呈一白色固體之標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6) ： δ 2.06(br m5 2H)5 3.16(s5 3H)? 3.41(br m，2H), 6.58(d，2H)，6.98(“t，，，4H)，7.27(“t，，，2H)，7.86(dd， 20 2H)，7.96(d，2H)，8.64(s，1H)，9.95(s，1H)。 實施例28 : 乙乳基-乙基）-5-{4-f4_(4-(3 -氣笨基琴唾-2-基）- 苯氧基1-笨氣基丨-嘧啶-2,4,6-三酮鈉鹽 藉由與載述於實施例27之相同的步驟，但使用實施例4 200403998 之產物，該標題化合物被製備出。^-NMRPMSO-dd : δ 1.07(m，3Η)，2.11(m，2Η)，3·3(2Η訊號被水峰所遮蔽）， 3.49(m，2Η)，6.62(d，2Η)，7.01(m，4Η)，7.18(t，1Η)，7.51(m， 1H)，7.66(d，1H)，7.71(d，1H)，8.01(d，2H)，8.76(s，1H)， 5 9.96(s，1H)。 實施例29 : 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-「4-(4-(2-吡啶基）-噚唑-2-篡V 苯氧基l-笨氧基丨-p密q¾>2,4,6-三_納鹽 藉由與載述於實施例27之相同的步驟，但使用實施例 10 I4之產物，該標題化合物被製備出。iH-NMRpMSO-t) : δ 2.10(br m，2Η)，3.19(s，3Η)，3.44(br m，2Η)，6.62(d，2Η)， 7.00(m，4H)，7.36(t，1H)，7.93(m，2H)，8.02(d，2H)，8.60(d， 2H)，8.69(s，1H)。 實施例30 : 15 甲氧基-乙某）_5·μ·Γ4-(5·(茉基V噚唑-2·基V茉氣 基1-苯氣某丨-嘧啶-2-4-6-三西同 策某V碍崦-2-篡V策氣基1-曱氣基茉 藉由與載述於實施例12之Α部分之相同的步驟，但在A 部分中使用5-苯基噚唑，該標題化合物被製備出。 20 GC-MS(m/z，El) : 343[M]+。 茉某碍崦-2-篡V笨氣基1-酚 藉由與載述於實施例1之Β部分相同的步驟，該標題化 合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI) : 330[Μ+Η]+。 甲氣基-乙篡）-5-(444-(5-(笨基）-哼唑-2- 126 200403998 氧基丨-嘧啶-2,4,6-三酮鈉鹽 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，該標題化 合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI) ·· 515[M+H]+。 實施例31 : 5 基-乙基茉某咩唑-2-基）-笨氣 棊J··:苯氧_羞丄_嘴啶-2.4.6-三_
藉由與載述於實施例3 1之相同的步驟，但在C部分使用 5->臭代-5-(2-乙氧基-乙基嘧啶_2,4,6_三酮（取自製備例 3A) ’該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z，APCI): 10 529[M+H]+。 實施例32 : 1:(2-甲乳基-乙基）-5-{4-『4-(2-(笨基崎峻-5·基）-笨氧 基1_苯氧基丨-條嘧_2,4,6-三酮 (苯基噚唑-5-某V笨氣某Ί-甲_其苹 藉由與載述於實施例1之A部分之相同的步驟，但使用
5-/臭代_2-本基σ号ϋ坐（Kashima et al·办价以1989，873)以及 4-(4-甲氧基苯氧基）苯硼酸（取自製備例5)，該標題化合物被 製備出。GC_MS(m/z，El) : 343[M]+。 gjlL分：4-1生-(2-(笨基峄唑-5-基笨氣 藉由與載述於實施例1之B部分之相同的步驟，該標題 化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI) : 331[M+H]+。 d刀~二5-(2-曱軋基-乙基）-5-{4-『4-(5-(萆1羞）_5〇全_5_ 羞氧基1-苯氧皋μ嘧啶-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之C部分之相同的步驟，該標題 127 200403998 化合物被製備出。LC-MS(m/z5 APCI) : 515[M+H]+。 實施例33 : 基-乙基茉基V噚唑-5-基V黨氫 基1-苯氧基丨-嘧啶-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例32之相同的步驟，但在C部分使用 5-漠代_5·(2-乙氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6-三酮（取自製備例 3Α)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 529[M+H]+ 〇 實施例34 : 1〇 K2-甲乳基-乙基）-5·{4-『4-(3-(笨基異口夸嗤-5-基）-笨 氧基1-笨氣某μ。密啶-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例32之相同的步驟，但在a部分使用 3-苯基-5-三氟甲基磺基氧異噚唑（取自製備例6)，該標題化 合物被製備出。LC-MS(m/z, APCI) : 515[M+H]+。 15 實施例35 : 氧基·乙基）-5-{4_『4-(3-(装篡V旦碭4 -5-基茉 乳基1-本乳基丨-嘴咬-2,4,6·三酉同 藉由與載述於實施例34之相同的步驟，但在c部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6-三酮（取自製備例 20 3A) ’該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 529[M+H]+ 〇 實施例36 : ϋ2·甲氧-基-乙基）-5-{4-Κ3_(策篡『ι，2,41噚二唑-5-基）-笨氧某1-笨氣基丨·^密咬_2,4,6-三西同 200403998 A部分 ：N-羥基苯羧亞醯胺醯胺 (N-hydroxybenzenecarboximidamide) 藉由 Gangloff 等人（Tetrahedron Lett 2001，42，1441)之 步驟，苯甲腈被轉化成標題之醯胺肟（amidoxime)。 5 B部分：4-f4-(3-笨基-Π，2,41噚二唑-5-基笨氳篡μ私
一個配於二甲基甲醯胺（3.2mL)之Ν-羥基苯羧亞醯胺 醯胺（N-hydroxybenzenecarboximidamide)(300mg，2.2mmol) 與4-(4-羥基苯氧基）苯甲酸（取自製備例7)(460mg，，2.0mmol) 的溶液被添加至一個配於二甲基甲醯胺（3.2mL)之2-(1Η·苯 10 并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基金尿四氟硼酸鹽 (2-(lH-benzotriazol- 1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetraf!uoroborate)(706mg，2.2mmol)、1-經基苯三 σ坐（54mg， 0.4mmol)以及二異丙基乙胺（1.29g，lO.Ommol)的經攪拌之 溶液中。在數分鐘之後，將混合物加溫至110°C歷時3小時。 15 使混合物於0°C下靜置過夜，並且繼而以醋酸乙酯予以稀 釋，並以1N之氫氣酸、飽和碳酸氫鈉溶液以及溴水來洗滌。 在硫酸鈉上乾燥萃取物，過濾並濃縮成一紅色油，其經層 析而生成320mg之呈一白色結晶固體之標題化合物。 LC-MS(m/z，APCI) : 329[M-Η]·。 20 C 部分：5-(2-甲氣基·乙基茉基）-Γ1,2,41 峄 二唑-5-基笨氣某1-笨氣基μ嘧啶-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，該標題化 合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI) : 516[Μ+Η]+。 實施例37 : 129 200403998 基-乙某 V5-(4-r4-(3-(茉某）-Π，2,41噚二唑-5- 基)-本乳基1-笨氧基丨-g密咬-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例36之相同的步驟，但在C部分使用 5·溴代-5·(2-乙氧基-乙基）_嘧啶_2,4,6_三酮（取自製備例 5 3Α)，該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z，APCI): 530[M+H]、 實施例38 :
Ml-曱氣某-乙基）-5_{4-Γ4-(3-ί2-氟苯基）-Π,2,4Ί 谔二 唑_5_基策氧基1-笨氣基卜嘧啶-2,4,6·三酮 10 藉由與載述於實施例36之相同的步驟，但使用2-氟代 苯甲腈，該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z，APCI): 534[M+H]+。 實施例39 : 乙氧皋-乙基）-5_Μ·[4-(3_Γ2-氟茉基W1上41碍二 15 皇苯氧基1-策氫某丨-嘧咜_2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例38之相同的步驟，但在c部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6_三酮（取自製備例 3A) ’該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 548[M+H]+ 〇 20 實施例40 : 1ιί2-甲氧基-6 基）-5-{4-K3-(3-氟茉基）·Π,2,41嶙二 ^1^1-苯氧基1-笨氧基丨-嘧咬二2,4,6_三酮 藉由與載述於實施例36之相同的步驟，但使用3_氟代 苯甲腈，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 200403998 532[M+H]+。 實施例4jl : —-----
