TW200838861A - Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto - Google Patents

Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto Download PDF

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Young-Jun Shin
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Description

200838861 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於特定三取代芳基及雜芳基的葡萄糖代謝作 用的調節物。因此，本發明的化合物適用於代謝失調及其 併發症的預防及治療，例如糖尿病及肥胖。 【先前技術】 世界上超過十億的人口承受糖尿病這嚴重的疾病所苦。 在美國，有超過1千2百萬的糖尿病患者，且每年有 600,000的人數被診斷出有糖尿病。 糖屎病是一群葡萄糖含量之體内平衡失常而出現高血糖 特徵的診斷名詞。糖尿病分為許多類型，但是最常見的兩 種類型為第一型（亦指為胰島素依賴性糖尿病或及 第一型（亦指為非胰島素依賴性糖尿病或nIDE>m)。 然而，不同種類之糖尿病的病因推究並不相同，每個糖 尿病的患者具有兩個共通點：肝臟過度製造葡萄糖以及少 量或無法將血液中的葡萄糖移入該細胞中，作為該身體的 基礎能量來源。 沒有糖尿病的人仰賴胰島素（係胰臟產生的贺爾蒙）將葡 萄=灰液中轉移到體内的細胞。然而，具有糖尿病的人 不是沒有辦法產生胰島素，就是沒有辦法有效地運用自身 所產生的胰島素；因此，他們沒有辦法將葡萄糖運送到細 胞中。葡萄糖在血液中累積產生一種狀況稱為高也糖症， 且時間一久，會造成嚴重的健康疾病。 糖尿病為一種相關代謝、血管及引起神經病變的病症， 131793.doc 200838861 一般以高血糖症為特徵，包括碳水化合物、脂肪及蛋白質 代謝作用變質而導致胰島素分泌缺乏或顯著地減少及/或 無效的胰島素之作用。該血管病症包括血管的異常而導致 心血管、視網膜及腎臟的併發症。周圍神經及自主神經系 統的異常亦為該糖尿病的部分症狀。 占糖尿病患者中5%到10%之IDDM的患者不會產生胰島 素，因此必須注射胰島素來維持其血液中葡萄糖的正常含 量。IDDM之特徵為由胰臟中製造胰島素之/5細胞被破 ❿ 壞，而導致内因性胰島素產量低或無法測定其含量，可藉 此特徵清楚區別IDDM及NIDDM。IDDM'曾被稱為幼年發 病型糖尿病，但不分老少皆易受其衝擊。 將近有90%到95%的糖尿病患者為第二型糖尿病（或 NIDDM)。NIDDM患者可以產生胰島素，但是其身體内的 細胞具有胰島素抗性，該細胞無法適當地回應該賀爾蒙， 因此葡萄糖累積在其血液中。NIDDM之特徵即為内因性胰 島素製造及胰島素需求之間的不對等關係所導致之血中葡 萄糖含量提高。相較於IDDM，在NIDDM中通常會有部分 内因性胰島素產生；許多NIDDM患者，具有標準或甚至提 高的血中胰島素含量，而其他NIDDM患者之胰島素製造則 不足（Rotwein，R等人 Uugl· JL MW. 308, 65-71 (1983))。 大部分的患者在30歲或更年長時診斷出具有NIDDM，且一 半以上的新案例在55歲及更年長的時候。比較亞洲人與白 人，NIDDM好發於本土美國人、非裔-美國人、南美洲人 及拉丁美洲人。另外，該發病可能在不知不覺間惡化或甚 131793.doc 200838861 至在臨床判斷上不明顯，使醫生不易診斷。 NIDDM之主致病的病因仍然難以捉摸。許多人暗示該 周圍組織的主要胰島素抗性為該最初的原因，遺傳學上的 流行病學研究支持此論點。同樣地亦有人認為胰島素分泌 ， 異常為NIDDM中的主要癥結。這兩個現象可能影響發病過 程（Rimoin，D. L.等人’’Emery及Rimoin的的論點及遺傳醫學 實行(Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics)，，，第三版 1 : 1401-1402 (1996 年））。 ® 許多患有NIDDM的人，其生活模式長期久坐且通常極 胖；他們的體重通常比依據他們身高所測定出的建議體重 高出約20%。再者，肥胖會出現高胰島素血症及胰島素抗 性的特徵（此點與NIDDM共通）高血壓及動脈硬化的徵狀。 在工業化社會中，肥胖及糖尿病為最常見的人類健康問 題。在工業化國家中，三分之一的人口中至少有20%體重 過重。在美國1970末期的肥胖人口數增加25%，到1990年 初增加到33%。肥胖為該NIDDM最重要的危險因子之一。 肥胖之定義各異，單一般而言，超過依據自身身高所建議 體重至少20%時，將視為肥胖。超過標準體重3 0%時，罹 患NIDDM的風險為一般人的三倍，且四分之三NIDDM的 患者為體重過重者。 肥胖，為卡洛里攝取及能量支出間不平衡的結果，在實 驗中的動物及人體上發現與胰島素抗性及糖尿病具有高度 相關性。然而’涉及肥胖-糖尿病症狀之分子機制並不明 確。肥胖的早期發展過程，透過增加胰島素的分泌，平衡 131793.doc 200838861 胰島素抗性，同時保護病人免於高血糖症的危害（Le Stunff等人糖尿病43,696-702 (1989))。然而，經過數十年 之後，約20%肥胖人口中，/3細胞機能惡化及發展出非胰 島素依賴型糖尿病（Pederson，P. Rev. 5,505_ 509 (1989))及（Brancati，F.L·，等人·，Arch Intern. Med· 159,957-963 (1999))。由於肥胖普遍出現在現代社會中， 因此已成為導致該NIDDM的主要危險因素（Hill，J· 〇等人 Science280，1371-1374 (1998))。然而，導致部分患者患病 容易因脂肪堆積而所造成胰島素分泌改變的因素仍然無得 而知。 不論被分類為過重或肥胖，一般依照該身體質量指數 (BMI)為基礎’其計算的方式為，將該體重（kg)除以身高 的平方（m2)。因此，該BMI的單位為kg/ m2且在每十年的 生命中可以計算該BMI範圍與最小死亡率的關係。超重在 該BMI標準中，界定為25-30 kg/m2的範圍，而肥胖在該 BMI標準中，界定在大於30 kg/m2的範圍（見下表）。在此界 定中有許多問題，其中沒有將身體質量的比例，即肌肉與 脂肪（脂肪組織）的關係，納入考量。為了考量此因素，亦 可依據體脂含量分別界定，在男生方面超過基本體脂肪含 量的25%，在女生方面超過基本體脂肪含量的3〇%。 身體質量指數（BMI)的重量分類 BMI 分類 <18.5 未達標準重量 18.5-24.9 標準 ' 25.0-29.9 超重 131793.doc 200838861 30.0-34.9 肥胖(第一類） 35.0-39.9 肥胖(第二類）~ >40 極胖(第三類） 隨著該身體質量指數的增加，使的與其他風險因子無關 之多種因素造成之死亡風險提高。伴隨肥胖最常見的疾病 為心血官疾病（尤其是高血壓）、糖尿病（肥胖加速糖尿病的 發展）' 膽囊疾病（尤其癌症）及生殖方面的疾病。甚至在研 究結果中顯示，在體重上適度的縮減，可以明確的降低發 展成冠心病的風險。 在市場上所販售的化合物，作為抗肥胖劑包括 Orlistat(XenicalTM)及 Sibutramine。〇rlistat( 一種脂肪酵素 的抑制劑）直接抑制脂肪的吸收，但易於產生令人不舒服 (儘官相當無害）的副作用，例如腹瀉。Sibutramine(一種混 合5-HI7正腎上腺素再吸收抑制劑）在部分病患身上可能提 高血壓及心跳。血清素的釋放/再吸收抑制劑氟苯丙胺 (Ponchmin™)及右旋氟苯丙胺（ReduxTM)據報導可以長期（超 過6個月）減少食物攝取及體重，超過一段長期的時間。然 而，兩者產品在經過相關的使用後，因初步證實會導致心 臟瓣膜異常之報告後被撤回。因此，需要發展一種較安全 的抗肥胖劑。 肥胖也會顯著增加發展心血管疾病的風險。由肥胖所引 起的不健全冠狀動脈機能、動脈粥樣化疾病及不健全的心 臟機能，為心血管疾病併發症的前兆。預估假使全體人口 具有一理想體重，將可降低25%冠狀動脈機能不全的風險 及減少35%心臟機能不全與腦血管意外的風險。小於5〇歲 131793.doc -10- 200838861 超重3㈣的人之冠狀動脈疾病發病率為雙倍。該糖尿病的 患者面對減少3G%壽命的事實。超過45歲錢，患有糖尿 病的人比沒有罹患糖尿病得到明顯的心臟疾的機會高出 三倍’且多達五倍之多的機會可能得到中風。此發二強調 NIDDM之危險因子及冠心臟疾病的相互關係以預防肥胖為 刖提’避免發生這些狀況之整體措施的潛在價值，心巧， L J·，et 310,560»564 (1995))。 糖尿病亦與腎臟疾病、眼睛疾病及神經系統問題的發展 有關連。腎臟疾病亦稱為腎病，起於該腎臟的"過濾機制，· 才貝^日守’之後蛋白質過量滲漏至尿液，最終該腎臟將失去 作用。糖尿病也是一個造成眼後視網膜損傷的主要原因， 同時增加白内障及青光眼的風險。最後，糖尿病與神經損 知有關，尤其是腿部及足部，其阻礙感受疼痛的能力而導 致嚴重的感染問題。總歸上述，糖尿病的併發症為全國主 要死亡的原因之一。 【發明内容】 本發明有關於會與該GPCR(本文中稱為RUp3)連結並調 節其/舌性之化合物，及其應用。運用於此的該Rup3包括 國際基因文庫（GeneBank)序列編號xm—066873及AY288416 中發現的人類序列，及其天然對偶變異株、哺乳動物同源 類似物及重級突變株。用於篩檢及測試本發明化合物之較 佳人類RXJP3為序列編號第一號的核苷酸序列以及相應的 胺基酸序列編號第二號的序列。 本發明一方面包括三取代芳基及雜芳基衍生物，如顯示 131793.doc -11 - 200838861 在式（i)
或其製藥上可接受的鹽類、水合物或其溶劑化物或n_氧化 物； 其中
A及B各自為獨立之Ci·3伸烷基，可任意地以丨到*個取代 基取代，取代基係從下列組成之群中選出·· 烧基、[I * 烧氧基、羧基、氰基、C1-3_烷基及_素； D為 0、s、s(o)、s(o)2、cr2r3 或 n-r2 ; E 為 N、C 或 CR4 ; 二^當E為N、CR4時為一單鍵，或當e為C時為一雙鍵； v〗從該群中選取’包括c】伸烧基、伸乙炔基、及c ϊ 2雜 伸烷基，其可視需要經1到4個取代基取代，取代基係從下 列組成之群中選出：Gw烷基、Cw烷氧基、羧基、氰基、 Cl-3鹵烧基及鹵素；或乂！為一鍵結； V 2為一 c 3 _6壞伸烧基或c 1 - 3伸院基’其中每一個可視需 要經1到4個取代基取代，取代基係從下列組成之群中選 出：Cl ·3烧基、Cl-4烧氧基、羧基、乳基、Ci-3鹵燒基及鹵 素，或V 2為"^鍵結； W為NR5、Ο、S、S(O)或S(0)2 ·，或貿不存在； Q為 NR6、Ο、S、S(O)或 S(0)2 ·， X為N或CR7 ; 131793.doc -12 - 200838861 Y為N或CR8 ;
z係從下列組成之群中選出：Cl_5醯基、c3_5醯氧基、C2_6 烯基、Ci_4烧氧基、c1-8烷基、Cw烷基羧醯胺、C2-6炔 基、C!·4烧基硫代羧醯胺、Cl_4烷基胺磺醯基、C!-4烷基亞 硫醯基、C!_4烷基磺醯基、c^4硫代烷基、Cm烷基硫代脲 基、Cm烧基脲基、胺基、c]_2烷基胺基、c2_4二烷基胺 基、胺基亞胺甲醯基、羰烷氧基、羧醯胺、羧基、氰 基、C3_7環烧基、C4-8二醯基胺基、c2_6二烷基羧醯胺、C2-6 二烧基硫代羧醯胺、C2-6二烷基胺磺醯基、c2_6二烷基磺醯 基胺基、甲醯基、Cwi烷氧基、cN4鹵烷基、Cw鹵烷基 羧醯胺、Cw鹵烷基亞硫醯基、烷磺醯基、Cw硫代 鹵烷基、i素、芳基、雜環、雜芳基、羥基、羥基胺基亞 胺曱酸基、經基胺基、硝基及四嗅基，其中C1-8烧基、c3 7 環烷基、及每一雜環可視需要經1、2、3或4個取代基取 代’取代基係從下列組成之群中選出：Cw醯基、醯氧 基、Ci_4烧乳基、Cl·7烧基、烧基魏酿胺、C!·4烧基胺 磺醯基、C〗—4烷基亞硫醯基、C!·4烷基續醯基、c〗_4硫代产 基、C1 ·4烧基脈基、胺基、Ci·2烧基胺基、C2_4二燒灵胺 基、碳-Cl·6〗完氧基、魏酸胺、緩基、氰基、甲酿基、c 鹵烧氧基、C 1 _4鹵烧基亞硫醯基、C ! _4烧基磧醯美、Γ 土、
代鹵烷基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基且复φ # P /、T碜匕1-7燒 基可視需要經胺基取代；或 Z為一結構(A)基： 131793.doc 200838861 Η Η r 丫％ R10 (A) 其中： R9為Η ’ c】_8為烷基或€3_7環烷基；以及
Rio為Η，硝基或腈； ΑΓΐ為芳基或環芳基，各自可視需要經Rn、R!2、Rl3、 R14及R15替代；其中Rh係從下列組成之群中選出·· CN5醯 基、C】·6酸基胺磺醯基、Ci5醯氧基、c26烯基、Cl_4烷氧 基、Cw燒基、Ci 4烷基胺基、Cl 6烷基羧醯胺、Ci 4烷基 硫代缓St胺、Cw炔基、Cw烷基胺磺醯基、Cm烷基亞硫 驢基、Cw烧基磺醯基、Cl-4硫代烷基、cK4烷基硫代脲 基、C!·4烷基脲基、胺基、芳基磺醯基、胺基亞胺甲醯 基、羰-Cw烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、環烷基、 C3-7環燒氧基、C2-6二烷基胺基、c2_6:烷基羧醯胺、c2-6 二烷基硫代羧醯胺、胍基、鹵素、Ci_4鹵烷氧基、Cm鹵烷 基、Cwi烷基亞硫醯基、Ci_4鹵烷基磺醯基、cN4硫代鹵 烧基、雜環、雜環氧、雜環續醯基、雜環_羰基、雜芳 基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代-環烷基、苯氧 基、苯基、胺磺醯基、磺酸及硫醇，且其中C15醯基、C16 醯基胺磺醯基、C〗·4烷氧基、Cw烷基、Ci 4烷基胺基、Ck 烷基胺磺醯基、Cl-4烷基磺醯基、C1—4硫代烷基、芳基磺醯 基、胺基亞胺甲醯基、Cw二烷基胺基、雜環、雜環_羰 基、雜芳基、苯氧基及苯基，其可視需要經丨到5個取代基 131793.doc -14· 200838861 取代，取代基係分別獨立選自下列組成之群中·· c1-5酸 基、C 1 - 5酿氧基、C2-6、鄭基、Ci-4烧氧基、C b 7烧基、C 1 _ 4烧 基胺基、c〗_4烷基羧醯胺、C2-6炔基、CN4烷基胺磺醯基、 〇1-4烧基亞硫酸基、^11-4烧基績酿基、匚1_4硫代烧基、（1；1>>4 烷基脲基、羰-Cw烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、（：3_7環 烷基、C3-7環烷氧基、c2_6二烷基胺基、c2_6二烷基羧醯 胺、鹵素、C〗_4鹵烧氧基、C!-4鹵烧基、Cm鹵烧基亞硫酸 基、C 1 _4鹵烧基續醯基、C 1 _4疏代鹵烧基、雜芳基、雜環、 羥基、硝基、苯基及亞磷羧氧基，其中該C!_7烷基及Cb4燒 基羧醯胺，各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選 自下列組成之群中：C 1 -4烧氧基及輕基；或 Rn為一結構（B)基：
其中： πρ”及”r”獨自為〇、1、2或3;以及Ri6為H、C卜5醯基、c2-6 細基、C 1 ·8烧基、c 1 _ 4烧基竣酿胺、C2 ·6快基、C 1 _4烧基胺 磺酸基、羰-Cij-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3_7環烷 基、C2-6二烷基羧醯胺、鹵素、雜芳基或苯基，且其中雜 方基或本基經1到5個取代基取代，取代基係分別獨立選自 下列組成之群中：Ci 4烷氧基、胺基、C〗_4烷基胺基、c2-6 炔基、Cw二烷基胺基、鹵素、d-4鹵烷氧基、Cm鹵烷基 及羥基；以及 131793.doc -15- 200838861 R〗2、Rn、R^Ri5分別獨立選自下列組成之群中： 醯基、C丨·5醯氧基、 2-6烯基Cl·4烷虱基、C〗_8烷基、Cm 二㈣胺、C2讀基、Ci渴胺伽基、c"燒基亞硫 :土、CN4烷基磺醯基、Ci4硫代烷|、烷基脲基、 羰-c,-6:烷氧基、羧醯胺 '羧基、氰基、c"環烷基〜 一烧基竣酿胺、南去 pt t ^ ®素、Cw鹵烷乳基、Cw鹵烷基、Ci4鹵 烧基亞H基、c! 4自烧基磺醯基、C1.4琉代心基、經基 及硝基；或
兩個、自Ru、Ris、R〗6&R〗7組成之群中相鄰基與其所 附接之原子共同形成5_、6_或7員環烧基、環稀基或與^ 稠口之雜％基’其中5_、6_或7_員基團可視需要經鹵素取 代； 1 R7及Rs分別獨立選自下列組成之群中：Η、C ! -5酸 氧基C2-6烯基、c“4烧氧基、Ci-8烧基、c】4烧基緩酸 胺、C2·6炔基、Ci_4烷基胺磺醯基、Ci_4烷基亞硫醯基、c】_4 烷基磺醯基、C!·4硫代烷基、Cm烷基脲基、胺基、Ci 4烷 基胺基、Cw二烷基胺基、羧醯胺、氰基、C37環烷基、 C2_6二烷基羧醯胺、Gw二烷基胺磺醯基、鹵素、鹵烷 氧基、c〗-4鹵烷基、烷基亞硫醯基、C14鹵烷基磺醯 基、C〗_4硫代_烷基及羥基； R2係選自下列組成之群中：Cl_8烷基、胺基、芳基、羧 醯胺、羧基、氰基、C^6環烷基、Cm鹵烷氧基、Cl_4鹵烷 基、_素、雜芳基及羥基；其中Cl_8烷基、芳基或雜芳基 可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之 131793.doc •16- 200838861 群中：Ci-5醢基、C】-5酸氧基、Cm烧氧基、Ci_8烧基、C1-4 烷基胺基、Cm烷基羧醯胺、Ci_4烷基硫代羧醯胺、（:“烷 基胺磺蕴基、Ci_4烧基亞硫酸基、Ci-4烧基磺酿基、C1-4硫 代烷基、C!-4烷基硫代脲基、C!-4烷基脲基、胺基、羰-Cbp 烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、Cw環烷基、C3_6-環烷 基-Cw雜伸烷基、C2_8二烷基胺基、C2-6二烷基羧醯胺、 C2-6二烷基硫代羧醯胺、C2-6二烷基胺磺醯基、C】·4二烷基 硫代服基、Ci_4鹵烧氧基、Ci_4鹵烧基、C〗_4鹵烧基亞硫酿 基、Ci_4鹵烧基績酿基、Ci-4鹵烧基、Ci_4硫代1¾烧基、鹵 素、雜環、羥基、羥基胺基及硝基；或 R2為-Ar2- Ar3，其中八1*2及Ar3各自分別為芳基或雜芳 基，其可視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組 成之群中選出：Η、Ci_5醯基、0〗-5醯氧基、Cm烷氧基、 G-8烷基、Ci_4烷基羧醯胺、Cm烷基硫代醯胺、Cm烷基 亞硫酿基、Cw烷基磺醯基、CN4硫代烷基、胺基、Cp烷 基胺基、羰-Cbf烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、〇6環 烧基 C^8—一烧基胺基、C2·6二燒基叛酸胺、c 鹵炫氧 基、Cl-4鹵烷基、鹵素、羥基及硝基或 R2為結構(c)基：
其中： 芳基、雜芳基或
Ri7為Η、Cw烷基、C3-7環烷基 131793.doc -17- 200838861 〇R19 ;同時 Ru 為 F、Cl、Br、CN 或 NR20R21 ;其中 Ri9 為 H、Cw燒基或Cw環烷基；同時1^〇及R2i各自分別地為 H、CN8烷基或C3_7環烷基、芳基或雜芳基；或 R2為結構（D)基： V R22 (D) 其中： G為： 當 D為 CR2R3 時，G為-C(O)-、-C(0)NR23-、-C(0)0-、 -0C(0)NR23_、_NR23C(0)0-、-0C(0)_、-C(S)-、-C(S)NR23-、-c(s)o-、-oc(s)-、-cr23r24-、·〇、-s-、-(S)O-或-S(0)2- ，或 當 D為 NR2時，G g—CR23R24C(0)-、-CR23R24C(0)NR2” 、-c(o)nr23-、_C(0)0-、-C(S)-、-c(s)nr23-、-cr23r24_ 、-S(0)2-或一鍵結， 其中R23、R24及R25各自分別地為Η、Cw烷基；以及R22 為Η、C】·8烷基、C2_6炔基、C3-7環烷基、苯基、雜芳基或 雜環’其各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下 列組成之群中選出：Cw醯基、C!_5醯氧基、C2-6烯基、Cw 烧氧基、Cw烧基、Ci_4烧基胺基、Ci-4烧基魏酿胺、Ci-4 烷基硫代羧醯胺、CN4烷基胺磺醯基、Cw烷基亞硫醯基、 烷基磺醯基、CN4硫代烷基、Cw烷基硫代脲基、Ci_4 燒基脲基、胺基、羰_ d-6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰 基、c3.7環烷基、c2_8二烷基胺基、C2_6二烷基羧醯胺、c2.6 BI793.doc -18- 200838861 二烷基硫代羧醯胺、C2_6二烷基胺磺醯基、Cm烷基硫代脲 基、Ci-4鹵院氧基、Ci-4鹵烧基、Ci_4 1¾烧基亞硫酸基、Ci-4 鹵焼基績酸基、Ci_4鹵烧基、Ci_4硫代鹵烧基、_素、雜芳 基、雜環、羥基、羥基胺基、硝基、苯基、苯氧基及胺 酸，其中Cw烷基、雜芳基、苯基與苯氧基，各自分別經1 到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群中選出：Cl_5 基、&氧基、Cl-4烧氧基、烧基、Ci_4烧基胺 基、院基叛醯胺、C〗·4烧基硫代魏醯胺、cK4烧基胺石黃
醯基、C!_4烷基亞硫醯基、Cw烷基磺醯基、Cl_4硫代烷 基、Cw烷基硫代脲基、C〗·4烷基脲基、胺基、羰_Ci6_烷 氧基、魏醯胺、魏基、氰基、C3_7環烧基、（]2_8二烧基胺 基、C2,6二烧基缓醯胺、C2·6二院基硫代幾醯胺、c2 6二烧 基胺續醯基、Cm烷基硫代脲基、Cw鹵烷氧基、cN4鹵烷 基、C!_4鹵烷基亞硫醯基、Cw鹵烷基磺醯基、Ci 4鹵烷 基、Cm硫代鹵烷基、_素、雜環、羥基、羥基胺基及硝 基； R3為H、烧基、C〗·4燒氧基或經基；及 R4、及I各自分別地為H、c]·8烷基或Gw烷氧基，其 中該c“8烷基可視需要經Ci4烷氧基、c37烷氧基或雜芳基 取代。 本發明一方面係有關一種醫藥組合物，其包括至少一種 本發明化合物及其製藥上可接受之載劑。 本發明一方面係有關治療個體代謝失調之方法，包括對 该需要此等治療之個體投盘醫疼右旦 仪/、商療有效里之本發明化合物或 131793.doc -19- 200838861 其醫藥組合物。 本發明一方面係有關減少個體食物攝取之方法，包括對 需要此等治療之個體投與醫療有效量之本發明化合物或其 醫藥組合物。 本發明一方面係有關誘發個體飽足感之方法，包括對有 此需要之個體投與醫療有效量之本發明化合物或其醫藥組 合物。 本發明一方面係有關控制或減少個體體重增加的方法， 包括對有此需要之個體投與醫療有效量之本發明化合物或 其醫樂組合物。 本發明一方面係有關調節個體RUP3受器之方法，包括 使该文|§與本發明的化合物接觸。在部分具體實施例中， 該化合物為該RUP3受器的促效劑。在部分具體實施例 中’該RUP3受器的調節作用為相關代謝失調的治療。 本發明的部分具體實施例包括為個體調節RUP3受器的方 法’包括使該受器與本發明的化合物接觸，其中該RlJP3 文益的調節作用可減少該個體的食物攝取。 本發明的部分具體實施例包括為個體調節RUP3受器的 方法’包括使該受器與本發明的化合物接觸，其中該 RUP3受器的調節作用誘發該個體的飽足感。 本發明的部分具體實施例包括為個體調節RUP3受器的 方法’包括使該受器與本發明的化合物接觸，其中該 RUP3文裔的調節作用控制或減少該個體增加體重。 本發明一方面係有關以本發明化合物於製造治療代謝相 131793.doc -20- 200838861 關失調之藥物上的應用。 本發明一方面係有關以本發明化合物於製造減少個體食 物攝取之藥物上的應用。 本發明一方面係有關以本發明化合物於誘發導個體飽足 感之藥物上的應用。 本發明一方面係有關以本發明化合物於製造控制或減少 個體重增加之藥物上之應用。 本發明-方面係有關以本發明化合物於藉由療法治療人 類及動物身體的方法上之應用。 本發明一方面係有關以本發明化合物於藉由療法治療人 類及動物身體相關代謝的失調之方法上之應用。 本發明的其中—個觀點與本發明化合物之使用有關於藉 由療法減少人類及動物身體飲食攝取的方法上之應用。 本發月方面係有關以本發明化合物於藉由療法誘發人 類及動物身體飽足感的方法上之應用。 、、本發明一方面係有關以本發明化合物於藉由療法控制或 減少人類及動物身體的體重增加量上的方法上之應用。 本發月的分具體實施例係有關一種方法，其中該人體身 體質量ϋ數為約18·5到45。在部分具體實施例中，該人體 的身體質量指數為約25到45。在部分具體實施例中，該人 體的身體貝量指數為約30到45。在部分具體實施例中，該 人體的身體質量指數為約35到45。 在部分具體實施例中該個體為哺乳動物。在部分具體每 施例該哺乳動物為人類。 灵 131793.doc -21 - 200838861 在部分具體實施例中，該相關代謝的失調為高脂血症、 第一型糖尿病、第二型糖尿病、原發性第一型糖尿病（第 一型b)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA)、早發型第 二型糖尿病（EOD)、幼發型非典型糖尿病（YOAD)、青年人 成熟發病型糖尿病（MODY)、營養失調型糖尿病、姓振糖 尿病、冠心型糖尿病、絕血性中風、血管成形術後再阻 塞、周圍血管的疾病、間歇性跛行、心肌梗塞（例如壞死 及凋亡）、血脂障礙、餐後高血脂、葡萄糖耐量異常的情 況、空腹血糖異常的情況、代謝性酸中毒、酮體症、關節 k、肥胖、骨質疏鬆、高血壓、充血性心臟衰竭、左心室 肥大、周邊動脈血管疾病、糖尿病視網膜病變、視網膜黃 斑退化、白内障、"#性腎病變、腎小球硬化、慢性腎衰 竭、糖尿病神經病變、糖尿病徵候群、χ徵候群、經前症 候群、n㈣、錢痛、栓塞、動脈硬化、錢梗塞、 暫時性腦缺企、中風、血管再狹窄、高血糖症、高騰島素 血症、高血脂症、高三酸m症、胰島素抗性、葡萄 糖代謝異常、葡萄糖耐量昱常的愔 里八吊的Γ月况、空腹血糖異常的情 況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及姓 反、及、4締組織疾病、足部潰 爛及潰瘍性結腸炎、内皮功能障 、 刀此|羊礙及血官順從性受損。 在Γ分具體實施例中，該相關代謝的失調為第-型糖尿 2弟:型糖尿病、葡萄糖耐量不良、騰島素抗性、高血 糖症、鬲血脂症高三酸甘油酯血古 s ^ ^ 足回膽固醇血症、血脂 異常或症候群X。在部分具體實 %盔穿_ 例中，该相關代謝的失 凋為弟一型糖尿病。在部分 ，、體汽施例中，該相關代謝失 131793.doc -22- 200838861 調為高域症。在部分具體實施例中，該相關代謝失調為 高血月旨症。在部分具體實施例中，該相關代謝失調為高三 酸甘油^症。在部分具體實施例中，該相關代謝的失調 為第-型糖尿病。在部分具體實施例中，該相關代謝的失 調為血脂異常。在部分具體實施例中，該相關代謝的失調 為症候群X。 本發明一方面係有關一種製造醫藥組合物之方法，包括 此口至少一種本文說明之化合物及製藥上可接受載劑。 此申請案係有關兩項美國臨時專利申請案，序列編號 60/486,728 (2003 年 7 月 11 日申請）以及編號 6〇/487,37〇 ⑽03年7月14日申請），此二者之揭示内容已以引用之方式 完全併入本文中。 申清人保留自本發明的任何具體實施例排除任一種或多 種化合物的權力。另外，巾請人亦保留自本發明的任何具 體貝施例排除任何疾病、情況或失調的權力。 【實施方式】 定義 科學文獻中已針對受器廣納多種名詞來代表對受器具有 各式效果之配體。為了清楚及連貫的瞭解，該隨後的定義 將使用於此專利文件說明中。 促效劑（AGONISTS)將意指與受器交互作用及活化， (如：該RUP3受器）且引發該受器生理或醫藥反應特徵之部 份體。舉例來說，當該部分體結合該受器時，會活化細胞 内反應，或增強GTP與細胞膜的結合。 131793.doc -23- 200838861
本文所採用胺基酸縮寫表，描述於表（一）： 表一 (TABLE1) 丙胺酸(ALANINE) ALA A 精胺酸(ARGININE) ARG R 天冬醯胺(ASPARAGINE) ASN N 天冬胺酸(ASPARTIC ACID) ASP D 半胱胺酸(CYSTEINE) CYS C 谷胺酸(GLUTAMIC ACID) GLU E 穀胺醯胺(GLUTAMINE) GLN Q 乙胺基酸(GLYCINE) GLY G 組胺酸(HISTIDINE) fflS H 異白胺酸(ISOLEUCINE) ILE I 白胺酸(LEUCINE) LEU L 離胺酸(LYSINE) LYS K 甲硫胺酸(METHIONINE) MET M 苯丙胺酸(PHENYLALANINE) PHE F 脯胺酸(PROLINE) PRO P 絲胺酸(SERINE) SER s 蘇胺酸(THREONINE) THR T 色胺酸(TRYPTOPHAN) TRP w 酪胺酸(TYROSINE) TYR Y 頡胺酸(VALINE) VAL V 丙胺酸(ALANINE) ALA A 該名詞擷抗劑（ANAGONISTS)意圖表示在與促效劑相同 位置上（舉例來說，該内因性配體）與該受器競爭結合，但 其沒有藉由該受器的活化形式觸動該細胞内反應的活化， 因此可以憑著促效劑或部分促效劑，藉以抑制該細胞内反 應。在缺少一促效劑或部分促效劑的情況下，擷抗劑不會 降低該基礎細胞内反應。 化學基團、部分或游離基： 該專有名詞"Cw醯基"表示一 C!_5烷基連結一羰基，其中 該烷基的定義與描述於此的定義相同；部分範例包括（但 13I793.doc -24- 200838861 不限制）乙S&基、丙酸基、正-丁醯基、異-丁酸基、第二丁 醯基、第二丁醯基、（例如新戊醯基）、戊醯基及該相似 物0 該專有名詞’’C"醯氧基”表示一醯基連結一氧原子，其 中該基的定義與描述於此的定義相同；部分範例包括 (但不限制）乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧 基、第二丁醯氧基、第三丁醯基及該相似物。
δ亥專有名凋Cw醯基胺磧醯基"表示c16醯基直接與一胺 磺醯基的氮連結，其中該。】·6醯基及胺磺醯基的定義與描 述於此的疋義相同，且c】_6醯基胺續醯基可以以下列結構 代表
alkyl
本發明的部分具體實施例中，當醯基胺磺醯基為C1-5醯 基胺磺酿基時，部分具體實施例為C1_4醯基胺磺醯基、部 分具體實施例為c w醯基胺磺醯基及部分具體實施例為c i _2 酉*基胺績酿基。酸基胺續醯基的範例包括，但不限制，乙 蕴基胺磺醯基[-S(=〇2NHC(=0)Me)]、乙醯基胺磺醯基 [4(=〇2ΝΗ(：(=〇)Ε〇]、異丁醯基胺磺醯基、丁醯基胺磺醯 基、2-甲基-丁醯基胺磺醯基、3-甲基-丁醯基胺磺醯基、 2,2-二曱基-丙醯基胺磺醯基、戊醯基胺石黃醯基、2-甲基-戊醯基胺磺醯基、3-甲基-戊醯基胺磺基、4-甲基-戊醯基 胺續基及該相似物。 該專有名詞"(：2_6烯基”表示包括2到6個碳之基團，其中 I31793.doc •25· 200838861 至少出現一個碳-碳雙鍵，部分具體實施例為2到4個碳， 部分具體實施例為2到3個碳，部分具體實施例為2個碳。£ 及Z兩者異構物均包括在該專有名詞"烯基"内。再者，該 專有名詞”烯基"包括二烯基及三烯基。因此，假設出現超 過一個雙鍵，則該鍵結可能全部為E*z或£及2的混合。 烯基的範例包括乙烯基、烯丙基、2_丁烯基、3_丁烯基、 2-戊基、3-戊基、4-戊基、2_己烯基、3_己烯基、‘己烯 基、5-己烯基2,4-己二稀及該相似物。 該專有名詞”C2-4烷氧基"使用在此表示如在此定義之烷 基直接地連結一氧原子。範例包括甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第 一 丁氧基及該相似物。 該專有名詞’’烷基"表示直鏈或分支碳基團，其包括1到8 個碳’部分具體實施例為1到7個碳，部分具體實施例為1 到6個碳，部分具體實施例為1到3個碳以及部分具體實施 例為1到2個碳。烷基的範例包括，但不限制，甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三 丁基、戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、卜曱基丁基[例 如-CH(CH3)CH2CH2CH3] 、 2-曱基丁基[例 如-ch2ch(ch3)ch2ch2ch3]、正己基及其相似物。 該專有名詞nCi_6或Cw烷基羧醯胺基或"烷基羧醯胺"表 示。1-6或〇1_4烧基團連結醯胺基的氮或碳，其中烧基如本文 中定義。該烷基羧醯胺可以由下式表示： 131793.doc -26- 200838861
alkyl A ^ \\ 八
H 範例包括’但不限制，l甲基羧醯胺基、，乙基羧醯胺 基、iV-正丙基羧醯胺基、i異-丙基羧醯胺基、，正-丁基 叛酿胺基、I第二丁基羧醯胺基、，異-丁基羧醯胺基、 ’第三丁基羧醯胺基及其相似物。
該專有名詞” C!-3伸烷基，，表示一 c1-3二價的直鏈碳基。在 部分具體貫施例中，Ci_3伸烷基表示，舉例來說，_Ch2-、-CHsCH2·、-CH2CH2CH2-及其相似物。在部分具體實施 例中’ Ci-3伸烷基表示，舉例來說…Ch3_、—Chch2-、 -CHCHWH2-及其相似物，其中這些範例通常與，，A"有關。 該專有名詞”C!-4烷基亞硫醯基，，表示一 Ci 4烷基連結該結 構-S(O)-的亞砜基，其中該烷基與描述於此的定義相同。 範例包括，但不限制，甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、正 丙基亞硫醯基、異丙基亞硫醯基、正丁基亞硫醯基、異丁 基亞硫fc基、第二丁基亞硫酿基、異丁基亞硫酸基、第三 丁基亞硫酿基及其相似物。 該專有名詞π0^_4烧基胺績醯基”表示如下式基團 alkyl ,C[4 alkyl 其中Cw烷基與描述於此的定義相同。 該專有名詞”Cw烧基績酿基”表示一 Cm烷基連結結 構-S(O)2-的礙基’其中該烧基與描述於此的定義相同。範 例包括，但不限制，甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺 131793.doc -27- 200838861 酉ώ基、異丙基續酿基、正丁基續酿基、第二丁基績酿基、 異丁基磺醯基、第三丁基磺醯基及其相似物。 該專有名詞"Cw硫代烷基"表示一 c!_4烷基連結該結 構-S -的硫化物’其中該烧基與描述於此的定義相同。範 例包括，但不限制，甲基硫烷基（例如CH3S-)、乙基硫烷 基、正丙基硫烷基、異丙基硫烷基、正丁基硫烷基、第二 丁基硫烷基、異丁基硫烷基、第三丁基硫烷基及其相似 物。 该專有名Π C 1 _4烧基硫代叛酿胺基Π表示一下述結構的 硫代羧醯胺： 其中該Cw烷基與描述於此的定義相同。 該專有名詞’’Ch烷基硫代脲基”表示如結構式-NC(S)N-的基團，其中一個或兩個氮被相同或不同Cw烷基所取 代，且該烷基與描述於此的定義相同。烷基硫代脲基的範 例包括，但不限制，CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、 (ch3)2n(s)nh-、（ch3)2n(s)nh-、（ch3)2n(s)ch3-、 CH3CH2NHC(S)NH-、CH3CH2NHC(S)NCH3-及其相似物。 該專有名詞"Cw烷基脲基"表示如結構-NC(0)N-的基 團，其中一個或兩個氮被相同或不同Cw烷基所取代，且 該烷基與描述於此的定義相同。烷基脲基的範例包括，但 不 限制 ，ch3nhc(o)nh- 、 nh2c(o)nch3-、 (ch3)2n(o)nh-、（ch3)2n(o)ch3-、ch3ch2nhc(o)nh-、 131793.doc -28 - 200838861 CH3CH2NHC(〇)NCH3·及其相似物。 該專有名詞"CW炔基’’表示包括2-6個碳與至少一個碳與 碳的三鍵之基團，部分具體實施例為2到4個碳，部分具體 實施例為2到3個碳以及部分具體實施例具有2個碳。炔基 的範例包括，但不限制乙炔基、^丙炔基、2_丙炔基、^ 丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、2_戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、丨-己炔基、2_己炔基、弘己炔基、4_ 己炔基、5-己炔基及其相似物。該專有名詞"炔基"包括二_ 或三-炔基。 該專有名詞”胺基”表示基團_Nh2。 該專有名詞"C^4烷基胺基"表示烷基連結胺基，其中該 烧基與描述於此的定義相同。部分範例包括，但不限制甲 基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺 基、第二丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基及其相似 物。部分具體實施例為"Cw烷基胺基”。 該專有名詞π芳基π表示包括6到1 〇個環碳之芳香環基。 範例包括苯基及萘基。 該專有名詞’’芳烷基π定義q到C4伸烷基，例如_CH2-、_ CHaCH2-及該相似物，其更進一步經芳基取代。芳烷基的 範例包括苯甲基、苯伸乙基及其相似物。 該專有名詞”芳基羧醯胺基”表示一單獨芳基連結醯胺基 的氮’其中該芳基與描述於此的定義相同。該範例為N_苯 基魏酿胺。 該專有名詞”芳基脲基"表示該基_NC(〇)N-，其中一個氮 131793.doc -29- 200838861 基被芳基取代。 該專有名詞"苯甲基”表示基團_CH2C6Hp 該專有名詞π胺基亞胺甲醯基"表示如下列化學結構的基
以及在部分具體實施例，一個或兩個氫由其他基取代。 舉例來說，一個氫可以被一羥基取代，形成Ν_羥基胺基亞 胺甲醯基或者一個氫基可以被一烷基取代，形成冰曱基胺 基亞胺甲酿基、Ν-乙基胺基亞胺曱醯基、Ν_丙基胺基亞胺 曱基及其相似物。 該專有名詞’’羰-CiW烷氧基"表示一羧酸的烷基酯， 其中β亥烧基與定義於此處相同。範例包括，但不限制甲酉旨 基、乙酯基、丙酯基、異丙酯基、丁酯基、第二丁酯基、 異丁酯基、第三丁酯基、正戊酯基、異戊酯基、第三戊酯 基、新戊S旨基、正己g旨基及其相似物。 該專有名詞π羧醯胺”表示基團_C〇NH2。 該專有名詞”叛，，或”叛基，，表示基團_C02H_;亦稱做羧酸 該專有名詞”氰基”表示基團-CN。 該專有名詞”Cw環烯基"表示包括3到6個環碳與至少一 個雙鍵之非芳香環基；在部分具體實施例包括3到5個碳； 部分具體實施例包括3到4個碳。範例包括環丙烯基、環丁 烯基、環戊烯基、環庚烯基及其相似物。 131793.doc •30- 200838861 該專有名詞Cp環烷基"表示包括3到6個碳之飽和環 基；部分具體實施例包括3到5個石炭；部分具體實施例包括 3到4個碳。範例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基及其相似物。 忒專有名詞C：3-6環伸烷基”表示包含3_6個碳之二價環烷 基，其中該環炫基與此定義相同，；部分具體實施例包括
3到5個石反，部为具體貝施例包含3到4個碳。在部分具體實 施例’該兩接合基在同一碳上，舉例來說：
在部分具體實施例中，兩接合基在不同碳上。 該專有名詞’’Cm二醢基胺基”表示一胺基與此定義的兩 個醯基接合，其中該醯基可以為相同的或不同的，例如 >一4_4烷基 烧基
C：4-8酸基胺基的範例包括，但不限於二乙醯基胺基、二 丙醯基胺基、乙醯基丙醯基胺基及其相似物。 該專有名詞"C2_6二烧胺基"表示胺基經兩個相同或不同 的烧基取代，其中該烧基與此處描述的定義相同。部分範 例包括，但不限制二甲胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、甲 基異丙胺基、乙基異丙胺基、乙基丙胺基、乙基異丙胺 基、一丙胺基、丙基異丙胺基及其相似物。部分具體實施 例中為”c2-4二烷胺基”。 131793.doc •31 - 200838861 該專有名詞"Cw二烷基羧醯胺基”或"Ci4二烷基羧醯胺” 表示兩個烧基（相同或不同）附接在一醯胺基，其中烷基與 描述於此的定義相同。Cw二烷基羧醯胺基可如下式基 團： 乂烷基 CV4烷基
其中Cm與描述於此的定義相同。二烷基羧醯胺的範例包 括，但不限制二曱基羧醯胺、，曱基-Λ^乙基羧醯 胺、W-二乙基羧醯胺、ΛΓ-甲基異丙基羧醯胺及其相 似物。 該專有名5司C 2_6 ^一烧基胺續酿基π如下式基團： w峨 人y义〜统棊 C1-3烷基 Ci_3烷基 其中C〗ο與描述於此的定義相同，舉例來說但不限制曱 基、乙基、正丙基、異丙基及其相似物。 該專有名詞ffC2_6二烧基硫代魏醯胺基’，或” c2 6二烧基硫 代羧醯胺”表示兩個相同或不同的烷基連結一硫代醯胺 基，其中烷基與描述於此的定義相同。c〗_4二烷基硫代羧 醯胺基以如下結構表示： s s 烷基 /、7人。卞4烷基 C1>4烷基 Cv4烷基 二烷基硫代羧醯胺的範例包括’但不限制N，N-二曱基硫 代羧醯胺、N-甲基-N-乙基硫代羧醯胺及其相似物。 131793.doc -32- 200838861 該專有名詞"c2_6二烷基磺醢基胺基n，表示一胺基與如 本文定義的Cw烷基磺醯基連結。 該專有名詞”伸乙炔基”表示該碳與碳間的參鍵，如下圖 所示： 該專有名詞"甲醯基”表示該-CHO-基。 該專有名詞”胍基”表示如下化學結構的化學基：
NH
H2N人N〆、 Η . δ玄專有名詞’’C^4鹵烧氧基”表示如本文定義之鹵烧基直 接地與氧原子連結。範例包括’但不限制，二氟甲氧基、 二氣甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及其相似 物。 該專有名詞”Cw卤烷基"表示如本文定義之Cl4烷基中該 烷基經_素單取代至完全取代，且經完全取代的CM齒烷 基可以由δ亥化學式CnL2n^表示，其中L為一鹵素而，，n"為 12,3或4 ;當出現超過一個鹵素時，其可以為相同或不 同，同時可以從下列組成之群中選出：F、C1、玢及工，較 佳地為F。C!_4鹵烷基的範例包括，但不限制，氟曱氧基、 二氟曱氧基、三敦甲氧基、氯二就甲氧基、2,2,2•三象乙 基、五氟乙基及其相似物。 該專有名詞”c"自烷基羧醯胺，，表示如本文定義之烷基 羧醯胺基中烷基經鹵素單取代至完全取代：土 表示’其中…素而，〜，一出= 131793.doc -33- 200838861 齒素8守’其可以為相同或不同，同時可以選自下列所組成 群中··包括F、c卜Br及I，較佳地為F。 該專有名詞”Cw鹵烷基亞硫醯基”表示鹵烷基與_8(〇)_結 構的亞硬連結，其中該鹵烷基與此處的定義相同。範例包 括，但不限制三氟甲基亞硫醯基、252,2-三氟乙基亞硫醯 基、2,2-二氟乙基亞硫醯基及其相似物。 該專有名詞” CU4由烷基磺醯基"表示鹵烷基與-S(0)2-結 構的砜連結，其中該鹵烷基與此處的定義相同。範例包 _ 括，但不限制三氟甲基磺醯基、2,2,2·三氟乙基磺醯基、 2.2- 一氟乙基石黃隨基及其相似物。 該專有名詞”Cle4硫代螽烷基"表示鹵烷基直接地與硫連 結，其中該鹵烷與此處的定義相同。範例包括，但不限 制，三氟硫代甲基（例如CF3S-)、二氟硫代乙基、 2.2.2- 三氟硫代乙基及其相似物。 該專有名詞，，鹵素”或，，鹵"表示氟、氯、溴或碘基。 φ 該專有名詞，’Cw雜伸烷基’，表示Ci-2伸烧基與選自：〇、 s、S(O)、S(0)2及NH之雜原子結合。部分代表性具體實施 例包括，但不限制如下列結構的化學基： 0 及其相似物。 該專有名詞"雜芳基”表示一芳香環系’可以為單環、兩 131793.doc -34· 200838861 稠合環或三個稠合環，其中至少一個環碳由下列_雜原子 取代，但不限制，包括〇、，其中該N可視需要經 H、Cw醯基或Cl_4烷基取代。雜芳基的範例包括，1不= 制吡啶、苯並呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、二嗪 基、喹啉、苯並噁唑、苯並噻唑、i队苯並咪: 啉、喹唑啉、喹噁啉及其相似物。在部分具體實施例中 該雜芳基原子為0、S、NH’範例包括，但不限制吡咯 °引°木及其相似物。其他範例包括，但不限制，在表2A及表 4中及其相似物。
忒專有名詞”雜環基”表示非芳香族碳環（換句話說如本 文定義之環烷基或環烯基），其中一個、兩個或三個環碳 可經雜原子取代，但不限制，包括0、s、N，其中該N可 以視需要經H、C丨_4醯基或Cy烷基取代，且環碳原子可視 需要經氧（代）或硫氧（代）取代，因此形成一羰基或硫代羰 基。該雜環基為一 3-、4-、5-、6-或7·員的環。一雜環基 的範例包括，但不限制，氮丙啶基、氮丙啶_2_基、吖 丁啶·丨_基、吖丁啶_2_基、吖丁啶_3_基、哌啶基、哌 啶_4-基、嗎啉_4_基、哌嗪_丨_基、哌嗪_4·基、吡咯啶 基、吡咯啶-3-基、[1，3]_二噁茂烷_2_基及其相似物，雜環
基其他的範例顯示在下面的表2B、2C、2D、2E、2F及2G 中。 該專有名岡”雜環_羰基”表示如本文定義之雜環直接與 Μ基（即，C==〇)的碳連結。在部分具體實施例中，該雜環 基的環氮與羰基連結形成醯胺。範例包括，但不限制， 131793.doc -35- 200838861 ^ ’ 及其相似物0 在部分具體實施例φ 』中’裱奴與羰基連結形成酮基。範例包
括，但不限制，
遠專有名詞”雜環-氧”表示如本文定義之雜環基直接地 與氧原子連結，範例包括該下列圖式：
及其相似物。
該專有名詞"雜環磺醯基”表示如本文定義之雜環基具有 一環氮，其中該環氮直接地與s〇2連結，形成胺磺醯基。 範例包括，但不限制’ 9
及其相似物。 該專有名詞”羥基"表示該-OH基。 該專有名詞，，輕胺基”表示該_NH0H基。 該專有名詞，，硝基"表示該_N〇2。 131793.doc -36- 200838861 該專有名詞"Cu氧代環烷基"表示如本文定義之環烷 基，其中一個環碳經一羰基取代。Cq氧代環烷基的範例 包括，但不限制2-氧代_環丁基、3-氧代-環丁基、3_氧代_ 環戊基、4_氧代-環己基及其相似物，同時可以分別由下列 結構表示：
該專有名詞”全氟烷基”表示如結構-CnF2n+1的化學基； 另一種說法為該全氟烷基如本文定義之烷基，其中該烷基 完全經氟原子取代，因此視為鹵烷基的次族群。全氣烷基 的範例包括 cf3、cf2cf3、cf2cf2cf3、CF3 (CF3)2、 cf2cf2cf2cf2cf3、cf2cf(cf3)2、cf(cf3)cf2cf3 及其相 似物。 該專有名詞"苯氧基"表示該c6h5o-基。 該專有名詞f，苯氧”表示該c6h5-基。 該專有名詞”亞磷羧基氧’'表示下圖結構式之化學基·· 0 » Λ HO个〇〆 該專有名詞π胺磺醯基”表示該-so2nh2基團。 該專有名詞，’磺酸’’表示該-S〇3H基。 該專有名詞”四唑基"表示如下列結構的五員雜芳基 ΚΙ^ ΙΜ 131793.doc -37- 200838861 在部分具體實施例中’該四唆基進一步分別於1到5位置 經選自下列所組成群中之取代基取代·· Cl_3烷基、Ci 3函燒 基及Ci_3烧氧基。 該專有名詞"硫醇基”表示該-SH基。 字碼子將意指三個核苷酸（或同等於核苷酸）為一單位， 其通常包括與磷酸根結合之核苷（腺嘌呤（A)、鳥嘌呤（G)、 胞嘧啶（C)、尿嘧啶以及胸線嘧啶（τ))，且其轉譯時， 將編碼胺基酸。 組合物意指包括至少兩種化合物或成份之物質；舉例來 說，但不限制，一醫藥組合物為包括本發明化合物及製藥 上可接受的載劑之組合物。 接觸意指將指定的部分體放在一起，不論在試管内或在 活體内。因此RUP3受器與本發明化合物，，接觸 (contacting)"由本發明的化合物投與具有一 Rup3受器之個 體，較佳地為人類，及例如：使本發明化合物進入一包含 φ 細胞的樣本或含RUP3受器之更純化樣本中。 需要預防及治療-語用於本文中係指由照顧者（例如在 人類立場為醫師、護士、護理人員，等等;在動物立場為 獸醫，此包括非人類的哺乳動物）而決定的判斷，此個體 或動物需要預防或治療或將從預防或治療得到好處。在照 顧者的專門技術範圍中，此判斷乃根據各種因素而定，_ 包括瞭解個體或動物係由於可利用本發明化合物治療之疾 病、健康狀況或失調的έ士吴；丄 _ 幻、口果所致而生病或即將生病。一般 。而要預防係、扣該照顧者判斷個體可能生病。在本 131793.doc -38- 200838861 文中’使用此發明的化合物作為保護或預防方法。然而， 需要治療"表不照顧者判斷個體已生病，因此本發明化合 物係用於減輕、抑制或改善疾病、健康狀況或失調。 個體使用在此表示任何動物，包括哺乳動物，較佳地為 小白氣、大老鼠'其他嚷齒動物、兔子、狗、猶、豬、 牛、羊、馬或靈長類動物及最好地為人類。 與專有名詞"反應"相關之抑制或抑制性意指當化合物存 在柃之反應相對於沒有該化合物時之反應下降或防止。 反向促效劑意指該部分體與該内因性受器結合或與該組 成活化型受器結合，而且抑制該活性型受器所引起之基礎 細胞内反應’使其活性在沒有促效劑或部份促效劑下所觀 察到之正常活性基準以下’’或減少該GTp與細胞膜結 合。相較於缺少該反向促效劑的基礎反應，在反向促效劑 之存在下，應抑制該基礎細胞内反應至少3〇%，較佳地至 少50%，且最佳地至少75。/〇。 配體意指針對一内因性天然產生的受器具有特異性之内 因性、天然產生之分子。 本文所使用專有名詞調節或調控意指增加或減少特定活 性、功能或分子之數量、品質或效力。 醫藥組合物意指組合物包括至少一種活性成份，藉以該 組合物可在哺乳動物身上（例如，不限制人類）產生特定之 有效結果。習此相關技藝之人士咸了解決定該活性成份是 否依據技藝專家之需求產生預期有效結果之適當技術。 醫療有效量使用在此表示活性化合物或藥劑在研究員、 13I793.doc -39- 200838861 獸醫、醫生或其他臨床醫生所探討之組織、系統、動物、 個體或人類中誘發生物或醫學反應時之用量，其包括下列 一項或多項： (1) 疾病的預防：舉例來說，對容易罹患某疾病、狀況 或失調之個體，但尚未經歷或呈現該疾病的病理或症狀 時，預防該疾病、狀況或失調發生。 (2) 疾病的抑制··舉例來說，對已經歷或呈現某疾病的 病理或症狀時之個體抑制該疾病、狀況或失調發生（換句 _ 話說，遏止該病理及/或症狀進一步發展），以及 (3) 疾病的改善：舉例來說，改善已經歷或呈現該疾 病、狀況或失調的病理或症狀之個體之該疾病、狀況或失 调的狀況（換句話說，逆轉該病理及/或症狀）。 本發明的化合物： 本發明一方面包括三取代芳基及雜芳基衍生物，如顯示 於式（I ):
或醫藥上可接受的鹽類或其Ν-氧化物；其中Ari、Vl、 V2、W、q、x、y、z、a、B、D、E、=及 r】具有與描 述於此上下文相同的定義。 本發明的部分具體實施例包括三取代芳基以及雜芳基衍 生物’如顯示於式（I )其中： 131793.doc -40- 200838861 A及B分別獨立為Ci_3伸烷基，其可視需要經〗到4個取代 基取代’取代基係從下列組成之群中選出：C1 _3烧基、。！ 4 烧氧基、羧基、氰基、C〗-3鹵烷基及幽素； D為 〇、s、S(0)、S(0)2、cr2r3 或 N-R2 ; E 為 N、C 或 CR4 ; 二11_在E為N或CR4時，為一單鍵，或當e為c時.，為一雙 鍵；
Vi係選自下列所組成群中：（^_3伸烧基、伸乙炔基、及 Ci_2雜伸烷基，其經可視需要經丨到4個取代基取代，取代 基係從下列組成之群中選出：Gw烷基、c〗_4烷氧基、羧 基、氰基、Cw鹵烷基及鹵素；或％為一鍵結； V2係選自下列所組成群中：Cl·3伸烷基，其可視需要經】 到4個取代基取代，取代基係從下列組成之群中選出：Ci ^ 烷基、Cl·4烷氧基、羧基、氰基、CK3鹵烷基及鹵素；或 V 2為一鍵結； W為 NR5、〇、S、S(O)或 s(o)2 ;或 W不存在； Q為 NR6、〇、S、S(O)或 s(0)2 ; X為N或CR7 ; Y為N或CR8 ; z係從下列組成之群中選出：Ci 5醯基、Ci_5醯氧基、Cm 烷氧基、Cw烷基、Ci 4烷基羧醯胺、Ci 4烷基硫代羧醯 胺、C〗·4烷基胺磺醯基、ci 4烷基亞硫醯基、c1-4烷基磺醯 基、Cw硫代烧基、Ci 4烷基硫代脲基、ci 4烷基脲基、胺 基、Cw烷基胺基、Cw二烷基胺基、羰_Ci6烷氧基、羧醯 131793.doc -41 - 200838861
胺、缓基、氣基、C4_8一酸基胺基、c2_6二烧基繞酸胺、 C2-6二烷基硫代羧醯胺、Cw二烷基胺磺醯基、c2-6二烷基 磺醯基胺基、甲醯基、Ci_4鹵烷氧基、c1-4鹵烷基、Cw鹵 烧基竣S胜胺、C 1 _4鹵烧基亞硫酉遊基、C 1 _4鹵院績酸基、C 1 -4 硫代_烧基、鹵素、芳基、雜環、雜芳基、羥基、羥基胺 基、硝基及四唑基，其中Cw烧可視需要經1、2、3或4個 取代基取代’取代基係從下列組成之群中選出：有C】-5醯 基、Cl &乳基、Cw烧氧基、Cl ·4烧基魏醢胺、Cl _4烧基 胺磺醯基、Cm烷基亞硫醯基、cK4烷基磺醯基、Cw硫代 烧基、Cm烷基脲基、胺基、Cp2烷基胺基、c2_4二烷基胺 基、羰-Cw烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、甲醯基、Cl_4 鹵烷氧基、Cw鹵烷基亞硫醯基、Cl_4烷基磺醯基、Cw硫 代鹵烷基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基；或 Z為一式（A)基： Η Η R10 (A) 其中： h為H、Cw為烷基或（:”環烷基；以及 Rio為Η、硝基或腈；
Ar〗為芳基或雜芳基，各可視需要經尺11、 及Rl5替代； 其中Rll係從下列組成之群中選出：Cl_5醯基、C!-5醯氧 基、C2_6烯基、cN4烷氧基' Cw烷基、Cl_4烷基羧醯胺、 131793.doc -42- 200838861 C：2·6炔基、Cm烷基胺磺醯基、C〗_4烷基亞硫醯基、烷 基績醯基、Cw硫代烧基、C!-4烧基腺基、胺基、芳美#萨 基、幾-Cw烧氧基、魏醯胺、魏基、氰基、c3_7環燒基、 C2_6二烷基羧醯胺、鹵素、Cw鹵烷氧基、Cl_4自燒基、c 鹵烧基亞硫酸基、C1 ·4鹵烧基磧酸基、c 1 4硫代_烧其、雜 環、雜環磺醯基、雜芳基、羥基、硝基、C4-7氧代_環院
基、苯氧基、苯基、胺磺醯基與磺酸，及其中Ci 5酸美 Ci-4烧氧基、Cw烧基、C〗_4烧基胺續酸基、焼基確酿芙 芳基續酿基、雜芳基、苯氧基或笨可視需要經1到5個取代 基取代，取代基係分別獨立選自下列組成之群中：Ci 5酿 基、CK5醯氧基、C2-6烯羥基、Cw烧氧基、c! 8烧基、q 4 院基羧酸胺、C2·6炔基、Ci_4烧基胺續酸基、^ 4烧基亞硫 酿基、C1 ·4烧基績酸基、C1 _4硫代烧基、c】4烧基脲基 罗炭-C〗·6烧氧基、魏醢胺、緩基、氰基、（^3-7環烧基、c26二 烧基緩酸胺、鹵素、Cl _4鹵烧氧基、C!·4鹵烧基、ci-4齒烧 基亞硫酿基、C】_4鹵烧基磺醯基、C i _4硫代_烧基、雜芳 基、雜環、經基、硝’基與苯基；或 Ru為一式（B)基： 0 (B) 其中： flPnK，，r”分別獨立為0、1、2或3;以及
Rl6為H、Cb5醯基、C2-6烯基、Cb8烷基、（^4烷基羧醯 胺、C2·6炔基、Ci_4烧基胺績酿基、魏~Cn燒氧基、羧酿 131793.doc -43- 200838861 胺、羧基、氰基、Cw環烷基、c2-6二烷基羧醯胺、鹵素、 雜芳基或苯基’且其中雜芳基或苯基經1到5個取代基取 代’取代基係分別獨立選自下列組成之群中：C1 _4烷氧 基、胺基、Cm烷基胺基、C26炔基、Cw二烷基胺基、鹵 素、C〗_4鹵烧氧基、CN4鹵烷基及羥基；
Rn、、R】4及R15分別獨立選自下列組成之群中：5 醯基、Cu酸氧基、c2.6烯基、Cl4氧基、Ci 8烧基、ci 4 烷基羧醯胺、Cw炔基、Cl·4烷基胺磺醯基、4烷基亞硫 醯基、Cm烷基磺醯基、Ci_4硫代烷基、4烷基脲基、 羰-Cw-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3 7環烷基、 二烷基羧醯胺、鹵素、Cm鹵烷氧基、Cl *鹵烷基、Ci 4鹵 烷基亞硫醯基、Cw_烷基磺醯基、Ci_4硫代鹵烷基、羥基 及硝基；或由兩個選自由尺〗2、Ru、Ru及Ri5所組成群中 之相鄰基團形成5、6或7員環烷基、環烯基或具有An的雜 環基，其中5、6或7員基團可視需要經鹵素取代； R】、R7及Rs分別獨立選自下列組成之群中：H、Ci5醯 氧基、c2_6稀基、Cl-4烧氧基、Ci8烧基u基羧醯 胺、C2_6炔基、Cl·4烷基胺磺醯基、Ci_4烷基亞硫醯基、Cw 烷基磺醯基、Cl·4硫代烷基、Cl_4烷基脲基、胺基、4烷 基胺基、C2_8二烷基胺基、羧醯胺、氰基、[η環烷基、 C2-6二烷基鲮醯胺、CM二烷基胺磺醯基、鹵素、Gy _烷 氧基、Cw鹵烷基、Ci_4鹵烷基亞硫醯基、烷基磺醯 基、Ci-4硫代_烷基及羥基； R2係選自下列組成之群中：H、Cm烷基、胺基、芳 131793.doc -44- 200838861 基、羧醯胺、羧基、氰基、C3_6環烷基、Cl_4鹵烷氧基、 C〗_4鹵烧基、鹵素、雜芳基及羥基；其中c1-8烷基、芳基或 雜芳基可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列 組成之群中：C1-5醯基、Cl_5醯氧基、C!_4烷氧基、cN8烷 基、C!·4烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基硫代羧醯 、C 1 ·4烧基胺崎酿基、C ^ 烧基亞硫隨基、C 1 ·4烧基績酉蓋 基、硫代烷基、CN4烷基硫代脲基、Cm烷基脲基、胺 基、羰-C〗-6-燒氧基、緩醢胺、魏基、氰基、c3-6環燒 基、C3-6-環烷基-Cw雜伸烷基、C2-8二烷基胺基、c2_6二燒 基羧醯胺、C2_6二烷基硫代羧醯胺、C2-6二烷基胺磺醯基、 C】-4二烷基硫代脲基、Cm鹵烷氧基、Cm鹵烷基、 院基亞硫基、C 1.4 _烧基續酿基、C 1 ·4 _烧基、c 1 _4硫代 函烧基、鹵素、雜壤、經基、沒基胺基及硝基；或 R2為-Αι*2. Αι*3其中Αι*2及Αι*3各自為芳基或雜芳基，其可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群中 選出：H、Cw醯基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、C!_8烷基、 C!-4烷基羧醯胺、Cw烷基硫代羧醯胺、Cw烷基亞硫酉蠢 基、Cw烷基磺醯基、Cw硫代烷基、胺基、C】-4烷基胺 基、魏-C〗·6*·燒氧基、叛醯胺、魏基、氰基、C3_6環燒 基、C2_8_二烷基胺基、C2·6二烷基羧醯胺、C!_4鹵烷氧基、 Ch4鹵烷基、鹵素、羥基及硝基或 R2為式（C)基： 131793.doc -45- 200838861
其中：
R!7為Η、C】·8烷基、C3-7環烷基、芳基、雜芳基或 〇R!9 ;同時 R18為 F、Cl、Br、CN或 NR20R21 ;其中 Ri9為 H、ci·8烷基或Cw環烷基；同時Rm及RZ1各自分別地為 H、Cm烷基或Cw環烷基、芳基或雜芳基；或 R2為式（D)基： Y%2 0>) 其中： G為： i) 當 D 為 CR2R3 時，G 為 C(O)、C(0)NR23、C(〇)〇、 OC(O)、C(s)、C(o)皿23、c(s)o、OC(S)、CR23R24、〇、 S、（s)o或 s(o)2，或 ii) 當 D為 NR2時，G為 C(O)、C(O) NR23、C(0)〇、c(S)、 C(S)NR23、c(s)〇、CR23R24、或 s(o)2，，其中 r23及 R24各 自分別地為H、Ci_8烷基；以及 R22為烧基、c；3_7環烧基、苯基、雜芳基，其可視需 要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群中選 出：CN5醯基、Cw醯氧基、Ci-4烷氧基、CN7烷基、cN4烧 基胺基、C〗·4烷基羧醯胺、Cw烷基硫代羧醯胺、cle4烧基 胺石K 基、（1；1_4烧基亞硫酿基、（^1_4烧基續酿基、（^1_4硫代 烧基、C^4烧基硫代脲基、c!_4烧基脲基、胺基、幾_cN6- 131793.doc -46- 200838861 烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、環烷基、Cw二烷基胺 基、Cw二烷基羧醯胺、二烷基硫代羧醯胺、二烷 基胺磺醯基、Cl_4烷基硫代脲基、Ci·4鹵烷氧基、Cw鹵烷 基、Cw鹵烷氧基亞硫醯基、Ci_4鹵烷氧基磺醯基、鹵 烷基、C“4硫代鹵烷基、函素、羥基、羥基胺基、硝基； R3為Η、Cu烧基、Ch烧氧基或經基；及 R4、R5及R6各自分別地為HSCw烷基；或其醫藥上可 接义的鹽類、水合物或溶劑化物。 咸了解，描述於本文的各個具體實施例中本發明的某些 特徵，為了清楚的瞭解，，亦可以結合在單獨具體實施例 中。相反地，描述於上下文中的單獨具體實施例之本發明 的各式特徵，為了簡短的說明，，亦可以單獨提供或以任 何合適方式次組合。 本文所使用’’取代"表示該化學基團中至少一個氫原子被 非氫取代基或基團取代，該非氫取代基或基團可以為一價 或二價。當該取代基或基團為二價時，則咸了解，此化學 基團可進一步經另一取代基或基團取代。當本文中化學基 團的全部原子價均被取代時；舉例來說，曱基可被^或3 個取代基取代，亞曱基可被1或2個取代基取代，苯基可被 1，2,3,4或5個取代基取代，萘基可被1，2,3,4,5,6或7個取代 基，依此類推。同樣地"經一個或多個取代基取代"表示化 學基團經一個取代基取代至經該基團物理上所容許之全部 數量取代基取代。再者，當化學基團經一個以上基團取代 日寸’取代基可以為相同或不相同。 131793.doc •47- 200838861 咸了解，式(i)化合物具有一個或多個對掌中心，因而可 以存在鏡像異構物及/或非鏡像異構物。可以瞭解本發明 擴大及包含所有如此鏡像異構物、非鏡像異構物及立混合 物，包括但不限制，消旋性混合物。 本發明的部分 /、體只施例與式⑴化合物有關， U吋尽揭不内容所採用之 子式即為踢像異構物。再者，本發明的部分具體實施 例與式⑴化合物有關，同時本揭示内容所採用之化學式即
為緣像異構物。在範例中不只呈現—個對掌中心因 =本發明的部分具體實施例所包括的化合物即為職狀 :!構物。除非以其他的方式陳述或顯示，射解，式 丄：！及本揭示内容所採用之化學式意圖代表所有個別 的鏡像異構物及其混合物。 烯煙、㈣雙鍵、雙取代環院基(即m_環己基)及 ^目㈣㈣何異構物，亦可以出現在本文制的化合物 ▲、同¥所有此等穩定的異構物均包括於本發明中。其中 說明本發明化合物的反式與順式幾何異構物，且可以呈旦 構物的混合或異構物形式單離出。 作本發明的化合物亦包括互變異構形式，例如嗣-烯醇互 =構體及其相似物。互變異構形式可藉由適當的取代方 二達：平衡或在立體方位上鎖固定在其中一種形式。咸了 種互變異構形式均包括在本發明化合物的範圍中。 本發明的化合物亦包括ψ 4 見在中間產物及/或最終化合 子數f子的所有同位素產生。同位素包括這些具有相同原 數但不同質量數的原子。舉例來說，氫的同位素包括氣 131793.doc •48- 200838861 在部分具體實施例中，X及γ各自分別地為N*CH，但 其限制條件為若定X或Y是CH時，則另一個為N。 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中貿為 NRs °在部分具體實施例，R5為Η。 在部分具體實施例中，…為ΝΗ。 本&月°卩分具體實施例的化合物可以下式（Ia)代表.
