JP2005529132A - トリアリール−オキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents

トリアリール−オキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式：
【化１】
Figure 2005529132

（式中、環Ｘ、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｇ、ＷおよびＲ1は、明細書に定義された通りである）のトリアリール−オキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン；メタロプロテイナーゼ阻害剤、ならびに炎症、癌および他の疾患を治療するための医薬組成物および方法に関する。

Description

本発明は、トリアリールオキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤ならびに炎症、癌および他の障害を治療する医薬組成物および方法に関する。
本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼの阻害剤、特にマトリックスメタロプロテイナーゼの種類に属するもの（ＭＭＰまたはマトリキシンとも称する）である。
酵素のＭＭＰサブファミリには、現在１７の構成メンバ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）が含まれる。ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質の代謝回転の調節における役割が最もよく知られており、そしてこれは正常な生理学的プロセス、例えば生殖、発生および分化において重要な役割を果たす。さらに、ＭＭＰは、異常な結合組織の代謝回転が生じる多くの病理学的状況で発現する。例えば、タイプIIのコラーゲン（軟骨の主要なコラーゲン）の減成に強い活性を有するＭＭＰ−１３酵素は、関節炎の軟骨で過剰に発現することがわかった(Mitchell, 等, J. Clin. Invest., 97,761 (1996))。また、他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も関節炎の軟骨で過剰発現し、そしてこれらのＭＭＰのいくつかまたは全てを阻害することで、変形性関節症または慢性関節リウマチといったような関節疾患に典型的な軟骨損失の増進を遅らせるまたは阻止することが期待される。
種々の病理学的状況では、ＭＭＰのさまざまな組み合わせを発現することが知られている。このように、個々の疾患については、個々のＭＭＰに特異的な選択性を有する阻害剤が好ましいといえる。
ＭＭＰ阻害剤は、文献によく知られている。ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤は、１９９４年７月１３日に公開された欧州特許公開第６０６，０４６号に説明されている。いくつかのピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤は、１９９８年１２月３０日に公開されたＰＣＴ公報第ＷＯ ９８／５８９２５号に引用されている。２０００年８月１７日に公開されたＰＣＴ公報第ＷＯ ００／４７５６５号は、ある種のアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。２０００年８月９日に出願された米国通常出願第０９／６３５１５６号（これは１９９９年８月１２日に出願された米国仮出願第６０／１４８５４７号に対する優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。いずれも２００２年４月２６日出願された「トリアリール−オキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤」；「Ｎ−置換されたヘテロアリールオキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤」；および「Ｎ−置換されたヘテロアリールオキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤」と題する米国仮出願は、ある種のピリミジン−２,４,６−トリオンに関する。バルビツール酸およびその製造方法は、当分野でよく知られており、例えばGoodman and Gilman's,“The Pharmacological Basis of Therapeutics,” 345-382 (第8版, McGraw Hill, 1990)を参照のこと。上記の公示および出願のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
２００１年１０月２３日に出願された米国通常出願第１０／０４７,５９２号（これは２０００年１０月２６日に出願された米国仮出願第６０／２４３,３８９号に対して優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。２００１年１０月２５日に出願された米国通常出願第１０／０３２,８３７号（これは２０００年１０月２６日に出願された米国仮出願第６０／２４３,1,３１４号に対して優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。上記引用された出願は、それぞれＮ−メチルアゼチジニルまたはＮ−メチルピペリジニルを含むある種のヘテロアリール置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンＭＭＰ阻害剤に関する。上記引用された出願のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、式
Figure 2005529132
 (式中、Ｒ1は、水素、(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−および(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルからなる群より選ばれ；ここで前記(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、Ｒ3−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＯ2、(Ｒ3)2Ｎ−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−(ＮＲ4)−、Ｒ3Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、(Ｒ3)2−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−(Ｓ＝Ｏ)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−(ＳＯ2)−、−ＣＮ、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ3−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−および(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれる１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
ｎは、１〜５の整数であり；
各Ｒ2は、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＯ2、(Ｒ3)2Ｎ−、Ｒ3−(ＳＯ2)−(ＮＲ4)−、(Ｒ3)2−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、(Ｒ3)2−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−Ｓ− 、Ｒ3−(Ｓ＝Ｏ)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−(ＳＯ2)−、−ＣＮ、Ｒ3−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−およびＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれ；
その際、前記Ｒ2の三つまでは、水素以外であってもよく、そしてＲ1の前記−(Ｃ)n−
成分のいずれか一つの炭素原子は、ヘテロ原子への結合を一つしか含むことができず；
そしていずれか二つのＲ2の炭素原子は、それらが結合している炭素と一緒になって４〜
１０員環を形成することができ；
各Ｒ3は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；その際、各Ｒ3は、さらなる置換基を担持することができるいずれかの炭素原
子上で１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく、ここで前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(
Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；
そして前記Ｒ3の(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよく；
そして前記Ｒ3の(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができる任意の環窒素原子で場合により置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より選ばれ；
そして前記Ｒ3は、場合により前記Ｒ4と一緒になって３〜８員環を形成することができ；
Ｘは、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ5、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2(Ｓ＝Ｏ)−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＣＨ2−、−(Ｓ＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−[Ｎ(Ｒ5)] ＣＨ2−、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ5)]−、−[Ｎ(Ｒ5)]ＳＯ2−および−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ5)]−からなる群より選ばれ；
Ｒ5は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より選ばれ；
Ａは、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたは(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり；
Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、＞ＮＲ6、−[Ｎ(Ｒ6)] ＣＨ2−、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ6)]−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−[Ｎ(Ｒ6)]−ＳＯ2−および−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ6)]−からなる群より選ばれ；
Ｒ6は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より選ばれ；
Ｂは、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールからなる群より選ばれ；ここで前記Ｂの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルの１または２個の炭素−炭素単結合は、炭素−炭素二重結合によって場合により置き換えられていてもよく；
そしてＧはＢの１個の環炭素原子に結合しており；
そして前記ＡまたはＢのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって独立して場合により置換されていてもよく；
Ｇは、−[Ｒ7−(ＣＲ8Ｒ9)p]−であり；ここで−Ｂ−Ｇ−Ｗの向きは、−Ｂ−[Ｒ7−(ＣＲ8Ｒ9)p]−Ｗまたは−Ｂ−[(ＣＲ8Ｒ9)p−Ｒ7]−Ｗであり；
ｐは、０〜４の整数であり；
Ｒ7は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリー
ルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；
その際、前記(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのぞれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
そして前記Ｒ7の(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよく；
前記Ｒ7の(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよく；
Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれるか；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素と場合により一緒になって３〜８員炭素環式環を形成することができ；
Ｗは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
その際、前記Ｗの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
そして前記Ｗの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよく；
そして、前記Ｗの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよい）
の化合物またはその医薬上許容しうる塩に関する。
また、本発明は、式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩の製造に使用する酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学上許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち、１,１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）]の塩を含めた塩を形成するものである。
また、本発明は、式Ｉの塩基付加塩に関する。酸性の性質であるこれらの式Ｉの化合物の医薬上許容しうる塩基性塩を製造するための試薬として使用できる化学的な塩基は、このような化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。このような非毒性の塩基性塩としては、このような薬理学的に許容しうるカチオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）から誘導されたもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに医薬上許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび別の塩基性塩が含まれるが、これらに限定されるものでは
ない。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えばＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにこのような異性体のラセミ、ジアステレオ異性および別の混合物を包含する。
また、本発明の化合物は、種々の互変異性形態で存在することができる。本発明は、式Ｉの全ての互変異性体に関する。
本発明の化合物は、オレフィンのような二重結合を含むことができる。このような結合がある場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置としておよびそれらの混合物として存在する。
式Ｉのいくつかの化合物は、キラル中心を含んでおり、このため種々の鏡像異性体の形態で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび立体異性体ならびにそれらの混合物に関する。また、本発明の化合物は、種々の互変異性形態で存在する。本発明は、式Ｉの全ての互変異性体に関する。ピリミジン−２,４,６−トリオン核が溶液中で互変異性体の混合物として存在することは当業者によく知られている。固体および液体形態における互変異性体の種々の比率は、分子上のさまざまな置換基だけでなく化合物を単離するのに用いる特定の結晶化技術に左右される。
特に明記しない限り、用語「置換基」は、式Ｉの化合物の可変部分（例えばＲ1、Ｒ2およびＲ3）の個々の構成メンバの少なくとも一つの原子を別の原子または原子の基によっ
て置換したものに相当する。例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基を、Ｒ1の(Ｃ6−Ｃ10
）アリールの水素原子と置き換えることができる。
特に明記しない限り、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」または「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」および本明細書に引用される別の用語の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル成分（例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル成分）は、１〜４個または１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級−ブチル、第三級ブチル）炭化水素鎖であることができる。
特に明記しない限り、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
特に明記しない限り、用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、本明細書では一つの三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味するものとして使用され、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−
ＣＨ3）またはブチニル（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＨ3）が含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の単環式または二環式の炭素環式環のことであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびビシクロ[２.２.１]ヘプタニルが含まれるが、これらに限定されず；ここで前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、場合により１
または２個の二重結合を含むことができ、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」は、芳香族環、例えばフェニル
、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルのことである。
特に明記しない限り、用語「オキソ」は、カルボニル基（すなわち＝Ｏ）のことである。
特に明記しない限り、用語「（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリール」は、芳香族環または少なくとも一つの環が芳香族である多環式環であって、前記芳香族環または多環式環がＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含むものである。（Ｃ1−Ｃ10
）ヘテロアリールの例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、前述の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアリールは、Ｃに結合するかまたは可能ならばＮに結合することができる。
特に明記しない限り、用語「（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリル」は、１〜１０個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含んでなる環のことである。（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルの例としては、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３−アザビシクロ[４.１.０]−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキセタニルオキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルまたはトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、前述の（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロシクリルは、Ｃに結合するかまたは可能ならばＮに結合することができる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎに結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃに結合）であることができる。
本発明の一実施態様では、Ｗは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、好ましくは、Ｗはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピルまたはエトキシブチル；より好ましくはメトキシメチルである。
本発明の別の実施態様において、Ｗは、場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる群より選ばれる(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル；好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり；ここで前記(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる；好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、 (Ｃ1−Ｃ4) アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシから選ばれる；より好ましくはＦ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシメチルおよびメトキシから選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記Ｗの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様において、Ｗは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシから選ばれる；より好ましくはＦ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシメチルおよびメトキシから選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)アリール、好ましくはフェニルである。
本発明の別の実施態様において、Ｗは、非置換フェニルである。
本発明の別の実施態様において、Ｗは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる；好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリルからなる群より選ばれる；より好ましくはピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選ばれる(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり；ここで前記Ｗの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシからなる群より独立して選ばれる；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシからなる群より選ばれる；より好ましくは、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシメチルおよびメトキシからなる群より選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そしてまた、前記Ｗの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様において、Ｗは、アゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群より選ばれる；好ましくはアゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群より選ばれる；より好ましくは場合によりアゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルであり；ここで前記Ｗの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ)から独立して選ばれる
；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシから選ばれる；より好ましくはＦ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシメチルおよびメトキシから選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；ここで前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、２個のさらなる置
換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよく；そして前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様において、Ｗは、非置換(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルである。
本発明の上記実施態様のそれぞれにおいて、Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり、ここで前記Ａの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されていてもよく；好ましくは、Ａは、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群より選ばれ；より好ましくは、Ａは、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群より選ばれ；最も好ましくは、Ａはピリジルである。前述の各態様において、Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2および−ＣＨ2Ｏ−からなる群より選ばれ；好ましくは、Ｙは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；より好ましくは、Ｙは−Ｏ−である。
本発明の上記の各実施態様の別の実施態様において、Ａは、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、例
えばフェニルまたはナフチルであり、ここで前記(Ｃ6−Ｃ10)アリールは、さらなる置換
基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されており；好ましくは、Ａはフェニルである。前述の各実施態様において、Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−からなる群より選ばれ；好ましくは、Ｙは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；より好ましくは、Ｙは−Ｏ−である。
本発明の別の実施態様において、Ａは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃl−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、好ましくはフェニル
であって、それは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されている。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換された(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル；好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本発明の別の実施態様において、Ｂは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、およびピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる；好ましくはフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる；より好ましくはピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選ばれる(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり；ここで前記Ｂの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されている。
本発明の別の実施態様において、基−Ｂ−Ｇ−Ｗは、式−Ｂ−[Ｒ7−(ＣＲ8Ｒ9)p]−Ｗを有する。
本発明の別の実施態様において、基−Ｂ−Ｇ−Ｗは、式−Ｂ−[(ＣＲ8Ｒ9)p−Ｒ7]−Ｗを有する。
本発明の別の実施態様において、基−Ｂ−Ｇ−Ｗは、式−(Ｃ6−Ｃ10)アリール−[(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリール−(ＣＲ8Ｒ9)p]−(Ｃ6−Ｃ10)アリールを有し；ここでｐはゼロであり；そして前記Ｂの(Ｃ6−Ｃ10)アリールおよびＷ(Ｃ6−Ｃ10)アリールのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−および(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記Ｇの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−および(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されている。
本発明の別の実施態様において、ＡおよびＢの両方は、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる；好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群より選ばれる環当たり１または２個の置換基によって置換されている。
本発明の別の好ましい実施態様において、ＡまたはＢのいずれかは非置換である。
本発明の別の好ましい実施態様においてＡおよびＢの両方は非置換である。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルであり；そして前記(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)アリールであり；好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されたフェニルであり；より好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１個の置換基によって場合により置換されたフェニルである。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、非置換(Ｃ6−Ｃ10)アリールであり；好ましくは、Ｇは非置換フェニルである。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、イン
ドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり；ここで前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ [(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されており；好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシからなる群より独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されたフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれた(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシからなる群より独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換された、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれた(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり；最も好ましくは、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシからなる群より独立して選ばれる環当たり１〜２個の置換基によって場合により置換された、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群より選ばれた(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールである。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ [(Ｃ1−Ｃ4)アルキル)]2からなる群より独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されたオキサゾール−２−イルまたはオキサゾール−５−イルである。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2からなる群より独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されたイソオキサゾール−５−イルまたはイソオキサゾール−３−イルである。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ [(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2からなる群より独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されたオキサジアゾール−２−イル、オキサジアゾール−３−イルまたはオキサジアゾール−５−イルである。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2からなる群より独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されたピラゾリルである。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれる非置換の(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり；好ましくは、Ｇは、非置換
のフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれ；より好ましくは、Ｇは、非置換のフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれ；最も好ましくは、Ｇは、非置換のオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群より選ばれる。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、アゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群より選ばれる；好ましくはアゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群より選ばれる；より好ましくはアゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選ばれる(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルであり；ここで前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−
Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2からなる群より独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、２個
のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、Ｒ7−(ＣＲ8Ｒ9)p−であり；ここでｐは、１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そしてＲ8またはＲ9のそれぞれは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、Ｒ7−(ＣＲ8Ｒ9)p−であり；ここでｐは１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そしてＲ8およびＲ9は、それらが結合した炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルからなる群より選ばれる３〜８員炭素環式環を形成する。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル−(ＣＲ8Ｒ9)p−であり；ここでｐは１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そして前記(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記Ｇの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよく；そしてＲ8およびＲ9のそれぞれは、独立して水素である。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、(Ｃ6−Ｃ10)アリール−(ＣＲ8Ｒ9)p−であり；ここでｐは１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そして前記(Ｃ6−Ｃ10)アリールは
