HRP20080087T5 - Trisupstituirani arilni i heteroarilni derivati kao modulatori metabolizma i profilaksa i liječenje poremećaja koji su s tim povezani - Google Patents
Trisupstituirani arilni i heteroarilni derivati kao modulatori metabolizma i profilaksa i liječenje poremećaja koji su s tim povezani Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20080087T5 HRP20080087T5 HR20080087T HRP20080087T HRP20080087T5 HR P20080087 T5 HRP20080087 T5 HR P20080087T5 HR 20080087 T HR20080087 T HR 20080087T HR P20080087 T HRP20080087 T HR P20080087T HR P20080087 T5 HRP20080087 T5 HR P20080087T5
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- yloxy
- pyrimidin
- methyl
- fluoro
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 212
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 67
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 23
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 12
- -1 hydroxy-carbamimidoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 518
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 315
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 193
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 176
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 170
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 166
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 166
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 162
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 156
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 139
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 138
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 137
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 136
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 128
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 103
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 68
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 57
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 125000004771 (C1-C4) haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims abstract description 37
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 21
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 94
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 58
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 26
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 14
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 12
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 12
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036186 satiety Effects 0.000 claims description 12
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 8
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 101100240527 Caenorhabditis elegans nhr-22 gene Proteins 0.000 claims description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 13
- XCKPUZAGEYMHKH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(O)COC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C XCKPUZAGEYMHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KBRFTJUEHZNTLD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC=N1 KBRFTJUEHZNTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DQDOQWDMORTGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CS1 DQDOQWDMORTGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IUORNUVLBGKOPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1COC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O IUORNUVLBGKOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GNXFVIIWULQUBL-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-3-yl)-[4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1[N+]([O-])=O GNXFVIIWULQUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUTRBBYEBJZKSL-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](C(C)C)NC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C SUTRBBYEBJZKSL-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- SUTRBBYEBJZKSL-FQEVSTJZSA-N (2s)-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@H](C(C)C)NC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C SUTRBBYEBJZKSL-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- NVAUAEAIPCUOBK-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) 4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(=O)N1CCC(OC=2C(=C(NC=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)N=CN=2)[N+]([O-])=O)CC1 NVAUAEAIPCUOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCZNELDPUPQIOL-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-3-yl)-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]methanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(N)N=C1 JCZNELDPUPQIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZCKFTOJAAQFTA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxan-2-yl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1COCCO1 BZCKFTOJAAQFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXZKANMZWSPFMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-dioxin-2-yl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1COC=CO1 NXZKANMZWSPFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVZFZQWLTJQPLS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CCC(OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)CC1 RVZFZQWLTJQPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYOVXZGDVJRLSG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)CN1CCC(OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)CC1 BYOVXZGDVJRLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXCOOELGVLFKQL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)CN2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)=C1 FXCOOELGVLFKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGQWNYLFEIIJJA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ZGQWNYLFEIIJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGYJGOBTVGVHCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AGYJGOBTVGVHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTRLCDYYFXPAPD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 WTRLCDYYFXPAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHJXLUZEMQGAHL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PHJXLUZEMQGAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKFARRXTBWPOSU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-methylphenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C(=O)CN2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)=C1 AKFARRXTBWPOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMIUMSRQZZKLPW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BMIUMSRQZZKLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOQZIYNVRLBGCV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-benzylazetidin-3-yl)oxy-6-[(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-5-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC2CN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C(C(=O)C)=C1NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)N=C1 VOQZIYNVRLBGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OILAFPLLAZHETH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(diethylamino)phenyl]-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(=O)CN1CCC(OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)CC1 OILAFPLLAZHETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDBJBLFDRZEHSX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 GDBJBLFDRZEHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFTMNFALQNCBJY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-ethynyl-6-[2-fluoro-4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-pyridin-2-ylpropan-1-one Chemical compound FC1=CC(N2N=CN=C2)=CC=C1OC(C=1C#C)=NC=NC=1OC(CC1)CCN1C(=O)CCC1=CC=CC=N1 RFTMNFALQNCBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTEOXAURHOATIC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methylbutan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C OTEOXAURHOATIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYTIQXINBAEKPT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C XYTIQXINBAEKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIAXTBCAPSTEGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]pentan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCCC)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C RIAXTBCAPSTEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRVMQLBTZWLEMK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1C(=O)COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XRVMQLBTZWLEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVBZXAUUEARXHX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-2-pyridin-2-ylethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=N1 NVBZXAUUEARXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZAIZOQHTKLWHY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(CC(=O)C(C)(C)C)CC1 ZZAIZOQHTKLWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXRLTEZAZIALOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propan-1-one Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(C(=O)CCOC(C)(C)C)CC1 CXRLTEZAZIALOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSTLULYTHRCXMH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-hydroxypropan-1-one Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(C(=O)CCO)CC1 VSTLULYTHRCXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWBXXIOZUSDWDA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methoxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCOC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C PWBXXIOZUSDWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRPQZOIPWFFUFR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methylbutan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C IRPQZOIPWFFUFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEGGIOFKNSQVOI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-propan-2-yloxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCOC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C WEGGIOFKNSQVOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDMSHVWMVACSPP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-4-methylpentan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C GDMSHVWMVACSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YURFFJUCUZYWPB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-4-methylpentan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)CC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C YURFFJUCUZYWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZFRFTMOUJBJFW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-4-propan-2-yloxybutan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCCOC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C ZZFRFTMOUJBJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWJJXDCIMSWYSV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-5-methylhexan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C WWJJXDCIMSWYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZZOIYZLYDIDQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-5-methylhexan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)CCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C WZZOIYZLYDIDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMVBSZZFAASGFW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-6-methylheptan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)CCCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C GMVBSZZFAASGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLLHCNUBAGBJKE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C YLLHCNUBAGBJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNAIEELRXPBMCX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)CC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C RNAIEELRXPBMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIMMVRRSTYKWSM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]heptan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)CCCCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C GIMMVRRSTYKWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJZWVOSVDFHKLH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]hexan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCCCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C NJZWVOSVDFHKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFUAXIBBYPOMIV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]hexan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)CCCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C DFUAXIBBYPOMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFEZROZBSJJCRX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]pentan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C PFEZROZBSJJCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNAPSQUNPXDMNE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]pentan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)CCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C PNAPSQUNPXDMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBNIPRMVXVNXAW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O IBNIPRMVXVNXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGMJFGFKFRAWTH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-[4-[[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C)C)CCC1NC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O GGMJFGFKFRAWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVKNQSNKBPRGGO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-[5-methyl-6-(1-propan-2-yloxycarbonylpiperidin-4-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CC(O)=O)=CC=2)F)=C1C JVKNQSNKBPRGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMRWDTYHXJTJMK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 KMRWDTYHXJTJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBUBBGIMTPSSQO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 XBUBBGIMTPSSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIOXBAXAQIPSJC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1CCC(OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)CC1 PIOXBAXAQIPSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYARXWARKOIYRN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)CN1CCC(OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)CC1 HYARXWARKOIYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MJQKSBDLAPJBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MJQKSBDLAPJBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSHHEMAHAAEYJH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NSHHEMAHAAEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGKJEXKKZYGQGF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VGKJEXKKZYGQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GCSBEPIRNMWBPR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GCSBEPIRNMWBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTMYPOICVRARKK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)N1CCOCC1 JTMYPOICVRARKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILUJEJKVTTZYGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-phenylethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 ILUJEJKVTTZYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUBNTPOXFSZGTG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CN=C1 HUBNTPOXFSZGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQAKENAYCYDJEL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=NC=C1 VQAKENAYCYDJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHMHSBNXXPGLBG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-thiophen-3-ylethanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C=1C=CSC=1 FHMHSBNXXPGLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZXFZWYWQSKEFG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-n-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)CN1CCC(OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)CC1 XZXFZWYWQSKEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTXXGGZSMRSJOR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-n-(4-propan-2-ylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)CN1CCC(OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)CC1 VTXXGGZSMRSJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIPAKJCXFDIVGX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KIPAKJCXFDIVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIFHIJHFTFGODF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PIFHIJHFTFGODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SATVVULHAHBBOR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 SATVVULHAHBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCPSLCJANOFXEW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(CC(=C)C(O)=O)CC1 MCPSLCJANOFXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVRZBVYJKYHONI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methylbutan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(N)C(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C RVRZBVYJKYHONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTRHWJHUOVIWML-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C CTRHWJHUOVIWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWGKFCJRULSBHG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[5-acetyl-6-[(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=NC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C(C)=O MWGKFCJRULSBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QABYRZYSSGZTSE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-[5-cyano-6-(4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C#N QABYRZYSSGZTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFRWDJZTEDLJAW-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-[4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O WFRWDJZTEDLJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDZBNPSMIWSWGH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-[4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O MDZBNPSMIWSWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXSYUPYYQLCSAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]acetyl]benzonitrile Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 KXSYUPYYQLCSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWNRMDVXXLXCFI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-oxopropane-1-sulfonic acid Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(C(=O)CCS(O)(=O)=O)CC1 LWNRMDVXXLXCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILSMGGRXRKWAEN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-4-methylpentan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC(N)C(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C ILSMGGRXRKWAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGUXFXPGTFEOGQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[4-[5-ethynyl-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C#C)=N1 GGUXFXPGTFEOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZICSYHWVNYHXEV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)=N1 ZICSYHWVNYHXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZMAXLPGELOJRP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[5-methyl-6-(1-propan-2-yloxycarbonylpiperidin-4-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxybenzenesulfonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)F)=C1C KZMAXLPGELOJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYVQSDVQPGRVGW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[5-methyl-6-(1-propan-2-yloxycarbonylpiperidin-4-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)F)=C1C GYVQSDVQPGRVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBPWZHDZEVESMX-UHFFFAOYSA-N 4-(1-butylpiperidin-4-yl)oxy-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidine Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C MBPWZHDZEVESMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZQKDCFSKVWQQO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-formylpiperidin-4-yl)oxy-6-(4-methylsulfonylanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C=O)=C1C#N AZQKDCFSKVWQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGHCNXHAKQGQKA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(1-pentylpiperidin-4-yl)oxypyrimidine Chemical compound C1CN(CCCCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C PGHCNXHAKQGQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUCBMLTYQHSURX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(2-pyridin-3-ylethyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidine Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CCC1=CC=CN=C1 NUCBMLTYQHSURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKDDGTJMOBLSEP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidine Chemical compound C1CN(CCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C WKDDGTJMOBLSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUTHICCOPAUTTP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(4-methylpentyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidine Chemical compound C1CN(CCCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C TUTHICCOPAUTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZQGRHDMONUUBS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(5-methylhexyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidine Chemical compound C1CN(CCCCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C JZQGRHDMONUUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSWSVHVEPTZPHW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-6-(1-hexylpiperidin-4-yl)oxy-5-methylpyrimidine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C HSWSVHVEPTZPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKAKENLLKAAJLB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-6-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]oxy-5-methylpyrimidine Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C DKAKENLLKAAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMPWSSDQCGMCEM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-6-[1-(4-methoxycyclohexyl)piperidin-4-yl]oxy-5-methylpyrimidine Chemical compound C1CC(OC)CCC1N1CCC(OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)CC1 FMPWSSDQCGMCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBOSVHCPPHXLBM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylanilino)-6-[1-(oxolane-2-carbonyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)C2OCCC2)=C1C#N DBOSVHCPPHXLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLKMZINWQJKEFD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylanilino)-6-[1-(pyridine-2-carbonyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1C#N FLKMZINWQJKEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YINWJAMYSUYNSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylanilino)-6-[1-(pyridine-3-carbonyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1C#N YINWJAMYSUYNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIGNNMGXVMPANI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)piperidin-4-yl]oxy-6-(4-methylsulfonylanilino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C#N LIGNNMGXVMPANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXSWPFICEVAYLI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]acetyl]benzonitrile Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 OXSWPFICEVAYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZBYFVFRWANJMR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(C(=O)CCC(O)=O)CC1 UZBYFVFRWANJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRFBERKQAWMFIA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(CCCC(O)=O)CC1 JRFBERKQAWMFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OPVUBJGKKGMRHF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1C1CCC(C(O)=O)CC1 OPVUBJGKKGMRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUAPNOGRFMNQBW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-ethynyl-6-[1-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxy-3-fluorobenzonitrile Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)C#N)F)N=CN=2)C#C)=N1 WUAPNOGRFMNQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEDVKQHNZJJEMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-6-(1-propan-2-yloxycarbonylpiperidin-4-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxybenzenesulfonic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1C WEDVKQHNZJJEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHLZCPGUOZCNKM-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-ethynyl-6-[1-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]oxypyrimidin-4-yl]amino]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(NC=3C(=CC(=CC=3)C#N)F)N=CN=2)C#C)=N1 GHLZCPGUOZCNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIQWBSMZSYOGER-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[5-ethynyl-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C#C)=N1 HIQWBSMZSYOGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWNVNAGORNWSJM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)=N1 ZWNVNAGORNWSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZKKNPMLZOJSHG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)=N1 OZKKNPMLZOJSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOMRUCMOWQYVPH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-4-oxopentanenitrile Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(CC(=O)CCC#N)CC1 JOMRUCMOWQYVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOTPPKKRNYLGNE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-4-oxopentanoic acid Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC1CCN(CC(=O)CCC(O)=O)CC1 GOTPPKKRNYLGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSEYJRQXCPNOQS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[6-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(OC=3C(=CC(Br)=CC=3)F)N=CN=2)C)=N1 DSEYJRQXCPNOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTCNORQDEKFSQJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-n-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-6-[1-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]oxypyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(NC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C#C)=N1 OTCNORQDEKFSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUUPHVSVAJFGQY-UHFFFAOYSA-N 6-(1-butylsulfonylpiperidin-4-yl)oxy-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCCC)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O WUUPHVSVAJFGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASBQCOPKXJXJBA-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hexylpiperidin-4-yl)oxy-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O ASBQCOPKXJXJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUQXEBQXNBVHSC-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylpiperidin-4-yl]oxy-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound CN1C=NC(S(=O)(=O)N2CCC(CC2)OC=2C(=C(NC=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)N=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1 VUQXEBQXNBVHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMORTYLNSDSJNK-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(2-ethoxyethyl)piperidin-4-yl]oxy-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(CCOCC)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O AMORTYLNSDSJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGGSPMQRNUCNBE-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3,3-dimethylbutyl)piperidin-4-yl]oxy-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(CCC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O UGGSPMQRNUCNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGLGTLBVYJRXMY-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yl]oxy-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(CCC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O VGLGTLBVYJRXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZIQGTZAADXHTO-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl]oxy-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC3CC3)CC2)=C1[N+]([O-])=O FZIQGTZAADXHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHCKZJIDLWYGSV-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[(2,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)sulfonyl]piperidin-4-yl]oxy-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound S1C(C)=NC(C)=C1S(=O)(=O)N1CCC(OC=2C(=C(NC=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)N=CN=2)[N+]([O-])=O)CC1 XHCKZJIDLWYGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNPWVVWMMDDDDF-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-4-n-piperidin-4-ylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(NC2CCNCC2)=C1[N+]([O-])=O RNPWVVWMMDDDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYBBTCLLYOYTHS-MRXNPFEDSA-N [(3r)-oxolan-3-yl] 4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1C(=O)O[C@@H]1CCOC1 AYBBTCLLYOYTHS-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- AYBBTCLLYOYTHS-INIZCTEOSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] 4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1C(=O)O[C@H]1CCOC1 AYBBTCLLYOYTHS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- VWVLGJIQPZRFQV-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-(oxolan-2-yl)methanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VWVLGJIQPZRFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDOUIWSXXJZLNT-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1CCN1CCCC1 HDOUIWSXXJZLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DADMJFSLSPECRO-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O DADMJFSLSPECRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOGSDONAVGUYKY-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O ZOGSDONAVGUYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVBFWCNJDPQJJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C GVBFWCNJDPQJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPFPHIJNUJHJIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-cyano-6-(4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C#N ZPFPHIJNUJHJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNESUBILRWZIJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O HNESUBILRWZIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- MIKPNFRHUSSWPW-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-5-methyl-6-[1-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yl]oxypyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)OC=2C(=C(NC=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)N=CN=2)C)=N1 MIKPNFRHUSSWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPRPMZLALGYKSX-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichlorophenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MPRPMZLALGYKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYTXYHSAIKDPLR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 XYTXYHSAIKDPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSJBYJPJNQVDTE-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(C)=C1OC(CC1)CCN1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSJBYJPJNQVDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGSZNJSURQGKFN-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-6-(1-propylsulfonylpiperidin-4-yl)oxypyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O RGSZNJSURQGKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRBVIBUXYLJGPL-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-6-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)oxypyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O VRBVIBUXYLJGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGIWNXGYRVBJBD-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-6-(1-thiophen-2-ylsulfonylpiperidin-4-yl)oxypyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2SC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O OGIWNXGYRVBJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSOQVHPVCDOSJI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-6-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC=3N=CC=CC=3)CC2)=C1[N+]([O-])=O VSOQVHPVCDOSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUAJGEOZZGFFFZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-6-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC=3C=NC=CC=3)CC2)=C1[N+]([O-])=O TUAJGEOZZGFFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFEOJANOTHGPSD-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-6-piperidin-4-yloxypyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCNCC2)=C1[N+]([O-])=O LFEOJANOTHGPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVYGSWJKQHNMJJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-5-nitro-n-(thiophen-3-ylmethyl)-6-[1-(thiophen-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]oxypyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N(C=1C(=C(OC2CCN(CC3=CSC=C3)CC2)N=CN=1)[N+]([O-])=O)CC1=CSC=C1 ZVYGSWJKQHNMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPZQMLXTSSMDFM-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxy-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O WPZQMLXTSSMDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFWPCJQMQTUXJL-CQSZACIVSA-N n-[(2r)-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C(=O)[C@H](NC(C)=O)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C UFWPCJQMQTUXJL-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- AFSBDRXRSQPBOJ-OAQYLSRUSA-N n-[(2r)-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C(=O)[C@H](NC(C)=O)C(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C AFSBDRXRSQPBOJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- UFWPCJQMQTUXJL-AWEZNQCLSA-N n-[(2s)-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](NC(C)=O)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C UFWPCJQMQTUXJL-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- AFSBDRXRSQPBOJ-NRFANRHFSA-N n-[(2s)-1-[4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](NC(C)=O)C(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C AFSBDRXRSQPBOJ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- VLSHTPJNQQKCJM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[2-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-3-methylpyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=CC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C VLSHTPJNQQKCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNTHAKJCMKXUDR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[2-[2,5-difluoro-4-(2-methylsulfonylethyl)phenoxy]-3-methylpyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=CC=NC(OC=2C(=CC(CCS(C)(=O)=O)=C(F)C=2)F)=C1C WNTHAKJCMKXUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBLJCVRPWDNHPJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[2-[2,5-difluoro-4-(2-propan-2-yloxyethyl)phenoxy]-3-methylpyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(CCOC(C)C)=CC(F)=C1OC1=NC=CC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C KBLJCVRPWDNHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CEUZULGFNSAYSX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[2-[[4-fluoro-6-(2-propan-2-yloxyethyl)pyridin-3-yl]amino]-3-methylpyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(CCOC(C)C)=CC(F)=C1NC1=NC=CC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C CEUZULGFNSAYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOFFKTUZMXASTG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C1=NCCN1 XOFFKTUZMXASTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJELELVSKDQYKQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-[5-(aminomethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C1=NCC(CN)O1 XJELELVSKDQYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BACDBFZAELZCNI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1N BACDBFZAELZCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMWDTNDEYIYXGI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-bromo-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1Br SMWDTNDEYIYXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFPPXZUZWIIQDL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-carbamimidoyl-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C(N)=N UFPPXZUZWIIQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVWKVJUUHMVAHP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C#N NVWKVJUUHMVAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIWJSOPCZMPNBO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-(2-fluoro-4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)F)=C1C#N IIWJSOPCZMPNBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVCUVCOHDKPTOG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-(2-fluoro-4-propoxyanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#N UVCUVCOHDKPTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGOPWDALEZDINW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-(4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C#N ZGOPWDALEZDINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONEGEOSMERMMDR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[(6-propylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(CCC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#N ONEGEOSMERMMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHIDRCFZWUCOSL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[2-fluoro-4-(2-morpholin-4-ylethylamino)anilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(NCCN3CCOCC3)=CC=2)F)=C1C#N MHIDRCFZWUCOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVXGVLKPEQJEPG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[2-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)anilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(NCCN3CCCC3)=CC=2)F)=C1C#N YVXGVLKPEQJEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRVXDOBTSLINTI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[2-fluoro-4-(3-methylbutylamino)anilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(NCCC(C)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#N VRVXDOBTSLINTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEUFCMGXSAILNL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[2-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCN(C)CC2)F)=C1C#N WEUFCMGXSAILNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJWWCLRQAYXWHQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[2-fluoro-4-(propan-2-ylamino)anilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(NC(C)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#N OJWWCLRQAYXWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULKZWDWAKWQMCA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[2-fluoro-4-(propylamino)anilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(NCCC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#N ULKZWDWAKWQMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKYGASFAGXYSMY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[4-(dimethylamino)-2-fluoroanilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N(C)C)F)=C1C#N OKYGASFAGXYSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJHKZBZJQXUFBL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[4-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2-fluoroanilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(NCCN(C)C)=CC=2)F)=C1C#N RJHKZBZJQXUFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRDAVDJNHCZLKV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[4-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-2-fluoroanilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(SCCN(C)C)=CC=2)F)=C1C#N LRDAVDJNHCZLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMIOZGYLKIQXSX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyano-6-[[6-(propylamino)pyridin-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(NCCC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#N GMIOZGYLKIQXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLEFIHVIKTXUSU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyclopropyl-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C1CC1 GLEFIHVIKTXUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSBHSPILXBGXRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-cyclopropyl-6-[2,5-difluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCO)=C(F)C=2)F)=C1C1CC1 JSBHSPILXBGXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWGLJNMTLMWAGV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethyl-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C(CC)=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)C)CC1 DWGLJNMTLMWAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQGLAULLZACUKX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-(2-fluoro-4-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#C CQGLAULLZACUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRCVBBIOAMGPAQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C#C BRCVBBIOAMGPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXIDIXBNGNNZDR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-(6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C)=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#C CXIDIXBNGNNZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOCVTLMXWGXSKW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-[2-fluoro-4-(1,2,4-triazol-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2N=CN=C2)F)=C1C#C XOCVTLMXWGXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNFOQXVOYZRXIN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-[2-fluoro-4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)N2N=CN=C2)F)=C1C#C YNFOQXVOYZRXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOJGSBQXOSXZOD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-[2-fluoro-4-(1,2,4-triazol-4-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)N2C=NN=C2)F)=C1C#C XOJGSBQXOSXZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAUTLFIZHJZLP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-[2-fluoro-4-(4-methoxypyridin-2-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=NC(C=2C=C(F)C(NC=3C(=C(OC4CCN(CC4)C(=O)OC(C)C)N=CN=3)C#C)=CC=2)=C1 QZAUTLFIZHJZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORXNZXCPVBWOOL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-[2-fluoro-4-(4-methoxypyridin-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=NC(C=2C=C(F)C(OC=3C(=C(OC4CCN(CC4)C(=O)OC(C)C)N=CN=3)C#C)=CC=2)=C1 ORXNZXCPVBWOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHMKVMKWZAJTMK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-[2-methyl-6-(2-propan-2-yloxyethyl)pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(CCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C#C PHMKVMKWZAJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVDNXRGLGVQJFR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-ethynyl-6-[4-fluoro-6-(2-methylsulfonylethyl)pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCS(C)(=O)=O)=NC=2)F)=C1C#C CVDNXRGLGVQJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXAYEYXNJNTNAB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-(2-methyl-6-pentylpyridin-3-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(CCCCC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C VXAYEYXNJNTNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAJJBUQONDWWPA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-(4-methylsulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C UAJJBUQONDWWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJMIEGQEMQXZKV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2N=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C AJMIEGQEMQXZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMFIOAPERIXSTF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[(2-methyl-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=NC(=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1C OMFIOAPERIXSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAUJLOXTAATAGO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[(4-methyl-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=NC=2)N2CCOCC2)C)=C1C VAUJLOXTAATAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFFCCSGCCWMUIC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[2-methyl-6-(2-methylsulfonylethylamino)pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(NCCS(C)(=O)=O)=CC=2)C)=C1C SFFCCSGCCWMUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLTJJAPYYDVBHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[2-methyl-6-(2-propan-2-yloxyethyl)pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(CCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C RLTJJAPYYDVBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPWICAYIOJFSAF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[2-methyl-6-(2-propan-2-yloxyethylamino)pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(NCCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C ZPWICAYIOJFSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSSOKQLEYYKNIE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[2-methyl-6-(2-propan-2-yloxyethylsulfonyl)pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(S(=O)(=O)CCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C WSSOKQLEYYKNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHJOPJYQRQJFEX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[2-methyl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(OCCC=3N=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1C BHJOPJYQRQJFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YEFYWAQUIUARHT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[2-methyl-6-(3-methylsulfonylpyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(=CC=2)N2CC(CC2)S(C)(=O)=O)C)=C1C YEFYWAQUIUARHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QEMUYKYQTXITIU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[2-methyl-6-[methyl(2-methylsulfonylethyl)amino]pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(=CC=2)N(C)CCS(C)(=O)=O)C)=C1C QEMUYKYQTXITIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXAAOZABLFMNNP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-6-[2-methyl-6-[methyl(2-propan-2-yloxyethyl)amino]pyridin-3-yl]oxypyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(N(C)CCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C PXAAOZABLFMNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSLQLEXVLQPFCZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2,4-difluorophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1C NSLQLEXVLQPFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUVPFNOSJYGLPK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2,5-difluoro-4-morpholin-4-ylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=C(F)C=2)N2CCOCC2)F)=C1C FUVPFNOSJYGLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDHMSVQGFURJOB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxyanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OCCC)=CC(F)=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C LDHMSVQGFURJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZJWHLPLVFLFBFU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-amino-4-ethylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C ZJWHLPLVFLFBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLWYHPYPRUVGBA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-3-sulfamoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=C(C=CC=2)S(N)(=O)=O)F)=C1C JLWYHPYPRUVGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOYBGWALQDKVPD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-iodoanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C VOYBGWALQDKVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHHAHJJSDRQSRI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-5-(n'-hydroxycarbamimidoyl)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C(=N)NO YHHAHJJSDRQSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CETAULDFJQHIIO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C CETAULDFJQHIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITOGFNYAJTTZDR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1SC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C ITOGFNYAJTTZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEGPUMZPRQGWFH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C FEGPUMZPRQGWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNEKWRVZWQYSII-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-morpholin-4-ylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)F)=C1C DNEKWRVZWQYSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAGMIFWTVRQHCS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-morpholin-4-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)F)=C1C UAGMIFWTVRQHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BARIXIFGYSGJMN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-phenylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)F)=C1C BARIXIFGYSGJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBGCQDOWMFZLQE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-propoxyanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C YBGCQDOWMFZLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWQHMLAOMCISSB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-pyridin-3-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=NC=CC=2)F)=C1C HWQHMLAOMCISSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJILYXWVLTZHIG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-pyridin-4-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)F)=C1C KJILYXWVLTZHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHAQXZNFHIKJSK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-pyrimidin-5-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=NC=NC=2)F)=C1C UHAQXZNFHIKJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUPWVYJZIQROJT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-sulfamoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)F)=C1C AUPWVYJZIQROJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJXJJDRMRKUMRA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluoro-4-thiophen-3-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C2=CSC=C2)F)=C1C DJXJJDRMRKUMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRUCYROGZMLUFE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(2-fluorophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC=CC=2)F)=C1C WRUCYROGZMLUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYCBZUIEKBLZGV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(Br)=C(F)C=2)F)=C1C RYCBZUIEKBLZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMXAMJYUNZOYQN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-bromo-2-fluorophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C CMXAMJYUNZOYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBDSWKYSCKAMGZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-carbamimidoyl-2,5-difluoroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=C(F)C=2)C(N)=N)F)=C1C WBDSWKYSCKAMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWBNSZCNUFREEU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-carbamoyl-2,5-difluoroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=C(F)C=2)C(N)=O)F)=C1C VWBNSZCNUFREEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBRPHWHMCQYIGF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-carbamoyl-2-fluorophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(N)=O)F)=C1C MBRPHWHMCQYIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIKFADUSHOWPEI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-cyano-2,5-difluoroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=C(F)C=2)C#N)F)=C1C IIKFADUSHOWPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSAQYHDOWUSTHV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-cyano-2-fluoroanilino)-5-ethynylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)=C1C#C LSAQYHDOWUSTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYTDPKRUHUGFKM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-cyano-2-fluoroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)=C1C YYTDPKRUHUGFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RROARNPQYHNTRB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-cyano-2-fluorophenoxy)-5-ethynylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)=C1C#C RROARNPQYHNTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRPRJOLHBHNXHS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-cyano-2-fluorophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)=C1C VRPRJOLHBHNXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYYPVQNFBDSXFG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-ethynyl-2-fluorophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C#C)F)=C1C PYYPVQNFBDSXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUEPHVITGHGTSH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O IUEPHVITGHGTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJITXWBXZZJMMH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(5-iodopyridin-2-yl)oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2N=CC(I)=CC=2)=C1C YJITXWBXZZJMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQVCVWMEYVQWBA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(N)=CC=2)C)=C1C AQVCVWMEYVQWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLODCVKGSVBCJT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-(6-chloro-2-methylpyridin-3-yl)oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(Cl)=CC=2)C)=C1C CLODCVKGSVBCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZOJZEMNGYADTQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[(6-chloro-2-methylpyridin-3-yl)amino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=NC(Cl)=CC=2)C)=C1C AZOJZEMNGYADTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDJIIACNAVDGRO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[(6-chloro-4-fluoropyridin-3-yl)amino]-5-cyanopyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(Cl)=NC=2)F)=C1C#N JDJIIACNAVDGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLAWJAASCHLJCK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[(6-chloro-4-methylpyridin-3-yl)amino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(Cl)=NC=2)C)=C1C ZLAWJAASCHLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLRZXOMUGOGMKA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,3-difluoro-4-(2-methylsulfonylethyl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=C(F)C(CCS(C)(=O)=O)=CC=2)F)=C1C RLRZXOMUGOGMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMQSCHGXCKJSKE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,3-difluoro-4-(2-methylsulfonylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=C(F)C(CCS(C)(=O)=O)=CC=2)F)=C1C BMQSCHGXCKJSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTOMSGBVBCDWOU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-(2-methoxyethoxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OCCOC)=CC(F)=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C CTOMSGBVBCDWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBVNUJZNCLCSPS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-(2-methylsulfonylethyl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(CCS(C)(=O)=O)=C(F)C=2)F)=C1C BBVNUJZNCLCSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWOGYGUGMDXEQY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-(2-methylsulfonylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCS(C)(=O)=O)=C(F)C=2)F)=C1C TWOGYGUGMDXEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNLNGMYUDUZZRW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-(2-morpholin-4-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCN3CCOCC3)=C(F)C=2)F)=C1C JNLNGMYUDUZZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXIAZYZEGMRUNR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=C(F)C=2)C(=N)NO)F)=C1C AXIAZYZEGMRUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGCFLMKKPXDPKJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-5-ethynylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(OC(F)(F)F)=C(F)C=2)F)=C1C#C QGCFLMKKPXDPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEBXRJLVZHNWFN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-5-prop-1-ynylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC=2C(=CC(OC(F)(F)F)=C(F)C=2)F)C(C#CC)=C1OC1CCN(C(=O)OC(C)C)CC1 VEBXRJLVZHNWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PISKBNYLTUJSMW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(CCN3N=CN=C3)=C(F)C=2)F)=C1C PISKBNYLTUJSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZJQWYFHVNLWGV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2,5-difluoro-4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCN3N=CN=C3)=C(F)C=2)F)=C1C OZJQWYFHVNLWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HAXGOWDKEMRTJS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-hydroxyethoxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(OCCO)=CC=2)F)=C1C HAXGOWDKEMRTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMLFKNYAQKEKMT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCO)=CC=2)F)=C1C YMLFKNYAQKEKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HETOYGUJFDGINB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-imidazol-1-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCN3C=NC=C3)=CC=2)F)=C1C HETOYGUJFDGINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSWMTWPKJUWSID-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C VSWMTWPKJUWSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTUPQVPEEPMWCU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-methoxyethylamino)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(NCCOC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C KTUPQVPEEPMWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOIOUGPZHCNRGS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-methoxyethylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C IOIOUGPZHCNRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNCHRLLIKRUBPX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylethoxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(OCCS(C)(=O)=O)=CC=2)F)=C1C RNCHRLLIKRUBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAZAGUDHDAWCOR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylethyl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(CCS(C)(=O)=O)=CC=2)F)=C1C OAZAGUDHDAWCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGCRHIKAKZKWOF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCS(C)(=O)=O)=CC=2)F)=C1C VGCRHIKAKZKWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJHLWZLACIOZMR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-methylsulfonylethylamino)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(NCCS(C)(=O)=O)=CC=2)F)=C1C AJHLWZLACIOZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVLAZRKHCAGQJJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-morpholin-4-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCN3CCOCC3)=CC=2)F)=C1C XVLAZRKHCAGQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNPIQRIPQOOGHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-phosphonooxyethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCOP(O)(O)=O)=CC=2)F)=C1C UNPIQRIPQOOGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHSMDZOJSOXXBI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-propan-2-yloxyethoxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCOC(C)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C CHSMDZOJSOXXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPJGMUJGHYDECJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-propan-2-yloxyethoxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C XPJGMUJGHYDECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOQBUTBSIIHOCH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-propan-2-yloxyethylamino)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(NCCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C HOQBUTBSIIHOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXPCYPDCHABJBF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-propan-2-yloxyethylsulfamoyl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)NCCOC(C)C)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C ZXPCYPDCHABJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEZRYSSOLPIHEX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(OCCC=3N=CC=CC=3)=CC=2)F)=C1C UEZRYSSOLPIHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGKJGOFQPMALGJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(3-methoxypropoxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCCOC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C PGKJGOFQPMALGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMLJEUKKPUKHNB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(3-methoxypropylsulfonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)CCCOC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C OMLJEUKKPUKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMZJVGAPOFVIPY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(3-methoxypyridin-2-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CN=C1C(C=C1F)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C WMZJVGAPOFVIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZZYBQOCRCVABA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)C(C)C)F)=C1C GZZYBQOCRCVABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZZOGDHQLJVGGT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(5-methoxypyridin-2-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C CZZOGDHQLJVGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNXAERGVGRIRPJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(5-methoxypyridin-3-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C=C(F)C(OC=3C(=C(OC4CCN(CC4)C(=O)OC(C)C)N=CN=3)C)=CC=2)=C1 FNXAERGVGRIRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHJZKZFLAKFXNO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C=C1F)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C JHJZKZFLAKFXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLKURVUAVXZLFI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(methanesulfonamido)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)F)=C1C RLKURVUAVXZLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKQJBMVIEJGIOY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(oxan-4-yloxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(OC3CCOCC3)=CC=2)F)=C1C QKQJBMVIEJGIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMCWFDFYNNIRQR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(oxan-4-yloxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(OC3CCOCC3)=CC=2)F)=C1C UMCWFDFYNNIRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTKZPBCCWLLISS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(oxolan-2-ylmethoxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(OCC3OCCC3)=CC=2)F)=C1C MTKZPBCCWLLISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIIXUUQXURBVAR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(oxolan-2-ylmethylamino)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(NCC3OCCC3)=CC=2)F)=C1C IIIXUUQXURBVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSTPEBZHISIWGK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(oxolan-2-ylmethylamino)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(NCC3OCCC3)=CC=2)F)=C1C MSTPEBZHISIWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITQKJDJHZHDFBJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(propanoylsulfamoyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C ITQKJDJHZHDFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOJBCSGXZJNGMP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(propylamino)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(NCCC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C BOJBCSGXZJNGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKKNGXJPBDPDPJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(OCC=3N=CC=CC=3)=CC=2)F)=C1C DKKNGXJPBDPDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZRJRANLKQTSCY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(pyridine-2-carbonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(=O)C=2N=CC=CC=2)F)=C1C MZRJRANLKQTSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADTXKBXANHVSEM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-(thiophene-2-carbonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)F)=C1C ADTXKBXANHVSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGLUMNMAISAVHF-SFHVURJKSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[(4r)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)[C@H]2NC(=O)OC2)F)=C1C KGLUMNMAISAVHF-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- KGLUMNMAISAVHF-GOSISDBHSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)[C@@H]2NC(=O)OC2)F)=C1C KGLUMNMAISAVHF-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- OCSZWDWXPKBLIU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[2-(2-hydroxyethylamino)-2-oxoethyl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CC(=O)NCCO)=CC=2)F)=C1C OCSZWDWXPKBLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZLYKVMHYOOBQU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[2-(2-methylpropoxy)ethoxy]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCOCC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C TZLYKVMHYOOBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMPLAQWCNXONKG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[2-(triazol-1-yl)ethyl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCN3N=NC=C3)=CC=2)F)=C1C CMPLAQWCNXONKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCTPZDGHGAHJOX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethoxy]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(OCCOC(C)(C)C)=CC=2)F)=C1C DCTPZDGHGAHJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWORHDZZZNKAQP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[2-oxo-2-(2-propan-2-yloxyethylamino)ethyl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(CC(=O)NCCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C MWORHDZZZNKAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZVLKVYJGJARPW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[5-(propan-2-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(COC(C)C)=NC(C=2C=C(F)C(OC=3C(=C(OC4CCN(CC4)C(=O)OC(C)C)N=CN=3)C)=CC=2)=N1 FZVLKVYJGJARPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMNURQZBLKKXDM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[methyl(2-methylsulfonylethyl)amino]anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N(C)CCS(C)(=O)=O)F)=C1C NMNURQZBLKKXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJZUWEHTCVVXJG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-4-[n'-(2-propan-2-yloxyethyl)carbamimidoyl]phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(C(=N)NCCOC(C)C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C AJZUWEHTCVVXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFJDFXKWNAFGNO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[2-fluoro-n-(2-methoxyethyl)-4-methylsulfonylanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C(C)C=1N(CCOC)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1F PFJDFXKWNAFGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUOFPIKGFFDFBG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-fluorophenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CC(N)=O)=CC=2)F)=C1C BUOFPIKGFFDFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMGKNQLILIKVCU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[4-(2-cyclopropyloxyethoxy)-2-fluorophenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(OCCOC3CC3)=CC=2)F)=C1C HMGKNQLILIKVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQDMPMMIRNANGW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[4-(2-ethoxyethoxy)-2-fluoroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCOCC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C OQDMPMMIRNANGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VODFVJZYYILJHH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[4-(2-ethoxyethoxy)-2-fluorophenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=CC(OCCOCC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C VODFVJZYYILJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLEWEXAJLISORE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-2-fluorophenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CC(=O)N(C)C)=CC=2)F)=C1C VLEWEXAJLISORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGEATORUYINAEO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[4-fluoro-6-(2-methylsulfonylethyl)pyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCS(C)(=O)=O)=NC=2)F)=C1C WGEATORUYINAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXXCDNSAIZTFEO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[4-fluoro-6-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=CC(CCN3CCOCC3)=NC=2)F)=C1C CXXCDNSAIZTFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWMZGUNZIJMGJJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(2-cyclopropyloxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(NCCOC3CC3)=CC=2)C)=C1C JWMZGUNZIJMGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGTLTGSMTRRXDP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(2-fluoroethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(CCF)=CC=2)C)=C1C CGTLTGSMTRRXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFJSAXOECRNQBN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(2-hydroxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(NCCO)=CC=2)C)=C1C RFJSAXOECRNQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGLOVVLGQRTTDT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(2-hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(SCCO)=CC=2)C)=C1C BGLOVVLGQRTTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLLZZXJBHZBUTF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(2-hydroxyethylsulfonyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(=CC=2)S(=O)(=O)CCO)C)=C1C QLLZZXJBHZBUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHNNUTULUHBVSI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(2-methoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(NCCOC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C XHNNUTULUHBVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLLDZFQVXIVCLZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(2-methoxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(SCCOC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C VLLDZFQVXIVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDXHFGRNGGKXSM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(2-methoxyethylsulfonyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(S(=O)(=O)CCOC)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C QDXHFGRNGGKXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNNDAOIGTCIXDI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(4-methoxypiperidin-1-yl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(OC)CCN1C(N=C1C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C XNNDAOIGTCIXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXLXAAZWRJAZSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(5-methoxypyridin-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1C(N=C1C)=CC=C1OC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C HXLXAAZWRJAZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDJZLAWIGUBOAG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[6-(benzylamino)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(OC=2C(=NC(NCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1C DDJZLAWIGUBOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JNOSANWQSCUMSZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[[6-(2-fluoroethyl)-2-methylpyridin-3-yl]amino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=NC(CCF)=CC=2)C)=C1C JNOSANWQSCUMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEFRNQBFKWOJDG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[[6-(2-methoxyethoxy)-2-methylpyridin-3-yl]amino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=NC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C WEFRNQBFKWOJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFCDUFVHTJERRH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[6-[[6-(2-methoxyethoxy)-4-methylpyridin-3-yl]amino]-5-methylpyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(OCCOC)=CC(C)=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)C)=C1C OFCDUFVHTJERRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUSHIJSUMCQIIA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[[[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]-propan-2-ylamino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1CN(C(C)C)C1=NC=NC(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1C AUSHIJSUMCQIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKZKXXAGJHLJPM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[[cyclopropyl-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1CN(C=1C(=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)N=CN=1)C)C1CC1 JKZKXXAGJHLJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSYQXNOZYPAGLR-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[[cyclopropylmethyl-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1CN(C=1C(=C(OC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)N=CN=1)C)CC1CC1 BSYQXNOZYPAGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGAGQFGWAAKYGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O RGAGQFGWAAKYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKIHXQMQMOEAMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCOC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O FKIHXQMQMOEAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAMVLAMRISVWGR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-acetyl-6-[(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)C)=C1NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)N=C1 SAMVLAMRISVWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQAAIDPRSHSKTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-amino-6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1N NQAAIDPRSHSKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEKFIYXWIZJMKJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-cyano-6-(3-fluoro-4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=C(F)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C#N KEKFIYXWIZJMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVKBITMZDPTZKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-cyano-6-(4-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C#N QVKBITMZDPTZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHTJOXCTNVRHKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-cyano-6-[(6-methylsulfanylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(SC)=CC=C1NC1=NC=NC(OC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1C#N IHTJOXCTNVRHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPLFMYQACYYFBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-cyano-6-[(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=NC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C#N NPLFMYQACYYFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKIHODQBENXCGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C1[N+]([O-])=O NKIHODQBENXCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOWTZYWSBQQDOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O MOWTZYWSBQQDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRONFGQLGIAZRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC(NC=2C=NC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O MRONFGQLGIAZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDNLCVYUCUEBDC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O HDNLCVYUCUEBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRKBXROHFGYKMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-(4-methylsulfonylanilino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1COC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O NRKBXROHFGYKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPMVWRVSMSTFOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-propan-2-ylamino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)=C(C)C=1N(C(C)C)CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ZPMVWRVSMSTFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBMAXMJVSLTTIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[cyclopropyl-[6-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(N(CC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C2CC2)C(C)=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1F XBMAXMJVSLTTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical class NC(=O)* 0.000 abstract 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 42
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 33
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 24
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 23
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 22
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 22
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 10
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 10
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 9
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 8
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N (methyl-$l^{2}-azanyl)methane Chemical compound C[N]C MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 6
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 6
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 6
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical class N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004891 diazines Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical group [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229920003228 poly(4-vinyl pyridine) Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTIUDXYIUKIIE-KZUMESAESA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;nickel Chemical compound [Ni].C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 JRTIUDXYIUKIIE-KZUMESAESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LIEOEYTUTSDYKB-BUHFOSPRSA-N 2,2,2-trichloroethyl (ne)-n-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)\N=N\C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LIEOEYTUTSDYKB-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004463 2,4-dimethyl-thiazol-5-yl group Chemical group CC=1SC(=C(N1)C)* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- UBYNYLPEABWYRV-UHFFFAOYSA-N 2-methylperoxyethanesulfinic acid Chemical compound COOCCS(O)=O UBYNYLPEABWYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical class OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVUFZJYMWUZIW-UHFFFAOYSA-N 4,6-diiodopyrimidine Chemical class IC1=CC(I)=NC=N1 LBVUFZJYMWUZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011732 Abnormal glucose homeostasis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102100025892 Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N N(4)-hydroxycytidine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=NO)C=C1 XCUAIINAJCDIPM-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQGNLKJAIVSNCO-UHFFFAOYSA-N N-butylformamide Chemical compound CCCCNC=O QQGNLKJAIVSNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000316848 Rhodococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005533 aryl carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004267 aziridin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPSHRCROPCUCY-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylbutyl)boron Chemical compound CC(C)CC[B]CCC(C)C RZPSHRCROPCUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910001651 emery Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical group O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 125000006342 heptafluoro i-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000003874 inverse correlation nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKECXRFZFFAANN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanethioamide Chemical compound CN(C)C=S SKECXRFZFFAANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)formamide Chemical compound CC(C)CNC=O XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRMJMIGWXUCEEW-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylformamide Chemical compound CCC(C)NC=O NRMJMIGWXUCEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylformamide Chemical compound CCN(C)C=O FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVWNKJAXQSRBPM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylmethanethioamide Chemical compound CCN(C)C=S YVWNKJAXQSRBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)NC=O KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SUUDTPGCUKBECW-UHFFFAOYSA-N n-propylformamide Chemical compound CCCNC=O SUUDTPGCUKBECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylformamide Chemical compound CC(C)(C)NC=O SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 1
- 125000006344 nonafluoro n-butyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007122 ortho-metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920000075 poly(4-vinylpyridine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N thioisocyanate group Chemical group S(N=C=O)N=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 102000008396 voltage-gated potassium channel activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002559 voltage-gated potassium channel activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Spoj odabran između spojeva formule (I): i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i N-oksidi; naznačen time, da: svaki A i B je neovisno C1-3-alkilen prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine: C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-halo-alkil, i halogen; D je N-R2;E je N, C ili CR4;--- je jednostruka veza ako E predstavlja N ili CR4, ili: --- je dvostruka veza ako E predstavlja je C; V1 je veza; V2 je C3-6-cikloalkilen ili C1-3-alkilen, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz niza koji čine: C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-haloalkil i halogen; ili: V2 je veza; W je NR5, O, S, S(O), ili S(O)2; ili: W je odsutan; Q je NR6, O, S, S(O) ili S(O)2;X je N ili CR7;Y je N ili CR8;Z je odabran iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-dialkilamino, karbamimidoil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C4-8-diacil-amino, C2-6-di-alkilkarboksamid, C2-6-dialkiltio-karboksamid, C2-6-dialkil-sulfonamid, C2-6-dialkilsulfonil-amino, formil, C1-4-halo-alkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkilkarboksamid, C1-4-halo-alkilsulfinil, C1-4-haloalkil-sulfonil, C1-4-halo-alkiltio, halogen, aril, heterocikl, heteroaril, hidroksil, hidroksi-karbamimidoil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil, pri čemu svaki C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 skupine odabrane iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfon-amid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-dialkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkil-sulfonil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksil-amino i nitro, i pri čemu spomenuti C1-7-alkil je prema potrebi supstituiran s amino; ili: Z je skupina formule (A): u kojoj: R9 je H, C1-8-alkil, ili C3-7-cikloalkil; iR10 je H, nitro ili nitril; Ar1 je fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15;pri čemu: R11 je odabran iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-6-acil-sulfonamid, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkiltio-karboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-ciklo-alkil, C3-7-cikloalkoksi, C2-
Description
Područje izuma
Predloženi izum odnosi se na određene trisupstituirane arilne i heteroarilne derivate koji su modulatori metabolizma glukoze. S tim u skladu, spojevi predloženog izuma mogu se upotrijebiti u profilaksi ili liječenju metaboličkih poremećaja i njihovih komplikacija, kao što su dijabetes i debljina.
Pozadina izuma
Dijabetes melitus je ozbiljna bolest koja pogađa preko 100 milijuna ljudi širom svijeta. U Sjedinjenim Državama Amerike postoji više od 12 milijuna dijabetičara, sa 600.000 novih slučajeva koji se dijagnosticiraju svake godine.
Dijabetes melitus je diagnostički pojam za skupinu poremećaja koje karakterizira nenormalna homeostaza glukoze, čija posljedica je povišen šećer u krvi. Postoji više tipova dijabetesa, među kojima su dva najčešća, tip I (koji se također naziva i dijabetes melitus, ovisan o inzulinu ili IDDM), i tip II (koji se također naziva dijabetes melitus koji ne ovisi o inzulinu ili NIDDM).
Etiologija različitih tipova dijabetesa nije jednaka; međutim, svi dijabetičari imaju dvije stvari zajedničke: prekomjerna proizvodnja glukoze u jetri i mala ili nikakva sposobnost prenošenja glukoze iz krvi u stanice u kojima ona postaje primarno gorivo tijela.
Ljudi koji nemaju dijabetes računaju na inzulin, hormon koji nastaje u pankreasu, koji pomiče glukozu iz krvi u stanice tijela. Međutim, ljudi koji imaju dijabetes ne proizvode inzulin ili ne mogu učinkovito upotrijebiti inzulin koji proizvedu; zbog toga oni ne mogu pomaknuti glukozu u svoje stanice. Glukoza se akumulira u krvi stvarajući atanje koje se naziva hiperglikemija, i koja tijekom vremena može uzrokovati ozbiljne zdravstvene probleme.
Dijabetes je sindrom s međusobno povezanim metaboličkim, vaskularnim i neuropatskim komponentama. Metabolički sindrom, kojeg općenito karakterizira hiper-glikemija, uključuje promjene metabolizma ugljikohidrata, masti i proteina uzrokovane s nedostatkom ili značajno smanjenim izlučivanjem inzulina i/ili neučinkovitim djelovanjem inzulina. Vaskularni sindrom se sastoji od nenormalnosti u krvnim žilama koje dovode do kardio-vaskularnih, retinalnih i bubrežnih komplikacija. Nenormalnosti u perifernim i autonomnim živčanim sistemima su također dio dijabetičkog sindroma.
Ljudi s IDDM-om, koji predstavljaju približno 5% do 10% od onih koji imaju dijabetes, ne proizvode inzulin i zbog toga moraju ubrizgavati inzulin da održe u svojoj krvi normalne razine glukoze. IDDM karakteriziraju niske ili nedokazive količine endogene proizvodnje inzulina uzrokovane s destrukcijom β stanica pankreasa koje proizvode inzulin, karakteristika po kojoj se najbrže razlikuje IDDM od NIDDM. IDDM, koji se je nekad nazivao dijabetes mladih, pogađa podjednako mlade i starije odrasle.
Približno 90 do 95% ljudi s dijabetesom ima tip II (ili NIDDM). Osobe s NIDDM-om proizvode inzulin, ali su stanice u njihovom tijelu otporne prema inzulinu: stanice ne reagiraju pravilno na hormon, pa se tako glukoza skuplja u njihovoj krvi. NIDDM karakterizira relativan nesrazmjer između endogene prodizvodnje inzulina i inzulinskih potreba, što dovodi do povišenih količina glukoze u krvi. Suprotno od IDDM-a, kod NIDDM-a je uvijek prisutna stanovita endogena proizvodnja inzulina; mnogi pacijenti s NIDDM-om imaju normalne ili povišene količine inzulina u krvi, dok drugi pacijenti s NIDDM-om imaju neodgovarajuću proizvodnju inzulina (Rotwein, R. et al., N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). Većina ljudi s dijagnozom NIDDM-a su stari 30 godina ili više, i polovica od svih novih slučajeva su stari 55 i više godina. U usporedbi bijelaca i Azijanata, NIDDM je češći među domorodačkim Amerikancima, Afro-Amerikancima, Latino i Hispano Amerikancima. K tome, bolest može biti podmukla ili čak klinički nevidljiva, što otežava dijagnozu.
Primarna patogena lezija kod NIDDM-a ostala je varljiva. Mnogi su sugerirali da je prva pojava primarna inzulinska rezistencija perifernog tkiva. Genetičke epidemiološke studije su potkrijepile takovo stajalište. Slično tome, bilo je uvjeravanja da nenormalnosti izlučivanja inzulina predstavljaju primarni defekt kod NIDDM-a. Vjerojatno je, da su te obje pojave važne u doprinosu bolesnom procesu (Rimoin, D. L., et. al., Emery i Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, 3. izd., 1:1401-1402 (1996)).
Mnogi ljudi s NIDDM-om imaju sjedilački način života i debeli su; njihova težina je približno 20% iznad preporučene težine za njihovu visinu i građu. Osim toga, debljinu karakterizira hiperinzulinemija i inzulinska rezistencija, značajka NIDDM-a, hipertenzija i ateroskleroza.
Debljina i dijabetes su među najčešćim ljudskim zdravstvenim problemima u industrijaliziranim društvima. U industrijaliziranim zemljama jedna trećina populacije je preteška za najmanje 20%. U Sjedinjenim državama, postotak debelih ljudi je porastao od 25% na kraju sedamdesetih godina dvadesetog stoljeća na 33% na početku devedesetih. Debljina je jedan od najvažnijih faktora rizika za NIDDM. Definicije debljine se razlikuju, ali općenito osoba koja ima težinu najmanje 20% iznad preporučene težine za svoju visinu i građu smatra se debelom. Opasnost od razvoja NIDDM-a je trostruko veća kod osoba s 30%-tnom prekomjernom težinom, a tri četvrtina osoba s NIDDM-om su preteške.
Debljina, koja ima za posljedicu neravnotežu između unosa kalorija i potrošnje energije, pokazuje visoku korelaciju s inzulinskom rezistencijom i dijabetesom kod pokusnih životinja i ljudi. Međutim, molekularni mehanizmi koji su uključeni u sindrome dijabetesa s debljinom nisu jasni. Tijekom ranog razvoja debljine, porast izlučivanja inzulina drži ravnotežu inzulinske rezistencije i štiti pacijenta od hiperglikemije (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Međutim, nakon nekoliko dekada, funkcija β stanica se pogoršava i dijabetes koji ne ovisi o inzulinu se razvija u približno 20% debele populacije (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) i (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). S njezinim poznatim visokim prevladavanjem u suvremenim društvima, debljina je tako postala vodeći faktor rizika za NIDDM (Hill, J.O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Međutim, faktori koji su razlog da skupina pacijenata izmijeni izlučivanje inzulina kao reakciju na akumulaciju masti ostaje nepoznati.
Da bi se nekoga klasificiralo kao preteškog ili debelog to se općenito određuje na osnovi njegovog indeksa tjelesne mase (BMI) koji se računa tako da se tjelesnu težinu (kg) podijeli s kvadratom visine (m2). Tako, dakle, jedinice za BMI su kg/m2 i može se izračunati raspon BMI povezan s minimalnom smrtnošću u svakoj dekadi života. Prevelika težina je definirana kao BMI u području od 25-30 kg/m2, a debljina je definirana kao BMI veći od 30 kg/m2 (vidi dolnju tablici). Međutim, postoje problemi s tom definicijom, jer ona ne uzima u obzir udio tjelesne mase koju čine mišići u odnosu na mast (masno tkivo). Da bi se to uzelo u obzir, debljinu se može također definirati na osnovi sadržaja masti u tijelu: veći od 25% kod muškaraca i 30% kod žena.
Klasifikacija težine pomoću indeksa tjelesne mase (BMI)
[image]
S povećanjem BMI-a raste i opasnost od smrti od raznih uzroka koji su neovisni o drugim faktorima rizika. Najčešće bolesti s debljinom su kardiovaskularna bolest (posebno hipertenzija), dijabetes (debljina pojačava razvoj dijabetesa), bolest žučnog mjehura (posebno rak) i bolesti reprodukcije. Istraživanja su pokazala da čak skromno smanjenje tjelesne težine može odgovarati značajnom smanjenju opasnosti od razvoja koronarne srčane bolesti.
Spojevi koji se prodaju kao sredstva protiv debljine uključuju Orlistat (XENICALTM i Sibutramin. Orlistat (inhibitor lipaze) inhibira izravnu apsorpciju masti i sklon je stvaranju visokog broja neugodnosti (iako su one relativno bezopasne) od sporednih učinaka kao što je diareja. Sibutramin (miješani inhibitor ponovnog vezanja 5-HT/ noradrenalina) može kod nekih pacijenata povećati krvni tlak i brzinu rada srca. Za inhibitore oslobađanja/ponovnog vezanja serotonina, fenfluramin (PondiminTM) i deksfenfluramin (ReduxTM), objavljeno je da oni smanjuju unos hrane i tjelesnu težinu kroz dulji vremenski period (dulje od 6 mjeseci). Međutim, obadva proizvoda su povučena nakon izvještaja o preliminarnim dokazima nenormalnosti srčanog zaliska povezanog s njihovom upotrebom. S tim u skladu, postoji potreba za razvojem sigurnijeg sredstva protiv debljine.
Debljina također značajno povećava rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Koronarna insuficijencija, ateromatozna bolest i kardijalna insuficijencija su istaknute kardiovaskularne komplikacije uzrokovane s debljinom. Utvrđeno je da ako cijela populacija ima idealnu težinu, rizik od koronarne insuficijencije će se smanjiti za 25%, a rizik od kardijalne insuficijencije i cerebro-vaskularnih slučajeva će se smaniti za 35%. Broj slučajeva koronarnih bolesti je podvostručen kod osoba mlađih od 50 godina starosti koje su preteške za 30%. Pacijenti s dijabetesom suočavaju se s 30% kraćim trajanjem života. Nakon 45 godina, kod ljudi s dijabetesom postoji približno tri puta veća vjerojatnost da će imati značajnu srčanu bolest, nego kod ljudi bez dijabetesa i do pet puta je veća vjrojatnost da će doživjeti udar kapi. Ti nalazi potrđuju međusobnu povezanost između faktora rizika za NIDDM i koronarne srčane bolesti, i moguća vrijednost cjelovitog pristupa prevenciji tih stanja temelji se na prevenciji debljine (Perry, I.J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
Dijabetes također ima utjecaja na razvoj bubrežne bolesti, očnih bolesti i problema nervnog sistema. Bolest bubrega, koja se također naziva nefropatija, pojavljuje se kad je bubrežni "filtarski mehanizam" oštećen i protein istječe u urin u prevelikim količinama i bubrezi eventualno otkazuju. Dijabetes je također vodeći uzrok oštećenja retine u stražnjem dijelu oka i povećane opasnosti od katarakta i glaukoma. Konačno, dijabetes je povezan s oštećenjem živaca, posebno u nogama i stopalima, što interferira sa sposobnošću osjećaja boli i doprinosi ozbiljnim infekcijama. Sve u svemu, dijabetičke komplikacije su jedan od nacionalnih vodećih uzroka smrti.
