MXPA06000444A - Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos. - Google Patents

Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a ciertos derivados arilo y heteroarilo trisustituidos de Formula (l) que son moduladores del metabolismo. Por consiguiente, los compuestos de la presente invencion son utiles en la profilaxis o tratamiento de desordenes metabolicos y complicaciones de los mismos tales como diabetes y obesidad.

Description

WO 2005/007647 Al ] 11111 lllIUli 11 lililí I1III ÍIJII lili! lili I II lll lllll IIIII111I11)111 lllll III! Illlill III! 1 For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guidance Notes on Codes andAbbreviations" appearing at the begin-ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette. _^ DERIVADOS ARILO Y HETEROARILO TRISUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL METABOLISMO Y LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE DESÓRDENES RELACIONADOS CON LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados arilo y heteroarilo trisustituidos que son moduladores del metabolismo de la glucosa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en la profilaxis o tratamiento de desórdenes metabólicos y complicaciones de los mismos, tales como diabetes y obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es una grave enfermedad que ataca a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, hay más de 12.000.000 de diabéticos, con 600.000 nuevos casos diagnosticados cada año. La diabetes mellitus es un término de diagnóstico para un grupo de desórdenes que se caracterizan por una homeostasis de glucosa anormal que da como resultado una elevada concentración de azúcar en la sangre. Existen muchos tipos de diabetes, pero los dos más comunes son la de Tipo I (denominada también diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) y la de Tipo II (denominada también diabetes mellitus no dependiente de insulina o NI DDM). La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es la misma; sin embargo, todo aquel que tiene diabetes tiene dos cosas en común una hiperproducción de glucosa por parte del hígado y poca o ninguna capacidad para transportar la glucosa desde la sangre hasta las células donde se convierte en el combustible primario del cuerpo. La gente que no tiene diabetes depende de la insulina, una hormona creada en el páncreas, para transportar la glucosa desde la sangre hasta las células del cuerpo. Sin embargo, la gente que tiene diabetes o bien no produce insulina o no puede usar eficientemente la insulina que produce; por lo tanto, no pueden transportar la glucosa hasta sus células. La glucosa se acumula en la sangre, creando un trastorno que se denomina hiperglicemia, y que a lo largo del tiempo, puede causar serios problemas de salud. La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, que se caracteriza generalmente por hiperglicemia, comprende alteraciones en los carbohidratos, grasa y proteína del metabolismo causados por la ausencia o por la marcada reducción de la secreción de la insulina y/o por una acción ineficaz de la insulina. El síndrome vascular consiste en anormalidades en los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retínales y renales. Las anormalidades en los sistemas nerviosos periférico y autonómico forman también parte del síndrome diabético. La gente con IDDM, que constituye aproximadamente el 5% hasta el 10% de los que tienen diabetes no producen insulina y por lo tanto deben inyectarse insulina para mantener sus niveles de glucosa en la sangre normales. La IDDM se caracteriza por niveles bajos o indetectables de producción indógena de insulina causada por la destrucción de las células ß del páncreas productora de insulina, que es la característica que distingue más rápidamente la IDDM de la NIDDM. La IDDM, denominada alguna vez como diabetes de iniciación juvenil, ataca de manera igual a los jóvenes y a los viejos. Aproximadamente 90 a 95% de la gente con diabetes tienen diabetes de Tipo I I (o NI DDM). Los individuos con NI DDM producen insulina, pero las células en sus cuerpos son resistentes a la insulina: las células no responden adecuadamente a la hormona, de manera que se acumula glucosa en su sangre. La NI DDM se caracteriza por una disparidad relativa entre la producción endógena de insulina y los requisitos de insulina, lo cual conduce a niveles elevados de glucosa en la sangre. En contraste con IDDM, existe siempre cierta producción endógena de insulina en la NIDDM; muchos pacientes con NIDDM tienen niveles de insulina en la sangre normales o incluso elevados mientras que otros pacientes NIDDM tienen una producción inadecuada de insulina (Rotwein, R. Et al. , N. Bnglan. J. Med. 308, 65-71 (1 983)). La mayoría de las personas a las que se les diagnostica NIDDM tienen una edad de 30 años o más, y la mitad de todos los casos nuevos se producen a la edad de 55 y más años. En comparación con los blancos y los asiáticos, la NIDDM es más común entre los norteamericanos, los africanos-americanos, los latinos y los hispánicos. Además, el comienzo puede ser incidioso o incluso clínicamente inaparente, lo cual hace muy difícil el diagnóstico.
La lesión patogénica primaria en el NIDDM ha permanecido evasiva. Muchos han sugerido que la resistencia primaria de la insulina de los tejidos periféricos es el evento inicial. Estudios epidemiológicos genéticos han apoyado este punto de vista. De manera similar, se ha argumentado el defecto primario en la NIDDM son las anormalidades de la secreción de insulina. Es probable que ambos fenómenos sean importantes contribuyentes al proceso de la enfermedad (Rimoin, D.L. , et. Al. Emery and Rimoin's Principies and Practice of Medical Genetics 3nd Ed. 1 : 1401 -1402 (1996)). Muchas personas que sufren NI DDM llevan unos estilos de vida sedentarios y son obesos; pesan aproximadamente 20% más del peso recomendado para su altura y constitución. Además, la obesidad se caracteriza por hiporinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con la NIDDM, la hipertensión y la aterosclerosis. La obesidad y la diabetes están entre los problemas de salud humana más comunes en las sociedades industrializadas. En los países industrializados, un tercio de la población tiene un sobrepeso de por lo menos el 20%. En los Estados Unidos, el porcentaje de gente obesa se ha incrementado desde un 25% al final de 1970, hasta 33% al comienzo de 1990. La obesidad es uno de los factores de riesgo más comunes para la N IDDM. Las definiciones de obesidad difiere pero en general, un individuo que pesa por lo menos un 20% más del peso recomendado para su altura y constitución se considera obeso. El riesgo de desarrollar NI DDM se triplica en individuos con un sobrepreso del 30%, y tres cuartos con NI DDM tienen sobrepreso. La obesidad, es el resultado del desequilibrio entre la ingestión las calorías y el gasto de energía, está altamente correlacionada con la resistencia a la insulina y a la diabetes en animales y humanos experimentales. Sin embargo, los mecanismos moleculares que están involucrados en los síndromes de obesidad-diabetes no son claros. Durante el precoz desarrollo de la obesidad, el aumento de la secreción de insulina equilibra la resistencia a la insulina y protege a los pacientes contra la hiperglicemia (Le Stunff, et, al Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas, la función de las células ß se deteriora y se desarrolla diabetes que no depende de insulina en aproximadamente el 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L. , et al. , Arch. Intern. Med. 1 59, 957-963 (1999)). Dada esta elevada prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad se convierte por consiguiente en el primer factor de riesgo para NiDDM (Hill, J. O. , et al. , Science 280, 1371 -1374 (1998)). Sin embargo, los factores que predisponen a una fracción de pacientes a la alteración de la secreción de insulina y respuesta a la acumulación de grasa siguen siendo desconocidos. El hecho de clasificar a alguien como obeso o con sobrepeso se determina generalmente en base a su índice de base corporal (BMI) el cual se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m2). Por lo tanto las unidades de BMI se dan en kg/m2 y es posible calcular el rango de BMI asociado con una mortalidad mínima en cada década de vida. Sobrepreso se define como un BMI en el rango de 25-30 kg/m2, y la obesidad como BMI de más de 30 kg/m2 (ver TABLA siguiente). Existen problemas con esta definición porque no tiene en cuenta la proporción de masa corporal muscular en relación a la grasa (tejido adiposo). Para tener esto en cuenta, la obesidad puede definirse también en base al contenido de grasa corporal: más de 25% y 30% en machos y hembras, respectivamente.
CLASIFICACIÓN DEL PESO POR ÍNDICE POR MASA CORPORAL (BMI) A medida que aumenta el BMl existe un riesgo de muerte incrementado debido a una variedad de causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes relacionadas con la obesidad son la enfermedad cardiovacular (particularmente hipertensión), diabetes (obesidad agravada por el desarrollo de diabetes), colesistopatía (particularmente cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha demostrado que incluso una modesta reducción de peso corporal puede corresponder a una significativa reducción en el riesgo de desarrollar la enfermedad cardíaca coronaria. Los compuestos comercializados como agentes antiobesidad incluyen Orlistat (XENICAL™) y Sibutramine. El Orlistat (un inhibidor de lipasa) inhibe directamente a la absorción de grasa y tiende a producir una alta incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque relativamente inocuos) tales como diarrea. La Sibutramida (un inhibidor de reabsorción mixto de 5-HT/noradrenalina) pueden aumentar la presión de la sangre y la frecuencia cardíaca en algunos pacientes. Se ha informado que los liberadores de serotonina/inhibidores de reabsorción fenfluramina (Pondimin™) y dexfenfluramina (Redux™) disminuyen las ingestión de alimento y el peso corporal por un período de tiempo prolongado (más de 6 meses). Sin embargo, ambos productos fueron retirados de la venta después de informes sobre evidencia preliminar de anormalidades de las válvulas cardíacas asociadas con su uso. Por consiguiente, es necesario desarrollar un agente anti-obesidad que sea más seguro. La obesidad aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar también enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa, y la insufiencia cardíaca van a la vanguardia de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se considera que si la población entera tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría en un 25% y el riesgo de insuficiencia cardíaca y de accidentes cerebro vasculares en un 35%. La incidencia de la enfermedad coronaria es doble en individuos de menos de 50 años de edad que tienen un sobrepeso del 30%. El paciente con diabetes se enfrenta con una reducción de duración de su vida del 30%. Después de los 45 años, la gente con diabetes tiene aproximadamente tres veces más probabilidades que la gente sin diabetes de sufrir una enfermedad cardíaca significativa y hasta cinco veces más probabilidades de sufrir apoplejía. Estos descubrimientos enfatizan las interrelaciones entre los factores de riesgo para la NIDDM y la enfermedad cardíaca coronaria y el valor potencial de la modalidad integrada para la prevención de estos trastornos en base a la prevención de estos trastornos basándose en la prevención de la obesidad (perry, I . J . , et at. , BMJ 31 0, 560-564 (1995)). La diabetes ha sido implicada también en el desarrollo de la enfermedad renal, enfermedades oculares y problemas del problema nervioso. La enfermedad renal denominada también nefropatía ocurre cuando el "mecanismo de filtración" de los riñones se deteriora y la proteína pasa a la orina en cantidades excesivas y eventualmente falla el riñon. La diabetes es también una de las causas principales de lesiones en la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de sufrir cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada con lesiones nerviosas especialmente en las piernas y en los pies, que interfieren con la capacidad de sentir dolor y contribuyen al desarrollo de serias infecciones. Tomados conjuntamente como las complicaciones de la diabetes son una de las causas nacionales principales de muerte.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos que se unen y modulan la actividad de una GPCR denominada aquí una RUPE3, y los usos de la misma. El término RUPE3 tal como se usa aquí incluye las secuencias humanas que se encontraron en GeneBank números de acceso XM_066873 y AY288416, y las variantes alélicas que ocurren en forma natural, ortólogos de mamíferos y mutantes recombinantes de los mismos. Un RUPE3 humano preferido para ser empleado en el rastreo y ensayo de los comp.uestos de la invención se proveen la secuencia nucleotídica de la Sec. ID. No: 1 y la correspondiente secuencia de amino ácidos en la Sec. ID. No:2. Uno de los aspectos de la presente invención abarca derivados arilo y heteroarilo trisustituidos que se muestran en la fórmula (l) : (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de los mismos; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 -3, alcoxi C-?-4, carboxi, ciano, haloalquilo C1-3 y halógeno; D es O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 o N-R2; E es N, C o CR4; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR , o un enlace doble cuando E es C; V-, está seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1 -3, etinileno y heteroalquileno C1.2, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C?-3, alcoxi C1-4, carboxi, ciano, haloalquilo C1 -3 y halógeno; o V-, es un enlace; V2 es cicloalquileno C3-6 o alquileno C1 -3 donde cada uno están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C-. -3, alcoxi C?-4l carboxi, ciano, haloalquilo C1 -3 y halógeno; o V2 es un enlace; W es NR5, O, S, S(O) o S(O)2; o W está ausente; Q es NR6, O, S, S(O) o S(O)2; X es N o CR7; Y es N o CR8; Z está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C?_s, alquenilo C2.6, alcoxi C?_4, alquilo alquilcarboximida C?_ , alquinilo C2.6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo CL 4, alquiloureilo C1-4, amino, alquilamino C1-2, dialquilamino C2- , carbamimidoilo, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3. , diacilamino C4-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6l dialquilsulfonamida C2-6, dialquilsulfonilamino C2-6, formilo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C-?-4, haloalquilcarboxamida C-?-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C?- , haloalquiltio C1-4, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro y tetrasolilo, donde alquilo C -8, cicloalquilo C3-7, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C?-5, alcoxi C1-4, alquilo C?-7, alquilcarboxamida C1- , alquilsulfonamida C?- , alquilsulfinilo C?- , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C - , alquilureilo C1- , amino, alquilamino C -2, dialquilamino C2-4, carboalcoxi C-?-6, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C1- , haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C^ 4l haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho alquilo C1-7 está opcionalmente sustituido con amino; o Z es un grupo de Fórmula (A): H H vN?N (A) donde: R9 es H, alquilo C1 -8 o cicloalquilo C3-7; y R10 es H, nitro o nitrilo; Ar-t es arilo o heteroarilo y cada uno están opcionalmente sustituidos con R-n , R-?2, R?3, R?4, y R .s! donde R1 t está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1-5, acilsulfonamida C1 -6, aciloxi C1.5, alquenílo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C^s, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C-¡.ß, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C?-4, alquilsulfonilo C?- , alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1 -4, amino, ariisulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4 l haloalquilsulfinilo d- , haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C1 - , heterocíclico, heterocíclico-oxy, heterocíclicosulfonilo, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol y donde acilo C1 -5, acilsulfonamida C1-6, alcoxi C1-4 l alquilo C1 -8. alquilamino C-?-4, alquilsulfonamida C?-6, alquilsulfonilo C1.4, alquiltio C1 -4, ariisulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d. 5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2-6. alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilamino C1 - , alquilcarboxamida C1 -4 l alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, alquilureilo C1 -4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1 -4. haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, donde dicho alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C-|. 4 e hidroxi; o R-11 es un grupo de Fórmula (B): (B) donde: "p" y "r" son cada uno independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R16 es H, acilo C1 -5, alquenilo C2-6, alquilo C^s, alquilcarboxamida C,. 4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1 -4, amino, alquilamino C1-4, alquinilo C2.6, dialquilamino C2.8, halógeno, haloalcoxi C1.4, haloalquilo C1 - e hidroxilo; y R?2, R13, ?4, y 15 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, alquilureilo C1 -4, carboalcoxi d.6, carboxamida, carboxi, ciano, cialquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo d- , haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, hidroxilo y nitro; o Dos grupos adyacentes están seleccionados del grupo que consiste en R12, R13, Ru y R-is conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo de 5-, 6- o 7-miembros, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico fusionado con Ar^ donde el grupo de 5-, 6- o 7- miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; R^ R7 y R8 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, aciloxi d.5, alquenilo C2- 6, alcoxi C1-4, alquilo C1 -8, alquílcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo d_4l alquiltio C - , alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1 - , dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloquiltio C1 - e hidroxilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo d-8 ) amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi d-4, haloalquilo C1. , halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde alquilo C1 -8, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d-s, aciloxi C?„5, alcoxi C1-4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C-?-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C-|.4, alquiltio d-4, alquiltioureilo C1. , alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi d-e, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 heteroalquileno d-3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d. 4, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 - , haloalquilsulfinilo C1 - , haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 - l haloalquitio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H, acilo d-5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida d_4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C?-4, amino, alquilamino C?-4, carboalcoxi C-,.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2.6, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, hidroxilo y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (C): donde: R17 es H, alquilo d-8, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o OR19; y R18 es F, Cl, Br, CN o NR20R21 ; donde R19 es H, alquilo d-s o cicloalquilo C3-7, y R20 y R2-¡ son cada uno independientemente H, alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (D): <7 22 (D) donde: G es: i) -C(O)-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -OC(O)NR23-, - NR23C(O)O-, -OC(O) -, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR23R24-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2- cuando D es CR2R3, o ii) -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R2 C(O)NR25-, C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R23, R2 y R25 son cada uno independientemente H o alquilo C1 -8; y R22 es H , alquilo d-s, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o hetericíclico cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi d. 4l alquilo C1 -7, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 - , alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C?-4, alquiltio C1 - , alquiltioureilo C1 - , alquilureilo d. l amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1 - , haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1_4, haloalquilsulfonilo d_ , haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C?-4, halógeno, heteroarilo, hetericíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1-7, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d.5, aciloxi d-5, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 - , alquiltiocarboxamida C1 - , alquilsulfonamida C1 - , alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C?-4, alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi d-s, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3,7, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialuilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1.4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C?_ , haloalquilsulfonilo C1.4, haloalquilo d_4, haloalquiltio C1 - , halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, y nitro; R3 es H , alquilo C1-8, alcoxi C?-4 o hidroxilo; y R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo C-?-8 o cicloalquilo C3.7, donde dicho alquilo d_8 está opcionalmente sustituido con alcoxi C?-4, cicloalquilo C3.7 o heteroarilo. Un aspecto de la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo en un individuo, que comprende administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Un aspecto de la presente invención se refiere a los métodos para disminuir la ingestión de alimento en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica del mismo. Un aspecto de la presente invención se refiere a los métodos para inducir saciedad en un individuo, que contenga administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Un aspecto de la presente invención se refiere a los métodos para controlar o disminuir el aumento de peso en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica del mismo. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para modular el receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto al receptor con un compuesto de la presente invención. En algunas modalidades, el compuesto es un agonista para el receptor RUP3. En algunas modalidades la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para regular el receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en el cual la modulación del receptor RUP3 reduce la ingestión de alimento del individuo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular el receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en cual la modulación del receptor RUP3 induce saciedad en el individuo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en el cual la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de la presente invención para la producción del medicamento para ser usado en el tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para ser usado para disminuir la ingestión de alimento de un individuo. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para ser usado en la inducción de la saciedad en un individuo. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para ser usado en el control o disminución del aumento de peso en un individuo. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para ser usado en un método de tratamiento de un cuerpo humano o de animal como terapia. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente ¡nvención para ser usado en un método de tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo del cuerpo de un ser humano o un animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para ser usado en un método para disminuir la ingestión de comida de un ser humano o de un animal, mediante terapia. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para ser usado, en un método para inducir saciedad del cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para ser usado en un método para controlar o disminuir el aumento de peso en el cuerpo de un ser humano o de un animal mediante terapia. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a métodos donde el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8.5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. E algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades el mamífero es un ser humano. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia, diabetes de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, diabetes ¡diopática de tipo 1 (Tipe 1 b), diabetes autoimmune latente en adulto (LADA), diabetes de tipo 2 de iniciación precoz (EOD), diabetes atípica de iniciación en la juventud (YOAD) , diabetes de iniciación en la madurez, de la juventud (MODY) , diabetes relacionada con mala nutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardíaca coronaria, accidente cerebro vascular isquémico, restenosis después de angioplastía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia post-prandial, trastornos de tolerancia a la glucosa alterada (IGT), trastornos de glucosa en el plasma alterada en ayunas, acidosis metabólica, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardíaca coronaria, angina de pecho, trombosis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo de glucosa alterado, trastornos de tolerancia a la glucosa alterada, trastornos de glucosa en el plasma alterada en ayunos, obesidad, disfunción eréctil, desórdenes de los tejidos de la piel y conectivos, ulceraciones de los pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y distensibilidad vascular alterada. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I , diabetes de tipo I I , tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolecterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II . En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hiperglicemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es el síndrome X. Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto, tal como se describe aquí, y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta solicitud está relacionada con dos Solicitudes de Patente Provisionales Norteamericanas Actas Nro. 60/486,728 presentada el 1 1 de Julio del 2003; y 60/487,370 presentada el 14 de Julio del 2003, incorporándose ambas aquí como referencia en su totalidad. El solicitante se reserva el derecho de excluir uno o más de los compuestos de cualquiera de las modalidades de la invención.
El solicitante se reserva adicionalmente el derecho de excluir cualquier enfermedad, alteración o desorden de cualquiera de las modalidades de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 A muestra el análisis de RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos. Se analizó un total de veintidós (22) tejidos humanos. La figura 1 B muestra el análisis Dto.-Blot de ADNc de la expresión RUP 3 en tejidos humanos. La figure 1 C muestra el análisis de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados. La figure 1 D muestra el análisis de la expresión de RUP3 con ADNc de origen de rata mediante RT-PCR. La figura 2A muestra un anticuerpo anti-RUP3 policlonal preparado en conejos. La figure 2B muestra la expresión de RUP3 en células ß productoras de insulina de islotes pancreáticos. La figure 3 muestra actividades funcionales in vitro de RUP3. La figure 4 muestra un borrón (blot) de ARN de RUP3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES La literatura científica que ha evolucionado alrededor de los receptores ha adoptado una variedad de términos para referirse a ligandos que tienen varios efectos sobre los receptores. Por razones de claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a través de todo este documento. AGONISTAS significará porciones que interactúan y activan el receptor tal como el receptor RUP3 y que inician una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando las porciones activa la respuesta intracelular cuando se unen al receptor, o cuando mejoran la unión deL GTP a las membranas. LAS ABREVIATURAS DE AMINO ÁCIDO usadas aquí se indican en la TABLA 1 : Los términos ANTAGONISTAS se refiere a porciones que se unen competitivamente al receptor en el mismo sitio como agonistas (por ejemplo el ligando endógeno) pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, y que por lo tanto pueden inhibir las respuestas intracelulares por parte de agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular de la línea de base en ausencia de un agonista o agonista parcial.
GRUPO, PORCIÓN O RADICAL QUÍMICO: El término "acilo C?_5" denota un radical alquilo C1 -5 unido al carbonilo donde la definición de alquilo tiene la misma definición que se describe aquí; algunos ejemplos incluyen pero no están limitados a acetilo, propionilo, n-butanoilo, /so-butanoilo, sec-butanoilo, t-butanoilo (es decir, pivaloilo), pentanoilo y similares. El término "aciloxi C1 -5" denota un radical acilo unido a un átomo de oxígeno donde el acilo tiene la misma definición que se ha descrito aquí; algunos ejemplos incluyen pero no están limitados a acetiloxi, popioniloxi, butanoiloxi, /"so-butanoiloxi, sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y similares. El término "acilsulfonamida C1 -6" se refiere a un acilo d- 6 unido directamente al nitrógeno de la sulfonamida donde las definiciones para acilo d-6 y sulfonamida tienen el mismo significado descrito aquí, y una acilsulfonamida d-6 puede estar representada por la siguiente fórmula: Algunas modalidades de la presente invención son cuando la aciisulfonamida es una aciisulfonamida C1 -5, algunas modalidades son con aciisulfonamida C1 - , algunas modalidades son aciisulfonamida d.3, y algunas modalidades con aciisulfonamida C1 -2. Ejemplos de una aciisulfonamida incluyen, pero no están limitados a acetilsulfamoil [-S(=O)2NHC(=O)Me], propionilsulfamoilo [- S(=O)2NHC(=O)Et], isobutirilsulfamoilo, butirilsulfamoilo, 2-metil-butirilsulfamoilo, 3-metil-butirilsulfamoilo, 2,2-dimetiI-propionilsulfamoilo, pentanoilsulfamoilo, 2-metil-pentanoilsulfamoilo, 3-metil-pentanoilsulfamoilo, 4-metil-pentanoilsulfamoilo, y similares. El término "alquenilo C2-6" denota un radical que contiene 2 a 6 carbonos donde está presente por lo menos un doble enlace de carbono-carbono, algunas modalidades son de 2 a 4 carbonos, algunas modalidades de 2 a 3 carbonos, y algunas modalidades tienen 2 carbonos. Tanto los isómeros E como Z están abarcados por el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye "di- y tri-alquenilos. Por consiguiente, si está presente más de un doble enlace entonces los enlaces pueden ser todos E o Z o una mezcla de E y Z. Ejemplos de un alquenilo incluye el vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares. El término "Alcoxi C1 -4" tal como se usa aquí denota un radical alquilo tal como que se define aquí, unido directamente a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y similares. El término "alquilo" denota un radical recto o ramificado que contiene 1 a 8 carbonos, algunas modalidades son de 1 a 7 carbonos, algunas modalidades son de 1 a 6 carbonos, algunas modalidades son de 1 a 3 carbonos, y algunas modalidades son de 1 o 2 carbonos. Ejemplos de una alquilo incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [es decir, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo y similares. El término "alquilcarboxamida" o "alquilcarboxamida" de C -6 o C?„4 denotan un grupo alquilo simple de d.6 o C?_ unido al nitrógeno o al carbono de un grupo amida donde el alquilo tiene la misma definición que se encuentra aquí. La alquilcarboxamida puede estar representada por las siguientes: Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a ?/-metilcarboxamida, ?/-etilcarboxamida, A/-n-propilcarboxamida, ?/-iso-propilcarboxamida, ?/-n-butilcarboxamida, /V-sec-butilcarboxamida, N~ iso-butilcarboxamida, ?/-t-butilcarboxamida y similares. El término "alquileno C1 -3" se refiere a un grupo de C1 -3 carbonos de cadena recta, divalente. En algunas modalidades alquileno C1 -3 se refiere a por ejemplo -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, y similares. En algunas modalidades, alquileno C1 -3 se refiere a -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2-, y similares donde estos ejemplos se refieren en general a "A". El término "alquilsulfinilo C1 -4" denota un radical alquilo C1-4 unido a un radical sulfóxido de la fórmula: -S(O)- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describió aquí. Entre los ejemplos se incluyen, pero no se limitan a metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, t-butilo, y similares. El término "alquilsulfonamida C1 -4» se refiere a los grupos donde alquilo C1 -4 tiene la misma definición que se describe aquí. El término "alquilsufonilo C1 -4" denota un radical alquilo C1-4 unido a un radical sulfona de la fórmula: -S(O)2- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Entre los ejemplos se incluyen pero no se limitan a metiisulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonili, iso-butilsulfonilo, t-butilo, y similares.