、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そしてＲ8およびＲ9のそれぞれは、独立して水素である。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリール−(ＣＲ8Ｒ9)p−であり；ここでｐは１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そして前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベ
ンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれ；ここで前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝
Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１また
は２個の置換基によって場合により置換されており；好ましくは、前記Ｇの(Ｃ1−Ｃ10)
ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれ；そして前記Ｇの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリール成分は、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されており；より好ましくは、前記Ｇの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリール成分は、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換されたフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれ；最も好ましくは、前記Ｇの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリール成分は、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜２個の置換基によって場合により置換されたイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびピラゾリルからなる群より選ばれ；そしてＲ8およびＲ9のそれぞれは、独立して水素である。
本発明の別の実施態様において、Ｇは、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリル−(ＣＲ8Ｒ9)p−であり；ここでｐは、１〜４の整数、好ましくは１〜２であり；そして前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘ
テロシクリルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2
−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そして前記(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、２個のさらな
る置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよく；そしてＲ8およびＲ9のそれぞれは、独立し
て水素である。
本発明の別の実施態様は、Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ5または−ＣＨ2−であり；好ましくはＸが−Ｏ−または＞ＮＲ5であり；より好ましくはＸが−Ｏ−である、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、Ｙが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2または−ＣＨ2Ｏ−；好ましくはＹが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｏ−である；より好ましくはＹが−Ｏ−である、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、Ｘが＞Ｃ＝Ｏであり；そしてＹが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、好ましくはＹが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、最も好ましくはＹが−Ｏ−である、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、より好ましくはＸが−Ｏ−であり；そしてＹが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、より好ましくはＹが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または
−ＣＨ2Ｏ−であり、最も好ましくはＹが−Ｏ−であるものが含まれる。
本発明の別の実施態様は、ＸがＳ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、
−(Ｓ＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＣＨ2(Ｓ＝Ｏ)−、−ＣＨ2ＳＯ2−または−ＳＯ2ＣＨ2−であり、より好ましくはＹが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2−、−ＯＣＨ2−または
−ＣＨ2Ｏ−であり、より好ましくはＹが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり
、最も好ましくはＹが−Ｏ−である、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、Ｘが＞ＮＲ5、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ5) ]−または−[Ｎ(Ｒ5)]ＣＨ2−であり、より好ましくはＹが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、より好ましくはＹが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ
−であり、最も好ましくはＹが−Ｏ−である、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、Ｘが−[Ｎ(Ｒ5)]ＳＯ2−または−ＳＯ2[Ｎ(Ｒ5)]−であり、より好ましくはＹが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−
ＣＨ2Ｏ−であり、より好ましくはＹが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−であり、最も好ましくはＹが−Ｏ−である、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の最も好ましい実施態様は、ＸおよびＹがそれぞれ−Ｏ−であるこれらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルであり、ここで前記(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、Ｒ3−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＯ2、(Ｒ3)2Ｎ−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−(Ｓ＝Ｏ)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−ＮＨ−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−(ＳＯ2)−、−ＣＮ、Ｒ3(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ3−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−および(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれる１〜２個の置換基によって場合により置換されてもよい、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、そしてｎは１〜５の整数であり；各Ｒ2は、ハロ、Ｒ3−、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、Ｒ3−Ｏ−、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＯ2、(Ｒ3)2Ｎ−、Ｒ3−(ＳＯ2)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、(Ｒ3)2−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−(Ｓ＝Ｏ)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−(ＳＯ2)−、−ＣＮ、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ3−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−および(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれ；ここで前記Ｒ2置換基のうちの三つまでは、水素以外であってもよく、前記−(Ｃ)n−基のいずれか一つの炭素原子は、ヘテロ原子への結合を一つしか含むことができず；そして各Ｒ3は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；ここで各Ｒ3は、さらなる置換基を担持することができるいずれかの炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されてもよく；そして前記Ｒ3基は、場合によりＲ4と一緒になって３〜８員環を形成することができる、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、そしてｎは１〜５からの
整数であり；少なくとも一つのＲ2は、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、Ｒ3−
Ｓ−、Ｒ3−(Ｓ＝Ｏ)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−、Ｒ3−(ＳＯ2)−(ＮＲ4)−、Ｒ3
−ＮＨ−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−(ＳＯ2)−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−およびＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれ；そして各Ｒ3は、水素およ
び(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
は、さらなる置換基を担持することができるいずれかの炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されてもよく；そして前記Ｒ3基は、場合によりＲ4と一緒になって３〜８員環を形成することができる、これらの式Ｉの化合
物を含む。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは１〜５の整数であり
；そして各Ｒ2は、水素、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群
より独立して選ばれる，これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、ｎが１〜３であり；そして各Ｒ3は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)
アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここで各Ｒ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよい、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、ｎが１〜３であり；そして各Ｒ3は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)
アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の少なくと
も一つはハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルによって置換されている、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、ｎが２であり；そして各Ｒ3は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アル
キルからなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の少なくとも一
つは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−または[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−によって置換されている、これらの式Ｉの化合物を含む。
本発明の別の実施態様は、前記Ｒ3基の少なくとも一つが(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールまたは(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルであり；ここで前記Ｒ3基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されてもよい、これらの式Ｉの化合物を含む。
より好ましくは、Ｒ1は(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ1はエトキシエチルまたはメトキシエチルである。
本発明のより好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；Ｒ1は(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは２であり；そして各Ｒ2は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立
して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の少なくとも一つは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコ
キシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−または[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−によって置換さ
れている式Ｉの化合物を含む。
本発明のより好ましい化合物は、Ｘが−Ｏ−であり；Ａは場合により置換されたフェニルであり；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは場合により置換されたフェニルであり；Ｇは場合により置換されたオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはピラゾリルであり；Ｒ1は(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは２であり；各Ｒ2は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ、そして各Ｒ3は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の一つは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシによって置換されており；そしてＷはメトキシメチルであるものを含む。
本発明のより好ましい別の化合物は、Ｘが−Ｏ−であり；Ａは場合により置換されたフェニルであり；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは場合により置換されたフェニルであり；Ｇは場合により置換されたオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはピラゾリルであり；Ｒ1は(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは２であり；各Ｒ2は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ、そして各Ｒ3は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の一つは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシによって置換されており；そしてＷは場合により置換されたシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるものを含む。
本発明のより好ましい別の化合物は、Ｘが−Ｏ−であり；Ａは場合により置換されたフェニルであり；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは場合により置換されたフェニルであり；Ｇは場合により置換されたオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはピラゾリルであり；Ｒ1は(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは２であり；各Ｒ2は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ、そして各Ｒ3は、水素お
よび(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の一つは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシによって置換されており；そしてＷは場合により置換されたフェニルであるものを含む。
本発明のより好ましい別の化合物は、Ｘが−Ｏ−であり；Ａは場合により置換されたフェニルであり；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは場合により置換されたフェニルであり；Ｇは場合により置換されたオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはピラゾリルであり；Ｒ1は(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは２であり；各Ｒ2は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ、そして各Ｒ3は、水素お
よび(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ル基の一つは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシによって置換されており；そしてＷは場合により置換されたピラジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはピリミジニルであるものを含む。
本発明のより好ましい別の化合物は、Ｘが−Ｏ−であり；Ａは場合により置換されたフェニルであり；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは場合により置換されたフェニルであり；Ｇは場合により置換されたオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはピラゾリルであり；Ｒ1は(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは２であり；各Ｒ2は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ、そして各Ｒ3は、水素お
よび(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の一つは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシによって置換されており；そしてＷは場合により置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはオキセタニルであるものを含む。
本発明の別の化合物は、
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリミジン−４−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリダジン−３−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリダジン−４−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[２−(２−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[２−(３−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(３−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−シアノ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(３−シアノ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(４−シアノ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリミジン−２−イル−イソオキ
サゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−４−[４−(３−ピリミジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリミジン−５−イル−イソオキ
サゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[２−(２−シアノ−フェニル)−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[２−(３−シアノ−フェニル)−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[２−(４−シアノ−フェニル)−オキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−ピリミジン−２−イル−オキサゾ
ール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−ピリミジン−４−イル−オキサゾ
ール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−ピリミジン−５−イル−オキサゾ
ール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(２−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(３−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(２−シアノ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−４−[５−(３−シアノ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(４−シアノ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−２−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−４−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−５−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリミジン−２−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−[４−[４−(４−ピリミジン−２−イル−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]
−フェノキシ]−５−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−[４−[４−(４−ピリミジン−２−イル−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]
−フェノキシ]−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
(２,４,６−トリオキソ−５−[４−[４−(４−ピリミジン−２−イル−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル)−酢酸；
(２,４,６−トリオキソ−５−[４−[４−(４−ピリミジン−２−イル−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル)−プロピオン酸；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−(４−[４−(４−フェニル−オキサゾール−２−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−フェニル−オキサゾール−２−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[４−(２−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[４−(２−フルオロ−フェニル)−オキ
サゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[４−(３−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[４−(３−フルオロ−フェニル)−オキ
サゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−５−(４−[４−[４−(３−フルオロ−フェニル)
−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリ
オン；
５−(４−[４−[４−(３−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−メトキシメチル−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−オキ
サゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
２−[２−(４−[４−[５−(２−メトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
２−[２−(４−[４−[５−(２−エトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
３−[２−(４−[４−[５−(２−メトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
３−[２−(４−[４−[５−(２−エトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
４−[２−(４−[４−[５−(２−メトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
４−[２−(４−[４−[５−(２−エトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−２−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−２−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−３−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−３−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−４−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−４−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリミジン−２−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリミジン−５−イル−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピラジン−２−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−フェニル−オキサゾール−２−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−フェニル−オキサゾール−２−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−フェニル−オキサゾール−５−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；および
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−フェニル−オキサゾール−５−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；
またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
本発明の別の化合物は、
５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(３−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−シアノ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(３−シアノ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(４−シアノ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリミジン−２−イル−イソオキ
サゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリミジン−４−イル−イソオキ
サゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリミジン−５−イル−イソオキ
サゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−フェニル−イソオキサゾール−５
−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；および
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−フェニル−イソオキサゾール−５
−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
本発明の別の化合物は、
５−(４−[４−[５−(２−フルオロ−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(３−フルオロ−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(２−シアノ−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イ
ル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(４−[４−[５−(３−シアノ−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イ
ル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(４−[４−[５−(４−シアノ−フェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イ
ル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−２−イル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−４−イル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−５−イル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(２−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−
イル)−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(３−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−
イル)−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(４−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[５−(２−シアノ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イ
ル]フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−
トリオン；
５−(４−[４−[５−(３−シアノ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(４−[４−[５−(４−シアノ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−２−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−ピリミジン−５−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジア
ゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジア
ゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[３−(３−フルオロ−フェニル)−[１,
２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(３−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ｏ−トリル−[１,２,４]オキサジ
アゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ｏ−トリル−[１,２,４]オキサジ
アゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ｍ−トリル−[１,２,４]オキサジ
アゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ｍ−トリル−[１,２,４]オキサジ
アゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−[１,
２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(３−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イ
ル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリジン−２−イル−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリジン−３−イル−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリジン−４−イル− [１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピラジン−２−イル−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピラジン−２−イル−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン；
５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)
−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−
２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[３−(４−フルオロ−フェニル)−[１,
２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−ヒドロキシエチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾ
ール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジ
ン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[３−(３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
[５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−５−イル]−酢酸；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリダジン−３−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−フェニル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；および