WO 03/002544 A1 (Bristol-Myers Squibb Company) opisuje određene spojeve koji jasno blokiraju proizvodnju citokina putem inhibicije p38 kinaze, i koji su očigledno upotrebljivi za liječenje stanja povezanih s nepravilnim djelovanjem p38 kinaze ili ekspresijom TNF-α kao što je reumatoidni artritis. Primjer 60 na strani 65 tamo opisuje slijedeći spoj:
[image]
US patent br. 5,948,786 (Fujiwara et al.; Sumitomo Pharmaceutals Company Limited) opisuje spojeve koji jasno inhibiraju proizvodnju i/ili izlučivanja tumorskog nekroznog faktora (TNF), i koji se očigledno mogu upotrijebiti za liječenje niza stanja (vidi npr. stupac 14, i tamo retke 14-26), uključiv dijabetes melitus koji ne ovisi inzulinu. Spojevi imaju slijedeću formulu, u kojoj X1 je amino ili hidroksil, i R3 je alkil, aril, supstituirani aril, hetero-aril ili -(CH2)m, -A’, gdje A’ predstavlja područje skupina koje uključuju aril i heteroaril:
[image]
Kratki opis izuma
Predloženi izum se odnosi na spojeve koji vežu i moduliraju djelovanje GPCR-a, koji se ovdje spominje kao RUP3, i na njihovu upotrebu. Pojam RUP3, kako se ovdje rabi, uključuje humane sekvence pronađene u GeneBank pod pristupnim brojevima XM_066873 i AY288416, i prirodno nastale alelne inačice, ortologe sisavca, i njihove rekombinantne mutante. Humani RUP3, kojem se daje prednost za upotrebu u pretraživanju i ispitivanju spojeva izuma, osiguran je u nukleotidnoj sekvenci Seq. ID.No:1 i odgovarajućoj sekvenci amino kiselina u Seq. ID.No:2.
U jednom obliku predloženi izum obuhvaća trisupstituirane arilne i heteroarilne derivate koje prikazuje formula (I):
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate ili solvate, ili N-oksid;
u kojoj formuli:
svaki A i B je neovisno C1-3-alkilen prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine: C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-halo-alkil i halogen;
D je N-R2;
E je N, C ili CR4;
--- je jednostruka veza ako E predstavlja N ili CR4, ili je dvostruka veza ako E predstavlja je C;
V1 je veza;
V2 je C3-6-cikloalkilen ili C1-3-alkilen, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz niza koji čine: C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-haloalkil i halogen; ili:
V2 je veza;
W je NR5, O, S, S(O) ili S(O)2; ili:
W je odsutan;
Q je NR6, O, S, S(O) ili S(O)2;
X je N ili CR7;
Y je N ili CR8;
Z je odabran iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-acil-oksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkil-karboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-dialkilamino, karbamimidoil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C4-8-diacilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltio-karboks-amid, C2-6-dialkil-sulfonamid, C2-6-dialkilsulfonil-amino, formil, C1-4-halo-alkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkil-karboksamid, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkil-sulfonil, C1-4-halo-alkiltio, halogen, aril, heterocikl, heteroaril, hidroksil, hidroksikarbamimidoil, hidroksil-amino, nitro i tetrazolil,
pri čemu svaki C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 skupine odabrane iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-di-alkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-halo-alkil-sulfonil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksil-amino i nitro, i pri čemu je spomenuti C1-7 alkil prema potrebi supstituiran s amino; ili:
Z je skupina formule (A):
[image]
u kojoj:
R9 je H, C1-8-alkil, ili C3-7-cikloalkil; i
R10 je H, nitro ili nitril;
Ar1 je fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-6-acil-sulfonamid, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkiltio-karboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkoksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-di-alkilkarboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, hetero-cikl, heterocikl-oksi, heterocikl-sulfonil, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, hidroksil, nitro, C4-7-okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, i pri čemu:
C1-5-acil, C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfonil,
C1-4-alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil su prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkil-amino, C1-4-alkilkarboks-amid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfon-amid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio,
C1-4-alkilureil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkil-amino, C2-6-dialkilkarboks-amid, halogen, C1-4-haloalkoksi,
C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkilsulfinil, C1-4-haloalkil-sulfonil, C1-4-haloalkiltio, heteroaril, heterocikl, hidroksil, nitro, fenil i fosfono-oksi, pri čemu:
svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkilkarboksamid je prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine C1-4-alkoksi i hidroksi; ili:
R11 je skupina formule (B):
[image]
u kojoj:
"p" i "r" su međusobno neovisno 0, 1, 2 ili 3; i
R16 je H, C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-8-alkil, C1-4-alkil-karboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i
pri čemu heteroaril ili fenil su prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, C2-6-alkinil, C2-8-dialkilamino, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboks-amid, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, hidroksil i nitro;
dvije susjedne skupine odabrane između R12, R13, R14 i R15 zajedno s atomima na koje su one povezane mogu tvoriti 5-, 6-ili 7-članu cikloalkilnu, cikloalkenilnu ili heterocikličku skupinu kondenziranu na Ar1, pri čemu 5-, 6- ili 7-člana skupina je prema potrebi supstituirana s halogenim;
svaki od R1, R7 i R8 je H;
R2 je odabran iz niza koji čine C1-8-alkil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C1-4-halo-alkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; i
pri čemu C1-8-alkil, aril ili heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltio-karboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-ciklo-alkil, C3-6-cikloalkil-C1-3-heteroalkilen, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltio-karboksamid, C2-6-di-alkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2 je -Ar2-Ar4, pri čemu:
Ar2 i Ar3 su međusobno neovisno aril ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine: H, C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltio-karboksamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, C1-4-alkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8-di-alkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili
R2 je skupina formule (C):
[image]
u kojoj:
R17 je H, C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, heteroaril ili OR19;
R18 je F, Cl, Br, CN ili NR20R21; pri čemu:
R19 je H, C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil; i
R20 i R21 su međusobno neovisno H, C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, aril ili heteroaril; ili
R2 je skupina formule (D):
[image]
u kojoj
G je -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- ili veza, pri čemu:
R23, R24 i R25 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je H, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-tiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-di-alkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkil-sulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-halo-alkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu je svaki spomenuti C1-7-alkil, heteroaril, fenil i fenoksi prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C15 aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-di-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-tioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro; i
R4, R5 i R6 su međusobno neovisno H, C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil, pri čemu spomenuti C1-8-alkil je prema potrebi supstituiran sa C1-4-alkoksi, C3-7-cikloalkilom ili heteroarilom.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na farmaceutske sastave koji sadrži najmanje jedan spoj predloženog izuma i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovdje su također opisane metode za liječenje pojedinca od poremećaja povezanih s metabolizmom po kojima se osobi kojoj je to potrebno takovo liječenje daje terapeutski učinkovitu količinu spoja predloženog izuma ili njegovog farmaceutskog sastava.
Ovdje su također opisane metode za smanjenje unosa hrane prema kojima se pojedincu kojem je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količine spoja predloženog izuma ili njegovog farmaceutskog sastava.
Ovdje su također opisane metode za izazivanje osjećaja sitosti po kojima se osobi kojoj je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja predloženog izuma ili njegovog farmaceutskog sastava.
Ovdje su također opisane metode za kontrolu ili smanjenje povećanja težine po kojima se osobi kojoj je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja predloženog izuma ili njegovog farmaceutskog sastava.
Ovdje su također opisane metode za modulaciju RUP3 receptora u osobi, po kojima se receptor dovodi u dodir sa spojem predloženog izuma. U nekim izvedbama, spoj je agonist za RUP3 receptor. U nekim izvedbama, modulacija RUP3 receptora je liječenje poremećaja povezanog s metabolizmom.
Ovdje su također opisane metode za modulaciju RUP3 receptora u osobi po kojima se receptor dovodi u dodir sa spojem predloženog izuma, pri čemu modulacija RUP3 receptora kod pojedinca reducira unos hrane.
Ovdje su također opisane metode za modulaciju RUP3 receptora u pojedincu po kojoj se receptor dovodi u dodir sa spojem predloženog izuma, pri čemu modulacija RUP3 receptora izaziva kod pojedinca osjećaj sitosti.
Ovdje su također opisane metode za modulaciju RUP3 receptora u pojedincu po kojima se receptor dovodi u dodir sa spojem predloženog izuma, pri čemu modulacija RUP3 receptora suzbija ili reducira povećanje težine pojedinca.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na upotrebu spoja predloženog izuma za proizvodnju lijeka koji se upotebljava za liječenje poremećaja povezanih s metabolizmom.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na upotrebu spoja predloženog izuma za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava da bi pojedinac smanjio unos hrane.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na upotrebu spoja predloženog izuma za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava za izazivanje osjećaja sitosti kod pojedinca.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na upotrebu spoja predloženog izuma za proizvodnju lijeka koji se upotebljava za kontrolu ili smanjenje porasta težine pojedinca.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na spoj predloženog izuma koji se upotrebljava u postupku liječenja ljudskog ili životinjskog tijela terapijom.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na spoj predloženog izuma koji se upotrebljava u postupku liječenja ljudskog ili životinjskog tijela od poremećaja povezanog s metabolizmom terapijom.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na spoj predloženog izuma koji se upotrebljava u postupku terapije sa ciljem smanjenja unosa hrane u ljudsko ili životinjsko tijelo.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na spoj predloženog izuma koji se upotrebljava u postupku terapije sa ciljem izazivanja osjećaja sitosti u ljudskom ili životinjskom tijelu.
U jednom obliku predloženi izum se odnosi na spoj predloženog izuma koji se upotrebljava u postupku kontrole ili smanjenja povećanja težine ljudskog ili životinjskog tijela terapijom.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na metode kad čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 18,5 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 25 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 30 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 35 do približno 45.
U nekim izvedbama pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama sisavac je čovjek.
U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je hiperlipidemija, tip I dijabetesa, tip 2 dijabetesa melitusa, idiopatski tip 1 dijabetesa (tip 1b), latentni autoimunosni dijabetes kod odlaslih (LADA), tip 2 dijabetesa koji se pojavljuje u mladosti (EOD), atipičan dijabetes mladih (YOAD), zreli dijabetes mladih (MODY), dijabetes povezan s nepravilnom prehranom, dijabetes u trudnoći, koronarna srčana bolest, ishemijski udar kapi, restenoza nakon angioplastije, periferna vaskularna bolest, intermitentna klaudikacija, miokardijalni infarkt (npr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, post-prandijalna lipemija, stanja oslabljenje tolerancije glukoze (IGT), stanja oslabljenjog trošenja glukoze u plazmi, metabolička acidoza, ketoza, artritis, debljina, osteoporoza, hipertenzija, kongestivno otkazivanje srca, lijeva ventrikularna hipertrofija, periferna arterijska bolest, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, katarakt, dijabetička nefropatija, glomeruloskleroza, kronično otkazivanje bubrega, dijabetička neuropatija, metabolički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronarna srčana bolest, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, miokardijalni infarkt, prolazni ishemijski napadi, udar kapi, vaskularna restenoza, hiperglikemija, hiperinzulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, inzulinska rezistencija, oslabljen metabolizam glukoze, stanja oslabljene tolerancije glukoze, stanja oslabljenog trošenja glukoze u plazmi, debljina, erektilna disfunkcija, poremećaji kože i veznog tkiva, ulceracija stopala i ulcerativni kolitis, endotelna disfunkcija i oslabljena vaskularna mekoća.
U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je tip I dijabetesa, tip II dijabeta, nedovoljna tolerancija glukoze, inzulinska rezistencija, hiperglikemija, hiper-lipidemija, hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je tip II dijabetesa. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je hiper-glikemija. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je hiperlipidemija. In nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je tip I dijabetesa. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je dislipidemija. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je sindrom X.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na postupak za proizvodnju farmaceutskog sastava koji sadrži mješavinu najmanje jednog spoja, kako je ovdje opisan, i farmaceutski prihvatljive nosač.
Ova prijava povezuje se na dvije US privremene patentne prijave serijskog broja 60/486,728 koja je podnesena 11. srpnja 2003.g. i 60/487,370 koja je podnesena 14. srpnja 2003.
Izumitelj zadržava pravo da isključi jedan ili više spojeva iz bilo koje izvedbe izuma. Izumitelj dodatno zadržava pravo da isključi bilo koju bolest, stanje ili poremećaj iz bilo koje izvedbe izuma.
Kratki opis slika
Slika 1A prikazuje RT-PCR analizu ekspresije RUP3 u ljudskom tkivu. Analizirana su ukupno dvadeset dva (22) ljudska tkiva.
Slika 1B prikazuje analizu cDNA Dot-Blot ekspresije RUP3 u ljudskim tkivima.
Slika 1C prikazuje analizu RUP3 pomoću RT-PCR s izoliranim ljudskim Langerhansovim otočićima pankreasa.
Slika 1D prikazuje analizu ekspresije RUP3 s cDNA štakora pomoću RT-PCR.
Slika 2A prikazuje poliklonska anti-RUP3 antitijela proizvedena u zečevima.
Slika 2B prikazuje ekspresiju RUP3 u β stanicama pankreasnih otočića koje proizvode inzulin.
Slika 3 prikazuje in vitro funktionalne aktivnosti RUP3.
Slika 4 prikazuje RUP3 RNA blot.
Opis izuma u pojedinostima
Definicije
Znanstvena literatura koja je nastala oko receptora sadrži prihvaćen broj pojmova koji se odnose na ligande koji imaju različite učinke na receptore. Zbog jasnoće i dosljednosti, u ovom patentnom dokumentu koriste se slijedeće definicije.
AGONISTI su jedinice koje stupaju u interakciju i aktiviraju receptor, kao što je RUP3 receptor i iniciraju fiziološke ili farmakološke reakcije karakteristične za taj receptor. Na primjer, kad jedinica aktivira intracelularnu reakciju nakon vezanja na receptor, ili pojačava GTP vezanje na membrane.
KRATICE AMINO KISELINA koje se ovje koriste navedene su u tablici 1:
Tablica 1
[image]
Pojam ANTAGONISTI znači jedinice koje se kompetitivno vežu na receptor na istom mjestu kao i agonisti (na primjer, endogeni ligand), ali oni ne aktiviraju intracelularnu reakciju iniciranu s aktivnim oblikom receptora, i time mogu inhibirati intracelularne reakcije izazvane s agonistima ili djelimičnim agonistima. Antagonisti ne umanjuju osnovnu intracelularnu reakciju u odsutnosti agonista ili djelomičnog agonista.
Kemijska skupina, jedinica ili radikal:
Pojam "C1-5-acil" označava C1-3-alkilni radikal povezan na karbonil, pri čemu je alkil definiran jednako kao što je ovdje opisano; neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na acetil, propionil, n-butanoil, izo-butanoil, sek-butanoil, t-butanoil (tj. pivaloil), pentanoil i slično.
Pojam "C1-5-aciloksi" označava acil radikalni povezan na kisikov atom pri čemu acil ima istu definiciju kao što je ovdje opisana; neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi, izo-butanoiloksi, sek-butanoiloksi, t-butanoiloksi i slično.
Pojam "C1-6-acilsulfonamid" odnosi se na C1-6-acil povezan izravno na dušik sulfonamida, pri čemu definicije za C1-6-acil i sulfonamid imaju isto značenje kao što je ovdje opisano, i C1-6-acilsulfonamid se može prikazati sa slijedećom formulom:
[image]
U nekim izvedbama predloženog izuma acilsulfonamid je C1-5-acilsulfonamid, u nekim izvedbama to je C1-4-acilsulfon-amid, u nekim izvedbama to je C1-3-acilsulfonamid i u nekim izvedbama to je C1-2-acilsulfonamid. Primjeri acilsulfonamida uključuju, ali nisu ograničeni samo na acetilsulfamoil [-S(=O)2NHC(=O)Me], propionilsulfamoil [-S(=O)2NHC(=O)Et], izobutirilsulfamoil, butirilsulfamoil, 2-metilbutiril-sulfamoil, 3-metil-butirilsulfamoil, 2,2-dimetil-propionil-sulfamoil, pentanoilsulfamoil, 2-metil-pentanoilsulfamoil, 3-metil-pentanoilsulfamoil, 4-metil-pentanoilsulfamoil i slično.
Pojam "C2-6-alkenil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljika pri čemu je prisutna najmanje jedna dvostruka veza ugljik-ugljik, u nekim izvedbama 2 do 4 ugljika, u nekim izvedbama 2 do 3 ugljika, i u nekim izvedbama ima 2 ugljika. Pojam "alkenil" uključuje obadva, E i Z, izomers. Osim toga, pojam "alkenil" uključuje di- i tri-alkenile. S tim u skladu, ako je prisutno više od jedne dvostruke veze, tada sve veze mogu biti E ili Z ili smjesa E i Z. Primjeri alkenila uključuju vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksanil, 2,4-heksadienil i slično.
Pojam "C1-4-alkoksi", kako se ovdje rabi, označava radikal alkil, definiran kao ovdje, povezan izravno na kisikov atom. Primjeri uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, t-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i slično.
Pojam "alkil" označava ravan ili razgranat ugljikov radikal koji sadrži 1 do 8 ugljika, u nekim izvedbama 1 do 7 ugljika, u nekim izvedbama 1 do 6 ugljika, u nekim izvedbama 1 do 3 ugljika, i nekim izvedbama 1 ili 2 ugljika. Primjeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni samo na metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izobutil, t-butil, pentil, izo-pentil, t-pentil, neo-pentil, 1-metilbutil [tj. -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutil [tj. -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-heksil i slično.
Pojam "C1-6- ili C1-4-alkilkarboksamido" ili "alkil-karboksamid" označava jednu C1-6- ili C1-4-alkilnu skupinu povezanu na dušik ili ugljik amidne skupine, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što se nalazi ovdje. Alkilkarboks-amid se može prikazati slijedećim formulama:
[image]
Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na N-metilkarboksamid, N-etilkarboksamid, N-n-propilkarboksamid, N-izo-propilkarboksamid, N-n-butilkarboksamid, N-sek-butil-karboksamid, N-izo-butilkarboksamid, N-t-butilkarboksamid i slično.
Pojam "C1-3-alkilen" odnosi se na C1-3-dvovalentnu ravnu ugljikovu skupinu. U nekim izvedbama C1-3-alkilen se odnosi, na primjer, na -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- i slično. U nekim izvedbama C1-3-alkilen se odnosi na -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- i slično, pri čemu se ti primjeri odnose općenito na "A".
Pojam "C1-4-alkilsulfinil" označava C1-4-alkilni radikal povezan na sulfoksidni radikal formule -S(O)-, pri čemu alkilni radikal ima istu definiciju kao što je ovdje opisana. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na metil-sulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, izo-propilsulfinil, n-butilsulfinil, sek-butilsulfinil, izo-butilsulfinil, t-butil i slično.
Pojam "C1-4-alkilsulfonamid" odnosi se na skupine
[image]
pri čemu C1-4-alkil ima istu definiciju kao što je ovdje opisana.
Pojam "C1-4-alkilsulfonil" označava C1-4-alkilni radikal povezan na sulfonski radikal formule -S(O)2-, pri čemu alkilni radikal ima istu definiciju kao što je ovdje opisana. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na metil-sulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izo-propilsulfonil, n-butilsulfonil, sek-butilsulfonil, izo-butil-sulfonil, t-butil i slično.
Pojam "C1-4-alkiltio" označava C1-4-alkilni radikal povezan na sulfid formule: -S-, pri čemu alkilni radikal ima istu definiciju kao što je ovdje opisana. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na metilsulfanil (tj. CH2S-), etil-sulfanil, n-propilsulfanil, izo-propilsulfanil, n-butil-sulfanil, sek-butilsulfanil, izo-butilsulfanil, t-butil i slično.
Pojam "C1-4-alkiltiokarboksamid" označava tioamid slijedećih formula:
[image]
pri čemu C1-4-alkil ima istu definiciju kao što je ovdje opisana.
Pojam "C1-4-alkiltioureil" označava skupinu formule:
-NC(S)N-, pri je jedan ili su obadva dušika supstituirana s jednakim ili različitim C1-4-alkilnim skupinama i alkil ima istu definiciju kao što je ovdje opisana. Primjeri alkiltio-ureila uključuju, ali nisu ograničeni samo na CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- i slično.
Pojam "C1-4-alkilureil" označava skupinu formule:
-NC(O)N-, pri čemu je jedan ili su obadva dušika supstituirana s jednakim ili različitim C1-4-alkilnim skupinama, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovdje opisana. Primjeri alkilureila uključuju, ali nisu ograničeni samo na CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- i slično.
Pojam "C2-6-alkinil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljika i najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik, neke izvedbe imaju 2 do 4 ugljika, neke izvedbe imaju 2 do 3 ugljika, i neke izvedbe imaju 2 ugljika. Primjeri alkinila uključuju, ali nisu ograničeni samo na etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i slično. Pojam "alkinil" uključuje di- i tri-ine.
Pojam "amino" označava skupinu -NH2.
Pojam "C1-4-alkilamino" označava alkilni radikal povezan na amino radikal, pri čemu alkilni radikal ima isto značenje kao što je ovdje opisano. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na metilamino, etilamino, npropilamino, izo-propilamino, n-butilamino, sek-butilamino, izo-butilamino, t-butilamino i slično. Neke izvedbe su "C1-2-alkilamino."
Pojam "aril" označava aromatski prstenasti radikal koji sadrži 6 do 10 ugljika u prstenu. Primjeri uključuju fenil i
naftil.
Pojam "arilalkil" definira C1-C4-alkilen, kao što je -CH2-, -CH2CH2- i slično, koji je dalje supstituiran s arilnom skupinom. Primjeri "arilalkila" uključuju benzil, fenetilen i slično.
Pojam "arilkarboksamido" označava jednu arilnu skupinu povezanu na dušik amidne skupine, pri čemu aril ima istu definiciju kao se može naći ovdje. Primjer je N-fenilkarboks-amid.
Pojam "arilureil" označava skupinu -NC(O)N- u kojoj je jedan od dušikovih atoma supstituiran s arilom.
Pojam "benzil" označava skupinu -CH2C6H5.
Pojam "karbamimidoil" se odnosi se na skupinu slijedeće kemijske formule:
[image]
i u nekim izvedbama je jedan ili su obadva vodika zamijenjena s drugom skupinom. Na primjer, jedan vodik se može zamijeniti s hidroksilnom skupinom, čime se dobije N-hidroksikarbamimidoilnu skupinu, ili jedan se vodik može zamijeniti s alkilnom skupinom, čime se dobije N-metil-karbamimidoil, N-etilkarbamimidoil, N-propilkarbamimidoil, N-butil-karbamimidoil i slično.
Pojam "karbo-C1-6-alkoksi" odnosi se na C1-6-alkil ester karboksilne kiseline, pri čemu alkil skupina je definirana kao ovdje. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na karbometoksi, karboetoksi, karbopropoksi, karboizopropoksi, karbobutoksi, karbo-sek-butoksi, karbo-izo-butoksi, karbo-t-butoksi, karbo-n-pentoksi, karbo-izo-pentoksi, karbo-t-pentoksi, karbo-neo-pentoksi, karbo-n-heksiloksi i slično.
Pojam "karboksamid" odnosi se na skupinu -CONH2.
Pojam "karboksi" ili "karboksil" označava skupinu -CO2H; on se također spominje i kao skupina karboksilne kiseline.
Pojam "cijano" označava skupinu -CN.
Pojam "C3-7-cikloalkenil" označava nearomatski prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljika u prsten i najmanje jednu dvostruku vezu; neke izvedbe imaju 3 do 5 ugljika; neke izvedbe imaju 3 do 4 ugljika. Primjeri uključuju ciklo-propenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentenil, ciklo-heksenil i slično.
Pojam "C3-7-cikloalkil" označava zasićen prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljika; neke izvedbe imaju 3 do 5 ugljika; neke izvedbe sadrže 3 do 4 ugljika. Primjeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopenil, cikloheksil, cikloheptil i slično.
Pojam "C3-6-cikloalkilen" odnosi se na dvovalentan ciklo-alkilni radikal, gdje je cikloalkil definiran kao ovdje, koji sadrži 3 do 6 ugljika; neke izvedbe sadrže 3 do 5 ugljika; neke izvedbe sadrže 3 do 4 ugljika. U nekim izvedbama, dvije vezne skupine su na istom ugljiku, na primjer:
[image] i [image]
U nekim izvedbama, dvije vezne skupine su na različitim ugljikovim atomima.
Pojam "C4-8-diacilamino" označava amino skupinu povezanu s dvije acilne skupine definirane kao ovdje, pri čemu acilne skupine mogu biti jednake ili različite, kao što je:
[image]
Primjeri C4-8-diacilamino skupina uključuju, ali nisu ograničeni samo na diacetilamino, dipropionilamino, acetil-propionilamino i slično.
Pojam "C2-6-dialkilamino" označava amino supstituiran s dva jednaka ili različita alkilna radikala, pri čemu je alkilni radikal definiran jednako kao što je ovdje opisano. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na dimetil-amino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metil-izopropilamino, etilpropilamino, etilizopropilamino, di-propilamino, propilizopropilamino i slično. Neke izvedbe su "C2-4-dialkilamino."
Pojam "C1-4-dialkilkarboksamido" ili "C1-4-dialkil-karboksamid" označava dva alkilna radikala koji su jednaki ili različiti, u povezani su na amidnu skupinu, pri čemu je alkil definiran jednako kao što je ovdje opisano. C1-4-dialkil-karboksamido se može predstaviti sa slijedećim skupinama:
[image]
pri čemu je C1-4- definiran jednako kao što je ovdje opisano. Primjeri dialkilkarboksamida uključuju, ali nisu ograničeni samo na N,N-dimetilkarboksamid, N-metil-N-etilkarboksamid, N,N-dietilkarboksamid, N-metil-N-izopropilkarboksamid i slično.
Pojam "C2-6-dialkilsulfonamid" odnosi se na jednu od slijedećih dolje prikazanih skupina:
[image]
pri čemu C1-3- ima istu definiciju kao što je ovdje opisano, na primjer, ali bez ograničenja samo na metil, etil, n-propil, izopropil i slično.
Pojam "C2-6-dialkiltiokarboksamido" ili "C2-6-dialkiltio-karboksamid" označava dva alkilna radikala koji su jednaki ili različiti, povezani na tioamidnu skupinu, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovdje opisano. C1-4-dialkil-tiokarboksamido se može predstaviti sa slijedećim skupinama:
[image]
Primjeri dialkiltiokarboksamida uključuju, ali nisu ograničeni samo na N,N-dimetiltiokarboksamid, N-metil-N-etil-tiokarboksamid i slično.
Pojam "C2-6-dialkilsulfonilamino" odnosi se na amino skupinu povezanu s dvije C1-3-alkilsulfonilne skupine kao što su ovdje definirane.
Pojam "etinilen" odnosi se na skupinu s trostrukom vezom ugljik-ugljik kao što je dolje predstavljena:
[image]
Pojam "formil" odnosi se na -CHO.
Pojam "gvanidin" odnosi se na skupinu slijedeće kemijske formule:
[image]
Pojam "C1-4-haloalkoksi" označava haloalkil, definiran kao ovdje, koji je izravno povezan na kisikov atom. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na difluormetoksi, trifluormetoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, pentafluoretoksi i slično.
Pojam "C1-4-haloalkil" označava C1-4-alkilnu skupinu, definiranu kao ovdje, pri čemu je alkil supstituiran s halogenim sve do potpune supstitucije i potpuno supstituirani C1-4-haloalkil može se predstaviti s formulom CnL2n+1, pri čemu L je halogen i "n" je 1, 2, 3 ili 4; ako je prisutno više od jednog halogenog, tada oni mogu biti jednaki ili različiti i odabrani su iz skupine koju čine F, Cl, Br i I, ponajprije F. Primjeri C1-4-haloalkilne skupine uključuju, ali nisu ograničeni samo na fluormetil, difluormetil, trifluormetil, klordifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, pentafluoretil i slično.
Pojam "C1-4-haloalkilkarboksamid" označava alkilkarboks-amidnu skupinu, definiranu kao ovdje, pri čemu je alkil supstituiran s jednim halogenim pa sve do potpune supstitucije predstavljene s formulom CnL2n+1, pri čemu L je halogen i "n" je 1, 2, 3 ili 4; ako je prisutno više od jednog halogenog, tada oni mogu biti jednaki ili različiti i odabrani su iz skupine koju čine F, Cl, Br i I, ponajprije F.
Pojam "C1-4-haloalkilsulfinil" označava haloalkilni radikal povezan na sulfoksidnu skupinu formule: -S(O)-, pri čemu haloalkilni radikal ima istu definiciju kao što je ovdje opisano. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na, trifluormetilsulfinil, 2,2,2-trifluoretilsulfinil, 2,2-di-fluoretilsulfinil i slično.
Pojam "C1-4-haloalkilsulfonil" označava haloalkilni radikal povezan na sulfonsku skupinu formule: -S(O)2-, pri čemu haloalkil ima istu definiciju kao što je ovdje opisano. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na trifluor-metilsulfonil, 2,2,2-trifluoretilsulfonil, 2,2-difluoretil-sulfonil i slično.
Pojam "C1-4-haloalkiltio" označava haloalkilni radikal izravno povezan na sumpor, pri čemu haloalkil ima isto značenje kao što je ovdje opisano. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na, trifluormetiltio (tj. CF3S-), 1,1-difluoretiltio, 2,2,2-trifluoretiltio i slično.
Pojam "halogen" ili "halo" označava skupinu fluora, klora, broma ili joda.
Pojam "C1-2-heteroalkilen" odnosi se na C1-2-alkilen povezan na heteroatom odabran između O, S, S(O), S(O)2 i NH. Neki tipični primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na, skupine slijedećih formula:
[image]
i slično.
Pojam "heteroaril" označava aromatski prstenasti sistem koji može biti jedan prsten, dva kondenzirana prstena ili tri kondenzirana prstena, pri čemu je najmanje jedan ugljik prstena zamijenjen s heteroatomom odabranim između O, S i N, pri čemu N može biti prema potrebi supstituiran s H, C1-4-acilom ili C1-4-alkilom. Primjeri heteroarilnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni samo na piridil, benzo-furanil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin, kinoksalin i slično. U nekim izvedbama, heteroarilni atom je O, S, NH, a primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na pirol, indol i slično. Drugi primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na one iz tablice 2a, tablice 4 i slično.
Pojam "heterocikl" označava nearomatski ugljikov prsten (tj. cikloalkil ili cikloalkenil definiran kao ovdje), pri čemu jedan, dva ili tri ugljika u prstenu su zamijenjena s heteroatomom odabran između O, S, N, pri čemu N može biti prema potrebi supstituiran s H, C1-4-acilom ili C1-4-alkilom, i ugljikovi atomi prstena su prema potrebi supstituirani s okso ili tiookso tvoreći tako karbonilnu ili tiokarbonilnu skupinu. Heterociklička skupina je 3-, 4-, 5-, 6-ili 7-člana koja sadrži prsten. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju, ali nisu ograničeni samo na aziridin-1-il, aziridin-2-il, azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, piperzin-1-il, piperzin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il, [1,3]-di-oksolan-2-il i slično. Dodatni primjeri heterocikličkih skupina su prikazani dolje u tablicama 2B, 2C, 2D, 2E, 2F i 2G.
Pojam "heterocikl-karbonil" označava heterocikličku skupinu, definiranu kao ovdje, izravno povezanu na ugljik karbonilne skupine (tj. C=O). U nekim izvedbama, dušik prstena heterocikličke skupine je povezan na karbonilnu skupinu tvoreći amid. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na
[image]
i slično.
U nekim izvedbama, ugljik iz prstena je povezan na karbonilnu skupinu tvoreći ketonsku skupinu. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na
[image]
[image]
i slično.
Pojam "heterocikl-oksi" odnosi se na heterocikličku skupinu definiranu kao ovdje, koja je izravno povezana na atom kisika. Primjeri uključuju slijedeće:
[image]
i slično.
Pojam "heterociklsulfonil" označava heterocikličku skupinu definiranu kao ovdje, s dušikom u prstenu, gdje je dušik iz prstena povezan izravno na skupinu SO2 tvoreći sulfonamid. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na
[image]
i slično.
Pojam "hidroksil" odnosi se na skupinu -OH.
Pojam "hidroksilamino" odnosi se na skupinu -NHOH.
Pojam "nitro" odnosi se na skupinu -NO2.
Pojam "C4-7-okso-cikloalkil" odnosi se na C4-7-ciklo-alkil, definiran kao ovdje, pri čemu jedan ugljik iz prstena je zamijenjen s karbonilom. Primjeri C4-7-okso-cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na 2-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklopentil, 4-okso-cikloheksil i slično i predstavljaju ih slijedeće strukture:
[image] i [image]
Pojam "perfluoralkil" označava skupinu formule -CnF2n+1; rečeno drugačije, perfluoralkil je alkil definiran kao ovdje, pri čemu je alkil potpuno supstituiran s atomima fluora i stoga se smatra podskupinom haloalkila. Primjeri perfluor-alkila uključuju CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 i slično.
Pojam "fenoksi" odnosi se na skupinu C6H5O-.
Pojam "fenil" odnosi se na skupinu C6H5-.
Pojam "fosfonooksi" odnosi se na skupinu slijedeće kemijske strukture:
[image]
Pojam "sulfonamid" odnosi se na skupinu -SO2NH2.
Pojam "sulfonska kiselina" odnosi se na skupinu -SO3H.
Pojam "tetrazolil" odnosi se na peteročlani heteroaril slijedećih formula:
[image]
U nekim izvedbama, tetrazolilna skupina je dalje supstituirana na položaju 1 ili položaju 5 sa skupinom odabranom iz niza koji čine C1-3-alkil, C1-3-haloalkil i C1-3-alkoksi.
P
ojam "tiol" označava skupinu -SH.
KODON znači skupinu od tri nukleotida (ili ekvivalenta nukleotida) koja općenito obuhvaća nukleozid (adenozin (A), gvanozin (G), citidin (C), uridin (U) i timidin (T)) povezan na fosfatnu skupinu i koja, kad je translatirana, kodira amino kiselinu.
SASTAV znači materijal koji sadrži najmanje dva spoja ili dvije komponente; na primjer, i bez ograničenja, farmaceutski sastav je sastav koji sadrži spoj predloženog izuma i farmaceutski prihvatljiv nosač.
DODIR ili U DODIRU znači dovođenje navedenih skupina zajedno, u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Tako, "u dodiru" RUP3 receptora sa spojem izuma uključuje davanje spoja predloženog izuma pojedincu, ponajprije čovjeku, koji ima RUP3 receptor, kao također, na primjer, uvođenje spoja izuma u uzorak koji sadrži staničan ili više pročišćen pripravak koji sadrži RUP3 receptor.
KOJEM JE POTREBNA PROFILKSA ILI LIJEČENJE, kako se ovdje rabi, odnosi se na procjenu njegovatelja (npr. liječnika, sestre, sestre u praksi, itd. u slučaju čovjeka; veterinara u slučaju životinja, uključiv i obične sisavce koji nisu ljudi) da je pojedincu ili životinji potrebna ili će biti korisna profilaksa ili liječenje. Ta procjena je učinjana na osnovi više faktora koji spadaju u okvir stručnog znanja njegovatelja, ali koja uključuju znanje da je pojedinac ili da je životinja bolesna ili da će biti bolesna i to kao posljedica bolesti, stanja ili poremećaja koji se može liječiti sa spojevima izuma. Općenito, "kojem je potrebna profilaksa" odnosi se na procjenu njegovatelja da će pojedinac biti bolestan. U tom smislu, spojevi izuma se upotrebljavaju u na zaštitan ili preventivan način. Međutim, "kojem je potrebno liječenje" odnosi se na procjenu njegovatelja da je pojedinac već bolestan, i zbog toga se spojevi predloženog izuma upotrebljavaju za uklanjanje, inhibiciju ili za ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja.
POJEDINAC, kako se ovdje rabi, odnosi se na svako biće, uključiv sisavce, ponajprije miševe, štakore, druge glodavce, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, i uglavnom ponajprije ljude.
INHIBIRATI ili INHIBICIJA, u odnosu na pojam "odgovor" znači da odgovor je smanjenje ili prevencija u prisutnosti spoja za razliku prema odsutnosti spoja.
INVERZNI AGONISTI su skupine koje vežu endogeni oblik receptora ili konstitutivno aktivirani oblik receptora, i koji inhibiraju osnovnu intracelularnu reakciju izazvanu s aktivnim oblikom receptora ispod normalne osnovne razine aktivnosti koja se opaža u odsutnosti agonista ili djelomičnog agonista, ili smanjenje GTP-a koji se veže na membrane. Ponajprije, osnovnu intracelularnu reakciju se inhibira u prisutnosti inverznog agonista za najmanje 30%, još bolje za najmanje 50%, i ponajbolje za najmanje 75% u usporedbi s osnovnom reakcijom u odsutnosti inverznog agonista.
LIGAND znači endogenu, prirodno nastalu molekulu specifičnu za endogeni, prirodno nastali receptor.
Kako se ovdje rabi, pojmovi MODULIRATI ili MODULACIJA znače porast ili smanjenje količine, kvalitete, odgovora ili učinka posebne aktivnosti, funkcije ili molekule.
FARMACEUTSKI SASTAV znači sastav koji sadrži najmanje jedan aktivan sastojak, pri čemu je sastav odgovoran za istraživanje specifičnog, učinkovitog ishoda u sisavcu (na primjer, bez ograničenja, u čovjeku). Prosječan stručnjak će razumjeri i procijeniti tehnike prikladne za utvrđivanje da li aktivan sastojak ima željeni učinkovit ishod na temelju potreba stručnjaka.
TERAPEUTSKI UČINKOVITA KOLIČINA, kako se ovdje rabi, odnosi se na količinu aktivnog spoja ili farmaceutskog sredstva koje pokazuje biološku ili medicinsku reakciju u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čovjeku, i koju istraživač, veterinar, liječnik ili drugi kliničar traži, koja uključuje jedno ili više od slijedećeg:
(1) prevenciju bolesti; na primjer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja u pojedincu koji može biti sklon bolesti, stanju ili poremećaju, ali još nije doživio ili ne pokazuje patologiju ili simptome bolesti,
(2) inhibiciju bolesti; na primjer, inhibiciju bolesti, stanja ili poremećaja u pojedincu koji je doživio ili pokazao patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljnjeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), i
(3) ublažavanje bolesti; na primjer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja u pojedincu koji je doživio ili pokazao patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. poništenje patologije i/ili simptomatologije).
Spojevi predloženog izuma:
Jedan oblik predloženog izuma obuhvaća trisupstituirane arilne i heteroarilne derivate formule (I):
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili N-okside; pri čemu Ar1, V1, V2, W, Q, X, Y, Z, A, B, D, E, --- i R1 imaju iste definicije kao što je ovdje opisano, gore i dolje.
Neke izvedbe predloženog izuma obuhvaćaju trisupstituirane arilne i heteroarilne derivate formule (I) pri čemu:
A i B su međusobno neovisno C1-3-alkilen prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-haloalkil i halogen;
D je N-R2;
E je N, C ili CR4;
--- je jednostruka veza ako B je N ili CR4, ili dvostruka veza ako E je C;
V1 je veza;
V2 je odabran iz skupine koju čine C1-3-alkilen prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-haloalkil i halogen; ili V2 je veza;
W je NR5, O, S, S(O) ili S(O)2; ili W je odsutan;
Q je NR6, O, S, S(O) ili S(O)2;
X je N ili CR7;
Y je N ili CR8;
Z je odabran iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-acil-oksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-dialkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C4-8-diacilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-di-alkilsulfonamid, C2-6-dialkilsulfonilamino, formil, C1-4-halo-alkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilkarboksamid, C1-4-halo-alkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, halogen, aril, heterocikl, heteroaril, hidroksil, hidroksil-amino, nitro i tetrazolil, pri čemu C1-8-alkil je prema potrebi supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 skupine odabrane iz niza koji čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-4-alkil-karboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-dialkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, formil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-halo-alkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
Z je skupina formule (A):
[image]
u kojoj:
R9 je H, C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil; i
R10 je H, nitro ili nitril;
Ar1 je fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; gdje R11 je odabran iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkil-ureil, amino, arilsulfonil, karbo-C16-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboksamid, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, hetero-cikl, heterociklicsulfonil, heteroaril, hidroksil, nitro, C4-7-okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid i sulfonska kiselina, i pri čemu C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilsulfonamid, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-3-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkil-ureil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano,C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboksamid, halogen,C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, heteroaril, heterocikl, hidroksil, nitro i fenil; ili
R11 je skupina formule (B):
[image]
u kojoj:
"p" i "r" su međusobno neovisno 0, 1, 2 ili 3; i
R16 je H, C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-8-alkil, C1-4-alkil-karboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i pri čemu heteroaril ili fenil je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, C2-6-alkinil, C2-8-dialkil-amino, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil;
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboksamid, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dvije susjedne skupine odabrane između R12, R13, R14 i R15 tvore 5-, 6- ili 7-člani cikloalkilnu, ciklo-alkenilnu ili heterocikličku skupinu s Ar1, pri čemu 5-, 6- ili 7-člana skupina je prema potrebi supstituirana s halogenim;
R1, R7 i R8 su međusobno neovisno H;
R2 je odabran iz skupine koju čine H, C1-8-alkil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; i pri čemu C1-8-alkil, aril ili heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-ciklo-alkil, C3-6-cikloalkil-C1-3-heteroalkilen, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-di-alkiltiokarboksamid, C2-6-di-alkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2 je -Ar2-Ar3, pri čemu Ar2 i Ar3 su međusobno neovisno aril ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine H, C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, amino, C1-4-alkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili
R2 je skupina formule (C):
[image]
u kojoj:
R17 je H, C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, heteroaril ili OR19; i R18 je F, Cl, Br, CN ili NR20R21; gdje R19 je H, C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil, i R20 i R21 su međusobno neovisno H, C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, aril ili heteroaril; ili
R2 je skupina formule (D):
[image]
u kojoj:
G je:
C(O), C(O)NR23, C(O)O, C(S), C(S)NR23, C(S)O, CR23R24 ili S(O)2, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-tiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-akiltioureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; i
svaki od R4, R5 i R6 je međusobno neovisno H, ili C1-8-alkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate ili solvate.
Ocijenit će se da određene značajke izuma, koje su zbog jasnoće opisane u smislu odvojenih izvedbi, mogu također biti predviđene i u kombinaciji kao jedna izvedba. Obrnuto, razne značajke izuma, koje su zbog sažetosti opisane u smislu jedne izvedbe, mogu također biti predviđene odvojeno ili u bilo kojoj prikladnoj podkombinaciji.
Kako se ovdje rabi, "supstituiran" znači da je najmanje jedan vodikov atom kemijske skupine zamijenjen sa supstituentom koji nije vodik ili sa skupinom, pri čemu supstituent koji nije vodik ili skupina može biti monovalentna ili dvovalentna. Ako je supstituent ili ako skupina je dvovalentna, tada se podrazumijeva da je ta skupina dalje supstituirana s drugim supstituentom ili skupinom. Kad je ovdje kemijska skupina "supstituirana", ona može biti supstituirana do potpune valancije; na primjer, metilna skupina može biti supstituirana s 1, 2, ili 3 supstituenta, metilenska skupina može biti supstituirana s 1 ili 2 supstituenta, fenilna skupina može biti supstituirana s 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta, naftilna skupina može biti supstituirana s 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 supstituenata i slično. Također, "supstituiran s jednim ili više supstituenata" odnosi se na supstituciju skupine s jednim supstituentom pa sve do ukupnog broja supstituenata koje skupina može fizički dopustiti. Nadalje, ako je skupina supstituirana s više nego jednom skupinom, one mogu biti jednake ili različite.
Podrazumijeva se i procjenjuje da spojevi formule (I) mogu imati jedno ili više središta kiralnosti, i stoga mogu postojati kao enantiomeri i/ili diastereomeri. Podrazumijeva se da se izum proteže na NJIH i da obuhvaća sve takove enantiomere, diastereomere i njihove smjese, uključiv, ali ne ograničavajući se samo na racemate. S tim u skladu, neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) i formula upotrijebljenih u ovom opisu koji su R enantiomeri. Nadalje, neke izvedbe predloženog izuma se odnose na spojeve formule (I) i formula upotrijebljenih u ovom opisu koji su S enantiomeri. U primjerima gdje postoji više od jednog kiralnog središta, u nekim izvedbama predloženog izuma uključeni su spojevi koji su RS ili SR enantiomeri. U daljnjim izvedbama, spojevi predloženog izuma su RR ili SS enantiomeri. Podrazumijeva se da spojevi formule (I) i formula upotrijebljenih u ovom opisu predstavljaju sve pojedinačne enantiomere i njihove smjese, ako nije navedeno i prikazano drugačije.
Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, disupstituirani cikloalkil (tj. 1,4-cikloheksilna skupina) i slično mogu također biti prisutni u ovdje opisanim spojevima, i svi takovi stabilni izomeri se smatraju obuhvaćeni predloženim izumom. Opisani su cis i trans geometrijski izomeri spojeva predloženog izuma i mogu se izolirati kao smjesa izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
Spojevi izuma mogu također uključiti tautomerne oblike, kao što su keto-enolni tautomeri i slično. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili mogu biti prostorno zapriječeni u jednom obliku s odgovarajućom supstitucijom. Podrazumijeva se da su razni tautomerni oblici u opsegu smisla spojeva predloženog izuma.
Spojevi izuma mogu također uključiti sve izotope atoma koji se pojavljuju u intermedijatima i/ili u krajnjim spojevima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primjer, izotopi vodika uključuju deuterij i tricij.
U nekim izvedbama, X i Y su međusobno neovisno N ili CH, pod uvjetom da, ako X ili Y predstavlja CH, tada drugi predstavlja N.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj W je NR5. U nekim izvedbama R5 je H.
U nekim izvedbama W je NH.
U nekim izvedbama spojevi predloženog izum mogu se prikazati formulom (Ia) kako je dolje prikazano:
[image]
u kojoj svaka varijabla u formuli (Ia) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, gore i dolje. U nekim izvedbama, V1 je veza. Također, u daljnjim izvedbama, obadva, V1 i V2 su veze.
U nekim izvedbama W je O.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj W je O i mogu se prikazati formulom (Ic) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (Ic) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, gore i dolje. Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (Ic) u kojoj V1 je odsutan. U nekim izvedbama, Q je atom kisika. Također u daljnim izvedbama, Q je atom kisika i obadva, V1 i V2 su veze.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj W je S, S(O) ili S(O)2.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj W je odsutan.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Q je NR6.
U nekim izvedbama R6 je H.
U nekim izvedbama R6 je C1-8-alkil.
U neke izvedbama R6 je odabran iz skupine koju čine metil, etil, izopropil i n-propil.
U nekim izvedbama R6 je izopropil.
U nekim izvedbama R6 je C3-7-cikloalkil.
U nekim izvedbama R6 je odabran iz skupine koju čine ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
U nekim izvedbama R6 je ciklopropil.
U nekim izvedbama Q je NH.
U nekim izvedbama R6 je ciklopropilmetil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Q je NH i mogu se predstaviti s formulom (Ie) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (Ie) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, gore i dolje. U nekim izvedbama V2 je veza.
U nekim izvedbama Q je O.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Q je O (tj. kisikov atom) i mogu se predstaviti s formulom (Ig) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka variabla u formuli (Ig) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, gore i dolje. U nekim izvedbama V2 je veza. U nekim izvedbama V2 je -CH2-. Također, u daljnjim izvedbama, V2 je -CH2CH2-.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Q je S, S(O) ili S(O)2.
U nekim izvedbama Q je S.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj V1 je veza.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj V2 je veza.
U nekim izvedbama, obadva, V1 i V2 su veza.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj V2 je -CH2-.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj V2 je -CH2CH2-.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj A i B su neovisno C1-2-alkilen prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-haloalkil i halogen.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj obadva, A i B su C1-2-alkilenske skupine i pri čemu su A i B prema potrebi supstituirani s 1 do 2 metilne skupine.
U nekim izvedbama, obadva, A i B su -CH2-. U nekim izvedbama, spojevi predloženog izuma mogu se predstaviti s formulom (Ik) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (Ik) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, gore i dolje.
U nekim izvedbama, obadva, A i B su -CH2-, a E je CH.
U nekim izvedbama, obadva, A i B su -CH2-, E je CH, i D je N-R2.
U nekim izvedbama A je -CH2CH2-, a B je -CH2-.
U nekim izvedbama A je -CH2CH2-, a B je -CH2-, i E je CH.
U nekim izvedbama A je -CH2CH2-, B je-CH2-, E je CH i D je N-R2.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj A je C1-alkilenska skupina, a B je C2-alkilenska skupina, pri čemu A je prema potrebi supstituiran s 1 do 2 metilne skupine i B je prema potrebi supstituiran s 1 do 4 metilne skupine.
U nekim izvedbama spojevi predloženog izuma mogu se predstaviti s formulama (Im) i (In), kako je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formulama (Im) i (In) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, gore i dolje. U nekim izvedbama A je -CH2- i B je -CH2CH2-. U daljnjim izvedbama A je -CH2-, B je -CH2CH2- i V2 je -CH2- ili -CH2CH2-.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj A je C1-alkilenska skupina i B je C3-alkilenska skupina, pri čemu A je prema potrebi supstituiran s 1 do 2 metilne skupine i B je prema potrebi supstituiran s 1 do 4 metilne skupine. U nekim izvedbama, A je -CH2- ili -CH- i B je -CH2CH2CH2- i mogu se predstaviti s formulama (Ip) i (Iq) kako je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formulama (Ip) i (Iq) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, gore i dolje.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj A je C2-alkilenska skupina i B je C1-alkilenska skupina, pri čemu A je prema potrebi supstituiran s 1 do 4 metilne skupine i B je prema potrebi supstituiran s 1 do 2 metilne skupine. U nekim izvedbama, A je -CHCH2- i B je -CH2-; te izvedbe se mogu predstaviti s formulom (It) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (It) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, gore i dolje.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj A je CH2 i B je -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CF3)-ili-CH(CF3)CH2-. U nekim izvedbama, spojevi izuma su predstavljeni s formulama (Iv), (Iw) i (Ix) kao što je dolje prikazano:
[image]
[image]
pri čemu svaka varijabla u formulama (Iv), (Iw) i (Ix) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra. U nekim izvedbama D je N-R2. U daljnjim izvedbama D je N-R2, pri čemu R2 je predstavljen s formulom (D). Također, u daljnjim izvedbama, D je N-R2, pri čemu R2 je -C(O)OC1-8-alkil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) pri čemu A je C3-alkilenska skupina i B je C1- alkilenska skupina, pri čemu A je prema potrebi supstituiran s 1 do 4 metilne skupine i B je prema potrebi supstituiran s 1 do 2 metilne skupine. U nekim izvedbama, A je -CHCH2CH2- i B je -CH2- i prikazuje ih formula (IIa) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIa) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra.
U nekim izvedbama, obadva, A i B su -CH2CH2-.
U nekim izvedbama, obadva, A i B su -CH2CH2- i E je CH.
U nekim izvedbama, obadva, A i B su -CH2CH2-, E je CH, i D je N-R2.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj obadva, A i B su C2-alkilenske skupine, pri čemu A i B su prema potrebi supstituirani s 1 do 4 metilne skupine.
U nekim izvedbama, A je -CH2CH2- ili -CHCH2- i B je -CH2CH2-. U nekim izvedbama, spojevi predloženog izuma mogu se predstaviti s formulama (IIc) i (IId) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formulama (IIc) i (IId) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra. U nekim izvedbama, A i B su oba -CH2CH2-, D je N-R2, i E je CR4; te se izvedbe mogu predstaviti s formulom (IIf) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIf) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra. U nekim izvedbama spojevi imaju formulu (IIf) i R4 je H. U daljnjoj izvedbi, V2 je veza. Također, u daljnjim izvedbama, V2 is -CH2- ili -CH2CH2-.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj A je C2-alkilenska skupina i B je C3-alkilenska skupina, pri čemu A i B su prema potrebi supstituirani s 1 do 4 metilne skupine. U nekim izvedbama A je -CH2CH2- ili -CHCH2-, a B je -CH2CH2CH2- i mogu se predstaviti s formulama (IIh) i (IIi) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formulama (IIh) i (IIi) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I), u kojoj A je C3-alkilenska skupina i B je C2-alkilenska skupina, pri čemu A i B su prema potrebi supstituirani s 1 do 4 metilne skupine. U nekim izvedbama A je -CHCH2CH2- i B je -CH2CH2-; te se izvedbe mogu predstaviti s formulom (IIk) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIk) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj obadva, A i B su C3-alkilenska skupina, pri čemu A i B su prema potrebi supstituirani s 1 do 4 metilne skupine. U nekim izvedbama A je -CH2CH2CH2- ili -CHCH2CH2- i B je -CH2CH2CH2- i predstavljeni su formulama (IIm) i (IIn) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formulama (IIm) i (IIn) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj --- je jednostruka veza.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj E je dušikov atom (tj. N).
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj E je CR4. U nekim izvedbama R4 je H i može se predstaviti s formulom (IIp) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIp) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra. U daljnim izvedbama,
V2 je veza i prikazuje ih formula (IIr):
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIr) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra. U nekim izvedbama, spojevi predloženog izum imaju formulu (IIr) i Q je NH. U nekim izvedbama, spojevi imaju formulu (IIr) i Q je O (tj. kisikov atom).
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj --- je dvostruka veza. Podrazumijeva se da ako --- predstavlja dvostruku vezu, tada E predstavlja C (tj. ugljikov atom), a ne N (tj. dušikov atom).
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj V2 je CH2 ili CH2CH2 skupina.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj V1 je veza i V2 je CH1 ili CH2CH2 skupina.
Jedan razred ovdje spomenutih skupina je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatskom prstenu i prikazuju ih slijedeće formule:
Tablica 2a
[image]
[image] i [image]
pri čemu 5-člani heteroaril je povezan na bilo koje raspoloživo mjesto u prstenu, na primjer, imidazolilni prsten se može povezati na jedan dušik prstena (tj. skupina imidazol-1-il) ili na jedan ugljik prstena (tj. skupina imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imiadazol-5-il).
Jedan razred ovdje spomenutih skupina su heterocikličke skupine koje prikazuju, na primjer, formule u tablici 2B:
TABLICA 2B
[image]
Porazumijeva se da svaka heterociklička skupina prikazana u TABLICAMA 2B do 2E mže biti povezana na svaki ugljikov ili dušikov atom prstena ukoliko je to moguće prema dotičnoj formuli, ako nije navedeno drugačije. Na primjer, 2,5-dioksoimidazolidinilna skupina može biti povezana na ugljik prstena ili na dva dušikova atoma prstena, čime se dobiju slijedeće formule:
[image]
Jedan razred ovdje spomenutih skupina su heterocikličke skupine koje prikazuju, na primjer, formule u TABLICI 2C.
TABLICA 2C
[image]
Jedan razred ovdje spomenutih skupina su heterocikličke skupine koje prikazuju, na primjer, formule u TABLICI 2D.
TABLICA 2D
[image]
Jedan razred ovdje spomenutih skupina su heterocikličke skupine koje prikazuju, na primjer, formule u TABLICI 2E.
TABLICA 2E
[image]
Jedan razred ovdje spomenutih skupina su heterocikličke skupine koje prikazuju, na primjer, formule u TABLICI 2F, pri čemu C1-6-alkilne skupine na dotičnim dušikovim atomima prstena mogu biti jednake ili različite.
TABLICA 2F
[image]
Jedan razred ovdje spomenutih skupina su heterocikličke skupine koje prikazuju, na primjer, formule u TABLICI 2G, pri čemu C1-6-alkilne skupine na dotičnim dušikovim atomima prstena mogu biti jednake ili različite.
TABLICA 2G
[image]
Jedan razred ovdje spomenutih skupina su heterocikličke skupine koje sadrže 5 atoma u aromatskom prstenu i prikazuju ih slijedeće formule iz TABLICE 3.
TABLICA 3
[image]
pri čemu 5-člani heteroaril je povezan na bilo koji položaj u prstenu, na primjer, imidazolilni prsten može biti povezan na jedan dušik iz prstena (tj. skupina imidazol-1-il) ili na jedan ugljik prstena (tj. skupina imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imiadazol-5-il) i Ar3 je povezan na bilo koji preostali dostupan atom prstena.
Jedan razred ovdje spomenutih skupina je 6-člani heteroaril, na primjer 6-člani heteroarili prikazani u TABLICI 4:
TABLICA 4
[image]
pri čemu heteroarilna skupina je povezana na bilo koji ugljik prstena.
U svim izvedbama D je N-R2.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve u kojima D je N-R2 i prikazuje ih formula (IIv):
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIv) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra.