El término "alquiltio V denota un radical alquilo C - unido a un sulfuro de la fórmula: -S- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Entre los ejemplos se incluyen, pero no se limitan a metilsulfanilo (es decir, CH3S-) , etiisulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo, y similares. El término "alquiltiocarboxamida d.4" denota una tioamida de las siguientes fórmulas: donde alquilo C?_4 tiene la misma definición que se describe aquí. El término "alquiltioureilo C1 -4" denota el grupo de la fórmula: -NC(S)N- donde: uno o ambos nitrógenos están sustituidos con grupos alquilo C1 -4 iguales o diferentes y alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Ejemplos de un alquiltioureilo incluyen, pero no están limitados a CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, y similares. El término "alquilureilo C1 -4" denota el grupo de la formula: -NC(O)N- donde: uno o ambos nitrógenos están sustituidos con un grupo alquilo C-?-4 igual o diferente donde el alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Ejemplos de un alquilureilo incluyen, pero no están limitados a CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3-, y similares. El término "alquinilo C2-6" denota un radical que contiene 2 a 6 átomos de carbono y por lo menos un triple enlace de carbono-carbono, algunas modalidades son de 2 a 4 átomos, algunas modalidades son de 2 a 4 carbonos, algunas modalidades son de 2 a 3 carbonos, y algunas modalidades tiene 2 carbono. Ejemplos de un alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. El término "alquinilo" incluye di- y tri-inas. El término "amino" denota el grupo -NH2. El término "alquilamino C1 -4" denota un radical alquilo unido a un radical amino en el cual el radical amino tiene el mismo significado que se describe aquí. Algunos ejemplos incluyen, pero no están limitados a metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino, y similares. Algunas modalidades son "C1 -2 alquilamino. " El término "arilo" denota un radical de anillo aromático que contiene 6 o 10 carbonos en el anillo. Entre los ejemplos se incluyen fenilo y naftilo. El término "arilalquilo" define un alquileno C1-C4, tal como -CH2-, -CH2CH2- y similares, que está demás sustituido con un grupo arilo. Entre los ejemplos de un "arilalquilo" se incluye bencilo, fenetileno y similares El término "arilcarboxamido" denota un grupo arilo simple unido al nitrógeno de un grupo amida, donde arilo tiene la misma definición que se encuentra aquí. El ejemplo es N-fenilcarboxamida. El término "arilureilo" denota el grupo -NC(O)N- donde uno de los nitrógenos está sustituid con un arilo. El término "bencilo" denota el grupo -CH2C6H5. El término "carbamimidoilo" se refiere a un grupo que tiene la siguiente fórmula química: y en algunas modalidades, uno o ambos hidrógenos están reemplazados con otro grupo. Por ejemplo, un hidrógeno puede estar reemplazado con un grupo hidroxilo para proporcionar un grupo N-hldroxlcarbamimidoilo, o un hidrógeno puede estar reemplazado con un grupo alquilo para proporcionar ?/-metilcarbamimidoilo, N-etilcarbamimidoilo, ?/-propilcarbam¡mido¡lo, /V-butilcarbamimidoilo, y similares. El término "carboalcoxi Ct.6" se refiere a un éster de alquilo d_ß de un ácido carboxílico donde el grupo alquilo es tal como se define aquí. Entre los ejemplos se incluye, pero no están limitados a carbometoxi, carboetoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-iso-butoxi, carbo-t-butoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-iso-pentoxi, carbo-t-pentoxi, carbo-neo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi, y similares. El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH2. El término "carboxi" o "carboxilo" denota el grupo -CO2H; denominado también grupo de ácido carboxílico. El término "ciano" denota el grupo -CN. El término "cicloalquenilo C3.7" denota un radical de anillo no aromático que contiene 3 a 6 carbonos en el anillo y por lo menos el doble enlace; algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y similares. El término "cicloalquilo C3-7" denota un radical de anillo saturado que contiene 3 a 6 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos. Entre los ejemplos se incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y similares. El término "cicloalquileno C3-6" se refiere a un radical cicloalquilo divalente en el cual cicloalquilo es tal como se define aquí que contiene 3 a 6 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos; algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos. En algunas modalidades, los 3 grupos de enlace están en el mismo carbono, por ejemplo: En algunas modalidades, los dos grupos de enlace están en diferentes carbonos. El término "diacilamino C -8" denota un grupo amino unido con dos grupos acilo definidos aquí donde los grupos acilos pueden ser iguales o diferentes tales como: Ejemplos de grupos diacilamino C4.8 incluyen, pero no están limitados a diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino y similares. El término "dialquilamino C2-6" denota un amino sustituido con dos radicales alquilo iguales o diferentes donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Algunos ejemplos incluyen pero no están limitados a dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. Algunas modalidades son "dialquilamino C2-4." El término "dialquilcarboxamido C1 -4" o "dialquilcarboxamida C1 - " denota dos radicales alquilo que son iguales o diferentes, unidos a un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Un dialquilcarboxamido C1 -4 puede representarse mediante los grupos siguientes: A- alquil alquilo C1-4 donde C - tiene la misma definición que se describe aquí. Ejemplos de una dialquilcarboxamida incluyen, A/./V-dimetilcarboxamida, N-metil-?/-etilcarboxamida, ?/,?/-dietilcarboxamida, /V-metil-?.-isopropilcarboxamida, y similares. El término "dialquilsulfonamida C2-6" se refiere a uno de los grupos siguientes que se muestran a continuación: donde C1 -3 tiene la misma definición que se describe aquí, por ejemplo pero sin limitarlo a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y similares. El término "dialquiltiocarboxamida C2-6" o "dialquiltiocarboxamida C2-6"denota dos radicales alquilo que son iguales o diferentes, unidos a un grupo tioamida, donde el alquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Un dialquiltiocarboxamido C1 -4 puede estar representado por los grupos siguientes: A alquilo C 1-4 alquilo CM Ejemplos de una dialquiltiocarboxamida incluyen, pero no están limitadas a N,N- dimetiltiocarboxamida, ?/-metil-/V-etiltiocarboxamida y similares. El término "dialquilsulfonilamino C2-6" se refiere a un grupo amino unido con dos grupos alquilsulfonilo C1 -3 tal como se definen aquí. El término "etinileno" se refiere al grupo del triple enlace de carbono-carbono representado a continuación: El término "formilo" se refiere al grupo -CHO. El término "guanidina" se refiere al grupo que tiene la siguiente fórmula química: El término "haloalcoxi C-. -4" denota una haloalquilo, tal como el que se define aquí, está directamente unido a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a difluormetoxi, trifluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, pentafluoretoxi y similares. El término "haloalquilo C?-4" denota un grupo alquilo d.4 l definido aquí, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar totalmente sustituido, y un haloalquilo C1 -4 totalmente sustituido puede estar representado por la fórmula CnL2n+ 1 donde L es un halógeno y "n" es 1 , 2, 3 o 4; cuando está presente más de un halógeno, entonces puede ser igual o diferente y estar seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br y l , preferiblemente F. Ejemplos de grupos haloalquilos C1 -4 incluyen, pero no están limitados a fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, clorodifluormetilo, 2,2,2-trifluoretilo, pentafluoretilo y similares. El término "haloalquilcarboxamida C1 -4" denota un grupo alquilcarboxamida, definido aquí, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar totalmente sustituido representada por la fórmula CnL2n+ 1 donde: L es un halógeno y "n" es 1 , 2, 3 o 4. Cuando está presente más de un halógeno pueden ser ¡guales o diferentes y estar seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br y I, preferiblemente F. El término "haloalquilsulfinilo Ct.4" denota un radical haloalquilo unido a un grupo sulfóxido de la fórmula -S(O)- donde el radical haloalquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Entre los ejemplos se incluyen pero no están limitados a trifluormetilsulfinilo, 2,2,2-trifluoretilsulfinilo, 2,2-difluoretilsulfinilo y similares. El término "haloalquilsulfonilo C1 -4" denota un radical haloalquilo unido a un grupo sulfona de la fórmula -S(O)2- donde haloalquilo tiene la misma definición que se describe aquí. Entre los ejemplos se incluyen pero no están limitados a trifluormetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoretilsulfonilo, 2,2-difIuoretilsulfonilo y similares. El término "haloalquiltio C1 -4" denota un radical haloalquilo directamente unido a un azufre donde el haloalquilo tiene el mismo significado que se describe aquí. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a trifluormetiltio (es decir CF3S-), 1 , 1 -difluoretiltio, 2,2,2-trifluoretiltio y similares. El término "halógeno" o "halo" denota un grupo flúor, cloro, bromo o yodo grupo. El término "heteroalquileno C?-2" se refiere un alquileno C?-2 unido a un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 y NH. Algunos ejemplos representados incluyen pero no están limitado al grupo que tiene las siguientes fórmulas: y similares. El término "heteroarilo" denota un sistema de anillo aromático que puede ser un anillo único, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados donde por lo menos un carbono del anillo es reemplazado con un heteroátomo seleccionado de, pero sin limitarlo a, al grupo que consiste en O, S y N donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C1 - o alquilo C1 - . Entre los ejemplos del grupo heteroarilo se incluyen pero no están limitados a piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1 /V-benzimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares. En algunas modalidades, el átomo de heteroarilo es O, S, NH, y entre los ejemplos se incluyen, pero no se limitan a pirrol, indol, y similares. Otros ejemplos incluyen pero no están limitado a los de la TABLA 2A, TABLA 4, y similares. El término "heterocíclico" denota un anillo de carbono no aromático (es decir, un cicloalquilo o cicloalquenilo tal como se define aquí) donde uno, dos o tres carbonos del anillo son reemplazados con un heteroátomo seleccionado de, pero sin limitarlo al grupo que consiste en O, S, N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo d_4 o alquilo C-?_4, y los átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o tiooxo formando de este modo un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíciico es un anillo que contiene 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros. Ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen pero no están limitados a aziridin-1 -ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1 -ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperzin-1 -ilo, piperazin-4-iIo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-3-ilo, [1 ,3]-dioxolan-2-ilo y similares. Ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos son los que se muestran en las TABLAS 2B, 2C , 2D, 2E, 2F y 2G, infra. El término "carboniloheterocíclico" denota un grupo heterocíclico tal como el que se define aquí unido directamente al carbono de un grupo carbonilo (es decir, C=O) . En algunas modalidades, el nitrógeno del anillo de ün grupo heterocíclico está unido al grupo carbonilo formando una amida. Entre los ejemplos de incluyen, pero no están limitados a, y similares.
En algunas modalidades, un carbono del anillo está unido al grupo carbonilo formando un grupo cetona. Entre los ejemplos se incluyen pero no están limitados a: y similares.
El término "heterocíclic-oxi" se refiere a un grupo heterocíclico, tal como el que se define aquí, que está directamente unido a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes: El término "heterocíclicosulfonilo" denota un grupo heterocíclico , tal como se define aquí, con un nitrógeno del anillo donde el nitrógeno del anillo está unido directamente a un grupo SO2 formador de una sulfonamida. Entre los ejemplos se incluyen, pero no están limitados a, El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH. El término "nitro" se refiere al grupo -NO2. El término "cicloalquilo C4-7-oxo" se refiere a cicloalquilo C4.7, tal como el que se define aquí donde uno de los carbonos del anillo es reemplazado con un carbonilo. Ejemplos oxo-cicloalquilo C4.7 incluyen, pero no están limitados a, 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo, 4-oxo-ciclohexilo, y similares y están representados por las siguientes estructuras respectivamente: El término "perfluoralquilo" denota el grupo de la formula -CnF2n+ 1 ; manifestado de manera diferente, un perfluoralquilo es un alquilo tal como el que se define aquí donde el alquilo está totalmente sustituid con átomos de flúor y por lo tanto se considera un subgrupo de haloalquilo. Ejemplos de perfluoralquilos incluyen CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 y similares. El término "fenoxi" se refiere al grupo C6H5O-. El término "fenilo" se refiere al grupo C6H5-. El término "fosfonooxi" se refiere a un grupo con la siguiente estructura química: El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO2NH2. El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO3H. El término "tetrazolilo" se refiere al heteroarilo de cinco miembros que tiene las siguientes fórmulas: En algunas modalidades, el grupo tetrazolilo está además sustituido en la posición 1 ó 5 respectivamente con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo d.3, haloalquilo C1-3 y alcoxi C1-3. El término "tiol" denota el grupo -SH. CODON se refiere a una agrupación de tres nucleótidos (o equivalentes de nucleótidos) que comprende en general un nucleósido (adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) y timidina (T) acoplado a un grupo fosfato y que, cuando es traducido, codifica un amino ácido. COMPOSICIÓN se refiere a un material que comprende por lo menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación, una Composición Farmacéutica, es una Composición que comprende un compuesto de la presente ¡nvención y un portador farmacéuticamente aceptable. CONTACTO o EN CONTACTO se refiere a reunir las porciones indicadas conjuntamente, tanto en un sistema in vitro como en un sistema in vivo. Por lo tanto, "poner en contacto" un receptor RUP3 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, preferiblemente a un ser humano que tiene un receptor RUP3, así como también por ejemplo introducir un compuesto de la ¡nvención dentro de una muestra que contiene una preparación celular o más purificada que contiene un receptor RUP3. QUE NECESITA PROFILAXIS O TRATAMIENTO, tal como se usa aquí se refiere a una opinión del profesional sanitario (por ejemplo, un médico, una enfermera, un practicante de enfermería, etc. en el caso de seres humanos; un veterinario en el caso de animales, ¡ncluyendo mamíferos no humanos) en el sentido de que un individuo o animal requiere o se beneficiará de una profilaxis o tratamiento. Esta opinión se basa en una variedad de factores que están dentro del campo de experiencia de un profesional sanitario, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo, o que estará enfermo, como resultado de una enfermedad, trastorno o desorden que puede tratarse con los compuestos de la invención. En general, "se necesita profilaxis" se refiere a la opinión de un profesional sanitario en el sentido de que el individuo está en vías de enfermarse. En este contexto, los compuestos de la invención se usan de manera protectora o preventiva. Sin embargo, "quien necesita tratamiento" se refiere a la opinión del profesional sanitario de que el individuo ya está enfermo, por lo tanto, los compuestos de la ¡.nvención se usaran para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, trastorno o desorden. INDIVIDUO tal como se usa aquí se refiere a cualquier animal incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, porcinos, ganado, ovinos, caballos, o primate, y más preferiblemente seres humanos. INHIBIR O INHIBICIÓN, en relación al término "respuesta" significará que una respuesta es disminuida o evitada en presencia de un compuesto, en oposición a la ausencia del compuesto. AGONISTAS INVERSOS se refiere a porciones que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma constitutivamente activada del receptor, y que inhiben la respuesta intracelular de línea de base iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel de actividad de base normal que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o que disminuyen la unión de GTP a las membranas. Preferiblemente, la respuesta intracelular de línea de base se inhibe en presencia del agonista inverso en por lo menos un 30%, más preferiblemente por lo menos un 50%, y aún más preferiblemente por lo menos un 75%, en comparación con la respuesta de línea de base en ausencia del agonista inverso. LIGANDO se refiere a una molécula endógena, natural específica para un receptor endógeno natural. Tal como se usan aquí, los términos MODULAR O MODULACIÓN se refiere a un aumento o disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, una función o molécula particular. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA se refiere a una composición que comprende por lo menos un ingrediente activo, por lo cual la composición es susceptible de investigación para un resultado específico, y eficacia en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los que tienen experiencia en la materia comprenderán y apreciarán la técnica apropiada para determinar si el ingrediente activo tiene el resultado de eficacia deseado en base a las necesidades del profesional. CANTIDAD TERAPÉUTICAMENTE EFICAZ tal como se usa aquí se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que es la respuesta que busca el investigador, el veterinario, doctor o medicina u otro clínico, que incluye una o más de las siguientes condiciones: (1 ) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, trastorno o desorden en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno o desorden pero que todavía no experimentó ni exhibió la patología o sintomatología de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, trastorno o desorden en un individuo que experimenta o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad, trastorno o desorden (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología), y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, trastorno o desorden en un individuo que experimenta o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad, trastorno o desorden (es decir, invertir la patología y/o la sintomatología).
Compuestos de la presente invención: Un aspecto de la presente invención abarca los derivados arilo y heteroarilo trisustituidos que se muestran en la Fórmula (I): (i) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un N-óxido de la misma; donde Ar1 ( V-, , V2, W, Q, X, Y, Z, A, B, D, E, _ -^_^t y R-, tienen las mismas definiciones que se describen aquí supra e infla. Algunas modalidades de la presente invención abarcan derivados arilo y heteroarilo trisustituidos tales como los que se muestran en la Fórmula (1) donde: A y B son cada uno independientemente alquileno C1 -3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C?-4, carboxi, ciano, haloalquilo d-3 y halógeno; D es O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 o N-R2; E es N , C o CR4; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR4, o un enlace doble cuando E es C; Vi está seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1 -3, etinileno y heteroalquileno C1-2 opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo d-3, alcoxi C1 -4, carboxi, ciano, haloalquilo .3 y halógeno; o Vi es un enlace; V2 está seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1 -3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1 -3, alcoxi C1 -4, carboxi, ciano, haloalquilo C1 -3 y halógeno; o V2 es un enlace; W es NR5, O, S , S(O) o S(O)2; o W está ausente; Q es NR6, O, S, S(O) o S(O)2; X es N o CR7; Y es N o CR8; Z está seleccionado del grupo que consiste en acilo d-5 , aciloxi C?-5, alcoxi C1 - , alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1- , alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 - , amino, alquilamino C-. -2, dialquilamino C2- , carboalcoxi d.6, carboxamida, carboxi, ciano, diacilamino C4-8, dialquilcarboxamida C2- 6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, dialquilsulfonilamino C2-6, formilo, haloalcoxi d-4, haloalquilo C?-4, haloalquilcarboxamida C -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo d-4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo, donde alquilo C1 -8 está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo C?-5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1- , alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1 -4. alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C1.4, alquilureilo C1 -4 l amino, alquilamino C1 -2, dialquilamino C2- , carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C1 -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo d- , haloalquiltio C -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o Z es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: R9 es H , alquilo C1 -8 o cicloalquilo C3- ; y R10 es H, nitro o nitrilo; Ari es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R1 1 f R12, R?3, R14 y R?5; donde Rt 1 está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi d-5, alquenilo C2-6, alcoxi C?-4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C?-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1 - , amino, ariisulfonilo, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2- 6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C-?-4, haloalquiltio C1 -4, heterocíclico, ieterociclicosulfonilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C - 7, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico, y donde acilo C1-5, alcoxi C1 -4, alquilo d.8, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d_5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C?- , alquilsulfinilo C?-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 -4, alquilureilo C1- , carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C-.-4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1 - , haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o R? ? es un grupo de Fórmula (B): (B) donde: "p" y "r" son cada uno independientemente 0, 1 , 2 ó 3; y R-iß es H, acilo C1-5, alquenilo C2-6, alquilo d.8 l alquilcarboxamida C , alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C1 -4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1 -4, amino, alquilamino d- , alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C?-4, haloalquilo C1 -4 e hidroxilo; R?2, R .3, R . , y 15 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en acilo C-?-5, aciloxi d-5, alquenilo C2-e, alcoxi C1 -4, alquilo C -8, alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo d. l alquiltio C1 -4, alquilureilo C1 -4, carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7l dialquilcarboxamida C2.6, halógeno, haloalcoxi d- , haloalquilo C-,-4, haloalquilsulfinilo d-4, haloalquilsulfonilo C-. -4, haloalquiltio C1 -4, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes seleccionados del grupo que consiste en R12, R13, R1 y R15 forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros con Ar-i donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; R-, , R7 y R8 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, aciloxi d.5, alquenilo C2_ 6, alcoxi d_4, alquilo d_8, alquilcarboxamida C?-4, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C1.4, alquilsulfinilo C1 - , alquilsulfonilo d-4, alquiltio C1 - , alquilureilo C?- , amino, alquilamino d.4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo C?-4, haloalquilsulfinilo d- , haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C?- e hidroxilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C?-8, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C?_4, haloalquilo d-4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde alquilo C1 -8, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C?-5, alcoxi C-?-4, alquilo C1 -8, alquilamino C?-4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio C1- , alquiltioureilo d_4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3.6-heteroaIquileno-C?-3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo d-4) haloalcoxi C?- , haloalquilo d- , haloalquilsulfinilo d-Y haloalquilsulfonilo C1 -4l haloalquilo d_4l haloalquiltio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H , acilo d-5, aciloxi d.5 l alcoxi C1 -4, alquilo C -8, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1- , alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C?-4, alquiltio C1-4, amino, alquilamino C-?- l carboalcoxi C-?.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxilo y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (C): donde: R17 es H, alquilo d-s, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o OR?9; y R18 es F, Cl, Br, CN o NR20R2? ; donde R19 es H, alquilo C1 -8 o cicloalquilo C3.7, y R2o y R2? son cada uno independientemente H, alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (D): ) donde: G es: i) C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)O, OC(S), CR23R24, O, S, S(O) o S(O)2 cuando D es CR2R3, o ii) C(O), C(O)NR23, C(O)O, C(S), C(S)NR23, C(S)O, CR23R2 o S(O)2 cuando D es NR2, donde R23 y R24 son cada uno independientemente H o alquilo C1 -8; y R22 es alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C?-4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C?- , alquilureilo d_4, amino, carboalcoxi C?_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2_6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d.4, haloalcoxi C - , haloalquilo C1 - , haloalquilsulfinilo d-4, haloalquilsulfonilo C?- , haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R3 es H, alquilo C1 -8, alcoxi C1 -4 o hidroxilo; y R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-8; o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. Se apreciará que ciertas características de la invención, que, por razones de claridad, se han descrito en el contexto de modalidades separadas, pueden proveerse también en forma combinada en una sola modalidad. A la inversa, varias características de la invención que para resumir, han sido descritas en el contexto de una sola modalidad, pueden proveerse también por separado o en cualquier subcombinación apropiada. Tal como se usa aquí, "sustituido" indica que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado con un grupo o sustituyente que no es hidrógeno, y el grupo o sustituyente que no es hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo divalente, se entiende que este grupo está adicionalmente sustituido con otros sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico está aquí "sustituido" puede tener hasta la valencia de sustitución completa, por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 sustituyentes y similares.
Asimismo, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyentes hasta la cantidad total de sustituyentes permitida por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, pueden ser idénticos o pueden ser diferentes. Se entiende y podrá apreciarse que los compuestos de la Fórmula (I) pueden tener uno o más centros quirales, y que por lo tanto pueden existir como enantiómeros y/o diastereómeros. Se entiende que la ¡nvención se extiende y abarca todos dichos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos incluyendo pero sin limitarlo a los racematos. Por consiguiente, algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) y a las fórmulas usadas a través de toda esta descripción que son enantiómeros R. Además, algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) y a las formulas usadas a través de toda esta descripción que son enantiómeros S. En los ejemplos, cuando está presente más de un centro quiral, algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos que son enantiómeros RS o SR. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención son enantiómeros RR o SS. Se comprenderá que los compuestos de la Fórmula (I) y las formulas que se usan a través de toda esta descripción representan todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre lo contrario. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, cicloalquilo disustituido (es decir, grupos 1 ,4-ciclohexilo), y similares pueden estar también presentes en los compuestos que se describen aquí, y que todos dichos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos Cis y trans de los compuestos de la presente ¡nvención se describen y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los compuestos de la invención pueden incluir también formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol, y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o pueden estar estéricamente enclaustrados en una forma mediante la sustitución apropiada. Se entenderá que las varias formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención pueden incluir también todos los isótopos de átomos que ocurren en los compuestos intermedios y/o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo , los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. En algunas modalidades, X e Y son cado uno independientemente N o CH, con la condición de que sí X o Y es CH entonces el otro es N. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde W es NR5. En algunas modalidades, R5 es H. En algunas modalidades, W es NH. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden representarse mediante la Fórmula la) que se ilustra a continuación: (la) donde cada variable en la Fórmula (la) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, Vi es un enlace. En otras modalidades, tanto \/-¡ como V2 son enlaces. En algunas modalidades, W es O. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde W es O y pueden estar representadas por la Fórmula (le) que se ilustra a continuación: (le) donde cada variable de la Fórmula (le) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (le) donde Vi está ausente. En algunas modalidades, Q es un átomo de oxígeno En otras modalidades, Q es un átomo de oxígeno y tanto Vi como V2 son enlaces. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a los compuestos de la Fórmula (I) donde W es S, S(O) o S(O)2. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a los compuestos de la Fórmula (I) donde W está ausente. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Q es NR6. En algunas modalidades, R6 es H. En algunas modalidades, R6 es alquilo C1 -8. En algunas modalidades, R6 está seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, y n-propilo. En algunas modalidades, R6 es ¡sopropilo. En algunas modalidades, R6 es cicloalquilo C3.7. En algunas modalidades, R6 está seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo. En algunas modalidades, R6 es ciclopropilo. En algunas modalidades, Q es NH. En algunas modalidades, R6 es ciclopropilmetilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (1) donde Q es NH y pueden estar representados por la Fórmula (le) que se ilustra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (le) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, V2 es un enlace. En algunas modalidades, Q es O. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde: Q es O (es decir, un átomo de oxígeno) y puede estar representado por la Fórmula (Ig) que se ¡lustra a continuación: Ote) donde cada variable en la Fórmula (ig) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, V2 es un enlace. En algunas modalidades, V2 es -CH2-. En otras modalidades más, V2 es -CH2CH2-. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde: Q es S, S(O) o S(O)2. En algunas modalidades, Q es S. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Vi es un enlace. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde V2 es un enlace. En algunas modalidades, Vi y V2 son ambos un enlace.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde V2 es -CH2-. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde V2 es -CH2CH2-. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde A y B son independientemente alquileno C?-2 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo d_3, alcoxi d.4l carboxi, ciano, haloalquilo C?_3 y halógeno. Algunas modalidades de la presente ¡nvención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde tanto A como B son grupos alquileno Ci donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos metilo. En algunas modalidades, A y B son ambas -CH2-. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden estar representados por la Fórmula (Ik) que se muestra a continuación: (Ik) donde cada variable en la Fórmula (Ik) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, tanto A como B son -CH2- y E es CH. En algunas modalidades, tanto A como B son -CH2-, E es CH, y D es N-R2. En algunas modalidades, A es -CH2CH2- y B es -CH2-. En algunas modalidades, A es -CH2CH2- y B es -CH2-, y E es CH. En algunas modalidades, A es -CH2CH2- y B es -CH2-, E es CH y D es N-R2. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde A es un grupo alquileno Ci y B es un grupo alquileno C2 donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden estar representados por las Fórmulas (Im) e (In) respectivamente tal como se muestra a continuación: donde cada variable en las Fórmulas (Im) e (In) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, A es -CH2- y B es -CH2CH2-. En otras modalidades, A es -CH2-, B es -CH2CH2-, y V2 es -CH2- o -CH2CH2-. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a los compuestos de la Fórmula (I) donde A es un grupo alquileno Ci y B es un grupo alquileno C3 donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CH2- o -CH- y B es -CH2CH2CH2- y puede estar representada por las Fórmulas (lp) e (Iq) respectivamente como se muestran a continuación: (IP) (Iq) donde cada variable en las Fórmulas (Ip) e (Iq) tiene el mismo significado aquí descrito, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde: A es un grupo alquileno C2 y B es un grupo alquileno Ci donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo. En algunas modalidades, -CHCH2-y B es -CH2-; estas modalidades pueden estar representadas por la Fórmula (It) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (It) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde A es CH2 y B es -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CF3)- o -CH(CF3)CH2-. En algunas modalidades, los compuestos de la invención están representadas por las Fórmulas (Iv), (Iw) e (Ix) que se muestran a continuación: (Iv) (I ) (Ix) donde cada variable en las Fórmulas (Iv), (Iw) e (Ix) tiene el mismo significado descrito aquí, supra e infra. En algunas modalidades, D es N-R2. En otras modalidades, D es N-R2 donde R2 está representada por la Fórmula (D). En otras modalidades, D es N-R2 donde R2 es -C(O)OalquiloC1 -8. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde A es un grupo alquileno C3 y B es un grupo alquileno Ci donde A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CHCH2CH2- y B es -CH2- y está representado por la Fórmula (lia) que se muestra a continuación: (Ha) donde cada variable en la Fórmula (Na) tiene el mismo significado descrito aquí, supra e infra. En algunas modalidades, tanto A como B son -CH2CH2-. En algunas modalidades, tanto A como B son -CH2CH2- y E es CH. En algunas modalidades, tanto A como B son -CH2CH2-, E es CH, y D es N-R2. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde tanto A como B son grupos alquileno C2 donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CH2CH2- o -CHCH2- y B es -CH2CH2-. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención pueden estar representados por las Fórmulas (lie) y (lid) que se muestran a continuación: donde cada variable en la Fórmulas (lie) y (lid) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, A y B son ambas -CH2CH2-, D es N-R2, y E es CR ; estas modalidades están representadas por la Fórmula (llf) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (llf) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos tienen la Fórmula (llf) y R4 es H. En otra modalidad, V2 es un enlace. En una modalidad más, V2 es -CH2- o -CH2CH2-. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde A es un grupo alquileno C2 y B es un grupo alquileno C3 donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CH2CH2- o -CHCH2- y B es -CH2CH2CH2- y puede estar representada por las Fórmulas (llh) y (lli) que se muestran a continuación: donde cada variable en las Fórmulas (llh) y (lli) tiene el mismo significado descrito aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde A es un grupo alquileno C3 y B es un grupo alquileno C2 donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CHCH2CH2- y B es -CH2CH2-; estas modalidades pueden estar representadas por la Fórmula (llk) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (llk) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde tanto A como B son grupos alquileno C3 donde A y B están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CH2CH2CH2- o -CHCH2CH2- y B es -CH2CH2CH2- y están representadas por las Fórmulas (llm) y (Un) respectivamente tal como se muestra a continuación: donde cada variable en las Fórmulas (Um) y (Un) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde - - - es un enlace simple. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde E es un átomo de nitrógeno (es decir, N). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde E es CR4. En algunas modalidades, R4 es H y pueden estar representadas por la Fórmula (llp) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (llp) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En otras modalidades, V2 es un enlace que está representado por la Fórmula (llr): (llr) donde cada variable en la Fórmula (llr) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la Fórmula (llr) y Q es NH. En algunas modalidades, los compuestos tienen la Fórmula (llr) y Q es O (es decir, un átomo de oxígeno). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de Fórmula (I) donde - - - es un doble enlace. Se entiende que cuando - - - es un doble enlace, entonces E es C (es decir, un átomo de carbono) y no N (es decir, un átomo de nitrógeno). Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde V2 es un grupo CH2 o CH2CH2. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Vi es un enlace y V2 es un grupo CH2 o CH2CH2. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde D es CR2R3 y pueden estar representadas por la Fórmula (llt) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (llt) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula (llt) y R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, amino, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1 - , haloalquilo C?-4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades R2 es -NR23C(O)O-(alquilo d-3) o -OC(O)NR23-(alquilo C?-8) . En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, amino, carboxamida, carboxi, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2 y F. En algunas modalidades, R2 es alquilo C1-8, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C?-5, aciloxi C1.5, alcoxi C?_4, alquilo C?__, ' alquilamino -4, alquilcarboxamida C1-4) alquiltiocarboxamida C?-4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C?-4, alquiltioureilo C?-4, alquilureilo C?-4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C?-3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1 -4, haloalcoxi C1 -4l haloalquilo C?-4> haloalquilsulfinilo C?-4, haloalquilsulfonilo C?-4, haloalquilo C?.4 l haloalquiltio C?-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(O)CH3, CH2S(O)CH2CH3, CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2S(O)CH(CH3)2, CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH2CH3, CH2CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)CH(CH3)2, CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3 ( CH2S(O)2CH3, CH2S(O)2CH2CH3, CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2 y CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en CH2OCH2-ciclopropilo, CH2OCH2-ciclobutilo, CH2OCH2-ciclopentilo, CH2OCH2-ciclohexilo, CH2OCH2CH2-ciclopropilo, CH2OCH2CH2-ciclobutilo, CH2OCH2CH2-ciclopentilo, CH2OCH2CH2-ciclohexilo, CHgCHaOCHa-clclopropilo, CH2CH2OCH2-ciclobutilo, CH2CH2OCH2-ciclopentilo, CH2CH2OCH2-ciclohexilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclopropilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclobutilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclopentilo y CH2CH2OCH2CH2-ciclohexilo. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo y 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1 ,2,4-oxadiazoI-5-ilo, 3-etil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-etil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metil-1 ,2,4-triazoI-5-ilo, 3-etil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 3-etil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 5-metil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo y 5-etil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo. En algunas modalidades R2 es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y está representado por las siguientes fórmulas: TABLA 2A donde el heteroarilo de 5 miembros está unido en cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo imidazolilo puede estar unido a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, del grupo imidazol-1 -ilo) o a un anillo de carbono (es decir, un grupo ¡midazol-2-ilo, ¡midazol-4-iio o imidadazol-5-ilo). En algunas modalidades R2 es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo pero sin limitarlo a los que se muestran en la TABLA 2A, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1.5, aciloxi -5, alcoxi C?-4, alquilo C?-8, alquilamino C?- , alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C?-4 l alquilsulfonamida d_4, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C?-4, alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C?-4, alquilureilo C?_4 ) amino, carboalcoxi C?.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3.6- heteroalquileno C?-3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d-4l haloalcoxi C?_4 l haloalquilo C?-4, haloalquilsulfinilo C?,4, haloalquilsulfonilo C?- l haloalquilo C?- . haloalquiltio C?-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades R2 es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y que está representado por las siguientes fórmulas: donde un heteroarilo de 5 miembros está unido en cualquier posición disponible del anillo tal como se describió anteriormente. En algunas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d-5, aciloxi C?-5, alcoxi d_4) alquilo C?.8, alquilamino C?_4, alquilcarboxamida C?_4 l alquiltiocarboxamida C?-4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C?- , alquilsulfonilo C?- , alquiltio C?- , alquiltioureilo d-4, alquilureilo Ci_4, amino, carboalcoxi C?-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C1 -3, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1 -4, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C?-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4 l halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades R2 es un grupo heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas en la TABLA 2B.