Hi-乙氧基-乙基):卜{4二笨某）_Γ1 2 41碟二 峻-5-基茉氧基μ苯氧基卜，啶-么_三_ 5 藉由與載述於實施例40之相同的步驟，但在C部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6_三酮（取自製備例 3A)，該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z，APCI): 548[M+H]+ 〇 實施例4j : _ _ 10 甲氧基-乙基氟茇基2 4]碟二 g坐-5-基）-笨氧基μ笨氧基丨密咬_2·4 6-三Μ 藉由與載述於貫施例3 6之相同的步驟，但在a部分使用 4- 氟代苯甲腈，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z， APCI) : 533[M+H]+。 15 實施例43 : M2-乙氧基-乙基）-5-{4-「4-(3-(4-氣茉基）41,2,41噚二 嗤-5-基）-笨氧基1_笨氣基丨-ϋ密q^_2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例42之相同的步驟，但在C部分使用 5- 溴代-5-(2-乙氧基-乙基）·嘧啶_2,4,6_三酮（取自製備例 20 3A)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 547[M+H]+ 〇 實施例44 : ΚΙ-曱氧玉-乙基）·5-(4-Γ4-(3-(2-氩策基）-n,2,4h夸二 唑-5二基）-苯氧某1-苯氧基μ嘧啶_2,4,6-三酮 131 200403998 藉由與載述於實施例36之相同的步驟，但在A部分使用 2_氣代苯甲腈，該標題化合物被製備出。LC_Ms(m/z, APCI) : 548[M+H]+ 〇 實施例45 : 5 10 茉基 Μ1.2.41 碍二 查丄1蓋上·笔氧基1_笔Α基卜嘧啶-2,4. 藉由與載述於實施例44之相同的步驟，但在c部分使用 5 ’臭代-5-(2-乙氧基-乙基密,定_2,4,卜三銅（取自製備例 3A)，該標題化合物被製備出。Apci): 562[M+H]、 實施例46 : ϋΐΐ·乙虱基乙基苯基）_Γ1,2,4Ί 噚二 盒Λ.5-基）_苯氧基1-茉氧基丨-α密咬_2.4 藉由與載述於貫施例37之相同的步驟，但在Α部分使用 15 3_氯代苯甲腈，該標題化合物被製備出。；LC_MS(m/z， APCI) : 564[M+H]+。 實施例47 : ϋΐΐ·!乳基-乙皋）-5-{4-『4-[^χ^甲某茉基）_「1241碍 ;.座.-5-基）_苯氧皋1-苯氧基丨-嘧咜_?^三_ 藉由與載述於實施例36之相同的步驟，但在a部分使用 2-甲基苯甲腈，該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z， APCI) : 528[M+H]+。 實施例48 : 乙氧基-6—基）-5-{4-『4_(υ^甲某菜基卜口上纠噚 132 200403998 二唑-5-基装氮篡1-茉氣基丨-嘧啶-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例47之相同的步驟，但在C部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例 3A)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 5 542[M+H]+。 實施例49 : _5-(2-曱氧基-乙基）-5-(4-Γ4-(3-(3-甲基笨基）_「1,2,41峄 ^~1?坐-5-基）-笨氣基1-笨氧基丨-,唆_2,4,6-三_
藉由與載述於實施例36之相同的步驟，但在Α部分使用 10 3-曱基苯甲腈，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z， APCI) : 528[M+H]+。 實施例50 : 1ιί?·Γ乙氧基-乙基）-5-{4-『4-(3-(3-甲I苯其）_『1,2,41碍 Α二垒-5-基）_笨氡基1-苯氧基丨_。密喷_2,4.6-三_ 15 藉由與載述於貫施例4 9之相同的步驟，但在c部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基·乙基）·嘧啶_2,4,6•三酮（取自製備例 3A)，该標題化合物被製備出。LC_Ms(m/z, Apci): 542[M+H]+。 豐施例 2〇 二心氧基-乙幕ν5：ΐΜΐιίΜ^比啶基）_「i么41咩二 唑-5-基）-苯氧基卜笨氣基丨-嘧〇^^^二_ 藉由與載述於實施例37之相同的步驟，但在A部分使用 2-氰基吡啶’該標題化合物被製備出。lc捕㈣ζ，Α·): 531[M+H]+。 133 200403998 實施例52 : 乙氧暴-乙基上唆基）Π·2·41峄二 查ϋ)-苯乳基1_苯氧皋卜。密啶_2,4.6-二啊 藉由與載述於實施例37之相同的步驟，但在a部分使用 5 3_氰基吡°疋，该標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 531[M+H]+ 〇 實施例53 : h(2-乙y·皋匕基）-5-{4-『4-(3彳4_吡啶基、『彳，2,41嘮二 〇坐基）_丰乳基1_笨氧基丨-°密°定_2.4.6-三_ 藉由與載述於實施例37之相同的步驟，但在a部分使用 4-氰基吡啶，該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z，Apc][): 531[M+H]+ 〇 實施例54 : Μ?-甲氧I-乙基）-5-(4-Γ4_(3_(3-释代吡啶-2- 15 基）-笨氧基1-茉氯基1-嘧啶-2.4.6-三酮 错由與載述於貫施例3 6之相同的步驟，但在a部分使用 2-氰基-3-氟代吡啶，該標題化合物被製備出。LC-MS(tn/z, APCI) ： 535[M+H]+ 〇 實施例55 : —^~& 基·乙基）-5·{4-『4-(3-(3·氟代口比 p定-2_ 某茉氣基1-茉氣某丨_嘧咜-2 4心二μ 藉由與載述於實施例54之相同的步驟，但在c部分使用 5-漠代-5-(2-乙氧基-乙基）_嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例 3Α) ’該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 134 200403998 548[M+H]+。 jLS^[56j_ lr_(2-甲氧基-乙基吡啡）_「12,41谔二唑 -5-基）-苯氧基1-笨氣基卜嘧啶三酮 藉由與載述於實施例36之相同的步驟，但在a部分使用 2-氰基吡啡，該標題化合物被製備出。LC_MS(m/z，apci): 518[M+H]+。 實施例n 1ιί2-乙氧基-乙基吡哄）-Π·2·41碍二 4 10 H)_苯氧基1-苯氣基卜嘧喷三酮 藉由與載述於實施例56之相同的步驟，但在c部分使用 5-肩代-5-(2-乙氧基-乙基）“密咬·2,4,6_三嗣（取自製備例 3Α)，該標題化合物被製備出。LC_Ms(m/z，Apci): 531[M+H]+。 15 乙氧基乙暮 苯氧基1-策1篡卜嘧 藉由與載述於實施例37之相同的步驟，但在a部分使用 2-氰基口比啡，該標題化合物被製備出。Lc_Ms(m/z，Ap⑶： 20 53 1[M+H]+ 〇 it抱例 呋喃某 Μ1141 咩二 苯氧基1-苯氧基μ嘧^- 藉由與載述於實施例36之相同的步驟，但在A部分使用 135 200403998 2-氰基呋喃，該標題化合物被製備出QLC_MS(m/z，Apci): 506[M+H]+ 〇 實施例60j_ 芝:_(2-乙乳基基）-5-{4·『4Κ2-呋喃某νπ丄4]磲二 5 m)-苯氧皋1-苯氧基卜嘧啶·22，θ-三酮 藉由與載述於貫施例5 9之相同的步驟，但在c部分使用 5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）_嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例 3A) ’該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 520[M+H]+。 10 實施例61 : U2-苯甲基氧-乙基）-5-{4_μ·(3_(2產茉基ν「12 4ι咩 士尸坐-5-基）-苯氧基1-笨氣基丨-嘴咬-2,4.6-三Μ 藉由與載述於實施例3 8之相同的步驟，但在c部分使用 5-溴代-5-(2-苯甲基氧-乙基）·嘧啶_2,4,6-三酮（取自製備例 15 3C) ’該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 609[M+H]+。 實施例62 : 羥基-乙基）-5_{4-Γ4-(3-(2-氟茉基払Γ1.2·4Ί^ 二 4 -5-基）-采乳基1-笨氣基丨-g密唆-2,4.6-三嗣 20 藉由與載述於實施例25之相同的步驟，但使用5-(2-苯 甲基氧-乙基）-5_{4-[4-(3-(2-氟苯基）-[1，2,4]噚二唑-5-基）-苯氧基]-苯氧基嘧啶-2,4,6-三酮（取自實施例61)，該標題 化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI) : 519[M+H]+。 實施例63 : 136 200403998 5-(2-羧某-乙某）-5-Μ-「4·Π-(2-氟苯基）-Π，2,41谔二唑 •5-基笨氣某1-芙氫某μ嘧啶-2,4,6-三胜 一個具有下列物質之混合物被用力地攪拌歷時4小 時：5-(2-羥基-乙基）-5-{4-[4-(3-(2-氟苯基）-[1，2,4]嘮二唑 5 -5-基）-苯氧基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮（518mg，
l.Ommol)、過峨酸納（875mg，4.1mmol)、三氣化釕水合物 (7mg，0.025mmol)、水（3mL)、丙烯腈（2mL)以及醋酸乙酯 (2mL)。藉由矽藻土過濾混合物，繼而以醋酸乙酯潤濕該矽 藻土。以10%之連二硫酸鹽溶液與溴水洗滌過濾物並且繼 10 而在硫酸鈉上予以乾燥。過濾以及濃縮生成418g之呈一白 色固體之標題化合物。LC-MS(m/z，APCI) : 533[M+H]+。 實施例64 : 3-(2-曱氧基-乙基）-5-{4-『4-(5-(笨某）-『1,2,41口夸二唾-3- 基）_本乳基1·笨氧基丨-p密淀· 2，4,6 -三晒 15 藉由與載述於實施例3 6之相同的步驟，但在a部分使用