U nekim izvedbama, R2 je C1-8-alkil, aril ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-tiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-3-heteroalkilen, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltio-karboksamid, C2-6-dialkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-halo-alkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim izvedbama R2 je piridil. U nekim izvedbama R2 je 2-piridil. U nekim izvedbama R2 je odabran iz skupine koju čine CH2CH2C(CH3)3, CH2CH2CH(CH3)2 i CH2(CH2)4CH3. U nekim izvedbama R2 je odabran iz skupine koju čine CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3 i CH2(CH2)3CH3. U nekim izvedbama R2 je odabran iz skupine koju čine CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH42CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2OH, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH. U nekim izvedbama R2 je odabran iz skupine koju čine CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(O)CH3, CH2S(O)CH2CH3, CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2S(O)CH (CH3)2, CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH2CH3, CH2CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)CH(CH3)2, CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2S(O)2CH3, CH2S(O)2CH2CH3, CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2S(O)2CH (CH3)2, CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2 i CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3. U nekim izvedbama R2 je CH2-ciklopropil. U nekim izvedbama R2 je odabran iz skupine koju čine CH2OCH2-ciklopropil, CH2OCH2-ciklobutil, CH2OCH2-ciklopentil, CH2OCH2-cikloheksil, CH2OCH2CH2-ciklo-propil, CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2OCH2CH2-ciklopentil, CH2OCH2CH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2-ciklopentil, CH2CH2OCH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2CH2-ciklobutil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopentil i CH2CH2OCH2CH2-cikloheksil. U nekim izvedbama R2 je odabran iz skupine koju čine 1,2,4-oksa-diazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-triazol-5-il i 1,2,4-triazol-1-il, 3-metil-1,2,4-oksa-diazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-triazol-5-il, 3-etil-1,2,4-triazol-5-il, 3-metil-1,2,4-tri-azol-1-il, 3-etil-1,2,4-triazol-1-il, 5-metil-1,2,4-triazol-1-il i 5-etil-1,2,4-triazol-1-il.
U nekim izvedbama spojevi imaju formulu (IIv) i R2 je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatskom prstenu i odabran je iz skupine prikazane u tablici 2A. U nekim izvedbama R2 je 5-člani heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkil-karboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C3-6-ciklo-alkil-C1-3-heteroalkilen, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksil-amino i nitro. U nekim izvedbama R2 je heteroaril odabran iz skupine koju prikazuje TABLICA 2A, ali nije ograničen samo na nju. U nekim izvedbama R2 je 5-člani heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupina koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil-C1-3-heteroalkilen, C2-8 dialkilamino, C1-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkil-tioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-halo-alkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim izvedbama R2 je hetero-ciklička skupina odabrana između skupina prikazanih u tablicama 2B do 2G.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (IIv) i R2 je -Ar2-Ar3, pri čemu Ar2 i Ar3 su neovisno aril ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabrana iz skupine koju čine H, C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboks-amid, C214 haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, hidroksil i nitro. U nekim izvedbama Ar2 je heteroaril koji sadrži 5 atoma u aromatskom prstenu i odabran je iz skupine prikazane u tablici 3. U nekim izvedbama Ar2 je heteroaril i Ar3 je fenil. U nekim izvedbama, Ar2 je fenil i Ar3 je heteroaril (kao što je heteroaril odabran iz tablice 2A ili tablice 4, supra). U nekim izvedbama, heteroaril i fenil su prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine H, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkil-karboksamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, hidroksil i nitro.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj D je N-R2. U nekim izvedbama R2 ima formulu (C):
[image]
u kojoj:
R17 je C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil; i R18 je F, Cl, Br ili CN. U nekim izvedbama R17 je C1-8-alkil i R18 je F, Cl ili CN.
U nekim izvedbama R2 je odabran iz skupina koju čine metoksikarbonil, etoksikarbonil, izo-propoksikarbonil, n-propoksikarbonil, n-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, izo-butoksikarbonil i n-pentiloksikarbonil. U nekim izvedbama R2 je izo-propoksikarbonil ili terc-butoksi-karbonil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj D je N-R2. U nekim izvedbama R2 ima formulu (D):
[image]
u kojoj:
G je C(O), C(O)NR23, C(O)O, C(S), C(S)NR23, C(S)O, CR23R24 ili S(O)2; gdje su R23 i R24 neovisno H ili C1-8-alkil; i R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltio-karboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj D je N-R2. U nekim izvedbama R2 ima formulu (D) i R22 je C1-8-alkil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4- alkiltio, karboksamid, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim izvedbama, D je N-R2 gdje R2 ima formulu (D) (tj. -G-R22) i -G-R22 je odabran iz skupine koju čine C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)C(CH3)3, C(O)CH2C(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH3)CH2CH3, C(O)NH(CH2CH3)2, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 i CO2CH2(CH2)2CH3.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj D je N-R22. U nekim izvedbama, R2 ima formulu (D) i R22 je fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkil-tio, karboksamid, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, halogen i hidroksil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj D je N-R2. U nekim izvedbama R2 ima formulu (D) i R22 je heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupina koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkil-tio, karboksamid, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim izvedbama R22 je odabran iz skupine koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim izvedbama R22 je piridinil.
U nekim izvedbama, R2 je skupina formule (D):
[image]
u kojoj:
G je –CR3R4C(O)-, -C(O)-,-CR3R4C(O)NR3-, -C(O)NR3-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR3-, -C(S)O-, -CR3R4-, -S(O)2- ili veza; pri čemu R3 i R4 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je H, C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltio-karboksamid, C2-6-dialkilsulfonamid, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-, haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkiltio, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltio-karboksamid, C1-4-alkilsulfon-amid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkil-amino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkil-sulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim izvedbama formula (D) je -C(O)OR22.
U nekim izvedbama formula (D) je -C(O)R22.
U nekim izvedbama formula (D) je -CR23R24-R22.
U nekim izvedbama formula (D) je -R22 (tj. -G- je veza).
U nekim izvedbama formula (D) je -S(O)2R22.
U nekim izvedbama formula (D) je -CR23R24C(O)R22.
U nekim izvedbama formula (D) je -CR23R24C(O)NR25R22.
U nekim izvedbama R2 je -C(O)OR22 i R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
U nekim izvedbama R2 je -C(O)OR22 i R22 je C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, cijano, C3-7-ciklo-alkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina.
U nekim izvedbama, R2 je -C(O)OR22 i R22 je C1-8-alkil, ili C3-7-cikloalkil, pri čemu spomenuti C3-7-cikloalkil je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, karboksi, C2-8-dialkilamino i halogen.
U nekim izvedbama R2 je -C(O)OR22 i R22 je C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil.
U nekim izvedbama R2 je -C(O)R22 i R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril, ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
U nekim izvedbama R2 je -C(O)R22 i R22 je C1-8-alkil, heteroaril ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine H, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, amino, karboksi, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu spomenuti C1-7-alkil i fenoksi su prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupina koju čine amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
U nekim izvedbama R2 je -CH2R22 ili -R22 i R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, hetero-cikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
U nekim izvedbama R2 je -CH2R22 ili -R22, i R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil ili heteroaril i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil i hidroksil.
R2 je -S(O)2R22 i R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
U nekim izvedbama R2 je -S(O)2R22 i R22 je C1-8-alkil, ili heteroaril i spomenuti heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 C1-7-alkila.
U nekim izvedbama R2 je -CR23R24C(O)R22 i pri čemu R23 i R24 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
U nekim izvedbama R2 je -CR23R24C(O)R22, pri čemu R23 i R23 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i R22 je fenil, heteroaril ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilsulfonil, cijano, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril i fenil.
R2 je -CR23R24C(O)NR25R22, pri čemu R23, R24 i R25 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-halo-alkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine amino, C1-4-halo-alkoksi i heterocikl.
U nekim izvedbama R2 je -CH2C(O)NHR22, pri čemu R22 je fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-haloalkil i halogen.
U nekim izvedbama, A i B su obadva -CH2CH2-, D je NR2, E je CR4, --- je jednostruka veza i V1 i V2 su obadva jednostruke veze; ta se izvedba može predstaviti s formulom (IIx) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIx) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra. U nekim izvedbama spojevi imaju formulu (IIx) i W je NR5. U nekim izvedbama R5 je H. U nekim izvedbama Z je cijano. U daljnjim izvedbama Q je NR6, O, S, S(O) ili S(O)2. Također, u daljnjim izvedbama, Q je NH ili O.
U nekim izvedbama, spojevi predloženog izum imaju formulu (IIx) u kojoj R2 ima formulu (D); te se izvedbe mogu predstaviti s formulom (IIy) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIy) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra. U nekim izvedbama G je C(O), C(O)NR3, C(O)O, C(S), C(S)NR3, C(S)O, CR3R4 ili S(O)2. U nekim izvedbama G je C(O) i može se predstaviti s formulom (IIz) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIz) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra. U nekim izvedbama G je C(O)O i može se predstaviti s formulom (IIIa) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIIa) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra.
U nekim izvedbama spojevi imaju formule (IIz) ili (IIIa) i R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-tiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim izvedbama spojevi imaju formule (IIz) ili (IIIa) i R22 je C1-8-alkil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkil-karboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8-dialkil-amino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim izvedbama spojevi imaju formule (IIz) ili (IIIa) i R22 je fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkil-karboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil,C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8-dialkil-amino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim izvedbama fenil je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karboksamid, karboksi, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-halo-alkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio i halogen. U nekim izvedbama, fenil je supstituiran s 1 to 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-4-alkilsulfonil, C1-4-haloalkilsulfonil i halogen.
U nekim izvedbama spojevi imaju formule (IIz) ili (IIIa) i R22 je heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkil-karboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfon-amid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano,C3-6-cyloalkil, C2-8-dialkil-amino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim izvedbama heteroaril je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karboksamid, karboksi, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-halo-alkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio i halogen. U nekim izvedbama heteroaril je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-4-alkilsulfonil, C1-4-haloalkilsulfonil i halogen. U nekim izvedbama, heteroaril je 5-člani heteroaril, na primjer, kao što je prikazano u TABLICI 2A, supra. U nekim izvedbama, heteroaril je 6-člani heteroaril, na primjer, kao što je prikazano u TABLICI 4, supra. U nekim izvedbama heteroaril je odabran iz skupine koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim izvedbama, heteroaril je piridinil.
U nekim izvedbama R22 je 1-metil-1H-imidazol-4-il ili 2,4-dimetil-tiazol-5-il.
U nekim izvedbama spojevi imaju formule (IIy), (IIx) ili (IIIa) i W je NR5. U nekim izvedbama R5 je H. U nekim izvedbama, Z je cijano. U daljnjim izvedbama Q je NR6, O, S, S(O) ili S(O)2. Također, u daljnjim izvedbama, Q je NH ili O.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj D je O, S, S(O) ili S(O)2.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj R23 i R24 su neovisno H ili C1-2-alkil. U nekim izvedbama R23 i R24 su H.
U nekim izvedbama Z je odabran iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, C3-7-cikloalkil, heterocikl i hidroksikarbamimidoil, pri čemu svaki C1-8-alkil, C3-7-ciklo-alkil i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 skupine odabrane iz niza koji čine C1-5-acil, C1-5-acil-oksi, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C1-4-di-alkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-halo-alkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro, i pri čemu spomenuti C1-7-alkil je prema potrebi supstituiran s amino.
U nekim izvedbama, Z je odabran iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, C3-7-cikloalkil, heterocikl i hidroksikarbamimidoil, pri čemu spomenuti heterocikl je prema potrebi supstituiran sa -CH2NH2 skupinom.
U nekim izvedbama, Z je odabran iz skupine koju čine C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C≡CH, NHS(O)2CH3, amino, karbamimidoil, cijano, ciklopropil, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il i hidroksikarb-amimidoil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Z je odabran iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, karboksamid, karboksi, cijano, formil, aril, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilkarboksamid, heteroaril, hidroksil, hidroksil-amino, nitro i tetrazolil. U nekim izvedbama Z je odabran iz skupine koju čine formil, NHC(O)CH3, NHC(O)CH2CH3, NHC(C)CH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, NHC(O)CF3, karboksi, cijano, CF3,CF2CF3, nitro i 1H-tetrazol-5-il. U nekim izvedbama Z je odabran iz skupine koju čine karboksi, CF3, nitro i 1H-tetrazol-5-il. U nekim izvedbama Z je cijano. Također, u daljnjim izvedbama, Z je formil [tj. -C(O)H].
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Z ima formulu (A):
[image]
u kojoj:
R9 je H, C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil; i R10 je H, nitro ili nitril. U nekim izvedbama R9 je H ili C1-8-alkil. Također, u daljnjim izvedbama R1, R7 i R8 su H.
U nekim izvedbama Ar1 je fenil, naftil, piridil, benzo-furanil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 -alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkil-amino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkil-amino, C1-4-alkilsulfonamid, alkilsulfonil, C1-4-alkil-tio, karbamimidoil,C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkil-karboks-amid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C3-7-cikloalkil-oksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu spomenuti svaki C1-7-alkil i C1-4-alkilkarboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 to 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-acilsulfon-amid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karb-amimidoil, karboksamid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
U nekim izvedbama Ar1 je fenil ili naftil.
U nekim izvedbama Ar1 je fenil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karb-amimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karb-amimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil, i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu spomenuti svaki C1-7-alkil i C1-4-alkilkarboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
U nekim izvedbama Ar1 je fenil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karb-amimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-di-alkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karb-amimidoil, karboksamid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
U nekim izvedbama Ar1 je fenil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karb-amimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-di-alkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-8-alkil i halogen.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je fenil. U nekim izvedbama fenil je prema potrebi supstituiran s R11. U nekim izvedbama R11 je odabran iz skupine koju čine H, C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfon-amid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karboksamid, C3-7-cikloalkil, halogen i sulfonamid. U nekim izvedbama R11 je odabran iz skupine koju čine C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, (O)CH(CH3)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2 i SCH2(CH2)2CH3. U nekim izvedbama R11 je odabran iz skupine koju čine amino, arilsulfonil, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i C1-4-haloalkiltio. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine fenilsulfonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklo-pentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 i SCH2CF3. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine heterocikl, heteroaril, C4-7-okso-cikloalkil, fenoksi i fenil. U nekim izvedbama R11 je odabran iz skupine koju čine morfolin-4-il, tio-morfolin-4-il, 1-okso-1λ4-tiomorfolin-4-il, 1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-propil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, pirolidin-1-il, 2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-2,5-diokso-imid-azolidin-4-il, 3-metil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il, 3-etil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il i 3-etil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il. U nekim izvedbama R11 je odabran iz skupine koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]-tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim izvedbama R11 je C1-8-alkil ili C1-4-alkoksi prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-4-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, heterocikl, hidroksil i fenil. U nekim izvedbama R11 je C1-4-alkilsulfonil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, karboksamid, heteroaril, heterocikl i fenil. U nekim izvedbama, C1-4-alkilsulfonil je supstituiran s heteroarilnom skupinom. U nekim izvedbama, heteroarilna skupina je odabrana iz skupine koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]-triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksa-diazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izo-indol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim izvedbama, R11 je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, C1-4-halo-alkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio i hidroksil. U nekim izvedbama, R11 je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, cijano, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je fenil. U nekim izvedbama, fenil je prema potrebi supstituiran s R11. U nekim izvedbama, R11 je skupina formule (B):
[image]
u kojoj:
"p" i "r" su neovisno 0, 1, 2 ili 3; i R16 je H, C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboks-amid, halogen, heteroaril ili fenil, i pri čemu heteroaril ili fenil može biti prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, C2-6-alkinil, C2-8-dialkil-amino, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil. U nekim izvedbama, p = 0 i r = 0. U nekim izvedbama, R16 je heteroaril ili fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5supstituenata odabranih neovisno iz skupina koju čine C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, C2-6-alkinil, C2-8-dialkil-amino, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil. U nekim izvedbama, heteroaril je odabran iz skupine koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksa-diazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim izvedbama, p = 0 i r = 1. U nekim izvedbama, R16 je karbo-C1-6-alkoksi ili karboksi. U nekim izvedbama, p = 2 i r = 1. U nekim izvedbama, R16 je H, C1-5-acil ili C1-8-alkil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je fenil. U nekim izvedbama, fenil je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15. U nekim izvedbama, R11, R12, R13, R14 i R15 su neovisno odabrani iz skupine koju čine H, C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilureil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, halogen, C1-4-haloalkoksi i C1-4-haloalkil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je fenil i R11 je supstituiran u para položaju na fenilu; te se izvedbe mogu predstaviti s formulom (IIIc) kao što je dolje prikazano:
[image]
pri čemu svaka varijabla u formuli (IIIc) ima isto značenje kao što je ovdje opisano, supra i infra.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je fenil i dvije susjedne R11, R12, R13, R14 i R15 skupine zajedno s atomima na koje su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-članu cikloalkilnu, ciklo-alkenilnu ili heterocikličku skupinu kondenziranu s Ar1, pri čemu 5-, 6- ili 7-člana skupina je prema potrebi supstituirana s halogenim. U nekim izvedbama, fenil i dvije susjedne skupine R11, R12, R13, R14 i R15 tvore 5-, 6- ili 7-člani cikloalkil kako je prikazano u tablici 5:
TABLICA 5
[image]
pri čemu "a" je 1, 3 ili 3, čime se dobije 5-, 5- ili 7-člani cikloalkil kondenziran zajedno s fenilnom skupinom, gdje su dva ugljika prstena podijeljena između cikloalkilne i fenilne skupine. U nekim izvedbama, 1, 2 ili 3 ugljika prstena su zamijenjena s heteroatom odabran između, ali ne ograničavajući se samo na O, S i N, pri čemu N je supstituiran s H ili C1-4-alkilom. U nekim izvedbama, dvije susjedne skupine tvore 5-članu heterocikličku skupina s fenilnom skupinom. U nekim izvedbama, 5-člana heterociklička skupina zajedno s fenilnom skupinom je skupina 2,3-dihidro-benzofuran-5-il ili benzo[1,3]dioksol-5-il. U nekim izvedbama, dvije susjedne skupine s fenilnom skupinom tvore 6-članu heterocikličku skupinu. U nekim izvedbama, 6-člana heterociklička skupina zajedno s fenilnom skupinom je skupina 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il ili 2,3-dihidro-benzo-[1,,4]dioksin-2-il. U nekim izvedbama, dvije susjedne skupine s fenilnom skupinom tvore 7-članu heterocikličku skupinu. U nekim izvedbama, 7-člana heterociklička skupina zajedno s fenilnom skupina je skupina 3,4-dihidro-2H-banzo-[1,4]di-oksepin-7-il.
U nekim izvedbama Ar1 je piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin.
U nekim izvedbama, Ar1 je piridil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13 i R14; pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karb-amimidoil, karboksamid, karboil, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkil-amino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i R12, R13 i R14 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karb-amimidoil, karboksamid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
U nekim izvedbama, Ar1 je piridil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13 i R14; pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C2-6-dialkilamino i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupina koju čine C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-4-alkilsulfonil, C3-7-cikloalkiloksi, hetero-aril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; i R12, R13 i R14 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-6-acil-sulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
U nekim izvedbama, Ar1 je piridil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13 i R14; pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C2-6-dialkilamino i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-4-alkilsulfonil, C3-7-cikloalkiloksi, hetero-aril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; i R12, R13 i R14 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-8-alkil i halogen. Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin. U nekim izvedbama, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin je prema potrebi supstituiran s R11. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karboksamid, C3-7-cikloalkil, halogen i sulfonamid. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2,OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)CH3, S(O)CH(CH3)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2 i SCH2(CH2)2CH3. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine amino, arilsulfonil, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i C1-4-haloalkiltio. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine fenilsulfonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCBF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCBF2 i SCH2CF3. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine heterocikl, heteroaril, C4-7-okso-cikloalkil, fenoksi i fenil. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine morfolin-4-il, tio-morfolin-4-il, 1-okso-1λ4-tiomorfolin-4-il, 1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-propil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, pirolidin-1-il, 2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-metil-2,4-diokso-tia-zolidin-5-il, 3-metil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-etil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il, 3-etil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il i 3-etil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il. U nekim izvedbama, R11 je odabran iz skupine koju čine 1H-imid-azol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]-triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]-tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]-tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-di-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i 1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim izvedbama R11 je C1-8-alkil ili C1-4-alkoksi, prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-4-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, heterocikl, hidroksil i fenil. U nekim izvedbama R11 je C1-4-alkilsulfonil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, karboksamid, heteroaril, heterocikl i fenil. U nekim izvedbama C1-4-alkilsulfonil je supstituiran s heteroarilnom skupinom. U nekim izvedbama, heteroaril je odabran iz skupine koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]-triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]-tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-di-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim izvedbama R11 je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkiltio i hidroksil. U nekim izvedbama R11 je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, cijano, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin. U nekim izvedbama, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin je prema potrebi supstituiran s R11. U nekim izvedbama R11 ima formulu (B):
[image]
u kojoj:
"p" i "r" su neovisno 0, 1, 2 ili 3; i R16 je H, C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboks-amid, halogen, heteroaril ili fenil, i pri čemu heteroaril ili fenil može biti prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, C2-6-alkinil, C2-8-dialkil-amino, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil. U nekim izvedbama, p = 0 i r = 0. U nekim izvedbama, R16 je heteroaril ili fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, C2-6-alkinil, C2-8-dialkil-amino, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil. U nekim izvedbama, heteroaril je odabran iz skupine koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksa-diazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il. U nekim izvedbama, p = 0 i r = 1. U nekim izvedbama R16 je karbo-C1-6-alkoksi ili karboksi. U nekim izvedbama, p = 2 i r = 1. U nekim izvedbama, R16 je H, C1-5-acil ili C1-8-alkil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin. U nekim izvedbama, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15. U nekim izvedbama, R11, R12, R13, R14 i R15 su neovisno odabrani iz skupine koju čine H, C1-5-acil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilureil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, halogen, C1-4-haloalkoksi i C1-4-haloalkil.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Ar1 je piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin. U nekim izvedbama, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15, pri čemu dvije susjedne skupine R11, R12, R13, R14 i R15 zajedno s atomima na koje su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani cikloalkil, cikloalkenil ili hetero-cikličku skupinu kondenziranu s Ar1, pri čemu 5-, 6- ili 7-člana skupina je prema potrebi supstituirana s halogenim. U nekim izvedbama, dvije susjedne skupine tvore 5-članu heterocikličku skupinu sa skupinom iz niza koji čine piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimid-azol, izo-kinolin, kinazolin ili kinoksalin. U nekim izvedbama, dvije susjedne skupine tvore 6-članu heterocikličku skupinu sa skupinom iz niza koji čine piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin. U nekim izvedbama, dvije susjedne skupine tvore 7-članu heterocikličku skupinu koju tvore skupine iz niza koji čine piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj R4, R5 i R6 su neovisno H ili CH3.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj X je N.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj Y je N.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj X je N i Y je CH.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj X je CH i Y je N.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj X i Y su N.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj X i Y su CH.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj:
A i B su međusobno neovisno -CH2CH2- ili -CH2-;
D je N-R2;
V1 je veza;
V2 je -CH2-, -CH1CH2- ili veza;
W i Q su međusobno neovisno NH ili O;
X i Y su međusobno neovisno N ili CH, pod uvjetom da ako X ili Y predstavlja CH, tada je drugi N;
Z je odabran iz skupine koju čine nitro, C1-5-acil, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, amino, karb-amimidoil, cijano, C3-7-cikloalkil, heterocikl i hidroksikarb-amimidoil, pri čemu spomenuti heterocikl je prema potrebi supstituiran s -CH2NH2 skupinom;
R2 je -C(O)OR22, -C(O)R22, -CH2R22, -R22, -S(O)2R22, -CR23R24C(O)R22 ili -CR23R24C(O)NR25R22, pri čemu R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl; i R23 i R24 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil;
Ar1 je fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkil-amino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karb-amimidoil, karboksamid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj:
A i B su oba -CH2CH2-;
D je N-R2;
V1 i V2 su obadva veza;
W i Q su međusobno neovisno NH ili O;
X i Y su obadva N;
Z je odabran iz skupine koju čine nitro, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C≡CH, NHS(O)2CH3, amino, karbamimid-oil, cijano, ciklopropil, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il i hidroksikarbamimidoil;
R2 je -C(O)OR22, pri čemu R22 je C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil svaki prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabrana iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-halo-alkil, halogen, i hidroksil;
Ar1 je fenil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14, i R15;
pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6-acil-sulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfon-amid, i pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkil-amino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterociklkarbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 to 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkilkarboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-8-alkil i halogen.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj:
A i B su oba -CH2CH2-;
D je N-R2;
V1 i V2 su obadva veza;
W je NH;
Q je O;
X i Y su obadva N;
Z je nitro, cijano, C(O)CH3, amino, CH3, CH2CH3 ili C≡CH;
R2 je -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22 ili -S(O)2R22, pri čemu R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili hetero-cikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-di-alkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, hetero-aril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl;
Ar1 je fenil, 3-piridil ili 3-piridil i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15, pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karb-amimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkil-karboks-amid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-di-alkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno CH3 ili F.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na spojeve formule (I) u kojoj:
A i B su oba -CH2CH2-;
D je N-R2;
V1 i V2 su obadva veza;
W i Q su obadva O;
X i Y su obadva N;
Z je odabran iz skupine koju čine CH3, CH2CH3, ciklopropil ili C≡CH;
R2 je -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22, -CH2C(O)R22 ili -CH2C(O)NHR22, pri čemu R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karboksi, cijano, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, hidroksil, fenil i fenoksi, pri čemu spomenuti C1-7-alkil je prema potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-4-halo-alkoksi i heterocikl;
Ar1 je fenil, 2-piridil ili 3-piridil i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15, pri čemu R11 je odabran iz skupine koju čine C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkil-karboksamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karb-amimidoil, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, i sulfonamid, i pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C2-6-dialkilamino i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilkarboks-amid, heteroaril, hidroksil i fosfonooksi pri čemu spomenuti svaki C1-7-alkil i C1-4-alkilkarboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabran iz skupine koju čine C1-8-alkil i halogen.
U nekim izvedbama u spojevima predloženog izuma R11 je odabran iz skupine koju čine:
sulfamoil [-S(O)2NH2],
acetilsulfamoil [-S(O)2NHC(O)CH3],
propionilsulfamoil [-S(O)2NHC(O)CH2CH3],
butirilsulfamoil [-S(O)2NHC(O)CH2CH2CH3],
pentanoilsulfamoil [-S(O)2NHC(O)CH2CH2CH2CH3],
metansulfonil [-S(O)2CH3],
etansulfonil [-S(O)2CH2CH3],
propan -1-sulfonil [-S(O)2CH2CH2CH3],
hidroksimetil (-CH2OH);
2-hidroksietil (-CH2CH2OH);
3-hidroksipropil (-CH2CH2CH2OH);
4-hidroksi-butil (-CH2CH2CH2CH2OH);
fosfonooksimetil [-CH2OP(O)(OH)2];
2-fosfonooksi-etil [-CH2CH2OP(O)(OH)2];
3-fosfonooksi-propil [-CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]; i
4-fosfonooksi-butil [-CH2CH2CH2CH2OP(O)(OH)2].
U nekim izvedbama, R11 je metoksi, etoksi, izobutoksi ili 3-metil-butoksi.
U nekim izvedbama, R11 je piridil prema potrebi supstituiran s C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, halogenim hidroksilom.
U nekim izvedbama, R11 je 2-piridil prema potrebi supstituiran s C1-4-alkoksi, C1-8-alkilom, C1-4-alkilamino, halogenim ili hidroksilom.
U nekim izvedbama, R11 je 3-piridil prema potrebi supstituiran s C1-4-alkoksi, C1-8-alkilom, C1-4-alkilamino, halogenim ili hidroksilom.
Neke izvedbe predloženog izuma uključuju jedan više spojeva prikazanih u TABLICAMA A, B, C, D i E; ove su TABLICE dolje prikazane, i u njima "(REF)" označava usporedbeni spoj.
TABLICA A
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
TABLICA B
[image]
TABLICA C
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
TABLICA D
[image]
TABLICA E
[image]
K tome, spojevi predloženog izuma obuhvaćaju sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i posebno hidrate.
Opće metode sinteze
Kao rezultat njihovog istaknutog značaja u višim eukariotima i upotrebe pirimidinske jezgre u brojnim komercijalnim lijekovima (shema 1) i drugim medicinski važnim spojevima, pirimidini i piridini imaju ključne uloge kao kemotipovi u kampanjama za otkrivanje lijekova. Izravna posljedica toga je svjetska znanstvena literatura koja opisuje sintetičku konstrukciju, kao također kemijsku modifikaciju i elaboraciju tog razreda heterocikla.
Shema 1
[image]
Novi supstituirani pirimidini i piridini predloženog izuma mogu se proizvesti u skladu s raznim postupcima sinteze, od kojih su svi poznati stručnjaku za sintezu u organskoj kemiji. Određeni postupci priprave spojeva predloženog izuma uključuju, ali nisu ograničeni samo na one koji su opisani u shemama 2-13 dalje u ovom dijelu opisa i dolje u primjerima.
Opći dihalo-supstituirani intermedijati 9.1 i 9.2, upotrijebljeni kao polazni materijali za sintezu spojeva predloženog izuma, su komercijalno dostupni ili se mogu pripraviti postupcima koji su u struci poznati, na primjer kako je prikazano u shemi 2a.
Shema 2a
[image]
Ovo se provodi u dva stupnja od di-C1-6-alkilmalonata, pri čemu jedan posebno koristan di-C1-6-alkilmalonat je dietil malonat 5. Ciklizaciju u C5-Z-supstituirani-4,6-dihidroksi-pirimidin 8 postiže se preko početnog deprotoniranja s alkalijskim metalom kao bazičnim katalizatorom, alkiliranjem ili stvaranjem monoaniona upotrebom natrij/EtOH i zatim alkiliranjem upotrebom Z-Hal, zatim reakcijom monoalkila 6 s formamidinom u prisutnosti alkoksida alkalijskog metala, miješanjem malonata i cijelog ili djelomičnog formamidina s alkoksidom ili s alkoksidom i ostatkom formamida. Alternativni reagenti kao što je dimetilmalonat, natrijev metoksid, formamid, u alkoholnim otapalima niske molekulske mase, uključiv metanol, etanol, 2-propanol i slično, mogu se upotrijebiti u sintezi s grijanjem pri temperaturi u području između približno 80°C do približno 100°C tijekom približno 30 minuta do približno 90 minuta i zatim obradom s mineralnom kiselinom. U inačici kojoj se daje prednost, klorirani intermedijat 6.1 može se upotrijebiti kao polazni materijal za dobivanje pirimidina, pri čemu su izmijenjeni C5 supstituenti, kao što je RgRhN uvode provedbom toplinskog nukleofilnog premještanja. Priprava dihidroksipirimidina može se također postići upotrebom mikroorganizama kao što je Rhodococcus (za literaturu vidi WO 97008152 A1). Da se olakša C3-alkiliranje odgovarajuće 2,4-diklorpiridilne jezgre 15 može se primijeniti strategiju orto metaliranja. Upotrebom n-BuLi pri -78°C pod bezvodnim/inertnim uvjetima i zatim hvatanjem dobivenog monoaniona s odgovarajućim alkil bromidom ili jodidom (shema 2c) [za literaturu vidi Mongin, F.; Queguiner, G. Advances in directed metallation of azines and diazines (piridini, pirimidini, pirazini, piridazini, kinolini, benzodiazini i karbolini). Dio 1: Metaliranje piridina, kinolina i karbolina, Tetrahedron (2001), 57(19), 4059-4090. Turck, A.; P1e, N.; Mongin, F.; Queguiner, G., Advances in directed metallation of azines and diazines (piridini, pirimidini, pirazini, piridazini, kinolini, benzodiazini i karbolini). Dio 2. Metaliranje pirimidina, pirazina, piridazina i benzodiazina, Tetrahedron (2001), 57(21), 4489-4505] [0289].
Kloriranje položaja 4 i 6 u prstenu, da se dobije intermedijat 8, može se provesti reakcijom spoja 8 s reagentom za kloriranje, kao što je fozgen, POCl3 (za literaturu vidi A. Gomtsyan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3639-3648), tionil klorid, oksalil klorid i smjesa gornjih reagenata, uključiv PCl3/POCl3 pri povišenim reakcijskim temperaturama.
Shema 2b
[image]
U nekim izvedbama sadašnjeg izuma, za postizanje željenog biološkog ishoda potrebne su drugačije funkcionalne skupine u položaju C5 pirimidinila. Takove funkcionalne skupine se mogu uvesti pomoću širokog raspona postupaka organske sinteze. Neke primjeri su prikazani u shemi 2b, pri čemu se opći intermedijat 10 može biti prevesti u intermedijate kao što su 11, 12, 13 postupcima kemijske sinteze koji su stručnjacima poznati. Sheme 2bii i 2biii su početno pouzdane nakon inačice Villsmeier-Haackove reakcije formiliranja s kloriranjem u jednoj posudi, po kojoj inačici se uvodi "sintetičko pomoćno sredstvo" istovremeno u položaje 3, 4 i 5 prstena jezgre (za literaturu vidi: Chlorinating formilation reacitions with pyrimidines, Kloetzer, W.; Herberz, M., Monatshefte fuer Chemie (1965), 96(5), 1567-72. Vidi također Gontsyan et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 3639-3648 i tamo navedenu literaturu). Tamo gdje Z = nitro, može se upotrijebiti komercijalno dostupan 2,6-di-klor-5-nitropirimidin. Ako je potrebno, svi diklor intermedijarni pirimidini (9.1, 11, 12, 13 itd.), koji su upotrijebljeni kao blokovi za gradnju jezgre u predloženom izumu, mogu se prema potrebi prevesti u 4,6-dijodpirimidine zamjenom halogenog upotrebom natrijevog jodida i 45%-tne jodovodične kiseline, kako je prikazano u shemi 2a.
Shema 2c
[image]
Konvencionalne toplinske reakcije aromatske supstitucije amina i alkohola s halogeniranim pirimidinima su dobro dokumentirane (vidi na primjer A.G. Arvanitis et al., J. Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818 i tamo citiranu literaturu). Reakcije nukleofilne aromatske (SNAr) supstitucije halogeniranih pirimidina s nedostatkom elektrona su obično brze i imaju visoko iskorištenje. Međutim, u nekim skučajevima, kao što su s elektronima bogati ili neutralni halogenirani heterocikli, uspješnu supstituciju se postiže s produljenim grijanjem.
Da se olakša brzi ulazak u mnoge spojeve izuma, upotrijebljen je sistem mikrovalne sinteze (sheme 3 i 4). Smithov sintetizer tvrtke Personal Chemistry je komercijalno dostupan instrument za grijanje usmjerenog polja koji osigurava sigurnije i ujednačenije uvjete za provedbu reakcija supstitucije s bazičnim katalizatorom prikazana je u shemama 3a, 3b i 3c. Baze koje se upotrebljavaju za takove pretvorbe (gdje Q = N) uključuju tercijarne amine kao što je trietilamin, Hunig’ovu bazu (tj. diizopropil-etilamin), N-metilmorfolin i slično. Alternativno, stručnjak može upotrijebiti hidride alkalijskih metala, karbonate alkalijskih metala (kao što su Li2CO3, N4, CO3, K2CO3 i slično), hidrogen karbonat alkalijskog metala (kao što je LiHCO3, NaHCO3, KHCO3 i slično). Tamo gdje Q = N, kao inertno otapalo se može upotrijebiti niži alkilni alkohol (kao što je MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH i slično) ili gdje Q = O, može se upotrijebiti etersko otapalo kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i slično. Vrijeme reakcije za dobivanje tipičnog monosupstituiranog intermedijata, kao što su 15 i 16, može biti u području od približno 300 s do približno 3000 s, a ako se koriste uobičajene toplinske metode (pri čemu Q = O), tada je vrijeme približno 20 minuta do približno 120 minuta.
Shema 3
[image]
Metode za pretvorbu intermedijata monosupstituiranih pirimidina i piridina 15 i 16 prikazane su u shemi 4. Primjeri u kojima Q = NR6 (sheme 4a, 4b i 4d) dobiveni su aminiranjem s paladijem kao katalizatorom. Ta strategija sinteze se je u novije vrijeme pokazala kao snažan alat za sintezu supstituiranih arilnih i heteroarilnih anilina (za literaturu vidi S. L. Buchwald., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131 i tamo citiranu literaturu). Reakcija prikladno supstituiranog amina (kao što je intermedijat 17) u prisutnosti paladija ili drugog prijelaznog metala kao katalizatora odabranih između Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, CuI, Cu(OTf)2, Ni(COD)2, Ni(acac)2, ali neograničavajući se samo na njih, u prikladnom bezvodnom otapalu (kao što je THF, 1,4-dioksan i slično) s alkoksidom alkalijskog metala kao jakom bazom (kao što je NaOtBu, KOtBu i slično). Prikladan ligand koji se upotrebljava u ovom stupnju može se odabrati između BINAP, P(o-tolyl)3, tBu3P, DPPF, P[N(iBu)CH2CH3]3N i slično, ako je katalizator kompleks dobiven s paladijem.
Alternativno, za "Ullmanov način" aminiranja arila s kompleksom dobivenim s bakrom kao katalizatorom može se odabratati karbonat alkalijskog metala u aprotonskom polarnom otapalu (kao što je N,N-dimetilacetamid, DMF, DMSO i slično) s L-prolinom, N-metilglicinom ili dietilsaliciklamidom kao ligandom (za literaturu vidi D. Ma, Organic Lett., 2003, 5, 14, 2453-2455).
Shema 4
[image]
Spojevi općih formula 19 do 22 mogu se također dobiti obrnutim redoslijedom reakcijskih koraka (tj. uvođenjem W i zatim Q), pri čemu početni korak uključuje uvođenje intermedijata 17 ili 18 upotrebom baze u iPrOH i zatim i zatim dodatkom 4N HCl u dioksanu.
Kako je prikazano u shemi 5, slična povezivanja s prijelaznim metalom kao katalizatorom upotrijeljena su za dobivanje molekula općih formula 24 i 27 (shema 5.1), pri čemu je supstituent Ar1 (Hal = Br, I) u intermedijatu 23 modificiran tako da se dobiju analozi s alkil amino supstituentima (tj. NRaRb, pri čemu Ra i Rb su međusobno neovisno H, C1-6-alkil ili supstituirani C1-6-alkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikom tvore heterociklički prsten, kao što je ovdje opisano). Alternativno, atom linker može biti kisik uz upotrebu postupka sa CuI kao katalizatorom za tvorbu aromatskog C-O kako je opisao Buchwald (za literaturu vidi S.L. Buchwald; Organic Lett., 2002, 4, 6, 973-976) upotrebom, na primjer, 10 mol %-tnog CuI, 20 mol %-tnog 1,10-fenan-trolina, 2 ekvivalenta Cs2CO3, pri 110°C kroz 18 h (shema 5d), s Ar1 jod supstitucijom u supstratu. Dodatne važne organometalne transformacije iz halo intermedijata 23 u aktivne analoge sadažnjeg izuma uključuju dobro poznate "Suzuki reakcije povezivanja" (shema 5e) odgovarajuće supstituiranih aril bornih kiselina putem s paladijem kao katalizatorom.
Shema 5.1
[image]
Shema 5.1f
[image]
Suzukijevo povezivanje predstavlja metodu koja se naširoko koristi za sintezu biarilnih spojeva i ona se već primjenjuje u industrikskom mjerilu. Zbog dugog trajanja ova se reakcija ograničava na upotrebu aril bromida, aril jodida ili aril klorida s manjkom elektrona kao polaznih materijala. Tako, dakle, opći pristup željenim biarilnim spojevima upotrebom jeftinih i lako dostupnih aril klorida nije moguć. U posljednje dvije godine, međutim, razvijeno je nekoliko novih protokola za Suzukijevo povezivanje s aril kloridima. Te metode omogućuju učinkovitu sintezu biarila, neovisno o modelu supstitucije i elektronskim svojstvima polaznih materijala. Ti koncepti, koje je razvila razvojno-istraživačka skupina Fu, Buchwald, Guram, Beller, kao također i Trudell i Nolan, su rasvijetljene u "Modern methods of the Suzuki cross coupling: long expected general synthetic routes using aryl chlorides (Suvremene metode Suzukijevog unakrsnog povezivanjam dugo očekivani opće putevi sinteze upotrebom aril klorida), Groger, Harald, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) (2000), 342(4), 334-339. Alternativno, dodatnu funkcionalnu skupinu se može uvesti upotrebom drugih transformacija s metalnim katalozatorom, kao što je cijanacija upotrebom cink(II) cijanida pod uvjetima mikrovalnog zračenja, čime se dobiju spojevi opće formule 25 ili također dokumentirana "Sonogashira reakcija" s Pd kao katalizatorom (shema 5c) za uvođenje terminalnih alkina. U najnovije vrijeme, za Sonogashira povezivanje je bilo objavljeno da ono daje gotovo kvantitativno iskorištenje željenog proizvoda upotrebom odgovarajućih uvjeta reakcije u potpunoj odsutnosti paladijevog katalizatora (za literaturu vidi "First Examples of Transition-metal Free Sonogashira-Type Couplings" (Prvi primjeri Sonogashira povezivanja bez prijelaznog metala), Leadbeater, Nicholas E.; Marco, Maria; Tominack, Bonnie J, Organic Letters (2003), 5(21), 3919-3922, i također Transition-metal-free Sonogashira-type coupling reactions in water (Sonogashira reakcije povezivanja u vodi i bez prijelaznog metala), Appukkuttan, Prasad; Dehaen, Wim; Van der Eycken, Erik, European Journal of Organic Chemistry (2003), (24), 4713-4716. U drugim izvedbama predloženog izuma, kojima se daje prednost, može se primijeniti takovu kemiju organotranzicijskih metala za uvođenje slične funkcionalne skupine na C5 položaj ili C3 položaj dotične pirimidinske i piridilne jezgre. Na primjer C5 brom ili jod intermedijati mogu se cijanirati ili alkinilirati, kako je prikazano u shemama 5.2 i 5.3. U stvari, istaknuti nitrilni derivati predloženog izuma mogu se prema potrebi modificirati sintetskim postupcima prikazanim u shemi 5.1f i shemama 5.2a-c.
Shema 5.2
[image]
O posebnoj izvedbi se radi kad se Hal skupina na Ar nalazi u para položaju fenilnog prstena (Ar). U drugoj posebnoj izvedbi izuma, Hal skupina je klor u položaju 2 trisupstituirane piridilne skupine (intermedijat 28). Postupci supstitucije tog halogenog s organotranzicijskim metalom kao katalizatorom prikazani su u shemi 6.
Shema 5.3
[image]
O posebnoj supstituciji za spojeve 19-29 radi se kad D = NCOORC, pri čemu RC je C1-6-alkil ili C3-7-cikloalkil, od kojih svaki može biti dalje supstituiran. Uretani tog tipa mogu se dobiti izravno iz intermedijata prikazanih u shemama 3 i 4 ako D = NH. U određenim reakcijama upotreba prikladne dušikove zaštitne skupine (kao što je tBoc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc i slično) može biti nužna tijekom daljnje kemijske modifikacije jezgre. Deprotekciju se može provesti upotrebom standardnih reagenata poznatih stručnjaku (oni mogu uključiti TFA, mineralnu kiselinu, plin vodik na paladiju i slično u alkoholnom ili eterskom sistemu otapala odabranom iz skupine koju čine metanol, etanol, terc-butanol, THF, 1,4-dioksan i slično). U slučaju da ciljna molekula sadrži 2 zaštitne skupine, može se prilagoditi strategiju ortogonalne zaštite. Zatim se s tim u skladu može modificirati i deprotekciju sekundarnog amina (D = NH).
Shema 6
[image]
Takovu kemiju prikazuju sheme 7, 8 i 9, pri čemu se stvaranje karbamata, uree ili amida može postići provedbom reakcije u prisutnosti baze, na primjer, tercijarnog amina kao što je TEA, DIEA i slično, u inertnom sistemu otapala.
Kako je prikazano u shemi 7, uretan 19 može se dobiti reakcijom uretana upotrebom RCOCO-halida (pri čemu Ra je kao gore opisan, a halid je klor, brom ili jod, posebno je prikladan klor) u inertnom otapalu sa ili bez baze. Prikladne baze uključuju karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat i slično), hidrogen karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev hidrogen karbonat, kalijev hidrogen karbonat i slično), alkalijski hidroksid (kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid i slično), tercijarni amin (kao što je N,N-diizo-propil-etil-amin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično), ili aromatski amin (kao što je piridin, imidazol, poli-(4-vinil-piridin) i slično). Inertno otapalo uključuje niža halogenirana ugljikovodična otapala (kao što je diklormetan, dikloretan, klorform i slično), eterska otapala (kao što je tetrahidro-furan, dioksan i slično), aromatska otapala (kao što je benzen, toluen i slično), ili polarna otapala (kao što je N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid i slično). Reakcijska temperatura se kreće u rasponu od približno -20°C do 120°C, ponajprije približno od 0°C do 100°C.
Shema 7
[image]
Kako je prikazano u shemi 8a, aminski intermedijat dobiven kiselom deprotekcijom spoja 30 može dobiti amidnu funkcionalnu skupinu koju predstavlja spoj 32. Karbamat 20 je najprije reagirao sa 4N HCl u dioksanu, ili alternativno s TFA-om u diklormetanu, i dalje je reagirao s karboksilnom kiselinom (RdCO2H, gdje, kao u shemi 8a, Rd je Ar ili C1-6-alkilen-Ar; Ar može biti supstituiran ili nesupstituiran i ima isto značenje kao što je ovdje opisano) sa sredstvom za kondenzacijsku dehidrataciju u inertnom otapalu sa ili bez baze, čime je dobiven amid 23 predloženog izuma. Sredstvo za kondenzacijsku dehidrataciju uključuje dicikloheksilkarbodi-imid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-etil-3-(3-di-metilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (EDC·HCl), brom-tris-pirolidino-fosfonij heksafluorfosfat (PyBroP), benzotri-azoloiloksitris(dimetilamino)-fosfonij heksafluorfosfat (BOP), O-(7-azabenzo triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorfosfat (HATU) ili 1-cikloheksil-3-metilpolistiren-karbodiimid. Te baze uključuju tercijarni amin (kao što je N,N-diizopropiletilamin, trietilamin i slično). Inertna otapala uključuju niža halogenirana uljikovodična otapala (kao što je diklormetan, dikloretan, klorform i slično), eterska otapala (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), nitrilna otapala (kao što je acetonitril i slično), amidna otapala (N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i slično) i njihove smjese. Prema potrebi, 1-hidroksibenzotri-azol (HOBT), HOBT-6-karboksaamidometil polistiren ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT) može se upotrijebiti kao reaktant. Reakcijska temperatura kreće se u rasponu od približno -20°C do 50°C, ponajprije od približno 0°C do 40°C.
Shema 8
[image]
Alternativno, amidi 32 predloženog izuma mogu se dobiti reakcijom amidacije upotrebom kiselinskog halida (kao što je RdCOCl) i baze u inertnom otapalu (shema 8a). Baza uključuje karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat i slično), hidrogen karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev hidrogen karbonat, kalijev hidrogen karbonat i slično), alkalijski hidroksid (kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid i slično), tercijarni amin (kao što je N,N-diizopropiletilamin, trietil-amin, N-metilmorfoline i slično) ili aromatski amin (kao što je piridin, imidazol, poli-(4-vinilpiridin) i slično). Inertno otapalo uključuje niža halogenirana ugljikovodična otapala (kao što je diklormetan, dikloretan, klorform i slično), eterska otapala (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), amidna otapala (kao što je N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid i slično), aromatska otapala (benzen, toluen, piridin i slično) i njihove smjese. Reakcijska temperatura kreće se u rasponu od približno -20°C do 50°C, ponajprije od približno 0°C do 40°C.
U shemi 8 je također prikazano kako amid 32 može reagirati s redukcijskim sredstvom u inertnom otapalu, čime se dobije amin 33 predloženog izuma. Redukcijsko sredstvo uključuje hidride alkalijskog metala i aluminija (kao što je litij aluminijev hidrid i slično), borhidride alkalijskih metala (kao što je litijev borhidrid i slično), hidride alkalijskog metala i trialkoksialuminija (kao što je litij tri-terc-butoksialuminij hidrid i slično), dialkilaluminij hidride (kao što je di-izobutilaluminih hidrid i slično), boran, dialkilborane (kao što je di-izoamil boran i slično), hidride alkalijskog metala trialkilbora (kao što je litij trietilbor hidrid i slično). Inertna otapala uključuju eterska otapala (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatska otapala (kao što je toluen i slično) i njihove smjese. Reakcijska temperatura kreće se u području od približno -78°C do 200°C, kao što je približno 50°C do 120°C.
Alternativno, amin 33 predloženog izuma može se dobiti reakcijom redukcijskog aminiranja primjenom kisele deprotekcije sekundarnog aminskog intermedijata s aldehidom (R6CHO) i s redukcijskim sredstvom u inertnom otapalu sa ili bez kiseline. Redukcijsko sredstvo uključuje natrijev triacetoksiborhidrid, natrijev cijanoborhidrid, natrijev borhidrid, kompleks bor-piridina i slično. Inertno otapalo uključuje niže alkilno alkoholno otapalo (kao što je metanol, etanol i slično), niže halogenirano ugljikovodično otapalo (kao što je diklormetan, dikloretan, klorform i slično), etersko otapalo (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatsko otapalo (kao što je benzen, toluen i slično) i njihove smjese. Kiselina uključuje anorgansku kiselinu (kao što je solna kiselina, sumporna kiselina i slično) ili organsku kiselinu (kao što je octena kiselina i slično). Reakcijska temperatura kreće se u rasponu od približno -20°C do 120°C, ponajprije od približno 0°C do 100°C. K tome, ta se reakcija može prema potrebi provesti pod mikrovalnim uvjetima.
Prema alternativnom načinu, intermedijarni aminski proizvod kisele deprotekcije 30 može se izravno alkilirati sa sredstvom za alkiliranje, kao što je R6-halid (pri čemu R6 je supstituirani ili nesupstituirani C1-6-alkil ili supstituirani ili nesupstituirani C1-6-alkil-Ar, i halid je klor, brom i jod), u prisutnosti baze i u inertnom otapalu, čime se dobije amin 33. Baza uključuje karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat i slično), hidrid alkalijskog metala (kao što je natrijev hidrid, kalijev hidrid i slično), alkoksid alkalijskog metala (kao što je kalijev terc-butoksid, natrijev terc-butoksid i slično); alkil litij (kao što je terc-butil litij, n-butil litij i slično). Inertna otapala uključuju eterska otapala (kao što je tetrahidrofuran, dioksan), aromatska otapala (kao što je benzen, toluen i slično), amidna otapala (kao što je N,N-di-metilformamid i slično) i njihove smjese. Reakcijska temperatura kreće se od približno -20°C do 120°C, ponajprije od približno 0°C do 100°C.
U shemi 8 je također prikazana priprava dodatnih spojeva izuma preko alkiliranja dušika u ureama, a to predstavlja spoj 32 s alkil-halidom (pri čemu halid je klor, brom i jod) u prisutnosti baze u inertnom otapalu, čime se dobije di-supstituiranu ureu. Baza uključuje hidrid alkalijskog metala (kao što je natrijev hidrid, kalijev hidrid i slično), alkoksid alkalijskog metala (kao što je kalijev terc-butoksid, natrijev terc-butoksid i slično); alkil litij (kao što je terc-butil litij, n-butil litij i slično). Inertna otapala uključuju eterska otapala (kao što je tetrahidro-furan, dioksan), aromatska otapala (kao što je benzen, toluen i slično), amidna otapala (kao što je N,N-dimetilformamid i slično) i njihove smjese. Reakcijska temperatura se kreće u rasponu od približno -20°C do 120°C, ponajprije od približno 0°C do 100°C.
K tome, kako je prikazano u shemi 9a, urea 34 može se dobiti deprotekcijom zajedničkog intermedijata 30 i tako da se amin (tj. D = NH) pusti reagirati s različitim izocijanatima (RaNCO, pri čemu Ra ima isto značenje kao što je ovdje opisano) u inertnom otapalu sa ili bez baze. Prikladne baze uključuju karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat i slično), hidrogen karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev hidrogen karbonat, kalijev hidrogen karbonat i slično), alkalijski hidroksid (kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid i slično), tercijarni amin (kao što je N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, N-metilmorfoline i slično) ili aromatski amin (kao što je piridin, imidazol i slično). Inertno otapalo uključuje niža halogenirana ugljikovodična otapala (kao što je diklormetan, dikloretan, klorform i slično), eterska otapala (kao što je, tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatska otapala (kao što je benzen, toluen i slično) ili polarna otapala (kao što je N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid i slično). Reakcijska temperatura se kreće u rasponu od približno -20°C do 120°C, ponajprije od približno 0°C do 100°C.
Shema 9
[image]
Nadalje, kako je prikazano u shemi 9b, tiourea 35 može se dobiti deprotekcijom zajedničkog intermedijata 30 i zatim tako da se amin (tj. D = NH) pusti reagirati s različitim tioizocijanatima (RaNCS, pri čemu Ra ima isto značenje kao što je ovdje opisano) u inertnom otapalu sa ili bez baze. Prikladne baze uključuju karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat i slično), hidrogen karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev hidrogen karbonat, kalijev hidrogen karbonat i slično), alkalijski hidroksid (kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, i slično), tercijarni amin (kao što je N,N-diizopropiletil-amin, trietilamin, N-metilmorfolin i slično) ili aromatski amin (kao što je piridin, imidazol i slično). Inertno otapalo uključuje niža halogenirana ugljikovodična otapala (kao što je diklormetan, dikloretan, klorform i slično), eterska otapala (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), aromatska otapala (kao što je benzen, toluen i slično) ili polarna otapala (kao što je N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid i slično). Reakcijska temperatura se kreće u rasponu od približno -20°C do 120°C, ponajprije od približno 0°C do 100°C.
Shema 10 prikazuje sintezu para-alkil sulfona (37) koji se koriste kao arilni dogradni blokovi u shemi 4 predloženog izuma, pri čemu R10-R13 imaju ista značenja kao što je ovdje opisano. Opće metode za pripravu tih sulfona uključuju oksidaciju sulfida ili sulfoniliranje arena upotrebom aril sulfonil halida ili aril sulfonskih kiselina u prisutnosti jake kiseline kao katalizatora (vidi opću literaturu: Organic Chemistry of Sulfur; Oae S., Izd.: Plenum Press, New York, 1977). Optimalna pretvorba u prema potrebi 2,5-di-supstituiranom arenu 37 postiže se pomoću topline, pri čemu Hal je ponajprije jod, upotrebom 5 mol %-tnog (CuOTf)2·PhH i 10 mol %-tnog N,N’-dimetiletilenediamina u DMSO metodom Wang-a et al. (vidi za literaturu Wang Z.; Baskin J.M., Org. Lett., 2002, 4, 25, 4423-4425). U nekim izvedbama, R10 i R13 su međusobno neovisno H, halogen ili C1-6-alkil; R11 i R12 su oba H; Hal = Br, I; i Q 1 = OH ili NH2.
Shema 10
[image]
Alternativne standardne metode organske sinteze mogu se primijeniti za uvođenje drugih supstituenata u Ar komponentu. U jednom primjeru, gdje atom linker je Q = N, postupak se može provesti zaštitom anilinske amino funkcionalne skupine upotrebom standardne FmocCl i CbzCl zaštite i deprotekcijom, koja je stručnjaku poznata (shema 11, pri čemu R10-R13 imaju isto značenje kao što je ovdje opisano) i zatim deprotekcijom anilina u slijedećim stupnjevima, kao što su stupnjevi prikazani u shemi 4. Nitril 39 se može alternativno prevesti u amidine (vidi tablicu spojeva) upotrebom hidroksilamin/HCl i zatim redukcijom pomoću cink/octene kiseline. U nekim izvedbama izuma R10 je halogen, i R13 je H ili halogen.
Shema 11
[image]
Shema sinteze 11.1 prikazuje neke strategije organske sinteze ovog izuma za uspješno dobivanje aromatskih dogradnih blokova potrebnih za upotrebu u shemi 4c, pri čemu R10-R13 su ponajprije halogen, alkoksi ili kratki alkil. Nakon ugradnje u analoge predloženog izuma, metodologijom prikazanom u shemi 4c, intermedijati kao što je su oni tipa 38.3 mogu se deprotektirati upotrebom prikladnih sililnih sredstava za deprotekciju, kao što je TBAF ili HF. Dobiveni terminalni alkoholi se mogu prema potrebi dalje modificirati (za literaturu vidi T. Matsui et al., Biorg. Med. Chem, 10, 2002, 3787).
Shema 11.1
[image]
Shema 11.2
[image]
Inačica sinteze 3,5-oksadiazola prikazana je u shemi 12.
Povezivanjem amidoksima 44 sa 4-hidroksipiperidinom uz cink(II) klorid kao katalizator, CNBr, nakon kisele obrade dobiven je 46, koji daje dogradni blok 47, koji se zatim koristi u reakcijskoj sekvenci prikazanoj kao u shemi 3.
Shema 12
[image]
U izvedbi predloženog izuma, kojoj se daje prednost, sulfonamidnu skupinu se može uvesti u meta ili para Ar položaj. To se može provesti kroz nekoliko provedivih postupaka sinteze, koji se sastoje iz više stupnjeva i koji uključuju reakciju amonija sa sulfonil kloridima (shema 13A), ili, alternativno, sulfonamidi se mogu dobiti reakcijom soli sulfinske kiseline s izvorom elektrofilnog dušika kao što je hidroksilamin-O-sulfonska kiselina ili bis-(2,2,2-triklor-etil)-azodikarboksilat. Ponajprije, 3-metoksi-3-oksa-propan-1-sulfinat može poslužiti kao donor sulfinatne skupine jednostavnim alkiliranjem i zatim se može odstraniti reakcijom beta-eliminacije. Reakcijom dobivenog sulfinata s izvorom elektrofilnog dušika dobije se primarni sulfonamidni analog ovog izuma. Takovi intermedijati se mogu prema potrebi dalje modificirati u amide kao što su oni koje prikazuje opća formula 49. Acilsulfonamidi tog tipa mogu se dobiti reakcijom amidacije upotrebom kiselinskog halogenida ili anhidrida (kao što je R6COCl ili (RgCO)2O) i baze u inertnom otapalu (shema 13C). Baza uključuje karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev karbonat, kalijev karbonat i slično), hidrogen karbonat alkalijskog metala (kao što je natrijev hidrogen karbonat, kalijev hidrogen karbonat i slično), alkalijski hidroksid (kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid i slično), tercijarni amin (kao što je, N,N-diizo-propiletilamin, trietilamin, N-metilmorfoline i slično) ili aromatski amin (kao što je piridin, imidazol, poli-(4-vinil-piridin) i slično). Inertno otapalo uključuje niža halogenirana ugljikovodična otapala (kao što je diklormetan, dikloretan, klorform i slično), eterska otapala (kao što je tetrahidrofuran, dioksan i slično), amidna otapala (kao što je, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid i slično), aromatska otapala (benzen, toluen, piridin i slično) i njihove smjese. Reakcijska temperatura se kreće u rasponu od približno -20°C do 50°C, ponajprije približno 0°C do 40°C.