TABLA 2B H H Y¡X, "Nkl j, I 1 H H alquilo quilo C?_ß Se comprenderá que cualquiera de los grupos heterocíclicos que se muestran en las TABLAS 2B a 2E pueden estar unidos a cualquier carbono del anillo o nitrógeno del anillo de acuerdo a lo que permitan las respectivas fórmulas a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, un grupo 2,5-dioxo-imidazolidinilo puede estar unido al carbono del anillo o a cualquiera de los dos nitrógenos del anillo para proporcionar las siguientes fórmulas, respectivamente: En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la TABLA 2C. TABLA 2C En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas en la TABLA 2D. TABLA 2D En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado por ejemplo, por las fórmulas de la TABLA 2E.
TABLA 2E En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas en la TABLA 2F donde el grupo alquilo C1 -6 en los respectivos átomos de nitrógeno del anillo pueden ser iguales o diferentes. TABLA 2F alquilo En algunas modalidades, R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas en la TABLA 2G donde el grupo alquilo C1 -6 en los respectivos átomos de nitrógeno del anillo pueden ser iguales o diferentes. TABLA 2G alquilo Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (llt) y R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H, acilo C1 -5, aciloxi C -5, alcoxi C1-4, alquilo d_8, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C?„4) halógeno, hidroxilo y nitro. En algunas modalidades, Ar2 es un heteroarilo y Ar3 es fenilo. En algunas modalidades, el heteroarilo y dicho fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C -4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C-?-4, alquiltio d-4, ciano, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, hidroxilo y nitro. En algunas modalidades Ar2 es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y están representadas por las siguientes fórmulas que se muestran en la TABLA 3. TABLA 3 Ar3 Ar3 Ar3 Ar3 ,N ^ H^? ,NsbvA ^% * S NVNH NVN S ^, Lv2 >7, i 'Y-? ? donde el heteroarilo de 5 miembros está unido en cualquier posición del anillo, por ejemplo, un anillo imidazolilo puede estar unido a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, al grupo imidazol-1 -ilo) o a uno de los carbonos del anillo (es decir al grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo) y Ar3 es está unido a cualquier átomo del anillo disponible remanente. En algunas modalidades, Ar2 es un heteroarilo y Ar3 es fenilo. En algunas modalidades, Ar2 es un fenilo y Ar3 es heteroarilo (tal como un heteroarilo seleccionado de la TABLA 2A, supra). En algunas modalidades el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi d-4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfinilo d_ , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, haloalcoxi d- , haloalquilo C1 - , halógeno, hidroxilo y nitro. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (1) donde D es CR2R3, o R2 es la Fórmula (C): (Q donde: R17 es alquilo C?_8 o cicloalquilo C3_7; y R18 es F, Cl, Br o CN. En algunas modalidades, R17 es alquilo C?-8 y R18 es F, Cl o CN.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde D es CR2R3 y R2 es Fórmula (D): (») donde: G es C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)O, OC(S), CR23R24, O, S, S(O) o S(O)2; donde R23 y R24 son independientemente H o alquilo C1 -8; y R22 es alquilo d-8, cicloalquilo C3- , fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C -5 l aciloxi d,5, alcoxi C1 -4, alquilo C -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio d- , alquiltioureilo d_4, alquilureilo C?_ , amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1 -4, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo d_4, haloalquilsulfinilo d-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 - , haloalquiltio C1.4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde R2 es la Fórmula (D) y G es C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)O, OC(S) o CR23R24. En algunas modalidades, R22 es alquilo d.ß opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-5, alcoxi C?-4, alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C?.4, alquilsulfonamida C?.4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio d.4l carboxamida, haloalcoxi d_4, haloalquilo C1 - , haloalquilsulfinilo C?- , haloalquilsulfonilo Ct- ,, haloalquilo d.4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, la Fórmula (D) (es decir, -G-R22) está seleccionado del grupo que consiste en C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)C(CH3)3, C(O)CH2C(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2l CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH3)CH2CH3, C(O)NH(CH2CH3)2, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 y CO2CH2(CH2)2CH3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de Fórmula (1) donde R2 es la Fórmula (D) y G es C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)O, OC(S) o CR23R2 . En algunas modalidades, R22 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d-5, alcoxi C -4, alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C1.4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio C1-4, carboxamida, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1.4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno e hídroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde R2 es la Fórmula (D) y G es C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O) , C(S) , C(S)NR23, C(S)O, OC(S) o CR23R24. En algunas modalidades, R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d-s, alcoxi C?- , alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C -4, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfinilo C-,-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C?-4, carboxamida, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, R22 es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, tal como el que se muestra en la TABLA 2A supra. En algunas modalidades, R22 es 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo o 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo. En algunas modalidades, R22 es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, los heteroarilos de 6 miembros que se muestran en la TABLA 4: TABLA 4 donde el grupo heteroarilo está unido a cualquier carbono del anillo.
En algunas modalidades, R22 está seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas modalidades R22 es piridinilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde R23 y R2 son independientemente H o alquilo d-2. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (1) donde R2 es la Fórmula (D) y G es O, S, S(O) o S(O)2. En algunas modalidades, R22 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo -5, alcoxi C1 -4, alquilo C -7, alquilcarboxamida G-?-4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C1 - , carboxamida, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1- , haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquilo C1 -4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, la Fórmula (D) (es decir, -G-R22) está seleccionado del grupo que consiste en: OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2 y S(O)2CH2(CH2)2CH3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (1) donde R2 es la Fórmula (D) y G es O, S, S(O) o S(O)2. En algunas modalidades, R22 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d_5, alcoxi d-4, alquilo C?.7, alquilcarboxamida C?-4, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfinilo C1 - , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 - , carboxamida, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C?.4l halógeno e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde R2 es la Fórmula (D) y G es O, S, S(O) o S(O)2. En algunas modalidades, R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d-5, alcoxi C1 -4, alquilo d.7 l alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 - , alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carboxamida, haloalcoxi C1 - , haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C?- , haloalquilsulfonilo C1-4l haloalquilo C1-4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, R22 es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, tal como se muestra en la TABLA 2A supra. En algunas modalidades, R22 es un heteroarilo de 6 miembros, tal como se muestra en la TABLA 4 supra. En algunas modalidades, R22 está seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, En algunas modalidades R22 es piridinilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde R3 es H. En lagunas modalidades, D es N-R2. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos donde D es N-R2 y están representados por la Fórmula (llv): (Ov) donde cada variable de la Fórmula (llv) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, R2 es alquilo C1-8, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d_5, aciloxi d-5, alcoxi d_4, alquilo d-s, alquilamino d-4, alquilcarboxamida C?_4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C1-4, alquiltioureilo C?-4 l alquilureilo, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C1 -3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1 -4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C-,-4, haloalquilo C1.4, haloalquiltio d.4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, R2 es piridilo. En algunas modalidades R2 es 2-piridilo. En algunas modalidades R2 está seleccionado del grupo que consiste en CH2CH2C(CH3)3, CH2CH2CH(CH3)2 y CH2(CH2) CH3. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, y CH2(CH2)3CH3. En algunas modalidades, R2 está seleccionada del grupo que consiste en CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(O)CH3, CH2S(O)CH2CH3, CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2S(O)CH(CH3)2, CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH2CH3, CH2CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)CH(CH3)2, CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2S(O)2CH3, CH2S(O)2CH2CH3, CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2 y CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3. En algunas modalidades, R2 es CH2-ciclopropilo. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en CH2OCH2-ciclopropilo, CH2OCH2-ciclobutilo, CH2OCH2-ciclopentilo, CH3OCH2-ciclohexilo, CH2OCH2CH2-ciclopropilo, CH2-OCH2CH2-ciclobutilo, CH2OCH2CH2-ciclopentilo, CH2OCH2CH2-ciclohexilo, CH2CH3OCH2-ciclopropilo, CH2CH2OCH2-ciclobutilo, CH2CH2OCH2-ciclopentilo, CH2CH2OCH2-ciclohexilo, CH2CH2OCH2CH2-cicloprop¡lo, CH2CH2OCH2CH2-ciclobutilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclopentilo y CH2CH2OCH2CH2-ciclohexilo. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en 1 ,2,4-oxadiazol-3-iIo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo y 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etiI-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-etil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 3-etil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 3-etil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 5-metil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo y 5-etil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo.
En algunas modalidades, los compuestos son de Fórmula (llv) y R2 es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático seleccionados del grupo que se muestra en la Tabla 2A. En algunas modalidades R2 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d-5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1 - , alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1- , alquiltiocarboxamida d_4, alquilsulfonamida C-,-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio , C?. , alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C -3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci- , haloalcoxi C?- , haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C-]-4, haloalquilsulfonilo C?_4l haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, R2 es un heteroarilo seleccionado del grupo pero no limitado al grupo en la TABLA 2A. En alunas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi C1 -5, alcoxi C - , alquilo d-8, alquilamino C1- , alquilcarboxamida C1 - , alquiltiocarboxamida C?-4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo d- , alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C1 -3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1 - , haloalcoxi C?-4, haloalquilo C1 - , haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C?.4 l haloalquilo C?-4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, R2 es un heterocíclico seleccionado del grupo que se muestra en la TABLA 2B a TABLA 2G. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (llv) y R2es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H, acilo d-5, aciloxi d_5, alcoxi C1-4, alquilo C?-8, alquilcarboxamida C1- l alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2.6, haloalcoxi d- , haloalquilo d.4, halógeno, hidroxilo, y nitro. En algunas modalidades, Ar2 es un heteroarilo que comprende 5 átomos en el anillo aromático y que está seleccionado del grupo que se muestra en la TABLA 3. En algunas modalidades Ar2 es un heteroarilo y Ar3 es fenilo. En algunas modalidades, Ar2 es fenilo y Ar3 es heteroarilo (tales como heteroarilo seleccionado de la TABLA 2A o TABLA 4, supra). En algunas modalidades, el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi d- , alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C|-4, alquiltio C1. , haloalcoxi d-4, haloalquilo C1 -4, halógeno, hidroxilo, y nitro. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde D es N-R2. En algunas modalidades, R2 es la Fórmula (C): 7 (C) donde: R17 es alquilo C?_8 o cicloalquilo C3.7; y R18 es F, Cl, Br o CN. En algunas modalidades, R 7 es alquilo d_8 y R18 es F, Cl o CN. En algunas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, /so-propoxicarbonilo, p-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, y p-pentiloxicarbonilo. En algunas modalidades, R2 es /'so-propoxicarbonilo o rerc-butoxicarbonilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de Fórmula (I) donde D es N-R2. En algunas modalidades, R2 es la Fórmula (D): ?G? (D) donde: G es C(O), C(O)NR23, C(O)O, C(S), C(S), C(S)NR23, C(S)O, CR23R24 o S(O)2; donde R23 y R2 son independientemente H o alquilo d-8; y R22 es alquilo C?_8, cicloalquilo C3.7, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados en el grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi d-5, alcoxi C1 - , alquilo C?-8, alquilamino d_4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo d- , alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C?-4, haloalcoxi d- , haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1 - , haloalquilsulfonilo C1 - , haloalquilo d_4, haloalquiltio d-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la fórmula (I) donde D es N-R2. En algunas modalidades, R2 es la Fórmula (D) y R22 es alquilo d-s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo .5, alcoxi d-4, alquilo d_7, alquilcarboxamida C1 - , alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio C1-4, carboxamida, haloalcoxi C1-4> haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo d-4, haloalquilo C?-4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, D es N-R2 donde R2 tiene la Fórmula (D) (es decir, -G-R22) está seleccionado del grupo que consiste en: C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)C(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2l CH2(CH2)3CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, C(O)NS(CH3)2, C(O)N(CH3)CH2CH3, C(O)NH(CH2CH3)2, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 y CO2CH2(CH2)2CH3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde D es N-R2. En algunas modalidades, R2 es la Fórmula D y R22 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d_5, alcoxi C1-4, alquilo C?_7, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C?_4, alquilsulfinilo d.4) alquilsulfonilo d-4, alquiltio d.4 l carboxamida, haloalcoxi d- , haloalquilo d.4, haloalquilsulfinilo C1 -4 l haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde D es N-R2. En algunas modalidades, R2 es la Fórmula (D) y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-5, alcoxi C-?- , alquilo C1-7, alquilcarboxamida C -4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo d- , alquilsulfonilo d_4, alquiltio d_ , carboxamida, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo d.4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, R22 está seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en algunas modalidades, R22 es piridinilo. En algunas modalidades, R2 es un grupo de Fórmula (D): (D) donde: G es -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR23-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2-, o un enlace; donde R23 y R24 son cada uno independientemente H o alquilo C -8; y R22 es H, alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi d-5, alquenilo C2.6, alcoxi C -4, alquilo C1-7, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 - , alquiltiocarboxamida C1 - , alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d_4, alquiltioureilo C1. , alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d.4, haloalcoxi d.4l haloalquilo d.4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo d-4, haloalquiltio C|-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo d_7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5l aciloxi d-s, alcoxi C1-4, alquilo d.8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida d-4, alquiltiocarboxamida C1 - , alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C?-4, alquiltioureilo C1 - , alquilureilo d-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C1 -4, haloalcoxi d.4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C?_4) haloalquilo C?-4, haloalquiltio C1. , halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, y nitro En algunas modalidades, la Fórmula (D) es -C(O)OR22. En algunas modalidades, la Fórmula (D) es -C(O)R22. En algunas modalidades, la Fórmula (D) es -CR23R2 -R22. En algunas modalidades, la Fórmula (D) es -R22 (es decir, -G- es un enlace). En algunas modalidades, la Fórmula (D) es -S(O)2R22. En algunas modalidades, la Fórmula (D) es CR23R24C(O)R22. En algunas modalidades, la Fórmula (D) es CR23R2 C(O)NR25R22. En algunas modalidades, R2 es -C(O)OR22 y R22 es alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2.6, alcoxi C1 - , alquilo C?_7, alquilsulfonilo C?.4, amino, carboalcoxi C-..6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8l haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C?-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo d_7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi d.4 l y heterocíclico.
En algunas modalidades, R2 es -C(O)OR22 y R22 es alquilo d-8, o cicloalquilo C3-7 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d.4l alquilo d_7, alquilsulfonilo C1- , carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico. En algunas modalidades, R2 es -C(O)OR22 y R22 es alquilo d-8, o cicloalquilo C3.7 donde dicho cicloalquilo C3-7 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-4, alquilo C1-7, carboxi, dialquilamino C2-8, y halógeno. En algunas modalidades, R2 es -C(O)OR22 y R22 es alquilo C1 -8, o cicloalquilo C3-7. En algunas modalidades, R2 es -C(O)R22 y R22 es alquilo C?-8, cicloalquilo C3- , fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2-6, alcoxi C1 -4, alquilo d-7, alquilsulfonilo C1 -4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1.4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fénix, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1 -7. fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, haloalcoxi C1. , y heterocíclico. En algunas modalidades, R2 es -C(O)R22 y R22 es alquilo d-8, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, alcoxi C?-4l alquilo C1 -7, amino, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1 -7 y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1 -4, y heterocíclico. En algunas modalidades, R2 es -CH2R22, o -R22 y R22 es alquilo C?.8, cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo o heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de acilo d_5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1-4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1 -7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, haloalcoxi C1 -4, y heterocíclico. En algunas modalidades, R2 es -CH2R22, o -R22, y R22 es alquilo d-s, cicloalquilo- C3-7, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1 -4 carbo-alcoxi C?.6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, e hidroxilo. R2 es -S(O)2R22 y R22 es alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo d-7, alquilsulfonilo d-4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi d-4, haloalquilo C1 - , halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1 -7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1 -4, y heterocíclico. En algunas modalidades, R2 es -S(O)2R22 y R22 es alquilo C1 -8, o heteroarilo y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 alquilo C1 -7. En algunas modalidades, R2 es -CR23R24C(O)R22 donde R23 y R24 son cada una independientemente H o alquilo d-s; y R22 es alquilo C1 -8, cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada una opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1 - , amino, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi d.4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1 -7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1-4, y heterocíclico. En algunas modalidades, R2 es -CR23R2 C(O)R22 donde R23 y R24 son cada uno independientemente H o alquilo C1 -8; y R22 es fenilo, heteroarilo, o heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d_4, alquilo d. l alquilsulfonilo d.4 l ciano, dialquilamino C2-8, haloalcoxi Ct.4, haloalquilo d_4, halógeno, heteroarilo, y fenilo. R2 es -CR23R24C(O)NR25R22 y donde R23, R24 y R25 son cada uno independientemente H o alquilo C1 -8; y R22 es alquilo d.8, cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada una opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2.6, alcoxi C1 -4, alquilo d. l alquilsulfonilo C?_ , amino, carboalcoxi d-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 - , halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1 -7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1-4, y heterocíclico. En algunas modalidades, R2 es -CH2C(O)NHR22 donde R22 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1 - , alquilo C1 -7, haloalquilo C1-4, y halógeno. En algunas modalidades, A y B son ambos -CH2CH2-, D es NR2, E es CR4, es un enlace simple y V, y V2 son ambos dobles enlaces; estas modalidades pueden estar representadas por la Fórmula (llx) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (llx) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos tienen la Fórmula (llx) y W es NR5. En algunas modalidades, R5 es H. En algunas modalidades, Z es ciano. En algunas modalidades, Q es NR6, O, S, S(O) o S(O)2. En algunas modalidades más, Q es NH o O. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención tienen la Fórmula (llx) donde R2 es la Fórmula (D); estás modalidades pueden estar representadas por la Fórmula (lly) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (lly) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, G es C(O), C(O)NR23, C(O)O, C(S), C(S)NR23, C(S)O, CR23R24 o S(O)2. En algunas modalidades, G es C(O) y puede estar representada por la Fórmula (llz) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (llz) tiene le mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, G es C(O)O y puede representarse por la Fórmula (Illa) que se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (Illa) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos tienen la Fórmula (llz) o (Illa) y R22 es alquilo d.8, cicloalquilo C3.7, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d_5, aciloxi C1-5, alcoxi C1 - , alquilo C1-7, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida d-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C?- , alquiltio C1-4, alquiltioureilo C?_4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C - , haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1.4, haloalquilo C?-4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, los compuestos tiene cualquiera de las Fórmulas (llz) o (Illa) y R22 es alquilo C1 -8 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d.5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilamino d-4, alquilcarboxamida d-4, alquiltiocarboxamida d- , alquilsulfonamida d_4, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, alquiltio d-4, alquiltioureilo C1.4, alquilureilo d- , amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C1 -4, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfiniio C1 - l haloalquilsulfonilo C1.4, haloalquilo d-4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, los compuestos tienen cualquiera de las Fórmulas (llz) o (Illa) y R22 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d-5, aciloxi C1 -5, alcoxi d.4, alquilo d.7, alquilamino C1 - , alquilcarboxamida d- , alquiltiocarboxamida d-4, alquilsulfonamida d_4, alquilsulfinilo C1 - l alquilsulfonilo C - , alquiltio C?- , alquiltioureilo C1- , alquilureilo C - , amino, carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C1 -4, haloalcoxi C1 - , haloalquilo C1 - , haloalquilsulfinilo C1 -4 l haloalquilsulfonilo d_4, haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C-,-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, el fenilo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-5, alcoxi C1 -4, alquilo C1-8) alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2- 8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C1- , haloalquilsulfonilo C1- , haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, y halógeno. En algunas modalidades, el fenilo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilsulfonilo d.4, haloalquilsulfonilo d.4 y halógeno. En algunas modalidades, los compuestos tienen cualquiera de las Fórmulas (llz) o (Illa) y R22 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d.5, aciloxi C?_5, alcoxi C1. , alquilo d_7, alquilamino C?-4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida d.4, alquilsulfinilo d_4, alquilsulfonilo d.4 l alquiltio C?- , alquiltioureilo C?- , alquilureilo C?-4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1 -4, haloalcoxi C - , haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo d. l haloalquiltio d_4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, el heteroarilo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d,5, alcoxi d.4, alquilo d-7, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C-|.4, alquiltio C?.4, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2- 8l haloalcoxi d-4, haloalquilo C1 - l haloalquilsulfinilo C1 - , haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C1-4, y halógeno. En algunas modalidades, el heteroarilo está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilsulfonilo C1 - , haloalquilsulfonilo C1 - y halógeno. En algunas modalidades, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, tal como se muestra en la TABLA 2A, supra. En algunas modalidades, el heteroarilo, es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, tal como se muestra en la TABLA 4, supra. En algunas modalidades, el heteroarilo está seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas modalidades, el heteroarilo es piridinilo. En algunas modalidades, R22 es 1 -metill-1 H-imidazol-4-ilo, o 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo. En algunas modalidades, los compuestos tienen la Fórmula (lly), (llx) o (Illa) y W es NR5. En algunas modalidades, R5 es H. En algunas modalidades, Z es ciano. En algunas modalidades, Q es NR6, O, S, S(O) o S(O)2. En otras modalidades más, Q es NH o O. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde D es O, S, S(O) o S(O)2.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde R23 y R24 son independientemente H o alquilo C?-2. En algunas modalidades, R23 y R24 son H. En algunas modalidades, Z está seleccionado del grupo que consiste en acilo d-5, alquilo d-8, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida d_4, amino, carbamimidoilo, ciano, cicloalquilo C3-7, heterocíclico, e hidroxicarbamimidoilo, donde alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi C-?-5, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C?-4 ) alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C?_4 l alquilureilo C-?-4, amino, alquilamino C1 -2, dialquilamino C2-4, carboalcoxi C - , carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C1 -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C-?-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho alquilo C1-7 está opcionalmente sustituido con amino. En algunas modalidades, Z está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1-5, alquilo d-s, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C1-4, amino, carbamimidoilo, ciano, cicloalquilo C3-7, heterocíclico, e hidroxicarbamimidoilo, donde dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido con un grupo -CH2NH2. En algunas modalidades, Z está seleccionado del grupo que consiste en C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C=CH, NHS(O)2CH3, amino, carbamimidoilo, ciano, ciclopropilo, 4,5-dihidro- 1 H-imidazol-2-ilo, 5-aminometil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, e hidroxicarbamimidoilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (1) donde Z está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1 -5, alcoxi C1 - , alquilo C -8, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C?- , carboxamida, carboxi, ciano, formilo, arilo, haloalquilo C1 - , haloalquilcarboxamida C-?-4, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tetrazolilo. En algunas modalidades, Z está seleccionado del grupo que consiste en formilo, NHC(O)CH3, NHC(O)CH2CH3, NHC(O)CH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, NHC(O)CF3, carboxi, ciano, CF3, CF2CF3, nitro y 1 H-tetrazol-5-ilo. En algunas modalidades, Z está seleccionada del grupo que consiste en carboxi, CF3, nitro y 1 f/-tetrazol-5-ilo. En algunas modalidades, Z es ciano. En otras modalidades más, Z es formilo [es decir -C(O)H]. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Z es la Fórmula (A): H H Y R7 N?. (A) donde: R7 es H, alquilo C1 -8 o cicloalquilo C3- ; y R8 es H, nitro o nitrilo. En algunas modalidades, R7 es H o alquilo d-s- Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (1) donde R-i , R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi C?_4, alquilo -ß, alquinilo C2.6, amino, cicloalquilo C3.7 y haloalquilo C1.4. En algunas modalidades, R1 : R7 y R8 son independientemente H, halógeno o amino. En otras modalidades adicionales, R-, , R7 y R8 son H. En algunas modalidades, Ar-, es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R-n , R12, R13, R14, y R15; donde R está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquilo d-8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida d-e, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d.4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilsulfonamida C1 - , alquilsulfonilo, alquiltio C1 -4, carbamimidoilo, dialquilamino C2.6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste aciisulfonamida d.6, alcoxi C?-4, alquilo C1-7, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonilo C1 -4, carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C?_4 e hidroxi; y R?2, R13, 4, y R .5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida d_6 ) alcoxi C1.4, alquilo d-8, alquilamino d- , alquilcarboxamida C1.4, alquilsulfonamida d_4, alquilsulfonilo d.4l alquiltio C1 -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6, y halógeno. En algunas modalidades, Ar-, es arilo. En algunas modalidades, Ar-i es fenilo opcionalmente sustituido con Rn, R12, R-?3, R-|4, y R15; donde R-p está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C -6, alcoxi C -4, alquilo d-8 l alqulamino C?-4, alquilcarboxamida C1 -6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C1 - l amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2.6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilarbonilo, y sulfonamida, y donde aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquil C1 -8, alquilamino C1- , alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo son cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de aciisulfonamida d-e aciisulfonamida, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 - , carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1 - son cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en d_4 alcoxi e hidroxi; y R12, R13, R14, y R15 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de aciisulfonamida d.6, alcoxi C1-4, alquilo C1 -8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1 -4? alquilsulfonamida d.4, alquilsulfonilo d_4l alquiltio C-,-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2.6, y halógeno. En algunas modalidades, Ar-i es fenilo opcionalmente sustituido con R-n , R12, R13, R?4, y RY donde R está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1.4, alquilo C,. s, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamina d_6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfoniloxi d-4, alquiltio d_ ? carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C1 -4, alquilo C?_8, alquilamino d_4, alquilcarboxamida d_6, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi d- , alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C1 - , alquilsulfonilo C -4, carboxi, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo d_7 y alquilcarboxamida C -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d. 4 e hidroxi; y R-.2, R13, R?4, y R-?5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consisten en aciisulfonamida C?-6, alcoxi C1 - , alquilo C1 -8, alquilamino d-4, alquilcarboxamida d-4, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfonilo C1 - , alquiltio d-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6, y halógeno. En algunas modalidades, Ar-i es fenilo opcionalmente sustituido con R, ,, R12, R13, R1 , y R .s', donde R^ está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquilo d-ß, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 -6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 -4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi d.4, alquilo d-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonilo C?_ , carboxi, dialquilamino C2.6, dialquilcarboxamida C2.6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 e hidroxi; y R12, R13, R 4, y R15 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, y halógeno.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Ar-, es fenilo. En algunas modalidades, el fenilo está opcionalmente sustituido con R . En algunas modalidades, Rn está seleccionado del grupo que consiste en H, acilo C1 -5, alcoxi d_4, alquilo d-s, alquilcarboxamida C-.-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida d_4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio d-4, carboxamida, cicloalquilo C3.7, halógeno y sulfonamida. En algunas modalidades, Rn está seleccionado del grupo que consiste en C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)CH(CH3)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2 y SCH2(CH2)2CH3. En algunas modalidades, R-n está seleccionado del grupo que consiste en amino, ariisulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, halógeno, haloalcoxi d-4, haloalquilo C1-4 y haloalquiltio C1-4. En algunas modalidades, R-,-. está seleccionado del grupo que consiste en fenilsulfonilo, cic.lopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo , Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 y SCH2CF3. En algunas modalidades, R-n está seleccionado del grupo que consiste en heterocíclico, heteroarilo, oxo-cicloalquilo C4.7, fenoxi y fenilo. En algunas modalidades, R-p está seleccionado del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, tiomorfoIin-4-iIo, 1 -oxo-1 ?4-tiomorfolin-4-il, 1 , 1 -Dioxo-1 ?6-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, 4-etil-piperazin-1 -ilo, 4-propil-piperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilot 2,4-dioxo-tiazolidin-S-ilo, 4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-meti 1-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilo, 3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-etil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, y 3-etil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo. En algunas modalidades, R-p está seleccionado del grupo que consiste en 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazoM -ilo, 1 H-pirazol3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazol-5-ilo, oxazoI-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1 ,2,3]tiad¡azol-4-ilo En algunas modalidades, R-M es alquilo d-s o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?-4, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 - , alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio d_4, carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, heterocíclico, hidroxilo y fenilo. En algunas modalidades, R-n es alquilsulfonilo C1 -4 alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C -4, carboxamida, heteroarilo, heterocíclico y fenilo. En algunas modalidades, el alquilsulfonilo C1 - está sustituido con el grupo heteroarilo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo está seleccionado del grupo que consiste en 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazol1 -ilo, 1 H-pirazol3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-iIo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas modalidades, Rt 1 es ariisulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo C1 -5, alcoxi d-4, alquilo d_8, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo d_4, alquiltio C1 -4, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, C?-4 haloalcoxi, haloalquilo C1.4, haloalquiltio C?- e hidroxilo. En algunas modalidades, R es ariisulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C?-4, alquilo d-8, ciano, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo e hidroxilo. Algunas modalidades de la a presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Ar-, es fenilo. En algunas modalidades, el fenilo está opcionalmente sustituido con R^.