:::式da)中的每一變數與本上下文中的定義相同。在 中^與W者皆為鍵結。t 步具體實施例 在邛为具體實施例中，W為0。 本發明”分具與式⑴化合 …㈣W下所示之式（Ie)表示：
其中在式（Ic)中的每一變 本發明的部分具體實'、下文中的定義相同。在 在。在邻八貝M歹共式（IC)的化合物有關，Vi不；^ 在在Ο具體實_ t 1不存 施例中，Q為氧原子，Q:乳原子。在進-步具體實 守1與V2兩者皆為鍵結。 131793.doc -49- 200838861 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，盆 S、S(0)、s(〇)2。 /、W 為 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，盆 存在。 T VV + 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關 NR6。 /、9 為 在部分具體實施例中，R6為Η。 在部分具體實施例中，心為^^^烷基。 在部分具體實施例中，r6係選自下列所組成群中：甲 基、乙基、異丙基及正丙基。 在部分具體實施例中，r6為異丙基。 在部分具體實施例中，R0為C3-7環烷基。 在部分具體實施例中，Re係選自下列所組成群中：環丙 基、環丁基及環戊基。 在部分具體實施例中，R6為異丙基。 在部分具體實施例中，Q為。 在部分具體實施例中，R6為環丙基甲基。 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中q為 NH，同時以如下式（Ie)表示：
其中在式（le)中的每一變數與本上下文中的定義相同。在 131793.doc -50- 200838861 部分具體實施例中，鍵結。 在邛分具體實施例中，Q為〇。 月的4刀具體實施例與式（I)化合物有關，其中Q為 〇(即為氧原子），同時以式(Ig)表示：
•:中在式（Ig)中的每-變數與本上下文中的定義相同。在 /、體灵&例中，％為一鍵結。在部分具體實施例中， V2 為-CH)-。A、社 ，μ 社進一步具體實施例中，V2為-CH2CH2-。 本"發"明的八 σ|刀具體實施例與式（I)化合物有關，其中Q為 s、S(O)、s(〇)2。 在口P刀具體實施例中，Q為s。 本么明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中V 一鍵結。 本發明的部八目遍点 P刀具體實施例與式（I)化合物有關，其中V2 為一鍵結。 本發月的邹分具體實施例，Vi及〜2皆為一鍵結。 本發月的部分具體實施例與式（I)化合物有關，其中V 為-ch2-。 、 2 本發明的θ
J 4 /刀具體實施例與式⑴化合物有關，豆中V 為 _ch2ch2_。 2 本各月的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中A與 131793.doc -51 - 200838861 B分別地為Cw伸烷基，其可視需要經丨到4個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：Cw烷基、Cw烷氧 基、魏基、氰基、Cl·3函烷基及鹵素。 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中A與 8兩者皆為Cl伸烷基，其中A及B可視需要經1到2個甲基取 代。
在部分具體實施例中，八與B皆為_CH2_。在部分具體實 ^例中’本發明的化合物以如下式（Ik)表示：
其中在式（Ik)中的每一變數與本上下文中的定義相同。 在部分具體實施例中，A與B皆為，以及E為CH。 在部分具體實施例中，A與B皆為-CH2-、E為CH以及D 為 N-R2 〇 在部分具體實施例中，A為-CH2CH2-以及B為-CH2-。 在部分具體實施例中，A為-CH2CH2-以及B為-CH2-，同 時E為CH。 在部分具體實施例中，A為-CH2CH2-以及B為-CH2-、E 為CH，同時D為N-R2。 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中A為 C1伸烧基’ B為C2伸烧基，其中A可視需要經1到2個甲基 取代’同時B可視需要經1到4個曱基取代。 在部分具體實施例，本發明的化合物將分別以如下式 131793.doc -52- 200838861 (Im)及（In)表示：
其中在式（Im)及（In)中的每一變數與本上下文中的定義相 同。在部分具體實施例中，A為-CH2-以及B為-CH2CH2-。 在另一項具體實施例中，A為-CH2-，B為-CH2CH2-以及V2 為-CH2-或-CH2CH2-。
本發明的部分具體實施例與式式（][)化合物有關，其中A 為Ci伸烧基以及B為C3伸院基，其中a可視需要經！到2個 甲基取代，同時B可視需要經1到4個曱基取代。在部分具 體實施例中，A為-CH2-或-CH-以及B為-CH2CH2CH2-，分 別以如下式（Ip)及（Iq)表示：
其中在式（Ip)及（Iq)中的每一變數與本上下文中的定義相 同0 本發明的部分具體實施例與式（I)化合物有關，其中A為 C2伸烷基以及6為(^〗伸烷基，其中A可視需要經1到4個甲 基取代，同時B可視需要經1到2個曱基群取代。在部分具 體實施例中，A為-CHCH2-以及B為-CH2-;這些具體實施 例將以下式（It)表示： 131793.doc -53- 200838861
其中在式（It)中的每一變數與描本上下文中的定義相同。 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中A為
CH2 以及 B 為-CH2CH2-、·<：Η2(：Η(0：Η3)·、-CH(CH3)CH2-、 -CH2CH(CF3)-或-ch(cf3)ch2-。在部分具體實施例中，A
為-CHCH2·以及B為-CHy。在部分具體實施例中，將以如 下式（IV)、(IW)及（Ix)表示：
2 (Iv) (Iw)
(lx)
其中在式（Iv)、Gw)及（lx)中的每一變數與本上下文中的定 義相同。在部分具體實施例中，D為N-R2。在進一步的具 體實施例中，〇為N-R2，其中以式（D)代表。在進一步的 具體實施例中，D為N_Rz，其中R^-C(〇)〇Ci8烷基。 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中A為 A伸烧基以及6為〇1伸烷基，其中a可視需要經1到4個曱 基取代’同時B可視需要經1到2個曱基取代。在部分具體 實施例中’ A為-CHch2CH2-以及B為-CH2-;且如下式（Ha) 131793.doc -54- 200838861 代表：
(Ha) 其中在式（Ila)中的每一變數與本上下文中的定義相同。 在部分具體實施例中，A與B兩者皆為-CH2CH2-。
在部分具體實施例中，A與B兩者皆為-CH2CH2-，且E為 CH。 在部分具體實施例中，A與B兩者皆為-CH2CH2-、E為 CH同時D為N-R2。 . 本發明的部分具體實施例與式（I)化合物有關，其中A與 B皆為C2伸烷基，其中A與B可視需要經1到4個曱基取代。 在部分具體實施例中，A為-CH2CH2-或-CHCH2-。在部 分具體實施例中，本發明的化合物以如下式（He)及（lid)表 不 ·
η
其中在式（lie)及（lid)中的每一變數與本上下文中的定義相 同。在部分具體實施例中，A與B皆為-CH2CH2-，D為N-R: 同時E為CR4 ;這些具體實施例以如下式（Ilf)表示： 131793.doc -55- 200838861
其中在式（Ilf)中的每一變數與本上下文中的定義相同。在 部分具體實施例中，該化合物如式（nf)&以為H。在進一 步的具體實施例中，V2為一鍵結。在更進一步的具體實施 例中，乂2為-(^2-或-CH2CH2-。
本發明的部分具體實施例與式式⑴化合物有關，其中A 為C：2伸烷基以及B為C：3伸烷基，其中A&B可視需要經1到4 個甲基取代。在部分具體實施例中，A為_ch2CH2-或_ CHCH2-以及B為-CH2CH2CH2-，同時以下式（nh)及（Ili)表 71^ ·
其中在式（Hh)及（Ili)中的每一變數與本上下文中的定義 相同。 本發明的部分具體實施例與式化合物有關，其中A為C3 伸烧基以及B為C2伸烷基，其中A及B可視需要經1到4個甲 基取代。在部分具體實施例中，A為-CHCH2CH2-以及B 為-CK^CH2-，這些具體實施例以下式（nk)表示： 131793.doc •56- 200838861
其中在式（Ilk)中的每一變數與本上下文中的定義相同。
本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中A及 B皆為C3伸烷基，其中a及B可視需要經1到4個甲基取代。 在部分具體實施例中，A為-CH2CH2CH2-或-CH CH2CH2-以 及B為-CH2 CH2CH2-，同時分別地如下式（Ilm)及（Πη)表
(Dm)
其中在式（IIm)及（IIn)中的每一變數與本上下文中的定義 相同。
本發明的部分具體實施例與式（I)化合物有關，其中 二Z二為一單鍵。 本發明的部分具體實施例與式⑴化合物有關，其中E為 一氣原子（即，N)。
本發明的部分具體實施例與式式（I)化合物有關，其中E 為CTU。在部分具體實施例中，l為η同時如不式（Πρ)表 示： 131793.doc -57- 200838861
z (Πρ) 其中在式（lip)中的每一變數與本上下文中的定義相同。 在進一步的具體實施例中，％為一鍵結同時以式（IIr)代 表：
其中在式（Ilr)中的每-變數與本上下文中的^義相同。在 部分具體實施例中，本發明化合物為式（nr)，及q&nh。 在部分具體實施例中，化合物為式（Hr)及卩為〇(即為氧原 子）〇 本發明的部分具體實施例與式（1)化合物有關，其中
為一雙鍵。可以瞭解當IZ二為雙鍵時，則E為c (即碳原 子）而非N(即氮原子）。 本發明的部分具體實施例與式（I)化合物有關，其中％為 CH2或 CH2CH2基團.。 本發明的部分具體實施例與式（I)化合物有關，其中Vl為 鍵結以及乂2為ch^ch2ch2基團。 、 本發明的部分具體實施例與式（I)化合物有關，其中D為 CR2R3同時以下式（lit)表示： 13I793.doc -58- 200838861
'、中在式（nt)中的每-變數與本上下文中的定義相同。在 部分具體實施例中，本發明化合物為式（nt)及反2選自下列 所組成群中：H、胺基、羧醯胺、羧基、氰基、C36環烷 基、Cl·4鹵烷氧基、C〗-4鹵烷基、鹵素及羥基。在部分具體 實施例中，R4-NR23C(0)CKCi_8烷基）或_〇c(〇) NR23_(Ci 8 烧基）。在部分具體實施例中R2係選自下列所組成群中： 〇ch3、〇CH2CH3、och2ch2ch3、och(ch3)2、〇CH2 (ch2)2ch3、胺基、叛醯胺、魏基、氰基、環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2及F。 在部分具體實施例中，R2為Cw烷基、芳基或雜芳基，其 可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之 群中：Ci-5酸基、Ci-5醢氧基、Ci-4院氧基、Ci_8烧基、Ci-4 烷基胺基、Cm烷基羧醯胺、Cw烷基硫代羧醯胺、Cm烷 基胺續酸基、Ci-4烧基亞硫醢基、Cl·4烧基續酿基、Cl·4硫 代烧基、Cm炫基硫代脲基、Cl·4炫基脲基、胺基、魏—Cl_0 烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、c>6環烧基、C3_6環烧基-Ci-3雜伸烧基、C2-8二烧基胺基、C2-6 —烧基緩酿胺、C2-6 二烧基硫代羧酿胺、C2·6二院基胺續—基、C1 烧基硫代脈 基、Ci 4鹵炫氧基、Cl-4鹵烧基、Cl-4函烧基亞硫酿基、Cl-4鹵烷基磺醯基、Cm鹵烷基、Cl-4硫代鹵烷基、鹵素、雜 131793.doc -59· 200838861 環、羥基、羥基胺基及硝基。在部分具體實施例中，r2 選自下列所組成群中：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、 CH(CH3)2 ' CH(CH3)2 ^ CH(CH3)(CH2CH3) ' ch2 (CH2)2CH3 > CH2 (CH2)3CH3。在部分具體實施例中，112選自下列所組成 群中：CH2OCH3 、CH2CH2OCH3 、CH2OCH2CH3 、 CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、 CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH (ch3)2、ch2co2h、ch2ch2co2h、 CH2OH、CH2CH2OH及CH2CH2CH2OH。在部分具體實施例中， R2選自下列所組成群中：CH2SCH3、CH2SCH2CH3、 CH2SCH2CH2CH3 、CH2SCH(CH3)2 、CH2SCH2 (ch2)2ch3 、 ch2ch2sch3、ch2ch2sch2ch3、ch2ch2sch2ch2ch3、ch2ch2sch (ch3)2、ch2ch2sch2 (ch2)2ch3、ch2s(o)ch3、ch2s(o)ch2ch3、 ch2s(o)ch2ch2ch3、CH2S(0)CH(CH3)2、CH2S(0) CH2 (CH2)2CH3、 ch2ch2s(o)ch3、ch2ch2s(o)ch2ch3、ch2ch2s(o)ch2ch2ch3、 ch2ch2s(o)ch(ch3)2、ch2ch2s(o)ch2 (ch2)2、ch2s(o)2ch3、 ch2s(o)2ch2ch3、ch2s(o)2ch2ch2ch3、ch2s(o)2ch(ch3)2、 ch2s(o)2ch2 (ch2)2ch3、ch2ch2s(o)2ch3、ch2ch2s(o)2ch2ch3、 ch2ch2s(o)2ch2ch2ch3、ch2ch2s(o)2ch(ch3)2 及 ch2ch2s(o)2ch2 (ch2)2ch3 〇在部分具體實施例中，r2選自下列所組成群 中：CH2OCH2-環丙基、CH2OCH2-環丁基、CH2OCH2-環戊 基、CH2OCH2-環己基、CH2OCH2CH2-環丙基、 CH2OCH2CH2-環 丁基、CH2OCH2CH2-環戊基、 CH2OCH2CH2-環己基、CH2CH2OCH2CH2-環丙基、 ch2ch2och2ch2-環 丁基、CH2CH2OCH2CH2-環戊基、 -60- 131793.doc 200838861 CI^CP^OCH^CH2-環己基。在部分具體實施例中，&選自 下列所組成群中：1，2,4-噁二唑-3-基、1，2,4-噁二唑-5-基、1，3,4-噁二唑-2-基、1，2,4-三唑-5-基及i，2,4-三唑-1- 土 3 甲基 _1，2,4-。惡二峻 基、3 -甲基 _1，2,4-°惡二嗤-5_ 基、3-乙基-12,4-噁二唑_5_基、3_乙基噁二唑巧· 5 甲基_ι，3,4-σ惡二 η坐·2_ 基、5-乙基 _1，3,4-。惡二嗤 _2_ 基甲基―1，2，‘三唑-5-基、3-乙基-ΐ，2,4-三唑-5-基、3· 甲基1，2,4-二唑-1-基、3一乙基_ι，2,4-三唑-1-基、5-甲 基一1，2,4·三唑基及5-乙基_1，2,4-三唑-1-基。 在邛刀具體實施例中R2為一雜芳基，包括5個原子在該 芳香環上同時以下式表示： 表2Α 序，坎，饮
J^% 9 y
NH-
N
及H〇^ 其中5員雜芳基連結在任 味唾基環可以連,士…衣的可能位置，舉例來說，-其中-個環碳上；：:::環…^ 具體實施例中，P 1孓基或咪唑基-5-基）。在部分 等表2A所示者， 、…方基，舉例來說，但不限於彼 ，/、可視需要經1到4個取代基取代，取代基 131793.doc -61 - 200838861 係選自下列組成之群中：C1-5醯基、cK5醯氧基、Cm烷氧 基、C!_8烧基、CN4烷基胺基、Cl_4烷基羧醯胺、Cm烷基硫 代叛隨胺、Cw烷基胺磺醯基、◦^烷基亞硫醯基、c1-4烷基 石夤醯基、Cm破代烷基、Cl 4烷基硫代脲基、Ci 4烷基脲基、 胺基、羰-Cw烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、c3_6環烷基、 C%6壤燒基-c〗·3雜伸烷基、c2 8二烷基胺基、C2 6二烷基羧醯 胺、C2·6二烷基硫代羧醯胺、c2_6二烷基胺磺醯基、Cl_4烷基 硫代脲基、C!·4鹵烷氧基、d-4鹵烷基、Cw i烷基亞硫醯 _基、C1-4鹵烷基磺醯基、Cm鹵烷基、Ci-4硫代鹵烷基、鹵 素、雜環、羥基、羥基胺基及硝基。 在部分具體實施例中，R2為芳香環中包含5個原子之雜 芳基，同時以下式表示： ς%\ c^, ^ > > >
其中该5貝雜芳基如上所述’連結在該環任何可能的位 置。在部分具體實施例中，&為5員雜芳基，其可視需要 經1到4個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中： C 1.5 δ&基、C 1 _ 5 氧基、C 1 - 4烧氧基、C 1 - 8院基、C丨4燒義胺 基、Cw烷基羧醯胺、Cl·4烷基硫代羧醯胺、Cw燒基胺石酱 酉&基、C! _4烧基亞硫酸基、C】_4烧基磧酿基、c〗4疏代产 基、Ci·4烧基硫代脈基、c〗_4烧基脈基、胺基、幾、c〗尸％ 131793.doc -62 - 200838861 基、魏醯胺、緩基、氰基、C3 — 6環烧基-C〗_3雜伸炫基、C2·8 二烧基胺基、C 2 · 6 -一烧基竣自③胺、C 2 - 6 院基硫代叛酿胺、 C2-6二烷基胺磺醯基、C!-4烷基硫代脲基、cK4鹵烷氧基、 C^4函烧基、C!·4鹵烧基亞硫驢基、Ci-4_燒基石黃酸基、Ci-4 鹵烧基、C^4硫代鹵烧基、齒素、雜環、羥基、經基胺基 及硝基。 在部分具體實施例中，R2為雜環基，舉例來說，在表2B 所示之化學式。
表2B
风 j 丨卜t I肀除非 否則各式將可座杯 P 2；山十卢知± 乃有5兄明’ /、任一％妷或％虱連結。舉 二氧代口米41 J水5兄’一 2，5 _ 上疋基可以連結在該環碳上 一上，分別形成下式： …在兩個環氮中之
131793.doc -63- 200838861 在部分具體實施例中R，兔Μ π + 貝J Y 2馬雜裱時，由該表2C中的化學式 代表。
表2C
C%8按專、 cV8烷某 <
在P刀，、體貝施例中R2為雜環時，由該表中的化學式 代表。
表2D 在邛刀具體貫施例中R2為雜環時，由該表2E中的化學式 代表。
表2E
、在P刀八體貝％例中為雜環時，由該表Μ中的化學式 弋表/、中各環氮原子上之Ck燒基可以為相同或不同。
表2F
[ Ci_8烧基
及 烧基 在部分具體實施例中R2為雜環時，由該表2(}中的化學式 代表其中各環氮原子上之C】_6烷基可以為相同或不同。 131793.doc •64- 200838861
表2G
Cw烷基
Cm烷基、 N
·、 S •Γ Cw烷基 燒基 及
本發明的部分具體實施例與該式（lit)化合物有關，同時 R2為Ai*2-Ar3，其中Ar2及Αι·3分別為芳基或雜芳基，其可視 需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中· Η、Ci-5醯基、Cw醯氧基、Cm烷氧基、C!-8烷基、 c〗-4烷基羧醯胺、Cl_4烷基硫代羧醯胺、Cl_4烷基亞硫醯 基 Ci_4烧基％ &&基、Cm硫代院基、胺基、魏-c!·6燒氧 基、羧醯胺、羧基、氰基、C：36環烷基、C26二烷基羧醯 胺、C】_4鹵烷氧基、cN4鹵烷基、鹵素、羥基及硝基。在部 分具體實施例中，Αι*2為雜芳基以及Ah為苯基。在部分具 體貝施例中，該雜芳基以及該苯可視需要經丨到5個取代基 取代，取代基係選自下列組成之群中：Ci 4烷氧基、c18烷 基、C!·4烷基羧醯胺、Cm烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯 基、<^-4硫代烷基、氰基、Cl-4_烷氧基、烷基、鹵 素、經基及硝基。 在部分具體實施例中Ah為芳香環中包括5個原子之雜芳 基，由表3所示化學式代表。
Ar3
131793.doc -65- 200838861
其中5員雜芳基與該環任何一個位置連結，舉例來說，咪 唑基壤可以連結其中一個環氮（即，咪唑-1-基）或任一環碳 (即，咪唑_2_基、咪唑_4_基或咪唑基）而A。連結任何其 餘可連結之環原子。在部分具體實施例中，為一雜芳 基以及為一苯基。在部分具體實施例中，A。為一苯基 以及Ar3為雜芳基（例如從上表2Α選取的一雜芳基）。在部 刀具體貝％例中，該雜芳基及苯可視需要經1到5個取代基 取代，取代基係選自下列所組成群中：Η、C1-4烷氧基、 烷基、C】·4烷基羧醯胺、Ci_4烷基亞硫醯基、ci 4烷基 石戸、基、Cl_4硫代烷基、C!·4鹵烷氧基、Cw鹵烷基、鹵 素、羥基及硝基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中D 為CR2R3或R2為式（C):
R”為(1^_8燒基或c3_7環烧基；而r18為f、ci、Br、CN。 在部分具體實施例中Rn為烷基及R!8為F、C1*CN。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中D為 I31793.doc -66- 200838861 CR2R3 且 R2 為式（D): V"g、r22 (D) 其中 G 為 C(O)、C(0)NR23、c(0)0、〇c(〇)、c(s)、 c(s)nr23、c(s)o、OC(S)、CR23R24、0、s、（s)o 或 S(0)2 ;其中R23及R24分別地為HiCu烷基；以及R22為Cl 8 烷基、C3_7環烷基、苯基或雜芳基，其可視需要經i到5個 取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Cl_5醯基、 c!_5醯氧基、C1-4烷氧基、CN8烷基、Cw烷基胺基、cle4烷 基羧醯胺、C〗—4烷基硫代羧醯胺、（：1_4烷基胺磺醯基、cU4 烧基亞硫醯基、C】·4烷基磺醯基、C〗·4硫代烷基、Ch烷基 硫代腺基、C!·4烷基脲基、胺基、羰_Ci6_烷氧基、羧醯 胺、魏基、氰基、C3_6環烷基、C2-8二烷基胺基、c2_6二烷 基魏胺、C2_6二烧基硫代魏胺、c2_6二烧基胺績隨基、 c[4烷基硫代脲基、Cl_4鹵烷氧基、Cl·4鹵烷基、Ci-4鹵烷 基亞硫醯基、Cwii烷基磺醯基、烷基、Ci 4硫代鹵 烷基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中R2 為式（D)以及 G 為 C(o)、C(0)NR23、c(0)0、OC(O)、 C(S)、C(S)NR23、c(S)0、oc(s)或 cr23r24。在部分具體 實施例中，1122為〇1_8烷基，其可視需要經丨到5個取代基取 代’取代基係選自下列組成之群中：C^5醯基、、cN4烧氧 基、C〗-7烧基、Cl_4烷基羧醯胺、C14烷基胺磺醯基、4 131793.doc -67· 200838861 烷基亞硫醯基、cK4烷基磺醯基、cN4硫代烷基、羧醯胺、 Ci-4鹵炫氧基、Ci-4鹵烧基、C!_4鹵烧基亞硫醯基、Cl_4鹵 烧基磺酸基、Cw鹵烧基、鹵素及經基。在部分具體實施 例中，式（D)(即，-G-R22)選自下列所組成群中：C(0)CH3、 C(0)CH2CH3 、 C(0)CH2CH2CH3 、 C(0)CH(CH3)2 、 c(o)ch2ch2ch2ch3、c(o)c(ch3)3、c(o)ch2c(ch3)3、CH3、 ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、CH (ch3)(ch2ch3)、ch2 (CH2)2CH3 、C(CH3) 、CH2 (CH2)3CH3 、C(0)NHCH3 、 c(o)nhch2ch3、c(o)nhch2ch2ch3、c(o)nhch(ch3)2、 c(o)nhch2 (ch2)2ch3、c(o)n(ch3)2、c(o)n(ch3)ch2ch3、 c(o)nh(ch2ch3)2、co2ch3、co2ch2ch3、co2ch2ch2ch3、 C02CH(CH3)2與 C02CH2(CH2)2 CH3。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中r2 為式（D)以及 G 為 C(O)、C(0)NR23、C(0)0、OC(O)、 C(S)、C(S)NR23、c(s)o、OC(S)或 CR23R24。在部分具體 實施例中，R22為苯基，其可視需要經1到5個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：Cw醯基、CN4烷氧 基、Ci-7烧基、〇1·4院基魏酿胺、Ci_4院基胺續酿基、Ci_4 烷基亞硫醯基、CN4烷基磺醯基、Cm硫代烷基、羧醯胺、 Ci_4鹵烧氧基、Cl-4鹵烧基、Cl-4 ή院基亞疏酸基、Cl.4鹵 烧基績酿基、Ci_4_烧基、鹵素及經基。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中r2 為式（D)以及 G 為 C(O)、C(0)NR23、c(0)0、OC(O)、 C(S)、C(S)NR23、c(s)o、OC(S)或 CR23R24。在部分具體 131793.doc -68- 200838861 實施例中’ R22為雜芳基，其可視需要經丨到5個取代基取 代’取代基係選自下列組成之群中：Ci 5醯基、Ci 4烷氧 基、Cw烷基、Cw烷基羧醯胺、Cl_4烷基胺磺醯基、Ci 4 烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯基、Ck4硫代烷基、羧醯胺、 Cw鹵烷氧基、c!·4鹵烷基、c〗_4鹵烷基亞硫醯基、Ci4鹵 烧基石黃S&基、C!—4鹵烧基、鹵素及經基。 在部分具體實施例中，R22為一 5員雜芳基，舉例來說， 如顯示於上表2 A中。
在部分具體實施例中，1^2為丨_曱基-1H-咪唑基或2,4-二甲基-噻唑-5-基。 在部分具體實施例中，尺22為6員雜芳基，舉例來說，該 6員雜芳基如顯示於表4 : 表4
d：
其中該雜芳基連結在任何環碳上。在部分具體實施例中， R22選自下列所組成群中：吼啶基、噠嗪基、嘧啶基及吼 嗓基。在部分具體實施例中，R22為吡啶基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中 R23與R24分別地為Η或c1-2烷基。 、本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中r2 為式⑴）以及G為〇、s、8(〇)或8(〇)2。在部分具體實施例 131793.doc -69- 200838861 中’ RugCw烧基’其可視需要經1到5個取代基取代，取 代基係選自下列組成之群中：Ck5醯基、Cm烷氧基、Cw 燒基、C^4烧基魏醯胺、C!·4烧基胺績酸基、C〗-4烧基亞硫 醯基、Cw烷基磺醯基、Cm硫代烷基、羧醯胺、cN4鹵烷 氧基、Cw鹵烷基、Cw鹵烷基亞硫醯基、烷基磺醯 基、C!_4鹵烷基、鹵素及羥基。在部分具體實施例中，式 (D)(即，-G-R22)選自下列所組成群中：〇ch3、 och2ch3 、 och2ch2ch3 、 och(ch3)2 、 〇ch2 (CH2)2CH3 、 SCHs 、SCH2CH3 、 SCH2CH2CH3 、 sch(ch3)2、sch2 (ch2)2ch3、s(o)ch3、s(o)ch2ch3、 s(o)ch2ch2ch3、s(o)ch(ch3)2、s(o)ch2 (CH2)2CH3、 S(0)2CH3 、 S(0)2CH2CH3 、 s(o)2ch2ch2ch3 、 s(o)2ch(ch3)2與 s(o)2ch2 (CH2)2CH3。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中R2 為式（D)以及G為0、S、S(o)或s(0)2。在部分具體實施例 中’ R22為苯基，其可視需要經1到5個取代基取代，取代 基係選自下列組成之群中：Cl_5醯基、Cm烷氧基、CN7烷 基、C!_4烧基羧醯胺、cN4烷基胺磺醯基' Cw烷基亞硫醯 基、C〗·4烷基磺醯基、Cl 4硫代烷基、羧醯胺、烷氧 基、C〗_4 _烷基、cK4 _烷基亞硫醯基、Cm鹵烷基磺醯 基、C】·4鹵燒基、鹵素及經基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中R2 為式（D)以及G為0、s、S(o)或s(0)2。在部分具體實施例 中’ R22為雜芳基，其可視需要經1到5個取代基取代，取 131793.doc -70- 200838861 代土係&自下列組成之群中：Cw醯基、Cw烷氧基、 =基、Cm烷基羧醯胺、^ *烷基胺磺醯基、ci 4烷基亞硫 I-4垸基％醯基、Cf·4硫代烷基、羧醯胺、c14鹵烷 氯其^、ft ^ K4_烷基、Cl-4鹵烷基亞硫醯基、Cm齒烷基磺醯 1 4鹵燒基、鹵素及羥基。在部分具體實施例中，r22 為 員雜芳基，舉例來說，如顯示於上表2A中。在部分 具^實施例中，R22為一 6員雜芳基，如顯示於上表4中。
在邛刀具體實施例中，尺22選自下列所組成群中：吡啶 土 噠秦基、嘧啶基及吡嗪基。在部分具體實施例中， 尺22為°比唆基。 本I明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中R3 為η 〇 在口Ρ刀具體實施例中，〇為n_R2 〇 本發明的部分具體實施例係有關其中D為N-R2之化合 物’同時由式（Πν)表示：
其中在式（ΙΙν)中的每一變數與本上下文中的定義相同。 在部分具體實施例中，烷基、醯基或雜芳基， 其可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成 之群中·· C】_5醯基、Cl-5醯氧基、Ci4烷氡基、Cl』炼基、 13I793.doc -71 - 200838861
Cm烷基胺基、CN4烷基羧醯胺、C】_4烷基硫代羧醯胺、Cm 燒基胺續酿基、Cm烧基亞硫醯基、C1-4烧基績酿基、C!_4 硫代烷基、Cm烷基硫代脲基、Cm烷基脲基、胺基、 羰-C!·6烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3_6環烷基、（：3_6環 烷基-cN3雜伸烷基、C2_8二烷基胺基、C2-6二烷基羧醯胺、 C2·6 —烧基硫代竣胺、C2-6二烧基胺績酸基、C 1 _4烧基硫 代脲基、Cl _4鹵烧氧基、Cw _烧基、C!-4鹵院基亞硫酸 基、烷基磺醯基、（^-4鹵烷基、Cm硫代鹵烷基、鹵 素、雜環、羥基、羥基胺基及硝基。在部分具體實施例 中，R2為吡啶基。在部分具體實施例中，r2選自下列所組 成群中：ch2ch2c(ch3)3、ch2ch2ch(ch3)2 以及 ch2 (CH2)4CH3 〇 在部分具體實施例中，r2選自下列所組成群中：ch3、 CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH (CH3)( CH2CH3)、 CH2 (CH2)2CH3以及CH2 (CH2)3CH3。在部分具體實施例 中，R2選自下列所組成群中：CH2OCH3、CH2CH2OCH3、 CH20CH2CH3 、CH20CH2CH2CH3 、CH2CH20CH2CH3 、 CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、 ch2co2h、ch2ch2co2h、CH2OH、CH2CH2OH 以及 CH2CH2CH2〇H。在部分具體實施例中，化2選自下列所組成 群中：ch2sch3、ch2sch2ch3、ch2sch2ch2ch3、 ch2sch(ch3)2 、ch2sch2 (ch3)2ch3、ch2ch2sch3、ch2ch2sch2ch3、 CH2CH2SCH2CH2CH3 、 CH2CH2SCH(CH3)2 、 131793.doc -72- 200838861 ch2ch2s(ch2)2ch3、ch2s(o)ch3、ch2s(o)ch2ch3、 ch2s(o)ch2ch2ch3、ch2s(o)ch(ch3)2、ch2s(o)ch2 (CH2)2CH3、CH2CH2S(0)CH3、ch2ch2s(o)ch2ch3、 CH2CH2S(0)CH2CH2CH3 、 CH2CH2S(0)CH(CH3)2 、 ch2ch2s(o)ch2 (CH2)2CH3 、 ch2s(〇)2ch3 、 CH2S(0)2CH2CH3 、 ch2s(o)2ch2ch2ch3 、 ch2s(o)2ch(ch3)2 、 ch2s(o)2ch2 (CH2)2CH3 、 ch2ch2s(o)2ch3 、 ch2ch2s(o)2ch2ch3 、 ch2ch2s(o)2ch2ch2ch3 、 ch2ch2s(o)2ch(ch3)2 及 CH2CH2S(0)2CH2 (CH2)2CH3。在部分具體實施例中，112為 CH2-環丙基。在部分具體實施例中，r2選自下列所組成群 中：CH2OCH2-環丙基、CH2OCH2-環 丁基、CH2OCH2-環戊 基、CH2OCH2-環己基、CH2OCH2CH2-環丙基、 CH2OCH2CH2-環 丁基、CH2OCH2CH2-環戊基、 CH2OCH2CH2-環己基、CH2CH2OCH2-環丙基、 CH2CH2OCH2-環 丁基、ch2ch2och2,環戊基、 CH2CH2OCH2-環己基、CH2CH2OCH2CH2-環丙基、 CH2CH2OCH2CH2_ 環 丁基、CH2CH2OCH2CH2·環戊基及 CHaCH^OCH^CHa-i哀己基。在部分具體實施例中，R2選自 下列所組成群中·· 1，2,4-噁二唑-3-基、1，2,4-噁二唑-5-基、1，3,4-噁二唑-2-基、1，2,4-三唑-5-基及1，2,4-三唑-1-基、3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基、3 -曱基-1，2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2,4-噁二唑-5-基、5-曱基-1，3,4-σ惡二唾-2 -基、5 -乙基-1，3,4-°惡二唾-2- 13I793.doc -73- 200838861 基、3-甲基-1，2,4-二唑-5-基、3-乙基-12,4-三唑-5-基、3- 甲基-1，2,4-二唑-1-基、3_乙基三唑-卜基、5_甲 基_1，2,4-二σ坐-1-基及5 -乙基_ι，2,4-三哇_ι_基。 在部分具體實施例中，化合物為該式（ΙΙν)及心為芳香環 中包括5個原子之雜芳基，係選自表2Α中。在部分具體實 施例中，R2為一 5員雜芳基，其可視需要經i到4個取代基 取代，取代基係選自下列組成之群中：Ci 5醯基、5醯氧 基、Ci_4烷氧基、Cw烷基、cK4烷基胺基、烷基羧醯 _ 胺、Ci-4烷基硫代羧醯胺、CK4烷基胺磺醯基、（：14烷基亞 硫醯基、Cm烷基磺醯基、CK4硫代烷基、d_4烷基硫代脲 基、Cw烷基脲基、胺基、羰_Cl6烷氧基、羧醯胺、羧 基、氰基、C3·6環烷基、C3-6環烷基-Ci-3-雜伸烷基、(：2_8二 烷基胺基、C2_6二烷基羧醯胺、c2-6二烷基硫代羧醯胺、 C2·6—烧基胺續醯基、Cl _4烧基硫代腺基、Cl-4鹵烧氧基、 Cw齒烷基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、Ci_4 _ 鹵烷基、Cm硫代鹵烷基、鹵素、雜環、羥基、羥基胺基 及硝基。在部分具體實施例中，1^2為選自表2A中之群之雜 芳基’但不受此限制。在部分具體實施例中，R2為一 5員 雜芳基，其可視需要經1到4個取代基取代，取代基係選自 下列組成之群中：Cw醯基、C】_5醯氧基、Cm烷氧基、Cw 院基、C!_4烷基胺基、C〗_4烷基羧醯胺、C!_4烷基硫代羧醯 胺、CK4烷基胺磺醯基、Ci-4烷基亞硫醯基、C〗-4烷基磺醯 基、ci-4硫代烷基、Cm烷基硫代脲基、Cw烷基脲基、胺 基、羰-CK6烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3-6環烧基 131793.doc -74- 200838861 雜伸烷基、C2-8二烷基胺基、C2·6二烷基羧醯胺、Cw二燒 基硫代羧醯胺、Cw二烷基胺磺醯基、C!_4烷基硫代脲基、 C!_4鹵院氣基、Ci-4鹵烧基、Ci_4鹵烧基亞硫酿基、Cl4自 烧基石黃酿基、C 1 _4 _烧基、C 1 ·4硫代画烧基、鹵素、雜環化 合物、經基、羥基胺基及硝基。在部分具體實施例中，汉2 為選自表2Β到表2G中之雜芳基。 本發明部分具體實施例係有關式（ΙΙν)化合物及R2為 Ar2-Ar3，其中Ar2及Ar3分別地為醯基或雜芳基，其可視需 _ 要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中· Η、Cu醯基、C〗·〗醯氧基、Cm烧氧基、c〗_8烧基、c〗4燒 基羧醯胺、Ci·4烷基硫代羧醯胺、Gw烷基亞硫醯基、4 烷基磺醯基、Cw硫代烷基、胺基、羰-Cm烷氧基、魏酿 胺、魏基、乱基、C3_6 環烧基、C：2·6二烧基魏醯胺、c〗4齒 烷氧基、C!_4函烷基、鹵素、羥基及硝基。在部分具體實 施例中，Ah為芳香環中包含5個原子之雜芳基，且從表3 φ 基團群中選取。在部分具體實施例中，Ar2為雜芳基以及 為苯基。在部分具體實施例中，Ah為一苯基以及Αγ3為 雜芳基（如上述表2A及表4中選取之雜芳基）。在部分具體 貝施例中，該雜方基以及該苯基可視需要經1到5個取代基 取代’取代基係選自下列組成之群中：Η、cN4烧氧基、 c〗·8烧基、Cw烧基羧醯胺、c!_4烧基亞硫醯基、4烧基 磺醢基、c〗·4硫代烷基、Cl·4鹵烷氧基、Ci 4i烷基、鹵 素、羥基及硝基。
本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中D 131793.doc -75- 200838861 為 N-R2 在部分具體實施例中，R2為式（C): %^R18 (C) 其中： 在邻分具體實施例中，I選自下列所組成群中：甲氧基
碳基、乙氧基幾基、異丙氧基幾基、正丙氧基幾基、正丁 氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丁氧基羰基及正戊氧基羰 基。在部分具體實施例中，&為異丙氧基羰基或第三丁氧 基幾基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中d 為N-R2。在部分具體實施例中，R2為式（D) ·· (D)
為CK8烷基或c3-7環烷基；而心8為F、c卜 在P刀具體K施例中烧基及Ri8為F、C14CN。 其中 G 為 c(o)、c(o)NR23、c(0)0、C(S)、c(S)NR23、 C(s)0、CR23R24*S(0)2 ;其中 R23 及 R24 分別地為 H 或 Cb8 烷 基，以及R22為Cw烧基、C3_7環烧基、苯基或雜芳基，其 可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之 群中：Ci_5醯基、C〗-5醯氧基、Ci_4烷氧基、CK8烷基、Cm 烧基胺基、Cw烧基魏醯胺、Cw院基硫代鲮酸胺、Cm烧 基胺磺醯基、C!-4烧基亞硫酿基、Cm烧基續酿基、c1-4硫 131793.doc •76- 200838861 代烷基、c!·4烷基硫代脲基、cN4烷基脲基、胺基、羰_Ci 烧氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3_6環烷基、C2_8二烷基胺 基、Cw二烷基羧醯胺、（：2_6二烷基硫代羧醯胺、c2_6二燒 基胺磺醯基、Cw烷基硫代脲基、Cl_4鹵烷氧基、Cl_4_烧 基、Cw鹵烷基亞硫醯基、Cl·4鹵烷基磺醯基、Cl 4鹵燒 基、C〗-4硫代鹵烷基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中D 為N-R2。在部分具體實施例中，r2為式（D)且r22為C18燒 _ 基，其可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列 組成之群中：C!·5醯基、C〗·4烷氧基、Cw烷基、Cw烷基 羧醯胺、C】_4烷基胺磺醯基、Cw烷基亞硫醯基、C〗_4烷基 磺醯基、C〗·4硫代烷基、羧醯胺、Cm鹵烷氧基、C〗-4鹵烷 基、C 1 -4鹵$元基亞硫酉1&基、C 4鹵烧基石黃酿基、C 1 · 4 _烧 基、鹵素及羥基。在部分具體實施例中，D為]Si-R2，其中 R2為式（D)(即，-G-R22)且-G-R22選自下列所組成群中： _ C(0)CH3 、 C(0)CH2CH3 、 C(0)CH2CH2CH3 、 c(o)ch(ch3)2、c(o)ch2ch2ch2ch3、c(o)c(ch3)3、 C(0)CH2C(CH3)3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2 (CH2)2CH3、C(CH3)、 CH2 (CH2)3CH3 、 C(0)NHCH3 、 C(0)NHCH2CH3 、 c(o)nhch2ch2ch3、c(o)nhch(ch3)2、c(o)nhch2 (ch2)2ch3、c(o)n(ch3)2、c(o)n(ch3)ch2ch3 、c(o)nh(ch2ch3)2 、co2ch3 、 co2ch2ch3 、 C02CH2CH2CH3 131793.doc -77- 200838861 、C02CH(CH3)j C02CH2 (CH2)2CH3。本發明的部分具體 實施例與該式（I)化合物有關，其中D為N-R2。在部分具體 實施例中’ R2為式（D)且R22為苯基，其可視需要經^到5 個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Ci 5酸 基、C]·4烧氧基、Ci_7烧基、C〗·4烧基魏蕴胺、（^·4燒基胺 績酸基、Cw烷基亞硫醯基、Ci_4烷基磺醯基、Cl4硫代烧 基缓聲也胺、C 1 _4鹵烧氧基、C 1 _4鹵烧基、C 1 _4 _烧基亞硫 基、C1 ·4鹵烧基績醯基、c〗-4鹵烧基、鹵素及經基。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中D 為N-R2。在部分具體實施例中，&為式（D)且r22為雜芳 基’其可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列 組成之群中：Cl·5醯基、Cl·4烷氧基、C〗-8烷基、Cw烷基 魏酿胺、C!·4烷基胺磺醯基、Cw烷基亞硫醯基、Cw烷基 石黃酸基、Cw硫代烷基、羧醯胺、Cw鹵烷氧基、C!_4鹵烷 基、C〗·4鹵烷基亞硫醯基、Cl_4鹵烷基磺醯基、Cw鹵烷 φ 基、_素及羥基。在部分具體實施例中，R22選自下列所 組成群中：，比啶基、噠嗪基、嘧啶基及σ比嗪基。在部分具 體實施例中，r22為吡啶基。 在部分具體實施例中，R2為式（D): (D) 其中 G為-CR23R24C(0)_、-C(O)-、-cr23r24c(o)nr23-、 -C(0)〇. . -C(S)- ^ -C(S)NR23- ' -C(S)0- ' -CR23R24- ^ 131793.doc -78- 200838861 -S(0)2_或一鍵結；其中r23及r24分別地為η或Cl-8烷基； 以及 R22為Η、C!_8烷基、Cp環烷基、苯基、雜芳基或雜 環’其可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列 組成之群中：Cu醯基、C〗·5醯氧基、C2·6烯基、C〗·4燒氧 基、Cm烷基、Ci_4烷基胺基、Cm烷基羧醯胺、Ci_4烷基 硫代羧酸胺、〇1_4烷基胺磺醯基、Cm烷基亞硫醯基、cK4 烧基磺酿基、Cw硫代烷基、Cw烷基硫代脲基、c!_4烷基 月尿基、胺基、幾-Cw烧氧基、緩酸胺、魏基、氰基、c3、7 環烧基、Cw二烷基胺基、Gw二烷基羧醯胺、c2_6二烷基 硫代羧醯胺、C2_6二烷基胺磺醯基、Cw烷基硫代脲基、 Ci-4 ή院氧基、C】-4鹵烧基、Ci_4鹵烧基亞硫醯基、Cw _ 烷基磺醯基、C!_4函烷基、C!-4硫代_烷基、鹵素、雜芳 基、雜環、羥基、羥基胺基、硝基、苯基、苯氧基及續 酸’其中該C! _7烧基、苯基及苯氧基各可視需要經1到5個 取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Cw醯基、 Ci-5醯氧基、Ci_4烧氧基、Ch8烧基、Cw烧基胺基、CN4燒 基羧醯胺、Cm烷基硫代羧醯胺、CN4烷基胺磺醯基、CN4 烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯基、Cm硫代烷基、Ci_4烷基 硫代脲基、C〗·4烧基脲基、胺基、幾-6-烧氧基、竣酸 胺、羧基、氰基、c3_7環烷基、C2-8二烷基胺基、〇2-6二烷 基羧酿胺、C2_6二烧基硫代魏醯胺、c2-6二烧基胺續基、 C!_4烷基硫代脲基、Cwii烷氧基、Cm鹵烷基、Cw鹵烷 基亞硫醯基、Cl-4鹵烧基績醯基、Ch4鹵烧基、Ci-4硫代鹵 131793.doc -79- 200838861 烧基、_素、雜環、録1基胺基及硝基。 在部分具體實施例中’式（D)為_c(o)〇R22。 在部分具體實施财，式（D)為_c(o)R22。 在部分具體實施例中，式（D)為·則_R22。 在部分具體實施例中，式⑴）為-心（即，-G-為一鍵 結）。 在部分具體實施例中 在部分具體實施例中 在部分具體實施例中 在部分具體實施例中 式⑴）為-s(o)2 R22。
式（D)為-CR23R24C(0)R22。 式（D)為-CR23R24C(0)NR25R22。 R2 為-C(〇)〇R22 同時 R22 為 Cl-8 烷 基、c3-7i哀烧基、苯基、雜芳基或雜環，其可視需要經… 5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：c2_6缔 基、Cl-4烧氧基、Cl-7烧基、Cw烧基磺醯基、胺基、 幾〜烷氧基、叛基、氰基、C37環烷基〜二烧基胺 基、Cl-4鹵烷氧基、Ci_4i烷基、_素、雜芳基、雜環、羥 基、苯基、苯氧基及磺酸，《中該。17烷基、苯基及苯氧 基各可視需要經丨到5個取代基取代，取代基係選自下列組 成之群中：胺基、（：〗-4画烷氧基及雜環。 在部分具體實施例⑼GR22同時R24 基或C3_7環烷基，其各可視需要經丨到5個取代基取代，取 代基係選自下列組成之群中：Ci 4烷氧基、Cl?烷基、Ci 4 烷基磺醢基、羧基、氰基、Cw環烷基、Cw二烷基胺基、 Cwi烧氧基、Cw鹵烧基、齒素、雜芳基、雜環、經基、 苯基、苯氧基及續酸。 131793.doc -80 - 200838861 在部分具體實施例中，R2a_c(0)0R22同時r22為Cl_8烷 基或C3-7環烷基，其中c：3_7環烷可視需要經個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：^^烷氧基、c17烷 基、羧基、Ου二烷基胺基及鹵素。 在部分具體實施例中，R24_C(0)0R22同時r22為Ci 8烷 基或C3-7環烧基。 在部分具體實施例中，R2為_C(〇)〇R22同時R22為Ci8烷 基或CM環烷基、苯基、雜芳基或雜環化合物，其各可視 需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中：C2-6烯基、Cm院氧基、Cl-7燒基、Ci 4烧基磺醯基、 胺基、羰-Cw烷氧基、羧基、氰基、c37環烷基、C28二 烷基胺基、Cw鹵烷氧基、Cm鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜 環、故基、笨基、笨氧基及續酸，其中該Cl 7烧基、苯基 及苯氧基各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自 下列組成之群中：胺基、Cm鹵烷氧基及雜環。 在部分具體實施例中，R2為_C(〇)R22同時尺^為^^烷 基、雜芳基或雜環，其各可視需要經〗到5個取代基取代， 取代基係選自下列組成之群中·· H、Gw烷氧基、Cw烷 基、胺基、羧基、_素、雜芳基、羥基、苯氧基及磺酸， 其中該C〗·7烷基及苯氧基各可視需要經丨到5個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：胺基、Gw鹵烷氧基 及雜環。 在部分具體實施例中，R2為-CH#22或_R22同時R22為CM 烷基、Cw環烷基、苯基、雜芳基或雜環，其各可視需要 131793.doc -83 - 200838861 經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中· CK5酸基、C2_6婦基、（^_4烧氧基、Cw烷基、cK4烷基磺醯 基、胺基、幾-Cw烧氧基、魏基、氰基、03-7環燒基、q 8 二烷基胺基、C!-4鹵烷氧基、C^4鹵烷基、鹵素、雜芳基、 雜環、羥基、苯基、苯氧基及磺酸，其中該c17烷基、苯 基及本氧基各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選 自下列組成之群中：胺基、Cw鹵烷氧基及雜環。 在部分具體實施例中，R2為-CHA22或-R22同時r22為Ci8 烷基、C3_7環烧基或雜芳基，其各可視需要經}到5個取代 基取代’取代基係選自下列組成之群中·· Cl-5醯基、c2_6 烯基、Cw烷氧基、羰-Cl·6烷氧基、羧基、氰基、c37環烷 基與經基。 R2為-S(0)2R22同時R22為c1-8烷基、c3 7環烷基、苯基、 雜芳基或雜環’其各可視需要經1到5個取代基取代，取代 基係選自下列組成之群中：c2-6烯基、Ci 4烷氧基、Ci 7烷 基、C!_4烷基磺醯基、胺基、羰胃c!_6烷氧基、羧基、氰 基、〇3-7環烷基、c2_8二烷基胺基、cK4鹵烷氧基、Cm鹵 烷基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、苯基、苯氧基及磺 酉文，其中該C〗_7烷基、苯基及苯氧基各可視需要經1到5個 取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：胺基、c】_4 鹵烷氧基及雜環。 在部分具體實施例中，1為_8(〇)揖22同時為Ci8烷基 或雜芳基以及該雜芳可視需要經1到5個Ci 7烷基取代。 在部分具體實施例中，汉2為-c r23RmC(〇)R22，其中r23 131793.doc -82- 200838861 及R24各自分別地為Η或C】8烧基；且R22為Gy炫基、心環 烷基、苯基、雜芳基或雜環，其各可視需要經〗到5個取代 基取代，取代基係選自下列組成之群中：&烯基、&院 氧基、c】_7烷基、Cl·4烷基磺醯基、胺基、羰烷氧 基、羧基、氰基、C”環烷基、C28二烷基胺基、Cm鹵烷 氧基、Cw鹵烷基、齒素、雜芳基、雜環、羥基、苯基、 苯氧基及磺酸，其中C"烷基、苯基及苯氧基各可視需要 經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：胺 基、C】_4函烧氧基及雜環。 在部分具體實施例中，R2為_CR23R24C(〇)R22，其中心 及R24各自分別地為η或C】·8烷基；且R22為苯基、雜芳基或 雜環，其各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自 下列組成之群中：Cl_4烷氧基、Gw烷基、Cm烷基磺醯 基、氰基、C2·8二烷基胺基、C!·4鹵烷氧基、Ci4鹵烷基、 卤素、雜芳基以及苯基。 R2 為-CR23R24C(0)NR25R22，其中R23、R24 及 r25各自分別 地為Η或Cl_8烷基；且R22為苯基、Cs_7環烷基、苯基、雜 芳基或雜環，其各可視需要經1到5個取代基取代，取代基 係選自下列組成之群中：C2·6烯基、Cl_4烷氧基、Ci7烷 基、Cm；!:完基磺醯基、胺基、羰燒氧基、魏基、氰 基、〇3_7環烷基、C2-8二烷基胺基、Cl_4鹵烷氧基、鹵 烷基、i素、雜芳基、雜環、羥基、苯基、苯氧基及磺 酉文，其中C!·7烧基、笨基及苯氧基各可視需要經丨到5個取 代基取代，取代基係選自下列組成之群中：胺基、C! *齒 131793.doc •83- 200838861 烷氧基及雜環。 在部分具體實施例中，R2為-CH2C(0)NHR22，其中R22為 苯基，其可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下 列組成之群中· C 1 _4烧氧基、C 1 _7烧基、C 1 _4鹵烧基及鹵 素0 在部分具體實施例中，A及B皆為-CH2CH2-、D為NR2、 E為CR4、…-為一單鍵且Vi及V2皆為單鍵；這些具體實 施例可以下式（IIx)代表：
r2 其中在式（IIx)中的每一個變數與本上下文中的定義相同。 在部分具體實施例中，化合物為式（IIx)及W為NR5。在部 分具體實施例中，R5為Η。在部分具體實施例中，Z為氰 基。在進一步的具體實施例中，Q為NR6、Ο、S、S(O)或 S(0)2。仍然在進一步的具體實施例中，Q為NH或Ο。
在部分具體實施例中，本發明化合物為式（IIx)，其中R2 為式（D);這些具體實施例可以下式（Ily)代表：
其中在式（Ily)中的每一個變數與本上下文中的定義相同。 在部分具體實施例中，G為C(O)、C(0)NR23、C(0)0、 C(S)、C(S)NR23、c(s)o、CR23R24或 s(o)2。在部分具體實 131793.doc -84- 200838861 鉍例中，G為C(0)同時可以下式（Πζ)代表：
N K22 其中在式(IIz)中的每—個變數與本上下文中的定義相同。 在部分具體實施例中’（5為^0)同時可以下式邮)代表：
其中在式（Ilia)中的每一個變數與本上下文中的定意義相 同0 在部分具體實施例中，化合物為式（IIz)或式（nia)，同時 R22為Gw烷基、c：3·7環烷基、苯基或雜芳基，其可視需要 經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中： CuS盘基、Cw醯氧基、Cm烧氧基、Ci-7烧基、Cw燒基胺 基、C^4烧基羧贐胺、Cm烧基硫代叛醯胺、Cw烧基胺石黃 酸基、Ci_4烧基亞硫醯基、Ci_4烧基績醢基、c1-4硫代燒 基、◦“硫代燒脲基、C!·4烧基脲基、胺基、魏-Cn烧氧 基、羧醯胺、羧基、氰基、Cw環烷基、c2_8二烷基胺基、 C2-6二烷基羧醯胺、Cw二烷基硫代羧醯胺、C2_6二烷基胺 磺醯基、Cw烷基硫代脲基、C!_4鹵烷氧基、Cw鹵烷基、 C 1 -4鹵烧基亞琉酿基、C 1 -4鹵院基石黃酿基、C 1 -4鹵烧基、c J .4 硫代鹵烧基、鹵素、經基、經基胺基及硝基。 在部分具體實施例中，化合物為式（IIZ)或式（IIIa)，同時 131793.doc -85- 200838861 R22為CU8烧基，，其可視需要經丨到5個取代基取代，取代 基係選自下列組成之群中：C1-5醯基、Cw醯氧基、Ci-4烷 氧基、C〗·7烧基、c1-4烷基胺基、cK4烷基羧醯胺、Ci-4烷 基硫代魏酿胺、Ci_4烷基胺磺醯基、Cl-4烷基亞硫醯基、 C^4燒基磺酸基、Cl 4硫代烷基、c14硫代烷脲基、Cl-4烷 基脲基、胺基、羰烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、 C3-6環燒基、C2-8二烷基胺基、C2.6二烷基羧醯胺、C2-6二 烧基硫代羧醯胺、C2_6二烷基胺磺醯基、Cl_4烷基硫代脲 基、Cm鹵烧氧基、Cl_4鹵烷基、c1-4_烷基亞硫醯基、Cm 鹵烧基磺醯基、C! _4 _烷基、（^4硫代鹵烷基、幽素、羥 基、羥基胺基及硝基。 在部分具體實施例中，化合物為式（Ilz)或式（IIIa)，同時 R22為苯，其可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選 自下列組成之群中· Cw酸基、Ci_5醯氧基、Ci-4烧氧基、 C!_7烷基、Cw烷基胺基、Cm烷基羧醯胺、Cw烷基硫代 羧醯胺、C〗_4烷基胺磺醯基、cN4烷基亞硫醯基、Cm烷基 磺醯基、硫代烷基、C!_4硫代烷脲基、C!_4烷基脲基、 胺基、羰-C】_6_烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、c3-6環烷 基、C2_8二烧基胺基、C2_6二烧基羧醯胺、c2_6二烧基硫代 羧醯胺、CM二烷基胺磺酿基、（^_4烷基硫代脲基、cN4鹵 烷氧基、C!·4鹵烷基、C】—4鹵烷基亞硫醯基、Cl_4鹵烷基磺 醯基、C!_4鹵烷基、C】_4硫代鹵烷基、鹵素、羥基、羥基胺 基及硝基。在部分具體實施例中，該苯基經1到4個取代基 取代’取代基係選自下列組成之群中·· Cl_5醯基、Cw烷氧 131793.doc -86 - 200838861 基、Cw燒基、Cl_4烷基亞硫醯基、Cl_4烷基磺醯基、Cl_4 硫代烧基、羧醯胺、羧基、C3_7環烷基、c2_8二烷基胺基、 Ci_4鹵烧氧基、c1-4_烧基、烧基亞硫醯基、c〗-4鹵 烧基石黃ϋ基、cK4鹵烷基、Cl_4硫代鹵烷基及鹵素。在部分 具體實施例中，該苯基經1到4個取代基取代，取代基係選 自下列組成之群中：Cl_4烷基磺醯基、c^i烷基磺醯基及 鹵素。 在部分具體實施例中，化合物為式（πζ)或式（Ilia)，同時 R22為雜芳基，其可視需要經1到5個取代基取代，取代基 係選自下列組成之群中：Cw醯基、CN5醯氧基、Cw烷氧 基、烷基、Cm烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基 硫代羧醯胺、C!_4烷基胺磺醯基、CN4烷基亞硫醯基、Cle4 烷基磺醯基、Cw硫代烷基、Cm硫代烷脲基、Cw烷基脲 基、胺基、魏-Cn院氧基、魏酿胺、魏基、氰基、C3_6環 烷基、C2-8二烷基胺基、c2_6二烷基羧醯胺、C2-6二烷基硫 代羧醯胺、C2_6二烷基胺磺醯基、C!_4烷基硫代脲基、C!_4 鹵烧氧基、Cl _4鹵烧基、Cl _4鹵烧基亞硫醯基、Cl _4iS烧基 石黃酿基、C 1 -4鹵烧基、C1 -4硫代_烧基、_素、經基、經基 胺基及硝基。在部分具體實施例中，該雜芳基經1到4個取 代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Cw醯基、 烧氧基、Ci-7烧基、Cl ·4烧基亞硫基、C 1 -4烧基續酿基、 Cw硫代烷基、羧醯胺、羧基、C3-7環烷基、c2_8二烷基胺 基、Cw鹵烷氧基、Cm鹵烷基、烷基亞硫醯基、Cw 鹵烷基磺醯基、c^i烷基、C〗-4硫代ii烷基及_素。在部 131793.doc -87- 200838861 該雜芳基經1到4個取代基取代， 取代基
雜芳基為吼咬基。 分具體實施例中，該雜受 係選自下列組成之群中·· 基及_素。在部公目刻^, 在部分具體實施例中，&22為κ甲基]Η_咪唾基冰基或 2,4-一甲基-嗟唾-5-基。 在部分具體實施例中，化合物為式（IIy)、陶或（1叫及 W為nr5。在部分具體實施例中，1為H。在部分具體實施 例中，Z為氰基。纟進一步的具體實施例中，卩為服6、 〇、s、s(0)或s(〇)2。仍然在進一步的具體實施例中，Q為 NH 或 〇。 本發明的部分具體實施例與式式⑴化合物有關，其中d 為 〇、S、s(0)或 s(0)2。 本發明的部分具體實施例與式（][)的化合物有關，其中 及R24分別地為11或（^-2烷基。在部分具體實施例中， R23及 R24 為 Η。 在部分具體實施例中，Ζ選自下列所組成群中·· c! _5酸 基、C〗_8烷基、Cm炔基、C〗_4烷基胺磺醯基、胺基、胺基 亞版甲基、氰基、c：3·7環烧基、雜環與經基胺基亞胺甲 醯基，其中該Cw烷基、Cw環烷基與雜環各可視需要經 131793.doc -88- 200838861 1、2、3、4個選自下列所組成群中之取代基取代：€ι_5醯 基、Cw醯氧基、Cw烷氧基、Cl 7烷基、c14烷基羧醯 胺、c】_4烷基胺磺醯基、Cl_4烷基亞硫醯基、cN4烷基磺醯 基、c〗_4硫代烧基、c】—4烧基脲基、胺基、c12烧基胺基、 C2 — 4二烷基胺基、羰-C!-6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、 甲ϋ基、Cw函烷氧基、Cw鹵烷基亞硫醯基、Cl_4i烷基 磺醯基、c! _4硫代鹵烷基、函素、羥基、羥基胺基及硝 基’且其中該C】-7烷基可視需要經胺基取代。 _ 在部分具體實施例中，z選自下列所組成群中：d-5醯 基、c〗·8烷基、c2_6炔基、Cw烷基胺磺醯基、胺基、胺基 亞胺甲醯基、氰基、C3-7環烧基、雜環及經基胺基亞胺甲 醯基，其中該雜環可視需要經-CH2NH2基取代。 在部分具體實施例中，Z選自下列所組成群中： c(o)ch3、c(o)ch2ch3、CH3、CH2CH3、C E CH、 nhs(o)2ch3、胺基、胺基亞胺甲醯基、氰基、環丙基、 ^ 4,5-二氳-1H-咪唑-2-基、5-胺基甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基 及羥基胺基亞胺甲醯基。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中Z 選自下列所組成群中：CN5醯基、Cw烷氧基、C〗_8烷基、 Cw烷基羧醯胺、d_4烷基硫代羧醯胺、Cw烷基硫代脲 基、Cw烷基脲基、羧醯胺、羧基、氰基、甲醯基、芳 基、C〗-4鹵烷氧基、d-4鹵烷基羧醯胺、雜芳基、羥基、羥 基胺基、硝基及四吐基。在部分具體實施例中，Z選自下 列所组成群中：甲醯基、nhc(o)ch3、NHC(0)CH2CH3、 131793.doc -89- 200838861 nhc(o)ch(ch3)2、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、 CH2CH2CH2CH3、NHC(0)CF3、叛基、氰基、cf3、 CFzCF3、硝基及-四唑基-5_基。在部分具體實施例 中’ Z選自下列所組成群中：羧基、cf3、硝基及1^_四 唾基-5-基。在部分具體實施例中，z為氰基。仍然在進一 步具體實施例中，Z為甲醯基[即，-C(0)H]。
本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中Z 為式（A): Η Η γΝγΝ、ι ίο % (A) 其中： R9為Η、C〗_8烷基或Cw環烷基；以及r1g為η、硝基或 腈。在部分具體實施例中，R9為Η或c1-8烷基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中 R〗、R7及Rs分別地選自下列所組成群中：Η、Ci_4烧氧 基、c,·8烷基、（：2·6炔基、胺基、C3 7環烷基及Cy鹵烷 基。在部分具體實施例中，Rl、R7&Rs分別地為H、函素 或胺基。在進一步的具體實施例中，111、117及118為1^。 在部分具體實施例中，八1^為芳基或雜芳基，其分別可 視需要經Rll、Rl2、Ru、Rl4及Rl5取代；其中r】丨選自下列 所組成群中：Cw醯基胺磺醯基、Cw烷氧基、Cm烷基、 Cw烷基胺基、Cl·6烷基羧醯胺、Ci·4烷基胺磺醯基^ B1793.doc -90- 200838861 烧基磺酿基、Cw硫代烷基、胺基、胺基亞胺甲醯基、羧 醯胺、羧基、氰基、c2-6二烷基胺基、鹵素、雜環、雜環-氧、雜環-羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺醯基，且其 中<^·6醯基胺磺醯基、Cw烷氧基、ci 8烷基、Ci 4烷基胺 基、C〗·4烧基胺磺酿基、烷基磺醯基、ci 4硫代烷基、胺基 亞胺甲酸基、C2-6二烷基胺基、雜環、雜環-羰基及雜芳 基’其各可視需要經i到5個取代基取代，取代基係選自下 列組成之群中·· C1-6醯基胺磺醯基、cN4烷氧基、Cu烷 _ 基、Cl-4烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯基、羧基、c3-7環烷氧 基、Cw二烷基胺基、Cw二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、 羥基、苯基及亞磷綾基氧，其中該^^烷基及烷基羧醯 胺各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組 成之群中：C〗-4烷氧基及羥基；以及
Rl2、Rl3、Ru及Ri5分別獨立選自下列組成之群中·· Ci6 醋基胺磺醯基、C!·4烷氧基、Cw烷基、Cw烷基胺基、Cn4 鲁 烷基羧醯胺、C】_4烷基胺磺醯基、Cm烷基磺醯基、Ci 4硫 代烷基、胺基、胺基亞胺曱醯基、羧醯胺、氰基、C 二 烷基胺基及鹵素。 在部分具體實施例中，人1^為芳基。 在部分具體實施例中，Ar!為苯基，其可視需要經、 R12、Ri3、R〗4及R15取代；其中Rh選自下列所組成群中·
Ci_6酿基胺磺酸基、Ci-4烧氧基、C〗_8垸基、Γ ^1·4燒基胺 基、C卜6烷基羧醯胺、C】_4烷基胺磺醯基、Cl —甘* 烷基磺醯 基、〇卜4硫代烷基、胺基、胺基亞胺甲醯基、获妒^ ， 土 規隨胺、羧 131793.doc -91 - 200838861 基、氰基、CM二烷基胺基、鹵素、雜環、雜環-氧、雜 環-魏基、雜芳基、雜芳基魏基及胺續酸基，且其中 基胺％酿基、Ci-4燒氧基、Ci-8烧基、Ci_4烧基胺基、C14 烧基胺續醯基、烧基續酿基、C】_4硫代燒基、胺基亞胺甲 醯基、CM二烷基胺基、雜環、雜環-羰基及雜芳基可視需 要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中： Cwii基胺續酸基、c! 4炫氧基、C】.7烧基、c^.4院基緩酸 胺、C】_4烷基磺醯基、羧基、C3·7環烷氧基、（：2-6二院基胺 基、C2_6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基及亞 填羧基氧，其中該(^-7烧基及C!·4烷基羧醯胺各可視需要經 1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中·· cN4 烧氧基及羥基；以及R〗2、R13、RM&R1S分別獨立選自下 列組成之群中：C ! _6醯基胺續酿基、c i _4烧氧基、C i _8烧 基 C 1 ·4燒基胺基、c 1 _4说基竣胺、c 1 ·4烧基胺績酸基、 C!_4燒基磺醯基、C!-4硫代烧基、胺基、胺基亞胺甲醯基、 羧醯胺、氰基、c2_6二烷基胺基及鹵素。 在部分具體實施例中，An為苯基，其可視需要經Rn、 Rl2、R13、R〗4及R〗5取代，其中Rll選自下列所組成君夢中： Ci^i^基胺續醯基、Ci·4烧氧基、Cw院基、CN4燒基胺 基、C!·6烷基羧醯胺、C〗·4烷基胺磺醯基、Cm烷基續酸 基、C〗_4硫代烷基、胺基亞胺曱醯基、羧醯胺、羧基、氮 基、Cw二烷基胺基、鹵素、雜環、雜環-氧、雜環-魏 基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺醯基，且其中（^_4烷氧 基、c〗.8烷基、c!_4烷基胺基、Cl·6烷基羧醯胺、Cw烷基 131793.doc -92- 200838861 胺石黃酿基、C 1 · 4烧基績酿基、C 1 ·4硫代烧基、胺基亞胺甲醯 基、C2-6二烷基胺基、雜環、雜環-羰基及雜芳基可視需要 經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中： Cu醯基胺磺醯基、Cm烷氧基、Cw烷基、CK4烷基敌驢 胺、Cm烷基磺醯基、羧基、Gw二烷基胺基、ς：2·6二燒基 羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基及亞磷羧基氧，其中 該C1 烧基及C1 _4烧基叛酿胺各可視需要經1到5個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：C!_4烷氧基及羥基； 以及R12、R13、R!4及R15分別獨立選自下列組成之群中： Ci_6酿基胺續酿基、Cl·4烧氧基、Cl.8烧基、Ci-4燒基胺 基、Cl·4烧基魏醯胺、Cl·4烧基胺續醯基、Ci-4烧基藍 基、C1 -4硫代烧基、胺基、胺基亞胺曱酿基、魏g藍胺、礼 基、C2-6二烧基胺基及ώ素。 在部分具體實施例中’ Ar 1為苯基，其可視需要經Ru、 R12、Rl3、Rl4及R15取代·’其中Rl 1選自下列戶斤組成群中： Cl·6酿基胺石基、C〗·4烧乳基、C】-8烧基、Cl 4烧基胺 基、C〗·6烧基魏酸胺、C^4烧基胺續醯基、c1-4烧基語酸 基、C1 _4硫代烧基、胺基亞胺曱酸基、羧酸胺、叛基、礼 基、C2·6二烧基胺基、鹵素、雜環、雜環_氧、雜環_魏 基、雜芳基、雜芳基魏基及胺磺醯基，且其中ci4烧氧 基、C 1 ·8烧基、C 1 _4烧基胺基、C 1 ·6烧基緩酿胺、c 1 4院美 胺磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw硫代烷基、胺基亞胺甲醯 基、C：2-6二烷基胺基、雜環、雜環僅基及雜芳基可視需要 經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中： 131793.doc -93- 200838861 C〗-6醯基胺續醯基、Cw烷氧基、Cw烷基、Cw烧基羧醯 胺、C!·4烷基磺醯基、羧基、c2_6二烷基胺基、c2_6二烷基 羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基及亞磷羧基氧，其中 該Ci-7烧基及Cm烧基魏醯胺各可視需要經1到5個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：CN4烷氧基及羥基； 以及R!2、R!3、尺丨4及R1S分別獨立選自下列組成之群中： C^-8烧基及鹵素。 本發明的部分具體實施例與該式式（I)化合物有關，其中 Ar!為苯基。在部分具體實施例中，該苯基可視需要經 取代。在部分具體實施例中，R〗i選自下列所組成群中： Η、基、C〗-4烧氧基、Ci_8烧基、Ci_4烧基緩酿胺、 C2-6炔基、Ci_4烧基胺續醯基、Ci_4烧基亞硫醯基、Ci_4烧 基磺醯基、CN4硫代烷基、羧醯胺、C3_7環烷基、鹵素及胺 磺醯基。在部分具體實施例中，Ru選自下列所組成群 中：c(o)ch3、c(o)ch2ch3、c(o)ch2ch2ch3、 c(o)ch(ch3)2、c(o)ch2ch2ch2ch3、OCH3、OCH2CH3、 OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、 ch2 (ch2)2ch3、ch2 (ch2)3ch3、ch2 (ch2)4ch3、ch2 (CH2)5CH3 、 C(0)NHCH3 、 C(0)NHCH2CH3 、 C(0)NHCH2CH2CH3 、 C(0)NHCH(CH3)2 、 C(0)NHCH2 (ch2)2ch3、cch、s(o)2nhch3、s(o)2nhch2ch3、 s(o)2nhch2ch2ch3 、 s(o)2nhch(ch3)2 、 S(0)2NHCH2 (ch2)2ch3 、 S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3 、 S(0)CH3 、 131793.doc -94- 200838861 s(o)ch2ch3、s(o)ch2ch2ch3、s(o)ch(ch3)2、s(o)ch2 (CH2)2CH3 ^ S(0)CH(CH3)CH2CH3 ^ S(0)2CH3 ' S(0)2CH2CH3 ^ s(o)2ch2ch2ch3、s(o)2ch(ch3)2、s(o)2ch2 (CH2)2CH3、 s(o)2ch(ch3)ch2ch3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、 SCH(CH3) 2&sch2 (CH2)2CH3。在部分具體實施例中，Rn 選自下列所組成群中：胺基、芳基磺醯基、羧基、氰基、 C3-7環烧基、_素、Cl_4 _烷氧基、Ci_4鹵烷基及C14硫代 鹵烷基。在部分具體實施例中，R11選自下列所組成群 中：苯基磺醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
Cl、F、Br、0CF3、OCHF2、〇CH2CF3、CF3、CHF2、 ch2cf3、scf3、SCHFj SCh2CF3。在部分具體實施例 中，Ru選自下列所組成群中··雜環、雜芳基、氧代_ 壞烷基、苯氧基及苯基。在部分具體實施例中，選自 下列所組成群中：嗎啉基、硫代嗎啉_4_基、b氧代 4-硫代嗎啉-4-基、二氧代―丨λ 6_硫代嗎啉基、哌井_ 卜基、4-曱基“辰井小基、4_乙基_派井小基、4_丙基_旅 井-1-基、哌啶-1-基、吡咯啶_丨·基、2,5_二氧代_咪唑啶 基、2,4-二氧代-噻唑啶_5-基、驭氧代_2_硫代·噻唑啶巧_ 基、夂甲基-2,5-二氧代-咪唑啶基、3_甲基_2,4_二氧代_ 塞坐疋-5-基、3-曱基-4-氧代-2-硫代-噻唑啶_5•基、3_乙 基二氧代-咪唑啶_4_基、3_乙基-2,4_二氧代·噻唑啶巧_ 基及3-乙基氧代_2_硫代-噻唑啶巧_基。在部分具體實施 例中，Rh選自下列所組成群中：基、〔^斗〕 三唾+基、〔1，2,3〕三嗤-h基、〔1?2,4〕三唾+基’、口比 131793.doc -95- 200838861 口各小基…比嗤小基、⑶^比^坐冬基、味嗤小基…惡唑 基、t坐-2-基、〔1，3,4〕噁二唑_2•基、〔υ/〕噻二唑_2· 基、〔1，2,4〕嗔二唑_3_基、〔ι，2,4〕噻二唑-3_基、四唑q-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2_基、嘧啶-4胃基、噠嗪基、噠 嗪_4·基、吡嗪-2-基、1>3·二氧代d，％二氫_異吲哚_2_基及 〔1，2,3〕嗟二哇_4_基。在部分具體實施例中，R"為 烧基或Cw烧氧基，其可視需要經1到5個取代基取代，取 代基分別選自下列所组成群中：Ci 4烷氧基、Ci 4烷基羧醯 胺、C!·4烷基胺磺醯基、4烷基亞硫醯基、Cw烷基磺醯 基、Cw硫代烷基、羰烷氧基、羧醯胺、羧基、氰 基、雜％、羥基及苯基。在部分具體實施例中，R11為Cw 烷基磺醯基，其可視需要經1到5個取代基取代，取代基分 別選自下列所組成群中：Cw烷氧基、羧醯胺、雜芳基、 雜裒及笨基。在部分具體實施例中，Ri 1為經雜芳基取代 烷基磺醯基。在部分具體實施例中，該雜芳基選自 下列所組成群中：1H-咪唾_4_基、U，2,4〕三唑小基、 〔1，2,3〕三唑基、〔〗，2,4〕三唑基、吡咯基、吡 唑小基、1HH3-基…米σ坐小基、。惡唾_5•基…惡唑_2· 基、〔1，3,4〕。惡二唾-2_基、〔丨，^〕噻二唑_2·基、 〔1^4〕噁二唑_3_基、〔丨，2,4〕噻二唑_3_基、四:小 基n5m2m4•基、噠嗪I基、噠 嗅-4-基…比嗅|基、i，3二氧代_丨，3_二氫_異，朵_2_基及 ^，3〕嗟二唾_4•基。在部分具體實施例中，％為芳基 ㈣基、雜芳基、苯氧基或苯基，其可視需要⑸到⑽取 131793.doc -96- 200838861 代基取代，取代基分別獨☆、强 J獨立選自下列所組成群中：cN5醯 基、C卜4烧氧基、（1115{餘其 门 • i、Cl-4烷基胺磺醯基、CN4烷基 亞硫醯基、CN4烷基碏醯其 广 '、土、Cl·4硫代烧基、叛酸胺、叛 基、系!基、齒素、C 1 4南、p g ·〇 -70乳基、Cm鹵烷基、Cw硫代鹵 烧基及經基。在部分且雜每a ^ 、體貝苑例中，Rn為芳基磺醯基、 雜方基*氧基或苯基，其可視需要經i到5個取代基取 代，取代基分㈣立選自下列所組成群中：L烧氧基、
Cl-8烧基、氣基、鹵素、◦ Jr ^ ^ ^
I·4鹵烧乳基、C〗-4鹵烧基及經 基。 本發明的部分呈體眚始 — 、體員轭例與該式（I)化合物有關，其中 1為苯基纟。p分具體實施例中，該苯基可視需要經尺η 取代。在部分具體實施例中，Ru為式⑻基團： V^|f^R16 0 (B) 其中： πρ”及”r”分別獨立炎 萄立為〇、1、2或3;以及Rl6為H、5醉 基、C2.6烯基、Cl 、卢| ^ 5酉耻 μ烷基、Cw烷基羧醯胺、C26炔基、 烷基胺磺醯基、_ Γ ^ ^ ^ Κ4 ”cw烷氧基、羧醯胺、羧基、氰其 C3_7環烷基、c，- b * w—烷基羧醯胺、鹵素、雜芳基或苯基， ===到5個取代基取代'取代基係分别竭 基、C2.6炔基、c _中_ C,.4i^基、胺基、C|.4烷基® 烷基胺基、鹵素、c14鹵烷氧基、 鹵烧基及經基。太立 K4 4为具體實施例中，卩=〇及r=〇。在立 具體實施例中，R ^ R16為雜芳基或苯基，其可視需要經〗到5 131793.doc -97- 200838861 個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Ci 4烧氧 基、胺基、C〗·4烷基胺基、C：26炔基、C2_8二烷基胺基、鹵 素、C!-4鹵烷氧基、C!·4鹵烧基及羥基。在部分具體實施例 中’該雜基選自下列所組成群中：1 Η -咪唑-4-基、 〔1，2,4〕二唑-1-基、〔1，2,3〕三唑-1-基、〔〕三唑 基、吡咯-1-基、吡唑·1-基、1Η_吡唑-3·基、咪唑基、 噁唑-5-基、噁唑-2-基、〔1，3,4〕噁二唑基、〔i，3,4〕噻 一哇基、〔1，2,4〕嚼二嗤 基、〔1，2,4〕嗟二唾-3-基、 四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶_2_基、嘧啶-4-基、噠嗪 基、噠嗪-4-基、吡嗪-2_基、ι，3-二氧代_1，3_二氫_異吲 哚-2-基及〔1，2,3〕噻二唑》4-基。在部分具體實施例中， p=0及r=l。在部分具體實施例中，R!6為羰_〇1_6_烷氧基或 緩基。在部分具體貫施例中，p=2及r=l。在部分具體實施 例中’ R〗6為H、Ci-5酿基或Cu烧基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中 ΑΓι為苯基。在部分具體實施例中，Ari為苯基，其可視需 要經Rn、R12、R13、Rl4及Ri5取代。在部分具體實施例 中’ R"、R!2、R13、R14及R15分別選自下列所組成群中： Η、Cw醯基、〇1_4烷氧基、Cl-8烷基、C!.4烷基羧醯胺、 Cm烧基脲基、羰烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C3_ 7環烷基、鹵素、CK4鹵烷氧基及Cl_4鹵烷基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中 為苯基且i取代在該苯基的對位上；這些具體實施例 可由下式（IIIc)表示： 131793.doc -98- 200838861
(IHc) 其中在式（lie)中的每一變數與本上下文中的定義相同。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中 Ar!為苯基以及兩相鄰的Rn、r12、ri3、Ri4及Ri5基團與其 所附接之原子共同形成與Ar!稠合之5-、6-、7-員環烷基、 φ 環烯基或雜環基，其中該5_、6-、7員基團可視需要經鹵素 取代。在部分具體實施例中，該苯基以及兩相鄰的Ri 1、
Ri2、Ri3、r14及Rl5基團共同形成5_、6-或7_員環烷基，如 表5所代表中： 表5
其中”a"為1，2或3，形成與苯基一稠合的5一卜、7_員環烷 基，其中該環烷基與苯基間共享兩個環碳。在部分具體實 化例中’ 1、2或3個環碳被選自（但不限制、8及^之雜原 千取代，其中N可經Η或Cm烷基取代 中 •、 ％ 口卩刀於m貝1夕 個相鄰基團與苯基形成5員雜環基。在部分具體實 施例中，該5員雜環基與苯基共同形成2,3_二氫-苯吱喃_5_ 基或本叫二氧雜環戊稀_5_基。在部分具體實施例中， :兩：鄰基與苯基形成一6員雜環基。在部分具體實施例 中’該6員雜環基群與苯基共同形成2,3·:氫·苯[叫二噪 131793.doc -99- 200838861 井6-基或2,3_二氣_苯p 二^ , 〜开基。在部分具體實施 =中該兩相鄰基與苯基形成7員„基。在部分具體實 “中’該7員雜環基與苯基共同形 [b][l，4]-二吖悴_7_基。 辽 本 在部分具體實施例中，Ari為雜芳基。 在部分具體實施例中，ΑΓ1‘比咬基，其可視需要經
Rn、R丨2、Ru及R〗4取代，其中Rn選自下列所組成群中： 心酸基胺續酸基、Cl_4烧氧基、Ci-8_、c“4烧基胺 基、k烷基竣醯胺、c丨·4烷基胺續醯基、c"烷基磺醯 基、^硫代烧基、胺基、⑯基亞胺甲酿基、缓醯胺、缓 基、氰基、CM二烷基胺基、鹵素、雜環、雜環-氧、雜 環-羰基、雜芳基及胺磺醯基，且其中〇1_6醯基胺磺醯基、 C】·4烷氧基、Cl_8烷基、Cm烷基胺基、Ci4烷基胺磺醯 基、烧基績醯基、（:口硫代烧基、胺基亞胺甲基、a 6二 烷基胺基、雜環、雜環-羰基及雜芳基分別可視需要經1到 5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Ci6酷基 胺石基、Cl-4烧氧基、Cl-7烧基、Cl _4燒基幾醯胺、C! 4 烧基確醯基、魏基、Cf；環烧氧基、C：2·6二燒基胺基、c26 二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基及亞碗魏基 氧，其中該匕·7燒基及C!·4烧基羧醯胺分別可視需要經5 個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Cl_4烧氧 基及經基；以及2、及分別選自下列所组成群中： CN6醯基胺磺醯基、Ci·4烷氧基、c〗_8烷基、c!_4烷基胺 基、Cm烷基羧醯胺、Cl·4烷基胺磺醯基、Cw烷基磺醯 131793.doc -100- 200838861 基、Cw硫代烧基、胺基、胺基亞胺曱酸基、竣酿胺、氛 基、C2-6·—烧基胺基及鹵素。 在部分具體實施例中’ Ari為吡啶基，其可視需要經 Rll、R!2、R13及Ri4取代’其中Rh選自下列所組成群中： C〗-6醯基胺磺醯基、Cl·4烷氧基、Cw烷基、ci4烧基胺 基、Cw烷基磺醯基、Cl_4硫代烷基、胺基、c2_6二烧基胺 基、鹵素、雜環及胺磺醯基，且其中Cw烷氧基、Ci 8烧 基、Cw烷基胺基、Cl·4烷基磺醯基、Ci·4硫代烷基、c26 二烧基胺基及雜環可視需要經1到5個取代基取代，取代基 係選自下列組成之群中：Cw醯基胺磺醯基、Cl-4烧氧基、 C】_4烷基磺醯基、Ch環烷氧基、雜芳基、羥基、苯基及亞 磷羧基氧，以及Ru、《^及！^4分別選自下列所組成群中： C〗_6醯基胺磺醯基、烷氧基、Cis烷基、烷基胺 基、Cw烧基叛醯胺、C!_4烷基胺磺醯基、C14烷基磺醯 基、C】·4硫代烷基、胺基、胺基亞胺甲醯基、羧醯胺、氰 基、C2·6二烷基胺基及鹵素。在部分具體實施例中，為 吡啶基，其可視需要經R"、Ri2、心3及取代，其中Rn 選自下列所組成群中：Ci-6醯基胺磺醯基、Ci4烷氧基、 烷基、Cl_4烷基胺基、Ci·4烷基磺醯基、硫代烷 基、胺基、Cw二烷基胺基、鹵素、雜環及胺磺醯基，且 其中Gw烷氧基、Cl_8烷基、Cw烷基胺基、4烷基磺醯基、 Ci_4>^代烷基、C2·6二烷基胺基及雜環可視需要經}到5個取 代基取代，取代基係選自下列組成之群中：ci 6醯基胺磺 鉍基、Cm烷氧基、c〗·4烷基磺醯基、c3_7環烷氧基、雜芳 131793.doc -101 - 200838861 基、羥基、苯基及亞磷羧基氧，以及R12、R13及R14分別選 自下列所組成群中：Cw烷基及鹵素。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中 At*!為雜芳基。在部分具體實施例中，該雜芳基可視需要 經Ru取代。在部分具體實施例中，R!!選自下列所組成群 中：Ci_5醯基、CN4烷氧基、C!-8烷基、C〗-4烷基羧醯胺、 C2-6炔基、Cw烷基胺磺醯基、Cw烷基亞硫醯基、Cw烷 基磺醯基、C!_4硫代烷基、羧醯胺、C3-7環烷基、鹵素及胺 磺醯基。在部分具體實施例中，Ru選自下列所組成群 中：c(o)ch3、c(o)ch2ch3、c(o)ch2ch2ch3、 c(o)ch(ch3)2、c(o)ch2ch2ch2ch3、OCH3、OCH2CH3、 OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、 CH2 (CH2)2CH3、ch2 (ch2)3ch3、ch2 (ch2)4ch3、ch2 (ch2)5ch3 、 C(0)NHCH3 、 c(o)nhch2ch3 、 C(0)NHCH2CH2CH3 、 c(o)nhch(ch3)2 、 C(0)NHCH2 (ch2)2ch3、CCH、s(o)2nhch3、S(0)2NHCH2CH3、 S(0)2NHCH2CH2CH3 、 S(0)2NHCH(CH3)2 、 S(0)2NHCH2 (ch2)2ch3 、 s(o)2nhch(ch3)ch2ch3 、 S(0)CH3 、 s(o)ch2ch3、s(o)ch2ch2ch3、s(o)ch(ch3)2、s(o)ch2 (ch2)2ch3、s(o)ch(ch3)ch2ch3、s(o)2ch3、s(o)2ch2ch3、 s(o)2ch2ch2ch3、s(o)2ch(ch3)2、S(0)2CH2 (CH2)2CH3、 S(0)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、 SCH(CH3)2及SCH2 (CH2)2CH3。在部分具體實施例中，Rn 131793.doc •102- 200838861 、自下列所組成群中：胺基、芳基磺醯基、羧基、氰基、 烷基、i素、Cm鹵烷氧基、Cl·4鹵烷基及Ci 4硫代 鹵烷^。在部分具體實施例中，Rn選自下列所組成群 中·苯基磺醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 F N Br . 〇Cp3 x 〇CHp2 v 〇ch2CF3 ^ CF3 > CHF2 > CHzCF3、sch、％册2及SCH2CF3。在部分具體實施例 中，R11選自下列所組成群中：雜環、雜芳基、C4 7_氧代-%烷基、苯氧基及苯基。在部分具體實施例中，Rn選自 #下列所組成群中：嗎琳I基、硫代嗎琳-4-基 、1-氧代-1 λ 4-硫代嗎啉·4·基、u-二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基、哌井-1-基、4_曱基-旅井―1·基、4-乙基-旅井-1-基、心丙基-旅井-1-基、哌啶-1-基、吡咯啶-^基、2,5_二氧代-咪唑啶_4_ 基、2,4-二氧代—噻唑啶基、‘氧代_2_硫代-噻唑啶_5-基、3-甲基-2,5-二氧代_咪唑啶_4_基、3_甲基_2,4_二氧代_ °塞嗤°定基、甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑啶-5-基、3-乙 φ 基_2,5_二氧代-咪唑啶-4-基、3-乙基-2,4-二氧代_噻唑啶-5- 基及3-乙基-4-氧代_2_硫代_噻唑啶_5_基。在部分具體實施 例中’ Ru選自下列所組成群中：1Η-味唑·4_基、〔1，2,4〕 二。坐-1-基、〔1，2,3〕三唑^-基、〔ι，2,4〕三唑基、吡 咯-1-基、吡唑-κ基、1H_吡唑基、咪唑基、噁唑 基、噁唑基、〔H4〕噁二唑-2-基、〔1，3,4〕噻二唑-2-基、〔1，2,4〕噁二唑_3_基、〔^斗〕噻二唑_3_基、四唑 基、。密咬-5-基、嘧啶基、嘧啶_4_基、噠嗪_3_基、噠 嗪-4-基、吡嗪-2-基、i，3_二氧代二氫-異吲哚基及 131793.doc 200838861 〔1，2,3〕售二嗤-4-基。在部分具體實施例中，Rll為cK8 烧基或Cl·4烧氧基，其可視需要經1到5個取代基取代，取 代基分別選自下列所組成群中：Ci 4烷氧基、Cl-4烷基羧醯 胺、Cw烷基胺磺醯基、Ci 4烷基亞硫醯基、Cl_4烷基磺醯 基、Cw硫代烷基、羰6烷氧基、羧醯胺、羧基、氰 基、雜環、羥基及笨基。在部分具體實施例中，^^為匕^ 烧基％酿基’其可視需要經1到5個取代基取代，取代基分 別選自下列所組成群中：Ci4烷氧基、羧醯胺、雜芳基、 雜％及笨基。在部分具體實施例中，該C14烷基磺醯基經 雜芳基取代。在部分具體實施例中，該雜基選自下列所組 成群中· 1HH4-基、〔H4〕三唑小基、〔H3〕三 唑-1-基、〔1，2,4〕三唑·4_基、吡咯—丨-基、吡唑基、i Η比坐3基、咪啥-1-基、σ惡唾_5_基、σ惡吐基、 〔1，3,4〕嚼二唾-2-基、〔噻二唑_2_基、〔υ/〕噁 一唑-3-基、〔1，2,4〕噻二唑基、四唑_丨_基、嘧啶一％ 基、嘧啶-2-基、喷啶+基、噠嗪_3_基、噠嗪冰基、吡 秦-2-基、1，3-一氧代二氫_異吲哚_2_基及〔ι，2,3〕噻 一唑-4-基。在部分具體實施例中，Rh為芳基磺醯基、雜 芳基、苯氧基或苯基，其可視需要經i到5個取代基取代， 取代基分別獨立選自下列所組成群中：CM醯基、Cm烷氧 基、C!_8烷基、Cw烷基胺磺醯基、ci 4烷基亞硫醯基、c1-4 烷基磺醯基、C1·4硫代烷基、羧醯胺、羧基、氰基、函 素C!-4鹵烧氧基、C〗·4齒燒基、硫代鹵烷基及羥基。 在部分具體實施例中，R11為芳基磺醯基、雜芳基、苯氡 131793.doc -104- 200838861 基或苯基’其可視需要經1到5個取代基取代，取代基分別 獨立選自下列所組成群中：Cl_4烷氧基、Cw烷基、氰基、 鹵素、C!_4鹵烷氧基、Cl_4鹵烷基及羥基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中 Ar〗為雜芳基。在部分具體實施例中，該雜芳基可視需要 經R"取代。在部分具體實施例中，R]1為一式（Β)基團：
vVW 0
(B) 其中： ’’P”及"r”分別獨立為〇、i、2或3;以及Ri6為H、Cm醯 基、C2-6烯基、Ch8烷基、Cw烷基羧醯胺、（32_6炔基、Ci 4 烷基胺磺醯基、羰-C1_6_烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、 C3-7環烷基、C2·6二烷基羧醯胺、鹵素、雜芳基或苯基，且 其中雜芳基或苯基經i到5個取代基取代，取代基係分別獨 立選自下列組成之群中：Cl·4烷氧基、胺基、Cw烷基胺 基、c2-6炔基、c2-8二烷基胺基、鹵素、函烷氧基、 i烷基及羥基。在部分具體實施例中，p=〇及r==〇。在部分 具體實施例中，Rl0為雜芳基或苯基，其可視需要經丨到5 個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Cl_4烷氧 土胺基C!·4烷基胺基、C2_6炔基、Ch8二烷基胺基、鹵 素C"鹵院氧S、c“4_燒基及經基。在部分具體實施例 中，該雜芳基選自下列所組成群中：1H-咪唑_4_基、 〔U，4〕三唑小基、〔i，2,3〕三唑小基、〔1，2,4〕三唑-4- 基、σ比咯-1 -基、吡唑_ 1-基 1Η-吡唑-3-基、咪唑·！_基、 131793.doc 200838861 °惡"坐基、噁唑-2-基、〔1，3,4〕噁二唑-2·基、〔1，3,4〕嗟 一°坐_2_基、〔1，2,4〕噁二唑-3-基、〔1，2,4〕噻二唑i基、 1基、策、咬-5-基、ρ密σ定-2 -基、嘴咬-4-基、噠嘻_3· 基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氳-異吲哚_ 2_基及〔1，2,3〕噻二唑-4-基。在部分具體實施例中，ρ=〇 &r==1 °在部分具體實施例中，R10為羰-Cl_0_烷氧基或魏 土 在。P分具體實施例中，p=2及r== 1。在部分具體實施例
中尺16為Η、C〗_5醯基或（：1_8院基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中 An為雜芳基。在部分具體實施例中，雜芳基可視需要經 Rl1 Rl2、Rl3、尺14及R15取代。在部分具體實施例中， R"、Rl2、R13、R14及Rl5分別選自下列所組成群中：H、 Cl-5&L基、Ci·4烷氧基、Cl-8烷基、Cj-4烷基羧醯胺、Cl 4烷 基脲基、羰-Cl·6-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、c3_7環烷 基、齒素、C!·4鹵烷氧基及Cl4鹵烷基。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中 An為雜芳基。在部分具體實施例中，雜芳基可視需要經 R"、H3、R14及Rl5取代，其中兩相鄰的％1 、 ::、〜及R15基團與其所附接之原子共同形成與牦二 _、6-、7員的環烧基、環婦基或雜環，其中該H : 相V::::，取代。在部分具體實施例中，兩 I、雜方基形成5員雜環&。在”且
中’“相鄰基團與該雜芳基 、P 體實施例中，兩相鄰基團與雜芳基形成:員^ 131793.doc 200838861 本％月的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中 R4、R5及汉6分別地為Η或cH3。 本务明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中， X為N 〇 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中， Y為N 〇 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中， X為N且Y為ch。
本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中， X為CH且γ為n。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中， X及Y皆為N。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中， X及Y皆為CH。 本么明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中： A&B各自分別地為_CH2CHdCH2-; D 為 N-R2 ; V!為一鍵結； va-ch2-、-ch2CH2_，或一鍵結 W及Q各自分別地為NH或〇 ; 各自刀別地為N或CH，但其限制條件為χ或γ中一 個為CH時，則另一個為Ν; 基 Ζ選自下列所組成群 、C!·4烧基胺確酿基、 中：C】-5醯基、Ci 8烷基、6炔 胺基、胺基亞胺甲醯基、氰基、 131793.doc -107- 200838861
Cp環烷基、雜環及羥基胺基亞胺甲醯基，其中該雜環可 視需要經-CH2NH2基取代； r2為-c(o)or22、c(o)R22、-ch2r22、-r22、_S(0)2R22、 -cr23r24c(o)r22或-CR23R24C(〇)NR25R22其中，r22為 Ci 8烧 基、Cp環烷基、苯基、雜芳基或雜環，其可視需要經1到 5個取代基取代，包括（：2_6烯基、Ci_4烷氧基、Ci7烷基、 Ci_4烷基磺醯基、胺基、羰-Cif烷氧基、羧基、氰基、Ch 裱烷基、C：2—8二烷基胺基、Cl_4鹵烷氧基、Cm鹵烷基、鹵 素、雜芳基、雜環、羥基、苯基、苯氧基及磺酸，其中該 C!-7烷基、苯基、苯氧基各可視需要經丨到5個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：胺基、cK4i烷氧基 及雜環；以及R23及R24各自分別地為Cl-8烷基；