Shema 13
[image]
Spojevi predloženog izuma mogu se proizvesti u skladu s općim shemama sinteze kako je ovdje opisano, kao također i postupcima objavljenim u relevantnoj literaturi s kojom se stručnjak služi. Primjeri reagenata i postupaka za te reakcije pojavljuju se ovdje kasnije u radnim primjerima. Uvođenje i odstranjivanje zaštite može se provesti postupcima koji su općenito poznati u struci (vidi na primjer, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, 1999 [Wiley].
Predloženi izum također obuhvaća diastereomere kao također i optičke izomere, npr. smjesu enantiomera uključiv racemične smjese, kao također pojedinačne enantiomere i diastereomere, koji se pojavljuju kao posljedica strukturne asimetrije u određenim spojevim formule (I). Rastavljanje pojedinačnih izomera ili selektivnu sintezu pojedinačnih izomera provodi se primjenom raznih metoda koje su dobro poznate praktičarima u struci.
Predloženi izum također obuhvaća diastereomere kao također i optičke izomere, npr. smjesu enantiomera uključiv racemične smjese, kao također pojedinačne enantiomere i diastereomere, koji se pojavljuju kao posljedica strukturne asimetrije u određenim spojevim formule (I). Rastavljanje pojedinačnih izomera ili selektivnu sintezu pojedinačnih izomera provodi se primjenom raznih metoda koje su dobro poznate praktičarima u struci.
Indikacije i metode profilakse i/ili liječenja
Dodatno uz prethodne korisne upotrebe ovdje opisanih spojeva predloženog izuma, spojevi izuma mogu se upotrijebiti za liječenje i drugih bolesti. Bez ograničenja na njih, te bolesti uključuju slijedeće.
Najznačajnije patologije tipa II dijabetesa su pogoršana inzulinska signalizacije kod njegovih ciljnih tkiva ("inzulinska rezistencija") i prestanak izlučivanja odgovarajućeg stupnja inzulina kao odgovor na hiperglikemijski signal u stanicama pankreasa koje proizvode inzulin. Sadašnje terapije liječenja potonjeg uključuju inhibitore ATP-osjetljivog kalijevog kanala β-stanica da se izazove oslobađanje endogene zalihe inzulina, ili davanje egzogenog inzulina. Ništa od toga ne dovodi do točne normalizacije razine glukoze u krvi i obadva pristupa nose rizik od izazivanja hipoglikemije. Zbog tih razloga bilo je mnogo intenzivnog zanimanja u razvoju lijekova čija funkcija je djelovanje ovisno o glukozi, tj. koji pojačavaju signalizaciju glukoze. Sistemi fiziološke signalizacije koji djeluje na taj način su dobro karakterizirani i oni uključuju gut peptide GLP1, GIP i PACAP. Ti hormoni djeluju preko njihovog receptora povezanog na poznati G-protein tako da stimuliraju proizvodnju cAMP u β stanicama pankreasa. Čini se da porast cAMP nema za posljedicu stimulaciju oslobađanja inzulina tijekom gladovanja ili predprandijalnog stanja. Međutim, niz biokemijskih ciljeva cAMP signalizacije, uključiv ATP-osjetljiv kalijev kanal, naponski osjetljive kalijeve kanale i ezgocitotički ustroj, se modificiraju na taj način da je odgovor u smislu izlučivanja inzulina na postprandijalnu stimulaciju glukoze značajno pojačan. S tim u skladu, agonisti novog, sličnog djelovanja GPCR-a β-stanica, uključiv RUP3, će također stimulirati oslobađanje endogenog inzulina i kao posljedicu će unaprijediti normoglikemiju kod tipa II dijabetesa.
Također je poznato da porast cAMP, na primjer kao posljedica stimulacije GLP1, unapređuje proliferaciju β stanica, inhibira smrt β stanica i time poboljšava masu otočića. Očekuje se da će taj pozitivan učinak na masu β stanica biti koristan za obadva tipa II dijabeta, kod kojeg se proizvodi nedovoljno inzulina, i kod tipa I dijabetesa kod kojeg su β stanice uništene zbog neodgovarajuće autoimunosne reakcije.
Neki GPCR β stanica, uključiv RUP3, su također prisutni u hipotalamusu, gdje oni moduliraju glad, sitost, smanjenje unosa hrane, kontrolu ili smanjenje težine i trošenje energije. Stoga, s njihovom funkcijom unutar hipotalamičkog kruga, agonisti ili inverzni agonisti tih receptora ublažavaju glad, potiču sitost i stoga moduliraju težinu.
Također se dobro zna da metaboličke bolesti imaju negativan utjecaj na druge fiziološke sisteme. Stoga je čest istovremeni razvoj višestrukih bolesnih stanja (npr. tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, neodgovarajuća tolerancija glukoze, inzulinska rezistencija, hiperglikemija, hiper-lipidemija, hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, dislipidemija, debljina ili kardiovaskularna bolest u "sindromu X") ili sekundarne bolesti koje se jasno pojavljuju kao sekundarne bolesti kod dijabetesa (npr. bolest bubrega, periferna neuropatija). Stoga se može očekivati da će učinkovito liječenje diabetičnog stanja biti sa svoje strane korisno i za takova međusobno povezana bolesna stanja.
U nekim izvedbama predloženog izuma poremećaj povezan s metabolizmom je hiperlipidemija, tip 1 dijabetesa, tip 2 dijabetesa melitusa, idiopatski tip 1 dijabetesa (tip 1b), latentni autoimunosni dijabetes odraslih (LADA), rano nastali tip 2 dijabetesa (EOD), atipičan dijabetes kod mladih (YOAD), zreli dijabetes mladih (MODY), dijabetes povezan s pogrešnom ishranom, gestacionalni dijabetes, koronarna srčana bolest, ishemijski udar kapi, restenoza nakon angioplastije, periferna vaskularna bolest, intermitentna klaudikacija, miokardijalni infarkt (npr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, post-prandijalna lipemija, stanja pogoršane tolerancije glukoze (IGT), stanja pogoršane glukoze u plazmi pri gladovanju, metabolička acidoza, ketoza, artritis, debljina, osteoporoza, hipertenzija, kongestivno otkazivanje srca, lijeva ventrikularna hipertrofija, periferna arterijska bolest, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, katarakt, dijabetička nefropatija, glomeruloskleroza, kronično otkazivanje bubrega, diabetička neuropatija, metabolički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronarna srčana bolest, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, miokardijalni infarkt, prolazni ishemijski napadi, udar kapi, vaskularna restenoza, hiperglikemija, hiperinzulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, inzulinska rezistencija, pogoršani metabolizam glukoze, stanja pogoršane tolerancije glukoza, stanja pogoršane glukoze u plazmi pri gladovanju, debljina, erektilna disfunkcija, kožni i poremećaji vezivnog tkiva, ulceracija stopala i ulcerativni kolitis, endotelna disfunkcija i pogoršana vaskularna popustljivost.
Ovdje su također opisane metode za liječenje poremećaja povezanih s metabolizmom pojedinca po kojima se osobi kojoj je potrebno takovo liječenje daje terapeutski učinkovitu količinu spoja kako je ovdje opisan ili njegovog farmaceutskog sastava. U nekim izvedbama poremećaj povezan s metabolizmom je tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, nedovoljna tolerancija glukoze, inzulinska rezistencija, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim izvedbama poremećaj povezan s metabolizmom tip II dijabetesa. U nekim izvedbama poremećaj povezan s metabolizmom je hiper-glikemija. U nekim izvedbama poremećaj povezan s metabolizmom je hiperlipidemija. U nekim izvedbama poremećaj povezan s metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim izvedbama poremećaj povezan s metabolizmom je tip I dijabetesa. U nekim izvedbama poremećaj povezan s metabolizmom je dislipidemija. U nekim izvedbama poremećaj povezan s metabolizmom je sindrom X. U nekim izvedbama pojedinac je sisavac.1 U nekim izvedbama sisavac je čovjek.
Ovdje su također opisane metode za smanjenje unosa hrane pojedinca po kojima se osobi kojoj je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja predloženog izuma ili njegovog farmaceutskog sastava. U nekim izvedbama pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama sisavac je čovjek.
Ovdje su također opisane metode za izazivanje sitosti pojedinca po kojima se osobi kojoj je potrebno takovo liječenje daje terapeutski učinkovitu količinu spoja predloženog izuma ili njegovog farmaceutskog sastava. U nekim izvedbama pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama sisavac je čovjek.
Ovdje su također opisane metode za kontrolu ili smanjenje porasta težine pojedinca po kojima se osobi kojoj je potrebno takovo liječenje daje terapeutski učinkovitu količinu spoja predloženog izuma ili njegovog farmaceutskog sastava. U nekim izvedbama pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama sisavac je čovjek.
Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na metode pri čemu čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 18,5 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 25 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 30 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 35 do približno 45.
Ovdje su također opisane metode za modulaciju RUP3 receptora u pojedincu po kojima se receptor dovodi u dodir sa spojem predloženog izuma ili s njegovim farmaceutskim sastavom. U nekim izvedbama, spoj je agonist. U nekim izvedbama, spoj je inverzni agonist. U nekim izvedbama, spoj je antagonist. U nekim izvedbama, modulacija RUP3 receptora je liječenje poremećaja povezanog s metabolizmom i njegovih komplikacija. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, nedovoljna tolerancija glukoze, inzulinska rezistencija, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je tip II dijabetesa. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je hiperglikemija. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je hiperlipidemija. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je tip I dijabetesa. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je dislipidemija. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je sindrom X. U nekim izvedbama, pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama, sisavac je čovjek.
Ovdje su također opisane metode za modulaciju RUP3 receptora u pojedincu, po kojima se receptor dovodi u dodir sa spojem predloženog izuma, pri čemu modulacija RUP3 receptora smanjuje unos hrane kod pojedinca. U nekim izvedbama pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama sisavac je čovjek. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 18,5 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 25 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 30 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 35 do približno 45.
Ovdje su također opisane metode za modulaciju RUP3 receptora u pojedincu, po kojima se receptor dovodi u dodir sa spojem predloženog izuma, pri čemu modulacija RUP3 receptora izaziva osjećaj sitosti kod pojedinca. U nekim izvedbama pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama sisavac je čovjek. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 18,5 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 25 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 30 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 35 do približno 45.
Ovdje su također opisane metode za modulaciju RUP3 receptora u pojedincu po kojima se receptor dovodi u dodir sa spojem predloženog izuma, pri čemu modulacija RUP3 receptora suzbija ili smanjuje porast težine pojedinca. U nekim izvedbama pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama sisavac je čovjek. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 18,5 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 25 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 30 do približno 45. U nekim izvedbama čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 35 do približno 45.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na upotrebu spoja, kao što je ovdje opisan, za proizvodnju lijeka koji se koristi za liječenje poremećaja povezanog s metabolizmom. U nekim izvedbama, poremećaj povezan s metabolizmom je tip II dijabetesa, nedovoljna tolerancija glukoze, inzulinska rezistencija, hiperglikemija, hiperlipidemia, hiper-trigliceridemija, hiperkolesterolemija, dislipidemija ili sindrom X.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na upotrebu spoja, kao što je ovdje opisan, za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava za smanjenje unosa hrane pojedinca. U nekim izvedbama, pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama, sisavac je čovjek. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 18,5 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 25 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 30 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 35 do približno 45.
Jedan oblik predloženi izum odnosi se na upotrebu spoja kao što je ovdje opisan, za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava za izazivanje sitosti u pojedincu. U nekim izvedbama, pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama, sisavac je čovjek. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 18,5 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 25 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 30 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 35 do približno 45.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na upotrebu spoja kao što je ovdje opisano, za proizvodnju lijeka koji se koristi za suzbijanje ili smanjenje porasta težine pojedinca. U nekim izvedbama, pojedinac je sisavac. U nekim izvedbama, sisavac je čovjek. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 18,5 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 25 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 30 do približno 45. U nekim izvedbama, čovjek ima indeks tjelesne mase od približno 35 do približno 45.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na spoj, kao što je ovdje opisan, koji se upotrebljava za metodu liječenja čovječjeg ili životnjskog tijela terapijom.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na spoj, kao što je ovdje opisan, koji se upotrebljava za metodu liječanja poremećaja povezanog s metabolizmom čovječjeg ili životnjskog tijela terapijom.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na spoj, kao što je ovdje opisan, za upotrebu u metodi smanjenja unosa hrane u čovječje ili životnjsko tijelo terapijom.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na spoj, kao što je ovdje opisan, koji se koristi za metodu izazivanja osjećaja sitosti u čovječjem ili životinjskom tijelu terapijom.
Jedan oblik predloženog izuma odnosi se na spoj, kao što je ovdje opisan, koji se upotrebljava u metodi suzbijanja ili smanjenja porasta težine čovječjeg ili životnjskog tijela terapijom.
Farmaceutski sastavi
Daljnji oblik predloženog izuma odnosi se na farmaceutske sastave koji sadrže jedan ili više spojeva formule (I) ili bilo koje ovdje opisane formule, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Neke izvedbe predloženog izuma odnose se na farmaceutske sastave koji sadrže spoj formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Neke izvedbe predloženog izuma uključuju metodu proizvodnje farmaceutskog sastava koja uključuje miješanje najmanje jednog spoja prema bilo kojoj ovdje opisanoj izvedbi spoja i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Formulacije se mogu pripraviti bilo kojim prikladnim postupkom, tipično ujednačenim miješanjem aktivnog spoja (spojeva) s tekućim ili fino usitnjenim krutim nosačima, ili s obojem, u potrebnim omjerima, i zatim, ako je potrebno, davanje dobivenoj smjesi željenog oblika.
Uobičajena pomoćna sredstva, kao što su veziva, punila, prihvatljiva sredstva za kvašenje, lubrikanti za tabletiranje i sredstva za dezintegraciju mogu se upotrijebiti u tabletama i kapsulama za oralno davanje. Tekući pripravci za oralno davanje mogu biti u obliku otopina, emulzija, vodenih ili uljnih suspenzija i sirupa. Alternativno, oralni pripravci mogu biti u obliku suhog praha koji se može pomiješati s vodom ili s drugim prikladnim tekućim vehiklom prije upotrebe.
U tekuće pripravke se mogu dodati dodatni dodaci kao što su sredstva za suspendiranje ili emulgiranje, nevodena vehikla (uključiv jestiva ulja), konzervansi, začini i bojila. Parenteralni oblici doziranja mogu se pripraviti otapanjem spoja izuma u prikladnom tekućem vehiklu i sterilizacijom otopine filtriranjem prije punjenja i zatvaranja odgovarajuće bočice ili ampule. To je samo nekoliko primjera od mnogih odgovarajućih metoda koje su dobro poznate u struci za pripravu oblika doziranja.
Spoj predloženog izuma može se formulirati u farmaceutske sastave upotrebom tehnika koje su dobro poznate ljudima struke. Prikladni farmaceutski prihvatljivi nosači, osim onih koji su ovdje spomenuti, su poznati u struci; vidi na primjer Remington, Science and Practice of Pharmacy, 20. izdanje, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (izdavači: Gennaro, A.R., et al.).
Iako se spoj izuma može upotrijebiti za profilaksu ili liječenje, u alternativnoj upotrebi, kao sirova ili čista kemikalija, međutim prednost se daje upotrebi predloženog spoja ili aktivnog sastojaka kao farmaceutske formulacije ili sastava koji sadrži, nadalje, farmaceutski prihvatljiv nosač.
Izum stoga, nadalje, osigurava farmaceutske formulacije koje sadrže spoj izuma ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili derivate zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili profilaktičkih sastojaka. Nosač(i) mora biti "prihvatljiv " u smislu da je kompatibilan s drugim sastojcima formulacije i da ne djeluje štetno na njegovog primaoca.
Farmaceutske formulacije uključuju one koje su prikladne za oralno, rektalno, nazalno, lokalno (uključiv bukalno i suplingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključiv intra-muskularno, supkutano i intravensko) davanje ili u obliku prikladnom za davanje inhalacijom, insuflacijom ili s transdermalnim flasterom. Transdermalni flasteri oslobađaju lijek kontroliranom brzinom oslobađajući lijek za apsorpciju na učinkovit način s minimalnom razgradnjom lijeka. Tipično, transdermalni flasteri sadrže nepropustan stražnji sloj, jedno tlačno osjetljivo ljepilo i zaštitni sloj koji se može odstraniti s prvim slojem. Prosječan stručnjak će razumjeti i ocijeniti odgovarajuće tehnike za proizvodnju željenog učinkovitog transdermalnog flastera na temelju potreba liječnika.
Spojevi izuma, zajedno s uobičajenim pomoćnim sredstvom, nosačem ili sredstvom za razređivanje, mogu se tako dovesti u oblik farmaceutske formulacije i njezinog jediničnog doziranja, i u takovom oblik se mogu upotrijebiti kao krutina, kao što su tablete ili pune kapsule, ili tekućine kao što su otopine, suspenzije, emulzije, eliksiri, gelovi ili s njim napunjene kapsule, sve za oralnu upotrebu, u obliku čepića za rektalno davanje; ili u obliku sterilnih injekcijskih otopina za parenteralnu (uključiv supkutanu) upotrebu. Takovi farmaceutski sastavi i njihovi jedinični oblici doziranja mogu sadržavati uobičajene sastojke u uobičajenim omjerima, sa ili bez dodatnih aktivnih spojeva ili načela, i takovi jedinični oblici doziranja mogu sadržavati bilo koju prikladnu učinkovitu količinu aktivnog sastojka koji odgovara predviđenom rasponu dnevnog doziranja koje se želi upotrijebiti.
Za oralno davanje, farmaceutski sastav može biti u obliku, na primjer, tablete, kapsule, suspenzije ili tekućine. Farmaceutski sastav se ponajprije radi u obliku jediničnog doziranje koje sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primjeri takovih jedinica doziranja su kapsule, tablete, prah, granule ili suspenzija, s uobičajenim dodacima kao što je laktoza, manitol, kukuruzni škrob ili krumpirov škrob; s vezivima kao što je kristalinična celuloza, celulozni derivati, akacija, kukuruzni škrob ili želatine; sa sredstvima za dezintegraciju kao što je kukuruzni škrob, krumpirov škrob ili natrijeva karboksimetil-celuloza; i s lubrikantima kao što je talk ili magnezijev stearat. Aktivan sastojak se također može dati s injekcijom kao sastav u kojem se kao prikladan farmaceutski prihvatljiv nosač može upotrijebiti, na primjer, otopine soli, dektroze ili voda.
Spojevi predloženog izuma ili njihovi solvati ili njihovi fiziološki funkcionalni derivati mogu se upotrijebiti kao aktivni sastojci u farmaceutskim sastavima, posebno kao modulatori RUP3 receptora. Pojmom "aktivan sastojak" u smislu "farmaceutskog sastava" definirana je komponentu farmaceutskog sastava koja osigurava primarni farmakološki učinak, za razliku id "neaktivnog sastojka" koji se općenito prepoznaje kao onaj od kojeg nema nikakve farmaceutske koristi.
Doza, kad se koristi zajedno sa spojevima predloženog izuma, može se mijenjati u širokim granicama, i kao što je uobičajeno i poznato liječnicima, ona se odmjerava prema pojedinačnim uvjetima u svakom pojedinačnom slučaju. Ona ovisi, na primjer, o naravi i težini bolesti koju se želi liječiti, o stanju pacijenta, o upotrijebljenom spoju ili o tome da li se liječi akutno ili kronično bolesno stanje ili se provodi profilaksu ili, da li se daljnji aktivni spojevi daju dodatno sa spojevima predloženog izuma. Tipične doze predloženog izuma uključuju, ali nisu ograničene samo na, približno 0,001 mg do približno 5000 mg, približno 0,001 do približno 2500 mg, približno 0,001 do približno 1000 mg, 0,001 do približno 500 mg, 0,001 mg do približno 250 mg, približno 0,001 mg do 100 mg, približno 0,001 mg do približno 50 mg i približno 0,001 mg do približno 25 mg. Višestruke doze mogu se dati tijekom dana, posebno kad se smatraju potrebnima velike količine, na primjer 2, 3 ili 4 doze. Ovisno o pojedincu, kao i mišljenu liječnika ili njegovatelja o dozi koja bi odgovarala pacijentu, može se pokazati nužnim odstupiti na više ili na niže od ovdje opisanih doza.
Količina aktivnog sastojka ili njegove aktivne soli ili njegovog derivata potrebnog za upotrebu u liječenju mijenjat će se ne samo s obzirom na posebno odabranu sol, već također i s obzirom na način davanja, narav stanja koje se liječi, te starost i stanje pacijenta i bezuvjetno mora biti pod prosudbom nadležnog liječnika ili kliničara. Općenito, stručnjak će znati kako ekstrapolirati podatke dobivene in vivo u sistemu modela, tipično modelu životinja, na drugi model kao što je čovjek. Tipično, modeli na životinjama uključuju, ali nisu ograničeni na modele dijabetesa glodavaca kao što je opisano dolje u primjeru 5, (kao također i druge životinjeske modele poznate u struci, kao što su oni koje su opisali Reed i Scribner u Diabetes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86). U nekim okolnostima, te ekstrapolacije se mogu u velike temeljiti na težini životinjskog modela u usporedbi s drugim modelom, kao što je sisavac, ponajprije čovjek, međutim, češće te ekstrapolacije se ne temelje jednostavno na težinama, već one uključuju mnoštvo faktora. Tipični faktori uključuju tip, starost, težinu, spol, ishranu i medicinsko stanje pacijente, ozbiljnost bolesti, način davanja, farmakološka razmatranja kao što je aktivnost, učinkovitost, profili farmakokinetike i toksikologije posebnog upotrijebjenog spoja, sistem koji se koristi za isporuku lijeka, da li se liječi akutno ili kronično bolesno stanje ili se provodi profilaksu ili da li se daju daljnji aktivni spojevi dodatno uz spojeve formule (I) i kao dio kombiniranog lijeka. Režim doziranja za liječenje bolesnog stanja sa spojevima i/ili sastavima ovog izum bira se u skladu s mnoštvom gore navedenih faktora. Tako se stvarno upotrijebljen režim doziranja može široko mijenjati i stoga on može odstupati od režima doziranja kojem se daje prednost i stručnjak će prepoznati da doziranje i režini doziranja izvan ovih tipičnih se mogu ispitati i, ako to odgovara, mogu se upotrijebiti prema metodama ovog izuma.
Željena doza može se dati uobičajeno kao jednostruka doza ili se ona može dati podijeljena u više doza u odgovarajućim razmacima, na primjer, kao dvije, tri, četiri ili više manjih doza dnevno. Te manje doze mogu se sa svoje strane dalje podijeliti, npr. u više odvojenih slobodno raspoređenih davanja. Dnevnu dozu se može pobijeliti, posebno ako se smatraju potrebnim relativno velike količine, u nekoliko, na primjer 2, 3 ili 4 djelomična davanja. Ako to odgovara, ovisno o pojedinačnom ponašanju, može se pokazati nužnim odstupiti od navedene dnevne doze na više ili na manje.
Spojevi predloženog izuma mogu se dati u velikom mnoštvu oralnih i parenteralnih oblika doziranja. Stručnjaku će biti očigledno da slijedeći oblici doziranja mogu kao aktivnu komponentu sadržavati spoj izuma ili farmaceutski prihvatljivu sol spoja izuma.
Za pripravu farmaceutskih sastava sa spojevima predloženog izuma, prikladan farmaceutski prihvatljiv nosač se može odabrati kao krutina, tekućina ili njihova mješavina. Kruti oblik pripravaka uključuje prah, tablete, pilule, kapsule, kašete, čepiće i granule koje se mogu dispergirati. Kruti nosač može biti jedna ili više tvari koje također mogu djelovati kao sredstva za razređivanje, začinska sredstva, sredstva za pospješivanje otapanja, lubrikanti, sredstva za suspendiranje, veziva, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta ili materijal za izradu kapsula.
U slučaju praha, nosač je fino podijeljena kruta tvar koja je pomiješana s fino podijeljenom aktivnom komponentom.
Kod tableta, aktivnu komponentu se pomiješa u prikladnom omjeru s nosačem koji ima potrebna vezna svojstva i preša se u željeni oblik i veličinu.
Prah i tablete mogu sadržavati razne postotke količine aktivnog spoja. Tipična količina u prahu ili tableti može biti od 0,5 do približno 90% aktivnog spoja; međutim, stručnjak će znati kad su nužne količine izvan tog raspona. Prikladni nosači za prah i tablete su magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatina, tragakant, metilceluloza, natrijeva karboksimetil celuloza, vosak niskog tališta, kakao maslac i slično. Smatra se da pojam "pripravak" uključuju formulaciju aktivnog spoja s materijalom za tvorbu kapsula i to kao nosač koji osigurava kapsulu u kojoj se nalazi aktivna komponenta, sa ili bez nosača, koja je okružena s nosačem, koji je tako povezan s njim. Slično tako su uključene kašete i pastile. Tablete, prah, kapsule, pilule, kašete i pastile mogu se upotrijebiti kao kruti oblici prikladni za oralno davanje.
Za pripravu čepića najprije se rastali vosak niskog tališta, kao što je mješavina glicerida masne kiseline ili kakao maslaca i zatim se u tome homogeno dispergira aktivnu komponentu, na primjer miješanjem. Homogenu rastaljenu smjesu se zatim prelije u kalupe odgovarajuće veličine, pusti se ohladiti i time skrutnuti.
Formulacije prikladne za vaginalno davanje mogu se izraditi kao kao pesarije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pjene ili sprejevi koji osim aktivne tvari sadrže dodatno i takove nosače za koje se u struci znade da će biti odgovarajući.
Tekući oblici pripravaka uključuju otopine, suspenzije, i emulzije, na primjer, vodu ili otopine vode i propilen glikola. Na primjer, parenteralni injekcijski tekući pripravci mogu se formulirati kao otopine u vodenoj otopini polietilen glikola. Injekcijski pripravci, na primjer sterilne injekcijske vodene ili uljne suspenzije mogu se formulirati u skladu s upotrebom prikladnih sredstava za dispergiranje ili kvašenje i sredstvima za suspendiranje koja su poznata u struci. Sterilni injekcijski pripravak može također biti sterilna injekcijska otopina ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom sredstvu za razređivanje ili otapalu, na primjer kao otopina u 1,3-butan-diolu. Među prihvatljiva vehikla i otapala koja se mogu upotrijebiti spada voda, Ringerova otopina i izotonična otopina natrijevog klorida. K tome, kao otapala ili sredstva za suspendiranje uobičajeno se koriste i ulja. Za tu svrhu može se upotrijebiti bilo koje miješano ulje uključiv sintetičke mono- ili digliceride. K tome, za pripravu injekcija mogu se upotrijebiti i masne kiseline kao što je oleinska kiselina.
Spojevi prema predloženom izumu mogu se tako formulirati za parenteralno davanje (npr. injekcija, na primjer bolus injekcija ili kontinuirana infuzija) i mogu biti u obliku jediničnog doziranja u ampulama, prethodno napunjenim bočicama, spremnicima malog volumena za infuziju ili u spremnicima za višestruke doze s dodatkom konzervansa. Farmaceutski sastavi mogu imati takove oblike kao što su suspenzije, otopine ili emulzije u ulju ili u vodenom vehiklu, i mogu sadržavati sredstva za formuliranje kao što su sredstva za suspendiranje, stabilizaciju i/ili dispergiranje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha, dobiven aseptičkom izolacijom sterilne krute tvari ili liofilizacijom iz otopine, koji se prije upotrebe pomiješa s prikladnim vehiklom, npr. sa sterilnom vodom bez pirogena.
Vodene formulacije prikladne za oralnu upotrebu mogu se proizvesti otapanjem ili suspendiranjem aktivne komponente u vodi i dodatkom prikladnih bojila, začina, stabilizatira i sredstava za zgušnjavanje, po želji.
Vodene suspenzije prikladne za oralnu upotrebu mogu se proizvesti dispergiranjem fino usitnjene aktivne komponente u vodi s viskoznim materijalom, kao što je prirodna ili sintetička guma, smole, metilceluloza, natrijeva karboksi-metilceluloza ili druga dobro poznata sredstva za suspendiranje.
Također su uključeni pripravci krutog oblika koji su predviđeni da se kratko prije upotrebe prevedu u tekući oblik pripravka za oralno davanje. Takovi tekući oblici uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Pored aktivne komponente ti pripravci mogu sadržavati bojila, začine, stabilizatore, pufere, umjetna i prirodna sladila, dispergatore, sredstva za zgušnjavanje, sredstva pospješivanje otapanja i slično.
Za lokalno površinsko davanja na epidermu spojevi prema izumu mogu se formuliratu kao pomasti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flaster.
Pomasti i kreme mogu se formulirati, na primjer, s vodenom ili uljnom osnovom s dodatkom prikladnog sredstva za zgušnjavanje i/ili geliranje. Losioni se mogu formulirati s vodenom ili uljnom osnovom i općenito će također sadržavati jedan ili više emulgatora, stabilizatora, dispergatora, sredstava za suspendiranje, sredstava za zgušnjavanje ili bojila.
Formulacije prikladne za površinsko davanje u usta uključuju bombone koje sadrže aktivno sredstvo u začinjenoj osnovi, obično saharozi i akaciji ili tragakantu; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj osnovi kao što je želatina i glicerin ili saharoza i akacija; i sredstvo za ispiranje ustiju koje sadrži aktivan sastojak u prikladnom tekućem nosaču.
Otopine ili suspenzije se apliciraju izravno u nosnu šupljinu pomoću uobičajenih sredstava, na primjer s kapalicom, pipetom ili sprejem. Formulacije se mogu dobiti u obliku jednostruke doze ili za višestruko doziranje. U potonjem slučaju pacijent može sam pomoću kapalice ili pipete uzeti odgovarajući, prethodno određen volumen otopine ili suspenzije. U slučaju spreja, to se može postići, na primjer, pomoću pumpice za odmjerenu atomizaciju spreja.
Davanje u respiratorni trakt se može također postići pomoću formulacije aerosola u kojoj se aktivan sastojak nalazi u komprimiranom pakovanju s prikladnim potisnim sredstvom.
Ako se spojevi formule (I) ili farmaceutski sastavi koji ih sadrže daju kao aerosoli, na primjer kao nazalni aerosoli ili inhalacijom, to se može provesti, na primjer, upotrebom spreja, atomizera, atomizera s pumpicom, aparata za inhalaciju, odmjernog inhalatora ili inhalatora za suhi prah. Farmaceutski oblici za davanje spojeva formula (I) kao aerosola mogu se pripraviti postupcima koji su dobro poznati stručnjacima. Za njihovu pripravu mogu se upotrijebiti, na primjer, otopine ili disperzije spojeva formule (I) u vodi, mješavinama vode i alkohola ili prikladne otopine soli uz upotrebu uobičajenih dodataka, na primjer benzil alkohola ili drugog prikladnog konzervansa, sredstva za pojačavanje apsorpcije zbog povećanja biološke dostupnosti, sredstva za pospješivanje otapanja, dispergatori i drugo, i, ako to odgovara, uobičajeni potisni plinovi, koji na primjer uključuju ugljikov dioksid, CFC plinove, kao što je diklordi-fluormetan, triklorfluormetan ili diklortetrafluoretan; i slično. Aerosol može prikladno također sadržavati tenzid kao što je lecitin. Dozu lijeka se može kontrolirati pomoću odmjenog ventila.
U formulacijama predviđenim za davanje u respiratorni trakt, uključiv intranazalne formulacije, spoj će općenito imati malu veličinu čestica, na primjer reda veličine od 10 mikrona ili manju. Takovu veličinu čestica se može dobiti pomoću stredstava koja su u struci poznata, na primjer mikronizacijom. Po želji, mogu se upotrijebiti i formulacije prilagođene za usporeno oslobađanje aktivnog sastojka.
Alternativno, aktivni sastojci se mogu osigurati u obliku suhog praha, na primjer, kao mješavina praha spoja u prikladnoj osnovi za prah kao što je laktoza, škrob, škrobni derivati kao što je hidroksipropilmetil celuloza i polivinil-pirolidon (PVP). Uobičajeno nosač praha će u nosnoj šupljini stvoriti gel. Praškasti sastav može biti u oblik jediničnog doziranja, na primjer u kapsulama ili u umecima, npr. od želatine, ili u blister paketićima iz kojih se prah može dati pomoću inhalatora.
Farmaceutski pripravci su ponajprije u jediničnim oblicima doziranja. U takovom obliku, pripravak je dalje podijeljen na jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jediničnog doziranja može biti zapakirani pripravak, paketić koji sadrži odvojene količine pripravka, kao što je pakovanje tableta, kapsula i praha u bočicama ili ampulama. Također, oblik jediničnog doziranja može biti sama kapsula, tableta, bombon ili pastila, ili to može biti odgovarajući broj bilo kojeg gore spomenutog zapakiranog oblika.
Tablete ili kapsule za oralno davanje i tekućine za intravensko davanje su sastavi kojima se daje prednost.
Spojevi prema izumu mogu prema potrebi biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli koje uključuju farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli pripravljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina koje uključuju anorganske i organske kiseline. Tipične kiseline uključuju, ali se ne ograničavaju samo na octenu, benzen-sulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, eten-sulfonsku, dikloroctenu, mravlju, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, hipurinsku, bromovodičnu, solnu, izetionsku, mliječnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, mucinsku, dušičnu, oksalnu, pamoinsku, pantoteninsku, fosfornu, sukcinsku, sulfirinsku, vinsku, oksalnu, p-toluen-sulfonsku i slično, kao što su one farmaceutski prihvatljive soli koje su navevene u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Kiselinske adicijske soli mogu se dobiti kao izravni proizvodi sinteze spoja. Alternativno, slobodnu bazu se može otopiti u prikladnom otapalu koje sadrži odgovarajuću kiselinu, i sol se može izolirati isparavanjem otapala ili drugačijim postupkom rastavljanja soli i otapala. Spojevi ovog izuma mogu se dobiti u obliku solvata sa standardnim otapalom niske molekulske mase primjenom metoda koje su stručnjaku poznate.
Spojevi predloženog izuma mogu se prevesti u "pred-lijekove." Pojam "predlijeka" odnosi se na spojeve koji su bili modificirani sa specifičnom kemijskom skupinom poznatom u struci i kad se daju pojedincu te se skupine podvrgavaju biološkoj pretvorbi, čime se dobije izvorni spoj. Predlijekovi se tako mogu gledati kao spojevi izuma koji sadrže jednu ili više posebnih netoksičnih zaštitnih skupina upotrijebljenih na privremen način, tako da promijene ili da uklone svojstvo spoja. U jednom općem obliku, pristup s "predlijekom" koristi se za olakšavanje oralne apsorpcije. Temeljitu raspravu se može naći u T. Higuchi i V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Sv. 14 od A.C.S. Symposium Series; i u Bioreversible carriers in Drug Design, izd. Edward B. Roche, American Pharmaceutic Association and Pergamon Press, 1987.
Neke izvedbe predloženog izuma uključuju postupak proizvodnje farmaceutskog sastava za "kombiniranu terapiju" koji sadrži mješavinu od najmanje jednog spoja prema bilo kojoj ovdje opisanoj izvedbi spoja, zajedno s najmanje jednim poznatim farmaceutskim sredstvom kao što je ovdje opisano i s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
U nekim izvedbama to farmaceutsko sredstvo je odabrano iz skupine koju čine: inhibitori proteina apolipoprotein-B sekrecije/prijenosa mikrosomalnog triglicerida (apo-B/MTP), MCR-4 agonisti, kolescistokinin-A (CCKA) agonisti, inhibitori ponovnog vezanja serotonina i norepinefrina (na primjer, sibutramin), simpatomimetička sredstva, agonisti β3 adrenergnog receptora, dopamin agonisti (na primjer bromo-kriptin), analozi receptora hormona koji stimulira melanocite, kanabinoid 1 receptor antagonisti [na primjer, SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklor-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamid], antagonisti hormona koji koncentrira melanin, leptoni (OB protein), leptin analozi, leptin receptor agonisti, galanin antagonisti, inhibitori lipaze (kao što je tetrahidrolipstatin, tj. Orlistat), anorektična sredstva (kao što je bombesin gonist), neuropeptid-Y antagonisti, tiromimetička sredstva, dehidro-epiandrosteron ili njegov analog, glukokortikoid receptor agonisti ili antagonisti, oreksin receptor antagonisti, antagonisti proteina koji veže urokortin, agonisti receptora peptida-1 sličnog glukagonu, cilijarni neutrotrofni faktori (kao što je Axokine™), humani proteini srodni zamorcu (AGRP), grelin receptor antagonisti, histamin 3 receptor antagonisti ili reverzni agonisti, neuromedin U receptor agonisti, noradrenergna anorektična sredstva (na primjer fentermin, mazindol i slično), sredstva za potiskivanje apetita (na primjer bupropion) i slično. U daljnjim izvedbama farmaceutsko sredstvo je odabrano iz skupine koju čine orlistat, sibutramin, bromokriptin, efedrin, leptin i pseudoefedrin.
U nekim izvedbama farmaceutsko sredstvo je odabrano iz skupine koju čine: sulfonilurea, meglitinidi, bigvanidi, inhibitori α-glukozidaze, aktivirani receptor-γ proliferatora peroksisoma (tj. PPAR-γ) agonisti, inzulin, inzulinski analozi, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lijekovi za sniženje kolesterola (na primjer fibrati koji uključuju fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, klofibrat i slično; sekvestranti žučne kiseline koji uključuju kolestiramin, kolestipol i slično; i niacin), sredstva protiv trombocita (na primjer, aspirin i adenozin difosfat receptor antagonisti koji uključuju klopidogrel, tiklopidin i slično), inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin, angiotensin II receptor antagonisti i adiponektin.
Treba napomenuti da ako se kao aktivni sastojci u farmaceutskom sastavu koriste modulatori RUP3 receptora, oni nisu predviđeni za upotrebu samo za ljude, već su oni predviđeni također i za druge ne-humane sisavace. U stvari, novija napredovanja u području održavanja zdravlja životinja nalažu da se uzme u obzir upotrebu aktivnih sredstava, kao što su modulatori RUP3 receptora, za liječenje debljine domaćih životinja (npr. mačaka i pasa) i modulatora RUP3 receptora drugih domaćih životinja gdje još nije vidljiva bolest ili poremećaj (npr. životinje predviđene za hranu kao što su krave, pilići, ribe itd.). Ovi stručnjaci se već pouzdaju u podrazumijevanje upotrebe takovih spojeva u takovim ulaganjima.
Kombinirana terapija-profilaksa i liječenje
U smislu predloženog izuma, spoj formule (I) ili njegov farmaceutski sastav može se upotrijebiti za bolesti posredovanih s modulacijom aktivnosti RUP3 receptora, stanja i/ili poremećaja kao što je ovdje opisano. Primjeri bolesti posredovanih s modulacijom aktivnosti RUP3 receptora uključuju profilaksu ili liječenje s metabolizmom povezanih poremećaja kao što je, ali ne ograničavajući se samo na tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, nedovoljnu toleranciju glukoze, inzulinsku rezistenciju, hiperglikemiju, hiper-lipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperkolesterolemiju, dislipidemiju i sindrom X. Drugi primjeri bolesti posredovanih s modulacijom aktivnosti RUP3 receptora uključuju profilaksu ili liječenje debljine i/ili prekomjerne težine smanjenjem unosa hrane, izazivanje osjećaja sitosti (tj. osjećaja punine), kontrolu povećanja težine, smanjenje težine tijela i/ili utjecanje na metabolizam tako da primaoc gubi na težini i/ili održava težinu.
Spojevi izuma mogu se dati kao jedno jedino aktivno farmaceutsko sredstvo (tj. monoterapija), međutim oni se također mogu upotrijebiti u kombinaciji s drugim farmaceutskim sredstvima (tj. kombinirana terapija) za liječenje ovdje opisanih bolesti/stanja/poremećaja.
Ovdje su također opisane metode profilakse i/ili liječenja poremećaja povezanog s metabolizmom ili poremećaja povezanog s težinom, kao što je debljina, po kojima se osobi kojoj je potrebna profilaksa i/ili liječenje daje terapeutski učinkovitu količinu spoja predloženog izuma, na primjer formule (I), u kombinaciji s jednim ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što je ovdje opisano.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti u kombinaciji sa spojevima predloženog izuma uključuju sredstva protiv debljine kao što su inhibitori izlučivanja apolipoproteina-B/proteina za prijenos mikro-somalnih triglicerida (apo-B/MTP), MCR-4 agonisti, kolescistokinin-A (CCK-A) agonisti, inhibitori ponovnog vezanja serotonina i norepinefrina (na primjer sibutramin), simpatomimetička sredstva, agonisti β3 adrenergnog receptora, dopamin agonisti (na primjer bromokriptin), analozi receptora hormona koji stimulira melanocite, kanabinoid 1 receptor antagonisti [na primjer SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-klomfenil)-1-(2,4-diklorfenil)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamid], antagonisti hormona koji koncentrira melanin, leptoni (OB protein), leptin analozi, leptin receptor agonisti, galanin antagonisti, inhibitori lipaze (kao što je tetrahidrolipstatin, tj. orlistat), anorektična sredstva (kao što je bombesin agonist), Neuropeptid-Y antagonisti, tiromimetička sredstva, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, glukokortikoid receptor agonisti ili antagonisti, oreksin receptor antagonisti, antagonisti proteina koji veže urokortin, agonisti receptora glukagonu sličnog peptida 1, ciliarni neutrotrofni faktori (kao što je Axokine™ dostupan od tvrtke Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY i Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), humani proteini srodni zamocu (AGRP), grelin receptor antagonisti, histamin 3 receptor antagonisti ili reverzni agonisti, neuromedin U receptor agonisti, noradrenergna anorektična sredstva (na primjer fentermin, mazindol i slično) i sredstva za potiskivanje apetita (na primjer bupropion).
Druga sredstva protiv debljine, uključiv sredstva koja su dolje iznesena, su dobro poznata ili će biti odmah očigledna prosječnom stručnjaku u svjetlu ovog opisa.
U nekim izvedbama, sredstva protiv debljine su odabrana iz skupine koju čine orlistat, sibutramin, bromokriptin, efedrin, leptin i pseudoefedrin. U daljnjoj izvedbi, spojevi predloženog izuma i kombinirane terapije daju se zajedno s vježbanjem i/ili osjetljivom prehranom.
Podrazumijeva se da svrha kombinirane terapije sa spojevima predloženog izuma i drugim sredstvima protiv debljine, anorektičnim sredstvima, sredstvima za potiskivanjem apetita i sličnim sredstvima, nije ograničena na gore navedena sredstva, već ona također načelno uključuje bilo koju kombinaciju s bilo kojim farmaceutskim sredstvom ili farmaceutskim sastavom koji se može upotrijebiti za liječenje prekomjerne težine i debljine pojedinaca.
Druga prikladna farmaceutska sredstva, dodatno uz sredstva protiv debljine, koja se mogu upotrijebiti u kombinaciji sa spojevima predloženog izuma uključuju sredstva koja se koriste u liječenju poremećaja povezanih s metabolizmom i/ili njihovih popratnih bolesti. To su, na primjer, ali bez ograničenja samo na njih, kongestivno otkazivanje srca, tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, nedovoljna tolerancija glukoze, inzulinska rezistencija, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, dislipidemija, sindrom X, retinopatija, nefropatija i neuropatija. Profilaksa ili liječenje jedne ili više ovdje navedenih bolesti uključuje upotrebu jednog ili više farmaceutskih sredstava za koje se u struci zna da spadaju u razred spomenutih lijekova, ali se ne ograničavaju samo na slijedeće: sulfoniluree, meglitinidi, bigvanidi, inhibitori α-glukozidaze, agonisti aktiviranog receptora γ proliferatora peroksisoma (tj. PPAR-γ), inzulin, inzulinski analozi, inhibitori reduktaze HMG-CoA, lijekovi za smanjenje kolesterola (na primjer fibrati koji uključuju fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, klofibrat i slično; sekvestranti žučne kiseline koji uključuju kolestiramin, kolestipol i slično; i niacin), sredstva protiv trombocita (na primjer, aspirin i adenozin difosfat receptor antagonisti koji uključuju klopidogrel, tiklopidin i slično), inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin, angiotenzin II receptor antagonisti, adiponektin i slično. U skladu s jednim oblikom predloženog izuma, predloženi spoj se može upotrijebiti u kombinaciji s farmaceutskim sredstvom ili sredstvima koja spadaju u jedan ili više razreda ovdje spomenutih lijekova.
Podrazumijeva se da kombinirana terapija upotrebom spojeva predloženog izuma s drugim farmaceutskim sredstvima nije ograničena na ovdje gore i dolje navedena sredstva, već ona uključuje načelno bilo koju kombinaciju s bilo kojim farmaceutskim sredstvom ili farmaceutskim sastavom koji se može upotrijebiti za profilaksu ili liječenje bolesti, stanja ili poremećaja koji ima vezu s poremećajem povezanim s metabolizmom.
Ovdje su također opisane metode profilakse ili liječenja bolesti, poremećaja, stanja ili njihovih komplikacija kao što je ovdje opisano, po kojima se osobi kojoj je potrebna takova profilaksa ili liječenje daje terapeutski učinkovitu količinu ili dozu spoja predloženog izuma u kombinaciji s najmanje jednim farmaceutskim sredstvom odabranim iz skupina koju čine sulfoniluree, meglitinidi, bigvanidi, inhibitori α- glukozidaze, agonisti aktiviranog receptora γ proliferatora peroksisoma (tj. PPAR-γ), inzulin, inzulinski analozi, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lijekovi za smanjenje kolesterola (na primjer fibrati koji uključuju fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, klofibrat i slično; sekvestranti žučne kiseline koji uključuju kolestiramin, kolestipol i slično; i niacin), sredstva protiv trombocita (na primjer aspirin i adenozin difosfat receptor antagonisti koji uključuju: klopidogrel, tiklopidin i slično), inhibitore enzima koji pretvara angiotenzin, angiotenzin II receptor antagoniste i adiponektin. U nekim izvedbama, metode predloženog izuma uključuju spojeve predloženog izuma i farmaceutska sredstva koja se daju odvojeno. U daljnjim izvedbama, spojevi predloženog izuma i farmaceutska sredstva se daju zajedno.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu potrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju sulfonil-uree. Sulfoniluree (SU) su lijekovi koji potiču izlučivanje inzulina iz β stanica pankreasa prenošenjem signala izlučivanja inzulina preko SU receptora u stanica membrana. Primjeri sulfonilurea uključuju gliburid, glipizid, glimepirid i druge u struci poznate sulfoniluree.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju meglitinide. Meglitinidi su derivati benzojeve kiseline koji predstavljaju novi razred sredstava za izlučivanje inzulina. Ta sredstva ciljaju na postprandijalnu hiperglikemiju i pokazuju učinkovitost usporedivu sa sulfonilureama u smanjenju HbA1c. Primjeri meglitinida uključuju repaglinid, nateglinid i druge u struci poznate meglitinide.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju bigvanide. Bigvanidi predstavljaju razred spojeva koji stimuliraju anaerobnu glikolizu, porast senzibilnosti prema inzulinu u perifernim tkivima, inhibiraju apsorpciju glukoze u crijevima, potiskuju hepatičku glukoneogenezu i inhibiraju oksidaciju masne kiseline. Primjeri bigvanida uključuju fenfonin, metformin, buformin i bigvanide koji su poznati u struci.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju inhibitore α-glukozidaze. Inhibitori α-glukosidaze kompetitivno inhibiraju probavne enzime kao što je α-amilaza, maltaza, α-dekstrinaza, sukraza, itd. u pankreasu i ili tankom crijevu. Reverzibilna inhibicija s inhibitorima α-glukosidaze usporava, umanjuje ili na drugi način reducira količinu glukoze u krvi usporavanjem probave škroba i šećera. Primjeri inhibitora α-glukozidaze uključuju akarbozu, N-(1,3-dihidroksi-2-propil)valiolamin (generički naziv vogliboza), miglitol, i u struci poznate inhibitore α-glukozidaze.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju agoniste aktiviranog γ receptora proliferatora peroksisoma (tj. PPAR-γ). Agoniste aktiviranog γ receptora proliferatora peroksisoma predstavljaju razred spojeva koji aktiviraju nuklearni receptor PPAR-γ i stoga reguliraju transkripciju gena odgovornih za inzulin i uključenih u kontrolu proizvodnje, transport i upotrebu glukoze. Sredstva tog razreda također olakšavaju regulaciju metabolizma masne kiseline. Primjeri PPAR-γ agonista uključuju rosiglitazon, pioglitazon, tesaglitazar, netoglitazon, GW-409544, GW-501516 i u struci poznate PPAR-γ agoniste.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze. Inhibitori HMG-CoA reduktaze su sredstva koja se također spominju kao Statinovi spojevi koji spadaju u razred lijekova koji snizuju količinu kolesterola u krvi inhibicijom hidroksimetilglutalil CoA (HMG-CoA) reduktaze. HMG-CoA reduktaza je enzim koji ograničava brzinu biosinteze kolesterola. Statini snizuju koncentracije LDL u serumu nadregulacijom djelovanja LDL receptora i oni su odgovorni za čišćenje LDL iz krvi. Neki tipični primjeri spojeva statina uključuju rosuvastatin, pravastatin i njegovu natrijevu sol, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, BMS’s "superstatin", i u struci poznate inhibitore HMG-CoA reduktaze.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju fibrate. Fibrati su spojevi koji spadaju u razred lijekova koji snizuju količinu kolesterola u krvi inhibicijom sinteze i izlučivanja triglicerida u jetri i aktivacijom lipo-proteinske lipaze. Za fibrate se zna da oni aktiviraju aktivirane receptore proliferatora peroksisoma i da izazivaju ekspresiju lipoproteinske lipaze. Primjeri fibratnih spojeva uključuju bezafibrat, beklobrat, binifibrat, kiplofibrat, klinofibrat, klofibrat, klofibrinsku kiselinu, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nikofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat, teofibrat i u struci poznate fibrate.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju inhibitore enzima koji pretvara angiotenzin (ACE). Inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (ACE) spadaju u razred lijekova koji djelomično snizuju količinu glukoze u krvi kao također koji snizuju krvni tlak inhibicijom enzima koji pretvara angiotensin. Primjeri inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin uključuju kaptopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, kinapril, spirapril, temokapril, trandolapril i u struci poznate inhibitore enzima koji pretvara angiotenzin.
Prikladna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrijebiti zajedno sa spojevima predloženog izuma uključuju angiotenzin II receptor antagoniste. Angiotenzin II receptor antagonisti ciljaju podtip 1 angiotenzin II receptora (tj. AT1) i pokazuju koristan učinak na hipertenziju. Primjeri angiotenzin II receptor antagonista uključuju losartan (i njegovu kalijevu sol) i u struci poznate angiotenzin II receptor antagoniste.
Druga liječenja jedne ili više ovdje navedenih bolesti uključuju upotrebu farmaceutskih sredstava za koja se u struci znade da spadaju u razred spomenutih lijekova, ali nisu ograničeni samo na slijedeće: amilin agonisti (na primjer pramlintid), inzulinski sekretageni (na primjer, GLP-1 agonisti; eksendin-4; inzulinotropin (NN2211); inhibitori dipeptil peptidaze (na primjer, NVP-DPP-728), inhibitori acil CoA kolesterol acetiltransferaze (na primjer ezetimib, eflucimib i slični spojevi), inhibitori apsorpcije kolesterola (na primjer ezetimibe, pamakvesid i slični spojevi), inhibitori proteina koji prenosi kolesterol ester (na primjer CP-529414, JTT-705, CETi-1 i slični spojevi), inhibitori proteina prijenosa mikrosomalnih triglicerida (na primjer implitapid i slični spojevi), modulatori kolesterola (na primjer NO-1886 i slični spojevi), modulatori žučne kiseline (na primjer GT103-279 i slični spojevi) i inhibitori skvalen sintaze.
Inhibitori skvalen sinteze spadaju u razred lijekova koji snizuju količinu kolesterola u krvi inhibicijom sinteze skvalena. Primjeri inhibitora sinteze skvalena uključuju (S)-α-[bis[2,2-dimetil-1-oksopropoksi)metoksi]fosfinil]-3-fenoksibenzenbutansulfonsku kiselinu, njezinu mono kalijevu sol (BMS-188494) i u struci poznate inhibitore sinteze skvalena.
U skladu s predloženim izumom, kombinaciju se može upotrijebiti miješanjem dotičnih aktivnih komponenata svih zajedno, ili neovisno, s fiziološki prihvatljivim nosačem, pomoćnim sredstvima, vezivom, sredstvom za razređivanje, itd., kao što je opisano ovdje gore, i davanjem smjese ili smjesa kao farmaceutskog sastava oralno ili ne-oralno. Ako se spoj ili smjesu spojeva formule (I) daje kao kombiniranu terapiju s drugim aktivnim spojem, terapeutska sredstva se mogu formulirati kao odvojeni farmaceutski sastavi koji se daju istovremeno ili u različito vrijeme, ili se terapeutska sredstva mogu dat kao jedan sastav.
Druge upotrebe
Ovdje su također opisani radioaktivno obilježeni spojevi formule (I) koji se mogu upotrijebiti ne samo u pokusima radioaktivnog slikanja, već također u pokusima in vitro i in vivo za utvrđivanje položaja i količine RUP3 receptora u uzorcima tkiva, uključiv ljudsko tkivo, i za identifikaciju liganda RUP3 receptora inhibicijom vezanja radioaktivo obilježenog spoja. Daljnji predmet ovog izuma je razvoj novih ispitivanja RUP3 receptora u kojima se koriste takovi radioaktivno obilježeni spojevi.
Predloženi izum obuhvaća spojeve formule (I) obilježene s izotopima i svaku njihovu podskupinu koji ovdje nisu ograničeni samo na spojeve formula (Ia) pa sve do formule (Is). "S izotopom" ili "radioaktivno obilježeni" podrazumijevaju se spojevi koji su identični ovdje opisanim spojevima, ali ih karakterizira činjenica da je jedan ili je više atoma zamijenjeno ili supstituirano s atomom koji ima atomsku masa ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja tipičnog za spoj koji nastaje prirodno (tj. koji se pojavljuje prirodno). Prikladni radionuklidi koji se mogu ugraditi u spojeve predloženog izuma uključuju, ali nisu ograničeni samo na 2H (koji se također piše i kao D za deuterij), 3H (koji se također piše i kao T za tricij), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I i 131I. Radionuklid koji je ugrađen u već radioaktivno obilježene spojeve ovisi o specifičnoj primjeni tog radioaktivno obilježenog spoja. Na primjer, za in vitro obilježavanje RUP3 receptora i za pokuse kompeticije, općenito se najčešće upotrebljavaju spojevi koji ugrađuju 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 135S ili za slikanja radioaktivno obilježenih spojeva općenito će se najčešće upotrijebiti 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ili 77Br.
Porazumijeva se da "radioaktivno obilježen" ili "obilježen spoj" je spoj formule (I) u koji je ugrađen najmanje jedan radionuklid; u nekim izvedbama radionuklid je odabran iz skupine koju čine 3H, 14C, 125I, 35S i 82Br. Određeni s izotopima obilježeni spojevi predloženog izuma mogu se upotrijebiti u pokusima sa spojevima i/ili pokusima razdiobe u supstratu tkiva. U nekim izvedbama radionuklid 3H i/ili 14C izotopi se mogu upotrijebiti za te studije. Nadalje, supstitucija s težim izotopima kao što je deuterij (tj. 2H) može dati određenu terapeutsku prednost dobivenu iz veće metaboličke postojanosti (npr. povećano in vivo trajanje vremena poluraspada ili smanjeni zahtjevi za doziranjem) i stoga u nekim okolnostima može imati prednost. S izotopom obilježeni spojevi predloženog izuma mogu se općenito pripraviti postupcima koji su analogni onim opisanim u gornjim shemama i u dolnjim primjerima, zamjenom reagenta koji nije obilježen s izotopom s reagentom koji je obilježen s izotopom. Dolje su spomenute i druge metode sinteze koje se mogu primijeniti. Osim toga, podrazumijeva se da svi atomi prikazani u spojevima izuma mogu biti oni koji se općenito pojavljuju kao izotopi takovih atoma ili teži radioaktivni izotopi ili ne-radioaktivni izotopi.
Metode sinteze za ugradnju radioaktivnih izotopa u organske spojeve mogu se primijeniti na spojeve izuma i one su dobro poznate u struci. Te metode sinteze jesu, na primjer, ugradnja razine aktivnosti tricija u ciljne molekule, kako slijedi:
A. Katalitička redukcija s plinom tricijem. - Taj postupak daje normalno visoku specifičnu aktivnost proizvoda i zahtjeva halogenirane ili nezasićene predkurzore.
B. Redukcija s natrijevim bor hidridom [3H]. - Taj postupak je nije skup i on zahtjeva predkurzore koji sadrže funktionalne skupine koje se mogu reducirati kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, esteri i slično.
C. Redukcija s litij aluminijevim hidridom [3H] – Taj postupak daje proizvode s gotovo teorijski specifičnim djelovanjem. On također zahtjeva predkurzore koji sadrže funkcionalne skupine koje se mogu reducirati kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, esteri i slično.
D. Izlaganje obilježenja plinu triciju. – Taj postupak uključuje izlaganje predkurzora koji sadrži izmjenljive protone plinu triciju u prisutnosti prikladnog katalizatora.
E. N-metiliranje upotrebom metil jodida [3H]. – Taj postupak je obično koristi za pripravu O-metil ili N-metil (3H) proizvoda reakcijom odgovarajućeg predkurzora s visoko specifično aktivnim metil jodidom (3H). Ta metoda općenito omogućuje višu specifičnu aktivnost, kao što je, na primjer, približno 70-90 Ci/mmolu.
Metode sinteze za ugradnju razina aktivnosti 125I u ciljnim molekulama uključuju:
A. Sandmeyerovu i slične reakcije. – Tim se postupkom aril ili heteroaril amin pretvara u diazonijevu sol, kao što je tetrafluorboratna sol, i zatim u spoj obilježen sa 125I upotrebom Na125I. Tipičan postupak su opisali Zhu, D.-G. i suradnici u J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125jodiranje fenola. Taj postupak koji omogućuje ugradnju 125I u orto položaj fenola opisali su Collier, T.L. i suradnici u J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266.