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
本発明の別の化合物は、
５−(４−[４−[１−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；および
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
本発明の好ましい化合物は、
５−(４−[４−[４−(２−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[４−(２−フルオロ−フェニル)−オキ
サゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−メトキシメチル−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−オキ
サゾール−２−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
２−[２−(４−[４−[５−(２−メトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
２−[２−(４−[４−[５−(２−エトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
４−[２−(４−[４−[５−(２−メトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イ
ル]−ベンゾニトリル；
４−[２−(４−[４−[５−(２−エトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ]−フェニル)−オキサゾール−４−イル]−ベンゾニトリル；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−２−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−２−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−ピリジン−４−イル−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−フェニル−オキサゾール−２−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−フェニル−オキサゾール−５−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−フェニル−オキサゾール−５−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イ
ル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
−トリオン；
５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−
イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−[４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−[１,
２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(４−[４−[３−(３−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イ
ル]−フェノキシ]−フェノキシ)−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリジン−３−イル−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−３−イ
ル)−１Ｈ−ピラゾール−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
；
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
；
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
；および
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
またはそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる。
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における結合組織疾患、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚障害および癌およびメタロプロテイナーゼ活性を特徴する他の疾患からなる群より選ばれる状態を治療するための医薬組成物であって、このような治療に有効な式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩および医薬許容しうる担体からなる医薬組成物に関する。
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害によって治療することができる状態を治療するための医薬組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉの化合物および医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物である。
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害方法であって、前記哺乳動物に式Ｉの化合物の有効量を投与することからなる方法に関する。
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における結合組織疾患、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染症、呼吸器疾患、心臓血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚障害および癌、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする他の疾患からなる群より選ばれる状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効な式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の量を前記哺乳動物に投与することからなる前記治療方法に関する。
また、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼまたはマトリックス分解に含まれる他のメタロプロテイナーゼの阻害方法であって、前記哺乳動物に式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の有効量を投与することからなる方
法に関する。
また、本発明者らは、メタロプロテアーゼ活性（好ましくはＭＭＰ−１３阻害活性）の差異により式Ｉの阻害剤を確認することができることを見出した。本発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の一つのグループは、ＭＭＰ−１よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。また、本発明の化合物は、ＴＡＣＥおよびアグリカナーゼといったようなレプロリシンとして知られている酵素の関連グループに選択性を有する。本発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別のグループには、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。本発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別のグループには、ＭＭＰ−１および１２よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。本発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別のグループには、ＭＭＰ−１、１２およびＭＭＰ−１４よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。本発明者らが確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別のグループには、ＭＭＰ−１、２、３、７、９および１４よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害するものが含まれる。本発明のもっとも好ましい化合物は、ＭＭＰ−１、２、３、７、９、１２および１４ならびに哺乳動物のレプロリシンのいずれか二つまたはそれ以上よりも優先して選択的にＭＭＰ−１３を阻害する。
また、本発明は、哺乳動物の患者における関節軟骨の滅失を特徴とするタイプの医学的状態の治療方法であって、その方法は前記状態を有する患者に適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンの治療上有効量を投与することからなり、その際、前記の適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンは、ｉ）ＭＭＰ−１のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率が約５０を示し、そしてii）ＭＭＰ−１４のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率が約５０を示し、そして前記ＭＭＰ−１のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−１アッセイによって測定し；そして前記ＭＭＰ−１３のＩＣ50のそれぞれを組換え型ＭＭＰ−１３アッセイによって測定し；そして前記ＭＭＰ−１４のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−１４アッセイによって測定する前記方法に関する。
また、本発明は、哺乳動物の患者における関節軟骨の滅失を特徴とするタイプの医学的状態の治療方法であって、その方法は前記状態を有する患者に適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンの治療上有効量を投与することからなり、その際、前記適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンは、さらにiii）ＭＭＰ−１２のＩＣ50／ＭＭ
Ｐ−１３のＩＣ50の比率が約５０を示し；そして前記ＭＭＰ−１２のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−１２のアッセイで測定し；そして前記ＭＭＰ−１３のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−１３のアッセイで測定する前記方法に関する。
また、本発明は、哺乳動物の患者における関節軟骨の滅失を特徴とするタイプの医学的状態の治療方法であって、その方法は前記状態を有する患者に適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンの治療上有効量を投与することからなり、その際、前記適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンは、さらにiv）ＭＭＰ−２のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率が約５０を示し、そしてｖ)ＭＭＰ−３のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率が約５０を示し；vi)ＭＭＰ−７のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率が約５０を示し、そしてvii)ＭＭＰ−９のＩＣ50／ＭＭＰ−１３のＩＣ50の比率が約５０を示し；そして前記ＭＭＰ−２のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−２のアッセイで測定し；前記ＭＭＰ−３のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−３のアッセイで測定し；前記ＭＭＰ−７のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−７のアッセイで測定し；前記ＭＭＰ−９のＩＣ50を組換え型ＭＭＰ−９のアッセイで測定し；そして前記ＭＭＰ−１３のＩＣ50のそれぞれを組換え型ＭＭＰ−１３のアッセイで測定する前記方法に関する。
また、本発明は、哺乳動物の患者における関節軟骨の滅失を特徴とするタイプの医学的状態の治療方法であって、その方法は前記状態を有する患者に適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンの治療上有効量を投与することからなり、その際、前記適切に置換されたピリミジン−２,４,６−トリオンは、ＭＭＰ−１３のＩＣ50が約１００ｎＭ未満、好ましくは約５０ｎＭ未満；より好ましくは約２０ｎＭ未満を示す前記方法に関する。
本明細書に使用する「治療する」なる用語は、このような用語が適用される障害または状態、またはこのような障害もしくは状態の一つ以上の症状を逆転させる、緩和する、進行を抑制するまたは予防することである。本明細書に使用する「治療」なる用語は、すぐ上で定義した「治療する」のような治療行為のことである。
本明細書に使用する「結合組織疾患」は、外傷性の関節損傷後の変性軟骨損失、変形性関節症、骨粗鬆症、パジェット病、人工関節インプラントのゆるみ、歯周疾患および歯肉炎といったような障害のことである。
本明細書に使用する「関節軟骨の滅失」は、関節軟骨の滅失を生じる結合組織疾患、好ましくは関節損傷、反応性の関節炎、急性のピロリン酸関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、または若年性慢性関節リウマチ、より好ましくは変形性関節症のことである。
本明細書に使用する「炎症性障害」は、例えば慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維症および悪液質といったような障害のことである。
本明細書に使用する「免疫／アレルギー障害」は、臓器移植毒性、アレルギー反応、アレルギー性の接触過敏症、自己免疫障害、例えば肉芽性炎／組織再構築を伴うそれらの障害（例えば喘息）、免疫抑制および類肉腫といったような障害のことである。
本明細書に使用するウイルス、細菌、真菌またはミコバクテリウムの感染が介在するものを含めた「感染性疾患」は、敗血性関節炎、ＡＩＤＳ、発熱；プリオン疾患、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血流力学的ショックおよび敗血性ショックといったような障害のことである。
本明細書に使用する「呼吸器疾患」は、慢性閉塞性肺疾患（気腫を含む）、急性呼吸不全症候群、喘息、酸素過剰性肺胞損傷および特発性の肺線維症および他の繊維性肺疾患といったような障害のことである。
本明細書に使用する「心臓血管疾患」は、アテローム性動脈硬化症のプラーク破裂を含めたアテローム性動脈硬化症；腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含めた大動脈瘤；鬱血性心不全；心筋および脳の梗塞；卒中；脳虚血；凝血および急性期反応；左心室拡大；虚血後の再灌流障害；血管線維腫；血管腫；および再狭窄といったような障害のことである。
本明細書に使用する「眼疾患」は、異常な血管新生、眼血管新生、眼炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼腫瘍、角膜移植拒絶、角膜損傷、新生血管緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕化、黄斑変性症（乾性および湿性タイプの両方を含めた加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）を含む）、増殖性硝子体網膜症および未熟児網膜症といったような障害のことである。
本明細書に使用する「代謝性疾患」は、糖尿病（インシュリン非依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、インシュリン耐性、糖尿病の潰瘍を含む）のような障害のことである。
本明細書に使用する「中枢神経系」（ＣＮＳ）障害は、頭部外傷、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性障害（急性および慢性）、アルツハイマー病、神経系の脱髄性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢神経疾患、疼痛、脳のアミロイド血管障害、精神向性または認知増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、偏頭痛、うつ病および食欲不振といったような障害のことである。
本明細書に使用する「肝臓／腎臓疾患」は、ネフローゼ症候群、例えば糸球体腎炎および腎臓の糸球体の疾患、タンパク尿症、肝硬変および間質性腎炎といったような障害のことである。
本明細書に使用する「生殖健康障害」は、子宮内膜症、避妊（男性／女性）、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、胎児膜の前期破水および流産促進(abortifactant)といっ
たような障害のことである。
本明細書に使用する「胃の障害」は、結腸融着および胃潰瘍といったような障害のことである。
本明細書に使用する「皮膚障害」は、皮膚加齢、床ずれ、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線損傷、組織潰瘍形成、褥瘡性潰瘍、表皮水疱症、異常な創傷治癒（局所および経口用の処方物）、火傷および強膜炎といったような障害のことである。
本明細書に使用する「癌」は、大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた充実性腫瘍の癌、腫瘍浸潤、腫瘍成長腫瘍転移、口腔および咽頭（口唇、舌、口、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆道、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮体内膜、卵巣、精巣、膀胱、腎臓および別の泌尿組織、眼脳および中枢神経系、甲状腺および他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性、顆粒球性および単核球性を含む白血病およびリンパ腫を含めた多発性骨髄腫および造血性悪性腫瘍といったような障害のことである。
また、本発明は、式Ｉに説明したものと同じであるが、１個以上の原子が、通常の性質
において見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた同位元素的に標識化された化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが含まれる。前記の同位体および／または別の原子の別の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグおよび前記化合物または前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位元素的に標識化された化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位元素が取り込まれたものは、薬物お
よび／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち3Ｈ
、および炭素１４、すなわち14Ｃの同位体は、製造および検出が容易なため特に好ましい。さらに、ジウテリウム（すなわち2Ｈ）のようなより重い同位体で置換するとある種の治療上の利点を得ることができ、代謝安定性がより大きくなり、例えば生体内の半減期が高められ、または必要な用量が低くなり、このためいくつかの状況で好ましいといえる。本発明の同位元素的に標識化された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般に非同位元素的に標識化された試薬を容易に入手可能な同位元素的に標識化された試薬で置換することによって以下のスキームおよび／または実施例および製造に開示された方法を実施することによって製造することができる。
また、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含んでなる医薬組成物を包含する。また、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することからなる、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼの阻害または哺乳動物のレプロリシンの阻害によって治療または予防することができる障害の治療または予防方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、スルホンアミドまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに転化することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基またはペプチド結合を通して共有結合している２個以上（例えば２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミド、アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基としては一般に３文字の記号によって示される２０個の天然に生じるアミノ酸が含まれ、そしてまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。また、プロドラッグには、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素のプロドラッグ側鎖を通して式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物が含まれる。また、プロドラッグには、式Ｉの化合物の二量体も含まれる。
当業者は、本発明の化合物がさまざまな疾患の治療に有用であることを認めることになる。また、当業者は、本発明の化合物を特定の疾患の治療に使用する場合、本発明の化合物をその疾患に使用するさまざまな既存の治療剤と組み合わせることができることを認めることになる。
慢性関節リウマチの治療では、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばインフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７およびＣＤＰ−８７０）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエタネルセプト）、ＩＣＥ阻害剤、ＭＥＫＫ１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブ；低用量メトトレキセート、レフニミド、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／硫酸塩、ガバペンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１プロセスおよび放出阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えばKineret (R)、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシルアミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金といったような薬剤と組み合わせることができる。
また、本発明の化合物は、変形性関節症の治療について既存の治療剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせに使用する適切な薬剤には、標準液非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤのもの）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ヴァルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／硫酸塩、ガバペンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１プロセスおよび放出阻害剤、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ＬＴＤ−４、ＬＴＢ−４および５−ＬＯ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤および関節内治療剤、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビシクが含まれる。
また、本発明の化合物は、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチンまたは細胞毒性剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナム、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアルカロイド、例えばビンクリスチンおよび代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートと組み合わせて使用することができる。
また、本発明の化合物は、心臓血管剤、例えばカルシウムチャンネル遮断剤（例えばアムロジピンおよびニフェジピン）、脂質低下剤、例えばスタチン（例えばロバスタチン、
アトロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）、アドレナリン作動剤、例えばドキサゾシンおよびテラゾシン；フィブレート、ベータ−遮断剤、Ａｃｅ阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリルおよびキナプリル）、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、例えばロサルタンおよびイルベサルタン；硝酸塩、ＣＣＢ、利尿剤、例えばジギタリスおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて使用することができる。また、本発明の化合物は、プラーク破裂予防剤、例えばスタチン、ジトロマックス、ＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン、ヘパリン、ウラルファリン、アブシキシマブ、ＴＰＡおよび血小板阻害剤と組み合わせて使用することができる。また、本発明の化合物は、卒中治療剤、例えばＮＩＦ、ＮＨＥＩのものおよびＣＣＲＩＲアンタゴニストと組み合わせて使用することができる。
また、本発明の化合物は、ＣＮＳ剤、例えば抗うつ薬（例えばサートラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、カルバドーパ、Ｌ−ドーパ、ドーパミン受容体作動薬、例えばロピニロール、ペルゴリドおよびプラミペキソール；ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリンおよびラザジリン、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばトルカポン、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ＮＫ−１阻害剤、ドーパミンアゴニストおよびニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤）および抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネートと組み合わせて使用することができる。
また、本発明の化合物は、骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはホソマックスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて使用することができる。
また、本発明の化合物は、呼吸器疾患の治療のための薬剤、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、ステロイド、例えばフルチカソン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブデソニドおよびベクロメタソン、抗コリン作用剤、例えばイプラトロピウム、交感神経興奮剤、例えばサルメテロール、アルブテロールおよびXopenex、鬱血除去剤、例えばフェキソフェナジン、ロラタジンおよびセチリジン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばザフィルローカストおよびモテローカスト；およびマスト細胞安定剤、例えばジロートンと組み合わせて使用することができる。
また、本発明の化合物は、皮膚障害の治療のための薬剤、例えばトレチノイン、イソトレチノイン、ステロイド、例えばコルチゾンおよびモメタゾン、抗生剤、例えばテトラサイクリン、抗真菌剤、例えばクロトリマゾール、ミコナゾールおよびフルコナゾールおよびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
また、本発明の化合物は、糖尿病の治療のための薬剤、例えばヒトまたはヒトに適応させたインシュリンおよび吸入インシュリンを含めたインシュリン、アルドースレダクターゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、例えばビグアニド、例えばメトホルミン；グリタゾン、グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボーズ、スルホニル尿素、例えばグリメピリドおよびグリピジド；およびチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンと組み合わせて使用することができる。好ましい組み合わせは、糖尿病の副作用、例えば網膜症、腎症および神経障害、好ましくは網膜症の治療に有用である。
〔発明の詳述〕
以下の反応スキームにより、本発明の化合物の製造を説明する。特に明記しない限り、以下の反応スキームおよび議論におけるＸ、Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｇ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、上記定義された通りである。
Figure 2005529132
Figure 2005529132
Figure 2005529132
Figure 2005529132
Figure 2005529132
Figure 2005529132
スキーム１は、２工程の合成における式Ｖの化合物から式Ｉの化合物の製造に関する。スキーム１を参照して、式Ｉの化合物は、極性溶媒中、強塩基の存在下で式IV(式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ま
しくはエトキシである)の化合物を式III(Ｈ2ＮＣＯＮＨ2)の尿素と反応させて製造する。適切な塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびマグネシウムメトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドが含まれる。適切な溶媒としては、アルコール(例えばエタノール)またはテトラヒドロフラン、好ましくは無水エタノールが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは５０℃〜約６５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
式IVの化合物は、極性溶媒中、塩基の存在下で、式Ｖ(式中、Ｌ3は、脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ(ＯＴｓ)またはメチルスルホニルオキシ(ＯＭｓ)、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである)の化合物を式II(すなわち、式Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物)の化合物と反応させることによって製造する。適切
な溶媒としては、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、アルコール(例えばエタノール)またはテトラヒドロフラン、好ましくはエタノールが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは５０℃〜約６５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
式Ｖの化合物は、当分野でよく知られている方法、例えばＰＣＴ特許公報ＷＯ ９８／
５８９２５に記載されたものまたは、The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L. A. Mitscher, 第1巻, 第167-277頁およびその中の参考文献に概説されたものによって製造することができる。上記参照された公報および出願は、それぞれ全体として参照により本明細書に組み込まれている。
式IIIの化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によく知られている方法に
よって製造することができる。
式II(Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗ)の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によく知られている方法によって製造することができるかまたはスキーム５の方法によ
って製造することができる。
スキーム２は、３工程合成で式VIまたはVIIの化合物から式Ｉの化合物を製造する別法
に関する。スキーム２を参照して、式Ｉの化合物は、溶媒の存在下で式IXの化合物を適切な塩基および適切なＲ1導入剤と反応させることによって製造する。適切な塩基としては
、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミン；好ましくは水素化ナトリウムが含まれる。適切なＲ1導入剤としては式Ｒ1Ｌ4(式中、Ｌ4はハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ(ＯＴｓ)またはメチルスルホニルオキシ(ＯＭｓ)、好ましくはハロ、より好ましくはクロロまたはブロモである)
の化合物またはアルキル化剤、例えばEshenmoser塩、エポキシドまたは適切に置換された求電子性アジリジンが含まれる。適切な溶媒は、使用する塩基に左右されるが、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは水から選ぶことができる。前述の反応は、約０℃〜約３０℃、好ましくは２０℃〜約２５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
式IXの化合物は、極性溶媒中、強塩基の存在下で式VIIIの化合物を式III(Ｈ2ＮＣＯＮ
Ｈ2)の尿素と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびマグネシウムメトキシド；好ましくはナトリウムエトキシドが含まれる。適切な溶媒としては、アルコール(例えばエタノール)またはテトラヒドロフラン、好ましくは無水エタノールが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは５０℃〜約６５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
式VIIIの化合物は、極性溶媒中、塩基の存在下で式VI(式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基
、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ましくはエトキシであり、そしてＬ3は、脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ(ＯＴｓ)またはメチルスルホニルオキシ(ＯＭｓ)、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロである)の化合物を式IIの化合物(すなわち、式Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物)と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウム；好ましくはナトリウムエトキシドが含まれる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アルコール(例えばエタノール)またはテトラヒドロフラン、好ましくはエタノールが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは５０℃〜約７０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間、好ましくは約３時間で実施することができる。このタイプの反応は、さらにJ. B.Niederl and R. T. Roth, J. Amer. Chem. Soc., 62,1154 (1940)の方法によって説明されている。
また、別法として、式VIIIの化合物は、M. Campbell 等, Aust. J.Chem., 45, 2061 (1992)によって記載された方法に従って、適切な触媒、好ましくは酢酸ロジウム(II)の存在下で式VII(式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ましくはエトキシである)の化合物から製造することができる。
式VIおよびVIIの化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によく知られてい
る方法に従って容易に入手可能な出発物質から簡単に得られる。例えば、式VIIの化合物
は、D. W. Peace 等, Synthesis, 658 (1971)の方法に従って製造することができる。
式III(Ｈ2ＮＣＯＮＨ2)の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当業者によく知