Ar〗為芳基或雜芳基，其各可視需要經R"、、 尺“及尺!5取代；其中Rn選自下列所組成群中：Gw醯基胺 石頁醯基、C】·4烷氧基、C〗—8烷基、C2.6炔基、烷基胺 基、Cw烧基羧酿胺、Cw烷基胺磺醯基、cN4烷基磺醯 基、C!—4硫代烧基、胺基、胺基亞胺曱醯基、魏醯胺、緩 基、氰基、C2-6二烷基胺基、鹵素、雜環、雜環-氧、雜 環-羰基、雜芳基及胺磺醯基，且其中CK6醯基胺磺醯基、 C!·4烷氧基、C!·8烷基、Cw烷基胺基、Ci4烷基胺磺醯 基、烧基％隨基、Ci_4疏代烧基、胺基亞胺甲醯基、c2 6二 烷基胺基、雜環、雜環-羰基及雜芳基，其分別可視需要 經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中： Cw醯基胺磺醯基、C!·4烷氧基、Cl7烷基、烷基羧醯 131793.doc -108 - 200838861 胺、Cw烷基磺醯基、羧基、c3 7環烷氧基、c2 6二烷基羧 醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基及亞磷羧基氧，其中該 Cl-7烧基及C!_4烧基羧醯胺各可視需要經1到5個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：C1-4烷氧基及羧基； 以及 R12、Rl3、R14及R15各自選自下列所組成群中：Cl_6醯基 胺磺醯基、Cl·4烷氧基、Cl 8烷基、c14烷基胺基、Cl 4烷 基羧醯胺、C!_4烷基胺磺醯基、Ci 4烷基磺醯基、c14硫代 烷基、胺基、胺基亞胺甲醯基、羧醯胺、氰基、C26二烷 基胺基及_素。 本發明的部分具體實施例與該式⑴化合物有關，其中： A及 B 皆為<112(：112-; D 為 N-R2 ; 乂】及V2皆為一鍵結； W及Q各自分別地為nh或〇 ; X及Y皆為N ; z選自下列所組成群中：c(〇)ch3、c(o)ch2ch3、 CH3、ch2ch3、C 三 CH、nhs(o)2ch3、胺基、胺基亞胺 甲醯基、氰基、環丙基、4,5-二氫-1 η _咪唑-2-基、5-胺基 曱基-4,5-二氫-噁唑_2_基及羥基胺基亞胺甲醯基； R2為-C(o)〇r22，其中r22為Cl_8烷基或c3-7雜環，其各可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中·· c〗·4烷氧基、Cl8烷基、Cl_4烷基磺醯基、胺基、緩 基、氰基、CM環烷基、C2-8二烷基胺基、（^-4鹵烷氧基、 131793.doc -109- 200838861 C!-4鹵烷基、鹵素及經基；
Ari為苯基’其可視需要經Ru、R12、R13、R!4及Rl5取 代； 其中Ru選自下列所組成群中：Cw醯基胺磺醯基、Cw 烧氧基、Cl·8燒基、CN4烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、C!-4 烧基胺續酿基、c^4烷基磺醯基、Ci_4硫代烷基、胺基亞胺 甲醯基、羧醯胺、羧基、氰基、c2-6二烷基胺基、鹵素、 雜環、雜環-氧、雜環_羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺 醜基’且其中Cl_4烷氧基、C18烷基、c1-4烷基胺基、cle6 烧基竣酿胺、Cl·4烷基胺磺醯基、Cm烷基磺醯基、Cw硫 代烧基、胺基亞胺甲醯基、C2_6二烷基胺基、雜環、雜環-Μ基及雜芳分別可視需要經1到5個取代基取代，取代基係 選自下列組成之群中：Cl_6醯基胺磺醯基、cN4烷氧基、 c】-7烷基、Cw烷基綾醯胺、Cl_4烷基磺醯基、羧基、C26 二烧基胺基、Cw二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、 本基及亞喊缓基氧’其中該C1<7烧基及C!_4烧基緩酿胺各可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中· C〗·4院氧基及經基；以及 R12、Rl3、R14及Rl5分別獨立選自下列組成之群中·· C1 ^ 燒基及ώ素。 本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中： Α及 Β 皆為-Cii2CH2-; D 為 N-R2 ; %及V2皆為一鍵結； 131793.doc -110- 200838861 W 為 NH ; Q為Ο ; X及Y皆為N ; z為硝基、c(o)ch3、胺基、CH3、CH2CH3 或 C Ξ CH ; r2 為-c(o)〇r22、-c(o)r22、-r22 或-s(o)2r22，其中 r22 為Ci_8烧基、C：3_7雜環化合物、苯基、雜芳基或雜環，其各 可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之 群中：Cw醯基、c2_6烯基、Ci-4烷氧基、Cw烷基、Cm烧 _ 基磺醯基、胺基、羰-C!—6-烷氧基、羧基、氰基、c3 7環烷 基、C2—8二焼基胺基、c〗_4鹵烧氧基、C〗_4鹵烧基、鹵素、 雜芳基、雜環、羥基、苯基、苯氧基及磺酸；其中C17烷 基、苯基、笨氧基各可視需要經丨到5個取代基取代，取代 基係選自下列組成之群中：胺基、Cl_4烷氧基及雜環化合 物；
An為苯基、3-吡啶基或2-咄啶基，其各可視需要經 • 、R12、R13、R14 及 R15 取代； 其中Rh選自下列所組成群中：Cl_6醯基胺磺醯基、CK4 烧氧基、C!·8烧基、Cl 4烷基胺基、Cl_6烷基羧醯胺、Cl 4 烧基胺磺醯基、Ci_4烷基磺醯基、CN4硫代烷基、胺基亞胺 甲醯基、羧酿胺、羧基、氰基、c26二烷基胺基、鹵素、 雜環、雜環-氧、雜環_羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺 酸基’且其中Ch烷氧基、Cn8烷基、C〗-4烷基胺基、C1-6 烧基魏醯胺、Cw烷基胺磺醯基、Cl_4烷基磺醯基、C〗_4硫 代烧基、胺基亞胺甲醯基、c2_6二烷基胺基、雜環、雜環_ I31793.doc 200838861 羰基及雜芳分別可視需要經1到5個取代基取代，取代基係 選自下列組成之群中：Cl-6醯基胺磺醯基、Cw烧氧基、 Cu烷基、CK4烷基羧醯胺、Cw烷基磺醯基、羧基、c2_6 二烷基胺基、c2_6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、 苯基及亞磷羧基氧，其中該Cl_7烷基及Cm烷基羧醯胺各可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中：C〗·4烧氧基及經基；以及
Ri2、Rl3、R14及R15各自分別地為CH3&F。
本發明的部分具體實施例與該式（I)化合物有關，其中： A及 B 皆為-CH2CH2-; D 為 N-R2 ;
Vi及v2皆為一鍵結； W及Q皆為〇 ; X及Y皆為N ; z選自下列所組成群中：CH3、CH2Cli3、環丙基、。三 CH ； R2 為-C(0)〇R22 、 22 ^(〇)R22 > .r22 . -CH2C(0)R22 或-CH2C(0)NHR22 /、肀R22為C〗-8烷基、（：3_7雜環化合 物、本基、雜方基或雜援，甘々 濰衣其各可視需要經1到5個取代基 取代’取代基係選自下歹I έ 士、 、㈢卜列組成之鲆中：Cw烷氧基、c"烷 基、Ci·4烧基續5¾基、脸其 胺基羧基、氰基、匕_8二烷基胺 基、Cw鹵烧氧基、A主 ®烷基、鹵素、雜芳基、羥基、苯 基及苯氧基，其中^ ^ M Cm烷基可視需要經〗或2個取代基取 代，取代基選自下列所έ 士 斤、、且成群中· C〗_4鹵烷氧基及雜環； 131793.doc -112- 200838861
Ar〗為苯基、2-吡啶基或3_吡啶基，其各可視需要經 Rll、Rl2、R!3、Rl4 及 Rl5取代； 其中Rn選自下列所組成群中：Cw醯基胺續醯基、Ci * 烧氧基、C!·8烧基、C2·6快基、Cl.4烧基胺基、q 6烧基緩 醯胺、Cm烧基續醢基、Ci-4硫代烧基、胺基、胺基亞胺甲 酸基、魏基、氰基、C2-6二烧基胺基、鹵素、雜環、雜環_ 氧、雜環-羰基、雜芳基及胺磺醯基，且其中Cw院氧基、 Cl-8烧基、Ci_4烧基胺基、C!_6烧基魏醯胺、Ci.4燒基續酸 春 基、Cl_4硫代烧基、C2_6二烧基胺基及雜芳基可視需要經1 到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：烧 氧基、C 1 ·7烧基、C 1 _ 4烧基竣自1&胺、雜方基、經基及亞鱗魏 基氧’其中該C1 _7烧基及C1 _4烧基魏酸胺各可視需要經1到5 個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Cl_4烧氧 基及經基；以及
Rl2、Rl3、Rl4及Rl5分別獨立選自下列組成之群中：Cu 0 烧基及鹵素。 在部分具體實施例中，本發明的化合物，當Ru選自下 列所組成群中時： 胺磺醯基[-s(o)2nh2]、 乙醯基胺磺醯基[-s(o)2nhc(o)ch3]、 丙醯基胺磺醯基[-S(0)2NHC(0)CH2CH3]、 丁 醯基胺磺醯基[-s(o)2nhc(o)ch2ch2ch3]、 戍醯基胺磺醯基[-s(o)2nhc(o)ch2ch2ch2ch3]、 甲烷磺醯基[-s(o)2ch3]、 131793.doc -113- 200838861 乙烷磺醯基[-S(0)2CH2CH3]、 丙烷-1-磺醯基[_s(o)2ch2ch2ch3]、 羥基甲基（-CH2OH); 2- 羥基乙基（-CH2CH2OH); 3- 羥基丙基（_CH2CH2CH2OH); ‘羥基-丁基（-CH2CH2CH2CH20H); 亞磷羧基氧甲基[-CH20P(0)(0H)2]; 2- 亞磷羧基氧-乙基卜CH2CH20P(0)(0H)2]; 3- 亞磷羧基氧-丙基[-CH2CH2CH2OP(0)(OH)2];以及 4- 亞磷羧基氧-丁基[-CH2CH2CH20P(0)(0H)2]。 在部分具體實施例中，Rn為曱氧基、乙氧基、異丁氧 基或3-曱基-丁氧基。 在部分具體實施例中，Ri 1為σ比咬基，其可視需要經cμ 烷氧基、Cw烷基、Cl_4烷基胺基、鹵素或羥基取代。 在口P刀具體實施例中，R11為2 - 〇比咬基，其可視需要經 C!-4烷氧基、Cw烷基、Ci_4烷基胺基、齒素或羥基取代。 在部分具體實施例中，Rll為3·。㈣基，其可視需要經 Cw烷氧基、Cl-8烷基、Ci_4烷基胺基、_素或羥基取代。 本發明的部分具體實施例中，包括表A、表B、表c、表 D及表E中所示一種或多種化合物；這些表顯示如下。 131793.doc -114- 200838861
表A
編號 結構式 化學名稱 A1 V I > MOj 4-〔6-(4-曱烧石黃醯基-苯胺基)-5-硝酸基-嘧啶 _4_氧化甲基〕11比略堯-1-羧酸三丁基酯 A2 /δ>Υ^ΐ1 N^N f^NH U^ba^0Ij N〇2 (4-甲烷磺醯基-苯 基)-〔5-瑞基-6-(派咬 -4-基氧)-嘧啶-4-基〕 -碳氫i氨 A3 /SV^il N^N 广 no2 1- {4-〔6-(4-曱烧石黃醯 基-苯胺基)-5*~頌氣-, 咬-4-基氧〕-旅咬-1-基 } -3,3-二甲基-丁-1-酮 A4 〇w〇 &叫 (4-曱烷磺醯基-苯基 )-[5-硝基-6- (1-噻 吩-3-基化曱基-4-基氧 )-°密咬-4-1]-σ塞吩-3-基化f基-碳氫基氨 A5 }^χηοΌΊ〇 H no2 (4-曱烷磺醯基-苯基)-〔 匕-石肖基-6-(1比淀-2-基 化甲基_旅七-4-基氧)-鳴 啶-4-基〕-碳氫基氨 A6 ^ο/^χηο N02 (4-甲烷磺醯基-苯基)-〔 5-硝基-6-(1-0比士-3-基 化甲基-派咬-4-基氣)-哺 咬-4-基〕-碳氫基氨 A7 n^n ^hAjAoAJ no2 {6-〔1-(3,3-二曱基-丁 基)-哌啶-4-基氧〕5-硝 基-嘧淀-4-基} -(4-甲烧 石黃驢墓-苯基)-竣氫基敦 A8 owo | U.aA^0Ij no2 (4-甲烷磺醯基-苯基)-{6-〔1-(3-曱基-丁基） -旅咬-4-墓氧〕-5-石肖羞 -禮淀—4—基丨-碳氫墓氨 131793.doc -115- 200838861 編號 結構式 化學名稱 A9 \X^0xj N02 (4-曱烷磺醯基-苯基)-〔 5-硝基-6-(3,4, 5, 6-四氳 -2H〔 1，2’〕二吡啶基-4-基氧)-嘧啶-4-基〕-碳 氫基氨 A10 no2 4-〔 6-(4-曱烷磺醯基-苯基胺基)-5-硝"墓-口密 啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸乙酯 All N02 1- {4-〔6-(4-曱烧石黃酸 基-苯胺基)-5-_基一痛 淀-4-氧基〕-旅咬-1-基 } -3, 3-二曱基-丁-2-姻 A12 owo N〇2 {6-〔 1-(2-乙氧基-乙基 )-哌啶-4-基氧〕-5-硝基 -嘧啶-4-基丨-(4-甲烷石黃 驢基-苯基)-碳氳基氨 A13 v / N^N UNhA^0^ H N〇2 ^Νγ〇ν^\ 4-〔6-(4-曱烧續醯基-苯 胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基 氧化曱基j -17瓜咬-1-叛酸 三丁酯 A14 n^n 广n人。七 XXNha^0^U N〇2 4- {2-〔6-(4-曱烧石黃醯 基-苯胺基)-5-硝基-嘧 淀-4_i氧〕-乙i丨-口瓜 啶-1-羧酸三丁酯 A15 N〇2 3- 〔6-(4-曱烧石黃醯基-苯接基5-确基-嘲唆- 4- 基氧〕-吡咯烷-1-羧 酸三丁酯 A16 3-〔6-(4-曱烧續醯基-苯 胺墓)-纟-頌基-嘴咬-4-塞 氧化甲基〕-吡咯烷-1-羧 酸三丁酯 BI793.doc -116- 200838861 編號 結構式： 化學名稱 A17 ^SY^j| N^N / 3-〔6-(4-曱烷磺醯基-苯接基)-5-確基-嘴咬 -4-基氧曱基〕-呱啶-1-羧酸三丁酯 A18 /丫％ 广/ο太 CN 4-〔5-氰基-6-(6-甲基 磺醯基比咬-3-基胺)-口密咬-4-氧基〕-σ瓜咬-卜羧酸三丁酯 A19 /Svv^NN N^N CN 4_〔5-氰基-6-(6-曱基 磺醯基-吡啶-3-基胺）-嘴唆-4-氧基〕-狐咬-1-羧酸三丁基酯 A20 V N〇2 〔6-（1-己基-派咬-4-氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基〕-(4-甲基磺醯基-苯基)-碳氫基氨 A21 V XV^jO、 no2 〔6-(1-環丙基曱基-哌 咬-4-氧墓)-5 -硝'基-口密 咬-4-墓〕-(4-_基石黃 醯基-苯基)-碳氫基氨 A22 n-^n 广 n人〇-/ kXHh^0xj λ N〇2 4-〔6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基基密咬 -4-基氧〕-狐唆-1-缓 酸異丙酯 A23 V° i Vx ^ XXNXl0J〇 °<> H I〇2 〆 4-〔6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基)-5-硝基-嘧啶 -4-基氧〕-呱啶-1-羧 酸-2-異丙基-5-甲; 環己酯 A24 no2 {4-〔6-(4-甲烷磺醯 墓-苯胺基)-5-确墓-, 17定-4-基氧〕-派咬-1-基} -σ比咬-3-基-甲酮 A25 N"^N 广 N 人 UKA^〇W N02 (2-氣-吡啶-3-基)-{4-〔6-(4-曱烧磺醯基-苯胺 基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧 〕-哌啶-1-基}-甲酮 131793.doc -117- 200838861 編號 結構式 化學名稱· A26 N〇2 u-〔 6-(4-甲烷磺醯 墓-苯胺基)-5-麟；i-13密 咬-4-基氧〕-派咬-1-基}-吡啶-2-基-甲酮 A27 %。 V N〇2 (4-甲烷磺醯基-苯基)-〔6-(1-曱烷磺醯基-哌 咬-4-基氧)-5-硝基-。密 咬-4-基Ϊ -碳氫基氨 A28 V V kXa^0Xj no2 (4-甲烧續醯基-苯基)- { 6-石肖基-6-〔1-(為烧-1-石黃酸基)-派咬-i-基氧〕-，咬-4-基}-碳氫基氨 A29 V v N02 {6-〔1-(丁烷-1-磺醯基 )-哌啶4-基氧〕-5-硝基-嘧啶-4-基} - (4-甲烧磺 酿基-笨基5 -碳氫表氨 A30 V V ^ XXBJyl0O" t) N〇2 (4-甲烷磺醯基-苯基)- { 硝基_6_〔 1-(嗟吩-2-磺醯基)-哌啶-4-基氧〕-哺σ定-4-基}-碳氳基氨 A31 ^v〇X)^> H k 叫 (4-曱烷磺醯基-苯基)-{6-〔1-(1-甲基-1Η-咪唑 - 4-磺醯基)-哌啶-4-基氡 〕-5-硝基-哺咬-4-基}-碳氫基氨 A32 V V / XX#。A7h N02 {6-〔 1-(2,4-二甲基-噻 °圭-5_確酿墓)-σ底唆-4-基 氧〕-5-硝基-嘧啶-4-基} -(4-甲烷磺醯基-苯基）-碳氫基氨 A33 /S^Y^| N、广 N人 CN 4-〔5-氰基-6-(3-氟-4_曱烧石黃酿基-苯胺 基)-痛咬-4-基氧〕-ϋ瓜 啶-1-羧酸三丁酯 A34 V I u F N02 4-〔6_(2-氟-4-曱烧石黃 酿基-苯胺墓)-5-梢基-口密咬-4-基氧〕瓜咬-1-羧酸三丁酯 131793.doc -118· 編號 結構式 化學名稱 A35 V 1 U CN 4-〔5-氰基-6-(4-曱烧 石黃醯基-苯胺基咬 -4-基氧〕-狐咬-1-緩 酸三丁酯 A36 /SVN、νΑν 广Ν 人〆^ Ν〇2 4-〔6-(6-曱烷磺醯基-吼唆-3-基舍)-5-硝基-嘯咬-4-基氧〕-狐咬-1-羧酸三丁酯 A37 V ι > |^Ν 人。人 4-〔5-乙醢基-6-(6-曱 烧石黃酿基-吼咬-3-基胺 )-口密咬-4-基氧〕-狐唆 -1-羧酸三丁酯 A38 /SV^il N"^N 广 1^人〇七 F NH2 4-〔5-氨基-6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯胺 基)-,唆-4-基氧〕-口瓜 啶-1-羧酸三丁酯 A39 V 又丄 CN 4-〔5-氰基-6-(4-曱烧 磺酉i基-苯胺基密咬 -4-基氧〕瓜唆-1-叛 酸異丙酯 A40 N為N 广N人。八^ ^nV.0Ij CN 4-〔5-氰基-6-(4-曱烷 石黃酿基-苯胺基)-,咬 -4-基氧〕-呱咬-1-羧 酸乙酯 A41 n^n 广 n 义〆V" 以々。!^ T CN 4-〔5-氰基-6-(4-曱烷 石黃酿基-苯胺基)-?1密0定 -4-基氧〕-17瓜咬-1-叛 酸異丁酯 A42 CN 4-(4-曱烷磺醯基-苯胺 基)-6(1-四氮-夫喃 碳醯基)-哌啶-4-基氧 〕-口瓜唆-5-腈 A43 CN 4-〔1-(3,3-二曱基-2-氧戍-丁墓)_1[1辰咬-4-基 氧〕-6-(4-曱烧石黃1藍基 -苯胺基）嘧啶-5-腈 131793.doc -119- 200838861
編號 A44 A45 A46 A47 A48 A49 A50 A51 結構式
CN
Η CN 又
CN
{5-乙炔基-6-(1-(3-異 丙基-〔1，2, 4〕噁唑-5-基)-旅淀-4-基氧)-嘴唆 -4-基} -(2-氟-4-曱烷 石黃醯基-苯基5-碳氫墓氨 化學名稱 4-(4-曱烧續醯基-苯胺 基)-6-〔 1-比唆-3-碳 醯基)-哌啶-4-基氧〕-痛咬-5-腈 4_(1_曱酸基-旅唆-4-基氧)-6 - (4-甲烧磺醯 基-苯胺基)-哺咬-腈 4 - (4-曱烷磺醯基-苯胺 基6- ΐ 比咬-2-碳 醯基)-旅唆-4-基氧〕-口密咬-5-腈 4-〔 6-(4-氰基-2-氟-苯逢基)-5-乙炔基-口密 咬-4-墓氧〕-u瓜唆-1-羧酸異丙酯 4-〔5-乙快基-6-(2-氟-4-〔 1，2, 4〕三11 坐 -1-基-苯胺基)-嘧啶 -4-基氧〕-孤咬-1-魏 酸異丙酯 4- {5-乙炔基-6-(1-(3-異丙基-〔1，2, 4〕 11 惡嗤-5-基)-旅咬-4-基 氧)-0密咬基胺} -3-氟-苯曱腈 4- { 6-〔 2, 5-二氟-4-(2_曱烧石黃酿基-乙基)-苯胺基〕-5-曱基-嘧啶 -4-基氧丨-呱啶-1-羧酸 異丙酯 131793.doc -120- 200838861 編號 結構式 化學名稱 A52 4- {6-〔 2-氟-4-(2-氨 石黃墓-乙基)-苯胺基〕 -έ-甲基唆-4-基氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯 A53 F X 1 4- {6-〔6-(2-氣-乙基） - 2-曱基-afcb咬-基胺〕 -5-申基-嘲咬-i-基氧P p瓜唆-1-缓酸異丙酯 A54 丫 4- {2-〔4-氟-6-(2-異丙 基-乙基)-°比唉-3-基涵〕 -3-甲基_σ比咬-4-基孰}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A55 N^Nv^Y^Sl n^n 广 n 人。人 4- { 6-〔 2, 5-二氟-Ι-β- 〔1，2,4〕 三口坐-1-墓-乙墓)-苯胺基〕-5-曱基-0密咬-4-基氧}-狐咬-1 -魏酸異丙— .A56 _^\〒。0人人 4- {5-乙炔基-6-〔2-氟—在-(4-曱氧-ϋ 比咬-2-&)-苯胺ii ^密咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酉旨 A57 1 V i丄 卒。j〇。 4-丨 6-〔2-氟-4-(2-丙 醜墓氨績酿-乙基)-苯 胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧} 瓜咬-1-叛酸 異丙ί旨 A58 V i丄 ，Sv^Syi^ N^N VsV〇j^ 4- {6-〔2-氣-4_(2-曱 烧石黃醯基-乙基)-苯胺 基〕-5-甲基-,咬-4-基氧丨-呢啶-1-羧酸異 丙酉旨 A59 V i丄 ^ N八N 广"人0入 4— { 6—〔 2, 3—二氟—4— (2-甲烷磺醯基-乙基)-苯胺基〕-5-曱基-嘧啶 -4-基氧} 瓜咬-1-敌 Ϊ曼異丙醋 131793.doc -121 - 200838861 編號 結構式 化學名稱 A60 Ν^Η |^Ν 人 T 4-〔5-乙醯基-6-(6-曱 烧石黃蘸基-11比唆-3-基蠢 )-。密咬-4-基氧〕-狐咬 -1-羧酸異丁酯 A61 v° 1-〔4-(1-苄基-吖丁啶 - 3-基氧)-6-(6- ♦ ά» 石黃 醯基-σ比咬-3-基胺)-, 啶-5-基〕-乙酮 A62 H U 1 /^S^NV^?Ssjl N^N CN 4-〔5-氰基-6-(6-丙基 氨基-吼啶-3-基胺)-嘧 咬-4-基氧〕瓜咬-1-羧酸異丙酯 A63 n^n ^^人〇人 丁 y^A^o F CN 4-〔5-氰基-6-(2-氟-4-異丙胺-苯胺基)-嘧 啶-4-基氧〕-呱啶-1 -羧酸異丙酯 A64 Η I丄 N八 N 广/〇入 S^kV〇^j F CN 4-〔5-氰基-6-(2-氣-4-呙胺-苯胺基)-,咬 -4-基氧〕-狐咬-1-羧 酸異丙酯 A65 n^n 广》<人〇人 F CN 4-〔5-氰基-6-(2-氟-4-丙氧基-苯胺基)-嘧 咬-4-基氧〕-u瓜唆-1-羧酸異丙酯 A66 n、^义〇人 XJ^A^Xj CN 4-〔5-氰基-6-(6-丙基 -11比咬-3-基胺）-,咬-4-基氧〕-狐咬-1-叛酸 異丙酯 A67 N^N 广 >)人〇人 1 ν^κν，0^ F CN 4- {5-氰基-6-〔4-(2-二曱胺基-乙基磺醯 基)-2-氟-苯胺基〕-嘧 唆-4-基氧} -17瓜咬-1-羧酸異丙酯 A68 °v° 〇 ? 1 nAn’ f^N人。人^ 1 y-^k0Xj F CN 4- {5-氰基-6-〔 4-(2-二曱胺基-乙烷磺醯 基)氟-苯胺基〕-3-氧代-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 131793.doc -122- 200838861 編號 結構式 化學名稱 A69 n-^n 广 N 人。人 F CM 4- { 5-氰基-6-〔2-氟 一4-(4-申基-娘嗓-1-基)-苯基〕-α密唆-4-基氧丨-狐咬-1-叛 酸異丙酯 A70 N^N f^N 人。义^ T F CN 4- {5-氰基-6-〔2-氟 -4-(3-甲基-丁胺基)-苯胺基〕密咬-4-墓氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯 A7I N^N 广 N 人。人 F CN 4- {5-氰基-6-(2-氣-4- 4琳-4-基-苯胺基)-口密咬-4-基氧丨-狐咬-1-羧酸異丙酯 A72 H u 1 、n^/NV^S n^n 广科人0入 1 F CN 4- {5-氰基-6-〔4-(2-二甲胺基-乙基 fe)-2-IL-苯胺墓〕-，咬-4-基氧狐咬 -1-羧酸異丙酯 A73 i l 1 F CN 4-〔5-氰基-6-(4-二曱 胺基-2-氟-苯胺基)—密 啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A74 H 0 I n"^n 广 n 人。人 Cj F CN 4- {5-氰基-6-〔2-氟 _4-(2-ϋ比洛烧_1-基-乙 胺基)-苯胺基〕-嘧啶 -4-墓氧}-狐咬-1-羧 酸異丙酯 A75 V。 1丄 /SV^!l N^N 广 14人0入 4-〔6 -(2-氟-4-曱烧 石黃酿基-苯胺基)-5-曱 塞-。密咬-4-基氧〕-‘ 咬-1-缓酸異丙酉旨 A76 〇〜>私〇人人 F CN 4- {5-氰基-6-〔2-氟 -4-(2-嗎琳-4-基-乙胺 基)-苯胺：i〕-禮咬-i-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 131793.doc -123- 200838861 編號 結構式 化學結構 A77 N、广^人〇人 4-〔6_(2-氟-4-破-苯 胺墓)-右-甲密咬-4-基氧〕-略咬-1-叛 酸異丙酯 A78 /Ssy^ N^N 人 F CN 4-〔5-氰基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺 基)-,唆-4-基氧〕-狐 啶-1-羧酸異丙酯 A79 N^N 广/。人 VkY〇^ 4-〔6-(2-氟-4-嗎淋-4-基-苯胺i) -5-_基 -口密咬-4-基氧〕瓜咬 -1-羧酸異丙酯 A80 n^n (•^'^人。^·^ Y^0XJ 4-〔 6—(2, 5-二氟—丙 氧基-笨胺基曱基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A81 H 贫丄 /^Νν^ H^H 广別人0入 Vs^O 4-〔6-(2-氟-4-丙胺 基-苯胺基3 _5-曱表-嘧啶-4-基氧〕-狐啶 -1-羧酸異丙酯 A82 H J 1 V〇x^NV^il N^N 广 n 人。入 4- {6-〔2-氟-4-(2-曱 氧-乙胺基)-苯胺基〕 -5-曱基-嘧啶-4-基氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯 A83 N^N 人 0^^ 4-(6- {2-氟-4-[(四氫 -夫喃基化甲基)-氨 基I-苯胺基} -5-甲基-嘧啶-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯 A84 H | 1 >ΓΛζ)^Χ)人。人 4- {6-〔2-氟-4-(2-曱 烧石黃酿基-乙胺基j -苯 胺i〕-5-曱i-ρ密咬-4-基氧丨-呱啶-1-羧酸 異丙酯 131793.doc -124- 200838861 編號 結構式 化學名稱 A85 人人 4-(6- {2-氟-4-〔（2-甲 烧石黃驢基-乙基)-甲基-氨墓〕-苯胺基} 5-甲基 -嘧啶-4-基氧)-p瓜唆-1 -羧酸異丙酯 A86 Br'VSK) Ν^Ν 4-〔6-(4-溴-2,5-二氟-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-α瓜唆-l-叛酸 異丙酯 A87 Ν〇ΧΙί##Ν|1 N^N f^N^O·^^· 4-〔6-(4-氰基-2-氟-苯胺基)-5-曱基-嘧啶 -4-墓氧〕-呱咬-1-羧 酸異丙酯 A88 NCY^ N、广N人。人 VsV0^ 4-〔 6-(4-氰基-2, 5-二 氟-苯胺- 5-甲A-嘧 咬_4_基氧〕瓜咬-1-羧酸異丙酯 A89 .. 人。人' 4-〔 6-(2, 5-二氟-4-嗎 啉-4-基-苯胺基)-5-曱 墓一嘧咬_4_墓氧〕―口瓜 啶-1-羧酸異丙酯 A90 CIV^ll n^n。人 〇人 4-〔6-(6-氣-2-曱基-吡啶-3-基胺)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A91 0NV^1 N、。人。人 y^，Y〇xj 4-〔5-甲基-6-(2-甲基 -6-嗎嚇-4-基-ϋ比咬-3-基胺)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 A92 0 0 0 t V II丄 〆 Ύ^Ι n"^N f^N人。入 S^，Y〇Xj F N^NH U7 4-〔5-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基)-6-(2-氟-4-甲烧石夤酿基-苯胺 基)-嘧啶-4-基氧〕-呱 咬-1-叛酸異丙酯 131793.doc -125- 200838861 編號 結構式 化學名稱 A93 V〇 rVy (2-氟-4-曱烧續酿基-苯 墓)-{6-〔1-(^-異丙基-〔l，2,4〕 噁二唑-5-基)-旅淀-4-基氧〕-5-曱基-嘴咬_4-基j -碳氫表氨 A94 4-〔6-(2-敦-4-丙氧-苯涵基)- 5-甲基-σ密咬 -4-基氧〕-略唆-1-叛 酸異丙酯 A95 χ^χ^χ)又。人 4- {6-〔2-氟-4—(2-甲 烧石黃醯基-乙氧）-苯胺 基〕-5-甲基密咬-4-基氧}-‘咬-1-羧酸異 丙酯 A96 N^N 广 N 人 VkV0^ 4— {6-〔2—氟-4-(2-甲 乳-乙氧)_苯胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A97 人N-^N 广N人。人 4- {6-〔2-氟-4-(2-異丙 氧基-乙氧基)-苯胺基〕 -5-甲基-嘧崚-4-i氧ί -呱啶-1-羧酸異丙酯 A98 0 1 c，VY n^n 。人0人 4 - [6-(6-氯-4-(曱基-° 比 淀-3-墓胺)-5-曱基-嘴 啶-4-基氧)-狐啶-1-燊 酸異丙酉旨 A99 /δν^ΐΐ n^n 广 n人 X^UhxX0L· f v，2 OH 4-〔6-(2—氟-4-甲烧石黃 醯基-苯胺基)-5(N-羥 基 car bam i m i doy 1)-嘴咬 -4-基氧〕-狐咬-i-羧酸 異丙酉旨 A100 V 1丄 x^^0xj F HN 人 NH2 4-〔 5-carbamimidoyl -6 - (2-氯-4-甲烧續醯 基-苯胺基)-,咬-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙 酯 131793.doc -126- 200838861 編號 結構式 化學名稱 AI01 4- {6-〔2-氟-4-(四氫 -夫喃-2-基^匕曱氧)-苯 胺基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧丨-呱啶-1-羧酸 異丙酯 A102 ^^N-Vs!VV/ N^N I^N人 υ^Λ^Ο 4-〔5-甲基-6-(4-曱基 - 6-嗎淋-4-基-^比咬-3-基胺)-嘧啶-4-基氧〕-呱啶-1-羧酸異丙酯 AI03 N'0<^s^°V>Sli N^N f^N 人。人 4-{ 6-〔 6-(2-曱氧基-乙氧基)- 2-甲墓-11比咬 -3-基胺〕-5-曱基-嘧 咬-4-基氧丨-▲咬-1-羧酸異丙酯 A104 、。^Λ r^N义。人 4- {6-〔6-(2-曱氧基-乙氧基)-4-曱基-吼啶-3-基胺〕-5-曱基-嘧啶 -4-基氧丨-狐唆-1-羧酸 異丙酯 A105 、0^/〇vSl N^N 广人人 VkV0^ 4- {6-〔 2, 5-二it-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺基 〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧 }-呱啶-1-羧酸異丙酯 A106 'V0^^NxSV^ N^N 广 N 人。人 丫 H 4- {6-〔2-氟-4-(2-異丙 氧盖-乙基氨續基)-苯胺 墓〕-5-甲基-哺咬-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A107 H〇、N F 0 , ^N^rn N"^N 广 N 人 SAhY〇Xj 4- {6-〔 2, 5-二 1-4-(N-經基 carbamimidoy 1 )-苯®i〕-5-曱基-哺咬 -4-基氧} 瓜唆-1-羧酸 異丙酯 A108 OF 0 | h2n"Y^Si n^n i^n 人。人 VkV0^ 4-〔6- (4-胺基曱醜-2, 5-二說-苯胺基)-5-f基-嘯唆-4-墓氧〕-口瓜 咬-1-叛酸異丙酯 131793.doc -127- 200838861 編號 結構式 化學名稱 AI09 /° 4- {6-〔（2-氟-4-曱烷 石黃醯基-苯基〖-(2-申氧 i-乙基)-氨基〕_5-曱 基-癌咬-4-基氧}-狐 啶-1-羧酸異丙酯 A! 10 NH F 〇 * 人。 4-[6-(4-carbam i m i doy1 -2, 5-二氟-苯胺墓）-5-甲基-哺咬-4-基氧]-孤唆 -1-叛酸異丙酯 All! 0 1 产〇XNn/CV^ n'n 广料人0人 4- {6_〔4-(2-乙氧基-乙 氧ά〇-2-氟-苯胺基〕-5-申基-哺唆-4-基氧} -σ瓜 啶-1-羧酸異丙酯 A112 σχνφχ人人 4- { 6-〔 2-氟-4-(四氳-吼喃-4-基氧)-苯胺基〕 -5-曱基-哺咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 A113 N^N 广 n 人。人 VsV°^ 4- {6-〔2-|t-4-(2-氫氧 根-乙氧基)-苯胺基〕-5-曱基-嘴咬-4-基氧} -狐 啶-1-羧酸異丙酯 A114 v F 1 U々。Ij 1— {4-〔 6— (2-氟-4一曱 烧石夤酿基-苯胺塞）-5-曱 基-，咬-4-基氧〕-旅咬 -1-基丨-丁-1-酮 A115 yS，y^Y? n^n 广 1一 {4-〔6— (2-氟—4一 曱 烧石黃酿基-苯胺羞)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌 啶-l-基}-戊-1-酮 A116 ^Sy^Yf N^N 广 1_ {4-〔6- (2-氣_4-曱邊續醯基-苯胺基） -5-曱基-0密咬-4-基氧 〕咬_1-基} -3-申 基-丁-1-嗣 131793.doc -128- 200838861
編號 結構式 化學名稱 A117 4- {6-〔 2_獻-4-(σ比 啶-2-基甲氧)-苯胺基 〕-5-甲墓-。密唆-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酉旨 A118 V P ! 1 〆W A 广^人0入 KX^0Xj 4-〔 2-(2-氟-4-曱烷磺 酸基-苯胺墓）-3_曱基 -σ比咬-4-基氧〕-17瓜咬 -1-羧酸異丙酯 A119 c,n^vf n^n 广n人。人 CN 4-〔6-(6-氯-4-氟-口比 啶-3-基胺)-5-氰基-嘧 咬-4-基氧〕-略咬-1-羧酸異丙酯 A120 V P 1丄 〆V"V r^N人〇入 nh2 4-〔5-氨基-6-(-2-氟 -4 -曱烧續酿基-苯胺基 )-嘧咬-4-基氧〕-略 啶-1-羧酸異丙酯
表 B 編號 結構式 化學名稱 B1 V。 ? 1/ ^ V^il N^N 广n人。人 认ΛΛ》 h k h 4-〔 6-(4-曱烧石黃酿基_ 苯胺基)-5-硝基-嘧啶 -4-基胺〕-狐啶-1-羧 酸三丁酯 B2 N^N r^NH H k H N-(4-甲烷磺醯基-苯 基)-5-硝基-Ν’ -哌啶 -4-基-密咬-4, 6-二碳 氳基氨 B3 /SV^1 n^n 广n人 认M力 H Io2 H 卜{4-[6-(4-曱烷磺醯基 -苯胺基)-5-硝基-嘧啶 - 4-基胺]-旅咬-1-基}-乙酮 B4 V I ^ XXnX1nX)^ h k H H4-[6-(4-曱烧續醯 基-苯胺基)-5-辅墓-口密 啶-4-基胺]-哌啶-1-基 }-2, 2-二曱基'丙_1-綱 131793.doc -129- 200838861 編號 結構式 化學名稱 B5 。。XY γκγΝΧ 4-({[6-(2-氟-4-曱烷 石黃酿基-苯胺基)-5-曱 i-0密咬-4_i]-異丙ί -氨基)-甲基)-狐唆-1-羧酸三丁酯 表c 編號 結構式 化學名稱 C1 4 - (2-氟-4-曱烷磺醯基 -苯氧基)-6-[1 - (3-曱 氧基·'丙基)-旅咬_4-基 氧]-5-曱基密咬 C2 〇w〇 Sh 1- {4-〔6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-3-曱氧基 -丙-会-酉手 C3 0NV^ N^N 广N人。人 4-[6-(2-氣-4_ 嗎琳-4-基-苯氧基)-5-曱口密 咬-4-墓氧]瓜咬-1 -叛 酸莫丙酉旨 C4 ，SV"VF 广N \X0JY〇Xj ΙΝλ^Ν^ {4-[6-(2-氟-4-曱烧磺醯 墓-苯氧基^-5-甲咬 - 4-塞氧]-旅咬-1-基}-[6-(2-吼略烧-1-基-乙基 )-口比咬-3-基]-甲酮 C5 kX〇Y〇Ij ΙΛ, (6-氨基比唆-3-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-娘唆-1-基丨-甲酮 C6 V i丄 V。乎。h 4 - [5-乙基-6-(2-氟-4 -曱烧石黃酿基-苯氧墓)-嘧啶-4-基氧]-呱啶-1-羧酸異丙酯 131793.doc -130- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C7 >〇Λν\ι〇Υ〇Χ)λΛ 4-丨6-〔2-氟-4-(5-異 丙氧甲基-[1，2,4]噁二 ϋ坐-3-基)_苯氧基〕-5-曱基-，咬-4-墓氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C8 MeO^^s. 〇 4-{6-〔2-氟-4-(5-曱氧 基-吨啶-2-基)-苯氧基〕 -5-曱基-,淀-4-基氧}-σ瓜咬-1-羧酸異丙酯 C9 f 1 N^N 广 4-[6-(2-氟-苯氧基） - 5-甲墓-,咬-4-基氧 ]-α瓜咬-1-叛酸異丙酯 CIO 人。^^ 4-{6-[6-(2-異丙氧-乙 胺基)-2-曱基-吡啶-3-基氧]-5-申基唆-4-基氧ί-呱啶-1-羧酸異 丙酯 Cll 气〜Sxs|^X Xpi j〇人。人 4- {6-〔6-(2-環丙氧基-乙胺基)-2-甲基-吡啶-3-基氧〕-5-曱基-哺咬-4-基氧}-孤咬-1-魏酸異丙 酯 C12 "〜人。人 4-{6-[ 6-(2-氫氧根-乙基 磺胺基)-2-甲基-吡啶-3-基氧]-5-甲基-嘧啶-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C13 〇Vxpu/。人 4- {6-〔2-氟-彳-卜比咬 - 2-碳醯基)-苯氧基〕 - 5-曱基-嘧啶-4-基氧 } -17瓜咬-1-叛酸異丙-旨 C14 /SV^i n^n r^hi 人。人 ^〇A^0AJ F HV 0 0 4-〔 6-(2-氟-4-曱烧 續i基-苯氧基)-5-曱 烷磺醯基胺基-嘧啶-4_A氧〕瓜唆-1-叛 酸異丙酯 131793.doc -131 - 200838861 編號 結構式 ^匕學名稱 C15 Ν^Ν 广 4-[5-曱基-6-(2-曱基 - 6_苯墓-π比唆_3-墓氧） 喂咬-4-基氧]-。瓜咬-1-缓酸異丙酯 Cl 6 }^Ιγ0Ό^ 2- {4- [ 6- ( 2-氟-4-曱烧 磺醯基-苯氧基)-5-曱 基-，咬-4-墓氧]-派咬 - 1-基}-1-(3-氟-苯 基)-乙酬 C17 Me0v〇 ι 1 Ν^Ν 人。入 Y^oA^oXj 4-〔6-(4-甲氧基-6’-甲 基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2,]二吼啶基-5’-基氧 )-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕 -呱啶-1-羧酸異丙酯 C18 S^oA^oXj 4 - (2-氟-4-曱烷磺醯基 -苯氧基)-5-曱基-6-[1 -（2-吼咬-3-基-乙基 )-哌啶-4-基氧]-嘧啶 C19 ^OO^joVtx, 1一 {4一〔6— (2—氣—4—曱 炫石黃蕴基-苯氧）-5-甲 基-嘴淀-4-基氧〕-旅咬 -1-基丨-2-(4-三就+氧 -苯氧墓)-丙-1-酮 C20 %p S /SV^VF广n^^ov^i U.〇A^0^ XA0CF3 1- {4-〔6- (2-氣-4-曱 烧石黃醯基-苯氧)-5-曱基 —嘴咬—4-基氧〕-旅π^-ΐ-基} -2-(4-三氟 曱氧-苯氧基)-乙酮 C21 %p fyoc^ /Srx：j^0x)T^ 2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷 磺醯基-苯氧基)-5-曱 基-嘧啶-4-基氧]-哌啶 -1-基三氣+氧 -苯基)-乙嗣 C22 ^bcxpun0 2-{4-[6-(2-氟-4-曱烧 石黃▲基-苯氧喜〇 - 5-甲 基-，唆-4-基氧]-娘咬 -1-墓}-1_11比咬-2-塞-乙酮 131793.doc -132- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C23 %? Η ^χχχ^οτα。, Ν-(4-氯-苯基)-2-{4-[6 -(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯 氧)-5-甲基-嘧啶-4-基氧 ]-哌啶-l-基}-乙醯基 C24 V 1 I 4 一 {6-[6-(2-曱氧一 乙烧績醯基)-2-曱基-吡啶-3-基氧]-5-曱基-，咬-4-基氧丨-狐咬-1 -羧酸異丙酯 C25 %：γ0Χ)ΤΧ7α Ν-(3-氯-苯基)-2- {4-〔6-(2-氟-4-甲烧石黃酿基-苯氧)- 5-甲基-嘧啶-4-基 氣ΐ -ϋ辰淀-1 -基丨-乙醯基 C26 %：Y〇^V Ν - (3,5-二氣-苯基)-2- {4-[6-(2-氟-4-甲烧石黃醯 墓-苯氧)-5-甲基-嘴咬-4 -基氧]-17瓜唆-1-基}-乙醢 基 C27 4-(2-氟-4-曱烷磺醯 基-苯氧i)-6_[1-(3-異 丙氧-[1，2,4]噁二唑-5-基)-旅咬-4-基氧]-5-曱 基-嘴咬 C28 ^οΟ^χτΛχ 2-{4-〔6—(2-氟—4一甲 烧石黃酿基-苯氧基)_5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-Ν-(4-三氟 曱烧-苯基乙—基 C29 %Ρ Η /χΟ^ΟΎΌ 2-{ 4-〔6-(2-氟一4-甲烧 磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4_i氧〕-哌啶-1-基} -N-苯基-乙醯基 C30 ’^Ο^ΧΤί、 2-{4-〔6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5 -曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶(4-異丙 基-苯基)-乙酿墓 131793.doc -133 - 200838861 編號 結構式 化學名稱 C31 H。〜人人 4-(6-{2-氟-4-[(2-氫 氧根-乙基氨基曱醯)-曱基]-苯氧基丨-5-甲基 -哺咬-4-基氧)-狐咬-1-羧酸異丙酯 C32 2-{4-〔6-(2-氟-4-甲烧磺 醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧 唆-4-|氧〕-旅咬-1-基} -N-(4-甲氧基-苯基^-乙醯基 C33 %Ρ Η 2-{4-〔6-(2-氟-4-曱 炫石黃酿基-苯氧基)-5-甲墓-嘯咬-4-基氧〕-▲咬-1 -基丨-N- (3-三氟 曱烧-苯基乙酿基 C34 4-[ 6-(5-峨-吼咬-2-基 氧)-5-甲基-哺咬-4-基 氧]-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C35 4一{6— 〔2-氟-4一(3—曱 氧基-丙烧-1-石黃—基)-苯氧基〕-5-曱基-嘧啶 _4-基氧}-狐咬-1 -叛酸 異丙酯 C36 NH 0 1 人。 4-(6-{2-氟-4-[N-(2-異 丙氧-乙基)-carbamimidoyl ]-苯氧基 卜5-甲墓-哺咬-4-基氧） -u瓜咬-1-缓酸異丙酉旨 C37 n^n A 人 ο人 了 W〇ij 4-{6-〔6-(2-異丙氧-乙 基)-2-甲基-°比咬-3-基 氧〕-5-曱基咬-4-基 氧}-狐咳-1-羧酸異丙酉旨 C38 Η〇2〇ν^ί1 nAn f^NI 人。人 4- [ 6- (4-缓基-2-氟-苯 氧基)-5-申基-嗜咬-4 -基氧]-呱啶-1-羧酸異 丙酯 131793.doc -134- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C39 crwxr1。人 4-{5-甲基-6-〔2-甲基-6-(2-吼咬-2-基-乙氧)-π比咬-3-基氧〕-,咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C40 4 - (4-溴-2-氟-苯氧基)-6-[1-(§-異离基-[1，2,4] 噁二唑-5-基)-哌啶-4-基 氧]-5-甲基-，唆 C41 办。^0人人 4- {6-〔2-敦-4-(隹吩 - 2 -礙醯基j-苯氧基5 5- 甲基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C42 /SV^I n^n 广叫人〇人 4-[6 - (5-甲烷磺醯基-σ比咬-έ-基氧)-甲基-。密咬-4-基氧]-ϋ瓜咬-1 -羧酸異丙酯 C43 H Si 4- {6- [ 6 - (2-氳氧根-乙胺 基)-2-甲墓-ϋ比咬-3-基氧 ]-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C44 V i丄 / V^ll n^n 广/〇入 \λ。乎力 4-[5-環丙基-6-(2-氟 -4-甲堯石黃醯基-苯氧基 )-口密咬-4-基氧]-狐咬 -1-羧酸異丙酯 C45 乂。J〇* 人。人 4-(6-{6-〔（2-異丙氧-乙Α)-曱基-氨墓〕-2-曱基-11比咬-3-基氧}-5-甲基-嘧啶-4-基氧呱 啶-1-羧酸異丙酯 C46 Η ? 1 、/s，^NV^ n^n 广 N 人。八 4-{6 - [6 - (2-甲烷磺醯 基-乙胺基)-2-甲i-0比 啶-3-基氧]-5-曱基-嘧 啶-4-基氧j -狐啶-1 -羧 酸異丙酯 131793.doc -135- 編號 結構式 化學名稱 C47 丄 V" 1丄 Y〇AjA〇AJ 4-(6-{6-〔（2-異丙氧-乙故t石黃酸基)-2-甲基-吡啶-3-基氧〕-5-曱基 -口密咬-4-基氧} -17瓜咬-1-羧酸異丙酯 C48 V 1丄 n^n f^N人 γ^〇γ〇Χ^ 4-{6-〔6-(2-氫氧根-乙烷磺醯基)-2-曱基-吡啶-3-基氧〕-5-甲基 -嘧啶-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C49 H2NV^ii 广 ν 人(人 N^A0AjA0X^ 4 - [6 - (6-氨基-2-曱基-吼唆-纟-基氧)-5-申基-嘧唆-4-基氧]-孤唆-1 -羧酸異丙酯 C50 0χ/0 1 4 - (2-氟-4-曱烷磺醯基 -苯氧墓)-5 -曱基-6 -[1-(3-曱基-丁基)-哌 啶-4-基氧]-嘧啶 C51 〇ψ ί 4-{6-[6 - (2-氟-4-曱烷 石黃—基-苯氧基)~~5_曱 基-嘧咬-4-墓氧]-旅啶 _1_基}_4-氧代-丁酸 C52 ^ςα^χτί0 2-{4-〔6-(2-氟-4-曱烧 石黃酿基-苯氧;^)-5_曱無-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}- 1-嗎也-4-基-乙嗣 C53 V jfTc， ^〇Y〇〇N^CI 1-(3,4-二氯-苯基)-2 -{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺 —基-苯氧基)-5-申裏-續咬-4-基氧〕-旅咬-1 -基}-乙酮 C54 V f\ S^o Y〇ij I 1-(3-氯-苯基)-2-{4-〔 6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基申表-鳴。定-4-基氧〕-旅咬-1-基}-乙酮 131793.doc •136- 200838861 編號 結構式 化學名稱 €55 ’V卒。心νΎ〇"3 2-{4 一 [6-(2-氟-4—甲燒 磺醯基-苯氧基)-5-曱基 -嘲咬-4-基氧]-旅咬-1-基}-1-(3-三氣曱基-苯 基)-乙酮 C56 N*^N f^N 各 ^〇Y〇Ij 4-{6 - [6-(2-曱氧-乙烷 磺胺基)-2-曱基- 4-基氧1-呱啶-1-羧酸異 丙酯 C57 2-{4- 〔6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)- 5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-ϋ辰17定_1 -基} -1 -σ塞吩-3-基-乙酮 C58 2-{4—〔 6-(2-氣—4—曱 烧石黃酿基-苯氧基)- 5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-▲咬-1-基}_1_苯基-乙酮 C59 MeOv^^s. ^OMe v TT "^〇γ0Χ)Τ^ 1 -(2, 4-二甲氧基-苯基） -2-{4-〔 6-(2-說-4-甲烧 石黃醯基-苯氧基5_曱墓-^咬-4-塞氧〕-派咬-1-基}-乙酮 C60 ^ Y〇X)T^OMe 1-(2,5-二曱氧-苯基） - 2-{4-[6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-曱墓-嘧咬-4-墓氧]-派 唆-1-基卜乙酮 C61 2-{4-[6 - (2-氟-4-曱烷 磺醯基-苯氧基）-5-曱 墓-嘴唆-4-基氣]-旅变 -1-塞}-1-°比咬-基-乙 酮 C62 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基 -苯氧基)-5-甲基-6-[1 一 (4-甲基-苯基)-旅 啶-4-基氧]-嘧啶 131793.doc -137- 編號 結構式 化學名稱 C63 V 1 丄 1-{4- 〔6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5 -甲基-嘧啶-4-基氧〕-表咬_1-基}-3-異丙氧 -丙-i-嗣 C64 V ί π 丫 1 -{4-〔6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)- 5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-旅唆-1-基}-4-異呙氧-丁-1-酮 C65 C，V^ 广入人 4- [ 6- ( 6-氣-2-曱基-σ 比 啶-3-基氧)-5-曱基-嘧 咬-4-基氧]-17瓜唆-1-羧酸異丙酯 C66 /S’V^ Ν八 Ν 广 Ν^/^ΟΗ V^oA^o^ 1-{4- 〔6-(2_氟-4-曱 炫石黃酿基-苯氧墓)-5-甲墓-口密咬-4-i氧〕-▲唆-1 -基} - 3 -氫氧根 -丙-1-酮 C67 2 - {4-[6-(2-氟-4-曱烷 石黃i墓-苯氧墓)-5- ♦ 基咬-4-基氧]-旅咬 - 1-基}-1-(4-氟-苯 乙酮 C68 Y jfTCF3 2-{4—[6-(2—氟-4—曱烧磺 醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧 唆-4_塞氧]-旅咬-1-基} -1-(4-三氟曱基-苯i)-乙酮 C69 ^ςυςυοτ0'0 2-{4- 〔6-(2-氟-4-曱 烧石黃醯基-苯氧基)- 5-曱 基-嘴咬-4-基氧〕-略咬 -1-基}-1-(5-° 比唆-2-基-U塞吩—2-基)-乙嗣 C70 ^SV^il Ν^Ν V^o^Xj 4 - (2-氟-4-曱烷磺醯基 -苯氧 i)-5- 一基-6-[1-(5-曱基-己基)-哌 咬-4-基氧]咬 -138- 編號 結構式 化學名稱 C71 V I "Y〇X) s〇3H 3 - {4—〔6—(2-氟 一4-甲 烧石黃醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烧-ί-續酸 C72 2-{4-〔6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5 -曱基-嘧啶-4-基氧〕-派σ定-1-基}-1-σ塞吩-2-基-乙酮 C73 οχ/ρ N^N 广 V^〇a^0Xj 4-(2-氟-4-曱烷磺醯基 '苯氧基)- 5_曱基-6-(1-苯基-派唆-4-基氧) 一 口密咬 C74 4-(1-丁基-派唆-4-基 氧)-6-(2-貌-4-甲烧石黃 醯基-苯氧基)-5-曱基- 口密咬 C75 /\/C02H 、n、Γνχτ 4-{4-〔6-(2-氟-4-甲烷 石黃基-苯氧基)-5-+i -續咬-4-基氧〕-旅淀-1-基}-環己烷羧酸 C76 v jfyNC "^〇^〇X) 5 1 - (4-二乙胺基-苯基） -2-{4-〔6-(2-氟-4一曱 烧石黃酿基'苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基丨-乙酮 C77 2—{4-〔 6-(2—氟-4 一曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-▲咬-1-基}-1 -(2-曱基 -4-苯基-夫喃-3-基)- 乙酮 C78 1-{4一[6 - (2 - IL—4—曱烧 磺醯基-苯氧基)-5-曱 基-，咬-4-1氧]-派咬 -1-基}-3, 3-二曱基-丁 -2-酮 -139- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C79 4 - (2-氟-4-曱烷磺醯 基-苯氧基）-6-(1-苯 基-哌啶-4-基氧)-5-曱墓-^密咬 C80 owp /VnQi j^L 4-{4- 〔6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-l-基}-丁酸 C81 〇、,〇 1 一 {4 一〔 6 - (2-氟—4—曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-甲墓-嘧啶-4-墓氧〕-旅咬-1-基}-戍_2-知J C82 1-{4-〔 6—(2-氣—4一甲 烧石黃酿基-苯氧基)-5-曱i-嘧啶-4-1氧〕-旅咬_1-基}-己-2-酮 C83 ^Y〇X)T^ 1 一{4-〔6-(2-氟—4—曱 烧石黃酿基-苯氧墓)-5- 甲墓―密咬-4-基氧〕-哌陡-1-基}-庚-2·酮 C84 1一 {4—〔6-(2—氣一4 一甲 烧石黃酿基-苯氧基)-5 -甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-4-曱基-戊 -2-酮 C85 ^Υ〇^ΝτΛ 1一{4-〔6—(2-氟—4一曱 烧石黃酸基-苯氧基)-5_ 曱墓-ΰ密咬-4-基氧〕-旅咬-1-基}-5-曱基-己-2-酮 C86 1 一 {4—〔6—(2-貌—4—甲 烧石黃酿基-苯氧基)-5 -曱基-嘧啶-4-基氧〕-定-1-基}-6-曱基-庚 -2-嗣 131793.doc -140- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C87 5-{4-〔6-(2-氟-4-甲 烷磺醯基-苯氧基)- 5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-0展咬-1-基}-4-氧代-戊 酸 C88 ^Y〇X)n^cn 5-{4-〔6-(2-氟-4-曱烧 磺醯基-苯氧基)-5-曱基 咬-4-基氧〕-旅唆-1-基}-4-氧代-戊腈 C89 ν〇ν°^ 1-{4- 〔6-(2-氣-甲 烷磺醢基-苯氧基)-5-甲i-。密咬-4-基氧〕-旅咬-1 -基丨-2~咐^咬-2-基-乙酮 C90 2-{4-〔6-(2-氟-4-曱 烧石黃釀基-苯氧基)-5-曱墓-17密咬-4-基氧〕-辰咬-1-基}-1-1^ 咬-4 -基-乙酮 C91 "^〇Y〇0N V^N 2-{4-[6-(2-氟-4-曱烷 磺醯基-苯氧基)- 5-曱 基一 α密咬-4-墓氧]-旅唆 _1_基}-1-σ比咬_3-基- 乙酮 C92 丫2H 2-{4- 〔6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲 基-，咬-4-基氧ί -派唆-1-基曱基}-丙稀酸 C93 1 - {4-[6-(2-氟-4-曱烷 石黃蕴基-苯氧墓)-5-甲 基-痛α定-4—基氧]-派咬 - 1-基}-丁-2-酮 C94 ’^χχ^χτ/。〕 1- [1，4]二氧陸圜-2-基- 2- ^4-〔6-(2-氟-4-曱烧 石黃蕴基-苯氧;^)_5-曱表-，咬-4-塞氧〕-旅咬-1- 基卜乙_ I3I793.doc -141 - 200838861
編號 結構式 化學名稱 C95 1-(2, 3-二氫-[1，4]二唾 英-2-基)-2-{4-〔6-(2-氟-4-曱烧續醯基-苯氧 基)-5-甲基-嘧啶-4-基 氧〕-旅淀-1-基}-乙酮 C96 ’V。令ΧΓί0^ 2-{4-〔6-(2-氟-4-甲烷 石黃i基-苯氧;^)-5- +表 -嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-1-P-_苯基-乙酮 C97 2-{4 -〔 6-(2-氣-4-曱烧 磺醯基-苯氧基)-5-甲基 -鳴咬-4-基氧〕-旅咬-1-基}-1-(4-甲氧至-苯 基)-乙酮 C98 1-(2-氯-苯基)-2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-墓氧〕-派咬-1-基}-乙酮 C99 V f\ ° CN 3-(2-{4-〔6-(2-1-4-甲 烧石黃酿基-苯氧基$-5-曱 基-，淀-4-基氧〕-旅4 - 1-基}-乙酿基)-苯+ i C100 ^〇Υ〇^ΝΎ^ 1- (2,4-二甲基-苯基)- 2- {4-〔6-(2-統-4-曱烷 磺醯基-苯氧基)-5-曱基 —喷咬-4-基氧〕-旅咬- 1-基}-乙酮 C101 人〜νςυςιχτ1。人 4-(6-{2-氟-4-[(2-異 丙氧-乙基氨基曱醯)-曱基]-苯氧基}-5-曱基 -嘧啶-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯 C102 2-{4-[6-(2-氟-4-曱烷 磺醯基-苯氧基)-5-甲 基密咬—4-基氧]-旅唆 -1-塞丨-1-(4-ψ烧石黃酉t 基-苯基)-乙酸I 131793.doc -142- 200838861 編號 結構式 化學名稱 CI03 γ jfYc， 1 - (4-氯-3-甲基-苯 基j-2-{4-〔6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧 基)-5-甲基-嘧啶-4-基 氧〕-哌啶-1-基}-乙酮 C104 ^^ochf2 V ΓΤ 1-(4-二氟甲氧基-苯基） -2-{4-〔έ-(2-氟-4—曱烧 磺酿基-苯氧基)-5 -曱基-禮咬_4_塞氧〕-旅咬-1-基}-乙酮 C105 卜(4-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲烧石黃醯 基-苯氧基)-5-甲基-嘧 咬-4-基氧]-旅唆-1 -基 }-乙酮 Cl 06 γ ΓΥ〇Ν ^ ^0γ0ΌΎ^ 4(2-{4-[6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-甲塞-哺咬-4-墓氧]-旅 ϋ定_1_基丨-乙酿基） -苯甲腈 C107 %Ρ fY "^〇Y〇X)^F 1 - (3,4-二氟-苯基)-2 -U-[6-(2_ 氟-4-曱烷 磺醯基-苯氧基)-5-曱 基一鳴咬-4-墓氧]-派咬 -1-基}-乙嗣 C108 'Vy〇^^〇：) 1 -(2, 二氫-苯[1，4]二 σ坐英-6-基)-2-{4-〔6_ (2-氟-4-曱烧石黃醯墓-苯 氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基 氧〕-哌啶-1-基卜乙酮 Cl 09 2-{4- 〔6-(2-氟-4-甲 烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-H5-苯基 -嗟吩_2-基)-乙酮 Clio 2-{4-〔6-(2-氟-4-曱烷 石黃醯基-苯氧+ i-嘧啶-4-i氧〕-派啶-1-基}_1-售吩-2-基-乙闕 131793.doc -143 - 編號 結構式 化學名稱 C11I {4-〔6-(2-氟-4-甲烷 磺醯基-苯氧基)- 5-甲 基-，咬-4-基氧〕-旅 啶-1-基丨-醋酸乙基酯 C112 oN/o 1-{4一 〔6-(2-氟—4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-基}-3-曱氧基-丙-2-醇 Cl 13 0 0 1 丫 ^〇?人。人 4-{6-[2-氟-4-(2-異 丙氧-乙基氨基甲醯)-苯氧基]-5-甲基-嘧唆 -4-基氧}-呱啶-1-羧 酸異丙酯 Cl 14 ^\/ΟΜβ v ιΤ 〆 Ν^Ν 广 4 - (2-氟-4-甲烷磺醯基 -苯氧基)-6-[H4-曱 氧基-環己基咬-4-ί氧]曱墓-。密唆 C115 Μ々Ν 广 ^〇Y^〇Ij H4-[6-(2-氟-4-曱烷 石黃酿基-苯氧墓)-5_曱 塞-η密咬-4-墓氧]-旅咬 -1-基丨'丁-1-嗣 C116 V 1 S^〇A^0X^ 1-{4-[6-(2-氟曱烧 磺醯基-苯氧基)-5-曱 基-嘧啶-4-基氧]-哌啶 -1-基}-戊-1-酮 Cl 17 FV^1 ν^ν 广人人 V〇V0^ 4-[6-(2,4-二氟-苯氧 基)-5-曱基-0密咬-4 -基氧]-♦咬-1-叛酸異 丙酯 C118 V 1 ^ y^\ ν^ν 广 1 - {4-〔6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-旅唆-1~~基}-己-1-嗣 131793.doc -144- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C1I9 V 叉丄 1 - {4- [ 6- (2-氟-4-曱烧 石黃▲基-苯氧基)-5-曱 基-痛唆-4-墓氧]-旅咬 - 1-基}_3-甲基-丁-1-酮 C120 V I 1-{4-[6-(2-氣-4-曱烷 石黃醯基-苯氧；i)-5- f 基密咬-4-基氧]-派咬 _1-基}-4-甲基-戊-1 -酮 C121 /SVN 广 ν^〇γ.0Χ^ 1-{4-[6-(2_ 氟-4-甲烷 石黃酿基-苯氧墓)-5-曱 基-哺咬-4-墓氧]-旅咬 -1-基丨-5-甲基-己-1-酮 C122 O 0 1 人。人 4-{6-[2-氟-4 - (2-曱氧-乙墓氨基_醯)-苯氧 基]-5-曱基-嘧啶-4-基 氧Ϊ-^^-1-羧酸異丙酉旨 C123 y \k0x^0Xj 4- {6- 〔2-氟-4-(2-異 丁氧-乙氧苯氧基)- 5- ψ基-，咬-4-基氧〕 -旅咬-1-魏酸異丙酯 cm O | N^N 广^人〇人 A W》 4-{6-〔 4-(2-環丙氧-乙氧)-2-氟-苯氧基〕 - 5-曱基咬-4-基氧 }-派咬-1-魏酸異丙酉旨 C125 N^N f^N 人 ^ V〇A^O 4-{6-〔 4-(2-乙氧-乙 氧)-2-氟-苯氧基〕-5-申基-嘧啶-4-墓氧}-哌 ϋ定-1-羧酸異丙酯 C126 r^0V^i n^n 广人人 / φ.0γ.0Χ^ 4-{6-〔 2-氟—4-(3—曱 氧-丙氧)-苯氧基〕-5-申基-哺咬-4-基氧}-旅 咬-1-羧酸異丙酯 131793.doc -145- 200838861 編號 結構式 化學名稱 Cl 27 N 八N 广 N 人 4-[6-(2-1-4-曱烷磺 醯基-苯氧基)-5-曱基 -口密咬-4-墓氧]-旅咬 -1-羧酸異丙酯 C128 ^义〇人 4-{6-〔2-氟-4-(2-11 比咬 - 2-基-乙氧)-苯氧基〕 -5-曱基-嘧啶-4-墓氧〕 -旅咬-1-羧酸異丙酯 C129 aWx/。人 4-{6_〔2-氟-4-(四氫-σ比喃-4-基氧)-苯氧基〕 -5-甲基-鳴咬-4-墓氧〕 -哌啶-1-羧酸異丙酯 C130 BrV^I n^n r 入人 4-[6-(4-溴苯 氧基)-5-甲基-嘧啶 -4-墓氧]-狐咬-1-叛 酸異丙酯 C131 ^γ〇^〇Χ)ΐΛ 4-{6-〔4-(2-四-丁氧基 -乙氧)-2-氟-苯氧基〕 -5-申基一密咬-4-墓氧〕 -娘咬-1-魏酸異丙酯 C132 /〇、N人广tl N^N广N人。人 1 s^〇 y〇Xj 4-{6-[2-氟-4-(曱氧-曱 表-氨基甲醯)-苯氧基] - 5-曱基-鳴唆-4-墓氧卜 呱啶-1-羧酸異丙酯 C133 ;SV^ N、 V〇A^U 1 - {4-[6-(2-氟-4-曱烷 磺醯基-苯氧基)-5-曱 塞-α密咬—4—墓氧]—U辰咬 -1_基}-3-曱氧基-丙- 1-嗣 C134 NCV^ll N^N 广《人〇人 Sa〇Y〇Ij 4-[6-(4-氰基-2-氟-苯氧基>5-曱基-嘧 唆-4-基氧]-旅咬-1 -羧酸異丙酯 131793.doc -146- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C135 N〜N 人。人' F入 H2H^y 4-[5-(5-氨甲基-4, 5-二氩_σ惡唾-2-基)-6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-嘧啶-4-基 氧]-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C136 ^〇X'^N'YsiSJ| N^N f/XN^O*^N' 4-{6-[6-(2-曱氧-乙胺 基3-2-甲基比咬-3-基 氧]-5-申基-哺咬-4-基 氧呱啶-1-羧酸異丙酯 C137 人 4-{6-[6-(3_曱烧石黃酿 基-吡咯烷-1-基)-2-甲 基-吡啶-3-基氧]-5-甲 基-痛咬-4-基氧丨-狐咬 -1-羧酸異丙酯 C138 N^N !^人。人 4-[6-(6-苯胺基-2-曱 基-吡啶-3-基氧)-5-曱 基-嘧啶-4-基氧]-呱啶 -1-羧酸異丙酯 C139 Η^〇γ0Χ)ΛΛ 4-[6-(4-氨基甲醯-2-氟-苯氧基)-5-曱基-嘧 咬-4-基氧]瓜咬-1-叛 酸異丙酯 C140 1 H 置丄 N八N 广^人0入 ν^〇γ.0Χ^ 4 - {6-[2-氟-4-(2-異丙 氧-乙胺^)-苯氧基]-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-旅唆-1-羧酸異丙酯 C141 Ν^Ν 人 4-(6-{2_ 氣-4-[(四氮-夫喃-化曱基)-氨 基]-苯氧基}-5_甲基-口密咬-4-基氧)-狐咬-1-羧酸異丙酯 C142 >τΛ^υ〇人人 4-(6-{6-[ (2-曱烧石黃遮基 -乙基)-曱基-氨基]-2-甲 基-吨啶-3-基氧}-5_甲基 -嘧啶-4-基氧)-狐啶-1-叛酸異丙酯 131793.doc •147- 編號 結構式 化學名稱 C143 0 0 1 N八 N 人。^^ H V。平。Ij 4- [ 6-(2-氟-4-經基氨 基甲醯-苯氧基)-5-曱 基-嘧咬-4-i氧]-狐咬 -1-羧酸異丙酯 C144 4-{6-[2-氟-4-(2-σ 比口各 烧_1-基-乙基氨基曱驢 )-苯氧基]-5-甲基-嘧 唆-4-墓氧}瓜咬-1 -叛 酸異丙醋 C145 0 0 1 广、人〆^ N"^N 广N人。人 丫。^λ0Λ^〇 4 - {6-[2-氟-4-(4-異丙 基-σ底嗓—ί-碳基)一苯 氧基]- έ-甲i-嘧咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 C146 N^N f^N 人 0*^ SA〇A^0Xj 4- {6- [ 2-氣-4- ( 2-嗎琳 - 4-基-乙基)-苯氧基]- 5- 曱基-哺咬-4-墓氧}-呱啶-1-羧酸異丙酯 C147 /S'v/'^Yi^ N^N f^N 人 C/^ 4_{6-[2-氟-4-(2-曱烧 石黃▲基-乙基)-苯氧墓 ]-5-曱基-嘧唆-4-1氧 Ϊ-呱啶-1-羧酸異丙酯 CI48 H〇v^V^i1 n^n 广 iAo人 X^XoA^v0X^ 4-{6-[2-氟-4-(2-羥基 -乙基)-苯氧基]-5-曱 基-嗔咬-4-基氧} 瓜咬 -1-羧酸異丙酯 C149 ΗΟτ^〇γ〇Χ)ΛΛ 4-[6-(4-叛基乙基-2-氟-苯氧基)-5-曱基-嘧 咬-4-基氧]-σ瓜咬-1-叛 酸異丙酯 C150 ! 1 1 I ^A0jyk0^ 4 - [6-(4-二曱基氨基曱 醢甲基-2-氟-苯氧基) - 5-甲基-哺咬-4-基氧] -呱啶-1-羧酸異丙酯 I31793.doc -148 - 200838861 編號 結構式 化學名稱 C151 4- [ 6- (2-氟-4-氨續醮-苯氧基)-έ-甲基-嘴咬 -4-基氧]-ρ瓜唆-1-魏& 異丙酯 C152 4- [ 6-(2-氟-4-丙醯基 氨續函義-苯氧基)-5-曱 基-17密咬-4-基氧]-σ瓜咬 -1-羧酸異丙酯 Cl 53 /sV^ii 广况人〇人 ^〇Ai0Ij F II 4-[5-乙炔基-6-(2-氟 -4-甲烷磺醯基-苯氧基 )-。密咬-4-基氧]-狐唆 -1-羧酸異丙酯 Cl 54 %、人八^1 。义。人 H。’。H 4-{6-[2-氟-4-(2-亞構 羧基化氧-乙基)-苯氧基 ]-5-曱塞-痛咬-4-基 氧}-^瓜°定-1-羧酸異丙酯 C155 N^N 广 V^〇A^0Xj F Br 4- [ 5 -溴-6 - (2 -氟-4- 曱 烧石黃ΐί基-苯氧墓)-哺咬 -4-基氧]-‘咬-1-羧酸 異丙酉旨 CI56 j2tY〇j^0j〇xa 4-(6_{2-氟-4-[2-(2-甲 烧石黃酿基-ntb嘻烧-1 -基） -2-氧代-乙基]-苯氧基} -5-甲基-嘧啶-4-基氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯 C157 "Τ^〇υ〇Χ)λΛ 4 - [6 - (4-氨基曱醯曱基 - 2-氟-苯氧基)-5-曱基 —α密ϋ定—4—基氧]-σ瓜咬-1-羧酸異丙酯 C158 夢义。人 4- [ 6- (2-氟-4- {[(四氫-夫喃-έ-墓化曱-氨i 曱醯]-曱基}-苯氧基)- 5-曱基-嘧啶-4-基氧]-呱啶 -1-羧酸異丙酯 131793.doc -149- 200838861 編 號 結構式 化學名稱 C159 广N人。人 4 - [6-(2-氟-3-氨磺醯 -苯氧基)-5-甲基-嘧 咬-4-基氧]-17瓜咬-1 -羧酸異丙酯 C160 C一{4-[6-(2—氟一4一 曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-♦咬-1 -基丨-C- (4-氟-苯基)-次甲基胺 CI61 V X > 3-三-丁氧-1-{4-[6-(2 -氟-4-曱烷磺醯基-苯氧 墓)-5-甲基-嘴咬-4-墓 氧]-哌啶-l-基}-丙-1-嗣 Cl 62 V X丄 V^〇A^0X^ 4- [ 6- (2-氟-4-硫-苯 氧基)-5-申基-哺咬-4-基氧]-旅咬-1-叛酸 異丙酯 C163 N^N 广 2- 乙氧基-1-{4- [6-(2-氟-4-甲烷磺醯基t苯氧 墓)-5-甲基-^密^7定-4-裏 氧]-哌啶-1-基}-乙酮 C164 {4-[6-(2-氟-4-曱烧石黃醯 基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶 - 4-墓氧]-旅咬-1-基}-（ 四氫-夫喃_2-基)-曱酮 Cl 65 n^n 人〆*、 又 (S)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-基} - 3-甲基-2-曱胺基-丁-1-嗣 Cl 66 Η〇^ΝΓφι0χρι0Χ)ΛΛ 4-(6-{2-氟-4-[2-(3-經基-旅咬基)-2-氧 代-乙基]-苯氧基}-5-曱基密咬-4-基氧)-^ 咬-1-魏酸異丙酯 131793.doc -150- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C167 4-{6-[2-氟-4-(2-嗎淋 -4-基-2-氧-乙基)-苯氧 基]-5-甲基-0密咬-4-基 氧ί-0瓜咬-1-魏酸異丙酉旨 C168 Μ^Ν 广 Ν 人。人 V^oA^o^ 4- {6- [ 2-氣-4- (2-味峻 -1 -基-乙墓)-苯氧產]- 5- 曱基-嘧啶-4-基氧}-17瓜唆-1-叛酸異丙酉旨 Cl 69 人。人 4-{6-[2-氣-4-(2-[1，2, 3]三唑-1-基-乙 基)-苯氧基]-5-曱基-，咬-4-基氧}-狐咬-1 -羧酸異丙酯 C170 N、广 N 人'、、N、 y^〇A^0X^ Λ (R) -1 - {4- [ 6-（ 2- 氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧] 哌啶-1-基}-3-甲基-2-甲胺基-丁-1-酮 C171 0、0 0 OH N^N S^〇a^0Xj (S)-1-{4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5-甲墓唆-4-墓氧]-哌啶-1-基丨-3-羥基-丁 -1-嗣 cm (R)-N-(l-{4-[6-(2-氟 - 4-曱烷磺醯基-苯氧 基)-5-甲基-嘧啶-4-基 氧]-旅σ定-1 -碳酿基} -2-曱基-丙基)-乙醯胺 Cl 73 (S)-Ν-(1-{4-[6-(2-氟 -4-曱烷磺醯基-苯氧基 )- 5-甲基-嘧啶-4-基氧 ]-派唆-1 -破酿基} -2-曱基-丙基)-乙醯胺 C174 (R)-Ν-(2-{4-[6-(2-說 -4-曱烷磺醯基-苯氧基 )-5-甲基-嘧啶-4-基氧 ]-派咬_1-基}-1-曱基 -2-氧代-乙墓)-乙醢胺 131793.doc -151 - 200838861 編號 結構式 化學名稱 C175 (S)-N-(2-{4-[6-(2-氟 -4-甲烷磺醯基-苯氧基 )- 5-曱基-嘧啶-4-基氧 ]-旅咬-1-基}-1-曱基 -2-氧代-乙基)-乙醯胺 C176 γ X r> y^〇A^0X^ 4-[6-(2-氟-4-曱烧石黃醯 基-苯氧基)-5-甲基-嘧 啶-4-基氧]-呱啶-1 -羧 酸-(S)-四氫-夫喃-3-基 -酉旨 C177 N八N f^N 人 0、、’^^ 4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯 基-苯氧基)- 5-甲基-嘧 σ定-4-基氧]-狐咬-1 -叛 .酸-(R)-四氫-夫喃-3-基 -酯 C178 V I / ^ N"^N (^^人〇人 X^0AJ.0XJ nh2 · 4-[6-(2-胺基-4-乙烷 石黃si基-苯氧基)-5-争 基-哺唆-4-基氧]-狐咬 -1-羧酸異丙酯 Cl 79 /S'Yii>Ssil N^N f^N 人 O^' 认A^O 4-[6 - (4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5- ♦墓-,唆 -4-基氧]-p瓜唆-1-叛 酸異丙酉旨 C180 (1-{4-[6-(2-氟-4-曱 烷磺醯基-苯氧基)-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-呱 啶-1-碳醯基}-2-曱基-丙基)_氨基曱酸三-丁 酯 C181 N^N 广 N 人 V-〇Y^0Xj 4-{6-[2-氧-4-(6-曱氧 -吼啶-3-基)-5-苯氧基 ]-5-曱基-口密咬-4-i氧 叛酸異丙酉旨 CI82 v ιΎ ^ ^ΐ0γοΌ m 3-氨基-l-{4-[6-(2-氟 -4-甲烷磺醯基-苯氧基 )-5-曱基-嘧啶-4-基氧 ]-哌啶-1-基}-4-曱基-戍_1一嗣 131793.doc -152- 200838861
編號 結構式 化學名稱 Cl 83 V 1 V。乎。b又 2-氨基-1-{4-[6-(2-氟 -4-曱烷磺醯基-苯氧基 )-5-甲基-痛咬-4-¾氧 ]-旅咬-1-基}-3-曱基-丁 ~~1-嗣 Cl 84 N^N f^N 人 4- {6- [ 2-氟-4- (2-異丙 氧-乙氧)-苯氧基]-5-申基-0密咬-4-墓氧丨-派 啶-1-羧酸異丙酯 C185 V i丄 Η〇χδχτ^\ N^N f^N 人。八^ U〇A^O 4- [ 5-曱基-6-(4-硫-苯氧基咬4 - i 氧]-哌啶-1-羧酸 異丙醋 Cl 86 "°ψ0Χ F 1 s i AAJ 1 4-[6-(2, 5-二氣-4-三 氟曱氧基-苯氧)-5-乙 快塞-17密咬-4-墓氧]-旅 17定-1-魏酸異丙^旨 Cl 87 "°ψ0Χ F 1 f 1 人 cr^ Λ〇Χ^ ! 4-[6-(2, 5-二氟-4-三 氟曱氧基-苯氧)-5-丙 -1 -炔基-,咬-4-基氧 ]-旅咬-1-缓酸異丙酉旨 Cl 88 h3co 丫、n^N 广'N 人。丄^ V个Ij 4-[5-乙炔基-6-(2-氟 -4-曱氧;苯氧密咬 _4-基氧]-旅咬-1-叛酸 異丙酉旨 C189 HsCV% N、广入人 Y〇^0Xj 4 - [5-乙炔基-6-(6-曱 氧基-4-曱基-吡啶-3-墓氧)-,唆-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯 C190 N^N (^人人 T X^A^O 4- {5-乙快基-6-[6-(2-異丙氧-乙基)-2-曱基-吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基氧]-旅咬-1-羧酸異 丙酯 131793.doc -153 - 200838861
編號 C191 C192 C193 C194 C195 C196 C197 C198 結構式 化學名稱
NC
4- [ 6-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-乙快基-0密 咬-4-墓氧]-派咬-1-羧酸異丙酯
4-[5-乙快基-6-(2-氣-4r~【l，2, 4]三嗤-4-墓-苯氧基)-鳴唆-4-i氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯
4_[5—乙快基-6-(2-氣-4-[1，2,4]三唑-1-基-苯 氧基)-嘧咬-4-基氧]-旅 咬-1-叛酸異丙酉旨
1-{4-[5-乙快基-6-(2-氣_4-[1， 2, 4]三峻-1-墓-苯氧基)-嘴唆-4-基 氧]―派咬—1—基丨—3—π比 咬-2-基-丙-ί-酮
4- {5-乙快基-6-[ 1-(3-異丙氧-[1，2, 4]噁二唑 -匕-基)-ΰ底咬-4-基氧]-嘧啶-4-基氧丨-3-氟-苯曱腈 5- 乙快基-4-(2-氣_4-曱烷磺醯基-苯氧基)- 6- [1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基)-旅咬-4-基氧]-0密咬 4-[1-(3-乙基-[1，2, 4] 惡二σ坐_5-基)-旅咬-4 -基氧]-5-乙炔基-6 -(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-嘧啶 4-[1-(3-乙基-[1，2, 4]-σ惡二嗤-5-基)-派咬-4-基 氧]-6-(2-氟-4-曱烧石黃醯 基-苯氧基)5-曱基-嘧啶 131793.doc -154- 200838861 編號 結構式 化學名稱 CI99 v rV 、N 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基)- 5-甲;^-§-[ ΙΟ-甲基-[1， 2, 4]-噁二唑 -5-墓)-略咬-4-基氧]- C200 人。人 4-[6-(2-氟-4-甲烧石黃 醯基氨基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-狐咬-1-缓酸異丙高旨 C201 丫 順-{4- [ 6- (2-氣-4-曱 点石黃酿基-苯氧基)-5-曱墓-癌咬-4-基氧]-環 己基}-氨基曱酸異丙酯 C202 ^0χ^0χ)·ττ 反-{4-[6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)-5_ 曱基-嘧啶-4-基氧]-環 己基丨-氨基曱酸異丙酯 C203 N-{4-[6 - (2-氟-4-甲烷 磺醯基-苯氧基)-5-曱 墓-痛咬-4-基氧]-環己 基} -3-曱基-T醜胺 C204 N-{4-[6-(2-氟-4-曱 烧石黃酿基-苯氧基)- 5-曱基-嘧啶-4-基氧]-環己基}-異丁醜無 C205 ^s/,^vSi n^n r^N 人。人 V。平力 4-{6-[2,5-二氟-4-(2-甲故*石黃醢基-乙基)-苯 氧基]- 5-曱基-嘧啶-4-基氧丨-17瓜咬-1-堯酸異 丙酯 C206 /s\^s^nn n^n 广"义〇人 4-{6-[4-氟-6-(2-曱烷 石黃酿基-乙基)-1°比咬-3-i氧]-5-甲墓-0密咬-4 -基氧ί-狐咬-1-每酸異 丙酯 131793.doc -155- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C207 广 N 人。人 4-{5-環丙基-6-[2, 5-二氟-4- (^-氫氧根-乙 基k苯氧基]^密咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酉旨 C208 Η3〇〇γ^ F 0 j 4-(5-環丙基-6-{2,5-二氟-4-[》-(4-曱氧基 -旅咬-1-基)-乙基]-苯 氧基}-,唆-4-i氧)-呱啶-1-羧酸異丙酯 C209 N、N f^'N 人。丄^ 4-{6-[2, 5-二氣-4—(2-嗎 琳-4-基-乙基苯氧基j 曱基咬-4-基氧}-0瓜咬-1-叛酸異丙酯 C210 H3C〇vO ii N^N 广 N人。人 4_(6-{2_ 氣-4-[2-（4-曱氧-派啶-1-基)-乙基 ]-苯氧基}-5-曱基-嘧 咬-4-基氧 酸異丙酯 C211 Fv^V^ n^n 广 n 人。人 4-{6-[6-(2-氟-乙基） -2-甲基-°比°定-3_基 氧]-5-甲基-嘧啶-4-基 氧ϊ-ρ瓜咬-1-叛酸異丙 酯 C212 H°^P〇^〇1A 4- {6- [ 2-氣-4- (1 -氫氧 根-環丙基曱基)-苯氧 曱基咬-4-基 氧}-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C213 ’^XjpLX)又。人 4- {2-[2, 5-二氟-4-(2-曱烷磺醯基-乙基)-苯 氧基]-3-曱基-^比咬-4-基氧}-呱啶-1-羧酸異 丙酯 C214 -O^xxpu)又。人 (R)-4-(6-{2-氟-4-[2 - (3-曱氧基-哌啶-1-基 )-乙基]-苯氧基}-5-曱 基-痛咬-4-基氧瓜咬 -1-羧酸異丙酯 131793.doc -156- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C215 (S)-4-(6- {2-氣-4- [ 2 - (3-甲氧基-哌啶-1-基 )-乙基]-苯氧基丨-5-曱 基-嘧啶-4-基氧)-呱啶 -1-羧酸異丙酯 C2I6 ^ΝΝ^ν^ιΙ 广人人 &η3 l^jLoA^Xj (R)-4-(5-乙炔基-6 -{2-就-4-[2-(》-曱氧基 -旅咬-1-基)-乙i]-苯 氧基}-喷咬-4-基氧)-0瓜咬-1-羧酸異丙涵旨 C2I7 Τ Ν、广Ν人。人 (S)-4-(2-{2-氟-4-[2 -(2-甲氧基-旅咬-1-基 )-乙基]-苯氧基丨-3-曱 基-吼咬-4 -基氧)-σ瓜咬 -1-_酸異為酯 C218 ^^nn^nY^nn) n^n r/vNx^s'o^N' Sa〇Y〇Xj 4- {6- [ 4-氟-6- (2-嗎琳 - 4-基-乙基)-。比咬-含-基氧]-5-曱基-嘴咬-4-基氧丨-17瓜咬-1-羧酸異 丙酯 C219 %p f 1 /Svv/Nj^N、 n^N Y〇x^0Xj 4-{5-乙炔基-6-[4-氟 -6-(2-甲烷磺醯基-乙 基)-ϋ比咬-3-墓氧]-口密 啶-4-基氧}-呱啶-1-羧 酸異丙酯 C220 Ύ〇^〇γ〇^〇ΧΛ 4一{2—[2, 5—二貌―4一(2-異丙氧基-乙基)-苯氧 墓]-3_甲基-σ比咬-4-基 氧ί-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C221 i V i丄 H sa〇^y〇x^ 4- {6- [ 2-氟-4- (2-丙醯 基氨石黃醯-乙基苯氧 基]-5-甲基-σ比唆-4-基 氧Ϊ-17瓜咬-1-叛酸異丙 酯 131793.doc -157- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C222 V 1丄 HzN ’ 人。 4-{6-[2-敦-4-(2-氨 石黃高&-乙基)-苯氧基】 -5-曱基-吡啶-4-基氧 }-孤唆-1-缓酸異丙酉旨 C223 n广 n 人。 、F。丫。 4-{6-[2,5-二氟-4-(2-氨石黃酿-乙基)-苯氧 墓]-5-乙炔墓-σ比唆-4-基氧丨-17瓜咬-1-叛酸異 丙醋 C224 /^N F 0 | VNv^v^ |^人〇人 ν^〇Α^0Λ^ 4-{6-[2, 5-二氟—4一(2 [1，2, 4]三唑-1-基-乙 基)-苯氧基]-5-甲基-η匕咬-4-基氧} -σ瓜咬-1 -羧酸異丙酯 C225 N^N 广 1^人〇人 f^A〇a^〇aj 4-{6-[2,3-二氟-4-(2-曱氣石黃si基-乙基)-苯 氧基]-5-曱基比唆-4-基氧丨瓜ϋ定-1-缓酸異 丙酯 C226 och3 4-（ 2- {2- 氟-4-[2-(6- 丙氧基比咬_2-基）-乙 苯氧基}-3-曱基-吼咬-4 -基氧）-p瓜咬-1-羧酸異丙酯 C227 n^n A 人。人 〇CH3 ΧγΧ〇Α^〇Χ^ 4-(6-{2-象「4-[2-(3-甲氧基-ϋ比咬_2-基乙 裏]-苯氧基}-5-曱基-。密咬-4-基氧)-狐咬-1-羧酸異丙酯 C228 〇 f I Ά N^N 广 NA〇A 4-[6-(3-氟-1-氧-1?比口定 -4-基氧)-5-甲基-σ密咬 - 4-基氧]瓜唆-1-緩酸 異丙酯 C229 Η^°γ-Ν 0 , N^N 人 0*·"^ 4 - [6-(5’-甲氧-6-曱基 -[2, 2’ ]二吨啶基-5-基 氧)-5-曱基-嘧啶-4-基 氧]羧酸異丙酉旨 131793.doc -158- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C230 乎。X)人人 4-{5-乙炔基-6-[2-氟 一4一(4-曱氧一 π比咬一 2 一基 )-苯氧▲]-癌咬-4 - i 氧}-σ瓜咬-1-羧酸異丙 酯 C231 Ν、广入人 〇〇η3Χ^〇Λ^〇Λ^ 4-{6-[2-散一4-(3-曱氧-17比咬-墓)-苯氧基]-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-呱啶 -1-羧酸異丙酯 C232 [人。人* 4-(6-{2, 5-二敦-4-[2-(3-曱氧-σ辰咬-1-基 )-乙基]-苯氧基}-5-曱 基-嘧咬-4-基氧)-σ瓜咬 -1-羧酸異丙酯 C233 ^Ν^ηοΧ)ΛΛ F η 4-(6-{2,5-二氟-4-[2-(3-曱氧-哌啶-1-基 )-乙基]-苯氧基}-5-乙 诀基-嗯咬-4-基氧)-吸 啶-1-羧酸異丙酯 C234 4-{6-[2-氟-4-(5-曱氧-吼啶-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧狐 咬-1-叛酸異丙酯 C235 N^N SA〇a^〇a^ 4- [ 6- (2-氣-4-σ 比咬-4-墓-苯氧基)- 5-甲基-嘴 咬-4-墓氧]-呢咬-1-秦 酸真丙酯 C236 ^V^il n^n (/^人。人 V〇V〇j^ 4-[6-(3-氟-聯苯-4-基 氧)-5-曱墓-0密咬-4-基 氧]-呱啶-1-羧酸異丙 酯 C237 N. 〇 N^N 人 ν^〇γ.0Χ^ 4-[ 6-(2-氟-4-ϋ 比咬-基-苯氧基)-5-曱基 -嘧唆-4-基氧]-孤咬 -卜羧酸異丙酯 131793.doc •159- 200838861 編號 結構式 化學名稱 C238 ίΝ1 1 1 4 - [6-(2-氟-4-嘧啶-5-基-苯氧基)-5-甲基-嘧 啶-4-基氧]-呱啶-1-羧 酸異丙酯 C239 Ν^Ν ί^Ν^ΌΤ^· S^〇Y.0ij 4- [ 6- (2-氟-4-σ塞吩-3-基-苯氧基)- 5-曱基-嘧 咬-4-基氧]-1(7瓜咬-1 -叛 酸異丙酯 C240 Ν、广人人 S^〇A^0Xj 4-[6-(4-乙炔基-2-氟-苯氧基>5-甲基-嘧啶 -4-基氧]-狐咬-1-叛酸 異丙酯 C241 y^UH 0 I 〇V4v^|| N^N 广 N 人。人 Hy^〇v〇j^ (R)-4- {6- [ 2-氟 ~*4-(2 -氧我-ϋ惡ϋ坐金》-4-基 )-苯氧基]-5-曱基-嘧 咬-4-基氧丨-狐咬-1 -羧酸異丙酯 C242 j^uh 〇 i 〇Ν^1ν^Ι N^N 广n 人。人 HV。平。h (S)-4-{6-[2-氟-4-(2-氧代-噁唑烷-4-基)-苯 氧基]-5-甲基咬-4-i氧ί-ρ瓜咬-1-叛酸異 丙酯 • 表D 編號 結構式 化學名稱 DI 0 4-( {環丙基-[6-(2-氟 -4-甲烷磺醯基-苯氧基 )- 5-曱基-。密咬-4-墓]-氨基}-曱基)-0辰咬-1-羧酸四-丁酯 D2 ox//o Ν^Ν 丫 F 1 A ^v0 0 4-（{環丙基-[6-(2-氟 -4-曱烷磺醯基-苯氧基 )-5-曱基-,咬-4-墓]-氨基}-曱基)_σ底咬-羧酸異丙酯 131793.doc -160- 200838861 D3 V ^ ν^ν 丫 F 1 人 丫0 ο 4-（{ [6-(2-氟-4-曱烧 續酉έ基-苯氧基)-5_甲 基-嘧啶-4-基]-異丙基 -氨基}-甲基)-旅唆-1 -羧酸異丙酯 D4 4-（ {環丙基甲基-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基)-5- ♦墓-0密咬 - 4-基]-氨基卜曱基)-哌啶-1-羧酸異丙酯
表 E 編號 結構式 化學名稱 Ε1 I丄 /SVi?sVF n^n 广/〇入 \XHhx^sxj 4- [ 6- ( 2-氣-4-曱烧石黃 酿基-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基化磺胺基]-呱啶-1-羧酸異丙酯 此外，本發明的化合物並包括所有醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物， 特定言之水合物。 一般的合成方法
由於嘴σ定及0比ϋ定在較高等的真核生物中所巍含深奥的生 物意義，同時許多市面上之商品（圖式1)以及其他藥物的相 關化合物利用哺σ定核心，因此σ密咬與ϋ比唆之化學形式在藥 品研發過程中扮演重要的部分。由此直接的結果得知，豐 富的科學文獻此等雜環之合成法，及化學修飾及衍生法。
阿羅昔爾1 (aronixil 1) 圖式1
口密咬二胺2 (thonzylamine 2)
131793.doc -161 - 200838861
依那扎群4 (enazadrem 4) 可以根據各式的合成處理製備本發明的新穎經取代嘧啶 及吡啶，其均習此相關有機化學技藝之人士習知。本發明 化a物的些製備方法包括，但不限制，描述於此說明書 中提及之反應圖2至反應圖13，以及如下之範例。 常用為本發明化合物合成法起始點之二自素取代中間產 ⑩ 物（9.1)及（9·2)可從商品購得或由此領域中已知的方法配 製，舉例來說，如描述於反應圖2a中。 圖式2a
Zhal
8 9.1 此反應由，一 -C 1 -6 -烧基丙~酸醋的兩個步驟所完成，直 中特別地適用之二-C〗·6-烷基丙二酸酯為丙二酸二乙醋 (5)。環化形成05-2-取代-4,6-二羥基嘧啶（8)之方法係先以 驗金屬為基礎催化去質子作用、烷化步驟或利用鈉/Et〇H 產生單陰離子後使用Z-Hal烷化，接著由單烷基類6與甲脉 在驗金屬醇鹽之存在下反，混合該丙二酸酯及全部或部分 131793.doc -162- 200838861 甲脒與該烷醇鹽，或與該烷醇鹽及其餘曱醯胺。合成法中 可替換使用之試劑如含丙二酸二甲酯、甲醇鈉、曱醯胺之 低分子量的醇溶劑，包括甲醇、乙醇、2-丙醇及其相似 物，於溫度80°C至l〇〇°C之間加熱約30分鐘至90分鐘，然 後以無酸處理。在一較佳的變化法中，以氯化中間產物 (6.1)作為一起始點，獲得嘧啶，其中以熱親核性置換法引 入另一種C5取代基，如RgRhN。二羥基嘧啶亦可以利用微 生物如紅球菌（詳閱參考資料W097008152 A1)製備。可以 ® 利用鄰位金屬化法促進對應的2,4-二氯嘧啶核（15)的C3-烷 化。在-78°C無水/惰性條件使用正丁基鋰後，以適當烷基 溴或烷基碘（反應圖2c)捕捉所得之氨〔參閱由Mongin，F ; Queguiner，Gi n二氮陸圜及二氮三稀陸圜（σ比咬、嘴ϋ定、吼 嗪、噠嗪、奎啉、苯並二嗪及卡啉）的直接金屬化法進 階。第一部份：吡啶、奎啉及卡啉之金屬化法”。 Tetrohedron (2001)，57 (19)，4059-4090。Turck，A ; Ple， N ; Mongin，F ; Queguiner，G之”二氮陸圜及二氮三烯陸圜 ® (吼咬、哺σ定、π比嗓、缝嗪、奎琳、苯並二嗅及卡琳）的直 接金屬化法進階。第二部分：嘧啶、吡嗪、噠嗪及苯並二 嗪之金屬化法”。Tetrohedron(2001)，57 (21)，4489-4505〕。 該4及6環位置氯化產生中間產物（8)之過程將可由8與氯 化劑反應，例如光氣、P〇Cl3 (詳見參考資料A。 Gomtsyan等人，J.Med.Chem.2002,45,3639-3648)、亞硫醯 氯、乙二醯氯，在較高反應溫度下混合上述試劑包括 PC13/P0C13。 131793.doc -163- 200838861 圖式2b
步驟 步驟 步驟 在本發明的部分具體實施例，C5嘧啶基位置需要另一個 官能基，以達成該預期的生物結果。如此官能基可以藉由 多種有機合成程序。描述於反應圖2b中的部分範例，其中 一般中間產物（10)可以利用習此相關技藝之人士已知之方 法轉換成許多中間產物，例如（11)、（12)、（13)。反應圖 2bii以及反應圖2biii最初依賴該Villsmeier-Haack反應的同 爐氯化曱醯化反應，其同時地在該核心的環位置3,4及5的 地方引入π合成處理參見’’嘧啶之氯化甲醯化反應’’。 Kloetzer, W ί Herberz, Monatshefte fuer chemie( 1965), 96 (5)，1576-72。亦可參見Gontsyan等人之醫藥化學期刊 (Journal of Medicinal Chemistry)，2002，45，3639-3648 以及 此處的參考資料)。其中Z=硝基時，可以自商業上購得2,6-二氣-5-硝基嘧啶。其中若需要時，在本發明中使用為結構 核心之二氯中間產物嘧啶（9.1、11、12、13等等），生產可 視需要轉換成4,6-二碘嘧啶之配置，其係利用碘化鈉與 45%氫碘酸，依反應圖2a中的描述進行鹵基交換反應。 131793.doc -164- 200838861 圖式2c 鄰位金屬化 Η 14 一般fe類以及醇類與鹵化哺唆的熱芳香取代反應已詳細 δ己載於文獻中（參見範例A.G.Arvanitis等人及醫藥化學期刊 (J.Medic〇nai Chemistry)，1999,42,8〇5_818 與此處參考文
獻）。缺乏電子之鹵化嘧啶的親核芳香族（SNAr)取代反應通 常快速且產量高。然而，在某些範例中，例如電子充足或 中性鹵化雜環化合物，成功的取代作用可以藉由延長加熱 反應獲得。