C. Zamjena aril i heteroaril bromida sa 125I. – Ta metoda ima općenito dva stupnja. Prvi stupanj je pretvorba aril ili heteroaril bromida u odgovarajući trialkilkositreni intermedijat upotrebom, na primjer, reakcije s Pd katalizatorom [tj. Pd(Ph3P)4] ili preko aril ili heteroaril litija, u prisutnosti tri-alkilkositrenog halogenida ili heksaalkildikositra [npr. (CH3)3SnSn(CH3)3]. Tipičan postupak su opisali Bas, M.-D. i suradnici u J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Radioaktivno obilježen spoj formule (I) koji je RUP3 receptor može se upotrijebiti za pokus pretraživanja sa ciljem identifikacije i ocjenjivanja spojeva. Govoreći općenito, novi sintetizirani ili identificirani spoj (tj. ispitni spoj) može se ocijeniti u pogledu njegove sposobnosti da reducira vezanje "radioaktivno obilježenog spoja formule (I)" na RUP3 receptor. S tim u skladu, sposobnost ispitnog spoja da se nadmeće s "radioaktovno obilježenim spojem formule (I)" u vezanju na RUP3 receptor izravno korelira s njegovim afinitetom vezanja.
Obilježeni spojevi predloženog izuma vežu se na RUP3 receptor. U jednoj izvedbi obilježeni spoj ima IC50 ispod približno 500 μM, u drugoj izvedbi obilježeni spoj ima IC50 ispod približno 100 μM, također u drugoj izvedbi obilježeni spoj ima IC50 ispod približno 10 μM, također u drugoj izvedbi obilježeni spoj ima IC50 ispod približno 1 μM, i također u drugoj izvedbi obilježeni inhibitor ima IC50 ispod približno 0,1 μM.
Druge upotrebe opisanih receptora i metode bit će stručnjaku jasne na temelju, između ostalog, čitanja ovog opisa.
Kako će se vidjeti, stupnjevi postupaka predloženog izuma ne moraju se provoditi bilo koji poseban broj puta ili u bilo kojoj posebnoj sekvenci. Dodatni predmeti, prednosti i nove značajke ovog izuma bit će stručnjaku jasne nakon ispitivanja njegovih slijedećih primjera, koji su predviđeni kao ilustracije, a ne kao ograničenje.
PRIMJERI
Primjeri su dati zbog daljnje definicije izuma ali bez namjere ograničenja izuma na specifičnosti ovih primjera.
Primjer 1
96-jamični ciklički AMP pokus na membranama za za RUP3
Materijali:
1) Garnitura s pločom za osvjetljavanje za pokus aktivacije adenlil ciklaze tvrtke Perkin Elmer - 96 jamica (SMP004B) i tragač 125I (NEX130) koji dolazi s garniturom. Drži se u frižideru, u kutiji, i pločicu za osvjetljavanje se ne smije izlagati svjetlu.
2) Fosfokreatin - Sigma P-7936.
3) Kreatin fosfokinaza - Sigma C-3755.
4) GTP-Sigma G-8877.
5) ATP-Sigma A-2383.
6) IBMX-Sigma I-7018.
7) Hepes - 1M otopina u destiliranoj vodi - Gibco # 15630080.
8) MgCl2 - Sigma M-1028- 1M otopina.
9) NaCl - Sigma-S6546- 5M otopina.
10) Garnitura za Bradford proteinski pokus - Biorad # 5000001.
11) Proclin 300 - Sigma #4-8126.
Vezni pufer – filtrira se kroz filter Nalgene od 45 mikrona i drži se u frižideru. Tijekom provedbe ispitivanja svi puferi i membrane se moraju držati na hladnom (u ledenom okruženju).
20 mM Hepes, pH 7,4,
1 mM MgCl2,
100 mM NaCl,
2x pufer za regeneraciju (napravljen u veznom puferu),
20 mM fosfokreatin (1,02 gm/200 ml veznog pufera),
20 jedinica kreatin fosfokinaze (4 mg/200 ml),
20 uM GTP (napravi se 10,46 mg/ml u veznom puferi i doda 200 mL /200 ml),
0,2 mM ATP (22,04 mg/200 ml),
100 mM IBMX (44,4 mg IBMX se otopi najprije u 1 ml 100% DMSO i zatim se doda cijelu količinu u 200 ml pufera).
Pufer za regeneraciju se može uzimati u alikvotima u obrocima od 40-45 ml (u sterilnim epruvetama od 50 ml) i držati smrznut sve do 2 mjeseca.
Na dan pokusa se epruvetu jednostavno stavi u vrč vode sobne temperature da se pufer za regeneraciju otopi.
A. Postupak ispitivanja
1) Pipetirati 50 μL pufera za regeneraciju u svih 96 jamica upotrebom Matrix 1250 8-kanalnog uređaja za pipetiranje.
2) Pipetirati 5 μL DMSO u stupce I i stupce 11 i 12.
3) Pipetirati 50 μL cAMP standarda u stupce I 1 i 12 na slijedeći način: 50 pmola/jamici u niz A, 25 pmola/jamici u niz B, 12,5 pmol/jamici u niz C, 5 pikomola/jamici u niz D, 2,5 pmola/jamici u niz E, 1,25 pmola/jamici u niz F, 0,5 pmola/jamici u niz G, i 0 pmola/jamici (samo pufer) u niz H.
4) Pipetirati 5 μL spoja iz svake jamice pločice razređenja spoja za IC50 po slijedećoj shemi razređivanja:
jamica H: 400 μM spoja (krajnja koncentracija spoja u reakcijskoj smjesi = 5/100 x 400 μM = 20 μM
jamica G: 1:10 razređenja jamice H (tj. 5 μL spoja iz jamice H + 45 μL 100% DMSO) (krajnja koncentracija = 2 μM)
jamica F: 1:10 razređenja jamice G (krajnja koncentracija = 0,2 μM)
jamica E: 1:10 razređenja jamice F (krajnja koncentracija = 0,02 μM)
jamica D: 1:10 razređenja jamice E (krajnja koncentracija = 0,002 μM)
jamica C: 1:10 razređenja jamice D (krajnja koncentracija = 0,0002 μM
jamica B: 1:10 razređenja jamice C (krajnja koncentracija = 0,00002 μM)
jamica A: 1:10 razređenja jamice B (krajnja koncentracija = 0,000002 μM)
Vrijednosti IC50 ili EC50 se rade po tri puta. Zbog toga se jednu pločicu za snimanje može namjestiti za obradu 3 spoja (tj. stupci 2, 3 i 4 su za spoj br. 1, stupci 5, 6 i 7 su za spoj br. 2 i stupci 8, 9 i 10 su za spoj br. 3.)
5) Dodati 50 μL RUP3 membrana u sve jamice u stupcima 2 do 10. (Prije početka pokusa, smrznuti talozi membrana za obadva slučaja, RUP3 i CMV (stanice transficirane s ekspresijskim plazmidom koji ne sadrži RUP3 sekvence), se suspendiraju u veznom puferu, obično 1 ml veznog pufera za 1 pločicu membrana. Membrane se drže sve vrijeme u iee, i za dobivanje homogene suspenzije membrana koristi se politron (Brinkmann politron, model # PT-3100) (namješten na 6-7, kroz 15-20 sekundi).) Koncentraciju proteina se utvrdi s Bradfordovom garniturom za ispitivanje proteina prema uputama datim u garnituri, upotrebom standarda isporučenog zajedno s garniturom kao usporedbom. Koncentraciju proteina membrana se namjesti s veznim puferom, tako da 50 μL membrana = 15 μg proteina (tj. 0,3 mg/ml proteina).
6) U stupcu 1, u jamice A, B, C i D dodaje se po 50 μL RUP3 membrana. U jamice E, F, G i H dodaje se po 50 μL CMV
membrana (CMV membrane imaju istu koncentraciju proteina kao RUP3 membrane).
7) Inkubira se 1 sat pri sobnoj temperaturi s miješanjem na ploči rotacijske mješalice. Tijekom miješanja se pokrije s folijom.
8) Nakon 1 sata, doda se (u svih 96 jamica), 100 μL, 125I tragača u puferu za detekciju koji se isporučuje zajedno s garniturom ploče za snimanje, plus proklin, koji se izradi na slijedeći način:
Pipetira se po 10 ml u pločicu za snimanje: 100 ml pufera za detekciju + 1 ml 125I + 0,2 ml proklina (proklin pomaže u zaustavljanju proizvodnje cAMP). Za manji broj pločica pripravi se manju količinu mješavine detekcijskog pufera.
9) Pločice se mućkaju 2 sata na rotacijskoj ploči mućkalice, pri čemu se pločice pokriju s olovnom pločom.
10) Pločice se začepe s ljepljivim plastičnim filmom koji se dobije s garniturom ploče za snimanje.
11) Pločice se izbroje pomoću brojača TRILUX 1450 Microbeta. Na vratima brojača se nalazi određen protokol za brojenje koji treba upotrijebiti.
12) Podaci se analiziraju na Arena Database u skladu s RUP3 bez fuzije, IC50 i EC50 za ispitivanje cAMP membrana u 96 jamica, pri čemu korisnik mora unijeti brojeve spojeva i koncentracije spojeva.
B. Kriteriji za membransku ciklazu
1) Signal prema šumu:
Prihvatljiv omjer signala prema šumu za RUP3 može se mijenjati od 4 do 6. Nizovi cpm su približno 1800 do 2500 za RUP3 i 3500-4500 za CMV. Ti cpm (ili krajnji pmolovi cAMP/jamici) ne mogu biti izvan standardne krivulje, i ne smiju prilaziti jamici A standardne krivulje (50 pmola/jamici) i jamici H (bez cAMP). Općenito, pmolovi cAMP koje proizvede RUP3 receptor su oko 11 do 13 pmola/jamici (za 15 μg/jamici proteina), i za CMV su između 2 do 3 pmola/jamici (za 15 μg proteina/jamici).
2) Standardna krivulja:
Nagib mora biti linearan i granice pogreške za dvostruko određivanje moraju biti vrlo uske. Receptor i CMV kontrole ne smiju biti izvan ljestvice standardne krivulje, kao što je gore opisano. Ako su kontrole receptora izvan visokog kraja standardne krivulje, tj. 50 pmole/jamici ili više, pokus se mora ponoviti upotrebom manje proteina. Međutim, takav slučaj nije opažen s privremeno transfektiranim RUP3 membranama (10 μg DNA/15 cm pločice, upotrebom 60 μL lipofektamina, i pripravom membrana 24 sata nakon transfekcije.)
3) Krivulje IC50 ili EC5050 moraju biti pri 100% (+ ili -20%) od kontrolnih RUP3 membrana pri vrhu, i moraju ići prema dolje do 0 (ili do 20%) pri dnu. Standardna greška trostrukog određivanja mora biti + ili -10%.
C. Stimulacija cAMP u stanicama HIT-T15
HIT-T15 (ATCC CRL#1777) je stanična linija neuginulog hrčka koja proizvodi inzulin. Te stanice ekspresioniraju RUP3 i zbog toga se mogu upotrijebiti za ispitivanje sposobnosti RUP3 liganda da stimulira ili inhibira akumulaciju cAMP preko svog endogeno ekspresioniranog receptora. U ovom pokusu, stanice su rasle do 80%-tne konfluencije i zatim su podijeljene u pločice za snimanje s 96 jamica (50.000 stanica po jamici) za detekciju cAMP pomoću "pokusa na pločici za snimanje cAMP" (NEN, kat. br. SMP004). Ukratko, stanice se stave u jamice premazane s anti-cAMP antitijelom koje sadrže vehikl, ispitni ligand (ligande) zanimljive koncentracije ili 1 μM forskolina. Potonji je izravan aktivator adenilil ciklaze i služi kao pozitivna kontrola stimulacije cAMP u stanicama HIT-T15. Svi uvjeti su ispitani tri puta. Nakon 1 sata inkubacije da se omogući stimulaciju cAMP, u svaki jamicu se doda smjesu za detekciju koja sadrži 12I-cAMP i pločice se inkubiraju još 1 sat. Zatim se jamice odsišu da se odstrani nevezani 125I-cAMP. Vezani 125I-cAMP se dokazuje pomoću brojača Wallac Microbeta. Količina cAMP u svakom uzorku se utvrdi usporedbom sa standardnom krivuljom, dobivenom stavljanjem poznatih koncentracija cAMP u neke jamice pločice.
Gore opisanim ispitivanjem istražen je određen broj ovdje opisanih spojeva. Tipični spojevi i njihove odgovarajuće vrijednosti EC50 prikazane su dolje u tablici 6:
TABLICA 6
[image]
D. Stimulacija izlučivanja inzulina u stanicama HIT-T15
Poznato je da stimulacija cAMP u stanicama HIT-T15 uzrokuje porast u izlučivanja inzulina kad se koncentraciju glukoze u mediju kulture promijeni od 3 mM na 15 mM. Tako se, dakle, RUP3 ligandi mogu također ispitati u pogledu njihove sposobnosti da stimuliraju izlučivanja inzulina ovisno o glukozi (GSIS) u stanicama HIT-T15. U ovom ispitivanju, 30.000 stanica/jamici pločice s 12 jamica inkubira se 2 sata u mediju za kulturu koji sadrži 3 mM glukoze i ništa seruma. Medij se zatim promijeni; u jamice se stavi medij koji sadrži 3 mM ili 15 mM glukoze, i u obadva slučaja medij sadrži vehikl (DMSO) ili RUP3 ligand zanimljive koncentracije. U neke jamice se stavi medij koji sadrži I μM forskolin kao pozitivnu kontrolu. Svi uvjeti se ispitaju po tri puta. Stanice se inkubiraju 30 minuta, i količinu inzulina izlučenog u medij utvrdi se pomoću ELISA, upotrebom garniture tvrtke Peninsula Laboratories (kat. br. ELIS-7536) ili Crystal Chem Inc. (kat. br. 90060).
E. Stimulacija izlučivanja inzulina u izoliranim otočićima štakora
Kao kod stanica HIT-T15, poznato je da stimulacija cAMP u izoliranim otočićima štakora uzrokuje porast izlučivanja inzulina kad se koncentraciju glukoze u mediju za kulturu promijeni od 60 mg/dl na 300 mg/dl. RUP3 je endogeno ekspresionirani GPCR u stanicama koje proizvode inzulin štakorskih otočića. Tako se, dakle, RUP3 ligandi mogu također ispitati u pogledu njihove sposobnosti da stimuliraju GSIS u kulturama otočića štakora. Ovo ispitivanje se provodi kako slijedi:
A. Pomoću mikroskopa za disekciju odvoji se po 75-150 ekvivalenata otočića (IEQ) za svaki uvjet ispitivanja. Inkubira se preko noći u mediju za kulturu niskog sadržaja glukoze. (Proizvoljno.)
B. Otočići se pojedijele jednako na uzorke za tri pokusa i to po 25-40 ekvivalenata otočića za svaki uzorak. To se prenese u cjedilo za sterilizaciju stanica od 40 μm meša u jamice pločice sa 6 jamica s 5 ml pokusnog medija Krebs-Ringersovog pufera (KRB) niskog sadržaja (60 mg/dl) glukoze.
C. Inkubira se 30 minuta (1 sat ako je preskočen stupanj držanja preko noći) pri 37°C i 5% CO2. Supernatanti se spreme ako se želi pozitivnu kontrolu za RIA.
D. Cjedilo s otočićima se stavi u nove jamice sa po 5 ml/jamici KRB-a s niskim sadržajem glukoze. To je druga prethodna inkubacija i ona služi za odstranjivanje zaostalog ili prenešenog inzulina iz medija za kulturu. Inkubira se 30 minuta.
E. Cjedila se prenesu u slijedeće jamice (nisko 1) sa 4 ili 5 ml KRB-a niskog sadržaja glukoze. Inkubira se 30 minuta pri 37°C. Supernatanti se skupe u polipropilenske epruvete niskog vezanja koje su prethodno obilježene za identifikaciju i drže se na hladnom.
F. Cjedila se prenesu u jamice visokog sadržaja glukoze (300 mg/dl, što je ekvivalent za 16,7 mM). Inkubira se i supernatanti se skupe kao i ranije. Otočići se isperu u njihovim cjedilima niske glukozu da se odstrani zaostali inzulin. Ako se eluat želi skupiti za analizu, tada se za svaki uvjet uzima po jedan eluat jamice (tj. skupinu od tri uzorka.)
G. Cjedila se prenesu u krajnje jamice s pokusnim medijem niskog sadržaja glukoze (nisko 2). Inkubira se i supernatanti se skupe kao ranije.
H. Drži se na hladnom, supernatanti se centrifugiraju 5 minuta pri 1800 okr/min i 4-8°C da se odstrane mali otočići/ komadići otočića koji su prošli kroz mrežicu od 40 mm. Odstrani se sve, ali manje od 0,5-1 ml i podijeli se na dva uzorka u prethodno obilježene epruvete za nisko vezanje. Smrzne se i pohrani pri <-20°C sve dok se budu mogle odrediti koncentracije inzulina.
I. Utvrđivanje inzulina vrši se kao gore, ili uslugom tvrke Linco Labs, upotrebom njihovog štakorskog inzulina RIA (kat. br. RI-13K).
Primjer 2
A. RT-PCR analiza ekspresije RUP3 u ljudskim tkivima (slika 1A)
Za utvrđivanje razdiobe RUP3 u tkivu koristi se RT-PCR. Oligonukleotidi upotrijebljeni za PCR imali su slijedeće sekvence:
ZC47: 5’-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTG-3’ (prednji primer), (SEQ ID NO:3);
ZC48: 5’-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3’ (stražnji primer), (SEQ ID NO:4);
i cDNA pločice s višestrukim ljudskim tkivom (MTC, Clontech) su upotrijebljene kao modeli (1 ng cDNA po povećanju PCR). Analizirana su dvadesetdva ljudska tkiva. PCR se provodi upotrebom Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.). Upute proizvođača su bile slijedeće: u 50 μl reakcijske smjese sa slijedećim sekvencama: stupanj 1, 4 min pri 95°C; stupanj 2, 1 min pri 95°C; stupanj 3, 30 sek pri 60°C; stupanj 4, 1 min pri 72°C; i stupanj 5, 7 min pri 72°C. Stupnjevi 2 do 4 se ponavljaju 35 puta.
Dobivene PCR reakcijske smjese (15 μl) stave su na 1,5%-tni gel agaroze za analizu RT-PCR proizvoda, i specifičnog DNA fragmenta od 466 parova baza koji predstavlja RUP3 koji se specifično povećava iz cDNA koja potječe iz pankreasa. Niska ekspresija se također vidi u supregijama mozga.
B. cDNA Dot-Blot analiza ekspresije RUP3 u ljudskim tkivima (slika 1B).
Rezultati RT-PCR analize su dalje potvrđeni cDNA dot-blot analizom. U tom ispitivanju, dot-blot membrana koja sadrži cDNA iz 50 ljudskih tkiva (Clontech) se hibridizira s 32P-radioaktivno obilježenim uzorkom DNA koji ima sekvence dobivene iz ljudskog RUP3. Signali hibridizacije se vide u pankreasu i fetalnoj jetri, iz čega se može zaključiti da ta tkiva ekspresioniraju RUP3. U drugim analiziranim tkivima nije dokazana značajna ekspresija.
C. Analiza RUP3 pomoću RT-PCR s izoliranih ljudkih Langerhansovih otočića pankreasa (slika 1C)
Daljnja analiza RUP3 pomoću RT-PCR s izoliranih ljudskih Langerhansovih otočića pankreasa pokazala je snažnu ekspresiju RUP3 u stanicama otočića, ali ne i u kontrolnim uzorcima.
D. Analiza RUP3 ekspresije sa cDNA koje potrječu od štakora pomoću RT-PCR (slika 1D)
RUP3 ekspresija je dalje analizirana s cDNA štakorskog porijekla pomoću tehnike RT-PCR. Tkiva cDNA upotrijebljena za ovo ispitivanje dobivena su od tvrtke Clontech, osim onih za hipotalamus i otočiće, koja su pripravljena u vlastitoj kući.
Prije ispitivanja RUP3 ekspresije, koncentracije svakog cDNA uzroka su normalizirane pomoću kontrolne RT-PCR analize gena GAPDH koji se drži u kući. Oligonukleotidi upotrijebljeni za PCR imali su slijedeće sekvence:
štakorski RUP3 ("rRUP3") prednji:
5’-CATGGGCCCTGCACCTTCTITG-3’ (SEQ ID NO:5);
rRUP3 stražnji:
5’-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3’ (SEQ ID NO:6).
PCR se provodi upotrebom Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; upute prozvođača su bile slijedeće): u 50 ml reakcijske smjese sa slijedećim sekvencama: stupanj 1, 4 min pri 95°C; stupanj 2, 1 min pri 95°C; stupanj 3, 30 sek pri 60°C; stupanj 4, 1 min pri 72°C; i stupanj 5, 7 min pri 72°C. Stupnjevi 2 do 4 se ponavljaju 35 puta.
Dobivene PCR reakcijske smjese (15 ml) stave se na 1,5%-tni gel agaroze za analizu RT-PCR proizvoda, i specifičan DNA fragment od 547 parova baza koji predstavlja štakorski RUP3 se specifično poveća iz cDNA koja potječe iz pankreasa, čime se dobije profil ekspresije sličan ljudskom. Posebno se može napomenuti da se u izoliranim otočićima i hipotalamusu vidi snažnu ekspresiju.
Primjer 3
Ekspresija RUP3 proteina je ograničena na liniju β stanica pankreasnih otočića (slika 2)
A. Poliklonsko anti-RUP3 antitijelo je pripravljeno u zečevima (slika 2A).
Zečevi su imunizirani s antigenim peptidom sa sekvencom dobivenom od štakorskog RUP3 ("rRUP3"). Peptidna sekvenca bila je RGPERTRESAYHIVTISHPELDG i ona dijeli 100% identitet s mišjim RUP3 u odgovarajućem području. Cisteinski ostatak se ugradi na N-terminalnom kraju tog antigenog peptida da se olakša KLH unakrsno povezivanje prije ubrizgavanja u zečeve. Dobiveni antisera ("anti-rRUP3") i odgovrajući predimunski sera ("pre-rRUP3") su ispitani u pogledu imunosne reaktivnosti prema mišjem RUP3 ispitivanjem pomoću imuno-blota (prolazi 1 do 4). U tom ispitivanju, fuzijski protein GSTRUP3 se odmah prepozna pomoću anti-rRUP3 antisera (prolaz 4), ali ne i s predimunosnim sera (lane 2). Imunoreaktivan signal može se učinkovito eliminirati ako se ispitivanje s imunoblotom provodi u prisutnosti suviška antigenog peptida (crtica 6).
B. RUP3 ekspresija u β stanicama pankreasnih otočića koji proizvode inzulin (slika 2B)
Pankreas štakora se perfundira sa 4%-tnim paraform-aldehidom (PFA) u PBS-u i uroni se u OCT medij za uranjanje. Priprave se odsječci od deset mikrona, učvrste se na klizna stakalca i imuno se oboje s pred-rRUP3 (slika 2B, pločical a) ili s anti-rRUP3 antisera (slika 2B, pločice c i e) i zatim sa sekundarnom bojom s majmuskog antizečjeg IgG konjugiranim na fluorkrom Cy-3. Svaki odsječak se također istovremeno imuno oboji i s monoklonim anti-inzulin antitijelom (Santa Cruz, slika 2B, pličice b i d) u primarnoj boji i zatim sa sekundarnom bojom s majmunskog antimišjeg IgG konjugiranim na FITC, ili s kozjim anti-glukagon antitijelom (Santa Cruz, slika 2B, pličica f) i majmunskim anti-kozjim IgG povezanim na FITC. Signali imunofluorescije se ispituju pod mikroskopom za fluorescenciju. Nađeno je da se RUP3 ekspresionira u stanicama koje proizvode inzulin (pločice c i d), ali ne i u stanicama koje proizvode glukagone (pličice e i f). Ti podaci pokazuju da se RUP3 ekspresionira u β stanicama, ali ne i u β stanicama otočića pankreasa štakora. Analogni rezultati su dobiveni pri istraživanju mišjih odsječaka pankresa u pogledu ekspresije RUP3.
Primjer 4
Funkcionalna djelovanja RUP3 in vitro (slika 3)
Utvrđeno je da RUP3 stimulira proizvodnju cAMP kotransfekcijom stanica 293 s: (1) reporterom CRE-luciferaze, pri čemu sposobnost stimulacije proizvodnje luciferaze krijesnice ovisi o porastu cAMP u stanicama, i (2) plasmidom ekspresije koji kodira humani oblik RUP3 (slika 3A). Treba primijetiti da stanice koje su istovremeno transfektirane s plasmidom ekspresije koji ne sadrži RUP3 sequence ("CMV" na slici 3A) proizvode vrlo malo aktivnosti luciferaze, dok stanice transfektirane s plasmidom ekspresije koji kodira RUP3 ("RUP3" na slici 3A) imaju najmanje 10-struki porast aktivnosti luciferaze. To pokazuje da RUP3 stimulira proizvodnju cAMP kad se uvede u stanice 293. To svojstvo RUP3 je očuvano po vrstama, jer hrčkov RUP3 stimulira djelovanje luciferase kad se uvede u stanice 293 na način analogan onom koji je opisan za humani RUP3 (slika 3B).
Utvrđeno je da kad cAMP poraste u stanicama pankreasa koje proizvode inzulin, te stanice pokazuju pojačanu sposobnost izlučivanja inzulina kad rastu koncentracije glukoze. Za ispitivanje da li RUP3 može pogoršati pojačano oslobađanje inzulina ovisno o glukozi, za stvaranje Tu6 stanica koje ekspresioniraju velike količine RUP3 upotrijebljen je retrovirus koji sadrži humani RUP3. Tu6 stanice proizvode inzulin, ali ne ekspresioniraju zamjetne količine RUP3 i normalno ne pokazuju porast oslobađanja inzulina kad je u mediju za kulturu prisutno više glukoze. Kako se vidi na slici 3C, stanice Tu6 transducirane s kontrolnim virusom koji ne sadrži receptor su još uvijek sposobne proizvesti inzulin, ali ne pokazuju porast izlučivanja inzulina kad se u mediju za kulturu koncentracija glukoze pomakne od 1 mM na 16 mM. Suprotno tome, Tu6 stanice transducirane s RUP3 - koji sadrži retrovirus – pokazuju značajno izlučivanje inzulina ovisno o glukozi (slika 3C).
Primjer 5
In vivo učinci RUP3 agonista na homeostazu glukoze u štakorima
A. Ispitivanje oralne tolerancije glukoze (oGTT)
Mužjacima štakora Sprague Dawley težine približno 200 g –250 g uskraćena je hrana na 15 sati i zatim su nasumice podijeljeni u skupine (n = 6) za primanje RUP3 agonista (spojevi A78, A88 ili A118) dozom od 3, 10 ili 30 mg/kg. Spojevi su dati oralno pomoću grlene igle (p.o., volumen 3 ml/kg). U trenutku 0 količina glukoze u krvi utvrđena je pomoću glukometra (Elite XL, Bayer) i štakorima je dat vehikl (20%-ni hidroksipropil-beta-ciklodekstrin) ili ispitni spoj.
Trideset minuta nakon davanja ispitnog spoja ponovno su izmjerene količine glukoze u krvi, i štakorima je data dekstroza, oralno, dozom od 2 g/kg. Zatim su mjerenja glukoze u krvi izvršena nakon 30 min, 60 min i nakon 120 min. Tablica 7 prikazuje sredju vrijednost postotka inhibicije provale glukoze za svaki ispitni spoj, prosjek za šest životinja u tretiranim skupinama. Ti rezultati pokazuju da RUP3 agonisti, spojevi A78, A88 i A118 snizuju glukozu u krvi nakon pobude s glukozom.
TABLICA 7
[image]
Primjer 6
Stvaranje postojanih linija Tu6/RUP3
Da bi se proizvele Tu6 stanice koje ekspresioniraju visoke količine RUP3, stvorena je kazeta ekspresije za RUP3 koja nosi retrovirus. Ukratko, sekvenca koja kodira RUP3 klonira se u retrovirusni vektor pLNCX2 (Clontech, kat. br. 6102-1). Zatim se amfotropno pakiranu staničnu liniju PT-67 (Clontech, K1060-D) transfektira s parentalnim vektorom pLNCX2 ili sa pLNCX2/RUP3 upotrebom kipofektamina i stabilne linije se utvrde pomoću smjernica koje osigurava davalac PT-67. Supernatant koji sadrži retrovirus dobiven je skupljanjem medija od dobivenog uzgoja po uputama proizvođača. Stanice Tu6, u zdjelicama od 10 cm, se zatim infektiraju s retrovirusom inkubacijom 24 sata u otopini od 1 ml virusnog supernatanta u 9 ml medija za kulturu koji sadrži 40 ug/ml polibrena. Medij se zatim zamjeni s medijem za kulturu koji sadrži 300 ug/ml G418. Klonovi otporni prema G418 stvoreni su na kraju djelovanjem genske kazete otporne prema neomicinu, koja je prisutna u pLNCX2 vektoru, što pokazuje uspješnu integraciju retrovirusa u Tu6 genom. Ekspresija RUP3 u Tu6/RUP3 kolonijama otpornim na G418 potvrdi se pomoću Northern blota.
Primjer 7
Izlučivanje inzulina, uzgoji Tu6
Za mjerenje izlučivanja inzulina iz staničnih linja glodavca koje proizvde inzulin, stanice su najprije uzgajane preko noći u mediju bez seruma i s nedostatkom glukoze. Zatim su slijedećeg jutra stanice stavljene u isti medij nadopunjen s 1 mM ili 16 mM glukozom. Nakon 4 sata inkubacije, medij je skupljen i analiziran na sadržaj inzulina upotrebom sistema Rat Inzulin Enzyme-Immunoassay (EIA) (Amersham Pharmacia Biotech, kat. br. RPN 2567). Tipično, ispitivanje se provodi s višestrukim razređenjima uzorka medija da se osigura da mjerenja uzorka dođu unutar granica standardne krivulje (napravljene upotrebom poznatih količina inzulina), prema preporukama proizvođača.
Primjer 8
Ispitivanje vezanja receptora
Osim ovdje opisanih metoda, drugi način za ocjenu ispitnog spoja je utvrđivanje afiniteta vezanja s RUP3 receptorom. Ta vrsta ispitivanja općenito zahtjeva radioaktivno obilježen ligand za RUP3 receptor. Osim upotrebe poznatih liganada za RUP3 receptor i njih kao radioaktivno obilježenih, spojevi formule (I) mogu se obilježiti s radioaktivnim izotopom i upotrijebiti u ispitivanju za ocjenjivanje afiniteta ispitnog spoja prema RUP3 receptoru.
Radioaktivno obilježen RUP3 spoj formule (I) može se upotrijebiti u pokusima pretraživanja zbog identifikacije i ocjenjivanja spojeva. Govoreći općenito, novi sintetizirani ili identificirani spoj (tj. ispitni spoj) može se ocijeniti u pogledu njegove sposobnosti da smanji vezanje "radioaktivno obilježenog spoja formule (I)" na RUP3 receptor. S tim u skladu, sposobnost za nadmetanje s "radioaktivno obilježenim spojem formule (I)" ili s radioaktivno obilježenim RUP3 ligandom u vezanju na RUP3 receptor izravno korelira s afinitetom vezanja ispitnog spoja na RUP3 receptor.
Protokol pokusa za utvrđivanja vezanja receptora za RUP3:
A. Pripravak RUP3 receptora
Stanice 293 (ljudski bubreg, ATCC), privremeno transfektirane s 10 μg ljudskog RUP3 receptora i 60 μL lipofektamina (po zdjelici veličine 15 cm) rasle su u zdjelici 24 sata (75%-tna konfluencija) pri čemu je medij zamijenjen s 10 ml/zdjelici pufera Hepes-EDTA (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4). Stanice su zatim centrifugirane 20 minuta u centrifugi Beckman Coulter pri 17.000 okr/min (rotor JA-25.50). Zatim je talog ponovno suspendiran u 20 mM Hepesa + 1 mM EDTA, pH 7,4 i homogeniziran s 50 ml Dounce homogenizera i ponovno centrifugiran. Nakon odstranjivanja supernatanta, talog je pohranjen pri -80°C do upotrebe za pokus vezanja. Prije upotrebe za ispitivanje, membrane se otope za 20 minuta na ledu i zatim se doda 10 mL pufera za inkubaciju (20 mM Hepes, 1 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7,4). Membrane se zatim izvitljaju da se ponovno suspendira talog sirovih membrana i homogeniziraju se 15 sekundi s homogenizerom Brinkmann PT-3100 Polytron namještenim na 6. Koncentraciju membranskog proteina utvrdi se pokusom za određivanje proteina upotrebom garniture BRL Bradford.
B. Ispitivanje vezanja
Za ukupno vezanje, ukupni volumen od 50 mL odgovarajuće razrijeđenih membrana (razrijeđenih u pokusnom puferu koji sadrži 50 mM Tris HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA; 5-50 μg proteina) doda se u poliproilenske mikrotitarske pločice s 96 jamica i zatim se doda 100 μL pokusnog pufera i 50 μL radioaktivno obilježenog RUP3 liganda. Za nespecifično vezanje, umjesto 100 μL doda se 50 μL pokusnog pufera i dodatnih 50 μL 10 mM hladnog RUP3 i to prije 50 μL radioaktivno obilježenog RUP3 liganda. Pločice se zatim inkubiraju 60-120 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakciju vezanja se zaustavi filtriranjem ispitnih pločica kroz ploču za filtraciju Microplate Devices GF/C Unifilter s napravom za skupljanje Brandell za pločice s 96 jamica i zatim se ispere s hladnimm 50 mM Tris HCl, pH 7,4 koji sadrži 0,9% NaCl. Zatim, se dno ploče za filtraciju začepi, u svaku jamicu se doda 50 mL Optiphase Supermix-a, gornji dio pločica se začepi i pločice se izbroje u Trilux MicroBeta scintilacijskom brojaču. Za proučavanje kompeticije spoja, umjesto dodatka 100 μL pokusnog pufera, u odgovarajuće jamice se doda 100 μL odgovarajuće razrijeđenog ispitnog spoj i zatim se doda 50 μL radioaktivno obilježenog RUP3 liganda.
C. Izračunavanje
Ispitni spojevi su najprije ispitani pri 1 i 0,1 mM i zatim u području koncentracija odabranom tako da srednja doza uzrokuje približno 50% inhibicije vezanja radio-RUP3 liganda (tj. IC50). Specifično vezanje u odsutnosti ispitnog spoja (BO) je razlika ukupnog vezanja (BT) minus ne-specifično vezanje (NSB) i slično specifično vezanje (u prisutnosti ispitnog spoja) (B) je razlika premještanja vezanja (BD) minus ne-specifično vezanje (NSB). Vrijednost IC50 je određena iz krivulje reakcije inhibicije, grafičkog prikaza logit-log za % B/BO u ovisnosti o koncentraciji ispitnog spoja.
Ki se izračuna po Cheng-Prustoffoj formuli:
Ki = IC50/(1+[L]/KD)
gdje [L] je koncentracija radio-RUP3 liganda upotrijebljenog za ispitivanje i KD je konstanta disocijacije radio-RUP3 liganda utvrđena neovisno pod istim uvjetima vezanja.
Kemija
Sinteza spojeva predloženog izuma
Primjer 9
Spojevi izuma i njihova sinteza dalje su prikazani pomoću slijedećih primjera. Sijedeći primjeri su dati zbog daljnje definicije izuma, ali se, međutim izum ne ograničava posebno na te primjere. Ovdje gore i dolje opisani spojevi nazvani su u skladu sa CS Chem Draw Ultra, verzija 7.0.1, AutoNom verzija 2.2. U određenim slučajevima upotrijebljeni su opći nazivi i podrazumijeva se da će stručnjak prepoznati te opće nazive.
Kemija: Spektri protonske nuklearne magnetske rezonancije (1H NMR) zapisani su na uređaju Varian Mercury Vx-400 opremljenom sa 4 nukleusa za automatsko prebacivanje uzorka i z-gradijentom ili na uređaju Bruker Avance-400 opremljenom s QNP (Quad Nucleus Probe) ili na BBI (Broad Band Inverse) i z-gradijentom. Kemijski pomaci su dati u broju čestica na milijun (ppm) sa signalom zaostalog otapala kao usporedbom. NMR kratice su upotrijbeljene kako slijedi: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = širok. Mikrovalno ozračivanje je izvršeno pomoću Emyrs Synthesizer-a (Personal Chemistry). Tankoslojna kromatografija (TLC) je provedena na silika gelu 60 F254 (Merck), preparativna tankoslojna kromatografija (prep TLC) je provedena na pločicama PK6F silika gela 60 1 mm (Whatman), i kromatografija na stupcu je provedena na stupcu silika gela upotrebom Kieselgel-a 60, 0,063-0,200 mm (Merck). Isparavanja su provedena na rotacijskom uređaju za isparavanje u vakuumu Buchi rotary evaporator. Za filtriranje paladija upotrijebljen je Celite 545®.
LCMS specs: 1) PC: HPLC-pumpe: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC sistemski kontrolor: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; UV-detektor: SPD-10AVP, Shimadzu Inc; Autosampler: CTCHTS, PAL, Leap Scientific; Maseni spektrometar: API 150EX s turbo izvorom ionskog spreja, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. 2) Mac: HPLC-pumpice: LC-8A VP, Shimadzu Inc; HPLC sistemski kontrolor: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. UV-detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Autosampler: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Maseni spektrometar: API 150EX s turbo izvorom ionskog spreja, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2.
Primjer 9.1:
Priprava 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A1)
4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (3,03 mmola, 610 mg) i natrijev hidrid (10,6 mmola, 255 mg) se otope u suhom THF-u (20 mL) i miješaju se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (3,03 mmola, 1,0 g). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom kromatografijom i LCMS-om. Natrijev hidrid se razrijedi s vodom i željeni spoj se ekstrahira u etil acetat. Organska otapala se ispare u vakuumu. Vakuumskom kromatografijom (silika gel 60; 30/70 EtOAc/heksan) dobije se spoj A1 kao žuta kruta tvar (1,2 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 5,51 (heptet, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), LCMS (ESI), m/z 494,4 (M+H+, 100%).
Primjer 9.2:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (spoj A2)
Spoj A1 (1,42 mmola, 700 mg) se otopi u komercijalno dostupnoj 4M otopini HCl u 1,4-dioksanu (25 mL). Smjesu se miješa 1,0 sat pri 40°C. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu dobije se spoj A2 kao žutu krutu tvar (580 mg, 100%). 11H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 7,81 (kvartet, 4H), 5,56 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,07 (m, 4H), LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H+, 100%).
Primjer 9.3:
Priprava 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-ona (spoj A3)
Spoj A2 (0,12 mmola, 50 mg), 3,3-dimetil-butiril klorid (0,18 mmola, 24 mg) i trietilamin (0,63 mmola, 88 L) se otope u DMF-u i drže se 5 minuta u mikrovalnom sintetizeru pri 80°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu dobije se spoj A3 kao žuta kruta tvar (46 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 5,44 (heptet, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,48 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,11 (kvartet, 2H), 1,76 (m, 4H), 0,85 (s, 9H), LCMS (ESI), m/z 492,4 (M+H+, 100%).
Primjer 9.4:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-tiofen-3-ilmetil-amina (spoj A4)
Spoj A2 (0,12 mmola, 50 mg), 3-klormetil-tiofen (0,12 mmola, 16 mg) i trietilamin (0,63 mmol, 88 mL) se otope u DMF-u i smjesu se drži 10 minuta u mikrovanoj pećnici pri 80°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Čišćenjem pomoću HPLC dobije se spoj A4 kao žuta kruta tvar (24 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,35 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), LCMS (ESI), m/z 586,1 (M+H+, 100%).
Primjer 9.5:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (spoj A5)
Spoj A2 (0,12 mmola, 50 mg), 2-klormetil-piridin (0,12 mmola, 20 mg) i trietilamin (0,63 mmola, 88 mL) se otope u DMF-u i drže se 10 minuta u mikrovalnom sintetizeru pri 80°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu dobije se čisti spoj A5 kao žuta kruta tvar (27 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), LCMS (ESI), m/z 484,5 (M+H+, 100%).
Primjer 9.6:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (spoj A6)
Spoj A2 (0,12 mmola, 50 mg), 3-klormetil-piridin (0,12 mmola, 20 mg) i trietilamin (0,63 mmola, 88 mL) se otope u DMF-u i drže se 10 minuta u mikrovalnom sintetizeru pri 80°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu dobije se čisti spoj A6 kao žuta kruta tvar (39 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,41 (heptet, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), LCMS (ESI), m/z 484,3 (M+H+, 100%).
Primjer 9.7:
Priprava {6-[1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amina (spoj A7)
Spoj A2 (0,20 mmola, 80 mg) i 3,3-dimetil-butiraldehid (0,24 mmola, 30 mL) se otope u metanolu (2 mL) i miješaju se 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev borhidrid (0,25 mmola, 8,7 mg) i miješa se još 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (1 mL) i zatim se ekstrahira s diklormetanom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu i čišćenjem pomoću prep-LCMS dobije se spoj A7 kao žuta kruta tvar (12 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,17 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,71 (s široki 1H), 3,51 (d, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (m, 5H), 2,38 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), LCMS (ESI), m/z 478,3 (M+H+, 100%).
Primjer 9.8:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina (spoj A8)
Spoj A2 (0,15 mmola, 60 mg) i 3-metil-butiraldehid (0,15 mmola, 13 mg) se otopi u metanolu (2 mL) i miješa se 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se pri 0°C doda natrijev borhidrid (0,18 mmola, 6,3 mg). Reakcija je gotova neposredno nakon dodatka natrijevog borhidrida. Smjesu se razrijedi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida (1 mL) i zatim se ekstrahira s diklormetanom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu i čišćenjem pomoću HPLC dobije se spoj A8 kao žuta kruta tvar (25 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,17 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 5,72 (s široki 1H), 3,65 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,96 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 0,85 (d, 6H), LCMS (ESI), m/z 464, 4 (M+H+, 100%).
Primjer 9.9:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (spoj A9)
Spoj A2 (0,13 mmola, 50 mg) i 2-brom-piridin (0,53 mmola, 53 mL) se otope u DMF-u (1 mL) i trietilaminu (0,46 mmola, 63 mL). Reakcijsku smjesu se grije u mikrovalnom sintetizeru 40 minuta pri 165°C. Smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu i čišćenjem pomoću prep-TLC dobije se spoj A9 kao žuta kruta tvar (12 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,58 (heptet, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 471,4 (M+H+, 100%).
Primjer 9.10:
Priprava 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina etil estera (spoj A10)
Spoj A2 (0,13 mmola, 50 mg) i etil kloroformat (0,13 mmola, 13 mL) se otope u DMF-u (1 mL) i trietilaminu (0,36 mmola, 50 mL). Reakcijsku smjesu se grije u mikrovalnom sintetizeru 4 minute pri 80°C. Smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu dobije se spoj A10 kao žuta kruta tvar (50 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,41 (heptet, 1H), 3,96 (q, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,08 (t, 3H), LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H+, 100%).
Primjer 9.11:
Priprava 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona (spoj A11)
Spoj A2 (0,12 mmola, 50 mg) i 1-brom-3,3-dimetil-butan-2-on (0,12 mmola, 16 mL) se otope u DMF-u (1 mL) i trietil-aminu (0,36 mmola, 50 mL). Reakcijsku smjesu se grije u mikrovalnom sintetizeru 4 minute pri 80°C. Smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu i čišćenjem pomoću HPLC dobije se spoj A11 kao žuta kruta tvar (15 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,11 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,49 (s široki 1H), 3,53 (s široki 2H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), LCMS (ESI), m/z 492,3 (M+H+, 100%).
Primjer 9.12:
Priprava {6-[1-(2-etoksi-etil)-piperidin-4-il-oksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amina (spoj A12)
Spoj A2 (0,13 mmola, 50 mg) i 1-brom-2-etoksi-etan (0,65 mmola, 99 mg) se otope u DMF-u (1 mL) i trietilaminu (0,91 mmola, 127 mL). Reakcijsku smjesu se grije u mikrovalnom sintetizeru 20 minuta pri 80°C. Smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Odstranjivanjem organskog otapala u vakuumu i čišćenjem pomoću prep-TLC dobije se spoj A12 kao žuta kruta tvar (20 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,06 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 5,39 (s široki 1H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,65 (m, 3H),2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 1,09 (m 3H), LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H+, 100%).
Primjer 9.13:
Priprava 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A13)
4-hidroksimetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (1,0 mmola, 226 mg) i natrijev hidrid (1,0 mmol, 25 mg) se otope u dimetil acetamidu (1,0 mL) i miješaju se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (0,21 mmola, 70 mg). Reakcijsku smjese se miješa 20 minuta pri 70°C i napredovanje reakcije se prati s tankoslojnom kromatografijom i LCMS-om. Natrijev hidrid se razrijedi s vodom i željeni spoj se ekstrahira u etil acetat. Organsko otapalo se ispari u vakuumu. Vakuumskom kromatografijom (silika gel 60; 40/60 EtOAc/heksan) dobije se spoj A13 kao žuta kruta tvar (10 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (m, 2H), LCMS (ESI), m/z 408,2 (M+H+, 100%).
Primjer 9.14:
Priprava 4-[2-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-etil}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A14)
4-(2-hidroksi-etil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (1,0 mmola, 230 mL) i natrijev hidrid (1,0 mmol, 26 mg) se otope u dimetil acetamidu (1,0 mL) i miješaju se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (0,21 mmola, 70 mg). Reakcijsku smjesu se miješa 20 minuta pri 70°C. Njezino napredovanje se prati tankoslojnom kromatografijom i LCMS-om. Natrijev hidrid se razrijedi s vodom i željeni spoj se ekstrahira u etil acetat. Organsko otapalo se ispari in vakuumu. Vakuumskom kromatografijom (silika gel 60; 40/60 EtOAc/heksan) dobije se spoj A14 kao žuto ulje (90 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,26 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,51 (t, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,76 (m,1H), 1,55 (q, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,15 (m, 2H), LCMS (ESI), m/z 422,2 (M+H+, 100%).
Primjer 9.15:
Priprava 3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A15)
3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (1,0 mmola, 197 mg) i natrijev hidrid (1,0 mmola, 26 mg) se otope u THF-u (1,5 mL) i miješaju se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (0,21 mmola, 70 mg). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 0°C. Njezino napredovanje se prati tankoslojnom kromatografijom i LCMS-om. Natrijev hidrid se razrijedi s vodom i željeni spoj se ekstrahira u etil acetat. Organsko otapalo se ispari u vakuumu. Vakuumskom kromatografijom (silika gel 60; 50/50 EtOAc/heksan) dobije se spoj A15 kao žuto ulje (60 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 5,78 (m, 2H), 5,78 (m,1H), 4,46 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), LCMS (ESI), m/z 480,4 (M+H+, 100%).
Primjer 9.16:
Priprava 3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (spoj A16)
3-hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (0,65 mmola, 131 mg) i natrijev hidrid (1,3 mmola, 31 mg) se otope u N,N-dimetil acetamidu (1,5 mL) i miješaju se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonilfenil)-amin (0,26 mmola, 84 mg). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 70°C. Njezino napredovanje se prati tankoslojnom kromatografijom i LCMS-om. Natrijev hidrid se razrijedi s vodom i željeni spoj se ekstrahira u etil acetat. Organsko otapalo se ispari u vakuumu. Vakuumskom kromatografijom (silika gel 60; 50/50 EtOAc/heksan) dobije se spoj A16 kao žuta kruta tvar (96 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H+, 100%).
Primjer 9.17:
Priprava 3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A17)
(S)-3-hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (0,65 mmola, 131 mg) i natrijev hidrid (1,3 mmola, 31 mg) se otope u N,N-dimetil acetamidu (1,5 mL) i miješaju se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda (6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonilfenil)-amin (0,26 mmola, 84 mg). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 70°C. Njezino napredovanje se prati tankoslojnom kromatografijom i LCMS-om. Natrijev hidrid se razrijedi s vodom i željeni spoj se ekstrahira u etil acetat. Organsko otapalo se ispari u vakuumu. Vakuumskom kromatografijom (silika gel 60; 50/50 EtOAc/heksan) dobije se spoj A17 kao žuta kruta tvar (26 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H+, 100%).
Primjer 9.18:
Priprava 4-[5-cijano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A18)
U otopinu 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (304 mg, 1,51 mmola) u DMF-u doda se natrijev hidrid (36 mg, 1.51 mmola) i dobivenu smjesu se pusti miješati pri sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta doda se 4-klor-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-karbo-nitril i dobivenu smjesu se grije 1 sat pri 70°C. Obradi se s etil acetatom, natrijevim bikarbonatom, osuši se s magnezijevim sulfatom i ispari, čime se dobije bijelu krutu tvar kao spoj A18 (80,0 mg, 59,8%). 1H NMR 400 MHz DMSO-d6 δ (ppm): 9,90 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,40 (s,1H, pirimidin), 7,78 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,75 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), LCMS (ESI) za C21H26ClN6OS: m/z 443,4 (M + H+, 100%).
Intermedijarni 4-klor-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-il-amino)-pirimidin-5-karbonitril je pripravljen na slijedeći način:
A. 4,6-diklor-pirimidin-5-karbaldehid
Fosforni oksiklorid (200 mL, 2184,8 mmola) doda se kap po kap (kroz lijevak za dodavanje) u DMF ohlađen na 0°C. Nakon 1 sata doda se 4,6 dihidroksipiridimidin (50,0 g, 446,1 mmolova) i smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Dobivenu heterogenu smjesu se refluktira 3 sata. Hlapljivo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se prelije u ledenu vodu i ekstrahira s CHCl3/Et2O, ispere s natrijevim bikarbonatom i koncentrira pod visokim vakuumom. Krajnji proizvod se pročisti kroz silika čep upotrebom CH2Cl2, čime se dobije žutu krutu tvar (54,0 g), 1H NMR 400 MHz CDCl3 δ (ppm): 10,3 (s, 1H, aldehid), 8,7 (s,1H, pirimidin).
B. 4,6-diklor-pirimidin-5-karbonitril
4,6-diklor-pirimidin-5-karbaldehid (15,0 g, 84,75 mmola, 1,0 ekvivalent) se otopi u etil acetatu (150 mL), pomiješa se s hidroksilamin hidrokloridom u vodi (30 mL) i doda se natrijev acetat. Reakcijsku smjesu se pri pusti 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Obradi se s etil acetatom, natrijevim bikarbonatom, osuši s magnezijevim sulfatom, ispari se na rotacijskom uređaju za isparavanje i osuši pod visokim vakuumom, čime se dobije bijelu krutu tvar (14,593 g). Bijelu krutu tvar (iminohidroksi intermedijat) se doda u tionil klorid (100 mL) pri 0°C uz miješanje i pusti se zagrijati na sobnu temperature kroz 3 sata. Reakcijsku smjesu se razrijedi u ledu (500 g) i talog se odfiltrira, ispere s hladnom vodom i osuši pod visokim vakuumom, čime se kao proizvod dobije bijelu krutu tvar (10,739g, 72,8%). 1H NMR 400 MHz CDCl3 δ (ppm): 8,95 (s,1H, pirimidin).
C. 4-klor-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril
6-metilsulfanil-piridin-3-ilamin (500,0 mg, 3,57 mmola, 1,0 ekvivalent) u DMF-u (1 mL) doda se kap po kap u suspenziju 4,6-diklor-pirimidin-5-karbonitrila (616,9 mg, 3,57 mmola, 1,0 ekvivalent) i kalijevog karbonata (542,1 mg, 3,92 mmol, 1,1 ekvivalenta) pri 0°C uz miješanje. Reakcijsku smjesu se pusti reagirati 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Proizvod kristalizira s etil acetatom i heksanom, čime se kao proizvod dobije žutu krutu tvar (650,00 mg, 65,62%). LCMS (ESI) za C11H8ClN5S: m/z 278,0 (M + H+, 100%).
Primjer 9.19:
Priprava 4-[5-cijano-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A19)
U otopinu spoja A18 (52,0 mg, 0,11 mmola) u CH2Cl2 (5 mL) doda se mCPBA (101,5 mg, 0,59 mmola) i dobivenu smjesu se grije do refluksa. Nakon 30 minuta, smjesu se obradi s vodom (bazični uvjeti uz upotrebu amonijevog hidroksida, pH = 10), diklormetanom i natrijevim bikarbonatom, osuši se s magnezijevim sulfatom i ispari, čime se dobije spoj A19 kao bijelu krutu tvar (24,9 mg, 43,9%). 1H NMR 400 MHz CDCl3 δ (ppm): 8,92 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,46 (s,1H, pirimidin), 8,10 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), LCMS (ESI) za C21H26CIN6OS: m/z 474,9 (M + H+, 100%).
Primjer 9.20:
Priprava [6-(1-heksil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amina (spoj A20)
Opći postupak
Alkoksidna supstitucija (6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina: U reakcijsku tikvicu od 16 mL stavi se natrijev hidrid (25 mg, 60% u ulju, 0,625 mmola) i 1,5 mL THF-a. U suspenziju se doda 1-heksil-piperidin-4-ol (30 mg, 0,162 mmola) i smjesu se miješa 20 min pod N2 pri sobnoj temperaturi, zatim se doda (6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (41 mg, 0,125 mmola). Nakon miješanja preko noći pod N2 pri sobnoj temperaturi, sav polazni klorpirimidin je potpuno preveden, što pokazuje LCMS. Reakcijsku smjesu se zatim koncentrira pod vakuumom i očisti pomoću preparativne HPLC, čime se dobije spoj A20. 11H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,89 (m,2H), 1,37 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,21 (m,2H), 2,56 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 12,5 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H31N5O5S 477,20, nađeno 478,4 (MH+).
Primjer 9.21:
Priprava [6-(1-ciklopropilmetil-piperidin-4-il-oksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amina (spoj A21)
Spoj A21 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom N-ciklopropanil-4-hidroksipiperidina. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,43 (m, 2H), 0,82 (m,2H), 1,18 (m, 1H), 2,26 (m,2H), 2,56 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H25N5O5S 447,16, nađeno 448,3 (MH+).
Primjer 9.22:
Priprava 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A22)
Opći postupak za sintezu karbamata, piridinamida i sulfonamida: U reakcijsku tikvicu od 16 mL stavi se (4-metan-sulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (tj. spoj A2) (42 mg, 0,1 mmola) i trietilamin (90 ml) i doda se DMF (1,5 mL) da se kruti materijal potpuno otopi. U otopinu se doda izopropil kloroformat (0,15 mL), 1,0 M u toluenu) i smjesu se miješa 30 min pod N2 pri sobnoj temperaturi. Kad se prema LCMS sav polazni amin potpuno prevede, reakciju se zaustavi razređivanjem s vodom. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod vakuumom i očisti pomoću preparativne HPLC, čime se dobije spoj A22. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1, 26 (d,6H), 1, 89 (m, 2H), 1, 93 (m,2H), 3, 07 (s, 3H), 3, 63 (m, 2H), 3, 67 (m, 2H), 4, 94 (m, 1H), 5, 61 (m, 1H), 7, 87 (d, 2H), 7, 97 (d, 2H), 8, 40 (s, 1H), 10, 18 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H25N5O7S 479,15, nađeno 480,4 (MH+).
Primjer 9.23:
Priprava 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina 2-izopropil-5-metil-cikloheksil estera (spoj A23)
Spoj A23 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (15 mg, 0,035 mmola), trietilamina (50 ml), mentil kloroformata (10 mg, 0,046 mmola) i DMF-a (0,6 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,81 (d, 3H), 0,92 (d, 6H), 1,06 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 1,41 (m, 1H),1,51 (m, 1H), 1,67 (m,2H), 1,94 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Točna masa izračunata za C27H37N5O7S 575,24, nađeno 576,4 (MH+).
Primjer 9.24:
Priprava {4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona (spoj A24)
Spoj A24 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoj A2) (16 mg, 0,037 mmola), trietilamina (50 ml), nikotinoil klorida (10 mg, 0,046 mmola) i DMF-a (1 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,95 (m,2H), 2,14 (m,2H), 3,07 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,40 (m,1H), 7,79 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 10,20 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H22N6O6S 498,13, nađeno 499,3 (MH+).
Primjer 9.25:
Priprava (2-klor-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metan-sulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanona (spoj A25)
Spoj A25 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (16 mg, 0,037 mmola), trietilamina (50ml), 2-klornikotinoil klorida (10 mg, 0,046 mmola) i DMF-a (1 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,91 (m,1H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,36 (m,1H), 7,69 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 10,20 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H21ClN6O6S 532,09, nađeno 533,3 (MH+).
Primjer 9.26:
Priprava {4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona (spoj A26)
Spoj A26 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (16 mg, 0,037 mmola), trietilamina (50 ml) i piridin-2-karbonil klorida (10 mg, 0,046 mmola), [piridin-2-karbonil klorid je pripravljen refluktiranjem pikolinske kiseline sa SOCl2 kroz 3 sata i obradom po općoj metodi] i DMF-a (1 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,95 (m,2H), 2,13 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (m,1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 10,19 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H22N6D6S 498,13, nađeno 499,3 (MH+).
Primjer 9.27:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-[6-(1-metan-sulfonil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amina (spoj A27)
Spoj A27 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (15 mg, 0,035 mmola), trietilamina (50ml), metansulfonil klorida (10 mg, 0,087 mmola) i DMF-a (1 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,13 (m,4H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 7,87 (d,2H), 7,98 (d,2H), 8,42 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Točna masa izračunata za C17H21N5O7S2 471,09, nađeno 472,3 (MH+).
Primjer 9.28:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amina (spoj A28)
Spoj A28 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (15 mg, 0,035 mmola), trietilamina (20 ml), propan-1-sulfonil klorida (8 mg, 0,056 mmola) i DMF-a (0,6 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,09 (t,3H), 1,90 (m,2H), 2,07 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 7,87 (d,2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Točna masa izračunata za C19H25N5O7S2 499,12, nađeno 500,3 (MH+).