られている方法によって製造することができる。
スキーム３は、式Ｉの化合物；特にＸが−Ｏ−または−ＯＣＨ2−であるものを製造す
る別法に関する。スキーム３を参照して、式Ｉ(式中、Ｘは−Ｏ−である)の化合物は、O.
Mitsonubu (Synthesis, 1 (1981) )の方法に従って式XIの化合物を式ＨＯ−Ａ−Ｙ−Ｂ
−Ｇ−Ｗの適切な化合物と反応させることによって得ることができる。式Ｉ(式中、Ｘは
−ＯＣＨ2−である)の化合物は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で式XIの化合物を式Ｌ3ＣＨ2−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗ(式中、Ｌ3は、脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ(ＯＴｓ)またはメチルスルホニルオキシ(ＯＭｓ)、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである)の適切なアルキル化剤と反応させることによって得るこ
とができる。適切な溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランが含まれる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミンが含まれる。前述の反応は、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
式XIの化合物は、J. A. Vida 等, J. Med. Chem., 17,732 (1974)の方法に従って、式
Ｘの化合物から製造することができる。
式Ｘの化合物は、例えばBiehl 等, J. Het.Chem., 23,9 (1986)に記載されたように適
切なアルキル化剤および溶媒の存在下で、式XIIの化合物を適切な塩基と反応させること
によって製造することができる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミン；好ましくはトリエタノールアミンが含まれる。適切なアルキル化剤は、式Ｒ1Ｌ4(式中、Ｌ4はハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ(ＯＴｓ)またはメチルスルホニルオキシ(ＯＭｓ)、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである)のものまたはアルキル化剤、例えば、Eshenmoser塩、エポキシドまたは適切に置換された求電子性アジリジンが含まれる。適切な溶媒は、使用する塩基に左右されるが、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは水から選ぶことができる。前述の反応は、約０℃〜約３０℃、好ましくは２０℃〜約２５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
式XIIの化合物は、商業的に入手可能であるかまたはThe Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L. A. Mitscher, 第1巻, 第167-277頁およびその中に引用された参考文献に概説された方法に従って当業者によって容易に製造することができる。
スキーム４は、さらに式Ｉの化合物の別の製造法に関する。スキーム４を参照して、式Ｉの化合物は、塩基の存在下で式XIVの化合物を式Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの化合物
と反応させることによって得ることができる。適切な塩基としては、ポリマー結合した塩基、例えば２％ジビニルベンゼン(ＤＶＢ)で架橋したポリスチレン(ＰＴＢＤ)に結合した１,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−５−エンまたはアルカリ金属炭酸塩、好ましくはＰＴＢＤが含まれる。適切な溶媒としては、アルコール(例えばエタノール、メタ
ノールおよびブタノール)、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニ
トリル、好ましくは無水アセトニトリルが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約９０℃、好ましくは５０℃〜約６５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
式XIVの化合物は、不活性溶媒中で式Ｘの化合物を適切なブロム化試薬、例えばＢｒ2またはＢｒ2−Ｐｈ3Ｐと反応させることによって製造する。適切な溶媒としては、水(適切
な塩基。例えば水性水酸化ナトリウムの存在下で)、酢酸、アセトニトリルまたはジメチ
ルホルムアミド、好ましくは水が含まれる。前述の反応は、約０℃〜約４０℃、好ましくは２０℃〜約３５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
別法として、式Ｉ(式中、Ｘは−Ｓ−もしくは−ＳＣＨ2−であるか、またはＸは＞ＳＯ2、＞ＳＯ、−ＳＯ2ＣＨ2−もしくは−ＳＯＣＨ2−である)の化合物は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で式Ｘの化合物を式(Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗ)または(Ｓ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗ)2の適切なジスルフィドと反応させることによって製造することができる。適切な溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはア
セトニトリルが含まれる。適切な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはトリエタノールアミンが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約７０℃、好ましくは約２０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１５分〜約１６時間で実施することができる。
式(Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗ)2または(Ｓ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗ)2のジスルフィ
ドは、当業者に知られている酸化方法によって式Ｈ−Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−ＷまたはＨ−Ｓ−ＣＨ2−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの対応するチオールから製造することができる。
式Ｘの化合物は、商業的に入手可能であるかまたはスキーム３の方法によって製造することができるかまたは当業者によく知られている方法よって製造することができる。
また、当業者は、側鎖を表すＲ1および−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗは、スキーム１〜４
で上記議論したように一つの単位として加えることもできるし、または別々の構成部分として例えばＸ−Ａ、続いて第２の単位Ｌ'−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗ(式中、Ｌ'は、適切な脱離基
である)を添加して加えることもできることを認める。このような方法は、当業者にとっ
て周知である。
スキーム５は、式の側鎖単位および−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇ−Ｗの製造を記載しており、それはスキーム１〜４において式Ｉの化合物を製造するために使用する。スキーム５を参照して、式XV(式中、Ｘ'は＞(Ｃ＝Ｏ)−Ｃｌである)の化合物は、式XVI(式中、−Ｘ−Ｐ
は＞(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨである)の化合物を塩素化剤と反応させることによって製造することができる。適切な塩素化剤としては、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルがまれる。式XV(式中、Ｘ'は、−ＯＨ、−ＳＨ、＞ＮＨＲ5、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＮＨＲ5またはＳＯ2ＮＨＲ5である)の化合物は、当業者に一般的に知られており、Greene and Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis”, (JohnWiley & Son Press, 第2版)に記載された条件下で式XVI(式中、Ｘ−Ｐは、−ＯＨ、−ＳＨ、＞ＮＨＲ5、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＮＨＲ5または−ＳＯ2ＮＨＲ5の保護された形態である)の適当な化合物を保護基除去剤と反応させることによって製造することができる。
式XVI(式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、＞ＮＲ6、−ＣＨ2ＮＲ6またはＳＯ2ＮＲ6である)の化合物は、極性非プロトン性溶媒中、適切な触媒の存在下、適切な塩基の存在下で式XVII(式中、ＭはＢｒまたはＩである)の化合物を、式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩または水酸化物塩基、好ましくは炭酸カリウムが含まれる。適切な触媒としては、銅(０)触媒、好ましくは微粉末状青銅が含まれる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンが含まれる。前述の反応は、約８０℃〜１４０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約６〜２４時間で実施することができる。
別法として、式XVI(式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、＞ＮＲ6、−ＣＨ2ＮＲ6またはＳＯ2ＮＲ6である)の化合物は、Buchwald and Hartwig条件下、適切な溶媒中、適切な塩基、パラジウム(０)触媒および適切なリガンドの存在下で、式XVII(式中、Ｍは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレート(ＴｆＯ)である)の化合物を式Ｗ−Ｇ−
Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、アルコキシド塩基、好ましくはナトリウムtert−ブトキシドが含まれる。適切な触媒としては、Ｐｄ2(ｄｂａ)3が含まれる。適切なリガンドとしては、トリアリールホスフィン配位子、好ましくはトリ(オルト−トリル)ホスフィンが含まれる。適切な溶媒としては、エーテル性溶媒、好ましくはジオキサンが含まれる。前述の反応は、約４０℃〜約１００℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜４８時間で実施することができる。このような条件は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998,37, 2046-2067に概説されており、当業者にはよく知られている。
別法として、式XVI(式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、＞ＮＲ6
、−ＣＨ2ＮＲ6またはＳＯ2ＮＲ6である)の化合物は、酸素ガス雰囲気下、適切な溶媒中
、銅触媒、４オングストロームのモレキュラーシーブおよび適切な第三級アミン塩基の存在下で式XVII(式中、ＭはＢ(ＯＨ)2である)の化合物を式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と
反応させることによって製造することができる。適切な触媒としては、酢酸銅(II)が含まれる。適切な塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジンが含まれる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランが含まれる。前述の反応は、約１０℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約６時間〜７２時間で実施することができる。
式XVI(式中、Ｙは−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ6)]−または−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ6)]−であり、そして−Ｘ−Ｐは−ＯＨである)の化合物は、式XVI(式中、Ｘ−Ｐは−
ＣＯＲであり、ここでＲは、アルキルまたはアリールである)の化合物から３工程の反応
によって製造することができる。最初に、式XVI(式中、Ｘ−Ｐは−ＯＨである)の化合物
は、当業者に知られているエステル加水分解条件によってメタノールおよび水の混合物中で式XVI(式中、Ｘ−Ｐは−ＯＣＯＲであり、ここでＲは、アルキルまたはアリールである)の化合物を適切な塩基、例えば水酸化物塩基、好ましくは水酸化リチウムと反応させることによって製造することができる。第二に、式XVI(式中、Ｘ−Ｐは−ＯＣＯＲであり、ここでＲは、アルキルまたはアリールである)の化合物は、いわゆるBaeyer Villager酸化条件によって式XVI(式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、ここでＲは、アルキルまたはアリールである)の化合物を反応させることによって製造することができ、これは古典的な有機変換反応であり、当業者によく知られている。第三に、式XVI(式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、ここでＲは、アルキルまたはアリールである)の化合物は、極性非プロトン性溶媒中、適切な塩基の存在下で式XVII(式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、そしてＭはＦである)の化合物を式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムが含まれる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが含まれる。前述の反応は、約０℃〜約１４０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約２４時間で実施することができる。
式XVI(式中、Ｙは、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ6) ]−または−ＳＯ2[Ｎ(Ｒ6)]−であり、そしてＸ−Ｐは＞ＮＲ5である)の化合物は、式XVII(式中、Ｘ−Ｐは
−ＣＯＲであり、ここでＲはアルキルまたはアリールである)の化合物から２工程反応に
よって製造することができる。最初に、式XVI(式中、Ｙは−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2 [Ｎ(Ｒ6)]−または−ＳＯ2 [Ｎ(Ｒ6)]−であり、そしてＸ−Ｐは＞ＮＲ5である)の化合物は、式XVI(式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、ここでＲはアルキルまたはアリールである)の化合物をいわゆるCurtius転位によって反応させることによって製造することができる。Curtius転位は、古典的な有機変換反応であり、当業者によく知られている。第二
に、式XVI(式中、Ｘ−Ｐは−ＣＯＲであり、ここでＲはアルキルまたはアリールである)
の化合物は、極性非プロトン性溶媒中、適切な塩基の存在下で式XVII(式中、Ｘ−Ｐは−
ＣＯＲであり、そしてＭはＦである)の化合物を式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と反応さ
せることによって製造することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムが含まれる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが含まれる。前述の反応は、約０℃〜約１４０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約２４時間で実施することができる。
式XVI(式中、Ｙは、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−または−ＳＯ2ＣＨ2−である)の化合物は、適切な溶媒中で式XVI(例えば、式中Ｙは−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＳＣＨ2−である)の対応する低い酸化状態の化合物を適切な
酸化剤と反応させることによって製造することができる。適切な酸化剤としては、過酸、好ましくは過酢酸または有機過酸化物。好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはtert−ブチルヒドロペルオキシドが含まれる。適切な溶媒としては、塩化メチレンまたはtert−ブタノールが含まれる。前述の反応は、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約８時間で実施することができる。
式XVI(式中、Ｙは−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または[Ｎ(Ｒ6)]ＣＨ2−である)の化合物
は、極性非プロトン性溶媒の存在下、適切な塩基の存在下で式XVII(式中、Ｍは、Ｌ−Ｃ
Ｈ2−であり、ここでＬは、ハロ、メシルオキシ(ＭｓＯ)またはトシルオキシ(ＴｓＯ)で
ある)の化合物を式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ(式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または＞ＮＲ6である)の適当な化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが含まれる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが含まれる。前述の反応は、約２３℃〜約８０℃、好ましくは２０℃〜約５０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約２４時間で実施することができる。
式XVI(式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である)の化合物は、適切な溶媒中、
触媒の存在下で式XVII(式中、Ｍは、−Ｂ(ＯＨ)2、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌまたはトリアルキルスズである)の化合物を式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｚ(式中、Ｚは、ハロ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである)の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な触媒としては、パラジウムまたはニッケル触媒、好ましくはＰｄ(ＰＰｈ3)4が含まれる。適切な溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。前述の反応は、約２３℃〜約１１０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約２４時間で実施することができる。前述の反応は、銅塩、例えばヨウ化第一銅または臭化第一銅の存在下で促進することができる。
式XVI(式中、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−である)の化合物は、適切な溶媒中、適切な塩基および触
媒の存在下で、式XVII(式中、Ｍは、ハロまたはトリフレート、好ましくはＢｒまたはＩ
である)の化合物を式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物と反応させることによって製造するこ
とができる。適切な塩基としては、トリアルキルアミン塩基、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。適切な触媒としては、パラジウム触媒、好ましくは、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4が含まれる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが含まれる。前述の反応は、約２３℃〜約６０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約２４時間で実施することができる。
当業者は、式XVI(式中、Ｙは−ＣＨ2ＣＨ2−である)の化合物が、適切な溶媒中、パラ
ジウム触媒の存在下で前記式XVI(式中、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である)の
化合物を還元剤と反応させることによって製造することができることを認めるであろう。適切な還元剤としては、周囲圧力から５０psiまでの水素ガスが含まれる。好ましい触媒
は、木炭上のパラジウムである。適切な溶媒としては、メタノールまたは酢酸エチルが含まれる。前述の反応は、約２０℃〜約５０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約２４時間で実施することができる。
式XVII(式中、Ｐは、前出のGreene and Wutsにおいて定義された適切な保護基である)
の化合物は、商業的に入手可能であり、知られているか、または当業者に知られている方法によって商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
スキーム６は、式XVIII(式中、Ｘは、−ＯＣＨ2−、ＳＣＨ2−または−[Ｎ(Ｒ5)] ＣＨ2−である)の化合物の製造を記載している。式XVIIIの化合物は、スキーム１における式IV(式中、Ｒ1は水素である)の化合物である。スキーム６を参照して、式XVIII(式中、Ｌ1およびＬ2は、脱離基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはクロロ、好ましくはエトキシである)の化合物は、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で、式XIX(式中、Ｌ1およびＬ2は、上記定義された脱離基である)の化合物を、式Ｗ−Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ａ
−Ｘ−Ｈ(式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または＞ＮＲ5である)の化合物と反応させることに
よって製造することができる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムが含まれる。適切な溶媒としては、アルコール性溶媒、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが含まれる。前述の反応は、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは０℃〜約２３℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約１時間〜約２４時間で実施することができる。
塩基性の性質である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と、様々な異なる塩を形成することができる。このような塩は動物への投与に対して医薬上許容されなければならないが、実際には多くの場合、最初に式Ｉの化合物を反応混合物から医薬上許容されない塩として単離し、次いで後者を単にアルカリ試薬を用いた処理によって遊離塩基化合物に戻し、続いて遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転化することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒の媒体中または適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で実質的に等量の選ばれた無機酸または有機酸を用いて塩基性化合物を処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固形塩が得られる。
本発明の塩基化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容しうるアニオンを含んでなる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち１,１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）]塩を形成するものである。
また、酸性の性質であるそれらの式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容しうるカチオンと共に塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としてはアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、そして特にナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩は、すべて慣用の技術によって製造される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩を製造するために試薬として使用される化学的な塩基は、本明細書に記載された式Ｉの酸性化合物と共に非毒性の塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されたものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的許容しうるカチオンを含んでなる水溶液で処理し、次いで好ましくは減圧下で生成した溶液を蒸発させて乾燥状態にすることによって容易に製造することができる。
別法として、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで生成した溶液を前と同じやり方で蒸発させて乾燥状態にすることによっても製造することができる。いずれの場合も、完全に反応させて
生成物の収率を最大にするには、試薬の化学量論的量を使用することが好ましい。
バイオアッセイ
メタロプロテイナーゼまたは哺乳動物のレプロリシンを阻害し、これによりメタロプロテイナーゼ活性を特徴とする疾患の治療に有効性を示す式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩（また、以下では本発明の化合物と称する）の能力は、以下のin vitroおよびin vivoアッセイ試験によって示すことができる。
ＭＭＰアッセイ
ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、後述するＭＭＰ蛍光アッセイで本発明の阻害剤をスクリーニングし、そして１００以上のＭＭＰ−Ｘ／ＭＭＰ−１３の阻害ＩＣ50比率および１００ｎＭ未満の効力を有する薬剤を選ぶことによって確認することができ、その際、ＭＭＰ−Ｘは一つ以上の他のＭＭＰに相当する。
本明細書に使用する非選択的コラゲナーゼ阻害剤は、特に明記しない限り、ＭＭＰ−Ｘ酵素活性よりもＭＭＰ−１３の酵素活性の阻害について１００倍未満の選択性を示すか、または後述するＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−Ｘの蛍光アッセイから得たＩＣ50によって定義される１００ｎＭを超える効力を示す薬剤に相当する。
コラゲナーゼ活性を阻害するコラゲナーゼ阻害剤の能力は、当分野でよく知られている。いくつかの化合物について特定のＭＭＰの阻害程度は、当分野で実証されており、当業者は異なるアッセイを本明細書に報告されたアッセイに標準化する方法を知っている。以下のアッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を確認するために使用することができる。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害
ヒト組換え型コラゲナーゼは、トリプシンで活性化する。トリプシンの量は、コラゲナーゼ−１の各ロットについて最適化することができるが、典型的な反応では、以下の比率：コラゲナーゼ１００μｇ当たりトリプシン５μｇを使用する。トリプシンおよびコラゲナーゼを、室温で１０分間インキューベートし、次いで５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）のダイズトリプシン阻害剤を加える。
阻害剤の保存溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中に調製することができ、次いで以下：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ
のスキームを用いて希釈する。次いで、各濃度の２５マイクロリットルを９６穴マイクロフロープレートの適当な穴に一つ三組で加える。阻害剤の最終濃度は、酵素および基質を添加した後、１:４の希釈物にすることができる。正の対照（酵素、阻害剤なし）を穴Ｄ7−Ｄ12に準備し、そして負の対照（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ1−Ｄ6に準備する。
コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、次いで２５μｌをマイクロフロープレートの適当な穴に加える。アッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度は、６０ｎｇ／ｍｌにすることができる。
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）を、ジメチルスルホキシド中の５ｍＭ貯蔵物として調製し、それからアッセイ緩衝液中２０μＭに希釈した。アッセイは、マイクロフロープレートの穴当たり基質５０μｌを添加して開始することができ、１０μＭの最終濃度を得た。
蛍光の読み込み（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ放出）は、時間０、次いで２０分間隔で
行うことができる。アッセイは、室温で３時間の典型的なアッセイ時間で実施することができる。
次いで、ブランクおよび試料を含むコラゲナーゼの両方について時間対蛍光をプロットすることができる（三回の測定からのデータを平均する）。良好なシグナル（ブランクよりも少なくとも５倍）が得られ、曲線の直線状部分上にある（通常１２０分周辺で）時間を選んでＩＣ50値を測定することができる。ゼロ時間は、各濃度で各化合物についてブランクとして使用することができ、これらの値は、１２０分のデータから差し引くことができる。データは、％対照対阻害剤濃度としてプロットすることができる（阻害剤蛍光／コラゲナーゼ単独の蛍光ｘ１００）。ＩＣ50は、対照の５０％のシグナルが得られる阻害剤の濃度から決定することができる。
ＩＣ50が、０.０３μＭ未満であると報告された場合、阻害剤を０.３μＭ、０.０３μ
Ｍおよび０.００３μＭの濃度で検定することができる。
ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害
ヒト組換え型７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）は、穏やかに振盪しながら４℃で１６〜１８時間、１ｍＭのｐ−アミノフェニル第二水銀アセテート（０.
２ＮＮａＯＨ中の新たに製造された１００ｍＭ貯蔵物から）と共に活性化することができる。
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ2、２０μＭＺｎＣｌ2および０.０２％ＢＲＩＪ−３５(体積／体積））中で、以下：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ
のスキームを使用して順次希釈することができる。さらなる希釈は、必要に応じてこの同様のスキームに従って行うことができる。各化合物について少なくとも４つの阻害剤濃度を各アッセイで実施することができる。次いで、各濃度の２５μＬを黒色９６穴Ｕ底マイクロフロープレートの三組で一つの穴に加えることができる。最終的なアッセイ体積は１００μＬであることができるが、阻害剤の最終濃度は、さらに１：４の希釈物にすることができる（すなわち、３０μＭ→ ３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）および正の酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）もまた、一つ三組で製造することができる。
活性化酵素は、アッセイ緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈することができ、穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適当な穴に加えることができる。アッセイにおける最終的な酵素濃度は、２５ｎｇ／ｍＬ（０.３４ｎＭ）とすることができる。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）
の５ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈することができる。希釈された基質５０μＬを添加してアッセイを開始することができ、基質の最終的なアッセイ濃度は１０μＭとなる。時間０で、蛍光の読み込み（３２０励起；３９０放出）を直ちに行うことができ、その後の読み込みは、PerSeptive Biosystems Cyto Fluor Multi-Well Plate Readerを用いて９０単位で増加させながら室温で１５分おきに行うことができる。
酵素およびブランクの蛍光の平均値は、時間に対してプロットすることができる。この曲線の直線状部分の初期の時点は、ＩＣ50測定のために選ぶことができる。各希釈度での各化合物について０時点は、後者の時点から差し引くことができ、そのとき、データは酵素対照のパーセントとして表示される（阻害剤蛍光／正の酵素対照の蛍光ｘ１００）。デ
ータは、阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてプロットすることができる。ＩＣ50は、正の酵素対照の５０％のシグナルが得られる阻害剤の濃度として定義することができる。
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害
ヒト組換え型ストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）は、２ｍＭのｐ−アミノフェニル第二水銀アセテート（０.２Ｎ ＮａＯＨ中で新たに製造された１００ｍＭ貯蔵物から）を用いて３７℃で２０〜２２時間活性化させることができる。
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＣａＣｌ2および０.０５％ＢＲＩＪ−３５（体積／体積））中で以下：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ
のスキームを使用して順次希釈することができる。さらなる希釈は、必要に応じてこの同様のスキームに従って行うことができる。各アッセイでは各化合物について少なくとも４つの阻害剤濃度を実施することができる。次いで、各濃度の２５μＬを黒色９６穴Ｕ底マイクロフロープレートの三組で一つの穴に加えることができる。最終的なアッセイ体積は１００μＬであり、阻害剤の最終濃度はさらに１:４の希釈物にすることができる（すな
わち、３０μＭ→ ３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤
ない）および正の酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）もまた、一つ三組で製造することができる。
活性化酵素は、アッセイ緩衝液中で２００ｎｇ／ｍＬに希釈することができ、穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適当な穴に加えることができる。アッセイにおける最終的な酵素濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ（０.８７５ｎＭ）とすることができる。
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2）の１０ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液をアッセ
イ緩衝液中で６μＭに希釈することができる。希釈された基質５０μＬを添加してアッセイを開始することができ、基質の最終的なアッセイ濃度は３μＭとなる。時間０で、蛍光の読み込み（３２０励起；３９０放出）を直ちに行うことができ、その後の読み込みは、PerSeptive Biosystems Cyto Fluor Multi-Well Plate Readerを用いて９０単位で増加させながら室温で１５分おきに行うことができる。
酵素およびブランクの蛍光の平均値は、時間に対してプロットすることができる。この曲線の直線状部分の初期の時点は、ＩＣ50測定のために選ぶことができる。各希釈度での各化合物について０時点は、後者の時点から差し引くことができ、そのとき、データは酵素対照のパーセントとして表示される（阻害剤の蛍光／正の酵素対照の蛍光ｘ１００）。データは、阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてプロットすることができる。ＩＣ50は、正の酵素対照の５０％のシグナルが得られる阻害剤の濃度として定義することができる。
ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害
ゼラチナーゼ９２ｋＤ（ＭＭＰ−９）活性の阻害は、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2基質（１０μＭ）を使用してヒトコラゲナー
ゼ（ＭＭＰ−１）の阻害についての上記と同様の条件下で検定することができる。
ヒト組換え型９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢ）は、１ｍＭのｐ−アミノフェニル第二水銀アセテート（０.２Ｎ ＮａＯＨ中で新たに製造された１００ｍＭ貯蔵物から）を用いて３７℃で２時間活性化することができる。
阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、２０Ｍ ＺｎＣｌ2、０.０２％ＢＲＩＪ−３５（体積／体積）中で以下：