4- (4-氰基苯氧基）酚（取自製備例8)，該標題化合物被製備 出。LC-MS(m/z，APCI) : 516[M+H]+ 〇 實施例65 : ^_1(2-乙氧基_乙基）-5-{4-『4-(5-(苯某、-[~1.2,41崎二嗤-3-20 基）-苯氡基1-茉氣某丨-嘧啶-2,4,6-三 藉由與載述於實施例64之相同的步驟，但在c部分使用 5- 漠代-5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶_2,4,6-三酮（取自製備例 3A)，該標題化合物被製備出。LC-MS(m/z，APCI): 530[M+H]+ 〇 137 200403998 實施例66 : 5-(2-乙氣基-乙基）-5-{4·「4-(5-(笨基）-『1，3,41噚二唑-2-基V笨氧基1-笨氧基丨-嘧啶-2,4,6-三酮 Α部分：4(4-曱氧基笨氧基）笨甲酸乙酯 5 藉由與載述於製備例7的B部分相同的步驟，但使用乙 基4-氟代苯甲酸酯與4-甲氧基酚，該標題化合物被製備 出。LC-MS(m/z，APCI) : 273[M+H]+。
B部分：N-(4-(4-甲氧基笨氧基）笨曱醯肼 4(4-甲氧基苯氧基）苯曱酸乙酯（7.71g，28.3mmol)與肼 10 (9.07g，283mmol)係於乙醇（57mL)中被一起迴流歷時18小 時。於真空中移除溶劑並將殘基予以層析俾以得到標題化 合物。LC-MS(m/z，APCI) : 259[M+H]+。
C部分：N-(4-(4-曱氧基笨氧基）笨曱醯-Ν’-笨曱醯肼 Ν-(4-(4_甲氧基苯氧基）苯甲醯肼（100mg, 1.94mmol)與 15 三乙胺（306mg，3.00mmol)係於乾燥四氫咬喃（8mL)中被混 合。繼而逐滴添加苯甲醯氯（326mg，2.32mmol)並加熱混合 物至迴流。在5分鐘之後，反應被允許冷卻至室溫且於真空 中移除溶劑。添加醋酸乙酯並且繼而以水洗滌並於硫酸鈉 上予以乾燥。過濾與濃縮而得到一固體，其經層析而生成 20 標題化合物。LC-MS(m/z，APCI) : 363[M+H]+。 D部分：2-(4-(4-曱氣基笨氣基）笨基-5-笨基-「1，3,41噚二 σ坐 藉由 Blackhall et al.(J. Chem. Soc. Perkin 2 1980, 773)，N-(4-(4-甲氧基苯氧基）苯甲醯-Ν’-苯甲醯肼（250mg， 138 200403998 〇.69mmol)被轉為標題化合物。LC-MS(m/z，Apci): 345[M+H]+ 〇 Ε部分：2-(4-(4 -甲氣基笨氣基）笨基-5-苯笔^『4H二 tr坐 5 藉由與載述於實施例1之B部分相同的步驟，2_(4_(4_甲 氧基苯氧基）苯基-5-苯基-[1，3,4]噚二唑被轉為標題化合 物。LC-MS(m/z，APCI) : 331[M+H]+。
£部分· 5-(2-乙氧基-乙基苯基）_『丨3,41 口雩 士嗤-2-某V苯氧基1_笨氣基卜嘴g定-2,4,6-三酮 1〇 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，2-(4-(4-甲 氧基苯氧基）苯基-5-苯基-[1，3,4]嘮二唑被轉為標題化合 物。LC-MS(m/z，APCI) : 530[M+H]+。 實施例6 7 : H2-甲氧基-乙基）-5-{4-|~4-(1-(4·氟茉篡、·lj/y-吡崠_3_ 15 基)_苯氧基1-笨氣基丨-哺晾-2,4,6-三酮
4部分·· 氧基-袈氫某笨基^獅 添加4-甲氧基酚（dg，l〇〇min〇l)與4-氟代苯乙酮 (13.8g，lOOmmol)至一個經火焰乾燥之25〇mL圓底瓶中並 且使溶於二甲基乙醯胺（100mL)。添加K2c〇3(14 9g， 20 IMmmol)，並於135t下攪拌該混合物歷時16小時。使反應 冷卻至室溫並添加水（16〇mL)。aCH2CL2萃取混合物，以 水洗滌該混合有機層五次，並以溴水洗滌一次。以MgS〇4 乾燥有機層、過濾並於真空下濃縮俾以得到33作之粗產 物。於真空下蒸餾出雜質（高至2〇〇t：之浴溫），俾以得到 139 200403998 16.9g(70%)之呈殘基的標題化合物。MS m/z ·· ESI+ 243(M+H)+。 B部分：3-Γ4-(4-甲氧基-笨氧基笨基卜1//-吡唑
1-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-苯基]•乙酮（1.89g，7.8mmol)以 5 及甲酸乙酯（lmL，11.7mmol)被添加至一火焰乾燥燒瓶並溶 於甲苯（13mL)中，並於N2下被攪拌。添加甲氧鈉（420mg, 7.8mmol)至一不同之火焰乾燥燒瓶，並添加甲苯（41mL)俾 以生成一泥狀物（於N2下攪拌之）。藉由注射管一批地添加 酮與甲酸乙酯之溶液至該甲氧鈉泥狀物中，而且在室溫下 10 攪拌所得之混合物歷時1.5小時。所生成之泥狀物被過濾並 以己烷予以潤濕。該固體被溶於20ml之甲醇中。氫氯化肼 (53 8mg，7.8mmol)被溶於15ml之H2〇中而且被逐滴添加至 甲醇溶液，觀察到一轉為亮黃色之顏色改變，並且所得之 混合物係於室溫下被攪拌過夜。添加水並以二氯甲烷萃取 15 溶液，使用水與溴水予以洗滌，在硫酸鈉下予以乾燥、過 濾並於真空下濃縮俾以提供1.03g之粗產物。ISCO MPLC純 化（進行30分鐘、0-50%之EtOAC梯度、Biotage快速Os管柱） 而到900mg之標題化合物（43%) 。 MS m/z : APCI+267(M+H)+、APCr266(M)、 20 C部分 · 1-(4-乱代-笨基）-3-f4-(4-曱氧基-笨氧基）-笨 基lWi/^比唑 3-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-苯基]-1//-吡唑（300mg， 1.12mmol) 、 4-氟苯棚酸（470mg， 3.36mmol)、
Cu(OAc)2(203mg，1.12mmol)、σΛσ定（450μ1，5.6mmol)，以及 140 200403998
4A分子篩係於二甲亞颯（2mL)中被攪拌，而且一個氧氣流被 吹經歷時5分鐘。繼而將反應上蓋並於室溫下攪拌歷時3.5 小時，在此時間點LCMS顯示完全轉化成產物。將反應混合 物傾倒進入30mL之水中，並且繼而經由石夕藻土（Celite)予以 5 過濾。以醋酸乙酯潤濕矽藻土，而且以醋酸乙酯（3 ><30mL) 萃取過濾物。以IN之氫氣酸（lx30mL)與水洗滌經混合之有 機萃取物，在硫酸鎂上予以乾燥、過濾並於真空下濃縮， 俾以提供65Omg之粗產物。此物質被直接運用於下一步驟而 不需進一步純化。MS m/z : APCI+361(M+H)+。 10 D部分：4-丨4-(1-(4-氟笨基吡唑-3-基）-笨氧基1-笨 氣基丨-酚
1-(4-氟代-苯基）-3-[4-(4-甲氧基·苯氧基）-苯基]-///-σ比 唾（600mg，粗物質）被添加至一圓底燒瓶中。添加D，L-甲硫 胺酸（1.24g，8.3mmol)與甲烷磺酸（8.3mL)並攪拌該溶液歷 15 時一段12-72小時之時間，直至LCMS顯示完全轉化為所欲 之產物為止。繼而以2M氫氧化鈉將混合物予以稀釋，並且 pH值係以1M之氫氯酸予以調整至pH=7。以醋酸乙酯萃取水 層三次，以硫酸鈉予以乾燥，並於真空下濃縮，俾以提供 400mg之粗產物。ISCO MPLC純化（進行30分鐘、0-50%之 20 硫酸鈉梯度、Biotage快速40s管柱）而到180mg之標題化合 物（二步驟之產率為 46%)。MS m/z : ES Γ 531.2 (M+H)+。 實施例68 : 5-(2-乙乳基乙基就笨基） 17/-口比唾 _3_ 基笨氣基1-笨氡基丨-嘧啶-2,4,6-三酮 141 200403998 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，4-[4-(l-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-3-基）-苯氧基]-苯氧基卜酚（取自實施例 67 ’ D部分）與5-溴代-5-(2-乙氧基-乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮（取 自製備例3A)被轉為標題化合物。MS m/z : ESI+ 545.3 5 (M+H)+ 〇 實施例6 9 : 1^(2-甲氧基-乙基）-5-(4-『4-(1-(3-氟茉1>^心吡唑-3-基）-苯氧基1-苯氧基丨密咬-2,4,6-三_ 分：M3-氟代-茉基）-344-(4-曱氣基-茉氣基茉 10 基 1 -1 //· ^比 α坐 藉由與載述於實施例67之C部分相同的步驟，3-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-苯基]-1//·吡唑與3-氟代苯硼酸被轉為標題 化合物。MS m/z : ESI+ 361 (Μ+Η)+。 这部分·· 4-『4-(1-(3·氟代策基比嗤-3-篡彳-笨氣基 is m_ 藉由與載述於實施例1之B部分相同的步驟，1-(3-氟代_ 苯基）-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基）_苯基卜丨丹-咄唑被轉為標題 化合物（其係藉由層析被純化）。MS m/z : ESI+ 345 (M-Η)-。 Q部分：5-(2_甲氧基-乙某y5-H-r4-n_nH臬、-1^ 2〇 p比峻-3-基）-笨氧基1-笨氧基丨密p定·2,4,6-三Μ
藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，4-{4-[1-(3-氟苯基）-1丑-吡唑-3-基]-苯氧基}酚與5-溴代-5-(2-甲氧基乙 基）-嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例3B)被轉為標題化合物。MS m/z : ESI+ 531.2 (M+H)+，ESI- 529·4(Μ-Η)-。 142 200403998 實施例70 : 1:(2-乙氧基·乙基）-5-Μ-『4-(1-(3 -氟策某）-1//-咕_ 基）-苯氧基1-笨氣基丨-η密哈_2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，4-{4-[1-(3-5氟苯基卜1^-吡唑·3_基l·苯氧基}酚與5-溴代-5-(2-乙氧乙 基）-嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例3A)被轉為標題化合物。 MS m/z : ESI+ 545.4 (M+H)+，ESI- 543·3(Μ-Η).。 實施例71 : ^j(2-甲乳基-乙基）-5-Μ-「4-(3-(3 -氟笨某）-1//-ρ比 g坐-5-10 基）-苯氧基1-笨氧基丨-哺唆-2,4,6-三_ MF..分：1-(3-氟代-苯基）-3-『4-(4-甲氣基-茉氣某Μ 基Ί_丙烧-1，3 -二酉同 一異丙胺（5 17pL，3.7mmol)被加入一經火烤乾燥之燒 瓶，並溶於10mL之四氫呋喃，並且該溶液於被攪拌 15 歷時1〇分鐘。添加正丁基鋰（1.3 5mL，2.5M，3.4mmol)並且該 溶液於0°C下被攪拌歷時30分鐘，並且於-78°C下攪拌歷時 10分鐘。1-[4-(4-甲氧基-苯氧基）·苯基μ乙酮（745mg， 3.1mmol)被溶於5mL之四氫呋喃並被逐滴加至反應中。該反 應於-78°C下攪拌歷時40分鐘。添加3-氟代苯甲氯（41 ΟμΙ>， 20 3.4mmol)，並且於-78°C下擾拌歷時90分鐘，在此時LC/MS 顯示反應係完全的。將混合物加溫至室溫，添加l〇mL之飽 和氣化銨與10mL之水。以醋酸乙酯（3x20mL)萃取溶液。在 真空下濃縮該經混合之有機萃取物俾以提供1.4g之粗產 物。此物質被直接地用於下一步驟而不需進一步之純化。 200403998 MS m/z : APCI- 363(Μ-Η：Γ。 B部分：3-(3-氟代-笨基）-5-「4-(4-曱氣基-苯氣基）-茉 基Mi/-吡唑 使1-(3_氟代-苯基）-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-苯基]_丙烷 5 -1,3-二酮（1.4g，粗物質）溶於40mL之甲醇中。肼氫氯化物
(hydrazine hydrochloride)(211mg，3.1mmol)被溶於6mL之水 並被逐滴地加入甲醇溶液。於室溫下攪拌反應歷時5小時， 在此點TLC顯示沒有反應發生。該混合物被加熱至70°C歷 時14小時，在此點藉由TLC測得反應係為完全的。使混合 10 物冷卻至室溫。添加40mL之水並以二氯甲烷（3x40mL)萃取 溶液。混合有機萃取物並以水（2 X70mL)及溴水予以洗滌。 以硫酸鈉乾燥溶液並於真空下濃縮俾以提供粗產物（XX)。 ISCO MPLC純化（40分鐘、0-50%之EtOAC梯度、Biotage 快 速40s管柱）得到410mg之標題化合物（2步驟之為37%的產 15 率）。MS m/z : APCI+361(M+H)+、APCr359(M)_。
C部分：4-(4-f5-(3-氟代-笨基）-2好-吡唑-3-基1-笨氣基 酚 藉由與載述於實施例1之Β部分相同的步驟，3-(3-氟代-苯基）-5-[4-(4-曱氧基·苯氧基）-苯基]-l/ί-吡唑被轉為標題 20 化合物。MS m/z : ESI+ 347 (M+H)+，ESI- 345 (Μ-Η)_。 D部分：5-(2·甲氣基-乙基氟茉基 吡唑-5-基笨氧基1_笨氧基丨-嘧啶-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，4-{4-[1-(3-氣苯基）-1 /f - °比唾-3·基]-苯氧基}盼與5->臭代-5-(2-甲氧基乙 144 200403998
基）-¾啶-2,4,6-三酮（取自製備例π)被轉為標題化合物。MS m/z · ESI+ 531.2 (M+H)+，ESI· 529·2(Μ-Η)-。 實施例72 : ^^^1^__乙基）-5-{444-(^-(3-象装某>)-1//-吡唑-5· 5 基1本乳_基1-笨氫基丨-嘧啶_2_4,6-三酮 藉由與载述於實施例1之C部分相同的步驟，4-{4-[1-(3-氟苯基）_1凡吡唑-3-基]-苯氧基}酚（取自實施例71，C部分） 與5-演代-5-(2-乙氧基乙基 >嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例 3A)被轉為標題化合物。ms m/z : ESI+ 545.1 (M+H)+，ESI- 10 543.3 (M-H)、 實施例73 : ⑵5-(2-乙氧基-乙基）_5-{4_「4_i4彳茉某）-4,5·二氫噚唑 -2-基笨氫某1-笨氣基丨·嘧啶·2 4.6_三酮 4_部分：（SM-(4-羥某策氧基甲酸Ν-2-羥基-1-笨基乙 15 基醯胺
於室溫下攪拌一配於二甲基甲醯胺（3.2mL)中之包含 下列物質的溶液歷時18小時：2-(1Η·苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基金尿四氟硼酸鹽 (2-( ΙΗ-benzotriazol-1 -y 1)-1 ? 1 ?3?3-tetramethyluronium 20 tetrafluoroborate)(706mg，2.2mmol)、1-經基苯三吐（54mg， 0.4mmol)、二異丙基乙胺（1.29g，lO.Ommol)、4-(4-經基苯氧 基）苯甲酸（460mg，2.0mmol)以及（S)2-羥基-1-苯基乙胺 (302mg，2.2mmol)。以醋酸乙酯稀釋混合物並以1N氫氣 酸、飽和碳酸氫鈉溶液以及溴水予以洗滌。以硫酸鎂乾燥 145 200403998 萃取物、予以過濾並濃縮而得到一白色固體。在高真空下 乾燥而得到756mg之標題化合物。LC-MS(m/z，APCI): 350[M+H]+。 B部分：（S) 4-『4-(4-(笨某）-4.5-二ft.崎g坐-2-基V笨氣 5 基1-酚 亞硫醯氣（3mL)係於〇°C下被加入（S)4-(4-羥基苯氧基） 苯甲酸N-2-羥基-1-苯基乙基醯胺（7〇〇mg，2.0mmol)。在30 分鐘之後，添加乙醚來沈澱產物。在2小時之後，固體被收 集，經乙醚潤濕。該固體被溶於丙烯腈並再濃縮俾以得到 10 一固體，其係經層析而被純化生成127mg之標題化合物。 LC-MS(m/z，APCI) : 332[M+H]+。 部分：5-(2_ 乙氣某-乙基）-5-Μ-Γ4-(4-(笨基 V4.5-二氫噚唑-2-基苯氧基1_笨氣基μ嘧咭_2 4 6_二_ 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，（s) 15 4-[4-(4-(苯基）-4,5-二氫嘮唑-2-基）-苯氧基卜酚（取自實施例 73，Β部分）與5-溴代-5-(2-乙氧基乙基）·嘧啶-2,4,6-三酮（取 自製備例3Α)被轉為標題化合物。LC-MS(m/z，APCI): 531[M+H]+。 實施例74 : 2〇 这）5-(2·乙乳基-乙基）-5-{4-『4-(4-羊某）-4,5-二氳口号4 基）_茉氫IV苯氣某丨-嘧咭-2·4·6-三 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，但在a部 分使用（R) 2-羥基-1-苯基乙胺，標題化合物被製備出。 LC-MS(m/z，APCI) : 531[M+H]+。 146 200403998 實施例75 : 左(4-Μ·Π-(4_氣代·笑基）-1//-吡唑-3-基1-茉氣基丨-装氫 基）-5-(2-甲氫某-乙某V嘧啶-2,4,6-三酮 : 1-(4-氮代-茉基）-3-Γ4-(4-甲氣基-笨氣基VI 5 基V 1 //-咐吨 藉由與載述於實施例67之C部分相同的步驟，3-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-苯基]-1//-吡唑以及4-氯苯硼酸被轉為標題 化合物。MS m/z : ESI+ 377·1(Μ+Η)+。 I部分：4-{4-Γ1-(4-氯代-笨基）-1//-吡唑-3-基1-茉氯某卜 10 数 藉由與載述於實施例1之B部分相同的步驟，1-(4-氣代-苯基）-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-苯基]_ if吡唾被轉為標題 化合物。MS m/z : ESI+ 363·0(Μ+Η)+，ESr361.2(M-H)-。 Qjp分：5-(4·Μ-『1-(4-氩代策某Vli/-吡唑-3-某1·笑氧 15 基}-苯氧基）-5-(2-曱氣某-乙某）_痛σ定-2,4,6-三酮 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟，4-{4-[1-(4-氯代-苯基）-1//-吡唑-3-基]•苯氧基卜酚以及5-溴代-5-(2-甲 氧基乙基）-’啶-2,4,6-三酮（取自製備例3B)被轉為標題化 20 合物。MS m/Z : ESI+ 547.1 (M+H)+，ESI. 545·3(Μ-Η).。 實施例76 : Στ(2-甲乳基乙基）-5-{4-「4-(1-ρ-甲笨基-1//- ρ出唾-3- 基）-笨氧基1-苯氧基μ嘧啶-2.4_L二獅 △^分：3di^(4·甲氧基-茉氫策基甲笨基-1//- 200403998 口比唾 藉由與載述於實施例67之C部分相同的步驟，3-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-苯基]-1//-吡唑以及γ甲苯硼酸被轉為標題 化合物。MS m/z : APCI+ 357·1(Μ+Η)+。 5 互部分：4-Γ4-Π-Ρ-甲茉某-1//-咄唑-3-基）-苯氳篡卜私 藉由與載述於實施例1之B部分相同的步驟，3-[4-(4-甲 氧基-苯氧基）-苯基]-1_户_甲苯基比唑被轉為標題化合 物。MS m/z : ESI+ 343.1 (M+H)+，ESI- 341·3(Μ-Η)_。 : 5-(2-甲氧基-乙某）—5-Μ-Ι~4-(1-ζ7-甲芏基口土 10 皇γ3-基）-苯氧基μ策氧基丨_嘧啶_n6_三酮 藉由與載述於實施例1之C部分相同的步驟， 甲苯基-li/-吡唑-3-基）-苯氧基]-酚以及5-溴代-5-(2_甲氧基 乙基）-嘧啶-2,4,6-三酮（取自製備例3B)被轉為標題化合 物。MS m/z : ESI+ 527.2(M+H)+，ESI. 525·4(Μ-Η)_。 15 雖然本發明已根據其部分特定之具體例來予以載述並 說明，該等熟習此技術之人士將瞭解各種改寫、變化、修 飾、取代、删除或加入之步驟與草稿可在不偏離本發明精 神下被達成。譬如，有別於此處以上已記述之劑量的有效 劑量，可因應欲被利用以上所指之本發明化合物來治療任 2〇何徵候之哺乳動物在反應上的變異而被運用。同樣地，所 觀測之特殊藥理反應可能根據或視所選擇之特定活性化合 物或是否存有藥學載劑，以及藥劑型式與所使用之投藥模 式而變，而根據本發明之目的與實施，在結果中之可預測 的變化與差異係可預期的。因此，本發明係藉由以下之申 148 200403998 請專利範圍的範疇來予以界定，並且此等申請專利範圍應 盡可能合理地被廣泛地予以解釋。 【圖式簡單說明3 (無圖） 5 【圖式之主要元件代表符號表】 (無）