En algunas modalidades, R es un grupo de Fórmula (B): donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R16 es H, acilo C1 -5, alquenilo C2-6, alquilo C1 -8 l alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2.6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1.4, amino, alquilamino C1 -4, alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4 e hidroxilo. En algunas modalidades, p = 0 y r = 0. En algunas modalidades, R16 es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi d-4, amino, alquilamino C1-4, alquinilo C2-6 , dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo e hidroxilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está seleccionado del grupo que consiste en 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazoh -ilo, 1 H-pirazol3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin- 3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas modalidades, p = 0 y r = 1 . En algunas modalidades, R16 es carbo-alcoxi C1 -6 o carboxi. En algunas modalidades, p = 2 y r = 1 . En algunas modalidades, R16 es H, acilo d-5 o alquilo d-8. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde An es fenilo. En algunas modalidades, el fenilo está opcionalmente sustituido con R-p , R12, R13, R?4, y is- En algunas modalidades, R , R .2, R .3, ? , y R15 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, acilo C-?-5, alcoxi C?-4, alquilo d.8, alquilcarboxamida C1- , alquilureilo C1- , carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, haloalcoxi C1 -4 y haloalquilo C1 - . Algunas modalidades de la presente invención pertenece a los compuestos de la Fórmula (I) donde Ap es fenilo y R,, está sustituido en la posición para en el fenilo; estas modalidades pueden estar representadas por la Fórmula (Ule) que se muestra a continuación: (me) donde cada variable en la Fórmula (Ule) tiene el mismo significado que se describe aquí, supra y infra. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde An es fenilo y dos grupos R1 1 , R 12, R13, R-? , y R .5 adyacentes, conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo y cicloalquenilo o heterocíclico de 5-, 6- o 7-miembros fusionado con Ar-, , donde el grupo de 5-, 6- o 7-miembros está opcionalmente sustituido con halógeno. En algunas modalidades, el fenilo y dos grupos R-p , R12, R .3, Ru, y R .5 un cicloalquilo de 5-, 6- o 7-miembros representado en la TABLA 5: TABLA 5 donde: "a" es 1 , 2 o 3 para proporcionar un cicloalquilo de 5-, 6- o 7-miembros fusionado junto con el grupo fenilo donde dos de los carbonos del anillo son compartidos entre el grupo cicloalquilo y fenilo. En algunas modalidades, 1 , 2, o 3 carbonos del anillo son reemplazados con un heteroátomo seleccionado de, pero no limitado a, O, S, y N, donde N está sustituido con H o alquilo C1 -4. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo fenilo. En algunas modalidades, el grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo fenilo conjuntamente es un grupo 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo o benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo fenilo. En algunas modalidades, el grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo fenilo conjuntamente es un grupo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo o 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7 miembros con el grupo fenilo. En algunas modalidades, el grupo heterocíclico de 7 miembros con el grupo fenilo conjuntamente es un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-ilo. En algunas modalidades, Ar-i es heteroarilo. En algunas modalidades, An es piridilo opcionalmente sustituido con R^ , R12, R-,3, y R14; donde Rn está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida d-6, alcoxi C1.4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C-,-6, alquilsulfonamida C1. , alquilsulfonilo C1. , alquiltio d_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, y sulfonamida, y donde aciisulfonamida d_6, alcoxi C1.4, alquilo d-s, alquilamino C1 - , alquilsulfonamida C1- , alquilsulfonilo, alquiltio C1-4l carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2.6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1 -4 alcoxi e hidroxi; y R-?2, R .3, y R .4 están cada uno opcionalmente independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi d_4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2.6, y halógeno. En algunas modalidades, Ar-i es piridilo opcionalmente sustituido con R , R-?2, R?3, y R? ; donde Rn está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida .e, alcoxi C1 - , alquilo C1 -8, alquilamino d- , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C-?-4, amino, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, y sulfonamida, y donde alcoxi d-4, alquilo d_8, alquilamino C1.4, alquilsulfonilo, alquiltio C1 - l dialquilamino C2.6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C-?.6, alcoxi C1.4, alquilsulfonilo C1.4, cicloalquiloxi C3-7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi; y R12, R?3, y R?4 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquilo d.8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C-]-4, alquilsulfonamida C1 - , alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C-?-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6, y halógeno. En algunas modalidades, An es piridilo opcionalmente sustituido con Rn , R12, R?3, y R 4; donde Rn está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida d-6, alcoxi C-?_4, alquilo C?.8 l alquilamino C1.4, alquilsulfonilo .4, alquiltio C1 -4, amino, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, y sulfonamida, y donde alcoxi d-4, alquilo d.8 l alquilamino d_ , alquilsulfonilo, alquiltio C1 - , dialquilamino C2-6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 - , alquilsulfonilo C1-4, cicloalquiloxi C3-7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi; y R?2, R-?3, y R-?4 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo d.8, y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Ar-. es heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R-M . En algunas modalidades, R está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1.5, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1.4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carboxamida, cicloalquilo C3-7, halógeno y sulfonamida. En algunas modalidades, R-M está seleccionado del grupo que consiste en C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)CH(CH3)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2 y SCH2(CH2)2CH3. En algunas modalidades, R-M está seleccionado del grupo que consiste en amino, ariisulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, haloalcoxi d-4, haloalquilo C1 -4 y haloalquiltio C1-4. En algunas modalidades, R^ está seleccionado del grupo que consiste en fenilsulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 y SCH2CF3. En algunas modalidades, R está seleccionado del grupo que consiste en heterocíclico, heteroarilo, oxo-cicloalquilo C4-7, fenoxi y fenilo. En algunas modalidades, R-M está seleccionado del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxo-1 ?4-tiomorfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-1 ?6-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, 4-etil-piperazin-1 -ilo, 4-propiI-piperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilo, 3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-etil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, y 3-etil-4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilo. En algunas modalidades, R está seleccionado dei grupo que consiste en 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazoll -ílo, 1 H-pirazol3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas modalidades, Rn es alquilo C1 -8 o alcoxi C1 -4, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1 -4, alquilcarboxamida C1- , alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo C-.-4, alquilsulfonilo C1.4, alquiltio C1 -4, carboalcoxi d.6, carboxamida, carboxi, ciano, heterocíclico, hidroxilo y fenilo. En algunas modalidades, R-M es alquilsulfonilo d_4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1 -4, carboxamida, heteroarilo, heterocíclico y fenilo. En algunas modalidades, el alquilsulfonilo C1 -4 está sustituido con el grupo heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está seleccionado del grupo que consiste en 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazoM -ilo, 1 H-pirazol3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazoI-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1 ,2,3]tiadiazoI-4-ilo. En algunas modalidades, Rn es ariisulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d.5 l alcoxi d.4, alquilo d_8, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C1 -4, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi d-4, haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C -4 e hidroxilo. En algunas modalidades, Rn es ariisulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1 -4, alquilo d-8, ciano, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1 -4 e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Ar-, es heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R-M . En algunas modalidades, Rn tiene la Fórmula (B): (B) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R16 es H, acilo d-s, alquenilo C2-6, alquilo C1-8, alquilcarboxamida d-4, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C1 -4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamia C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi d-4, amino, alquilamino C1-4, alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo d.4 e hidroxilo. En algunas modalidades, p = 0 y r = 0. En algunas modalidades, R?6 es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi d.4, amino, alquilamino C1 - , alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C-|.4, haloalquilo C-|.4 e hidroxilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está seleccionado del grupo que consiste en 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazoM -ilo, 1 H-pirazol3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas modalidades, p = 0 y r = 1 . En algunas modalidades, R16 es carbo-alcoxi d_6 o carboxi. En algunas modalidades, p = 2 y r = 1 . En algunas modalidades, R16 es H, acilo d-5 o alquilo d.8. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde An es heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con Rn > R-?2, Ris, R-u, y Ríe- En algunas modalidades, R-M , R12, R13, R14, y R15 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, acilo -s, alcoxi C1 -4, alquilo d-s, alquilcarboxamida C1 - , alquilureilo C1 -4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, C1 - haloalcoxi y haloalquilo C1 -4. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Ar-, es heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilp está opcionalmente sustituido con R , R-?2, R .3, R .4, y R .5 donde dos grupos adyacentes R-M , R12, R13, R .4, y R .5 conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5-, 6- o 7-miembros fusionado con Ar-i , donde el grupo de 5-, 6- o 7-miembros está opcionalmente sustituido con halógeno. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo heteroarilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6-miembros con el grupo heteroarilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7-miembros con el grupo heteroarilo. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde R4, R5 y R6 son independientemente H o CH3. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde X es N. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde Y es N. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde: X es N e Y es CH. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen al compuesto de Fórmula (I) en el cual X es CH e Y es N. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde X e Y son N. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde X e Y son CH.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la Fórmula (I) donde: A y B son cada uno independientemente -CH2CH2- o -CH2; D es N-R2; Vi es un enlace; V2 es -CH2-, -CH2CH2-, o un enlace W y Q son cada uno independientemente NH o O; X y Y son cada uno independientemente N o CH, con la condición de que si cualquiera de X o Y es CH entonces el otro es N; Z está seleccionado del grupo que consiste en nitro, acilo C1 -5, alquilo C1 -8, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 - , amino, carbamimidoilo, ciano, cicloalquilo C3-7, heterocíclico, e hidroxicarbamimidoilo, donde dicho heterocíclico que está opcionalmente sustituido con un grupo -CH2NH2; R2 es -C(O)OR22, -C(O)R22, -CH2R22, -R22, -S(O)2R22, - CR23R24C(O)R22, o -CR23R24C(O)NR25R22, donde R22 es alquilo d-s, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquinilo C2-6, alcoxi C1- , alquilo d_7, alquilsulfonilo C1 -4, amino, carboalcoxi d-e, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo d. l halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1 -7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1 -4, y heterocíclico; y R23 y R24 son cada uno independientemente H o alquilo d_8; Ar-i es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R-M , R12, R13, R14, y 15; donde R, , está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida d_6, alcoxi C-?.4, alquilo C-.-8, alquinilo C2.6, alquilamino C?-4, alquilcarboxamida d-6, alquilsulfonamida C?„4 l alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, y sulfonamida, y donde aciisulfonamida d-4, alcoxi C1-4, alquilo C-?-8, alquilamino C1 -4, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfonilo, alquiltio C1 -4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida d.6, alcoxi d_4, alquilo d. 7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo d-7 y alquilcarboxamida C1-4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-4 e hidroxi; y R?2, 13, R _ , y R .5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida C1-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1-8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6, y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la fórmula (I) donde: A y B son ambos -CH2CH2-; D es N-R2; V-, y V2 son ambos un enlace; W y Q son cada uno independientemente NH u O; X e Y son ambos N; Z está seleccionado del grupo que consiste en nitro, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C=CH, NHS(O)2CH3, amino, carbamimidoílo, ciano, ciclopropilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 5-aminometil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, e hidroxicarbamimidoílo; R2 es -C(O)OR22, donde R22 es alquilo C1 -8, o cicloalquilo C3-7 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C-?-4, alquilo C1 -8, alquilsulfonilo d_4, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C?- , haloalquilo C1 -4, halógeno, e hidroxilo; An es fenilo opcionalmente sustituido con R1 1 ( R12, R13, R?4, y R ,5¡ donde Rn está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi d.4, alquilo d-s, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 -6, alquilsulfonamida d_4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heteroxíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C?-4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-6, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 -4, carbamimidoílo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C-?_6, alcoxi C1 -4, alquilo d_ 7, alquilcarboxamida d_4, alquilsulfonilo d.4, carboxi, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi, donde dicho alquilo d-7 y alquilcarboxamida d- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d-4 e hidroxi; y R .2, R13, R14, y R15 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo d.8 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la fórmula (I) donde: A y B son ambos -CH2CH2-; D es N-R2; V-i y V2 son ambos un enlace; W es NH; Q es O; X e Y son ambos N; Z es nitro, ciano, C(O)CH3, amino, CH3, CH2CH3, o C=CH; R2 es -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22, o -S(O)2R22 donde R22 es alquilo d.8 l cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C-..5, alquenilo C2-6, alcoxi d_4, alquilo d.7, alquilsulfonilo C1 -4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo d-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde alquilo C1 -7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1 -4, y heterocíclico; Ar-. es fenilo, 3-piridilo, o 2-piridilo cada uno opcionalmente sustituido con R1 1 ( R-?2, R.3 ) R14 y R15, donde R-M está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida d-6, alcoxi d-4, alquilo C1 -8, alquilamino C-|.4, alquilcarboxamida C -6, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 -4, carbamimidoílo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C1 -4, alquilo C?-8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C?-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C-|.4, carbamimidoílo dialquilamino C2.6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida d_6, alcoxi d-4, alquilo d-7, alquilcarboxamida d_4, alquilsulfonilo d_4, carboxi, dialquilamino C2.6, dialquilcarboxamida C2.6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo d-7 y alquilcarboxamida d_ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d_4 e hidroxi; y R?2, R .3, R? , y .5 son cada uno independientemente CH3 o F. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los compuestos de la fórmula (l) donde: A y B son ambos -CH2CH2-; D es N-R2; Vt y V2 son ambos un enlace; W y Q son ambos O; X e Y son ambos N; Z está seleccionado del grupo que consiste en CH3, CH2CH3, ciclopropilo, o C=CH; R2 es -C(O)R22, -C(O)R22, -R22, -CH2C(O)R22, o -CH2C(O)NR22, donde R22 es alquilo d.8 l cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d_4, alquilo d-7, alquilsulfonilo C1.4, amino, carboxi, ciano, dialquilamino C2.8, haloalcoxi C-?_4, haloalquilo d_4, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fenoxi, donde dicho alquilo d.7, está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en haloalcoxi d_4 y heterocíclico; Ar-i es fenilo, 2-piridilo, o 3-piridilo cada uno opcionalmente sustituido con R-M , R12, R13, R1 , y R15, donde R-M está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida d.6, alcoxi C1 - , alquilo C?_8 l alquinilo C2.6, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-6, alquilsulfonilo d_4, alquiltio C -4, amino, carbamimidoílo, carboxi, ciano, dialquilamino C2.6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C-?_4, alquilo C-?_8, alquilamino d_4, alquilcarboxamida C?-6l alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C -4, dialquilamino C2.6, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi d_4, alquilo d_7, alquilcarboxamida C1 -4, heteroarilo, hidroxilo, y fosfonooxi, donde dicho alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d-4 e hidroxi; y R-?2, R13, R-? y R15 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo d-8, y halógeno. En algunas modalidades, en los compuestos de la presente invención R-M está seleccionado del grupo que consiste en: sulfamoílo [-S(O)2-NH2], acetilsulfamoílo [-S(O)2NHC(O)CH3], propionilsulfamoílo [-S)O)2NHC(O)CH2CH3], butirilsulfamoílo [-S(O)2NHC(O)CH2CH2CH3], pentanoilsulfamoílo [-S(O)2NHC(O)CH2CH2CH2CH3], metansulfonilo [-S(O)2CH3], etansulfonilo [-S(O)2CH2CH3], propano-1 -sulfonilo [-S(O)2CH2CH2CH3], hidroximetilo (-CH2OH); 2-hidroxietilo (-CH2CH2OH); 3-hidroxipropilo (-CH2CH2CH2OH); 4-hidroxi-butilo (-CH2CH2CH2CH2OH); fosfonooximetilo [-CH2OP(O)(OH)2]; 2-fosfonooxi-etilo [-CH2CH2OP(O)(OH2]; 3-fosfonooxi-propilo [-CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]; y 4-fosfonooxi-butilo [-CH2CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]. En algunas modalidades Rn es metoxi, etoxi, isobutoxi o 3-metilbutoxi. En algunas modalidades, Rn ? es piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi d.4 l alquilo C?-8, alquilamino C?-4 l halógeno o hidroxilo. En algunas modalidades, Rn es 2-piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, alquilo d_8, alquilamino C1 -4, halógeno o hidroxilo. En algunas modalidades, R-M es 3-piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1.4, alquilo C1 -8, alquilamino C-?-4, halógeno o hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen uno o más de los compuestos ilustrados en TABLAS A, B, C, D y E; estas TABLAS se muestran a continuación: TABLA A Comp Estructura Nombre Químico .# A12 {6-[1 -(2-Etoxi-etil)- piperidin-4-iloxi]-5-nitro- pirimidin-4-il}-(4- Metansulfoni!-fenil)-amina A13 Éster ter butílico de ácido 4-[6-(4-Metansulfonil- fenilamino)-5-nitro- pirimidin-4-iloximetil]- pi peridi na- 1 -carboxílico A14 Ester ter butílico de ácido 4-{2-[6-(4-Metansulfonil- fenilamino)-5-nitro- pirimidin-4-iloxi]-etil}- piperid i na- 1 -carboxílico A15 Ester ter butílico de ácido 3-[6-(4-Metansulfonil- fenilamino)-5-nitro- pirimidin-4-iloxi]- pirrolidina-1 -carboxílico 5 Comp Estructura Nombre Químico .# A50 {5-Etinil-6-[1 -(3-isopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-iloxi]-pirimidin- 4-il}-(2-fIuor-4- Metansulfonil-fenil)-amina A51 Éster isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-Difluor-4-(2- Metansulfonil-etil)- fenilamino]-5-metil- pirimidin-4-iloxi}- piperid i na- 1 -carboxílico A52 Ester isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2- sulfamoil-etil)-fenilamino]- 5-metil-pirimidin-4-ilox¡}- piperid ina- 1 -carboxílico Comp Estructura Nombre Químico .# A62 Ester isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(6- propilamino-piridin-3- ilamino)-pirimidin-4-iloxi]- piperidin a-1 -carboxílico A63 Ester isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-fluor-4- isopropilamino-fenilamino)- pirimidin-4-iloxi]- piperidin a-1 -carboxílico A64 Éster isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-fluor-4- propilamino-fenilamino)- pirimidin-4-iloxi]- pi peridi na- 1 -carboxílico 5 5 Comp Estructura Nombre Químico .# A91 Éster isopropílico de ácido 4-[5-Metil-6-(2-metil-6- morfolin-4-il-piridin-3- ilamino)-pirimidin-4-iIoxi]- piperidin a-1 -carboxílico A92 Ester isopropílico de ácido 4-[5-(4,5-Dihidro-1 H- imidazol-2-il)-6-(2-fluor-4- Metansulfonil-fenilamino)- pirimidin-4-iloxi]- pi peridi n a-1 -carboxílico A93 (2-Fluor-4-Metansulfonil- fenil)-{6-[1 -(3-isopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-iloxi]-5-metil- pirimidin-4-iI}-amina Comp Estructura Nombre Químico .# A94 Ester isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-propoxi- fenilamino)-5-metil- pirimidin-4-iloxi]- pi peridi na- 1 -carboxílico A95 Éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-FIuor-4-(2- Metansulfonil-etoxi)- fenilamino]-5-metil- pirimidin-4-iloxi}- piperidin a-1 -carboxílico A96 Éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-metoxi- etoxi)-feniIamino]-5-metil- pirimidin-4-iloxi}- pi perid ina- 1 -carboxílico 25 Comp Estructura Nombre Químico .# A106 Ester isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2- isopropoxi-etilsulfamoil)- fen¡lamino]-5-met¡I- pirimidin-4-iloxi}- piperid i na- 1 -carboxílico A107 Ester isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-Difluor-4-(N- . hidroxicarbamimidoil)- fenilamino]-5-metil- pirimidin-4-iloxi}- pi peridi n a-1 -carboxílico A108 Ester isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carbamoil-2,5- difluor-fenilamino)-5-metil- pirimidin-4-iloxi]- piperid i na- 1 -carboxílico 5 25 TABLA B TABLA C l Comp Estructura Nombre Químico .# Ester isopropílico de ácido de 4-{6-[6-(2-Ciclopropoxí- etilamino)-2-metil-piridin-3- C1 1 iloxi]-5-metil-pirim¡din-4- iloxi}-piperidina-1 - carboxílico Ester isopropílico de ácido de 4-{6-[6-(2-Hidroxi- C12 etilsulfanil)-2-metil-piridin- 3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4- iloxi}-piperidina-1 - carboxílico Éster isopropílico de ácido de 4-{6-[2-Fluor-4- C 13 (piridina-2-carbonil)- fenoxi]-5-metil-pirimidin-4- iIoxi}-piperidina-1 - carboxílico L Comp Estructura Nombre Químico .# 2-{4-[6-(2-Fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C69 metiI-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -iI}-1 -(5-piridin- 2-il-tiofen-2-il)-etanona 4-(2-Fluor-4-metansulfonil- C70 fenoxi)-5-metil-6-[1 -(5- metil-hexil)-piperidin-4- iloxij-pirimidina Ácido 3-{4-[6-(2-Fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C71 metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-3-oxo- propano-1 -sulfónico Comp Estructura Nombre Químico .# 4-(2-Fluor-4-metansulfonil- C79 fenoxi)-6-(1 -hexil-piperidin- 4-iloxi)-5-metil-pirimidina Ácido 4-{4-[6-(2-Fluor-4- C80 metansulfonil-fenoxi)-5- metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-butírico 1 -{4-[6-(2-Fluor-4- C81 metansulfonil-fenoxi)-5- metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-pentan-2-ona 1 -{4-[6-(2-Fluor-4- C82 metansulfoniI-fenoxi)-5- metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-hexan-2-ona Comp Estructura Nombre Químico .# 1 -{4-[6-(2-Fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C89 metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -iI}-2-piridin-2- etanona 2-{4-[6-(2-Fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C90 metil-pirimidin-4-iloxi]- pi perid in-1 -il}-1 -piridin-4-il- etanona 2-{4-[6-(2-Fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C91 metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-1 -pir?din-3-iI etanona 5 Comp Estructura Nombre Químico .# 1-{4-[6-(2-Fluor-4- C118 metansulfonil-fenoxi)-5- metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1-il}-hexan-1-ona 1-{4-[6-(2-Fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C119 metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1-il}-3-metil- butan-1-ona 1-{4-[6-(2-Fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C120 metil-pirimidin-4-iloxi]- pi peridi n-1 -i l}-4-metil- pentan-1-ona Comp Estructura Nombre Químico .# Éster C124 XY F -f XX isopropílico de ácido 4-{6-[4-(2-Ciclopropoxi- etoxi)-2-fluor-fenoxi]-5- metil-pirimidin-4-iloxi}- piperidin a-1 -carboxílico Éster isopropílico de ácido 4-{6-[4-(2-Etoxi-etoxi)-2- C125 fluor-fenoxi]-5-metil- pirimidin-4-iloxi}- pi peridi na- 1 -carboxílico Éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(3-metoxi- C126 propoxi)-fenoxi]-5-metil- pirimidin-4-iIoxi}- piperidina-1 -carboxílico Comp Estructura Nombre Químico .# Éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2- C154 fosfonooxio-etil)-fenoxi]-5- metil-pirimidin-4-iloxi}- piperidina-1 -carboxílico Éster isopropílico de ácido 4-[5-Bromo-6-(2-fluor-4- C155 metansulfonil-fenoxi)- pirimidin-4-iloxi]- piperidina-1 -carboxílico Éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-Fluor-4-[2-(2- metansulfonil-pirrolidin-1 - C156 il)-2-oxo-etil]-fenoxi}-5- metil-pirimidin-4-iloxi}- piperid i na- 1 -carboxílico Comp Estructura Nombre Químico .# Ester isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(6-metoxi- C181 piridin-3-il)-fenoxi]-5-metil- pirimidin-4-iloxi}- pi peridi na- 1 -carboxílico 3-Amino-1 -{4-[6-(2-fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C182 metiI-pirimidin-4-iloxij- piperidin-1 -il}-4-metil- pentan-1 -ona 2-Amino-1 -{4-[6-(2-fluor-4- metansulfonil-fenoxi)-5- C183 metil-pirimidin-4-iloxi]- pi peridi n-1 -il}-3-metil- butan-1 -ona Comp Estructura Nombre Químico .# Éster isopropílico de ácido (R)-4-(6-{2-Fluor-4-[2-(3- metoxi-piperidin-1 -il)-etil]- C214 fenoxi}-5-metil-pirimidin-4- iloxi}-piperidina-1 - carboxílico Éster isopropílico de ácido (S)-4-(6-{2-Fluor-4-[2-(3- metoxi-piperidin-1 -ü)-etil]- C21 5 fenoxi}-5-metil-pirimidin-4- iloxi}-piperidina-1 - carboxílico Comp Estructura Nombre Químico .# Ester isopropílico de ácido 4-[6-(3-FIuor-1 -oxy-piridin- C228 4-iloxi)-5-metil-pirimidin-4- iloxi]-piperidina-1 - carboxílico Ester isopropílico de ácido 4-[6-(5'-Metoxi-6-metil- C229 [2,2']bipiridinil-5-iloxi)-5- metil-pirimidin-4-iloxi]- piperid i na- 1 -carboxílico Éster isopropílico de ácido 4-{5-Etinil-6-[2-fluor-4-(4- C230 metoxi-piridin-2-il)-fenox¡]- pirimidin-4-iloxi}- piperidina-1 -carboxílico Comp Estructura Nombre Químico .# Éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-piridin-3-il- C237 fenoxi)-5-metil-pirimidin-4- iloxi]-piperidina-1 - carboxílico Éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-plrimidin-5- C238 iI-fenoxi)-5-metil-pirimidin- 4-iloxi]-piperidina-1 - carboxílíco Éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-tiofen-3-il- C239 fenoxi)-5-metil-pirimidin-4- iloxi]-piperidina-1 - carboxílico TABLA D TABLA E Adicionalmente, los compuestos de la presente invención abarcan todas las sales, solvatos, y particularmente hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Métodos de Síntesis General Como resultado de su profundo significado biológico en los eucariotos superiores y la utilización del núcleo de pirimidina en una variedad de fármacos comercializados (Esquema 1 ) y otros compuestos medicinalmente relevantes, piridiminas y piridinas, cumplen una función fundamental como quimiotipos en las campañas de descubrimientos de fármacos. Como consecuencia directa de esto, existe una gran riqueza de literatura científica que describe las construcciones de síntesis así como también la modificación y elaboración química de estas clases de heterociclos. Esquema 1 Esquema 1 Y» enazadrem 4 Las nuevas pirimidinas y piridinas sustituidas de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con una variedad de manipulaciones de síntesis, todas las cuales resultan familiares para un experto en la materia de química orgánica de síntesis. Algunos métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los que han sido descritos en los Esquemas 2-13 que se indican en esta sección de la memoria y en los Ejemplos infra. Los intermediarios dihalo-sustituidos comunes 9, 1 y 9,2, usados como punto de partida para la síntesis de los compuestos de la presente ¡nvención, están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos en el arte, por ejemplo los que se describen en el Esquema 2a. Esquema 2a 8 9.1 9.2 Esto se consigue en dos etapas a partir de di-alquilmalonato C1 -6, di-alquilmalonato Ci.ß particularmente útil es el malonato de dietilo 5. La ciclización a la C5-Z-sustituida-4,6-dihidroxipirimidina 8 se logra a través de una desprotonación inicial catalizada por base de metal alcalino, una estrategia de alquilación o a través de la generación del monoanión usando sodio/EtOH seguido de alquilación usando Z-Hal, reacción subsiguiente de especies de monoalquilo 6 con formamidina en presencia de un alcóxido de metal alcalino, mezclando el malonato y la totalidad o parte de la formamidina con el alcóxido o con el alcóxido y el resto de la formamida. Alternativamente, pueden utilizarse reactivos alternativos tales como malonato de dimetilo, metóxido de sodio, formamida, en solventes alcohólicos de bajo peso molecular, incluyendo metanol, etanol, 2-propanol y similares, para la síntesis mediante calentamiento a un rango de temperatura comprendido entre aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 100°C durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 90 minutos seguido de una elaboración con ácido mineral. En una variación preferida, el intermediario clorado 6.1 puede usarse como punto de partida para obtener pirimidina donde los sustituyentes C5 alternativos tales como R8RbN son introducidos efectuando desplazamientos nucleofílicos térmicos. La preparación de dihidroxipirimidinas puede lograrse también usando microorganismos tales como Rhodococcus (ver como referencia W097008152 A1 ). Puede utilizarse una estrategia de orto metalación para facilitar la alquilación C3 del correspondiente núcleo de 2,4-dicloropiridilo 15. Usando n-BuLi a -78°C bajo condiciones anhidras/inertes, seguido de captación del monoanión resultante con un yoduro o bromuro de alquilo apropiado (Esquema 2c) [para referencias ver Mongin, F. ; Queguiner, G. Advances] en la metalación dirigida de azinas y diazinas (piridinas, pirimidinas, pirazinas, piridazinas, quinolinas, benzodianinas y carbolinas). Parte 1 : Metalación de piridinas, quinolinas y carbolinas. Tetrahedron (2001 ), 57(19), 4059-4090, Turck, A.; Pie, N. ; Mongin, F. ; Queguiner, G. Advances en la metalación dirigida de azinas y diazinas (piridinas, pirimidinas, pirazinas, piridazinas, quinolinas, benzodiazinas y carbolinas). Parte 2: Metalación de piridinas, pirazinas, piridazinas y benzodiazinas. Tetrahedron (2001 ), 57(21 ) , 4489-4505]. La cloración de las posiciones del anillo 4 y 6 para producir un intermediario 8 pueden llevarse a cabo haciendo reaccionar 8 con un reactivo clorante, tal como, fosgeno, POCI3, (para una referencia ver A. Gomtsyan et al. , J, Med Chem. 2002, 45, 3639-3648), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y mezclas de los reactivos anteriores incluyendo PCI3/POCI3 a temperaturas de reacción elevadas. Esquema 2b etapas etapas etapas En algunas modalidades de la presente invención se requieren funcionalidades alternativas en la posición C5 del pirimidinilo para lograr el resultado biológico deseado. Dicha funcionalidad puede introducirse a través de un amplio rango de procedimientos de síntesis orgánica. Algunos ejemplos se describen en el Esquema 2b, donde el intermediario común 10 puede convertirse a intermediarios tales como 1 1 , 12, 13 mediante química de síntesis con la cual están familiarizados los expertos en la materia. Los Esquemas 2bii y 2biii se basan inicialmente en la variante de formilación por cloración en una sola etapa de la reacción Villsmeier-Haack que introduce "manipulación sintética" en las posiciones del anillo 3, 4 y 5 del núcleo simultáneamente (para referencias ver; Reacciones de Formilación Clorante con Pirimidinas. Kloetzer, W. ; Herberz, M. , Monatshefte fuer CEIME (1965), 96(5), 1567-72. Ver también Gontsyan er al Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 3639 - 3648 y las referencias allí citadas). Cuando Z = nitro, se utilizaron 2,6-dicloro-5-nitropírimidinas comercialmente obtenibles. Cuando es necesario todas las dicloropirimidinas intermediarias (9.1 , 1 1 , 12, 13 etc) que se usan como bloques de construcción del núcleo en la presente invención pueden convertirse opcionalmente a 4,6-diiodopirimidinas por intercambio de halógeno usando yoduro de sodio y 45% de ácido yodhídrico tal como se describe en el Esquema 2a. Esquema 2c orto metalación 14 15 Las reacciones de sustitución aromática térmica convencionales de aminas y alcoholes con pirimidinas halogenadas han sido bien documentadas (ver por ejemplo A. G. Arvanitis er al. , J. Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818 y las referencias arriba citadas). Las reacciones de sustitución aromática nucleofílica (SNAr) de pirimidinas halogenadas deficientes en electrones, son usualmente rápidas y elevado rendimiento. Sin embargo, en algunos casos, tales como los heterociclos halogenados neutros o ricos en electrones, se obtiene una sustitución exitosa mediante calentamiento prolongado. Para facilitar una rápida entrada dentro de muchos de los compuestos de la invención, se utilizó síntesis de microondas (Esquemas 3 y 4). El sintetizador de Smith de Personal Chemistry es un instrumento de calentamiento de campo focalizado comercialmente obtenible que provee condiciones más seguras y más uniformes para llevar a cabo las reacciones de sustitución catalizadas por bases descritas en los Esquemas 3a, 3b y 3c. Las bases empleadas para dichas conversiones (donde Q = N) incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, base de Hunig (es decir, diisopropil-etilamina), N-metllmorfoiina y similares. Alternativamente, un experto en la materia puede emplear hidruros de metales alcalinos, carbonato de metales alcalinos, (tales como Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 y similares), un hidrógenocarbonato de metal alcalino (tal como LiHCO3, NaHCO3, KHCO3 y similares). Cuando Q = N, puede emplearse un solvente alcohólico de alquilo inferior, inerte (tal como MeOH, EtOH, t-PrOH, n-BuOH y similares) o cuando Q = O, puede emplearse un solvente etéreo tal como tetraidrofurano, 1 ,4-dioxano, y similares. Los tiempos de reacción para acceder a los intermediarios monosustituidos típicos tales como 15 y 16, pueden estar en un rango de desde aproximadamente 300 s hasta aproximadamente 3000 s y cuando se emplean métodos térmicos convencionales (donde Q = O) aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 120 minutos. Esquema 3 Los métodos para la conversión de las pirimidinas monosustituidas intermediarias 15 y 16 se ilustran en el Esquema 4. Se obtuvieron Ejemplos donde Q = NR6 (Esquemas 4a, 4b y 4d) usando aminaciones catalizadas por paladio. Esta estrategia de síntesis ha emergido como la poderosa herramienta en tiempos recientes para la síntesis de aril y heteroaril anilinas sustituidas (para referencia ver S. L. Buchwald. , Top. Curr. Chem., 2002, 21 9, 131 ) y las referencias aquí citadas). La reacción de una amina apropiadamente sustituida (tal como el intermediario 17) en presencia de un catalizador de metal de transición de paladio o alternativo seleccionado pero sin limitarlo a Pd2(db2)3, Pd(Oac)2, Cul, Cu(Otf)2, Ni(COD)2, Ni(acac)2 en un solvente anhidro apropiado (tal como, THF, 1 ,4-dioxano, y similares) con una base de alcóxido de metal alcalino fuerte (tal como NaOlBu, KO'Bu y similares). Un ligando apropiado que se emplea en esta etapa puede seleccionarse entre BINAP, P(o-tolilo)3, tBu3P, DPPF, P[N(¡Bu)(CH2)CH3]3N y similares cuando el catalizador es un complejo derivado de paladio. Alternativamente, para las aminaciones arilo "de tipo Ullman-type" catalizadas por complejos derivados de cobre, la base empleada puede estar seleccionada entre un carbonato de metal alcalino en un solvente aprótico polar (tal como ?/, ?/-dimetilacetamida, DMF, DMSO, y similares) con L-prolina, L-metilglicina o dietilsaliciclamida como ligando (para referencia ver D. Ma, Organic Lett, 2003, 5, 14, 2453-2455).
Esquema 4 22 Los compuestos de la fórmula general 19 a 22 pueden obtenerse también invirtiendo el orden de las etapas de reacción (es decir, por introducción de W seguido de Q) , donde la etapa inicial comprende la introducción de cualquiera de los Intermediarios 17 ó 1 8, mediante el uso de una base en 'PrOH seguido de adición de HCl 4N en dioxano. Tal como se ilustra en el Esquema 5, se utilizaron acoplamientos catalizados por metal de transición similares para obtener moléculas de la fórmula general 24 y 27 (Esquema 5.1 ) donde el sustituyente Ar! del Intermediario 23 se modifica para proporcionar análogos con sustituyentes alquil amino (es decir, NRaRb, donde Ra y R son cada uno independientemente H, alquilo d_6 o un alquilo d_6 sustituido, o Ra y R conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico, tal como se describe aquí). Alternativamente, el átomo ligador puede ser oxígeno, utilizando el método catalizado por Cul para la formación de C-O aromático descrita por Buchwald (ver como referencia S.L. Buchwald; Organic Lett. , 2002, 4, 6, 973-976) utilizando, por ejemplo 1 0 mol % de Cul , 20 mol % de 1 , 10-fenantrolina, 2 equivalentes de Cs2CO3, a 1 10°C durante 18 horas (Esquema 5d) , con una sustitución de yodo Ar-i en el sustrato. Importantes transformaciones organometálicas adicionales a partir de los I ntermediarios halo 23 a análogos activos de la presente ¡nvención, incluyen los bien conocidos acoplamientos catalizados por paladio de ácidos aril borónicos apropiadamente sustituidos a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" (Esquema 5e).
Esquema 5.1 23 271 El acoplamiento de Suzuki representa un método ampliamente usado para la síntesis de compuestos biarilo y ha sido ya aplicado a escala industrial. Durante mucho tiempo esta reacción se limitó al uso de bromuros de arilo, yoduros de arilo, o cloruros de arilo deficientes en electrones como materiales de partida. Por lo tanto, no era asequible una modalidad general para la obtención de los compuestos biarilo deseados usando cloruro de arilo fácilmente obtenibles y baratos. En los últimos dos años, sin embargo, se desarrollaron varios nuevos protocolos para el acoplamiento de Suzuki con cloruros de arilo. Estos métodos permiten una eficiente síntesis de biarilos, independientemente del patrón de sustitución y las propiedades electrónicas de los materiales de partida. Estos conceptos que fueron desarrollados por grupos de investigación de Fu, Buchwaid, Guram, Beller así como también Trudell y Nolan han sido resaltados en "Métodos Modernos del Acoplamiento Cruzado de Suzuki: largamente esperadas vías de síntesis generales usando cloruros de arilo. Groger, Harald, Journal fuer Praktische CEIME (Weinhelm, Germany) (2000, 342(4), 334-339. Alternativamente, puede introducirse funcionalidad adicional usando otras transformaciones catalizadas por metales tales como cianación usando cianuro de zic (I I) bajo condiciones de irradiación en microondas para obtener compuestos de la fórmula general 25 o la bien documentada "reacción de Sonogashira" catalizada por Pd (Esquema 5c) para la introducción de alquinos terminales. Más recientemente, el Acoplamiento de Sonogashira ha sido descrito como productor de cantidades casi cuantitativas del producto deseado usando las condiciones de reacción apropiadas en completa ausencia de catalizadores de paladio (para referencia ver "Primeros Ejemplos de los Acoplamientos de Tipo Sonogashira Libres de Metales de Transición" Leadbeater, Nocholas E. ; Marco, María; Tominack, Bonnie H. Organic Letters (2003), 5(21 ), 3919-3922, y también las reacciones de acoplamiento de tipo Sonogashira libres del metal de transición, en agua, Appukkuttan, Prasad; Wim; Van der Eycken, Eric, European Journal of Organic Chemistry (2003), (24), 4713-4716. En otras modalidades preferidas de la presente invención, dicha química de metal de organotransición puede usarse para introducir grupos funcionales similares en la posición C5 o en la posición C3 de los respectivos núcleos de pirimidina y piridilo. Por ejemplo, los intermediarios de yodo o bromo C5 pueden cianarse o bien alquinilarse tal como se describe en los Esquemas 5.2 y 5.3. En realidad, los derivados de nitrilo avanzados de la presente invención pueden modificarse opcionalmente a través de manipulaciones de síntesis tal como las señaladas en los Esquemas 5.1 f y Esquemas 5.2a-c.
Esquema 5.2 Una modalidad particular es aquella donde: el grupo Hal en Ar está situado en la posición para del anillo fenilo (Ar). En otra modalidad particular de la invención, el grupo Hal es cloro en la posición 2 de una porción de piridilo trisustituida (intermediario 28). Los métodos catalizados por metal de organotransición para la sustitución de este halógeno se describen en el Esquema 6. Esquema 5.3 h ? A B ? N f Re 231 253 Una sustitución particular para los compuestos 19-29 es aquella donde: D = NCOORc donde Rc es alquilo C1 -6 o cicloalquilo C3- 7 y cada uno está adicionalmente sustituido. Pueden prepararse uretanos de este tipo directamente a partir de los intermediarios descritos en los Esquemas 3 y 4 cuando D = NH. En algunas reacciones, el uso de un grupo protector de nitrógeno apropiado (tal como, 'Boc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc y similares) puede ser necesario durante la modificación química adicional del núcleo. La desprotección puede lograrse usando reactivos convencionales conocidos por los expertos en la materia (estos podrían incluir TFA, ácido mineral, paladio/gas de hidrógeno y similares en un sistema solvente alcohólico o etéreo elegido entre metanol, etanol, terbutanol, THF, 1 ,4-dioxano, y similares). En caso de que la molécula objetivo contenga 2 grupos protectores, puede adoptarse una estrategia de protección ortogonal. La amina secundaria desprotegida (D = N H) puede modificarse subsiguientemente de manera acorde. Esquema 6 Los Esquemas 7, 8 y 9 ilustran las químicas donde la generación de un carbamato, una urea o una amida puede ejecutarse la reacción apropiada en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como TEA, DI EA y similares, en un sistema solvente inerte. Tal como se ilustra en el Esquema 7, el uretano 19 puede obtenerse mediante una reacción de uretano usando haluro de RcOCO- (donde Rc es tal como se ha descrito supra, y el haluro es cloro, bromo o yodo, es particularmente útil el cloro) en un solvente inerte con o sin base. Entre las bases apropiadas se incluyen carbonatos de metales alcalinos (tales como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), un hidrógenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrógenocarbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio y similares), un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares), una amina terciaria (tales como ?/, ?/-diisopropiletilamina, trietilamina, /V-metilmorfolina, y similares), o una amina aromática (tal como piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina), y similares). El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano, y similares), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno, y similares) o solventes polares (tales como, ?/, ?/-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, y similares) . La temperatura de reacción está dentro de un rango de desde aproximadamente -20°C hasta 120°C, preferiblemente aproximadamente 0°C a 100°C.
Esquema 7 30 31 Tal como se muestra en el Esquema 8a, el intermediario amino obtenido a partir de la desprotección acida de 30 puede funcionalizarse a las amidas representadas por las especies 32. El carbamato 20 se hace reaccionar primero con HCl 4N en dioxano o alternativamente TFA en diclorometano y se hace reaccionar adicionalmente con un ácido carboxílico (RdCO2H , donde tal como se usa en el Esquema 8a, Rd es Ar, o un alquilenod.6-Ar; Ar puede estar sustituido o no sustituido y tiene el mismo significado que se describe aquí) con un agente condensador de deshidratación en un solvente inerte con o sin una base para proveer la amida 23 de la presente invención. El agente de condensación deshidratante incluye diciciohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC«HCI), hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP), hexaf luorfosf ato de benzotriazoloiloxitris(dimetilamino)-f osf onio (BOP), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzo triazol-1 -il) 1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HATU), o 1 -ciclohexil-3-metilpoliestireno- carbodiimida. La base incluye una amina terciaria (tal como N, N-diisopropiletilamina, trietilamina, y simil res). El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y similares) , solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano, y similares), solventes de nitrilo (tales como, acetonitrilo, y similares), solvente de amida (/V, ?/-dimetilformamida, ?/, ?/-dimetilacetamida, y similares) y mezclas de los mismos. Opcionalmente, 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), poliestireno de HOBT-6-carboxaamidometilo, o 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) pueden usarse como agentes reactivos. La temperatura de reacción está comprendida dentro de un rango de desde aproximadamente -20°C hasta 50°C, preferiblemente aproximadamente 0°C hasta 40°C. Esquema 8 33 Alternativamente, las amidas 32 de la presente invención pueden obtenerse mediante una reacción de amidación usando un haluro ácido (tal como RdCOCI) y una base en un solvente inerte (Esquema 8a). La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares), un hidrógenocarbonato de metal alcalino (tal como, hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio, y similares), un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, y similares), una amina terciaria (tal como, ?/, ?/-diisopropiletilamina, trietilamina, ?/-metilmorfolina, y similares), o una amina aromática (tal como, piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina) , y similares). El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano, y similares), solventes de amida (tales como, ?/, N-dimetilacetamida, ?/, ?/-dimetilformamida, y similares), solventes aromáticos (benceno, tolueno, piridina, y similares) y mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están dentro de un rango de desde aproximadamente -20°C hasta 50°C, preferiblemente aproximadamente 0°C hasta 40°C. Asimismo tal como se ilustra en el Esquema 8, la amida 32 puede reaccionar con un agente reductor en un solvente inerte para proveer la amina 33 de la presente invención. El agente reductor incluye hidruros de aluminio de metal alcalino (tales como hidruro de litio aluminio, y similares), borohidruro de metal alcalino (tales como borohidruro de litio y similares), hidruros de trialcoxialuminio de metal alcalino (tales como, hidruro de tri-fer-butoxialuminio de litio, y similares), hidruros de dialquilaluminio (tales como, hidruro de diisobutilaluminio y similares), borano, dialquilboranos (tales como, di-isoanil borano, y similares), hidruros de trialquilboro de metal alcalino (tal como hidruro de trietilboro de litio, y similares) . El solvente inerte incluye solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano, y similares), solventes aromáticos (tales como, tolueno, y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción está dentro de un rango de aproximadamente -78°C a 200°C, tal como aproximadamente 50°C hasta 120°C. Alternativamente, la amina 33 de la presente invención puede obtenerse mediante una reacción de aminación reductiva usando el intermediario de amina secundaria desprotegido con ácido con un aldehido (R6CHO) y un agente reductor en un solvente inerte con o sin un ácido. El agente reductor incluye triacetoxibórohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, un complejo de borano-piridina, y similares). El solvente inerte incluye solventes de alcohol de alquilo inferior (tales como, metanol, etanol, y similares), solventes de halocarburo inferior (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y similares) , solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano, y similares), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno, y similares) y mezclas de los mismos. El ácido incluye un ácido inorgánico (tal como, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y similares) o un ácido orgánico (tal como, ácido acético, y similares). La temperatura de reacción está comprendida entre aproximadamente -20°C hasta 120°C, preferiblemente aproximadamente 0°C hasta 1 00°C. Además, esta reacción, puede llevarse a cabo opcionalmente bajo condiciones de microonda. En una manera alternativa, el producto de amina intermediario de desprotección de ácido 30 puede alquilarse directamente con un agente de alquilación, tal como haluro R6 (en donde R6 es alquilo d.6 sustituido o no sustitido, alquilo d_6-Ar sustituido o no sustituiido, y haluro es cloro, bromo y yodo), en la presencia de una base y en un solvente inerte para proporcionar amina 33. La base incluye un carbonato de metal álcali (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares), un hidruro de metal álcali (tal como, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares), alcóxido de metal álcali (tales como potasio terc-butóxido, sodio terc-butóxido, y similares), litios de alquilo (tales como terc-butillitiop, n-butil litio y similares). Los solventes inertes incluye, solventes etéricos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares), solventes de amida (tales como N, N-dimetilformamida, y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 120°C, preferentemente aproximadamente 0°C a 1 00°C. También mostrada en el Esquema 8 es la preparación de compuestos adicionales de la invención a través de alquilación del nitrógeno de ureas representadas por 32 con un alquil-haluro (en donde haluro es cloro, bromo y yodo) en la pesencia de una base en un solvente inerte para proporcionar urea di-sustituida. La base incluye un hidruro de metal álcali (tales como, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares); alcóxido de metal álcali (tales como, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio y similares), litios de alquilo (tales como terc-butil litio, n-butil litio y similares). Los solventes inertes incluyen, etéricos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares), solventes de amida (tales como N , N-dimetilformam¡da, y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 120°C, preferentemente aproximadamente 0°C a 100°C. Además, como se ilustra en el esquema 9a urea 34 puede obtenerse de la desprotección del intermediario común 30 y dejar a la amina (es decir, D=NH) reaccionar con una variedad de isocianatos (RaNCO, en donde Ra tiene el mismo significado como se describe en la presente) en un solvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal álcali (tales como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), un hidrogencarbonato de metal álcali (tales como, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de ptoasio, y simialres), un hidróxido álcali (tales como, hidr?xido de sodio, hidróxido de potasio y similares), una amina terciaria (tales como, N, n-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metümorfolina y similares), o una amina aromática (tales como, piridina, imidazola y similares). El solvente inerte incluye solventes de halocarburo inferior (tal como, tetrahidrofurano, dioxano y lo similar), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares), o solventes polares (tales como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20°C a 120°C, preferentemente aproximadamente 0°C a 1 00°C. Esquema 9 35 Además, tal como se ilustra en el Esquema 9b, la tiourea 35 puede obtenerse desprotegiendo el intermediario común 30 y permitiendo que la amina (es decir, D = NH) reaccione con una variedad de tioisocianatos (RaNCS, en donde Ra tiene el mismo significado que se describe aquí) en un solvente inerte con o sin una base. Las bases apropiadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), un hidrógenocarbonato de metal alcalino (tal como, hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio y similares), un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares), una amina terciaria (tal como ?., ?/-diisopropiletilamina, trietilamina, ?/-metilmorfolina y similares), o un amina aromática (tal como, piridina, imidazol y similares). El solvente inerte incluye solventes de halocarburo inferior (tales como, diclorometano, dicloretano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano y similares), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares) o solventes polares (tales como, ?/, ?/-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y similares). La temperatura de reacción está en un rango de desde aproximadamente -20°C a 120°C, preferiblemente aproximadamente 0°C a 100°C. El Esquema 10 ilustra la síntesis de para-alquil sulfonas (37) que se usan como bloques de construcción de arilo en el Esquema 4 de la presente invención, donde R10-R13 tiene el mismo significado descrito aquí. Los métodos comunes para preparar estas sulfonas incluyen la oxidación de sulfuros o la sulfonilación de árenos usando haluros de aril sulfonilo o ácidos aril sulfónicos en presencia de un catalizador de un ácido fuerte (ver para referencia general: la Química Orgánica del Azufre; Oae S. , Ed. ; Plenum Press: New York, 1977). La conversión óptima al areno 37 opcionalmente 2,5-disustituido se obtiene térmicamente cuando Hal es preferiblemente iodo usando 5 mol % (CuOTf)2 PhH y 1 0 mol % N, N'-dimetiletilendiamina en DMSC mediante el método de Wang et al (ver para referencia Wang Z. ; Baskin J. M. , Org. Lett, 2002, 4, 25, 4423-4425). En algunas modalidades, R10 y R?3 son cada una independientemente H, halógeno o alquilo d.6; Rn y R?2 son ambos H; Hal = Br, l; y Q1 = OH, o NH2. Esquema 10 36 37 Pueden usarse métodos de síntesis orgánica convencionales alternativos para introducir sustituyentes alternativos en el componente Ar. En un ejemplo en el que el átomo ligador es Q = N, la manipulación puede llevarse a cabo usando etapas de protección y desprotección convencionales de FmocCI y CbzCI con las cuales están familiarizados los expertos en la materia (Esquema 1 1 , donde R10-R13 tienen el mismo significado que se describe aquí) y usando subsiguientemente la anilina desprotegida en etapas subsiguientes tales como las descritas en el Esquema 4. El nitrilo 39, puede transformarse alternativamente en las amidinas (ver Tabla de compuestos) mediante el uso de HCl de hidroxilamina seguido de reducción usando zinc/ácido acético. En algunas modalidades de la invención R 0 es halógeno, y R13 es H o halógeno.
Esquema 11 38 41 42 El Esquema 11.1 de síntesis, describe algunas de las estrategias de la síntesis orgánica de la presente invención para acceder a los bloques de construcción aromática avanzados requeridos para ser usados en el Esquema 4c donde R10-R13 son preferiblemente halógeno, alcoxi o alquilo inferior. Después de la incorporación en los análogos de la presente invención a través de las metodologías descritas en el Esquema 4c, los intermediarios tales como los de tipo 38.3 pueden desprotegerse a través del uso de agentes de desprotección de sililo apropiados tales como TBAF o HF. Los alcoholes terminales resultantes pueden estar opcionalmente modificados (para referencia ver T. Matsui et al. , Biorg. Med. Chem , 1 0, 2002, 3787).