a. THF, nBuLi, -78 °C, ZHal b. AcOH [X = Nt Y = CH] z 15 應用微波合成的方式（反應圖3及反應圖4)，促使快速產 生本發明的眾多化合物。由personal Chemistry的史密斯合 成器特有之加熱裝置提供更安全且更一致的條件，執行反 應圖3a、3b及3c中鹼催化之取代反應如此轉換（藉以使 Q N)所使用之鹼包括三級胺，例如三乙胺' base(亦即二異丙基乙胺）、N_甲基嗎琳以及相似物。或 者’習此相關技藝之人士咸了解，可使用鹼金屬氫化物及 鹼金屬碳酸鹽（例如Li2C03、Na2C03、K2C03及其相似物） 以及鹼金屬碳酸氫鹽（例如LiHC03、NaHC03、KHC03及其 相似物）。其中Q=N時，可以應用惰性的低碳數烷基醇溶 劑（例如MeOH、EtOH、i-PrOH、n-BuOH及其相似物）或其 中Q=0時，可以應用一醚類溶劑例如四氫喃、二氧陸 131793.doc -165- 200838861 圜及其相似物。針對取得特有單取代中間產物的反應時
間’例如（15)及（16)，為300秒到30〇〇秒的時間内，如應用 一般加熱方法（其中Q=0) ’則約20分鐘到12〇分鐘左右。
圖式3
單取代嘧啶及吡啶（15)及（16)中間產物的轉換方法示於 反應圖4中。範例中Q=NR6時（反應圖4a、4b及4d)利用鈀催 化胺化反應獲得。近期此合成方法的出現，可以作為取代 芳基及雜芳香族苯胺的合成之有效方式（參閱 S.L.Buchwald”Top.Cuir.Chem·，2002,219，131及此處的參考 資料）。在選自下列之鈀材料或其他可替代過渡金屬換催 化劑之存在下（但不限制）：Pd2 (dba)3、Pd(OAc)2、CuI、 Cu(OTf)2、Ni(COD)2、Ni(acac)2，在合適無水溶劑中（例 如：THF、1，4-二氧陸圜及其相似物），由經適當取代之胺 (如：中間物17)與強鹼金屬烷醇鹽（例如：NaC^Bu、KC^Bu 131793.doc -166- 200838861 及其相似物）反應。在此步驟中，當該催化劑為鈀衍生之 錯化物時，可從下列選取BINAP、P(鄰-甲苯基）3、 tBu3P、DPPF、PlNOBiOCI^CHsLN及其相似物作為一合適 的配體。
或者，由銅衍生錯化物催化之"Ullman類型”芳基化，所 應用之鹼可以從非質子性極性溶劑的鹼金屬碳酸鹽選取 (例如：Ν，Ν·二曱基乙醯胺、DMF、DNSO及其相似物）與 L-脯胺酸、Ν-甲基甘胺酸或二乙基水揚醯胺作為該配體 (參見 D· Ma，Organic Lett·，2003, 5, 14, 245 3-2455)。
圖式4 17, Pd(OAc)2,120 °C, 2 h BINAP,史密斯合成器，1,4-二哼院，NaC^Bu W = NR4, Q = NR5, V2 =無 / -CH2-
化合物15 化合物16 方法i，Ar,ν!ΟΗ 18, TEA，CPA ii. 4N HC1，IPA 方法ϋ,ΑτΛ^ΟΗΙδ，鹼，DMF，室溫，N2(g)
ArtVtHHRS 17, Pd2(dba)3,70 °C, 18 h, 甲苯，NaOtBu, W = NR4, Q = 0 / NR5
AriViNHRs 17, Pd(0Ac)2,120 °C, 2 h,P-配位體 史密斯合成器1,4-二哼烷，NaOlBu W = NR4· Q = 0, V2 =無 / (CH2)n
131793.doc -167 - 200838861 通式（19)到（22)的化合物亦可逆轉該反應步驟的順序獲 得（即在Q之後引入W)，其中該最初步驟包括使用含鹼之 TrOH引入中間產物（17)或（18)，然後添加含4>阳(：1之在二 氧陸圜。 如例示於反應圖5中，利用一相似之過渡金屬催化偶合 作用’獲得通式（24)及（27)的分子（反應圖5.1)，其中修飾 中間產物（23)的Ar!取代基（Hal=Br、I)，產生具烷胺基取代 基的相似物（換句話說，NRaRb，其中Rj Rb各自分別地為 H、C!·6烷基或一取代Gw烷基，或如本文所述，1及1與 氮共同形成雜環）。或者，藉著Buchwald(詳見參考資料 S.L.Buchwald ; Organic 1^«.，2002,4,6,973,976)所述，應 用該CuI催化方法形成芳香系C-〇，可使該連結原子為氧原 子，舉例來說，使用1〇莫*%CuI、20莫耳％1，10-菲繞啉、 2當量CsAO3，在11〇。〇下反應1 8小時（反應圖5d)，可使受 質中產生Ari碘取代。另一種重要有機金屬轉形法從鹵素 中間產物（23)轉變化成本發明的活性相似物，包括藉由該 "Suzuki偶合反應"進行已知的鈀催化偶合適當取代之芳基 二羥硼酸，（反應圖5e)。 131793.doc 168- 200838861 圖式5.1
B 23
Q E I /V2 <：> 圖式5.1bZn(CN)2l Pd(PPh3)4 DMF，史密斯合成器，8·，180°C|[Hal = I]
23
圖式5. la RaRbNH,Cul,鹼，L-脯胺酸 DMSO,史密斯合成器，9h，80°C 圖式5.1c RaCCH 索諾格席拉(Sonogashira)反應 圖式5.1d RaOH，Cul，鹼 1，10-菲17各琳(1，10-phenanthroline) ^ Cs2C03,史密斯合成器，18h，110〇C
圖式5.1e 史密斯合成器，】h，120°C 鈴木(Suzuki)偶合反應 ΑγΒ(ΟΗ)2,鹼，Pd(PPh3)4 THF，水
271 圖式5.1f 鹼
ii.鋅粉，AcOH 131793.doc -169- 200838861
Scheme 5.1 f i. NHaOHHCI, base
EtOH, H2〇
ii. Zinc dust, AcOH
26
該Suzuki偶合反應為一種廣泛使用於雙芳基化合物的合 成，且已經應用於工業領域中。很長一段時間此反應限於 使用芳基溴化物、芳基碘化物或缺乏電子的芳基氯化物作 為起始材料。因此，一般無法應用較廉價及易購得之芳基 氯化物製得所需之雙芳基化合物。然而，最近兩年已發展 一些有關與芳基氯化物進行Suzuki偶合的新方法。這些方 法能夠有效產生雙芳基化合物，不依賴取代模式及該起始 材料的電子特性。這些構想已經由Fu、Buchwald、 Guram、Beller、Trudell及Nolan的究單位所發展，其說明 於” Suzuki交叉偶合之最新方法”：利用芳基氯化物之一般 合成路徑 ° Groger，Harald， Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim，德國）(2000)，342 (4)，334-339。亦可利用 其他金屬催化轉形反應引入另一個官能基，例如氰化作 用，其係利用氰化鋅（Π)在微波照射環境下，獲得通式（25) 之化合物或利用文獻中說明之Pd催化的"蘇諾加蘇羅反應 (sonogashira reaction)n(反應圖5c)引入末端炔烴。近期已 有報告說明該蘇諾加蘇羅偶合法，利用適當的反應條件在 完全缺乏鈀催化劑下，產生幾近全收量所需產物（詳見”不 使用過渡金屬之蘇諾加蘇羅反應之最初範例 131793.doc -170- 200838861 lfLeadbeater,Nicholas E.、Marco,Maria ^ Tominack,Bonnie J、Organic Letters(2003)，5 (21)，3919,3922及’f在水中不使 用過渡金屬的蘇諾加蘇羅偶合反應"， Appukkuttan，Prasad、Dehaen，Win、Van der Eycken，Erik有 機化學的歐洲期刊（European JOURNAL of Organic Chemistry)(2003)，（24)，4713-4716)。在本發明的其他較佳 具體實施例中，此等過渡金屬有機化學將可利用來引進相
似官能基至該α密咬及吼ϋ定核心的C5位置或C3位置。舉例 來說，C5溴或碘的中間產物可被氰化或炔化，如描述於反 應圖5.2及5.3中，的確。本發明的進一步腈衍生物，可視 需要藉由在反應圖5. If及反應圖5.2a-c概述的合成步驟中加 以修飾。 圖式5.2
圖式5.2a i, RaRbNOHHCI，鹼，EtOH ^ ii. Zn, AcOH
262 圖式5.2b NH2CH2CH2NHRc,回流，Phc、 圖式5.2c NH2CH2CHOHRd,12h· PhCI, Zn,熱
其中一個特殊具體實施例為Ar上之Hal基位於苯環（Ar)的 131793.doc -171 - 200838861 對位上。在本發明的另一具體實施例中，該Hai基為氣原 子’位於經取代吡啶基部分（中間產物28)的2_位置。關於 此鹵素取代反應之有機過渡金屬催化方法說明於反應圖6 圖式5.3
i.視情況Nal，45% Hl，丙酮，室溫，16h， 然後索諾格席拉反應 ϋ·Ρ(1(ΡΡΙι3)2α2，αι1,Κ^(：Η，史密斯合成器 " iii/去保護 ^ (Re = H)
Re ^ 231 253 化合物（19)-(29)之特定的取代為，其中d=NCOORc，其 中RegC!·6烷基或Cw環烷基且各自可以進一步被取代。此 類型的胺基甲酸酯可以直接地從反應圖3及反應圖4所陳述 的中間產物配製，其中D=NH。在某些反應中，在該核心 進一步的化學改質期間，需要使用一合適的氮原子保護基 (例如Boc、Cbz、Moz、Alloc、Fmoc及其相似物）。採用 習此相關技藝之人士已知之標準試劑達成去保護作用（這 φ 些可以包括TFA、無機酸、把/氫氣及其相似物，在選自甲 醇、乙醇、第三丁醇、THF、1，4-二氧陸圜及其相似物之 含醇或醚溶劑系統中進行）。若該目標分子包括2個保護基 時’可以採用正交保護方法。該去除保護基之二級胺 (d=nh)隨即即可進行修飾。 131793.doc -172- 200838861 圖式6
方法丨-V ί RaL2n8r, THF, N2,回流，pd(PPh3)4 η. RaLMgBr( Fetacacfe, THF, NMP iii. RaLSH，史密斯合成器，K2C03,史 密斯合成器，80°C iv. RaLNHiPcKOAcOz，配位體，NaC^Bu， 二嘮烧，史密斯合成器，1 h，120eC v. RaLOH，驗，史密斯合成器，180°C
29 反應圖7和反應圖8以及反應圖9說明的化學性質中產生 的胺基甲酸酯、月尿或醯胺之反應可以利用合適的反應， 在驗之存在下，舉例來說，三級胺鹽，例如TEA、die A及
其相似物，在一惰性的溶劑系統中進行。 如描述於反應圖7中，胺基甲酸酯〇9)可以利用rc〇c0-函離子進行之胺基曱酸酯反應製得（其中Ra如描述於上， 而鹵離子為氯、溴或碘，尤其適用的為氯）在，其係在含 或不含鹼的惰性溶劑中進行。合適的鹼包括鹼金屬碳酸鹽 類（例如碳酸鈉、碳酸鉀及其相似物）、鹼金屬碳酸氫鹽（例
如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其相似物）、鹼金屬氫氧化物（例 如氫氧化鈉、氫氧化鉀及其相似物）、三級胺（例如队…二 異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉及其相似物)或芳香胺 (例如吡啶，、聚*乙烯基砒啶)及其相似物）。該惰 性溶劑包括低碳數鹵化碳溶劑（例如二氯曱烷、二氣乙 烧、三氯甲烧及其相似物）、醚性溶劑（例如四氣咬喃、二 氧陸圜及其相似物)、芳香溶劑(例如笨、甲苯及其相似物) 或極性溶劑（例如N，N-二甲基曱醯胺、二甲亞諷及其相似 物）。反應溫度介於德到靴之間，最佳地介於代到 100〇c。 131793.doc -173- 200838861 圖式7
如顯示於反應圖8a中，從（30)經酸脫去保護作用誇得之 胺中間產物可經官能基化’形成（32)代表之酿胺，由分類 φ (32)呈現。胺基曱酸酯（2〇)最初與4NHC1在二氧陸園中或 可改用TFA在二氯曱烷反應後，再與羧酸反應（RdC〇2H， 其中如應用於反應圖8a，R^Ar或一 Cw伸烷基_Ar ; Ar可 經取代或不被取代，且如本文中說明之相同定義），其係 與脫水縮合劑，在含或不含驗的惰性溶劑中進行，產生本 發明之醯胺（23)。該脫水縮合劑包括雙環己基碳化二亞胺 (DCC)、1，3-二異丙基碳化二亞胺（DIC)、1-乙基-3兴3_二曱 基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸（EDC · HC1)、溴-參_吡洛咬 • 基燐六氟磷酸鹽（PyBroP)、苯並三唑基氧參三（二甲胺基） 燐六氟磷酸鹽（BOP)、0-(7-氮雜苯並三唑-l-基四 曱基糖醛翁六氟磷酸鹽（HATU)或1-環己基-3-曱基聚苯乙 稀·•碳化二亞胺。該鹼基包括三級胺（例如二異丙基乙 胺、三乙胺及其相似物）。該惰性溶劑包括低碳數鹵化碳 溶劑（例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯曱烷及其相似物）、 鱗頌谷劑（例如四氫咬喃、二氧陸圜及其相似物）、腈溶劑 (例如乙腈及其相似物）、醯胺溶劑（W_二曱基曱醯胺、 131793.di -174- 200838861 二甲基乙酸胺及其相似物）及其混合。可選擇使用〗_輕 基苯並三唑（HOBT)、HOBT-6-羧醯胺基甲基聚苯乙烯或ι_ 經基-7-氮雜苯並三唑（H〇AT)作為反應劑。反應溫度介於-20°C到50°C之間’較佳地介於〇°c到4〇°C。 圖式8
i.H30+，二呤烷，ii.RdCOOH 或 Ar i· H30+，二哼烷，ii. TEA» THF 1 W RdCO齒化物，1.3當量.，2h,室溫，N2(g) 9〇Rd
32 還原劑 圖式8a 圖式8b -> i. H30+，二哼烷，ii. TEA, THF Rd鹵化物，1.3當量.，2h，室溫，N2(g) 或 RdCHO / ΒΗ4·
或者，本發明的醯胺（32)可以由醯胺化反應獲得，其係利 用醯基鹵化物（例如RdC〇Cl)與鹼，在一惰性溶劑中進行 (反應圖8a)。該鹼包括鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀 及其相似物）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀 及其相似物）、鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀 及其相似物）、三級胺（例如W·二異丙基乙胺、三乙胺、 沁甲基嗎啉及其相似物)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚_ (4-乙燥基吼咬）及其相似物）。該惰性溶劑包括低碳數函化 碳溶劑(例如二氯甲烧、二氯乙燒、三氯甲烧及其相似 物）、賴溶劑(例如四氫吱喃、二氧陸園及其相似物）、醯 B1793.doc -175· 200838861 胺溶劑（例如愚二甲基乙醯胺、w-二曱基甲醯胺及其相 似物）、芳香溶劑（例如苯、甲苯、吡啶及其相似物）及其混 合。反應溫度介於-20°C到50°C之間，較佳地介於0°C到40 °C之間。 同樣地描述反應圖8，醯胺（32)可以與還原劑在惰性溶 劑中反應，產生本發明的胺（33)。該還原劑包括鹼金屬氫 鋁化物（例如氫化鋁鋰及其相似物）、鹼金屬氫硼化物（例如 氫硼化鋰及其相似物）、鹼金屬三烷氧鋁氫化物（例如三-第 三丁氧氫化鋁鋰及其相似物）二烷基鋁氫化物（例如二-異丁 基鋁氫化物及其相似物）、曱硼烧、二烧基曱蝴烧（例如二 異戊基甲硼院及其相似物）、驗金屬三烴基氫化物（例如 二乙基氫删氫化鋰及其相似物）。該惰性溶劑包括醚類溶 劑（例如四氫呋喃、二氧陸圜及其相似物）、芳香溶劑（例如 苯、曱苯、吡啶及其相似物）及其混合。反應溫度的範圍 介於_78°C到200°C之間，如在50°C到120°C之間。 或者’本發明的胺（33)可由還原性醯胺化反應獲得，其 係利用經酸脫去保護之二級胺中間產物，與醛（R6ch〇)及 還原劑’在含或不含酸之惰性溶劑中進行。該還原劑包括 —乙®^氧基鼠删化納、氰基氫爛化鈉、氫蝴化納、曱棚 燒-比咬錯合物及其相似物。該惰性溶劑包括低碳數的烧 基醇溶劑（例如曱醇、乙醇及其相似物）、低碳數_化碳溶 月！（例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其相似物）、醚 性溶劑（例如四氫呋喃、二陸氧圜及其相似物）、芳香溶劑 (例如苯、曱苯、及其相似物）及其混合。酸包括無機酸(例 】31793.d〇c -176- 200838861 如鹽酸、硫酸及其相似物）或有機酸（例如醋酸及其相似 物）。反應溫度的範圍介於-20°C到120°C之間，較佳地介於 0°C到100°C之間。另外，此反應可視需要在微波的條件下 實行。 另一可替換的方式，直接地應用烷化劑，烷化（3〇)經酸 脫去保護之中間胺類產物，例如鹵化物（其中為C i 6 烧基或經取代或未經取代之Cw烷基-Ar)，且鹵離子為 氣、漠及蛾）’其係在驗之存在下’於惰性溶劑中反應， 產生胺（33)。δ亥驗包括驗金屬碳酸鹽（例如碳酸納、碳酸鉀 及其相似物）、驗金屬氫化物（例如氫化鈉、氫化卸及其相 似物）、烷基鋰（例如第三丁醇鋰、正丁基鋰及其相似物）。 該惰性溶劑包括，醚性溶劑（例如四氫呋喃、二陸氧圜）、 芳香溶劑（例如苯、甲苯及其相似物）、醯胺溶劑（例如 一曱基甲酸胺及其相似物）及其混合物。反應溫度的範圍 介於-20°C到120°C之間，較佳地介於〇°c到1〇〇它之間。 同樣地顯示於反應圖8為本發明其他化合物織製法，其 係藉著（32)所代表之月尿的氮原子使用烷基化物（其中_ 離子為氯、溴及碘），於鹼之存在下，於惰性溶劑中進行 烷化反應，產生雙-取代月尿。該鹼基包括鹼金屬氫化物 (例如氫化鈉、氫化鉀及其相似物）、鹼金屬烷醇鹽（例如： 三丁醇卸、第三丁醇鈉及其相似物）、烷基鋰（例如第三丁 基鋰、正丁基鋰及其相似物）。該惰性溶劑包括，醚性溶 劑（例如四氫呋喃、二陸氧圜）、芳香溶劑（例如苯、甲苯及 其相似物）、醯胺溶劑（例如yiV-二甲基甲醯胺及其相似物） 131793.doc -177- 200838861 及其混合。反應溫度的範圍介於-20°C到120°C之間，較佳 地介於0°C到100°C之間。 另外，如描述於反應圖9a，月尿（34)可以從脫去保護之 一般中間產物（30)獲得且允許該胺類（即d=NH)與各式異氰 酸酯（RaNCO，其中Ra與描述於此的意義相同），在含或不 含驗的惰性溶劑中反應。合適的鹼包括驗金屬碳酸鹽（例 如碳酸鈉、碳酸鉀及其相似物）、鹼金屬碳酸氫化物（例如
碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其相似物）、鹼金屬氫化物（例如氫 化鈉、氫化鉀及其相似物）、三級胺（例如#，，二異丙基乙 胺基、二乙胺、f甲基嗎啉及其相似物）或一芳香胺（例如 比疋、咪唑及其相似物）。該惰性溶劑包括低碳數鹵化碳 :背](例如一氯曱烧、二氯乙烧、三氣甲烧及其相似物）、 醚類溶劑（例如四氫呋喃、二氧陸圜及其相似物）、芳香溶 劑C例如^ 本、甲苯及其相似物）或極性溶劑（例如M W二甲基 甲酉篮月安、— 。 —曱亞硬及其相似物）。反應溫度介於-20°C到120 C之間’較佳地介於〇°C到100°C之間。 131793.d〇c 178- 200838861
圖式9
圖式9a i. De『 i.去保護 li. RaNCO, TEA,THF 圖式9b i. Df i.去保護 ii. ReNCS, TEA, THF
進一步如顯示於反應圖9b，硫月尿（35)可以從脫去保護 之一般中間產物（30)獲得，且由該胺（即，D=NH)與各種硫 代異氰酸酯（RaNCS，其中Ra如本文中說明之相同定義）在 含或不含鹼的惰性溶劑中反應。合適的鹼包括鹼金屬碳酸 鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀及其相似物）、鹼金屬碳酸氫化物 (例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其相似物）、鹼金屬氫化物（例 如氫化鈉、氫化鉀及其相似物）、三級胺（例如二異丙 基乙胺基、二乙胺、^^曱基嗎琳及其相似物）或芳香胺（例 汝比啶、咪唑及其相似物）。該惰性溶劑包括低碳數鹵化 石反/合劑（例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氣甲烷及其相似 物）、醚類溶劑（例如四氫呋喃、二氧陸圜及其相似物）、芳 香溶劑（例如苯、甲苯及其相似物）或極性溶劑（例如况#-二 甲基甲醯胺、二甲亞砜及其相似物）。反應温度介於-20°C 到120 C之間’較佳地介於0°C到100°c之間。 反應圖10彳田述對_烧基礙（37)的合成，在本發明的反應圖 131793.doc -179- 200838861 4中使用作為芳基構成基團，其中Ri〇_Ri3如本文中說明之 相同定義。製備這些颯類之常用方法包括該硫化物的氧化 作用或芳香環使用芳基磺醯基_化物或芳基磺酸，在強酸 催化劑之存在下進行之磺酸化法（詳見一般參考資料：硫 的有機化學；〇ae s·，Pienum press :紐約1997)。轉換成可 視需要2,5-雙取代之芳香環（37)之最佳方法為加熱法，其 中Hal最好選自碘，利用5莫耳％((^〇1^21>}^以及1〇莫耳
°/〇N，N’_二甲基伸乙二胺，在DMSO中，藉由Wang等人的方 法（詳見參考資料：Wang z ; Baskin j· M·，〇rg· ， 2002, 4,25, 4423_4425)進行。在部分具體實施例中，及
Ru各自分別地為η、齒素或Cl-6烷基；Ru及Rn皆為H、 Hal=Br及 I ;且 q1=〇H4NH2。
圖式10
TMEDA, (CF3S03Cu)2.PhH ^S02Na, 4f 120°C, 8h, N2(g)
可採用另-種標準有機合成方法，引入另一個取代基進 r中在個|巳例中，其中該連結原子為，進行該 反應時’可以利用標準F職C1及CbzC1保言蔓該苯胺胺基官
月I基’採用習此相關姑U 關技云之人士已知之方法脫去保護基 (反應圖11，其中R p 4 士 YK10-Ru如本文中說明之相同定義）且接著 依例如描述於反應圖4中的方式，應用該去保護的苯胺。 腈（39)亦可轉形成脒（詳見化合物的一覽表），其係使 131793.doc 200838861 胺HC1反應後，使用鋅/醋酸還原。在本發明的部分具體實 施例中，R10為鹵素而R13為Η或鹵素。
圖式11
R15 Rl5
r14 OH 38
R*j4 合成反應圖11·1，描述本發明的有機合成方法，可產生反 應圖4c所需求之其他芳香系構成基團，其中R10-R13較佳為 鹵素、烷氧基或短烷基。依反應圖4c中所描述的方法形成 本發明的相似物後，如類型（38.3)的中間產物即可使用適 當的矽烷基去保護劑，例如TBAF或HF脫去保護。結果可 視需要進一步修飾末端醇（參見T.Matsui等人Birog.Med Chem，10,2002,3787) °
圖式11.1
131793.doc -181 - 200838861
i. NaHC03,水 fi. CNBr, CH2CI2 Ν32〇〇3 η2νοη· h2o 回流，5 h
HO 八 NH 44 OH
圖式12
該3,5-噁二唑并化合物的合成法描述於反應圖12中。偕胺 肟（44)與4-羥基哌啶CNBr衍生物（46)透過氯化鋅（二價）催 化的偶合法，經過酸性操作後，產生構成基團（47)，其再 用於反應圖3的反應。
在本發明的較佳具體實施例中，可將磺醯胺基引入該間 或對Ar位置。可以藉由一些容易的合成多重操作步驟完 成，包括氨與磺醯氯的反應（反應圖13A)或可由亞磺酸與 親電子氮來源，如：羥胺磺酸或雙-(2,2,2-三氯乙基）-偶氮二羧酸酯反應製得磺醯胺。最好透過簡易的烷化作 用，使用3-甲氧基-3_噁丙烷-1-亞磺酸酯作為亞磺酸酯供 體步道基團，之後藉由/3 -消去反應移除。所得亞硫酸酯 與親電子氮來源反應，產生本發明的最初磺醯胺相似物。 可視需要將此中間產物進一步修飾成醯胺，例如通式（49) 131793.doc -182- 200838861
的產物。此類型的醯基磺醯胺可以利用酸鹵化物或酸軒 (例如RgCOCl或（RgCO)2〇)與驗基，在惰性溶劑中（反應圖 13C)，進行醯胺化反應獲得。該基包括鹼金屬碳酸鹽（例 如奴酸納、致酸鉀及其相似物）、驗金屬碳酸氫鹽（例如碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀及其相似物）鹼金屬氫化物（例如氫化鈉 或氫化鉀，其相似物）、三級胺（例如二異丙基乙胺 基、三乙胺、；V-曱基嗎啉及其相似物）或芳香胺（例如啦 咬、咪σ坐、聚_(4_乙烯基桃咬）及其相似物）。該惰性溶劑 包括低碳數鹵化碳溶劑（例如二氯甲烧、二氯乙烧、三氯 曱烷及其相似物）、醚類溶劑（例如四氫呋喃、二氧陸圜及 其相似物）、醯胺溶劑（例如二甲基乙醯胺、Μ.二甲 基甲醯胺及其相似物）、芳香溶劑（例如苯、甲苯、吡σ定及 其相似物）及其混合物。反應溫度介於_2〇°c到50°C之間， 較佳地介於0°C到40°C之間。 圖式13
A.}. nBuLi, THF, ii. S02, iii. S02CI2 iv.NH3,水，1，4-二呤烷 -—-卜 ΒΛ 1.2當量.Na02SCH2CH2C00Ra DMSO,室溫，ii.鹼，DMSO，15·室溫 iii. NH2S03H，Na0Ac，水，室溫，20h C. RgCOX，鹼，DCM ii 鹼
Rg、 H 1
49 可以根據於此描述之一般合成反應圖及習此相關技藝之人 士已知應用之相關公開文獻之反應法，製備本發明化合 物。有關此等反應示範的藥劑及程序說明於下述實例中。 保護及脫去保護過程可採用相關技藝已知之一般方法完成 (詳見，範例，Greene，T.W及Wuts，P.G.M·，"有機合成的保 護基’’’第三版1999〔 Wiley〕；其揭示内容已以引用之方 131793.doc -183- 200838861 式完全併入本文申）。 本發明亦包含非鏡像異構物如光學同質異構物， 映異構物之混合物’包括消旋混合物，及個別之對 物及非鏡像異構物，其起源於部份式⑴化合物上的不时 結構所致。個別同質異構物的分離法或該個別同質異構: 的選擇性合成法，可採用相關技藝已知之各式方法完成。 本發明亦包含非鏡像異構物如光學同質異構物，例 映異構物之混合物’包括消旋混合物，及個別之對 物及非鏡像異構物，其起源㈣份式⑴化合物上的不對稱 二別同質異構物的分離法或該個別同質異構物 擇性5成法，可採用相關技藝已知之各式方法完成。 適應症及預防法與/或治療法 除了上文有關本發明化合物益處的描述之外，本發明的 化合物亦適用於其他疾病的治療。其包括(但 列。 7广 第一型糖尿病之最顯著病理為A 受指r赌… 者届為其目標組織之胰島素訊號 =(夷島素抗性"），使姨臟中產生胰島素之細胞無法因 應血糖過多的訊息分泌適當程度的騰島素。目前最近的療 >去=，細胞ATP_感應却離子通道的㈣劑，_ 内因性騰*島素庫存釋放或投與外因性騰島素。兩者皆無法 =中葡萄糖含量的精確標準化，而且皆具有誘發血糖 :二風險。針對這些原因’極需發展可隨葡萄糖變化產 之=之藥物（即葡萄糖訊號加強劑）。依此方式發灰功能 的訊號系統係已判別出來，包括該腸月太 131793.doc 200838861 GLP1、Gn>&PACAP。這些贺爾蒙之作用係藉由它們同族 G-蛋白貝偶合之受斋’刺激胰臟冷細胞製造camp。該增 加的cAMP在禁食期間及飯韵狀態下，似乎不會刺激胰島 素釋放。然而，一系列cAMP訊號的生化標的，包括該 ATP-感應鉀離子通道、電壓感應鉀離子通道及胞外機制， 可經過修飾，顯著加強胰島素對飯前葡萄糖刺激之分泌反 應。因此，功能類似之最新促效劑，沒_細胞GpCRs，包 括RUP3，同樣亦刺激内因性胰島素釋放，因此促進第二 型糖尿病的jk糖恢復正常量。 亦已知因例如：GLP1刺激的結果所增加之cAMp會促進 /3 _細胞增、抑制召_細胞死亡，因而改善胰島質量。對該 厶-細胞質量上的正面影響應有利於胰島素不足的第二型 糖尿病，以及由不適當的自體免疫反應摧毀沒_細胞的第 一型糖尿病。 亦存在於視丘下部之部分卢·細胞GPCRs，包括Rup3係 凋即飢餓、飽足、減少食物攝取、控制或降低體重及能量 的4耗。因此，基於視丘下部迴路内之功能，這些受器的 促效劑或反向促效劑可減輕飢餓、促進飽足感因而調節體 重〇 亦同樣證實，代謝疾病對其他病理系統會產生負面影 響。因此，常常共同發展出多重疾病狀態（例如第一型糖 尿病、第二型糖尿病、不適當的葡萄糖耐量、胰島素抗 性、向血糖症、高血脂症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇 血症、血脂異常、肥胖或有關"症候群X"的心血管疾病）戋 131793.doc -185- 200838861 .、員.、、、由糖尿病何生的續發性疾 病徼、m lL 、巧如月臟病、周圍神經 病蜒）。因此，有效治療糖尿病 疾病。 丙應有利於治療此等相關之 在本發明的部分具體實施例中， — 咸與代謝相關的疾病為 阿月日血症、弟一型糖尿病、第 p , 生糖尿病、原發性第一型 阜恭沾^ 免疫型糖尿病（[ADA)、 早發性弟二型糖尿病（E〇 iYOAm主〗 月夕年非典型糖尿病 )、月 年成熟發病型糖尿病(M〇 糖尿病、妊娠播s_ ;呂脣夭調r生 後… "心病、絕▲性中風、金管成型術 如广|、周邊血管疾病、間歇性収、心肌梗塞（例 及細胞計)、，脂異常、飯後高脂血、葡萄糖 心 工腹血糖失衡、代謝酸毒症、嗣 :病炎、肥胖、骨質疏鬆、高血壓、充血性心臟衰 a : S肥大、周邊動脈疾病、糖尿病視網膜病變、黃 斑病變、白内障、糖尿病腎病變、腎絲球硬化症、慢性腎 衣竭、糖尿病神經病變、代謝徵候群、χ徵候群、月經前 徵候群、冠狀動脈性心職病、心絞痛、栓塞、動脈硬化、 、肌梗基、暫時性腦缺血、中風、血管再阻塞、高血糖 症回胰島素血症、高脂血症、高甘油三脂血症、姨島素 抗性、葡萄糖代謝障礙、葡萄糖耐量異常狀態、空腹血糖 失^肥胖、勃起障礙、皮膚及結缔組織疾病、足部潰爛 /貝瘍1*生結腸炎、内皮功能失調及血管順應性受損。 苴本發明一方面係有關治療個體與代謝相關疾病的方法， 其包括對需要如此治療之個體投與醫療有效量之本文說明 131793.doc -186- 200838861 部分具體實施例中，該代謝相關的疾病為高血糖症。在部 分具體實施例中’該代謝相關的疾病為高脂血症。在部^ 之化合物或其醫藥組合物。在部分具體實施例中，該與代 謝相關的疾病為第一型糖尿病、第二型糖尿病、不=當的 葡萄糖耐篁、胰島素抗性、高血糖症、高脂血症、高三酸 甘油酯血症、高膽固醇血症、血脂異常或χ徵候群 分具體實施例中，該代謝相關的疾病為第二型糖尿病。在
具體實施例中，該代謝相關的疾病為高三酸甘油酯血症。 在部分具體實施例中，該代謝相關的疾病為第一型糖尿 病。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾病為血脂異 常。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾病為χ徵候 群。在部分具體實施例中’該個體為哺乳動物。在部分具 體實施例中，該哺乳動物為人類。 本發明一方面係有關降低個體食物攝取的方法，包括對 需要此治療之個體投與醫療有效量之本文說明之化合物或 其醫藥組合物。在部分具體實施例中，該個體為哺乳動 物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。 本發明一方面係有關誘伐個體有飽足感的方法，包括對 需要此治療之個體投與醫療有效量之本文說明之化合物或 其西藥組合物。在部分具體實施例中，該個體為哺乳動 物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。 本發明一方面係有關控制或降低個體重量增加量的方 法’包括對需要此治療之個體投與醫療有效量之本文說明 之化合物或其醫藥組合物。在部分具體實施例中，該個體 131793.doc •187- 200838861 為哺乳動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。 本發明部分具體實施例係有關—種方法，其中該人體具 有介於約18.5到約45之間的身體質量指數。在部分具體實 施例中’該人體具有介於約25到約45之間的身體質量指 數°在部分具體實施例中’該人體具有介於約3G到約45之 間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介 於約35到約45之間的身體質量指數。 本發明一方面係有關調節個體之Rup3受器的方法，包 括由忒又器與本發明化合物或其醫藥組合物接觸。在部分 具體實施例中，該化合物為促效劑。在部分具體實施例 2，該化合物為反向促效劑。在部分具體實施例中，該化 。物為拮抗劑。在部分具體實施例中，該RUp3受體的調 即為冶療與代謝相關之失調及其併發症的治療。在部分具 - κ知例中，該與代谢相關的疾病為第一型糖尿病、第二 型糖尿病、不適當的葡萄糖耐量、胰島素抗性、高血糖 症、鬲脂血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、血脂 異常fx徵候群。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾 病為第一型糖尿病。在部分具體實施例中，該代謝相關的 疾病為高血糖症。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾 病=高脂血症。在部分具體實施例中，該代謝相關的疾病 為回二酸甘油酯血症。在部分具體實施例中，該代謝相關 的疾病為第一型糖尿病。在部分具體實施例中，該代謝相 關的疾病為A脂異常。在部分具體實施例中，該代謝相關 的疾病為X徵候群。在部分具體實施例中，該個體為哺乳 ^1793^ 200838861 動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。 本發明的部分具體實施例包括調節個體RUP3受器的方 法，其包括由該受器與本發明化合物接觸，減少該個體的 食物攝取。在部分具體實施例中，該個體為哺乳動物。在 部分具體實施例中’該哺乳動物為人類。在部分具體實施 例中，人體具有約18·5到約45的身體質量指數。部分具體 實施例中，人體具有介於約25到約45之間的身體質量指 數。在部分具體實施例中，人體具有介於約3〇到約C之間 的身體質量指數。在部分具體實施例中，人體具有介於約 35到約45之間的身體質量指數。 本發明的部分具體實施例包括調節個體Rup3受器的方 法，其包括由受器與本發明化合物相互接觸，使個體在該 RUP3受器的調節下誘發飽足感。在部分具體實施例中， 该個體為哺乳動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為 人類。在部分具體實施例中，人體具有約18·5到約45的身 體質量指數。部分具體實施例中，該人體具有介於約25到 約45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體 具有介於約30到約45之間的身體質量指數。在部分具體實 %例中’該人體具有介於約35到約45之間的身體質量指 數。 本發明的部分具體實施例包括調節個體RUP3受器的方 法’其包括由受器與本發明化合物相互接觸，使個體在該 RUP3受器的調節之下控制或減少體重增加。在部分具體 貝施例中’該個體為哺乳動物。在部分具體實施例中，該 131793.doc -189- 200838861 哺乳動物為人類。在部分具體實施例中，人體具有約Η」 到約45的身體質量指數。部分具體實施财，該人體具有 介於約25到約45之間的身體質量指數。在部分具體實施例 中’該人體具有介於約3G到約45之間的身體質量指數。在 部分具體實施例中，該人體具有介於約35到約45之間的身 體質量指數。 本毛明方面係有關以本文說明之化合物於製造治療代 謝相關失調的藥物上之用途。在部分具體實施例中，該盘 :謝相關之的疾病為第二型糖尿病、不適當的葡萄糖耐 ϊ、胰島素抗性、高血糖症、高脂血症、高三酸甘油醋血 症、高膽固醇血症、血脂異常或又徵候群。 本發明-方面係有關以本文說明之化合物於製造降低個 體食物的攝取之藥物上之用途。在部分具體實施例中，該 個體為喷乳動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人 :二在部分具體實施例中，人體具有約18.5到約45的身體 質量指數。部分具體實施例中，該人體具有介於約25到約 45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具 有介於約30到約45之間的身體質量指數。在部分具體實施 例中，該人體具有介於約35到約45之間的身體質量指數。 發月；^面係有關本文說明之化合物於製造誘發個體 飽足感之藥物上之料。在部分具體實施财，該個體為 哺乳動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為人類。在 部分具體實施例中，人體具有約185到約45的身體質量指 數。部分具體實施例中’該人體具有介於約25到約45之間 131793.doc 200838861 的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體具有介於 約30到约45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中， 該人體具有介於約35到約45之間的身體質量指數。 本發明一方面係有關本文說明之化合物於製造控制或減 少個體重量增加之藥物上之用途。在部分具體實施例中， 該個體為哺乳動物。在部分具體實施例中，該哺乳動物為 人類。在部分具體實施例中，人體具有約〗8·5到約的身 體質量指數。部分具體實施例中，該人體具有介於約乃到 約45之間的身體質量指數。在部分具體實施例中，該人體 具有介於約30到約45之間的身體質量指數。在部分具體實 施例中，該人體具有介於約35到約45之間的身體質量指 數。 本發明一方面係有關本文說明之化合物，其係用於治療 人體或動物體之方法。 本發明一方面係有關本文說明之化合物，其係用於治療 人體或動物體代謝相關的失調之方法。 本發明一方面係有關本文說明之化合物，其係用於藉由 療法使人體或動物體減少食物攝取之方法。 本發明一方面係有關本文說明之化合物，其係用於藉由 療法誘發人體或動物體飽足感之方法。 本發明一方面係有關本文說明之化合物，其係用夢由療 法控制或減少人體或動物體重量增加之方法。 醫醫藥組合物 本發明另一方面係有關醫藥組合物，其包括至少一種咬 131793.doc -191 - 200838861 多種式⑴或任何本文說明之的化學式之化合物以及—種 或夕種製藥上可接受的载劑。本發明的部分具體實施例與 醫藥組合物有關’ I包括式（I)的化合物，以及製藥上可接 受的載劑。 本發明的部分具體實施例中，包括製造醫藥組合物之方 法’其包括混合至少_種本文說明之㈣具體實施例之化 合物及製藥上可接受的载劑。可以藉著任何合適的方法調
製調配物’通常由該活性化合物與液體，或細碎固體載劑 或兩者依所需比例均勾混合，之後依所需求，使所得混： 物形成所需形狀。 可使用常用之賦形劑，例如結合劑'填充劑、可接受的 濕润劑、製㈣滑劑及崩解劑製備口服用藥錠及膠囊。口 服用液體可呈溶液、乳液、水性或油性懸浮液及糖聚型 式。或者’該口服藥物可呈乾粉末，在使用之前與水或盆 他合適液體媒劑再混合即可。可添加其他添加劑，如料 劑或乳化劑、非水性媒劑（包括食用油）、防腐劑及調味劑 以及染色劑至液體製劑中。非經腸式藥劑的形式製法可取 t發明化合物溶解在合適的液體媒射，先經由過遽殺菌 \，再填充及密封至藥水瓶或安瓶中需。正好在此領域中 :斗多知名適當方法的部分範例，可以作為配製藥劑的方 式。 殺树明的化合物可以利用此領域中已知的技術，調配成 组合物。合適之製藥上可接受的载劑除了本文中所提 及者外’亦可自相關技藝中得知；舉例來說，詳見 131793.doc -192- 200838861
Remington之"製藥的科學及實行（The Science and pracUce of Pharmacy)"第 20版，2000, Lippinc〇tt WUHams & (編輯：Gennaro, A, R·，等人）。 本發明的化合物用於疾病的預防及治療上時，雖然可作 為原料或純化學製品使用，然而，最好能夠進一步包含醫 藥上可接受之載劑，形成製藥調配物或組合物使用。
本發明至此進一步提供一種製藥調配物，其包括本發明 的化合物或其醫藥上可接受鹽類，或其衍生物與一種或多 種製藥上可接受載劑和/或預防成份。該載劑考量與該調 配物中其他成份可相容，而且不會過度地對其接受者有害 上，必須為，，可接受"者。 眾樂調配物包括彼 〜“，一〜…w 且；^、畀胫、局部 (包括頰及舌下）、陰道或非經腸式（包括肌肉、皮下及靜脈 内注射）的給藥之調配物，或以適合藉由吸入、噴注或藉 著穿透皮膚的藥貼投藥之型式。。控制穿透皮膚藥貼分酉3 己 藥物的速率’在藥物最小降解作用下以有效的方式吸收藥 物。典型地穿透皮膚藥貼包括不可通透的底層、單—感屋 性接合劑以及具有釋放襯裡的可移除保護層。習此相關技 藝之人士咸了_，可依技術人員之需要製造所需之有效的 穿透皮膚藥貼。 本發明的化合物，連同常育之的輔藥、載劑或稀釋劑可 以製成製藥調配物及其單位劑量，同時可以呈固體方式使 用，如藥錠或填充膠囊’或液體，例如溶液、懸浮液：乳 液、池劑、凝膠或填充此相同物質之膠囊，均供口服使 131793.doc -193- 200838861 用，可呈栓劑，供直腸投藥用；或以無菌注射溶液作為非 經腸式（包括皮下注射）投藥使用。如此tt藥組
單位劑型可依一比例包含常用之成份，其中可添加或不： 加其他活性化合物或要素，而且如此單位劑型可配合計晝 使用每日劑量範圍，包含任何適當活性成份的有效劑量y 關於口服用藥，該醫藥組合物可以為下列形式，舉例來 說，藥錠、膠囊、懸浮液或液體。該醫藥組合物最好以單 位^型製作包含該活性成份的特定數量。如此單位, 型範例為膠囊、藥旋、粉末、粒劑或懸浮液，制傳統: 加劑，例如，乳糖、甘露糖醇、玉米粉、甘薯粉；黏合 劑’例如結晶纖維素、纖維素衍生物、金合歡膠、玉米粉 或動物明冑’朋解劑’如玉米粉、甘薯粉或羧甲基纖維素 鈉’以及潤滑劑’如滑石或硬g旨酸鎂。該活性成份亦可呈 組合物方纽射，I中可使用例如··生理食鹽水、葡萄糖 或水作為適當的醫藥上可接受的載劑。 —本發明的化合物或溶劑化物或其生理功能衍生物可在醫 藥^合物中作為活性成份，尤其作為RUP3受器調節物。 在”醫藥組合物”的前後文定義中之"活性成份"用語係指提 /、要藥理功效之醫藥組合物之成份，與”無活性成份，，相 反’其通常被認定沒有藥物效益。 在一寬廣的限制之内，本發明化合物的使用劑量可以具 弋憂化，且依照慣例及醫師的認知，每一個個案適用 個別的情況。舉例來說，依照所治療疾病的本質及嚴重 性視该病患的情況，依據化合物的應用，或依治療或預 131793.doc -194- 200838861 防急性或慢性疾病，或除了本發明化合物之外是否使用其 他活性化合物。本發明的典型劑量包括，但不限制，約 0·001至約5000毫克、約0.001至約2500毫克、約0.001至約 1000毫克、約0.001至約500毫克、約0·001至約250毫克、 約0.001至約100毫克、約〇·⑽i至約50毫克及約〇 〇〇1至約 25笔克。可在一天内投與多重劑量，尤其當需要大量服用 時，舉例來說2、3或4次。依照該個別狀況及病患醫師或 看濩者之適當認定，可以依照需要增加或減少本文說明之 的服藥量。 治療所需之活性成份或者其 不只依照所選用特定鹽類而變化，而且依投藥途徑、，所 治療疾病性質以及病患的年齡與條件變化，最終將由隨侍 的醫生或臨床醫生決定。一般而言，習此相關技藝之人士 已知咸了解如何由一種模式系統（典型為動物系統）所得活 體内數據外推至另-種模式系統，如：人體。典型地動物 換型包括，但不限帝J，餐齒類動物糖尿病模<，如描述於 下文中之範例5 (及相關技藝已知之其他動物模型，例如由 Reed及Scribner記載之”糖尿病、肥胖及代謝作用”，第一 版，1999,75-86)。在部分情況中，這些外推法可以只根據 該動物模型與其他模型(例如哺乳動物，最好為人類)的重 量比較H這些推算法多半不僅根據體重，而且 納入各種的因f。代表的因素包括ntum 體重、性別、飲食及醫療疾病、該疾病的嚴重性、投華途 徑、藥物考量，例如：所使用特定化合物之活性、功^以 131793.doc -195- 200838861 及藥效學及毒物特性，不論應用何種藥物傳送系統，治療 急性或慢性疾病狀態m㈣㈣治療，歧否除了 式⑴化合物之外’尚投與其他活性化合物作為藥劑組合的 -部分。可以依照上述引證的各種因I，選擇本發明的化 合物和/或組合物作為治療疾病的療程。因此，该實際的 藥量攝取可以廣泛變化，因而可以從較佳的劑量療㈣ 算，同時習此相關技藝之人士咸了解，可測試在這些典型 的祀圍之外之劑量與劑量療程，且若適當時，可應用在本 發明的方法中。 =所需劑量可以便利地以單位劑量呈現，或以適當的間 隔分別服用藥劑，舉例來說，每天兩二 二二人、四次或更 夕…劑量。該小劑量可以再分割，例如分成數個部 /刀，間隔服用。可以分割每日的用藥量，尤其當認為必需 服用大量藥物時，料的分成數個等分，舉例來說分成2 次？次或4次用藥。若適當時，依照個別的情況，可能根 據每用藥指示增加或減少藥量的需求。 本發明的化合物可以各種方式，供給口服及非經腸式劑 。習此相關技藝之人士咸了解，下列劑型可包含本發明 =合物或本發明化合物之醫藥上可接受的鹽類作為活性 從本發明的化合物中配製醫藥組合物時，所選用 上合適的可接受载劑可以為固體、液體或兩者人= 體形式的製劑包括粉劑、藥錠、藥丸 。。固 a /表樂包、检_ 及勻政粒劑。固體載劑可以為一種或多種物質，亦可視： 131793.doc -196- 200838861 :釋劑:調味劍、溶解劑、濁滑劑、 腐劍、藥趁崩解劑或包埋材科。 物粉劑中之载劑為細碎固體，與細碎活性成份形成混合 、商f鍵令之活性成份與具有所需的黏合能力之該载劑’依 適备的比例混合，並屢縮成所需形狀及大小。 粉劑及藥鍵可以包括各式百分比含量的活性化合物。粉 f或樂錠中之代表性含量可以為0.5%到90%的活性化合 物，然而，習此相關技蓺 士均已知可能以有必要超出 , ' 。適合粉劑及藥錠的載劑為碳酸鎂、硬酯酸 吴'月石糖、礼糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、紫雲英 樹膠、甲基纖維素、竣甲基纖維素鈉、低溶點壞、挪;油 及其相似物。該用語丨丨製劑 括活性化合物使用包埋該材 科作為载劑之調配物，所形成之膠囊中，含或不含載劑之 活性成分被载劑包圍，進而與之結合。同樣地，包括藥包 二口二錠。藥錠:粉劑、膠嚢、藥丸、藥包及口含錠的固 -形式，可以適當的作為口服用藥。 製備栓劑時，先由低溶點蠛，例如脂肪酸甘油酿或挪子 :的混合，然後攪掉均句添加活性成份。接著將該溶解均 貝混合物倒進一般尺寸的模型，等待其冷卻，藉以凝固。 合適的陰道用藥之調配物通常呈陰道栓、止血棉、乳 膏、凝膠、糊劑、發泡物或噴霧藥，其中除了活性成份 外’尚包含相關技藝已知之適當載劑。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳劑，舉例來說水或 131793.doc -197· 200838861 水-丙二醇溶液。舉 ， 一 成水性丙 ° 經腸式注射液體可以調配 内一知冷液。注射劑製劑，舉 水性或油性懸、、羊谅 …囷》主射劑 用人肩66 / 乂相關技藝已知之方法調製，使 口、的勻散劑或濕潤劑及懸浮 為含於無毒非經腸式可接 ：…、囷注物可以 之稀釋劑或溶劑，舉例來說， 溶液之無菌注射溶液或懸浮液。可接受 二广劑可以利用水、林格氏液及等渗透的氯化納溶液。 =個經常使用無菌、固定油類作為溶劑或懸浮介質。針 广目的’可以應用任何廠牌之固^油，包括合成的單 馱:或二酸甘油醋。還有，脂肪酸，例如油酸，可用於製 備注射劑。 裙據本么明的化合物，可以調配成劑非經腸式用藥(例 /射舉例來說，大丸藥注射或連續輸液），且可呈安 瓶、事先填充之針筒、小體積的點滴液之單一劑量的形式 壬現，或以添加防腐劑的多重劑量容器的形式呈現。該醫 藥組合物可在油性或水性媒劑中形成懸浮液、溶液或乳狀 液的形式，同時可以包含調配劑，例如懸浮劑、穩定劑及/ 或勻散劑。或者，該活性成份可呈粉末的形式，其係由無 菌固體的殺菌分離作用取得，或由溶液冷凍乾燥取得，在 使用前，使用適當載劑，例如無菌、無熱原水重新組合。 作為口服使用的水性調配物製法，可以在水中溶解或懸 浮該活性成份，依需要添加適合的染色劑、調味劑、穩定 劑及黏稠劑。 作為口服使用的水性調配物製法可以使細碎活性成分與 131793.doc -198- 200838861 粘性材料，例如天然的或 辛m 口成的膠質、樹脂、甲基纖維 素竣甲基纖維素鈉或其他已知的轉一 中。 匕知的懸洋劑一起勻散在水 亦包括可在臨用前轉換成液體 u 又饮饈形式製劑之固體形式製劑 作為口服用藥。如此液體形式包 $此《 命液、懸浮液及乳液。 返些製劑中除了該活性成份之外， 十丨π 卜尚可包含染色劑、調咮 背J、穩定劑、緩衝劑、人工或 %飞天然甘味料、勻散劑、黏稠 Μ、>谷解劑及其相似物。
根據本發明的化合物，作為表皮的局部用藥時，可 成油膏、乳雙或洗液，或作為穿透皮膚的藥貼。 油膏及乳霜可以，舉例來說，以水性或油性為基底，愈 其他合適的黏稠劑及/或膠凝劑調製而成。洗液可以盥水 性或油性基底調配，而且通常亦包含—種或多種乳化劑、 穩定劑、勻散劑、懸浮劑、黏稠劑或著色劑。 適合用於口腔局部用藥的調配物，包括口含鍵，其係在 調味之基質中’通常為蔗糖及金合歡膠或紫雲英樹膠中包 含活性劑；糖衣錠係在惰性基底’例如骨膠及甘油或斧： 及金合歡膠中包含活性成份；以及漱σ藥水其係在合輕 體載劑中包含活性成份。 / 溶液或懸浮液係依一般方式直接地施用在鼻腔，舉例來 說以滴瓶、吸量管或噴霧器。該調配物可以產生單一或多 重劑量的形式。若為後者之滴瓶或吸量管時，可以由談病 患使用適當的、預先測定體積的溶液或懸浮液。若為噴霧 劑時，可以利用定量霧狀喷灑幫浦的方式實行。 131793.doc -199- 200838861
同樣可以藉由喷霧劑調配物治療呼吸道疾病，其中利用 適當推進劑之加愿包裝施用活性成分。假設式⑴化合物或 含其之醫藥組合物呈噴霧劑投藥時，舉例來說如鼻腔嘖霧 劑f藉由吸入劑，其實行方式舉例來說係利用噴霧劑、喷 、幫浦喷霧器、吸藥器、定量吸藥器或乾粉劑吸藥 益。以贺霧劑型式投與式⑴化合物的製藥形式可依習此相 關技藝之人士已知之方法製備。其製法為例如：使用由含 式（1)化σ物之水中、水/醇混合物或合適生理食鹽水之溶 液或勻散液，利用-般的添加劑，舉例來說苯甲醇或立他 合適的防腐劑、提升生體利用率之吸收增加劑、溶解劑、 分散劑及其他，同時，如適當時使用一般推進劑，舉例來 說包括二氧化碳、CFC，S’例如二氯二氣甲烧、一氣三氯 甲烧或四氟二氯乙烧及其相似物製備。該喷霧劑亦宜包含 表面活化劑，例如印磷脂。藥物的劑量，可以由定量閥控 制。 預期作為呼吸道㈣的調配物，包括鼻腔調配物，該化 。物通$為微小粒子的尺寸，舉例來說，1峨米的等級或 更小。此粒子尺寸可以採用相關技藝已知之方法獲得，例 如藉由微粒製造方法。若f要時，可㈣適合持續釋放活 性成份之調配物。 ―、或者’該活性成份可以乾燥粉末的形式呈現，舉例來 、化口物於適當粉末基底，例如乳糖、殺粉、殿粉衍生 、例如羥丙基曱基纖維素及聚乙烯基咯啶酮（PVP)中形 成之粉末混合物。㈣域劑將在鼻腔形成凝膠。該粉^ 131793.doc -200- 200838861 in#位劑型呈現’舉例來說，膠囊或 明㈣發泡包，可以藉由吸藥器的方式供給粉末。 醫藥製劑最好為單位劑型。在此形式中，該製劑再分成 =含適當數量活性成份的單位劑型。該單位劑型可以為包 事:好之製劑’豸包裝含有分開數量的製劑，例如包裝好的 樂鍵、膠囊及裝在藥水瓶或安瓶中之粉劑。同樣地，該單 位劑型亦可以為膠囊、藥錠、藥包或其口含錠，或其以適 當數量形成的任何包裝。 作為口服用藥的藥錠或膠囊，及作為靜脈注射用藥的液 體為較佳的組合物。 根據本發明的化合物可視需要呈製藥上可接受的鹽類， 包括由製樂上可接受的無毒酸類，包括無機酸及有機酸製 成之製藥上可接受的酸加成鹽類。代表的酸包括，但不限 制’醋酸、苯確酸、苯曱酸、樟腦續酸、檸檬酸、乙稀石黃 酸、二氯醋酸、曱酸、反丁烯二酸、葡萄糖醛酸、麵胺 酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來 酸、蘋果酸、苯乙醇酸、曱烷磺酸、黏酸、硝酸、草酸、 雙經萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、草酸、 對甲苯磺酸及其相似物，如彼等紀錄於製藥科學期刊 (Journal of Pharmaceutical Science)，66,2 (1997)中之製藥上 可接受的鹽類，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文 中。 該酸加成鹽類可以由化合物合成的直接產物取得^在該 替代方案中，可由游離鹼溶解在含有適當酸性的合適溶劑 -201 - 131793.doc 200838861 中’且該鹽類藉著蒸發該溶劑分離，或分離該鹽類及溶 劑。本發明的化合物可以利用習此相關技藝之人士已知之 方法使用標準低分子量溶劑形成溶劑化物。
本發明的化合物可被轉換成”前藥，’。該”前藥”表示化合 物可經相關技藝已知之特定化學基修飾，且當投藥給個體 時，這些化學基將進行生物轉化法，得到該原化合物 (patent compound)。前藥可以因此被視為包含一個或多個 特疋之無毋性保遵基之本發明的化合物，其以過渡方式用 於轉換或剔除該化合物之性質。在一般的觀點中，利用該 前藥的手段促進口服吸收。在T.Higuchi及从8^14的"視為 最新傳运系統的前藥（Pr〇_drug as N〇vel Delivery Systems)"，（as.研討會系列，第14冊，以及由別肅dB Roche編輯，，藥物設計之生物可逆性載劑（Bi〇rev⑽ Carriers in Drug Design)，美國製藥協會及⑽出版 (1987)中提供完整的討論，其揭示内容已以引用之方式完 全併入本文中。 本發明的部分具體實施例中，包括製造有關"組合療法,, 之醫藥組合物的方法’其包括共㈣合至少—種根據本文 說明之任-具體實施例的化合物，與至少―種本文說明之 已知藥劑以及製藥上可接受的載劑。 在部分具體實施例中，該藥劑選自下列所組成群中·脫 辅基脂蛋白-B分泌/料& - _ # 刀4 /微粒二酸甘油酯轉移蛋白質（ap〇_ B/MTP)抑制劑、MCR·4促效劑、縮膽囊月太WCCK-A)促 效劑、血清素與正f上腺素再吸收抑制劑（舉例來說，諾 131793.doc -202- 200838861 美婷（sibutramme))、類交感神經作用劑、冷3腎上腺素激 導性受器促效劑、巴多胺促效劑（舉例來說，布克丁 (Br〇m〇criptine))、促黑素細胞激素受體類似物、大麻鹼1 受體拮抗劑〔舉例來說，SR14m6 : N-(哌啶4 —基）_5_(4_ 氣本基）1 (2,4- 一氣本基）-4-曱基- 比ϋ坐-3-緩醯胺〕、黑 色素聚集激素拮抗劑、lept〇n(〇B蛋白質）、肥胖蛋白相似 物、肥胖蛋白受體促效劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酵素抑制 劑（例如四氫脂酶抑制素（tetrahydr〇Hpstatin)，即 Orlistat)、厭食劑（例如鈴蟾肽促效劑）、神經胜肽_γ拮抗 劑、擬甲狀腺劑、脫氫表雄酯酮或其類似物、糖皮質激素 文益促效劑或拮抗劑、神經食慾素受體拮抗劑、尿皮質素 (urocortin)結合蛋白拮抗劑、似胰高血糖素肽」受器促效 劑、纖毛神經:營養因子、（例如Ax〇kineTM)、人類刺鼠相關 蛋白質（AGRP)、生長素釋質受體拮抗劑、組織胺3受體拮 抗劑或反向促效劑、神經介素U受體促效劑、正腎上腺厭 艮作用劑（舉例來說’芬他命（phenterniine)、嗎咪唾 (mazindol)及其相似物）))）、食慾抑制物（舉例來說，安非 他酮（bupropion))及其相似物。在進一步具體實施例中、 該藥劑远自下列所組成群中：諾美婷（Sibutrarnine)、布克 丁 （Bromocriptine)、麻黃素、肥胖蛋白及偽麻黃鹼。 在部分具體實施例中，該藥劑選自下列所組成群中：績 酸月尿、美格替耐（Meglitinide)、雙胍類、α _糖苦酶抑 制劑、過氧化物酶體增生劑-活化受體-Τ (即PPAR- 7 )促效 劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、 131793.doc •203- 200838861 降膽固醇藥劑（舉例來說，袪脂乙酯製劑（fibrates)包括： 非諾貝特（finofibrate)、苯紮貝特（bezafibrate)、吉非羅齊 (gemfibrate)、降固醇酸（Cl0fibrate)，等等）、膽酸螯人 劑，其包括消膽胺、考來替泊（colestip〇1)及其相似物；與 菸鹼酸）、抗血小板劑（舉例來說，阿斯匹靈及二磷酸腺苷 文器拮抗劑，包括克羅匹多（Cl〇pid〇grel)、氯匹定 (ticlopidine)及其相似物）、血管收縮素轉化酶抑制劑、血 管收縮素II受器拮抗劑及脂肪激素。 須注意當利用RUP3受器調節劑作為醫藥組合物中的活 性成份時，此不僅預期使用於人體，也適用於其他非人類 的哺乳㈣。而|，近來促進動物健康看财慮使用活性 劑，例如RUP3受器調節劑作為治療家畜（例如貓及狗）的肥 胖處理，同時RUP3受器調節劑在其他無明顯疾病或失調 的飼養動物體中（例如食物導向的動物，如母牛、雞、魚
等等）。胃此相關技藝之人士可以輕易了解此等化合物在 此方面之應用。 組合療法-預防及治療 在本發明的上下文中’可以利用式⑴化合物或其醫藥組 合物調節本文說明之RUP3受器媒介疾病、情況及/或失調 的活性。冑節該RUP3受器媒介疾病之活性的範例包括， 代謝相關失調的預防或治療’舉例來說，但不限制，第一 ㈣尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抗性、高血糖症、高 脂企症、高三酸甘油s旨血症、高膽固醇灰症、企脂異常及 症候群X。調節該RUPMH媒介疾狀活性的其他範例， 131793.doc 200838861 包括預防與/或治療肥胖及/或減少食物攝取造成之體重過 重、誘發飽足感（即感覺飽食）、控制體重上升、減輕體= 及/或影響代謝致使接受者降低體重或/及維持體重。 雖然本發明可單獨作為活性藥投藥時（即，單方療法）， 但其亦可以組合其他藥劑使用（即，組合療法），供治療本 文說明之疾病/病情/失調。因此，本發明另一方面包括代 謝相關之失調或與體重相關之失調（例如肥胖）的治療及/或 預防的方法’纟包括對需要此預防與/治療之個體投與醫 療有：量之本發明化合物，舉例來說，式⑴化合物):、與 本文說明之一種或多種其他製劑組合。 適合與本發明的化合物組合之藥劑包括抗肥胖劑，例 如：脫辅基蛋白-B分泌/微粒三酸甘油醋轉移蛋白質㈣〇_ B/MTP)抑制劑、MCR_4促效劑、縮膽囊肽偉π,促效 蜊 α素與正月上腺素再吸收抑制劑（舉例來說，諾美 T (Sibutramine))、類交感神經作用劑、点3擬交感神經受
器促效劑、巴多胺促效劑（舉例來說，布克丁 (Br〇m〇cnptine))、促黑素細胞激素受體類似物、大麻驗1 =拮抗劑〔舉例來說’ SR14m6 :师底⑸女邻· 氯苯基）1 (2’4-一氯苯基）_4_曱基心“比。坐竣酿胺〕、黑 色素聚集激素拮抗劑、lept〇n(〇B蛋白質）、肥胖蛋白相似 物肥胖蛋白叉體促效劑、甘丙肤抬抗劑、脂肪酵素抑制 劑（例如四氫脂酶抑制素（tetrahydr〇Hpstatin)，即讓你酷 (Orhstat))、厭食劑（例如鈴蟾肽促效劑）、神經胜肽彳拮抗 ^擬甲狀腺素藥、脫氫表雄醋酮或其類似物、糖皮質激 131793.doc -205- 200838861 素受器促效劑或拮抗劑、食慾素受體拮抗劑、尿皮質素 (urocortin)結合蛋白拮抗劑、似胰高血糖素肽受器促效 劑、纖毛神經營養因子、（例如Axokine™，由Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY 及 Procter&Gamble
Company，Cincinnati，OH購得）、人體刺屬相關蛋白質 (AGRP)、生長素受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反向 促效劑、神經介素U受體促效劑、正腎上腺厭食作用劑（舉 例來說’芬他命、嗎咪唑及其相似物）、食慾抑制物（舉 例來說’安非他調（bupropion))。 其他抗肥胖劑（包括在下文中提）係已知者，或習此相關 技藝之人士很容易由本揭示内容了解者。 在部分具體實施例中，該抗肥胖劑可選自下列所組成群 中，包括讓你酷（orlistat)、諾美婷（sibmramine)、布克丁 (Bromocriptine)、麻黃驗（ephedrine)、肥胖蛋白（ieptin)及 偽麻黃素（Pseudoephedrine)。在進一步具體實施例中，本 發明的化合物以及組合療法係配合運動及/或合理的節食 進行投藥。 咸了解，本發明化合物與其他抗肥胖劑、減低食慾劑、 食慾抑制劑及相關試劑之組合療法不限於上述列出各項， 但原則上包括與適用於治療過重及肥胖個體之任何藥劑或 醫藥組合物的任何組合。 除了抗肥胖劑，其他可與本發明化合物組合之合適藥劑 包括適用於治療代謝相關疾病及/或其並存疾病之藥劑。 舉例來說，但不限制，充血性心臟衰竭、第—型糖尿病、 I31793.doc -206- 200838861 第二型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抗性、高金糖 症、高脂血症、高三酸甘油醋血症、高膽固醇血症、金脂 異常及症候群X、視網膜病變、腎臟病變與神經性病變。 此處所提及-種或多種疾病的、冶療或預防包括使用一種或 多種此領域中已知的藥劑，冑關藥物的分類包括(但不限 制）下列各項：磺醯月尿、美格替耐（Meglitinide)、雙胍 類、α -糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體 ㈣說…促效劑、胰島素、姨島素類似物、麵· 還原酶抑制劑、降膽固醇藥劑（舉例來說，祛脂乙醋製劑 (fibmes)包括：非諾貝特（fin〇fibme)、苯紮貝特 (bezafibrate)、吉非羅齊（gemfibrate)、降固醇酸 (clofibrate)，等等）、膽酸螯合劑，其包括消膽胺、考來替 /白（colestlp〇l)及其相似物；與於驗酸）、抗灰小板劑（舉例 來說：阿斯匹靈及二磷酸腺苦受器拮抗劑，包括克羅匹多 (opidogrel)、氣匹定（tlcl〇pidine)及其相似物）、血管收縮 素轉化酶抑m管收縮素II受n括抗劑及脂肪激素。 根據本發明—方面’本發明的化合物可以與—種或多種屬 於本文所分類的—種或多種的藥物類型之藥劑組合。 、咸了解，本發明化合物與其他_之組合療法範圍不限 ;下文所述’但原則上包括與任何適用於治療或預防斑 代謝相關失調有關的疾病、情;兄或失調之藥劑或醫藥組合 物組合。 本發明的部分具體實關包括本文說明之疾病、失調、 病況或其併發症的預防或治療的方法，包括對需要此預防 131793.doc -207- 200838861 或治療之個體投與醫療有效量之本發明化合物與至少一種 選自下列所組成群中之製劑之組合··磺醯月尿、美格替耐 (Meglitinide)、雙胍類〜^:-糖苷酶抑制劑〜過氧化物酶體 增生劑-活化受體-τ(即PPAR_r )促效劑、胰島素、胰島素 類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥劑（舉例來 說，祛脂乙酯製劑（fibrates)包括：非諾貝特（fin〇fibrate)、 苯紮貝特（bezafibrate)、吉非羅齊（gemfibrate)、降固醇酸 (clofibrate)，等等）、膽酸螯合劑，其包括消膽胺、考來替 • 泊（C〇leStip〇1)及其相似物；與菸鹼酸）、抗血小板劑（舉例 來說，阿斯匹靈及二磷酸腺苷受器拮抗劑，包括克羅匹多 (clopidogrel)、氣匹定（ticl〇pidine)及其相似物）、血管收縮 素轉化酶抑制劑、血管收縮素„受器拮抗劑及脂肪激素。 在部分具體實施例中，本發明的方法包括分開投與本發明 的化合物及該藥劑。在另一項具體實施例中，本發明的化 合物及該製藥劑可以同時投藥。 可以與本發明化合物組合使用的合適藥劑包括磺醯月 鲁尿。該石黃聽月尿（SU)為促進胰臟卢細胞分泌胰島素的藥 物，藉著細胞膜上的SU受器，傳送胰島素分泌的訊息。磺 I月尿的範例包括，格列本（glyburide)、格列吡嗪 (gHpizide)、格列美（glimepidde)及此領域中已知的其他磺 醯月尿。 可以與本發明化合物組合的合適藥劑包括美格替耐 (meglitinides)。該美格替耐為苯甲酸衍生物，代表新類型 的騰島素促分泌劑。這些藥劑以飯後高血糖為目標，同時 131793.doc -208- 200838861 在降低HbAl c的功效上媲美磺醯月尿。美格替耐的範例包 括瑞格列萘（repaglinide)、那格列那（nateglinide)及此領域 中已知的其他美格替耐。 可以與本發明化合物組合的合適藥劑包括雙胍 (biguanides)。雙胍所代表之藥物類型可刺激無氧醣酵解， 提局周邊組織對胰島素的敏感性，阻止腸道吸收葡萄糖， 抑制肝臟糖質新生以及抑制脂肪酸氧化。雙胍的範例包 括，务法敏（phenformin)、二甲雙脈（11161£〇〇111|1)、丁福明 (Buformin)及此領域中已知的其他雙胍。 可以與本發明化合物組合的合適藥劑包括α_糖苷酶抑制 劑。該α-糖苷酶抑制劑在胰臟或小腸中競爭抑制消化酵 素，例如α _殿粉酶、麥芽糖酶、α ·糊精酶、轉化酶，等 等。由α -糖苷酶抑制劑之可逆性抑制作用延遲澱粉及糖 類的消化，可減緩、減少或降低血糖值。α_糖苷酶抑制劑 的範例包括阿卡波糖（acarb〇se)、N-(l，3_二羥基-2-丙基）弗 利胺（valiolamine)(俗名：伏格列波糖（VOgnb〇se))、米格 列醇（miglitol)及此領域中已知的其他-糖苷酶抑制劑。 可以與本發明化合物組合的合適藥劑包括過氧化物酶體 增生劑-活化受體-r (即，PPAR- r )促效劑。該過氧化物酶 體增生劑-活化受體-γ促效劑代表示活化核受器ρρΑΙι_γ之 化合物類型，因而調整該涉及控制葡萄糖製造、運送及利 用的胰島素反應基因的轉錄。此類藥劑亦促進脂肪酸代謝 的調節。PPAR- 7促效劑的範例包括羅格列酮 (rosiglitazone)、吡格列酮（pigHtazone)、特袼利 131793.doc -209 - 200838861 (tesaglitazar)、諾格松（netoglitazone)、GW-409544、Gw-501 5 16及此領域中已知的PPAR- r促效劑。 可以與本發明化合物組合的合適藥劑包括HMG-CoA還 原酶抑制劑。該HMG-CoA還原酶抑制劑為亦稱為斯達汀 (statin)化合物之藥劑，屬於藉由抑制經甲基戊二醯基 CoA(HMG-CoA)還原酶來降低jk中膽固醇濃度的藥劑類 型。HMG-CoA還原酶為膽固醇生合成中之速度控制酵 素。該斯達汀藉由上調LDL受器的活性，降低血中低密度 膽固醇的濃度，同時擔任從該血液中清除LDL的任務。該 斯達汀化合物之部份代表性範例包括羅蘇伐他汀 (rosuvastatin)、普伐他丁（pravastatin)、及其鈉鹽、辛伐他 汀（simvastatin )、羅伐史達丁（lovastatin)、阿托利特 (atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、羅蘇伐他汀（r〇suvastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、BMSfs"超級他汀（SUperstatin)n 及此領域中 已知的HMG-CoA還原酶抑制劑。 可以與本發明化合物組合的合適藥劑包括袪脂乙酯製 劑。該袪脂乙酯製劑化合物屬於藉由抑制肝臟中合成與分 泌三酸甘油酯，同時活化脂蛋白脂酶以降低血中膽固醇濃 度的藥劑類型。袪脂乙酯製劑已知能夠活化過氧化物酶體 增生劑活化受器，同時誘發脂蛋白脂酶表現。袪脂乙酯製 劑化合物的範例包括苯紮貝特（bezafibrate)、苄氯貝特 (beclobrate)、比尼貝特（biniHbrate)，系羅貝特 (ciplofibrate)、克利貝特（ciinofibrate)、氯苯丁酯 131793.doc -210- 200838861 (clofibrate)、氯貝酸（clofibric acid)、依託貝特 (etofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)、吉非羅齊 (gemfibrozil)、尼可貝特（nicofibrate)、吼貝特 (pirifibrate)、氯煙貝特（ronifibrate)、雙貝特（simfibrate)、 經乙茶驗安妥明（theofibrate)及此領域中已知的祛脂乙酯 製劑。 可以與本發明化合物組合的合適藥劑包括血^管收縮素轉 化酶（ACE)抑制劑（angiotensin converting enzyme(ACE) inhibitor)。該血管收縮素轉化酶抑制劑屬於藉由抑制血管 收縮素轉化酶來降低部分血中葡萄糖濃度及降低血壓的藥 物類型。jk管收縮素轉化酶抑制劑的範例包括卡托普利 (captopril)、依那普利（enalapril)、阿拉普利（alacepril)、 地拉普利（delapril)、雷米普利（ramipril)、賴諾普利 (lisinopril)、味嗅普利（imidapril)、苯那普利（benazepril)、 喜仍那普利（ceronapril)、西拉普利（cilazapril)、依好普利 拉（enalaprilat)、福辛普利（fosinopril)、moveltopril、培 口朵 普利（perindopril)、喧那普利（quinapril)、螺普利 (spirapril)、替莫普利（temocapril)、群多普利 (trandolapril)，及此領域中已知的血管收縮素轉化酶抑制 劑。 可以與本發明化合物組合的合適藥劑包括血管收縮素II 受器拮抗劑。血管收縮素II受器拮抗劑將血管收縮素II受 器亞型1 (即AT 1)視為目標，同時顯示在高血壓症上的益 處。血管收縮素II受器促效劑的範例包括洛沙坦 131793.doc -211 - 200838861 ((losartan)，及其鉀鹽）及此領域中已知的血管收縮素η受 器拮抗劑。 其他針對一種或多種此處所提及疾病之治療包括使用下 列屬於此領域中已知類型之藥劑（但不限制）··胰澱粉樣蛋 白質促效劑（舉例來說，普蘭啉肽（pramlintide))、促胰島 素为泌劑（舉例來說，GLP-1促效劑、腸促胰島素類似物_4 (exendin·4)、胰島素促生膚（insulin〇tr〇pin ;NN2211)、二 肽基胜肽酵素抑制劑（舉例來說，nvP_DPP-728))、醯基 CoA膽固醇乙醯轉移酵素抑制劑（舉例來說，依替米貝 (ezetimibe)抗動脈粥樣硬化藥及相似化合 物）、膽固醇吸收抑制劑（舉例來說，依替米貝 (ezetimibe)、本麻賽（pamaqueside)及相似化合物）、酯化膽 固醇轉移蛋白抑制劑（舉例來說，cp_529414、JTT_7〇5、 CETi-1及相似化合物）、微粒體三醵甘油酯轉移蛋白抑制 劑（舉例來說，抑普得（implitapide)及相似化合物）、膽固醇 调節物（舉例來說，NO-1886及相似化合物）、膽酸調節劑 (舉例來說，GT1 03-279及相似化合物）及角鯊烯合成酶 (squalene synthase)抑制劑。 角鯊烯合成酶抑制劑屬於藉由抑制角鯊烯的合成來降低 血中膽固醇濃度之藥物類型。該角鯊烯合成酶抑制劑的範 例包括（S)-a [二（2,2-二甲基氧代丙氧基）甲氧基]膦基]_ 3-苯氧基苯丁烷磺酸、單鉀鹽（BMS-188494)及此領域中已 知的角鯊烯合成抑制劑。 根據本發明，該組合可與代表性活性成份共同混合，或 131793.doc -212- 200838861 早獨使用’與上述之生理可接受载劑、賦形劑、結合劑、 稀釋劑等等形成混合物，同時作為醫藥組合物經口服 :服經投與混合物。當化合物或式⑴化合物的混合物與另 一活性化合物形成組合療法投藥時，該治療劑可呈分 醫藥組合物，在因—_ n $ U “間或不同時間投藥，或治療劑可調 配馮早一組合物投藥。 其他功效 本發明的另一目的係有關標記放射性元素之式⑴化合 物’不僅適用於放射顯，同時適用於活體内與活體外的分 Ί疋位及定量組織樣本（包括人體）内之RUp3受器，同 t猎由抑制與標記放射性元素之結合來辨別受哭配 體。本發明另-項目的為發展—種包含此標記放射性:素 之化合物之新型rUP3受器分析法。 ” 本發明包括標記同位素之式⑴化合物及其任何亞屬化合 物，舉例但不限制，式（Ia)到式（is)化合物。，，標記同位 =己放射性元素”之化合物與本文說明之化合物相等、， 事貝上其中一個或多個原子被具有不同於一般自然界 (即’自然產生）所發現的原子質量或質量數之原子取 身換可適田加至本發明的化合物中之放射核種包括但： Ο、l7〇、18〇、 35 s w ' vy， Γ、 L> ' Cl > 82g 75Br、76Br、m 、 放m 卜1及卜加至本發明標記 、70素之化合物中的放射核 種將依照標記放射性元t 之化口物的特疋用途而決定。舉例來㉟’用於活體外 ，制：2H(亦寫❹，気）、3h(亦寫成了，氣pc、％ 14C、13N、15N、n Μ 131793.doc -213- 200838861 RUP3受器標記法及競爭分析法時，％ ^ 2 了，添加 3H、14c、82仏、 1251或35S的化合物通常最有效益。钻 、 針對放射顯影時，"C、 H 12 5t rn 124τ 13Κ 71 4 ^ 或77Br通常最為有 18F 用
I
Br、76 咸了解，"標記放射性元素，，或"有標記之化合物"為包含 至少-種放射種核的式⑴化合物。在部分具體實施例中， 該放射種核可選自下列所組成群中：^ 〇 7 l、 I、 S 或
Br。本發明某些標記放射性元专 和I兀常之化合物適用於化合物 及/或受質組織的分佈分析。在部分具體實施例中，放射 核種3H及/或丨加位素適詩這些研究。再者，以較重同 位素’例如氛（即，2H)取代時，能夠因較大代謝穩定度產 生特定之治療優勢（即，增加活體内半衰期或減少劑量的 需要)，目而在部分情況下為較佳。本發明標記放射性同 位素之化合物-般可以依上文所說明反應圖及下述範例所 揭示之方法’以標記同位素之試劑取代未標記同位素之試 劑製備。將於下文中人甘α & ’卜又中时淪其他適用的合成方法。此外，咸 了解’本發明化合物中的所有原子可為此原子最常見的同 位素或為此原子之較稀有的放射性同位素或非放射活性同 位素。 將放射性同位素納人有機化合物的合成方法適用於本發 明的化合物且在此領域中為習知的方法。這些合成方法， 舉例來況’將矶的活性程度引入標的分子之方法如下所 示： A ·利用氣氣的觸拔、菩^ > 某還原作用-此程序一般產生高度比活 131793.doc -214- 200838861 ι生產物’且需要鹵化或未飽和的前體。 B·利用氫硼化鈉〔3H〕的還原作用-此程序花費較少且 需要包含可還原之官能基（如醛、酮、内酯、酯及其相似 物）的前體。 C·利用氫化鋁鋰〔〕的還原作用-此程序產生的產物 將近達到理論上的比活性。同樣地需求包含可還原官能 基’如乙駿、酮類、内酯、酯類及其相似物的前體。 〇·氚氣曝露標記法-此程序涉及使包含可交換質子之前 • 體曝露包含適當催化劑之氚氣中。 E·利用甲基碘〔3h〕的仏曱基化-此程序通常用來製備 〇-甲基或N-甲基（3H)產物，其係以高比活性曱基峨〔3h〕 處理適當的前體製得。此方法通常可產生更高比活性，舉 例來說，70-90Ci/mmol。 將1251的活性引入標的分子的合成方法包括： A·桑德邁爾（Sandmeyer)法其相似反應-此程序使芳基或 雜環芳基胺轉形成重氮鹽類，例如四氟爛酸鹽，然後使用 • Na】251再轉形成標記I125之化合物。其大代表性製法說明於
Zhu，D，G及合作者，之 1.(^.-12002,67,943-948 ° B·笨酚的鄰位125碘化作用_此程序使〗25〗進入苯酚鄰位 上，其說明於C〇llier，T.L及合作者之放射性標記化合物期 刊（J· Labeled Compd Radiopharm_)1999,42，S264-S266。 C.以⑵J交換芳基及漠化雜環芳基漠化物_此程序通常為 兩個步驟。第一個步驟由芳&或雜環芳基漠化物利用如把 催化作用〔即，Pd(Ph3P)4〕或透過芳基或雜芳基鋰，於三 131793.doc -215- 200838861 燒基錫鹵化物或六烧基二錫〔例如（CH3)3SnSn(CH3)3〕之 存在下，轉換成該對應的三烧基鍚中間物。其代表性制法 說明於Bas，M.-D及合作者之放射性標記化合物期刊
Labeled Compd Radiopharm·) 2001，44，S280、S282。 標記放射性元素之式（I) RUP3化合物可以用於筛檢分析 中來分辨/評估化合物。以一般項目來看，最新合成或夢 定的化合物（即，測試化合物）可以針對其減少標記放射性 元素之式（I)化合物與該RUP3受器之結合性之能力進行評 ⑩ 估。因此，比較一測試化合物與標記放射性元素之式⑴化 合物競爭結合該RUP3受器的能力即可直接得到其結合親 和性之相關性。 本發明標記化合物會結合RUP3受器。在一個具體實施 例中’標記化合物的IC5〇小於500 β Μ，在另一具體實施例 中’該標記化合物的ICso小於1〇〇 而在另一具體實施 例中’該標記化合物的ICso小於lOjM，在另一具體實施 例中，該標記化合物的1Go小於1/zM，以及另一具體^施 例中，該標記化合物的IC50小於〇. 1 v μ。 習此相關技藝之人士將可依攄太猖+ — 盯4队诼+揭不内容了解所揭示受 器及方法的其他應用。咸了解，本發明方法的步驟不需要 實行任何指定次數或任何特定的順序。習此相關技藝之人 士將根據其下述無意限制本發明範圍― 又々犯固之呪明範例了解本發 明其他目的、優勢及新穎的特徵。 範例 該範例更進-步界定本發明，然而，本發明不受這些範 131793.doc -216 - 200838861 例的細節限制。 範例1 PUR3之96孔環AMP薄膜分析 〔材料〕· 1) 由？61^11£111161'公司的腺苷基環化酶活化快速分析板 套組-套組中隨附96孔（SMP004B)及1251示蹤劑。保持在低 溫冷藏箱中不要將該快速分析盤曝露於光線下。 2) 填酸肌酸- Sigma P7936 φ 3)肌酸磷酸酶…Sigma C-3755 4) GTP-Sigma G-8877 5) ATP-Sigma A-2383 6) IBMX- Sigma 1-7018 7) Hepes-lM蒸餾水溶液-Gibco# 15630080 8) MgCl2-Sigma M-1028-1M溶液 9) NaCl-Sigma-S6546-5M 溶液 10) Bradford蛋白質分析套組-bi〇rad#5000001 鲁 1 l)Proclin300- Sigma#4-8126 〔結合缓衝液〕-穿過45微米Nalgene過濾器過漉，同時 保持在冷藏箱中。當執行分析時，所有的缓衝液及薄膜必 須保持在冷卻狀態下（在冰桶中） 20mM的 Hepes，酸驗值 7.4 ImM的 MgCl2 1 OOmM的 NaCl 2X再生緩衝液（在結合緩衝液中製造）·· 131793.doc -217- 200838861 20Mm填酸肌酸（1 ·02ΐΓ^/200ιη1結合緩衝液） 20單位肌酸磷酸酶（4mg/200ml) 20uM GTP(在10.46mg/ml的結合緩衝液中添加200 μ L/200ml) 0.2mM ATP(22.04mg/200ml) lOOmM IBMX(先將44.4mg IBMX溶解在1毫升 100%DMSO中之後將全部數量加入200毫升的緩衝液中）。 可將再生緩衝液分成一份40-45毫升（在50毫升的無菌試 管中），且保存在冷凍狀態下，至長2個月。在該分析當 天，簡易的把該試管放入含有室溫水的裝置中，將該再生 緩衝液溶解。 A.分析程序 1) 利用Matrix 1250的8道吸量管，將50M1再生緩衝液滴 入在所有96孔的分析盤中。 2) 將5//L的DMSO滴入第1列及第11與12列。 3) 依下列方式將50 μ L的cAMP標準液滴入第11及12列： A排每一孔50微微莫耳、B行每一孔25微微莫耳、C行每一 孔12·5微微莫耳、D行每一孔5picomole、E行每一孔2.5微 微莫耳、F行每一孔1.25微微莫耳、G行每一孔0.5微微莫 耳及Η行每一孔0微微莫耳（僅存有緩衝液）。 4) 從化合物稀釋盤之每一孔中吸取5 μ L的化合物，利用 下述的稀釋法得到IC50 : 孔Η : 400 μ Μ化合物（在反應混合中化合物的最後濃度 = 5/100x400 β Μ=20 β Μ) 131793.doc -218- 200838861 孔G :以1 : 10的比例稀釋孔H(即從孔Η中取5 // L+45 # L100%的 DMSO)(最後濃度=2 μ Μ) 孔F :以1 : 1 0的比例稀釋孔G(最後濃度=0·2 /ζ Μ) 孔Ε ··以1 : 10的比例稀釋孔F (最後濃度=0.02# Μ) 孔D :以1 : 1〇的比例稀釋孔Ε (最後濃度=0·002/ζΜ) 孔C :以1 : 1〇的比例稀釋孔D(最後濃度=0.0002 // Μ) 孔Β :以1 : 1〇的比例稀釋孔C(最後濃度=0.00002// Μ) 孔A :以1 : 1〇的比例稀釋孔Β(最後濃度=0.00002 a Μ) 進行三重覆測定IC5G或EC5G。因此設定一個快速分析盤 處理3種化合物（即，第2列、第3列及第4列是針對化合物 #1，第5列、第6列及第7列是針對化合物#2，而第8列、第 9列及第1 0列是針對化合物# 3 ) 將50 // L的RUP3膜加入第2列到第1 0列所有孔。（在分析 開始之前，取用於分析RUP3及CMV(經不含RUP3序列的表 現質體轉染之細胞）兩者的冷凍薄膜離心集結塊懸浮在結 合緩衝液中，通常一個分析盤之膜注入1毫升結合緩衝 液。將該膜一直保存在冰中，使用（設定6_7，15-20分鐘） 組織均質機（Brinkmann polytron，型號# PT-；3100)製得均質 膜懸浮液）。利用套組的指示，藉由Bradf〇rd蛋白質分析 套組測定蛋白質的濃度，應用該套組提供的標準做為參考 值。咸膜的蛋白質濃度可使用結合緩衝液調整，以使50从 L的膜=15//g的蛋白質（即〇 3rng/ml蛋白質）。 1)在第1列’孔A、B、C及d中，添加5〇# L的RUP3膜。 在孔Ε、F、G及Η中，添加50# L的CMV膜（CMV膜與該 131793.doc -219- 200838861 RUP3膜的蛋白質濃度相同）。 2)在室溫下以旋轉的平板震_拌，培養一個小時。 當震盪時覆蓋金屬箔片。 J % ,3)經過-個小時後’添加（在所有％孔中⑽咖含 縱劑之债測緩衝液盆备 /、 ★其係由快逮分析盤套組所提供，並添 加Proclm，根據下述方式調配·· 速分析盤滴注1G毫升：_毫升㈣測緩衝液+ 1
笔 +〇.2笔升啊如（該pr〇clin協助停止該的產 生L當需要較少分析盤時’可製作較少量的價測緩衝劑 混合液。 4)在平板震盪器㈣該分析盤2個小時，在該盤 鉛壓片。 1 5)由該快速分析盤套組提供的塑膠薄膜封口裝置，將該 分析盤封住。 6) 利用TRILUX 1450的廳_咖計數裝置計數該分 析盤。詳見該計數裝置的外殼，選擇計數方式來測量。 7) 在該Arena資料庫中，依據Rup3未融合，iCw ec^96 孔CAMP膜分析法分析資料糗使用者必須輸入化合物編號 和化合物的濃度。 B·薄膜環化酵素標準 1)訊號對雜訊： 有關RUP3可接受的訊雜比可以從4到6。rup3之原始 cpmp 將近 1800 到 2500，而 CMV 則將近 35〇〇_45〇〇。該 cpm 值（或最終每孔cAMP的微微莫耳值）不能超出該標準曲線， 131793.doc -220- 200838861 也不應該接近標準曲線之孔A(每孔50微微莫耳）及孔Η(不 含cAMP)之數值。一般來說由該RUP3受器產生cAMP的微 微莫耳值，每孔為11到13微微莫耳（每孔蛋白質15// g)左 右，而CMV則每孔介於2到3微微莫耳（每孔蛋白質1 5 // g) 〇 2) 標準曲線： 該斜率應為線性而兩重覆之間的標準偏差應該非常的 小。該受器與CMV對照組，如上所述，不能脫離該標準曲 線的規範。假設該受器對照組脫離標準曲線的最高點，即 50微微莫耳/孔或更高時，則必須利用較少蛋白質重複該 實驗。然而，此情況尚未出現在過渡轉染之RUP3膜中（10 /z g DNA/15公分分析盤，利用60 # L脂染胺 (lipofectamine)，同時在轉染24小時後製備膜）。 3) IC5〇或EC5〇曲線必須以對照組RUP3膜的100%(+或-20%)為頂端，且必須以至0 (或達20%)為底線。該三重覆 測定的標準誤差應為+或-10%。 C·在HIT-T15細胞中cAMP的刺激 HIT-T15 (ATCC CRL#177)是一種已永續化之倉鼠胰島 素製造細胞。這些細胞表現RUP3，因此可以用來評估 RUP3配體藉由其内因性表現之受器刺激或抑制cAMP的堆 積的能力。在此分析中，細胞成長達80°/σ的融合度之後， 分配至96孔快速分析盤（50,000細胞/孔），藉由"cAMP快速 分析盤n(NEN，Cat # SMP004)偵測cAMP。簡言之，將細胞 放入塗覆抗cAMP抗體的孔中，其中包含媒劑，所需濃度 131793.doc -221 - 200838861 之測試配體，或1 /ζ Μ毛喉素。後者為腺苷基環化酶的直 接催化劑，且在ΗΙΊΜΓ1 5細胞中作為刺激cAMP的陽性對 照。所有的條件經過三重覆測試。培養一小時後，刺激 cAMP，添加偵測混合物（包含125I-cAMP)至每一孔中，之 後再將該分析盤培養1小時。之後吸出孔中未結合的125I-cAMP。利用Wallac Microbeta計數器檢測結合的125I-cAMP。於分析盤中部份孔内添加已知濃度的cAMP，藉由 與標準曲線的比較，測定每一樣本中cAMP的數量。
利用上述的分析，篩檢本文所揭示的一些化合物。代表 的化合物及其對應的EC5G值，顯示於下表6中。 表6 化合物 RUP3 (ECso) ("Μ) Α1 0.020 Α34 0.027 Α35 0.059 D.在HIT-T15細胞中刺激胰島素分泌 已知當培養基中葡萄糖濃度從3mM變成15mM時，在 HIT-T1 5細胞中刺激胰島素分泌，會造成胰島素分泌的上 升。因此，亦可測試RUP3配體在HIT-T1 5細胞中刺激胰島 素隨葡萄糖變化而分泌GSIS)之能力。在此分析中，在12 孔的分析盤中，每個孔30,000個細胞，在包含3mM的葡萄 糖及不含血清之培養基中培養2個小時。之後改變培養 基，孔中培養基改成包含3mM葡萄糖或15mM葡萄糖之培 養基，這兩種培養基均包含所需濃度之媒劑（DMSO)或 RUP3配體。部分孔中接收包含1 // Μ毛喉素的培養基作為 131793.doc •222- 200838861 陽性對照組。所有的條件均經過三重覆测試。細胞經過30 分鐘的培養之後，利用 Peninsula Laboratodes(Cat# ELIS-7536) 或 Crystal Chem Inc· (Cat # 90060)的套組進行 ELIS A，測定在該培養基中胰島素分泌的數量。 E·在單離之老鼠胰島中刺激胰島素分泌 如同HIT-T15細胞，已知當培養基中葡萄糖濃度從 60mg/dl轉變成300mg/dl時，在單離之老鼠胰島中刺激 cAMP，，會造成胰島素分泌的上升。RUP3為在老鼠胰島 肇 的胰島素製造細胞中之内因性表現GPCR。因此，亦可針 對其在老鼠胰島培養物中刺激GSIS之能力來測試RUP3配 體。此分析法如下： A. 利用解剖顯微鏡，各分析條件挑選75-150個胰島同等 物（IEQ)。在低葡萄糖的培養基中（可選擇的）培養一夜。 B. 平均地將胰島分成三份樣本，使每一樣本具有25-40 個胰島同等物。加至含有5毫升低（60mg/dl)葡萄糖林格氏 液緩衝（KRB)分析培養基的6孔分析盤之孔中所包含之40// • m篩目無菌細胞培養篩。 C. 在37°C及5%二氧化碳下培養30分鐘（假使略過整夜培 養步驟，則需1小時）。如需要RIA的陽性對照組時，則保 留上澄液。 D. 將具有胰島的細胞培養篩移至具有5毫升/孔低葡萄糖 KRB的新孔中。此步驟為第二次預先培養，用於從該培養 基中移除殘餘物或多餘胰島素。培養3〇分鐘。 E. 將細胞培養篩移至具有4或5毫升低葡萄糖KRB的下一 131793.doc •223 · 200838861 個新孔（低組1)中。在37°C下培養30分鐘。收集上澄液放入 已先標示以供判別之低結合性聚丙烯試管中，並保存在冷 卻狀態。 F. 將細胞培養篩移至高葡萄糖孔（300mg/dl，等於 16.7mM)。如前培養步驟收集上澄液。在低葡萄糖濃度 中，清洗細胞培養篩的胰島，移除殘餘的胰島素。假使該 清洗過程需收集需分析時，則每一種條件使用一個清洗孔 (即，——組三重覆）。 G. 將細胞培養篩移至低葡萄糖(低組2)分析培養基的最後 孔。如前述培養並收集上澄液。 H·保存在冷卻狀態中，以1800ι·ρπι的速度，4-8°C的溫度 離心分離上澄液五分鐘，移除脫離該40mm篩網的小胰島/ 胰島塊。除了下層〇·5-1毫升之外全部移除，同時分成兩重 覆，分裝至預先標示之低結合性試管中。冷凍及儲存在-20°C之下，直到可以測定胰島素的濃度。 I.如上述完成胰島素濃度的測定，或由Linco Labs提供 之客戶服務，使用他們的老鼠胰島素RIA測定（Cat. # RI-13K)。 範例2 A·在人體組織中表現之RUP3的RT-RCR分析圖式1A) 應用RT-RCR來測定PUP3的組織分佈。使用於PCR的募 核苷酸具有下列序列： ZC47 : 5’-GATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3f(前置引 子）（序列編號：第三號） 131793.doc -224 - 200838861 ZC48 ·· SLGGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAGdX 反置 引子）（序列編號：第四號） 及使用人體多重組織cDNA組（MTC，Clontech)作為模子 (每PCR擴增1毫微克的cDNA)。分析人體中22種組織。利 用白金PCR SuperMix(Life Technologies，Inc·;依照製造商 之說明）在50/z 1反應中執行PCR，其步驟如下：步驟1，95 °C 4分鐘；步驟2，95°C 1分鐘；步驟3，60°C 30分鐘；步驟 4，72°C 1分鐘以及步驟5，72°C7分鐘，重複步驟2到步驟4 的過程3 5次。 所得PCR反應（15 μ 1)置於1.5%洋菜凝膠上，分析該RT-PCR的產物，並由來自胰臟之cDNA專一性擴增特定之466 個鹼基對之DNA段片（代表RUP3)。低度表現同樣出現於大 腦的次要區。 B.在人體組織中表現之RUP3的墨點分析（圖式1B) 在RT-PCR分析之後，進一步以cDNA墨點分析確認其結 果。在此分析中，包含50種人體組織的cDNA墨點薄膜與 具有衍生自人體RUP3序列的32P標記放射性元素之DNA探 針雜交。可在胰臟及胚胎的肝臟看到雜交訊號，表示這些 組織表現RUP3。在其他組織分析中，沒有偵測到明顯的 表現。 C·藉由RT-PCR，使用單離之人體蘭格罕的胰島分析 RUP3 由RT-PCR，使用單離之人體蘭格罕的胰島進一步分析 RUP3，在胰島細胞中，但非對照組樣本中出現RUP3的堅 131793.doc -225 - 200838861 固表現。 D.藉由RT-PCR，使用鼠來源的cDNA分析RUP3表現 藉由RT-PCR技術，使用鼠來源的cDNA進一步分析RUP3 表現。此分析法使用的組織cDNA來自Clontech公司，但其 中視丘下部及胰島組織則自行配製。在RUP3表現的分析 前，藉由自行保留之基因GAPDH的對照RT-PCR分析，使 每一 cDNA樣本的濃度標準化。PCR使用之募核苷酸具有 該下列序列： 鼠RUP3 (nrRUP3n)前置：5’-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3, (序列編號：第五號）； rRUP3 反置·· 5!-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3f (序列編號：第六號）。 利用白金PCR SuperMix(Life Technologies，Inc·;依照製 造傷之說明）在50 μ 1反應中執行PCR，依照下述步驟：步 驟1，95°C 4分鐘；步驟2，95°C 1分鐘；步驟3，60°C 30分 鐘；步驟4，72°C 1分鐘以及步驟5，72°C 7分鐘，重複步驟 2到步驟4的過程35次。 所得PCR反應（15/zl)置於ΐ·5%洋菜凝膠上，分析該rT_ PCR的產物’並由來自胰臟之CDNA專一性擴增特定之547 個驗基對之DNA段片（代表ruP3)，顯示其與人體相似的表 現圖形。特別注意到單離的胰島及視丘下部發現穩健的表 現。 範例3 RUP3蛋白質表現局限於胰島的泠細胞系（圖式2) 131793.doc -226- 200838861 Α·在兔子中製備多株抗-RUP3抗體（圖式2A) 由兔子接受具有衍生自老鼠RUP3 ("rRUP3")的序列之抗 原肽免 疫接種 。 該肽 序列為 RGPERTRESAYHIVTISHPELDG，與老鼠RUP3在該對應區 具有100%同一性。在注射至兔子之前，使半胱胺酸殘基 納入此抗原肽的N-末端，促進KLH交鏈。在免疫墨點分析 中（第1到4條線)，測試所得抗血清ranti-rRUP3")及該對應 的預先免疫血清（”pre-rRUP3")對小白鼠RUP3的免疫反應 性。在此分析中，該GST-RUP3融合蛋白輕易地由該抗-rRUP3抗血清（第4條線）辨識，但無法被預先免疫血清（第2 條線）辨識。當該免疫墨點分析法在過量抗原肽之存在下 下進行時，該免疫反應訊號可以有效地刪除（通道6) B.在胰島的胰島素製造泠細胞中RUP3的表現（圖式2B) 將老鼠的胰臟浸泡在具有4%多聚甲醛的PBS溶液中， 包埋在入OCT包埋培養基中。製備10微米切片，固定在載 玻片上，使用pre-rRUP3 (圖式2B，a組）免疫染色，或使用 anti_i*RUP3血清（圖式2B，c及e組）進行免疫染色，然後利 用與螢光物質Cy-3共軛的驢的抗-兔子IgG第二次染色。每 一切片在最初的染色中，亦與單株抗胰島素抗體共同免疫 染色（Santa Cruz，圖式2B，b及d組），，之後，使用與FITC 共軛之驢抗小白鼠IgG，或使用山羊抗-胰升血糖素抗體 (Santa Cruz，圖式2B，f組）及與FITC共軛之驢抗-山羊I gG 進行第二次染色。在螢光顯微鏡下觀測免疫螢光訊息。在 胰島素製造細胞中發現RUP3的表現（c及d組），但未出現在 131793.doc -227- 200838861 胰升血糖素製造細胞中（e及f組）。這些資料證實RUP3表現 在/3細胞中，而非在老鼠胰島的/5細胞中。當針對RUP3 表現探討小白鼠胰臟切片時，可以獲得相似的結果。 範例4 活體外RUP3的功能活性 已證實RUP3藉由293細胞與下列物質的共轉染而刺激 cAMP的製造：（l)CRE-蟲螢光素酶報導基因，其係根據細 胞内增加的cAMP刺激螢火蟲蟲螢光素酶的製造，以及（2) 編碼人體型RUP3之表現細胞質體（圖示3)。應注意，經過 不含RUP3序列的表現細胞質體共轉染之細胞（圖示3A之 ”CMV’1)產生非常低螢光活性，而經過編碼RUP3之表現細 胞質體（圖式3A之”RUP3’’）轉染之細胞之螢光活性至少增 加10倍。此表示當引入293細胞中時，RUP3會刺激cAMP 的製造。當以相似人類RUP3的方式引入293細胞中時（圖式 3B)，此RUP3的特性跨越種族保留，因為倉鼠RUP3會刺激 螢光活性。 已證實當胰臟的胰島素製造細胞中cAMP上升時，這些 細胞在葡萄糖濃度上升時顯示加強分泌胰島素的能力。為 了測試RUP3是否可能促進胰島素依賴葡萄糖之釋放，因 此使用包含人體RUP3的反轉錄病毒，產生表現高度RUP3 的Τιι6細胞。Tu6細胞製造胰島素，但不會表現可檢測程度 之RUP3，且當培養基中胰島素上升時，通常不會增加胰 島素釋放。如顯示於圖3C，經過不含受器之對照組病毒轉 導之Tu6細胞仍可以製造胰島素，但當培養基中葡萄糖濃 131793.doc -228 - 200838861 度從ImM轉移到16mM時，不會增加分泌胰島素。對照之 下，經過包含RUP3的反轉錄病毒轉導之Tu6細胞則隨葡萄 糖變化顯著[分泌胰島素（圖式3C)。 範例5 RUP3促效劑在老鼠體内對葡萄糖穩衡的活體内效應 A. 口服葡萄糖耐量測試（oGTT) 取體重約200克-250克之雄性sprague dawley老鼠禁食 15小時，隨機分組（n=6)，接受，接受3、10或30毫克/公斤 Φ RUP3促效劑處理（化合物A78、A88及A118)。藉由灌食針 筒經口投與化合物（口服體積3毫升/公斤）。在時間0的時 候，利用血糖計（Elite XL，Bayer)分析血中葡萄糖濃度， 同時對老鼠投與媒劑（20%羥丙基-yS-環狀糊精）或者是測試 化合物。投與測試化合物後30分鐘，再次評估量血中葡萄 糖濃度，之後給予每公斤2公克的口服葡萄糖。此後每30 分鐘、60分鐘及120分鐘，量測血中葡萄糖。表7顯示每一 測試化合物抑制葡萄糖移動的平均百分比，處理組中取6 W 隻動物之平均值。這些結果證實該RUP3促效劑：化合物 A78、A88及A118在接受葡萄糖挑戰後可降低血中葡萄 糖0 表7 抑制葡萄糖移動的平均％ 化合物 抑制葡萄糖移動的％(劑量，毫克/公 斤） A78 39%(10) A88 38%(30) A118 43%(30) 131793.doc -229- 200838861 範例6