149

Claims (1)

  1. 200403998 拾、申請專利範圍： 1. 一種具有下列化學式之化合物： 〇 R1 Η\ χ—A——Y—Β—G—W Ν | ο人人。 Η
    其中R1係選自於由下列所構成之群組：氫、（R2)2n+r(c)n-5 以及（C3-C7)環烷基；其中該（C3-C7)環烷基可在任一個能夠 支持一額外的取代基之環碳原子上被選擇性地取代以1至 2個各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：鹵代 (halo)、（CVC4)烷基、（CrC4)烯基、（CrC4)炔基、R3-、R3-0-、 全氟（CrC4)烷氧基、R3-(CrC4)烷基-Ο-、R3-(C=0)-0-、 10 (R3)2N-(C=0)-0-、-N02、（R3)2N-、R3_(C=〇HNR4)·、
    r3-(so2)-(nr4)_、R30-(C=0)-(NR4)_、(R3)2N-(C=0)-(NR4)_、 R3-S-、R3-(S=0)·、R3-(S02)-、（R3)2N-(S02)-、-CN、 r3-(c=o)-、r3-o-(c=o)-以及(r3)2n-(c=o)-; n係為一個1至5之整數； 15 每一個R2係各別地選自於由下列所構成之群組：鹵代、 (CrC4)烯基、（CrC4)炔基、R3-、R3-0-、全氟(CrC4)烷氧 基、R3-(C=0)-0_、（R3)2N-(C=0)-0_、_N02、（R3)2N_、 R3-(S02)-(NR4)- 、 (R3)2N-(C=0)- 、 R3-(C=0)-(NR4)-、 R30-(C-0)-(NR4)- 、（r3)2n_(c=o)-(nr4)- 、r3-s-、 20 R3-(S=0)-、R3-(S02)-、（r3)2N-(S02)-、-CN、R3-0-(C=0)- 150 200403998 以及 R3-(〇〇)_ ; 其中。亥專R中不超過三個可以非為氫，並且該汉丨中之該 _(〇„-組份的任一個碳原子可含有只有一個連接至一雜原 子的鍵結； 5 纟中任—個R2中之-碳原子<連同與之連結的碳原子一起 形成一個4至1 Q員之環； 每一個r3係各別地選自於由下列所構成之群組：氫、（CrC4) 烷基、（CVCl())芳基、（q-C7)環烷基、（Crc10)雜芳基以及 (C r C! 〇)雜％基；其中每一個R 3可在任一個能夠支持一額外 10 的取代基之碳原子上被選擇性地取代以1至3個取代基， 其中該等取代基係各別地選自於由下列所構成的群組··齒 代^基胺基、CN、（Ci-C4)院基、（CrC4)烧氧基、（Ci-C4) 烧基福_、[(CVc：4)絲]2·ν·、（c6.c1G)芳基、（CVC7)環院 基、雜芳基以及(Ci_Ci〇)雜環基； 其中該R3((VC7)環烷基與（Ci_Ci〇)雜芳基中之每_者可在 任一個能夠支持二個額外的取代基之環礙原子上被選擇性 取代以母環為1至2個嗣基(〇χ〇)基團； 其中該咖心)雜芳基與(CrCi。)雜芳基中之每一者可在 20 # =個能夠支持一額外的取代基之環氮原子上被選擇性地 ◦代4額外的取代基係選自於由下列所構成的群叙· ^ C4)烧基、（Ci_c挑基_(c哪、（Μι❹)芳基、⑴心 基（Cl Cio)雜芳基以及(CrC10)雜環基； 系選自於由氫與(Ci_C4)烧基所構成之群組； 、亥R可選擇性地連同該R4_起形成—個3至 151 200403998 環； ίο 15 X係選自於由下列所構成之群組：也、>c=〇、各、>s〇2 >s=0、观5、偶_、偶Q_、娜 2.、CH2S_、偶(叫 -CH2S02-、-SCH2-、-(S=〇)CH2…s〇2ch” [ -ch2[n(r5)]-、-[N(R5)]S02 R係選自於由氫與(Cr(：4)燒基所構成 A係為（C6-C1())芳基或(crc1())雜芳美· Y係選自於由下列所構成之群組：―個鍵結、-〇_、各、 >c=o、>s〇2、>s=0、_CH2〇…0CH2、偶s、_SCH2·、 -ch2so- ^ -ch2so2- . .s〇ch2. , .s〇2ch2- . >NR6 ^ -[單6)]CH2-、-CH2[N(R6)]_、-ch2…CH=CH…CsC-、 -[n(r6)]so2-以及-so2[n(r6)]-; R6係選自於由氫與(Cl-C4)烷基所構成之群組； B係選自於由下列所構成之群組：（C6_CiG)芳基、（C3_C7)環 烧基、（CAo)雜環基以及(Ci_Ci〇)雜芳基；其中該B(C3_C7) 環烧基或（CA)雜環基中之_或二個碳_料鍵可選擇性 地被替換為碳-破雙鍵； [n(r5)]ch2- i 之群組； 20 其中G被鍵結至B之一個環碳原子上； 其中該A或B中之每-者可各別地在能夠支持一額外的取 代基之環碳原子的任-者上被選擇性地取代以每環為i或 2個各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、c卜 Br、CN、OH、（CrC4)垸基、（Ci_C4)全氟烧基、（Ci.q)全 氟烷氧基、（crc：4)烷氧基以及(C3-C7)環烷基氧基； G 係為 _[Ι17·γΐ18Ιΐ9)ρ]_ ;其中·B_G-W 之位向為 152 10 15 20 -B_[r7_(CRV)p]-w HkcrVvrYw ; p是一個由0至4之整數； R7係各㈣㈣於由下_構成之群組：（C3_C7)環院基、 (C6-Cl。)芳基、（CrCl°)雜芳基以及(crCl。)雜環基； ，、中j(C6C1())方基、（c3_C7)環烧基、⑹心。)雜芳基與 (C1-C1°)雜環基中之每—者可在能夠支持-額外的取代基 之％石厌原子的任-者上被選擇性地取代以每環為^至3個 各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、cl、Br、 ^ <4)全鼠烷基、（Cl-C4)全氟 氧基' (ei_(：4M氧基' (Cl_c狀氧基(crc4)絲、姻2 -N〇2、（Ci_C姐基_NH.、[(Ci_C4_]2 N、（C3_C7)環院 氧基、-(〇〇)领、.(c=0)_0_(Ci C掀基、_(c哪NH2 -(c=〇Hm-(Cl_C4成基以及 _(c=〇)N[(Ci_c4)烧基]2; 其中該R7(c3.c7)敎基與(Ci_Ci。)雜環基中之每一者可 任個π夠支持二個額外的取代基之環碳原子上被選擇, 地取代以每環為1至2侧基基團；
    1_C10)雜芳基與((^_(：1〇)雜環基中之每一者· 任一個能夠支持—額外的取代基之環氮原子的上被系 地取代’該額外的取代基係各別地選自於由下列所構, 群組·（Crc4)燒基以及(Ci-C4成基·⑴哪； WR9中之每—者係各別地選自於由下列所構成的群 氫以及(CrC4)烷基；
    或疋R8與R9可選擇性地連同與之連接 3-至8-員之碳環； 之碳一起形成一個 153 200403998 W係選自於由下列所構成的群組··（crc4)烷氧基(Ci_c4)燒 基、（CrC7)環院基、（CVC1())芳基、（CpCio)雜芳基以及 (Ci-CiG)雜壞基， 其中該W(C3_C7)環烧基、（C6_C10)芳基、（crc10)雜芳基以 5 及(Ci-Cig)雜環基中之每一者可在能夠支持一額外的取代 基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環為丨至3 個各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基·· F、 、 Br、CN、OH、（CrC4)院基、（crC4)烧氧基(CrC4)烷基、（(Vc心 全氟烷基、（crC4)全氟烷氧基、（CrC4)烷氧基以及 10 環烷基氧基； 其中該w(c3-c7)環烷基以及（c] 签丫之母一者可 在任-個能夠支持二個額外的取代基之環碳原子上被選擇 性地取代以每環為1至2個酮基基團； 15 20 其中該w(crc10)雜芳基以及(CrCi〇)雜環基中之每—者可 在任-個能夠支持-額外的取代基之環氮原子上被選擇性 地取代，該額外的取代基係各別地選自於由下列所構成的 群組：（CrC4)烧基以及(Ci_c4)燒基_(c哪； 或其一藥學上可接受的鹽類。 2.如申請專利範圍第i項之化合物，其中w係選自於由 所構成之群組收氧基(Ci.C4说基；選自於下 構成之群組十的(C,環烧基··環丙基、環丁基、環戊基 壤己基以及環庚基；其中該(C抑環炫基可在能夠切— =卜:取代基之環碳原子的任—者上被選擇性地取代以每 "3個之各別地選自於由下列所構成的群組t之取代 154 200403998 基：F、C卜 Br、CN、OH、（CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基(CrC4) 烷基、（Crc4)全氟烷基、（crC4)全氟烷氧基、（crc4)烷氧 基以及(C3-C7)環烷基氧基；以及其中該W(c3-c7)環烷基可 在任一個能夠支持二個額外的取代基之環碳原子的上被選 5 擇性地取代以每環為1至2個酮基基團；（C6-C1G)芳基，選 擇性地在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上 被取代以每環1至3個之各別地選自於由下列所構成的群 組中之取代基：F、Cl、Br、CN、OH、（CrC4)烷基、（CVC4) 烷氧基(CrC4)烷基、（crC4)全氟烷基、（CrC4)全氟烷氧基、 10 (CrCd烷氧基以及(C3-C7)環烷基氧基；選自於由下列所構 成的群組中之(CrC1G)雜芳基：呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異哼唑基、哼二唑基、噚唑基、吡讲基、嗒畊基、吡啶基、 。