Esquema 11.1 Esquema 4 Esquema 11.2 i. Nucle?filo ii. Etapa HI. Pd/ H2(g) Esquema '4 .
La síntesis de la variante de 3,5-oxadiazolo se describe en el Esquema 12. El acoplamiento catalizado por cloruro de zinc(ll) de la amidoxima 44 con 4-hidroxipiperidina, 46 derivado de CNBr proporcionó el bloque de construcción 47 después de elaboración acida, en el cual se utiliza subsiguientemente en las secuencias de reacción que se describen tal como se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 12 En una modalidad preferida de la presente invención, puede introducirse un grupo sulfonamida en la posición meta o para. Esto puede lograrse a través de varias manipulaciones posibles de etapas múltiples de síntesis que incluyen la reacción de amoníaco con cloruros de sulfonilo (Esquema 13A) o alternativamente las sulfonamidas pueden obtenerse por reacción de sales de ácido sulfínico con una fuente electrofílica de nitrógeno tal como ácido hidroxi I amina-O-sulf ónico o bis-(2,2,2-tricloretil)-azodicarboxilato. Preferiblemente el 3-metoxi-3-oxapropano-1 -sulfinato puede servir como porción dadora de sulfinato a través de una simple alquilación y subsiguientemente puede removerse a través de una reacción de beta-eliminación. La reacción del sulfinato resultante con una fuente electrofílica de nitrógeno provee el análogo de sulfonamida primario de la corriente en invención. Dichos intermediarios pueden opcionalmente modificarse adicionalmente a amidas tal como las representadas por la fórmula general 49. Las aciisulfonamidas de este tipo pueden obtenerse mediante una reacción de amidación usando un anhídrido o haluro ácido (tales como, R8COCI o (R8CO)2O) y una base en un solvente inerte (Esquema 13C). La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), un hidrógenocarbonato de metal alcalino (tales como, hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio y similares), un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y similares), una amina terciaria (tal como N, N-diisopropiletilamina, trietilamina, ?/-metilmorfolina y similares), o una amina aromática (tal como, piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares). El solvente inerte incluye solventes de halocarburo inferior (tales como, diclorometano, dicloretano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), solventes de amida (tales como, ?/, ?/-dimetilacetamida, N, N-dimetilformamida y similares), solventes aromáticos (benceno, tolueno, piridina y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción está dentro de un rango comprendido entre aproximadamente -20°C a 50°C, preferiblemente aproximadamente 0°C hasta 40°C.
Esquema 13 Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los esquemas generales de síntesis que se describen aquí así como también con los procedimientos relevantes de la literatura que usan los expertos en la materia. Entre los ejemplos de reactivos y procedimientos para estas reacciones aparecerán a continuación en los Ejemplos operativos. La protección y desprotección puede llevarse a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en el arte (ver por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M. , Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]; que se incorporan aquí como referencia en su totalidad) . La presente invención abarca también diastereómeros así como también isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros que incluyen mezclas racémicas, así como también enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la Fórmula (I). La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicación de varios métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia.
La presente invención abarca también diastereómeros así como también isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros, incluyendo mezclas racémicas, así como también enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de la Fórmula (I). La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se logra mediante la aplicación de varios métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia.
INDICACIONES Y MÉTODOS DE PROFILAXIS Y/O TRA TAMIENTO Además de los usos beneficiosos procedentes para los compuestos de la presente invención que se describen aquí, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades adicionales. Sin limitación, estos incluyen los siguientes: Las patologías más significativas en la diabetes de Tipo II , son la señalización de insulina alterada en sus tejidos objetivo ("resistencia a la insulina") e insuficiencia de las células productoras de insulina del páncreas para secretar un grado de insulina apropiado en respuesta a una señal hiperglicémica. Las terapias corrientes para tratar esta última enfermedad incluye inhibidores de la célula ß del canal de potasio sensible al ATP para desencadenar la liberación de la insulina endógena almacenada, o la administración de insulina exógena. Ninguna de estas logra una normalización apropiada de los niveles de glucosa en la sangre y ambas indican el riesgo de inducir hipoglicemia. Por estas razones, existe un intenso interés en el desarrollo de productos farmacéuticos que funcionen en forma de una acción dependiente de la glucosa, es decir potenciadores de la señalización de glucosa. Los sistemas de señalización fisiológica que funcionan de esta manera están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP1 , GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a la proteína G relacionado, para estimular la producción de cAMP en las células ß pancreáticas. El aumento de cAMP no parece dar como resultado la estimulación de la liberación de insulina durante el estado de ayuno o preprandial. Sin embargo, una serie de objetivos bioquímicos de la señalización de cAMP, incluyendo el canal de potasio sensible al ATP, los canales de potasio sensibles al voltaje, y la maquinaria exocitótica, se modifican de modo tal que la respuesta de secreción de insulina a un estímulo de glucosa post-prandial se incrementa notablemente. Por consiguiente, los agonistas de los nuevos GPCRs de las células ß que funcionan de manera similar, incluyendo RUP3 estimularían también la liberación de insulina endógena y por consiguiente promoverían la normoglicemia en la diabetes de Tipo II. Se ha establecido también que el aumento de cAMP, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP1 promueve la proliferación de las células ß, inhibe la muerte de las células ß, y por lo tanto mejora la masa de los islotes. Se considera que este efecto positivo sobre la masa de las células ß será beneficioso tanto para la diabetes de Tipo I I , donde se produce insuficiente insulina como para la diabetes de Tipo I , donde las células ß son destruidas por una respuesta de autoinmunidad inapropiada. Algunos GPCRs de las células ß incluyendo RUP3 están también presentes en el hipotálamo donde modulan el apetito, la saciedad, disminuyen la ingestión de comida, controlan o disminuyen el peso y gasto de energía. Por lo tanto, dada su función dentro del circuito hipotalámico, los agonistas o los agonistas inversos de estos receptores incluyen el hambre, promueven la saciedad y por lo tanto modulan el peso. También ha quedado bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre los otros sistemas fisiológicos. Por lo tanto, existe a menudo un codesarrollo del estado de múltiples enfermedades (por ejemplo, diabetes de Tipo I , diabetes de Tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular en el "Síndrome X") o en enfermedades secundarias que claramente ocurren secundarias a la diabetes (por ejemplo, enfermedad del riñon, neuropatía periférica). Por lo tanto, se espera que el tratamiento eficaz de las enfermedades diabéticas resultará a su vez beneficioso para las enfermedades interconectadas. En algunas modalidades de la presente invención, el desorden relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia, diabetes de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, diabetes idiopática de tipo 1 (Tipo Ib), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes de tipo 2 de iniciación precoz (EOD), diabetes atípica de iniciación en la juventud (YOAD), diabetes de iniciación en la madurez de los jóvenes (MODY), diabetes relacionada con desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, restenosis después de angioplastía, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia post-prandial, trastornos de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), trastornos de alteración de la glucosa en el plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad periférica arterial, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glómerulosclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, ataques de isquemia transitoria, apoplejía, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo con alteración de glucosa, trastornos de alteración de la tolerancia a la glucosa, trastornos de alteraciones de la glucosa en el plasma en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, desórdenes del tejido conectivo y de la piel, ulceraciones del pie y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular. Un aspecto de la presente invención se refiere a los métodos de tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo en un individuo, que comprende administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se describe aquí o una composición farmacéutica del mismo. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es la diabetes de tipo I I . En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hiperglicemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I . En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es el síndrome X. En algunas modalidades, el individuo es un mam ífero. En algunas modalidades el mamífero es un ser humano. Un aspecto de la presente invención se refiere a los métodos para disminuir la ingestión de comida en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades el mamífero es un ser humano. Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para inducir saciedad en un individuo que comprende administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica del mismo. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades el mamífero es un ser humano. Un aspecto de la presente ¡nvención se refiere a los métodos para controlar o disminuir el aumento de peso de un individuo que comprende administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica del mismo. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades el mamífero es un ser humano. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a los métodos donde el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8,5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención pertenece a los métodos para modular el receptor RUP3 en un individuo que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención o con una composición farmacéutica del mismo. En algunas modalidades, el compuesto es un agonista. En algunas modalidades, el compuesto es un agonista inverso. En algunas modalidades, el compuesto es un antagonista. En algunas modalidades, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo y complicaciones del mismo. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I, diabetes de tipo I I, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I I . En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hiperglicemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I . En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es el síndrome X. En algunas modalidades, el individuo es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un ser humano. Algunas modalidades de la presente ¡nvención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingestión de comida del individuo. En algunas modalidades, el individuo es un ser humano. En algunas modalidades, el mamífero es un ser humano. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8, 5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 induce saciedad en un individuo. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades el mamífero es un ser humano. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18, 5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades del ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente ¡nvención donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo. En algunas modalidades el individuo es un mamífero. En algunas modalidades es un ser humano. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto tal como se describió aquí, para la producción de un medicamento para ser usado en el tratamiento de desórdenes relacionados con el metabolismo. En algunas modalidades, el desorden relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II , tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto tal como el que se describe aquí, para la producción de un medicamento para ser usado en la disminución de la ingestión de comida en un individuo. En algunas modalidades, el individuo es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un ser humano. El algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8,5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto tal como el que se describe aquí, para la producción de un medicamento para ser usado en la inducción de saciedad en un individuo. En algunas modalidades, el individuo es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un ser humano. El algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8,5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto tal como el que se describe aquí, para la producción de un medicamento para ser usado en el control o disminución del aumento de peso en un individuo. En algunas modalidades, el individuo es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un ser humano. El algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto, tal como el que se describe aquí, para ser usado en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto, tal como el que se describe aquí, para ser usado en un método de tratamiento del desorden relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto, tal como el que se describe aquí, para ser usado en un método para disminuir la ingestión de comida del cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto, tal como el que se describe aquí, para ser usado en un método para inducir saciedad del cuerpo humano o animal mediante terapia. Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto, tal como el que se describe aquí, para ser usado en un método para controlar o disminuir el aumento de peso del cuerpo humano o animal mediante terapia.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Un aspecto adicional de la presente invención pertenece a las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula (I) o cualquier fórmula descrita aquí, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades del compuesto que se describe aquí y un portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método apropiado, típicamente mezclando uniformemente los compuestos activos con líquidos o con portadores sólidos finamente divididos, o con ambos, en las proporciones requeridas, y luego, si es necesario, formar la mezcla resultante con la configuración deseada. Excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, rellenadores, agentes humectantes aceptables, lubricantes para formación de tabletas y desintegrantes pueden usarse en tabletas y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden tener la forma de polvo seco que puede ser reconstituido con agua o con otro vehículo líquido apropiado antes de su uso. Los aditivos adicionales tales como los agentes de suspensión o emulsión, los vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), preservadores, y saborizantes y colorantes pueden agregarse a las preparaciones líquidas. Las formas de dosificación parenteral pueden prepararse disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido apropiado y esterilizar por filtración la solución antes de rellenar y sellar un frasco o ampolla apropiados. Estos son unos pocos ejemplos de los muchos métodos apropiados que son bien conocidos en el arte para preparar formas de dosificación. Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Los portadores farmacéuticamente aceptables apropiados, aparte de los aquí mencionados, son conocidos en el arte; por ejemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R. , et al.). Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la invención puede administrarse, en un uso alternativo, en forma de un producto químico crudo o puro, se prefiere sin embargo que el compuesto o ingrediente activo esté presente como formulación o composición farmacéutica que comprenda además un portador farmacéuticamente aceptable. La invención provee por lo tanto otras formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo y/o ingredientes profilácticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de que deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deben ser excesivamente perjudiciales para el paciente que los recibe. Las formulaciones farmacéuticas incluyen las que son apropiadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal e sub-lingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa), o en forma apropiada para la administración mediante inhalación, insuflación o mediante el parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a un régimen controlado, mediante la presentación del fármaco para la absorción de una manera eficiente con un mínimo de degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de soporte impermeable, un adhesivo solo sensible a la presión, y una capa protectora removible con un forro liberable. Un experto en la materia podrá entender y apreciar las técnicas apropiadas para la manufactura de un parche transdérmico eficaz deseado en base a las necesidades del experto. Los compuestos de la invención, junto con coadyuvantes, portadores o diluyentes convencionales, pueden colocarse por lo tanto bajo la forma de formulaciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y de esta manera pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenadas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenadas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneas). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener una cantidad eficaz adecuada de ingrediente activo en proporción con el rango de dosificación diaria que se empleará. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tener la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica está preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, tabletas, polvos, granulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, gelatinas de almidón de maíz; con desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetil-celulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo puede administrarse también mediante inyección en forma de una composición donde: , por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como portador apropiado farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención o un solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo pueden usarse como ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor RUP3. Mediante el término "ingrediente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y significará un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, en oposición a un "ingrediente inactivo" que generalmente reconsideraría que no provee ningún beneficio farmacéutico. La dosis, cuando usan los compuestos de la presente invención , puede variar dentro de amplios límites, y es habitual y conocido por el médico, que deber ajustarse a las necesidades del individuo en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que debe ser tratada, del estado del paciente, del compuesto empleado o de si se trata de una enfermedad aguda o crónica, si se lleva a cabo una profilaxis o si se administra en otros compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención. Dosis representativas de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 0, 001 hasta aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 1 000 mg, 0,001 hasta aproximadamente 500 mg, 0, 001 mg hasta aproximadamente 250 mg, aproximadamente 0, 001 mg hasta 100 mg , aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 50 mg y aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 veces. Dependiendo del individuo y según lo considere apropiado el médico o profesional sanitario, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis aquí descritas. La cantidad de ingrediente activo, o la sal o derivado activo del mismo, requerido para ser usado en el tratamiento variará no solamente según la sal particular seleccionada sino también según la vía de administración, la naturaleza de la enfermedad que se está tratando y la edad y estado del paciente, y finalmente quedará bajo la discreción del médico clínico o médico de cabecera. En general, un experto en la materia conoce la forma de extrapolar los datos in vivo obtenidos en un modelo, típicamente en un modelo animal, para pasarlo a otro tal como un ser humano. Típicamente, entre los modelos de animales se incluyen, pero no se limitan a, modelos de diabetes en roedores, tal como se describe en el Ejemplo 5, infra (así como también otros modelos de animales conocidos en el arte, tal como los descritos por Reed y Scribner en Diabetes, Obesity and Metabolism, 1 , 1 999, 75-86). En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero sin embargo, muy a menudo, estas extrapolaciones no se basan simplemente en el peso, sino que incorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, las consideraciones farmacológicas tales como la actividad, la eficacia, la farmacocinética y los perfiles de toxicología del compuesto particular empleado, de si se utiliza un sistema de liberación del fármaco, o de si se trata de una enfermedad aguda o crónica, o si la profilaxis se lleva a cabo o si se administran otros compuestos además de los compuestos de la Fórmula (I) y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores tal como los citados anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado variará ampliamente y por lo tanto puede desviarse un régimen de dosificación preferido, y un experto en la materia podrá reconocer la dosis y el régimen de dosificación fuera de estos rangos típicos que pueden someterse a prueba y, cuando es apropiado, pueden ser usados en los métodos de esta invención. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en forma de una única dosis o dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, con dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La sub-dosis misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una cantidad de administraciones discretas espaciadas. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se estimula apropiado administrar cantidades relativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo 2, 3 o 4 administraciones parciales. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo la dosis diaria indicada. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Resultará obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la ¡nvención o bien una sal o compuesto farmacéuticamente aceptable de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección del portador apropiado farmacéuticamente aceptable puede efectuarse entre un portador sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede consistir en una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, preservadores, agentes desintegradores de tabletas o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria, en las proporciones apropiadas y se compacta hasta darle la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener varias cantidades porcentuales del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o en una tableta puede contener desde 0,5 hasta aproximadamente 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto sabrá cuál son las cantidades fuera de este rango que son necesarias. Los portadores apropiados para polvos y tableas son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador que provee una cápsula donde: el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que está por lo tanto en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y comprimidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y comprimidos pueden usarse como formas sólidas apropiadas para administración oral. Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y se dispersa el componente activo homogéneamente en el mismo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida es luego vertida en moldes del tamaño conveniente, se los deja enfriar, y a continuación se solidifican. Las formulaciones apropiadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo portadores que se consideran apropiados en el arte. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilen glicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse en forma de soluciones en una solución acuosa de polietilen glicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como medio o solvente de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico son útiles en la preparación de los inyectables. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse por lo tanto para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección de bolos o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas pre-llenadas, infusiones de pequeño volumen, o en recipientes de multi-dosis con un preservador agregado. Las composiciones farmacéuticas pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, puede obtenerse mediante aislamiento aséptica de sólidos estériles o por liofilización a partir de soluciones, para la reconstitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, antes del uso. Las formulaciones acuosas apropiados para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, agentes espesantes y estabilizadores apropiados, según se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. Asimismo se incluyen las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse poco tiempo antes de su uso a preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, buffers, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en forma de ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con adición de agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general contienen también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspendedores, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen comprimidos que comprenden el agente activo en una base aromatizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido apropiado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, una pipeta o un rociador. Las formulaciones pueden proveerse en formas de dosis únicas o en dosis múltiples. En este último caso de un gotero o pipeta, este puede lograrse administrando al paciente un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un rocío, puede lograrse por ejemplo mediante una bomba dosificadora de rocío atomizado. La administración al tracto respiratorio puede lograrse por medio de una formulación en aerosol donde: el ingrediente activo se provee en un paquete presurizado con un propelente apropiado. Si los compuestos de la Fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o por inhalación, esta operación puede llevarse a cabo por ejemplo usando un rocío, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato para inhalación, un inhalador dosificado o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la Fórmula (I) tales como un aerosol pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Para su preparación, por ejemplo, las soluciones o dispersiones de los compuestos de la Fórmula (I) en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas apropiadas pueden emplearse usando aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros preservadores apropiados, mejoradores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes, y otros, y si es apropiado, propelentes habituales, por ejemplo dióxido de carbono, CFC, tales como diclorodifluormetano, triclorofluormetano o diclorotetrafluoretano; y similares. El aerosol puede contener convenientemente un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora. En las formulaciones propuestas para administración al tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo del orden de 1 0 micrones o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en el arte, por ejemplo, por micronización. Cuando se desea, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proveer una liberación sostenida del ingrediente activo. Alternativamente los ingredientes activos pueden proveerse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo apropiada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede presentarse en una forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes blister a partir de los cuales puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosis unitarias. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, donde el envase contiene cantidades discretas de preparación, tal como tabletas envasadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, una tableta, un sello, o el comprimido mismo, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de estos en forma envasada. Las tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa son las composiciones preferidas. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables que incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparados a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre los ácidos representativos se incluyen, pero no están limitados a, ácido acético, ácido bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, dicloracético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, músico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares, tal como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1 977); que se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Las sales de adición de ácido pueden obtenerse como productos directos de la síntesis del compuesto. Alternativamente, la base libre puede disolverse en un solvente apropiado que contiene el ácido apropiado, y la sal puede aislarse por evaporación del solvente o la sal y el solvente pueden separarse de otra forma. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con solventes convencionales de bajo peso molecular usando métodos conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención pueden convertirse a "pro-fármacos". El término "pro-fármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en el arte y que cuando se administran a un individuo, estos grupos son sometidos a biotransformación para proporcionar el compuesto principal. Los pro-fármacos pueden considerarse por lo tanto compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados que se usan de manera transitoria para alterar o para eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, la modalidad "pro-fármaco" se utiliza para facilitar la absorción oral. Una profunda discusión ha sido provista por T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, incorporándose ambos aquí como referencia en su totalidad. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar por lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de los compuestos que se describen aquí, conjuntamente con por lo menos un agente farmacéutico conocido y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades los agentes farmacéuticos se seleccionan del grupo que consiste en: inhibidores de proteína de transferencia de triglicérido microsomal/secreción de apolipoproteína-B (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4 agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas receptores ß3 adrenérgicos, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos receptores de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas receptores de cannabinoide I [por ejemplo, SR141716: ?/-(piperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de la hormona concentradora de melamina, leptones (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas receptores de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistar), agentes anorexígenos (tales como agonistas de bombesina) , neuropéptidos-antagonistas Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, antagonistas o agonistas receptores de glucocorticoides, antagonista receptor de orexina, antagonistas de la proteína de adhesión a urocortina, agonistas receptores del péptido-1 del tipo glucagón, factores neutrotróficos ciliares (tales como Axokine™, proteínas humanas relacionadas con agouti (AGRP), antagonistas receptores de ghrelin, agonistas inversos o antagonistas del receptor 3 de histamina, agonistas receptores de neuromedina U, agentes anorexígenos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares), supresores de apetito (por ejemplo, bupropion) y similares. En otras modalidades, el agente farmacéutico está seleccionado del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina En algunas modalidades los agentes farmacéuticos están seleccionados del grupo que consiste en: sulfonilureas, meglitinidas, bíguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas del receptor-? activados-proliferadores de peroxisoma (es decir, PPAR-?) , insulina, análogos de insulina, inhibidores de reductasa HMG-CoA, fármacos que bajan el colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestradores de ácido biliar que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetas (por ejemplo, aspirina y antagonistas receptores de difosfato de adenosina que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, antagonistas receptores de angiotensina I I y adiponectina. Cabe observar que cuando se utilizan los moduladores del receptor RUP3 como ingredientes activos en una composición farmacéutica, estos no están destinados a ser usados únicamente en seres humanos, sino también en otros mamíferos no humanos. En realidad, recientes avances en el área del cuidado de la salud de los animales ordenan consideran el uso de agentes activos, tales como moduladores del receptor RUP3, para el tratamiento de la obesidad en los animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), y moduladores del receptor RUP3 en otros animales domésticos donde no es evidente ninguna enfermedad o desorden (por ejemplo, animales orientados a la provisión de alimentos tales como vacas, pollos, pescado, etc.). Los expertos en la materia están capacitados para comprender la utilidad de dichos compuestos en tales casos.
TERAPIA DE COMBINACIÓN - PROFILAXIS Y TRA TAMIENTO En el contexto de la presente invención, puede utilizarse un compuesto de la Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo para modular la actividad de las enfermedades, trastornos y/o desórdenes intermediados por el receptor RUP3, tal como se describe aquí. Ejemplos de la modulación de la actividad de las enfermedades intermediadas por el receptor RUP3 incluyen la profilaxis o tratamiento . de los desórdenes relacionados con el metabolismo tales como, pero sin limitarlo a, diabetes de tipo I , diabetes de tipo I I , tolerancia adecuada a la glucosa, resistencia a . la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X. Otros ejemplos de la modulación de la actividad de las enfermedades intermediadas por el receptor RUP3 incluyen la profilaxis o tratamiento de la obesidad y/o sobrepeso mediante la disminución de la ingestión de comida, inducción de saciedad (es decir, la sensación de estar lleno), control del aumento de peso, disminución de peso corporal y/o afectan el metabolismo de modo que el receptor pierde peso y/o mantiene el peso. Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como único agente farmacéutico activo (es decir, mono-terapia), también pueden usarse en combinación con otros agentes farmacéuticos (es decir, terapia de combinación) para el tratamiento de enfermedades/trastornos/desórdenes descritos aquí. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención incluye métodos para la profilaxis y/o tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo o un desorden relacionado con el peso, tal como la obesidad, que comprende administrar a un individuo que necesita profilaxis y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, por ejemplo de Fórmula (I), en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales tal como se describe aquí. Los agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes anti-obesidad tales como inhibidores de la proteína de transferencia de triglicérido microsomal/secreción de apolipoproteína-B (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina (CCK-A), ¡nhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas receptores adrenérgicos ß3, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina) , análogos receptores de la hormona estimuladora de melanocitos, antagonistas receptores de cannabinoide I [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptones (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas receptores de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorexígenos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, antagonistas o agonistas del receptor glucocorticoide, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión de urocortina, agonistas del receptor de péptido-1 de tipo glucagón, factores neutrotróficos ciliares (tales como Axokine™ obtenible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc. , Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con agouti humanos (AGRP), antagonistas receptores de ghrelin, agonistas inversos o antagonistas receptores de histamina 3, agonistas receptores de neuromedina U, agentes anorexígenos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores del apetito (por ejemplo, bupropion). Otros agentes anti-obesidad, incluyendo los agentes que se indican infra, son bien conocidos, o resultarán rápidamente aparentes a la luz de la presente descripción, para los expertos en la materia. En algunas modalidades, los agentes anti-obesidad están seleccionados del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran conjuntamente con ejercicio y/o con una dieta razonable. Se comprenderá que el alcance de la terapia de combinación con los compuestos de la presente invención con otros agentes anti-obesidad, agentes anorexígenos, supresores del apetito y agentes relacionados no se limita a los que se han enumerado anteriormente, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útiles para el tratamiento de individuales obesos y con sobrepeso. Otros agentes farmacéuticos apropiados, además de los agentes anti-obesidad, que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con el metabolismo y/o enfermedades concomitantes con los mismos. Por ejemplo, pero sin limitarlo a, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes de tipo I , diabetes de tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, retinopatía, nefropatía y neuropatía. La profilaxis o tratamiento de una o más de las enfermedades citadas aquí incluye el uso de uno o más agentes farmacéuticos conocidos en el arte que pertenece a la clase de fármacos pero que no se limitan a los siguientes: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, ¡nhibidores de a-glucosidasa, agonistas receptores ? activados por proliferadores de peroxisoma (es decir, PPAR-?) , insulina, análogos de insulina, inhibidores de reductasa HMG-CoA, fármacos que bajan el colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácido biliar que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas receptores de difosfato de adenosina que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas receptores de angiotensina I I , adiponectina y similares. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con un agente o agentes farmacéuticos que pertenecen a una o más de las clases de fármacos citados aquí. Se comprenderá que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no se limita a los mencionados aquí supra o infra, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, trastornos o desórdenes que están ligados a desórdenes relacionados con el metabolismo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos de profilaxis o tratamiento de una enfermedad, desorden, trastorno o complicación de los mismos tal como se describe aquí, que comprende administrar a un individuo que necesita dicha profilaxis o tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas receptores-? activados por proliferadores de peroxisoma (es decir, PPAR-?), insulina, análogos de insulina, inhibidores de reductasa HMG-CoA, fármacos que bajan el colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácido biliar que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas receptores de difosfato de adenosina que Incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, adiponectina y antagonistas receptores de angiotensina I I . En algunas modalidades, los métodos de la presente invención incluyen compuestos de la presente invención y agentes farmacéuticos que se administran por separado. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran conjuntamente. Los agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen sulfonilureas. Las sulfonilureas (SU) son fármacos que promueven la secreción de insulina a partir de las células ß pancreáticas mediante la transmisión de señales de secreción de insulina a través de los receptores de SU en las membranas celulares. Ejemplos de las sulfonilureas incluyen gliburida, glipizida, glimepirida y otras sulfonilureas conocidas en el arte. Agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen meglitinidas. Las meglitinidas son derivados de ácido benzoico y representan una nueva clase de secretagogos de insulina. Estos agentes tienen como objetivo la hiperglicemia post-prandial y muestran eficacia comparable a la de las sulfonilureas para reducir HbA1 c. Ejemplos de meglitinidas incluyen repaglinida, nateglinida y otras meglitinidas conocidas en el arte. Los agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen las biguanidas. Las biguanidas representan una clase de fármacos que estimulan la glicólisis anaeróbica, que aumenta la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, que inhiben la absorción de glucosa desde el intestino, suprime la gluconeogénesis hepática e inhiben la oxidación de ácido graso. Entre los ejemplos de biguanidas se incluye fenformina, metformina, buformina, y biguanidas conocidas en el arte. Los agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de a-glucosidasa. Los inhibidores de a-glucosidasa inhiben competitivamente las enzimas digestivas tales como a-amilasa, maltasa, a-dextrinasa, sucrasa, etc. en el páncreas y/o en el intestino delgado. La inhibición reversible causada por los inhibidores de a-glucosidasa retarda, disminuye o reduce en otra forma los niveles de glucosa en la sangre mediante la demora de la digestión del almidón y los azúcares. Ejemplos de inhibidores de a-glucosidasa incluyen acarbosa, N-(1 ,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina (nombre genérico voglibosa), miglitol e inhibidores de a-glucosidasa conocidos en el arte. Agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen los agonistas del receptor-? activados por proliferadores de peroxisoma (es decir, PPAR-?). Los agonistas del receptor-? activados por proliferadores de peroxisoma representan una clase de compuestos que activan el receptor nuclear PPAR-? y por lo tanto regulan la transcripción de los genes de respuesta a la insulina que están involucrados en el control de la producción, transporte y utilización de glucosa. Los agentes de esta clase facilitan también la regulación del metabolismo de ácido graso. Ejemplos de agonistas de PPAR-? incluyen rosiglitazona, pioglitazona, resaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501 516 y agonistas PPAR-? conocidos en el arte. Agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores HMG-CoA reductasa. Los inhibidores de HMB-CoA reductasa son agentes denominados también compuestos de estatina, que pertenecen a una clase de fármacos que bajan los niveles de colesterol en la sangre mediante la inhibición de la hidroximetilglutalil CoA (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima limitadora de velocidad en la biosíntesis del colesterol. Las estatinas disminuyen las concentraciones de LDL en el suero mediante la hiper-regulación de la actividad de los receptores de LDL y son responsables de evacuar el LDL de la sangre. Algunos ejemplos representativos de los compuestos de estatina incluyen rosuvastatina, pravastatina y su sal de sodio, simvasatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS e inhibidores de HMG-CoA reductasa conocidos en el arte. Los agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen los fibratos. Los compuestos denominados fibratos pertenecen a una clase de fármacos que disminuyen los niveles de colesterol en la sangre mediante la inhibición de la síntesis y secreción de triglicéridos en el hígado y mediante la activación de la lipoproteína lipasa. Se sabe que los fibratos activan los receptores activadores de proliferadores de peroxisoma e inducen la expresión de la lipoproteína lipasa. Ejemplos de compuestos de fibrato incluyen bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, sinfibrato, teofibrato y fibratos, conocidos en el arte. Agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pertenecen a la clase de fármacos que bajan parcialmente los niveles de glucosa en la sangre al mismo tiempo que bajan la presión sanguínea por inhibición de las enzimas convertidoras de angiotensina. Ejemplos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril e inhibidores de enzima convertidora de angiotensina conocidos en el arte. Los agentes farmacéuticos apropiados que pueden usarse conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen los antagonistas receptores de angiotensina I I . Los antagonistas receptores de angiotensina I I tienen como objetivo el subtipo I del receptor de angiotensina I I (es decir, ATI) y demuestran un efecto de beneficioso sobre la hipertensión. Ejemplos de los antagonistas receptores de angiotensina I I incluyen losartan (y la forma de sal de potasio), y los antagonistas receptores de angiotensina I I conocidos en el arte. Otros tratamientos para una o más de las enfermedades citadas aquí incluyen el uso de agentes farmacéuticos conocidos en el arte que pertenecen a la clase de fármacos mencionados pero que no están limitados a los siguientes: agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), secretagogos de insulina (por ejemplo, agonistas de GLP-1 ; exendina-4; insulinotropina (NN221 1 ); inhibidores de dipeptilo peptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de acil CoA colesterol acetiltransferasa (por ejemplo, Ezetimiba, eflucimiba y compuestos similares), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba, pamaquesida y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-l y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (por ejemplo, implitapida y compuestos similares), moduladores de colesterol (por ejemplo, NO-1 886 y compuestos similares), modulares del ácido biliar (por ejemplo, GT103-279 y compuestos similares) e inhibidores de escualeno cintaza. Los inhibidores de escualeno cintaza pertenecen a una clase de fármacos que disminuyen los niveles de colesterol en la sangre mediante la inhibición de la síntesis de escualeno. Ejemplos de los inhibidores de la síntesis de escualeno incluyen ácido (S)-a-[bis[(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3- fenoxibencenbutansulfónico, sal de mono potasio: (BMS-188494) e inhibidores de la síntesis de escualeno conocidos en el arte. De acuerdo con la presente invención, la combinación puede usarse mezclando los componentes activos respectivos conjuntamente o en forma independiente con un portador, excipiente, aglutinante, diluyente, etc. fisiológicamente aceptable tal como el que se describió anteriormente, y administrando la mezcla o mezclas por vía oral o no oral como una composición farmacéutica. Cuando se administra un compuesto o una mezcla de compuestos de Fórmula (I) como terapia de combinación con otro compuesto activo el agente terapéutico puede formularse en forma de una composición farmacéutica separada administrada al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden proporcionar una composición única.