Tu6/RUP3穩定細胞株的產生 為了製造表現高度RUP3之Tu6細胞，製造含有RUP3之 表現匣之反轉錄病毒。簡言之，選殖RUP3編碼序列至反 轉錄病毒載體PLNCX2中（Clontech，Cat # 6102-1) °取趨兩 性包裝細胞株PT-67 (Clontech，K1060-D)經親本載體 pLNCX2 或 pLNCX2/RUP3，使用脂染胺（Lip〇fectamine)轉 染，且利用PT-67载體賣主提供之指示確立穩定細胞株。 Φ 根據製造商的指示，由所得之穩定細胞株中收集培養基’ 得到包含反轉錄病毒的上澄液。Tu6細胞，在1 〇公分的培 養孤中，培養在含一毫升的病毒懸浮液/9毫升包含40 // g/ml凝聚胺（polybrene)培養基之溶液中24小時。之後改換 培養基為包含300 // g/mlG418之培養基。最後產生之 G418-抗性純系係由pLNCX2媒體中包含抗新黴素基因匣產 生，因此表示該反轉錄病毒的成功統合進入該Tu6基因組 中。由北方墨點法確認，在Tu6/ RUP3 G418-抗性純系中 ® RUP3的表現。 範例7 胰島素分泌，Tu6穩定株 為了測定嚅齒動物的胰島素製造細胞株胰島素的分泌， 首先在不含血清、缺乏葡萄糖的培養基中培養一夜。次曰 早晨，將該細胞放置在該補充1 mM或16 mM的葡萄糖之相 同培養基中。經過4個小時的培養，收集該培養基，利用 老鼠胰島素酵素-免疫分析（EIA)系統（Amersham Pharmacia 131793.doc -230- 200838861
Biotech，Cat#RPN2567)分析胰島素含量。如該製造傷的建 議，該分析典型地利用樣本培養基多重稀釋液執行，以確 保該樣本量測落在該標準曲線（利用已知量胰島素製成之 曲線)的範圍内。 範例8 受器結合分析 除了本文說明之的方法，另一種評估測試化合物的方式 為測試對RUP3受器之結合親和力。此分析法通常需要針 對該RUP3受器的標記放射性元素之配體。若缺少RUP3受 器及其放射性標記之已知配體時，式（I)化合物可以利用放 射同位素標記，用於分析法中，用來評估測試化合物對該 RUP3受器的親和力。 可使用標記放射性元素之式（I)RUP3化合物用於篩檢分 析中，來鑑定/評估化合物。以一般的項目來說，可用來 評估新近合成或鑑定的化合物（即，測試化合物）降低式”標 記放射性元素之式（I)化合物π與RUP3受器的結合性之能 力。因此，與"標記放射性元素之式（I)化合物”或標記放射 性元素之RUP3配體競爭結合RUP3受器的能力係與測試化 合物對RUP3受器的結合親和力呈直接相關性。 測定受器結合RUP3的分析法 A.RUP3受器製法 取經10 ug人體RUP3受器及60 A 1脂染胺（每15公分培養 皿）過渡轉染之293細胞（人類腎臟，ATCC)，於培養皿中生 長24小時（75%融合），並使用10毫升/盤的Hepes-EDTA緩衝 131793.doc •231 · 200838861 液（20mMHepes+10mMEDTA，酸鹼值7·4)改變及移除培養 基。接著細胞在Beckman Coulter的離心機，以17,000的速 度（JA-25.50軸輪）離心20分鐘。之後，取離心塊懸浮於 20mMHepes+10mMEDTA中，酸鹼值7.4且利用50毫升 Dounce均質機均質化，之後再次離心。移除上澄液之後， 將該離心塊儲存在_80°C下，直到使用於結合分析法時為 止。當使用於該分析時，將於冰上解涞2 0分鐘，之後添加 10毫升的培養緩衝液（20mMHepes，lmM氣化鎂100mM氯化 鈉，酸鹼值7.4)。該膜再渦轉混合，再懸浮未處理的膜 塊，同時以Brinkmann PT-3 100均質機，設定在6的位置， 均質化1 5分鐘。利用該BRL Bradford蛋白質分析測定膜之 蛋白質濃度。 B·結合分析 測定總結合性時，添加總體積50 μ 1的適當稀釋之膜（於 包含50mM Tris HC1 (酸鹼值7.4)，10mM氣化鎂及IMm EDTA的分析緩衝液中稀釋；5-50# g蛋白質）至96-孔的聚 丙烯微量滴定盤中後，添加100 μ 1的分析緩衝液及50// 1的 標記放射性元素之RUP3配體。測定非專一結合性時，改 添加50 // 1的分析緩衝液取代100 // 1，在添加50 /ζ 1標記放 射性元素之RUP3配體之前，再添加50 // 1的10 # Μ冷卻 RUP3。之後將該分析盤培養在室溫下60-120分鐘。分析盤 通過附有Brandell的96孔分析盤收集器之微量分析盤裝置 GF/C UniHltei·過濾微孔板過濾，以中止該結合反應，，之 後以包含〇.9%氯化鈉之冷卻5〇111]\4 1^8氯11(：1(酸鹼值7.4) 131793.doc -232- 200838861 清洗。接著，密封該過濾板的底部’每一孔添加50爪^^的 Optiphase超級混合液，將該該分析盤的上部密封，之後將 該分析盤在一 Trilux MicroBeta閃爍計數器中計數。测定 化合物競爭性試驗，原100 # 1的分析緩衝液改成添加1〇〇 Μ 1的測試化合物適當稀釋液至合適的孔中，之後再加入 另外50 // 1的標記放射性元素之RUP3配體。 C.計算法 起初分析1及O.l/ζΜ的測試化合物，之後在一濃度範圍 選擇，使其中間劑量可將抑制約50%放射性-RUP3配體結 合（即，ICsq)。缺乏測試化合物（Bo)時的專一結合性為總 結合性（Βτ)減去非專一結合性（NSB)後之差值，且同樣 地，專一結合性（含有測試化合物時為置換結合性（Bd) 減去非專一結合性（NSB)後之差值。從測試化合物的抑制 反應曲線、B/ Bo%相對於簇試化合物濃度的對對數圖 (logit-log plot)測定 IC50。
Ki由Cheng及Prustoff的公式換算：
Ki=IC5〇/(l + ( L ) /KD) 其中〔L〕為此分析中所使用放射性RlJp3配體的濃度， 以及尺0為放射性-RUP3配體的解離常數，係在相同結合條 件下獨立測定。 化學分析 本發明化合物的合成 範例9 本發明的化合物及其合成進一步描述於下列範例中。下 131793.doc •233 - 200838861 列範例提供本發明之進一步定義’但並不限制本發明°上 下文中說明之化合物係根據該cs chem Draw uitra版本 7.0.1，An to No in版本2.2命名。在部分範例中使用俗名’習 此相關技藝之人士咸了解此等俗名之定義。 化學分析：紀錄質子核磁共振dHNMR)光譜時，係利用 具有4個原子核自動可轉換探針及z-梯度裝置的Varian Mercury Vx-40〇，或具有 QNP(Quad Nucleus Probe)或 BBI(Broad Band Inverse)及 z-梯度裝置的Bruker Avance-400進行。化學遷移以PPm表示，採用殘餘的溶劑訊號作為 參考物。NMR使用的縮寫如下列：s=單峰、d=雙重峰、t= 三重峰、q=四重♦、m=多重峰、br=寬峰。利用該Emyrs Synthe sizer (Personal Chemistry 公司）進行微波幸S 射。薄層 層析法（TLC)係在矽膠60F254 (Merck)上進行，製備性薄層 層析法（prep TLC)係在PK6F矽膠60A 1毫米分析盤 (Whatman)上進行，管柱層析法係在矽膠管柱上利用 Kieselgel 60，0·063-0·200公釐（Merck)上進行。於Buchi旋 轉蒸發器真空蒸發。在鈀過濾期間使用Celite545®。 LCMS 種類：1)PC : HPLC-幫浦：LC-10AD FP,Shimadzu Inc. ； HPLC 系統控制裝置：SCL-10A FP， Shimadzu Inc. ; UV-偵測器：SPD-10A FP，Shimadzu Inc.;自動送樣器：CTC HTS，PAL，Leap Scientific ;質譜 儀：API 150EX與渦輪離子喷霧來源，AB/MDS Sciex ;軟 體：Analyst 1·2。2) Mac ·· HPLC-幫浦：LC，8A FP, Shimadzu Inc. ; HPLC 系統控制裝置：SCL-10A KP， •234- 131793.doc 200838861
Shimadzu lnc· ; uv_ 偵测器·· SPD_1〇A π，shimadzu Inc.;自動送樣器：215液體處理器，Gilson Inc ;質譜 儀· API 150EX具與渦輪離子喷霧來源，AB/MDS Sciex; 軟體· Masschrom 1.5.2。 範例9·1 : 4_〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物A1)
將4-羥基-哌啶-丨_羧酸第三丁酯（3〇3毫莫耳，61〇毫克） 與氫化鈉（10.6毫莫耳，255毫克）溶解在無水THF(20毫 升），於室溫下攪拌30分鐘。之後加入（6-氣·5-硝基-嘧 咬-4-基）-(4-甲烷磺醯基-苯基）_胺（3·〇3毫莫耳，ι·〇公克）， 將此反應在室溫下攪拌30分鐘。由薄層層析法及LCMS監 測其過程。用水中止反應氫化鈉反應，以醋酸乙酯中萃取 該預期化合物。在真空中將有機溶劑蒸發。急驟層析法 (矽膠60 ; 30/70乙酸乙酯/己烷）產生化合物Α1，為黃色固 體（1.2 公克，68%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 (ppm) : 1〇·1〇 (s，1H)、8.33 (s，1H)、7.90 (d，2H)、7.79 (d，2H)、5.51 (庚烯基，1H)、3.58 (m，2H)、3,46 (m， 2H)、2·97 (s，3H)、1.84 (m，4H)、1·36 (s，9H)。LCMS (ESI)，m/z 494.4 (M+H+，100%)。 範例9·2 : (4-甲烷磺醯基-苯基）_〔 5_硝基_6气哌啶_4-基 氧咬基〕-胺製法（化合物A2) 將化合物A1 (1.42毫莫耳，700毫克）溶解在商業上可購 得4MHC1之1，4-二氧陸圜溶液中。將該混合液在4(rc下攪 拌1 ·0小時。真空移除有機溶劑，產生化合物A2，為黃色 131793.doc -235- 200838861 固體（580 毫克 ’ 100%)。4 _R (4〇〇 MHz，Me〇H_d4)占 (ppm) · 8·29 (s，1H)、7·81 (四重峰，4Η)、5·56 (m，m)、3·21 (m，4H)、3·00 (s，3H)、2·07 (m，4H)。LCMS (ESI)，m/z 394] (M+H+，100%) 〇 範例9.3 : 1- { 4-〔 6-(4-甲烷磺醯基_苯胺基）_5_硝基·嘧 啶-4-基氧〕-哌啶-l-基} _3,3·二曱基-丁 _1β酮製法（化合物 A3) 化合物Α2 (0J2毫莫耳，50毫克）、3,弘二曱基-丁醯氯 籲 （0·18毫莫耳，24毫克）及三乙胺（0·63毫莫耳，88微升）溶解 在DMF中’以80°C微波5分鐘。此反應混合物以水中止反 應’並且以醋酸乙酯萃取。真空移除有機溶劑，產生化合 物A3為黃色固體（46毫克，78%)。NMR (400 MHz， CDCI3) δ (ppm) ： 9.98 (s, 1H)、8·20 (s，1H)、7·77 (d， 2H)、7·64 (d，2H)、5.44 (七重峰，ih)、3.71 (m, 1H)、 3·48 (m，3H)、2.75 (s，3H)、2·11 (四重峰，2H)、0,85 (s， 9H)。LCMS (ESI)，m/z 492·4 (M+H+，100%)。 ^ 範例9.4 : (4-甲烷磺醯基·苯胺）-〔5-硝基-6-(1-噻吩-3-基 曱基-旅咬-4-基氧）-嘧咬-4·基〕·唉吩-3-基甲基·胺製法（化 合物A4) 化合物A2 (0·12毫莫耳，5〇毫克）、3-氯甲基-噻吩（0.12 毫莫耳，16毫克）及三乙胺（〇·63毫莫耳，88微升）溶解在 DMF中，以80 °C微波1〇分鐘。此反應混合物以水中止反 應，並且以醋酸乙酯萃取。以HPLC純化，產生化合物A4 為黃色固體（24毫克，34%)。4 NMR (400 MHz，CDC13)(5 -236- 131793.doc 200838861 (ppm) : 8.35 (s，1H)、7.93 (m，2H)、7,79 (m，2H)、7_22 (m， 1H)、7.19 (m，2H)、7·08 (m5 1H)、6·98 (m，1H)、6.84 (m， 1H)、5·68 (m，1H)、4·08 (m，4H)、3.36 (m，2H)、3.04 (s，3H)、 2·86 (m，2H)、2.34 (m，2H)、2·〇7 (m，2H)。LCMS (ESI), m/z 586.1 (M+H+，100%)。 範例9.5 : (4-甲烧續醯基-苯基）_〔 5-硝基-6-(1比咬-2-基 甲基-哌啶基氧）-嘧啶_4_基〕-胺製法（化合物A5) 化合物A2 (0.12毫莫耳，5〇毫克）、2-氯曱基-吡啶（0,12 宅莫耳’ 20¾克）及三乙胺（〇·63毫莫耳，88微升）溶解在 DMF中’以80 C微波10分鐘。此反應混合物以水中止反 應，並且以醋酸乙酯萃取。在真空中移除有機溶劑，產生 純的化合物Α5為黃色固體（27毫克，47%)。4 NMR (400 MHz，CDC13)6 (ppm) : 10.09 (s，1Η)、8·51 (m，1Η)、8·32 (s，1H)、7·89 (d，2H)、7·78 (d，2H)、7.60 (t，1H)、7·36 (m，1H)、7.13 (t，1H)、5·40 (m，1H)、3·65 (m，2H)、3·〇7 (s，3H)、2.72 (m，2H)、2.45 (m，2H)、2·02 (m，2H)、1·91 (m，2H)。LCMS (ESI)，m/z 484.5 (M+H+，100%)。 範例9.6 ·· (4-曱烷磺醯基-苯基）-〔5_硝基-6-(1•吼咬-3-基 甲基-派咬-4-基氧）-痛唆-4-基〕-胺製法（化合物A6) 化合物A2 (0.12毫莫耳，50毫克）、3-氯曱基-吡啶（012 毫莫耳，20毫克）及三乙胺（0.63毫莫耳，88微升）溶解在 DMF中，以80°C微波10分鐘。此反應混合物以水中止反 應，並且以醋酸乙酯萃取。真空移除有機溶劑，產生純的 化合物A6為黃色固體（39毫克，66%)。NMR (400 MHz， 131793.doc -237- 200838861 CDC13) (5 (ppm) : 10.09 (s，1H)、8·45 (m，2H)、8.33 (s，1H)、 7.90 (d，2H)、7.78 (d，2H)、7·65 (m，1H)、7·21 (m，1H)、5.41 (庚烯基，1H)、3.52 (m，2H)、3.01 (s，3H)、2.65 (m，2H)、2·47 (m，2H)、1.98 (m，2H)、1.94 (m，2H) 〇 LCMS (ESI)，m/z 484.3 (M+H+，100%)。 範例9·7 : { 6-〔 1·(3,3·二甲基-丁基）-哌啶-4-基氧〕5-硝基-喊咬-4-基} _(4_甲烧續醯基-苯基）-胺製法（化合物A7) 化合物Α2(0·20毫莫耳，80毫克）及3,3-二甲基-丁酸（024 毫莫耳，30微升）溶解在甲醇（2毫升）中，在室溫下攪拌5分 鐘。之後，加入氫硼化鈉（0.25毫莫耳，8·7毫克），在室溫 下授拌1 〇分鐘。此反應混合物以飽和的氯化銨溶液（1毫升） 中止反應，之後以二氯甲烷萃取。真空移除有機溶劑，以 prep-LCMS純化，產生化合物Α7為黃色固體（12毫克， 13%)。屯 NMR (400 MHz，CDC13)5 (ppm) : ΐ〇·17 (s， 1H)、8.36 (s，1H)、7.90 (d，2H)、7·78 (d，2H)、5·71 (s 寬，1H)、3.51 (d，2H)、3·08 (m，2H)、2.97 (m，5H)、2.38 (m，2H)、2·14 (m，2H)、1.60 (m，2H)、0,85 (s，9H)。 LCMS (ESI)，m/z 478·3 (M+H+，100%)。 範例9.8 : (4-甲烷磺醯基-苯基）_ { 6·〔 ^(3甲基丁基）_ 哌啶-4-基氧〕_5·硝基-嘧啶_4_基} _胺製法（化合物人8) 化合物Α2 (0.15毫莫耳，60毫克）及3_甲基_ 丁醛（〇15毫 莫耳，13毫克）溶解在甲醇（2毫升）中，在室溫下攪拌5分 鐘。之後，在o°c下加入氫硼化鈉（018毫莫耳，63毫 克）。添加氫侧化鈉時，反應立即完成。此混合物以飽^ 131793.doc -238- 200838861 的氯化銨溶液（1毫升）中止反應，之後以二氯甲烷萃取。真 空移除有機溶劑，以HPLC純化，產生化合物A8為黃色固 體（25¾ 克，36%)。NMR (400 MHz，CDCl3)5(ppm): 10·^ (s5 1H) ^ 8.35 (s5 1H) ^ 7.90 (d5 2H) ^ 7.80 (d? 2H) > 5·72 0 寬，1H)、3.65 (m，2H)、3·11 (m，2H)、2.96 (m， 5H)、2.40 (m，2H)、2.15 (m，2H)、1·60 (m，3H)、0·85 (d， 6H)。LCMS (ESI)，m/z 464.4 (M+H+，100%)。 範例9·9 ·· (4-甲烷磺醯基-苯基）_〔 5-硝基_6_(3,4,5,6_四 氫_2Η〔 I，2，〕二吡啶基基氧）_嘧啶·心基〕-胺製法（化合 物Α9) 化合物Α2 (0.13毫莫耳，50毫克）及2-溴-吡啶（〇·53毫莫 耳’ 53微升）溶解在DMF(1毫升）及三乙胺（〇,46毫莫耳，63 微升）。此反應以165°C微波加熱40分鐘。此混合物以水中 止反應，利用醋酸乙酯萃取。真空移除有機溶劑，以pre卜 TLC純化，產生化合物A9為黃色固體（12毫克，20%)。 NMR (400 MHz，CDCl3)5(ppm): 10·10 (s，1Η)、8·35 (s， 1Η)、8·13 (m，1Η)、7·89 (d，2Η)、7·81 (d，2Η)、7·42 (m， 1Η)、6·64 (d，1Η)、6.55 (m，1Η)、5·58 (七重峰，1Η)、 3.78 (m，2Η)、3·60 (m，2Η)、3·00 (s，3Η)、2·02 (m，2Η)、 1·91 (m，2Η)。LCMS (ESI)，m/z 471.4 (Μ+Η+，100%)。 範例9·10 : 4-〔 6-(4-曱燒續酿基-苯胺基）-5-硝基-喷咬_ 4_基氧〕-旅啶-1-羧酸乙酯製法（化合物A10) 化合物A2 (0.13毫莫耳，50毫克）及氯甲酸乙酯（〇·ΐ3毫莫 耳，13微升）溶解在DMF(1毫升）及三乙胺（〇·36毫莫耳，5〇 131793.doc -239- 200838861 微升）。此反應以8n：微波加熱4分鐘。此混合物以水中止 反應’利用醋酸乙酯萃取。真空移除有機溶劑，產生化合 物A10為黃色固體（50毫克，89%)。1η ν·(獅MHz， CDC13)(5 (ppm) · 9·97 (s，1H)、8·20 (S，1H)、7.77 (d，2H)、7·66 (d，2H)、5,41 (七重峰，1H)、3·96 (q，2H)、3·47 (m，4H)、2 88 (s，3H)、1.72 (m，4H)、1.08 (t，3H)。LCMS (ESI)，m/z 466.3 (M+H+，100%) 〇 範例9·11 : 1- { 4_〔 6-(4-甲烷磺醯基_苯胺基5_硝基_ _ 嘧啶氧基〕_哌啶-l-基} _3,3_二甲基-丁-2_酮製法（化合 物 All) 化合物A2 (〇·12毫莫耳，50毫克）及1_溴-3,3-二曱基-丁_ 2-酮（0.12毫莫耳，16微升）溶解在DMF(1毫升）及三乙胺 (0.36毫莫耳，50微升）。此反應以8〇。(：微波加熱4分鐘。此 混合物以水中止反應，利用醋酸乙酯萃取。真空移除有機 溶劑，利用HPLC純化，產生化合物All為黃色固體（15毫 克，25%)。NMR (400 MHz，CDC13)6 (ppm) : 10.11 (s， W 1H)、8.32 (s，1H)、7.89 (d，2H)、7·78 (d，2H)、5·49 (s 寬，1H)、3·53 (s寬，2H)、3.01 (s，3H)、2·78 (m，4H)、 2·18 (m，2H)、1.96 (m，2H)、1.20 (s，9H)。LCMS (ESI)， m/z 492.3 (M+H+，1〇〇°/〇)。 範例9·12 : { 6-〔 1-(2-乙氧基-乙基）-旅咬-4·基氧〕-5· 硝基-嘧啶-4-基} - (4-甲烷磺醢基-苯基）-胺製法（化合物 A12) 化合物A2 (〇·13毫莫耳，50毫克）及1-溴-2-乙氧-乙烷 131793.doc -240- 200838861 (0.65毫莫耳，99毫克）溶解在DMF(1毫升）及三乙胺（〇.91毫 莫耳，127微升）。此反應以80°C微波加熱20分鐘。此混合 物以水中止反應，利用醋酸乙酯萃取。真空移除有機溶 劑，利用prep-TLC純化，產生化合物A12為黃色固體（2〇毫 克，33%)。NMR (400 MHz, CDC13)5 (PPm) ·· 10.06 (s， 1H)、8·29 (s，1H)、7.84 (d，2H)、7·74 (d，2H)、5·39 (s 寬，1H)、3.53 (m，2H)、3·39 (q，2H)、2·86 (s，3H)、2·77 (m，2H)、2.65 (m，3H)、2.04 (m，2H)、1·92 (m，3H)、1·〇9 (s，3H)。LCMS (ESI)，m/z 466·3 (M+H+，100%)。 範例9·13 ·· 4-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基·鳴 啶基氧甲基〕-哌啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物A13) 4-羥基甲基-哌啶-1·羧酸第三丁酯（ι·〇毫莫耳，226毫克） 及氫化鈉（1·0毫莫耳，25毫克）溶解在二甲基乙醯胺（ΐ·〇毫 升），在室溫下攪拌30分鐘。之後添加（6-氯-5-硝基-嘧 啶-4-基Η4-甲烷磺醯基-苯基）_胺（〇·2ΐ毫莫耳，70毫克）。 此反應在7 0 C下擾掉2 0分鐘，此反應的過程由薄層層析法 及LCMS監測。以水中止氫化鈉反應，以醋酸乙酯萃取所 需化合物。真空蒸發有機溶劑。急驟層析法（矽膠6〇 ; 40/60乙酸乙酯/己烷），產生化合物Α13為黃色固體（1〇毫 克，10%)。NMR (400 MHz，CDCl3)(5(ppm) : 10.21 (s， 1H)、8·41 (s，1H)、7·97 (d，2H)、7.86 (d，2H)、4.39 (d，2H)、 4.17 (m，2H)、3·07 (s，3H)、2·76 (m，2H)、1·83 (m，2H)、1.59 (m，1H)、1.45 (s，9H)、1,30 (m，2H)。LCMS (ESI)，m/z 408·2 (M+H+，100%) 〇 131793.doc -241 - 200838861 範例9·14 : 4- { 2-〔 6-(4-甲烷磺醯基·苯胺基）-5-硝基-嘧 啶基氧〕-乙基}-旅啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物 A14) 4-(2-羥基-乙基）-哌啶-1·羧酸第三丁酯〇·〇毫莫耳，230 微升）及氫化鈉（L0毫莫耳，26毫克）溶解在二甲基乙醯胺 (1.0宅升）’在室溫下擾摔30分鐘。之後，加入（6-氯-5 -硝 基-嘧啶-4-基）-(4-甲烷磺醯基-苯基）_胺（〇.21毫莫耳，70毫 克）。此反應在70C下授摔20分鐘，此反應的過程由薄層 層析法及LCMS監測。以水中止氫化納反應，以醋酸乙酉旨 萃取所需化合物。真空蒸發有機溶劑。急驟層析法（石夕膠 60 ; 40/60乙酸乙酯/己烷），產生化合物A14為黃色固體（90 耄克 ’ 82%)。4 NMR (400 MHz，CDC13)(5 (ppm) ·· 10.26 (s，1H)、8·40 (s，1H)、7.98 (d，2H)、7·86 (d，2H)、4·51 (t， 2H)、4.09 (m，2H)、3.73 (t，2H)、3.07 (s，3H)、2.72 (m， 2H)、1·76 (m，1H)、1.55 (q，2H)、1·46 (s，9H)、1.15 (m, 2H)。LCMS (ESI)，m/z 422.2 (M+H+，1〇〇〇/0)。 範例9·15 : 3-〔 6-(4-甲燒確醯基-苯胺基頌基咬_ 4_基氧〕·吼哈咬-1-叛酸第三丁酯製法（化合物A15) 3-經基-吼嘻淀-1-魏酸第三丁 1旨（1.0毫莫耳，197毫克）及 氫化鈉（1.0毫莫耳，26毫克）溶解在THF( 1·〇毫升），在室溫 下授拌30分鐘。之後，加入（6-氯-5-硝基-嘴唆基）-(4-甲 烷磺醯基-苯基）-胺（0·21毫莫耳，70毫克）。此反應在下 授拌30分鐘，此反應的過程由薄層層析法與[CMS監測。 以水中止氫化鈉反應，以醋酸乙酯萃取所需化合物。真空 131793.doc -242 - 200838861
蒸發有機溶劑。急驟層析法（矽膠60 ; 50/50乙酸乙輯/己 烷），產生化合物A15為黃色固體（6〇毫克，60%)。NMR (400 MHz，CDC13)6 (ppm) : 1〇·ΐ8 (s，1Η)、8·47 (s，1Η)、 7·98 (d，2Η)、5·78 (m, 2Η)、5,78 (m，1Η)、4·46 (m，2Η)、 3,08 (s，3H)、2·26 (m，2H)、1·63 (m，2H)、1·48 (s，9H)。 LCMS (ESI)，m/z 480·4 (M+H+，100%) 〇 範例9·16 : 3-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）_5_硝基_嘧啶_ 4_基氧曱基〕-吡咯啶_ι-羧酸第三丁酯製法（化合物A16) _ 3·羥基曱基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（0·65毫莫耳，131毫 克）及氫化鈉（1.3¾莫耳，31毫克）溶解在Ν，Ν-二曱基乙酸 胺（1.5毫升），在室溫下攪拌3〇分鐘。之後，加入（6_氣_5_ 硝基-嘧啶-4-基Η4-曱烷磺醯基-苯基）_胺（〇26莫耳，84毫 克）。此反應在70°C下攪拌30分鐘，此反應的過程由薄層 層析法及LCMS監測。以水中止氫化納反應，以醋酸乙酉旨 萃取所需化合物。真空蒸發有機溶劑。急驟層析法（矽膠 鲁 60 ; 50/50乙酸乙酯/己烷），產生化合物A16為黃色固體 (96毫克，54%)。NMR (400 MHz，CDCl3)5(ppm) : 10.21 (s，1H)、8·41 (s，1H)、7,97 (d，2H)、7.86 (d，2H)、4.52 (m， 2H)、3·49 (m，2H)、3·11 (s，3H)、2.75 (m，1H)、1.84 (m，2H)、 1·65 (m，2H)、1·46 〇, 9H)。LCMS (ESI)，m/z 394.1 (M+H+， 100%) 〇 範例9.17 : 3-〔 6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基）_5-硝基-嘧啶-氧甲基〕吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物八17) (S)-3-羥基甲基-吡咯啶-i_羧酸第三丁酯（0 65毫莫耳， 131793.doc -243 - 200838861 13 1耄克）及氫化鈉（1 ·3宅莫耳，3 1毫克）溶解在n，N-二甲基 乙醯胺（1·5耄升）’在室溫下授拌3〇分鐘。之後，加入（6_ 氯-5-硝基-嘧啶-4-基Η4-甲烷磺醯基-苯基）_胺（〇·26毫莫 耳’ 84¾克）。此反應在70。(：下攪拌30分鐘，此反應的過 程由薄層層析法及LCMS監測。以水中止氫化鈉反應，以 醋酸乙酯萃取所需化合物。真空蒸發有機溶劑。急驟層析 法（矽膠60 ; 50/50乙酸乙酯/己烷），產生化合物a17為黃 色固體（26 毫克 ’ 15%)。4 NMR (400 MHz，CDChM (ppm): 10·22 (s，1H)、8.41 (s，1Η)、7·97 (d，2H)、7·87 (d，2H)、4·52 (m，2H)、3.49 (m，2H)、3·09 (s，3H)、2.75 (m，1H)、1·97 (m， 2H)、1.67 (m，2H)、1·49 (s，9H)。LCMS (ESI)，m/z 394.1 (M+H+，100%) 0 範例9.18 : 4-〔 5-氰基-6-(6-曱基硫烷基·吡啶基胺 基）-嘧啶-4-氧〕·哌啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物A18) 4-羥基·哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.51毫莫耳，304毫克）溶 解在DMF(1.5毫升）中，加入氫化鈉（1·51毫莫耳，36毫 克），允許該最終混合物在室溫下攪拌。經過30分鐘之 後，加入4-氯-6-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基胺基）·嘧啶_5_ 腈，將該最終混合物在70°C下加熱1小時。以乙酸乙酯、 碳酸氫鈉處理，利用硫酸鎂脫水，蒸發，產生白色固體， 為化合物 A18 (80·0毫克，59.8%)。NMR DMSO-d65 (ppm) : 9.90 (s，1H)、8·54 (d，1H)、8.40 (s，1H，口密咬）、 7.78 (m，1H)、7.29 (d，1H)、5.75 (s，3H)、5·35 (m，1H)、 3.58 (m，2H)、3.27 (m，2H)、1·93 (m，2H)、1,63 (m， 131793.doc -244- 200838861 2H)、1·38 (s，9H)。LCMS (ESI)，有關 C21H26C1N60S ·· m/z 443.4 (M+H+，100%) 〇 以下列方法製備中間產物4-氯-6-(6•甲基硫烷基-吡啶_3-基 胺基）-嘧啶-5-腈·· Α·4,6-二氯-嘧啶-5-甲醛 磷醯氯（200毫升，2184·8毫莫耳）滴入（利用滴加漏斗）冷 卻至0°C之DMF。經過一個小時之後，加入4,6-二羥基嘧咬 (50·〇公克，446.1毫莫耳），允許該混合物回升室溫。所得 不均相混合物迴流3個小時。在減壓下移除該揮發物質， 將該殘餘物倒至冰水中，以CHC13/Et20萃取，以碳酸氫鈉 清洗，高真空下濃縮。利用CH2C12經矽膠純化最終產物， 產生黃色固體（54.0公克）。4 NMR 400 MHz CDC13 5 (ppm) : 10.3 (s，1H，醛）、8·7 (s，1H，嘧啶）。 Β·4,6-二氣-嘧啶-5-曱腈 4,6_二氯·嘧啶-5-曱醛（15·〇公克，84.75毫莫耳，1·〇當 量）溶解在醋酸乙酯（150毫升），與羥胺鹽酸鹽在水中（3〇毫 升）混合後，添加醋酸鈉。反應保持在室溫下1 ·5小時，以 乙酸乙酯、碳酸氫鈉操作，利用硫酸鎂脫水，旋轉蒸發及 高真空乾燥，產生白色固體（14.593公克）。在01下，攪拌 添加該白色固體（亞胺羥基中間產物）至亞硫醯氯（〗⑽毫升） 中’回升室溫3小時。以冰中止反應（5〇〇公克），將該沈殿 物濾除，以冷水清洗，在高真空乾燥，產生白色固體產物 (10.739公克，72%)。4 NMR 400 MHz CDCl3(5(ppm): 8·95 (s，1H，哺 σ定）。 131793.doc -245- 200838861 C.4-氯-6_(6-甲基琉烧基-吼咬-3-基胺基）_痛咬甲腈 於〇C下’授拌滴加溶於DMF(1毫升）的6-甲基硫烧基-η比 啶-3·基胺（500.0毫克，3,57毫莫耳，1·〇當量）至含4,6_二 氯-嘧啶-5-曱腈（616.9毫克，3.57毫莫耳，lo當量）、碳酸 鉀（542.1毫克，3.92毫莫耳，1.1當量）的懸浮液中。將此反 應放置在室溫下1 · 5小時進行反應。利用醋酸乙酯與己烷 結晶產物’得到黃色固體產物（650毫克，65.62%)。有關 CiiH8C1N5S的 LCMS (ESI) ·· m/z 278.0 (M+H+，100%)。 範例9·19 : 4_〔 5-氰基-6-(6-甲烷磺醯基-吡啶_3-基胺 基啶氧基〕哌啶羧酸第三丁酯製法（化合物a19) 在含化合物A18 (52.0毫克，〇·11毫莫耳）之Ch2C12(5毫 升）溶液中加入mCPBA(101.5毫克，0·59毫莫耳），加熱所 得混合物至迴流。經過3〇分鐘之後，該混合物使用水（利 用氫氧化銨之鹼行條件，酸鹼值=10)、二氣曱烷及碳酸氫鈉 操作’利用硫酸鎂脫水，蒸發，產生化合物Α19，為白色 固體（24·9 毫克，43·9%)。4 NMR (400 MHz，CDC13)3 (PPm) : 8·92 (d，1H)、8·52 (d，1H)、8.46 (s，1H，嘧啶）、 8·1〇 (d，1H)、7.47 (s，1H)、5·45 (m，1H)、3.77 (m，2H)、 3·37 (m，2H)、3.24 (m，3H)、1.98 (m，2H)、1·84 (m， 2H)、1.48 (s，9H)。關於 c21H26C1N6OS 的 LCMS (ESI) : m/z 474·9 (M+H+，100%)。 範例9·2〇 : 〔 6-(1-己基-哌啶_4_氧基确基-嘧啶_4_ 基〕-(4-甲烷磺醯基-苯基胺製法（化合物A2❹） 一般程序：（6-氣-5-肩基-哺啶冬基）-(4-甲烷磺醯基·苯 131793.doc •246- 200838861 基）-胺的烷醇鹽取代法。在16毫升反應瓶中放置氫化鈉（25 毫克，60%在油中，〇.625毫莫耳）及丨5毫升的THF。添加卜 己基-哌啶-4-醇（30毫克，〇·162毫莫耳）至該懸浮液中，之 後將该混合物在室溫中A之下，攪拌2〇分鐘，接著加入 (6-氣-5-硝基-嘧啶基）-(4-甲烷磺醯基-苯基 > 胺（41毫 克，0125毫莫耳）。室溫中a下攪拌一夜後，所有起始物 氣噹啶完全地轉換，如LCMS所示。之後將此反應混合物 在真空下濃縮，由製備性HPLC純化，得到化合物Α2〇。ιΗ NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)(5 0.89 (m，2H)、1·37 (m，6H)、 1·80 (m，2H)、2·21 (m，2H)、2.56 (m，2H)、3.03 (m， 2H)、3.08 (s，3H)、3·18 (m，2H)、3·56 (m，2H)、5·79 (m， 1H)、7·86 (d，2H)、7.98 (d，2H)、8·40 (s，m)、10.23 (s， 1H) 12·5 (s，1H)。計算 C22H31N505S 的精確質量 477·20， 實測值478.4 (ΜΗ+)。 範例9·21 : 〔 6-(1-環丙基甲基_哌啶-4-氧基）-5-硝基-嘧 唆基〕-(4—甲烧績醯基-苯基）-胺製法（化合物A21) 如上述相似的方式，利用N—環丙烷基_4_羥基_哌啶製備 化合物 A21。iH NMR (CDC13, _ MHz)5 0.43 (m，2H)、 〇·82 (m，2H)、ΐ·81 (m，1H)、2.26 (m，2H)、2·56 (m， 2H)、3.01 (m，2H)、3 〇8 (s，3H)、3 25 (队 2H)、3 69 (m， 2H)、5.80 (m，1H)、7·87 (d，2H)、7·97 (d，2H)、8·44 (s, 1H)' 1()·24 (S，1H)、12.0 (s，即。計算C20H25N5O5S的精 確質量447·16，實測值448.3 (MH+)。 範例9·22 : 4-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5_硝基·嘧啶_ 131793.doc -247- 200838861 4_基氧〕·旅咬"*1-缓酸異丙醋製法（化合物A22) 胺甲酸酯、吡啶胺及磺醯胺的一般合成法。在16毫升的 反應瓶中放置（4-甲烷磺醯基-苯基）-[5-硝基-6-(哌咬-4_基 氧）-嘧啶-4-基]-胺（即化合物A2)(42毫克，〇·ΐ毫莫耳），添 加三乙胺（90微升）及DMF(1.5毫升）至完全溶解固態材料為 止。將氣甲酸異丙酯（0_ 15毫升，1.0M在甲苯中）加入該溶 液，將該混合物在室溫中A之下，攪拌30分鐘。所有起始 物胺完全地轉換，如LCMS所示，此反應藉由水中止反 應。將此反應混合物在真空下濃縮，由製備性HPLC純 化，得到化合物 A22。NMR (CDC13，400 ΜΗζ)5 1·26 (d，6Η)、1.89 (m，2Η)、1.93 (m，2Η)、3.07 (s，3Η)、3·63 (m，2H)、3·67 (m，2H)、4·94 (m，1H)、5.61 (m，1H)、7.87 (d? 2H) ^ 7. 97 (d? 2H) > 8.40 (s5 1H) > 10.18 (s? 1H) 〇 %\ % C2〇H25N507S的精確質量 479.15，實測值 480.4 (MH+)。 範例9·23 ·· 4-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶- 4-基氧〕-哌啶-1-羧酸·2·異丙基-5-曱基-環己酯製法（化合 物 Α23) 如上述相似的方式，利用（4-甲烷磺醯基-苯基）-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧）-嘧啶-4-基]-胺（即化合物Α2)(15毫克， 〇· 035毫莫耳）、三乙胺（50微升）、氯甲酸孟酯（1〇毫克， 0.046毫莫耳）及DMF(0.6毫升）製備化合物Α23。4 NMR (CDC13, 400 MHz)(5 0.81 (d，3H)、〇·92 (d，6H)、1·06 (m， 1Η)、1·1〇 (m，1Η)、1·41 (m，1Η)、1·51 (m，1Η)、1·67 (m， 2H)、1·94 (m，4H)、2.08 (m，2H)、3·〇8 (s，3H)、3.65 (m， 131793.doc • 248- 200838861 4H)、4·58 (m，1H)、5.60 (m，1H)、7·86 (d，2H)、7.97 (d， 2H)、8·41 (S，1H)、！〇·18 (s，1H)。計算 C27H37N5〇7S 的精 確質 1 575·24，實測值 576.4 (MH+)。 範例9·24 : 〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧 啶β本基氧〕·哌啶^-基}吡啶_3_基-甲酮製法（化合物A24) 如上述相似的方式，利用（4-甲烷磺醯基-苯基）-[5-硝基-6-(旅咬-4-基氧）_嘧啶_4_基 > 胺（即化合物α2)(16毫克， 〇.〇37笔莫耳）、三乙胺（5〇微升）、菸鹼醯氯（1〇毫克，〇·〇46 毫莫耳）及DMF(1毫升）製備化合物Α24。NMR (CDC13， 400 MHz) 5 1·95 (m，2H)、2·14 (m，2H)、3 〇7 (s，3H)、 3.55 (m，1H)、3.65 (m，2H)、4·13 (m，ih)、5.72 (m， 1H)、7.40 (m，ih)、7·79 (m，1H)、7·87 (d，2H)、7.97 (d， 2H)、8.41 (s，1H)、8.70 (m，2H)、ΐ〇·20 (s，1H)。計算 C22H22N6〇6S的精確質量498」3，實測值499.3 (mh+)。 範例9·25 : (2-氣-吡啶-3-基）-{ 4_〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯 胺基）-5-硝基·嘧啶_4_基氧〕-哌啶基} _甲酮製法（化合 物 A25)
如上述相似的方式，利用（4-甲烷磺醯基-苯基）_[5-硝 基-6-(哌啶-4-基氧）-嘧啶-4-基]-胺（即化合物A2)(16毫克， 0.037¾莫耳）、三乙胺（50微升）、2-氯·菸鹼醯氣（1〇毫克， 0.046毫莫耳）及DMF(1毫升）製備化合物a25。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) 5 1.91 (m，1H)、2·14 (m，2H)、3.08 (s， 3Η)、3·36 (m，1Η)、3·65 (m，2Η)、4·13 (m，m)、4 31 (m， 1H)、5.72 (m，1H)、7·36 (m，IH)、7·69 (m，ih)、7·87 (d， 131793. doc -249- 200838861 2H)、7·97 (d，2H)、8 41 rm 1H、。 )8.41 (m，1H)、8,47 (m，1H)、10.20 (S， 1H)。計算C22H2lC1N6〇6S的精確質量532 〇9，實測值如 (MH+) 〇 ’ 範例9.26 : { 4·〔 6_(4_甲燒續酿基-苯胺基）5_硝基·嘴 咬-4-基氧〕·対小基卜岭2·基-甲嗣製法(化合物綱 如上述相似的方式，利用（4_甲燒確酿基-苯基叩-硝基_ 6_(哌咬I基氧）-痛咬-4-基]-胺（即化合物Α2)(16毫克， 笔莫耳）、二乙胺（50微升）、吡啶_2_碳醯氣（1〇毫克， 0.046毫莫耳）卜㈣_2_碳醯㈣由d比錢酸與默u迴流3 個j ^，之後利用一般的方法製作]、DMF(1毫升）製備化 合物 A26。】H NMR (CDC13, 400 MHz)(5 】95 (m, 2H)、 2.13 (m，2H)、3.07 (s, 3H)、3.65 (m，2H)、3.79 (m，2H)、 4.31 (m，1H)、5.72 (m，1H)、7.37 (m，m)、7 67 (m， 1H)、7.81 (m，1H)、7.87 (d，2H)、7 97 ⑷ 2h)、8 4i (s， 岡、8.60 (m，2H)、1〇19 (s，1H)。計算C22H22N6〇6s的精 確質量，實測值499.3 (MH+)。 範例9.27 : (4-甲烷磺醢基-苯基兴〔一（1_曱烷磺醯基_哌 啶-4-基氡）-5_硝基-嘧啶-4-基〕_胺製法（化合物人27) 如上述相似的方式，利用（4_甲烷磺醯基-苯基）_[5-硝基_ 6-(哌啶-4-基氧）_嘧啶基]-胺（即化合物八2)(15毫克， 0.035 ¾莫耳）、三乙胺（50微升）、曱烷磺醯氯毫克， 0·087毫莫耳）、DMF(1毫升）製備化合物A27。NMR (CDC13，400 ΜΗζ)(5 2·13 (m，4Η)、2.85 (s，3Η)、3·08 (s， 3Η)、3·31 (m，2Η)、3·57 (m，2Η)、4 13 (m，m)、5 69 (m， 131793.doc -250- 200838861 m)、7·87 (d，2H)、7·98 (d，2H)、8·42 (s，m)、1〇·21 (s， 111)。計算〇171121以5〇782的精確質量471.09，實測值472,3 (MH+) 〇 範例9·28 ·· (4·罗烷磺醯基-苯基）-{ 5-硝基-6-〔 1·(丙烷-1-磺醯基）-哌啶-4-基氧〕-嘧啶_4_基} _胺製法（化合物Α28) 如上述相似的方式，利用（4_甲烷磺醯基-苯基）_[5_硝基_ 6-(哌啶-4-基氧）_嘧啶-‘基卜胺（即化合物Α2)(15毫克， 〇.〇35耄莫耳）、三乙胺（20微升）、丙烷-1-磺醯氯（8毫克，
0.056宅莫耳）、dmF(0.6毫升）製備化合物Α28。NMR (CDC135 400 MHz) 5 1.09 (t, 3H) ^ 1.90 (m? 2H) ^ 2.07 (m? 4H)、2·95 (m5 2H)、3·08 (s，3H)、3.40 (m，2H)、3·57 (m， 2H)、5.67(m，1H)、7.87(d，2H)、7 98 (d，2H)、84i(s， 1H)、10·21 (s，1H)。計算 的精確質量 499·12，實測值 500 3 。 範例9.29 · { 6-〔 1-( 丁燒續酿基卜旅咬4-基氧〕冬頌 基-喊唆1基} ·(4·甲烧續酿基_苯基）胺製法（化合物綱
如上逃相似的方式，利用⑷甲烧石黃醯基_苯基叩-硝基_ 6—(哌啶基氧)-嘧啶I基]，(即化合物Α2)(15毫克， 刚毫莫耳）、三乙胺（2G微升）、丁烧小續醯氯（8毫克， 〇.056毫莫耳）、DMF(〇.6毫升）製備化合物A29。iH NMR (CDC13，400 MHz) <5 0·98 (t， 2H)、2.07 (m，4H)、2·97 (m， 2H)、3·58 (m，2H)、5.68 (m， 2H)、8·41 (s，1H)、10.21 (s， 3H)、1.51 (m，2H)、1·83 (m， 2H)、3.08 (s，3H)、3.40 (m， 1H)、7·87 (d，2H)、7.98 (d， 1H)。計算 C20H27N5O7S2的精 131793.doc -251 , 200838861 確質量513.14,實測值514·4(μη+)。 範例9·30 : (4•甲烷磺醯基·苯基）· { 5-硝基-6-〔 1-(噻吩-2·磺醯基）-哌啶基氧〕-嘧啶基丨-胺製法（化合物a3〇) 如上述相似的方式，利用（4_甲烷磺醯基-苯基）_[5-硝基_ 6-(哌啶-4_基氧嘧啶_4_基]_胺（即化合物a2)(15毫克， 〇.〇35耄莫耳）、三乙胺（20微升）、噻吩-2-磺醯氯（9毫克， 0.049¾莫耳卜^以^毫升以備化合物以❹。^^· (CDC13? 400 MHz) 5 2.07 (m5 4H) ^ 3.08 (s5 3H) ^ 3.14 (m, 2H)、5,53 (m，1H)、7,31 (m，1H)、7.50 (m，1H)、7·55 (m， 1H)、7.83 (m，2H)、7·95 (m，2H)、8·37 (s，1H)、1〇·14 (s， 1H)。计异C2〇H2】N5〇7S3的精確質量539.06，實測值540.2 (MH+) 〇 範例9·31 : (4-甲烷磺醯基-苯基）-{ 6·〔 1-(1-甲基-1Η-咪 唑_4_磺醯基）-哌啶基氧〕_5-硝基-嘧啶-心基} _胺製法 (化合物A31) 如上述相似的方式，利用（4_甲烷磺醯基-苯基）_[5_硝基_ 6-(派咬斗基氧）_嘧啶_4_基胺（即化合物a2)(15毫克， 0.035毫莫耳）、二乙胺（2〇微升）、1-甲基_1仏喃嗤_4-石黃酿 氯（9毫克，0.050毫莫耳）、DMF(0.6毫升）製備化合物 A31。！H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 2.07 (m，4H)、3.08 (s， 3H)、3.32 (m，2H)、3·53 (m，2H)、3,79 (s，3H)、5.55 (m， 1H)、7·46 (s，1H)、7·53 (s，1H)、7.85 (d，2H)、7.97 (d， 2H)、8·38 (s，m)、10.16 (s，1H)。計算C20H23N7〇7S2的精 確質量537.1 1，實測值538.4 (Mh+)。 131793.doc -252- 200838861 範例9·32 : { 6-〔 l-(2,4-二甲基-噻唑-5-磺醯基）_哌啶_4- 基氧〕-5-硝基-嘧唆_4_基} -(4-甲烧續醯基-苯基）_胺製法 (化合物A32) 如上述相似的方式，利用（4-甲烷磺醯基-苯基）_[5_硝 基-6_(旅咬-4-基氧）-喷变-4-基]-胺（即化合物A2)(l 5毫克， 0.035毫莫耳）、三乙胺（2〇微升）、2,4-二甲基-嗟唑_5_磺醯 氯（10毫克，0·〇47毫莫耳）、DMF(0.6毫升）製備化合物 A32。NMR (CDC13, 400 MHz) 5 2.09 (m，4H)、2.67 (S， • 3H) > 2.75 (s, 3H) > 3.08 (s, 3H) > 3.21 (m5 2H) ^ 3.50 (m, 2H)、5.58 (m，1H)、7·85 (d，2H)、7,97 (d，2H)、8.38 (s， 1H)、10.14 (s，1H)。計算 C2〗H24N607S3 的精確質量 5 68.09，實測值 569·4 (MH+)。 範例9·33 : 4-〔5_氟基_6-(3 一氟_4_甲烷磺醯基_苯胺基）_ 嘧啶基氧〕·哌啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物Α33) 如上述範例9·1的相似方式，製備化合物Α33，為黃色固 ^78%)°lHNMR(CDCl3,40GMHz)(5l.48(s，9H)、1.80-U6 (m，2H)、1.90-1.98 (m，2H)、3·23 (s，3H)、3.34-3.40 (m，2H)、3·73-3·78 (m，2H)、5·44-5·46 (m，1H)、7.34-7.37 (m? 2H) . 7.92^7.96 (m, 1H) . 8.04-8.07 (m, 1H) > 8.55 (s, 1H)。叶异c22h26fn5o5s的精確質量4911，實測值492 3 (MH+) 〇 範例9·34 : 4_〔 6-(2-氟-4_甲烷磺醯基_苯胺基）_5-确基· 基氧〕_旅咬小護酸第三丁醋製法（化合物心） 如上述範例9·1的相似方式，製備化合物A34，為黃色固 131793.doc -253 - 200838861 體（287¾ 克 ’ 93%)。iH NMR 4〇〇 mHz，CDa3d(ppm): 1〇.3 (S，丽）、8·69 (t，1H)、8.45 (s，1H)、7·78 (t，2H)、 5.60 (m? 1H) > 3.64-3,6! (m> 2H) ^ 3.56 (m, 2H) ' 3.09 (s, 3H)、L97 (m，2H)、188-1.84 (m，2H)、1.48 (s，9H)。計 异 C21H26FN507S 的精確質量 51115，lcms (ESI) m/z 534·3 (M+H++Na，1000/〇) 〇 範例9·35 : 4_〔 5-氦基-6·(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-嘧 啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物a35) 如上述fe例9.1的相似方式，製備化合物a35，為白色固 體（1.930 克 ’ 72%)。]h 難尺 4〇〇 mHz，CDC13 5 (ppm): 8·51 (s，1H)、7·96 (d，2H)、7.86 (d，2H)、7· 37 (s，NH)、 5·44 (m，1H)、3.78-3.73 (m，2H)、3.40-3.33 (m，2H)、3.07 (s? 3H) > 1.99 (m, 2H) χ 1.85-1.82 (m, 2H) - 1.48 (s, 9H) 〇 計算 C22H27N505S 的精確質量 473 17，LCMS (ESI) m/z 474.1 (M+H.，100%) 〇 範例9.36 : 4-〔 6-(6-甲烷磺醯基-吡啶-3_基胺基）-5-硝 基-嘧啶-4-基氧〕·哌啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物A36) 如上述範例9· 1的相似方式，製備化合物A36，為黃色固 體（1.848克，76%)。NMR 400 MHz，CDCl3(5(ppm) : 10·2 (s，NH)、8.92 (s，1Η)、8.43 (d，1Η)、8.42 (t，1Η)、5.61 (m， 1H)、3·64-3.61 (m，2H)、3·56-3·51 (m，2H)、3·24 (s，3H)、1.96 (m，2H)、1.91-1.88 (m，2H)、1.48 (s，9H)。計算〇201126队〇78的 精確質量 494.16，LCMS (ESI) m/z 495·1 (M+H+，100%)。 範例9·37 : 4-〔 5-乙醯基_6-(6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基胺 131793.doc •254- 200838861 基）-喊咬-4_基氧〕_旅咬_ι_叛酸第三丁酯製法(化合物A37) 將4-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（3·2毫莫耳，633毫克）及 氫化鈉（3.2毫莫耳，76毫克）溶解在Ν，Ν_二甲基乙醯胺（1.5 毫升），在室溫下攪拌30分鐘。之後，加入化合物 氯-6-(6-甲烷磺醯基_吡啶_3_基胺）-嘧啶-5-基]-乙酮（〇·63毫 莫耳，207毫克）。此反應在7(rc下攪拌3〇分鐘。此反應的 程序由薄層層析法及LCMS監測。小心地以水中止氫化鈉 反應’以醋酸乙1旨萃取所需化合物。有機溶劑真空蒸發， 利用急驟層析法純化（石夕膠60 ; 50/50EtoA/己烷），獲得化 合物A3 7，為黃色固體（156毫克，50%)。〗H NMR (400 MHz，CDC13)(5 (ppm) : 12.19 (s，1H)、8·95 (s，1H)、8·56 (d，1Η)、8.44 (s，1Η)、8.07 (d，1Η)、5·56 (h，1Η)、3·82 (m，2Η)、3·31 (m，2Η)、3.23 (s，3Η)、2·70 (s5 3Η)、2.11 (m, 2Η)、1·85 (m，2Η)、1.48 (s，9Η)。LCMS (ESI) m/z 492.4 (M+H+，100%)。 範例9·38 : 4-〔 5-胺基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）_ 喊啶基氧〕-哌啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物A38) 使化合物A34進行氫化反應，使用氫氣，於i〇%pd/C之 存在下，使用醋酸乙酯，產生化合物A38黃色固體（503毫 克，89%)。1h NMR 400 MHz，CDC13 5 (ppm) : 8·63 (t， 1Η)、8.18 (s，1Η)、7·72 (d，1Η)、7·69 (d，1Η)、7·16 (s， NH)、5.32 (m，1H)、3·82 (m，2H)、3·30-3·24 (m，2H)、 3.05 (s，3H)、2·03 (m，2H)、1.76 (m，2H)、1·48 (s，9H)。 計算 C21H28FN505S 的精確質量 481.18，LCMS (ESI) m/z 131793.doc -255 - 200838861 482.3 (M+H+，100%) 〇 範例9·39 · 4_〔 5·氰基甲烷磺醯基·苯胺基^令啶 4-基氧〕-哌啶-i-羧酸異丙酯製法（化合物Α39) 如上述範例9·10的相似方式，獲得化合物Α39，為固、
(80〇/〇。】H NMR (CDC13, 400 MHz)(n.26 (d 6Η)、i 8/體 (◎)、一 W 3·76-3·82 (m，2H)、4·94 (Sept，1H)、5·44·5 48 (m，1H)、7 ^ 1H)、7·85-7·87 (m，2H)、7.95-7.97 (m，2H)、8.52 (s，1H)。什(曾 • C2lH25N5〇5S的精確質量459·2，實測值460.2 (MH+)。 ％ 範例9·4〇: 4_〔 5-氟基-6-(4_甲烷磺醯基·苯胺基）、 啶基氧〕-哌啶-1-羧酸乙酯製法（化合物Α4〇) 嘧 如上述範例9·10的相似方式，獲得化合物Α4〇，為固〜 (75/。）。H NMR (CDC13，400 ΜΗζ)δ 1.28 (t，3Η)、1·82 (m, 2H) ^ 1.90-L99 (m, 2H) > 3.07 (s? 3H) . 3.39-3.45 K 2^6 3·76-3,82 (m，2H)、4.16 (q，2H)、5.44-5.48 (m，1H)、7 37)、 1H)、7.85-7.87 (m，2H)、7·95-7,97 (m，2H)、8·52 (s，m)。 鲁 C2〇H23N5〇5S的精確質置445·1，實測值446·2 (MH+)。 外 範例9·41 : 4-〔 5-氰基-6-(4_甲烷磺醜基-苯胺基广嚯 4-基氧〕_哌啶-1_羧酸異丁酯製法（化合物A41) 咤、 如上述範例9.10的相似方式，獲得化合物A41，為固、 (76〇/〇) 〇 NMR (CDC135 400 MHz) 5 0.95 (d, 6H) , ^ ^ 1.86 (m，2H)、1·90-1.99 (m，2H)、3·07 (s，3H)、3 ·82、 (m，2H)、3.76U2 (m，2H)、3·89 (d，2H)、5.44-5 1H)、7·37 (s，1H)、7.85-7.87 (m，2H)、7·95-7·97 ， 131793.doc •256- 200838861 2H)、8·52 (s，1H)。計算 C22H27N5G5S的精確質量 473 2，實 測值 474.3 (MH+)。 範例9·42 : 4-(4-甲烷磺醯基-苯胺基(四氫m 羰基）-哌啶-4-基氧）)】-哌啶-5-甲腈製法（化合物A42) 如上述範例9·24的相似方式，獲得化合物A42，為固體 (75%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) (5 1.87-2.06 (m，8H)、 2.31-2.34(m，lH)、3.07(s，3H)、3.49-3.50(m，lH)、3.74-3.99 (m，4H)、4.64 (t，1H)、5·54-5·56 (m，1H)、7·40_7·42 _ (m，1H)、7·85-7·88 (m，2H)、7·95-7·97 (m, 2H)、8·52 (s， 1H)。計算C22H25N505S的精確質量ο〗』，實測值472.2 (MH+) 〇 範例9·43 : 4-〔 二甲基氧代_ 丁基)_哌啶_4_基 氧〕-6_(4-甲烷磺醯基-苯胺基）嘧啶甲腈製法（化合物 A43) 如上述範例9·5的相似方式，獲得化合物A43，為固體 (70%)〇HNMR(CDC13，400 MHz)6 1.17(s，9H)、i.95- 鲁 1·99 (m，2H)、2.0G-2.11 (m，2Η)、2·48·2·52 (m，2h)、 2·70-2·75 (m，2H)、3·07 (s，3H)、3·48 (s，2H)、5·44·5·48 (m，1H)、7·37 (s，1H)、7.85-7.87 (m，2H)、7.95-7.97 (m 2H)、8·52 (s，1H)。計算 c23H29N5〇4S 的精確質量 471,2，實 測值 472·2 (MH+)。 範例9·44 : 4_(4_甲烷磺醯基_苯胺基）_6-〔 (吡啶_3_羰 基）-哌啶基氧〕-嘧啶甲腈製法（化合物Α44) 如上述範例9·24的相似方式，獲得化合物Α44，為固 131793.doc -257- 200838861 (88%)。NMR (CDC13, 400 MHz)c5 1.80-2·14 (m，4H)、3·07 (s，3H)、3.40-4.01 (m，4H)、5.56-5.60 (m，ih)、7·38-7·44 (m， 2H)、7.79-7.81 (m，1H)、7·85-7·87 (m，2H)、7.95-7.97 (m， 2H)、8.52 (s，1H)、8.70(s，1H)。計算C23H22N604S 478.1 的精 確質量，實測值479·3 (MH+)。 範例9·45 ·· 4-(1-甲醢基-哌啶-4-基氧）-6-(4-曱烷磺醯基_ 苯胺基）-嘧啶-5-腈製法（化合物Αβ) 如上述範例9·24的相似方式，獲得化合物A45，為固體 • (60%)。NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1,93-2.07 (m，4Η)、3·07 (s，3H)、3·42-3·48 (m，1H)、3.66-3.76 (m，1Η)、5.56-5·6〇 (m， 1H)、7.36 (s，1H)、7·85-7·87 (m，2H)、7·96-7·98 (m, 2H)、8·13 (s，1Η)、8·53 (s，1H)。計算Ci8Hi9N504S 401.1 的精確質量， 實測值402·4 (MH+)。 範例9·46 : 4-(4-甲烷磺醯基·苯胺基）·6-〔 1-(吡喷_2_幾 基）-哌啶-4-基氧〕-嘧啶甲腈製法（化合物A46) 如上述範例9·24的相似方式，獲得化合物Α46，為固體 _ (23%)。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)5 1·90·2·14 (m，4Η)、3 〇7 (s，3H)、3.46-3.48 (m，1H)、3.69-3.97 (m，3H)、5·56-5·6〇 1H)、7·47 (s，1H)、7.54-7.58 (m，1H)、7.70-7,72 (m，1H)、7 85· 7.87 (m，2H)、7·95-7·97 (m，2H)、8.01-8.03 (m5 1H)、8·52 (s 1H)、8.73-8.74 (m，1H)。計算 C23H22N604S 的精確質量 478.1，實測值479,2 (MH+” 範例9·47 : 4-〔 5·氰基-6-(2·氟-4-異丙胺基-苯胺基）_喷 咬-4-基氧〕-旅咬-1-羧酸異丙酯（化合物Αό3) 131793.doc -258- 200838861 將4-[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯胺）-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧 酸異丙酯（250毫克，0·48毫莫耳）、異丙胺（408微升，4.8毫 莫耳）、脯胺酸（99毫克，0.86毫莫耳）、碘化銅（92毫克， 〇·48毫莫耳）及碳酸鉀（152毫克，1.1毫莫耳）混合在 DMSO(4毫升）中。此反應瓶以80°(：微波加熱1小時。此反 應的過程由TLC及LCMS監測。由HPLC純化，產生化合 物 A63，為白色固體（50 毫克，23%)。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)5 8·37 (s，1H)、7·99 (t，1H)、7.12 (s，1H)、6·93 (t， 2Η)、5·38 (h，1Η)、4.87 (h，1Η)、3.72 (m，2Η)、3·52 (m， 1H)、1.91 (m，2H)、1·77 (m，2H)、1·92 (m，2H)、1.26 (d， 6H)、1·13 (d，6H)。計算C23H29FN603 的精確質量 456.51， 實測值457·1 (MH+)。 範例9· 48 · 4-〔 5-氮基-6-(2-氣-4-丙胺基-苯胺基）-峨 咬基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A64) 將4-[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯胺基）-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-魏酸異丙酯（250毫克，0.48毫莫耳）、正丙胺（408微升，4.8 毫莫耳）、脯胺酸（99毫克，0.86毫莫耳）、碘化銅（92毫 克’ 〇·48毫莫耳）及碳酸鉀〇52毫克，1丨毫莫耳）混合在 DMS0(4毫升）中。此反應瓶以80°C微波加熱30分鐘。此反 應的過程由TLC及LCMS監測。由HPLC純化，產生化合 物A64 ’為白色固體（80毫克，73%)。】H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)5 9·37 (s，a)、8·22 (s，m)、6·91 (t，1H)、6·91 (m， 2H)、5·27 (h，1H)、4.71 (h，1H)、3.53 (m，2H)、3·23 (m， 2H)' 2.91 (m，2H)、185 (m，2H)、154 (m，4H)、113 (d， 131793.doc -259· 200838861 6H)、〇·88 (t，3H)。計算 C23H29FN603 的精確質量 456.51， 實測值457·4 (MH+)。 範例9.49 ·· 4-〔 5-氰基-6-(2-氟-4-丙氧基_苯胺基）_嘧 唆_4_基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A65) 4-[5_氧基-6-(2-氟-4-峨-苯胺基）-。密咬-4-基氧]_派17定_1_缓 酸異丙酯（250毫克，0·48毫莫耳）、丙醇（2毫升，超量）、 峨化鋼（9.1毫克，〇·48毫莫耳）、1，10-菲繞啉（181毫克， 〇·〇96毫莫耳）及碳酸铯（313毫克，〇·96毫莫耳）在二氧陸圜 馨 （3·5毫升）中混合，以90°C的微波輻射加熱30分鐘。該粗產 物混合物真空濃縮，由HPLC純化，產生化合物A65，為白 色固體（10¾克’ 12%)。計算C23H28FN5〇4的精確質量 457·50，實測值458·8 (MH+)。 範例9.50 : 4_〔 5_氰基-6-(6-丙基比咬_3_基胺基 啶基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A66) 在25毫升圓底燒瓶中加裝冷凝器及n2入口，放置4·[6-(6-氣-啦咬-3-基氧）-5-氰基·嘴。定-4-基氧]-派咬-1-魏酸異丙 馨 酯（100毫克，1·3毫莫耳）、正丙基鋅化溴（在0.5MTHF溶 液，0.72毫升）、肆（三苯基膦基）纪（2 8毫克，〇·〇24毫莫耳）及 THF(3.5宅升）。此反應混合物在ν2下迴流一夜。此產物由 製備性HPLC純化。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ)5 1.03 (t， 3H)、1·26 (d，6H)、1·85 (m，4H)、1·98 (m，2H)、3·04 (t， 2Η)、3·44 (m，2Η)、3.77 (m，2Η)、4·94 (m，1Η)、5·46 (m， 1H)、7.57 (d，1H)、8·34 (s，1H)、8·51 (s，1H)、8·56 (d， 1H)、9·42 (s，1H)。計算 C22H28N6〇3 的精確質量 424.22，實 131793.doc -260- 200838861 測值 425.2 (MH+)。 範例9·51 : 4_ { 5-氟基-6-〔 4-(2-二甲胺基-乙基硫烷基）_ 2-氟-苯胺基〕-嘧啶_4_基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化 合物A67) 在微波反應試管中放置4-[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯胺基）-哺咬-4-基氧]-派咬-1-緩酸異丙酯（1〇毫克，〇19毫莫耳）、 2-二甲基胺基-乙硫醇（27毫克，0·19毫莫耳）、二·間-漠-雙 (三-第三丁基膦基）二鈀⑴（8毫克，0.0095毫莫耳）、第三丁 • 醇鈉（55毫克，〇·57毫莫耳）及DMSO(0.5毫升）。此反應混 合物在120°C下的微波加熱4小時。所得混合物經針筒過濾 态過濾’由製備性HPLC純化。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) 5 1·26 (d，6Η)、1.86 (m，2Η)、2.00 (m，2Η)、2·86 (s，6H)、3.20 (m，2H)、3.30 (m，2H)、3·43 (m, 2H)、3·78 (m，2H)、4·94 (m，1H)、5·44 (m，1H)、7.22 (s，1H)、7.24 (s, 1H)、7·35 (s，1H)、8.11 (t，1H)、8.45 (s，1H)。計算 C24H31FN603S 的精確質量 502.22，實測值 503.2 (MH+)。 ⑩ 範例9.52 · 4· { 5-氰基〔 4-(2-二曱胺基-乙烧續醯基）_ 2-氟_苯胺基〕-3_氧_嘧啶·4_基氧} _哌啶_1_羧酸異丙酯製 法（化合物Α68) 將50毫升圓底燒瓶浸入冰浴中，放置攪拌棒，添加私 { 5-氰基-6-〔 4-(2-二曱胺基-乙硫烷基）_2_氟_苯胺基〕_嘧 啶-4-基氧} _哌啶羧酸異丙酯（25毫克，〇 〇4毫莫耳）及 CH2C12(15毫升）。在〇°c下滴入mCPBA(20毫克，0·089毫莫 耳）之CHKl2 (2毫升）溶液。所得混合物在下攪拌丨個小 131793.doc -261 - 200838861 時，之後以亞硫酸氫鈉中止反應。分離該有機層。該水層 以CH2C12萃取。合併的有機萃液脫水，在真空下濃縮，產 生粗產物。該粗產物以製備性HPLC純化。計算 C24H31FN606S的精確質量 550.22，實測值 551 ·2 (MH+)。 範例9·53 : 4·【5-氰基-6-(2•氟-4-嗎琳-4-基-苯胺基）_喷 啶-4-基氧]-哌啶羧酸異丙酯製法（化合物A71) 4-[5 -氰基- 6-(2 -氟-4-蛾-苯胺基）-嘴σ定_4_基氧]-σ辰咬_1_竣 酸異丙酯（60毫克，0.114毫莫耳）、嗎啉（50微升，〇·571毫 莫耳）、Cul(21毫克，0.114毫莫耳）、脯胺酸（23毫克， 0.205毫莫耳）及碳酸鉀（36毫克，0.262毫莫耳）的混合物在 DMSO中（1毫升），以80°C的微波加熱30分鐘。該混合物以 HPLC純化，得到化合物A71固體（25.1毫克，45%)。4 NMR (CDC13，400 MHz)5 (ppm) : 8·31 (s，1H)、7·61 (t， 1Η)、7·08 (s5 1Η)、6·69 (m，2Η)、5,35 (m，1Η)、4·86 (m， 1H)、3.82 (m，4H)、3·68 (m，2H)、3.38 (m，2H)、3.19 (m， 4H)、1.90 (m，2H)、1·75 (m，2H)、1.18 (d，6H)。計算 C24H29FN604的精確質量 484.22，實測值 485·2 (MH+)。 範例9·54· 4-〔 5 -氟基- 6-(4 -二甲胺基-2 -氟-苯胺基）-嘴 啶_4_基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A73) 如上述範例9·53的相似方式，獲得化合物A73，為略帶 棕色的固體（20毫克，39.6%)。NMR (CDC13，400 MHz) 5 8·41 (s，1H)、7·97 (t，1H)、7.37 (s，1H)、6·69 (m， 2H)、5·42 (m，1H)、4.92 (m，1H)、3.73 (m，2H)、3.44 (m， 2H)、3.09 (s，6H)、1.95 (m，2H)、1.85 (m，2H)、1.23 (d， 131793.doc -262- 200838861 6H)。計算c22H27FN6〇3的精確質量442.49，實測值443.3 (MH+) 〇 範例9·55 : 4·〔 6 -(2-氟-4_甲烷磺醯基-苯胺基）_5_甲基_ 嘧啶-4-基氧〕痕啶_1_羧酸異丙酯製法（化合物A75) 製得化合物A75，為黃褐色的固體（HC1鹽，219毫克， 21%)。4 NMR (CDC13，400 MHz) (5 1.17-1.18 (d，6H)、 1·66-1·78 (m，2H)、1，87-2·01 (m，2H)、2·12 (s，3H)、3.10 (s，3Η)、3·18-3·234 (m，1Η)、3.36 (m，2Η)、3·53·3·73 (m， 2H)、5.28-5.39 (m，1H)、7.73-7.88 (m，3H)、8·25 (s， 1H)。計算c21H27FN405S的精確質量466.19，實測值467.5 (MH+)。 範例9·56 : 4-〔 6-(2•氟-4-碘-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4_基 氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物Α77) 步驛1 : 4-(6-氣-5-甲基-,咬-4-基氧）-旅咬_1-叛酸異丙 酯製法 在含4-經基-旅咬-1-魏酸異丙醋（6.26公克，33 ·4毫莫耳） 及4,6-二氯-5-甲基-哺咬（5·45公克，33.4毫莫耳）的1〇〇毫升 THF溶液中。藉由注射幫浦緩慢添加含在thF(40毫升， 40毫莫耳）中的1Μ第三丁醇卸。經過1個小時之後，全部的 東西都已加入，濃縮混合物。以二氯曱烧及水萃取殘留 物。有機相以硫酸鎂脫水、過濾與濃縮，得到4-(6-氯-5-甲基-癌唆-4-基氡）-派淀-1-魏酸異丙酯，為淡黃色固體 (1〇·3 公克，98。/。）。NMR (CDC13, 400 MHz) 3 1.22-1.24 (d， 6H)、1·74-1·81 (m，2H)、1·95-2·04 (m，2H)、2·24 (s，3H)、3·40· 131793.doc -263 - 200838861 3·45 (m，2H)、3·74-3·81 (m，2H)、4.90-4.98 (m5 1H)、5.31-5.37 (m，1H)、8.40 (s，1H)。 步驟2 ·· 4-【6-(2-氟_4-碘-苯胺）-5-甲基-嘧啶_4-基氧】-哌 啶_1_羧酸異丙酯製法（化合物A77)
4-(6-氯-5-曱基-嘧啶-4-基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯（2.5 8公 克’ 8.22宅莫耳）、醋酸飽（185毫克，〇·82毫莫耳）、二苯_ 基-二-第三-丁基-填烧（phosphane)(25毫克，〇·〇8毫莫 耳）、第三丁醇鈉（2·4公克，21·2毫莫耳）及4-碘-2_氟-苯胺 (2·0公克’ 8.4毫莫耳）的混合物在15毫升的二氧陸圜中， 以120°C微波加熱1小時。固體經過過濾，混合物由管柱層 析純化，自己烷/Ac0Et中沉澱析出，得到化合物A”，為 沬褐色固體（1·99公克，47%)。NMR (CDC13，400 MHz) 占！·15-1·16 (d，6H)、1·61-1·71 (m，2H)、1·85-1·90 (m， 2H)、1.99 (S，3H)、3·27-3·33 (m，2H)、3·63-3.66 (m， 2H)、4.82-4.85 (m，1H)、5·20-5·23 (m，1H)、6·35-6·36 (d， 1H)、7·33-7·36 (m，2H)、8·〇8_8·13 (m，1H)、8 22 (s， )十w 的精確質量snog，實測值515.2 (MH+) 〇 、 · 範例9·57 · 4-〔 6_(2-敗_4_嗎琳-心基_苯胺基）_5_甲基， 咬I基氧〕.旅咬小叛酸異丙醋製法（化合物謂） 如上述範例9.47的相似方式，獲得化合物㈣，為白色 的固體_ 鹽，4G1毫克，38。/。）。iH NMR (CDCl3，棚 )^ 1.03-1.05 (d5 6H) ^ 1.53^1.68 (m5 3H) > 1.79-1.88 (，）L98 (S，3H)、H3.〇9 (m，3H)、3.15-3.25 (m， 131793.doc -264- 200838861 2H)、3.49-3.57 (m，3H)、3,62-3.65 (m，4H)、4.69-4.63 (m， 1H)、5.24-5.28 (m，1H)、6·74-6·80 (m，1H)、7·08-7·12 (m， 1H)、8.06 (s，1H)。計算 C25H32FN504的精確質量 473.24， 實測值474·7 (MH+)。 範例9·58 : 4-〔 6-(2,5-二氟-4-丙氧基·苯胺基）-5-甲基··嘧 啶基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A80) 4-(6-氯-5_甲基-喊啶-4·基氧）_哌啶_ι_缓酸異丙酯（33〇毫 克’ 1.05宅莫耳）、輯酸1^(23.6毫克，〇·〇ΐ毫莫耳）、二 苯-3-基-二-第三-丁基-磷烷（phosphane)*毫克，0.013毫莫 耳）、第三丁醇鈉（330毫克，3.43毫莫耳）及2,5-二氟-4-丙 氧-苯胺（HC1鹽，235毫克，1,〇5毫莫耳）的混合物在15毫升 的二氧陸圜中，以120°C的微波加熱1小時。該混合物以 HPLC純化以及利用THF處理，得到化合物A8〇，為白色固 體（HC1鹽 ’ 140 毫克，27%)。4 NMR (CDC13，400 MHz) 5 0.88-0.92 (t，3H)、1.08-1.09 (d，6H)、1·62-1·73 (m，4H)、 1.83-1.91(m，2H)、2.02(s，3H)、3.22-3.30 (m，2H)、3.53-3.60(m，2H)、3.88-3.91(t，2H)、4.70-4.74 (m，lH)、5.29-5.30 (m，1H)、6.99-7.04 (m，1H)、7.10-7.15 (m，1H)、8.12 (s，1H)。計算C23H3〇F2N4〇4的精確質量464·22，實測值 465.4 (ΜΗ+) 〇 範例9.S9 : 4_〔 6-(2-氟_4_丙胺基·苯胺基）甲基-嘧 啶-4-基氧〕-哌啶_1_羧酸異丙酯製法（化合物Α81) 4-[6_(2_氟-心埃一苯胺基甲基“密。定_4_基氧卜旅咬+羧 酸異丙酯（100毫克，196毫莫耳）、脯胺酸（45毫克，〇·39 13I793.doc -265- 200838861
宅莫耳）、碘化銅（37·6毫克，〇·198毫莫耳）及丙胺（321微 升’ 3.91毫莫耳）的混合物在4毫升的DMSO中，以80°C的 微波加熱1小時。該混合物以HPLC純化，得到化合物 A81 ’為白色固體（TFA鹽，1〇8·6毫克，99%)。4 NMR (MeOH-d4，400 ΜΗζ)5 0·80-0·84 (t，3Η)、1·06-1·07 (d， 6Η)、1·44-1·50 (m，2Η)、1·57-1·62 (m，2Η)、1·79-1·97 (m， 2Η)、1·97 (s，3Η)、2.90-2.93 (m，2Η)、3·20-3·29 (m， 2H)、3·54-3·58 (m，2H)、4.68-4.72 (m，1H)、5.23-5,26 (m， 1H)、6.37-6.41 (m，1H)、6.96-7.00 (m，1H)、8.01 (s， 1H) °計算c22H32FN503的精確質量445.25，實測值446.3 (MH+) 〇 範例9·60 : 4· { 6-〔 2-氟-4-(2-甲氧-乙胺基）-苯胺基〕-5-甲基_，啶基氧} •哌啶小羧酸異丙醋製法（化合物八82) 4-[6-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧 酸異丙酯（100毫克，196毫莫耳）、L_脯胺酸（45毫克，〇·39 毫莫耳）、碘化鋼（37.6毫克，0· 198毫莫耳）及2-甲氧基乙胺 (340微升’ 3·91毫莫耳）的混合物在4毫升的DMSO中，以
80°C的微波加熱1小時。該混合物以hplC純化，得到化合 物A82，為白色固體（TFA鹽，101·7毫克，90%)。1HNMR (MeOH-d4，400 MHz) 5 1.21-1.22 (d，6H)、1·71-1·78 (m， 2H)、1.96-2,01(m，2H)、2.13(S，3H)、3.34(s，3H)、3,34-3.45 (m，2H)、3·53-3·56 (t，2H)、3.70-3.73 (m，2H)、4·81 -4.87 (m，1H)、5.38-5.42 (m，1H)、6,64-6.57 (m，1H)、 7.09-7.13 (m，1H)、8.17 (s，1H)。計算C22H32FN503 的精確 131793.doc -266- 200838861 質量 461.24，實測值462·4(ΜΗ+)。 範例9·61 : 4-(6· { 2-氟-4-【（四氫-呋喃·2-基甲基）-胺基]-苯胺基} -5-甲基·嘧啶-4-基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化 合物A83) 4-[6-(2-氟-4-碘-苯胺）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸 異丙酯（100毫克，196毫莫耳）、L-脯胺酸（45毫克，0·39毫 莫耳）、碘化銅（3 7·6毫克，〇·ΐ 98毫莫耳）及C(四氫-呋喃-2-
基）-曱胺（404微升，3·91毫莫耳）的混合物在4毫升的DMSO 中，以80°C的微波加熱1小時。該混合物以HPLC純化，得 到化合物A83，為白色固體（TFA鹽，119毫克，ι〇〇%)。ιΗ NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 5 1.51-1.53 (d, 6H) > 1.90-2.10 (m，3H)、2·12-2·38 (m，5H)、2·43 (s，3H)、3·40·3·49 (m， 2H)、3·75〜3·83 (m，2H)、3.98-4.06 (m，3H)、4.10-4.19 (m， 1H)、4.30-4.38 (m，1H)、5.13-5.17 (m，1H)、5.69-5.72 (m， 1H)、6.85-6.87 (m，2H)、7.37-7.41 (m，1H)、8·47 (s， 1H)。計算C22H32FN503的精確質量487.26，實測值488.3 (MH+) 〇 範例9·62 : 4- { 6-〔 2-氟-4_(2·甲烷績醯基-乙胺基）-苯 胺基〕_5_甲基_嘧啶_4_基氧}-哌啶_；^羧酸異丙酯製法（化 合物A84) 4_[6-(2-氟-4-破-苯胺）-5 -甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸 異丙酯（100亳克，196毫莫耳）、L-脯胺酸（45毫克，0.39毫 莫耳）、碘化鋼（37.6毫克，98毫莫耳）及2-曱烷磺醯基-乙胺（307微升，2·5毫莫耳）的混合物在4毫升的〇1^§〇中， 131793.doc *267- 200838861 以80°C的微波加熱1小時。該混合物以HPLC純化，得到化 合物A84，為白色固體（TfA鹽，52.9毫克，44%)。4 NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ)5 1·17·1·18 (d，6H)、1·68·1·72 (m，2H)、1.91-1/95 (m，2H)、2·08 (s，3H)、2·93 (s，3H)、 3·28-3·37 (m，4H)、3·58-3·67 (m，4H)、4·78-4·82 (m， 1H)、5·32-5·36 (m，1H)、6·48-6·53 (s，2H)、7·06-7·10 (m， 1H)、8.11 (s，1H)。計算 C23H32FN505S 的精確質量 509.21，實測值 510·5 (MH+)。 範例9·63 : 4-(6_ { 2-氟_4-〔（2-曱烷磺醯基-乙基）·甲基- 胺基〕-苯胺基} 5_甲基_嘧啶-4-基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯 製法（化合物Α85) 4-[6-(2-氟-4-蛾-苯胺基）-5 -曱基-嘧唆-4-基氧]-派唆-1-羧 酸異丙酯（1〇〇毫克，196毫莫耳）、L-脯胺酸（45毫克，0.39 毫莫耳）、碘化銅（37·6毫克，0·198毫莫耳）及（2-曱烷磺醯 基-乙基）-甲基-胺（268微升，1·95毫莫耳）的混合物在4毫升 的DMSO中，以80°C的微波加熱3小時及90°C加熱2小時。 該混合物以HPLC純化，得到化合物A85，為白色固體 (TFA鹽，22.4毫克，18%)。NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 5 1·04_1·〇6 (d，6H)、1·51-1·62 (m，2H)、1.78-1.89 (m， 2H)、1·95 (s，3H)、2.79 (s，3H)、2·82 (s，3H)、3·19-3·23 (m，4H)、3·50-3·60 (m，2H)、3.68-3.72 (t，2H)、4.66-4.70 (m，1H)、5.19-5.22 (m，1H)、6.50-6.53 (m，2H)、7.01-7.06 (m，1H)、7.96 (s，1H)。計算 c24H34FN505S 的精確質量 523.23，實測值524·4 (MH+)。 I31793.doc -268- 200838861 範例9·64 : 4-〔 6-(4-溴-2,5-二氟·苯胺基）•甲基-嘧啶_ 心基氧〕·哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A86) 4 -（6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧）-哌啶|綾酸異丙酯（1〇3公 克，3.28毫莫耳）、醋酸鈀（74毫克，〇·33毫莫耳）、二苯_3-基-二-第三-丁基-磷烷（9.7毫克，0.033毫莫耳）、第三丁醇 鈉（708毫克，7·；36毫莫耳）及4_溴·2,5·二氟·苯胺（7〇6毫克， 3·39毫莫耳）的混合物在15毫升的二氧陸圜，以120C微波 加熱1小時。固體經過過濾，混合物由管柱層析純化（己烷 /AcOEt) ’由己烧/ AcOEt結晶，得到化合物Α86，為深褐色 固體（652 毫克，41%)。1HNMR(CDCl3，400 MHz)5 1·04-L〇5 (d，6H)、1.50-1.61 (m，2H)、1·74-1·82 (m，2H)、1·89 (s，3H)、3.16_3·22 (m，2H)、3·51-3·60 (m，2H)、4·69-4·76 (m，lH)、5.09-5.15(m，lH)、6.34-6.36 (m，lH)、7.07-7·11 (m，2H)、8.15 (s，1H)、8.34-8.38 (m，1H)。計算 C20H23BrF2N4O3的精確質量 484.09，實測值485.2 (MH+)。 範例9.65 : 4-〔 6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-旅咬-1-叛酸異丙酯製法（化合物AS7) 製得化合物A87，為黃褐色的固體（TFA鹽，3 87.1毫克， 28%)。hNMRCMeOH-cL^OOMHzWUlS-lZl (d，J=6.32Hz，6H)、 1·608-1，724 (m，2H)、1.859-1.966 (m，2H)、2.064 (s，3H)、3.289-3.404 (m， 2H)、3.607-3.727 (m，2H)、4·73-4·82 (m，1H)、5.220-5.310 (m，1H)、 7·4〇9 (d，1H)、7·545 (d，1H)、7·954-8·031 (t，J=8.08 Hz，1H)、8.145 (s， 1H)。計算c21H24FN5〇3的精確質量413.19，實測值414.4 (MH+) 〇 131793.doc -269- 200838861 範例9·66 : 4-〔 6-(4-氰基-2,5-二氟-苯胺基）·5_甲基-嘧 变基氧〕-旅咬-1-叛酸異丙酯製法（化合物Α88) 製得化合物Α87，為白色的固體（TFA鹽，309.8毫克， 22%)。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ)5 1·18-1·20 (d，J=6.32 Hz，6H)、1·57-1·66 (m，2H)、1·89-1·94 (m，2H) 、2.1(s，3H)、3.30-3.35 (m，2H)、3.59-3.65 (m，lH)、4.73-4.82 (m，J=6.32 Hz, 2H)、5.24-5.30 (m，J=3.79 Hz，1H)、 7.88-7.93 (dd，J=1L37,6.57 Hz，1H)、7.93-7.98 (dd，J=l〇,36, 6·06 Hz， 1H)、8·31 (s，1H)、8·72 (s5 1H)。計算 C21H23F2N503 的精確 質量 431.18，實測值432.3 (MH+)。 範例9.67 : 4-〔 6-(2,5-二氟-4-嗎琳-4-基-苯胺基）-5-甲 基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A89) 4-[6_(4-溴-2,5-二氟-苯胺）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（645毫克，1.33毫莫耳）、L-脯胺酸（306毫克， 2.66毫莫耳）、碘化銅（253毫克，1.33毫莫耳）、碳酸鉀（211 毫克，1.53毫莫耳）及嗎啉（2·3毫升，26毫莫耳）的混合物在 1 5毫升的DMSO中，以80°C的微波加熱1 8小時。該混合物 以HPLC純化，得到化合物A89，為黃褐色固體（HC1鹽， 251毫克，30%)。hNMRCMeOH-A，400 MHz) (51.05-1.07 (d， 6H)、1.52-1.63 (m，2H)、1.80-1.89 (m，2H)、l,99(s，3H)、2.94_ 2.96 (m，4H)、3·21-3·29 (m，2H)、3·54-3·70 (m，6H)、5·22-5·29 (m，1H)、6·82-6·86 (m，1H)、7·Ό3-7·08 (m，1H)、8.10 (s，1H)。 汁异C24H31F2N5O4的精確質量491.23，實測值492.5 (MH+) 〇 131793.doc -270 - 200838861 範例9·68 : 4-〔 6-(6•氣-2-甲基·吡啶-3-基胺基）-5-甲基· 嘲嘴>4-基氧〕-派啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物a9〇) 4-(6-氯-5 -曱基-°¾咬-4-基氧）_派唆-1 _缓酸異丙酯（1.546 么克，4· 93¾莫耳）、醋酸纪（ho毫克，〇49毫莫耳）、二 苯-3-基-二-第三-丁基·磷烷（18·5毫克，〇〇62毫莫耳）、第 三丁醇鈉（1.20公克，12.5毫莫耳）及6-氣-2-甲基-吡啶_3_基 胺（7〇9毫克’ 4.97¾莫耳）的混合物在15毫升的二氧陸圜， 以120 C微波加熱2小時。固體經過過濾，混合物經過純 化’得到化合物A90，為黃褐色固體（64〇毫克，31%)。lH NMR (CDC13? 400 MHz) δ 1.11-1.12 (d, 6H) ^ 1.52-1.62 (m, 2H)、1·81_1·89 (m，2H)、1·89 (s，3H)、3.23 (m，3H)、 3·21-3·30 (m，2H)、3.59-3.70 (m，3H)、5·14:5·17 (m， 1H)、6.83-6.91 (m，1H)、7.14-7.16 (d，1H)、7.55-7.57 (d， 1H)、7.87 (s, 1H)。什异 C2〇H26C1N5〇3 的精確質量 elm， 實測值419.9 (MH+)。 範例 9.69 : 4-〔 5-(4,5-二氫-1HH2-基）-6-(2-氟-4-甲 烧項醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧〕_旅啶羧酸異丙酯製法 (化合物A92) 在含氯化辞（28毫克，0149毫莫耳）及4-[5_氰基-6-(2-氟-4 -甲烧〜基-本胺基密ΓΪ定-4-基氧]-α辰咬_1_魏酸異丙醋（1 克，2·09毫莫耳）的氯苯（15毫升）溶液中添加乙烷-丨一-二胺 (0·100毫升，1.463毫莫耳）。迴流加熱該混合物24小時。 LCMS顯示產生所需產物。真空濃縮粗產物，以HpL(：純 化’知到化合物A92，為黃色固體（3〇3毫克，23%)。4 131793.doc -271 - 200838861 NMR (CDC13, 400 MHz)5 1.23 (d，6H)、1.68-1.77 (m， 2H)、2.05-2·09 (m，2H)、3·07 (s，3H)、3.16-3.23 (m， 2H)、3.84-3.92 (m，2H)、4·07 (s，4H)、4.87-4.92 (m， 1H)、5.42-5.47 (m，1H)、7·50_7·62 (m，2H)、7·79·7·83 (m， 1H)、8·35 (s，1H)。計算 C23H29FN605S 的精確質量 520.19，實測值 521.5 (MH+)。 範例9·70 ·· (2-氟-4-甲燒績醯基_苯基广{ 6_〔 1β(3異丙 基-〔1，2,4〕_噁二唑-5-基）-哌啶_4_基氧〕_5_甲基-嘧啶-4- 基}-胺製法（化合物AM) (6-氯-5_甲基“密咬-4-基氧）-(2-氟_4-甲烷磺醯基_苯基）-胺（HC1鹽，1.76公克，5.00毫莫耳彡及^弘異丙基七二斗卜 噁二唑-5-基）-哌啶-4-醇（1·〇5公克，5.0毫莫耳）在無水的 THF(10毫升）中，放置在惰性氣體下迴流4小時，以第三丁 醇鉀（20毫升，20毫莫耳）處理，此時該反應靜止在6〇%的 轉換率。將反應混合物降溫，利用水中止反應（3〇毫升）， 以醚（2 X 50毫升）萃取。合併之有機萃液以水（2〇毫升）清 洗’之後利用鹽水（20毫升）洗滌，及透過MgS04脫水。移 除溶劑之後，以沸騰的醚（2X2〇毫升）清洗該殘餘物，之後 該合併之洗液放置一旁冷卻。結晶產生白色固體（9 i %，由 LCMS純化），其在熱醚中研磨，趁熱過濾，產生化合物 A93，為白色固體，純度超過95%(731毫克，產率3〇%)。 此材料溶解在CH2C12(10毫升）中，在其中加入川hcI/醚 (1 ·5毫升）。移除溶劑之後，得到淺灰色泡沫狀物（8〇〇毫 克）：NMR (DMSO-d6)5 10·26 (brs，1Η)、8·77 (s，1Η)、 131793.doc •272- 200838861 8·22 (s，1H)、7.83-7.71 (m，3H)、5,33 (m，iH)、3·75 (m， 2H)、3.57 (m，2H)、3.37 (s，3H)、2.83 (m，1H)、213 (s， 3H)、2.04 (m，2H)、1·78 (m，2H)、i 2〇 (d，眼 J=6 9 Hz)，MS m/z 491.2 (H+)。 範例9·71 : 4· { 6-〔 2-氟-4-(2-甲烷磺醯基_乙氧基）_苯 胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-:^羧酸異丙酯製法（化 合物A95) 醇類偶合芳基南化物的一般程序：4_{6_[2氟_4(2曱烷 磺醯基-乙氧基）-苯胺基]-5-甲基-嘧啶·‘基氧卜哌啶-卜羧 酸異丙醋（1〇3毫克，0,2毫莫耳）、碳酸絶（13〇毫克，〇4毫 莫耳）、碘化銅（8毫克，0·04毫莫耳菲繞啉（14毫 克，0·04毫莫耳）的混合物在2_曱烷磺醯基-乙醇（3毫升） 中，以15G°C微波加熱1小時。該未精製的混合物經由 HPLC、、、屯化，得到化合物A95，為黃色固體（3毫克，3〇/〇)。 計算的精確質量51〇·2，實測值511·3 (ΜΗ+) 〇 範例9.72 · 4_〔 6-(2_氟_4-丙氧_苯胺基）_5-甲基n4_ 基氧〕_哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A94) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物A94，為固體 (38 毛克，84%)。】h NMR (CDC13，400 ΜΗζ)5 1·04 (t， 3Η) 1·26 (d，6Η)、1·75-1·84 (m，7Η)、1·97-2·02 (m, 2Η) 3·35·3.41 (m，2Η)、3.74-3.77 (m，2Η)、3·91 (t， 2H) 4.93 (sept5 1H) - 5.37-5.40 (m? 1H) ^ 6.67-6.72 (m, 2H)、7·27-7·30 (m，1H)、8·32 (s，1H)、9·30 (s，1H)。計算 I31793.doc -273- 200838861 C23H31FN404的精確質量 466·2，實測值 447.3 (MH+)。 範例9.73 : 4- {6-〔2_氟-4-(2-甲氧-乙氧基苯胺基〕_5_ 甲基咬-4_基氧}-旅啶+羧酸異丙酯製法（化合物A96) 如上述範例9·71的相似方式，獲得化合物A96，為黃褐 色固體（76毫克，83%)。4 NMR (CDC1;，400 ΜΗζ)6 1.25 (d? J=6.3 Hz, 6H) - K74-1.79 (m, 2H) ^ 1.81 (s5 3H) > 1.97- 2·05 (m，2H)、3.35-3.41 (m，2H)、3.45 (s，3H)、3·75-3·77 (m，4H)、4·10-4·12 (m，2H)、4·93 (sep，J=6.3 Hz，1H)、 5·36-5·41 (m，1H)、6·72·6·75 (m，2H)、7.36 (t，J=9.1 Hz， 1H)、8.31 (s，1H)、9.15 (s，NH)。計算〇：23Η31ΡΝ4Θ5的精確 質量 462.2，實測值463.5 (ΜΗ+)。 範例9刀4 : 4- { 6-〔 2_氟-4-(2-異丙氧基-乙氧基）-苯胺 基〕-5-曱基-嘧啶_4_基氧}-哌啶-1 —羧酸異丙酯製法（化合 物 Α97) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物Α97，為黃色 固體（86 毫克，88%)。！H NMR (CDC13, 400 MHz) (5 1·21 (d， 卜6.1 Ηζ，6Η)、1·25 (d，J=6.3 Ηζ，6Η)、1·75-1·79 〇, 2Η)、1·80 (s，3Η)、1·97_2·02 (m，2Η)、3.35-3.42 (m， 2H)、3·70 (sep，J=6.3 Hz，1H)、3·76 (dd，J=4.0 Hz，4·8 Hz，4H)、 4.09 (t，J=4.8 Hz，2H)、4.93 (sep，J=6.3 Hz，1H)、5·37_5·41 (m， 1H)、6·73 (dd，J=11.6 Hz，2H)、7.26 (t，J=8,6 Hz，1H)、8.32 (s，1H)、9.36 (s，NH)。計算 C25H35FN405 的精確質量 490·3，實測值491.4 (MH+)。 範例9 · 7 5 · 4 -【6 · ( 6 ·氣_ 4 -曱基-11比咬-3 -基胺）-5 ·甲基-續 131793.doc -274- 200838861 啶基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物A98) 4-(6-氯-5-曱基-哺咬-4-基氧）_略咬-1-缓酸異丙酯（UQ公 克，5,74毫莫耳）、醋酸飽（155毫克，〇.69毫莫耳）、二苯 基-3-基-二-第三-丁基-磷烷（21.5毫克，0·072毫莫耳）、第 三丁醇鈉（1·38公克，14.4毫莫耳）及6-氯-4-曱基-吡啶_3_基 胺（838毫克，5.80毫莫耳）在20毫升的二氧陸圜，以12(rc 微波加熱1小時。固體經過過濾，混合物由管柱層析純化 (己烷/AcOEt)，得到化合物A98，為深褐色固體（7〇2毫 克，29%)。NMR (CDC13，400 MHz) (5 1.24-1.26 (d， 6H)、1·72-1·81 (m，2H)、1.95-2.02 (m，2H)、2·1〇 (s， 3H)、3·37-3·43 (m，2H)、3.74-3.77 (m，2H)、4.90-4.797 (m，1H)、5· 29-5.34 (m，1H)、5·91 (s，1H)、7·00 (s，1H)、 8.22 (s，1H)、8.57 (s，1H)。計算C20H26ClN5O3的精確質量 419.17，實測值420·4 (MH+)。 範例9·76 : 4-[6-(2_氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-(Ν-羥基 胺基亞胺甲醯基）-嘧啶_4_基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯製法 (化合物Α99) 將4-[5_氰基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-嘧啶_4-基 氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（0,5公克，1.04毫莫耳）溶解在該混 合的乙醇/水（30毫升/14毫升）中，加熱至80°C。慢慢地將 羥胺鹽酸鹽（7.22公克，104毫莫耳）及碳酸鉀（14.5公克， 105毫莫耳）加入，將該混合物保持在80°C下攪拌1小時。 過濾該未精製的混合物，將該回收固體完全地以乙腈清 洗。濾液減壓濃縮，產生黃色固體殘留物，其由HPLC純 I31793.doc -275 - 200838861 化，得到化合物A99 (0·51公克，78%)。計算C21H27FN606S 的精確質量510.17，實測值511.2 (MH+)。 範例9.77 : 4-〔 5-胺基亞胺甲醯基-6-(2-氯-4-甲烷磺醯 基-苯胺基）·嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合 物 A100) 4_[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-(N-羥基胺基亞胺甲 醯基嘧啶-4-基氧]胃哌啶-1-羧酸異丙酯（0.510公克，0.816 毫莫耳）溶解在冰醋酸（20毫升）中，加入鋅粉（1公克， 1.6.32毫莫耳）。此反應混合物以7〇°C加熱40分鐘。過濾該 未精製混合物，該濾液在減壓下濃縮，及該殘留物由 HPCL純化，產生化合物A100 (43毫克，8.65%)。計算 C2iH27FN605S 的精確質量 494.17，實測值 495·5 (MH+)。 範例9.78 : 4- { 6·〔 2-氟·4_(四氫-2-呋喃-基化甲氧）-苯 胺基〕-5_甲基-痛淀-4-基氧}-旅咬-1-叛酸異丙醋製法（化 合物Α101) 如上述範例9·71的相似方式，獲得化合物Α101，為固體 (35毫克，24%)。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ)δ 1.15 (d， 6H)、1.66-1.73 (m，5H)、1.87-2.02 (m，6H)、3.27-3.34 (m， 2H)、3.66-3.89 (m，6H)、4·19-4·21 (m，1H)、4·85 (sept， 1H)、5.28-5.30 (m，1H)、6.64-6.67 (m，2H)、7·32 (t， 1H)、8.22 (s，1H)、8.90 (s，1H)。計算C25H33FN405的精確 質量 488·2，實測值 489·5 (MH+)。 範例9·79 : 4- { 6-〔 6-(2-曱氧基·乙氧基）-2-甲基-吡啶·3-基胺基〕-5_曱基_嘧啶_4_基氧} •哌啶-1-羧酸異丙酯製法 131793.doc -276- 200838861 (化合物A103) 4-[6-(6_氯-2-甲基-吡啶-3-基胺）-5-甲基_嘧啶_4_基氧]_哌 啶-1-羧酸異丙酯（507毫克，1.21毫莫耳）及碳酸鉀（1·62公 克，12¾莫耳）的混合物在4·5毫升的2·甲氧基乙醇中，以 180°C微波加熱16·5小時。混合物經由HPLC純化，得到化 合物A103，為深褐色固體（HC1鹽，1〇3·5毫克，17%)。1h NMR (MeOH-d4? 400 MHz) 5 1.15-1.17 (d5 6H) > 1.68-1.74 (m，2H)、1·92·1·96 (m，2H)、2·12 (s，3H)、2.44 (s，3H)、 3·28-3·37 (m，5H)、3,64-3.70 (m，4H)、4.43-4.46 (m， 2H)、4·74-4·79 (m，1H)、5·35-5·39 (m，1H)、6·92-6·94 (d， 1H)、7·70-7·73 (d，1H)、8.16 (s，1H)。計算 C23H33N505的 精確質量459·25，實測值460.5 (MH+)。 範例9·8〇 : 4- {6_〔6-(2_甲氧基-乙氧基卜扣甲基·吡啶-3· 基胺基〕-5-甲基-嘧啶_4_基氧}-哌啶β1_羧酸異丙酯製法 (化合物A104)