密咬基、σ比唾基、啦σ各基、四峻基、嗔唾基、嘴二tr坐基、 喀吩基、三啡基以及三唑基，其中該（Cl-ClG)雜芳基可在能 15 夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地 取代以每環1至3個之各別地選自於由下列所構成的群組 中之取代基：F、a、Br、CN、OH、（CrC4)烷基、（CrC4) 烧氧基(CrC4)烧基、（CrC4)全氟烷基、（crc4)全氟烷氧基、 (CrC4)烷氧基以及(CVC7)環烷基氧基；以及其中該（CrCi〇) 20 雜芳基亦可在任一個能夠支持一額外的取代基之環氮原子 上被選擇性地取代，该頟外的取代基係各別地選自於由下 列所構成的群組中：（CrC4)烷基以及(Cl_c4)烷基_(c=〇)-; 以及選自於下列之(crc1G)雜環基：吖丁啶基、六氫氮呼基、 六氫嘧啶基、嗎福啉基、哌啡基、哌啶基、吡咯啶基、硫 155 代嗎福琳基、四氫吱喃基、四聽喃基以及氧雜環丁烧基； 其中該(cvc1〇)雜環基可在能夠支持一額外的取代基之土環 碳原子的任-者上被選擇性地取代以每環i至3個之各別 5 地選自於由下列所構成的群組中之取代基:F、C1、Br、CN、 〇H、（crc4)烧基、（crC挑氧基(CrC4成基、（CVC4)全氣 烷基、（Crc4)全氟院氧基、（CrC4)院氧基以及環烧 基氧基，其中該(C1_C1G)雜環基可在任—個能夠支持二個額 外的取代基之環碳原子上被選擇性地取代以每環為1至2 1〇 彳_基基® ;以及其”(CrC1G)_基可在任—個能夠支 持一額外的取代基之環氮原子上被選擇性地取代，該額外 的取代基係各別地選自於由下列所構成的群組： 基以及(CrC4)烷基-(〇〇)-。 •如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中G係選自 15 於· ％唑基或3唑基，其在能夠支持一額外的取代基 之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環1至3個之 各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、c卜Br、 CN、OH、（CrC4)烧基、（CrC4)全氟烧基、（CrC4)全氣烷 氧基、（CrC4)烧氧基、（crc4)烧氧基(cvco烧基、-NH2、 -N02、（crC4)烧基_NH-、[(crC4)烧基]2-N-、（C3-C7)環烷基 20 氧基、-(C〇)-〇H、-(〇〇)-〇-(CrC4m基、-(C=0)-NH2、 -(〇〇)-NH-(CrC4)烷基以及_(C=0)_N[(Ci_C4)烷基]2 ;異崎 嗤-5-基或異噚嗤-3-基’其在能夠支持一額外的取代基之環 碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環1至3個之各別 地選自於由下列所構成的群組中之取代基：F、a、Br、CN、 156 200403998 ίο 15 20 OH、（CrC4)烷基、（CrC4)全氟烷基、（CrC4)全氟烷氧基、 (crc4)烷氧基、（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基、-NH2、-N02、 (CrC4)烷基-NH-、[(CrC4)烷基]2-N-、（C3-C7)環烷基氧基、 -(C=0)-0H 、 -(C=0)-0-(CrC4) ^ & 、 -(C=0)-NH2 、 -(CK))-NH-(CrC4)烷基以及-(C=0)-N[(CrC4)烷基]2 ;哼二 唑-2-基、噚二唑_3-基或呤二唑-5-基，其在能夠支持一額外 的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環1 至3個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基： F、C卜 Br、CN、OH、（CrC4)烷基、（Cl_C4)全氟烷基、（Cl-C4) 全氟烷氧基、（CrC4)烷氧基、（CVC4)烷氧基(crc4)烷基、 -NH2、-N02、（CVC4)烷基-NH-、[(CVC4)烧基]2-N-、（C3-C7) 環烷基氧基、-(OO)-OH、-(c=〇)-〇(CrC4)烷基、 -(C=0)-NH2、-(CsCO-NIHCrQ)燒基以及-(C=0)-N[(CrC4) 烷基]2 ;吡唑基，其在能夠支持一額外的取代基之環碳原子 的任一者上被選擇性地取代以每環丨至3個之各別地選自 於由下列所構成的群組中之取代基：F、α、Br、cn、OH、 (q-co烷基、（Cl_C4)全氟烷基、（Ci_c心全氟烷氧基、（Ci_C4) 烧氧基、（CVQ)院氧基(q-Q)院基、_丽2、-N〇2、（Cl_c4) 烷基-NH-、[(q-OO烧基]2_n_、環&基氧基、 (〇0)领、-((:哪〜心㈨燒基、（c = 〇)顺2、 -(c-0)-NH-(CrC4)燒基以及_(〇〇)_N[(C「C4)烧基]2。 4·如岫述申睛專利範圍中任一項之化合物，其中，之 位向係為-(C6-C10)芳基-[(crC10)雜芳基-(CR8R9)p]-(C6-Ci〇) 芳基；其中零；其中該B(CAg)芳基與W(C6-Cig)芳基 157 200403998 中之每一者在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一 者上被選擇性地取代以每環1至3個之各別地選自於由下 列所構成的群組中之取代基：F、Cl、Br、CN、OH、（CrC4) 烷基、（CrC4)全氟烷基、（CrC4)全氟烷氧基、（CrC4)烷氧 5 基、（ci-c4)烷氧基(CrC4)烷基、-NH2、（CrC4)烷基_NH-、 [(CrC4)烧基]2·Ν-以及（c3-c7)環烷基氧基；而且其中該 G(CrC1G)雜芳基在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的 任一者上被選擇性地取代以每環1至3個之各別地選自於 由下列所構成的群組中之取代基·· F、a、Br、CN、OH、 10 (Cl-C4)烷基、（Ci_c4)全氟烷基、（CrC4)全氟烷氧基、（crC4) 烧氧基、（Crc4)烧氧基(crc4)烧基、-NH2、n〇2、（cKc4) 烷基·ΝΗ-、[(crc4)烷基]rN-、（c3-c7)環烷基氧基、 -(C=0)-OH、-(c=o)-〇-(cvc4)烧基、_(C=0>NH2、 -(C-NtHCVQ)烧基以及_(c=0)_N[(CrC4)烧基]2。 15 5·如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R1係為 (R2)2n+l(C)n- ’ η是一個由1至4之整數； R2係各別地選自於下列所構成之群組：R3…r3_〇_、 (R3)2N-、r3-s-、R3_(s=0)·、r3_(s〇2)·、r3 (s〇2) (nr4)-、 r3-nh-(so2)-、（R3)2N-(s〇2)_、r3_(c=〇)_(Nr4) ·、r3_(c=⑺ _、 20 R3-〇-(C=〇)-及 R3-(C=0)-;以及 每-個R3係各別地選自於由下列所構成之群組 烧基、（c6-Cl0)芳基、（C3_C7)環烧基、（Ci雜芳基以及 (crc1G)雜環基； 其中每一個R3(CrC4)烧基可被選擇性地取代以m個之 158 200403998 各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基··南代、和 基、胺基、-CN、（CrC4)烧基、（CrC4)烧氧基、（c1>eC4)燒美 •NH-、[(CrC4)燒基]2-Ν·、（C6-C10)芳基、（c3-c7)環燒美 (CrC1())雜芳基以及(crCH))雜環基；
    其中每一個R3(c6-c10)芳基、（c3-c7)環烷基、（Cl_Ci〇)雜芳 基以及（CrC1G)雜環基可在任一個能夠支持一額外的取代 基之環碳原子上被選擇性地取代以每環i至3個之各別地 選自於由下列所構成的群組中之取代基·· ώ代、輕基、胺 基、-CN、（CrC4)烷基、（Cl-C4)烷氧基、（CrC4)烷基七Η_、 [(CVC4)烷基]2_Ν-、（c6-c10)芳基、（c3-c7)環烷基、（Ci_Ci〇) 雜芳基以及(crc1G)雜環基。 6·如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中Rl係為 (R2)2n+l(C)n-，Π 係為 2 ; 每一個R2係各別地選自於由R3-以及R3_〇_所構成之群組· 其中違R中不超過3個可以非為氫，並且該R1之該
    組份中的任一個碳原子可包含只有一個連接至一雜原子的 鍵結； 每一個R3係各別地選自於由氫以及(CrC4)烷基所構成之群 組；其中每一個R^CrC4)燒基可選擇性地被取代以1至3 個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基： (C6_C1())芳基、（C3-C7)環烷基、（CrC1())雜芳基以及(Crc1()) 雜環基。 7·如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中Ri係為 (R2)2n+1(C)n·，n 係為 2 ; ^rv Λ -·： 159 i ·3 200403998 每一個R2係各別地選自於由r3-以及R3-〇-所構成之群組； 其中該R3中之任四者係為氫以及該R3中之任一者為（Ci<：4) 烷基；其中每一個r3(Ci_C4)烷基可選擇性地被取代以1至 3個之各別地選自於由下列所構成的群組中之取代基： 5 (C6—Cl0)芳基、（c3-c7)環烷基、（crc10)雜芳基以及(Ci_CiQ) 雜環基。 8·如申請專利範圍第i項之化合物，其中χ係為_〇_。 9·如申請專利範圍第i項之化合物，其中γ係為。