OTRAS UTILIDADES Otro objeto de la presente ¡nvención se refiere a los compuestos radio-rotulados de la Fórmula (I) que serían útiles no solamente en la radio-formación de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor RUP3 en muestras de tejidos, incluyendo humanos, y para identificar los ligandos receptores RUP3 mediante la inhibición de la unión de un compuesto radio-rotulado. En otro objeto de esta invención desarrollar nuevos ensayos de receptores RUP3 que comprenden dichos compuestos radio-rotulados.
La presente invención abarca compuestos isotópicamente rotulados de Fórmula (I) y cualquier subgénero de los mismos, tales como pero sin limitarlos a, Fórmula (la) hasta Fórmula (Is) . Un compuesto "isotópicamente" o "radio-rotulado" es aquel que es idéntico a los compuestos que se describen aquí, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferentes de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, que ocurre en forma natural). Los radionúclidos apropiados que pueden incorporarse a los compuestos de la presente invención incluyen pero no están limitados a 2H (que se escribe también como D por deuterio), 3H (que se escribe también como T por tritio), 1 1 C, 13C, 14C, 13N, 15N , 15O, 17O, 8O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l , 12 l , 125l y 131l . El radionúclido que se incorpora a los presentes compuestos radio-rotulados dependerá de la aplicación específica del compuesto radio-rotulado. Por ejemplo, para la rotulación del receptor RUP3 in vitro y para los ensayos de competición, los compuestos que incorporan 3H, 4C, 82Br, 125l, 131 l, 35S o generalmente serán más útiles. Para las aplicaciones de radio-formación de imágenes, 1 1C, 18F, 125l , 123l , 124l , 131 l , 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles. Se entiende que un "radio-rotulado" o "compuesto rotulado" es un compuesto de Fórmula (l) que tiene incorporado por lo menos un radionúclido; en algunas modalidades el radionúclido está seleccionado del grupo que consiste en 3H, 1 C, 125l , 35S y 82Br.
Ciertos compuestos rotulados isotópicamente de la presente invención son útiles en compuestos y/o ensayos de distribución de tejido de sustrato. En algunas modalidades, el radionúclido 3H y/o los isótopos 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica (por ejemplo un aumento de vida media in vivo o una reducción de los requisitos de dosis) y por lo tanto pueden ser preferibles en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente rotulados de la presente invención pueden prepararse en general siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas supra y en los ejemplos infra, mediante la sustitución de un reactivo no rotulado isotópicamente por un reactivo rotulado isotópicamente. Otros métodos de síntesis que son útiles se discutirán infra. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser el isótopo más común de dichos átomos y el radio-isótopo más escaso o un isótopo no radioactivo. Los métodos de síntesis para incorporar radio-isótopos a los compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son bien conocidos en el arte. Estos métodos de síntesis, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio dentro de las moléculas objetivo, son los siguientes: A. Reducción catalítica con Gas Tritio - Este procedimiento normalmente provee productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados. B. Reducción con Borohidruro de Sodio [3H] - Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, esteres y similares. C. Reducción con Hidruro de Litio Aluminio [3H ] - Este procedimiento ofrece productos con actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, esteres y similares. D. Rotulación por Exposición al Gas de Tritio - Este procedimiento involucra exponer precursores que contienen protones intercambiables al gas de tritio en presencia de un catalizador apropiado. E. N-Metilación usando Yoduro de Metilo [3H] - Este procedimiento se emplea usualmente para preparar productos de O-metilo o N-metilo (3H) para el tratamiento de los precursores apropiados con yoduro de metilo de. alta actividad específica (3H). Este método permite en general una actividad específica más elevada tal como por ejemplo de aproximadamente 70-90 Ci/mmol. Los métodos de síntesis para la incorporación de los niveles de actividad de 125l en las moléculas objetivo incluyen: A. Reacciones de Sandmeyer y similares - Este procedimiento transforma una aril o heteroaril amina a la sal de diazonio, tal como la sal tetrafluorborato, y subsiguientemente al compuesto 125l rotulado usando Na125l . Un procedimiento representado fue descrito por Zhu, D.-G. y colaboradores en J. Org . Chem. 2002, 67, 943-948. B. Orto 125l yodación de Fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de 125l en la posición orto de un fenol tal como fue informado por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio del bromuro de Arilo y Heteroarilo con 125l - Este método consiste en general en un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al correspondiente intermediario de tri-alquilestaño usando por ejemplo una reacción catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph3P)4] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de tri-alquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3j. Un procedimiento representado fue informado por Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 2001 , 44, S280-S282. Un compuesto receptor RUP3 radio-rotulado de la Fórmula (I) puede usarse en un ensayo de rastreo para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo), puede evaluarse por su capacidad para reducir la adhesión del "radio-rotulado de la Fórmula (I)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto "radio-rotulado" de Fórmula (l)" para la unión al receptor RUP3 está directamente correlacionada con su afinidad de unión. Los compuestos rotulados de la presente invención se unen al receptor RUP3. En una modalidad, el compuesto rotulado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 500 µM, en otra modalidad el compuesto rotulado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 100 µM, y otra modalidad, el compuesto rotulado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 10 µM, y en una modalidad más el compuesto rotulado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 1 µM, y en otra modalidad más el inhibidor rotulado tiene una Cl5o inferior a aproximadamente 0, 1 µM. Otros usos o receptores y métodos descritos resultarán aparentes para los expertos en la materia en base, entre otras cosas, a una revisión de esta descripción. Tal como podrá ser reconocido, las etapas de los métodos de la presente invención no necesitan ser llevadas a cabo en una cantidad particular de veces o en cualquier secuencia particular. Los objetos, ventajas y nuevas características adicionales de esta invención resultarán aparentes para los expertos en la materia a partir del examen de los siguientes ejemplos de los mismos, que son ilustrativos y que no pretenden ser limitativos.
EJEMPLOS Se proveen ejemplos para definir adicionalmente la invención sin limitar sin embargo la invención a las especificidades de estos ejemplos.
Ejemplo 1 Ensayo de Membrana de AMP Cíclica en 96 receptáculos para RUP3 Materiales: 1 ) Ensayo de placa evaporativa Flashplate de activación de adenil ciclasa en un equipo de Perkin Elmer - de 96 receptáculos (SMP004B) y rastreador 125l (NEX130) que viene con el equipo. Mantener en el refrigerador, en una caja, y no exponer las placas evaporativas a la luz. 2) Fosfocreatina - Sigma P-7936 3) Creatina Fosfonoquinasa— Sigma C-3755 4) GTP - Sigma G-8877 5) ATP- Sigma A-2383 6) IBMX - Sigma 1-7018 7) Hepes -Solución IM en agua destilada - Gibco #15630080 8) MgCI2 - Sígma M-1028- Solución 1 M 9) NaCI - Sigma - S6546 - Solución 5M 10) Equipo de Ensayo de Proteína Bradford - Biorad # 5000001 1 1 ) Proclin 300- Sigma #4-8126 Buffer de Unión - filtrar a través de un filtro Nalgene de 45 micrones y mantener en el refrigerador. Todos los buffers y membranas deberían mantenerse frias (en un balde de hielo) mientras se lleva a cabo el ensayo. 20 mM de Hepes, pH7.4 I mM de MgCI2 100 mM de NaCl Buffer de Regeneración 2X (preparar buffer de unión): 20 mM de Fosfocreatina (1 ,02 gm/200 ml de buffer de unión) 20 unidades de fosfoquinasa de creatina (4 mg/200 ml) 20 uM GTP (preparar 10,46 mg/ml en buffer de unión y agregar 200 µL/200 ml) 0.2 mM ATP (22.04 mg/200 ml) 100 mM IBMX (44.4 mg IBMX disuelto en 1 ml al 100% de primero y luego agregar la cantidad entera a 200 ml de buffer). El buffer de regeneración puede suministrarse en alícuotas en porciones de 40-45 ml (en tubos esterilizados de 50 ml) , y. mantenerse congelado durante hasta 2 meses. Poner simplemente el tubo en un frasco con agua a temperatura ambiente para descongelar el buffer de regeneración el día del ensayo. A. Procedimiento de Ensayo 1 ) Introducir con pipeta 50 µL de buffer de regeneración en todos los 96 receptáculos usando una pipeta de ocho canales Matrix 1250. 2) Introducir en la pipeta 5 µL de DMSO en columnas 1 y columnas I I y12. 3) Introducir en la pipeta 50 µL de cAMP convencionales en las columnas 1 1 y 12 en este formato: 50 pmol/esreceptáculo para la hilera A, 25 pmoles/receptáculo para la hilera B, 12,5 pmol/receptáculo para la hilera C, 5 picomoles/receptáculo para la hilera D, 2,5 pmoles/receptáculo para la hilera E, 1 ,25 pmoles/receptáculo para la hilera F, 0,5 pmoles/receptáculo para la hilera G, y 0 pmoles/receptáculo (buffer solamente) para la hilera H. 4) Introducir en la pileta 5 µL de compuestos de cada receptáculo de una placa de dilución de compuesto para una Cl50s, usando el siguiente esquema de dilución: Receptáculo H: 400 uM de compuesto (concentración final del compuesto en la mezcla de reacción = 5/1 00 x 400 uM = 20 uM Receptáculol G: dilución 1 : 1 0 del receptáculo H (es decir, 5 µL del compuesto del receptáculo H + 45 µL 100% DMSO) (concentración final = 2 uM) Receptáculo F: dilución 1 : 10 del receptáculo G (concentración final = 0,2 uM) Receptáculo E: dilución 1 : 10 del receptáculo F (concentración final = 0,02 uM) Receptáculo D: dilución 1 : 10 del receptáculo E (concentración final = 0,002 uM) Receptáculo C: dilución 1 : 10 del receptáculo D (concentración final = 0, 0002 uM Receptáculo B: dilución 1 : 10 del receptáculo C (concentración final = 0,00002 uM) Receptáculo A: dilución 1 : 10 del receptáculo B (concentración final = 0,000002 uM) La CI5oS o EC50s se efectuaron por triplicado. Una placa de evaporación puede por lo tanto prepararse para manipular tres compuestos (es decir, las columnas 2, 3, y 4 son para los compuestos N° 1 , las columnas 5, 6, y 7 son para el compuesto N° 2, y las columnas 8, 9, y 10 son para el compuesto N° 3). 5) Agregar 50 µL de membrana de RUP3 a todos los receptáculos en las Columnas 2 a 10. Antes de iniciar el ensayo, el granulado de membrana congelada tanto para RUP3 y CMV (células transfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias de RUP3), se suspendieron en un buffer de unión, usualmente 1 ml de buffer de unión para una placa de membranas. Las membranas se mantuvieron todo el tiempo en hielo y se usó un polytron (polytron Brinkmann, modelo N° PT-3100) (puesto en 6-7, durante 15-20 segundos) para obtener una suspensión de membrana homogénea). La concentración de proteína se determinó mediante un equipo de ensayo de proteína Bradford usando las instrucciones que se proveen en el equipo, usando el modelo suministrado con el equipo como referencia. La concentración de proteína de las membranas se ajusta con buffer de unión, de modo que 50 µL de membranas = 15 µg de proteína (es decir, 0.3 mg/ml de proteína). 6) En la columna 1 , Receptáculos A, B, C, y D, agregar 50 µL de membranas de RUP3. A los receptáculos E, F, G, y H, agregar 50 µL de membranas de CMV (las membranas de CMV tienen la misma concentración de proteína que las membranas de RUP3). 7) Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación sobre una plataforma giratoria con agitación. Cubrir con una lámina mientras se agita. 8) Al cabo de 1 hora, agregar (a todos los 96 receptáculos), 100 µL del rastreador de 125l en el buffer de detección suministrado con el equipo Flashplate además de proclina, de la siguiente manera: Pipetear por cada 10 ml por Flashplate: 100 ml de buffer de detección + 1 ml de 125l + 0,2 ml de Proclina (la proclina ayuda a detener la producción de cAMP). Preparar una pequeña cantidad de muestra de buffer de detección si tiene menos placas. 9) Agitar las placas en una plataforma giratoria agitando durante dos horas, y cubrir las placas con láminas de plomo. 10) Sellar las placas con los selladores de película plástica provistos con el equipo Flashplate. 1 1 ) Contar las placas usando un contador TRILUX 1450 Microbeta.
Ver la puerta del contador para determinar cuál es el protocolo de conteo que se debe usar. 12) Los datos son analizados en la base de datos de Arena de acuerdo con RUP3, de no fusión, CI5o CE50 para el ensayo de membrana cAMP de 96 receptáculos, y los números de los compuestos y las concentraciones de los compuestos deben ser introducidos por el usuario.
B. Criterios de la Membrana Ciclasa 1 ) Señal a Ruido: Una relación aceptable de señal a ruido para RUP3 puede variar de 4 a 6. Los cpms bruto son de aproximadamente 1800 a 2500 para RUP3 y 3500-4500 para CMV. El cpm (o finalmente pmoles de cAMP/receptáculo) no pueden estar fuera de la curva estándar, y no deberían acercarse al receptáculo A de la curva estándar (50 pmoles/receptáculo) y el recetáculo H (sin cAMP). En general, los pmoles de cAMP producidos por el receptor RUP3 son de alrededor de 1 1 a 13 pmoles/receptáculo (para 15 µg/receptáculo de proteína), y para CMV están comprendidos entre 2 a 3 pmoles/receptáculo (para 1 5 µ/g de proteína/receptáculo). 2) Curva Estándar: La pendiente debería ser lineal y las barras de error para los duplicados deberían ser muy pequeñas. Los controles del receptor y CMV no pueden estar fuera de la escala de la curva estándar tal como se describió anteriormente. Si los controles del receptor están fuera del extremo superior de la curva estándar, es decir 50 pmoles/receptáculo o más, es necesario repetir el experimento usando menos proteína. Sin embargo, este caso no se ha observado con membranas de RUP3 transitoriamente transfectadas (10 µg de ADN/15 cm de placa, usando 60 µL de Lipofectamina, y preparando membranas después de 24 horas de la transfección) 3) La curva de la Cl50 o CE50 debería estar a 1 00% (+ o - 20%) de control de las membranas de RUP3 en la parte superior, y debería bajar hasta 0 (o hasta 20%) en la parte inferior. El error estándar de las determinaciones por triplicado debería ser + o - 10%. C. Estimulación de cAMP en células HIT-T15 La HIT-T15 (ATCC CRL#1777) es una línea de células productoras de insulina inmortalizadas de hámster. Estas células expresan RUP3 y por lo tanto pueden usarse para verificar la capacidad de los ligandos de RUP3 para estimular o para inhibir la acumulación de cAMP a través de su receptor endógenamente expresado. En este ensayo, se cultivaron células hasta 80% de confluencia y luego se distribuyeron en una Flashplate de 96 receptáculos (50.000 células/receptáculol) para la detección de cAMP a través de un "Ensayo Flashplate cAMP" (NEN , Cat # SMP004). Resumiendo, se colocaron las células dentro de receptáculos recubiertos con anticuerpos anti-cAMP que contenían o bien el vehículo, los ligandos de ensayo en una concentración de interés o 1 uM forskolin. Este último es un activador directo de adenilil ciclase y sirve como control positivo para la estimulación de cAMP en células HIT-T15. Todas las condiciones se ensayaron por triplicado. Después de 1 hora de incubación para permitir la estimulación de cAMP, se agregó una Mezcla de Detección que contenía 125l-cAMP para cada uno de los receptáculos y la placa se dejó bajo incubación durante 1 hora más. Los receptáculos fueron luego aspirados para eliminar el 125l-cAMP no unido. El 125l-cAMP unido se detectó usando un contador Wallac Microbeta. La cantidad de cAMP en cada muestra se determinó por comparación con una curva estándar, obtenida colocando concentraciones conocidas de cAMP en algunos receptáculos en la placa. Una cantidad de los compuestos descritos aquí fueron rastreados usando el ensayo previamente descrito. Los compuestos representativos y sus correspondientes valores de CE50 se muestran en la Tabla 6 siguiente: TABLA 6 D. Estimulación de la secreción de insulina en células HIT-T15 Se sabe que la estimulación de cAMP en las células HIT- T15 causa un aumento de secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo cambia de 3mM a 15 mM. Por lo tanto, los ligandos de RUP3 pueden ser también sometidos a ensayo para determinar su capacidad para estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa (GSIS) en las células H1T-T15. En este ensayo, se incubaron 30.000 células/receptáculo en una placa de 12 receptáculos en medios de cultivo que contenían 3 mM de glucosa y ningún suero durante 2 horas. Luego se cambiaron los medios; los receptáculos recibieron medios que contenían o bien 3 mM o 15 mM de glucosa, y en ambos casos los medios contienen o bien el vehículo (DMSO) o el ligando RUP3 en una concentración de interés. Algunos receptáculos reciben medio que contiene un 1 uM de forskolin como control positivo. Todas las condiciones se ensayaron por triplicado. Las células se incubaron durante 30 minutos, y la cantidad de insulina secretada dentro del medio se determinó mediante un ensayo ELISA, usando un equipo de Península Laboratories (Cat # ELIS-7536) o Crystal Chem Inc. (Cat # 90060) . E. Estimulación de la secreción de insulina en islotes aislados de ratas Tal como sucede con las células HIT-T15, es un hecho conocido que la estimulación de cAMP en islotes aislados de ratas causa un aumento de la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo cambia de 60 mg/dl a 300 mg/dl. El RUP3 es un GPCR expresado endógenamente en las células productoras de insulina de islotes de ratas. Por lo tanto, los ligandos de RUP3 pueden ensayarse también para determinar su capacidad para estimular el GSIS en los cultivos de islotes de ratas. Este ensayo se llevó a cabo de la manera siguiente: A. Se seleccionan 75-150 equivalentes de islotes (IEQ) para cada condición de ensayo usando un microscopio de disección.
Se incuban durante la noche en un medio de cultivo de bajo contenido de glucosa (opcional). B. Se Dividen los islotes unifórmente en muestras por triplicado de 25-40 equivalentes de islote por muestra. Se transfieren a tamices de esterilización de células de malla de 40 µm en receptáculos de una placa de 6 receptáculos con 5 mi de un medio de ensayo Krebs-Ringers Buffer (KRB) de bajo contenido de glucosa (60 mg/dl). C. Se incuba durante 30 minutos (1 hora si se pasó por alto la etapa nocturna) a 37°C y 5% de CO2. Se guardan los sobrenadantes si se desea un control positivo para RÍA D. Se pasan los tamices con los islotes a nuevos receptáculos con 5 ml/receptáculo de KRB de bajo contenido de glucosa. Esta es la segunda pre-incubación y sirve para eliminar la insulina residual o transportada desde el medio de cultivo. Se incuba durante 30 minutos. E. Se pasan los tamices a los receptáculos siguientes (Bajo 1 ) con 4 o 5 ml de KRB de bajo contenido de glucosa. Se incuba a 37°C durante 30 minutos. Se recogen los sobrenadantes en tubos de polipropileno de baja adhesión pre-rotulados para la identificación y se mantienen en frío. F. Se pasan los tamices a receptáculos de alto contenido de glucosa (300mg/dl, lo cual es equivalente a 16,7mM) . Se incuban y recogen los sobrenadantes tal como anteriormente. Se enjuagan los islotes en sus tamices de bajo contenido de glucosa para remover la insulina residual. Si el enjuague es recogido para el análisis, se usa un receptáculo de enjuague para cada condición (es decir conjuntos de triplicados). G. Se pasan los tamices hasta receptáculos finales con un medio de ensayo de bajo contenido de glucosa (Bajo 2). Se incuba y se recogen los sobrenadantes tal como anteriormente. H. Se mantiene en frío, se centrifugan los sobrenadantes a 1800 rpm durante 5 minutes a 4-8°C para eliminar los pequeños islotes/restos de islotes que escapan por la malla de 40 mm. Se remueve todo menos lo más bajo de 0.5 - 1 ml y se distribuye por duplicado a tubos de baja adhesión pre-rotulados. Se congelan y se almacenan a <-20°C hasta poder determinar las concentraciones de insulina. I. Las determinaciones de insulina se efectúan tal como anteriormente, o mediante Lineo Labs que es servicio hecho a medida, usando su RÍA deinsulina de rata (Cat. # RI-1 3K) .
Ejemplo 2 A. Análisis de RT-PCR de la expression de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1 A). Se aplicó RT-PCR para determinar la distribución de tejidos de RUP3. Los Oligonucleótidos usados para PCR tenían las siguientes secuencias: ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (cebador directo), (SEC ID NO:3); ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (cebador inverso), (SEC ID NO:4); y los paneles de ADNc de tejidos múltiples humanos (MTC, Clontech) se usaron como modelos (1 ng ADNc por amplification de PCR). Se analizaron veintidós (22) tejidos humanos. La PCR se llevó a cabo usando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc. ; siguieron las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50µl mediante las siguientes secuencias: etapa 1 , 95°C durante 4 minutos; etapa 2, 95°C durante 1 minuto; etapa 3, 60°C durante 30 segundos; etapa 4, 72°C durante 1 minuto; y etapa 5, 72°C durante 7 min. Las etapas 2 a 4 se repitieron 35 veces. Las reacciones de PCR resultantes (15 µl) se cargaron en un gel de agarosa al 1 ,5% para analizar los productos de RT-PCR, y un RUP3 específico que representa un fragmento de ADN de 466 pares de bases, se amplificó específicamente a partir de ADNc de origen pancreático. La baja expresión fue también evidente en las sub-regiones del cerebro.
B. Análisis de Dot-Blot de ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1 B). Los resultados del análisis de RT-PCR se confirmaron adicionalmente en los análisis de dot-blot de ADNc. En este ensayo, una membrana de dot-blot que contiene DNAc de 50 tejidos humanos (Clontech), se híbrido con una sonda de ADN a la 32P-radio-rotulada que tenía secuencias derivadas de RUP3. humano. Se observaron señales de hibridación en el páncreas y en el hígago fetal lo cual sugiere que estos tejidos expresan RUP3. No se detectó ninguna expresión significativa en otros tejidos analizados.
C. Análisis de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados (Figura 1 C). El análisis adicional de RUP3 mediante RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados mostró una fuerte expresión de RUP3 en islotes de células pero no en las muestras de control.
D. Análisis de la expresión de RUP3 con ADNc de origen de rata mediante RT-PCR (Figura 1 D). La expresión de RUP3 fue adicionalmente analizada con ADNc de origen de rata mediante la técnica de RT-PCR. Los tejidos de ADNc usados para estos ensayos se obtuvieron en Clontech excepto por los de hipotálamo o los islotes que se prepararon en la casa. Las concentraciones de cada muestra de ADNc se normalizaron mediante un análisis de RT-PCR de control del gel doméstico GAPDH antes de someter a ensayo la expresión de RUP3 expression. Los Oligonucleótidos usados para PCR tenían las siguientes secuencias:: RUP3 ("rRUP3") de rata directa 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (SEC ID NO:5); rRUP3 inversa: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (SEC ID NO:6). La PCR se llevó a cabo usando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; se siguieron las instrucciones del fabricante) en a una reacción de 50 µl mediante las siguientes secuencias: etapa 1 , 95°C durante 4 min; etapa 2, 95°C durante 1 minuto; etapa 3, 60°C durante 30 segundos; etapa 4, 72°C durante 1 minuto; y etapa 5, 72°C durante 7 minutos. Las etapas 2 a 4 se repitieron 35 veces. Las reacciones de PCR resultantes (15 µl) se cargaron en un gel de agarosa al 1 ,5% para analizar los productos de RT-PCR, y un fragmento de ADN específico de 547 pares de bases que representaba RUP3 de rata se amplificó específicamente a partir de DNAc de origen pancreático, revelando un perfil de expresión similar al humano. Es importante resaltar que se observó una fuerte expresión en los islotes aislados y en el hipotálamo.