Primjer 9.29:
Priprava {6-[1-(butan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloksil-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amina (spoj A29)
Spoj A29 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (15 mg, 0,035 mmola), trietilamina (20ml), butan-1-sulfonil klorida (8 mg, 0,056 mmola) i DMF-a (0,6 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,98 (t,3H), 1,51 (m,2H), 1,83 (m, 2H), 2,07 (m,4H), 2,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 7,87 (d,2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H27N5O7S2 513,14, nađeno 514,4 (MH+).
Primjer 9.30:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amina (spoj A30)
Spoj A30 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (15 mg, 0,035 mmola), trietilamina (20 ml), tiofen-2-sulfonil klorida (9 mg, 0,049 mmola) i DMF-a (0,6 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,07 (m,4H), 3,08 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (m,1H), 7,83 (m,2H), 7,95 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H21N5O7S3 539,06, nađeno 540,2 (MH+).
Primjer 9.31:
Priprava (4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina (spoj A31)
Spoj A31 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (15 mg, 0,035 mmola), trietilamina (20 mL), 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil klorida (9 mg, 0,050 mmola) i DMF-a (0,6 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,07 (m,4H), 3,08 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,79 (s,3H), 5,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (s,1H), 7,85 (d,2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,16 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H23N7O7S2 537,11, nađeno 538,4 (MH+).
Primjer 9.32:
Priprava {6-{1-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil)-piperidin-4-iloksil-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amina (spoj A32)
Spoj A32 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano upotrebom (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amina (tj. spoja A2) (15 mg, 0,035 mmola), trietilamina (20 mL), 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil klorida (10 mg, 0,047 mmola) i DMF-a (0,6 mL). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,09 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,75 (s,3H), 3,08 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 7,85 (d,2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H24N6O7S3 568,09, nađeno 569,4 (MH+).
Primjer 9.33:
Priprava 4-[5-cijano-6-(3-fluor-4-etansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A33)
Spoj A33 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.1 kao žuta kruta tvar (78%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 5,44-5,46 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H26FN5O5S 491,1, nađeno 492,3 (MH+).
Primjer 9.34:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A34)
Spoj A34 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.1 kao žuta kruta tvar (287 mg, 93%). 1H NMR 400 MHz CDCl3 δ (ppm): 10,3 (s, NH), 8,69 (t, 1H), 8,45 (s,1H), 7,78 (t, 2H), 5,60 (m,1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56 (m,2H), 3,09 (s,3H), 1,97 (m,2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,48 (s,9H). Točna masa izračunata za C21H26FN5O77 511,15, LCMS (ESI) m/z 534,3 (M+H++Na, 100%).
Primjer 9.35:
Priprava 4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenil-amino)-pirimidin-4-iloksil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A35)
Spoj A35 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.1 kao bijela kruta tvar (1,930 g, 72%). 1H NMR 400 MHz CDCl3 δ (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (s, NH), 5,44 (m,1H), 3,78-3,73 (m,2H), 3,40-3,33 (m,2H), 3,07 (s,3H), 1,99 (m,2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,48 (s,9H). Točna masa izračunata za C22H27N5O5S 473,17, LCMS (ESI) m/z 474,1 (M+H+, 100%).
Primjer 9.36:
Priprava 4-[6-(6-metansulfonil-piridin-3-il-amino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A36)
Spoj A36 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.1 kao žuta kruta tvar (1,848 g, 76%). 1H NMR 400 MHz CDCl3 δ (ppm): 10,2 (s, NH), 8,92 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,42 (s,1H), 8,13 (d,1H), 5,61 (m,1H), 3,64-3,61 (m,2H), 3,56-3,51 (m,2H), 3,24 (s, 3H), 1,96 (m,2H), 1,91-1,88 (m,2H), 1,48 (s,9H). Točna masa izračunata za C20H26N6O7S 494,16, LCMS (ESI) m/z 495,1 (M+H+, 100%).
Primjer 9.37:
Priprava 4-[5-acetil-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A37)
4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (3,2 mmola, 633 mg) i natrijev hidrid (3,2 mmola, 76 mg) se otope u N,N-dimetil acetamidu (1,5 mL) i miješaju se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda spoj 1-[4-klor-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanon (0,63 mmola, 207 mg). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 70°C. Napredovanje reakcije se prati tankoslojnom kromatografijom i LCMS-om. Natrijev hidrid se oprezno razrijedi s vodom i željeni spoj se ekstrahira s etil acetatom. Organska otapala se ispare u vakuumu i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel 60; 50/50 EtOAc/heksan), čime se dobije spoj A37 kao žuta kruta tvar (156 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 12,19 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 5,56 (h, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), LCMS (ESI), m/z 492,4 (M+H+, 100%).
Primjer 9.38:
Priprava 4-[5-amino-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj A38)
Spoj A34 se podvrgne uvjetima za hidrogeniranje s H2 u prisutnosti 10% Pd/C i etil acetata, čime se dobije spoj A38 kao žuta kruta tvar (503 mg, 89%). 1H NMR 400 MHz CDCl3 δ (ppm): 8,63 (t, 1H), 8,18 (s,1H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,16 (s, NH), 5,32 (m,1H), 3,82 (m,2H), 3,30-3,24 (m,2H), 3,05 (s,3H), 2,03 (m,2H), 1,76 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Točna masa izračunata za C21H28FN5O5S 481,18, LCMS (ESI) m/z 482,3 (M+H+, 100%).
Primjer 9.39:
Priprava 4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenil-amino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A39)
Spoj A39 se dobije na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.10 kao kruta tvar (80%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,94 (sept, 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H25N5O5S 459,2, nađeno 460,2 (MH+).
Primjer 9.40:
Priprava 4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenil-amino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina etil estera (spoj A40)
Spoj A40 se dobije na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.10 kao kruta tvar (75%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Točna masa izračunata za C29H23N5O5S 445,1, nađeno 446,2 (MH+).
Primjer 9.41:
Priprava 4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenil-amino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izobutil estera (spoj A41)
Spoj A41 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.10 kao kruta tvar (76%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,95 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,89 (d, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H27N5O5S 473,2, nađeno 474,3 (MH+).
Primjer 9.42:
Priprava 4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(tetrahidro-furan-2-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbonitrila (spoj A42)
Spoj A42 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.24 kao kruta tvar (75%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,87-2,06 (m, 8H), 2,31-2,34 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,49-3,50 (m, 1H), 3,74-3,99 (m, 4H), 4,64 (t, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H25N5O5S 471,2, nađeno 472,2 (MH+).
Primjer 9.43:
Priprava 4-[1-(3,3-dimetil-2-okso-butil)-piperidin-4-iloksi]-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitrila (spoj A43)
Spoj A43 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.5 kao kruta tvar (70%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,17 (s, 9H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H29N5O4S 471,2, nađeno 472,2 (MH+).
Primjer 9.44:
Priprava 4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-3-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbo-nitrila (spoj A44)
Spoj A44 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.24 kao kruta tvar (88%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,80-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,40-4,01 (m, 4H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H22N6O4S 478,1, nađeno 479,3 (MH+).
Primjer 9.45:
Priprava 4-(1-formil-piperidin-4-iloksi)-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitrila (spoj A45)
Spoj A45 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.24 kao kruta tvar (60%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,93-2,07 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Točna masa izračunata za C18H19N5O4S 401,1, 402,4 (MH+).
Primjer 9.46:
Priprava 4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-2-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbo-nitrila (spoj A46)
Spoj A46 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.24 kao kruta tvar (23%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,90-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,46-3,48 (m, 1H), 3,69-3,97 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H). Točna masa izračunata za C23H22N6O4S 478,1, nađeno 479,2 (MH+).
Primjer 9.47:
Priprava 4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-izopropil-amino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A63)
4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (250 mg, 0,48 mmola), izopropilamin (408 mL, 4,8 mmola), prolin (99 mg, 0,86 mmola), bakreni jodid (92 mg, 0,48 mmola) i kalijev karbonat (152 mg, 1,1 mmola) se pomiješaju zajedno u DMSO (4 mL). Reakcijsku tikvicu se grije u mikrovalnom sintetizeru 1,0 sat pri 80°C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Čišćenjem pomoću HPLC dobije se spoj A63 kao bijela kruta tvar (50 mg, 23%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,37 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 5,38 (h, 1H), 4,87 (h, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,26 (d, 6H), 1,13 (d, 6H). Točna masa izračunata za C23H29FN6O3 456,51, nađeno 457,1 (MH+).
Primjer 9.48:
Priprava 4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A64)
4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (250 mg, 0,48 mmola), n-propilamin (408 mL, 4,8 mmola), prolin (99 mg, 0,86 mmola), bakreni jodid (92 mg, 0,48 mmola) i kalijev karbonat (152 mg, 1,1 mmola) se pomiješaju zajedno u DMSO-u (4 mL). Reakcijsku tikvicu se grije u mikrovalnom sintetizeru 30 min pri 80°C. Napredovanje reakcije se prati pomoću TLC i LCMS. Čišćenjem pomoću HPLC dobije se spoj A64 kao bijela kruta tvar (80 mg, 37%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,27 (h, 1H), 4,71 (h, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,13 (d, 6H), 0,88 (t, 3H). Točna masa izračunata za C23H29FN6O3 456,51, nađeno 457,4 (MH+).
Primjer 9.49:
Priprava 4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-propoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A65)
Smjesu 4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (250 mg, 0,48 mmola), propan-1-ol (2 mL, suvišak), bakrenog jodida (9,1 mg, 0,48 mmola), 1,10-fenan-trolina (18,1 mg, 0,096 mmola) i cezijevog karbonata (313 mg, 0,96 mmola) u dioksanu (3,5 mL) grije se pod mikrovanim zračenjem 30 min pri 90°C. Sirovu smjesu se koncentrira u vakuumu i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A65 kao bijelu krutu tvar (10 mg, 12%). Točna masa izračunata za C23H28FN5O4 457,50, nađeno 458,8 (MH+).
Primjer 9.50:
Priprava 4-[5-cijano-6-(6-propil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (spoj A66)
U tikvicu s okruglim dnom od 25 mL opremljenu s kondenzatotom i dovodom N2 stavi se 4-[6-(6-klor-piridin-3-ilamino)-5-cijano-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (100 mg, 1,3 mmola), n-propil-cinkov bromid (0,5 M u THF-u, 0,72 mL), tetrakis (trifenilfosfino)-paladij (28 mg, 0,024 mmola) i THF (3,5 mL). Reakcijsku smjesu se refluktira preko noći pod atmosferom N2. Proizvod se očisti pomoću preparativne HPLC. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,03 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,85 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,94 (m,1H), 5,46 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,42 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H28N6O3 424,22, nađeno 425,2 (MH+).
Primjer 9.51:
Priprava 4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluor-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A67)
U mikrovalni sintetizer stavi se reakcijsku epruvetu sa 4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil esterom (10 mg, 0,19 mmola), 2-dimetilamino-etantiolom (27 mg, 0,19 mmola), di-m-brom-bis(tri-t-butilfosfino)dipaladijem(I) (8 mg, 0,0095 mmola), natrijevim t-butoksidom (55 mg, 0,57 mmola) i DMSO (0,5 mL). Reakcijsku smjesu se grije 4 sata pri 120°C u mikrovalnom sintetizeru. Dobivenu smjesu se filtrira kroz filter za štrcaljku i očisti se pomoću preparativne HPLC. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (d,6H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,45 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H31FN6O3S 502,22, nađeno 503,2 (MH+).
Primjer 9.52:
Priprava 4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etansulfonil)-2-fluor-fenilamino]-3-oksipirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A68)
U tikvicu od 50 mL s okruglim dnom uronjenu u ledenu kupelj stavi se štapić za miješanje, 4-{5-cijano-6-[4-(2-di-metilaminoetilsulfanil)-2-fluor-fenilamino]-pirimidin-4-il-oksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (25 mg, 0,04 mmola) i CH2Cl2 (15 mL). Pri 0°C doda se kap po kap mCPBA (20 mg, 0,089 mmola) otopljen u CH2Cl2 (2 mL). Dobivenu smjesu se miješa 1 h pri 0°C i zatim se razrijedi s otopinom natrijevog bisulfita. Organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše i koncentriraju pod vakuumom, čime se dobije sirov proizvod. Sirov proizvod se očisti pomoću preparativne HPLC. Točna masa izračunata za C24H31FN6O6S 550,20, nađeno 551,2 (MH+).
Primjer 9.53:
Priprava 4-(5-cijano-6-(2-fluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A71)
Smjesu od 4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (60 mg, 0,114 mmola), morfolina (50 mL, 0,571 mmola), CuI (21 mg, 0,114mmol), prolina (23 mg, 0,205 mmola) i kalijevog karbonata (36 mg, 0,262 mmola) u DMSO (1 mL) grije se 30 minuta u mikrovalnom sintetizeru pri 80°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A71 kao kruta tvar (25,1 mg, 45%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,18 (d, 6H). Točna masa izračunata za C24H29FN6O4 484,22, nađeno 485,2 (MH+).
Primjer 9.54:
Priprava 4-[5-cijano-6-(4-dimetilamino-2-fluor-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A73)
Spoj A73 je pripravljen sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 9,53 kao smeđkasta kruta tvar (20 mg, 39,6%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). Točna masaizračunata za C22H27FN6O3 442,49, nađeno 443,3 (MH+).
Primjer 9.55:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A75)
Spoj A75 dobiven je kao žuto-smeđa kruta tvar (HCl sol, 219 mg, 21%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,17-1,18 (d, 6H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,18-3,234 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,53-3,73 (m, 2H), 5,28-5,39 (m, 1H), 7,73-7,88 (m, 3H), 8,25 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H27FN4O5S 466,17, nađeno 467,5 (MH+).
Primjer 9.56:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A77)
Stupanj 1: Priprava 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera
U otopinu -hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (6,26 g, 33,4 mmola) i 4,6-diklor-5-metil-pirimidina (5,45 g, 33,4 mmola) u 100 mL THF-a, polako pomoću pumpice štrcaljke doda se 1M kalijev terc-butoksid u THF-u (40 mL, 40 mmolova). Nakon 1 sata, kad se sve doda, smjesu se koncentrira. Ostatak se ekstrahira s metilen kloridom i vodom. Organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester kao blijedo žuta kruta tvar (10,3 g, 98%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,22-1,24 (d, 6H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,90-4,98 (m, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
Stupanj 2: Priprava 4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A77)
Smjesu 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (2,58 g, 8,22 mmolova), paladijevog acetata (185 mg, 0,82 mmola), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (25 mg, 0,08 mmola), natrijevog terc-butoksida (2,4 g, 21,2 mmola) i 4-jod-2-fluor anilina (2,0 g, 8,4 mmolova) u 15 mL dioksana grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 120°C. Kruto se odfiltrira i smjesu se očisti kromatografijom na stupcu i taloženjem iz heksan/ AcOEt, čime dobije se spoj A77 kao žuto-smeđa kruta tvar (1,99 g, 47%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15-1,16 (d, 6H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,27-3,33 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,82-4,85 (m, 1H), 5,20-5,23 (m, 1H), 6,35-6,36 (d, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). Točna masa izračunata za C10H24F1N4O3 514,09, nađeno 515,2 (MH+).
Primjer 9.57:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-morfolin-4-il-fenil-amino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A79)
Spoj A79 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.47 kao bijela kruta tvar (HCl sol, 401 mg, 38%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,03-1,05 (d, 6H), 1,53-1,68 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 4H), 4,69-4,63 (m, 1H), 5,24-5,28 (m, 1H), 6,74-6,80 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H32FN5O4 473,24, nađeno 474,7 (MH+).
Primjer 9.58:
Priprava 4-[6-(2,5-difluor-4-propoksi-fenil-amino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A80)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (330 mg, 1,05 mmol), paladijevog acetata (23,6 mg, 0,01 mmola), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (4 mg, 0,013 mmola), natrijevog terc-butoksida (330 mg, 3,43 mmola) i 2,5-difluor-4-propoksi-fenilamina (HCl sol, 235 mg, 1,05 mmola) u 15 mL dioksana grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 120°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC i obradi s THF-om, čime dobije se spoj A80 kao bijelu krutu tvar (HCl sol, 140 mg, 27%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,88-0,92 (t, 3H), 1,08-1,09 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 4H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,88-3,91 (t, 2H), 4,70-4,74 (m, 1H), 5,29-5,30 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H30F2N4O4 464,22, nađeno 465,4 (MH+).
Primjer 9.59:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-propilamino-fenil-amino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A81)
Smjesu od 4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (100 mg, 196 mmola), L-prolina (45 mg, 0,39 mmola), bakrenog jodida (37,6 mg, 0,198 mmola) i propilamina (321 ml, 3,91 mmola) u 4 mL DMSO-u grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 80°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A81 kao bijelu krutu tvar (TFA sol, 108,6 mg, 99%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 0,80-0,84 (1, 3H), 1,06-1,07 (d, 6H), 1,44-1,50 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,79-1,97 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,68-4,72 (m, 1H), 5,23-5,26 (m, 1H), 6,37-6,41 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 8,01 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H32FN5O3 445,25, nađeno 446,3 (MH+).
Primjer 9.60:
Priprava 4-{-[2-fluor-4-(2-metoksi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A82)
Smjesu od 4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (100 mg, 196 mmola), 1-prolina (45 mg, 0,39 mmola), bakrenog jodida (37,6 mg, 0,198 mmola) i 2-metoksi-etilamina (340 ml, 3,91 mmola) u 4 mL DMSO-a grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 80°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A82 kao bijelu krutu tvar (TFA sol, 101,7 mg, 90%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53-3,56 (t, 2H), 3,70-3,73 (m, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 8,17 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H32FN5O3 461,24, nađeno 462,4 (MH+).
Primjer 9.61:
Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metilpirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A83)
Smjesu od 4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (100 mg, 196 mmola), L-prolina (45 mg, 0,39 mmola), bakrenog jodida (37,6 mg, 0,198 mmola) i C-(tetra-hidrofuran-2-il)-metilamina (404 ml, 3,91 mmola) u 4 mL DMSO-a grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 80°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A83 kao bijelu krutu tvar (TFA sol, 119 mg, 100%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,51-1,53 (d, 6H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,12-2,38 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 5,69-5,72 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 8,47 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H32FN5O3 487,26, nađeno 488,3 (MH+).
Primjer 9.62:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etil-amino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (spoj A84)
Smjesu od 4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (100 mg, 196 mmola), 1-prolina (45 mg, 0,39 mmola), bakrenog jodida (37,6 mg, 0,198 mmola) i 2-metan-sulfonil-etilamina (307 ml, 2,5 mmola) u 4 mL DMSO-a grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 80°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A84 kao bijelu krutu tvar (TFA sol, 52,9 mg, 44%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,17-1,18 (d, 6H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,67 (m, 4H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 6,48-6,53 (s, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 8,11 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H32FN5O5S 509,21, nađeno 510,5 (MH+).
Primjer 9.63:
Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-fenilaminol-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A85)
Smjesu od 4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (100 mg, 196 mmola), L-prolina (45 mg, 0,39 mmola), bakrenog jodida (37,6 mg, 0,198 mmola) i (2-metan-sulfonil-etil)-metilamina (268 ml, 1,95 mmola) u 4 mL DMSO-a grije se u mikrovalnom sintetizeru 3 sata pri 80°C i 2 sata pri 90°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A85 kao bijelu krutu tvar (TFA sol, 22,4 mg, 18%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,04-1,06 (d, 6H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 4 H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,68-3,72 (t, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 5,19-5,22 (m, 1H), 6,50-6,53 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H34FN5O5S 523,23, nađeno 524,4 (MH+).
Primjer 9.64:
Priprava 4-[6-(4-brom-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (spoj A86)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,03 g, 3,28 mmola), paladijevog acetata (74 mg, 0,33 mmola), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (9,7 mg, 0,033 mmola), natrijevog terc-butoksida (708 mg, 7,36 mmola) i 4-brom-2,5-difluor-fenilamina (706 mg, 3,39 mmola) u 15 mL dioksana grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 120°C. Kruto se odfiltrira i smjesu se očisti kromatografijom na stupcu (heksan/AcOEt) i prekristalizira iz heksan/AcOEt, čime se dobije spoj A86 kao žuto-smeđu krutu tvar (652 mg, 41%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,04-1,05 (d, 6H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 2H), 4,69-4,76 (m, 1H), 5,09-5,1 (m, 1H), 6,34-6,36 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H). Točna masa izračunata za C20H23BrF2N4O3 484,09, nađeno 485,2 (MH+).
Primjer 9.65:
Priprava 4-[6-(4-cijano-2-fluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A87)
Spoj A87 se dobije kao žuto smeđa kruta tvar (TFA sol, 387,1 mg, 28%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,118-1,221 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,608-1,724 (m, 2H), 1,859-1,966 (m, 2H), 2,064 (s, 3H), 3,289-3,404 (m, 2H), 3,607-3,727 (m, 2H), 4,73-4,82 (m, 1H), 5,220-5,310 (m, 1H), 7,409 (d, 1H), 7,545 (d, 1H), 7,954-8,031 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 8,145 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H24FN5O3 413,19, nađeno 414,4 (MH+).
Primjer 9.66:
Priprava 4-[6-(4-cijano-2,5-difluor-fenil-amino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A88)
Spoj A88 se dobije kao bijelu krutu tvar (TFA sol, 309,8 mg, 22%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,18-1,20 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,57-1,66 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, J = 6,32 Hz, 2H), 5,24-5,30 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,88-7,93 (dd, J = 11,37, 6,57 Hz, 1H), 7,93-7,98 (dd, J = 10,36, 6,06 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H23F2N5O3 431,18, nađeno 432,3 (MH+).
Primjer 9.67:
Priprava-4-[6-(2,5-difluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A89)
Smjesu od 4-[6-(4-brom-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (645 mg, 1,33 mmola), L-prolina (306 mg, 2,66 mmola), bakrenog jodida (253 mg, 1,33 mmola), kalijevog karbonata (211 mg, 1,53 mmola) i morfolina (2,3 mL, 26 mmolova) u 15 mL DMSO-a se grije u mikrovalnom sintetizeru 18 sati pri 80°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A89 kao žuto smeđu krutu tvar (HCl sol, 251 mg, 30%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,05-1,07 (d, 6H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,94-2,96 (m, 4H), 3,21-3-,29 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 6H), 5,22-5,29 (m, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 8,10 (s, 1H). Točna masa izračunato za C24H31F2N5O4 491,23, nađeno 492,5 (MH+).
Primjer 9.68:
Priprava 4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-il-amino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A90)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,546 g, 4,93 mmol), paladijevog acetata (110 mg, 0,49 mmola), bi-fenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (18,5 mg, 0,062 mmola), natrijevog terc-butoksida (1,20 g, 12,5 mmola) i 6-klor-2-metil-piridin-3-ilamina (709 mg, 4,97 mmola) u 15 mL dioksana grije se u mikrovalnom sintetizeru 2 sata pri 120°C. Kruto se odfiltrira i smjesu se očisti, čime dobije se spoj A90 kao žuto-smeđu krutu tvar (640 mg, 31%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,11-1,12 (d, 6H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,23 (m, 3H), 3,21-3-,30 (m, 2H), 3,59-3,70 (m, 3H), 5,14-5,17 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,14-7,16 (d, 1H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H26ClN5O3 419,17, nađeno 419,9 (MH+).
Primjer 9.69:
Priprava 4-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A92)
U otopinu cinkovog klorida (28 mg, 0,149 mmola) i 4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il-oksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1 g, 2,09 mmola) u klorbenzenu (15 mL) doda se etan-1,2-diamin (0,100 mL, 1,463 mmola). Smjesu se grije 24 h pod refluksom. LCMS pokazuje željeni proizvod. Sirovo se koncentrira pod vakuumom i pročisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A92 kao žuta kruta tvar (303 mg, 23%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,23 (d, 6H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,07 (s, 4H), 4,87-4,92 (m, 1H), 5,42-5,47 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H29FN6O5S 520,19, nađeno 521,5 (MH+).
Primjer 9.70:
Priprava 2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina (spoj A93)
Smjesu od (6-klor-5-metil-pirimidin-4-il)-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-amina (HCl sol, 1,76 g, 5,0 mmola) i 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-ola (1,05 g, 5,0 mmola) u bezvodnom THF (10 mL) pomiješa se s kalijevim t-butoksidom (20 mL, 20 mmolova), stavi se pod inertnu atmosferu i refluktira 4 sata i tada se reakcija zaustavi kod 60%-tne pretvorbe. Reakcijsku smjesu se ohladi, razrijedi s vodom (30 mL) i ekstrahira s eterom (2 x 50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakt se ispere s vodom (20 mL), zatim sa zas. otop. NaCl (20 mL) i osuši se preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se ispere s kipućim eterom (2 x 20 mL) i sjedinjeni eluati se puste ohladiti. Kristalizacijom se dobije bijelu krutu tvar (91%-tna čistoća prema LCMS) koju se triturira u vrućem eteru i vruće se profiltrira, čime se dobije oplemenjen spoj A93 kao bijelu krutu tvar čistoće iznad 95% (731 mg, 30%-tno iskorištenje). Taj materijal se preuzme u CH2Cl2 (10 mL), k čemu se doda 1 N HCl/eter (1,5 mL). Nakon odstranjivanja otapala, dobije se svjetlo sivu pjenu (800 mg): 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,26 (brs, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,83-7,71 (m, 3 H), 5,33 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,83 (m 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,20 (d, 6 H, J = 6,9 Hz), MS m/z 491,2 (M+).
Primjer 9.71:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A95)
Opći postupak za povezivanje alkohola s aril halidima: smjesu od 4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (103 mg, 0,2 mmole), cezijevog karbonata (130 mg, 0,4 mmola), bakrenog jodida (8 mg, 0,04 mmola) i 1,10-fenantrolina (14 mg, 0,08 mmola) u 2-metansulfoniletanolu (3 mL) se grije pod mikrovalnim zračenjem 1 sat pri 150°C. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A95 kao žuta kruta tvar (3 mg, 3%). Točna masa izračunata za C23H31FN4O6S 510,2, nađeno 511,3 (MH+).
Primjer 9.72:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-propoksi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A94)
Spoj A94 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao kruta tvar (38 mg, 84%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,04 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 7H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,93 (sept, 1H), 5,37-5,40 (m, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H31FN4O4 446,2, nađeno 447,3 (MH+).
Primjer 9.73:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A96)
Spoj A96 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao žuto-smeđa kruta tvar (76 mg, 83%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 4H), 4,10-4,12 (m, 2H), 4,93 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 6,72-6,75 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Točna masa izračunata za C23H31FN4O5 462,2, nađeno 463,5 (MH+).
Primjer 9.74:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (spoj A97)
Spoj A97 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao žuta kruta tvar (86 mg, 88%). 1H NMR CDCl3, 400 MHz) δ 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,70 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 4,0 Hz, 4,8 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,93 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 11,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,36 (s, NH). Točna masa izračunata za C25H35FN4O5 490,3, nađeno 491,4 (MH+).
Primjer 9.75:
Priprava 4-[6-(6-klor-4-metil-piridin-3-il-amino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A98)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,80 g, 5,74 mmolova), paladijevog acetata (155 mg, 0,69 mmola), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfana (21,5 mg, 0,072 mmola), natrijevog terc-butoksida (1,38 g, 14,4 mmola) i 6-klor-4-metil-piridin-3-ilamina (838 mg, 5,80 mmola) u 20 mL dioksana grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 120°C. Kruto se odfiltrira i smjesu se očisti pomoću kromatografije na stupcu (heksan/AcOEt), čime dobije se spoj A98 kao žuto-smeđu krutu tvar (702 mg, 29%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,24-1,26 (d, 6H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 4,90-4,97 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H26ClN5O3 419,17, nađeno 420,4 (MH+).
Primjer 9.76:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-pirimidin-4-iloksil-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A99)
4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil ester (0,5 g, 1,04 mmola) se otopi u mješavini etanola i vode (30 mL/14 mL) i grije se pri 80°C. Polako se doda hidroksilamin hidroklorid (7,22 g, 104 mmola) i kalijev karbonat (14,5 g, 105 mmolova) i smjesu se miješa 1 h pri 80°C. Sirovo se profiltrira i dobivenu krutu tvar se temeljito ispere s acetonitrilom. Filtrate se koncentrira pod smanjenim tlakom, čime se dobije žuti kruti ostatak, koji se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A99 (0,51 g, 78%). Točna masa izračunata za C21H27FN6O6S 510,17, nađeno 511,2 (MH+).
Primjer 9.77:
Priprava 4-[5-karbamimidoil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A100)
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroksi-karbamimidoil)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (0,510 g, 0816 mmola) se otopi u ledenoj octenoj kiselini (20 mL) i doda se cink u prahu (1 g,
16,32 mmola). Reakcijsku smjesu se grije 40 min pri 70°C. Sirovo se prpfiltrira, filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A100 (43 mg, 8,65%). Točna masa izračunata za C21H27FN6O5S 494,17, nađeno 495,5 (MH+).
Primjer 9.78:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A101)
Spoj A101 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao kruta tvar (35 mg, 24%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15 (d, 6H), 1,66-1,73 (m, 5H), 1,87-2,02 (m, 6H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 6H), 4,19-4,21 (m, 1H), 4,85 (sept, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H33FN4O5 488,2, nađeno 489,5 (MH+).
Primjer 9.79:
Priprava 4-{6-[6-(2-metoksi-etoksi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A103)
Smjesu od 4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (507 mg, 1,21 mmola) i kalijevog karbonata (1,62 g, 12 mmolova) u 4,5 mL 2-metoksietanola grije se u mikrovalnom sintetizeru 16,5 sati pri 180°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A103 kao žuto smeđu krutinu (HCl sol, 103,5 mg, 17%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,15-1,17 (d, 6H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 5H), 3,64-3,70 (m, 4H), 4,43-4,46 (m, 2H), 4,74-4,79 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 6,92-6,94 (d, 1H), 7,70-7,73 (d, 1H), 8,16 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H33N5O5 459,25, nađeno 460,5 (MH+).
Primjer 9.80:
Priprava 4-{6-[6-(2-metoksi-etoksi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A104)
Smjesu od 4-[6-(6-klor-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (353 mg, 0,84 mmola) i kalijevog karbonata (1,1 g, 7,96 mmolova) u 4 mL 2-metoksietanola grije se u mikrovalnom sintetizeru 17 sati pri 180°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A104 kao žuto-smeđu krutinu (HCl sol, 61,8 mg, 15%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,07-1,08 (d, 6H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,21-3-,32 (m, 5H), 3,54-3,61 (m, 4H), 4,34-4,36 (m, 2H), 4,67-4,73 (m, 1H), 5,27-5,31 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H33N5O5 459,25, nađeno 460,3 (MH+).
Primjer 9.81:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-izopropoksi-etil-sulfamoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A106)
Smjesu od 4-amino-3-fluor-N-(2-izopropoksi-etil)-benzen-sulfonamida (116 mg, 0,42 mmola), 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (100 mg, 0,3 mmola), paladijevog acetata (3 mg, 0,017 mmola), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfana (7,1 mg, 0,034 mmola) i natrijevog t-butoksida (87 mg, 0,90 mmola) u dioksanu (2 mL) grije se pod mikrovanim zračenjem 60 min pri 150°C. Sirovu smjesu se koncentrira u vakuumu i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A106 kao smeđu krutu tvar (50 mg, 22%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,04 (d, 6H), 1,19 (d, 6H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 5H), 3,05 (t, 2H), 3,30-3,40 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 1H), 4,87 (h, 1H), 5,19-5,38 (m, 2H), 7,58 (t, 3H), 7,90-7,98 (s široki 1H), 8,24 (t, 1H), 8,35 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H36FN5O6S 553,65, nađeno 554,6 (MH+).
Primjer 9.82:
Priprava 4-{6-[2,5-difluor-4-(N-hidroksi-karb-amimidoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A107) i 4-[6-(4-karbamoil-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A108)
Smjesu od 4-[6-(4-cijano-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (TFA sol, 181 mg, 0,332 mmola), hidroksil-amina (283,8 mg, 4,08 mmola) i kalijevog karbonata (283,9 mg, 2,05 mmola u 6 mL EtOH/H2O (2:1 v/v) miješa se 45 min pri 75°C. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A107 kao ulje (TFA sol, 111 mg, 58%) i spoj A108 kao ulje i to kao sporedni proizvd (TFA sol, 74 mg, 40%). 1H NMR za A107 (DMSO-d6) 400 MHz) δ 1,19-1,20 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,61-3-,63 (m, 2H), 4,75-4,82 (m, J = 6,32 Hz, 1H), 5,25-5,29 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,64-7,68 (dd, J = 10,36, 6,32 Hz, 1H), 7,72-7,76 (dd, J =11,62, 6,32 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,11 (s, 1H). Točna masa izračunata za A107, C21H26F2N6O4 464,2, nađeno 465,5 (MH+) i za A108, C21H25F2N5O4 449,19, pronađeno 450,3 (MH+).
Primjer 9.83:
Priprava 4-[6-(4-karbamimidoil-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A110)
Smjesu od spoja A107 (TFA sol, 107,5 mg, 0,186 mmola) i cinka u prahu (242,6 mg, 3,71 mmola) u octenoj kiselini (3 mL) se miješa 45 min pri 75°C. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A110 kao kruta tvar (TFA sol, 97,4 mg, 93%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,24-1,26 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,89-4,96 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59-7,64 (dd, J = 10,61, 6,82 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,62-8,68 (m, 1H), 10,42 (s, 2H). Točna masa izračunata za C21H26F2N6O3 448,2, nađeno 449,2 (MH+).
Primjer 9.84:
Priprava 4-{6-[4-(2-etoksi-etoksi)-2-fluor-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A111)
Spoj A11 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao smađa kruta tvar (52 mg, 55%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,61 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,93 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,40 (m, 1H), 6,72 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,41 (s, NH). Točna masa izračunata za C24H33FN4O5 476,2, nađeno 477,4 (MH+).
Primjer 9.85:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A112)
Spoj A112 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao narančasta kruta tvar (71 mg, 49%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,78-1,86 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,99-2,07 (m, 4H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,94 (sep, J = 6,1 Hz, 1H), 5,42-5,44 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,74-6,76 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,75 (s, NH). Točna masa izračunata za C25H33FN4O5 488,2, nađeno 489,5 (MH+).
Primjer 9.86:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A113)
Spoj A113 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao narančasta kruta tvar (76 mg, 84%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,98 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,93 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 5,3 6-5,40 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,35 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Točna masa izračunata za C22H29FN4O5 448,2, nađeno 449,3 (MH+).
Primjer 9.87:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(piridin-2-ilmetoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A117)
Spoj A117 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao bijela kruta tvar (11 mg, 11%). Točna masa izračunata za C26H30FN5O4 495,2, nađeno 496,3 (MH+).
Primjer 9.88:
Priprava 4-[2-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-3-metil-piridin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A118)
Stupanj 1: Priprava 2,4-diklor-3-metil-piridina
1,6 M n-butil litij u heksanu (3,75 mL, 6,0 mmolova) i bezvodnom THF-u (5 mL) se doda u tikvicu osušenu s plamenom pod dušikovom atmosferom. Tu otopina se ohladi na –78oC i uz miješanje se doda kap po kap 2,4-diklor-piridin i smjesu se miješa 30 min pri –78oC, nakon čega se pri –78oC doda kap po kap metil jodid (0,374 mL, 6,0 mmolova). Tu smjesu se miješa 1 h pri –78oC pod dušikovom atmosferom, nakon čega se doda ledenu AcOH (0,114 mL, 2,0 mmola) čime se dobije reakcijsku smjesu s pH (mokri pH papir) 5-6. Reakcijsku smjesu se otopi u Et2O (100 mL), organski sloj se ispere s vodom (10 mL), zatim sa zas. otopinom NaCl (10 mL), osuši se s MgSO4 i otapalo se ispari u vakuumu, čime se dobije ulje koje se očisti vakuumskom kromatografijom upotrebom heksan:CH2Cl2 (50:50 v/v) do heksan:CH2Cl2:EtOAc (50:47:3 v/v/v), čime se dobije 2,4-diklor-3-metil-piridin kao bijelu krutu tvar (589 mg, 72%). Opaženo je da 2,4-diklor-3-metil-piridin odmah sublimira u vakuumu. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,15 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,50 (s, 3H). LRMS izračunato za C6H5Cl2N: 160,98, nađeno: (MH)+ 161,9.
Stupanj 2: Priprava 4-(2-klor-3-metil-piridin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera
4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (0,496 mL, 2,90 mmola) se otopi u bezvodnom dimetil-acetamidu (DMA, 5 mL), doda se NaH (60%-tna uljna disperzija, 116 mg, 2,90 mmola) i tu smjesu se miješa 45 min pri 23°C. Zatim se tu smjesu doda kap po kap u 2,4-diklor-3-metil-piridin, koji se otopi u bezvodnom DMA (4 mL). Tu smjesu se miješa 2 h pri 23°C i zatim grije 15 h pri 50°C, nakon čega se smjesu razrijedi s Et2O (140 mL), ispere s vodom (14 mL) i zatim dva puta sa zas. otop. NaCl (2 x 14 mL). Organski sloj se odvoji, osuši s MgSO4 i otapalo se ispari u vakuumu, čime se dobije ulje koje se očisti vakuumskom kromatografijom upotrebom heksan-EtOAc, 75:25, v/v i zatim heksan-EtOAc, 50:50, v/v, čime se dobije 4-(2-klor-3-metil-piridin-4-il-oksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester kao krutu tvar (223 mg, 27%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,09 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,24 d, 6H). LRMS izračunata za C15H21ClN2O3: 312,12, nađeno: (MH)+ 313,4.
Stupanj 3: Priprava 4-[2-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-3-metil-piridin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A118)
Spoj A118 u obliku slobodne baze pripravljen je na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.64, s izmjenom da je umjesto Pd(OAc)2 upotrijebljen Pd2dba3 i toluen umjesto dioksana, i reakcijsku smjesu se grije 4 h umjesto 2 h. Osim toga, ne vrši se nikakva obrada i reakcijsku smjesu se čisti izravno vakuumskom kromatografiju uz upotrebu heksan:CH2Cl2: EtOAc (10:30:60, v/v/v), čime se dobije spoj A118 u obliku slobodne baze kao krutinu (166 mg, 51%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,75 (septet, J = 6,3 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H). LRMS izračunata za C22H28FN3O5S: 465,17, pronađeno: 466,5 (MH)+.
Primjer 9.89:
Priprava 1-[4-(1-benzil-azetidin-3-iloksi)-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona (spoj A61)
Spoj A61 je pripravljen u način sličan kao što je opisano u primjeru 9.37 upotrebom 1-benzil-azetidin-3-ola. Točna masa izračunata za C22H23N5O4S 453,15, nađeno 489,6 (MH+).
Primjer 9.90:
Priprava 4-[5-acetil-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izobutil estera (spoj A60)
Smjesu od 1-[4-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-5-il]-etanona (48 mg, 0,11 mmola), izobutilkloroformata (14,0 mL, 0,11 mmola) i trietil-amina (45 mL, 0,34 mmola) u DMF-u (1,0 mL) se grije pod mikrovalnim zračenjem 3 minute pri 80°C. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A60 kao bijela kruta tvar (35 mg, 65%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,97 (d, 6H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 5H), 5,59 (h, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,49-8,57 (m, 2H), 8,92 (d, 2H). Točna masa izračunata za C22H29N5O6S 491,18, nađeno 492,3 (MH+).
Primjer 9.91:
Priprava 4-[5-metil-6-(4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A102)
Otopina 4-[6-(6-klor-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (223 mg, 0,53 mmola) u 4,5 mL morfolina reagira pod mikrovalnim zračenjem 16 sati pri 180°C. Smjesu se koncentrira i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj A102 kao bijelu krutu tvar (200 mg, 74%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,16-1,18 (d, 6H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,31-3-,38 (m, 2H), 3,61-3-,69 (m, 6H), 3,78-3,80 (m, 4H), 4,77-4,82 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H34N6O4 470,26, nađeno 471,4 (MH+).
Primjer 9.92:
Priprava 4-[5-metil-6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A91)
Otopina 4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (613 mg, 1,46 mmola) u 15 mL morfolina reagira pod mikrovalnim zračenjem 14 sati pri 180°C. Smjesu se koncentrira i očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj A91 kao bijelu krutu tvar (427 mg, 58%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,03-1,05 (d, 6H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 7,08-7,10 (d, 1H), 7,68-7,71 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H34N6O4 470,26, nađeno 471,3 (MH+).
Primjer 9.93:
Priprava 4-[5-amino-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A120)
Smjesu od 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (197 mg, 0,3 mmola), Zn u praha (2,4 mmola, 8 ekv.) i 1 mL zas. otopine NH2Cl u 2 mL THF-a i 2 mL H2O miješa se 25 minuta pri sobnoj temperaturi. Zn prah se odfiltrira preko celita i ispere s etil acetatom. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu (heksan/etil acetat = 1/2, Rf = 0,44), čime se dobije spoj A120 kao žuto ulje (100 mg, 71%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,19 (d, 6H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 2H), 4,77 (sep, 1H), 5,28-5,29 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,41 (sb, NH). Točna masa izračunata za C20H26FN5O5S 467,2, nađeno 468,5 (MH+).
Primjer 9.94:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-butan-1-on (spoj A114)
Opći postupak tvorbe amida
HBTU (1,2 ekv., 24 mg) se otopi u DMF-u (0,5 mL) i doda se maslačnu kiselinu (1.2 ekv., 5,8 mL) i zatim diizopropil etil amin (2,2 ekv., 20,3 mL). Nakon približno 3 min, doda se (2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-[5-metil-6-(piperidin-4-il-oksi)-pirimidin-4-il]-amin (0,053 mmola) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz 0,1 mm filter za štrcaljku i očisti se pomoću prep-LCMS. Frakcije se smrznu i liofiliziraju u kruti proizvod. Točna masa: 450,2, nađeno: 451,3 (MH+).
Primjer 9.95:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-pentan-1-on (spoj A115)
Spoj A115 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.94. Točna masa: 464,2, nađeno: 465,4 (MH+).
Primjer 9.96:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-on (spoj A116)
Spoj A116 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.94. Točna masa: 464,2, nađeno: 465,6 (MH+).
Primjer 9.97:
Priprava 4-{6-[2,5-difluor-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj A105)
Spoj A105 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao kruta tvar (TFA sol, 222,5 mg, 16%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,23-1,25 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,71-3-,77 (m, 4H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,87-4,96 (sep, J = 6,32 Hz, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 6,79-6,84 (dd, J = 11,62, 7,58 Hz, 1H), 7,50-7,55 (dd, J = 11,62, 7,58 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H30F2N4O5 480,22, nađeno 481,3 (MH+).
Primjer 10
Sinteza spojeva predloženog izuma
Primjer 10.1:
Priprava 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj B1)
Opći postupak za dodavanje amina pirimidinu
(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (132 mg, 0,4 mmola), 4-amino-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (0,4 mmola, 1 ekv.) i K2CO3 (0,4 mmole, 1 ekv.) se otope u DMF-u i smjesu se miješa 1 sat pri 60°C. Krajnji proizvod se istaloži s vodom čime, se dobije spoj B1 kao žuta kruta tvar (152 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ (ppm): 10,8 (s, 1H), 9,18 (d,1H), 8,17 (s,1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (d,2H), 4,39-4,32 (m,1H), 4,02 (m,2H), 3,01 (s,3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,00 (m,2H), 1,57-1,50 (m,2H), 1,46 (s, 9H). Točna masa izračunata za C21H28N6O6S 492,18, LCMS (ESI) m/z 493,4 (M+H+, 100%).
Primjer 10.2:
Priprava N-(4-metansulfonil-fenil)-5-nitro-N’-piperidin-4-il-pirimidin-4,6-diamina (spoj B2)
Opći postupak deprotekcije
Smjesu spoja B1 i 4 M HCl u dioksanu se miješa preko noći pri 40°C i koncentrira. Suvišak HCl se ispari s izopropil alkoholom, čime se dobije spoj B2 kao žuta kruta tvar (261 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ (ppm): 10,9 (s, 1H), 8,96 (d,2H), 8,17 (s,1H), 7,84 (d, 4H), 4,40-4,37 (m, 1H), 3,25-3,22 (m,2H), 3,16 (s,3H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,04-2,01 (m,2H), 1,88-1,78 (m,2H). Točna masa izračunata za C16H20N6O4S 392,13, LCMS (ESI) m/z 393,1 (M+H+, 100%).
Primjer 10.3:
Priprava 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-etanona (spoj B3)
Opći postupak acetiliranja
Smjesu od spoja B2 i acetil klorida se miješa 2 sata pri 180°C i u mikrovalnom sintetizeru, čime se dobije spoj B3 kao žuta kruta tvar (10 mg, 18%). 1H (400 MHz CDCl3) δ (ppm): 9,06 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,70 (d, 2H),4,42-4,37 (m, 1H), 4,35-4,30 (m,1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,19-3,13 (m,1H), 2,89 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,04 (s,3H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,46-1,37 (m,2H). Točna masa izračunata za C18H22N6O5S 434,14, LCMS (ESI) m/z 435,4 (M+H+, 100%).
Primjer 10.4:
Priprava 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-dimetil-propan-1-ona (spoj B4)
Spoj B4 je pripravljen na sličan način kao što je gore opisano kao žuta kruta tvar (7 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz CDCl3) δ (ppm): 9,16 (d, 1H), 8,17 (s,1H), 7,89 (d, 2H), 7,82 (d, 2 H), 4,48-4,42 (m,1H), 4,35-4,32 (m,2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 3,00 (s,3H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,24 (s,9H). Točna masa izračunata za C21H28N6O5S 476,18, LCMS (ESI) m/z 477,3 (M+H+, 100%).
4-({[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-izopropil-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (spoj B5)
Spoj B5 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 10.1 kao kruta tvar (24 mg, 23%). Točna masa izračunata za C26H38FN5O4S 535,2, nađeno 536,4 (MH+).
Primjer 11
Sinteza spojeva predloženog izuma
Primjer 11.1:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-morfolin-4-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C3)
Smjesu od 4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (spoj C130, 500 mg, 1,07 mmole), morfolina (121 mg, 1,39 mmola), paladijevog acetata (3 mg, 0,011 mmola), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfana (4 mg, 0,012 mmola) i natrijevog t-butoksida (257 mg, 2,14 mmola) u dioksanu (3 mL) grije se pod mikrovalnim zračenjem 1 sat pri 150°C. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C3 kao žuto ulje (235 mg, 46%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,49-3,51 (m, 4H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,08-4,10 (m, 2H), 4,95 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 5,35-5,37 (m, 1H), 7,25 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H31FN4O5 474,2, nađeno 475,4 (MH+).
Primjer 11.2:
Priprava (6-amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanona (spoj C5)
6-amino-nikotinska kiselina (21,5 mg, 0,155 mmola), HATU (59 mg, 0,155 mmola) i trietilamin (0,05 mL, 0,359 mmola) se pomiješaju u DMF-u i miješaju se 20 min pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin i smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Sirovo se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C5 kao žuta kruta tvar (67 mg, 90,7%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,88-1,87 (m, 2H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 2H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,78-6,82 (d, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 2H), 8,14 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H24FN5O5S 501,15, nađeno 502,4 (MH+).
Primjer 11.3:
Priprava 4-[5-etil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C6)
Stupanj 1: Priprava 4-(6-klor-5-etil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera
U otopina 4,6-diklor-5-etil-pirimidina (1 g, 5,65 mmolova) i 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (1,05 g, 5,65 mmolova) u suhom THF-u pod dušikom pri 0°C doda se kap po kap kalijev terc-butoksid (1M otopina u THF-u, 6,78 mL). Reakcijsku smjesu se miješa 30 min pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc (3x). Organski sloj se ispere s vodom, sa zas. NH4Cl i sa zas. otop. NaCl, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i koncentrira pod vakuumom. Dobiveno ulje se očisti pomoću HPLC, čime se dobije 4-(6-klor-5-etil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil ester (0,74 g, 39,8%) kao bezbojno ulje. Točna masa izračunata za C15H22ClN3O3 327,13, nađeno 328,2 (MH+).
Stupanj 2: Priprava 4-[5-etil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C6)
4-(6-klor-5-etil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (50 mg, 0,152 mmola), 2-fluor-4-metansulfonil-fenol (43,5 mg, 0,228 mmola) i natrijev hidrid (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 7,28 mg, 0,182 mmola) se otope u DMSO-u (2 mL) i smjesu se grije pod mikrovalnim zračenjem 1 h pri 150°C. Sirovo se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se koncentrira i ostatak se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C6 (20,3 mg, 27,6%) kao bijeli prah. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,13 (t, J=7,33 Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,32 Hz, 6H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,89-1,94 (d, 2H), 2,64 (q, J= 7,33 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,85-4,88 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H28FN3O6S 481,17, nađeno 482,4 (MH+).
Primjer 11.4:
Priprava 4-{6-[6-(2-izopropoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C10)
Smjesu od 4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (60 mg, 0,143 mmola), paladijevog acetata (12 mg, 0,05 mmola), 2,8,9-triizobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciklo[3,3,3]undekana (5 mL, 0,015 mmola), 2-izo-propoksi-etilamina (35 mL, 0,28 mmola) i natrijevog terc-butoksida u 1,5 mL dioksana grije se pod mikrovalnim zračenjem 1 sat pri 120°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C10 kao žuto-smeđu krutu tvar (TFA sol, 44,1 mg, 51%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,01-1,03 (d, 6H), 1,09-1,11 (d, 6H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,46-3,63 (m, 7H), 4,70-4,75 (m, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 6,82-6,85 (d, 1H), 7,60-7,62 (d, 1H), 8,01 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H37N5O5 487,28, nađeno 488,6 (MH+).
Primjer 11.5:
Priprava 4-{6-[6-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil esters (spoj C12)
Smjesu od 4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (835 mg, 1,98 mmola) i kalijevog karbonata (305 mg, 2,2 mmola) u 3 mL 2-merkapto-etanola miješa se u mikrovalnom sintetizeru pri 80°C. Nakon 17 sati, smjesu se nastavi miješati 30 minuta pri 100°C i zatim 30 minuta pri 120°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC i kromatografijom na stupcu (heksan/AcOEt), čime se dobije spoj C12 kao bijelu krutu tvar (16,4 mg, 2%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,07-1,09 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,23-3,25 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H),3,91-3-,94 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,84-4,90 (m, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H30N4O5S 462,19, nađeno 463,3 (MH+).
Primjer 11.6:
Priprava 4-[5-metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C15)
U otopinu 4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (75,1 mg, 0,140 mmola) i željeznog (III) acetilacetonata (3,1 mg, 0,0088 mmola) u 1 mL THF-a i 0,1 mL NMP-a, doda se 2M otopinu pentilmagnezijevog bromida u dietil eteru (135 ml, 0,275 mol). Nakon miješanja nekoliko sati pri sobnoj temperaturi, smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C15 kao ulje (TFA sol, 1,8 mg, 2%). Točna masa izračunata za C25H36N4O4 456,27, nađeno 457,4 (MH+).
Primjer 11.7:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-butan-2-ona (spoj C93)
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin hidrokloridnu sol (42 mg, 0,1 mmola), 1-brom-butan-2-on (0,1 mmola, 1 ekv.) i trietil-amin (0,2 mmola, 2 ekv.) se otope u DMF-u (1 mL) i zatim se miješaju pri sobnoj temperaturi preko noći. Sirovo se profiltrira i zatim se očisti pomoću prep-LCMS 5-95%, čime se dobije spoj C93 kao ulje (39,6 mg, 88 %). Točna masa izračunata za C21H26FN3O5S 451,2, nađeno 452,3 (MH+).
Primjer 11.8:
Priprava 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidina (spoj C18)
Smjesu od 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin (100 mg, 0,24 mmola), toluen-4-sulfonska kiselina 2-piridin-3-il-etil estera (133 mg, 0,48 mmola) i trietilamina (167 mL, 1,2 mmola) u DMF-u (2 mL) grije se pod mikrovalnim zračenjem 60 min pri 150°C. Sirovu smjesu se koncentrira u vakuumu i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C18 kao ulje (15 mg, 13%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,18-2,38 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,29-3,43 (m, 4H), 3,44-3,65 (m, 2H), 5,43-5,51 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,67-7,79 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,91 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H27FN4O4S 486,56, nađeno 487,4 (MH+).
Primjer 11.9:
Priprava 2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluormetoksi-fenil)-etanona (spoj C21)
Spoj C21 je pripravljen sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.7 i očišćen pomoću preparativne HPLC. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,58 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,22 (s, 1H). Točna masa izračunata za C26H25F4N3O6S 583,14, nađeno 584,3 (MH+).
Primjer 11.10:
Priprava 4-{6-[6-(2-metoksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C24)
Otopinu 4-{6-[6-(2-metoksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (8,8 mg, 0,0185 mmola) u 1 mL metilen klorida se ohladi u ledenoj kupelji i doda se 3-klorperoksibenzojevu kiselinu (9,4 mg, 0,038 mmola). Nakon miješanja jedan sat u ledenoj kupelji, smjesu se razrijedi s vodenom otopinom bikarbonata i očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C24 kao bijelu krutu tvar (TFA sol, 7,6 mg, 66%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,22-1,23 (d, 6H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,35-4,45 (m, 2H), 3,64-3,66 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 3,70-3,76 (m, 4H), 4,82-4,88 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 7,72-7,75 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H32N4O6S 508,20, nađeno 509,4 (MH+).
Primjer 11.11:
Priprava 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-il-oksi]-5-metil-pirimidina (spoj C27)
Stupanj 1: Priprava N-hidroksi-izobutiramidina
Otopinu izobutironitrila (276 g, 4,0 mol) u EtOH (2,0 L) se pomiješa s hidroksilaminom (50%-tna vodena otopina, 1,1 L, 16 molova) i refluktira se 5 h. Otapalo se zatim odstrani u vakuumu i preostalu vodu se azeotropno odstrani s toluenom. Ostatak se zatim preuzme u CH2Cl2, osuši se preko MgSO4 i otapalo se odstrani, čime se dobije bijelu krutu tvar (402 g, 98%-tno iskorištenje). 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (br s, 1 H), 4,55 (br s, 2 H), 2,47 (m, 1 H), 1,20 (d, 6 H, J = 7,1 Hz).
Stupanj 2: Priprava 1-cijano-4-hidroksipiperidina
Trogrlu tikvicu od 5 litara se opremi s mehaničkom mješalicom, povratnim hladilom i lijevkom za dodavanje praha. Kroz lijevak za dodavanje praha uz miješanje se doda natrijev bikarbonat (840 g, 10 mmolova) i zatim vodu (pribl. 300-400 mL) postupno uz snažno miješanje, čime se dobije gustu ujednačenu kašu. Bocu se zatim stavi u ledenu kepelj i doda se otopinu 4-hidroksipiperidina (506 g, 5,00 molova) u CH2Cl2 (1,0 L) i sadržaj se snažno miješa uz hlađenje. Kap po kap tijekom 2 h doda se otopinu cijanogenog bromida (640 g, 6,0 molova) u CH2Cl2 (600 mL) i miješanje se nastavi još 30 min. Ledenu kupelj se odstrani i mehaničku mješalicu se zamijeni s magnetskom mješalicom, i reakcijsku smjesu se miješa 16 h. Tikvicu se ponovno stavi pod mehaničku mješalicu i doda se natrijev karbonat (100 g) da se osigura potpunu neutralizaciju. Doda se MgSO4 (500 g) i snažno miješanje se nastavi još 15 min. Dobivenu suspenziju se profiltrira i ispere sa CH2Cl2 (2,0 L). Nakon odstranjivanja otapala dobije se svjetlo jantarno viskozno ulje, čime se dobije 1-cijano-4-hidroksipiperidin (574 g, 91 %-tno iskorištenje). 1H NMR (CDCl3) δ 3,80 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,70 (br s, 1 H), 1,62 (m, 2 H), MS m/z 212,1 (M+).
Stupanj 3: Priprava 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-ola
Prema inačici postupka koji su opisali Yarovenko et al, (Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1991, 40, 1924) ZnCl2 (1 N u eteru, 120 mL, 120 mmolova) doda se kap po kap tijekom 15 min u s magnetskom mješalicom miješanu otopinu N-hidroksi-izobutiramidina (12,2 g, 120 mmolova) i 4-hidroksi-piperidin-1-karbonitrila (12,6 g, 100 mmolova) u etil acetatu (500 mL). Talog nastane neposredno nakon dodatka i tada se štapić za miješanje imobilizira u matrici, zbog čega reakcijsku smjesu treba ručno mućkati tijekom daljnjeg dodavanja. Nakon stajanja 15 min, tekućinu iznad taloga se dekantira i profiltrira, a ostatak se ispere dva puta s eterom, čime se dobije tvrdi bijeli talog koji se skupi filtracijom. Taj materijal se preuzme u konc. HCl (50 mL), razrijedi se na 4 N s EtOH (100 mL) i refluktira se 1 h. Kad se ohladi, bijeli talog se odstrani filtracijom i zatim se filtrat smanji na 50 mL i razrijedi sa 100 mL vode. Doda se toliko krutog Na2CO3 da se dobije bazičnu smjesu, zatim se doda CH2Cl2 i dobivenu smjesu se profiltrira i ispere sa CH2Cl2. Organski ekstrakt se odvoji, osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani, čime se dobije viskozno jantarno ulje kao 1-(3-izopropil-[1,2,4]-oksadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (15,0 g, 71%-tno iskorištenje): 1H NMR (CDCl3) δ 3,95 (m, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,34 (br s, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,28 (d, 6 H, J = 7,1 Hz), MS m/z 212,3 (M+).
Stupanj 4: Priprava 4-klor-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]-oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidina
U otopinu 1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-ola (3,65 g, 17 mmolova) i 4,6-diklor-5-metil pirimidina (2,83 g, 17 mmolova) u THF-u (70 mL) doda se kap po kap 1M kalijev-t-butoksid u THF-u (16 mL, 16 mmolova). Smjesu se miješa 10 min pri sobnoj temperaturi. Sirovu smjesu se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s heksan/etil acetatom (3:1 v/v), čime se dobije 4-klor-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin kao kruta tvar (4,15 g, 71 %). Točna masa izračunata za C15H20ClN5O2 337,13, nađeno 338,2 (MH+).