    10·如申請專利範圍第i項之化合物，其中A係為芳 10 基，其在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上 被選擇性地取代以每環丨或2個之各別地選自於由下列所 構成的群組中之取代基：F、α、Br、CN、OH、（CKC4)燒 基、（CrC4)全氟烧基、（crC4)全氟烧氧基、（crc4)烧氧基 以及(CyC：7)環烷基氧基；或者A係為（CrCio)雜芳基，其在 15 能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上被選擇性 地取代以每環1或2個之各別地選自於由下列所構成的群 組中之取代基：F、a、Br、CN、OH、（CrC4)烷基、（CVC4) 全氟烷基、（CrC4)全氟烷氧基、（CrC4)烷氧基以及(C3-C7) 環烷基氧基。 20 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B係為（C6-C10)芳 基，其在能夠支持一額外的取代基之環碳原子的任一者上 被選擇性地取代以每環1或2個之各別地選自於由下列所 構成的群組中之取代基·· F、C卜Br、CN、OH、（CrC4)烷 基、（CrC4)全氟烷基、（CrC4)全氟烷氧基、（CrC4)烷氧基 160 200403998 以及(C3-C7)環烷基氧基；或者B係為（C3-C7)環烷基、（CrC10) 雜芳基或(crc1G)雜環基，其在能夠支持一額外的取代基之 環碳原子的任一者上被選擇性地取代以每環1或2個之各 別地選自於由下列所構成的群組中之取代基：f、a、Br、 5 CN、OH、（CrC4)烷基、（CrC4)全氟烷基、（CrC4)全氟烷 氧基、（CrC4)烷氧基以及(C3-C7)環烷基氧基。 12. —種選自於由下列所構成之群組中的化合物：
    5-(4·{4-[4-(2-氟代-苯基)-噚唾·2-基]-苯氧基}-苯氧基)-5-(2-甲氧基·乙基)-嘧啶·2,4,6-三酮； 10 5-(2-乙氧t基-乙基)-5-(4-{4-[4-(2 -氣代-苯基)-3唾-2·基]-苯 氧基}-苯氧基)-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[4-(4-氟代-苯基)-噚唑-2-基]-苯氧基}-苯氧基)-5-甲 氧基甲基-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(4-{4-[4-(4-氟代-苯基)-噚唾-2-基]-苯氧基}-苯氧基)-5-(2-15 甲氧基-乙基)-嘧啶-2,4,6-三酮； 鑰 5_(2_乙乳基-乙基)-5-(4-{4-[4-(4-亂代-苯基）-4唾-2 -基]-苯 氧基}•苯氧基)-嘧啶-2,4,6-三酮； 2-[2-(4-{4-[5-(2-甲氧基-乙基）-2,4,6-三酮基-六氫·嘧啶-5-基氧]-苯氧基}-苯基)-0等坐-4-基]-苯甲腈； 20 2-[2-(4 -{4-[5-(2_ 乙氧基-乙基）-2,4,6 -二 S同基·六氮-σ密淀- 5- 基氧]-苯氧基}-苯基)-噚吐-4-基]-苯甲腈； 4-[2-(4-{4-[5-(2·甲氧基-乙基）-2,4,6-二颜I 基·六氮-。密 σ定-5_ 基氧苯氧基}-苯基圭-4-基]-苯甲腈； 4-[2-(4-{4-[5-(2-乙氧基-乙基）-2,4,6-二嗣基-六鼠-嘴σ定-5- 161 200403998 基氧]-苯氧基}•苯基)-噚峻-4-基]-苯甲腈； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4-[4_(4-°比唆-2-基-。号唾_2-基）-苯氧 基l·苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基）-5-{4-[4-(4-咐^定-2-基-411坐-2-基）-苯氧 基]_苯氧基嘧啶·2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基）-5-{4·[4-(4- °比淀-4-基-υ号σ坐_2_基）·苯氧 基]-苯氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2_甲氧基-乙基)-5-{4-[4-(5-苯基唾_2_基)_苯氧基]_笨 氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； ίο 5-(2-甲氧基-乙基)-5-{4-[4-(2-苯基-π等唾_5_基)_苯氧基]_苯 氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基)-5-{4-[4-(2-苯基峻_5-基)-苯氧基]-苯 氧基}-嘧啶-2,4,6-三酮； 15 5-(4-{4-[3-(2_氣代-苯基)-[1，2,4]$二唾-5-基]-苯氧基}-苯氧 基)_5-(2_甲氧基·乙基)-。密唆-2,4,6-三嗣； 5-(4-{4-[3-(2-氟代-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]_苯氧基}-苯氧 基)-5-(2-甲氧基-乙基)-°密°定-2,4,6-三嗣；
    5-(2-乙氧基-乙基)-5-(4{4-[3-(2-氟-苯基)-[1，2,4]σ号二唾- 5-基本氧基}-苯氧基)-ϊ^σ定-2,4,6-三銅； 20 5-(4-{4-[3-(3-氣代-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基]-苯氧基}-苯氧 基)-5-(2-乙氧基-乙基)-。密淀-2,4,6-三3同； 5_(2_ 乙氧基·乙基）·5-{4-[4-(3-吡啶-3-基-[1，2,4]嘮二唑-5-基)-本氧基]-苯氧基}-ϋ密咬-2,4,6-三g同； 5·(2-乙氧基-乙基）-5-(4-1^4-(3-17¾0¾ -4-基-[1，2,4]σ等二。坐-5- 162 200403998 基)-苯氧基]-苯氧基}•嘧啶-2,4,6-三_ ; 5-(2-甲氧基-乙基)-5-{4-[4-(1-(4-氟代苯基吡唑-3-基-苯氧基)-苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-乙氧基-乙基)-5-{4-[4-(1-(4-氟代苯基)-1//-吡唑-3-基-5 苯氧基)-苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 5-(2-甲氧基-乙基)-5-{4-[4-(1-(3-氟代苯基)-1//-吡唑-3-基-苯氧基)-苯氧基]嘧啶-2,4,6-三酮；以及 5-(2-乙氧基-乙基)-5-{4-[4-(1-(3-氟代苯基)-1//-吡唑-3-基-苯氧基)-苯氧基]-嘧啶-2,4,6-三酮； 10 或其一藥學上可接受的鹽類。 13. —種用以治療在一包含人類在内的哺乳動物體内之一選自 於由下列所構成之群組中的病狀的藥學組成物··結締組織 障礙、發炎障礙、免疫/過敏障礙、傳染病、呼吸疾病、心 血管疾病、眼疾、新陳代謝疾病、中樞神經系統(CNS)障礙、 15 肝/腎病、再生性健康疾病、胃障礙、皮膚病以及癌症，該 組成物包含一數量在該治療上是為有效之一如申請專利範 圍第1項的化合物，以及一藥學上可接受之載劑。 14. 一種用以治療在一包含人類在内的哺乳動物體内之一選自 於由下列所構成之群組中的病狀的方法：結締組織障礙、 20 發炎障礙、免疫/過敏障礙、傳染病、呼吸疾病、心血管疾 病、眼疾、新陳代謝疾病、中樞神經系統(CNS)障礙、肝/ 腎病、再生性健康疾病、胃障礙、皮膚病以及癌症，該方 法包含對該哺乳動物投藥以一數量在治療該病狀上是為有 效之一如申請專利範圍第1項的化合物。 163 200403998 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無圖) (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無）
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇 R1
TW092109776A 2002-04-26 2003-04-25 Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors TW200403998A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37599002P 2002-04-26 2002-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200403998A true TW200403998A (en) 2004-03-16

Family

ID=29270744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092109776A TW200403998A (en) 2002-04-26 2003-04-25 Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7119201B2 (zh)
EP (1) EP1501515B1 (zh)
JP (1) JP2005529132A (zh)
AR (1) AR039658A1 (zh)
AT (1) ATE308325T1 (zh)
AU (1) AU2003216677A1 (zh)
BR (1) BR0309386A (zh)
CA (1) CA2484067A1 (zh)
DE (1) DE60302149T2 (zh)
DO (1) DOP2003000621A (zh)
ES (1) ES2250880T3 (zh)
GT (1) GT200300082A (zh)
MX (1) MXPA04009392A (zh)
NI (1) NI200300045A (zh)
PA (1) PA8571501A1 (zh)
TW (1) TW200403998A (zh)
UY (1) UY27772A1 (zh)
WO (1) WO2003090752A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0309281A (pt) 2002-04-26 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Triaril-oxi-espiro-pirimidino-2,4,6-trionas inibidoras de metaloproteinases
MXPA04010550A (es) * 2002-04-26 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Inhibidores de metaloproteinasa de pirimidina-2,4,6-triona.