心[6-(6-氯-4-甲基-吼啶-3-基胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧]· 哌啶-1-羧酸異丙酯（353毫克，〇·84毫莫耳）及碳酸鉀（11公 克’ 7.96毫莫耳）的混合物在4毫升的2_甲氧基乙醇中，以 180°C微波加熱π小時。混合物經由HPLC純化，得到化合 物A104，為深褐色固體（HC1鹽，61·8毫克，15%)。iH NMR (Me〇H-d4, 400 ΜΗζ)5 1,07-1·08 (d, 6H)、1·60·1·65 (m，2H)、1.83-U7 (m，2H)、2 〇5 (s，3H)、215 (s，3h)、 3.21-3.32 (m，5H)、3.54-3.61 (m，4H)、4·34-4·36 (m， 2H)、4.67-4.73 (m，1H)、5·27-5·31 (m，1H)、6·98 (s， 131793.doc ^nn 200838861 m)、8·04 (s，1H)、8.09 (s，1H)。計算C23H33N505的精確 質量 45 9.25，實測值 460.3 (MH+)。 範例9·81 : 4- { 6-〔 2-氟-4-(2-異丙氧基-乙基胺磺基）-苯 胺基〕-5-甲基-鳴啶冰基氧}-哌啶小羧酸異丙醋製法（化 合物A106) 4-胺基-3-氟-N-(2-異丙氧-乙基）-苯磺醯胺（116毫克， 0.42毫莫耳）、4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧）-哌啶-1-羧酸異 丙酯（100毫克，0.3毫莫耳）及碳酸鉀（3毫克，〇17毫莫 耳）、二苯-2-基_二_第三-丁基_磷烷（7」毫克，〇34毫莫耳） 及第二丁醇納（87¾克，0·90毫莫耳）的混合物在二氧陸圜 (2宅升）中’在1 50°C微波輻射下加熱60分鐘。該未精製的 混合物真空濃縮’由HPLC純化，得到化合物A106，為棕 色固體（50毫克，22%)。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)ά 1.04 (d，6Η)、1·19 (d，6Η)、1.67-1.78 (m，2Η)、1·89·1·99 (m， 5H)、3.05 (t，2H)、3·30_3·40 (m，4H)、3·42-3·52 (m， 1H)、3·66-3·76 (m，1H)、4·87 (h，1H)、5.19-5.38 (m， 2H)、7.58 (t，3H)、7·90-7·98 (s 寬，1H)、8·24 (t，1H)、 8·35 (s，1H)。計算C23H36FN506S的精確質量 553·65，實測 值 554·6 (ΜΗ+)。 範例9·82 ·· 4· { 6-〔 2,5-二氟經基胺基亞胺曱醯 基）-苯胺基〕-5-甲基-哺唆-4-基氧}-娘咬叛酸異丙醋製 法（化合物Α107) 4-【6-(4-胺甲酿基-2,5-二氟-苯胺基）-5-甲基-喷咬·4_基 氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物Α108) 131793.doc -278 - 200838861
4-[6-(4-氰基-2,5-二氟-苯胺基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧卜11辰 啶-1-羧酸異丙酯（TFA鹽，181毫克，〇·332毫莫耳）、經胺 鹽酸鹽（283.8毫克，4.08毫莫耳）及碳酸鉀（283.9毫克， 2,05耄莫耳）在6毫升的Et0H/H20(2 : lv/v)中，以75°C授拌 45分鐘。該未精製的混合物由HPLC純化，得到化合物 A107，為油狀物（TFA鹽，111毫克，58%)及化合物A108， 為油狀產物（TFA鹽，74毫克，40%)。A107的1H NMR (DMS〇-d6, 400 MHz) 5 1.19-1.20 (d，J=6.32 Ηζ，6Η)、1·61_ 1·63 (m，2H)、1,88-1.95 (m，2H)、2·1 (s，3H)、3.30-3.37 (m，2H)、3.61-3.63 (m，2H)、4.75-4.82 (m，J=6.32 Hz， 1H)、5.25-5.29 (m，J=3.79 Hz，1H)、7.64-7.68 (dd， J=10.36,6.32 Hz，1H)、7.72-7.76 (dd，J=1 1.62,6.32 Hz， 1H)、8.23 (s，1H)、8.66 (s，1H)、9.11 (s，1H)。關於 A107 計算C21H26F2N6〇4的精確質量464.2，實測值465·5 (MH+)。 關於入108，0：211125?21^5〇4的精確質量449.19，實測值450.3 (ΜΗ+) 〇 範例9·83 : 4-【6-(4-胺基亞胺甲醯基-2,5_二氟_苯胺基兴5-甲基-H-4-基氧】-哌啶-1ββ羧酸異丙酯製法（化合物auo) 化合物Α107 (TFA鹽，1075毫克，〇186毫莫耳）及鋅粉 (242.6毫克，3.71毫莫耳）的混合物在醋酸毫升）中，以75 °C攪拌45分鐘。該未精製的混合物由HpLC純化，得到化 合物 A110，為固體（TFA 鹽，97.4 毫克，93%)。NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.24^1.26 (d5 J=6.32 Hz? 6H) - 1.76-1·78 (m，2H)、1·97-1·98 (m, 2H)、2·14 (s，3H)、3·37-3·43 131793.doc -279- 200838861 (m，2H)、3·75-3·77 (m，2H)、4,89-4.96 (m，1H)、5·33-5·37 (m，1H)、7·16 (s，1H)、7.48 (s，1H)、7·59-7·64 (dd， J=10.61，6·82 Hz，1H)、8.36 (s，1H)、8·62-8·68 (m，1H)、 8.36 (s，1H)、8,62-8.68 (m，1H)、1〇·42 (s，2H)。計算 C21H26F2N603 的精確質量 448.2，實測值449.2 (MH+)。 範例9.84 : 4· { 6_〔 4-(2-乙氧基-乙氧基氟·苯胺 基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙醋製法（化合 物 A111) 如上述範例9.71的相似方式，獲得化合物A111，為棕色 固體（52毫克，55%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1·25 (t， J=7.1 Hz，3H)、1·25 (d，J=6.3 Hz，6H)、1·75-1·79 (m， 2H)、1·79 (s，3H) > 1.97-2.02 (m，2H)、3·35-3·42 (m， 2H)、3.61 (q，J=7.1 Hz，2H)、3·75-3·76 (m5 2H)、3,80 (t， J=4.8 Hz，2H)、4·11 (t，J=4.8 Hz，2H)、4·93 (sep，J=6.3 Hz，1H)、5·36_5·40 (m，1H)、7·32 (t，J=8.6 Hz，1H)、8·30 (s，1H)、9.41 (s，NH)。計算 C24H33FN405 的精確質量 476·2，實測值477·4 (MH+)。 範例9·85 : 4- { 6_〔 2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基氧）-苯胺 基〕_5_甲基-嘴咬-4-基氧丨-哌啶羧酸異丙酯製法（化合 物 Α112) 如上达範例9·71的相似方式，獲得化合物Α112，為橘色 固體（71¾ 克 ’ 49%)。NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1·26 (d， J-6.1Hz，6H)、1.78-1.86(m，4H)、1.90(s，3H)、1.99- 2·07 (m，4H)、3·37-3·44 (m，2H)、3·62·3·68 (m，2H)、 13I793.doc 200838861 3.98-4.04 (m, 2H) > 4.49 (sep, J=6.1 Hz? 1H) ^ 5.42-5.44 (m，1H)、6·72-6·74 (m，ih)、6·74-6·76 (m，1H)、7.25 (t， J=8.8 Hz，1H)、8·37 (s，1H)、8·75 (s，NH)。計算 C25H33FN405 的精確質量 48g 2，實測值 489·5 (MH+)。 範例9·86 : 4- { 6-〔 2·氟-4-(2-羥基-乙氧基）-苯胺基〕_5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶羧睃異丙酯製法（化合物A113) 如上述範例9·71的相似方式，獲得化合物a113，為橘色 固體（76 毫克，84%)。NMR (CDC13, 400 MHz) 3 1·25 (d， J=6.3Hz，6H)、1.75-1.79(m，2H)、1.84(s，3H)、1.97-2.02 (m，2H)、3.35-3.42 (m，2H)、3.74-3.78 (m，2H)、3·98 (t，J-4·6 Hz，2H)、4·09 (t，J=4.6 Hz，2H)、4·93 (sep，J=6.3 Hz，1H)、5.36-5.40 (m，ih)、6.72-6.74 (m，1H)、6·75 (s， 1H)、7.35 (t，J=9，l Hz，1H)、8,31 (s，NH)、9·15 (s，NH)。 計算C22H29FN4〇5的精確質量449.3，實測值449·3 (MH+)。 範例9·87 : 4- { 6-〔 2-氟_4_(吡啶-2-基甲氧）-苯胺基〕_5· 甲基H-4-基氧}-哌啶_1_羧酸異丙醋製法（化合物Α117) 如上述範例9·71的相似方式，獲得化合物α117，為白色 固體（11毫克’ 11%)。計异C26H30FN5〇4的精確質量495.2， 實測值496·3 (MH+)。 範例9·88 : 4-【2-(2 -敗-4-甲烧績醯基-苯胺基）_3_甲基比 啶-4-基氧】-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物ah8) 步驟1 : 2,4-二氣甲基-吡啶製法 添加1.6M正丁基鋰之己烷溶液（3.75毫升，6.0毫莫耳）與 無水THF(5毫升）加至在氮氣下之經火燄乾燥的燒瓶中。將 131793.doc -281 - 200838861 此溶液降溫至-78°C，攪拌滴加2,4-二氯-吡啶，將該混合 物在-78°C下攪拌30分鐘，之後在-78°C下慢慢滴入曱基碘 (0.374毫升，6.0毫莫耳）。該混合物在氮氣之下，-78°C下 攪拌1個小時，之後加入冰醋酸（0.114毫升，2.0毫莫耳）， 產生反應混合物的pH值（濕pH試紙）介於5-6之間。將此反 應混合物溶解在Et20(100毫升）中，以水（10毫升）清洗該有 機層，之後用鹽水清洗（10毫升），利用MgS〇4脫水，之後 真空蒸發溶劑，得到之油狀物經急驟層析法，使用己烷： CH2C12 (50 : 50 v/v)與己烧：CH2C12 :乙酸乙酯（50 : 47 : 3 v/v/v)純化，得到2,4-二氯-3-曱基-嘧啶，為白色固體 (589毫克，72%)。需注意2,4-二氣-3-甲基-吡啶真空中容 易昇華。1H NMR (CDC13, 400 MHz)(5 8.15 (d，1H)、7·46 (d，1H)、2.50 (s，3H)。LRMS 計算 C6H5C12：N^ 質量為 160.98，實測值（ΜΗ+)161·9。 步雜2 · 4-(2 -氣-3-甲基-11比咬-4-基氧）-派咬-1-叛酸異丙 酯 4_羥基-哌啶-1-羧酸異丙酯（0.496毫升，2·90毫莫耳）溶 解在無水的二曱基乙醯胺（DMA，5毫升）中，加入NaH(60% 油勻散液，2,90毫莫耳），將此混合物在23 °C下攪拌45分 鐘，之後將此混合物滴至溶解在無水的DMA( 4毫升）中之 2,4-二氯-3-甲基-吡啶中。此混合物在23°C下攪拌2小時， 之後加熱到5〇°C15小時，此後以Et2〇(140毫升）稀釋該混合 物，以水（14毫升）清洗，之後鹽水清洗兩次（2x14毫升）。 將該有機層分離，以MgS〇4脫水，之後真空蒸發溶劑，得 131793.doc -282 - 200838861 到的油狀物經急驟層析法依序使用用己烧-乙酸乙醋 (75 : 25 v/v)與己烷-乙酸乙酯（50 : 50 v/v)純化，得到4-(2- 氯-3 -甲基-吼續咬-4-基氧）_派咬-1 -魏酸異丙酯，為固體 (223 毫克，27%)。。4 NMR (CDC13，400 MHz) (5 8·09 (d， 1H)、6.69 (d，1H)、4·91 (m，1H)、4·60 (m，1H)、3.61 (m， 2H)、3·52 (m，2H)、2.24 (s，3H)、1.91 (m，2H)、1·80 (m， 2H)、1.24 (d，6H)。LRMS 計算 C15H21C1N203 的質量為 312·12，實測值（MH+)313.4。 步驟3 : 4-[2-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基卜3_甲基-嘧啶_ 4_基氧】-派咬-1-缓酸異丙酯製法（化合物All8)
如上述範例9.64的相似方式，製備化合物a ns的游離 驗型，但其中改用Pd2dba3替代Pd(OAc)2、曱苯替代二氧陸 圜，改加熱此反應4小時替代2小時。再者，將此反應混合 物未經操作即直接地進行急驟層析法，利用己烷： CHWl2 :乙酸乙酯（1〇 : 30 : 60 v/v)純化，獲得化合物 A118的游離鹼型，為固體（166毫克，51%)。ιΉ NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)(5 1·24 (d，J=6.3 Ηζ，6Η)、1·75-1·79 (m， 2Η)、1·84 (s，3Η)、1·97-2·02 (m，2Η)、3·35-3·42 (m， 2Η)、3.74-3.78 (m，2Η)、3·98 (t，J=4.6 Ηζ，2Η)、4·09 (t， J=4.6 Hz，2H)、4.93 (sep，J=6.3 Hz，1H)、5.36-5.40 (m， 1H)、6·72-6·74 (m，1H)、6·75 (s，1H)、7,35 (t，J=9.1 Hz， 1H)、8.31 (s，NH)、9.15 (s, NH)。LRMS計算 C22H28FN-3〇5S的精確質量465.17，實測值466.5 (MH+)。 範例9·89 : 1-〔 4-(l_笨甲基_吖丁啶基氧卜6-(6_甲烷磺 131793.doc -283 - 200838861 醯基H3-基胺基〕-嘧淀-5-基〕-乙鲷製法（化合物a61) 如上述範例9·37的相似方式，應用1-苯基-丁咬_3_醇， 獲得化合物Α61。計算C22H23N5〇4S的精確質量453·15，實 測值 489.6 (ΜΗ+)。 範例9.90 : 4-〔 5_乙醯基-6-(6-曱烷磺醯基-吡咬_3_基胺 基）-嘯啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丁 S旨製法（化合物A6〇) l-[4-(6-曱烧續酸基- η比咬-3-基胺基辰咬基氧）_喊 咬-5-基]•乙酮（48毫克，0.11毫莫耳）、氯甲酸異丁醋（14〇 微升，0.11毫莫耳）及三乙胺（45微升，〇.34毫莫耳）的混合 物在DMF(1 · 0毫升）中，以8 0 °C的微波加熱3分鐘。該未精 製的混合物以HPLC純化，產生化合物A60，為白色固體 (35 毫克，65%)。NMR (CDC13，400 MHz)占 0.97 (d， 6H)、1.82-1.92 (m，2H)、2.10-2.19 (m，2H)、2.70 (s， 3H)、3·22 (s，3H)、3·37 (m，2H)、3.89-3.96 (m，5H)、5 59 (h，1H)、8·10 (d，1H)、8·49-8·57 (m，2H)、8.92 (d，2H)。 升异C22H29N5O6S的精確質置491.18，實測值492 3 (MH+) 〇 範例9·91 : 4-〔 5_甲基-6-(4•甲基-6-嗎啉基·吡唆冬基 胺基）-鳴咬_4_基氧〕·旅咬-1-叛酸異丙g旨製法（化合物 A102) 4-[6-(6·氯-4-曱基比咬-3-基）-5 -曱基-口密π定、基氧]-派 啶_1-羧酸異丙酯（223毫克，0.53毫莫耳）之4.5毫升i，4_氧氣 陸圜溶液在180°C的微波輻射下加熱，反應16小時。濃縮 混合物，由HPLC純化，得到化合物A102，為白色固體 131793.doc -284 - 200838861 (200毫克 ’ 74%)。4 NMR (MeOH-d4，400 MHz)5 1.16-1.18 (d，6H)、1.64-1.71 (m，2H)、1·89_1·98 (m，2H)、2·10 (s，3H)、2·28 (s，3H)、3.3ΐ-3·38 (m，2H)、3·61-3·69 (m， 6H)、3·78-3·80 (m，4H)、4.77-4.82 (m，1H)、5.28-5.35 (m， 1H)、7·34 (s，1H)、7·98 (s，1H)、8.16 (s，1H)。計算 C24H34N6〇4的精確質量 47〇·26，實測值 4714 (MH+)。 範例9·92 : 4-〔 5-甲基_6-(2_甲基-6_嗎啉-4_基_吡啶基 胺基）-嘧啶-4-基氧〕-哌啶羧酸異丙酯製法（化合物a91) 4-[6·(6-氣-2-曱基^比啶基胺基）_5_曱基-嘧啶_4_基氧卜 哌啶-1-羧酸異丙酯（613毫克，146毫莫耳）的15毫升^‘氧 氮陸圜/谷液在1 8 0 C的微波輻射下加熱，反應14小時。濃 縮混合物，由HPLC純化，得到化合物A91，為白色固體 (427 毫克，58%)。1HNMR(MeOH-d4，400 ^IHz)(5l·03-1.05 (d，6H)、1.51-1.60 (m，2H)、1.78-1.85 (m，2H)、1·98 (s，3Η)、2·29 (s，3Η)、3.19-3.25 (m，2Η)、3.54-3.58 (m， 6H)、3·65-3·67 (m，4H)、4·65-4·70 (m，1H)、5·20-5·25 (m， 1H)、7·08-7·10 (d，1H)、7.68-7.71 (d，1H)、8.07 (s，1H)。 計算C24H34N6〇4的精確質量470.26，實測值47 1.3 (MH+)。 範例9·93 · 4-〔 5-胺基·6-(·2-氟-4·曱燒確酿基_苯胺基）_ 嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物Α120) 4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯胺基]-5-硝基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（197毫克，0.3毫莫耳）、鋅粉（2.4毫莫 耳，8eq)及1毫升飽和NHzCl溶液的2毫升THF溶液及2毫 升的水之混合物於室溫下攪拌25分鐘。經矽藻土濾出辞 131793.doc -285 - 200838861 粉，之後以醋酸乙酯清洗。未精製的產物由管柱層析（己 烧/醋酸乙酯=l/2，Rf=〇.44)純化’得到化合物Ai2〇，為黃 色油狀物（100毫克，71%)。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (5 1·19 (d，6H)、1.62-1.68 (m，2H)、1.88-1.93 (m，2H)、 3·23 (s, 3H)、3·33-3·39 (m，2H)、3.64-3.70 (m，2H)、4.77 (sep，1H)、7·68 (d，1H)、7·77 (d5 1H)、7,88 (s，1H)、8·〇6 (t，1H)、8·41 (sb，1H)。計算 C20Hh6FN5O5S的精確質量 467.2，實測值468.5 (MH+) 〇 範例9·94 : 1- { 4-〔 6· (2-氟·4-甲烷磺醯基_苯胺基）·5- 甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶_1-基} -丁-1β酮製法（化合物 A114) 將HBTU(1.2當量，24毫克）溶解於DMF(0.5毫升）中，依序 添加丁酸（1.2當量，5.8微升）與二異丙基乙胺（2·2當量當 量，20.3微升）之後加入當量。約3分鐘之後，加入2_氟_4—甲 烷石頁醯基-苯基）_[5-甲基-6-(哌啶-4-基氧）-嘧啶-4-基]-胺 (0.053毫莫耳），並且在室溫下攪拌一夜。將反應通過〇ι M m的針筒過濾器，以製備性LM(：s純化。取溶離份冷凍 乾燥成固體產物。精確質量：45〇·2，實測值：451.3 (ΜΗ+) 〇 範例9.95 · 1- { 4_〔 6n-心甲烷續酿基_苯胺基）冬 甲基嚷咬冰基氧〕“辰啶-L基} 戍小酮製法（化合物 Α115) 窃上itfe例9·94的相似方式，製備化合物Αη5。精確質 罝· 464·2實測值：465.4 (ΜΗ+)。 131793.doc 200838861 範例9·96 · Η 4·〔6- (2-氟-4-甲燒績醯基-苯胺基）冬 甲基嘴咬4基氧〕_派唆小基}冬甲基丁小嗣製法（化 合物A116) 胃如上述耗例9·94的相似方式，製備化合物AU6。精確質 量：464·2實測值：465.6 (MH+)。 範例9·97 · 卜〔2，S-二氣-4·(2-曱氧基-乙氧基）-苯胺 基〕-5·甲基’咬4基氧卜派咬小缓酸異丙醋製法（化合 物 Α105) 如上述範例9_71的相似方式，獲得化合物α1〇5，為固體 (TFA鹽 ’ 222.5¾ 克’ 16%)。iH NMr (CDCl3，4〇〇 MHzW 1·23-1·25 (d，J=6.32 Hz，6H)、1·72-1·79 (m，2H)、1.88 (s，3H)、 1·95-2·00 (m，2H)、3·34-3·41 (m，2H)、3.44 (s，3H)、3.71-3.77 (m，4H)、4.14-4.16 (m，2H)、4·87-4·96 (sep，J=6.3 Hz，1H)、 5.31-5.37(m，lH)、6.79-6.84(dd，J=11.62,7.58 HZ，lH)、7.50-7·55 (dd，J=11.62, 7.58 Hz，1H)、8·31 (s，1H)、8·56 (s，1H)。計 算C23H30F2N4〇5的精確質量 480·22，實測值481·3 (MH+)。 範例1 ο 本發明化合物的合成 範例10·1 ·· 4·〔 6-(4_甲烷磺醯基-苯胺基>5_硝基-嘧啶_ 4-基胺〕-哌啶-1-羧酸第三丁酯製法（化合物^工） 胺與嘧啶加成法的一般程序：（6_氯硝基_嘧啶_4_基）_ (4-甲烷磺醯基-苯基）_胺（132毫克，〇·4毫莫耳）、4•胺基-旅 咬-1-魏酉夂弟二丁醋（〇,4宅莫耳）及K2C〇3 (〇·4毫莫耳，1當 量）溶解在DMF中，將該混合物在6(TC下攪拌i小時。最終 131793.doc -287- 200838861 產物自水中沈澱析出，產生化合物B1，為黃色固體（152毫 克 ’ 77%)。NMR (400 MHz，CDC13) 5 (ppm) : 10·8 (s，1H)、 9.18(d，2H)、1.87(s，lH)、7.90(d，2H)、7.85(d，2H)、4.39-4·32 (m，1Η)、4.02 (m，2Η)、3·01 (s，3Η)、2.95-2.90 (m，2Η)、 2·00 (m，2H)、1.57-1.50 (m，2H)、1·46 (s，9H)。計算 C21H28N606S 的精確質量 492 18，LCM (ESI) m/z 493.4 (M+H+，100%) 〇 範例10·2 : N-(4-甲烷磺醯基苯基）_5_硝基_N，_哌啶I 基-嘧啶_4,6-二胺製法（化合物B2) 脫去保護基之一般程序：化合物B1&4MHC1的混合物在 二氧陸圜中，於4〇r下攪拌一夜及濃縮。與異丙醇蒸發過 量的HC1，產生化合物B2，為黃色固體（261毫克，97%)。 !H NMR (400 MHz COC\3) δ (ppm) ： 10.9 (s? 1H) > 8.96 (d, 2H)、8.17 (s，1H)、7.84 (d，4H)、4·40-4·37 (m，1H)、 3.25-3.22 (m，2H)、3.16(s，3H)、3.01-2.93(m，2H)、2.04-2·01 (m，2H)、1·88-1 ·78 (m，2H)。計算 Ci6H20N6O4S的精確 質量 392·13，LCM (ESI) m/z 393.1 (M+H+，100%)。 範例10·3 : l-{4-【6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶_ 4_基胺基】-旅咬- l-基}-乙嗣製法（化合物B3) 乙醯化的一般程序·· B 2及乙醯氯的混合物，在18 〇 微 波下攪拌2小時，產生化合物B3，為黃色固體（1〇毫克， 18%) 〇 NMR (400 MHz CDC13) 5 (ppm) : 9·06 (d，1H)、 8.07 (s，1Η)、7.78 (d5 2Η)、7·70 (d，2Η)、4·42-4·37 (m， 1H)、4.35-3.30 (m，1H)、3.74-3.71 (m，1H)、3.19-3.13 (m， 131793.doc -288- 200838861 lH)、2.89(s，3H)、2.82-2.76 (m，lH)、2.04(s，3H)、2.00-1·97 (m，2H)、1.46-1.37 (m，2H)。計算 C18H22N605S 的精確 貝里 434.14 ’ LCM (ESI) m/z 435·4 (m+H+，100%)。 範例10·4 : l-{4-[6_(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5_硝基-嘧啶_ 4-基胺基】-哌啶基卜2,2二甲基-丙“醇製法（化合句 如上述範例的相似方式，製備化合物B4，為黃色固體（7 耄克 ’ 11%)。】H NMR (400 MHz，CDC13) 5 (ppm) : 9·16 (d，lH)、8.17(s，lH)、7.89(d，2H)、7.82(d，2H)、4.48-4·42 (m，1Η)、4.35-4.32 (m，2Η)、3·07-3·04 (m，2Η)、3·00 (s，3Η)、2·10-2·08 (m，2H)、1.55-1.46 (m，2H)、1·24 (s， 9H) ° 计异 C21H28N605S 的精確質量 476·18，LCM (ESI) m/z 477.3 (M+H+，100%) 〇 4-({【6_(2-氟-4·甲烷磺醯基-苯胺基）_5_甲基_嘧啶_4-基卜 異丙基-胺基卜甲基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯（化合物B5) 如上述範例10·1的相似方式，製備化合物B5，為固體 (24耄克’ 23%)。計算C2 6H38FN504S的精確質量535.2，實 測值 536.4 (MH+)。 範例11 本發明化合物的合成法 範例11.1 : 4-[6-(2-氟_4-嗎淋-4-基-苯氧基卜5_曱基-喊 咬-4-基氧]-痕淀-1-叛酸異丙醋製法（化合物C3) 4-[6-(4-溴-2-1-苯氧）-5 -曱基。定_4_基氧]-派。定小叛酸 異丙酯（化合物C130,500毫克，1.07毫莫耳）、嗎嘛（121毫 克，1.39毫莫耳）、醋酸把（3毫克，〇·〇ιι毫莫耳）、二苯基_ 131793.doc -289- 200838861 2_基-二-第三丁基-磷烷（4毫克，〇·〇12毫莫耳）及第三丁醇 鈉（257毫克，2.14毫莫耳）在二氧陸圜（3毫升）中，以150°c 微波輻射加熱1小時。該未精製的混合物以HPLC純化，產 生化合物C3，為黃色油狀物（235毫克，46%)。4 NMR (CDC13> 400 MHz) 5 1.28 (d? J=6.3 Hz, 6H) - 1.81-1.85 (m, 2H)、1.99-2.04 (m，2H)、2·20 (s，3H)、3·44-3·47 (m， 2H)、3·49-3·51 (m，4H)、3·73-3·78 (m，2H)、4·08-4·10 (m， 2H)、4.95 (Sep，J=6.3 Hz，1H)、5·35-5.37 (m，1H)、7.25 (d，J=10.1 Hz，2H)、7.32 (t，J=8.6 Hz，1H)、8.26 (s，1H)。 計算C24H31FN4〇5的精確質量474.2，實測值475·4 (MH+)。 範例11·2 : (6-胺基·吡啶-3-基）-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯 基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶基氧卜哌啶_ι_基卜甲酮製法（化 合物C5)
6-胺基-於驗酸（21.5毫克，0.155毫莫耳）、HATU(59毫 克，0.155毫莫耳）及三乙胺（〇·〇5毫升，〇·359毫莫耳）混合 在DMF中，在室溫下攪拌20分鐘。之後加入4_(入氟_4_甲 烷磺醯基-苯氧）-5-甲基-6-(哌啶基氧）-嘧啶，使該混合 物在室溫下攪拌2小時。該未精製的混合物以HpLC純化， 產生化合物C5，為黃色固體（67毫克，90.7%)。NMR (CDC13，400 MHz) δ 1·88-1·87 (m，2H)、1·99·2·01 (m， 2H)、2.15(s，3H)、3.03(s，3H)、3 58_36〇(m，2H)、3.77-3.78 (m，2Ή)、5.37-5.41 (m，ih)、6.78-6.82 (d，1H)、 7·33·7·38 (m，1H)、7·69-7·74 (m，2H)、7·87_7·96 (m， 2H)、8.14 (s，1H)。計算 C23H24FN505S 的精確質量 131793.doc -290- 200838861 501.15，實測值502.4 (MH+)。 範例11·3 : 4-【5-乙基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）嘧 啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C6) 步驟1 : 4-(6-氣-5-乙基-嘧啶-4-基氧）-哌啶-1·羧酸異丙 酯製法 在含4,6-二氯-5-乙基-嘧啶（1公克，5.65毫莫耳）及4-羥 基-旅°定-1-緩酸異丙酯（1.05公克，5·65毫莫耳）的無水THF 溶液中，在〇。〇與氮氣下，滴加第三丁醇_ (1 μ THF溶 液，6.78毫升）。該反應在室溫下攪拌3〇分鐘。以水中止混 合物反應’利用乙酸乙醋（3X)萃取。利用水、nh4C1及鹽 水洗滌有機層。經硫酸鈉脫水後，真空濃縮。由hplc純 化所得油狀物，產生4-(6-氯-5-乙基-嘧啶_4_基氧）_哌啶 羧酸異丙S旨（0.74公克，39.8%)，為無色的油狀物。計算 C】5H22ClN3〇3 的精確質量 327·13，實測值 328·2 (mh+)。 步驟2 · 4-[5_乙基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯氧基） 嘧啶_4_基氧}}-哌啶β1_羧酸異丙酯製法（化合物c6) 4-(6-氯-5-乙基_嘧啶_4_基氧）_哌啶 克’ 〇·152耄莫耳）、2_氟冰甲烷石甚 -1-羧酸異丙酯（50毫
(CDC13) 400 MHz) (5 1.13 戌層，以HPLC純化該殘餘物， 27·6%)，為白色粉末。NMR (t，J=7,33 Hz，3H)、1.18 (d， 131793.doc -291 · 200838861 J=6.32 Hz，6H)、1·72-1·76 2·64 (d，J=7.33 Hz，2H)、 2H)、3.63-3.66 (m，2H)、4·85<88 (m， (ni，2H)、1.89-1.94 (d，2H)、 3·02 (s，3H)、3.35-3.41 (m， 1H)、5·25·5·32 (m， 1H) ^ 7.35-7.37 (m, 1H) , 7.69-7.74 (m, 2H) ^ 8.13 (sm)。計算C22h28FN3〇6S的精確質量48i i7，實測值4以 (MH+) 〇 範例11.4 : 4-{6-【6·(2_異丙氧基-乙胺基)2甲基_吼咬_3_
基氧1-5-曱基-嘧啶-4-基氧卜哌啶小羧酸異丙酯製法(化合 物 C10) 4-[6-(6-氯-2-甲基j比咬ι基氧甲基基氧]•旅 啶-1-鲮酸異丙酯（60毫克，〇143毫莫耳）、醋酸鈀（12毫 克，0.05毫莫耳）、2,5,8,9、四氮雜_1_磷_雙環[3,3,3]十一烷 (5¾升，0.015毫莫耳）、2-異丙氧乙胺（35微升，〇·28毫莫 耳）及第三丁醇鈉的混合物，在1 ·5毫升的二氧陸圜中，以 120 C微波加熱1小時。混合物以HPLC純化，產生化合物 C10 ’為深褐色固體（TFA鹽，44.1毫克，5 1%)。NMR (Me〇H^d4> 400 MHz) (5 1.01-1.03 (d, 6H) ^ 1.09-1.11 (d, 6H)、1·58、1·63 (m，2H)、1·82-1·90 (m，2H)、2.05 (s， 3H)、2.20 (s，3H)、3.22-3,30 (m，2H)、3·46-3·63 (m， 7H)、4·7〇-4·75 (叫 1H)、5.21 瓣5·27 (m，1H)、6.82-6.85 (d， 1]H)、7·6〇-7·62 (d，1H)、8.01 (s，1H)。計算C25H37N505的 精確質量487.28，實測值488.6 (MH+)。 範例11.S ·· 4-{6-[6-(2羥基·乙基硫烷基）-2_甲基·11比啶_3_ 基氧】_5·曱基_嘧啶-4-基氧}_哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合 131793.doc -292 - 200838861 物 C12) 4-[6-(6-氯甲基^比啶·3_基氧）·5_曱基_嘧啶·4_基氧卜哌 啶-1羧酸異丙酯（835毫克，1·98毫莫耳）及碳酸鉀（3〇5毫 克’ 2.2¾莫耳）的混合物，在3毫升的2_硫醇基-乙醇中， 在80°C的微波下攪拌。經過17小時後，該混合物持續在 100 C下攪拌30分鐘，接著在120°C中攪拌30分鐘。利用 HPLC與官柱層析法（己烷/Ac〇Et)及純化混合物，得到化合 物 C12，為白色固體（16.4毫克，2%)。NMR (CDC13, 400 MHz)(5l.07-l.〇9(d，J=6.3Hz，6H)、1.68-1.78(m，2H)、1.90-1.99 (m，2H)、2·12 (s，3H)、2·29 (s，3H)、3.23-3.25 (t，J=5.1 Hz，2H)、3.32-3.38 (m，2H)、3.68-3.71 (m，2H)、3·91-3·94 (t， J=4.9Hz，2H)、4.84-4.90 (m，lH)、5.24-5.30 (m，lH)、7.12-7·21 (m，2H)、8.12 (s，1H)。計算 C22H30N4O5S 的精確質量 462.19，實測值463.3 。 範例11·6 : 4-丨5-曱基·6-(2-甲基-6-苯基-吡啶-3-基氧）嘧 啶基氧】-哌啶_1_羧酸異丙酯製法（化合物C15) 在含4-[6-(6-氯-2-甲基-σ比。定-3-基氧）-5-甲基密ϋ定-4-基 氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（75.1毫克，0·140毫莫耳）及乙醯丙 酮酸鐵（ΙΠ)(3·1毫克，0.0088毫莫耳）的1毫升THF及0.1毫 升ΝΜΡ溶液中添加2Μ戊基鎂化溴之乙醚溶液。在室溫下 攪拌數小時之後，以HPLC純化混合物，得到化合物C15， 為油狀物（TFA鹽，1·8毫克，2%)。計算C25H36N404的精確 質量 456·27，實測值 457·4 (MH+)。 範例11·7 ·· 1-{4-【6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基- 131793.doc -293- 200838861 嘧啶-4-基氧】-哌啶-1-基卜丁 _2__製法（化合*C93) 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧）_5_甲基_6_(哌啶_4_基氧嘧 啶鹽酸鹽（42毫克，〇.丨毫莫耳）、卜溴-丁^-酮^丨毫莫耳， 1當量）及三乙胺（0.2毫莫耳，2當量）溶解在DMF中（1毫 升），接著整夜地在室溫下攪拌。過濾該未精製的混合 物之後利用製備性LCMS 5-95%純化，得到化合物¢93， 為油狀物（39.6毫克，88%)。計算的精確質 量 451.2，實測值 452.3 (MH+)。
⑩ 範例11,8 : 4一(2_氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基-“【I (2-吡啶-3-基·乙基）_哌啶基氧卜嘧啶製法（化合物ci8) 4-(2-氟-4-曱烷磺醯基-笨氧基）-5_甲基_6_(哌啶_4_基氧> 嘧啶（100毫克，〇·24毫莫耳）、甲苯_4-磺酸-2-吡啶-3-基-乙 基醋（133毫克，〇·48毫莫耳）及三乙胺（167微升，12毫莫 耳）溶解在DMF中（2毫升)，以i5〇°C微波加熱60分鐘。真空 濃縮該未精製的混合物，利用HPLC純化，得到化合物 馨 C18，為油狀物（15 毫克，13%)。NMR (CDC13，400 ΜΗζ)5 2·15 (s，3H)、2·18-2·38 (m，4H)、3·04 (s，3H)、 3.07-3.22 (m，2H)、3·29-3·43 (m，4H)、3,44-3.65 (m， 2H)、5.43-5.51 (m，1H)、7·36 (t，1H)、7·67-7·79 (m， 3H)、8.11 (s，1H)、8·35 (d，1H)、8 58 (d，m)、8 91 (s， 1H)。δ十异C24H27FN4O4S的精確質量486.56，實測值487.4 (ΜΗ+) 〇 範例11.9 : 2-{4-[6-(2-氟-4_甲烷磺醯基-苯氧基）-5_甲基_ ’唆基氧]•旅咬-1-基卜1_(4胃三氟甲氧-苯基）·乙嗣製法 13I793.doc -294 - 200838861 (化合物C21) 利用上述範例11 7的i：日y,、，‘、 •的相似方式，以製備性HPLC純化， 製備化合物C21。ijj ΝΜβ MMR (CDCls, 400 MHz) (5 2.22 (s> 3H)、2·33 (m，2H)、9 〆 ;2·48 (m，2H)、3,14 (s，3H)、3.69 (m， 4H)、4.78 (s，2H)、r ’ J 5·58 (m，1H)、7·34 (d，2H)、7 44 (t， 1H) 7.79 (m’ 2H)、7.99 (d，2H)、8 22 (s，岡。計算 c26h25f4n3〇6s的精確 f 量 583 14，實測值 584·3 (MH+)。
範例11.10 · 4_{6-[6-(2•甲氧_乙烷磺醯基甲基_吼唆_ 3-基氧】-5-甲基-嘧啶-4_基氧卜哌啶—I綾酸異丙酯製法㈠匕 合物C24) 取含4-{6-[6-(2-曱氧-乙基硫烷基）_2_甲基_吼咬_3_基氧 5-曱基H4·基氧卜六氫吡啶」·羧酸異丙酯（8·8毫克， 0·01 85耄莫耳）的1耄升一氣曱烧溶液的溶液冷卻在冰浴 中，加入3-氯過氧苯曱酸（9·4毫克，〇 〇38毫莫耳）。在冰浴 中攪拌1小8寸後，以碳酸氫鹽水溶液中止該混合物反應， 利用HPLC純化’得到化合物C24，為白色固體（TFa鹽， 7.6¾ 克，66%)。4 NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 5 1·22·1·23 (d，6Η)、1·70-1·8〇 (m，2Η)、1·95-2·〇2 (m，2Η)、2.20 (s， 3H)、2·43 (s，3H)、3.14 (s，3H)、3.35-4.45 (m，2H)、3.64-3·66 (t，J=5.9 Hz，3H)、3·7(Μ·76 (m，4H)、4·82-4·88 (m， 1H)、5·35-5·39 (m，1H)、7·72·7·75 (d，J=8.36 Hz，1H)、 8·31 (s，1H)。計算C23H32N406S的精確質量508.20，實測值 509·4 (MH+) 〇 範例11·11 : 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-641(3-異丙 131793.doc -295- 200838861 基-丨I’2,4】嗔二嗤-S-基）·旅咬-4_基氧]-5_甲基-喊咬製法（化 合物C27) 步驟1 : N-羥基異丁肺製法 取異丁腈（276公克，4.0莫耳）的EtOH(2.0公升）溶液中與 罗二胺鹽目文鹽（5 0%水 >谷液，1 · 1公升，16莫耳）合併，迴流$小 時。之後真空移除溶劑，該殘留的水份與甲苯共沸移除。 該殘餘物溶解在CH2C12，利用MgS〇4脫水，移除溶劑，獲
得白色固體（402公克，產量 980/〇)。4 NMR (CDC13) (5 7.94 (br s，1Η)、4·55 (br s，2H)、2 47 (m，1H)、12〇 ⑷ 6h， J=7.1 Hz)。 步驟2: 1-氰基經基旅咬製法 取加裝機械攪拌器、迴流冷凝器及滴加粉末的漏斗之5_ 公升3頸燒瓶《。當攪拌時，藉由粉末漏斗加入碳酸氫鈉 (840公克，10毫莫耳）’之後在猛烈攪拌下慢慢添加水（約 300_4〇〇毫升）形成濃稠均勻聚狀物。燒瓶放置在冰水浴 中，加人含在CH2C12 (1·0公升）中的4_經基派咬（5〇6公克， 5·〇〇莫耳）溶液，激烈攪拌混合内容物同時冷卻。以2小時 時間滴加含於CH2C12 (600臺弁、Φ沾— (毛幵）中的溴化氰溶液（640公克， 6·〇莫耳），持續攪拌30分鐘。篇昤兮4、,、 ^ 刀理移除邊冰浴，改以磁力攪拌 器替代機械授拌器，撥採$ e虛、日 优计叩现件該反應混合物16小時。再次將燒 瓶置於機械攪拌器下攪拌， 見什加入奴酸鈉以完中和。加入
MgS〇4(50〇公克）’持續擔挑】$八 、欖拌15刀鐘。過濾該最終懸浮液， 以CHAl2 (2.0公升）清洗。所得 坏侍，火琥辑色、有黏性的油狀物 經排除溶劑後，產生1 _輕其、,一 鼠基經基哌啶（574公克，91%產 131793.doc 200838861 里）。H NMR (CDC13) 5 3.80 (m，1H)、3.39 (m，2H)、3.05 (m，2H)、1·87 (m，2H)、1·7〇 (br s，1H)、1.62 (m，2H)、 MS m/z 212.1 (M+) ° 步驟3 : 1-(3-異丙基-【i，2,4]噁二唑基卜派啶-心醇製法 依 Yarovenko等人提出改良法（Bull，Acad. Sci. USSR， Div· Chem· Sci· 1991，紙 dm)，將 ZnCl2(1N_溶液，12〇 宅升’ 120¾莫耳）以滴入的方式在15分鐘之内加入以磁力 攪拌之含於乙酸乙酯（500毫升）中之N_羥基-異丁腈（12·2公 克，120¾莫耳）及4·羥基-哌啶_丨_甲腈（12·6公克，1〇〇毫莫 耳）溶液。添加時立即出現沈澱，此時該攪拌棒在基質間 漸漸不得動彈，該反應需要以手動地攪拌以方便添加其餘 物質。在停滞15分鐘之後，將該上澄液倒出，過濾，以醚 清洗该殘餘物兩次，過濾收集得到白色硬沉澱物。此材料 >谷解在濃縮HC1(50毫升）中，以4Ν EtOH(100毫升）稀釋， 及迴流1小時。當冷卻的時候，過濾排出白色沈澱。濾液 減壓濃縮為50毫升，以！ 00毫升的水稀釋。加入固態 Na2C〇3 ’直到該混合物為鹼性，加入CH2C12，過濾該最終 混合物，以CHAU清洗。分離該有機萃液，以MgS〇4脫 水’移除該溶劑，得到黏性、琥珀色的油，為“(、異丙 基_[1，2,4]噁二唑_5_基）_哌啶_4_醇（15〇公克，產量71。/〇): NMR (CDC13)6 3.95 (m，3H)、3.37 (m，2H)、2·88 (m， 1H)、2.34 (br s，1H)、1·93 (m，2H)、1.63 (m，2H)、1.28 (d，6H，J==7.l Hz)、MS m/z 212.3 (M+)。 步驟4 : 4-氣-6-[l-(3-異丙基—噁二唑-5-基）_哌啶_ 131793.doc -297- 200838861 4- 基氧】甲基-嘧啶 在3 1-(3-異丙基n，2,4]喔二嗤i基）崎派唆冰醇^公 克，17毫莫耳）及4,6-二氯|甲基，唆（2·38毫克，17毫莫 耳）的THF(70cc升）洛液中，滴加含在thf(i6毫升，毫莫 耳)中1M第三丁醇鉀溶液。該混合物在室溫下攪拌⑺分 鐘。該未精製的混合物經石夕膠，利用己烧/醋酸乙_(3 ·· i v/v)進行管柱層析法純化，產生各氣^仏異丙基_ [I，2,4]嗯二唑_5_基）4啶I基氧]_5_甲基密啶，為固體 (4·15公克，71%)。計算Ci5H2〇clN5〇2的精確質量mu， 實測值338.2 (MH+)。 步驟5 : 4-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）_6_[M3_異丙基_ 【1，2,4]-噁二唑_5_基卜哌啶_4_基氧】_5甲基嘧啶（化合物 C27) 4-氯-6-[l-(3-異丙基_[ι，2,4]噁二唑_5_基）_哌啶_4-基氧p 5- 甲基-嘧啶（756毫克，2·24毫莫耳）、2_氟_4_甲烷磺醯基_ 苯酚（635毫克，3·33毫莫耳）及含氫化鈉之6〇%礦物油勻散 液（232毫克，5.81毫莫耳）的混合物，在dmAA(30毫升）中 分裝成2個20毫升的微波玻璃瓶，以150 °C微波加熱1小 時。該未精製的混合物，由HPLC純化，產生化合物C27， 為固體（TFA鹽，75,5毫克，5.6%)。NMR (CDC13 400 MHz) 5 1.28-1.31 (d，J=6.32 Hz，6H)、1·96-2·02 (m，2H)、 2.08-2.15 (m，2H)、2·20 (s，3H)、2·91-2·98 (m，1H)、3.09 (s，3H)、3.65-3.71 (m，2H)、3.82-3.98 (m，2H)、5.42-5.46 (m，1H)、7.41-7.44 (m，1H)、7.77-7.81 (m，2H)、8.21 (s， 131793.doc -298- 200838861 實測值492.3 1H)。計算的精確質量49i i6 (MH+) 〇 範例11.12 : 4-(6-{2-氟_4·[(2_經基乙基胺甲醯基）·甲 基】-苯氧基}_5·甲基-錢_4•基氧)㈣小叛酸異丙輯製法 (化合物C31) 利用犯例11.36的相似方式，製備化合物CM，得到固體 (39¾ 克，24%)。H NMR (Me〇H-d4，400 MHz)5 1.20 (d，
6H) > 1.63-1.72 (m, 2H) ^ 1.89-1.99 (m? 2H) ^ 2.11 (s, 3H)、3·19-3·26 (m，3H)、3 33j 43 (m，2H)、3 体3 % ⑽，’ 4H)、3·64-3·73 (m，2H)、4.80 (s，1H)、7.02-7.16 (m， 3H)、8.03 (s，1H)。計算 C24H3iFN4〇6的精確質量 49〇 52, 實測值491.4(]\4}1+)。 範例11·13 : 4-[6_(5-碘-吡啶_2·基氧）·5_甲基-嘧啶基 氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C34) 4-(6•氯_5-甲基密咬-4-基氧）-派唆小竣酸異丙g旨（1〇2公 克’ 3·25毫莫耳）、2-羥基_5_碘吡啶及碳酸鉀（9〇3毫克， 6.35¾莫耳）的混合物在15毫升中的DMF，以150 °C微波加 熱1小時。利用HPLC純化混合物，得到化合物C34 (TFA 鹽，177毫克，19%)為白色固體。4 NMR (CDC13，400 MHz) (5 1.24-1.25 (d, 6H)> 1.75-1.83 (m5 2H) > 1.97-2.03 (m，2H)、2·20 (s，3H)、3·40-3·45 (m，3H)、3.71-3.79 (m， 2H)、4·91-4·97 (m，1H)、5·33-5·39 (m，1H)、6.93-6.95 (d， 1H)、8.04-8.07 (dd，1H)、8.31 (s，1H)、8.51-8.52 (d， 1H)。計算c19H23IN404的精確質量498.08，實測值499.2 131793.doc -299· 200838861 (MH+)。 範例11·14 : 4-(6-{2-氟-4-[N-(2-異丙氧·乙基）_胺基亞胺 甲醯基】_苯氧基卜5-甲基-嘧啶基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯 製法（化合物C36)及 4_【6·(4-胺甲酿基·2-氟-苯氧基）-5-甲基-峨咬-4-基氧]-旅 啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C139) 步驟1 : 4-【6-(2-氟-4-苯基硫烷基羰亞胺基_苯氧基）-5-甲 基-嘧啶-4_基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯製法 4-[6-(4-氰基-2-氟-苯氧基）-5 -甲基密咬-4-基氧]-旅唆-1-羧酸異丙酯（TFA鹽，109毫克，0.21毫莫耳）及硫酚（27微 升，0.21毫莫耳）的混合物在Et2〇(l毫升）中，HBr蒙氣下冰 水浴攪拌3 0分鐘。該粗產物使用於下一階段，不需要進一 步的純化。計算C27H29FN404S的精確質量524.19，實測值 525.3 (MH+) 〇 步驟2 : 4-(6-{2-氟-4-[N-(2-異丙氧-乙基）_胺基亞胺曱醯 基】-苯氧基卜5-甲基-喷咬-4-基氧）_旅唆-1-叛酸異丙醋製法 (化合物C36)及 4-[6·(4-胺甲醯基-2-氟-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧】-哌 啶_1_羧酸異丙酯製法（化合物C139) 4-[6-(2-氟-4-苯基硫烷基羰亞胺基-苯氧基甲基-嘧 σ定-4-基氧]-派唆-1-緩酸異丙醋（108.4毫克，0.21毫莫耳）及 2-胺基乙基異丙基醚（101微升，〇·83毫莫耳）的混合物於 MeOH(2毫升）中，在室溫下攪拌30分鐘。再加添2-胺基乙 基異丙基醚，混合物在70°C下攪拌1〇分鐘。利用HPLC純 131793.doc -300- 200838861 化粗產物混合物，得到化合物C36 (TFA鹽，177毫克， 19%)為固體（TFA鹽，23·7毫克，21%)，及化合物C139化 合物固體，為副產物（TFA鹽，19.6毫克，15°/〇)。化合物 C36 ： ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.13-1.20 (m5 6Η) > 1·26_1·27 (d，6Η)、1.78-1.80 (m，2Η)、1·98-1·99 (m， 2H)、2.19-2.20 (d，3H)、2·82 (s，5H)、3.39-3.46 (m，3H)、 3.68-3.79 (m，4H)、4·92-4·95 (m，1H) - 5.34-5.35 (m， 1H)、7·38-7·44 (m，m)、7·68-7·71 (t，1Η)8·13-8·19 (d， 1H)。計算化合物C36 C26H36FN505的精確質量517.27，實 測值518.5 (MH+)以及計算化合物C139，C21H25FN405的精 確質量 432.18，實測值 433.1 (]\411+)。 範例11.15 : 4-[6-(4-羧基-2-氟-苯氧基）-5·甲基-嘧啶-4- 基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C：38) 4-(6-氟-5 -曱基-嘧啶-4-基氧）_旅π定-1-羧酸異丙酯（3〇〇毫 克，0.96¾莫耳）、2 (150毫克，0.96毫莫耳）及碳酸鉀（16〇 毫克，1 · 1 5毫莫耳）的混合物在DMSO中，以1 60°C微波加 熱4小時。利用HPLC純化混合物，得到化合物C38 (200毫 克，48%)為白色固體以及化合物C9為副產物。化合物 C38 · ]H NMR (MeOH-d^, 400 MHz) 5 1.15 6H) x 1.64- 1.67 (m，2H)、1·88·1·92 (m，2H)、2·09 (s，3H)、3·29-3·31 (m，2H)、3·62-3·66 (m，2H)、4·72-4·78 (m，1H)、5.25-5.28 (m，1H)、7.23 (t，1H)、7·70 (d，1H)、7.77 (d，1H)、8.02 (s，1H)。計算C21H24FN306的精確質量433 2，實測值434.3 (MH+)。化合物C9 :計算C2〇H24FN3〇4的精確質量389·2， 131793.doc -301 - 200838861 實測值390·3 (MH+)。 範例11·16 : 4-(4-溴-2-氟-苯氧基）-6·【1-(3·異丙基-[1，2,4】噁二唑基）-哌啶-4-基氧】-5-甲基_嘧啶製法（化合 物 C40) ‘氯-6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑_5_基）-哌啶-4-基氧]-5-甲基-嘧啶（1.51公克，4.46毫莫耳）、碳酸鉀（1.25公克， 9·03毫莫耳）及4-溴-2-氟酚（1·11公克，5.82毫莫耳）的混合 物在1 5毫升的DMF中，以150°C微波加熱1小時。利用管枉 層析法在矽膠上利用正己烷/醋酸乙酯（3 : 1 V/V)純化混合 物，得到化合物C4〇 (2〇0毫克，48%)為油狀（1·〇5公克， 48%)。NMR (CDC13，400 MHz)5 1.20-1.22 (d，6H)、 1·83-1·91(ηι，2Η)、1·98-2·05(πι，2Η)、2·11〇,3Η)、2.77-2·87 (m，1Η)、3·53-3·59 (m，2Η)、3.74-3.80 (m，2Η)、 5.31-5.36 (m，1H)、6.99-7.03 (m，1H)、7·22-7·29 (d， 1H)、8.13 (s，1H)。計算 C21H23BrN503 的精確質量 4911， 實測值492.4 (MH+)。 範例11.17.4-[6-(5_甲烧項酿基-1»比咬-2-基氧）-5-甲基_痛 啶-4-基氧】_哌啶_1_綾酸異丙酯製法（化合物C42) 4-[6-(5-碘-吡啶-2-基氧）-5-甲基-嘧啶_4_基氧]-哌啶羧 酸異丙酯（TFA鹽，35」毫克，〇·〇7毫莫耳）、甲亞續酸鈉 (21.4宅克’ 0·21毫莫耳）、三象甲續酸銅（I)笨錯合物㈠$毫 克’ 0·07宅莫耳）及二甲基-乙炫-1，2-聯胺的混合物在 1·5毫升的DMSO中，以MOl微波加熱30分鐘。利用HpLC 純化混合物，得到化合物C42，為白色固體（TFA鹽，i i 5 131793.doc -302- 200838861 毫克，30%)。4 NMR (MeOH-d4, 400 MHz) 5 1.21-1.22 (d， 6H)、1.71-1.79 (m，2H)、1·96-2·07 (m，5H)、3.16 (s， 3H)、3·35-4·42 (m，2H)、3·80-3·87 (m，2H)、4.80-4.86 (m， 1H)、5·38-5·42 (m，1H)、7·32-7·34 (d，1H)、8.29 (s， 1H)、8.35-8.37 (dd，1H)、8·69 (s，1H)。計算C2〇H26N406S 的精確質量450· 16，實測值45 1.4 (MH+)。 範例11·18 ·· 4·{6·[6-(2-羥基-乙胺基）·2-甲基-吡啶-3-基 氧]-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物 _ C43) 4-{6-[6-(2-甲氧基-乙胺基）-2-甲基-吼啶-3-基氧]-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯（TFA鹽，87毫克，0.152 毫莫耳）的二氣曱烷溶液中，添加碘化三甲基矽烷（300微 升，1.5毫莫耳）。在室溫下經過3小時的攪拌，混合物使用 甲醇中止反應，利用HPLC純化，得到化合物C43，為白色 固體（TFA鹽，40.6毫克，48%)。iHNMR^MeOH-d^AOOMHz) 6 1.22-L23 (d? J=6.2 Hz, 6H) > L69-1.77 (m, 2H) ' 1.94-2.02 (m, ⑩ 5H)、2·17 (s，3H)、2·31 (s，3H)、3.32-3.40 (m，2H)、3·52-3·55 (t， J=5.1 Hz，2H)、3.70-3.80 (m，4H)、4·84-4,88 (m，1H)、5·34·5·38 (m， 1H)、6·93〜6·95 (d，J=9.6 Hz，1H)、7·70-7·73 (d，J=9.6 Hz，1H)、8·13 (s，1H)。計算C22H31N505 445.23的精確質量，實測值446.3 (MH+) 〇 範例11.19 : 4-[5-環丙基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯氧基）-嘧啶-4-基氧]-哌啶_1_羧酸異丙酯製法（化合物C44) 步称1 : 4-(6 -氣-5-環丙基-痛唆-4-基氧）_旅咬_1_叛酸異 131793.doc -303 - 200838861 丙酯 4,6-二氣-5-環丙基-嘧啶（700毫克，3 7〇毫莫耳）及各羥 基·哌啶-1-羧酸異丙酯（636·6毫克，37〇毫莫耳）的無水thf /谷液，於氮氣與〇 C的溫度下，將第三丁醇鉀滴入（1M THF溶液，4·45宅升）。將此反應在室溫下攪拌3〇分鐘，以 水中止混合物反應，利用乙酸乙酯（3χ)萃取。以水、飽和 NH4C1及鹽水清洗該有機層，之後利用硫酸鈉乾燥，在真 空下濃縮。所得油狀產以急驟層析法純化（0-20%乙酸乙酯 /己烷），得到4-(6-氯-5-環丙基-嘧啶_4_基氧）_哌啶羧酸 異丙S旨（0·927公克，73·7%)，為無色油狀物。計算 Ci6H22ClN303 的精確質量 339· 1 3，實測值 340·3 (ΜΗ+)。 步驟2 : 4-丨S-環丙基-6_(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_嘧 咬-4-基氧】·哌啶_1_羧酸異丙酯（化合物C44) 4-(6-氯-5-環丙基-嘧啶-4-基氧）-哌啶羧酸異丙酯（2〇〇 耄克’ 0.588毫莫耳）2-氟-4-甲烷磺醯基-苯酚（168毫克， 〇·833毫莫耳）及氫化鈉（60%礦物油勻散液，53毫克，Κ325 耄莫耳）溶解在DMSO(2毫升）中，將該混合物在氮氣之下 室溫之中攪拌10分鐘。之後將該混合物以15〇。〇微波加熱1 小時。以水中止混合物反應，利用乙酸乙酯（3χ)萃取。濃 縮該有機層，利用HPLC純化該殘餘物，得到化合物C44 (51毫克，14.3%)為油狀物。iH NMR (CDC13，400 ΜΗζ)5 〇·90-〇·97 (m，2Η)、1.〇ΐ-ΐ·〇6 (m，2Η)、1·23-1·27 (d，J=6.06 Ηζ， 6H)、1.76-1.91(m，2H)、1.92-2.02 (m，2H)、3,08(s，3H)、3.46-3·55 (m，2H)、3.63-3.72 (m，2H)、4·87-4·98 (m，1H)、5·32-5·39 131793.doc -304- 200838861 (m，1H)、7·36-7·42 (m，1H)、7·73-7·80 (m，2H)、8.17 (s，1H)。 計算C23H28FN3〇6S 493.17的精確質量，實测值494·5 (ΜΗ+) 〇 範例11.20 : 4-{6-[6·(2_甲烷磺醯基-乙胺基）_2·甲基·吼 啶-3-基氧卜5-甲基-嘧啶-4-基氧卜哌啶-i-羧酸異丙酯製法 (化合物C46) 類似範例11 · 14製備化合物C10的製程，得到化合物 C46 ’為黃褐色油類（TFA鹽，27.0毫克，30%)。NMR 籲(MeOH-d4? 400 MHz) 5 1.05. i .〇6 (d? 6H) - 1.64-1.72 (m, 2H)、1.88-1.97 (m，2H)、2·12 (s，3H)、2.27 (s，3H)、2·98 (s，3H)、3.29-3.37 (m，2H)、3.43-3.46 (t，2H)、3·65-3·71 (m，2H)、3·86-3·89 (t，2H)、4.78-4.82 (m，1H)、5.29-5.33 (m，1H)、6·09-6·92 (d，1H)、7.72-7.74 (d，1H)、8.07 (s， 1H) °计异CuHnNsC^S的精確質量5〇7 22，實測值5〇8·6 (MH+) 〇 籲 範例U·21 : 氟_4_甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲 基-嘧啶-4-基氧卜哌啶基}_5甲基己酮製法（化合物 C121) 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-笨氧基）_5_甲基_6_(哌啶_4_基氧 嘧啶（42亳克， 0·1亳莫耳）、5_甲基-己酸（0·12毫莫耳 耳，1.2
(5-95%)純化’得到化合物€121， 濾’之後藉由製備性-LCMS 21 ’為白色粉末（28.2毫克， 131793.doc -305- 200838861 57%)。計算CwHnFNyC^S的精確質量493.2，實測值LCMS (ESI) m/z 494.5 (MH+)。 範例11.22 : 4-{6-【6-(2·甲氧·6基硫烷基）·2_甲基吼咬_ 3-基氧】-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶羧酸異丙酯製法（化 合物C56) 在含化合物C12的1毫升THF溶液中，添加氳化納句散 液（8¾:克’ 0.2宅莫耳）。經過1〇分鐘之後，加入甲基埃⑽ 微升，0.32毫莫耳），該混合物在室溫下攪拌17小時。利用 馨 管柱層析法（乙酸乙酯/己院）純化混合物，得到化合物C56 為白色固體（10.1 毫克，65%)。NMR (CDC13, 400 ΜΡΪ2〇$ 1.25-1.27 (d，J=6.3 Ηζ，6Η)、1·75_1·85 (m，2Η)、1.95-2.05 (m，2Η)、 2·19 (s，3H)、2·34 (s，3H)、3·37-3·45 (s，7H)、3.65-3.68 (t，J=6.7 Hz， 2H)、3.75-3.81 (m，2H)、4·91-4·97 (m，1H)、5J2-5.36 (m，1H)、 7.07-7.09 (d，J-8·4 Hz，1H)、7.22-7.20 (d，J=8.4 Hz，1H)、8.19 (s 1H)。計算C23H32N405S的精確質量476.21，實測值477 4 (MH+)。 ⑩ 範例U·23 ·· 二甲氧-苯基）-2-{4_【6-(2，氟_4〜甲烷磺 醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧】-哌啶-1-基卜乙_製法 (化合物C60) 利用範例11 ·7描述的相似製程，製備化合物C60，獲得 油狀物（35.9毫克，64%)。計算CnHMFNsC^S 559.2的精確 質量，實測值LCMS (ESI) m/z 560·4 (MH+)。 範例11·24 : 4-[6_(6-氣-2-甲基-吡啶-3-基氧）-5-甲基_嘧 啶-4-基氧]_哌啶_1-羧酸異丙酯製法（化合物C65) 131793.doc -306- 200838861 4-(6-氯-5-甲基-㈣-4-基氧）-娘咬小幾酸異丙醋（ι〇3公 克，3.27毫莫耳）、6-氯-2-甲基“比唆醇（47〇毫克，327 毫莫耳）及碳酸卸（903毫克’ 6.53毫莫耳）的混合物在^毫 升的DMF中，以15(TC微波加熱丨小時。純化該混合物，得 到化合物C65為白色固體（0.975公克，71%)。lH nmr (CDC13, 400 MHz) 5 0.92-0.94 (d，6H)、U4-L82 (m， 2H) ^ 1.95-2.02 (m, 2H) > 2.19 (s, 3H)，2.47 (s, 3H) > 3.39-3.45 (m, 2H) ' 3.74-3.79 (m, 2H) ' 4.91-4.97 (m, 1H) ' 5.33-5.36 (m，1H)、7.21-7.23 (d，1H)、7.36_7.38 (d，m)、 8.19 (s，1H)。計算 C20H25C1N4〇4的精確質量 42〇 16，實測 值 421.3 (MH+)。 範例11.25 : l-{4-丨6-(2·氟-4-甲烧績醯基-苯氧基)一5-甲 基-嘧唆基氧卜旅唆_1_基卜3,3_二甲基丁 _2酮製法（化合 物 C78) 利用範例11.7描述的相似製程，製備化合物C78，獲得 油狀物（26毫克，54%)。計算C23H30FN3O5S 479·2的精確質 量’實測值LCMS (ESI) m/z 480,4 (ΜΗ+)。 範例11.26 ·· 2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲 基唆基氧卜旅啶-1-基}-1_吡咬基-乙酮製法（化合物 C22) 利用範例1 1.7描述的相似製程，由製備性HPLC純化， 製備得到化合物C22。4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ)(5 2·24 (s，3Η)、2·29 (m，1Η)、2.42 (m，1Η)、2.57 (m，2Η)、3·11 (s，3H)、3,51 (m，2H)、3·77 (m，2H)、4·98 (s，2H)、5.60 131793.d〇( -307- 200838861 (m，1Η)、7.43 (t n ’ 、7·61 (m，ih)、7·82 (m，2H)、7·91 (m，1H)、8.23 (m ?口、 o
’ 2H)、8.67 (m，ih)。計算C24H25FN405S 500,15的精確質量，每、日^ 里，實測值501.3 (MH+) 〇 範例 11.27 : % μ 技 氟-4_曱烷磺醯基-苯氧基）-5_甲 &基氧+基卜1(3-氟-苯基）-乙酮製法（化合 物 C16) 利用範例11 7 >、+、/ / *田返的相似製程，由製備性HPLC純化， 製備得到化合物Γ1|； 1ττ
Ll6。H NMR (CDC13，400 MHz) 5 2·31 (s, 3H) 2.34 (m) 2H) , 2.39 (m, 2H) > 3.11 (s, 3H) ^ 3.68 (，4H) 4·98 (S，2H)、5·59 (m，IH)、7·36 (m，1H)、7.46 (叫 1H)、7.52 (m，1H)、7.63 (m，1H)、7·71 (m，1H)、7·82 (m’ 2H)、8·22 (s，1H)。計算C25H25F2N305S 517.15 的精確 質量，實測值518.3 (MH+)。 範例11·28 : 4-(6-(2-氟-4-【(2-異丙氧·乙基胺甲醯基）·甲 基】-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯製法 (化合物C101) 利用範例11.36描述的相似製程，製備得到化合物 C101 ’ 為固體（30毫克，20%)。NMR (DMSO-d6，400 MHz) 6 1·〇8 (d，6H)、1·21 (d，6Ή)、1.62-1.73 (m，2H)、 1·92-2·〇ι (m，2H)、2 16 (s，3H)、3 21 (q，2H)、3 31-3 41 (m5 4H) ^ 3.48 (s? 2H) ^ 3.50-3.60 (m, IH) > 3.61-3.71 (m? 2H) ' 4.80 (h? 1H) ^ 5.33 (h, IH) > 7.31 (d, 1H) ^ 7.22-7.30 (m，2H)、817 (t，1H)、8 26 (s，1H)。計算C27H37FN4〇6的 精確質量532.60，實測值533,4 (MH+)。 131793.doc 200838861 範例 11.29 : 4 y& 氧基卜5_甲· _【2·氟峭-(2_異丙氧_乙基胺甲醯基）-苯 物C113)基嘧啶基氧卜哌啶羧酸異丙酯製法（化合 利用範例1 C113 η，為力 6描述的相似製程，製備得到化合物 、又體（25耄克，83%)。lH NMR (MeOH-d4，400 MHz) δ 1.03 r ,, ^ 1，6H)、U2 (d，6H)、1·62-1·65 (m，2H)、 i .00-1.91 。j… ，2H)、2,07(s，3H)、3.25-3.31(m，2H)、3.38- 3.44 (m? 2m N 0
Λ α… 、3·48-3·53 (m，3H)、3.60-3.68 (m，2H)、 4.74-4.76 (m 、 ’ ’lH)、5.24-5.27(m，lH)、7.21(t，lH)、4.56-7·59 (m，lH、 ^ tT ^ )、8·00 (s，1H)、8.43 (t，1H)。計算 ^26n35FKT4〇^ >> .. 的精確質量518.2，實測值519·5 (MH+)。 範例 11.30 ·, • l{4-[6-(2-氟-4·甲烷磺醯基基-苯氧基）-5-甲 基-喊咬-4-其备 •丞氣]-哌啶-1-基卜丁 酮製法（化合物C115) 矛 || 富/r j. 例11 ·21描述的相似製程，製備得到化合物 C115 ’ 為 么 曰色粉末（27.1毫克，60%)。計算C21H26FN305S 的精碟貝ϊ451 ·2，實測值452·2 (MH+)。 範 < 】· 1-{4-【6-(2· I -4-甲烧績醯基-苯氧基）-5-甲 基-喊咬基氧卜哌啶_1_基卜戊_1_酮製法（化合物C116) 利用範例Π·21描述的相似製程，製備得到化合物 C116 ’ 為白色粉末（29.9毫克，64%)。計算C22H28FN305S 的精確質量465.2，實測值466.4 (MH+)。 範例11·32 ·· 4-[6-(2,4-二I-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基 氧卜旅咬羧酸異丙酯製法(化合物C117) 4 (6-氣_5 -曱基密唆-4-基氧）-旅咬-1 -羧酸異丙醋（1 .〇公 131793.doc •309- 200838861 克，3.19毫莫耳）、2,4-二氟_苯酚（585毫克，4 5毫莫耳）及 碳酸鉀（882毫克，6·38毫莫耳）的混合物在u毫升的 中，以150°C微波加熱80分鐘。真空濃縮該未精製的混合 物’利用HPLC純化該混合物，得到化合物CUM米白色 固體（890 毫克，69。/〇)。4 NMR (CDC13, 400 (d，6Η)、1.66-1.76 (m，2Η)、1.86-1,95 (m，2Η)、2·11 (s， 3Η) ^ 3.30-3.40 (m, 2Η) ^ 3.63-3.73 (m5 2H) ^ 4.86 (m, 1H)、5.26 (m，1H)、6.80-6.91 (m，2H)、7.09 (q，lH)、7·19 _ (s，m)。計异C2〇H23F2N3〇4的精確質量4〇7·41，實測值 408·3 (ΜΗ+) ° 範例11.33 : 1-{4-丨6-(2-氟-本甲烷磺醯基基-苯氧基）_5-甲 基-嘧唆-4-基氧卜旅啶-1-基卜甲基-丁 _1β酮製法（化合物 C119) 利用範例11 ·21描述的相似製程，製備得到化合物
C119 ’ 為白色粉末（28.5 毫克，61%)。計算 C22H28FN305S 的精確質量465.2，實測值466.4 (MH+)。 範例11.34 · 1-{4-[6-(2-氟-4-甲烧續醯基-苯氧基）-5-曱 基-喊咬_4-基氧]哌啶小基H·甲基-戊小酮製法（化合物 C120) 利用範例11 ·21描述的相似製程，製備得到化合物 C120 ’ 為白色粉末（33,3 毫克，69%)。計算 c23h3〇FN3〇5S 的精確質量 479.2，實測值 LCMS (ESI) m/z 480.4 (MH+)。 範例1135 : 4-{6-[6-(2-氟-4-甲烷磺鏟基-苯氧基）-5-甲 基-嘧啶、4_基氧】-哌啶-1-基}_4_氧代-丁酸製法（化合物C51) 131793.doc -310- 200838861 利用範例1 1 ·21描述的相似製程，製備得到化合物C51， 為白色粉末（11·9毫克，25%)。計算c2iH24FN3〇7S的精確 質量 481.1 ’ 實測值 LCMS (ESI) m/z 482.2 (MH+)。 範例11·36 : 4-{6-【2·氟-4-(2-甲氧_乙基胺甲醯基卜苯氧 基]_5_甲基-嘧啶-4-基氧卜哌啶_1_羧酸異丙酯製法（化合物 C122) 4-[6-(4-羧基-2-氟-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（150毫克，0.346毫莫耳）、2-甲氧基·乙胺（31毫 克’ 0.41耄莫耳）、HA1TU(157毫克，〇·42毫莫耳）及三乙胺 (7〇4克，0.7¾莫耳）的混合物在5毫升的DMF中，在室溫 下攪拌2小時。透過HPLC純化該混合物，得到化合物C122 (115¾ 克，68%)。NMR (MeOH-d.，400 MHz) (5 1.22 (d， ί 6·82 Hz，6H)、1·71-1·74 (m，2H)、1.97-2.00 (m，2H)、 2·16 (s，3H)、3.34 (s，3H)、3.35-3.39 (m，2H)、3.53 (s， 4H)、3·71-3·74 (m，2H)、4.81-4.84 (m，1H)、5·33-5·36 (m， 1H)、7.30 (t，J=8.1 Hz，1H)、7·66-7·69 (m，2H)、8.09 (s， 1H)。計算C24H3iFN4〇6的精確質量49〇·2，實測值Mu (ΜΗ+) 〇 範例11·37 : 4_[6_(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧 咬基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C127) 步爾1 · 4·【6-(4_漠氟·苯氧基）_5_甲基_嚷咬·4_基氧卜 哌啶-I羧酸異丙酯製法 4 氯-5曱基-哺啶_4·基氧）·哌啶-1-羧酸異丙酯（1〇〇98 △克 3.2¾莫耳）、碳酸鉀（889.5毫克，6· 43毫莫耳）及4· 131793.doc -311 - 200838861 溴-2-氟苯酚（458微升’ 4.18毫莫耳）的混合物在15毫升的 DMF中，以150°C微波加熱1小時。藉由HpLC純化該混合 物，得到4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基）_5_甲基-嘧啶_4_基氧]_哌 啶·N羧酸異丙酯，為黃褐色TFA鹽的固體（化合物 C130,741毫克，39%)。計算 C2〇H23BrFN3〇4 467 〇9的精確 質量，實測值468.3 (MH+)。 步驟2 ·· 4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基卜5_甲基·嘧啶基氧卜 派咬-1-叛酸異丙S旨製法（化合物C127) 4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基）-5-甲基-嘧啶基氧]-哌啶-1-羧 酸異丙酯（741毫克，1·27毫莫耳）、甲亞磺酸鈉（288 4毫 克’ 2.82¾莫耳）及Ν，Ν’·二甲基-乙二胺（2 8毫克，0.317毫 莫耳）及三氟甲烷磺酸銅（I)苯錯合物（95·6毫克，〇19〇毫莫 耳）的混合物在10毫升的DMSO中，以160°C微波加熱30分 鐘。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物C127，為白色 固體（TFA 鹽，327.1 毫克，44%)。NMR(CD3CN-d3，400 MHz) 5 1.21-1.23 (d5 J=6.32 Hz，6H)、1·69-1·77 (m，2H)、1·93-1·95 (m，2H)、2.184(s，3H)、3.125(s，3H)、3.359-3.441 (m，2H)、3.650-3.734 (m，2H)、4·84 (hept, J=6.32 Hz，1H)、5.313-5.380 (m，1H)、 7.470-7.526 (m，1H)、7.78卜7.846 (m，2H)、8·158 (s，1H)。計算 C2iH26FN306S的精確質量 467.15，實測值 468.4 (MH+)。 範例11.38 ·· 4-{6-【2-氟-4·(甲氧-曱基-胺甲醯基）-苯氧 基】-5·甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶_1·羧酸異丙酯製法（化合物 C132) 利用範例11.36描述的相似製程，製備得到化合物 131793.doc -312- 200838861 C132 ’ 為油狀物（40 毫克，85%)。NMR (CDC13, 400 MHZ)5l.26(d’J=6.32Hz，6H)、1.75-1.83 (m，2H)、1.96- 2·02 (m，2H)、2·18 (s，3H)、3·38 (s，3H)、3.39-3.46 (m， 2H)、3·60 (s，3H)、3·71-3·77 (m，2H)、4·93 (hept，J=6.32 HZ，1H)、5·31·5·36 (m，1H)、7·21-7·26 (m，1H)、7·58-7·62 (m’ 2H) ' 8·20 (s，1H)。計算 C23H29FN406 的精確質量 476·2 ’ 貫測值 477.3 (MH+)。 範例U·39 : 氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲 基-嘴咬基氧】·哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮製法（化合物 C133) 利用範例11.21描述的相似製程，製備得到化合物 C133 ’ 為白色粉末（3〇·5 毫克，65。/〇)。計算 c2iH26FN3〇6S 的精確質量 467,1，實測值LCMS (ESI) m/z 468·2 (MH+)。 範例11·40 : 4-丨6·(4_氟基-2-氟-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4- 基氧】-旅啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C134) 4-[6-(4-溴氟-苯氧基）-5 -甲基密咬-4-基氧]-派。定-1-緩 酸異丙醋（化合物C130，1.14公克，2.4毫莫耳）、氰化辞（290 宅克’ 2.42毫莫耳)及肆-三苯基膦鈀（〇)(281毫克，〇24毫 莫耳）的混合物在1 5毫升的DMF中，利用氬氣沖刷，以1 80 °(：微波加熱8分鐘。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物 C134 ’ 為固體（TFA 鹽 ’ 318 毫克，27%)。4 NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ)(5 1·27-1·28 (d，J=6.32 Hz，6H)、1.81-1.84 (m，2H)、 1·99-2·02 (m，2H)、2.20 (s，3H)、3.43-3.49 (m，2H)、3·75-3·77 (m，2H)、4.9本4·97 (m，J=6.32 Hz，1H)、5.35-5.36 (m，J=3.79 131793.doc -313- 200838861
Hz，1H)、7·33_7·37 (m，1H)、7.49-7.54 (m，2H)、8·21 (s，1H)。 計算CnH^Fl^O4的精確質量414.17，實測值415·4 (ΜΗ+)。 範例 11.41 : 4-[5-(5-胺基甲基-4,5-二氫-噁唑_2_基）_6·(2β 氟_4_曱烷磺醯基_苯氧基）_嘧啶_4_基氧】-哌啶幾酸異丙 酯製法（化合物C135) 在100毫升的圓底燒瓶安裝冷凝器及氮氣入口，放置擾 拌棒，加入4-[5-氰基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-笨胺基）_喷 啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（1公克，2毫莫耳）、ZnCl2 (30毫克，0.2毫莫耳）、i，3-二胺基-丙-2-醇（180亳克，2毫 莫耳）及氣苯（20毫升）。將該反應混合物在迴流之下加熱整 夜。該反應冷卻至於室溫後，以水中止反應。該所得釋浮 液利用乙酸乙酯萃取。有機層脫水，真空濃縮。將該未精 製殘餘物利用製備性HPLC純化，得到化合物C13S。ιΗ NMR (CDC13，400 ΜΗζ)(5 1·25 (d，6H)、1.73 (m，2H)、 (m，2H)、2.98 (s，3H)、3.31 (m，2H)、3.46 (m，2H)、 3·69 (m，4H)、4.48 (m，1H)、4.83 (m，1H)、5·36 (m， 1H)、7·40 (d，1H)、7·49 (d，1H)、8.36 (t，1H)、8·44 (s， 1H)、9.52 (m，2H)。計算 C24H31FN606S 的精確質量 550·20，實測值551·3 (MH+)。 範例11.42 ·· 4-{6_[6·(2-甲氧-乙胺基）-2-甲基比咬_3一基 氧卜5-甲基-嘧啶基氧哌啶-i —羧酸異丙酯製法（化合物 C136) 利用範例11·14描述製備化合物C10的相似製程，得到化 131793.doc -314- 200838861 合物C136，為黃褐色固體（TFA鹽，167.8毫克，65%)。4 NMR (MeOH-d4，400 MHz) 5 1.48-1.49 (d，6H)、1.95-2.02 (m，2H)、2·21-2·28 (m，2H)、2·43 (s，3H)、2·58 (s，3H)、 3.61-3.67 (m，5H)、3.85-3.89 (m，4H)、3.95-4.03 (m， 2H)、5.10-5.Π (m，1H)、7·20-7·22 (d，1H)、7·98-8·00 (d， 1H)、7.98-8.00 (d，1H)、8.40 (s，1H)。計算(：231133乂〇5的 精確質量459.25，實測值460.3 (MH+)。 範例11.43 : 4-{6-丨6-(3·甲烷磺醯基-吡咯啶-1-基）-2•曱 基-吡啶-3-基氧】-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯 製法（化合物C137) 利用範例11.14描述製備化合物C10的相似製程，得到化 合物C137，為油狀物（TFA鹽，54.4毫克，58%)。NMR (MeOH-d4，400 MHz) 5 1.22-1.23 (d，6H)、1·69-1·77 (m， 2H)、1.95-2.02 (m，2H)、2.18(s，3H)、2.38(s，3H)、2.52-2.70 (m，2H)、3·07 (s，3H)、3·32-3·42 (m，2H)、3·71，4·19 (m，8H)、5·35-5·38 (m，1H)、6.97-6.99 (d，1H)、7·80-7·83 (d，1H)、8·12 (s，1H)。計算 C25H35N5〇6S 的精確質量 533·23，實測值 534.5 (MH+) ° 範例11·44 : 4_[6-(6-苯胺基-2-曱基-吡啶基氧）_5_曱 基-嘧啶-4-基氧】-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C138) 利用範例11· 14描述製備化合物CIO的相似製程，得到化 合物C138，為油狀物（TFA鹽，80,8毫克，61%)。iH NMR (MeOH-d45 400 MHz) 5 1.07-1.10 (d5 6H) > 1.68^1.77 (m, 2H)、1.93-1.91 (m，2H)、2.17 (s，3H)、2·34 (s，3H)、3.31- 131793.doc -315- 200838861 3·41 (m，2H)、3.69-3.78 (m，2H)、3·94 (s，1H)、4·61 (s， 2H)、5.31-5.36 (m，1H)、6.89-6.91 (d，1H)、7.30-7.39 (m， 5H)、7.73-7.75 (d，1H)、8·13 (s，1H)。計算C27H33N504的 精確質量491·25，實測值492.5 (MH+)。 範例11.45 : 2-{4-【6-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯氧基）-5_甲 基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-基}-1-吡啶_2_基-乙酮製法（化合物 C61) 利用範例11 ·7描述的相似製程，製備化合物C61。4 NMR (CDCI3，400 ΜΗζ)δ 2·18 (s，3Η)、2,24 (m，1Η)、 2.29 (m，1H)、2·57 (m，2H)、3.11 (s，3H)、3·52 (m，2H)、 3·77 (m，2H)、4.98 (s，2H)、5·60 (m，1H)、7.45 (t，1H)、 7.60 (m，1H)、7.82 (m，2H)、7.91 (m，1H)、8.10 (m， 1H)、8.23 (m，1H)、8,67(m，1H)。計算C24H25FN4〇5S的精 確質量500.15，實測值501.1 (MH+)。 範例11·46 : 4-(6-[2-氟·4_(2·異丙氧_乙胺基）苯氧基卜5_ 甲基-嘧啶-4-基氧卜哌啶羧酸異丙酯製法（化合物ci4〇) 利用範例9·71 (化合物A 95)描述的相似製程，製備化合 物C140,為橘色油狀物（54毫克，55%)。1η ν·仰⑶， 400 l19 (d，卜Hz，6H)、丨 27 (d，卜6」取 6H)、L79-U3 (m，2H)、l97-2 〇2 (叫 2H)、2·2〇 (s， 3H)、3.41-3.48 (m，2H)、3.65-3.69 (m，3H)、3·73·3·78 (m， 2H)、4·95 (sept，J=6.3 Hz，1H)、5 33_5 % (m，ih)、6 9i_ 6.97 (m, 2H)、7·ΐ8 (t, J=8.3 Hz, 1H)、8·23 (s，1H)。計算 C25H35FN4〇5 的精確質量 490.3，實測值49i,4 (mh+)。 131793.doc -316- 200838861 範例 11·47 · 翁』 ^ m λ x s： w jl ^ -丨（四氫呋喃·2_基甲基）-胺基卜 丙酯製法（化 本氧基}_5_曱基-嘧啶_4_ ^ A/ 暴氧）-哌啶-1-羧酸異 合物C141) 利用範例9.71描述的知7 、相似製程，製備化合物C141，為普 褐色固體（62毫克，63〇/ 1 “ ”。H NMR (CDC13, 400 MHz)3 1.26 (d，J=63 Hz，6H)、I.6I4 7λ 1β/υ (m, 1H) > 1.76-1.84 (m? 2H) - 1.94- 1.99 (m，4H)、2.04-2.11 m、
仰，1H)、2.18 (s，3H)、3·11 (dd，J=12,4 Hz，8.4 Hz，1H)、3·29 (dd T 馨