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１.２μＭ→０.１２μＭ
のスキームを使用して順次希釈することができる。
さらなる希釈は、必要に応じてこれと同様のスキームに従って行うことができる。各アッセイでは、各化合物について少なくとも４つの阻害剤濃度で実施することができる。次いで、各濃度の２５μＬを、黒色９６穴Ｕ底マイクロフロープレートの三組で一つの穴に加える。最終的なアッセイ体積が１００μＬとなるように、阻害剤の最終濃度をさらに１:４の希釈物にすることができる（すなわち、３０μＭ→３μＭ→０.３μＭ→０.０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、阻害剤なし）および正の酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）もまた、一つ三組で製造することができる。
活性化酵素は、アッセイ緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈することができ、穴当たり２５μＬをマイクロプレートの適当な穴に加えることができる。アッセイにおける最終的な酵素濃度は、２５ｎｇ／ｍＬ（０.２７ｎＭ）とすることができる。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の５ｍＭジメチルスルホキシド保存溶液は、アッセイ緩衝液中で２０μＭに希釈することができる。希釈された基質５０μＬを添加してアッセイを開始することができ、基質の最終的なアッセイ濃度は１０μＭとなる。時間０で、蛍光の読み込み（３２０励起；３９０放出）を直ちに行うことができ、その後の読み込みは、PerSeptive Biosystems Cyto Fluor Multi-Well Plate Readerを用いて９０単位で増加させながら室温で１５分おきに行うことができる。
酵素およびブランクの蛍光の平均値は、時間に対してプロットすることができる。この曲線の直線状部分の初期の時点は、ＩＣ50測定のために選ぶことができる。各希釈度での各化合物について０時点は、後者の時点から差し引くことができ、そのとき、データは酵素対照のパーセントとして表示される（阻害剤の蛍光／正の酵素対照の蛍光ｘ１００）。データは、阻害剤濃度対酵素対照のパーセントとしてプロットすることができる。ＩＣ50は、正の酵素対照の５０％のシグナルが得られる阻害剤の濃度として定義することができる。
ＭＭＰ−１３の阻害
ヒト組換え型ＭＭＰ−１３は、２ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル第二水銀アセテート）を用いて３７℃で１.５時間活性化することができ、そしてアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、２０Ｍ塩化亜鉛、０.０２％brij）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈することができる。９６穴マイクロフロープレートの穴当たり希釈された酵素２５マイクロリットルを加えることができる。次いで、アッセイにおいて阻害剤および基質の添加により酵素を１:４の比率で希釈してアッセイにおける１００ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得ることができる。
阻害剤の１０ｍＭ保存溶液は、ジメチルスルホキシド中に調製することができ、次いでヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害について阻害剤の希釈スキームに従ってアッセイ緩衝液中で希釈することができる。各濃度の２５マイクロリットルをマイクロフロープレートに三組一つで加えることができる。アッセイにおける最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０.３μＭおよび０.０３μＭとすることができる。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害に関しては基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ(Ｍｅ)−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）を製造することがで
き、５０μｌを各穴に加えて１０μＭの最終アッセイ濃度を得ることができる。蛍光の読み込み（３６０ｎｍ励起；４５０放出）は、時間０そして５分毎に１時間行うことができる。
正の対照は、阻害剤なしで酵素および基質からなり、そしてブランクは基質のみからなる。
ＩＣ50は、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害当たりとして測定することができる。ＩＣ50が０.０３μＭ未満であると報告された場合、阻害剤は０.３μＭ、０.０３μＭ、０.００３μＭおよび０.０００３μＭの最終濃度で検定することができる。
コラーゲン膜ＭＭＰ−１３のアッセイ
ラットのタイプＩコラーゲンは、14Ｃ無水酢酸により放射性同位元素標識化することができ(T. E. Cawston and A. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979) )そして放射性同位元素標識化されたコラーゲン膜を含む９６穴プレートを製造するのに使用する(Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980) )。コラゲナーゼ
を含む溶液を穴に加えるとき、酵素は解けた不溶性コラーゲンを切断して、これにより可溶化する。コラゲナーゼ活性は、可溶化されたコラーゲンの量に正比例し、標準シンチレーションカウンタで測定された上澄液に放出された放射活性の比率によって測定する。従って、コラゲナーゼ阻害剤は、阻害剤のない対照に関して放出された放射性カウントを低下させる化合物であるといえる。このアッセイの一つの具体的な実施態様を、以下に詳細に説明する。
基質としてコラーゲンを用いて化合物のＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１についての選択性を測定するため、以下の方法を使用することができる。組換え型ヒトプロＭＭＰ−１３またはプロＭＭＰ−１を上記説明された方法に従って活性化することができる。活性化されたＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１を緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、１Ｍ ＺｎＣ12、０.０５％Brij−３５、０. ０２％アジ化ナトリウム）で０.６μｇ／ｍｌに希釈することができる。
ジメチルスルホキシド中の試験化合物（１０ｍＭ）の保存溶液を製造することができる。上記トリス緩衝液中の試験化合物の希釈液は、０.２、２.０、２０、２００、２０００および２００００ｎＭに調製することができる。
適当な薬物希釈液１００μｌおよび希釈された酵素１００μｌを14Ｃコラーゲンで標識化されたコラーゲン膜を含む９６穴プレートの穴にピペットで移すことができる。最終的な酵素濃度は、０.３μｇ／ｍｌであるが、最終的な薬物濃度は０.１、１.０、１０、１
００、１０００ｎＭである。各薬物濃度および対照は、一つ三組で分析することができる。また、酵素が存在することができない条件について、そしてすべての化合物が非存在下での酵素について一つ三組の対照を実施することができる。
プレートを、入手可能なコラーゲンの約３０〜５０％が可溶化するような時間、３７℃でインキューベートすることができる。時間は、種々の時点でさらなる対照穴をカウントすることよって測定することができる。ほとんどの場合、約９時間のインキュベーションが必要であるといえる。アッセイが十分に進行した時に、各穴からの上澄液を取り出し、シンチレーションカウンタでカウントすることができる。バックグラウンド計数（酵素なしの穴でカウントして測定）を各試料から差し引き、そして酵素のみで阻害剤を含まない穴に関して％放出を算出する。各点について一つ三組の値を平均し、データをパーセント
放出対薬物濃度としてグラフにすることができる。ＩＣ50は、放射性同位元素で標識化されたコラーゲン放出の５０％阻害が得られた点から決定することができる。
軟骨調整培地中で活性コラゲナーゼの特性を測定するため、基質としてコラーゲンを用いて、コラゲナーゼ活性および選択性を変化させる阻害剤を含む軟骨調整培地でアッセイを実施することができる。軟骨調整培地は、コラーゲン分解が生じる間に集めることができ、このためコラーゲン分解の原因となるコラゲナーゼの代表的なものといえる。組換え型ＭＭＰ−１３または組換え型ＭＭＰ−１を用いる代わりに、軟骨調整培地を酵素源とすることができることを除いて上記説明のようにしてアッセイを実施することができる。
ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘発性軟骨コラーゲン分解
このアッセイでは、ＩＬ−１誘発性プロテオグリカン分解またはＩＬ−１誘発性コラーゲン分解のいずれかを阻害する種々の化合物の有効性を試験するために一般的に使用されるウシの鼻軟骨組織片を使用することができる。ウシの鼻軟骨は、関節軟骨と非常に類似した組織であり、すなわち軟骨細胞が主にタイプIIのコラーゲンおよびアグリカンであるマトリックスによって囲まれている。その組織を使用することができる理由は、(１)関節軟骨と非常に類似している、(２)容易に入手可能である、(３)比較的均質である、そして(４)ＩＬ−１刺激後、予測可能な動力学により減成する：からである。
このアッセイの２つの別法を化合物の検定に使用することができる。両別法からは、類似のデータを得ることができる。２つの別法を後述する。
別法１
ウシ鼻軟骨の３つのプラグ（直径約２ｍｍｘ長さ１.５ｍｍ）を２４穴組織培養プレー
トの各穴に置く。次いで、血清を含まない培地１ｍｌを各穴に加える。化合物をジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ保存溶液として製造し、次いで血清を含まない培地中で最終濃度、例えば５０、５００および５０００ｎＭに適切に希釈する。各濃度は、一つ三組で検定することができる。
ヒト組換え型ＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）を一つ三組で対照穴に加えることができ、各穴には薬物が含まれている。また、薬物もＩＬ−１も加えられていない対照穴を一つ三組で準備することができる。培地を除去し、そしてＩＬ−１を含む新しい培地および適当な薬物濃度を必要に応じて日６、１２、１８および２４または３〜４日毎に加えることができる。各時点で除去した培地は、後の分析のため−２０℃で保存することができる。ＩＬ−１単独の穴における軟骨が、ほとんど完全に再吸収された時（およそ日２１）に、実験を終了することができる。培地を除去し、保存することができる。各時点の各穴からのアリコート（１００μｌ）を貯めて、パパインで消化してからヒドロキシプロリン含量について分析することができる。バックグラウンドのヒドロキシプロリン（ＩＬ−１なし、薬物なしの穴の平均値）を各データポイントから差し引き、そして各一つ三組について平均値を算出することができる。次いでデータを、ＩＬ−１単独の平均値のパーセントとして表示し、プロットすることができる。ＩＣ50は、このプロットから決定することができる。
別法２
実験的な設定は、日１２までは別法１で上記説明したのと同じである。日１２に、各穴からの調整培地を除去して凍結することができる。次いで、トリプシン０.５μｇ／ｍｌ
を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１ｍｌを各穴に加え、さらに４８時間３７℃でインキュベーションを続けることができる。トリプシン中で４８時間インキュベーションした後、ＰＢＳ溶液を除去することができる。ＰＢＳ／トリプシン溶液および前の２つの時点（日６および１２）のアリコート（５０μｌ）を貯めて、加水分解し、そしてヒドロキ
シプロリン含量を測定することができる。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１なし、薬物なしの穴の平均値）を、各データポイントから差し引いて各一つ三組の平均値を算出することができる。次いで、データを、ＩＬ−１単独の平均値のパーセントとして表示し、プロットすることができる。このプロットからＩＣ50を決定することができる。この別法では、実験ｖの時間経過がかなり短縮される。ＩＬ−１刺激の１２日後に４８時間トリプシンを添加すると、おそらくコラゲナーゼ活性によって損傷を受けたいずれかのタイプIIのコラーゲンが放出されるが、軟骨マトリックスからはまだ放出されない。ＩＬ−１刺激の非存在下で、トリプシン処理すると軟骨組織片中でのコラーゲン分解は低いバックグラウンドレベルしか生じない。
ＴＮＦ産生の阻害
化合物またはその医薬上許容しうる塩のＴＮＦ産生を阻害する能力または不能性は、以下のin vitroアッセイによって示すことができる。
ヒト単核細胞アッセイ
ヒト単核細胞は、一工程Ficoll-hypaque分離技術を用いて抗凝固ヒト血液から単離することができる。単核細胞は、二価カチオン入りのハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄して、１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ中２ｘ１０6／ｍｌに再懸濁することができる。
示差計数は、Abbott Cell Dyn 3500分析器を用いて測定することができ、単核細胞はこれらの製造において全細胞の１７〜２４％の範囲であることが示された。
細胞懸濁液１８０μｌを平底９６穴プレート(Costar)へのアリコートとすることができる。化合物およびＬＰＳ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を添加して２０００μｌの最終体積を得ることができる。全ての条件は、一つ三組で実施することができる。加湿されたＣＯ2インキュベータ中３７℃で４時間インキュベーションした後、プレートを除去し、遠
心分離し（約２５０ｘｇで１０分）、上澄液を取り出し、R & D ELISA Kitを用いてＴＮ
Ｆαについて検定することができる。
アグリカナーゼアッセイ
関節の関節軟骨からの初代ブタ軟骨細胞は、連続したトリプシンおよびコラゲナーゼ消化、続いて一夜のコラゲナーゼ消化によって単離することができ、タイプＩコラーゲンでコーティングされたプレート中の硫黄５μＣｉ／ｍｌ35Ｓ（１０００Ｃｉ／mmol）と共に４８穴プレートに穴当たり２ｘ１０5細胞で培養することができる。細胞には、５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃でそれらのプロテオグリカンマトリックス中に標識を取り込ませることができる（約１週）。
アッセイ開始前夜、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、次いで新たなＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一夜インキューベートすることができる。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で一旦洗浄することができる。最終的な洗浄液を、インキュベータ中のプレートに静置させながら希釈液を作ることができる。
培地および希釈液は、以下の表に説明したようにすることができる。
Figure 2005529132
プレートを標識化し、プレート内部の２４穴のみを使用することができる。一つのプレート上で、ＩＬ−１（薬物なし）および対照（ＩＬ−１なし、薬物なし）としていくつかの列を指定することができる。これらの対照列では、３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニターするため定期的にカウントすることができる。穴（４５０μｌ）に対照およびＩＬ−１培地、続いて化合物（５０μｌ）を加えてアッセイを開始する。５％ＣＯ2雰囲気、３７℃でプレートをインキューベートすることができる。
培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）によって評価して４０〜５０％の放出時（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍になったとき）にアッセイを終了することができる（９〜１２時間）。全ての穴から培地を取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレートを加え、放射性カウントを入手する（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するため、５００μｌのパパイン消化緩衝液（０.２Ｍトリス、ｐＨ７.０、５ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、５ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍｇ／ｍｌパパイン）を各穴に加えることができる。消化溶
液入りのプレートを６０℃で一夜インキューベートすることができる。その翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次いでシンチレートを加え、試料をカウントする（ＬＳＣ）。
各穴にある合計から放出されたカウントのパーセントを測定することができる。一つ三組の平均値を、各穴から差し引いた対照バックグラウンドにすることができる。化合物阻害のパーセントは、０％阻害（合計カウント１００％）を基準にしてＩＬ−１の試料で行うことができる。
試験した本発明の化合物は、すべて上記アッセイの少なくとも一つのアッセイにおいて１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する。ある種の好ましいグループの化合物は、種々のＭＭＰまたはＡＤＡＭに対して異なる選択性を有する。好ましい化合物の一つのグループは、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。別の好ましいグループの化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−７よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。別の好ましいグループの化合物は、ＭＭＰ−１、
ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−１７よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。別の好ましいグループの化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。別の好ましいグループの化合物は、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４よりもＭＭＰ−１３に対する選択的活性を有する。
ヒトを含めた哺乳動物に投与するには、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するため、経口、非経口（例えば、静脈内、筋内または皮下）、口内、肛門および局所を含めた様々な慣用の経路を用いることができる。一般に、本発明の化合物（以下では活性化合物としても引用する）は、１日当たり治療する患者の体重１ｋｇにつき約０.１および２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.３〜５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。活性化合物は経口的にまたは非経口的に投与するのが好ましい。しかし、治療する患者の状態に応じて用量がいくらか変動することは必然的に生じうる。いずれにしても、投与の責任者が、個々の患者の適当な用量を決定することができる。
本発明の化合物は、一般に、様々な異なる剤形で投与することができ、本発明の治療上有効な化合物は、約５.０％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルでこのような剤形中に存
在することができる。
経口投与では、種々の賦形剤、例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびグリシンを含んでなる錠剤を、種々の崩壊剤、例えばデンプン（および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合体シリケートならびに造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゲル化およびアラビアゴムと共に使用することができる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば錠剤化に有用である。また、同様のタイプの固形組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができ、また、これに関する好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖の他に高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与の際、水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、活性成分を種々の甘味剤または着香剤、色素または染料および、所望により乳化剤および／または懸濁化剤、さらに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせと共に配合することができる。動物の場合、それは、飼料または飲用水中に５〜５０００ppm、好ましくは２５〜５００ppmの濃度で都合よく含有させることができる。
非経口投与（筋内、腹腔内、皮下および静脈内の使用）では、通常、活性成分の滅菌注射溶液を製造することができる。ゴマ油またはラッカセイ油または水性プロピレングリコール中の本発明の治療化合物の溶液を使用することができる。水性溶液は、必要に応じて、好ましくは８を超えるｐＨで適切に調節して緩衝化し、そして最初に液体の希釈液を等張性にしなければならない。これらの水性溶液は、静脈注射の目的に適しているといえる。油性溶液は、関節内、筋内および皮下注射の目的について適しているといえる。無菌条件下での全てのこれらの溶液の製造は、当業者によく知られている標準医薬技術によって容易に実施することができる。動物の場合、一用量でまたは多くとも３回までの分割した量で約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、都合よくは０.２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで化合物を筋内または皮下に投与することができる。
また、本発明の活性化合物は、例えば慣用の坐剤基剤、例えばカカオ脂または別のグリセリドを含む坐剤または貯留浣腸剤のような直腸用組成物に処方することができる。
鼻腔投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧迫またはポンピングすることができるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態でまたは適
切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または別の適切なガスを用いて加圧容器または噴霧器からのエアゾルスプレー状のものとして都合よく供給することができる。加圧エアゾル剤の場合、用量単位は、計量された量を供給するためのバルブを設けることによって定めることができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器または通気器に使用するためのカプセル剤および薬包（例えばゼラチンでできている）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合を含有させて処方することができる。
局所的な眼への投与では、点眼液、エアゾル剤、ゲルまたは軟膏剤としての処方物の形態で、影響を受けた眼への直接適用を行うことができ、またはコラーゲン（例えばポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびそのコポリマー）または親水性ポリマーシールドに組み込むことができる。また、コンタクトレンズとしてまたは局所性の貯蔵器を経てまたは結膜下の処方物として物質を適用することができる。
眼窩内投与では、通常、活性成分の滅菌注射溶液を製造する。水性溶液または懸濁液（粒径１０ミクロン未満）中の本発明の治療化合物の溶液を使用することができる。水性溶液は、必要に応じて、好ましくは５〜８の間のｐＨで適切に調節し、緩衝化しなければならず、最初に液体の希釈液を等張性にする。粘度を高めるためまたは持続放出のため、少量のポリマーを加えることができる（例えばセルロースポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコールまたはアルギン酸）。これらの溶液は、眼窩内注射の目的に適している。無菌条件下での全てのこれらの溶液の製造は、当業者によく知られている標準医薬技術によって容易に実施される。動物の場合、一用量または３回までの分割量で約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、都合よくは０.２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで化合物を眼窩内に投与することができる。
また、本明細書に記載された別の投与経路および対応する剤形と同様、経口投与を意図する剤形は、適切に処方して活性成分の制御された、持続するおよび／または遅延性の放出を行うことができる。典型的には、これには遅延放出性の経口用錠剤、カプセル剤および多粒子剤、ならびに腸溶性コーチング錠およびカプセル剤が含まれ、これらは、患者の胃中での活性成分の放出および吸着を妨げ、胃よりも遠い消化管、すなわち腸への送出を促進する。別の典型的な経口用剤形としては、長時間、例えば２４時間の間、制御された方法で活性成分を全身に送出する持続放出性の経口用錠剤、カプセル剤および多粒子剤が含まれる。活性成分の急速な送出が必要または望ましい場合、制御放出性の経口用剤形は、急速に溶解する錠剤の形態で製造することができ、それには好ましくは活性成分の非常に可溶性の塩形態も含まれる。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。融点は、補正しなかった。ＮＭＲデータは、百万分率(δ)で報告し、試料溶媒（特に明記しない限り、ジュウテリオクロロホルム）からのジウテリウムロックシグナルに相当する。市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。クロマトグラフィは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを用いて実施したカラムクロマトグラフィのことであり、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィ）下で実施した。室温または周囲温度は、２０〜２５℃に相当する。全ての非水性反応は、便宜上、そして収率を最大にするため窒素雰囲気下で実施した。減圧または真空下での濃縮は、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。
製造１：
２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシオキサゾール４−(４−シアノフェノキシ)−メトキシベンゼン
ジメチルアセトアミド中の４−メトキシフェノール(２４.６ｇ，１９８mmol)、４−フ
ルオロベンゾニトリル(２４.０ｇ，１９８mmol)および炭酸カリウム(３２.８ｇ，２３８mmol)を１５０℃で５時間一緒に加熱した。冷ました混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過そして濃縮して黄色固体を得、これをエタノールから再結晶して白色固体として４−シアノフェニル−４'−メトキシフェニルエーテル４２.６ｇを得た。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：２２５[Ｍ]+
４−(４−メトキシフェノキシ)ベンズアミド
メタンスルホン酸(３２.７ｇ)中の４−(４−シアノフェノキシ)−メトキシベンゼン(７.６６ｇ，３４mmol)および水(６.１３ｇ，３４０mmol)を８０℃で１６時間加熱した。冷ました混合物を氷／水上へ注ぎ、１時間撹拌した後、固形物を集めて空気乾燥し、白色固体として４−(４−メトキシフェノキシ)ベンズアミド８.４ｇを得た。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：２４３[Ｍ]+
Ｎ−(２−クロロアセチル)−４−(４−メトキシフェノキシ)ベンズアミド
４−(４−メトキシフェノキシ)ベンズアミド(８.３４ｇ，３４.３mmol)およびクロロアセチルクロリド(１９.４ｇ，１７１mmol)を、一緒に１００℃で２時間加熱した。冷まし
た混合物をエチルエーテルおよびヘキサンで希釈した。室温で１時間撹拌した後、固形物を集めて淡橙色固形物としてＮ−(２−クロロアセチル)−４−(４−メトキシフェノキシ)ベンズアミド８.９８ｇを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３２０[Ｍ＋Ｈ]+
２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−ヒドロキシオキサゾール
Ｎ−(２−クロロアセチル)−４−(４−メトキシフェノキシ)ベンズアミド(５.６３ｇ，１７.６mmol)を４Åモレキュラーシーブ(８.８ｇ、粉末状)と共に塩化メチレン中で撹拌
した。３０分後、２％ＤＶＢ (Fluka)で架橋したポリスチレンに結合された１,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−５−エン(８.１３ｇ＠２.６ｍｅｑ／ｇ，２１.２ｍｅｑ)を加えた。１時間を過ぎた後、珪藻土を通して混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、黄色固形物として２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−ヒドロキシオキサゾール３.７７ｇを得た。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：２８３[Ｍ]+
２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシオキサゾール
０℃の塩化メチレン中の２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−ヒドロキシオキサゾール(３.７６ｇ，１３.３mmol)を２,６−ルチジン(４.２８ｇ，３９.９mmol)
、続いてトリフリック酸無水物(７.５ｇ，２６.６mmol)で処理した。２時間後、反応混合物にシリカゲルを加え、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上に吸収された生成物をクロマトグラフ処理して２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシオキサゾール４.２８ｇを得た。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：４
１５[Ｍ]+
製造２Ａ：
５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン
ナトリウム金属(８.６ｇ，０.３８mol)をエタノール(３７５ｍＬ)に加え、均一になる
まで周囲温度で混合物を撹拌した。マロン酸ジエチル(６０ｇ，０.３８mol)、続いてブロモエチルエチルエーテル(５７.４ｇ，０.３８mol)を加えた。還流で３時間撹拌した後、
混合物を周囲温度に冷まし、真空下で濃縮した。生成した物質をナトリウムエトシキドおよびエタノールの混合物(ナトリウム金属１７.２ｇとメタノール６００ｍＬとの反応により製造)に加えた。尿素(２４ｇ)を加え、生成した混合物を２.５時間還流させた。周囲温度に冷ました後、混合物を１２時間撹拌し、１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ2ＳＯ4)で乾燥、濾過し、真空下で濃縮し
て無色固形物として５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオンを得た。
製造２Ｂ：
５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン
標題化合物は、製造２Ａと同じ手順によってマロン酸ジエチルおよびブロモエチルメチルエーテルから製造した。
製造２Ｃ：
５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン
標題化合物は、製造２Ａと同じ手順によってマロン酸ジエチルおよびブロモエチルベンジルエーテルから製造した。
製造３Ａ：
５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン
５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(２７.８ｇ，１３９mmol)(製造２Ａから)および水１.５Ｌの混合物に０℃で１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(１４０ｍＬ)および臭素(７.２ｍＬ，２２.２ｇ，１３９mmol)を加えた。室温に加温した後、混合物を４８時間撹拌し、濾過し、そして固形物を水、次にエーテル、次いでヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥して５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン２３ｇを得た。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：8.37 (bs, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.35 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 6.5 Hz) ppm ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：４６８[Ｍ＋Ｈ]+
製造３Ｂ：
５−ブロモ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン
製造３Ａと同じ手順によって５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造２Ｂから)を標題化合物に転化した。ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：２６３／２６５ [Ｍ−Ｈ]-
製造３Ｃ：
５−ブロモ−５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン
製造３Ａと同じ手順によって５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(５.２５ｇ，２０.０mmol)(製造２Ｃから)を標題化合物５.９０ｇに転化した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３３９／３４１ [Ｍ−Ｈ]-
製造４：
４−(４−ヨードフェノキシ)メトキシベンゼン
４−(フェノキシ)メトキシベンゼン
ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の４−(フェノキシ)フェノール(９.３１ｇ，５０mmol)を室温で
１０分間、カリウムｔ−ブトキシド(６.１７ｇ，５５mmol)で処理した。ヨウ化メチル(７.８７ｇ，５５mmol)をシリンジで加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エチルエーテルで希釈した。分離した有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮し、淡黄色油として標題化合物９.９８ｇを得た。ＧＳ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：２００[Ｍ]+
４−(４−ヨードフェノキシ)メトキシベンゼン
４−(フェノキシ)メトキシベンゼン(７.４０ｇ，３６.９mmol)を酢酸中に溶解し、５０℃で４時間一塩化ヨウ素(７.５０ｇ，４６.２mmol)で処理した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取った。溶液を１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃縮して黄色固形物にした。これをヘキサンで磨砕し、集めて乾燥し、淡桃色の固形物として標題化合物８.０６ｇを得た。ＧＳ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：３２６ [Ｍ]+
製造５：
４−(４−メトキシフェノキシ)フェニルホウ酸
−７８℃でテトラヒドロフラン中の４−(４−ブロモフェノキシ)メトキシベンゼン(５.０ｇ，１７.９mmol)(Yeager 等, Synthesis 1991,63)の溶液をｎ−ブチルリチウム(１３.５ｍＬ＠１.５Ｍ，２６.９mmol)をシリンジで加えた。数分後、トリ−イソプロピルボレート(６.７３ｇ，３５.８mmol)を加え、反応物を室温に加温させた。３時間後、反応物を１Ｎ塩酸で急冷し、混合物を１８時間撹拌した。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理して標題化合物２.８６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：２８９[Ｍ＋ＨＣＯ2Ｈ−Ｈ]+
製造６：
３−フェニル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソオキサゾール
０℃、塩化メチレン中で３−フェニル−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−２−オン(１.６１ｇ，１０.０mmol)および２,６−ルチジン(１.６１ｇ，１５mmol)を合わせた。次
いで、トリフリック酸無水物(３.３９ｇ，１２mmol)をシリンジで加えた。４時間後、反
応物を飽和塩化アンモニウムで急冷した。分離した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ処理して白色固形物として標題化合物２.５６ｇを得た。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：２９３[Ｍ]+
製造７：
４−(４−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸
Ａパート：ベンジル４−フルオロベンゾエート
塩化メチレン中の４−フルオロベンゾイルクロリド(１６.０ｇ，１０１mmol)を塩化メ
チレン中のベンジルアルコール(１０.８ｇ，１００mmol)およびトリエチルアミン(１０.