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
AU2003216660A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
EP1797072A4 (en) * 2004-09-17 2009-09-09 Exelixis Inc PYRAZOLKINASE MODULATORS AND USE METHOD
US9045442B2 (en) 2007-12-21 2015-06-02 University Of Notre Dame Du Lac Antibacterial compounds and methods of using same
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB201115937D0 (en) 2011-09-14 2011-10-26 Univ Aberdeen 18F-labelled compounds for use as positron emission imaging agents
US10093631B2 (en) 2014-02-14 2018-10-09 Acquist Llc Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
WO2015127378A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Medicomp Systems, Inc. Intelligent prompting of protocols
WO2016049586A2 (en) 2014-09-25 2016-03-31 University Of Notre Dame Du Lac Non-beta lactam antibiotics
EP3247704A4 (en) 2015-01-22 2018-10-03 Acquist LLC Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
TWI772309B (zh) 2016-06-30 2022-08-01 美商艾克奎斯特有限責任公司 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)
WO2018009615A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Acquist Llc Compounds and their use for reducing uric acid levels
WO2018049404A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 University Of Notre Dame Du Lac Compounds for the treatment of clostridium difficile infection
PT3786160T (pt) 2017-10-27 2022-08-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina e suas utilizações terapêuticas como inibidores de trpc6

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
DE19548624A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ES2247707T3 (es) * 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
PA8498701A1 (es) * 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
EP1332136A2 (en) 2000-10-26 2003-08-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6841671B2 (en) 2000-10-26 2005-01-11 Pfizer Inc. Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
AU2003216660A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
BR0309281A (pt) 2002-04-26 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Triaril-oxi-espiro-pirimidino-2,4,6-trionas inibidoras de metaloproteinases

Also Published As

Publication number Publication date
PA8571501A1 (es) 2003-12-10
US7119201B2 (en) 2006-10-10
DE60302149T2 (de) 2006-07-20
DOP2003000621A (es) 2003-10-31
AU2003216677A1 (en) 2003-11-10
UY27772A1 (es) 2003-11-28
US20040006057A1 (en) 2004-01-08
AR039658A1 (es) 2005-03-02
CA2484067A1 (en) 2003-11-06
EP1501515B1 (en) 2005-11-02
ATE308325T1 (de) 2005-11-15
NI200300045A (es) 2005-07-08
JP2005529132A (ja) 2005-09-29
MXPA04009392A (es) 2005-01-25
ES2250880T3 (es) 2006-04-16
BR0309386A (pt) 2005-02-22
GT200300082A (es) 2004-04-19
WO2003090752A1 (en) 2003-11-06
EP1501515A1 (en) 2005-02-02
DE60302149D1 (de) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI400232B (zh) 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
TW200403998A (en) Triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US7683176B2 (en) Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides
CN100386329C (zh) 取代的3-氨基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺化合物及其制备方法和用途
NL2000380C2 (nl) 3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren.
TWI398439B (zh) 特定經取代醯胺、其製法及其用途
US10137120B2 (en) Aza-aryl 1H-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides
US7718683B2 (en) Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
TW200406407A (en) Aryl-heteroaryloxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6,-trione metalloproteinase inhibitors
TWI813564B (zh) 新穎選擇性ｈｄａｃ６抑制劑
JP2004512327A (ja) ピリミジン−２，４，６−トリオン・メタロプロテイナーゼ阻害剤
TW200400193A (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
TW200306833A (en) Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CN102382088A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷甲酰胺类
JP2010077137A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
HRP20080087T5 (hr) Trisupstituirani arilni i heteroarilni derivati kao modulatori metabolizma i profilaksa i liječenje poremećaja koji su s tim povezani
JP2007514690A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしてのベンズアゼピン誘導体
US20130274241A1 (en) Indazolyl triazol derivatives
US9062041B2 (en) 2H-indazoles as EP2 receptor antagonists
NO341949B1 (no) Triazolylfenylbenzensulfonamider
JPWO2008044777A1 (ja) Ｇｋ活性化作用を有する２−ピリジンカルボキサミド誘導体
CN102395584A (zh) 用于代谢疾病治疗的化合物
US20210317092A1 (en) Tetrazole containing compounds
JPWO2009081782A1 (ja) Ｎ−ピラゾール−２−ピリジンカルボキサミド誘導体
JP2008543858A (ja) ケモカインレセプター結合化合物