J-12.4 Hz5 3.8 Hz? 1H) ^ 3.41-3.47 (m，2H)、3.72-3.79 (m 2H、，〇r\ 、，/Η)、3·80_3 84 (m，2H)、3·88_3·94 (m， 2H) - 4.17 (qd? J=8.5 Y{7 ^ c Tt ，3·5 Hz，1H)、4·94 (sept，JN6.3 Hz， 1H)、5.30-5.36 (m，1H、、& i ^ 5 n) 6.64 (dd, 1=12.1 Hz, 2.5 Hz, 1H) - 6.66 (dd，J 14·9 Hz，2·5 Hz，1H)、7.05 (t，J=8.3 Hz，1H)、8.23 (t: P8·3 Hz’ 1H)'8·23 (s，1H)。計算C25H33fN4〇5的精確質量 488.2，實測值489·4 (MH+)。 範例11·48 : 4-(6-{6-【(2·甲烷磺醯基-乙基）_曱基-胺基卜 2-甲基_吡啶-3-基氧卜5-甲基-嘧啶-4-基氧）-哌啶-1-羧酸異 丙酯製法（化合物C142) 利用範例11.4描述製備化合物C10的相似製程，製備化 合物C142，為油狀物（TFA鹽，54.1毫克，50%)。NMR (MeOH-d4，400 ΜΗζ)5 1·0(Μ·02 (d，6H)、1·70-1·77 (m， 2H)、1.95-2.02 (m，2H)、2·17 (s，3H)、2.33 (s，3H)、3·00 (s，3H)、3.19 (s，3H)、3·34-3·41 (m，2H)、3·49-3·53 (t， 2H)、3·70-3·76 (m，2H)、3·94 (s，1H)、4.09-4.12 (t，2H)、 5.33-5.36 (m，1H)、6·84·6·86 (d，1H)、7·53-7·55 (d，1H)、 131793.doc -317- 200838861 8· 1 0 (s, 1H)。計异〇24Η3 5Ν5068的精確質量512.23，實測值 522·5 (MH+)。 範例11.49 : 4-[6-(2-氟·4-羥基胺甲醯基_苯氧基甲基_ 癌啶-4-基氧】-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C143) 利用範例11·36描述的相似製程，得到化合物C143，為 油狀物（66毫克，80%)。計算C2lH25FN4〇6的精確質量 448.2，實測值449·3 (MH+)。 範例11.50 : 4-{6-[2-氟-4-(2-吡咯啶_1-基_2-乙基胺甲醢 _ 基）·苯氧基]-5-曱基-嘧啶-4-基氧卜哌啶羧酸異丙酯製法 (化合物C144) 利用範例1 1.36描述的相似製程，製備化合物C144，為 固體（30毫克，58%)。!H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 1·13 (d， 6Η)、1.65-1.69 (m，2Η)、1·83-ΐ·87 (m，2Η)、2·06 (s， 3Η)、2·13-2·22 (m，4Η)、2·90_2·93 (m，3Η)、3,28-3.37 (m， 4H)、3.58-3.65 (m，2H)、3·70-3·79 (m，4H)、4.81 (hept， _ 1H)、5.18-5.23 (m，1H)、7·15-7·18 (m，1H)、7·59-7·65 (m， 2H)、7·82 (t，1H)、8.05 (s，1H)、10.0 (s，1H)。計算 C27H36N5〇5的精確質量 529.3，實測值 530.3 (MH+)。 範例11·51 : 4-{6-[2·氟-4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基）-苯氧 基卜5-曱基_喊咬_4_基氧卜派咬叛酸異丙醋製法（化合物 C145) 利用範例11.36描述的相似製程，製備化合物C145，為 固體（29 毫克，53%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) (5 1·17 (d， 6H)、1·33 (d，6H)、1.62-1.77 (m，2H)、1·85，1·95 (m， 131793.doc -318- 200838861 6H)、2,10 (s，3h)、2.70-2.80 (m，1H)、3.31-3.51 (m， 6H)、3·58-3·69 (m，2H)、4·84 (hept，1H)、5.23-5.28 (m， 1H)、7.21-7.26 (m，3H)、8.09 (s，1H)、10·2 (s，1H)。計算 C28H38FN505的精確質量 543.3，實測值 544·5 (MH+)。 範例11.52 : 4-{6·[2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯氧基】-5· 甲基-嘧啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C146) 步驟1 : (3_氟_4-羥基-苯基）-醋酸甲酯製法 (3-氟-4-羥基-苯基醋酸（2〇公克，117.5毫莫耳）之150毫 升MeOH之溶液中，加入硫酸3滴。將反應混合物在迴流下 加熱2小時。將反應混合物在真空下濃縮，溶解在醚中 (200毫升）。以飽和NaHC03清洗該醚層。醚層經MgS04脫 水’真空下濃縮，得到所需化合物（19·9公克，92%)，為 油狀物。該粗產物的化合物使用作為下一階段，不需要進 一步純化。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ)59·92 (s，1Η)、
7·01-7·20 (m，2Η)、3·62 (s，2Η)、3.61 (s，3Η)。LCMS 185.1[MH+] 〇 步驟2: (4-笨甲基_3_氟_苯基）_乙酸曱酯 (3-氟-4-私基-笨基）_醋酸甲酯（15公克，54·3毫莫耳）及苯 甲基溴（9.28公克，54·3毫莫耳）在5〇毫升的DMF中的溶 液，在周溫下添加KAO3 (7·24公克，54.3毫莫耳）。將反應 混合物加熱至60。(：維持2小時。將反應混合物冷卻達室溫 之後注入水（150毫升）中。以醚（15〇毫升）萃取該有機化合 物以及利用飽和NaHC〇3 (ι〇〇毫升）清洗。_層經MgS〇4脫 水，真空濃縮，得到所需化合物（12·9公克，87·9%)，為白 131793.doc -319- 200838861 色結晶。該粗產物化合物使用作為下一階段，不需要進一 步純化。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.41-7.49 (m， 5H)、7.15_7·23 (m，2H)、7.02_7·04 (m，1H)、5.19 (s， 2H)、3·65 (s，2H)、3·63 (s，3H)。LCMS 273·4[ΜΗ+]。 步驟3 : 2-(4苯甲基氧-3-氟-苯基）_乙醇製法 (4_笨甲基氧-3 -氟-苯基）-醋酸甲酯（7· 1公克，25.7毫莫 耳）在150毫升醚中的溶液，在0°c下分批添加lah(1.〇7公 克’ 28，3耄莫耳）。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小 _ 日可。反應混合物在〇°C以水（5毫升）中止反應。過濾該固體 材料’以醚（50毫升）清洗。鱗層經MgS04脫水，在真空下 濃縮，得到所需化合物（5.2公克，82%)，為白色結晶。該 粗產物化合物使用作為下一階段，不需要進一步純化。ιΗ NMR (400 MHz，DMSCM6) 5 7.34-7.48 (m，5H)、7.09-7.17 (m，2H)、6.96-6.98 (m，1H)、5.17 (s，2H)、4·66 (s，1H)、 3·60 (b，2H)、2·68 (m，2H)。LCMS 246·3[ΜΗ+]。 步驟4 : 1-苯甲基氧-4-(2-溴-乙基）·2_氟-苯製法 2-(4-本曱基氧-3-氟-苯基）-乙醉（1·〇公克，4.0毫莫耳）及 CBi*4 (1.5公克，4.5毫莫耳）在1〇毫升〇1^(：12中的溶液，在〇 °C下分批添加PPh (1·2公克，4.5毫莫耳）。將反應混合物 在相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮且 將該殘餘物在醚（10毫升）中攪拌。過濾該固體，主要為三 苯基膦氧化物，濾液真空濃縮。將該殘餘物以Si02純化， 得到所需化合物（1· 15公克，93.5%)，為白色結晶。ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.36-7.49 (m，5H)、7·17-7·23 131793.doc -320- 200838861 (m，2H)、7·03-7·05 (m，1H)、5·18 (s，2H)、3.72 (t，2H)、 3.08 (t，2H)。LCMS 273·4[ΜΗ+]。 步驟5 ·· 2_氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯酚製法 卜本曱基乳-4-(2-溴-乙基）-2-氟-苯（1·〇公克，3·2毫莫耳） 及嗎啉（278毫克，3.2毫莫耳）在5毫升的DMF中的溶液，添 加K2C03 (432毫克，3·2毫莫耳）。將反應混合物加熱至60 °C，維持6小時。將反應冷卻至室溫，注入50毫升的水 中。利用醋酸乙醋萃取該有機化合物，以MgS〇4脫水。該 乙酸乙酯層在真空下濃縮，溶解在甲醇（50毫升）中。以 Pd/C(20毫克）處理該溶液，之後在氫氣（丨大氣壓）下攪拌3 小時。過濾該固體，濾液真空濃縮，得到所需化合物（790 毫克，93%)，為白色油狀物。該粗產物化合物使用作為下 一階段，不需要進一步純化NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 7·33-7·45 (m，5H)、7·09-7·15 (m，2H)、6.97-7.01 (m， 1H)、5.13 (s，2H)、3.56 (m，4H)、2.64-2.68 (m，2H)、 2·44·2·50 (m，2H)、2.39 (b，2H)。LCMS 310·5[ΜΗ+]。 步驟6 : 4-{6-丨2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苯氧基】-5-甲 基-嘧啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C146) 4-(6-氣-5-曱基-嘧啶-4-基氧）-派啶-1-羧酸異丙酯（270毫 克，0·84毫莫耳）及2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙基苯酚（225毫 克，0.84毫莫耳）在5毫升DMF中的溶液，添加K2C03 (137 毫克，0.84毫莫耳）。將反應混合物以150°C微波照射1小 時。將反應混合物冷卻達室溫，之後注入50毫升的水中， 以醚（50毫升）萃取。醋酸乙酯層經MgS04脫水，以及在真 131793.doc -321 - 200838861 空下濃縮，利用Si〇2純化，得到化合物C146 (380毫克， 90%) ’ 為白色固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 8.06 (s, 1H) v 7.09-7.02 (m? 1H) ^ 6.93-6.91 (m? 2H) ^ 5.12 (m, 1H)、4.61 (m，1H)、3·46-3·37 (m，6Ή)、3·18-3·13 (m， 2H)、2·61_2·57 (m，1H)、2.38-2.26 (m，6H)、2.25 (b， 2H)、1·96 (s，3H)、1.79-1.74 (m，2H)、1·49-1·45 (m, 2H)、1.03 (d，6H)。LCMS 503.5[MH+]。 範例11·53 : 4-{6-丨2-氟-4-(2-甲烷磺醯基-乙基）_苯氧基卜 5-甲基-嘧啶_4_基氧卜哌啶小羧酸異丙酯製法（化合物 C147) 步驛1 : 1·苯甲基氧_(2•甲烷磺醯基-乙基）_苯製法 1本甲基氧-4-(2-漠-乙基）-2-氟-苯（1 ·9公克，6.25毫莫 耳）在150毫升MeOH中的溶液，在0°C添加NaSCH3 (439毫 克’ 6.25毫莫耳）。將反應混合物加溫至室溫。經過5個小 時的授拌，在真空下濃縮該反應。將殘餘物溶解在ch2ci2 (!〇宅升）中’在〇°C時分批添加mCPBA(2.7公克，15.6毫莫 耳）。將反應加溫至室溫，經過3小時的擾摔。將反應溶解 在縫（2〇毫升）中’以飽和NaHC〇3清洗。_層經MgS〇4脫水 以及在真空下濃縮，該殘餘物利用Si〇2純化，得到所需化 合物（1·92公克，89.6%)，為黃色結晶。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 7.49-7.33 (m，5Η)、7.23-7.15 (m，2Η)、 7·05,7·03(ηι，1Η)、5·15〇,2Η)、3·42-3·36(ιη，2Η)、2·96-2.93 (m，2H)、2·94 (s，3H)。LCMS 309·5[ΜΗ+] 〇 步称2 : 2-氟-4-(2-甲烧績醯基-乙基）·苯紛製法 131793.doc -322- 200838861 1-苯甲基氧-2-氟-4-(2-甲烷磺醯基-乙基）-苯（1·5公克， 4·87毫莫耳）在25毫升MeOH中的溶液，加入Pd/C(50毫 克）。將反應在氫氣（1大氣壓）下攪拌3小時。過濾該固體材 料，濾液在真空下濃縮，得到所需化合物（981毫克， 92.4%) ’為黃色固體。該粗產物化合物使用作為下一階 段’不需要進一步的純化。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9·73 (s，1H)、7.14-7.11 (m，1Η)、6·94-6·87 (m，2H)、 3,43-3·37 (m，2H)、2·98 (s，3H)、2·95·2·91 (m，2H)。 LCMS 228·2[ΜΗ+]。 步驟3 : 4-{6-[2-氟_4-(2-甲烷磺醯基-乙基）-苯氧基】-5-曱 基-嘯嘴基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法(化合物C147) 4_(6_氯-5-曱基_嘧啶_4_基氧）_哌啶β1_羧酸異丙酯（27〇毫 克’ 0.84¾莫耳）及2_氟_4_(2_2-甲烷磺醯基-乙基）_苯酚 (218毛克’ 0·84毫莫耳）在5毫升DMF中的溶液，加入 K2CO3 4- 宅克，0.84毫莫耳）。將反應混合物以150°C微 波照射1小技 ^ — 可。將該反應冷卻達室溫，加入50毫升的水， 利用醋7 , ° ®曰（5〇毫升）萃取。乙酸乙酯層經MgS04脫水， 真空〉辰縮，*丨 刊用Si〇2純化，得到化合物Cl47 (286毫克， 68%)，為白 曰巴油狀物。b NMR (400 MHz，DMSO-d6)(5 8·25 (s， 〜、7·39-7·35(πι，1Η)、7·30-7·26(ιη，1Η)、7·21-7.18 (m5 itrx 、5·31 (m，1H)、4.79 (m，1H)、3·67-3·65 (m， 2H) 、 3 64 7 •、夂47 (m，2H)、3.37-3.31 (m，2H)、3.08 (m 2H)、2·97 “， ’ 、s，3H)、2·15 (s，3H)、2.00-1.93 (m，2H)、1·68· 1.64 (m，2m 、1·23 (d，6H)。LCMS 496·5[ΜΗ+]。 131793.doc -323 - 200838861 範例11.54:4_{6-[2-敦-4-(2-經基-乙基）-苯氧基卜5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C148) 步驟1 : 4-丨2-(第三丁基-二甲基-氧矽烷基氧）_乙基卜2_ 氟-苯酚製法 2-(4-苯甲基氧-3 -氟-苯基）_乙醇（9·2公克，37.4毫莫耳） 在150毫升CH2C12&TBDMS_C1(5.6公克，37·4毫莫耳）中的 溶液，在0°C下加入Et3N(5.2毫莫耳，37·4毫莫耳）。將反 應混合物加溫至室溫狀悲’在相同溫度下授摔2小時。以 150毫升的水清洗該反應。該CHKl2層經1^^804脫水且在 真空下濃縮。在含殘質之MeOH(l00毫升）溶液中加入 Pd/C(150毫克）。該反應在氫氣（1大氣壓）下攪拌5小時。過 濾該固體材料，濾液真空濃縮，得到所需化合物（8.9公 克’ 88.3%) ’為灰色固體。該粗產物化合物使用作為下一 階段不需要進一步的純化。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 9·53 (s，1H)、6.99-6.96 (m，1H)、6·83-6·81 (m，2H)、 3.70 (t，2H)、2.63 (t，2H)、0.83 (s，9H)、〇·〇ΐ (S，6H)。 步称2 : 4_{6-[2-襄-4-(2-經基-乙基）-笨氧]甲基咬_ 4·基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C148) 4-(6-氯-5•曱基j密咬-4-基氧）-旅咬-1-叛酸異丙g旨（270毫 克，〇·84毫莫耳）及4-[2-(第三丁基-二甲基-氧矽烷基）_乙 基]-2-氟-苯酚（279毫克，0.84毫莫耳）的溶液在5毫升的 DMF中，加入K2C03 (137毫莫耳，0·84毫莫耳）。將反應混 合物以15 0 C在微波照射下1小時。冷卻該反應達室溫，在 THF(0.9毫升）中以ΐ·〇Μ TBAF處理。經過2個小時的授拌， 131793.doc -324- 200838861 加入5毫升的水利用50毫升的乙酸乙酯萃取。以]^^8〇4乾 燥該乙酸乙酯且在真空下濃縮且利用si〇2純化，得到預期 的化合物（321毫克，98%)，為白色固體。NMR (400 MHz，DMSOd6)5 8,21(s，lH)、7.38-7.37 (m，lH)、7.29-7·28 (m，1H)、7.21-7.17 (m，1H)、5·30 (m，1Η)、4.75 (m， 1H)、3·67-3·65 (m，2H)、3.64-3.41 (m，2H)、3.33-3.30 (m， 2H)、3·02 (m，2H)、2.91 (s，3H)、1.99-1.93 (m，2H)、 1·66-1·64 (m，2H)、1·22 (d，6H)。LCMS 432,6[MH+]。 範例11.55 : 4-[6-(4-羧基甲基-2-氟-苯氧基）-5-甲基 咬-4-基氧]-痕啶-i-羧酸異丙酯製法（化合物c149) 4-（6-氯-5-曱基-嘧啶_4_基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯（1·6公 克’ 5·32毫莫耳）、（3-氟-4-羥基-苯基）-乙酸（1.8公克， 10.64¾莫耳）及氫化鈉（638毫克，26.61毫莫耳）在18毫升的 二曱基乙醯胺中的溶液，以15〇°C微波加熱1小時。以水中 止反應’在乙酸乙酯中萃取該產物。真空濃縮該有機層， 藉由急驟層析法純化，得到化合物C149，為白色固體（3 4 公克，48%)。4 NMR (DMSO-d65 400 ΜΗζ)5 1·12 (d， 6H)、1.53-1.63 (m，2H)、1.82-1.92 (m，2H)、2·07 (s， 3H)、3·22-3·31 (m，2H)、3·37-3·52 (m，2H)、3·52-3,61 (m， 2H)、4.71(h，lH)、5.19-5.28(h，lH)、7.06(d，lH)、7.16-7·23 (m，2H)、8.17 (s，1H)。計算C22H26FN306447.46的精 確質量，實測值448·3 (MH+)。 範例11.56 : 4-[6-(4-二甲基胺甲醯基甲基-2-氟-苯氧基）_ 5_甲基·嘧啶_本基氧】-哌咬-1-羧酸異丙酯製法（化合物 131793.doc -325 - 200838861 C150) 4_[6-(4-羧酸甲基-2-氟-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌 啶-1-羧酸異丙酯（150毫克，0.335毫莫耳）及HATU(178毫 克，〇·469毫莫耳）在4毫升的DMF中的溶液，在室溫下攪拌 30分鐘。之後，加入二甲胺（235微升，0.47毫莫耳)且將該 反應在室溫下攪拌24小時。以水中止反應，以乙酸乙酯萃 取該產物。真空濃縮該有機層，藉由HPLC純化，得到化 合物C150，為白色固體（40毫克，25%)。1HNMR(；DMSO-d6, 400 MHz) 51.21 (d，6H)、1·62-1·72 (m，2H)、1.92-2.01 (m，2H)、2.16(s，3H)、2.87(s，3H)、3.00(s，3H)、3.32-3.41 (m，2H)、3.61-3.69 (m，2H)、3·75 (s，2H)、4·〇8 (h， 1H)、5·33 (h，1H)、7·08 (d，1H)、7·23-7·33 (m，2H)、8.27 (s，1H)。計算¢^1^^1^(^474.53的精確質量，實測值 475.5 (MH+) 〇 範例ll·57 · 4-[6-(2_敗-4-胺確醢基-苯氧基）甲基-哺 啶-4·基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物Cl51) 4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基）_5_曱基-嘧啶_4_基氧]_哌啶_丨_羧 酸異丙酯（475毫克，；L〇1毫莫耳）在5毫升四氫呋喃中冷卻 至-78 C，之後加入正丁基鋰。在_78°C下經過3〇分鐘的攪 拌，在該溶液中激烈通入二氧化硫10分鐘。允許溶液回溫 達至脈’於疑轉蒸發裔上減壓濃縮。將殘餘物溶解在2毫 升的四氫呋喃，加入己烷直到白色固體沈澱。過濾固體即 在高真空之下乾燥（白色固體，265毫克）。將白色固體溶解 在15毫升的二氯曱烷，之後加入硫醯氯（1〇〇微升，} 2毫莫 131793.doc -326- 200838861 耳）。在室溫下經過10分鐘的攪拌之後，濃縮混合物，將 該殘餘物在高真空下乾燥。將殘餘物溶解在1毫升的二氧 陸圜’在冰水浴中冷卻，之後加入5毫升的氫氧化銨（28-30%腿3)。經過5分鐘的攪拌之後，濃縮混合物利用HpLC 純化’得到化合物C151，為白色固體（46.7毫克，1〇〇/0)。 H NMR (CDC135 400 MHz) 5 1.26-1.27 (d, J=6.3 Hz5 6H)- 1.76-：L84(m，2H)、1.97-2.02 (m，2H)、2.20(s，3H)、3.39-3·46 (m，2H)、3.74-3.80 (m，2H)、4·89 (s，2H)、4.89-4.97 (m, 1H)、5·32-5·38 (m，1H)、7.35-7.39 (m，1H)、7.75-7.79 (m，2H)、8·19 (s，m)。計算 C20H25FN4〇6S 的精確質量 468.15，實測值469.4 (MH+)。 範例11.58 : 4-[6-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯基_苯氧基）-5•甲 基咬_4_基氧卜旅咬_1-缓睃異丙酯製法（化合物C152) 在含化合物C151 (33·5毫克，0.0715毫莫耳）之3毫升二 氯甲烷溶液中添加三乙胺（3〇微升，〇·215毫莫耳）與丙酸酐 (27.7微升，0.215毫莫耳），在室溫下攪拌22小時之後，濃 縮該溶液，藉由HPLC純化。取含中間產物溶離份濃縮， 在尚真空下乾燥。將殘餘物溶解在2毫升的甲醇中，之後 加入碳酸氫鈉（6·9毫克，〇·082毫莫耳）。在室溫下經過18 小日守的撥拌，濃縮該溶液，溶解在水/乙腈及冷康乾燥， 得到化合物C152，為白色固體（34.0毫克，870/。）。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ)(5 0.85-0·88 (t，J=7.6,3H)、1·19-1·20 (d，J=6.2,6H)、1.6H.69 (m，2H)、1.92-1.99 (m，4H)、 2·14 (s，3H)、3.33-3.38 (m，2H)、3.61-3,67 (m，2H)、4.75- 131793.doc -327- 200838861 4_81 (m，1Η)、5.29-5.34 (m，1H)、7·32-7·36 (m，1H)、 7·57-7.67 (m，2H)' 8.27 (s，1H)。計算C23H29FN407S的精 確質量524.17，實測值525.2 (MH+)。 範例11·59 : 4-【5-乙炔基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_ 嘧啶-4-基氧】-哌啶羧酸異丙酯製法（化合物C153) 4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-笨氧基）-5-三甲基矽烷乙炔基_ 嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（1〇毫克，〇·018毫莫耳）溶 解在THF(0.6〇毫升）中及MeOH(0.30毫升）中，將1·〇Ν氫氧 化鈉（0·036毫升，0.036毫莫耳）加入該反應混合物，之後 再於室溫下攪拌1小時。之後將冰醋酸（0.0041毫升，〇.〇72 毫莫耳）加入，達酸鹼值為5，接著將該溶劑真空蒸發。得 到化合物C 153，為粗產物固體毫克），包括2莫耳當量 的 AcONa ，純度 80%(LCMS ) 。 LRMS 計算值 C22H24FN306S : 477.14，實測值：478·3 (M+H)+。 範例11·60 : 4-{6-[2_氟-4-(2-亞磷羧基氧-乙基）_苯氧基卜 5-甲基-嘧啶-4-基氧}_哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物 C154) 4-{6-[2-氟-4-(2•羥基-乙基）-苯氧基]_5_甲基_嘧啶_4_基 氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯（1〇〇毫克，0·23毫莫耳）及填醯氯 (0.105¾克’ 1,15¾莫耳）的混合物在5毫升二氯乙烧中， 在室溫下攪拌5小時。有機溶劑蒸發時，以水中止反應， 利用乙酸乙酯萃取產物。真空濃縮該有機層，藉由HPLc 純化，產生化合物C154，為白色固體（4〇毫克，33%)。！h NMR (CDC13，400 ΜΗζ)5 1·23 (d，6H)、1,71丄81 (m， 131793.doc •328- 200838861 2H)、1.9〇_2·01 (m，2H)、2.15 (s，3H)、2,89 (t，2H)、3·34-3·44 (m，2Η)、3.66-3.77 (m，2Η)、4.16 (q5 2Η)、4·90 (h， 1H)、5·31 (h，1H)、6.96-7.09 (m，3H)、7·38罐7·58 (s 寬， 2H)、8.18 (Sj 1H)。計算 C22H29FN308P 的精確質量 513·45，實測值514·3 (mH+)。 範例11.61 : 4_(6-{2·氟-4·[2_(2-甲烷磺醯基-吡咯啶-1-基氧代-乙基]-苯氧基}_5_曱基-嘧啶-4_基氧）_哌啶-I羧 酸異丙酯製法（化合物C156) 利用範例11·56描述的相似製程，得到化合物C156，為 固體（200毫克，77%)。計算C27H35FN407S的精確質量 578.65，實測值579·4 (MH+) 〇 範例11·62 : 4-[6-(4-胺甲醯基甲基-2_氟_苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯製法(化合*c157) 利用範例11·56描述的相似製程，得到化合物ci57，為 固體（80毫克，40%)。計算c22h27FN4〇5的精確質量 446.47，實測值447.6 (MH+)。 範例11·63 : 4-【6-(2-氟_4·{[(四氫_呋喃基甲基卜胺曱 醯基】-曱基卜苯氧基）-5-甲基-嘧啶基氧]哌啶_1β羧酸異 丙酯製法（化合物C158) 利用範例11.56描述的相似製程，得到化合物C158 ’為 固體（230笔克，97%)。計算C27H35FN4〇6的精確質量 530.59，實測值531.5 (MH+) 〇 範例II·64 : 4-(6-{2-氟-4-U|經基派咬小基Η·氧代_ 乙基]-苯氧基}-5-甲基-錢基氧)_終“叛酸異丙醋製 131793.doc -329- 200838861 法（化合物C166) 利用範例11.56描述的相似製程，得到化合物，為 ㈣⑽毫克’ 62%)m27H35FN4〇5 53〇 59的精確質 量 530·59，實測值531.3 (MH+)。 範例11.6S : 4-{6-[2-敗-4-(2-嗎啉_4-基_2-氧代乙基卜笨 氧基卜5·甲基Κ4_基氧卜旅唆小竣酸異㈣製法（化合 物 C167)
利用範例11.56描述的相似製程，得到化合物C167，為 固體（90毫克，38%)。計算c^HnF^O6的精確質量 516·56，實測值 517.4 (MH+)。 範例11.66 : 4_{6-丨2-氟·4_(2·咪唾-1-基-乙基卜苯氧基卜 甲基-,啶_4-基氧卜哌啶小羧酸異丙酯製法（化合物C168) 4-{6-[4-(2-溴-乙基）-2-氟-苯氧基]-5-曱基啶-4_基氧卜 哌啶-1-羧酸異丙酯（30.0毫克，0.44毫莫耳）及氫化鈉（u〇 毫克’ 〇·44毫莫耳）之混合物，在4毫升DMF中，室溫下授 拌30分鐘。之後，加入咪唑（200微升，0.40毫莫耳），在室 溫下攪拌該反應2小時。以水中止反應，利用乙酸乙酯萃 取產物。真空濃縮該有機層，藉由HPLC純化，產生化合 物 C168，為白色固體（28 毫克，15%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) (5 1.17 (d，6H)、1.66-1.76 (m5 2H)、1·85-1·96 (m，2H)、2·11 (s，3H)、3.06-3.14 (m，2H)、3·30-3·37 (m， 2H)、3·62-3.72 (m，2H)、3.33-3.40 (m，2H)、4·86 (h， 1H)、5·24 (h，1H)、6.80-6.95 (m，3H)、7.09 (t，1H)、7.32 (s，1H)、8·11 (s，1H)、8·72 (s，1H)。計算C25H30FN5O4的 131793.doc -330· 200838861 精確質量483 ·54，實測值484·4 (MH+)。 範例 11·67 : 4-{6-【2_ 氟-4·(2-[1，2,3]三唾 _1_基乙基）-笨 氧基]-5_甲基-嘧啶基氧卜哌啶_1β羧酸異丙酯製法（化合 物 C169) 利用fe例11·66描述的相似製程，得到化合物C169，為 固體（105毫克，54〇/〇)。計算c24H29FN6〇4的精確質量 484.52，實測值485·4 (MH+)。 範例Π·68 : 4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基_嘧 馨 咬冰基氧l·哌啶-1-羧酸-(R)-四氫-咬喃冬基_酯製法（化合 物 C177) l，lf-羰基二咪唑（54·8毫克，0.338毫莫耳）在1毫升的THF 中的溶液加入（R)-(+)-3-羥基四氫呋喃（32微升，〇·38毫莫 耳）°在室溫下經過3 0分鐘的攪拌之後，加入1毫升三乙 胺、1毫升的THF及4-(2-氟-4-甲烷磺醯基_苯氧基）-5-曱基-6-(哌啶-4-基氧）-嘧啶（70毫克，〇·166毫莫耳）。所得混合物 在60 °C下攪拌48小時，利用^^1^純化，得到化合物 • C177，為白色固體（35.3 毫克，42%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 K81-1.88 (m? 2H) > 1.96-2.09 (m5 3H)- 2.12-2·20 (m，4H)、3·10 (s, 3H)、3·42-3·48 (m，2H)、3·75-3·81 (m，2H)、3·84-3·97 (m，4H)、5.27-5.31 (m，1Η)、7.41-7.45 (m，1H)、7.77-7.82 (m，2H)、8·20 (s，1H)。計算 C22H26FN307S的精確質量 495.15，實測值 496.3 (MH+)。 範例11.69 : 4-[6-(2-氟-4-曱统項醯基-苯氧基）-5-曱基-嘧 啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸_(S)-四氫^夫喃基-酯製法（化合 I31793.doc -331 - 200838861 物 C176) 利用範例11.68描述的相似製程，得到化合物C176，為 白色固體（40.8毫克，46%)。！H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) ά 1.8Η.88 (m，2Η)、1.96-2.09 (m，3Η)、2.12-2.20 (m， 4H)、3·10 (s，3H)、3·42-3·48 (m，2H)、3,75-3.81 (m， 2H)、3.84-3.97 (m，4H)、5·27-5·31 (m，1H)、5.34-5.38 (m， 1H)、7·41-7·45 (m，1H)、7.77-7.82 (m，2H)、8.20 (s， 1H)。計算C22H26FN307S的精確質量495.15，實測值496.3 (MH+) 〇 範例11·70 · 4-{6-[2 -氣- 4- (6-甲氧11比咬-3-基）·苯氧基]-5-甲基-嘧啶_4_基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C181) 4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧 酸異丙酯（184毫克，0.393毫莫耳）、6-甲氧吡啶-3-二羥硼 酸（67.3毫克，0.396毫莫耳）、碳酸鉀（164毫克，ΐ·24毫莫 耳）及四（三苯基膦）鈀（20毫克，0·046毫莫耳）的混合物在4 毫升THF及0.4毫升的水中，以120°C微波加熱1小時。藉由 HPLC純化該混合物，得到化合物C181，為無色油狀物 (TFA鹽，186毫克，78%)。NMR (CDC13，400 MHz)6 1·27_1·29 (d，J=6.3 Hz，6H)、1·80-1·88 (m，2H)、1·95-2·05 (m，2H)、2·23 (s，3H)、3·44-3·50 (m，2H)、3.74-3.80 (m， 2H)、4·12 (s，3H)、4·93-4·99 (m，1H)、5·34-5·39 (m， 1H)、5·34-5·39 (m，1H)、7.06-7.08 (m，1H)、7·33-7·39 (m， 3H)、8·07_8·10 (m，1H)、8.27 (s，1H)、8·57-8·58 (d，J=2.4 Hz，1H)。計算C26H29FN4〇5的精確質量496.21，實測值 131793.doc -332 - 200838861 497.4 (MH+) ° 範例11·71 : 4-[5-溴-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基嘧 咬-4-基氧】-娘唆-1-叛酸異丙醋製法（化合物C155) 4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（1.02公克，2.25毫莫耳）及NBS(601毫克，3.38 毫莫耳），在10毫升醋酸中，以40°C攪拌3天。藉由HPLC 純化該混合物，得到化合物C155，為固體（685毫克， 1.86 (m，2H)、1.94-1.98 (m，2H)、3·08 (s，3H)、3·46·3·52 (m，2Η)、3·68-3·74 (m，2Η)、4.92 (hept，1Η)、5.38-5.42 (m，1Η)、7·42-7·46 (m，1Η)、7·77·7·81 (m，2Η)、8·18 (s， 1H)。計算C20H23FBrN3〇6S的精確質量531.1，實測值 532.4/534.4 (MH+)。 範例11.72 : 4-丨6-(4-甲烧項醯基-苯氧基）-5-甲基-嘲咬-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C179) 利用範例11 · 1 5描述的相似製程，得到化合物C179，為 固體（60 毫克，67%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.26 (d， 6H)、1.77-1.85 (m，2H)、1·98-2·03 (m，2H)、2·18 (s， 3H)、3.08 (s，3H)、3,41-3·47 (m，2H)、3·74-3·80 (m， 4H)、4.95 (hept，1H)、5.35-5.39 (m，1H)、7.30-7,33 (m， 2H)、7.98-8.01 (m，2H)、8.28 (s，1H)。計算C21H27N306S 的精確質量449.2，實測值450.3 (MH+)。 範例11.73 : 4-[6-(2-胺基-4-乙烷磺醯基-苯氧基）-5_甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C178) 131793.doc -333 - 200838861 利用範例Π · 1 5描述的相似製程，得到化合物c 178，為 固體（66 毫克，69%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.11 (t 3H)、1·20 (d，6H)、1·59_1·66 (m，2H)、1·9(Μ·95 (m 2Η)、2·〇8 (s，3Η)、3·19 (qUart，2Η)、3·30_3·35 (m，2Η)、 3·60-3·67 (m，2Η)、4·78 (hept，1Η)、5.24-5.30 (m，1Η)、 7·10 (d，1H)、7·48 (dd，1H)、7.99 (s，2H)、8·27 (s，1H)、 8·33 (d，1H)。計算C22H30N4〇6S的精確質量478.2，實測值 479,2 (MH+) ° _ 範例U.74 : 4-[5_甲基_6-(4-磺基-苯氧基>嘧啶冰基氧】_ 派咬_1_叛酸異丙酯製法（化合物C185) 利用範例11 · 15描述的相似製程，得到化合物C185，為 固體（21毫克，23%)。NMR (CDC13, 400 MHz)占 1.20 (d， 6H)、1.63-1.67 (m，2H)、1·91-1·97 (m，2H)、2.12 (s， 3H)、3·32-3·36 (m，2H)、3.62-3.67 (m，2H)、4·78 (quint， 1H)、5·30-5·32 (m，1H)、7·06·7.09 (m，2H)、7·61-7·64 (m， 2H)、8·24 (s，1H)、8.24 (s，1H)。計算c2〇H25N307S的精確 • 質量 451·1，實測值 452·3 (MH+)。 範例11·75 : 4-{6-[2-氟-4-(2-異丙氧-乙氧基）_苯氧基卜5-甲基-嘧啶基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C184) 4-(6-氯-5·甲基^密咬-4-基氧）-旅咬-i_羧酸異丙酯（174毫 克’ 0.47宅莫耳）、2-敗-4-(2-異丙氧-乙氧基）_苯紛（〇.47毫 莫耳，1當量）及K2C03 (0.75毫莫耳，ι·5當量）的混合物在2 毫升DMSO中，以150°C微波加熱40分鐘。藉由HPLC純化 該混合物，得到化合物C184，為黃色油狀物（273毫克， 131793.doc -334- 200838861 96%)。4 NMR (CDCb，400 ΜΗζ)5 1·23 (d，6H)、1·27 (d， 6H)、1.79-1.86 (m，2H)、1.97-2.04 (m，1H)、2.20 (s， 3H)、3·43-3·50 (m，2H)、3.73-3.79 (m，3H)、3.82 (t， 2H)、4·09 (t，2H)、4·95 (sep，1H)、5·33-5·36 (m，1H)、 6·07-6·78 (m，2H)、7·08 (t，1H)、8·27 (s，1H)。計算 C2 5H34FN306的精確質量 491 ·2，實測值 492,4 (MH+)。 範例11·76 : 3-第三-丁氧基-1-{4-【6-(2-氟-4-甲烷磺醯基· 苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧】-哌啶-1-基卜丙-1-酮製法（化 合物C161) 4-(2-氣-4-甲烧磺醯基-苯氧基）-5 -甲基-6-(旅唆-4·基氧）_ 嘧啶（76毫克，〇·2毫莫耳）、3-第三-丁氧-丙酸（0.26毫莫 耳，1·3當量）、HATU(0.26毫莫耳，1.3當量）及三乙胺（0.4 毫莫耳，2當量）的混合物在2毫升DMF中，在室溫攪拌2小 時。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物C161，為白色 固體（88 毫克，86%)。NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.20 (s，
9H)、1.91-1.96 (m，2H)、2·02-2·10 (m，2H)、2·22 (s， 3Η)、2·72 (t，2Η)、3·11 (s，3Η)、3·62-3·64 (m，2Η)、3·72 (t，2Η)、3.86-3.91 (m，2Η)、5.41-5.46 (m，1Η)、7.44 (t， 1H)、7·78·7·82 (m，2H)、8·23 (s，1H)。計算 C24H32FN306S 的精確質量509·2，實測值510.6 (MH+)。 範例11·77 : 2-乙氧基-1(4-(6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧 基）_5_甲基-嘧啶基氧卜哌啶基卜乙酮製法（化合物 C163) 4-(2-氟曱烷磺醯基_苯氧基甲基_6-(哌啶基氧> 131793.doc -335 - 200838861 嘴咬（76毫克，〇·2毫莫耳）、2_乙氧基醋酸（〇26毫莫耳， 1.3當量）、HATU(0.26毫莫耳，1·3當量）及ΤΕΑ(0·4毫莫 耳’ 2當量）的混合物在2毫升thf中，以12〇。〇的微波加熱 分鐘。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物C163，為 白色固體（55毫克，59%)。4 NMR (CDC13，400 MHz)5 1·25 (t，3H)、1·86-1·90 (m，2H)、2·01-2·09 (m，2H)、2·22 (s，3H)、3·1〇 (s，3H)、3.51-3.69 (m，2H)、3·59 (q，2H)、 3.76-3.87 (m，2H)、4.21 (s，2H)、5,41-5.44 (m，1H)、7·43 (t, 1H)、7·78-7·82 (m，2H)、8·21 (s，1H)。計算 C2iH26FN306S 的精確質量 467.2，實測值468,5 (MH+)。 範例11.78 : {4_[6-(2-氟-4·甲烷磺醢基-苯氧基）-5-甲基_ 喷咬-4-基氧卜哌啶-基卜（四氫^夫喊_2_基）甲嗣製法（化合 物 C164) 4-（2-氟-4-甲烧石黃酸基_笨氧基曱基派咬-4-基氧）_ 噹啶（76耄克，〇·2毫莫耳）、四氫-呋喃_2_羧酸（〇·26毫莫 耳，1·3當量）、HATU(0.26毫莫耳，1·3當量）及ΤΕΑ(0·4毫 莫耳，2當量）的混合物在2毫升thf中，以12〇。(：的微波加 熱30分鐘。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物cj64， 為黃色固體（78毫克，81%)。NMR (CDC13, 400 185-2.17 (m，8H)、2·21 (s，3H)、3.10 (s，3H)、3·75-3·80 (m，2Η)、3.86-3.91 (m，2Η)、3.96-4.01 (m，2Η)、4·68 (t， 1H)、5.40-5.45 (m，1H)、7·44 (t，1H)、7.78-7.82 (m， 2H)、8.21 (s，1H)。計算 C22H26FN306S 的精確質量 479.2， 實測值480.3 (MH+)。 131793.doc -336 - 200838861 範例:u.79:⑻小{4-[M2•氣I甲燒確酿基苯氧基）_s· 甲基-…基氧卜…·基}_3•甲基_2甲胺基丁销製 法（化合物C165) 廿利用範例U.78描述的相似製程，得到化合物⑽，為 汽色固體（7宅克，7%)。計算C23H3iFN4〇5S的精確質量 494·2，實測值495.5 (MH+)。 範例u.80:(s)小{ΜΜ2遠+甲炫項酿基苯氧基）_5_ 甲基巧咬·4_基氧]_旅咬小基卜3，基丁 4酮製法（化合物 C171) 利用範例U.78描述的相似製程，得到化合物cm，為 白色固體（31毫克，33%)。計算c满6™3〇6S的精確質量 467·2，實測值 468.6 (MH+)。 範例U·81 : (1^小{4-[6-(2^甲烧續酿基-苯氧基）-S- 甲基，咬-4-基氧]派咬小基}_3_甲基_2_甲胺基丁小嗣製 法（化合物C170) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物ci7〇，為 固體（16毫克，16%)。計算C23H31FN405S的精確質量 494.2，實測值495·5 (MH+)。 範例n·82 : W-n-(1-{M6_(2_氟_4_甲烷磺酿基_苯氧 基）-s-甲基-喊咬-4-基氧卜娘咬小幾基}2甲基-丙基）乙酿 胺製法（化合物C172) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物Cl72，為 白色固體（83 宅克，80%)。ijj 400 MHz) δ 〇·95:〇·99 (m，6Η)、1·78-1·91 (m，2Η)、2 〇〇 (s，3Η)、2 〇4_ 131793.doc -337 - 200838861 2·05 (m，2H)、2·23 (d，3H)、3·19 (s，3H)、3.58-3.64 (m， 2H)、3.77(m，2H)、4.02(m，2H)、4.70(d，lH)、5.45-5·47 (m，1H)、7.54 (t，1H)、7.84-7·88 (m，2H)、8.16 (s， 1H)。计异C24H31FN4O6S的精確質量522.2，實測值523.5 (ΜΗ+) 〇 範例11.83 : (S)-N-(l-{4-[6-(2-氟甲烷磺醯基-苯氧 基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶羰基卜2_曱基丙基卜乙醯 胺製法（化合物C173) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物C173，為 白色固體（89 耄克，80%)。NMR(CD3OD，400 MHz)占 0.96-0.99(m，6H)、1.77_1.82(m，2H)、2.00(s，3H)、2.04-2·10 (m，2H)、2·23 (d，3H)、3.19 (s，3H)、3·75-3·77 (m， 2H)、3·86-3·88 (m，2H)、4.02 (m，2H)、4.70 (d，1H)、 5.45-5.47 (m，1H)、7·55 (t，1H)、7·85-7·89 (m，2H)、8.17 (s，1H)。計算C24H31FN4〇6s的精確質量522·2，實測值 523.5 (ΜΗ+) 〇 範例11.84 : (R)_N-(2-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧 基曱基-癌唆-4-基氧]-派唆基卜曱基氧代-乙基）-乙醯胺製法（化合物C174) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物C174，為 白色固體（84 毫克 ’ 85%)。4 NMR(CD3〇D，400 MHz) 5 1·32 (d，3H)、1·79-1·91 (m，2H)、1·98 (s，3H)、2·04-2·10 (m，2H)、2.23 (d，3H)、3.20 (s，3h)、3.75-3.99 (m，2H)、 3.86-3.88 (m，1H)、4·02 (m，2H)、5·46-5·48 (m，1H)、7·55 131793.doc - 338 · 200838861 (t’ 1H)、7·85_7·89 (m，2H)、8·17 (s，1H)。計算 C22H27FN4〇6S 的精確質量 494 2，實測值 495·5 (ΜΉ+)。 範例11.85 : (8)_Ν-(2·{4_[6·(2_氟_4_甲烷磺醯基_苯氡 基)-5·甲基-喷κ基氧】“辰唆小基甲基_2·氧代乙基卜 乙醯胺製法（化合物C175) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物C175，為 白色固體（81毫克，82%)。NMR(CD3〇D，4〇〇 MHz)^ 1·32 (d5 3H)、1.82-1.99 (m，2H)、2.01 (s，3H)、2.05-2.15 (m，2H)、2·24 (d，3H)、3·2〇 (s，3H)、3·46-3·55 (m，2h)、 3.74-3.81 (m，1H)、3.92-4.02 (m，2H)、5·45歸5·48 (m， 1H)、7·55 (t，1H)、7_85-7·90 (m，2H)、8·17 (s，1H)。計算 c22h27fn406s的精確質量 494·2，實測值495·5 (mh+)。 範例II·86 : 胺基小甲烷磺醯基_苯氧 基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]_哌啶4_基}_4甲基戊4酮製法 (化合物C182) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物c182，為 白色固體（3毫克，3%)。^計算的精確質量 494·2，實測值495.5 (MH+)。 範例11.87 : (1-{4-【6-(2•氟甲烷磺醯基_苯氧基）_5一甲 基-嘧啶-4-基氧】-哌啶_1_羰基}_2-甲基-丙基）_胺甲酸第三-丁酯製法（化合物C180) 利用範例11.78描述的相似製程，得到化合物Ci8〇，為 黃色固體（143毫克，88%)。計算的精確質量 5 80.2，實測值581.4 (MH+)。 131793.doc •339- 200838861 範例11.88 · 2-胺基·氟4甲烷磺醯基苯氧 基）_5•甲基’咬冰基氧】_娘咬4基卜3曱基 丁小酮製法 (化合物C183) 一在含化合物Cl80 (68毫克，0·12毫莫耳）之4Μ HCkL5 毛升一氧陸圜洛液及2毫升的二氧陸圜混合物，在室溫下 攪拌40刀鐘。藉由HPLC ^化混合斗勿，得到化合物c⑻， 為白色固體（50¾ 克 ’ 86%)。iH NMR(CD3〇D，糊 MHz)占 h〇4 (d’ 3H)、1·13 (d，2H)、ι·87-1·92 (m，2H)、2.04-2.14 (m，3H)、2.24(ci，NH2)、2.82(s，3H)、3.20(s，3H)、3.52- 3.65 (m5 2H) > 3.81-3.83 (m? 2H) > 4.36 (m5 1H) > 5.49-5.51 (m，1H)、7.55 (t，1H)、7·86-7·90 (m，2H)、8·18 (s，1H)。 汁异C22H29FN4〇5S的精確質量480·2，實測值4813 (MH+)。 範例U·89 ·· 4_【6_(3·氟-聯苯-4-基氧）-5-甲基-嘧啶-4-基 氧卜哌啶羧酸異丙酯製法（化合物C236) 利用fe例11.70描述的相似製程，得到化合物C236，為 白色固體（51毫克，55%)。4 NMR (CDC13，400 MHz) 5 1.28 (d，6H)、1·81-1·86 (m5 2H)、1·99-2·04 (m，2H)、2·23 (s，3Η)、3·44-3·50 (m，2Η)、3·74-3.80 (m，2Η)、4·96 (sep， 闻、5.34-5.38 (m，1Η)、7,27 (t，1Η)、7·36-7·47 (m， 5H)、7.5 7 (d，2H)、8.28 (s，1H)。計算 C26H28FN304的精確 質量465,2，實測值466·5。 範例11·9〇 ·· 4-[6Η2-氟_4_吡啶^基·苯氧基）_5-甲基_嘧 唆基氧】"*哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C237) 131793.doc -340- 200838861 利用範例11·70描述的相似製程，得到化合物C237，為 頁色固體（11毫克，12%)。NMR (CDC13，400 ΜΗζ)5 U7 (d，6Η)、1·80-1·83 (m，2Η)、1.98-2.02 (m，2Η)、2·23 (s，3H)、3.41-3.47 (m，2H)、3·74_3·79 (m，2H)、4·94 (sep， lH)、5.34-5.38(m，lH)、7,43(t，lH)、7.48(d，2H)、7.90-7.94 (m，1H)、8·23 (s，1H)、8,43-8,46 (m，1H)、8.83 (d， iH)、9.12 (S，1H)。計异 C25H27FN4〇4的精確質量 466.2，實 測值467.6。 範例11.91 : 4-【6·(2-氟-4-吡啶|基-苯氧基）-5-曱基-嘧 变基氧】-痕淀-1-叛酸異丙酶製法（化合物C235) 利用範例11.70描述的相似製程，得到化合物C235，為 頁色固體（13毫克，14%)。NMR (CDC13，400 MHz)占 L27 (d，6H)、1·79-1·83 (m，2H)、1.98-2.04 (m，2H)、2·23 (s，3H)、3·4〇_3·47 (m，2H)、3·75_3 79 (m，2H)、4 95 (sep， 1H)、5.34-5.38 (m，1H)、7·48 (t，1H)、7·58_7·62 (m， 2H)、8.01 (d，2H)、8.23 (s，ih)、8.90 (d，2H)。計算 C25H27FN4〇4的精確質量466.2，實測值467.6。 範例11·92 : 4-【6-(2-氟-4-噻吩-3-基-苯氧基）_5_甲基-嘧 啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合*C239) 利用範例11.70描述的相似製程，得到化合物C239，為 白色固體（29 毫克，31%)。NMR (CDC13，400 MHz) (5 127 (d，6H)、1.78-1.83 (m，2H)、1·97-2·01 (m，2H)、2.21 (s，3H)、3.40-3.47 (m，2H)、3·73-3·79 (m，2H)、4·94 (sep， IH)、5·34_5·36 (m，IH)、7.22 (t，1H)、7·34 (d，1H)、7·39_ 131793.doc -341 - 200838861 7·45 (m, 4H)、8.24 (s, 1H)。計异 C24H26FN3〇4S 的精確質量 471·2，實測值472.4。 範例11.93 : 4-[6·(2-氟-4-嘧啶-5-基_苯氧基)一5_甲基_嘧 咬基氧】-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C238) 利用範例1 1.70描述的相似製程，得到化合物C238，為 白色固體（10毫克，11%)。計算C24H26FN5〇4的精確質量 467·2，實測值468.6。 範例11.94 : 4-{6·【2-氟-4-(5-甲氧比啶-3-基）-苯氧基】_5-甲基-嘧啶冰基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物c234) 利用範例1 1.70描述的相似製程，得到化合物^234，為 白色固體（TFA鹽，192毫克，71%)。4 NMR (CDC13，400 MHz)5 1.26-1.28 (d，J=6.3 Hz，6H)、1·77·1·83 (m，2H)、 1.98-2.06 (m，2H)、2.23(S，3H)、3.40-3,46 (m，2H)、3.76-3·85 (m，2H)、4·04 (s，3H)、4·92·4·98 (m，1H)、5·33-5·38 (m，1H)、7·37-7·45 (m，3H)、7·77·7·78 (m，1H)、8.23-8.24 (d，J=4.67，1H)、8.45-8.46 (d，J=2,3 Hz，1H)、8·61 (s， 1H)。什鼻C26H29FN4O5的精確質量496.21，實測值497.4。 範例11.95 : 4-[6-(4_乙炔基氟-苯氧基）-5_曱基-嘧啶- 基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物C240)
Pd(II)(PhCN)2Cl2 (15 毫克，0.039毫莫耳）及 Cul(9毫克， 0 · 0 4 7宅莫耳）溶解在無水的一氧陸S (3宅升）’添加1 〇重量 百分比P(t-Bu)3之己烷（0·200毫升，13.6毫克，0.067毫莫 耳)溶液、NH〇Pi〇2 (0,085 毫升，0.60毫莫耳）、4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯（243 131793.doc • 342- 200838861 毫克’ 0.50宅莫耳）及丁1^8-乙炔（0 〇83毫升，〇 6〇毫莫 耳）。之後將反應混合物密封，灌入氮氣，在室溫下攪拌 12小時。利用醋酸乙酯（15毫升）稀釋該反應混合物，過濾 該混合物通過砍膠，在23t真空中蒸發該溶劑，得到深2 油狀物，將其溶解在THF(3.5毫升）及MeOH(1.5毫升）。加 入1.0N氫氧化鈉（0.75毫升，〇·75毫莫耳）且經過5分鐘之後 加入冰醋酸（0.086毫升，1.5毫莫耳）。再添加矽石（2·4公 克）’在25Ό真空中蒸發該溶劑，得到一固體，利用研绰 _ 及研棒將其磨成細粉。此粗產物吸附在矽石上，藉由急驟 層析法’依序利用己烷-乙酸乙酯82 : 18，己烷-乙酸乙_ 75 · 25V/V純化’得到化合物C240，為樹脂（67毫克，2個 步驟 32%)。！H NMR (CDC13, 400 MHz)d 1.25 (d，J=6 Ηζ， 6H)、1·78 (m，2H)、1·98 (m，2H)、2·17 (s，3H)、3·07 (s， 1H)、3.40 (m，2H)、3·74 (m，2H)、4·92 (m，1H)、5.32 (m, 1H)、7.14 (m，1H)、7.29 (m，2H)、8.18 (s，1H)。LRMS計 算 C22H24FN3〇4 : 413.18，實測值：414·5 (M+H)。 範例12 本發明化合物的合成 範例12.1 : 4-({環丙基-[6-(2-氟·4-甲烷磺醯基_苯氧基）- 5-甲基_嘧啶-4_基氧]-胺基卜甲基）_哌啶羧酸第三丁酯製 法（化合物D1) 4-{[(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基）-環丙基-胺基]-甲基卜哌啶_ 1-羧酸-第三丁酯（200毫克，0.5毫莫耳）、碳酸鉀（208毫 克’ 1.5毫莫耳）及2-氟—4-甲烷磺醯基·•苯酚（95毫克，0.5毫 131793.doc -343 - 200838861 莫耳）的混合物在2毫升DMF中，以160°C的微波加熱4小 時。藉由HPLC純化該混合物，得到化合物D1，為咅色固 體（93 毫克，35%)。NMR (CDC13, 400 MHz) 3 〇·69_0 73 (m，2Η)、0.97-1.02 (m，2Η)、1.10-1.17 (m，2Η)、1.45 (s 9Ή)、i.7i (d，卜12.4 Hz，2H)、1·98-2·07 (m，1H)、2.38 (s 3H)、2.72 (t，J=12.4 Hz，2H)、3.07-3.11 (m，in)、3·12 (s 2H)、3.52 (d，J=7.3 Hz，2H)、4·12 (d，J=12.9 Hz，2H)、 7·45 (t，J=8,3 Hz，1H)、7·80-7·84 (m，2H)、8·34 (s，1H)。 計算C26H35FN405S的精確質量534.2，實測值535 4 (MH+) 〇 範例12·2 : 4-({環丙基-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基_苯氧基）_ 甲基-痛咬基氧】-胺基}-甲基）-旅咬-1-叛酸異丙醋製法 (化合物D2) 環丙基-[6-(2-1 -4-曱烧石黃醯基-苯氧基）-5-甲基_哺咬-4_ 基]-哌啶-4-基甲基-胺（65毫克，0.15毫莫耳）及三乙胺（23毫 克’ 0·225宅莫耳）的混合物在2笔升THF中，以室溫擾摔1 〇 分鐘。將氯曱酸異丙酯滴入此混合物（0.225毫升）中。以水 中止混合物反應，利用酷酸乙酯萃取，真空乾燥，得到化 合物D2，為黃色固體（65毫克，83%)。NMR (CDC13 400 MHz)(5 0.69-0.64 (m，2H)、0.83-0.88 (m，2H)、112-1·12 (m5 2H)、1·23 (d，J=6.3 Hz，6H)、1·72 (d，J=13.l Hz， 2H)、1·94-2·02 (m，1H)、2.04 (s，3H)、2.73 (t，J=12.4 Hz， 2H)、2.97-3.17 (m，1H) - 3.10 (s, 3H) > 3.49-3.55 (m? 2H)、4.09-4.23 (m，2H)、4.90 (sept，：[=6·3 Hz，1H)、7.45 131793.doc -344- 200838861 (t，J=8.3 Hz，1H)、7.76-7.80 (m，2H)、8·12 (s，1H)。計算 C25H33FN405S 的精確質量 52〇·2，實測值 521·5 (MH+)。 範例13 本發明化合物的合成 範例13.1 : 4_【6-(2_氟_4-甲烷磺醯基-苯胺基）_5_曱基_嘧 啶-4-基硫烷基】-哌啶羧酸異丙酯製法（化合物£1) 步称1 · 4-(6-氣-5-甲基-喊咬基硫烧基）-派变叛酸 第三丁酯製法 4-硫醇基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（1·5352公克，7〇6毫莫 耳）及4,6-二氯-5-曱基哺咬（11512公克，7〇6毫莫耳）的混 &物在15笔升的THF中，加入第三丁醇鈉（1MTHF溶 液，8.3毫升8.3¾莫耳）。經過五分鐘之後，濃縮該混合 物’利用CHA及邮萃取該殘餘物。有機相㈣硫酸鎮 脫水，過濾及濃縮，得到4_(6_氯士曱基_喊啶斗基硫烷 基）_派咬小魏酸第三丁 _，為微黃色固體（2.3469毫克， 97%)。計算C^HnClNsOJ的精確質量343 1 1，實測值 344.1 (MH+)。 ' 步驟2:4_氣_5·甲基旅唆_4_基硫烷基）_喷啶製法 4_(6_氣_5·甲基-嘧啶_4_基硫烷基）_哌啶_丨_羧酸第三丁酯 (2.3469公克，6.82毫莫耳）及4〇毫升的41^鹽酸之二氧陸圜 心液之/扣口物中，在室溫下攪拌整晚。濃縮混合物，得到 4-氯-5-甲基-6-(娘咬冬基硫烧基）_鳴咬，為黃色固體 (1.8985公克，99%)。計算Ci〇H"clN3S的精確質量 243.06，實測值244· 1 (MH+)。 131793.doc -345- 200838861 步驟3 : 4_(6_氣·5_甲基-嘧啶-4-基硫烷基）_哌啶羧酸 異丙酯製法 4-氯-5-甲基-6-(哌啶-4-基硫烷基）-嘧啶（Hcl鹽，1.8985 公克，7.66毫莫耳）及三乙胺（2·825公克，〇〇2毫莫耳）的混 合物在50¾升的CE^CN中，在室溫下攪拌。經過15分鐘之 後’慢慢地在〇°C下加入氯甲酸異丙酯（1]V[甲苯溶液，813 毫升，8.13毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌。經過3小時 之後，濃縮該混合物，利用醋酸乙酯及飽和NaHC03萃取 該殘餘物。有機相利用硫酸鎂脫水，之後過濾及濃縮，得 到4-(6-氯-5-曱基-嘧啶_4-基硫烷基）-哌啶-1-羧酸第三丁 酯’為黃色油狀物（1·9143公克，97%)。計算 Ci4H20C1N3O2S的精確質量 329.1，實測值 330.3 (ΜΗ+)。 步驟4 : 4-[6-(2-氟-4·甲烷磺醯基-苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基硫烷基】-哌啶-1-羧酸異丙酯製法（化合物£1) 4-(6-氯-5-曱基-嘧啶-4-基硫烷基）-嘧啶-1-羧酸異丙酯 (1.2234公克，3·7毫莫耳）、2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺（702毫 克，3.7毫莫耳）、醋酸鈀（84.3毫克，0.37毫莫耳）、2-(二_ 第三丁基膦基）聯苯（11毫克，0.037毫莫耳）及第三丁醇鈉 (891.8毫克，9·28毫莫耳）的混合物在15毫升的1，4-二氧陸 圜中，以120 °C的微波加熱2小時，由HPLC純化該混合 物，得到化合物E1，為黃褐色固體（TFA鹽，601.1毫克， 27%)。NMR(MeH-d4，400 ΜΗζ) ά 1.16-1.17 (d，J=6.32
Hz，6H)、1·49-1·58 (m，2H)、2·00·2·04 (m，2H)、2·14 (s， 3H)、3.07 (s，3H)、3.21-3.23 (m，2H)、3.90-3/94 (m， 13I793.doc -346- 200838861 2H)、4.01-4.08 (m，1Η)、4·75·4·81 (m，1H)、7.66-7.68 (d， J=8.08 Hz，2H)、8.01-8.05 (m，1H)、8.27 (s，1H)。計算 C21H27FN404S2的精確質量 482·15，實測值483·4(MH+)。 範例14 黑色素細胞中RUP3劑量反應的測定法 黑色素細胞係於培養基中培養，依Potenza，Μ, N.及 Lerner，M. R·記載於"色素細胞研究（Pigment Cell Research)”第5卷，372-378期，1992年之方法，利用電穿孔 • 法，以RUP3表現載體（pCMV)轉染。繼電穿孔法之後，將 轉染細胞塗覆在96孔分析盤中，作為化驗之用。接著允許 該細胞生長48小時，為以便自電穿孔法中回收，並達成最 大的受體表現程度。 在化驗當天，將含有10 nM褪黑激素的無血清緩衝液替 換細胞中的生長培養基。褪黑激素在黑色素細胞中藉由内 因性Gi-偶合GPCR發揮降低細胞内cAMP含量之作用。為 了因應降低的c AMP濃度，該黑色素細胞會轉移其色素位 ® 置至該細胞中心。此最終效應明顯地減少孔中單層細胞在 600-650nM所測得之讀數。 在褪黑激素中培養1小時後，該細胞變得完全色素聚 集。在此時收集基準吸收讀值。將測試化合物的一系列稀 釋物加入該分析盤中，會刺激RUP3製造之化合物即增加 分子内cAMP濃度。為了反應這些增加的cAMP濃度，該黑 色素細胞會將色素移回細胞四周。經過1小時之後，受刺 激的細胞完全分散色素。在分散狀態中的單層細胞在600- 131793.doc •347- 200838861 65〇nm範圍中吸收更多光。相較於基準讀值，由所增加之 吸收度即可定量受體刺激的程度，病晝出劑量反應曲線。 應用該黑色素細胞分析篩檢上述範例中的化合物。代表 性化合物及其對應的ECw數值顯示於下表8: 表8 化合物 RUP3 (EC5〇)(nM) All 86 A14 242 A24 185 A27 76.5 A32 43.5 A39 16.9 A90 52 B4 300 C168 28.3 在範例中的其他化合物在黑色素細胞分析法中所顯示的 EC50活性小於約1〇 μ M 〇
範例15 食物攝取研究 體重350克至400克的雄性zDF(Zucker糖尿病脂肪）老鼠 分別接受二種結構式不同，但對RUP3受體具有促效劑作 用的化學。老鼠每曰經胃管投與媒劑（1〇〇%pEG4〇〇)、第 一種化合物（30毫克/公斤，1〇〇毫克/公斤）或第二種化合物 (1〇毫克/公斤，30毫克/公斤），體積3毫升/公斤。每曰監督 並紀錄體重及食物攝取量。下表顯示服用7天及14天之後 的體重（克）及累積的食物攝取量（克）。 13I793.doc -348· 200838861 逼重(公克)
習此相關技藝之人士已知之方法咸了解，此領域中的這 些技能各式的修飾、附加物、替代物及上述圖式範例提及
之變化’將可在不背離本發明的精神且在本發明的範圍内 實行。上述所有參考的文件包括（但不限定）印製的出版物 及臨時與正式的專利申請之揭示内容已以引用之方式完全 併入本文中。 【圖式簡單說明】 第1A圖顯示在人體組織中表現之RUP3之RT-PCR分析。 總共分析22種人體組織。 第1B圖顯示在人體組織中表現之RUP3的cDNA-點墨分析。 第1C圖顯示藉由RT-PCR分析單離人體胰臟胰島的 RUP3 ° 第1D圖顯示藉由RT-PCR分析來自老鼠cDNA的RUP3表 現。 第2A圖顯示製備在兔子體内製備之多株抗RUP3抗體。 第2B圖顯示RUP3在胰島之製造胰島素/3細胞中之表 現。 第3圖顯示在試管内RUP3的機能活性。 第4圖顯示RUP3RNA墨點分析。 I31793.doc -349 - 200838861 序列表 <110> 美商艾尼納製藥公司 <12〇>三取代芳基和雜芳基衍生物作為代謝作用的調節物和其相關失調的預防與治療
<130> 69.US3.REG <140> TW 093120540 <141> 2004-07-09 <150> 60/487,370 <151> 2003-07-14 <150〉 60/486,728 <151> 2003-07-11 <160> 7 <170> Patentln version 3.2
<210> 1 <?.11> 1191
<212> DNA 人類 <400> 1 atgtacccat acgacgtccc agactacgct ggaagcttgg aatcatcttt ctcatttgga 60 gtgatccttg ctgtcctggc ctccctcatc attgctacta acacactagt ggctgtggct 120 gtgctgctgt tgatccacaa gaatgatggt gtcagtctct gcttcacctt gaatctggct 180 gtggctgaca ccttgattgg tgtggccatc tctggcctac tcacagacca gctctccagc 240 ccttctcggc ccacacagaa gaccctgtgc agcctgcgga tggcatttgt cacttcctcc 300 gcagctgcct ctgtcctcac ggtcatgctg atcacctttg acaggtacct tgccatcaag 360 cagcccttcc gctacttgaa gatcatgagt gggttcgtgg ccggggcctg cattgccggg 420 ctgtggttag tgtcttacct cattggcttc ctcccactcg gaatccccat gttccagcag 480 actgcctaca aagggcagtg cagcttcttt gctgtatttc accctcactt cgtgctgacc 540 ctctcctgcg ttggcttctt cccagccatg ctcctctttg tcttcttcta ctgcgacatg 600
ctcaagattg cctccatgca cagccagcag attcgaaaga tggaacatgc aggagccatg 660 gctggaggtt atcgatcccc acggactccc agcgacttca aagctctccg tactgtgtct 720 gttctcattg ggagctttgc tctatcctgg acccccttcc ttatcactgg cattgtgcag 780 gtggcctgcc aggagtgtca cctctaccta gtgctggaac ggtacctgtg gctgctcggc 840 131793.doc 200838861 gtgggcaact ccctgctcaa cccactcatc tatgcctatt ggcagaagga ggtgcgactg cagctctacc acatggccct aggagtgaag aaggtgctca cctcattcct cctctttctc tcggccagga attgtggccc agagaggccc agggaaagtt cctgtcacat cgtcactatc tccagctcag agtttgatgg cgaattcgga tccaagggca attctgcaga tatccagcac ^Qtggcggcc gctcgagtct agagggcccg cggttcgaag gtaagcctat ccctaaccct ctcctcggtc tcgattctac gcgtaccggt catcatcacc atcaccattg a <210> 2 <211> 396 <212> PRT <213>人類 <400> 2
Met Tyr Pro Tyr Asp val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Leu Glu Ser 5er 15 10 15
Phe Ser Phe Gly Val lie Leu Ala Val Leu Ala Ser Leu lie lie Ala 20 25 30
Thr Asn Thr Leu val Ala val Ala val leu Leu Leu lie His Lys Asn 35 40 45
Asd Gly val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala val Ala Asp Thr 50 55 60
Leu lie Gly val Ala lie Ser Gly Leu leu Thr Asp Gin Leu Ser ser 55 70 75 80 pro Ser Arg Pro Thr Gin Lys Thr Leu Cys Ser Leu Arg Met Ala Phe 85 90 95 val Thr ser Ser Ala Ala Ala Ser val Leu Thr val Met Leu lie Thr 100 105 110
Phe Asp Arg Tyr Leu Ala lie Lys Gin Pro Phe Arg Tyr Leu Lys lie 115 120 125
Met Ser Gly PHe val Ala Gly Ala Cys lie Ala Gly Leu Trp Leu val 130 135 140 ^pr Tvr Leu lie Gly Phe Leu Pro Leu Gly lie Pro Met Phe Gin Gin 145 X 150 155 160
Thr Ala 丁yr Lys Gly Gin Cys Ser Phe Phe Ala Val Phe His Pro His Π 165 170 175 2- 900 960 1020 1080 1140 1191 131793.doc 200838861 phe val Leu Thr Leu Ser Cys val Gly Phe Phe Pro Ala Met Leu Leu 180 185 190
Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys lie Ala Ser Met His Ser 195 200 205
Gin Gin lie Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met Ala Gly Gly Tyr 210 215 220
Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu Arg Thr val Ser 225 230 235 240 val Leu lie Gly Ser Phe Ala Leu Ser Trp Thr Pro Phe Leu lie Thr 245 250 255
Gly lie val Gin val Ala Cys Gin Glu Cys His Leu Tyr Leu val Leu 260 265 270
Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly val Gly Asn Ser Leu Leu Asn Pro 275 280 285
Leu lie Tyr Ala Tyr Trp Gin Lys Glu val Arg Leu Gin Leu Tyr His 290 295 300
Met Ala Leu Gly val Lys Lys val Leu Thr Ser Phe Leu Leu Phe Leu 305 310 315 320
Ser Ala Arg Asn Cys Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu Ser Ser Cys His 325 330 335 lie val Thr lie Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly Glu Phe Gly Ser Lys 340 345 350
Gly Asn ser Ala Asp lie Gin His Ser Gly Gly Arg Ser ser Leu Glu 355 360 365
Gly Pro Arq phe Glu Gly Lys Pro lie Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu 370 375 380 asp Ser Thr Arg Thr Gly His His His His His His 385 390 395 <21〇> 3 <211> 24 <212> DNA <213>人工 131793.doc 24200838861 <220> <223> 人類 <400> 3 cattgccggg ctgtggttag tgtc <210> 4 <211> 24 <212> DMA <213> 人工 <220> <223> 人類 <400> 4 ggcatagatg agtgggttga gcag 24
<210> 5 <211> 22 <212> DNA <213>人工 <220> <223> 老鼠引子 <400> 5 catgggccct gcaccttctt tg 22 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> 人工 <220> <223>老氣引子 <400> 6 gctccggatg gctgatgata gtga 24
<210> 7 <211> 23 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>新穎序列 <400> 7 Arg Gly Pro Glu Arg Thr Arg Glu Ser Ala Tyr His lie val Thr lie 15 10 15
Ser Hi s Pro Glu Leu Asp Gly 20 131793.doc 4-

Claims (1)

  1. 200838861 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物之水合物或溶劑化物··
    (I) 或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物； 其中： _ A&B分別獨立為Cw伸烧基，可視需要經}到4個取代 基取代，取代基係從下列組成之群中選出：Ci 3烷基、 <^•4烷氧基、Cu鹵烷基及鹵素； D為 CR2R3 或 N-R2 ; E 為 CR4 ; ----為單鍵； V 1為一鍵結； 乂2為c10伸烷基，其中每一個可視需要經1到4個取代 _ 基取代’取代基係從下列組成之群中選出· C1 3烧基、 Cl·4烧氧基、Ci·3鹵烧基及鹵素；或、為―鍵於； W為 nr5、〇、s、s(o)或 s(o)2; Q為 NR6、Ο、S、S(O)或 S(0)2 ; X為N或CR7 ; Y為N或CR8 ; Z係從下列組成之群中選出·· c] 5醯基、c2_6烯基、 C〗-4烧氧基、C〗·8烷基、c：2_6炔基、cK4烷基胺磺醯基、 131793.doc 200838861
    c!·4硫代烧基、胺基、Cl_2烷基胺基、c2-4二烷基胺基、 胺基亞胺甲醯基、氰基、C3-7環烷、c2_6二烷基磺醯基胺 基、曱醯基、C】-4_烷氧基、Cm鹵烷基、Cm硫代鹵烷 基、鹵素、雜環、雜芳基、羥基、羥基胺基亞胺甲醯 基、墙基及四吐基，其中Cw烷基、C3_7環烷基、以及每 一雜環分別可視需要經1、2、3或4個取代基係取代，取 代基係從下列組成之群中選出：CN4烷氧基、烷基、 C】-4硫代烧基、胺基、烷基胺基、c2_4二烷基胺基、 氰基、C〗·4鹵烷氧基、cle4硫代鹵烷基、鹵素、羥基及硝 基且其中該Cw烷基視需要經胺基取代；或 Z為式（A)基團 Ν( 10 R (A) 其中： R9為H或C〗_8為烧基；以及 R10為 Η ; Ari為芳基或雜芳基，各可視需要經Rll、r12、r13、 R1 4及R1 5取代； 其中Rn係從下列組成之群中選出：醯基、Ck醯基 胺磺醯基、Cw醯氧基、C2.6烯基、Cm烷氧基、C!-8烷 基、CU4烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、Cw烷基硫代羧醯 胺、C2_6炔基、CK4烷基胺磺醯基、Cm烷基亞硫醯基、 C〗-4烧基磺醯基、（^_4硫代烧基、胺基、魏烧氧基、 131793.doc 200838861 羧醯胺、羧基、c2_6二烷基胺基、c2_6二烷基羧醯胺、 C2·6 —烧基硫代叛醯胺、胍基、鹵素、cle4鹵烧氧基、 C!·4函烷基、C〗·4鹵烷基亞硫醯基、Cl_4鹵烷基磺醯基、 C^4硫代自烷基、雜環、雜環氧、雜環_羰基、雜芳基、 雜芳基羰基、羥基、硝基、胺磺醯基、磺酸及硫醇以及 其中Cl-5醯基、CK6醯基胺磺醯基、Cw烷氧基、Cw烷 基、C!_4烧基胺基、Cw烷基胺磺醯基、Cm烷基磺醯 基、C〗.4硫代烷基、c2-6二烷基胺基、雜環、雜環-羰基 及雜芳基可視需要經1到5個取代基取代，取代基係分別 獨立選自下列組成之群中：Ci-5醯基、Cw醯氧基、C2_6 烯基、Cl·4烷氧基、Cw烷基、Cm烷基胺基、Cm烷基 羧醯胺、C2-6炔基、C!_4烷基胺磺醯基、Cw烷基亞硫醯 基、C!·4烷基磺醯基、Cw硫代烷基、羰-Cw烷氧基、羧 醯胺、羧基、氰基、€3-7環烷基、C3-7環烷氧基、（：2-6二 競》基胺基、C2-6二烧基魏酿胺、鹵素、Ci-4鹵烧氧基、 Ch4鹵烷基、Cw鹵烷基亞硫醯基、Cw鹵烷基磺醯基、 C!_4硫代_烧基、雜芳基、雜環、羥基、硝基、苯基及 亞稱緩基氧，其中該C〗_7烧基及Ci_4烧基魏醯胺，各可視 需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中：Cw烷氧基及羥基；或 Ru為式（B)基： vVW 0 (B) 131793.doc 200838861 其中： ”p”及，，r”分別獨立為〇、i、2或3;以及Ri6為H、烧 基、鹵素或雜芳基’且其中雜芳基可視需要經⑶5個取 代基取代，取代基係分別獨立選自下列組成之群中： cN4烷氧基、胺基、c1-4烷基胺基、C26炔基、Cy二烷 基胺基、鹵素、Cw齒烷氧基、Ci_4_烷基及羥基；以及
    Ru、R!3、心4及心5分別獨立選自下列組成之群中： Cw醯基、Cw醯氧基、C26烯基、Cw烷氧基、Cy烷 基、cw烷基羧醯胺、CM炔基、Ci_4烷基胺磺醯基、 C〗·4烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯基、Gy硫代烷基、 羰-Cw-烷氧基、羧醯胺、羧基、Gw二烷基羧醯胺、鹵 素、Cl-4函烧氧基、Cl_4i烷基、〇1^烷基亞硫醯基、 C!-4鹵烷基磺醯基、C】·4硫代_烷基、羥基及硝基； R】、R7及R8分別獨立選自下列組成之群中：H、烷 乳基、鹵素、烷氧基、Ci 4自烷基、4硫代齒烧 基及經基； C】·8烷基、胺基、羧醯 R2係選自下列組成之群中 胺、叛基、（：3.6環烧基、Cl』烧氧基、Ci4函院基、函 素雜芳基及經基，其中Cl 8烧基或雜芳基可視需要經】 到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：Ch 烧氧基、Cm烧基、Cl·4院基胺基、Ci4硫代烧基、胺 基、羰_ c,·6-烷氧基、氰基、C3·6環烷基、C2_8二烷基胺 基C!-4自烷氧基、Cw _烷基、Ci 4硫代_烷基、鹵 素、雜環、羥基、羥基胺基及硝基；或 131793.doc 200838861 R2為式（C)基團：
    (C) 其中： R]7為 H C1 - 8旋》基、方基或 〇Ri9，R】8為 F、Cl、Br、 CN或NR20R21 ;其中R19為Η或Ci_8烧基；R20及R21各自分 別地為Η、（^_8烷基、芳基或雜芳基；或 r2為式（D)基團： %’、R22 (D) 其中： G為： i) 當 D為 CR2R3 時，為·〇(：(0)ΝΙ123-或 _NR23C(0)〇-，或 ii) 為-CR23R24C(0)-、_C(0)-、-CR23R24C(0)NR25-、 -c(o)nr23-、-c(o)o-、-C(s)-、-C(S)NR23-、-c(s)0-、 -CR23R24-、-S(0)2-或一鍵結， 其中R23、R24及R25各自分別地為H或Cb8烧基；以及r22 為（^-8烧基、C3·7環烧基、苯基、雜芳基或雜環，其各可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群 中選出.C】·4烧氧基、C】·7烧基、c〗_4燒基胺基、c14燒 基羧醯胺、C]·4烷基硫代羧醯胺、Cm烷基胺續醯基、 Cl·4焼基亞硫醯基、C!·4烧基續醯基、C〗·4硫代烧基、胺 基 ^ - C 1 _6 -烧氧基、竣酿胺、竣基、氮基、c 2 · 8二燒美 B1793.doc 200838861 胺基、C：2·6二烷基羧醯胺、c2-6二烷基硫代羧醯胺、c2.6 二烷基胺磺醯基 ' (:“齒烷氧基、Cm鹵烷基、Cw鹵烷 氧基亞硫醯基、C】_4_烷氧基磺醯基、CU4硫代函烷基、 鹵素、雜芳基、雜環、羥基、羥基胺基、硝基、苯基、 苯氧基及磺酸，其中Ci-7烷基、雜芳基、苯基及苯氧基 各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之 群中選出：Cw醯氧基、Cl_4烷氧基、Cl-8烷基、Cm烷 基胺基、Cw硫代烷基、胺基、羰烷氧基、羧基、 亂基、C2-8 ^^烧基胺基、烧氧基、C〗-4_烧基、 C!·4硫代鹵烧基、鹵素、經基、經基胺基及頌基；及& 為H、Cw烷基、C〗-4烷氧基或羥基；及 R4、115及R6各自分別地為Η、c〗-8烷基或c3_7環烷基， 其中該C!·8烷可視需要經CN4烷氧基、C3_7環烷基或雜芳 基取代。 2·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中： D 為 N_R2 ; E 為 CR4 ; 二二為單鍵；及 V2為C!_3伸烷基，其可視需要經1到4個取代基取代， 取代基係從下列組成之群中選出：Ck3烷基、Cw烷氧 基、CK3鹵烷基及鹵素·，或V2為一鍵結。 3.如請求項i之化合物之水合物或溶劑化物，其中£為Cr4 且R_6為Η。 4·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中Ε為cr4 131793.doc 200838861 且R6為(1：3-7環烧基。 5·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中X為N。 6·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中丫為N 7.如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中X及γ皆 為N 〇 8 ·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中w為 NH。 9 ·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中w為〇。 _ 10·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中Q為〇。 11 ·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中Q為S。 12.如请求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中q為 NR6 〇 13·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中r6為CK8 烷基。 14·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中R6gC37 環烷基。 15·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中R6為Η。 16·如請求項丨之化合物之水合物或溶劑化物，其中Α及Β皆 為-CH]- 〇 1 7·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中A 為-CH2CH2·以及 B 為-CH2-。 1 8 ’如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中A及B皆 為-ch2ch2-。 19·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中v2為鍵 I31793.doc 200838861 結。 2〇·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中％ 為-CH2-或 _CH2CH2-基。 21 ·如請求項丨之化合物之水合物或溶劑化物，其中d為 N-R2 ° 22·如請求項！之化合物之水合物或溶劑化物，其中&係選 自下列組成之群中：胺基、羧醯胺、羧基、（^-4鹵烷氧 基、函素、雜芳基及羥基；且其中（：!-8烷基或雜芳基可 •視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之 群中：烷氧基、Cl_8烷基、Cm烷基胺基、Cw硫代 烧基、胺基、羰_ 烷氧基、氰基、C3_6環烷基、C2-8 二烧基胺基（^_4鹵烷氧基、Cm i烷基、Cm硫代鹵烷 基、卣素、雜環、羥基、羥基胺基及硝基；或 R2為式（C)基團： 户 龜 、人18 響 （C) 其中： Ru為Η、C〗-8烷基、芳基或〇r19 ;且r18為F、C1、 Br、CN或NR20R21 ;其中r19為^[或口』烷基；R20及R24 自分別地為Η、Cw烷基、芳基或雜芳基；或 R2為式（D)基團： % R22 (D) 131793.doc 200838861 其中： 當 D為 CR2時，G為-CR23R24C(0)、、-C(〇)·、_CR23R24C(〇)NR2y 、-c(o)nr23-、-C(0)0-、-C(S)-、-C(S)NR23-、-C(S)〇、 、-〇1^23化24-或_8(0)2-， 其中R23、R24及R25各自分別地為H或C】-8烷基；以及r22 為C1 _ s烧基、C3.7 J衣烧基、本基、雜芳基或雜環，其各可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群 中選出：C!_4烷氧基、C〗_7烷基、Cw烷基胺基、CV4烷 _ 基羧醯胺、C!_4烷基硫代羧醯胺、Cw烷基胺磺醯基、 Cm烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯基、CN4硫代烷基、胺 基、羰-烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C2_8二烷基 胺基、（：2-6二烷基羧醯胺、C2_6二烷基硫代羧醯胺、C2_6 二烷基胺磺醯基、C!_4鹵烷氧基、Cm鹵烷氧基亞硫醯 基、Cle4鹵烷氧基磺醯基、¢^-4鹵烷基、CN4硫代鹵烷 基、齒素、雜芳基、雜環、羥基、羥基胺基、硝基、笨 基、苯氧基及磺酸，其中Cm烷基、雜芳基、苯基及苯 氧基各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組 成之群中選出·· C】-5醯氧基、Cw烷氧基、Cu烷基、 Cw烷基胺基、Cm硫代烷基、胺基、羰-Cb6-烷氧基、 羧基、氰基、C2.8二烷基胺基、Cw鹵烷氧基、Cw鹵烷 基、Cl-4硫代鹵烷基、鹵素、羥基、羥基胺基及硝基。 23 ·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中R2為式 (D)基團： 131793.doc -9- 200838861 “ /G、 % R22 (D) 其中： G為-CR23R24C(0)_、-C(O)-、_CR23R24C(0)NR23-、 _c(o)nr23-、-c(o)o-、_c(s)_、-C(S)NR23、-C(S)0-、 •CR23R24-、-s(o)2-或一鍵結；其中R23及R24各自分別地 為11或c1>>8烧基；及 尺22為（：1-8烷基、C3_7環烷基、苯基、雜芳基或雜環， 其各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列 組成之群中· Cl-4烧氧基、Cl-7烧基、Cl ·4烧基胺基、 C】-4烷基羧醯胺、Cw烷基硫代羧醯胺、Cw烷基胺磺醯 基、Ci-4烷基亞硫醯基、Cm烷基磺醯基、CN4硫代烷 基、胺基、羰· Cw烷氧基、羧醯胺、羧基、氰基、C2-8 一烧基胺基、C2_6二烧基竣酿胺、C2-6二烧基硫代叛酉藍 胺、C2-6二烷基胺磺醯基、Cm鹵烷氧基、Cm鹵烷基、 Cw鹵烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、Ci_4硫代鹵烷 基、_素、雜芳基、雜環、羥基、羥基胺基、硝基、苯 基、苯氧基及磺酸，其中該C!_7烷基、苯基、苯氧基各 自分別經1到5個取代基取代，，取代基係選自下列組成 之群中：Cw醯氧基、Ci-4烷氧基、C〗_8烷基、Ci-4烷基 胺基、Ci-4硫代烷基、胺基、羰-Ch6-烷氧基、氰基、 C2-8二烷基胺基、Cm鹵烷氧基、Cw鹵烷基、CK4鹵烷 基、Ci_4硫代鹵烧基、鹵素、經基、每基胺基及硝基。 24·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中r2 131793.doc -10- 200838861 為-C(〇)OR22及R22為Ci-8烧基、C3-7環烧基、苯基、雜芳 基或雜環，其各自分別經1到5個取代基取代，取代基係 選自下列組成之群中：C〗-4烷氧基、C〗-7烷基、Cm烷基 石黃酸基、胺基、羰-Cl-6_烷氧基、羧基、氰基、C2-8二烷 基胺基、C〗·4鹵烷氧基、C!_4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜 環、經基、苯基、苯氧基及磺酸，其中該CN7烷基、苯 基、及苯氧基各可視需要經1到5個取代基取代，取代基 係選自下列組成之群中：胺基及Ci4鹵烷氧基。 25·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中r2 為-C(0)0R22及r22為Cl_8烷基或c3_7環烷基，其各自分別 經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中： 烧氧基、Gw烷基、C〗_4烷基磺醯基、羧基、氰基、 C2·8二烧基胺基、Cn4鹵烷氧基、Cw鹵烷基、鹵素、雜 芳基、雜環、羥基、苯基、苯氧基及磺酸。 26·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中R2 為-c(o)〇r22及R22為Cl 8烷基、c3-7環烷基，其中該c3j 核烧基可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下 列組成之群中：ci·4烷氧基、Ci-7烷基、羧基、C2-8二烷 基胺基、及_素。 27·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中r2 為-C(0)〇r22及r22為ci8烷基或c37環烷基。 28·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中r2 為-c(o)〇R22及尺以為^』烷基、c3_7環烷基、苯基、雜芳 基或雜環’其各可視需要經1到5個取代基取代，取代基 131793.doc 200838861 係從下列組成之群中選出：Cw烷氧基、c!-7烷基、Cl_4 烷基磺醯基、胺基、羰-c^6-烷氧基、羧基、氰基、c2_8 二烷基胺基、C!-4鹵烷氧基、鹵素、雜芳基、雜環、羥 基、苯基、苯氧基及磺酸，其中該cN7烷基、苯基及苯 氧基各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組 成之群中選出：胺基及（^_4鹵烷氧基。 29.如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中 為-C(0)R22及R22為c1-8烧基、雜芳基或雜環，其各可視 需要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群中 選出· C^·4烧氧基、Ci·7烧基、胺基、敌基、鹵素、雜芳 基、經基、苯氧基及磺酸，其中該Cw烷基及苯氧基可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群 中選出：胺基及Ci-4鹵烷氧基。 30.