１ｇ，１００mmol)の溶液に滴加した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液で急冷し、塩化メチレンで希釈し、そして１Ｎ塩酸で洗浄した。分離した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濃縮し、油として標題化合物２４.２ｇを得、これを次の工程に直
接用いた。
Ｂパート：ベンジル４−(４−ベンジルオキシ)フェノキシベンゾエート
ジメチルホルムアミド中の４−ベンジルオキシフェノール(１７.８２ｇ，８９ mmol)
およびカリウムtert−ブトキシド(９.９９ｇ，８９mmol)溶液に、テトラヒドロフラン中
のベンジル４−フルオロベンゾエートの溶液を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ジエチルエーテルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮し、標題化合物１５.９ｇを得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：４１１[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：４−(４−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸
酢酸エチル中のベンジル４−(４−ベンジルオキシ)フェノキシベンゾエート(１９.８ｇ，４８.２mmol)を炭素上１０％パラジウム上、４０psiで１８時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して固形物にした。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物１０.５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：２２９ [Ｍ−Ｈ]-
製造８：
４−(４−シアノフェノキシ)フェノール
ヒドロキノン(１８ｇ，１６３.５mmol)、４−フルオロベンゾニトリル(１０ｇ，８１.
７５mmol)および炭酸カリウム(２３ｇ，１６３.５mmol)をジメチルホルムアミド(４０ｍ
Ｌ)中で１５０℃に６時間加熱した。冷ました混合物を水および１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ処理して標題化合物８ｇを得た。ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：２１０[
Ｍ−Ｈ]-
実施例１：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノ
キシ]−メトキシベンゼン
２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシオキサゾール(４１５ｍｇ，１.０mmol)(製造１から)、２−フルオロベンゼンボロン
酸(１６８ｍｇ，１.２mmol)、炭酸セシウム(７８２ｍｇ，２.４mmol)、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(５８ｍｇ，０.０５mmol)および粉末状４Åモレキュラーシーブ(１.０ｇ)を乾燥フラスコ中で合わせて窒素をパージした。脱気した乾燥ジオキサ
ンをシリンジで加え、混合物を８０℃で２時間加温した。冷ました混合物を、珪藻土を通して濾過し、テトラヒドロフランですすいだ。シリカゲル(５ｇ)を濾液に加え、混合物を濃縮して乾燥状態にした。シリカゲルに吸収された粗生成物をクロマトグラフ処理して白色固形物として標題化合物３３３ｍｇを得た。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：３６１ [Ｍ]+
Ｂパート：４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノ
キシ]−フェノール
４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−メトキシベンゼン(３２０ｍｇ，０.８８mmol)およびメチオニン(６６１ｍｇ，４.４mmol)を生のメタンスルホン酸(１０ｍＬ，１５４mmol)中で合わせ、５０℃に３時間加熱した。冷ました混合物を氷／水中で水酸化ナトリウム(６.１６ｇ，１５４mmol)に注意深く加えた
。ｐＨを８に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮し、白色固形物として標題化合物２８７ｍｇを得た。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：３４７ [Ｍ]+
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)
−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
アセトニトリル中の４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノール(１４２ｍｇ，０.４１mmol)および２％ＤＶＢ(Fluka)で架橋したポリスチレンに結合した１,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−５−エン(４７３ｍｇ＠２.６ｍｅｑ／ｇ，１.２３ｍｅｑ)を３０分間振盪した。次いで、５−ブロモ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(１６３ｍｇ，０.６２mmol)(製造３ｂから)を加え、そして３日間振盪を続けた。反応物をメタノール中２０％酢酸で急冷し、１５分後、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフ処理して白色固形物として５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン１４５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３３ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例２：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−
トリオン(製造３Ａから)を用いた他は、実施例１に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４７[Ｍ＋Ｈ]+
実施例３：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(３−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて３−フルオロベンゼンボロン酸を用いた他は実施例１に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３２[Ｍ＋
Ｈ]+
実施例４：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(３−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いた他は実施例３に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４６ [Ｍ＋Ｈ]+ 1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6)：δ1.07 (m, 3H), 2.43 (br t, 2H), 3.3 (2H 水のピークによって不明瞭にな
ったシグナル), 3.50 (br t, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.08 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.52 (dd,1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.03 (d,2H), 8.78 (s, 1H), 11.86 (s, 1H)
実施例５：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(４−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて４−フルオロベンゼンボロン酸を用いる他は実施例１に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３３ [Ｍ＋Ｈ]+ 1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.39 (br m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.46 (br m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.04(br "t", 4H), 7.27 ("t", 2H), 7.86 (dd, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 11.85 (s,1H)
実施例６：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(４−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ−フェノキシ]−ピリミジン−２, ４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例５に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４７[Ｍ＋Ｈ]+
実施例７：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(３−ピリジル)−オキサ
ゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて３−ピリジルボロン酸プロパン−１,３−ジオールエステルを用いる
他は実施例１に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／
ｚ，ＡＰＣＩ)：５１６[Ｍ＋Ｈ]+
実施例８：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(３−ピリジル)−オキサゾール−２
−イル)−フェノキシル−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３０ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例９：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(４−ピリジル)−オキサゾール−２
−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて４−ピリジルボロン酸ピナコールエステルを用いる他は実施例１に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１６ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例１０：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(４−ピリジル)−オキサゾール−２
−イル)−フェノキシ−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例９に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３０[Ｍ＋Ｈ]+
実施例１１：
５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−フルオロフェニル)−オ
キサゾール−２−イル)−フェノキシル−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピリミジン−２,
４,６−トリオン(製造３Ｃから)を用いる他は実施例１に記載された同様の手順によって
標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：６０８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例１２：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−フェニル−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：４−[４−(４−フェニル−オキサゾール−２−イル)−フェノキシル−メトキ
シベンゼン
乾燥テトラヒドロフラン中の４−フェニルオキサゾール(６５３ｍｇ，４.５mmol)(Whitney 等 J. Org. Chem 1989,55, 929)の溶液に−７０℃でｎ−ブチルリチウム(１.９８ｍＬ＠２.５Ｍ，４.９５mmol)を加えた。３０分後、−７０℃でエチルエーテル中の無水塩化亜鉛溶液(１３.５ｍＬ＠１.０Ｍ，１３.５mmol)を加えた。混合物を１時間かけて０℃まで加温させた。この混合物を乾燥テトラヒドロフラン中４−ヨードフェニル４'−メトキシフェニルエーテル(９７８ｍｇ，３.０mmol)(製造４から)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(３４７ｍｇ，０.３mmol)の溶液に加え、そして反応物を６０℃に１時間加温した。冷ました反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮し、粗生成物をヘキサンで磨砕して集め、白色固形物として標題化合物１.０５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３４４[Ｍ＋Ｈ]+
Ｂパート：４−[ ４−(４−フェニル−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノ
ール
実施例１２のＡパートからの生成物を用いる他は実施例１のＢパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３３０[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−フェニル−オキサゾール
−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１２のＢパートからの生成物を用いる他は実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１５[Ｍ＋Ｈ]+
実施例１３：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−フェニル−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ｃから)を用いる他は実施例１２に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５２９[Ｍ＋Ｈ]+
実施例１４：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−ピリジル)−オキサゾール−２
−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：４−[４−(４−(２−ピリジル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−メトキシベンゼン
２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシオキサゾール(８３１ｍｇ，２.０mmol)(製造１から)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１１６ｍｇ，０.１mmol)を乾燥フラスコ中で合わせ、次いでこれを窒素でパージした。脱気した乾燥テトラヒドロフランをシリンジによって加え、続いてテトラヒドロフラン中のピリジル臭化亜鉛溶液(８.０ｍＬ＠０.５Ｍ，４.０mmol)を加え
た。混合物を８０℃に５時間加温した。冷ました混合物にシリカゲル(５ｇ)を加え、混合物を濃縮して乾燥状態にした。シリカゲルに吸収された粗生成物をクロマトグラフ処理して粗生成物１.４０ｇを得、これを酢酸エチル／エチルエーテルで磨砕して明るい黄色固
形物として標題化合物６８９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３４５[Ｍ＋
Ｈ]+
Ｂパート：４−[４−(４−(２−ピリジル)−オキサゾール−２−イル−フェノキシ]−フ
ェノール
実施例１４のＡパートからの生成物を用いる他は実施例１のＢパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３３１[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−ピリジル)−オキサ
ゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１４のＢパートからの生成物を用いる他は実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１５ [Ｍ＋Ｈ]+ 1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.42 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.07 (m, 4H), 7.37 (t,1H), 7.93 (m,2H), 8.04 (d,2H), 8.61 (d,1H), 8. 71 (s,1H), 11.88 (s, 1H)
実施例１５：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−ピリジル)−オキサゾール−２
−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例１４に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３０[Ｍ＋Ｈ]+
実施例１６：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−シアノフェニル)−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシピリミジン−２,４,６−トリオン
パートＡ：４−[４−(４−(２−シアノフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキ
シ]−メトキシベンゼン
２−シアノフェニル臭化亜鉛を用いる他は実施例１４のＡパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３６９[Ｍ＋Ｈ]+
Ｂパート：４−[４−(４−(２−シアノフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキ
シ]−フェノール
４−[４−(４−(２−シアノフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−メトキシベンゼン(５８９ｍｇ，１.６０mmol)を乾燥塩化メチレン中で懸濁し、０℃に冷やし
た。塩化メチレン中の三臭化ホウ素溶液(２.４ｍＬ＠１.０Ｍ，２.４mmol)をシリンジに
よって加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮して固形物にし、次いで１Ｎ塩酸を用いて１時間磨砕した。生成した固形物を集めて水でよく洗浄した。湿った固形物をテトラヒドロフラン中に溶解し、再濃縮して乾燥させて乾燥状態にし、明るい褐色フォームとして標題化合物６０９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３５５[Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−シアノフェニル)−
オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオ
ン
実施例１６のＢパートの生成物を用いる他は実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３９[Ｍ＋Ｈ]+
実施例１７：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−シアノフェニル)−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例１６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５５３[Ｍ＋Ｈ]+
実施例１８：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(３−シアノフェニル)−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：４−[４−(４−(３−シアノフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキ
シ]−メトキシベンゼン
３−シアノフェニルボロン酸を用いる他は実施例１のＡパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３７０ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｂパート：４−[４−(４−(３−シアノフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキ
シ]−フェノール
実施例１８のＡパートからの生成物を用いる他は実施例１６のＢパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３５５ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[ ４−(４−(３−シアノフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１８のＢパートの生成物を用いる他は実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４０ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例１９：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(３−シアノフェニル)−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例１８に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５５２ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例２０：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(４−シアノフェニル)−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて４−シアノフェニルボロン酸を用いる他は実施例１８に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４０ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例２１：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(４−シアノフェニル)−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)用いる他は実施例２０に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５５４[Ｍ＋Ｈ]+
実施例２２：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−ピラジニル)−オキサゾール−
２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：４−[４−(４−(２−ピラジニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−メトキシベンゼン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２７９ｍｇ，０.２５mmol)を乾燥フ
ラスコ中に入れ、次いでこれを窒素でパージした。乾燥窒素をパージしたジオキサン(２
５ｍＬ)、２−ヨードピラジン(１.０３ｇ，５.０mmol)およびヘキサメチル二スズ (１.６４ｇ，５.０mmol)をすべてシリンジによって加えた。混合物を６０℃で１６時間、そして１００℃で３時間加温した。冷ました混合物２０ｍＬ部分をシリンジで回収し、２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル)−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシオキサゾール(８３１ｍｇ，２.０mmol)(製造１から)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１１６ｍｇ，０.１mmol)および塩化リチウム(４２４ｍｇ，１０mmol)の混合物を含む乾燥フラスコにナイロンシリンジフィルターを通して加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱した。冷ました反応物にシリカゲル(５ｇ)を加え、混合物を濃縮して乾燥状態にした。シリカゲルに吸収された粗生成物をクロマトグラフ処理して明るい褐色固形物として標題化合物３５５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３４７ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｂパート：４−[４−(４−(２−ピラジニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノール
実施例２２のＡパートからの生成物を用いる他は実施例１６のＢパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３３２ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−ピラジニル)−オキ
サゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例２２のＢパートの生成物を用いる他は実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１６ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例２３：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(２−ピリミジニル)−オキサゾール
−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて２−ブロモピリミジンを用いる他は実施例２２に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１６ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例２４：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(５−ピリミジニル)−オキサゾール
−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて５−ブロモピリミジンを用いる他は実施例２２に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１６[Ｍ＋Ｈ]+
実施例２５：
５−(２−ヒドロキシエチル)−５−[４−[４−(４−(３−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
テトラヒドロフラン中の５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(３−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジ
ン−２,４,６−トリオン(４５０ｍｇ，０.７４mmol)を、炭素(１４５ｍｇ)上１０％パラ
ジウム上、４０psi、濃塩酸(２滴)の存在下で５時間水素化した。反応物を濾過し、濾液
を濃縮した。粗生成物を塩化メチレンで摩砕することによって結晶化させた。濾過して乾燥し、黄褐色固形物として標題化合物２７６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例２６：
５−(メトキシ−メチル)−５−[４−[４−[ ４−(４−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：４−[４−(ヨード)−フェノキシ]−フェノール
製造４の生成物を用いる他は実施例１６のＢパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。
Ｂパート：ジエチル２−[４−[４−(ヨード)−フェノキシ]−フェノキシ−マロネート
不活性雰囲気下で４−[４−(ヨード)−フェノキシ]−フェノール(６７０ｇ，２.０３mol)をジメチルホルムアミド中に溶解した。炭酸カリウム(３０１ｇ，２.１３mol)を加えた。３０分後、ジエチルクロロマロネート(４３１ｇ，２.０９mol)を懸濁液に加えた。６時間撹拌した後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルと水との間で分配した。分離した水性層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して濃縮した。テトラヒドロフランを加え、溶液を再濃縮して高真空下で乾燥し、透明な黄色油として標題化合物１０１０ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.31 (t, 6H), 4.3-4.4 (m, 4H), 5.15 (s, 1H), 6.7 (m, sH), 7.0 (m, 4H), 7.6 (m, 2H)
Ｃパート：ジエチル２−(メトキシ−メチル)−２−[４−[４−(ヨード)−フェノキシ]−
フェノキシ−マロネート
不活性雰囲気下でジエチル２−[４−[４−(ヨード)−フェノキシ]−フェノキシ−マロ
ネート(１０００ｇ，１.６２mol)を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。この溶液をテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムの懸濁液(１１３.８ｇ，２.８４mol＠油中６０％)に加えた。３.５時間後、混合物を２℃に冷やし、メトキシメチルクロリド(２４１.１ｇ，２.８４mol)を加えた。周囲温度での撹拌を１７時間続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄して濃縮した。残留油をテトラヒドロフランで希釈して再濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフ処理して濁った黄色油として６５０ｇ得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ1.27 (t, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 6.7 (m, sH), 7.0 (m, 4H), 7.6 (m, 2H)
Ｄパート：ジエチル２−(メトキシ−メチル)−２−[４−[４−(４−(４−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−マロネート
実施例２６のパートＣの生成物および４−(４−フルオロフェニル)オキサゾール(Whitney 等 J. Org. Chem 1989,55, 929)を用いる他は実施例１２のＡパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５５０ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｅパート：５−(メトキシ−メチル)−５−[４−[４−(４−(４−フルオロフェニル)−オ
キサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
ナトリウム(２１０ｍｇ，９.１mmol)を乾燥エタノール(１８ｍＬ)中に溶解した。尿素(３２８ｍｇ，５.４６mmol)およびジエチル２−(メトキシ−メチル)−２−[４−[４−(４
−(４−フルオロフェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−マロネート(１.０ｇ，１.８２mmol)を加え、そして溶液を６時間還流させた。冷ました混合物をエチルエーテルおよび水および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。合わせた水性層を塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して濃縮し、粗生成物１７９ｍｇを得、これをクロマトグラフ処理して白色固形物として標題化合物８６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例２７：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(４−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオンナトリウム塩
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(４−フルオロフェニル)−オキサ
ゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン(５３
ｍｇ，０.１mmol)をテトラヒドロフラン中でスラリー化し、水酸化ナトリウム溶液(０.１０５ｍＬ＠１.００Ｍ，０.１０５mmol)を加えた。固形物をすべて溶解し、次いで窒素流れを用いて溶媒を除去した。残留物をエチルエーテルで磨砕し、微細な白色固形物を得た。窒素流れによりエチルエーテルを除去し白色固形物として標題化合物５３ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.06 (br m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.41 (br m, 2H), 6.58 (d, 2H), 6.98 ("t", 4H), 7.27("t", 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)