Stupanj 5: Priprava 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin (spoj C27)
Smjesu od 4-klor-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metilpirimidina (756 mg, 2,24 mmola), 2-fluor-4-metansulfonil-fenola (635 mg, 3,33 mmola) i natrijevog hidrida, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju (232 mg, 5,81 mmolova) u DMAA-u (30 mL) se podijeli u dvije mikrovalne bočice od 20 mL i grije se pod mikrovalnim zračenjem 1 sat pri 150°C. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C27 kao kruta tvar (TFA sol, 75,5 mg, 5,6%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28-1,31 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 5,42-5,46 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H) 8,21 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H26FN5O5S 491,16, nađeno 492,3 (MH+).
Primjer 11.12:
Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[(2-hidroksi-etil-karbamoil)-metil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C31)
Spoj C31 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.36 kao kruta tvar (39 mg, 24%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,20 (d, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,19-3,26 (m, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 4H), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,30 (h, 1H), 7,02-7,16 (m, 3H), 8,03 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H31FN4O6 490,52, nađeno 491,4 (MH+).
Primjer 11.13:
Priprava 4-[6-(5-jod-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C34)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,02 g, 3,25 mmola), 2-hidroksi-5-jodpiridina i kalijevog karbonata (903 mg, 6,53 mmolova) u 15 mL DMF-a grije se pod mikrovalnim zračenjem 1 sat pri 150°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C34 (TFA sol, 177 mg, 9%) kao bijelu krutinu. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,24-1,25 (d, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,71-3-,79 (m, 2H), 4,91-4-,97 (m, 1H), 5,33-5,39 (m, 1H), 6,93-6,95 (d, 1H), 8,04-8,07 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,51-8,52 (d, 1H), Točna masa izračunata za C19H23IN4O4 498,08, nađeno 499,2 (MH+).
Primjer 11.14:
Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[N-(2-izopropoksi-etil)-karbamimidoil]-fenoksi}-5-metilpirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C36) i 4-[6-(4-karbamoil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il-oksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C139)
Stupanj 1: Priprava 4-[6-(2-fluor-4-fenilsulfanil-karbon-imidoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera
Smjesu od 4-[6-(4-cijano-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (TFA sol, 109 mg, 0,21 mmola) i tiofenola (27 ml, 0,21 mmola) u Et2O (1 mL) miješa se 30 min u ledenoj kupelji pod atmosferom HBr-a. Sirov spoj se koristi za slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja. Točna masa izračunata za C27H29FN4O4S 524,19, nađeno 525,3 (MH+).
Stupanj 2: Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[N-(2-izopropoksi-etil)-karbamimidoil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C36) i 4-[6-(4-karbamoil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il-oksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C139)
Smjesu od 4-[6-(2-fluor-4-fenilsulfanilkarbonimidoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (108,4 mg, 0,21 mmola) i 2-aminoetil izopropil etera (101 ml, 0,83 mmola) u MeOH (2 mL) miješa se 30 min pri sobnoj temperaturi. Doda se još 2-aminoetil izopropil etera (2 mL, 16,3 mmolova) i smjesu se miješa 10 min pri 70°C. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C36 kao krutu tvar (TFA sol, 19,6 mg, 15%) i spoj C139 kao krutu tvar, kao sporedni proizvod (TFA sol, 23,7 mg, 21%). Spoj C36: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,13-1,20 (m, 6H), 1,26-1,27 (d, 6H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,98-1,99 (m, 2H), 2,19-2,20 (d, 3H), 2,82 (s, 5H), 3,39-3,46 (m, 3H), 3,68-3,79 (m, 4H), 4,92-4,95 (m, 1H), 5,34-5,35 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,68-7,71 (t, 1H), 8,13-8,19 (d, 1H). Točna masa izračunata za spoj C36, C26H36FN5O5 517,27, nađeno 518,5 (MH+) i za spoj C139, točna masa izračunata za C21H25FN4O5 432,18, nađeno 433,1 (MH+).
Primjer 11.15:
Priprava 4-[6-(4-karboksi-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C38)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (300 mg, 0,96 mmol), 2 (150 mg, 0,96 mmola) i kalijevog karbonata (160 mg, 1,15 mmola) u DMSO-u se grije pod mikrovalnim zračenjem 4 sata pri 160°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C38 (200 mg, 48%) kao krutu tvar i spoj C9 kao sporedni proizvod. Spoj C38: 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,15 (d, 6H), 1,64-1,67 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 3,29-3,31 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,02 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H24FN3O6 433,2, nađeno 434,3 (MH+). Spoj C9: Točna masa izračunata za C20H24FN3O4 389,2, nađeno 390,3 (MH+).
Primjer 11.16:
Priprava 4-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidina (spoj C40)
Smjesu od 4-klor-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metilpirimidina (1,51 g, 4,46 mmola), kalijevog karbonata (1,25 g, 9,03 mmola) i 4-brom-2-fluorfenola (1,11 g, 5,82 mmola) u 15 mL DMF-a se grije u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 150°C. Smjesu se očisti pomoću kromatografije na stupcu silika gela s heksan/etil acetatom 3:1 v/v), čime dobije se spoj C40 kao ulje (1,05 g, 48%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20-1,22 (d, 6H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H23BrFN5O3 491,1, nađeno 492,4 (MH+).
Primjer 11.17:
Priprava 4-[6-(5-metansulfonil-piridin-2-il-oksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C42)
Smjesu od 4-[6-(5-jod-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (TFA sol, 35,1 mg, 0,07 mmola), natrijevog metansulfinata (21,4 mg, 0,21 mmola), bekrenog(I) trifluor-metansulfonat benzen kompleksa (3,5 mg, 0,007 mmola) i N,N’-dimetil-etan-1,2-diamina u 1,5 mL DMSO-a grije se pod mikrovalnim zračenjem 30 minuta pri 160°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C42 kao bijelu krutinu (TFA sol, 11,5 mg, 30%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 5H), 3,16 (s, 3H), 3,35-4,42 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,80-4,86 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,32-7,34 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,35-8,37 (dd, 1H), 8,69 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H26N4O6S 450,16, nađeno 451,4 (MH+).
Primjer 11.18:
Priprava 4-{6-[6-(2-hidroksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C43)
U otopina od 4-{6-[6-(2-metoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (TFA sol, 87 mg, 0,152 mmola) u metilen kloridu doda se trimetilsilil jodid (300 ml, 1,5 mmola). Nakon miješanja 3 sata pri sobnoj temperaturi, smjesu se razrijedi s metanolom i očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C43 kao bijelu krutu tvar (TFA sol, 40,6 mg, 48%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,22-1,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,52-3,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 4,84-4,88 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 6,93-6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70-7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H31N5O5 445,23, nađeno 446,3 (MH+).
Primjer 11.19:
Priprava 4-[5-ciklopropil-6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C44)
Stupanj 1: Priprava 4-(6-klor-5-ciklopropil-pirimidin-4-il-oksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera
U otopinu 4,6-diklor-5-ciklopropil-pirimidina (700 mg, 3,70 mmola) i 4-hidroksipiperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (636,6 mg, 3,70 mmola) u suhom THF-u pod dušikom pri 0°C doda se kap po kap kalijev terc-butoksid (1M otopina u THF-u, 4,45 mL) Reakcijsku smjesu se miješa 30 min pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc (3x). Organski sloj se ispere s vodom, sa zas. NH4Cl i zas. otop. NaCl, zatim se osuši preko natrijevog sulfata i koncentrira pod vakuumom. Dobiveno ulje se očisti pomoću vakuumske kromatografije (0-20% EtOAc/heksan), čime se dobije 4-(6-klor-5-ciklopropil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (0,927 g, 73,7%) kao bezbojno ulje. Točna masa izračunata za C16H22ClN3O3 339,13, nađeno 340,3 (MH+).
Stupanj 2: Priprava 4-[5-ciklopropil-6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C44)
4-(6-klor-5-ciklopropil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (200 mg, 0,588 mmola), 2-fluor-4-metansulfonil-fenol (168 mg, 0,883 mmola) i natrijev hidrid (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 53 mg, 1,325 mmola) se otope u DMSO-u (2 mL) i smjesu se miješa pod dušikom 10 min pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim grije pod mikrovalnim zračenjem 1 h pri 150°C. Sirovo se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc (3x). Organski sloj se koncentrira i ostatak se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C44 (51 mg, 14,3%) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,90-0,97 (m, 2H), 1,01-1,06 (m, 2H), 1,23-1,27 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,63-3,72 (m, 2H), 4,87-4,98 (m, 1H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H28FN3O6S 493,17, nađeno 494,5 (MH+).
Primjer 11.20:
Priprava 4-{6-[6-(2-metansulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C46)
Primjenom sličnog postupka kao što je opisano u primjeru 11.4 za pripravu spoja C10, spoj C46 je dobiven kao žuto-smeđa kruta tvar (TFA sol, 27,0 mg, 30%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,05-1,06 (d, 6H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,29-3,37 (m, 2H), 3,43-3,46 (t, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,86-3,89 (t, 2H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,29-5,33 (m, 1H), 6,90-6,92 (d, 1H), 7,72-7,74 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H33NsO6S 507,22, nađeno 508,6 (MH+).
Primjer 11.21:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-5-metil-heksan-1-ona (spoj C121)
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin (42 mg, 0,1 mmola), 5-metil-heksanska kiselina (0,12 mmola, 1,2 ekv.), HATU (0,12 mmola, 1,2 ekv.) i trietilamin (0,2 mmola, 2 ekv.) se otope u DMF-u (1 mL) i zatim se miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat. Sirovo se profiltrira i zatim očisti pomoću prep-LCMS 5-95%, čime se dobije spoj C121 kao bijeli prah (28,2 mg, 57%). Točna masa izračunata za C24H32FN3O5S 493,2, nađeno LCMS (ESI) m/z 494,5 (MH+).
Primjer 11.22:
Priprava 4-{6-[6-(2-metoksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C56)
U otopinu spoja C12 (15 mg, 0,0324 mmola) u 1 mL THF-a doda se disperziju natrijevog hidrida (8 mg, 0,2 mmola). Nakon 10 minuta doda se metil jodid (20 ml, 0,32 mmola) i smjesu se miješa 17 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesu se očisti kromatografijom na stupcu (AcOEt/heksan), čime se dobije spoj C56 kao bijela kruta tvar (10,1 mg, 65%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 7H), 3,65-3,68 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 4,91-4-,97 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 7,07-7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H). Točna masa izračunata za C33H32N4O5S 476,21, nađeno 477,4 (MH+).
Primjer 11.23:
Priprava 1-(2,5-dimetoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanona (spoj C60)
Spoj C60 je pripravljen sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.7 i dobiven je kao ulje (35,9 mg, 64%). Točna masa izračunata za C27H30FN3O7S 559,2, nađeno LCMS (ESI) m/z 560,4 (MH+).
Primjer 11.24:
Priprava 4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-il-oksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C65)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,03 g, 3,27 mmola), 6-klor-2-metil-piridin-3-ola (470 mg, 3,27 mmola) i kalijevog karbonata (903 mg, 6,53 mmola) u 15 mL DMF-a grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 150°C. Smjesu se očisti, čime dobije se spoj C65 kao bijelu krutinu (0,975 g, 71%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,92-,94 (d, 6H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,91-4-,97 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,21-7,23 (d, 1H), 7,36-7,38 (d, 1H), 8,19 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H25ClN4O4 420,16, nađeno 421,3 (MH+).
Primjer 11.25:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona (spoj C78)
Spoj C78 je pripravljen sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.7 i dobiven je kao ulje (26 mg, 54%). Točna masa izračunata za C23H30FN3O5S 479,2, nađeno LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH+).
Primjer 11.26:
Priprava 2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona (spoj C22)
Spoj C22 je pripravljen sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.7 i očišćen je pomoću preparativne HPLC. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Točna masa izračunata za C24H25FN4O5S 500,15, nađeno 501,3 (MH+).
Primjer 11.27:
Priprava 2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluor-fenil)-etanona (spoj C16)
Spoj C16 je pripravljen sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.7 i očišćen je pomoću preparative HPLC. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 231 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H25F2N3O5S 517,15, nađeno 518,3 (MH+).
Primjer 11.28:
Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[(2-izopropoksi-etilkarbamoil)-metil]-fenoksi}-5-metilpirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C101)
Spoj C101 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.36 kao kruta tvar (30 mg, 20%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,08 (d, 6H), 1,21 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 3,31-3-,41 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,61-3-,71 (m, 2H), 4,80 (h, 1H), 5,33 (h, 1H),7,13 (d, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 8,17 (t, 1H), 8,26 (s, 1H). Točna masa izračunata za C27H37FN4O6 532,60, nađeno 533,4 (MH+).
(Usporedbeni)
Primjer 11.29:
Priprava 4-{6-[2-fluor-(2-izo-propoksi-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metilpirimidin-4-iloksi}-pipendin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C113)
Spoj C113 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.36 kao kruta tvar (25 mg, 83%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,03 (d, 6H), 1,12 (d, 6H), 1,62-1,65 (m, 2H),1,86-1,91 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,74-4,76 (m, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,56-7,59 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,43 (t, 1H). Točna masa izračunata za C26H35FN4O6 518,2, nađeno 519,5 (MH+).
Primjer 11.30:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-butan-1-ona (spoj C115)
Spoj C115 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.21 i dobiven je kao bijeli prah (27,1 mg, 60%). Točna masa izračunata za C21H26FN3O5S 451,2, nađeno 452,2 (MH+).
Primjer 11.31:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona (spoj C116)
Spoj C116 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.21 i dobiven je kao bijeli prah (29,9 mg, 64%). Točna masa izračunata za C22H28FN2O5S 465,2, nađeno 466,4 (MH+).
Primjer 11.32
4-[6-(2,4-difluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C117)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,0 g, 3,19 mmola), 2,4-difluor-fenola (585 mg, 4,5 mmola) i kalijevog karbonata (882 mg, 6,38 mmolova) u DMF-u (11 mL) grije se pod mikrovalnim zračenjem 80 min pri 150°C. Sirovu smjesu se koncentrirau vakuumu i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C117 kao bež kruta tvar (890 mg, 69%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,19 (d, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,09 (q, 1H), 7,19 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H23F2N3O4 407,41, nađeno 408,3 (MH+).
Primjer 11.33:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona (spoj C119)
Spoj C119 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.21 kao bijeli prah (28,5 mg, 61%). Točna masa izračunata za C22H28FN3O5S 465,2, nađeno 466,4 (MH+).
Primjer 11.34:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksil-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona (spoj C120)
Spoj C120 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.21 kao ulje (33,3 mg, 69%). Točna masa izračunata za C23H30FN3O5S 479,2, nađeno LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH+).
Primjer 11.35:
Priprava 4-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-okso-maslačne kiseline (spoj C51)
Spoj C51 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.21 kao bijeli prah (11,9 mg, 25%). Točna masa izračunata za C21H24FN3O7S 481,1, nađeno LCMS (ESI) m/z 482,2 (MH+).
Primjer 11.36:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-metoksi-etil-karbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C122)
Smjesu od 4-[6-(4-karboksi-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (150 mg, 0,346 mmola), 2-metoksi-etilamina (31 mg, 0,41 mmola), HATU (157 mg, 0,42 mmola) i trietil amina (70 mg, 0,7 mmola) u DMF-u (5 mL) se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C122 (115 mg, 68%) kao krutinu. 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,71-3-,74 (m, 2H), 4,81-4-,84 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 730 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 8,09 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H31FN4O6 490,2, nađeno 491,4 (MH+).
Primjer 11.37:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C127)
Stupanj 1: Priprava 4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,0098 g, 3,2 mmola), kalijevog karbonata (889,5 mg 6,43 mmolova) i 4-brom-2-fluorfenola (458 ml, 4,18 mmola) u 15 mL DMF-a grije se u mikrovalnom sintetizeru 1 sat pri 150°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije 4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester kao žuto-smeđa kruta tvar, kao TFA sol (spoj C130, 741 mg, 39%). Točna masa izračunata za C20H23BrFN3O4 467,09, nađeno 468,3 (MH+).
Stupanj 2: Priprava 4-[6-(4-brom-1-fluor-pbenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C127)
Smjesu od 4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (741 mg, 1,27 mmola), natrijevog metan sulfinata (288,4 mg, 2,82 mmola) i N,N’-dimetil-etilen di-amina (28 mg, 0,317 mmola) i kompleksa bakar(I) trifluor-metan sulfonat benzena (95,6 mg, 0,190 mmola) u 10 mL DMSO-a se grije u mikrovalnom sintetizeru 30 min pri 160°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C127 kao bijelu krutinu (TFA sol, 327,1 mg, 44%). 1H NMR (CD3CN-d3, 400 MHz) δ 1,21-1,23 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,93-1,95 (m, 2H), 2,184 (s, 3H), 3,125 (s, 3H), 3,359-3,441 (m, 2H), 3,650-3,734 (m, 2H), 4,84 (hept, J = 6,32 Hz, 1H), 5,313-5,380 (m, 1H), 7,470-7,526 (m, 1H), 7,781-7,846 (m, 2H) 8,158 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H26FN3O6S 467,15, nađeno 468,4 (MH+).
(Usporedbeni)
Primjer 11.38:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(metoksi-metil-karbamoil)-fenoksi]-5-metilpirimidin-4-il-oksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C132)
Spoj C132 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.36 kao ulje (40 mg, 85%). 11H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 338 (s, 3H), 339-3,46 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,71-3-,77 (m, 2H), 4,93 (hept, J = 6,32 Hz, 1H), 5,31-5,36 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H29FN4O6 476,2, nađeno 477,3 (MH+).
Primjer 11.39:
Priprava 1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-ilory]-piperidin-1-il}-3-metoksi-propan-1-ona (spoj C133)
Spoj C132 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.21 i dobiven je kao bijeli prah (30,5 mg, 65%). Točna masa izračunata za C21H26FN3O6S 467,1, nađeno LCMS (ESI) m/z 468,2 (MH+).
Primjer 11.40:
Priprava 4-[6-(4-cijano-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C134)
Kroz smjesu od 4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (spoj C130, 1,14 g, 2,4 mmola), cinkovog cijanida (290 mg, 2,42 mmola) i tetrakistrifenilfosfin-paladija (0) (281 mg, 0,24 mmola) u DMF-u (15 mL) propušta se argon i grije se pod mikrovalnim zračenjem 8 min pri 180°C. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C134 kao kruta tvar (TFA sol, 318 mg, 27%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,27-1,28 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,81-1,84 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,94-4,97 (m, J = 6,32 Hz, 1H), 5,35-5,36 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H23FN4O4 414,17, nađeno 415,4 (MH+).
Primjer 11.41:
Priprava 4-[5-(5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-6-(2-fluor-4-metansulfonilfenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C135)
U tkvicu od 100 mL s okruglim dnom opremljenu s povratnim hladilom i dovodom dušika stavi se štapić za miješanje, 4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (1g, 2 mmola), ZnCl2 (30 mg, 0,2 mmola), 1,3-diamino-propan-2-ol (180 mg, 2 mmola) i klorbenzen (20 mL). Reakcijsku smjesu se grije pod refluksom preko noći. Nakon toga se ohladi na sobnu temperature i reakcijski smjesu se razrijedi s H2O. Dobivenu suspenziju se ekstrahira s EtOAc. Organski ekstrakti se osuše i koncentriraju pod vakuumom. Sirov ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC, čime dobije se spoj C135. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (d, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,52 (m, 2H). Točna masa izračunata za C24H31FN6O6S 550,20, nađeno 551,3 (MH+).
Primjer 11.42:
Priprava 4-{6-[6-(2-metoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C136)
Sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.4 za pripravu spoja C10, spoj C136 je dobiven kao žuto-smeđa kruta tvar (TFA sol, 167,8 mg, 65%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,48-1,49 (d, 6H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,61-3-,67 (m, 5H), 3,85-3,89 (m, 4H), 3,95-4,03 (m, 2H), 5,10-5,13 (m, 1H), 7,20-7,22 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H33N5O5 459,25, nađeno 460,3 (MH+)..1
Primjer 11.43:
Priprava 4-{6-[6-(3-metansulfonil-pirolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metilpirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C137)
Sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.4 za pripravu spoja C10, spoj C137 je dobiven kao ulje (TFA sol, 54,4 mg, 58%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,22-1,23 (d, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,52-2,70 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,71-4-,19 (m, 8H), 5,35-5,38 (m, 1H), 6,97-6,99 (d, 1H), 7,80-7,83 (d, 1H), 8,12 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H35N5O6S 533,23, nađeno 534,5 (MH+).
Primjer 11.44:
Priprava 4-[6-(6-benzilamino-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C138)
Sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.4 za pripravu spoja C10, spoj C138 je dobiven kao ulje (TFA sol, 80,8 mg, 61%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,07-1,10 (d, 6H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,31-3-,41 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,89-6,91 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,73-7,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). Točna masa izračunata za C27H33N5O4 491,25, nađeno 492,5 (MH+).
Primjer 11.45:
Priprava 2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona (spoj C61)
Spoj C61 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.7. 1H NMR (CDC33, 400 MHz) δ 2,18 (s, 3H), 2,24 (m,1H), 2,29 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Točna masa izračunata za C24H25FN4O5S 500,15, nađeno 501,1 (MH+).
Primjer 11.46:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-izopropoksi-etil-amino)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C140)
Spoj C140 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 (spoj A95) kao narančasto ulje (54 mg, 55%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,41-3-,48 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 3H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,95 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H35FN4O5 490,3, nađeno 491,4 (MH+).
Primjer 11.47:
Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C141)
Spoj C141 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 9.71 kao žuto-smeđa kruta tvar (62 mg, 63%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 12,4 Hz, 8,3Hz 1H), 3,29 (dd, J = 12,4 Hz, 3,8Hz, 1H), 3,41-3-,47 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 2H), 4,17 (qd, J = 8,5 Hz, 3,5Hz, 1H), 4,94 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 12,1 Hz, 25Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 14,9 Hz, 2,5Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Točna masa izračunato za C25H33FN4O5 488,2, nađeno 489,4 (MH+).
Primjer 11.48:
Priprava 4-(6-{6-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C142)
Sličnim postupkom kao što je opisano u primjeru 11.4 za pripravu spoja C10, spoj C142 je dobiven kao ulje (TFA sol, 54,1 mg, 50%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,00-1,02 (d, 6H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,49-3,53 (t, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,09-4,12 (t, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,84-6,86 (d, 1H), 7,53-7,55 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H35N5O6S 521,23, nađeno 522,5 (MH+).
(Usporedbeni)
Primjer 11.49:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-hidroksi-karbamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-pipendin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C143)
Spoj C143 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.36 kao ulje (66 mg, 80%). Točna masa izračunata za C21H25FN4O6 448,2, nađeno 449,3 (MH+).
(Usporedbeni)
Primjer 11.50:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-pirolidin-1-il-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C144)
Spoj C144 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.36 kao kruta tvar (30 mg, 58%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,13 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,13-2,22 (m, 4H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 4H), 4,81 (hept, 1H), 5,18-5,23 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,82 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,0 (s, 1H). Točna masa izračunata za C27H36FN5O5 529,3, nađeno 530,3 (MH+).
Primjer 11.51:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(4-izopropil-piperazin-1-karbooil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C145)
Spoj C145 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.36 kao kruta tvar (29 mg, 53%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,17 (d, 6H), 1,33 (d, 6H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H), 3,58-3,69 (m, 2H), 4,84 (hept, 1H), 5,23-5,28 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 8,09 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Točna masa izračunata za C28H38FN5O5 543,3, nađeno 544,5 (MH+).
Primjer 11.52:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C146)
Stupanj 1: Priprava (3-fluor-4-hidroksi-fenil)-octena kiselina metil estera
U otopinu (3-fluor-4-hidroksi-fenil)-octene kiseline (20 g, 117,5 mmolova) u MeOH (150 mL) doda se H2SO4 (3 kapi). Reakcijsku smjesu se zagrije do refluksa i održava se 2 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i u obrocima se doda 5 g NaHCO3. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod vakuumom i otopi u eteru (200 mL). Sloj u eteru se ispere sa zas. NaHCO3. Sloj u eteru se osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, čime se dobije željeni spoj (19,9 g, 92%) kao ulje. Sirov spoj se koristi za slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400Mz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 7,01-7,20 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,61 (s, 3H). LCMS 185,1 [MH+].
Stupanj 2: Priprava (4-benziloksi-3-fluor-fenil)-octena kiselina metil estera
U otopina (3-fluor-4-hidroksi-fenil)-octena kiselina metil estera (15 g, 54,3 mmola) i benzil bromida (9,28 g, 54,3 mmola) u DMF-u (50 mL) doda se K2CO3 (7,24 g, 54,3 mmola) pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zagrije na 60°C i drži se 2 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i prelije u H2O (150 mL). Organski spoj se ekstrahira s eterom (150 mL) i ispere sa zas. NaHCO3 (100 mL). Eterski sloj se osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, čime se dobije željeni spoj (12,9 g, 87,9 %) kao bijeli kristali. Sirov spoj se koristi za slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 7,41-7,49 (m, 5H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,02-7,04 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,63 (s, 3H). LCMS 273,4 [MH+].
Stupanj 3: Priprava 2-(4-benziloksi-3-fluor-fenil)-etanola
U otopinu (4-benziloksi-3-fluor-fenil)-octena kiselina metil estera (7,1 g, 25,7 mmola) u eteru (150 mL) doda se u obrocima LAH (1,07 g, 28,3 mmola) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri istoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s H2O (5 mL) pri 0°C. Kruti materijal se odfiltrira i ispere s eterom (50 mL). Eter se osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, čime se dobije željeni spoj (5,2 g, 82%) kao bijela krutina. Sirov spoj se koristi za slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 7,34-7,48 (m, 5H), 7,09-7,17 (m, 2H), 6,96-6,98 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,60 (b, 2H), 2,68 (m, 2H). LCMS 246,3 [MH+].
Stupanj 4: Priprava 1-benziloksi-4-(2-brom-etil)-2-fluor-benzena
U otopina 2-(4-benziloksi-3-fluor-fenil)-etanola (1,0 g, 4,0 mmola) i CBr4 (1,5 g, 4,5 mmola) u CH2Cl2 (10 mL) doda se u obrocima PPh3 (1,2 g, 4,5 mmola) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri istoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod vakuumom i ostatak se pomiješa u eter (10 mmolova). Krutinu, uglavnom trifenilfosfin oksid, se odfiltrira i filtrat se koncentrira pod vakuum. Ostatak se očisti preko SiO2, čime se dobije željeni spoj (1,15 g, 93,5%) kao bijele kristale. 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 7,36-7,49 (m, 5H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,08 (t, 2H) LCMS 273,4 [MH+].
Stupanj 5: Priprava 2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenola
U otopinu 1-benziloksi-4-(2-brom-etil)-2-fluor-benzena (1,0 g, 3,2 mmola) i morfolina (278 mg, 3,2 mmola) u DMF-u (5 mL) doda se K2CO3 (432 mg, 3,2 mmola). Reakcijsku smjesu se zagrije na 60°C i drži se tako 6 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i prelije u H2O (50 mL). Organski spoj se ekstrahira s etil acetatom (50 mL) i osuši preko MgSO4. Sloj u etil acetatu se koncentrira pod vakuumom i otopi u metanolu (50 mL). Otopinu se pomiješa s Pd/C (20 mg) i miješa se 3 sata pod H2 (1 atm). Kruti materijal se odfiltrira i filtrat se koncentrira pod vakuumom, čime se dobije željeni spoj (790 mg, 93%) kao bijelo ulje. Sirov spoj se koristi za slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 7,33-7,45 (m, 5H), 7,09-7,15 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 2H), 2,39 (b, 2H). LCMS 310,5 [MH+].
Stupanj 6: Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C146)
U otopinu 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (270 mg, 0,84 mmola) i 2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenola (225 mg, 0,84 mmola) u DMF-u (5 mL) doda se K2CO3 (137 mg, 0,84 mmola). Reakcijsku smjesu se drži 1 sat u mikrovalnom sintetizeru pri 150°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i prelije u H2O (50 mL) i ekstrahira s etil acetatom (50 mL). Etil acetat se osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom i očisti preko SiO2, čime se dobije spoj C146 (380 mg, 90%) kao bijela krutina. 1H NMR (400Mz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 6H), 3,18-3,13 (m, 2H), 2,61-2,57 (m,2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,25 (b, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,03 (d, 6H). LCMS 503,5 [M+1].
Primjer 11.53:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C147)
Stupanj 1: Priprava 1-benziloksi-2-fluor-4-(2-metansulfonil-etil)-benzena
U otopinu 1-benziloksi-4-(2-brom-etil)-2-fluor-benzena (1,9 g, 6,25 mmolova) u MeOH (150 mL) pri 0°C se doda NaSCH3 (439 mg, 6,25 mmola). Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon miješanja 5 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se otopi u CH2Cl2 (10 mL) i pri 0°C u obrocima se doda mCPBA (2,7 g, 15,6 mmolova). Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 3 sata. Reakcijsku smjesu se otopi u eteru (20 mL) i ispere sa zas. NaHCO3. Eterski sloj se osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se očisti preko SiO2, čime se dobije željeni spoj (1,92 g, 89,6%) kao žućkaste kristale. 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 7,49-7,33 (m, 5H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,94 (s, 3H). LCMS 309,5 [MH+].
Stupanj 2: Priprava 2-fluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenola
U otopinu 1-benziloksi-2-fluor-4-(2-metilsulfonil-etil)-benzena (1,5 g, 4,87 mmola) u MeOH (25 mL) doda se Pd/C (50 mg). Reakcijsku smjesu se miješa pod vodikom (1 atm) 3 sata. Kruti materijal se odfiltrira i filtrat se koncentrira pod vakuumom, čime se dobije željeni spoj (981 mg, 92,4 %) kao žućkastu krutinu. Sirov spoj se koristi za slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,95-2,91 (m, 2H). LCMS 228,2 [MH+].
Stupanj 3: Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C147)
U otopinu 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (270 mg, 0,84 mmola) i 2-fluor-4-(2-2-metilsulfonil-etil)-fenola (218 mg, 0,84 mmola) u DMF-u (5 mL) doda se K2CO3 (137 mg, 0,84 mmola). Reakcijsku smjesu se drži 1 sat pod mikrovalnim zračenjem pri 150°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i prelije u H2O (50 mL) i ekstrahira s etil acetatom (50 mL). Etil acetat se osuši preko MgSO4, koncentrira pod vakuumom i očisti preko SiO2, čime se dobije spoj C147 (286 mg, 68%) kao bijela krutina. 1H NMR (400Mz, DMSO-d6) δ 8,25 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,93 (m,2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). LCMS 496.5 [MH+].
Primjer 11.54:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C148)
Stupanj 1: Priprava 4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-2-fluor-fenola
U otopinu 2-(4-benziloksi-3-fluor-fenil)-etanola (9,2 g, 37,4 mmolova) u CH12Cl12 (150 mL) i TBDMS-Cl (5,6 g, 37,4 mmolova) pri 0°C u obrocima doda se Et3N (5,2 mmol, 37,4 mmolova). Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 2 sata pri istoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispere s H2O (150 mL). CH2Cl2 se osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom. U otopinu ostatka u MeOH (100 mL) doda se Pd/C (150 mg). Reakcijsku smjesu se miješa pod H2 (1 atm) 5 sati. Kruti materijal se odfiltrira i filtrat se koncentrira pod vakuumom, čime se dobije željeni spoj (8,9 g, 88,3%) kao sivkastu krutinu. Sirov spoj se koristi za slijedeći stupanj bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
Stupanj 2: Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C148)
U otopinu 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (270 mg, 0,84 mmola) i 4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-2-fluor-fenola (279 mg, 0,84 mmola) u DMF-u (5 mL) doda se K2CO3 (137 mg, 0,84 mmola). Reakcijsku smjesu se drži 1 sat pri 150°C pod mikrovalnim zračenjem. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i pomiješa s 1,0 M TBAF u THF-u (0,9 mL). Nakon miješanja 2 sata, reakcijsku smjesu se prelije u H2O (50 mL) i ekstrahira s etil acetatom (50 mL). Etil acetat se osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom i očisti preko SiO2, čime se dobije željeni spoj (321 mg, 89%) kao bijelu krutinu. 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,64-3,41 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,99-1,93 (m,2H), 1,66-1,64 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LCMS 432,6 [MH+].
Primjer 11.55:
Priprava 4-[6-(4-karboksimetil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C149)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,6 g, 5,32 mmolova), (3-fluor-4-hidroksi-fenil)-octene kiseline (1,8 g, 10,64 mmolova) i natrijevog hidrida (638 mg, 26,61 mmolova) u dimetilacetamidu (18 mL) grije se pod mikrovalnim zračenjem 1 h pri 150°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se koncentrira u vakuumu i očisti vakuumskom kromatografijom, čime se dobije spoj C149 kao bijelu krutu tvar (3,4 g, 48%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,12 (d, 6H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 4,71 (h, 1H), 5,19-5,28 (h, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H26FN3O6 447,46, nađeno 448,3 (MH+).
Primjer 11.56:
Priprava 4-[6-(4-dimetilkarbamoilmetil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C150)
Smjesu od 4-[6-(4-karboksimetil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (150 mg, 0,335 mmola) i HATU (178 mg, 0,469 mmola) u DMF-u (4 mL) miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda dimetilamin (235 mL, 0,47 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se koncentrira u vakuumu i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C150 kao bijelu krutu tvar (40 mg, 25%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,62-1,72 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,08 (h, 1H), 5,33 (h, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H31FN4O5 474,53, nađeno 475,5 (MH+).
Primjer 11.57:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-sulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C151)
Otopinu 4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (475 mg, 1,01 mmola) u 5 mL tetrahidrofurana se ohladi na -78°C i doda se n-butil litij. Nakon miješanja 30 minuta pri -78°C, kroz otopinu se 10 minuta propušta sumporni dioksid uz snažne mjehuriće. Otopina se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i koncentrira se rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se otopi u 2 mL tetrahidrofurana i dodaje se heksan sve dok se istaloži bijelu krutu tvar. Krutu tvar se odfiltrira i osuši pod visokim vakuumom (bijela krutina, 265 mg). Bijelu krutu tvar se otopi u 15 mL metilen klorida i doda se sumporni klorid (100 ml, 1,2 mmola). Nakon miješanja 10 minuta pri sobnoj temperaturi, smjesu se koncentrira i ostatak se osuši pod visokim vakuumom. Ostatak se otopi u 1 mL dioksana, ohladi u ledenoj kupelji i doda se 5 mL amonijevog hidroksida (28-30% NH3). Nakon miješanja 5 minuta, smjesu se koncentrira i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C151 kao bijelu krutinu (46,7 mg, 10%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,89-4,97 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H25FN4O6S 468,15, nađeno 469,4 (MH+).
Primjer 11.58:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-propionilsulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C152)
U otopinu spoja C151 (33,5 mg, 0,0715 mmola) u 3 mL metilen klorida, doda se trietilamin (30 ml, 0,215 mmola) i propionski anhidrid (27,7 ml, 0,215 mmola). Nakon miješanja 22 sata pri sobnoj temperaturi, otopinu se koncentrira i očisti pomoću HPLC. Frakcije koje sadrže intermedijat se koncentriraju i osuše pod visokim vakuumom. Ostatak se otopi u 2 mL metanola i doda se natrijev bikarbonat (6,9 mg, 0,082 mmola). Nakon miješanja 18 sati pri sobnoj temperaturi, otopinu se koncentrira, otopi u voda/acetonitrilu i liofilizira, čime se dobije spoj C152 kao bijelu krutu tvar (34,0 mg, 87%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,85-0,88 (t, J = 7,6, 3H), 1,19-1,20 (d, J = 6,2, 6H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 4,75-4,81 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,57-7,67 (m, 2H), 827 (s, 1H). Točna masa izračunata za C23H29FN4O7S 524,17, nađeno 525,2 (MH+).
Primjer 11.59:
Priprava 4-[5-etinil-6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C153)
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-trimetil-silaniletinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (10 mg, 0,018 mmola) se otopi u THF-u (0,60 mL) i MeOH (0,30 mL), u reakcijsku smjesu se doda 1,0 N NaOH (0,036 mL, 0,036 mmola) i miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda ledenu AcOH (0,0041 mL, 0,072 mmola), čime se dobije pH 5. Zatim se otapala ispare u vakuumu, čime dobije se spoj C153 kao sirovu krutu tvar (11 mg) koja sadrži 2 mol ekv. AcONa i ima čistoću 80% (LCMS). LRMS izračunata za C22H24FN3O6S: 477,14. Nađeno: 478,3 (M+H)+.
Primjer 11.60:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-fosfonooksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C154)
Smjesu od 4-{6-[2-fluor-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (100 mg, 0,23 mmola) i fosfornog oksiklorida (0,105 mL, 1,15 mmola) u dikloretanu (5 mL) miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja organskog otapala, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se koncentrira u vakuumu i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C154 kao bijelu krutu tvar (40 mg, 33%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,23 (d, 6H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 4,90 (h, 1H), 5,31 (h, 1H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,38-7,58 (s široki 2H), 8,18 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H29FN3O8P 513,45, nađeno 514,3 (MH+).
(Usporedbeni)
Primjer 11.61:
Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[2-(2-metansulfonil-pirolidin-1-il)-2-oksoetil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C156)
Spoj C156 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.56 kao kruta tvar (200 mg, 77%). Točna masa izračunata za C27H35FN4O7S 578,65, nađeno 579,4 (MH+).
Primjer 11.62:
Priprava 4-[6-(4-karbamoilmetil-1-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C157)
Spoj C157 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.56 kao kruta tvar (80 mg, 40%). Točna masa izračunata za C22H27FN4O5 446,47, nađeno 447,6 (MH+).
(Usporedbi)
Primjer 11.63:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-{[(tetra-hidro-furan-1-ilmetil)-karbamoil]-metil}-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C158)
Spoj C158 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.56 kao kruta tvar (230 mg, 97%). Točna masa izračunata za C27H35FN4O6 530,59, nađeno 531,5 (MH+).
(Usporedbeni)
Primjer 11.64:
Priprava 4-(6-{2-fluor-4-[2-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C166)
Spoj C166 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.56 kao kruta tvar (150 mg, 62%). Točna masa izračunata za C27H35FN4O5 530,59, nađeno 531,3 (MH+).
(Usporedbeni)
Primjer 11.65:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-fenoksi]-5-metilpirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C167)
Spoj C167 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.56 kao kruta tvar (90 mg, 38%). Točna masa izračunata za C26H33FN5O6 516,56, nađeno 517,4 (MH+).
Primjer 11.66:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-imidazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C168)
Opći protokol alkiliranja
Smjesu od 4-{6-[4-(2-brom-etil)-2-fluor-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (30,0 mg, 0,44 mmola) i natrijevog hidrida (11,0 mg, 0,44 mmola) u DMF-u (4 mL) se miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se imidazol (200 mL, 0,40 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i proizvod se ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se koncentrira u vakuumu i očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C168 kao bijelu krutu tvar (28 mg, 15%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,17 (d, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,33-3,40 (m, 2H), 4,86 (h, 1H), 5,24 (h, 1H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H30FN5O4 483,54, nađeno 484,4 (MH+).
Primjer 11.67:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C169)
Spoj C169 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.66 kao kruta tvar (105 mg, 54%). Točna masa izračunata za C24H29FN6O4 484,52 nađeno 485,4 (MH+).
Primjer 11.68:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina (R)-tetrahidro-furan-3-il estera (spoj C177)
U otopinu 1,1’-karbonildiimidazola (54,8 mg, 0,338 mmola) u 1 mL THF doda se (R)-(+)-3-hidroksitetrahidrofuran (32 ml, 0,38 mmola). Nakon miješanja 30 minuta pri sobnoj temperaturi, doda se 1 mL trietilamina, 1 mL THF-a i 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-il-oksi)-pirimidin (70 mg, 0,166 mmola). Dobivenu smjesu se miješa 48 sati pri 60°C i očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C177 kao bijelu krutinu (35,3 mg, 42%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,81-1,88 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H26FN3O7S 495,15, nađeno 496,3 (MH+).
Primjer 11.69:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina (S)-tetrahidro-furan-3-il estera (spoj C176)
Spoj C176 je pripravljen u sličan način kao što je opisano u primjeru 11.68 kao bijela kruta tvar (40.8 mg, 46%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,81-1,88 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H26FN3O7S 495,15, nađeno 496,3 (MH+).
Primjer 11.70:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C181)
Smjesu od 4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izo-propil estera (184 mg, 0,393 mmola), 6-metoksipiridin-3-borne kiseline (67,3, 0,396 mmola), kalijevog karbonata (164 mg, 1,24 mmola) i tetrakis (trifenilfosfin) paladija (20 mg, 0,046 mmola) u 4 mL THF-a i 0,4 mL H2O grije se pod mikrovalnim zračenjem 1 sat pri 120°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C181 kao bezbojno ulje (TFA sol, 186 mg, 78%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,27-1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,93-4,99 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 3H), 8,07-8,10 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,57-8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Točna masa izračunata za C26H29FN4O5 496,21, nađeno 497,4 (MH+).
Primjer 11.71:
Priprava 4-[5-brom-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C155)
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-il-oksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (1,02 g, 2,25 mmola) i NBS (601 mg, 3,38 mmola) u octenoj kiselini (10 mL) se miješaju tri dana pri 40°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C155 kao kruta tvar (685 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,24 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 4,92 (hept, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H23FBrN3O6S 531,1, nađeno 532,4/534,4 (MH+).
Primjer 11.72:
Priprava 4-[6-(4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C179)
Spoj C179 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.15 kao kruta tvar (60 mg, 67%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,26 (d, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,41-3-,47 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,95 (hept, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,28 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H27N3O6S 449,2, nađeno 450,3 (MH+).
Primjer 11.73:
Priprava 4-[6-(2-amino-4-etansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C178)
Spoj C178 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.15 kao kruta tvar (66 mg, 69%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,11 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,19 (kvart, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 4,78 (hept, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,33 (d, 1H). Točna masa izračunata za C22H20N4O6S 478,2, nađeno 479,2 (MH+).
Primjer 11.74:
Priprava 4-[5-metil-6-(4-sulfo-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C185)
Spoj C185 je pripravljen na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.15 kao kruta tvar (21 mg, 23%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (d, 6H), 1,63-1,67 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 4,78 (kint, 1H), 5,30-5,32 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). Točna masa izračunata za C20H25N3O7S 451,1, nađeno 452,3 (MH+).
Primjer 11.75:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C184)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (147 mg, 0,47 mmola), 2-fluor-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenola (0,47 mmola, 1 ekv.) i K2CO3 (0,75 mmola, 1,5 ekv.) u 2 mL DMSO-a grije se pod mikrovalnim zračenjem 40 minuta pri 150°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C184 kao žuto ulje (273 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,23 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,95 (sep, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 8,27 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H34FN3O6 491,2, nađeno 492,4 (MH+).
Primjer 11.76:
Priprava 3-terc-butoksi-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksil-piperidin-1-il}-propan-1-ona (spoj C161)
Smjesu od 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmola), 3-terc-butoksi-propionske kiseline (0,26 mmola, 1,3 ekv.), HATU (0,26 mmola, 1,3 ekv.) i trietilamina (0,4 mmola, 2 ekv.) u 2 mL DMF-a se miješa 2 sata pri sobnpj temperaturi. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C161 kao bijela kruta tvar (88 mg, 86%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (s, 9H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 5,41-5,46 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H32FN3O6S 509,2, nađeno 510,6 (MH+).
Primjer 11.77:
Priprava 2-etoksi-1-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanona (spoj C163)
Smjesu od 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin (76 mg, 0,2 mmola), 2-etoksi-octene kiseline (0,26 mmola, 1,3 ekv.), HATU (0,26 mmola, 1,3 ekv.) i TEA (0,4 mmola, 2 ekv.) u 2 mL THF-a se grije pod mikrovalnim zračenjem 30 minuta pri 120°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC čime dobije se spoj C163 kao bijelu krutu tvar (55 mg, 59%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (t, 3H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,51-3-,69 (m, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,41-5,44 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H26FN3O6S 467,2, nađeno 468,5 (MH+).
Primjer 11.78:
Priprava {4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona (spoj C164)
Smjesu od 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin (76 mg, 0,2 mmola), tetra-hidro-furan-2-karboksilne kiseline (0,26 mmola, 1,3 ekv.), HATU (0,26 mmola, 1,3 ekv.) i TEA (0,4 mmola, 2 ekv.) u 2 mL THF-a grije se pod mikrovalnim zračenjem 30 minuta pri 120°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj C164 kao žuta kruta tvar (78 mg, 81%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,85-2,17 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 4,68 (t, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H26FN3O6S 479,2, nađeno 480,3 (MH+).
Primjer 11.79:
Priprava (S)-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona (spoj C165)
Spoj C165 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao žuta kruta tvar (7 mg, 7%). Točna masa izračunata za C23H31FN4O5S 494,2, nađeno 495,5 (MH+).
Primjer 11.80:
Priprava (S)-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-hidroksi-butan-1-ona (spoj C171)
Spoj C171 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao bijela kruta tvar (31 mg, 33%). Točna masa izračunata za C21H26FN3O6S 467,2, nađeno 468,6 (MH+).
Primjer 11.81:
Priprava (R)-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona (spoj C170)
Spoj C170 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao žuta kruta tvar (16 mg, 16%). Točna masa izračunata za C23H31FN4O5S 494,2, nađeno 495,5 (MH+).
Primjer 11.82:
Priprava (R)-N-(1-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-2-metil-propil)-acetamida (spoj C172)
Spoj C172 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao bijela kruta tvar (83 mg, 80%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,95-0,99 (m, 6H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,05 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m,1H), 7,54 (t, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 8,16 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H31FN4O6S 522,2, nađeno 523,5 (MH+).
Primjer 11.83:
Priprava (S)-N-(1-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-2-metil-propil)-acetamida (spoj C173)
Spoj C173 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao bijela kruta tvar (89 mg, 80%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,96-0,99 (m, 6H), 1,77-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,86-3,88 (m,2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m,1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H31FN4O6S 522,2, nađeno 523,5 (MH+).
Primjer 11.84:
Priprava (R)-N-(2-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-okso-etil)-acetamida (spoj C174)
Spoj C174 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao bijelu krutu tvar (84 mg, 85%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,32 (d, 3H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,75-3,99 (m, 2H), 3,86-3,88 (m,1H), 4,02 (m, 2H), 5,46-5,48 (m,1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H27FN4O6S 494,2, nađeno 495,5 (MH+).
Primjer 11.85:
Priprava (S)-N-(2-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-okso-etil)-acetamida (spoj C175)
Soj C175 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao bijela kruta tvar (81 mg, 82%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,32 (d, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,24 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,74-3,81 (m,1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 5,45-5,48 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H27FN4O6S 494,2, nađeno 495,5 (MH+).
Primjer 11.86:
Priprava 3-amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona (spoj C182)
Spoj C182 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao bijela kruta tvar (3 mg, 3%). Točna masa izračunata za C23H31FN4O5S 494,2, nađeno 495,5 (MH+).
(Usporedbeni)
Primjer 11.87:
Priprava (1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-2-metil-propil)-karbaminska kiselina terc-butil estera (spoj C180)
Spoj C180 je dobiven na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.78 kao žuta kruta tvar (143 mg, 88%). Točna masa izračunata za C27H37FN4O7S 580,2, nađeno 581,4 (MH+).
Primjer 11.88:
Priprava 2-amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona (spoj C183)
Smjesu spoja C180 (68 mg, 0,12 mmola) u 4M HCl u dioksanu (1,5 mL) i dioksana (2 mL) se miješa 40 minuta pri sobnoj temperaturi. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj C183 kao bijelu krutu tvar (50 mg, 86%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,04 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 3H), 2,24 (d, NH2), 2,82 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,81-3-,83 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,49-5,51 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Točna masa izračunata za C22H29FN4O5S 480,2, nađeno 411,3 (MH+).
Primjer 11.89:
Priprava 4-[6-(3-fluor-bifenil-4-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidioe-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C236)
Spoj C236 je proizveden na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.70 kao bijela kruta tvar (51 mg, 55%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (d, 6H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 223 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,96 (sep, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,36-7,47 (m, 5H), 7,57 (d, 2H), 8,28 (s, 1H). Točna masa izračunata za C26H28FN3O4 465,2, nađeno 466,5.
Primjer 11.90:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-piridin-3-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C237)
Spoj C237 se dobije na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.70 kao žuta kruta tvar (11 mg, 12%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,27 (d, 6H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,41-3-,47 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,94 (sep, 1H), 5,34-5,3S (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,43-8,46 (m, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,12 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H27FN4O4 466,2, nađeno 467,6.
Primjer 11.91:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-piridin-4-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C235)
Spoj C235 se dobije na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.70 kao žuta kruta tvar (13 mg, 14%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,27 (d, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,95 (sep, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,90 (d, 2H). Točna masa izračunata za C25H27FN4O4 466,2, nađeno 467,6.
Primjer 11.92:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-tiofen-3-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C239)
Spoj C239 se dobije na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.70 kao bijela kruta tvar (29 mg, 31%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,27 (d, 6H), 1,78-1,83 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,94 (sep, 1H), 5,34-5,36 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39-7,45 (m, 4H), 8,24 (s, 1H). Točna masa izračunata za C24H26FN3O4S 471,2, nađeno 472.4.
Primjer 11.93:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-pirimidin-5-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C238)
Spoj C238 se dobije na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.70 kao bijela kruta tvar (10 mg, 11%). Točna masa izračunata za C24H26FN5O4 467,2, nađeno 468,6.
Primjer 11.94:
Priprava 4-{6-[2-fluor-4-(5-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C234)
Spoj C234 se dobije na sličan način kao što je opisano u primjeru 11.70 kao bijela kruta tvar (TFA sol, 192 mg, 71%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1,26-1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,92-4,98 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,77-7,78 (m, 1H), 8,23-8,24 (d, J = 4,67, 1H), 8,45-8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). Točna masa izračunata za C26H29FN4O5 496,21, nađeno 497,4.
Primjer 11.95:
Priprava 4-[6-(4-etinil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj C240)
Pd(II)(PhCN)2Cl2 (15 mg, 0,039 mmola) i CuI (9 mg, 0,047 mmola) se otope u bezvodnom dioksanu (3 mL), i doda se 10 mas. % P(t-Bu)3 u heksanu (0,200 mL, 13,6 mg, 0,067 mmola), NH(i-Pr)2, (0,085 mL, 0,60 mmola), 4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester (243 mg, 0,50 mmola) i TMS-acetilen (0,083 mL, 0,60 mmola) i reakcijsku smjesu se začepi, propuše se s dušikom i miješa se 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc (15 mL), smjesu se filtrira kroz čep silika gela i otapalo se ispari u vakuumu pri 23oC, čime se dobije tamno ulje koje se otopi u THF-u (3,5 mL) i doda se MeOH (1,5 mL), 1,0 N NaOH (0,75 mL, 0,75 mmola) i nakon 5 min ledenu AcOH (0,086 mL, 1,5 mmola). Nakon dodatka silika gela (2,4 g) otapalo se ispari u vakuumu pri 25oC, čime se dobije krutu tvar koju se smrvi u prah s tučkom u tarioniku. Taj sirov proizvod se apsorbira na silika gel i očisti vakuumskom kromatografijom upotrebom heksan-EtOAc, 82:18, zatim heksan-EtOAc, 75:25, v/v, čime se dobije naslovni spoj C240 kao smola (67 mg, 32% u 2 stupnja). 1H NMR (400 HMz, CDCl3) δ 1,25 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). LRMS izračunato za C22H24FN3O4: 413,18. Nađeno: 414,5 (M+H).
Primjer 12
Sinteza spojeva predloženog izuma
Primjer 12.1:
Priprava 4-({ciklopropil-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (spoj D1)
Smjesu od 4-{[(6-klor-5-metil-pirimidin-4-il)-ciklo-propil-amino]-metil}-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (200 mg, 0,5 mmola), kalijevog karbonata (208 mg, 1,5 mola) i 2-fluor-4-metansulfonil-fenola (95 mg, 0,5 mmola) u 2 mL DMF-a se grije pod mikrovalnim zračenjem 4 sata pri 160°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime se dobije spoj D1 kao žuta kruta tvar (93 mg, 35%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,69-0,73 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 2H), 1,10-1,17 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,71 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,34 (s, 1H). Točna masa izračunata za C26H35FN4O5S 534,2, nađeno 535,4 (MH+).
Primjer 12.2:
Priprava 4-({ciklopropil-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj D2)
Smjesu od ciklopropil-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil-amina (65 mg, 0,15 mmola) i trietilamina (23 mg, 0,225 mmola) u 2 mL THF-a se miješa 10 minuta pri sobnoj temperaturi. U tu smjesu se doda kap po kap izopropil kloroformat (0,225 mmola). Smjesu se razrijedi s vodom, ekstrahira s etil acetatom i osuši u vakuumu, čime dobije se spoj D2 kao žuta kruta tvar (65 mg, 83%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,69-0,64 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H), 1,12-1,15 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,72 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 3 H), 2,73 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,97-3,17 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,49-3,55 (m, 2H), 4,09-4,23 (m, 2H), 4,90 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). Točna masa izračunata za C25H33FNO5S 520,2, nađeno 521,5 (MH+).
Primjer 13
Sinteza spojeva predloženog izuma
Primjer 13.1:
Priprava 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj E1)
Stupanj 1: Priprava 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-il-sulfanil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera
Smjesu od 4-merkapto-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1,5352 g, 7,06 mmolova) i 4,6-diklor-5-metil-pirimidina (1,1512 g, 7,06 mmolova) u 15 mL THF-a s natrijevim t-butoksidom (1M u THF-u, 8,3 mL, 8,3 mmola) doda se kap po kap. Nakon 5 min, smjesu se koncentrira i ostatak se ekstrahira s CH2Cl2 i H2O. Organsku fazu se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao žućkastu krutu tvar (2,3469 g, 97%). Točna masa izračunata za C15H22ClN3O2S 343,11, nađeno 344,1 (MH+).
Stupanj 2: Priprava 4-klor-5-metil-6-(piperidin-4-il-sulfanil)-pirimidina
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (2,3469 g, 6,82 mmolova) i 40 mL 4M HCl u dioksanu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesu se koncentrira, čime se dobije 4-klor-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidin kao žućkastu krutu tvar (1,8985 g, 99%). Točna masa izračunata za C10H14ClN3S 243,06, nađeno 244,1 (MH+).
Stupanj 3: Priprava 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-il-sulfanil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera
Smjesu od 4-klor-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidina (HCl sol, 1,8985 g, 6,77 mmolova) i trietilamina (2,825 mL, 0,02 mola) u 50 mL CH3CN se miješa pri sobnoj temperaturi. Nakon 15 min, pri 0°C se polako doda izopropil kloroformat (1M u toluenu, 8,13 mL, 8,13 mmola). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, smjesu se koncentrira i ostatak se ekstrahira s EtOAc i zasićenim NaHCO3. Organsku fazu se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester kao žućkasto ulje (1,9143 g, 85%). Točna masa izračunata za C14H20ClN3O2S 329,1, nađeno 330,3 (MH+).
Stupanj 4: Priprava 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (spoj E1)
Smjesu od 4-(6-klor-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil estera (1,2234 g, 3,7 mmola), 2-fluor-4-metansulfonil-fenilamina (702 mg, 3,7 mmola), paladijevog acetata (84,3 mg, 0,37 mmola), 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (11 mg, 0,037 mmola) i natrijevog terc-butoksida (891,8 mg, 9,28 mmolova) u 15 mL 1,4-dioksana se grije u mikrovalnom sintetizeru 2 sata pri 120°C. Smjesu se očisti pomoću HPLC, čime dobije se spoj E1 kao žuto-smeđu krutu tvar (TFA sol, 601,1 mg, 27%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 1,16-1,17 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,49-1,58 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,21-3-,23 (m, 2H), 3,90-3,94 (m, 2H), 4,01-4-,08 (m, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 7,66-7,68 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,01-8,05 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). Točna masa izračunata za C21H27FN4O4S2 482,15, nađeno 483,4 (MH+).
Primjer 14
Protokol za RUP3 reakcije na doze u melanoforama
Melanofore se održavaju u kulturi kako su opisali Potenza, M.N. i Lerner, M.R., u Pigment Cell Research, sv. 5, 372-378, 1992 i transfektiraju s RUP3 vektorom ekspresije (pCMV) elektroporacijom. Nakon elektroporacije, transfektirane stanice se stave u pločice s 96 jamica za ispitivanje. Stanice se zatim ostave da rastu 48 sati da se oporave od postupka elektroporacije i da se dobiju maksimalne razine ekspresije receptora.
Na dan ispitivanja, medij za rast stanica se zamijeni s puferom bez seruma koji je sadrži 10 nM melatonina. Melatonin djeluje preko endogenog Gi-povezanog GPCR-a u melanoforama na nižim intracelularnim cAMP razinama. U reakciji na smanjene razine cAMP, melanofore premještaju svoj pigment u sredinu stanice. Čisti učinak od toga je značajno smanjenje u očitanju apsorpcije staničnog monosloja u jamici, izmjereno pri 600-650 nM.
Nakon 1 sata inkubacije u melatoninu, stanice postaju potpuno agregirani pigment. U tom trenutku skuplja se osnovnu liniju očitanja apsorpcije. Zatim se u pločicu dodaju serijska razređenja ispitnih spojeva i spojevi koji stimuliraju RUP3 uzrokuju porast u intracelularnim cAMP razinama. Kao reakciju na te povećane količine cAMP-a, melanofore premještaju svoj pigment natrag u periferiju stanice. Nakon jednog sata, stimulirane stanice imaju potpuno disperirani pigment. Monosloj stanica u dispergiranom stanju apsorbira mnogo više svjetla u području od 600-650 nm. Izmjereno povećanje apsorpcije u usporedbi s očitanjem osnovne linije omogućuje brojčano stupnjevanje stimulacije receptora i grafički prikaz krivulje reakcije na dozu.
Spojevi iz gornjih primjera su ispitani pokusom s melanoforom. Tipični spojevi i njihove odgovarajuće vrijednosti EC50 prikazane su dolje u tablici 8:
Tablica 8
[image]
Drugi spojevi iz primjera pokazali su aktivnosti EC50 u pokusu membranske ciklaze manju od približno 10 mM.