    如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中I 為-CH2R22或-R22&R22為Cl_8烷基、c3_7環烷基、苯基、 雜芳基或雜環，其各可視需要經1到5個取代基取代，取 代基係從下列組成之群中選出·· Cl_4烷氧基、cN7烷基、 Cm烷基磺醯基、胺基、羰弋16_烷氧基、羧基、氰基、 C2·8二烷基胺基、Ci_4鹵烷氧基、鹵素、雜芳基、雜環、 搜基、笨基、苯氧基及磺酸，其中該Cw烷基、苯基及 笨氧基各自分別地以〗到5個取代基取代，取代基係從下 列組成之群中選出：胺基及Ci 4鹵烷氧基。 31. 如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中^ 為-CH2R22或·r22及R22為cl 8烷基、c3-7環烷基或雜芳 131793.doc -12- 200838861 基’其各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下 列組成之群中選出：C】-5醯基、C2_6烯基、C〗-4烷氧基、 烷氧基、羧基、氰基及羥基。 月求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中汉2 為-S(0)2R22，r22為Ci8烷基、c37環烷基、苯基、雜芳 基或雜環’其各可視需要經1到5個取代基取代，取代基 係從下列組成之群中選出：Cl-4烷氧基、Cl_7烷基、Cl.4 烷基磺醯基、胺基、羰烷氧基、羧基、氰基、c2_8 一烷基胺基、C〗_4鹵烷氧基、鹵素、雜芳基、雜環、羥 基、笨基、苯氧基及磺酸，其中該^^7烷基、苯基及苯 氧基各自分別經1到5個取代基係取代，取代基係從下列 組成之群中選出：胺基及Cl_4鹵烷氧基。 33·如請求項i之化合物之水合物或溶劑化物，其中& 為-S(0)2R22及尺22為（：1·8烷基或雜芳基，且該雜芳基可視 需要經1到5個Cw烷基取代。 34·如請求項丨之化合物之水合物或溶劑化物，其中& 為-CR23R24C(0)R22且其中1*各自分別地為CM烧 基；及 烷基、c：3·7環烷基、苯基、雜芳基或雜環， 其各可視需要經丨到5個取代基取代，取代基係從下列組 成之群中選出U氧基、Cl.7烧基、Ci4烧基石黃酿 基、胺基、幾 Cl_6-烧氧基、竣基、氰基、k二烧基胺 基' C,-4鹵烷氧基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、苯 基、苯氧基及績酸’其中該C1_7貌基、苯基及=基各 131793.doc -13- 200838861 I 中 分別經1到5個取代基取代， 選出·胺基及Ci-4_燒氧基 取代基係從下列組成之群 35. 如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中R 為-cr23r24C(0)r22且其中R23及R24各自分別為时c】戍 基；以及 & R22為苯基、雜芳基或雜環，其各可視需要經⑻個取 代基取代，取代基係從下列組成之群中選出：Cw烷氧 基、Cw烷基、Cl.4烷基磺醯基 '氰基、c28二烷基= 基、Ci_4鹵烷氧基、鹵素、雜芳基及苯基。 36·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中h 為-CR23R24C(0)NR25R22且其中r23、R24及R25各自分別為 Η或C〗_8烧基；以及 ' 尺22為〇1-8烷基、C3-7環烷基、苯基、雜芳基或雜環， 其各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組
    成之群中選出：C〗-4烷氧基、Cl·7烷基、烷基磺醯 基、胺基、羰-Cn烧氧基、羧基、氰基、C28二燒基胺 基、C〗-4鹵烷氧基、鹵素、雜芳基、雜環、羥基、苯 基、苯氧基及磺酸，其中該（:〗-7烷基、苯基及苯氧基各 自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群 中選出：胺基及(^-4鹵烷氧基。 37·如清求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中尺 為-CH2C(0)NHR22，且其中R22為苯基，其可視需要經· 到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群中選出·· Ci-4烧氧基、Cu烧基及鹵素。 131793.doc •14- 200838861 3 8·如凊求項i之化合物之水合物或溶劑化物，其中αΓι為芳 基或雜芳基，其各可視需要經Rn、Rl2、ri3、ri4及 取代； 其中Rn係選自下列組成之群中：Cl_6醯基胺磺醯基、 C!_4燒氧基、cK8烷基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯 胺、ci·4烷基胺磺醯基、Cm烷基磺醯基、C〗-4硫代烷 基、胺基、羧醯胺、鲮基、C2_6二烷基胺基、鹵素、雜 環、雜環氧基、雜環_羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺 酿基’且其中C!_6醯基胺磺醯基、Cm烷氧基、C】-8烷 基、Cw烷基胺基、Cl.4烷基胺磺醯基、Cp4烷基磺醯 基、C〗·4硫代烷基、c2_6二烷基胺基、雜環、雜環-羰基 及雜芳基各可視需要經1到5個取代基取代，取代係選自 下列所組成群中：CN4烷氧基、CN7烷基、Cm烷基羧醯 胺、Cw烷基磺醯基、羧基、c3-7環烷氧基、C2-6二烷基 胺基、Cw二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基 及亞磷羧基氧，其中該Ci 7烷基及Cl-4烷基羧醯胺各自分 別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群中選 出：ci·4烷氧基及羥基；且 R】2、Ri3及R14及R15各自分別選自下列所組成群中： Cl·4燒氧基、C〗-8燒基、Cw炫基叛醯胺、Ci·4烧基胺石黃 I基、C 1 _ 4燒基石黃酿基、C !. 4硫代烧基、魏^胺、及鹵 素。 3 9.如睛求項38之化合物之水合物或溶劑化物，其中Ari為芳 基0 131793.doc -15- 200838861 40·如明求項38之化合物之水合物或溶劑化物，其中Ari為雜 芳基。 ' 41 ’如明求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中Arl為苯 基’其可視需要經Rn、R12、R13及R14及R15取代； 其中Rn係選自下列組成之群中：Ci-6醯基胺磺醯基、 燒氧基、Cw烷基、Cl·4烷基胺基、Cl 6烷基羧醯 胺、烧基胺磧醯基、Ci·4烧基續基、Cw硫代燒 基、胺基、羧醯胺、羧基、CM二烷基胺基、鹵素、雜 環、雜環氧基、雜環-羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺 酿基’且其中Cw醯基胺磺醯基、Ci-4烷氧基、cK8燒 基、Cw烷基胺基、Cl_4烷基胺磺醯基、c〗_4烷基磺酿 基、C】·4硫代烧基、C2·6二炫基胺基、雜環、雜環-幾基 及雜芳基各自分別經1到5個取代基取代，取代基係選自 下列組成之群中：C〗-4烷氧基、CN7烷基、C】-4烷基羧醯 胺、C〗·4烷基磺醯基、羧基、C3-7環烷基氧、C2_6二烷基 胺基、Cw二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基 及亞磷緩基氧，其中該Cl-7烧基及Cl _4烧基羧酿胺各自分 別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群中選 出：C!-4烷氧基及羥基；且 R12、R13、R14及r15各自分別選自下列所組成群中·· Cl·4烷氧基、Cw烷基、Cw烷基羧醯胺、C!_4烷基胺磺 酿基、CK4烷基磺醯基、Cw硫代烷基、羧醯胺及幽素。 42·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中Αχ·〗為苯 基’其可視需要經Rn、R〗2、Rl3及Rl4及Rl5取代； 131793.doc -16- 200838861 其中Rn係選自下列組成之群中：C!_6醯基胺磺醯基、 Ci·4烧乳基、Cl』烧基、Ci_4燒基胺基、（^ι·6烧基幾酿 胺、Cl-4烧基胺磺醯基、Cl—4烧基續醯基、C〗-4硫代燒 基、羧醯胺、羧基、Cw二烷基胺基、鹵素、雜芳基、 雜環氧基、雜環-羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺醯 基，且其中該C〗_4烷氧基、c〗_8烷基、Cw烷基胺基、 烷基羧醯胺、C〗_4烷基胺磺醯基、Cw烷基磺醯基、 C!_4硫代烷基、C2-6二烷基胺基、雜環、雜環_羰基及雜 芳基，其各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從了 列組成之群中選出：Cw烷氧基、Ci_7烷基、Ci-4烷基胺 石黃醯基、C〗·4烧基續醯基、羧基、c2-6二烧基胺基、c2_6 二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基及亞磷羧基 乳’其中该C〗·7烧基及Ci_4烧基叛醯胺各自分別經1到5個 取代基取代，取代基係從下列組成之群中選出：Cl_4烷 氧基及經基；且 R12、R13、R14及R15各自分別選自下列所組成群中： <^-4炫氧基、CU8烷基、C〗-4烷基羧醯胺、C!_4烷基胺磺 醯基、Cw烧基磺醯基、（^_4硫代烧基及_素。 43·如請求項丨之化合物之水合物或溶劑化物，其中Ari為苯 基’其可視需要經Rn、R12、R13、1114及1115取代； 其中Rn係選自下列組成之群中：C!_6醯基胺磺醯基、 C!·4院氧基、Cl-8烷基、cN4烷基胺基、Cw烷基鲮醯 胺、Cw烷基胺磺醯基、Cl_4烷基磺醯基、Ci_4硫代烷 基、緩胺、緩基、C2_6二烧基胺基、鹵素、雜環、、 131793.doc 200838861 雜環氧基、雜環-羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺續醯 基，且其中該C!-4烷氧基、烷基、Cw烷基胺基、 Cl·6烧基魏醯胺、C!_4烧基胺續醯基、C!-4烧基磧醯基、 Cw硫代烧基、Gw二烧基胺基、雜環、雜環-魏基及雜 芳基各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組 成之群中選出：C】-6醯基胺磺醯基、Ci_4烷氧基、Cw燒 基、C〗·4烧基胺續基、Cl ·4烧基績酿基、缓基、C26二 烧基胺基、C2-6二烧基缓醢胺、雜芳基、雜環、經基、 苯基及亞磷羧基氧，其中該。!·7烷基及Cw烷基羧醯胺各 自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群 中選出：Ci-4烷氧基及羥基；且 R12、R13、Ri4及R15各自分別選自下列所組成群中： Cw烧基及鹵素。 44·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中Ar】為吡 啶基，其可視需要經Ru、r12、r!3及Ri4取代； 其中Ru係選自下列組成之群中：Cl_6醯基胺磺醯基、 Cw烷氧基、cw烷基、Ci_4烷基胺基、Ci 0烷基羧醯 胺、c】-4烷基胺磺醯基、Ci_4烷基磺醯基、c“4硫代烷 基、胺基、羧醯胺、羧基、Cw二烷基胺基、_素、2 方基、雜壞氧基、雜環·羰基、雜芳基及胺磺醯基，且其 中該Cw醯基胺磺醯基、Cm烷氧基、Ci·8烷基、Cw烷 基胺基、Cm烧基胺續酸基、燒基績酿基、c"硫代燒 基、C2·6二烷基胺基、雜環、雜環-羰基及雜芳基各自= 別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群中^ 131793.doc 200838861 出：Ci-6醯基胺磺醯基、Cw烷氧基、Cw烷基、C〗-4烷 基羧醯胺、C!·4烷基磺醯基、羧基、C3-7環烷基氧、Cw 二烷基胺基、C2_6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥 基、苯基及亞磷羧基氧，其中該（^-7烷基及Cb4烷基羧酿 胺各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成 之群中選出：C〗-4烷氧基及羥基；且 R1 2、R 1 3及R 1 4各自分別選自下列所組成群中：C 1 ·4烧 氧基、C 1 -8院基、C〗_4烧基叛酿胺、c 1 -4烧基胺確基、 Cb4烧基續醯基、Ck4硫代烧基、魏醢胺及鹵素。 45·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中An為吡 啶基，其可視需要經Rh、R12、R13及R14取代； 其中Ru係選自下列組成之群中：Cw醯基胺磺醯基、 Cl-4烧氧基、Ci_8烧基、Cl.4院基胺基、Ci_ 4烧基續酿 基、Cw硫代烷基、胺基、c2.6二烷基胺基、鹵素、雜環 及胺磺醯基，且其中該Cl_4烷氧基、Cw烷基、Cm烷基 胺基、烷基磺醯基、Cm硫代烷基、C2_6二烷基胺基及雜 環各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成 之群中選出：C1-6酿基胺績酿基、Cl-4烧氧基、Cl-4燒基 績酿基、c3_7環烷基氧、雜芳基、羥基、苯基及亞磷羧 基氧；且 Rl2、R!3及R14各自分別選自下列所組成群中：(：^4烷 氧基、烷基、Cj.4烷基羧醯胺、C〗·4烷基胺磺醯基、 Ci-4烷基磺醯基、ci4硫代烷基、羧醯胺與鹵素。 月求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中Ar!為π比 131793.doc -19- 200838861 啶基，其可視需要經Rn、R12、及Ri4取代； 其中Rn係選自下列組成之群中：Cl·6醯基胺磺醯基、 Cw烷氧基、Cl_8烷基、Cw烷基胺基、Ci 4烷基磺醯 基、Cm硫代烷基、胺基、Cw二烷基胺基、鹵素、雜環 及胺磺醯基，且其中該Cw烷氧基、Cw烷基、Ci 4烷基 胺基、烷基磺醯基、Cl.4硫代烷基、Cw二烷基胺基及雜 環各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成 之群中選出：醯基胺磺醯基、Cl·4烷氧基、Ci 4烷基 石頁醯基、Cp環烷基氧、雜芳基、羥基、苯基及亞磷羧 基氧；且 R12、R13及r14各自分別選自下列所組成群申·· c1-8烷 基及1¾素。 47·如請求項丨之化合物之水合物或溶劑化物，其中z選自下 列所組成群中：C〗-5醯基、C】-8烷基、02-6炔基、Cm烷 基胺磺醯基、胺基、胺基亞胺甲醯基、氰基、C3-7環烷 基、雜環及羥基胺基亞胺甲醯基，且其中該Cl_8烷基、 C3·7環燒基及雜環各自分別經1、2、3或4個取代基取 代’取代基係從下列組成之群中選出：Cl_4烷氧基、 烧基、C】·4硫代烷基、胺基、Ci.2烷基胺基、（：2·4二烷基 胺基、氰基、Cw鹵烷氧基、Cl-4硫代鹵烷基、鹵素、羥 基及硝基’且其中C17烷可視需要經胺基取代。 48·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中Z選自下 列所組成群中：C1-5醯基、C!-8烷基、C2_6炔基、C〗-4烷 基胺續酸基、胺基、胺基亞胺曱醯基、氰基、C3·7環烷 131793.doc -20- 200838861 基、雜環及羥基胺基亞胺甲醯基，且其中該雜環經可視 需要經-CH2NH2-基取代。 49·如请求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中z選自下 列所組成群中：c(o)ch3、c(0) CH2CH3、ch3、 CH2CH3、c三CH、nhs(o)2ch3、胺基、胺基亞胺甲醯 基、氰基、環丙基、4,5 -二氫-1H·咪峻-2_基、5-甲胺 基_4,5·二氫-噁唑_2_基及羥基胺基亞胺甲醯基。 5 0 ·如请求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中： A及β各自分別s_ch2CH2 -或; D 為 N-R2 ; Vi為鍵結； V2 為-CH2-、或一鍵結； w及Q各自分別為NH或Ο ; X及Y各自分別為N*CH，假若該X或Y為CH則該另一 個為N ; Z選自下列所組成群中··硝基、Cw醯基、cN8烷基、 C2-6炔基、Cm烷基胺磺醯基、胺基、胺基亞胺甲醯基、 氰基、CM環烷基、雜環及羥基胺基亞胺曱醯基，且其 中該雜環可視需要經-CH2NH2-基取代； R2為-C(0)0R22、_c(o)r22、-CH2R22、-R22、_s(o)2r22 、-CR23R24C(0)R22 或-CR23R24C(0)NR25R22，其中 r22 為 C]-8燒基、CH環烧基、苯基、雜芳基或雜環，其各可視 需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中· C1 -4烧氧基、C1 _7烧基、C1 ·4烧基績酿基、胺基、 131793.doc -21 - 200838861 羰-Ci-6烷氧基、羧基、t基、c28二烷基胺基、c一烷 基、鹵素、雜芳基、雜環、苯基、苯氧基及磺酸，其中 該0^-7烷基、苯基及苯氧基各可視需要經丨到5個取代基 取代，取代基係選自下列組成之群中：㉟基及CM函烧 氧基；且Rn及R24各自分別地為烷基；
    An為芳基或雜芳基，其各可視需要經R"、、 Ru、^^4及15取代；其中Rn係選自下列組成之群中： c!·6醯基胺磺醯基、Cw烷氧基、Ci_8烷基、Gy烷基胺 基、Cw烷基羧醯胺、Cl·6烷基胺磺醯基、烷基磺醯 基、Cw硫代烷基、胺基、羧醯胺、羧基、c2_6二烷基胺 基、_素、雜環、雜環氧基、雜環_幾基、雜芳基及胺磺 酿基’且其中該C】-6醯基胺磺醯基、Cl_4烷氧基、c1-8烷 基、C!·4：!:完基胺基、C!·4烷基胺績醯基、烧基續醯基、 C〗·4硫代烷基、CM二烷基胺基、雜環、雜環_羰基及雜 芳基，其各可視需要經1到5個取代基取代，其各選自下 列所組成群中：C〗·4烧氧基、C!·7烧基、cK4烧基緩醯 胺、C!·4燒基磺醯基、魏基、C3·7環烧基氧、c2-6二烧基 胺基、C2_6二烷基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基 及亞鱗羧基氧，其中該Cl-7烷基及C!·4烷基羧醯胺各自分 別經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中·· CN4烷氧基及羥基；且 R 1 2、R 1 3、R! 4及R! 5各自分別選自下列所組成群中： Cl·4烷氧基、c】_8烷基、Cw烷基羧醯胺、Cle4烷基胺磺 醯基、CN4烷基磺醯基、Cw硫代烷基、羧醯胺與鹵素。 131793.doc -22- 200838861 5 1 ·請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中： A及 B 皆為-CH2CH2-; D 為 N-R2 ; V】及V2為鍵結； W及Q各自分別為NH或〇 ; X及Y皆為N ; Z選自下列所組成群中：硝基、C(0)CH3、 c(o)ch2ch3、ch3、CH2CH3、CE CH、nhs(o)2ch3、 _ 胺基、胺基亞胺曱醯基、氰基、環丙基、4,5-二氫-1H- 咪嗤-2-基、5-胺基甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基及羥基胺基 亞胺曱醯基； R2為-C(0)〇R22，其中r22為c1-8烷基或C3-7環烷基，其 各可視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組 成之群中：Cw烷氧基、Cl.8烷基、Cm烷基磺醯基、胺 基、幾基、氰基、C2_8二院基胺基、C!-4鹵院氧基、鹵素 及羥基； 八^為苯基’其可視需要經Rn、Ru、Ru、Rm及R15取 代； 其中Rll係選自下列組成之群中：^^醯基胺磺醯基、 G·4烧氧基、Cl_8烧基、ci 4烷基胺基、Cl_6烷基羧醯 胺、C〗·4烧基胺磺醯基、Ci_4烷基磺醯基、C14硫代烷 基、羧醯胺、羧基、C2_6二烷基胺基、鹵素、雜環、雜 裱氧基、雜環-羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺醯基， 且其中Ci·4烷氧基、Ci 8烷基、ci 4烷基胺基、Cl 6烷基 131793.doc -23- 200838861 魏醯胺、c!·4烧基胺磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cl_4硫代 烷基、Cw二烷基胺基、雜環、雜環-羰基及雜芳基各可 視需要經1到5個取代基取代，取基分別獨立選自下列所 組成群中：C〗_4烷氧基、C】·7烷基、Cw烷基羧醯胺、 C!·4院基續酿基、叛基、C；2·6二烧基胺基、c26二燒其_ 醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基及亞磷鲮基氧，其中 該Cl-7烷基及C〗-4烷基羧醯胺各自分別經1到5個取代基取 代’取代基係選自下列組成之群中：Cw烷氧基及經 基；且 R】2、R13、Rm及r15各自分別選自下列所組成群中·· Cl·8烧基及鹵素。 52·請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中： A及 B 皆為-CH2CH2-; D 為 N-R2 ; V 1及V 2為鍵結； W 為 NH ; Q為Ο ; X及Y皆為N ; z為硝基、氰基、C(0)CH3、胺基、ch3、CHwH3或c Ξ CH ； 為-c(o)〇r22、_c(0)R22 …R22 或 S(0)2R22，其中 ^ 為<^.8烷基、Cw環烷基、苯基、雜芳基或雜環，其各可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之 群中· C!·4烧氧基、Cu烧基、Cl-4燒基石黃酸基、胺基、 131793.doc •24- 200838861 羰-C!-6烷氧基、羧基、氰基、C2·8二烷基胺基、Cl.4鹵烷 氧基、_素、雜芳基、雜環、羥基、苯基、苯氧基及績 酸，其中該（^_7燒基、苯基及苯氧基各可視需要經1到5 個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中··胺基及 C 1.4鹵烧氧基； Ar 1為苯基、3 -°比咬基或2 -11比咬基，其各可視需要經 Rll、Rl2、、Rl4 及 Rl5取代； 其中係選自下列組成之群中：Cw醯基胺磺醯基、 Cl-4烧氧基、Cl·8烧基、Cl·4烧基胺基、Cl_6烧基缓酿 胺、C〗·4烧基胺續醢基、Cl·4烧基續醯基、Ci-4硫代烧 基、魏酸胺、魏基、C2.6二烧基胺基、鹵素、雜環、雜 環氧基、雜環-羰基、雜芳基、雜芳基羰基及胺磺醯基， 且其中C〗-4烷氧基、Cl_8烷基、Cl_4烷基胺基、Cb6烷基 羧醯胺、C〗·4烷基胺磺醯基、Cl_4烷基磺醯基、硫代 烧基、C2·6一烧基胺基、雜環、雜環_幾基及雜芳基各可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係分別獨立選自下 列所組成群中：Cm烷氧基、Cl·7烷基、Ci 4烷基羧醯 胺、C!.4烷基磺醯基、羧基、C2·6二烷基胺基、二烷 基羧醯胺、雜芳基、雜環、羥基、苯基及亞磷羧基氧， /、中該C!-7烷基及Cw烷基羧醯胺各自分別經丨到5個取代 基取代，取代基係選自下列組成之群中：Cw烷氧基及 羥基；且 、R13、R14及Ri5各自分別地為cH3iF。 明求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中 131793.doc -25- 200838861 A及 B 皆為 _Ch2Ch2-; D 為 N-R2 ; W及V 2為鍵結； W及Q為Ο ; X及Υ皆為Ν ; Ζ係從下列組成之群中選出：CH3、CH2CH3、環丙基 或C三CH ;
    R2 為-C(〇)〇r22、_c(0)R22、_R22、_CH2C(〇)R22 或-ch2c(o)nhr22，其中R22為cK8烷基、C3 7環烷基、笨 基、雜芳基或雜環，其各可視需要經〗到5個取代基取 代，取代基係選自下列組成之群中：Ci4烷氧基、Cm烷 基、Cm烷基磺醯基、胺基、羧基、氰基、Gy二烷基胺 基、烷氧基、鹵素、雜芳基、羥基、苯基及笨氧 基； Ru、R12、Rl3、Rl4 及 R15 取代； 其中Rll係選自下列組成之群中：Ci6醯基胺績酿基、 。〗_4烷氧基、。丨-8烷&、C14烷基胺基、。〗6烷基羧醯 胺、Cm炫基項醯基、Cl-4硫代烧基、胺基、叛基、Cw 二烷基胺基、鹵素、雜環、雜環氡基、雜環-羰基、雜芳 基及胺績祕’且其巾Cl.4絲基、Ci•成基、Cm烧基 胺基、C卜6烷基羧醯胺、Ch焓昊硭舶* 匕1·4沉暴^蜢基、Ci_4硫代烷 基、C2·6二烧基胺基及雜芳某么可禎兩 ^ 万丞夺』現需要經1到5個取代 基取代，取代基係分別獨立溪自下；5 ό 啊立k目下列所組成群中：Cw 131793.doc -26- 200838861 烷氧基、C!·7烷基、C!·4烷基羧醯胺、雜芳基、羥基及亞 辑魏基氧，其中該ci_7烧基及ci·4烧基紱醯胺各自分別麫 1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中： Ci_4烧氧基及輕基；且 R!2、Rn、R14及R15各自分別選自下列所組成群中： Cl_8燒基及鹵素。 54·如請求項50到53中任一項之化合物之水合物或溶劑化 物’其中R2選自下列所組成群中：曱氧羰基、乙氧幾 基、異丙氧羰基、正-丙氧羰基、正丁氧羰基、第三丁氧 It基、異丁氧羰基及正戊氧羰基。 55·如請求項50到53中任一項之化合物之水合物或溶劑化 物’其中R"選自下列所組成群中：胺磺醯基、乙醯基胺 石頁醯基、丙醯基胺磺醯基、丁醯基胺磺醯基、戊醯基胺 磺醯基、甲烷磺醯基、乙烷磺醯基、丙烷磺醯基、羥 基甲基；2-羥基乙基；3-羥基丙基；4-羥基丁基；亞磷 魏基氧甲基；2-亞磷羧基氧-乙基；3_亞磷羧基氧·丙 基；及4-亞填叛基氧_丁基。 5 6·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中該化合 物選自下列所組成群中： 3- 〔 6-(4_甲烷磺醯基-苯胺基）_5_硝基-嘧啶_4_基氧甲 基〕吡咯啶-1-羧酸第三丁酯； 〔 5-氰基-6_(6-甲基硫烧基-π比咬_3_基胺基）-續咬-4-氧基〕-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4- 〔 5-氰基-6-(6-甲烷磺醯基-吡啶_3-基胺基）-嘧啶-4- 131793.doc -27- 200838861 氧基〕-哌啶-i-羧酸第三丁酯； 〔6 - (1 - J哀丙基曱基-旅唆-4 -氧基)-5 -石肖基-σ密咬-4 -基〕_ (4 -甲烧石黃酿基-苯基）-胺； 4-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）_5-硝基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔 6-(4-甲烧續酿基-苯胺基)-5-石肖基-ρ密咬-4-基氧〕_ 旅σ定-1 -竣酸-2 -異丙基-5 -甲基-ί哀己酿， { 4 -〔 6 - (4 -曱烧石黃酿基-苯胺基）-5-硝基-哺咬-4-基 氧〕-旅0定-1 -基} -11比σ定-3 -基-甲酬， (2 -氣-吼咬-]-基）-{ 4-〔 6-(4-甲烧石黃酿基-苯胺基）-5-石肖基-。密唆-4 -基氧〕-0定-1 -基}-甲綱， { 4-〔 6-(4-曱烧石黃酿基-苯胺基）-5-硝基-♦ α定-4-基 氧〕-ϋ定-1 -基} -11比咬-2 -基-甲嗣， (4 -曱烧石黃酿基-苯基）-〔6-(1-曱院石黃酿基-旅变-4 -基 氧）-5 _硝基-痛咬-心基彳-胺； (4-甲烷磺醯基·苯基）-{ 5-硝基-6-〔 1-(丙烷-1-磺醯 基）-派σ定-4-基氧〕-11密σ定-4-基}-胺， { 6-〔 1-( 丁烧-1 -石黃酸基）-旅咬-4-基氧〕-5-硝基-u密σ定_ 4 -基} -(4-甲烧石黃酿基-苯基）-胺， (4 -甲烧石黃酿基-苯基）-{ 5 -石肖基-6 -〔 1 - (σ塞吩-2 -石黃酿 基）-派咬-4 -基氧〕-續咬-4 -基丨-胺， (4 -甲烧石黃酸基-苯基）-{ 6-〔 1-(1-曱基-1Η -味°坐-4 ·石黃 酿基）-σ定-4 -基氧〕-5 -硝基-鳴、0定-4 -基}-胺， { 6-〔 1- (2,4 -二甲基-嗟嗤-5-續基）-旅咬-4-基氧〕_ 131793.doc -28 - 200838861 5-硝基-嘧啶-4-基} _(4_甲烷磺醯基-苯基）-胺； 4-〔 5-氰基-6-(3-氧_4_甲烷磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4-基 氧〕-派咬-1 -緩酸第三丁酯； 4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶_4-基 氧〕-派咬-1 -叛酸第三丁醋； 4-〔 5-氰基-6·(‘甲烷磺醯基-苯胺基）_嘧啶-4-基氧〕_ 派淀-1 -叛酸第三丁 g旨； 4-〔 6-(6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基胺基）·5-硝基-嘧啶-4_ 基氧〕-旅°定-1-緩酸第三丁酿； 4-〔 5-乙醯基-6-(6-甲烷磺醯基-吡啶-3-基胺基）_嘧啶_ 4_基氧〕·旅咬-1·緩酸第三丁 g旨； 4-〔 5-胺基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4·基 氧〕-痕啶-1-羧酸第三丁酯； 4-〔 5-氰基-6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）_嘧啶_4_基氧〕_ 旅。定-1 -叛酸異丙酯； 4-〔 5_氰基-6-(4-甲烷磺醯基_苯胺基）_嘧啶基氧〕_ 哌啶-1-羧酸乙酯； 4-〔 5-氰基-6-(4-甲烷磺醯基_苯胺基）_嘧啶_4_基氧〕_ 哌啶-1-羧酸異丁酯； 4-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）_6[1_ (四氫-呋喃_2_羰基）_哌 唆-4-基氧]-嘧啶-5-甲腈； 4-〔 1-(3,3-二曱基氧代-丁基）_哌啶_4•基氧〕_6_(4_ 甲烷磺醯基-苯胺基）嘧啶-5-甲猜； 4-(4-甲烷磺醯基-苯胺基〔 1-(吼啶_3_羰基）_哌啶_ 131793.doc •29- 200838861 4-基氧〕-嘧啶-5-甲腈； 4-(4-曱烷磺醯基-苯胺基）-6-〔 1·(吡啶-2-羰基）_哌啶_ 4 -基氧(〕-哺咬-5-曱猜； 4 -〔 6 - ( 4 -甲烧石黃酿基-苯胺基）-5 -石肖基-哺淀-4 -基氧〕-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 1- {4-〔6·(4-甲烧石黃酿基-苯胺基）-5-硝基密咬-4 -基 氧〕-旅咬-1 -基丨-3，3 -二甲基-丁 -1 ·嗣； (4-曱烷磺醯基-苯基）-〔5-硝基-6-(1-吼啶-2-基甲基-哌 _ 啶-4-基氧）-嘧啶-4-基〕-胺； (4 -甲烧石黃酿基-笨基)-〔5 -瑣基-6 - (1 -吼σ定-3 -基甲基-旅 ϋ定-4-基氧）-,咬-4-基〕-胺， (4-曱娱^石黃釀基-本基）-〔5-硝基-6_(3,4,5,6-四鼠-2Η 〔1，2’〕聯σ比咬-4-基乳）-17密咬-4·基〕-胺； 4-〔 6-(4-甲烧續酿基-苯胺基）-5-硝基-4-基氧〕-旅咬_ 1-羧酸乙酯； 1- { 4-〔 6-(4 -甲烧石黃酿基-苯胺基）-5-硝基-口密ϋ定-4-氧 基〕-σ定-1 -基} - 3，3 -二曱基-丁 - 2 -嗣， 4-〔 6-(4-甲烧石黃酿基-苯基）-5-石肖基-。密。定-4-基氧甲 基〕-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 4- { 2-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基嘧啶-4-基 氧〕-乙基}-哌啶-1-羧酸第三丁酯； 3-〔6 -(4-甲烧石黃酿基-苯胺基）-5-硝基-。密咬-心基乳〕_ 吡咯啶-1_羧酸第三丁酯 3-〔 6-(4-甲烧石黃酿基-笨胺基）-5-硝基-喊σ定-4-基氧甲 131793.doc -30 - 200838861 基〕·吡咯啶-1-羧酸第三丁酯； 4-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基胺 基〕·哌啶-1-羧酸第三丁酯； 1- { 4_〔 6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基胺 基〕-派咬-1-基丨-乙酮 1_ { 4-〔 6-(4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-硝基-嘧啶-4-基胺 基〕-哌啶-1_基} _2,2_二甲基-丙-1-酮； 4_〔 5_乙炔基-6-(2-氟-4-〔 1，2,4〕三唑-1-基-苯胺基）-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； { 5_乙炔基異丙基-〔1，2,4〕噁二唑-5-基）-哌 定基氣）-¾ σ定-4-基丨-(2 -氟1-4-曱烧績酿基-苯基）-胺， 4· { 6_〔 2,5_二氟_4-(2-甲烷磺醯基-乙基）-苯胺基〕-5-甲基—嘴啶基氧丨-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 6-(2 -氟-乙基）-2-甲基- 定-3·基胺〕-5 -甲基_ 嘧啶基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-丨氟-6-(2-異丙基·乙基）·吡啶基胺〕_3-甲 基·°比咬基氧丨·略咬-1-魏酸異丙酯； 4-{6_〔255·二氟-4-(2-〔 1，2,4〕三嗤-1·基-乙基苯胺 基〕甲基- π密咬·4-基氧丨·派咬-1 -羧酸異丙酯， 4- { 5-乙炔基氟-4-(4_曱氧-吡唆-2-基）-苯胺 基〕-嘧啶-4-基氧丨_哌啶-1-羧酸異丙酯； ‘ { 6-〔 2、氟_本(2-甲烷磺醯基-乙基）-苯胺基〕-5-甲 基-嘧咬-4、基氧丨-哌啶_丨_羧酸異丙酯； 4_丨〔 2,3_二氟-4-(2-曱烷磺醯基-乙基)一苯胺基〕_5_ 13I793.doc -31 - 200838861 甲基-嘧啶基氧哌啶-1-羧酸異丙酯； 4 〔 5-乙醯基_6_(6_甲烷磺醯基_吡啶_3_基胺基）_嘧啶- 4-基氧〕-哌啶_；ι_羧酸異丁酯； 1-〔 4-(1-苯曱基-吖丁啶-3-基氧）_6-(6_甲烷磺醯基-吡 0定-3-基胺基）-喷咬-5-基〕-乙酮； 4-〔 5-氰基-6_(6-丙基胺基-吡啶-3_基胺基）_嘧啶·4_基 氧〕-旅咬-1-紱酸異丙酯； 4-〔 5-氰基-6-(2-氟-4-異丙胺基-苯胺基）-嘧啶_4-基 _ 氧〕-哌啶-1·羧酸異丙酯； 4-〔5 -氰基-6· (2-氟-4-丙胺基-苯胺基）-哺唆-4-基氧〕-旅咬-卜羧酸異丙醋； 4-〔5 -氰基-6-(2 -氟-4-丙氧基-苯胺基）-0密淀-4 -基氧〕_ 哌啶-1-羧酸異丙S旨； 4 -〔 5 -氣基-6 - ( 6 -丙基-°比咬-3 -基胺基〕-哺。疋-4 -基 氧〕-派σ定-1 -緩酸異丙醋； 4- { 5-氣基-6-〔 4-(2-二甲胺基-乙基硫燒基）-2 -氟-苯胺 春 基〕·嘴啶基氧}-哌啶_1_羧酸異丙酯； 4- { 5-氰基-6-〔 4_(2•二甲胺基·乙烷磺醯基氟·"苯胺 基〕-3-氧-嘧啶基氧丨-哌啶―1-羧酸異丙醋； 4- { 5-氰基〔 2_氟-4-(4-甲基-旅唤·1·基苯胺基〕- 哺咬-4-基氧丨-哌啶羧酸異丙酯； 4- { 5 -氣基-6-〔 2 -氟-4- (3 -甲基-丁胺基）-本胺基〕-哺 咬-4-基氧旅唆魏酸異丙酯； 4- { 5-氣基冬（2_氟-4_嗎啉-4小基-苯胺基卜密11 定冰基 131793.doc -32- 200838861 氧}-哌啶-i-羧酸異丙醋； 4· { 5-氰基-6-〔 4-(2-二甲胺基-乙基胺基）-2-氟-苯胺 基〕-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4_〔 5-氰基-6-(4-二甲胺基氟-苯胺基）·哺咬-4-基 氧〕-哌啶-卜羧酸異丙_ ; 4- { 5-氰基-6-〔 2-氟-4-(2-^洛咬-1-基-乙胺基）-苯胺 基〕-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）_5_甲基-嘧啶-4-基 氧〕-旅淀-1-竣酸異丙®曰， 4- { 5-氰基-6-〔 2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙胺基）_苯胺 基〕-癌11 定-4-基氧}-略淀-I-魏酸異丙酿’ 4-〔 6-(2-氟-4-破-苯胺基）-5-甲基-喊咬-4-基氧〕-派 啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔 5-氰基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-嘧啶-4_基 氧〕-娘17定-1 -竣酸異丙®曰’ 4-〔 6-(2-氟-4-嗎淋-4-基-苯胺基）-5-甲基-哺咬-4-基 氧〕-旅咬-1-叛酸異丙酯； 4-〔 6-(2,5 -二氟-4-丙氧基-苯胺基）-5 -甲基密咬-4-基 氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔 6-(2-氟-4-丙胺基-苯胺基）-5·甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 2-氟-4-(2-曱氧-乙胺基）-苯胺基〕-5·甲基_嘧 咬-4 -基乳丨-旅17定-1 -竣酸異丙S旨， 4-(6- { 2-氟-4-[(四氫_呋喃-2-基曱基）-胺基]-苯胺基}- 131793.doc -33- 200838861 5 -甲基Π定-4-基氧）-派咬-1 -缓酸異丙S旨； 4_ { 6-〔 2-氣-4-(2-甲烷磺醯基-乙胺基）苯胺基〕甲 基-嘧啶-4-基氧丨-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-(6〜{ 2_氟-4-〔（2-甲烷磺醯基-乙基）·曱基-胺基〕-苯 胺基} 5-甲基-,σ定-4-基氧）-σ辰咬-1-羧酸異丙_ ; 4-〔 6-(4-溴-2,5-二氟-苯胺基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔 6-(2，5 -二氟-4-嗎琳-4 -基-苯胺基）-5 -曱基-。密°定- 4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； ‘〔6-(6-氣-2-甲基-吡啶-3-基胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基 氧〕-派咬-1-綾酸異丙酯； 4-〔 5 -甲基- 6-(2-甲基-6-嗎琳-4-基-。比唆-3-基胺基）-口密 啶-4-基氧〕_哌啶羧酸異丙酯； 4-〔 5-(4,5-二氫_1Η_咪唑_2-基>6-(2_氟_4_曱烷磺醯基· 苯胺基）-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-丨_羧酸異丙酯； (2· I -4-甲烷磺醯基-苯基）-{ 6-〔 1-(3-異丙基一 〔I2,4〕噁二唑_5·基）-哌啶-4-基氧〕-5-曱基-嘧啶_4· 基}-胺； 4_〔 6-(2ϋ丙氧-苯胺基）_5_甲基-哺啶_4_基氧〕^辰 °定-1 -魏酸異丙_ ; 4- { 6-〔 2·氟-本(2-曱烷磺醯基-乙氧基）-苯胺基〕·5_甲 基咬-4-基氧}-哌啶_丨_羧酸異丙酯； 4_丨6-〔 2-氟-4-(2-甲氧-乙氧基）-苯胺基〕-5-甲基_密 啶-4-基氧}_哌啶羧酸異丙酯； 131793.doc • 34 - 200838861 4- { 6-〔 氟-4-(2·異丙氧基-乙氧基）_苯胺基〕-5-甲 基-嘧啶-4-基氧}-哌啶_1_羧酸異丙酯； 4-[6-(6-氯-4-(甲基-吡啶-3-基胺基）-5-甲基-嘧啶-4-基 氧）_哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔 6-(2-氟_4-甲烧磺醯基-苯胺基）_5(N-經基胺基亞胺 甲醯基）-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1·羧酸異丙酯； 4_〔 5-胺基亞胺曱醯基-6_(2-氯-4-曱烧磺醢基-苯胺 基）-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 2-氟-4_(四氫-呋喃-2-基曱氧基）-苯胺基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶_1_羧酸異丙酯； 4-〔 5-甲基«4-甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺基）-嘧 啶-4-基氧〕-哌啶_1_羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 6-(2-曱氧基-乙氧基）-2-甲基-吡啶-3-基胺 基〕-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 6-(2-曱氧基-乙氧基）-4-甲基-吡啶-3-基胺 基〕-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-派咬-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 2,5-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯胺基〕-5-甲 基-α密咬基氧丨·哌啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 2-氟-4-(2-異丙氧基-乙基胺磺醯基）-苯胺 基〕-5-甲基^密。定_4_基氧}-派咬-1-羧酸異丙酯； 4-〔 6-(4-胺甲醯基·2,5-二氟-苯胺基）-5二甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔（2-默-4-甲烧石黃醯基-苯基）-(2-曱氧基-乙基）-胺基〕-5-曱基-嘧啶—4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； -35- 131793.doc 200838861 4- { 6-〔 4-(2-乙氧基-乙氧基）-2-氣-苯胺基〕-5-甲基- 嘧啶-4-基氧丨-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 2-氟-4-(四氫-吼喃-4-基氧）-苯胺基〕-5-曱基-定-4-基氧}-旅。定-1-魏酸異丙I旨； 4- { 6-〔 2-氟-4-(2·羥基-乙氧基）-苯胺基〕-5-甲基-嘧 啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 1_ { 4-〔 6- (2-氟-4-甲烷磺醯基-苯胺基）-5-甲基-嘧啶-4 -基氧〕-咬-1 -基} -丁 -1 -嗣， • 1- { 4-〔 6- (2-氟-4-曱烷磺醯基-苯胺基）-5-甲基-嘧啶- 4 -基乳〕-旅咬-1 -基丨-戍-1 -嗣， 1- { 4-〔 6- (2 -鼠-4·曱烧石黃酿基-苯胺基）-5 -曱基-哺°定_ 4 -基氧〕-嘛►咬-1 -基丨-3 -甲基-丁 -1 -嗣， 4-{ 6-〔 2 -氣基甲氧）-苯胺基〕-5 -曱基-口密 σ定-4-基氧}-旅咬-1-竣酸異丙醋， 4-〔 2-(2 -亂-4-甲烧石黃酿基-苯胺基）-3 -曱基-17比σ定-4 -基 氧〕·哌啶_1-羧酸異丙酯； 4-〔 6-(6 -氣-4-亂-。比唆-3 -基胺基）-5 -氣基密σ定-4 -基 氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-〔 5 -胺基- 6- (- 2-氣-4 -曱烧石黃酸基-苯胺基）-喊σ定-4 -基 氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4- { 6-〔 2-氟-4·(5-異丙氧曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基）·苯 氧基〕-5 -甲基-σ密σ定-4-基乳}-派咬-1-緩酸異丙自旨， 4- { 6-〔2 -氣-4-(5-甲氧基-0比唆-2 -基）-苯氧基〕-5 -甲 基-。密唆-4 -基氧}-。辰σ定-1 -緩酸異丙酉旨； 131793.doc -36- 200838861 4- { 6-〔 6-(2-環丙氧基-乙胺基）·2-甲基-吡啶-3-基 氧〕-5 -曱基-鳴咬-4-基氧}-旅咬-1-魏酸異丙醋； 4- { 6-〔 2 -氣- 4- (吼σ定-2 -参炭基）-苯氧基〕-5 -甲基-σ密咬_ 4 -基氧} -σ辰咬-1-魏酸異丙醋； 4-〔 6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-甲烷磺醯基胺 基-17密咬-4 -基氧〕-派咬-1 -竣酸異丙醋； 4-〔 6-(4-甲氧基-6*-曱基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯咄 啶-5^基氧）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕胃哌啶-1-羧酸異丙酯； 1- { 4-〔 6- (2 -氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基）-5 -曱基-哺°定_ 4 -基氧〕-派咬-1 -基} -2-(4-二氣甲氧-苯氧基）-丙-1 -酸J ; 1_ { 4-〔 6- (2 -氣-4·曱烧績酿基-苯氧基）-5-甲基-。密σ定_ 4 -基氧〕-痕σ定-1 -基} -2- (4·二氣甲氧-苯氧基）-乙嗣； Ν-(4-氯-苯基）-2- { 4-〔 6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧 基）-5 -甲基-σ密咬· 4 -基氧〕-旅咬-1 -基}-乙酿胺， Ν-(3 -氣-苯基）-2- { 4-〔 6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧 基）-5 -甲基-。密11定-4-基乳〕-旅°定-1-基}-乙酿胺， ^ N-(3,5-二氯-苯基）-2_ { 4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯 氧基）-5 -甲基-。密°定-4-基氧〕-派咬- l- 基}-乙酿胺； 2- {4·〔 6-(2 -氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基）-5-甲基-。密σ定· 4 _ 基氧〕-派咬-1 -基} -Ν-(4-二氣甲基-苯基）-乙隨胺， 2 - { 4 -〔 6 - (2 -氣-4 -甲烧績酿基-苯氧基）-5 -曱基-ϋ密咬-4 _ 基氧〕-哌啶-1-基}-义苯基-乙醯胺； 2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶異丙基-苯基）-乙醯胺； 13I793.doc -37- 200838861 2-{4-〔 6、(2_氟_4_甲烷磺醯基_苯氧基）_5_甲基-嘧啶_4_ 基氧〕底嗅基卜N-(4-甲氧基·苯基）_乙醯胺； 2 {4 〔 6 (2、氟_4_甲烧磺酿基_苯氧基）_5_甲基”哺咬·4_ 基氧〕-派咬基}_Ν·(3_三氟甲基·苯基）_乙醯胺； 4-{6_〔 2_氟_4_(3_甲氧基-丙烷磺醯基）_苯氧基〕5_ 甲基/密咬基氧}•哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-〔 6、(2_異丙氧-乙基）_2_甲基·吡啶·3_基氧〕-5·甲 基-嘴。定-4-基氧μ哌啶羧酸異丙酯； 4-{5-甲基_6、〔2_甲基_6_(2_吡啶-2_基_乙氧基）_吡啶_3_ 基氧〕—哺咬基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； Μ6-〔 2-氟_4十塞吩_2_羰基）_苯氧基〕5_曱基密啶| 基氧}-旅咬缓酸異丙酯； 4_(6_{6-〔（2_異丙氧-乙基）_曱基-胺基〕2_曱基-吡啶一 %基氧卜5-甲基-嘧啶-4-基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-(6-{6-〔（2,異丙氧-乙烷磺醯基）-2-甲基-吡啶-3-基 氧〕-5-甲基-嘧啶_4_基氧卜哌啶羧酸異丙酯； 4-{6-〔 6-(2-經基_乙炫磧酸基）_2_甲基比咬-3-基氧〕_ 5-甲基-嘧啶_4_基氧}_哌啶β1_羧酸異丙酯； 4_[6-(6-胺基甲基^比啶_3_基氧）-5-甲基-嘧啶-4-基 氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； M4-〔 6〜(2-氟甲烷磺醯基-苯氧基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶+基μ ^嗎淋-4-基-乙酮； 1 (3’4_一氣_苯基）_2-{4_〔6-(2-氟-4-甲烧石頁醯基_苯氧 基）-5-甲基-嘧啶基氧〕-哌啶基卜乙酮； I31793.doc -38 - 200838861 1 - (3 -氣-苯基）-2 - {4 -〔 6 · (2 -說-4 -曱燒石夤酿基-苯氧基）-5-甲基-。密咬-4-基氧〕-旅ϋ定-1-基}-乙嗣； 2-{4-〔 6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基乳〕-旅咬-1 -基} -1 -σ塞吩-3 -基-乙闕； 2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-咬-1 ·基} -1 —苯基-乙嗣， 1-(2,4 -二曱氧基-苯基）-2-{4-〔 6-(2 -氣-4-曱烧石黃酿基_ 苯氧基）-5-曱基-。密0定-4-基氧〕-旅σ定- l-基}-乙嗣； 1- {4-〔 6-(2 -氣-4-曱烧績酿基-苯氧基）-5 -甲基-哺咬-4-基氧1〕-咬-1 -基} - 3 -異丙乳-丙-1 -嗣， 1-{4-〔 6-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基)-5-甲基-ΐI密σ定-4-基氧〕-嘛►σ定-l-基}-4-異丙氧-丁-l-嗣， 1- {4-〔 6-(2 -氣-4-曱烧績酿基-苯氧基）-5 -甲基-^密唆-心 基乳〕-17定-1 ·基} _ 3 -經基-丙· 1 _嗣， 2- {4-〔 6-(2 -氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基）-5 -甲基密ϋ定-4_ 基乳〕-σ定-1 -基} - 1 - ( 5 -17比σ定-2 -基-σ塞吩-2 -基）-乙阔， 3- {4- 〔 6-(2-氟-4-甲烧石黃龜基-苯氧基)-5-甲基-續口定-4-基氧〕-旅咬-1 -基} - 3 -氧代-丙烧-1 -績酸， 2-{4-〔 6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-笨乳基）-5-甲基-°密°定-4_ 基氧〕-略咬-1 -基} - 1 -σ塞吩-2 -基-乙嗣， 4- {4-〔 6-(2_氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶_4-基氧〕-哌啶-l-基}-環己烷羧酸； 1-(4-二乙胺基-苯基）-2-{ 4-〔 6-(2 -氣-4-曱烧績酿基-苯 氧基）-5 -曱基-哺咬-4 -基氧〕-派咬-1 -基}-乙嗣， -39- 131793.doc 200838861 2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4- 基氧〕-派咬-1-基}- 1-(2-甲基-4-苯基-咬喃-3-基）-乙嗣； 〔 6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-嘛►咬-1 -基}-戍-2 -嗣， 1-{4-〔 6_(2_氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基）-5 -甲基-口密。定-4_ 基氧〕-咏► -1 -基}-己-2 -嗣， l-{4-〔 6-(2 -氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基）-5 -曱基-口密咬-4_ 基乳〕-旅咬-1 -基}-庚-2 -闕； 1-{4_〔 6-(2 -氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基）-5 -甲基密咬- 4-基氧〕-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-2-酮； 1_{4_〔 6_(2_氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧〕-17定-1 -基} - 5 -甲基-己-2 -嗣， 1- {4-〔 6-(2 -氣-4·甲烧石黃酿基-苯氧基）-5-甲基-口密。定-4_ 基氧〕-旅°定-1 -基} - 6 -甲基-庚-2 -嗣， 5-{4-〔 6-(2 -亂-4 -甲烧石黃酿基-苯氧基）-5-甲基-。密°定-4_ 基氧〕-旅σ定-1 -基} - 4 -氧代-戍酸； 5-{4-〔 6-(2 -亂-4 -曱烧石黃酿基·苯氧基）-5 -甲基-13密咬- 4· 基氧〕-派咬-1-基}-4_氧代-戍猜； 1_{4·〔 6-(2-氣-4-甲烧石黃酸基-苯氧基）-5 -甲基-嘴0定-4-基乳〕-咬-1-基} - 2 - utb ^定-2 -基-乙闕， 2- {4-〔 6-(2 -氣-4 -曱烧石黃酿基-苯氧基）-5 -甲基-哺咬-4_ 基氧〕-°定-1 -基} -1 - °比σ定-4 -基-乙嗣， 2 - {4 -〔 6 - (2 -氣-4 -曱烧石黃酿基-苯氧基）-5 -甲基-口密咬-4 _ 基氧〕-哌啶-1-基曱基}-丙烯酸； 131793.doc •40- 200838861 1_Π，4]二氧陸圜·2·基·2_{‘〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯 氧基）-5-甲基-嘧啶·本基氧〕_哌啶·基卜乙酮； 卜(2,3_二氫外1，4]二噁井-2-基）-2-{4-〔 6-(2·氟-4-甲烷 石頁基-苯氧基）-5·甲基_嘧啶基氧〕_哌啶基卜乙 酮； 2-{4_〔 6-(2-氟·4一甲烷磺醯基_苯氧基）_5_曱基-嘧啶_本 基氧〕-哌啶-1-基卜i•對甲苯基_乙酮； 2- {4-〔 6-(2-|^4·曱烷磺醯基-苯氧基）巧_曱基_嘧啶_4_ 基氧〕-哌啶-1-基μΐ_(4_甲氧基_苯基）_乙酮； 1-(2-氯-苯基）-2-{4-〔 6_(2-氟_4_曱烷磺醯基-苯氧基）_ 5_曱基-嘧啶基氧〕-哌啶_丨_基卜乙酮； 3- (2-{4-〔 6-(2-氟甲烷磺醯基_苯氧基）_5_曱基_嘧 啶-4-基氧〕-哌啶-1-基卜乙醯基）_苯甲腈； 1-(2,4-一曱基-苯基）_2-{4_〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯 氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕-哌啶基卜乙酮； 1-(4-氯-3-甲基-苯基）_2_{4_〔 6_(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯 氧基）-5-甲基·嘧啶-4-基氧〕-哌啶_1β基卜乙酮； 1-(4-二氟甲氧基-苯基）-2-{4_〔 6-(2-氟-4·甲烷磺醯基一 苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧〕_哌啶1•基卜乙酮； 1-(2,3-二氫-苯[1，4]二噁井·6·基）-2·(4_〔 6_(2_ 氟·4_ 曱 烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶_4_基氧〕_哌啶基卜乙 酮； 2_{4-〔 6-(2-氟-4-甲垸石黃酿基_苯氧基）_5•甲基啶_心 基氧〕-哌啶-I基卜1-(5-苯基_噻吩_2•基）_乙酮； 131793.doc -41 - 200838861 2-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶 基氧〕-哌啶-1-基卜卜噻吩基-乙酮； {4-〔 6-(2-氟I甲烧磺醯基_苯氧基）_5甲基_喷咬冰基 氧〕-旅啶-1-基}_醋酸乙基酯； 土 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氡基）-6-[1-(4_甲氧基_環己 基）-派咬-4-基氧]曱基-淡咬； l-{4-〔 6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_%甲基·嘧啶 基氧〕-旅咬-1-基}-己-1-酮， M6-〔 2-氟-4-(2-異丁氧乙氧基）_苯氧基）·5_甲基“密 啶-4-基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-〔 4-(2-環丙氧_乙氧基）-2-氟-苯氧基〕_5_曱基-嘧 啶-4-基氧}_哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-〔 4-(2-乙氧-乙氧基）-2-氟-苯氧基〕_5_甲基_。密 σ定-4-基氧卜略ti定-1-羧酸異丙g旨； 4气6-〔 2-氟-4-(3-甲氧-丙氧基）_苯氧基〕_5_甲基_嘧 咬-4_基氧哌啶-1-羧酸異丙酯； 4、6-〔 2-氟-‘(2-吡啶-2-基-乙氧基）_苯氧基〕_5_甲 基密啶-4-基氧〕-哌啶-1_羧酸異丙酯； 44心〔2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基氧）_苯氧基〕-5_甲基- 口笛17疋·4-基氧〕-派σ定_ 1 _緩酸異丙g旨； 4 {6-〔 4-(2-弟二丁氧基-乙氧基）-2-氟-苯氧基〕_5_甲 基-σ密啶-4、基氧〕-哌啶-1-羧酸異丙酯； 心[6<2·氟-4-硫代-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧;|_派咬_ 1-幾酸異丙酯； 131793.doc -42- 200838861 4·[6-(2,5-二氟-4-三氟曱氧基-苯氧基乙炔基_嘧啶· 4_基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 馭[6-(2,5-二氟-4-三氟甲氧基-苯氧基）-5-丙-]μ炔基-嘧 17定_4_基氧]-哌啶羧酸異丙酯； ‘[5-乙炔基-6-(2-氟_4_曱氧基-苯氧基）-嘧啶-4-基氧]-旅啶-1_羧酸異丙酯； "K5-乙炔基-6-(6-甲氧基_4_曱基-吡啶_3_基氧）-嘧啶-4-基氧l·哌啶-1-羧酸異丙_ ; 4 {5 -乙快基-6-[6-(2-異丙氧-乙基）-2-甲基- η比咬-3 -基 氧）-¾ π定基乳]-略。定_ 1 _魏酸異丙酷； 4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2,4]三唑-4-基-苯氧基）_嘧啶_ 4_基氧]-派啶-1-羧酸異丙酯； 4-[5 -乙快基-6-(2-氟-4-[1，2,4]二嗅_1_基-苯氧基）密咬_ 4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯； 乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2,4]三唾_1_基-苯氧基）_哺 咬-4 -基氧]_派〇定-1·基卜3-°比咬-2-基-丙_1-_ ; 5·乙炔基-4-(2-氟_4_甲炫績酸基_苯氧基）_6-[1_(3_異丙 基_[1，2,4]σ惡二吐-5 -基）-旅咬-4-基氧]密咬； 4-[1_(3 -乙基-[1，2,4]-嚼二峻 _5·基）-呢 π定 _4_基氧]_5 -乙 炔基-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-嘧啶； -乙基-[1，2,4]-°惡二嗤-5-基）-派咬·‘基氧]-6_(2_ 氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）5-甲基-嘧啶； 4-(2-氟-4-曱炫績酿基-苯氧基）-5-甲基-6-[1-(3一甲基-[1，2,4]-嗔二υ坐-5-基）-旅σ定-4-基氧]密σ定； 131793.doc -43 - 200838861 心[6-(2-氟-4- f貌磺醯基胺基_苯氧基歹基_嘧啶 基氧]_哌啶-I-羧酸異丙酯； 心{6·[2,5·二氟_4_(2-甲烷磺醯基-乙基）_苯氧基]甲 基-哺咬_4_基氧卜哌啶_丨_羧酸異丙酯； 4-{6-[4_氟-6-(2-曱烷磺醯基-乙基卜。比啶-3-基氧；1-5-甲 基-嘧啶-4-基氧卜哌啶羧酸異丙酯； 4_{5·環丙基_6_[2,5_二氟-4_(2-羥基-乙基）_苯氡基]_嘧 啶-4-基氧卜哌啶羧酸異丙酯； 4]6_[2,5·二氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙基）_苯氧基]_5-甲基_ 嘧0疋基氧}•哌啶_丨_羧酸異丙酯·， M6_[6-(2-氤-乙基）-2_甲基-吡啶|基氧]_5_甲基-喷 梵_4_基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯； 4_{2_[2,5一二氟-4-(2-甲烷磺醯基-乙基）-苯氧基]-3·甲 基^比咬_4·基氧卜哌啶·丨_羧酸異丙酯； ([4氟-6-(2-嗎琳-4-基-乙基）-°比17定-3-基氧]甲 土⑴疋4-基氣卜旅u -緩酸異丙酉旨； {乙块基- 6-[4-氣-6-(2-甲烧磺醯基·乙基）-吼〇定_3-基氧]在咬基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4_(2气2’5β二氟-4-(2-異丙氧基·乙基）-苯氧基]_3_甲基_ 比疋肛基氧P哌啶-1·羧酸異丙酯； 4 -s _ . ，二氟_4-(2-[1，2,4]三唑_卜基-乙基）-苯氧基]· 5-甲基'交·4•基氧卜哌啶_ι_羧酸異丙酯； ’ 一氟-4-(2-曱烧磺醯基-乙基）-苯氧基]甲 基密σ定、4_其$、 ， 卷虱}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 131793.doc •44· 200838861 4-[6-(3 -氟-1-氧比啶-4-基氧）-5 -甲基·哺°定-4-基氧]-哌 啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(5’-甲氧基-6-甲基-[2,2’]聯吼啶-5_基氧）巧-甲基_ 嘧咬-4_基氧]-派啶-1-綾酸異丙酯； 4-{5 -乙炔基-6-[2-氟_4-(4_甲氧-吼啶基）_苯氧基]-嘧 咬-4-基氧}-旅咬-1-緩酸異丙_ ; 4_{6·[2_氟·4·(3-甲氣啶·2_基）_苯氧基]·5_曱基-嘧 啶-4-基氧}-哌啶-1-綾酸異丙酯； 4-[6-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯氧基）-5_甲基_嘧啶·4_基氧卜 哌啶-1-羧酸異丙酯； {4-[6-(2-敗-4-曱燒石黃醯基_苯氧基）_5_甲基_口密0定_4_基 氧]-哌啶-1-基}-[6-(2^比咯啶基-乙基）_吡咬_3_基]_曱 酮； (6-胺基-吼啶-3-基H4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基_苯氧 基）-5-甲基-續咬-4-基氧]-旅唆-1-基卜曱酮； 4-[5-乙基-6-(2-氟·4-甲烷磺醯基_苯氧基）_嘧啶·4_基 氧]-旅啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(2-氟-苯氧基）_5_甲基-嘧啶基氧]_哌啶-羧酸 異丙酯； 4-{6-[6-(2-異丙氧_乙胺基）-2_甲基_吡啶_3_基氧]_5•曱 基-嘧啶-4-基氧卜π辰咬-1-魏酸異丙酯； 4-{6-[6-(2-羥基-乙基硫烷基）-2_曱基_σ比啶_3_基氧 甲基-嘧啶-4_基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[5-曱基-6-(2-甲基-6-戊基-吼咬基氧）喷啶_4_基 I31793.doc -45- 200838861 氧]-娘σ定-卜緩酸異丙酯； 2-{4-[6-(2-氣·‘曱烷磺醯基-苯氧基）_5·曱基-嘧啶_4· 基氧l·哌啶-1基}-1-(3-氟-苯基）-乙酮； 2-{4-[6-(2-氟_4·甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶 基氧]-哌咬-1-基}-1-(4_三氟甲氧-苯基）-乙酮； 2-{4_[6-(2-氟甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶-4_ 基氧]-哌啶_1-基}-1·吡啶-2-基-乙酮； 4-{6-[6-(2-甲氧-乙烷磺醯基）-2-甲基-吡啶-3-基氧]-5-® 曱基密唆-4-基氧卜派咬羧酸異丙酯； 4-(2-氟曱烷磺醯基_苯氧基）-6-[1-(3-異丙氧-[1，2,4] 噁二唑-5-基）-哌啶-4-基氧]-5-甲基-嘧啶； 4-(6-{2-氟-4-[(2-羥基-乙基胺曱醯基）-曱基]-苯氧基}-5-曱基-嘧啶-4«基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(5-碘-吡啶_2_基氧）-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； I 4-(6-{2-氟-4-[]^(2-異丙氧-乙基）-胺基亞胺甲醯基]-苯 氧基}-5 -曱基·^密σ定-4-基氧）-派咬-1-叛酸異丙酿； 4-[6-(4-羧基_2_氟-苯氧基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1 -叛酸異丙i旨； 4-(4•溴-2-氟-苯氧基）-6-[1-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基哌啶-4-基氧]-5-曱基-嘧啶； 4-[6-(5 -甲烷磺醯基-吼啶-2-基氧）-5-甲基-嘧啶-4-基 氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[6-(2-羥基-乙胺基）-2-甲基比啶-3-基氧]-5-甲基- I31793.doc -46 - 200838861 嘴咬-4-基氧} 辰咬-1 -魏酸異丙酯； 4-[5-壞丙基- 6-(2 -氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基）-嘴唆-4-基 氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[6·(2-甲烷磺醯基-乙胺基）-2-甲基比啶-3-基氧]-5 -甲基-嘴ϋ定-4 -基氧}-派咬-1 -魏酸異丙酉旨； 4-{6_[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-旅咬-1-基}-4_氧代-丁酸； 2-{4-[6-(2-氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基）-5 -曱基密咬-4_ 基氧]基}-1-(3-二氣甲基-苯基）-乙嗣； 4 ·{ 6 - [ 6 - ( 2 -甲氧-乙烧硫烧基）-2 -甲基-σ比唆-3 ·基氧]-5 _ 曱基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 1- (2,5-二甲氧-苯基）-2-{4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧 基）-5 -甲基-。密σ定-4 -基氧]-旅咬-1 -基}-乙嗣； 2- {4-[6-(2 -氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基）-5-甲基-口密σ定·4_ 基氧]-嘛·唆-1 -基} · 1 - °比0定-2 -基-乙嗣， 4-[6-(6 -氣-2-甲基-°比σ定-3·基氧）-5-甲基-口密σ定-4-基氧]_ 哌啶-1-羧酸異丙酯； 2-{4-[6-(2 -氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基）-5 -甲基-。密°定-4_ 基氧]-娘。定-1-基}-1-(4 -鼠-苯基）-乙酸I， 2-{4-[6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧1基）-5-甲基-1[7密17定-4-基氧]-旅咬-1-基}-1-(4·二鼠曱基-苯基）-乙嗣， 1 - {4 - [ 6 - ( 2 -氣-4 -甲烧績酿基-苯氧基）-5 -曱基-°密σ定_ 4 _ 基氧]-派咬-1 -基} " 3，3 -二甲基-丁 - 2 -嗣， 2-{4-[6-(2-氣-4-曱烧石黃酿基-苯乳基）-5-曱基-。密咬-4- 131793.doc -47- 200838861 基氧]·ϋ辰啶-1-基}-1-吡啶-3-基-乙酮； 1_{4·[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基甲基_嘧啶·4_ 基氧l·哌啶小基卜丁-2酮； (6 {2-說-4-[(2-異丙氧_乙基胺甲酿基）_甲基卜苯氧 基}、5 -甲基_嘧啶_4_基氧）_哌啶_ 羧酸異丙酯·， {4'[6-(2-氟-4_甲嫁石黃醯基-苯氧基）-5 -甲基-喷淀-4-基氧l·呢啶q·基卜W4·曱烷磺醯基·苯基）_乙酮； 氯-苯基）·2-{4-[6-(2ϋ曱烷磺醯基-苯氧基）_5_ 甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-基卜乙酮； 4_(2_{‘[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶_ 4一基氧l·哌啶-l-基}-乙醯基）-苯基氰； 1-(3,4-二氟_苯基）-2-{4-[6-(2-氟-4_甲烧石黃酿基_苯氧 基）-5-甲基-嘴唆-4-基氧]-旅咬_1-基}_乙酮； ^{446-(2-氟-4-甲烧石黃醯基-苯氧基）_5_甲基-p密咬_4· 基氧]•哌啶-1-基卜丁-1-酮； 1·{4·[6-(2-氟-4-甲烧石黃醯基-苯氧基）_5_甲基-哺咬_4_ 基氧]-派咬-1 -基}-戍-1 _嗣； 4-[6-(2,4_二氟-苯氧基）-5 -曱基-哺咬_4_基氧]-旅咬4· 羧酸異丙酯； Κ{4-[6-(2-氟-4-曱烧磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧咬·4_ 基氣]-派ϋ定-1 -基} - 3 -甲基-丁 -1 -網； 1-{4-[6-(2-氟-4-甲烧石黃醯基-苯氧基）_5_曱基-嘧啶_4 基氣]-旅咬-1-基}-4 -甲基-戊-1-_]; 1_{4-[6-(2 -氟-4-甲烧磺醯基-苯氧基）一5 -曱基_嘧咬_个 131793.doc -48- 200838861 基氧]-旅咬* 1 -基} - 5 -曱基-己· 1 -嗣； 4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧-乙基胺甲醯基）-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基 氧]-旅σ定-1 -竣酸異丙g旨； 4-[6-(4->臭-2 -氟-苯氧基）-5 -甲基-17密σ定-4-基氧]-旅咬-1- 羧酸異丙酯； 1-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-旅°定-1 -基} - 3 -甲乳基-丙-1 -嗣； 4-[5-(5-胺基甲基-4,5-二氫-噁唑-2-基）-6-(2-氟-4-甲烷 石黃酿基-苯氧基)-嘴。定-4 -基氧]-旅。定-1 -魏酸異丙i旨； 4-{6-[6-(2•甲乳-乙胺基）-2-甲基-°比〇定-3-基乳]-5-甲基_ 嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[6-(3 -甲烧績酿基-ϋ比咯17定-1 -基）-2-曱基-σ定-3_ 基氧]-5 -甲基-^。定-4-基氧}-派咬-1-魏酸異丙酉旨； 4-[6-(6-苯胺基-2-曱基比17定-3-基乳）-5 -甲基-^密^定-4-基 氧]-旅σ定-1 -緩酸異丙酯； 4-[6-(4-胺甲酸基_2 -氣-苯氧基）-5 -甲基-17密。定-4-基氧]_ 哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[2 -氣-4-(2-異丙氧-乙胺基）-苯氧基]-5 -甲基-^密^定_ 4 -基氧}-旅°定-1-竣酸異丙S旨， 4-(6-{2·氣_4-[(四氮-咬喃-2-基甲基）-胺基]-苯乳基}-5· 甲基-嘧啶-4-基氧）-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-(6-{6·[(2-甲烧績酿基-乙基）-甲基-胺基]_2-甲基-°比 131793.doc -49- 200838861 啶-3-基氧}_5_甲基^密咬基氧）-旅唆羧酸異丙酯； 4-{6-[2-氟_4-(4·異丙基_旅嗪小Μ基）_苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧卜派11 定羧酸異丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(2β嗎琳基-乙基）-苯氧基]-5-甲基-口密 ϋ定-4-基氧卜α辰唆-1-魏酸異丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(2-甲烷磺醯基-乙基）-苯氧基]_5_甲基-嘧 σ定-4-基氧卜略σ定-卜竣酸異丙醋； 4-{6-[2-氟-4-(2-羥基-乙基）-苯氧基]-5 -甲基-嘧咬_4_基 氧}-旅咬-卜竣酸異丙酯； 4-[6-(4_羧基曱基-2-氟-苯氧基）-5胃甲基-嘧啶-4-基氧]-派°定-1 -羧酸異丙酯’ 4-[6-(4-二甲基胺甲醯基甲基-2-氟-苯氧基）-5-曱基-嘧 啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(2-氟-4-胺磺醯基-笨氧基）甲基-嘧啶·4_基氧]_ 旅ϋ定-1 -羧酸異丙醋； 4-[6-(2-氟-4-丙醯基胺磺醯基-苯氧基兴5_甲基-嘧啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-曱烷磺醯基_苯氧基嘧啶基 氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[2-氟·4-(2-亞磷羧基氡_乙基）_苯氧基]-5_甲基_嘧 ^疋-4-基氧}-旅咬_ 1 _致酸異丙_ ; 4-[5_〉臭…6_(2-氟曱烷磺醯基-苯氧基）-嘧啶基氧]-痕咬-1 -緩酸異丙酯； 4-[6-(4-胺甲醯基曱基_2_氟_苯氧基）_5_曱基_嘧啶_4_基 131793.doc -50 - 200838861 氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6_(2 -氟-3-胺續醯基-苯氧基）-5-甲基-哺咬-4-基氧]-旅咬-1 -緩酸異丙酯； 3- 第三-丁氧基-l-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-唯°定-4-基氧]-派σ定- l-基}-丙-1-嗣； 2-乙氧基-1-{4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-曱 基-u笛tr定_ 4 -基氧]-σ定-1 -基}-乙嗣， {4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基 氧]-旅咬-1-基}-(四鼠-σ夫喃-2 -基）-甲嗣； (8)-1-{4-[6-(2-亂-4-甲烧石黃酿基-苯氧基）-5-曱基-^1密17定-4 -基乳]-旅咬-1 -基} - 3 -甲基-2 -曱胺基-丁 -1 -嗣； 4·{6_[2·氣-4-(2 -味峻·1·基-乙基）-苯氧基]-5 -甲基-喷 。定-4 -基氧}-旅ϋ定-1 -竣酸異丙酿， 4- {6-[2-氟 _4-(2-[1，2,3]三唑-1-基-乙基）-苯氧基]-5-曱 基密σ定-4-基氧丨-旅17定-1-竣酸異丙酉旨， (R) -1-{4-[6·(2 -氣-4-甲烧石黃酿基-苯氧基）-5曱基-哺咬_ 4-基氧]哌啶-1-基}-3·曱基-2-甲胺基-丁-1-酮； (S) -l-{4-[ 6- (2-^-4-甲烧績酿基-苯氧基）-5 -曱基-口密咬-4 -基氧]-旅咬-1 -基} - 3 -經基-丁 -1 -顏|， (R) -N-(l-{4-[6-(2_氣-4-曱烧石黃酿基-苯氧基）-5-甲基-口密 。定-4 -基氧]-旅唆-1-缓基}-2-甲基-丙基）-乙酿胺， (S) _N-(l-{4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5·甲基-嘧 。定-4 -基乳]-派。定-1 -援基} - 2 -甲基-丙基）-乙酿胺， (R)-N-(2-{4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-曱基-嘧 I31793.doc -51 - 200838861 啶-4-基氧]-哌啶-1-基}-1_甲基·2_氧代-乙基乙醯胺； (8)-Ν_(2-{4-[6-(2ϋ甲烷磺酿基-苯氧基）-5_甲基， 啶-本基氧]_哌啶_1-基}-1_曱基_2_氧代-乙基）_乙醯胺； 4_[6-(2-氟-4-甲烧磺ϋ基-苯氧基）_5-甲基·哺σ定冬基 氧]_σ辰咬-1-欸酸-(S)-四氫-吱味_3-基-I旨； ‘[6、(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧啶-基 氧]·σ辰咬小叛酸-(R)-四氫-u夫喃_3_基·醋； 胺基-4-乙烷磺醯基_苯氧基）_5_甲基-嘧啶_4-基 氧]β派啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6气‘甲烷磺醯基_苯氧基）_5_甲基啶_心基氧]_哌 咬-1-鲮酸異丙酯； G-{4-[6-(2-氟-4-甲院石黃醯基_苯氧基）_5_甲基^密咬-4- 基氧l·哌啶_1_羰基卜2-甲基-丙基）_胺曱酸第三丁酯； 氟-4-(6-甲氧比啶—3-基）-5-苯氧基]-5-甲基-嘧 咬·4-基氧}-哌啶_1_羧酸異丙酯； 3-胺基-1·{4-[6-(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基_ 基氧]-派咬甲基-戊小酮； 胺基-l-{4-[6-(2-氟·4·甲烷磺醯基-苯氧基甲基-心定基氧]-旅咬-1_基卜3_曱基·丁 _卜酮； 4《6_[2-氟-4-(2-異丙氧_乙氧基）_苯氧基]_5_甲基_嘧啶-基氧哌啶·卜羧酸異丙酯； 4 [5-甲基-6-(4-磺基-苯氧基）_嘧啶_4_基氧]_哌啶小羧 酸異丙酯； 4 ({%丙基-[6-(2-氟_4_甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基-嘧 131793 .doc -52- 200838861 定基]-胺基卜甲基）_哌啶-1_羧醆第三丁酯； ‘（{環丙基-[6_(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-甲基-嘧 疋基]-胺基}-甲基）-〇辰咬-1-幾酸異丙g旨； 4β[6-(2-氟-4-甲燒磺醢基-苯胺基）_5_ p基-α密咬_4-基硫 烷基]、哌啶-1-羧酸異丙酯； 4《6_[2-氟-4-(5-甲氧基比咬_3_基）_苯氧基]-5 -甲基-嘴 啶_4-基氧}-哌啶-1-綾酸異丙酯； ;[6-(2-氟-4-吡啶·4-基-苯氧基）_5-甲基-嘧啶-4-基氧]-°辰咬·1 -羧酸異丙酯； 4-[6-(3〜氟_聯苯-4-基氧)〜5_曱基_哺咬—4-基氧]“辰。定-1-羧酸異丙酯； 4_[6-(2-氟_4-吡啶_3_基_苯氧基）_5-甲基-嘧啶-4-基氧]-派咬-1 -緩酸異丙酯； 4-[6-(2-氟-4-嘧啶-5、基_苯氧基）-5-甲基-嘧啶-4-基氧]-派咬-1 ·魏酸異丙酯； 4· [6-(2-氟_4^塞吩-3-基·苯氧基>5 -甲基-哺σ定-基氧]- 哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(4-乙炔基_2_氟_苯氧基）j_曱基密咬-4-基氧]-π辰 咬-1 -叛酸異丙酯； (R) -4_{6-[2-氣冬(2·氧代惡唑啶-4-基）、苯氧基>5-曱 基-嘧啶-4-基氧}_哌啶、κ羧酸異丙酯；及 (S) -4-{6-[2-氟-4-(2 -氣代_。惡σ坐咬-4-基）_本氧基]-5 -曱 基_唯。疋-4-基氧卜哌啶、κ綾酸異丙酯·’ 或其醫藥上可接受的鹽。 131793.doc -53- 200838861 5 7 ·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中該化合 物係選自： [6-(1-己基-略咬-4-氧基）-5-硝基-哺咬-4-基]-(4-甲烧石黃 &&基-本基）-胺， {6-[1-(3,3-二甲基-丁基）-°辰11定-4-基氧]-5-硝基-。密11定_4-基H4-曱烷磺醯基-苯基）-胺； (4-甲烷磺醯基-苯基）-{6-[1-(3-甲基-丁基）―哌。定基 氧]-5 ·»硝基-π密a定-4 -基}-胺， {6-[1-(2-乙氧基-乙基）-哌啶-4-基氧]-5-硝基_嘧啶_4_ 基}-(4-甲烷磺醯基-苯基）-胺； 4-(2-氟-4-甲炫磺醢基-苯氧基）-6·[1-(3·甲氧基_丙某） 哌啶-4_基氧]_5_甲基-嘧啶； [心(2-氟-4-曱烷磺醯基-苯氧基）_5_曱基-嘴咬_4_ 基氧]-哌啶_1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇； 4·(2 -氟-4-曱烧石黃醯基-苯氧基）-5 -甲基_6-[ 1 - (3 -甲基_丁 基）-哌啶-4·基氧]-嘧啶； 4-(2-氟_4_甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基甲基·戊 基）-旅啶-4-基氡]_嘧啶； 4-(2-氟-‘甲烷磺醯基-苯氧基>5_曱基甲基_己 基）-哌啶-4-基氡卜嘧啶； 4-(2-氟_4•曱烷磺醯基_苯氧基）_5_甲基_6_(1 •戊基-哌 唆基氧）、嘧啶； 4 (1 丁基-哌啶_4_基氧）-6-(2-氟-4-甲烷磺醯基_苯氧 基）-5 -甲基·π密唆； 131793.doc -54- 200838861 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-6-(1-己基-哌啶-4_基 氧）-5-甲基-嘧啶； 4-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-旅咬-l-基}-丁酸；及 4-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5-甲基_6-[M2-吡啶-3-基-乙基）-旅咬-4 -基氡]-,σ定； 或其醫藥上可接受的鹽。 5 8·如請求項1之化合物之水合物或溶劑化物，其中該化合 鲁 物係選自： 4-( {[6-(2-氟-4-甲烧續醯基-苯胺基）-5-甲基-♦咬-4-基]-異丙基-胺基}-甲基）-哌啶-卜羧酸第三丁酯； 4-({[6-(2-氟-4-甲烧磺酸基-苯氧基）-5-甲基-哺唆-4-基]-異丙基-胺基}-曱基）-派咬-1-魏酸異丙§旨；及 4-({環丙基甲基-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）-5-曱 基-嘧啶-4-基]胺基}-甲基）-哌啶-1-羧酸異丙酯； 或其醫藥上可接受的鹽。 5 9 · —種化合物之水合物或溶劑化物’其係選自： (4-甲烷磺醯基-苯基）-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧）_嘧啶-4_ 基]-胺； N-(4-甲烧石黃醯基-苯基）-5-硝基-Ν’-派咬-4-基-嘴咬_ 4,6-二胺； 4-[6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）_5_乙炔基，咬-4-基氧]4 咬-1 -魏酸異丙自旨； 4-{5-乙炔基-6-(1_(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-哌 131793.doc -55- 200838861 啶-4-基氧）-嘧啶-4-基胺}-3-氟-苯基氣； 4-[6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）-5-曱基-嘧啶_4_基氧哌啶· 1-羧酸異丙酯； 4-[6_(4_氰基-2,5_二氟-苯胺基甲基，啶冰基氧]_ 哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-{6-[2,5-二氟-4-(义羥基胺基亞胺甲醯基）_苯胺基]_5_ 甲基-嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6- (4-胺基亞胺甲醯基-2,5-二氟-苯胺基）_5_甲基_嘧 啶-4-基氧]-哌啶-1-羧酸異丙酯； 4-[6-(4 -鼠基-2 -就-苯氧基）-5 -乙快基-u密咬_4_基氧]_旅 啶-1-羧酸異丙酯； 4-{5 -乙快基-6-(1-(3-異丙基-[1，2,4]°惡二嗤_5_基）-!2辰 咬-4-基氧）-0密咬-4-基氧氟-苯基氰； 順-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5_曱基_哺咬_4_ 基氧]-環己基卜胺甲酸異丙酯； 反-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基_嘧啶-4_ 基氧]-環己基卜胺曱酸異丙酯； N-{4-[6-(2-氟-4-甲烧石黃醯基-苯氧基）_5_甲基咬_4一 基氧]-環己基卜3-甲基-丁醯胺； N-{4-[6-(2-氟-4-甲烷石黃醯基-苯氧基）_5:甲基-哺σ定冰 基氧]-環己基}·3-甲基-異丁醯胺； 4-(1-曱醯基-哌啶-4-基氧）-6-(4-曱烷磺醯基-苯胺基）_ 嘧啶-5-腈： 4-[6-(4 -氰基-2-氟-苯氧基）-5 -甲基·嘴π定_4_基氧]_派咬_ 131793.doc -56- 200838861 1 -幾酸異丙醋； (1-H-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基-苯氧基）_5_甲基_嘧啶_4_ 基氧]-哌啶-1-羰基}-2- f基-丙基）_胺甲酸第三丁酯； ‘（6-{2-氟-4-[2-(3-羥基-哌啶_2_基 >孓氧代_乙基]•苯 氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧）_哌啶羧酸異丙酯 4-{6-[2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代·乙基）-苯氧基]-5-甲 基-嘧啶-4-基氧}-哌啶羧酸異丙酯； C-{4-[6-(2-氟-4-甲烷磺醯基·苯氧基）_5_甲基-喷啶_4· 基氧]-派啶-1-基}-〇：-(心氟苯基）·亞甲基胺； 4·(6-{2-氟-4_[2-(2-甲烷磺醯基-吡咯啶-1 —基）-2-氧代-乙基l·苯氧基卜5-甲基-嘧啶_4-基氧）-哌啶-1-羧酸異丙 酯； 4-[6-(2-氟-4-{[(四氫-呋喃-孓基甲基）_胺曱醯基]-曱 基卜苯氧基）-5-曱基-嘧啶-4-基氧]-哌啶_1_羧酸異丙酯； 4-(6-(2,5-一氟- 4- [2-(3 -甲氧基-旅口定-1-基）-乙基]-苯氧 基}-5 -甲基-嘧唆·4-基氧）-派π定-1-羧酸異丙酯； 4-(6-{2,5-二氟_4-[2-(3-甲氧基-喊咬-1-基）-乙基]-苯氧 基}_5-乙炔基•嘧啶-4-基氧）-旅啶-1-羧酸異丙酯 4-(2_{2-氟-4-[2-(6-曱氧基-吼啶-2-基）_乙基]-苯氧基卜 3 -甲基-σ比咬-4-基氧）·旅咬_ 1 _緩酸異丙酯； 4-(6-{2-氟-4-[2-(3-曱氧基-〇比啶-2-基）-乙基]-苯氧基}-5-曱基j密唆-4-基氧咬_1_叛酸異丙酯； (R)-4-(6-{2-氟-4-[2-(3 -曱氧基-承啶-1-基）_乙基]-苯氧 基}-5 -甲基-嗜咬-4-基氧）-派α定-1-羧酸異丙酯； 131793.doc -57- 200838861 (S)_4-(6_{2_氟_4-[2_(3-甲氧基辰咬小基）-乙基;μ苯氧 基}-5 -甲基_續咳-4·基氧）-派υ定魏酸異丙酯； (R) -4-(5 -乙快基-6-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基-痕 〇定_1_ 基）- 乙基]-苯氧基}-哺咬-4-基氧）-旅咬-1_叛酸異丙酯； (S) -4-(2-{2-氟-4-[2-(2-甲氧基“辰唆小基）-乙基]-苯氧 基}-3-甲基-吡啶_4_基氧）-哌啶羧酸異丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(2-丙醯基胺磺醯基-乙基）_苯氧基]-5-曱 基-嘧啶-4·基氧卜π辰啶-i_羧酸異丙酯； 4-(5-環丙基-6-{2,5·二氟-4-[2_(4-甲氧基-卜哌啶-基）- 乙基l·苯氧基卜嘧啶-4-基氧）-哌啶_ι_羧酸異丙酯； 4-(6_{2-氟-4-[2-(4-甲氧基-娘。定小基）-乙基]-苯氧基}-5-曱基-嘧啶-4-基氧}-哌啶_ι_羧酸異丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(2-丙醯基胺磺醯基-乙基）_苯胺基]_5-甲 基-嗔咬-4-基氧卜旅π定-1-魏酸異丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(2-胺磺醯基-乙基）_苯胺基曱基-嘧啶_ 4-基氧}-旅啶-1-幾酸異丙酯； 4-{6-[2-氟-4-(1-羥基-環丙基甲基）_苯氧基卜5_甲基密 咬-4-基氧}-哌啶-1-羧酸異丙酯； l{6-[2-氟-4-(2-胺磺醯基-乙基苯氧基甲基__嘧啶一 4-基氧}-旅咬-1-幾酸異丙酯； 4-{6-[2,5 - —氟-4-(2-胺磺酸基-乙基）-苯氧基]_5-乙炔 基·嘧啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯； ‘{6-[2-氟-4-(2-異丙氧基-乙基胺磺醯基）_苯氧基]_5_ 甲基-嘧啶-4-基氧卜哌啶_ι_羧酸異丙酯； 131793.doc -58 - 200838861 4-{6-[2-氟-4-(甲氧基-甲基-胺甲醯基）_苯氧基]甲 基-嘴淀-4-基氧}-旅咬-1-幾酸異丙g旨； 4-[6-(2-氟-4-羥基胺甲醯基-苯氧基)巧_甲基_嘧啶_心基 氧]-派σ定-1 -竣酸異丙酯；及 4·{6-[2-氣-4-(2·-比咯啶-1-基-乙基胺甲醯基）_苯氧基]_ 5-甲基-嘧啶-4-基氧卜哌啶-1-羧酸異丙酯； 或其醫藥上可接受的鹽。 60· —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項i至59中任 一項之化合物之水合物或溶劑化物及醫藥上可接受之載 劑，該醫藥組合物係用於治療代謝失調。 61· —種如請求項1至59中任一項之化合物之水合物或溶劑 化物之用途，其係用於製造在個體調節RUP3受器的藥 劑。 62·如請求項61之用途，其中該化合物之水合物或溶劑化物 為促效劑。 63·如請求項61或62之用途，其中該RUP3受器的調節係治療 與代謝相關之失調。 ' 64·如請求項63之用途，其中該與代謝相關之失調係選自下 列所組成群中：第一型糖尿病、第二型糖尿病、葡萄糖 耐性不當、胰島素抗性、高血糖症、高脂血症、高三酸 甘油醋ok症、高膽固醇血症、血脂異常及X徵候群。 65·如請求項64之用途，其中該與代謝相關之的失調為第二 型糖尿病。 66·如明求項64之用途，其中該與代謝相關之的失調為胰島 131793.doc -59- 200838861 素抗性 關之的失調為高血 關之的失調為高血 67. 如請求項64之用途’其中該與代謝相 糖症。 68. 如請求項64之用途，其中該與代謝相 脂症。 其中該與代謝相關之的失調為高三 69.如請求項64之用途 酸甘油酯血症。 70·如请求項64之用途， 型糖尿病。 71·如請求項64之用途， 異常。 72·如請求項64之用途， 候群。
    其中該與代謝相關之的失調為第一 其中該與代謝相關之的失調為血脂 其中該與代謝相關之的失調為X徵 73.如請求項61之用途，其中該個體為人類。 74·如睛求項61或62之用途，其中該RUP3受器的調節係減小 該個體的食物攝取。 夕 75·如請求項61或62之用途，其中該rup3受器的,〜 w即係誘發 5亥個體的飽足感。 76·如請求項61或62之用途，其中該RUP3受器的調節係^制 或減少該個體的體重增加。 77·如請求項74之用途，其中該個體為人類。 78·如請求項75之用途，其中該個體為人類。 79·如請求項76之用途，其中該個體為人類。 80· —種如請求項1至59中任一項之化合物之水合物或溶劑 131793.doc -60- 200838861 化物之用途’其係用於製造詩治療與代謝相 之藥物。 關之失調 81. 如請求項80之用途，其中該與代謝相關之失調係選自下 列所組成群中：第一型糖尿病、第二型、 耐性不當、姨島素抗性、高血糖症、高脂I症、= 甘油醋血症、高膽固醇血症、血脂異常及又徵候群。 82. 如請求項81之用途’其中該代謝相關之失調為第 尿病。 二型糖 83·如請求項81之 性。 84.如請求項81之 症。 8 5 ·如請求項8丨之 症。 86·如請求項81之 油酯血症。 87·如清求項81之用*，其中該代謝相關之失調為 用途’其中該代謝相關之失調為胰島素抗 用途，其中該代謝相關之失調為高金糖 用途’其中該代謝相關之失調 為高血脂 用途，其中該代謝相關之失調為高三 酸甘 尿病 88·如請求項81 常0 第一型糖 之用途，其中該代謝相關之失調為血脂異 队如請求項81之用途，其中該代 群。 < 失調為X徵候 9〇· 一 種如請灰: 月欠項1至59中任一項之化合物之水人 化物之用冷甘 σ物或浴劑 -係用於製造用於減少個體食物攝取之藥 131793.doc -61 - 200838861 物。 91· 一種如請求項丨至59中任一項之化合物之水合物或溶劑 化物之用途’其係用於製造用於誘發個體飽足感之藥 物。 92. —種如請求項！至59中任一項之化合物之水合物或溶劑 化物之用途’其係用於製造用於控制或減少個體體重增 加之藥物。 93·如請求項90之用途，其中該個體為人類。 94. 如請求項91之用途，其中該個體為人類。 95. 如請求項92之用途，其中該個體為人類。 96. —種化合物之水合物或溶劑化物之用途，其係用於製造 用於減少個體食物攝取、誘發個體飽足感或控制或減少 個體體重增加之藥劑，其中該化合物為式⑴化合物：
    或其醫藥上可接受的鹽或N-氧化物； 其中： A及B分別獨立為C! ·3伸烧基，可視需要經1到4個取代 基取代，取代基係從下列組成之群中選出：Ci 3烧基、 Cl _4烧氧基、-3鹵烧基及鹵素； D 為 CR2R3 或 N-R2 ; E 為 CR4 ; 131793.doc -62- 200838861 —%单鍵， V!為一鍵結； V2為C! _3伸烧基’其中每一個可視需要經1到4個取代 基取代，取代基係從下列組成之群中選出：C】_3炫基、 C】·4烧氧基、C!_3鹵烧基及鹵素；或v2為一鍵結； W為 nr5、〇、s、s(o)或 s(o)2; Q為 NR6、Ο、s、S(O)或 s(0)2 ; X為N或CR7 ; ® Y為 N 或 CR8 ; Z係從下列組成之群中選出：CU5醯基、C2-6烯基、 Ci-4烧乳基、Ci.8烧基、C2-6快基、Ci_4烧基胺績酿基、 C】-4硫代烧基、胺基、Cw烧基胺基、C2_4二烷基胺基、 胺基亞胺甲醯基、氰基、C3.7環烷、C2-6二烷基磺醯基胺 基、甲醯基、Cw鹵院氧基、Cm鹵院基、Cm硫代鹵燒 基、i素、雜環、雜芳基、羥基、羥基胺基亞胺曱醯 基、硝基及四唑基，其中Cu烷基、C3-7環烷基、以及每 一雜環分別可視需要經1、2、3或4個取代基係取代，取 代基係從下列组成之群中選出：Cm烷氧基、C!-7烷基、 Cl·4硫代烧基、胺基、C^2烧基胺基、C2-4二烧基胺基、 氰基、Cw鹵烧氧基、Ci_4硫代鹵燒基、鹵素、羥基及硝 基且其中該Cw烷基視需要經胺基取代；或 Z為式（A)基團： 131793.doc •63- 200838861 Η Η R10 (A) 其中： R9為Η或(：1-8為烷基；以及 R10為 Η ; ΑΐΊ為芳基或雜芳基，各可視需要經、 R14及Rl5取代； 其中Rn係從下列組成之群中選出：Ci-5醯基、Cw醯基 胺磺醯基、Cl·5醯氧基、CM烯基、Ci4烷氧基、Ci 8烷 基、Cw烷基胺基、Cw烷基羧醯胺、c1-4烷基硫代羧醯 胺、C2—6炔基、C].4烷基胺磺醯基、cK4烷基亞硫醯基、 C】·4烧基磺醯基、C!·4硫代烧基、胺基、羰氧基、 羧醯胺、羧基、Cw二烷基胺基、c2 6二烷基羧醯胺、 Cw二烷基硫代羧醯胺、胍基、鹵素、Cm鹵烷氧基、 Cl·4鹵烧基、C!-4函烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、 Cw硫代鹵烷基、雜環、雜環氧、雜環_羰基、雜芳基、 雜芳基羰基、羥基、硝基、胺磺醯基、續酸及硫醇以及 其中Cw醯基、C!·6醯基胺磺醯基、Ci4烷氧基、烷 基、C!-4烧基胺基、C〗·6烷基胺磺醯基、Cl 4烷基磺醯 基、Cl-4硫代烧基、C2·6二烧基胺基、雜環、雜環_緣基 及雜芳基可視需要經1到5個取代基取代，取代基係分別 獨立選自下列組成之群中·· Cl-5醯基、cK5醯氧基、C2-6 稀基、Cw烧氧基、Cl 7烷基、c1-4烷基胺基、Cl 4烷基 131793.doc -64- 200838861 綾蕴胺、（：2_6炔基、Cw烷基胺磺醯基、Cl 4烷基亞硫酸 基、C〗_4烷基磺醯基、Cm硫代烷基、羰-Cn6烷氧基、緩 胺、羧基、氰基、c3-7環烷基、c3-7環烷氧基、c26二 烧基胺基、C2_6二烧基魏醯胺、鹵素、Cm鹵烧氧基、 燒基、Ci.4i|烧基亞硫醯基、Ch4鹵烧基磺醯基、 C]·4硫代鹵院基、雜芳基、雜環、經基、麟基、苯基及 亞麟羧基氡，其中該匕-7烧基及Cm燒基紱隨胺，各可視 需要經1到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群 中：CN4烷氧基及羥基；或 Ri 1為式（B)基： 0 (B) 其中： ” P”及"r”分別獨立為〇、1、2或3;以及Ri6為H、Cu烷 基、_素或雜芳基，且其中雜芳基可視需要經1到5個取 代基取代，取代基係分別獨立選自下列組成之群中·· C!_4烷氧基、胺基、CK4烷基胺基、c2_6炔基、C2.8二烷 基胺基、鹵素、Cm鹵烷氧基、Ci_4鹵烷基及羥基；以及 Ru、、R"及Rb分別獨立選自下列組成之群中： Cw酿基、Cu醯氧基、c2_6烯基、Cn烧氧基、CK8烧 基、Cw烷基羧醯胺、C2.6炔基、Cm烷基胺磺醯基、 C!·4烷基亞硫醯基、Ci·4烷基磺醯基、Cl 4硫代烷基、 羰-Cw烷氧基、羧醯胺、羧基、c2_6二烷基羧醯胺、鹵 131793.doc •65- 200838861 素、c,_4鹵炫氧基、Cl_4_烷基、^_烷基亞硫醯基、 C〗·4鹵烷基磺醯基、Cl·4硫代鹵烷基、羥基及硝基； R!、R?及R8分別獨立選自下列組成之群中：H、Cm烷 氧基、鹵素、c】-4處烧氧基、Ci4自貌基、Ci4硫代齒烧 基及羥基；
    R2係選自下列組成之群中：C丨-8烷基、胺基、羧醯 胺、缓基、C3.6環燒基、c]』炫氧基、心函烧基、齒 素、雜芳基及m基；其中C1.8炫基或雜芳基可視需要經i 到5個取代基取代，取代基係選自下列組成之群中：q 4 烷氧基、Cw烷基、Cl·4烷基胺基、cw硫代烷基、胺4 基、羰-Cn烷氧基、氰基、c3-6環烷基、 C 2 - 8 —燒》基胺 鹵 基、Cr4鹵烷氧基、Cl 4 _烷基、〇14硫代_烷基 素、雜環、羥基、羥基胺基及硝基；或 為式（C)基團：
    (C) 其中： Ri7為 H、CN8 烷基、芳基或 〇R19 ; Ri8為 F、Cl、Br、 CN或NR20R21 ;其中Rl9為ημ〗·8烧基；‘及^〗各自分 別地為Η、Ci-8烷基、芳基或雜芳基；或 R2為式（D)基團： V"g、r22 (D) 131793.doc -66- 200838861 其中： G為： i) 當 D為 CR2R3 時’為-0C(0)NR23_ 或-NR23C(0)0-，或 ii) 為-CR23R24C(0)_、-C(O)-、-CR23R24C(0)NR25-、 -c(o)nr23-、-c(o)o-、-C(s)-、-C(S)NR23-、-c(s)o-、 -CR23R24·、-S(0)2-或一鍵結， 其中R23、R24及R25各自分別地為H或烧基；以及R22 為C!_8烧基、C^7環烧基、苯基、雜芳基或雜環，其各可 視需要經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之群 中選出：Cw烷氧基、CN7烷基、C!-4烷基胺基、Cle4烷 基羧醯胺、Cw烷基硫代羧醯胺、Cw烷基胺磺醯基、 〇1-4烧基亞硫醯基、€；1-4烧基績醯基、（^-4硫代烧基、胺 基、幾-Cw-烧氧基、魏醯胺、叛基、氰基、C2-8二烧基 胺基、C2.6二烷基羧醯胺、C2-6二烷基硫代羧醯胺、c2_6 二烷基胺磺醯基、Cw函烷氧基、C!-4鹵烷基、C!_4鹵烷 氧基亞硫酿基、氧基續酸基、Ci-4硫代幽烧基、 鹵素、雜芳基、雜環、羥基、羥基胺基、硝基、苯基、 苯氧基及磺酸，其中CN7烷基、雜芳基、苯基及苯氧基 各自分別經1到5個取代基取代，取代基係從下列組成之 群中選出：Cw醯氧基、Cw烷氧基、C!_8烷基、Cw烷 基胺基、Cle4硫代烷基、胺基、羰烷氧基、羧基、 氰基、C2_8二烧基胺基、Ci_4鹵烧氧基、Ci-4鹵烧基、 Ci-4硫代_ ；)：完基、鹵素、經基、經基胺基及瑣基；及R3 為H、C〗，8烷基、Cm烷氧基或羥基；及 131793.doc -67- 200838861 R4、r5及R6各自分別地為Η、CN8烷基或c3.7環烷基， 其中該C!-8燒可視需要經Cm烷氧基' Cw環烷基或雜芳 基取代。 97· 证取#㈤小、一，一，疋，兴巴祜混合至少一種如請 求項1至59中任一項之化合物之匕人4 明 初之水合物或溶劑化物盥醫 藥上可接受之載劑，該醫藥組合物係用於治療代謝失 δ周0
    131793.doc -68. 200838861 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    131793.doc
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