実施例２８
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(３−フルオロフェニル)−オキサゾ
ール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオンナトリウム塩
実施例４の生成物を用いる他は実施例２７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ 1.07 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 3.3 (2H
水のピークによって不明瞭になったシグナル), 3.49 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 7.01 (m, 4H), 7.18 (t,1H), 7.51 (m,1H), 7.66 (d, 1H), 7.71 (d,1H), 8.01 (d, 2H), 8.76 (s,1H), 9.96 (s, 1H)
実施例２９：
５−(２−エトキシ−エチル)−[４−[４−(４−(２−ピリジル)−オキサゾール−２−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオンナトリウム塩
実施例１４の生成物を用いる他は実施例２７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ2.10 (br m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.44 (br m, 2H), 6.62 (d, 2H), 7.00 (m, 4H), 7.36 (t,1H), 7.93 (m, 2H), 8.02 (d, 2H),
8.60 (d, 2H), 8.69 (s,1H)
実施例３０：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−(フェニル)−オキサゾール−２−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：４−[４−(５−(フェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−メトキシベンゼン
Ａパートにおいて５−フェニルオキサゾールを用いる他は実施例１２のＡパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：３４３[
Ｍ]+
Ｂパート：４−[４−(５−(フェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノール
実施例１のＢパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３３０ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−(フェニル)−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１５ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３１：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[ ４−(５−(フェニル)−オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例３１に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５２９ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３２：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−(フェニル)−オキサゾール−５−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：４−[４−(２−(フェニル)−オキサゾール−５−イル)−フェノキシ]−メトキシベンゼン
５−ブロモ−２−フェニルオキサゾール(Kashima 等 Synthesis 1989,873)および４−(４−メトキシフェノキシ)フェニルホウ酸(製造５から)を用いる他は実施例１のＡパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＧＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＥＩ)：３４３ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｂパート：４−[４−(２−(フェニル)−オキサゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノール
実施例１のＢパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３３１ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−(フェニル)−オキサゾー
ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１５ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３３：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(２−(フェニル)−オキサゾール−５−イ
ル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例３２に記載された同様の手順によって標題化
合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５２９ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３４：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(フェニル)−イソオキサゾール−５
−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて３−フェニル−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシイソオキサゾール(製造６から)を用いる他は実施例３２に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１５ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３５：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(フェニル)−イソオキサゾール−５
−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例３４に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５２９ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３６：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[ ４−(３−(フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
Gangloff 等 (Tetrahedron Lett 2001,42, 1441)の方法によってベンゾニトリルを標題アミドキシムに転化した。
Ｂパート：４−[４−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノ
キシ]−フェノール
ジメチルホルムアミド(３.２ｍＬ)中の２−(１Ｈ−ベンキソトリアゾール−１−イル)
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート(７０６ｍｇ，２.２mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(５４ｍｇ，０.４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.２９ｇ，１０.０mmol)の撹拌溶液に、ジメチルホルムアミド(３.２ｍＬ)中のＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド(３００ｍｇ，２.２mmol)および４−(４−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸(製造７から)(４６０ｍｇ，２.０mmol)の溶液を加えた。数分後、混合物を１１０℃に３時間加温した。混合物を０℃で一夜放置し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮し、赤色油を得、これをクロマトグラフ処理して白色結晶質固形物として標題化合物３２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３２９ [Ｍ−Ｈ]-
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(フェニル)−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１６ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３７：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(フェニル)−[１,２,４]オキサジア
ゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３０ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３８：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいてを２−フルオロベンゾニトリル用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３４ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例３９：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例３８に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４０：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[ ４−(３−(３−フルオロフェニル)−[１,２,
４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて３−フルオロベンゾニトリルを用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３２ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４１：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例４０に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４２：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(４−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて４−フルオロベンゾニトリルを用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３３ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４３：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(４−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例４２に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４７ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４４：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−クロロフェニル)−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて２−クロロベンゾニトリルを用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４８[Ｍ＋Ｈ]+
実施例４５：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−クロロフェニル)−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例４４に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５６２ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４６：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−クロロフェニル)−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン
Ａパートにおいて３−クロロベンゾニトリルを用いる他は実施例３７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５６４ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４７：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−メチルフェニル)−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて２−メチルベンゾニトリル用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５２８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４８：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−メチルフェニル)−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例４７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４２ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４９：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−メチルフェニル)−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン
Ａパートにおいて３−メチルベンゾニトリルを用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５２８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５０：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−メチルフェニル)−[１,２,４]
オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−
トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例４９に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４２ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５１：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−ピリジル)−[１,２,４]オキサ
ジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて２−シアノピリジンを用いる他は実施例３７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３１ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５２：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−ピリジル)−[１,２,４]オキサ
ジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて３−シアノピリジンを用いる他は実施例３７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３１ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５３：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(４−ピリジル)−[１,２,４]オキサ
ジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて４−シアノピリジンを用いる他は実施例３７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３１ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５４：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−フルオロピリド−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて２−シアノ−３−フルオロピリジンを用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３５
[Ｍ＋Ｈ]+
実施例５５：
５−(２−エトキシ−エチル)−[４−[ ４−(３−(３−フルオロピリド−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例５４に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５４８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５６：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[ ４−(３−(２−ピラジニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて２−シアノピラジンを用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１８ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５７：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[ ４−(３−(２−ピラジニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例５６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３１ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５８：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[ ４−(３−(２−ピリダジニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて２−シアノピリダジンを用いる他は実施例３７に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３１ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５９：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[ ４−(３−(２−フリル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて２−シアノフランを用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５０６ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例６０：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−フリル)−[１,２,４]オキサジ
アゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例５９に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５２０ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例６１：
５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−ピリミジン−２,
４,６−トリオン(製造３Ｃから)を用いる他は実施例３８に記載された同様の手順によっ
て標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：６０９ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例６２：
５−(２−ヒドロキシエチル)−５−[４−[４−(３−(２−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
５−(２−ベンジルオキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン(実施例６１から)を用いる他は実施例２５に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５１９ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例６３：
５−(２−カルボキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(２−フルオロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
５−(２−ヒドロキ−シエチル)−５−[４−[４−(３−(２−フルオロフェニル)−[１,
２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン(５１８ｍｇ，１.０mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(８７５ｍｇ，４.１mmol)、三塩化ルテニウム水和物(７ｍｇ，０.０２５mmol)、水(３ｍＬ)、アセトニトリル(２ｍＬ)および酢酸エチル(２ｍＬ)の混合物を４時間激しく撹拌した。珪藻土を通して混合物を濾過し、次いでこれを酢酸エチルですすいだ。濾液を１０％亜ジチオン酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮し、白色固形物として標題化合物４１８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３３ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例６４：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−(フェニル)−[１,２,４]オキサジア
ゾール−３−イル)−フェノキシ]フェノキシ]−ピリミジン−２,４,６−トリオン
パートＡにおいて４−(４−シアノフェノキシ)フェノール(製造８から)を用いる他は実施例３６に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，
ＡＰＣＩ)：５１６ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例６５：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−(フェニル)−[１,２,４]オキサジア
ゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ｃパートにおいて５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ａから)を用いる他は実施例６４に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３０ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例６６：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−(フェニル)−[１,３,４]オキサジア
ゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：エチル４−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾエート
エチル４−フルオロベンゾエートおよび４−メトキシフェノールを用いる他は製造７のＢパートに記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，
ＡＰＣＩ)：２７３ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｂパート：Ｎ−(４−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾイルヒドラジン
エチル４−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾエート(７.７１ｇ，２８.３mmol)およびヒドラジン(９.０７ｇ，２８３mmol)を一緒にエタノール(５７ｍＬ)中で１８時間還流した
。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ処理して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：２５９ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：Ｎ−(４−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾイル−Ｎ'−ベンゾイルヒドラジン
Ｎ−(４−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾイルヒドラジン(５００ｍｇ，１.９４mmol)およびトリエチルアミン(３０６ｍｇ，３.００mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(８ｍＬ)
中で合わせた。次いで、塩化ベンゾイル(３２６ｍｇ，２.３２mmol)を滴加し、混合物を
還流に加熱した。５分後、反応物を室温に冷まし、そして溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルを加え、次いでこれを水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮し、固形物を得、それをクロマトグラフ処理して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３６３ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｄパート：２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル−５−フェニル−[１,３,４]オ
キサジアゾール
Blackhall 等 (J. Chem. Soc. Perkin 2 1980,773)の方法によってＮ−(４−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾイル−Ｎ'−ベンゾイルヒドラジン(２５０ｍｇ，０.６９mmol)を
標題化合物に転化した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３４５ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｅパート：２−(４−(４−ヒドロキシフェノキシ)フェニル−５−フェニル−[１,３,４]
オキサジアゾール
実施例１のＢパートに記載された同様の手順によって２−(４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル−５−フェニル−[１,３,４]オキサジアゾールを標題化合物に転化した。Ｌ
Ｃ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３３１ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｆパート：５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(５−(フェニル)−[１,３,４]
オキサジアゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートに記載された同様の手順によって２−(４−(４−ヒドロキシフェノキシ)フェニル−５−フェニル−[１,３,４]オキサジアゾールを標題化合物に転化した。
ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３０ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例６７：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１ Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：１−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−エタノン
４−メトキシフェノール(１２.４ｇ，１００mmol)および４−フルオロアセトフェノン(１３.８ｇ，１００mmol)をフレーム乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに加え、そしてジメチルアセトアミド(１００ｍＬ)中に溶解した。Ｋ2ＣＯ3(１４.９ｇ，１２０mmol)を加え、混合物を１３５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、水(１６０ｍＬ)を加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層を水で５回、そしてブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物３３.４ｇを得た。不純物を真空下(浴温度２００℃以下)で留去し、残留物質として標題化合物１６.９ｇ(７０％)を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ＋２４３(Ｍ＋Ｈ)+
Ｂパート：３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール
１−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−エタノン(１.８９ｇ，７.８mmol)およびギ酸エチル(１ｍＬ，１１.７mmol)をフレーム乾燥フラスコに加え、そしてトルエ
ン(１３ｍＬ)中に溶解し、Ｎ2下で撹拌した。ナトリウムメトキシド(４２０ｍｇ，７.８mmol)を別のフレーム乾燥フラスコに加え、そしてトルエン(４１ｍＬ)加えてスラリーを生成し、これをＮ2下で撹拌した。ケトンおよびギ酸エチルの溶液をシリンジによってひとかたまりでナトリウムメトキシドスラリーに加え、そして生成した混合物を室温で１.５時間撹拌した。形成したスラリーを濾過しヘキサンですすいだ。固形物をメタノール２０ｍｌ中に溶解した。ヒドラジン塩酸塩(５３８ｍｇ，７.８mmol)をＨ2Ｏ １５ｍｌ中に溶解し、メタノール溶液に滴加すると明るい黄色への変色が観察され、そして生成した混合物を室温で一夜撹拌した。水を加え、溶液を塩化メチレンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、そして真空下で濃縮して粗生成物１.０３ｇを得た。ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ精製(３０分運転、０〜５０％ＥｔＯＡＣ勾配，Biotageフラッシュ４０ｓカラム)により標題化合物９００ｍｇを得た(４３％)。ＭＳ ｍ／ｚ：ＡＰＣＩ＋２６７(Ｍ＋Ｈ)+，ＡＰＣＩ- ２６６(Ｍ)-
Ｃパート：１−(４−フルオロ−フェニル)−３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フ
ェニル]−１Ｈ−ピラゾール
３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール(３００ｍｇ，
１.１２mmol)、４−フルオロフェニルボロン酸(４７０ｍｇ，３.３６mmol)、Ｃｕ(ＯＡｃ)2(２０３ｍｇ，１.１２mmol)、ピリジン(４５０μｌ，５.６mmol)、および４Åモレキュラーシーブをジメチルスルホキシド(２ｍＬ)中で撹拌し、そして酸素流れを５分間バブリングした。次いで反応物に蓋をして室温で３.５時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは生成物への完全な転化を示した。反応混合物を水３０ｍＬ中へ注ぎ、次いでセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチルですすぎ、濾液を酢酸エチル(３ｘ３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ塩酸(１ｘ３０ｍＬ)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物６５０ｍｇを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：ＡＰＣＩ+ ３６１(Ｍ＋Ｈ)+
Ｄパート：４−[４−[１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−
フェノキシ−フェノール
１−(４−フルオロ−フェニル)−３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール(粗物質６００ｍｇ)を丸底フラスコに加えた。Ｄ,Ｌ−メチオニン(１.