Primjer 15
Proučavanje unosa hrane
Mužjacima ZDF (Zucker diabetic fatty) štakora težine 350 g – 400 g dozirani su neovisno dva strukturno različita kemotipa koji pokazuju agonizam prema RUP3 receptoru. Štakori su dobivali dnevno s oralnom cjevčicom vehikl (100% PEG 400), prvi spoj (30 mg/kg, 100 mg/kg) ili drugi spoj (10 mg/kg, 30 mg/kg) s volumenom od 3 ml/kg. Svaki dan je praćena i zapisivana tjelesna težina i unos hrane. Dolnja tablica prikazuje tjelesnu težinu (g) i ukupan unos hrane (g) uzet nakon sedam dana i nakon 14 dana doziranja.
[image]
Claims (81)
1. Spoj odabran između spojeva formule (I):
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i N-oksidi;
naznačen time, da:
svaki A i B je neovisno C1-3-alkilen prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine: C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-halo-alkil, i halogen;
D je N-R2;
E je N, C ili CR4;
--- je jednostruka veza ako E predstavlja N ili CR4, ili:
--- je dvostruka veza ako E predstavlja je C;
V1 je veza;
V2 je C3-6-cikloalkilen ili C1-3-alkilen, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz niza koji čine: C1-3-alkil, C1-4-alkoksi, karboksi, cijano, C1-3-haloalkil i halogen; ili:
V2 je veza;
W je NR5, O, S, S(O), ili S(O)2; ili:
W je odsutan;
Q je NR6, O, S, S(O) ili S(O)2;
X je N ili CR7;
Y je N ili CR8;
Z je odabran iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-dialkilamino, karbamimidoil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C4-8-diacil-amino, C2-6-di-alkilkarboksamid, C2-6-dialkiltio-karboksamid, C2-6-dialkil-sulfonamid, C2-6-dialkilsulfonil-amino, formil, C1-4-halo-alkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkilkarboksamid, C1-4-halo-alkilsulfinil, C1-4-haloalkil-sulfonil, C1-4-halo-alkiltio, halogen, aril, heterocikl, heteroaril, hidroksil, hidroksi-karbamimidoil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil,
pri čemu svaki C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 skupine odabrane iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfon-amid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-dialkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkil-sulfonil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksil-amino i nitro, i pri čemu spomenuti C1-7-alkil je prema potrebi supstituiran s amino; ili:
Z je skupina formule (A):
[image]
u kojoj:
R9 je H, C1-8-alkil, ili C3-7-cikloalkil; i
R10 je H, nitro ili nitril;
Ar1 je fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15;
pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-6-acil-sulfonamid, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6 alkilkarboksamid, C1-4-alkiltio-karboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-alkilureil, amino, arilsulfonil, karbamimidoil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-ciklo-alkil, C3-7-cikloalkoksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-di-alkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, gvanidinil, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, heterocikl, heterocikl-oksi, heterociklsulfonil, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, hidroksil, nitro, C4-7-okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol, i
pri čemu C1-5-acil, C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, arilsulfonil, karbamimidoil, C2-6-di-alkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil, heteroaril, fenoksi i fenil su prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboks-amid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboks-amid, halogen, C1-4-halo-alkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkilsulfinil, C1-4-halo-alkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, heteroaril, heterocikl, hidroksil, nitro, fenil i fosfono-oksi,
pri čemu spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkilkarboksamid su svaki prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata
odabranih iz niza koji čine C1-4-alkoksi i hidroksi; ili:
R11 je skupina formule (B):
[image]
u kojoj:
"p" i "r" su međusobno neovisno 0, 1, 2 ili 3; i
R16 je H, C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-8-alkil, C1-4-alkil-karboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil,
i pri čemu heteroaril ili fenil su prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-4-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino, C2-6-alkinil, C2-8-dialkilamino, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil i hidroksil; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C2-6-alkinil, C1-4-alkil-sulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkil-tio, C1-4-alkilureil, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboksamid, halogen, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkiltio, hidroksil i nitro;
dvije susjedne skupine odabrane između R12, R13, R14 i R15 zajedno s atomima na koje su oni povezani mogu tvoriti 5-, 6-ili 7-članu cikloalkilnu, cikloalkenilnu ili heterocikličku skupinu kondenziranu na Ar1, pri čemu 5-, 6-ili 7-člana skupina je prema potrebi supstituirana s halogenim;
svaki od R1, R7 i R8 je H;
R2 je odabran iz niza koji čine C1-8-alkil, amino, aril, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C1-4-halo-alkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril i hidroksil; i
pri čemu C1-8-alkil, aril ili heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-ciklo-alkil, C3-6-cikloalkil-C1-3-heteroalkilen, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-di-alkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili
R2 je -Ar2-Ar4,
pri čemu:
Ar2 i Ar3 su međusobno neovisno aril ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine: H, C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltio-karboksamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, C1-4-alkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8-dialkil-amino, C2-6-dialkilkarboksamid, C1-4-haloalkoksi, C1-4-halo-alkil, halogen, hidroksil i nitro;
ili R2 je skupina formule (C):
[image]
u kojoj:
R17 je H, C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, heteroaril ili OR19;
R18 je F, Cl, Br, CN ili NR20R21;
pri čemu:
R19 je H, C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil; i
R20 i R21 su međusobno neovisno H, C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, aril ili heteroaril; ili
R2 je skupina formule (D):
[image]
u kojoj
G je -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- ili veza,
pri čemu:
R23, R24 i R25 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je H, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-tiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu je svaki spomenuti C1-7-alkil, heteroaril, fenil i fenoksi prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C15 aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid,
C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboks-amid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-di-alkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro; i
R4, R5 i R6 su međusobno neovisno H, C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil, pri čemu spomenuti C1-8-alkil je prema potrebi supstituiran sa C1-4-alkoksi, C3-7-cikloalkilom ili hetero-arilom.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da X je N.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da Y je N.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da ba, X i Y, predstavljaju N.
5. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 4, naznačen time, da je --- jednostruka veza.
6. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačen time, da V2 je veza.
7. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačen time, da V2 je skupina -CH2- ili -CH2CH2-.
8. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da R2 je skupina formule (D):
[image]
u kojoj:
G je -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR23-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- ili veza;
R23 i R24 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je H, C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril, ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkil-amino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-dialkiltio-karboksamid, C2-6-dialkilsulfonamid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-halo-alkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino, nitro, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-tiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksil-amino i nitro.
9. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 ima formulu (D):
[image]
u kojoj:
G je C(O), C(O)NR3, C(O)O, C(S), C(S)NR23, C(S)O, CR23R24, ili S(O)2;
pri čemu:
R23 i R24 su neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, ili heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkil-tiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkil-ureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
10. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkil-karboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C3-6-ciklo-alkil-C1-3-heteroalkilen, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkil-karboksamid, C2-6-dialkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfon-amid, C1-4-alkiltioureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksil-amino i nitro.
11. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je 5-člani heteroaril prema potrebi supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkil-karboksamid, C1-4-alkiltiokarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkiltioureil, C1-4-alkilureil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil-C1-3-hetero-alkilen, C2-8-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, C2-6-di-alkiltiokarboksamid, C2-6-dialkilsulfonamid, C1-4-alkiltio-ureil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, C1-4-haloalkil-sulfinil, C1-4-haloalkilsulfonil, C1-4-haloalkil, C1-4-halo-alkiltio, halogen, heterocikl, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
12. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -C(O)OR22; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, svaki prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, hetero-cikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih između amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikla.
13. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je-C(O)OR22; i
R22 je C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina.
14. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -C(O)OR22; i
R22 je C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil, pri čemu spomenuti C3-7-cikloalkil je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, karboksi, C2-8-dialkilamino i halogen.
15. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -C(O)OR22; i
R22 je C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil.
16. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -C(O)R22; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, hetero-cikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu svaki spomenuti C1-7 alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
17. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -C(O)R22; i
R22 je C1-8-alkil, heteroaril ili heterocikl, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: H, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, amino, karboksi, halogen, heteroaril, hidroksil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu su spomenuti C1-7-alkil i fenoksi prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
18. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -CH2R22 ili -R22; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-di-alkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, hetero-aril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih između amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikla.
19. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -CH2R22 ili -R22; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil ili heteroaril, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil i hidroksil.
20. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -S(O)2R22; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, hetero-cikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl.
21. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -S(O)2R22; i
R22 je C1-8-alkil ili heteroaril, i spomenuti heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih između C1-7-alkila.
22. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -CR23R24C(O)R22;
R23 i R24 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, hetero-cikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih između amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikla.
23. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -CR23R24C(O)R22;
R23 i R24 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkil-sulfonil, cijano, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril i fenil.
24. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -CR23R24C(O)NR25R22;
R23, R24 i R25 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil; i
R22 je C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, hetero-cikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu je svaki spomenuti C1-7 alkil, fenil i fenoksi prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih između amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikla.
25. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da:
R2 je -CH2C(O)NHR22; i
R22 je fenil prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-haloalkil i halogen.
26. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 25, naznačen time, da E je CR4.
27. Spoj prema zahtjevu 26, naznačen time, da R4 je H.
28. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 27, naznačen time, da W je NR5.
29. Spoj prema zahtjevu 28, naznačen time, da R5 je H.
30. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 27, naznačen time, da W je O.
31. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 30, naznačen time, da Q je NR6.
32. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time, da R6 je C1-8-alkil.
33. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time, da R6 je C3-7-cikloalkil.
34. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time, da R6 je H.
35. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 30, naznačen time, da Q je O.
36. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 30, naznačen time, da Q je S.
37. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 36, naznačen time, da oba, A i B predstavljaju -CH2-.
38. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 36, naznačen time, da A je -CH2CH2-i B je -CH2-.
39. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 36, naznačen time, da obadva, A i B su -CH2CH2-.
40. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 39, naznačen time, da:
Ar1 je fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-di-alkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz niza koji čine: C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7 alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituirani s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil,
C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
41. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 39, naznačen time, da Ar1 je fenil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, hetero-cikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboks-amid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi, pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkilkarboks-amid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih između C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboks-amid, cijano, C2-6-dialkilamino, i halogen.
42. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 39, naznačen time, da Ar1 je fenil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkil-amino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboks-amid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
43. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 39, naznačen time, da Ar1 je fenil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkil-amino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkilkarboks-amid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-8-alkil i halogen.
44. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 39, naznačen time, da Ar1 je piridil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13 i R14; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-di-alkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboks-amid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi pri čemu svaki spomenuti C1-7 alkil i C1-4-alkilkarboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13 i R14 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboks-amid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
45. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 39, naznačen time, da Ar1 je piridil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13 i R14; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, C2-6-dialkilamino, i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-4-alkilsulfonil, C3-7-cikloalkiloksi, hetero-aril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; i
R12, R13 i R14 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboks-amid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
46. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 39, naznačen time, da Ar1 je piridil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13 i R14; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C2-6-dialkilamino i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-4-alkilsulfonil, C3-7-cikloalkiloksi, hetero-aril, hidroksil, fenil i fosfonooksi; i
R12, R13 i R14 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-8-alkil i halogen.
47. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 46, naznačen time, da je Z odabran iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, aminokarbamimidoil, cijano, C3-7-cikloalkil, heterocikl i hidroksikarbamimidoil,
pri čemu svaki C1-8-alkil, C3-7-cikloalkil i heterocikl je prema potrebi supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 skupine odabrane iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-5-aciloksi, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfon-amid, C1-4-alkilsulfinil, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C1-4-alkilureil, amino, C1-2-alkilamino, C2-4-dialkilamino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkilsulfinil, C1-4-haloalkil-sulfonil, C1-4-haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksil-amino i nitro, i
pri čemu spomenuti C1-7 alkil je prema potrebi supstituiran s amino.
48. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 46, naznačen time, da je Z odabran iz niza koji čine: C1-5-acil, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, amino, karb-amimidoil, cijano, C3-7-cikloalkil, heterocikl i hidroksikarb-amimidoil,
pri čemu spomenuti heterocikl je prema potrebi supstituiran s –CH2NH2.
49. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 46, naznačen time, da je Z odabran iz niza koji čine: C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C≡CH, NHS(O)2CH3, amino, karbamimidoil, cijano, ciklopropil, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il i hidroksikarbamimidoil.
50. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da:
A i B su međusobno neovisno –CH2CH2-ili –CH2-;
D je N-R2;
V1 je veza;
V2 je –CH2-, -CH2CH2- ili veza;
W i Q su međusobno neovisno NH ili O;
X i Y su međusobno neovisno N ili CH, pod uvjetom da ako: X ili Y je CH, tada je drugi N;
Z je odabran iz niza koji čine: nitro, C1-5-acil, C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C1-4-alkilsulfonamid, amino, karbamimidoil, cijano, C3-7-cikloalkil, heterocikl i hidroksi-karbamimidoil, pri čemu spomenuti heterocikl je prema potrebi supstituiran sa -CH2NH2 skupinom;
R2 je -C(O)OR22, -C(O)R22, -CH2R22, -R22, -S(O)2R22, -CR23R24C(O)R22 ili -CR23R24C(O)NR25R22, pri čemu:
R22 je C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkil-sulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-di-alkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-halo-alkil, halogen, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu svaki spomenuti C1-7 alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine: amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl; i
R23 i R24 su međusobno neovisno H ili C1-8-alkil;
Ar1 je fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, kinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izokinolin, kinazolin ili kinoksalin, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-di-alkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilsulfonamid, alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C3-7-cikloalkiloksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi,
pri čemu svaki spomenuti C1-7 alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboks-amid, cijano, C2-6-dialkilamino i halogen.
51. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da:
A i B su, oba, -CH2CH2-;
D je N-R2;
V1 i V2 su, oba, veza;
W i Q su međusobno neovisno NH ili O;
X i Y su obadva N;
Z je odabran iz niza koji čine: nitro, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C≡CH, NHS(O)2CH3, amino, karbamimidoil, cijano, ciklopropil, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 5-amino-metil-4,5-dihidro-oksazol-2-il i hidroksikarb-amimidoil;
R2 je -C(O)OR22, pri čemu:
R22 je C1-8-alkil ili C3-7-cikloalkil, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8 dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen i hidroksil;
Ar1 je fenil prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15; pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkil-amino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skkupine koju čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-8-alkil i halogen.
52. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da:
A i B su, oba, -CH2CH2-;
D je N-R2;
V1 i V2 su obadva veza;
W je NH;
Q je O;
X i Y su obadva N;
Z je nitro, cijano, C(O)CH2, amino, CH3, CH2CH3 ili C=CH;
R2 je -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22 ili -S(O)2R22 pri čemu:
R22 je C1-8alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-5-acil, C2-6-alkenil, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karbo-C1-6-alkoksi, karboksi, cijano, C3-7-cikloalkil, C2-8-di-alkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, hetero-aril, heterocikl, hidroksil, fenil, fenoksi i sulfonska kiselina,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil, fenil i fenoksi je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine: amino, C1-4-haloalkoksi i heterocikl;
Ar1 je fenil, 3-piridil ili 2-piridil, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15, pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6-acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, karboksamid, karboksi, cijano, C2-6-dialkil-amino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril, heteroarilkarbonil i sulfonamid, i
pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonamid, C1-4-alkil-sulfonil, C1-4-alkiltio, karbamimidoil, C2-6-dialkilamino, heterocikl, heterocikl-karbonil i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, karboksi, C2-6-dialkilamino, C2-6-dialkilkarboksamid, heteroaril, heterocikl, hidroksil, fenil i fosfonooksi,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno CH3 ili F.
53. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da:
A i B su oba -CH2CH2-;
D je N-R2;
V1 i V2 su obadva veza;
W i Q su obadva O;
X i Y su obadva N;
Z je odabran iz niza koji čine: CH3, CH2CH3, ciklopropil, ili C≡CH;
R2 je -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22, -CH2C(O)R22 ili -CH2C(O)NHR22, pri čemu:
R22 je C1-8-alkil, C2-6-alkinil, C3-7-cikloalkil, fenil, heteroaril ili heterocikl, i svaki je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilsulfonil, amino, karboksi, cijano, C2-8-dialkilamino, C1-4-haloalkoksi, C1-4-haloalkil, halogen, heteroaril, hidroksil, fenil i fenoksi,
pri čemu spomenuti C1-7-alkil je prema potrebi supstituiran s 1 ili 2 supstituenata odabrana iz niza koji čine: C1-4-haloalkoksi i heterocikl;
Ar1 je fenil, 2-piridil ili 3-piridil, i svaki je prema potrebi supstituiran s R11, R12, R13, R14 i R15, pri čemu:
R11 je odabran iz niza koji čine: C1-6 acilsulfonamid, C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboks-amid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, amino, karbamimidoil, karboksi, cijano, C2-6-dialkilamino, halogen, heterocikl, heterocikl-oksi, heterocikl-karbonil, heteroaril i sulfon-amid, i
pri čemu svaki C1-4-alkoksi, C1-8-alkil, C1-4-alkilamino, C1-6-alkilkarboksamid, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkiltio, C2-6-di-alkilamino i heteroaril je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih neovisno iz skupine koju čine: C1-4-alkoksi, C1-7-alkil, C1-4-alkilkarboksamid, heteroaril, hidroksil i fosfonooksi,
pri čemu svaki spomenuti C1-7-alkil i C1-4-alkil-karboksamid je prema potrebi supstituiran s 1 do 5 supstituenata odabranih iz niza koji čine: C1-4-alkoksi i hidroksi; i
R12, R13, R14 i R15 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine: C1-8-alkil i halogen.
54. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 50 to 53, naznačen time, da je R2 odabran iz niza koji čine: metoksikarbonil, etoksikarbonil, izo-propoksikarbonil, n-propoksikarbonil, n-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, izo-butoksikarbonil i n-pentiloksikarbonil.
55. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 50 to 53, naznačen time, da je R11 odabran iz niza koji čine: sulfamoil, acetil-sulfamoil, propionilsulfamoil, butirilsulfamoil, pentanoil-sulfamoil, metansulfonil, etansulfonil, propan-1-sulfonil, hidroksimetil; 2-hidroksietil; 3-hidroksipropil; 4-hidroksi-butil; fosfonooksimetil; 2-fosfonooksi-etil; 3-fosfonooksi-propil; i 4-fosfonooksi-butil.
56. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti spoj odabran između slijedećih spojeva i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
4-[5-cijano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
4-[5-cijano-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
[6-(1-heksil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amin;
[6-(1-ciklopropilmetil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amin;
4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina 2-izopropil-5-metil-cikloheksil ester;
{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanon;
(2-klor-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metansulfonil-fenil-amino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;
{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanon;
(4-metansulfonil-fenil)-[6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amin;
(4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin;
{6-[1-(butan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin;
(4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin;
(4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin;
{6-[1-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil)-piperidin-4-il-oksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin;
4-[5-cijano-6-(3-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina tertbutil ester;
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina tertbutil ester;
4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
4-[6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
4-[5-acetil-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
4-[5-amino-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester;
4-[5-cijano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izobutil ester;
4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(tetrahidro-furan-2-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbonitril;
4-[1-(3,3-dimetil-2-okso-butil)-piperidin-4-iloksi]-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril;
4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-3-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbonitril;
4-(1-formil-piperidin-4-iloksi)-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; i
4-(4-metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-2-karbonil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-5-karbonitril.
57. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti spoj odabran između slijedećih spojeva, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
(4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin;
1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-on;
(4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin;
(4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin;
{6-[1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin;
(4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin;
(4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin;
4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester;
1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-on;
{6-[1-(2-etoksi-etil)-piperidin-4-iloksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amin;
4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
4-{2-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-etil}-piperidin-1-karboksilna kiselina tertbutil ester;
3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester; i
3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloksimetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil
ester.
58. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti spoj odabran između slijedećih spojeva, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
N-(4-metansulfonil-fenil)-5-nitro-N’-piperidin-4-il-pirimidin-4,6-diamin;
1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-etanon; i
1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-2,2-dimetil-propan-1-on.
59. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti spoj odabran između slijedećih spojeva, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-[6-(4-cijano-2-fluor-fenilamino)-5-etinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-etinil-6-(2-fluor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil-amino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-ilamino}-3-fluor-benzonitril;
{5-etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-amin;
4-{6-[2,5-difluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-fluor-etil)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{2-[4-fluor-6-(2-izopropoksi-etil)-piridin-3-ilamino]-3-metil-piridin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2,5-difluor-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenil-amino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-etinil-6-[2-fluor-4-(4-metoksi-piridin-2-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester; i
4-{6-[2,3-difluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester.
60. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti spoj odabran između slijedećih spojeva, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-[5-acetil-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izobutil ester;
1-[4-(1-benzil-azetidin-3-iloksi)-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanon;
4-[5-cijano-6-(6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-izopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-propoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-cijano-6-(6-propil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluor-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etansulfonil)-2-fluor-fenilamino]-3-oksi-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-cijano-6-[2-fluor-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-cijano-6-[2-fluor-4-(3-metil-butilamino)-fenil-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-cijano-6-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-fluor-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna
kiselina izopropil ester;
4-[5-cijano-6-(4-dimetilamino-2-fluor-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-cijano-6-[2-fluor-4-(2-pirolidin-1-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna
kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-cijano-6-[2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna
kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-cijano-6-(2-fluor-4-metansuifonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2,5-difluor-4-propoksi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-propilamino-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-metoksi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(6-{2-fluor-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(6-{2-fluor-4-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-brom-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-cijano-2-fluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-cijano-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2,5-difluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-metil-6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina
izopropil ester;
4-[5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amin;
4-[6-(2-fluor-4-propoksi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(6-klor-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-(N-hidroksi-karbamimidoil)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-karbamimidoil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenil-amino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-fenil-amino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-metil-6-(4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-metoksi-etoksi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-metoksi-etoksi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2,5-difluor-4-(2-metoksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-izopropoksi-etilsulfamoil)-fenil-amino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2,5-difluor-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenil-amino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-karbamoil-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[(2-fluor-4-metansulfonil-fenil)-(2-metoksi-etil)-amino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-karbamimidoil-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[4-(2-etoksi-etoksi)-2-fluor-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-butan-1-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-pentan-1-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-on;
4-{6-[2-fluor-4-(piridin-2-ilmetoksi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[2-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(6-klor-4-fluor-piridin-3-ilamino)-5-cijano-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester; i
4-[5-amino-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester.
61. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je on odabran između slijedećih spojeva, i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-({[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-izopropil-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester.
62. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti spoj odabran između slijedećih spojeva, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-metoksi-propil)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metoksi-propan-2-ol;
4-{6-[2-fluor-4-(5-izopropoksimetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(5-metoksi-piridin-2-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-ciklopropoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(piridin-2-karbonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metansulfonil-amino-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-metoksi-6’-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]-bipiridinil-5’-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluormetoksi-fenoksi)-propan-1-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-2-(4-trifluormetoksi-fenoksi)-etanon;
N-(4-klor-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid;
N-(3-klor-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid;
N-(3,5-diklor-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetamid;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-(4-trifluormetil-fenil)-acetamid;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-fenil-acetamid;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-(4-izopropil-fenil)-acetamid;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-(4-metoksi-fenil)-acetamid;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-N-(3-trifluormetil-fenil)-acetamid;
4-{6-[2-fluor-4-(3-metoksi-propan-1-sulfonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-izopropoksi-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-metil-6-[2-metil-6-(2-piridin-2-il-etoksi)-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(tiofen-2-karbonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(6-{6-[(2-izopropoksi-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-izopropoksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-hidroksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(6-amino-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(3-metilbutil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-morfolin-4-iletanon;
1-(3,4-diklor-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
1-(3-klor-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-3-il-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-fenil-etanon;
1-(2,4-dimetoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(4-metilpentil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-izopropoksi-propan-1-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-izopropoksi-butan-1-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-hidroksi-propan-1-on;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-etanon;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(5-metilheksil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin;
3-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-okso-propan-1-sulfonska kiselina;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanon;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-(1-pentil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin;
4-(1-butil-piperidin-4-iloksi)-6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin;
4-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-cikloheksankarboksilna
kiselina;
1-(4-dietilamino-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(2-metil-4-fenil-furan-3-il)-etanon;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-6-(1-heksil-piperidin-4-iloksi)-5-metil-pirimidin;
4-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-maslačna kiselina;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-pentan-2-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-heksan-2-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-heptan-2-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-2-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-5-metil-heksan-2-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-6-metil-heptan-2-on;
5-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-okso-pentanska kiselina;
5-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-okso-pentan-nitril;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-2-piridin-2-il-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-piridin-4-il-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-ilmetil}-akrilna kiselina;
1-[1,4]dioksan-2-il-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
1-(2,3-dihidro-[1,4]dioksin-2-il)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-p-tolil-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(4-metoksi-fenil)-etanon;
1-(2-klor-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
3-(2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitril;
1-(2,4-dimetil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
1-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
1-(4-difluormetoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanon;
{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-octena kiselina etil ester;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metoksi-propan-2-ol;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(4-metoksi-cikloheksil)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-heksan-1-on;
4-{6-[2-fluor-4-(2-izobutoksi-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[4-(2-ciklopropoksi-etoksi)-2-fluor-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[4-(2-etoksi-etoksi)-2-fluor-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(3-metoksi-propoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-piridin-2-il-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(tetrahidro-piran-4-iloksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[4-(2-terc-butoksi-etoksi)-2-fluor-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-sulfo-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il-oksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2,5-difluor-4-trifluormetoksi-fenoksi)-5-etinil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2,5-difluor-4-trifluormetoksi-fenoksi)-5-prop-1-inil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-etinil-6-(2-fluor-4-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-etinil-6-(6-metoksi-4-metil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-etinil-6-[6-(2-izopropoksi-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina
izopropil ester;
4-[6-(4-cijano-2-fluor-fenoksi)-5-etinil-pirimidin-4-il-oksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-etinil-6-(2-fluor-4-[1,2,4]triazol-4-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-etinil-6-(2-fluor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
1-{4-[5-etinil-6-(2-fluor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-piridin-2-il-propan-1-on;
4-{5-etinil-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-3-fluor-benzonitril;
5-etinil-4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin;
4-[1-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-etinil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin;
4-[1-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin;
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonilamino-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2,5-difluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[4-fluor-6-(2-metansulfonil-etil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-ciklopropil-6-[2,5-difluor-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2,5-difluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-fluor-etil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{2-[2,5-difluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-3-metil-piridin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[4-fluor-6-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-etinil-6-[4-fluor-6-(2-metansulfonil-etil)-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{2-[2,5-difluor-4-(2-izopropoksi-etil)-fenoksi]-3-metil-piridin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2,5-difluor-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2,3-difluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(3-fluor-1-oksi-piridin-4-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(5’-metoksi-6-metil-[2,2’]bipiridinil-5-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{5-etinil-6-[2-fluor-4-(4-metoksi-piridin-2-il)-fenoksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester; i
4-{6-[2-fluor-4-(3-metoksi-piridin-2-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester.
63. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti spoj odabran između slijedećih spojeva, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-[6-(2-fluor-4-morfolin-4-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-[6-(2-pirolidin-1-iletil)-piridin-3-il]-metanon;
(6-amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon;
4-[5-etil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-izopropoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluor-fenil)-etanon;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-6-[1-(2-piridin-3-il-etil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluormetoksi-fenil)-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanon;
4-{6-[6-(2-metoksi-etansulfonil)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metilpirimidin;
4-(6-{2-fluor-4-[(2-hidroksi-etilkarbamoil)-metil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(5-jod-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(6-{2-fluor-4-[N-(2-izopropoksi-etil)-karbamimidoil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-karboksi-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]-oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-5-metil-pirimidin;
4-[6-(5-metansulfonil-piridin-2-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-hidroksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-il-oksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-ciklopropil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-metansulfonil-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-okso-maslačna kiselina;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(3-trifluormetilfenil)-etanon;
4-{6-[6-(2-metoksi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-il-oksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna
kiselina izopropil ester;
1-(2,5-dimetoksi-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metan-sulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanon;
4-[6-(6-klor-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(4-fluor-fenil)-etanon;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(4-trifluormetilfenil)-etanon;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-on;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-etanon;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-butan-2-on;
4-(6-{2-fluor-4-[(2-izopropoksi-etilkarbamoil)-metil]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-(4-metansulfonil-fenil)-etanon;
1-(4-klor-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
4-(2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-acetil)-benzonitril;
1-(3,4-difluor-fenil)-2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloky]-piperidin-1-il}-etanon;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-butan-1-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-pentan-1-on;
4-[6-(2,4-difluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-on;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-5-metil-heksan-1-on;
4-{6-[2-fluor-4-(2-metoksi-etilkarbamoil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-brom-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il-oksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metoksi-propan-1-on;
4-[6-(4-cijano-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-(5-aminometil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(2-metoksi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[6-(3-metansulfonil-pirolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(6-benzilamino-2-metil-piridin-3-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-karbamoil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-izopropoksi-etilamino)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(6-{2-fluor-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-(6-{6-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-5-metil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(4-izopropil-piperazin-1-karbonil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-karboksimetil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-dimetilkarbamoilmetil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina
izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-sulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-propionilsulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-etinil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-fosfonooksi-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[5-brom-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-karbamoilmetil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-3-sulfamoil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
3-terc-butoksi-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-propan-1-on;
2-etoksi-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-etanon;
{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanon;
(S)-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-on;
4-{6-[2-fluor-4-(2-imidazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
(R)-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-on;
(S)-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-hidroksi-butan-1-on;
(R)-N-(1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-2-metil-propil)-acetamid;
(S)-N-(1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonil}-2-metil-propil)-acetamid;
(R)-N-(2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-okso-etil)-acetamid;
(S)-N-(2-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-okso-etil)-acetamid;
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-pipefidin-1-karboksilna kiselina (S)-tetrahidrofuran-3-il ester;
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina (R)-tetrahidrofuran-3-il ester;
4-[6-(2-amino-4-etansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-{6-[2-fluor-4-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
3-amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin4-iloksi]-piperidin-1-il}-4-metilpentan-1-on;
2-amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-3-metilbutan-1-on;
4-{6-[2-fluor-4-(2-izopropoksi-etoksi)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester; i
4-[5-metil-6-(4-sulfo-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester.
64. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti spoj odabran između slijedećih spojeva, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-({ciklopropil-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester;
4-({ciklopropil-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-({[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-izopropil-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester; i
4-({ciklopropilmetil-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester.
65. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je on odabran između slijedećih spojeva, i njegovih farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata i N-oksida:
4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester.
66. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je on odabran između slijedećih spojeva, i njegovih farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata i N-oksida:
(4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-tiofen-3-ilmetil-amin;
4-{6-[2-fluor-4-(5-metoksi-piridin-3-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina
izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-piridin-4-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(3-fluor-bifenil-4-iloksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-piridin-3-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-pirimidin-5-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(2-fluor-4-tiofen-3-il-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
4-[6-(4-etinil-2-fluor-fenoksi)-5-metil-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester;
(R)-4-{6-[2-fluor-4-(2-okso-oksazolidin-4-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester; i
(S)-4-{6-[2-fluor-4-(2-okso-oksazolidin-4-il)-fenoksi]-5-metil-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karboksilna kiselina izopropil ester.
67. Farmaceutski sastav, naznačen time, da on sadrži najmanje jedan spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
68. Postupak za proizvodnju farmaceutski sastava, naznačen time, da on obuhvaća miješanje najmanje jednog spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
69. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačen time, da se on koristi u postupku liječenja ljudskog ili životinjskog tijela terapijom.
70. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačen time, da se on koristi u postupku profilakse ili liječenja pojedinca od poremećaja povezanog s metabolizmom.
71. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačen time, da se on koristi u postupku profilakse ili liječenja tipa I dijabetesa, tipa II dijabetesa, nedovoljne tolerancije glukoze, inzulinske rezistencije, hiperglikemije, hiper-lipidemije, hipertrigliceridemije, hiperkolesterolemije, dislipidemije ili sindroma X.
72. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačen time, da se on koristi u postupku profilakse ili liječenja tipa II dijabetesa.
73. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačen time, da se on koristi u postupku smanjenja unosa hrane pojedinca.
74. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačen time, da se on koristi u postupku izazivanja osjećaja sitosti kod pojedinca.
75. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačen time, da se on koristi u postupku kontrole ili smanjenja prirasta težine pojedinca.
76. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje pojedinca od poremećaja povezanog s metabolizmom.
77. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka liječenje tipa I dijabetesa, tipa II dijabetesa, nedovoljne tolerancije glukoze, inzulinske rezistancije, hiperglikemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperkolesterolemije, dislipidemije ili sindroma X.
78. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje tipa II dijabetesa.
79. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za smanjenje unosa hrane pojedinca.
80. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za izazivanje osjećaja sitosti kod pojedinca.
81. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 66, naznačena time, da se on koritsti za proizvodnju lijeka za suzbijanje ili smanjenje prirasta težine pojedinca.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48672803P | 2003-07-11 | 2003-07-11 | |
US48737003P | 2003-07-14 | 2003-07-14 | |
PCT/US2004/022327 WO2005007647A1 (en) | 2003-07-11 | 2004-07-09 | Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20080087T3 HRP20080087T3 (hr) | 2008-03-31 |
HRP20080087T5 true HRP20080087T5 (hr) | 2010-05-31 |
Family
ID=34083391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20080087T HRP20080087T5 (hr) | 2003-07-11 | 2008-02-28 | Trisupstituirani arilni i heteroarilni derivati kao modulatori metabolizma i profilaksa i liječenje poremećaja koji su s tim povezani |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7470699B2 (hr) |
EP (2) | EP1644357B9 (hr) |
JP (2) | JP4777244B2 (hr) |
KR (1) | KR20060034289A (hr) |
AR (1) | AR045047A1 (hr) |
AT (1) | ATE380809T1 (hr) |
AU (2) | AU2004257261C1 (hr) |
BR (1) | BRPI0412488A (hr) |
CA (1) | CA2532152C (hr) |
CR (1) | CR8122A (hr) |
CY (1) | CY1107282T1 (hr) |
DE (1) | DE602004010666T2 (hr) |
DK (1) | DK1644357T3 (hr) |
EA (1) | EA010690B1 (hr) |
EC (1) | ECSP066279A (hr) |
ES (1) | ES2298820T3 (hr) |
HK (1) | HK1083100A1 (hr) |
HR (1) | HRP20080087T5 (hr) |
IL (1) | IL172567A (hr) |
IS (1) | IS2572B (hr) |
MA (1) | MA27909A1 (hr) |
ME (1) | ME00572A (hr) |
MX (1) | MXPA06000444A (hr) |
MY (1) | MY141116A (hr) |
NO (1) | NO20060636L (hr) |
NZ (2) | NZ544140A (hr) |
PE (1) | PE20051125A1 (hr) |
PL (1) | PL1644357T3 (hr) |
PT (1) | PT1644357E (hr) |
RS (1) | RS20060012A (hr) |
SI (1) | SI1644357T1 (hr) |
TN (1) | TNSN06004A1 (hr) |
TW (2) | TW200524899A (hr) |
WO (1) | WO2005007647A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200600009B (hr) |
Families Citing this family (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JP2006516572A (ja) | 2003-01-14 | 2006-07-06 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝モジュレーターとしての1,2,3−トリ置換アリール誘導体および1,2,3−トリ置換ヘテロアリール誘導体ならびにこれらの誘導体に関連する糖尿病および高血糖のような障害の予防および処置 |
AR045047A1 (es) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
EA011671B1 (ru) * | 2004-06-04 | 2009-04-28 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств |
DE102004042607A1 (de) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
KR20070091038A (ko) * | 2004-12-24 | 2007-09-06 | 프로시디온 리미티드 | G-단백질 결합 수용체(gpr116) 효능제 및 비만 및당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도 |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
DOP2006000010A (es) * | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
UA92746C2 (en) | 2005-05-09 | 2010-12-10 | Акилайон Фармасьютикалз, Инк. | Thiazole compounds and methods of use |
US20100063081A1 (en) * | 2005-06-30 | 2010-03-11 | Stuart Edward Bradly | CPCR Agonists |
AU2006264651A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2009508861A (ja) * | 2005-09-16 | 2009-03-05 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝の調節因子および代謝に関連する障害の処置 |
JP4854253B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2012-01-18 | 国立大学法人佐賀大学 | 脂質代謝改善用組成物 |
CN101384568B (zh) | 2006-02-15 | 2012-12-12 | 雅培制药有限公司 | 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 |
CN101484433A (zh) | 2006-02-15 | 2009-07-15 | 艾博特公司 | 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 |
ES2649564T3 (es) | 2006-03-31 | 2018-01-12 | Novartis Ag | Inhibidores de DGAT |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
EA201101475A1 (ru) * | 2006-04-11 | 2012-07-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Способы применения рецептора gpr119 для идентификации соединений, которые можно использовать для увеличения костной массы субъекта |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
TW200811147A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
TW200811140A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
DE102006042143A1 (de) | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DK2076508T3 (da) | 2006-10-18 | 2011-02-21 | Pfizer Prod Inc | Biaryl-ether-urinstof-forbindelser |
DE102006056740A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
WO2008076243A2 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Merck & Co., Inc. | Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
ES2355437T3 (es) * | 2007-04-24 | 2011-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para un intermediario de inhibidores de proteasa del vhc. |
JP2010526146A (ja) | 2007-05-04 | 2010-07-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | [6,5]−二環式gpr119gタンパク質結合受容体アゴニスト |
EP2144902B1 (en) | 2007-05-04 | 2012-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | [6,6]and [6,7]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
BRPI0811939A2 (pt) | 2007-05-22 | 2014-11-25 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Tiazóis substituídos por heteroarila |
ES2371515T3 (es) | 2007-07-17 | 2012-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Agonistas del receptor grp119 acoplado a proteína g. piridona. |
DE102007035367A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
JP5465177B2 (ja) | 2007-09-20 | 2014-04-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性のモジュレーターとしての化合物および組成物 |
AR066169A1 (es) | 2007-09-28 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat |
US8232287B2 (en) * | 2007-10-16 | 2012-07-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrimidyl indoline compound |
JP2011500727A (ja) | 2007-10-22 | 2011-01-06 | シェーリング コーポレイション | Gpr119の活性のモジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびその使用 |
DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102008013587A1 (de) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
US20110263557A1 (en) * | 2008-04-07 | 2011-10-27 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
EP2297129B1 (en) | 2008-04-14 | 2013-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
JP2011520997A (ja) | 2008-05-29 | 2011-07-21 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 2−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用 |
US8106209B2 (en) | 2008-06-06 | 2012-01-31 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity |
TW201006821A (en) | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
US8536176B2 (en) | 2008-08-01 | 2013-09-17 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | GPR119 agonist |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
AU2009290911A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
WO2010048149A2 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
US20100113479A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Anusuya Choudhury | Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists |
WO2010059385A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidne derivatives useful as gdir agonists |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
US8410122B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
CA2745037C (en) | 2008-12-23 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
WO2010075269A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Pyrimidine derivatives as gpcr modttlators for use in the treatment of obesity and diabetes |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
DE102009006602A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
WO2010095663A1 (ja) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
EP2414348B1 (en) | 2009-04-03 | 2013-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders |
AR076024A1 (es) | 2009-04-03 | 2011-05-11 | Schering Corp | Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos |
TW201039827A (en) * | 2009-04-15 | 2010-11-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Indoline compound |
SG175995A1 (en) * | 2009-06-05 | 2011-12-29 | Pfizer | L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators |
MX2011013507A (es) | 2009-06-18 | 2012-03-29 | Cadila Healthcare Ltd | Nuevos agonistas del gpr 119. |
WO2010149685A1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto |
MX2011013648A (es) | 2009-06-24 | 2012-03-06 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos relacionados con ellos. |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
WO2011019538A1 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US20120245344A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-09-27 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Gpr119 agonist |
MX364651B (es) | 2009-11-27 | 2019-05-03 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star | Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente. |
EP2528894A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-12-05 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
EP2532656A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-12-12 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Gpr119 agonist |
JP2013522279A (ja) | 2010-03-18 | 2013-06-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連状態の治療で用いるgpr119作動薬とddp−iv阻害薬リナグリプチンの組合せ |
CA2795513A1 (en) * | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
JP2013523822A (ja) | 2010-04-08 | 2013-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Gpr119修飾因子としてのピリミジニルピペリジニルオキシピリジノ類似体 |
US20130109698A1 (en) * | 2010-05-03 | 2013-05-02 | Simon Cocklin | Small Molecule Inhibitors of Functions of the HIV-1 Matrix Protein |
KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
EA201270778A1 (ru) | 2010-05-06 | 2013-04-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Бициклические гетероарильные аналоги в качестве модуляторов рецептора gpr119 |
EP2566862B1 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
MX2012014247A (es) | 2010-06-24 | 2013-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia para la diabetes. |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
WO2012025811A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Lupin Limited | Indolylpyrimidines as modulators of gpr119 |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
WO2012069917A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Lupin Limited | Bicyclic gpr119 modulators |
JP2014094886A (ja) * | 2011-02-28 | 2014-05-22 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Gpr119作動薬 |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
CA2836487A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel compounds as modulators of gpr-119 |
EA030121B1 (ru) | 2011-07-15 | 2018-06-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях |
WO2013031694A1 (ja) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | 富山化学工業株式会社 | アミン化合物またはその塩 |
WO2013055910A1 (en) * | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
ES2649410T3 (es) | 2011-12-21 | 2018-01-11 | Novira Therapeutics Inc. | Agentes antivirales para la hepatitis B |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び/又はネフローゼ症候群の治療に用いるdpp−4阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
EP2850073B1 (en) | 2012-05-16 | 2017-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
KR101705390B1 (ko) * | 2012-06-25 | 2017-02-09 | 강원대학교산학협력단 | 이중환 구조를 갖는 신규한 gpcr 효능제 |
TW201920090A (zh) | 2012-08-28 | 2019-06-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 胺磺醯基-芳醯胺類及其做為治療b型肝炎之醫藥劑的用途 |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
CA2899706C (en) | 2013-02-28 | 2021-10-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2014161888A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Janssen R&D Ireland | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
RS57999B1 (sr) | 2013-05-17 | 2019-01-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivati sulfamoiltiofenamida i njihova primena kao lekovi za tretman hepatitisa b |
AU2014294997B2 (en) | 2013-07-25 | 2018-03-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
KR102290189B1 (ko) | 2013-10-23 | 2021-08-17 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 카르복스아미드 유도체 및 b형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
MX2016009449A (es) | 2014-02-05 | 2016-10-13 | Novira Therapeutics Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb). |
KR20160110419A (ko) | 2014-02-06 | 2016-09-21 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 | 술파모일피롤아미드 유도체 및 b형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 |
WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
KR101651505B1 (ko) | 2014-05-02 | 2016-08-29 | 현대약품 주식회사 | 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP3242666A1 (en) | 2015-01-06 | 2017-11-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
EP3271019A1 (en) | 2015-03-19 | 2018-01-24 | Novira Therapeutics Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
CN108349891B (zh) | 2015-06-22 | 2022-04-05 | 艾尼纳制药公司 | 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐 |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
JP6845231B2 (ja) | 2015-09-29 | 2021-03-17 | ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | B型肝炎抗ウイルス薬の結晶形態 |
EP3352750A4 (en) | 2015-11-04 | 2018-08-01 | Hyundai Pharm Co., Ltd. | Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient |
CA3021068A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Novira Therapeutics, Inc. | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
EP4233840A3 (en) | 2016-06-10 | 2023-10-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
WO2018207950A1 (ja) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | 横山 茂之 | クラスa gpcr結合性化合物改変体 |
MA49456A (fr) | 2017-06-19 | 2020-04-29 | Arena Pharm Inc | Composés et procédés pour le traitement de nafld et de nash |
BR112020018601A2 (pt) | 2018-03-14 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Regime de dosagem de modulador de montagem de capsídeo |
TW202045499A (zh) | 2019-02-22 | 2020-12-16 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 用於治療hbv感染或hbv誘發疾病之醯胺衍生物 |
CN113795486A (zh) | 2019-05-06 | 2021-12-14 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物 |
Family Cites Families (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH389134A (de) | 1960-03-15 | 1965-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe |
CH478816A (de) | 1965-10-22 | 1969-09-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen |
CH480410A (de) | 1967-01-09 | 1969-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen |
CA961052A (en) | 1967-01-12 | 1975-01-14 | Max Schellenbaum | N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them |
FR1593586A (hr) | 1967-10-17 | 1970-06-01 | ||
US3608087A (en) | 1968-06-21 | 1971-09-21 | Merck & Co Inc | Feed compositions |
US3887329A (en) | 1969-05-05 | 1975-06-03 | Ciba Geigy Ag | Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions |
BE756953A (fr) | 1969-10-02 | 1971-04-01 | Merck & Co Inc | Potentialisation d'antibiotiques |
US3686238A (en) | 1970-01-19 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids |
US3852434A (en) | 1970-09-11 | 1974-12-03 | Merck & Co Inc | Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof |
US3690834A (en) | 1971-01-11 | 1972-09-12 | Syva Co | Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement |
US3966744A (en) | 1971-01-11 | 1976-06-29 | Syva Company | Spin labeled compounds |
DE2106585A1 (de) | 1971-02-11 | 1972-08-24 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe |
CH558137A (de) | 1971-05-17 | 1975-01-31 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums. |
CH560197A5 (en) | 1971-05-17 | 1975-03-27 | Ciba Geigy Ag | 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides |
US3966764A (en) | 1972-07-10 | 1976-06-29 | Syva Company | Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs |
US3849420A (en) | 1972-10-20 | 1974-11-19 | Dow Chemical Co | Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines |
CH574206A5 (hr) | 1972-11-16 | 1976-04-15 | Ciba Geigy Ag | |
DE2340569C2 (de) | 1973-08-10 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azofarbstoffe |
AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
DE2341925A1 (de) | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CH584739A5 (hr) | 1973-12-21 | 1977-02-15 | Ciba Geigy Ag | |
US4101541A (en) | 1973-12-21 | 1978-07-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs |
FR2258841B1 (hr) | 1974-01-29 | 1977-11-04 | Ugine Kuhlmann | |
AT327605B (de) | 1974-05-06 | 1976-02-10 | Ciba Geigy Ag | Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums |
AU492126B2 (en) | 1974-05-14 | 1975-11-20 | Ciba-Geigy Ag | Nitropyrimidine derivatives |
FR2306697A1 (fr) | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
DE2731264A1 (de) | 1977-07-11 | 1979-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
JPS6038696B2 (ja) | 1977-12-09 | 1985-09-02 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
US4242507A (en) | 1978-02-23 | 1980-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonic acid esters |
DE2831580C2 (de) | 1978-07-18 | 1980-09-18 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin |
DE2831850A1 (de) | 1978-07-20 | 1980-02-07 | Basf Ag | N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
DE2906603A1 (de) | 1979-02-21 | 1980-09-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
DOP1981004033A (es) | 1980-12-23 | 1990-12-29 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas. |
DE3334455A1 (de) | 1983-03-04 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Guanidin - derivate |
ZA848275B (en) | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
JPS6157587A (ja) | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Shionogi & Co Ltd | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 |
PH22302A (en) | 1985-02-11 | 1988-07-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperidine compounds |
ES8801896A1 (es) | 1985-03-01 | 1988-03-01 | Duphar Int Res | Procedimiento para preparar derivados de urea |
DE3601196A1 (de) | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Merck Patent Gmbh | 1,4-dihydropyridine |
CA1340284C (en) | 1987-03-19 | 1998-12-22 | Zeneca Inc. | Herbicidal substituted cyclic diones |
DE68926687T2 (de) | 1988-01-11 | 1997-03-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verfahren zur Erzeugung von extrem hochkontrastreichen negativen Bildern |
NZ238863A (en) | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
EP0567643A4 (en) * | 1991-01-16 | 1995-07-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND. |
CA2070978A1 (en) | 1991-06-11 | 1992-12-12 | William J. Greenlee | Cyclic renin inhibitors |
JPH0533359A (ja) | 1991-08-02 | 1993-02-09 | Kubota Corp | 全旋回型の小型バツクホウ |
EP0556889A1 (en) | 1992-02-18 | 1993-08-25 | Duphar International Research B.V | Method of preparing aryl(homo)piperazines |
TW237456B (hr) | 1992-04-09 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
JPH05333599A (ja) | 1992-05-29 | 1993-12-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イエロー色系カラートナー用色素及び組成物 |
FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
NZ314207A (en) | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
DE4241632A1 (de) | 1992-12-10 | 1994-06-16 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW370529B (en) | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
JPH0753546A (ja) | 1993-08-09 | 1995-02-28 | Kuraray Co Ltd | ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途 |
GB9400889D0 (en) | 1994-01-18 | 1994-03-16 | Sandoz Ltd | Novel compounds |
TW574214B (en) | 1994-06-08 | 2004-02-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
WO1996007641A1 (fr) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derive heterocyclique et medicament |
TW349091B (en) | 1994-11-29 | 1999-01-01 | Dainippon Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
DK0813525T3 (da) | 1995-03-10 | 2004-02-16 | Berlex Lab | Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter |
US5691364A (en) | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
IL117659A (en) | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1996033994A1 (fr) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide |
WO1996036613A1 (fr) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides |
US6956047B1 (en) | 1995-06-06 | 2005-10-18 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
CA2227949A1 (en) | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Lonza Ag | Method of producing dihydroxypyrimidine derivatives |
ATE239694T1 (de) | 1995-10-26 | 2003-05-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Phenylethanolamin-verbindungen und ihre anwendung als beta3 agonisten, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte ihrer herstellung |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
USH2007H1 (en) | 1996-01-19 | 2001-12-04 | Fmc Corporation | Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines |
DE19602095A1 (de) | 1996-01-22 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Halogenpyrimidine |
HUP9900575A3 (en) | 1996-02-07 | 2001-11-28 | Neurocrine Biosciences Inc San | Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists |
US5948786A (en) * | 1996-04-12 | 1999-09-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Piperidinylpyrimidine derivatives |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
US6008234A (en) | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
IL123232A0 (en) | 1997-02-11 | 1999-11-30 | Lilly Co Eli | Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration |
JPH11193277A (ja) | 1997-05-14 | 1999-07-21 | Nippon Soda Co Ltd | ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤 |
DE19737723A1 (de) | 1997-08-14 | 1999-02-18 | Bayer Ag | Methoximinomethyloxadiazine |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
JP2000038350A (ja) | 1998-05-18 | 2000-02-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 糖尿病治療薬 |
US6239126B1 (en) | 1998-12-17 | 2001-05-29 | American Home Products Corporation | Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives |
EP1040831A3 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
US6414002B1 (en) | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
JP2001089452A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Sankyo Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
US6887870B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
DE19962936A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten |
JP2003520272A (ja) * | 2000-01-18 | 2003-07-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト |
EP1287133B1 (en) | 2000-05-18 | 2006-12-13 | Bayer HealthCare AG | Regulation of human dopamine-like g protein-coupled receptor |
NZ523445A (en) * | 2000-06-29 | 2004-10-29 | Abbott Lab | Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
US7276249B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
CA2429426A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isoxazole derivatives |
US20020137755A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-09-26 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
AU3113902A (en) * | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
ATE448210T1 (de) * | 2001-06-01 | 2009-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrimidin, triazin und pyrazinderivate als glutamatrezeptoren |
PE20030008A1 (es) * | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
EP1406875B1 (en) * | 2001-06-26 | 2013-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
EP1499598A1 (en) * | 2002-04-18 | 2005-01-26 | Ucb, S.A. | Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions |
GB0214254D0 (en) * | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
SE0201976D0 (sv) * | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EA010380B1 (ru) | 2002-08-08 | 2008-08-29 | Амген Инк. | Лиганды ванилоидных рецепторов |
DE10237722A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
AU2003285007A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-06-07 | Merck & Co., Inc. | Kinase inhibitors |
JP2006516572A (ja) * | 2003-01-14 | 2006-07-06 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝モジュレーターとしての1,2,3−トリ置換アリール誘導体および1,2,3−トリ置換ヘテロアリール誘導体ならびにこれらの誘導体に関連する糖尿病および高血糖のような障害の予防および処置 |
BRPI0407620A (pt) * | 2003-02-24 | 2006-02-21 | Arena Pharm Inc | derivados de arila e heteroarila substituìdos como moduladores do metabolismo da glicose e a profilaxia e tratamento de seus distúrbios |
JP2004269469A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
JP2004269468A (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体又はその塩 |
ES2351624T3 (es) | 2003-05-06 | 2011-02-08 | Ústav Experimentálni Botaniky Av Cr, V.V.I. (Institute Of Experimental Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Pro) | Pirazolo[4,3-d]pirimidinas, procedimiento para su preparación y uso. |
US7083933B1 (en) | 2003-05-09 | 2006-08-01 | Prosidion Limited | Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity |
SE0301368D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AR045047A1 (es) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
JP4920410B2 (ja) * | 2003-07-14 | 2012-04-18 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療 |
WO2005023762A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Abbott Laboratories | Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv) |
EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
GB0324236D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
PE20050444A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-09 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa |
KR20070054762A (ko) | 2003-11-12 | 2007-05-29 | 페노믹스 코포레이션 | 헤테로시클릭 보론산 화합물 |
WO2005058849A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them |
DE10360835A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2005072530A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
WO2005075426A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
ES2396135T3 (es) * | 2004-06-10 | 2013-02-19 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas |
JP4958787B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体 |
EP1796669B1 (en) * | 2004-10-01 | 2010-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JP5785354B2 (ja) | 2004-11-03 | 2015-09-30 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | インスリン関連障害の処置のためのgpr41およびその調節因子 |
DOP2006000010A (es) * | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
DOP2006000008A (es) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
AU2006206246A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Neurogen Corporation | Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues |
MX2007016066A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-10 | Irm Llc | Derivados de bencimidazol sustituidos por pirimidina como inhibidores de cinasa de proteina. |
US7326715B2 (en) * | 2005-09-23 | 2008-02-05 | N.V. Organon | 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
TW200745055A (en) | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Organon Nv | 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
JPWO2007063868A1 (ja) * | 2005-11-29 | 2009-05-07 | 東レ株式会社 | アリールメチレンウレア誘導体及びその用途 |
NZ568946A (en) | 2005-12-29 | 2010-07-30 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
US7863446B2 (en) * | 2006-01-19 | 2011-01-04 | Orchid Research Laboratories Limited | Heterocycles |
BRPI0621226A2 (pt) * | 2006-01-19 | 2012-07-10 | Orchid Reseach Lab Ltd | compostos heterociclos |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
TW200811140A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
EP2066645A2 (en) * | 2006-09-12 | 2009-06-10 | UCB Pharma S.A. | 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions |
DE102006050516A1 (de) * | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
US8093246B2 (en) * | 2006-12-14 | 2012-01-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer |
WO2008076243A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Merck & Co., Inc. | Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US7638541B2 (en) * | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
WO2008098143A2 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Trius Therapeutics | Antimicrobial compounds and methods of use |
CA2682195A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2008131103A2 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors |
JP2010531888A (ja) * | 2007-06-26 | 2010-09-30 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セロトニン媒介性の疾患及び障害を治療する方法 |
MX2009013982A (es) * | 2007-06-26 | 2010-04-09 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Composiciones que comprenden inhibidores de triptofano hidroxilasa. |
-
2004
- 2004-07-08 AR ARP040102444A patent/AR045047A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-09 TW TW093120540A patent/TW200524899A/zh unknown
- 2004-07-09 BR BRPI0412488-0A patent/BRPI0412488A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 EP EP04778037A patent/EP1644357B9/en active Active
- 2004-07-09 MX MXPA06000444A patent/MXPA06000444A/es active IP Right Grant
- 2004-07-09 TW TW097121239A patent/TW200838861A/zh unknown
- 2004-07-09 ME MEP-862/08A patent/ME00572A/xx unknown
- 2004-07-09 NZ NZ544140A patent/NZ544140A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 WO PCT/US2004/022327 patent/WO2005007647A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-09 EP EP07023527A patent/EP1923390A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-09 ES ES04778037T patent/ES2298820T3/es active Active
- 2004-07-09 KR KR1020067000662A patent/KR20060034289A/ko active IP Right Grant
- 2004-07-09 PL PL04778037T patent/PL1644357T3/pl unknown
- 2004-07-09 NZ NZ578505A patent/NZ578505A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 AU AU2004257261A patent/AU2004257261C1/en not_active Ceased
- 2004-07-09 MY MYPI20042770A patent/MY141116A/en unknown
- 2004-07-09 DK DK04778037T patent/DK1644357T3/da active
- 2004-07-09 JP JP2006518970A patent/JP4777244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-09 US US10/888,747 patent/US7470699B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-09 CA CA2532152A patent/CA2532152C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-09 PT PT04778037T patent/PT1644357E/pt unknown
- 2004-07-09 EA EA200600235A patent/EA010690B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 DE DE602004010666T patent/DE602004010666T2/de active Active
- 2004-07-09 SI SI200430627T patent/SI1644357T1/sl unknown
- 2004-07-09 RS YUP-2006/0012A patent/RS20060012A/sr unknown
- 2004-07-09 AT AT04778037T patent/ATE380809T1/de active
-
2005
- 2005-01-07 PE PE2005000046A patent/PE20051125A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-07 CR CR8122A patent/CR8122A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-13 IL IL172567A patent/IL172567A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-03 ZA ZA2006/00009A patent/ZA200600009B/en unknown
- 2006-01-09 TN TNP2006000004A patent/TNSN06004A1/en unknown
- 2006-01-10 MA MA28722A patent/MA27909A1/fr unknown
- 2006-01-11 EC EC2006006279A patent/ECSP066279A/es unknown
- 2006-02-09 NO NO20060636A patent/NO20060636L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-02-09 IS IS8290A patent/IS2572B/is unknown
- 2006-05-08 HK HK06105355A patent/HK1083100A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-21 US US11/602,775 patent/US7838525B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-15 CY CY20081100187T patent/CY1107282T1/el unknown
- 2008-02-28 HR HR20080087T patent/HRP20080087T5/hr unknown
-
2010
- 2010-02-01 AU AU2010200364A patent/AU2010200364A1/en not_active Withdrawn
- 2010-10-13 US US12/903,976 patent/US8546429B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-02 JP JP2011103319A patent/JP2011148836A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20080087T5 (hr) | Trisupstituirani arilni i heteroarilni derivati kao modulatori metabolizma i profilaksa i liječenje poremećaja koji su s tim povezani | |
ES2320359T3 (es) | Moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. | |
ES2299167T3 (es) | Derivados de piridinil y pirimidil sustituidos como moduladores del metabolismo y del tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. | |
KR20070021233A (ko) | 대사 조절제로서의 치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및이와 관련된 장애의 예방 및 치료 |