２４ｇ，８.３mmol)およびメタンスルホン酸(８.３ｍＬ)を加え、そしてＬＣＭＳが所望
の生成物への完全転化を示すまで溶液を１２〜７２時間撹拌した。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨをｐＨ＝７に調節した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、そして真空下で濃縮して粗生成物４００ｍｇを得た。ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ精製(３０分運転、０〜５０％硫酸ナトリウム勾配，Biotageフラッシュ４０ｓカラム)により標題化合物１８０ｍｇを得た(２工程の収率４６％)。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ３４７(Ｍ＋Ｈ)+
Ｅパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって４−[４−[１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ−フェノールおよび５−ブロモ−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ｂから)を標題化合物に転化し
た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ５３１.２(Ｍ＋Ｈ)+
実施例６８：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって４−[４−[１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ−フェノール(実施例６７，Ｄパートから)およ
び５−ブロモ−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３
Ａから)を標題化合物に転化した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ５４５.３(Ｍ＋Ｈ)+
実施例６９：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：１−(３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フ
ェニル]−１Ｈ−ピラゾール
実施例６７のＣパートと同じ手順によって３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フ
ェニル]−１Ｈ−ピラゾールおよび３−フルオロフェニルボロン酸を標題化合物に転化し
た。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ３６１(Ｍ＋Ｈ)+
Ｂパート：４−[４−[１−(３−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−
フェノキシ−フェノール
実施例１のＢパートと同じ手順によって１−(３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾールを標題化合物に転化し、これをクロマトグラフィによって精製した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ３４７(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ-
３４５(Ｍ−Ｈ)-
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)
−ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって４−[４−[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシフェノールおよび５−ブロモ−５−(２−メトキシエチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ｂから)を標題化合物に転化した。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ５３１.２ (Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ５２９.４(Ｍ−Ｈ)-
実施例７０：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって４−[４−[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシフェノールおよび５−ブロモ−５−(２−エトキシエチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ｂから)を標題化合物に転化した。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ５４５.４(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ５４３.３(Ｍ−Ｈ)-
実施例７１：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−フルオロフェニル)−１ Ｈ−
ピラゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：１−(３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フ
ェニル]−プロパン−１,３−ジオン
ジイソプロピルアミン(５１７μＬ，３.７mmol)をフレーム乾燥したフラスコに加え、
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中に溶解し、溶液を０℃で１０分間撹拌した。ｎ−ブチルリチウム(１.３５ｍＬ，２.５Ｍ，３.４mmol)を加え、溶液を０℃で３０分間、そして−７
８℃で１０分間撹拌した。１−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−エタノン(７４５ｍｇ，３.１mmol)をテトラヒドロフラン５ｍＬ中に溶解し、反応物に滴加した。
反応物を−７８℃で４０分間撹拌した。３−フルオロベンゾイルクロリド(４１０μＬ，
３.４mmol)を加え、反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に加温し、飽和塩化アンモニウム１０ｍＬおよび水１０ｍＬを加えた。溶液を酢酸エチル(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮して粗生成物１.４ｇを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程
に直接用いた。ＭＳ ｍ／ｚ：ＡＰＣＩ- ３６３(Ｍ−Ｈ)-
Ｂパート：３−(３−フルオロ−フェニル)−５−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フ
ェニル]−１Ｈ−ピラゾール
１−(３−フルオロ−フェニル)−３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−プロパン−１,３−ジオン(粗物質１.４ｇ)をメタノール４０ｍＬ中に溶解した。ヒドラジン塩酸塩(２１１ｍｇ，３.１mmol)を水６ｍＬ中に溶解し、メタノール溶液を滴加した。
反応物を室温で５時間撹拌し、この時点でＴＬＣは反応が行われていないことを示した。混合物を７０℃に１４時間加熱し、この時点でＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷まし、水４０ｍＬを加え、溶液を塩化メチレン(３ｘ４０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(２ｘ７０ｍＬ)およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、そして真空下で濃縮して粗生成物(xx)を得た。ＩＳＣＯ ＭＰＬＣ精製(４０分運転，０〜５０％ＥｔＯＡＣ勾配，Biotageフラッシュ４０ｓカラム)により標題化合物４１０ｍｇを得た(２工程の収率３７％)。ＭＳ ｍ／ｚ：ＡＰＣＩ+ ３６１(Ｍ＋Ｈ)+，ＡＰＣＩ- ３５９(Ｍ−Ｈ)-
Ｃパート：４−[４−[５−(３−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−
フェノキシ−フェノール
実施例１のＢパートと同じ手順によって３−(３−フルオロ−フェニル)−５−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾールを標題化合物に転化した。ＭＳ
ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ３４７(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ３４５(Ｍ−Ｈ)-
Ｄパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−フルオロフェニル)
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって４−[４−[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシフェノールおよび５−ブロモ−５−(２−メトキシエチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ｂから)を標題化合物に転化した。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ５３１.１(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ５２９.２(Ｍ−Ｈ)-
実施例７２：
５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(３−(３−フルオロフェニル)−１ Ｈ−
ピラゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって４−[４−[１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシフェノール(実施例７１，Ｃパートから)および５
−ブロモ−５−(２−エトキシエチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ｂから)を標題化合物に転化した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ５４５.１(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ５４３.３(Ｍ−Ｈ)-
実施例７３：
(Ｓ)５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(フェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：(Ｓ)４−(４−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸Ｎ−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミド
２−(１Ｈ−ベンキソトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート(７０６ｍｇ，２.２mmol)、ジメチルホルムアミド(３.２ｍＬ)中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(５４ｍｇ，０.４mmol)、ジイソプロピルエチル
アミン(１.２９ｇ，１０.０mmol)、４−(４−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸(４６０ｍ
ｇ，２.０mmol)および(Ｓ)２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミン(３０２ｍｇ，２.２mmol)の溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、そして濃縮して白色固形物にした。高真空下で乾燥して標題化合物７５６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３５０ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｂパート：(Ｓ)４−[４−(４−(フェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノール
０℃で塩化チオニル(３ｍＬ)を(Ｓ)４−(４−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸Ｎ−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミド(７００ｍｇ，２.０mmol)に加えた。３０分後、
エチルエーテルを加えて生成物を沈殿させた。２時間後、固形物を集め、エチルエーテルですすいだ。固形物をアセトニトリル中に取り、再濃縮して固形物を得、これをクロマトグラフィによって精製して標題化合物１２７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：３３２ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｃパート：(Ｓ)５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(フェニル)−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって(Ｓ)４−[４−(４−(フェニル)−４,５−ジヒ
ドロオキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノール(実施例７３，Ｂパートから)および５−ブロモ−５−(２−エトキシエチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３
Ｂから)を標題化合物に転化した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰＣＩ)：５３１ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例７４：
(Ｒ) ５−(２−エトキシ−エチル)−５−[４−[４−(４−(フェニル)−４,５−ジヒドロ
オキサゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパートにおいて(Ｒ)２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミンを用いる他は実施例７３に記載された同様の手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ，ＡＰ
ＣＩ)：５３１ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例７５：
５−(４−[４−[１−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：１−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェ
ニル]−１Ｈ−ピラゾール
実施例６７のＣパートと同じ手順によって３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フ
ェニル]−１Ｈ−ピラゾールおよび４−クロロフェニルボロン酸を標題化合物に転化した
。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ３７７.１(Ｍ＋Ｈ)+
Ｂパート：４−[４−[１−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フ
ェノキシ−フェノール
実施例１のＢパートと同じ手順によって１−(４−クロロ−フェニル)−３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾールを標題化合物に転化した。ＭＳ
ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ３６３.０(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ３６１.２(Ｍ−Ｈ)-
Ｃパート：５−(４−[４−[１−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−ト
リオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって４−[４−[１−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−フェノキシ−フェノールおよび５−ブロモ−５−(２−メトキシエチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ｂから)を標題化合物に転化した。
ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ５４７.１(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ５４５.３(Ｍ−Ｈ)-
実施例７６：
５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
Ａパート：３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェニル]−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール
実施例６７のＣパートと同じ手順によって３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フ
ェニル]−１Ｈ−ピラゾールおよびｐ−トリルボロン酸を標題化合物に転化した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＡＰＣＩ+ ３５７.１(Ｍ＋Ｈ)+
Ｂパート：４−[４−(１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノール
実施例１のＢパートと同じ手順によって３−[４−(４−メトキシ−フェノキシ)−フェ
ニル]−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールを標題化合物に転化した。ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳＩ+ ３４３.１(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ３４１.３(Ｍ−Ｈ)-
Ｃパート：５−(２−メトキシ−エチル)−５−[４−[４−(１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ−ピリミジン−２,４,６−トリオン
実施例１のＣパートと同じ手順によって４−[４−(１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノールおよび５−ブロモ−５−(２−メトキシエチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン(製造３Ｂから)を標題化合物に転化した。ＭＳ ｍ／ｚ
：ＥＳＩ+ ５２７.２(Ｍ＋Ｈ)+，ＥＳＩ- ５２５.４(Ｍ−Ｈ)-
本発明をある種の特定の実施態様に関して記載し説明してきたが、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく方法およびプロトコールの種々の適応、変化、改変、置換、欠失または付加を実施することができることを認識する。例えば、上記の本発明化合物を用いていずれかの適応症について治療した哺乳動物の反応性における変動の結果として本明細書に上記した特定用量以外の有効用量を適用することができる。同様に、観察さ
れる具体的な薬理学的反応は、選ばれた特定の活性化合物、または医薬担体があるかどうか、ならびに処方物のタイプおよび使用する投与型式に応じて変化することができる。結果におけるこのような予想される変動または違いは、本発明の目的および実施において企図されている。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、このような請求の範囲が妥当である程度に解釈されるものとする。

Claims (14)

  1. 式：
    Figure 2005529132
     の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
    上記式中、Ｒ1は、水素、(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−および(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルからな
    る群より選ばれ；ここで該(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、Ｒ3−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｏ−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＯ2
    、(Ｒ3)2Ｎ−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−(ＮＲ4)−、Ｒ3Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、(Ｒ3)2−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−(Ｓ＝Ｏ)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−(ＳＯ2)−、−ＣＮ、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ3−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−および(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれる１〜２個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
    ｎは、１〜５の整数であり；
    各Ｒ2は、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルケニル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキニル、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、(Ｒ3)2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＯ2、(Ｒ3)2Ｎ−、Ｒ3−(ＳＯ2)−(ＮＲ4)−、(Ｒ3)2−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、(Ｒ3)2−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−Ｓ− 、Ｒ3−(Ｓ＝Ｏ)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−(ＳＯ2)−、−ＣＮ、Ｒ3−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−およびＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれ；
    ここで、上記Ｒ2の三つまでは、水素以外であってもよく、そしてＲ1の上記−(Ｃ)n−
    成分のいずれか一つの炭素原子は、ヘテロ原子への結合を一つしか含むことができず；
    そしていずれか二つのＲ2の炭素原子は、それらが結合している炭素と一緒になって４
    〜１０員環を形成してもよく；
    各Ｒ3は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；その際、各Ｒ3は、さらなる置換基を担持することができるいずれかの炭素原
    子上で１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく、ここで該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；
    そして上記Ｒ3の(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基で場合により置換されていてもよく；
    そして上記Ｒ3の(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができる任意の環窒素原子上で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ4は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より選ばれ；
    ここで上記Ｒ3は、場合により上記Ｒ4と一緒になって３〜８員環を形成してもよく；
    Ｘは、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｓ−、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＮＲ5、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2(Ｓ＝Ｏ)−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＣＨ2−、−(Ｓ＝Ｏ)ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−[Ｎ(Ｒ5)]ＣＨ2−、−ＣＨ2[Ｎ(Ｒ5)]−、−[Ｎ(Ｒ5)]ＳＯ2−および−ＳＯ2[Ｎ(Ｒ5)]−からなる群より選ばれ；
    Ｒ5は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より選ばれ；
    Ａは、(Ｃ6−Ｃ10)アリールまたは(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールであり；
    Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−、−
    ＳＯ2ＣＨ2−、＞ＮＲ6、−[Ｎ(Ｒ6)]ＣＨ2−、−ＣＨ2[Ｎ(Ｒ6)]−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−[Ｎ(Ｒ6)]−ＳＯ2−および−ＳＯ2[Ｎ(Ｒ6)]−からなる群より選ばれ；
    Ｒ6は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より選ばれ；
    Ｂは、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールからなる群より選ばれ；ここで該Ｂの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルまたは(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルの１または２個の炭素−炭素単結合は、炭素−炭素二重結合によって場合により置き換えられていてもよく；
    そしてＧはＢの１個の環炭素原子に結合しており；
    ここで、上記ＡまたはＢのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(
    Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基に
    よって独立して場合により置換されていてもよく；
    Ｇは、−[Ｒ7−(ＣＲ8Ｒ9)p]−であり；ここで−Ｂ−Ｇ−Ｗの向きは、−Ｂ−[Ｒ7−(
    ＣＲ8Ｒ9)p]−Ｗまたは−Ｂ−[(ＣＲ8Ｒ9)p−Ｒ7]−Ｗであり；
    ｐは、０〜４の整数であり；
    Ｒ7は、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；
    ここで、上記(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのぞれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
    上記Ｒ7の(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよく；
    そして上記Ｒ7の(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ8およびＲ9のそれぞれは、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれるか；または
    Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している炭素と場合により一緒になって３〜８員炭素環式環を形成してもよく；
    Ｗは、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
    ここで、上記Ｗの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；
    上記Ｗの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよく；
    そして上記Ｗの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルのそれぞれは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよい。
  2. Ｗが、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる群より選ばれる(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル（ここで該(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており、そして該Ｗの(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよい）；さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)アリール；フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選ばれた(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリール（ここで該(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており、そしてまた該(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
    および(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれかの環窒素原子上で場合により置換されていてもよい）；アゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルから選ばれる(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリル（ここで該(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており、そして該(Ｃ1−Ｃ10
    )ヘテロシクリルは、２個のさらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原
    子上で、環当たり１〜２個のオキソ基によって場合により置換されていてもよく、そして該(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれるさらなる置換基を担持することができるいずれか
    の環窒素原子上で場合により置換されていてもよい）からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｇが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アル
    キル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−
    Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合
    により置換されたオキサゾール−２−イルまたはオキサゾール−５−イル；さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアル
    キルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されたイソオキサゾール−５−イルまたはイソオキサゾール−３−イル；さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されたオキサジアゾール−２−イル、オキサジアゾール−３−イルまたはオキサジアゾール−５−イル；さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアル
    キルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されたピラゾリル；から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物。
  4. −Ｂ−Ｇ−Ｗの向きが、−(Ｃ6−Ｃ10)アリール−[(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリール−(ＣＲ8Ｒ9)p]−(Ｃ6−Ｃ10)アリールであり；ここでｐはゼロであり；そしてＢの(Ｃ6−Ｃ10)アリールおよびＷの(Ｃ6−Ｃ10)アリールのそれぞれは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−および(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されており；そしてＧの(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−ＮＨ2、−ＮＯ2、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2から独立して選ばれる環当たり１〜３個の置換基によって場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ1が(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは１〜４からの整数であり；Ｒ2は、Ｒ3−、Ｒ3−Ｏ−、(Ｒ3)2Ｎ−、Ｒ3−Ｓ−、Ｒ3−(Ｓ＝Ｏ)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−、Ｒ3−(ＳＯ2)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−ＮＨ−(ＳＯ2)−、(Ｒ3)2Ｎ−(ＳＯ2)−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−(ＮＲ4)−、Ｒ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、Ｒ3−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−およびＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−からなる群より独立して選ばれ；そして各Ｒ3は、水素、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれ；ここで各Ｒ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよく；そして各Ｒ3の(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルは、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＮＨ−、[(Ｃ1−Ｃ4)アルキル]2−Ｎ−、(Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ1が(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは２であり；各Ｒ2は、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ；ここで該Ｒ2の三つまでは、水素以外であってもよく、上記−(Ｃ)n−基のいずれか一つの炭素原子は、ヘテロ原子への結合を一つしか含むことができず；各Ｒ3は、水素および(Ｃ1−Ｃ4)アルキルからなる群より独立して選ばれ；ここで各Ｒ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキルは、 (Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ1が(Ｒ2)2n+1−(Ｃ)n−であり、ｎは２であり；各Ｒ2は、Ｒ3−およびＲ3−Ｏ−からなる群より独立して選ばれ；ここでＲ3のいずれか四つは、水素であり、そして該Ｒ3のいずれか一つは、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；そして各Ｒ3の(Ｃ1−Ｃ4)アルキルは、 (Ｃ6−Ｃ10)アリール、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールおよび(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｙが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ａが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)アリールであるか；またはＡが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換された(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールである；請求項１に記載の化合物。
  11. Ｂが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換された(Ｃ6−Ｃ10)アリールであるか；またはＢが、さらなる置換基を担持することができるいずれかの環炭素原子上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)パーフルオロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルオキシから独立して選ばれる環当たり１または２個の置換基によって場合により置換された(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、 (Ｃ1−Ｃ10)ヘテロアリールまたは(Ｃ1−Ｃ10)ヘテロシクリルである；請求項１に記載の化合物。
  12. ５−(４−{４−[４−(２−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ}−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−{４−[４−(２−フルオロ−フェニル)−オキ
    サゾール−２−イル]−フェノキシ}−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(４−{４−{４−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ}−フェノキシ)−５−メトキシメチル−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(４−{４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−２−イル]−フェノキシ}−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−{４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−オキ
    サゾール−２−イル]−フェノキシ}−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ２−[２−(４−{４−[５−(２−メトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ}−フェニル)−オキサゾール−４−イ
    ル]−ベンゾニトリル；
    ２−[２−(４−{４−[５−(２−エトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ}−フェニル)−オキサゾール−４−イ
    ル]−ベンゾニトリル；
    ４−[２−(４−{４−[５−(２−メトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ}−フェニル)−オキサゾール−４−イ
    ル]−ベンゾニトリル；
    ４−[２−(４−{４−[５−(２−エトキシ−エチル)−２,４,６−トリオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ]−フェノキシ}−フェニル)−オキサゾール−４−イ
    ル]−ベンゾニトリル；
    ５−(２−メトキシ−エチル)−５−{４−[４−(４−ピリジン−２−イル−オキサゾー
    ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−{４−[４−(４−ピリジン−２−イル−オキサゾー
    ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−メトキシ−エチル)−５−{４−[４−(４−ピリジン−４−イル−オキサゾー
    ル−２−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−メトキシ−エチル)−５−{４−[４−(５−フェニル−オキサゾール−２−イ
    ル)−フェノキシ]−フェノキシ}ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−メトキシ−エチル)−５−{４−[４−(２−フェニル−オキサゾール−５−イ
    ル)−フェノキシ]−フェノキシ}ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−{４−[４−(２−フェニル−オキサゾール−５−イ
    ル)−フェノキシ]−フェノキシ}ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(４−{４−[３−(２−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イ
    ル]−フェノキシ}−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
    −トリオン；
    ５−(４−{４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−
    イル]−フェノキシ}−フェノキシ)−５−(２−メトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,
    ６−トリオン；
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−(４−{４−[３−(２−フルオロ−フェニル)−[１,
    ２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ}−フェノキシ)−ピリミジン−２,４,
    ６−トリオン；
    ５−(４−{４−[３−(３−クロロ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イ
    ル]−フェノキシ}−フェノキシ)−５−(２−エトキシ−エチル)−ピリミジン−２,４,６
    −トリオン；
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−{４−[４−(３−ピリジン−３−イル−[１,２,４]
    オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−ト
    リオン；
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−{４−[４−(３−ピリジン−４−イル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−メトキシ−エチル)−５−{４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−{４−[４−(１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−トリオン；
    ５−(２−メトキシ−エチル)−５−{４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−トリオン；および
    ５−(２−エトキシ−エチル)−５−{４−[４−(１−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェノキシ]−フェノキシ}−ピリミジン−２,４,６−トリオン
    からなる群より選ばれる化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩。
  13. ヒトを含めた哺乳動物において、結合組織疾患、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚障害および癌からなる群より選ばれる状態を治療するための医薬組成物であって、このような治療に有効な量の請求項１の化合物および医薬上許容しうる担体からなる、上記の医薬組成物。
  14. ヒトを含めた哺乳動物における結合組織疾患、炎症性障害、免疫／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖健康障害、胃の障害、皮膚障害および癌からなる群より選ばれる状態の治療方法であって、該哺乳動物にこのような状態の治療に有効な量の請求項１の化合物を投与することからなる、上記の方法。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0309281A (pt) 2002-04-26 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Triaril-oxi-espiro-pirimidino-2,4,6-trionas inibidoras de metaloproteinases
MXPA04010550A (es) * 2002-04-26 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Inhibidores de metaloproteinasa de pirimidina-2,4,6-triona.
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
AU2003216660A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
JP4880591B2 (ja) 2004-06-04 2012-02-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イルベサルタンを含む医薬組成物
EP1797072A4 (en) * 2004-09-17 2009-09-09 Exelixis Inc PYRAZOLKINASE MODULATORS AND USE METHOD
US9045442B2 (en) 2007-12-21 2015-06-02 University Of Notre Dame Du Lac Antibacterial compounds and methods of using same
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB201115937D0 (en) 2011-09-14 2011-10-26 Univ Aberdeen 18F-labelled compounds for use as positron emission imaging agents
US10093631B2 (en) 2014-02-14 2018-10-09 Acquist Llc Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
WO2015127378A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Medicomp Systems, Inc. Intelligent prompting of protocols
WO2016049586A2 (en) 2014-09-25 2016-03-31 University Of Notre Dame Du Lac Non-beta lactam antibiotics
EP3247704A4 (en) 2015-01-22 2018-10-03 Acquist LLC Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
TWI772309B (zh) 2016-06-30 2022-08-01 美商艾克奎斯特有限責任公司 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)
WO2018009615A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Acquist Llc Compounds and their use for reducing uric acid levels
WO2018049404A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 University Of Notre Dame Du Lac Compounds for the treatment of clostridium difficile infection
PT3786160T (pt) 2017-10-27 2022-08-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina e suas utilizações terapêuticas como inibidores de trpc6

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
DE19548624A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ES2247707T3 (es) * 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
PA8498701A1 (es) * 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
EP1332136A2 (en) 2000-10-26 2003-08-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6841671B2 (en) 2000-10-26 2005-01-11 Pfizer Inc. Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
AU2003216660A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
BR0309281A (pt) 2002-04-26 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Triaril-oxi-espiro-pirimidino-2,4,6-trionas inibidoras de metaloproteinases

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