Ejemplo 3 Expresión de la proteína de RUP3 es restringida por el linaje de células ß de islotes pancreáticos (Figura 2). A. Se preparó un anticuerpo anti-RUP3 policlonal en conejos (Figura 2A). Se inmunizaron los conejos con un péptido antigénico con una secuencia derivada de RUP3 de rata ("rRUP3"). La secuencia peptídica fue RGPERTRESAYHIVTISHPELDG y compartió 100% de identidad con RUP3 de ratón en la región correspondiente. Se incorporó un residuo cisteína en el extremo N-terminal de este péptido antigénico para facilitar el entrecruzamiento de KLH antes de la inyección en los conejos. Los antisueros resultantes antisera ("anti-rRUP3") y los correspondientes sueros preinmunes ("pre-rRUP3") se ensayaron para determinar la reactividad de inmunidad para RUP3 de ratón en ensayos de inmunoabsorción (franjas 1 hasta 4). En este ensayo, la proteína de fusión GST-RUP3 fue fácilmente reconocida por los antisueros anti-rRUP3 (franja 4), pero no por los sueros de preinmunidad (franja 2). La señal inmuno-reactiva puede ser eficientemente eliminada cuando se llevó a cabo el ensayo de inmunoabsorción en presencia de un exceso de péptido antigénico (franja 6).
B. Expresión de RUP3 en células ß productoras de insulina de islotes pancreáticos (Figura 2B). Se perfusionó páncreas de rata con 4% de paraformaldehído (PFA) en PBS y se incluyeron en el medio de inclusión OCT. Se prepararon secciones de diez micrones, se fijaron sobre platinas de vidrio, y se sometieron a inmunotinción con cualquiera de pre-rRUP3 (Figura 2B, panel a) o con antisuero anti-rRUP3 (Figura 2B, paneles e y e) seguido con tinción secundaria con IgG de anti-ratón de asno conjugada con el fluorcromo Cy-3. Cada sección fue también co-inmunoteñida con un anticuerpo de antiinsulina monoclonal (Santa Cruz, Figura 2B, paneles b y d) en tinción primaria seguido de una tinción secundaria con una IgG de anti-ratón de asno conjugada con FITC, o con un anticuerpo anti-glucagon de cabra (Santa Cruz, Figura 2B, panel f) y IgG de anti-cabra de asno acoplada a FITC. Se examinaron las señales de inmunofluorescencia bajo un microscopio fluorescente. Se halló que el RUP3 fue expresado en células productoras de insulina (paneles c y d), pero no en las células productoras de glucagon (paneles e y f). Estos datos demostraron que el RUP3 se expresa en las células ß pero en ias células ß de los islotes pancreáticos de rata. Se obtuvieron resultados análogos cuando se investigaron las secciones pancreáticas de ratón para determinar la expresión de RUP3.
Ejemplo 4 Actividades Funcionales de RUP3 In Vitro (Figura 3).
Se estableció que el RUP3 estimula la producción de cAMP mediante la cotransfección de 293 células con: (1 ) un indicador CRE-Luciferasa donde la capacidad para estimular la producción de la luciferaza de la luciérnaga depende del cAMP incrementado en las células, y (2) un plásmido de expresión que codifica la forma humana de RUP3 (Figura 3A). Cabe observar que las células co-transfectadas con un plásmdido de expresión que no contenían secuencias RUP3 ("CMV" en la Figura 3A) produce muy poca actividad de luciferasa mientras que las células transfectadas con un plásmido de expresión que codifica RUP3 ("RUP3" en la Figura 3A) tienen por lo menos un aumento de 10 veces la actividad de luciferasa. Esto indica que el RUP3 estimula la producción cAMP cuando es introducido dentro de 293 células. Esta propiedad del RUP3 se conserva a través de las especies, debido a que el RUP3 de hámster estimula la actividad de la luciferasa cuando se introduce en 293 células de una manera análoga a la descrita para el RUP3 humano (Figura 3B). Se estableció que, cuando cAMP se incrementa en las células productoras de insulina del páncreas, estas células exhiben una capacidad mejorada para secretar insulina cuando se elevan las concentraciones de glucosa. Para ensayar si el RUP3 podría impartir una liberación de insulina dependiente de glucosa incrementada, se usaron retrovirus que contienen RUP3 humano para generar células Tu6 que expresan altos niveles de RUP3. Las células Tu6 producen insulina, pero no expresan niveles apreciables de RUP3 y normalmente no exhiben un aumento de liberación de insulina cuando existe un aumento de glucosa en el medio de cultivo. Tal como se muestra en la figura 3C, las células Tu6 transducidas con un virus de control que no contiene receptor, son todavía capaces de producir insulina, pero no muestran un amento de secreción de insulina, cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo cambia de un 1 mM a 16 mM. En contraste, las células Tu6 transducidas con retrovirus que contiene RUP3 exhiben una significativa secreción de insulina que depende de glucosa (Figura 3C).
Ejemplo 5 Efectos In vivo de los agonistas de RUP3 sobre la homeostasis de glucosa en ratas A. Ensayo de Tolerancia Oral a la Glucosa (oGTT) Ratas macho de la raza Sprague Dawley con un peso de aproximadamente 200g-250g, se mantuvieron en ayunas durante 1 5 horas y se agruparon al azar (n=6) para recibir un agonista de RUP3 (Compuestos A78, A88 o A118) a 3, 10 o 30 mg/kg . Los compuestos se administraron por vía oral a través de una aguja de alimentación forzada (p.a. volumen 3 ml/kg). A la hora 0, se verificaron los niveles de glucosa en la sangre usando un glucómetro (Élite XL, Bayer), y se administró a la ratas o bien vehículo (20% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina) o el compuesto del ensayo. Treinta minutos después de la administración del compuesto de ensayo, se verificaron nuevamente los niveles de glucosa en la sangre, y se administró a las ratas dextrosa por vía oral en una dosis de 2g/kg . Luego se tomaron mediciones de la glucosa de la sangre a los 30 minutos, 60 minutos, y 120 minutos después de esta hora. La Tabla 7 muestra la inhibición porcentual promedio del desplazamiento de glucosa para cada compuesto de ensayo, promediado a través de seis animales en el grupo de tratamiento. Estos resultados demuestran que los agonistas de RUP3, Compuestos A78, A88 y A1 18 disminuyeron la glucosa de la sangre después de la prueba de tolerancia a la glucosa. TABLA 7 Porcentaje de Inhibición de Desplazamiento de Glucosa Ejemplo 6 Generación de Líneas Estables de Tu6/RUP3 Para producir células de Tu6 que expresaban RUP3 a niveles elevados, se generó un retrovirus portador de un cásete de expresión para RUP3. Resumiendo, la secuencia codificadora de RUP3 se clonó en el vector retroviral pLNCX2 (Clontech, Cat # 6102-1 ). La línea PT-67 de las células de paquete anfotrópico (Clontech, K1060-D) fue luego transfectada con el vector parental pLNCX2 o pLNCX2/RUP3 usando Lipofectamina y se establecieron líneas estables usando líneas de guía provistas por el vendedor de PT-67. Se obtuvo el sobrenadante que contenía el retrovirus recogiendo el medio de los estables resultantes de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Luego se infectaron con retrovirus células de Tu6, en una placa de 10 cm, mediante incubación en una solución de 1 ml de sobrenadante viral/9 ml de cultivo que contenía 40 ug/ml de polybrene durante 24 hours. Luego se cambió el medio al medio de cultivo que contenía 300 ug/ml de G418. Últimamente se crearon clones resistentes a G41 8 en virtud del cásete del gen de resistencia a la neomicina que estaba presente en el vector de pLNCX2, lo cual indicó una exitosa integración del retrovirus en el genoma Tu6 La expresión de RUP3 en las colonias resistentes a Tu6/RUP3 G418 se confirmó mediante el borrón Northern.
Ejemplo 7 Secreción de Insulina, estable Tu6 Para medir la secreción de insulina a partir de líneas de células reductoras de insulina de roedores, se cultivaron primero las células durante la noche en un medio deficiente en glucosa, libre de suero. A la mañana siguiente, se colocaron las células en el mismo medio suplementado con 1 mM o bien 16 mM de glucosa. Después de una incubación de 4 horas, se recogieron los medios y se analizaron para determinar el contenido de insulina usando un Sistema de Inmunoensayo de Enzima de Insulina de Rata (EIA) System (Amersham Pharmacia Biotech, Cat. # RPN 2567). Típicamente, el ensayo se llevó a cabo usando múltiples diluciones del medio de muestra para tener la seguridad de que las mediciones de la muestra estaban dentro de los límites de la curva estándar (generada usando cantidades conocidas de insulina) , tal como recomienda el fabricante.
Ejemplo 8 Ensayo de Unión al Receptor Además de los métodos aquí descritos, otro medio para evaluar un compuesto de ensayo consiste en determinar las afinidades de unión al receptor RUP3. Este tipo de ensayo requiere en general un ligando radiorotulado para el receptor RUP3. En ausencia del uso de ligandos conocidos para el receptor RUP3 y los radiorótulos del mismo, los compuestos de la fórmula (I) pueden rotularse con un radioisótopo y pueden usarse en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de ensayo para el receptor RUP3. Un compuesto RUP3 radiorotulado de Formula (I) en un ensayo de rastreo para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado e identificado (es decir, compuesto de ensayo), puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión al "compuesto radiorotulado de fórmula (I)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de competir con el "compuesto radio-rotulado de Fórmula (I)" o ligando RUP3 radio-rotulado para la unión al receptor RUP3 está directamente correlacionado con su afinidad de unión del compuesto de ensayo al receptor de RUP3.
PROTOCOLO DE ENSAYO PARA DETERMINAR LA UNIÓN AL RECEPTOR RUP3: A. PREPARACIÓN DEL RECEPTOR RUP3 293 Células (riñon humano, ATCC), transfectadas transitoriamente con 1 0 ug del receptor RUP3 humano y 60 µL de lipofectamina (por placas de 15 cm), se cultivaron en la placa durante 24 horas (75% de confluencia), con cambio de medio y remoción con 10 ml/placa de buffer de Hepes-EDTA (20 mM de Hepes + 10 mM de EDTA, pH 7,4). Luego se centrifugaron las células en una centrifugadora Beckman Coulter durante 20 minutos a 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Subsiguientemente, el granulado se resuspendió en 20 mM de Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4 y se homogeneizó con un homogeneizador Dounce de 50 ml y se centrífugo nuevamente. Después de remover el sobrenadante, el granulado se almacenó a -80°C, hasta que se usó en el ensayo de unión. Cuando se usó en el ensayo, se descongelaron las membranas en un hielo durante 20 minutos, y luego se agregó 10 ml de buffer de incubación (20 mM de Hepes, 1 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, pH 7,4). Las membranas se sometieron luego a remolino para resuspender el granulado de membranas crudas y se homogeneizaron con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos con el interruptor en 6. La concentración de proteína de membranas se determinó usando el ensayo de proteína de BRL Bradford. B. ENSAYO DE UNIÓN Para una unión total, se agregó un volumen total de 50 µL de las membranas apropiadamente diluidas (diluidas en buffer de ensayo que contenían 50 mM de Tris HCl (pH 7,4), 10 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA; 5-50 µg de proteína), placas microtituladoras de polipropileno de 96 receptáculos mediante la adición de 100 µL de buffer de ensayo y 50 µL de Ligando RUP3 Radio-rotulado. Para la unión no específica, se agregaron 50 µL de buffer de ensayo en lugar de 100 µL y se agregaron 50 µL adicionales de RUP3 frío de 10 µM antes de agregar los 50 µL de Ligando RUP3 Radio-rotulado. Luego se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se terminó filtrando las placas de ensayo a través de la placa de filtración de Microplate Devices GF/C Unifilter con una cosechadora de placas de 96 receptáculos Brandell seguido de lavado con 50 mM de HCl de Tris frío a pH 7,4 que contenía 0,9% de NaCl. Luego se selló el fondo de la placa de filtración, se agregaron a cada receptáculo 50 µL de Optiphase Supermix, se selló la parte superior de las placas y se contaron las placas en un contador por centelleo Trilux MicroBeta. Para los estudios de competitividad del compuesto, en lugar de agregar 100 µL de buffer de ensayo, se agregaron 100 µL del compuesto de ensayo apropiadamente diluido a los receptáculos apropiados mediante la adición de 50 µL de Ligando RUP3 Radio-rotulado.
C. CÁLCULOS Los compuestos de ensayo se iniciaron inicialmente a 1 y a 0, 1 µM, y luego a un rango de concentración elegido de manera que la dosis media causara aproximadamente una inhibición del 50% de la unión de Radio-Ligando RUP3 (es decir, Cl50). La unión específica en ausencia del compuesto de ensayo (B0) es la diferencia de la unión total (Bt) menos la unión no específica (NSB), y adhesión similarmente específica (en presencia del compuesto de ensayo) (B) es la diferencia de la unión de desplazamiento (BD) menos la unión no específica (NSB). La Cl50 se determinó por la curva de respuesta de inhibición, del gráfico logit-log de % B/B0 vs concentración del compuesto de ensayo. K¡ se calcula mediante la transformación de Cheng y Prustoff: donde [L] es la concentración de un Ligando de Radio-RUP3 usado en el ensayo y KD es la constante de disociación de un Ligando de Radio-RUP3 determinado independientemente bajo las mismas condiciones de unión.
QUÍMICA SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN EJEMPLO 9 Los compuestos de la invención y su síntesis se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proveen para definir adicionalmente la invención sin limitar, sin embargo, la invención a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos descritos aquí supra e infra se mencionan de acuerdo con CS Chem Draw Ultra Versión 7.0.1 , AutoNom versión 2.2. En algunos casos se usan nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia. Química: Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear protónica (1 H RMN) en un equipo Varían Mercury Vx-400 equipado con una sonda auto conmutable de 4 núcleos y un gradiente z en un Bruker Avance-400 equipado con una QNP (Sonda de Núcleo Quad) o una BBI (Banda Ancha Inversa) y un gradiente z. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm), con la señal de solventes residuales usada como referencia. Se usaron abreviaturas en la RMN de la manera siguiente: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = ancho. Se llevaron a cabo irradiaciones de microonda usando el sintetizador Emyrs (Personal Chemistry). La cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo en gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía de capa delgada preparativa (TLC prep.) se llevó a cabo en placas de 1 mm de 60 A de gel de sílice PK6F (Whatman) y la cromatografía en columna se llevó a cabo en una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0, 063-0,200 mm (Merck). La evaporación se llevó a cabo al vacío con un evaporador giratorio Buchi. Se usó Celite 545 ® durante las filtraciones de paladio. Especificaciones de LCMS: 1 ) PC: bombas de HPLC: LC- 10AD VP, Shimadzu Inc. ; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreo: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masa: API 1 50EX con una fuente de rocío iónica Turbo, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1 .2. 2) Mac: bombas de HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. ; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc. ; Automuestreo: 215 Liquid Hiler, Gilson Inc; Espectrómetro de masa: API 150EX con una fuente de rocío iónica Turbo, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1 .5.2.
Ejemplo 9.1 : Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperi ina-1 -carboxílico (Compuesto A1 ) Se disolvió éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidina- 1 -carboxílico (3,03 mmoles, 610 mg) e hidruro de sodio (10,6 mmoles, 255 mg) en THF seco (20 mL) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (3,03 mmoles, 1 ,0 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se monitoreó su progreso mediante cromatografía de capa delgada y LCMS. Se apagó el hidruro de sodio con agua y se extrajo el compuesto deseado con acetato de etilo. Se evaporaron los solventes orgánicos al vacío. La cromatografía evaporativa (gel de sílice 60; 30/70 de EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A1 en forma de un sólido de color amarillo (1,2 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 5,51 (hepteto, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,36 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 494,4 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.2: Preparación de (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A2) Se disolvió el Compuesto A1 (1,42 mmoles, 700 mg) en una solución de HCl 4M comercialmente obtenible en 1,4-dioxano (25 mL). La mezcla se agitó a 40°C durante 1,0 hora. La remoción de los solventes orgánicos al vacío proporcionó el Compuesto A2 en forma de un sólido amarillo (580 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d (ppm): 8,29 (s, 1H), 7,81 (cuarteto, 4H), 5,56 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,07 (m, 4H). LCMS (ESI), m/z 394.1 (M + H + , 100%).
Ejemplo 9.3: Preparación de 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-1-ona (Compuesto A3). El Compuesto A2 (0,12 mmol, 50 mg), cloruro de 3,3-dimetil-butirilo (0,18 mmol, 24 mg) y trietilamina (0,63 mmol, 88 L) se disolvieron en DMF y se sometieron a microonda a 80°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La remoción de los solventes orgánicos al vacío proporcionó el Compuesto A3 en forma de un sólido amarillo (46 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 5,44 (hepteto, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,48 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2, 1 1 (cuarteto, 2H), 1 ,76 (m, 4H), 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,4 (M + H + , 100%).
Ejemplo 9.4: Preparación de (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1 -tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimi in-4-il]-tiofen-3-ilmetil-amina (Compuesto A4). El Compuesto A2 (0, 12 mmol, 50 mg), 3-clorometil-tiofeno (0, 12 mmol, 16 mg) y trietilamina (0,63 mmol, 88 µL) se disolvieron en DMF y se sometieron a microonda a 80°C durante 1 0 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La purificación por HPLC proporcionó el Compuesto A4 en forma de un sólido amarillo (24 mg, 34%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,35 (s, 1 H), 7,93 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,22 (m, 1 H), 7, 19 (m, 2H), 7,08 (m, 1 H) , 6,98 (m , 1 H), 6,84 (m, 1 H), 5,68 (m , 1 H), 4,08 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 3, 04 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 586, 1 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.5: Preparación de (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A5). El Compuesto A2 (0, 12 mmol, 50 mg), 2-clorometil-piridina (0, 12 mmol, 20 mg) y trietilamina (0,63 mmol, 88 µL) se disolvieron en DMF y a se sometieron a microonda a 80°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La remoción del solvente orgánico al vacío proporcionó el Compuesto A5 puro en forma de un sólido de color amarillo (27 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d. (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 484,5 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.6: Preparación de (4-metansulfonil-feniI)-[5-nitro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A6). El Compuesto A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3-clorometil-piridina (0,12 mmol, 20 mg) y trietilamina (0,63 mmol, 88 µL) se disolvieron en DMF y se sometieron a microonda a 80°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La remoción del solvente orgánico al vacío proporcionó el Compuesto A6 puro en forma de un sólido de color amarillo (39 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,41 (hepteto, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 484.3 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.7: Preparación de {6-[1-(3.3~dimetil-butil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amina (Compuesto A7). El Compuesto A2 (0,20 mmol, 80 mg), y 3,3-dimetil-butiraldehído (0,24 mmol, 30 µL) se disolvieron en metanol (2 mL) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego, se agregó borohidruro de sodio (0,25 mmol, 8,7 mg) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con solución de cloruro de amonio saturado (1 mL) seguido de extracción con diclorometano. La remoción del solvente orgánico al vacío y la purificación mediante LCMS preparativa proporcionaron el Compuesto A7 en forma de un sólido amarillo (12 mg, 1 3%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 1 0, 17 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,71 (s ancho, 1 H), 3,51 (d, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (m, 5H), 2,38 (m, 2H), 2, 14 (m, 2H), 1 ,60 (m, 2H), 0, 85 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 478.3 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.8: Preparación de (4-metansulfonil-fenil)-{6-[1 -(3-metil-butil)-piperidin-4-íloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A8). El Compuesto A2 (0, 15 mmol, 60 mg), y 3-metil-butiraldehído (0, 1 5 mmol, 1 3 mg) se disolvieron en metanol (2 mL) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó borohidruro de sodio (0, 1 8 mmol, 6,3 mg) a 0°C. La reacción se completó inmediatamente por adición de borohidruro de sodio. La mezcla se apagó con solución de cloruro de amonio saturado (1 mL), seguida de una extracción con diclorometano. La remoción del solvente orgánico al vacío y la purificación por HPLC proporcionaron el Compuesto A8 en forma de un sólido amarillo (25 mg, 36%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10,17 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 5,72 (s ancho, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,96 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 0,85 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 464.4 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.9: Preparación de (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-iloxi)-pirimid¡n-4-il]-amina (Compuesto A9). El Compuesto A2 (0,13 mmol, 50 mg), y 2-bromo-piridina (0,53 mmol, 53 µL) se disolvieron en DMF (1 mL) y trietilamina (0,46 mmol, 63 µL). La reacción se calentó en un microonda a 165°C durante 40 minutos. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La remoción del solvente orgánico al vacío y la purificación mediante TLC preparativa proporcionaron el Compuesto A9 en forma de un sólido amarillo (12 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,58 (hepteto, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 471,4 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.10: Preparación de éster etílico de ácido 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A10).
El Compuesto A2 (0,13 mmol, 50 mg), y cloroformiato de etilo (0,13 mmol, 13 µL) se disolvieron en DMF (1 mL) y trietilamina (0,36 mmol, 50 µL). La reacción se calentó en un microonda a 80°C durante 4 minutos. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La remoción del solvente orgánico al vacío proporcionó el Compuesto A10 en forma de un sólido amarillo (50 mg, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 9,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,41 (hepteto, 1H), 3,96 (q, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,08 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H + , 100%).
Ejemplo 9.11: Preparación de 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona (Compuesto A11). El Compuesto A2 (0,12 mmol, 50 mg), y 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (0,12 mmol, 16 µL) se disolvieron en DMF (1 mL) y trietilamina (0,36 mmol, 50 µL). La reacción se calentó en un mícroonda a 80°C durante 4 minutos. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La remoción del solvente orgánico al vacío y la purificación mediante HPLC proporcionaron el Compuesto A11 en forma de un sólido amarillo (15 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10,11 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,49 (s ancho, 1H), 3,53 (s ancho, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,20 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,3 (M+H + , 100%).
Ejemplo 9.12: Preparación de {6-[1 -(2-etoxi-etiI)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansuIfonil-fenil)-amina (Compuesto A12). El Compuesto A2 (0, 1 3 mmol, 50 mg), y 1 -bromo-2-etoxi-etano (0,65 mmol, 99 mg) se disolvieron en DMF (1 mL) y trietilamina (0,91 mmol, 127 µL). La reacción se calentó en un microonda a 8Q°C durante 20 minutos. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La remoción del solvente orgánico al vacío y la purificación por TLC preparativa proporcionaron el Compuesto A12 en forma de un sólido amarillo (20 mg, 33%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10,06 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,84 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 5,39 (s ancho, 1 H) , 3,53 (m, 2H), 3,39 (q , 2H), 2, 86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,65 (m , 3H), 2,04 (m, 2H), 1 ,92 (m, 3H), 1 ,09 (m , 3H). LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.13: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-[6-(4-metansuIfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto A13). Se disolvieron éster ter-butílico de ácido 4-hidroximetil-piperidina-1 -carboxílico (1 ,0 mmol, 226 mg) e hidruro de sodio (1 ,0 mmol, 25 mg) en acetamida de dimetilo (1 ,0 mL) y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se agregó (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (0,21 mmol, 70 mg). La reacción se agitó a 70°C durante 20 minutos y el progreso de la reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada y LCMS. El hidruro de sodio se apagó con agua y se extrajo el compuesto deseado en acetato de etilo. Los solventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía evaporativa (gel de sílice 60; 40/60 EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A13 en forma de un sólido amarillo (10 mg, 1 0%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10,21 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H) , 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,39 (d, 2H), 4, 17 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (m , 2H), 1 ,83 (m, 2H), 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,30 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 408,2 (M+H+, 1 00%).
Ejemplo 9.14: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-{2-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimi in-4-iloxi]-etil}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto A14). Se disolvieron éster ter-butílico de ácido 4-(2-hidroxi-etil)-piperidina-1 -carboxílico (1 ,0 mmol, 230 µL) e hidruro de sodio (1 ,0 mmol, 26 mg) en dimetil acetamida (1 ,0 mL) y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (0,21 mmol, 70 mg). La reacción se agitó a 70°C durante 20 minutos. Su progreso se monitoreó por cromatografía de capa delgada y LCMS. Se apagó el hidruro de sodio con agua y se extrajo el compuesto deseado en acetato de etilo. Se evaporaron los solventes orgánicos al vacío. La cromatografía evaporativa (gel de sílice 60; 40/60 de EtoAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A14 en forma de un aceite amarillo (90 mg , 82%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 1 0,26 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,98 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,51 (t, 2H), 4, 09 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 2, 72 (m, 2H), 1 ,76 (m, 1 H), 1 ,55 (q, 2H), 1 ,46 (s, 9H), 1 , 15 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 422,2 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.15: Preparación de éster ter-butílico de ácido 3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1 -carboxílico (Compuesto A15). Se disolvieron éster ter-butílico de ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico (1 ,0 mmol, 1 97 mg) e hidruro de sodio (1 , 0 mmol, 26 mg) en THF (1 ,5 mL) y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfoniI-fenil)-amina (0,21 mmol, 70 mg). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Su progreso se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada y LCMS. Se apagó el hidruro de sodio con agua y se extrajo el compuesto deseado en acetato de etilo. Los solventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía evaporativa (gel de sílice 60; 50/50 de EtOAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A15 en forma de un aceite amarillo (60 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10, 18 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7, 98 (d, 2H), 5,78 (m, 2H), 5,78 (m, 1 H), 4,46 (m, 2H), 3, 08 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1 ,63 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 480,4 (M+H+, 1 00%).
Ejemplo 9.16: Preparación de éster ter-butílico de ácido 3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iIoximetil]-pirrolidina-1 -carboxílico (Compuesto A16).
Se disolvieron éster ter-butílico de ácido 3-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (0,65 mmol, 131 mg) e hidruro de sodio (1 ,3 mmoles, 31 mg) en N, N-dimetil acetamida (1 ,5 mL) y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (0,26 mmol, 84 mg). La reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos. Se monitoreó el progreso mediante cromatografía de capa delgada y LCMS. Se apagó el hidruro de sodio con agua y el compuesto deseado se extrajo en acetato de etilo. Los solventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía evaporativa (gel de sílice 60; 50/50 de EtoAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A16 en forma de un sólido amarillo (96 mg, 54%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 1 0,21 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,97 (d, 2H), 7, 86 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3, 1 1 (s, 3H), 2,75 (m, 1 H), 1 ,84 (m , 2H), 1 ,65 (m, 2H), 1 ,46 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 394, 1 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.17: Preparación de éster butílico de ácido 3-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1 -carboxílico (Compuesto A17). Se disolvieron éster ter-butílico de ácido (S)-3-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (0,65 mmol, 131 mg) e hidruro de sodio (1 ,3 mmoles, 31 mg) en N, N-dimetil acetamida (1 ,5 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (0,26 mmol, 84 mg). La reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos. Su progreso se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada y LCMS. Se apagó el hídruro de sodio con agua y se extrajo el compuesto deseado en acetato de etilo. Los solventes orgánicos se evaporaron al vacío. La cromatografía evaporativa (gel de sílice 60; 50/50 de EtoAc/Hexanos) proporcionó el Compuesto A17 en forma de un sólido amarillo (26 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3 d (ppm): 10,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H + , 100%).
Ejemplo 9.18: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-[5-ciano-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ila ino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A18). A una solución de éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (304 mg, 1,51 mmoles) en DMF se le agregó hidruro de sodio (36 mg, 1,51 mmoles) y se dejó la mezcla resultante bajo agitación a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se agregó 4-cloro-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-iIamino)-pirimidina-5-carbonitrilo y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 1 hora. La elaboración con acetato de etilo, bicarbonato de sodio, el secado con sulfato de magnesio y la evaporación proporcionaron un sólido blanco en forma del Compuesto A18 (80,0 mg, 59,8%). 1H RMN 400MHz DMSO-d6 d (ppm): 9,90 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,40 (s,1H, pirimidina), 7,78 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,75 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), LCMS (ESI) para C21 H26CIN6OS: m/z 443,4 (M + H+ , 100%). Se preparó el intermediario 4-cloro-6-(6-metiIsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo de la manera siguiente: A. 4,6-Dicloro-pirimidina-5-carbaldehído Se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (200 mL, 2184,8 mmoles) (a través de un embudo adicional) a DMF enfriado a 0°C. Después de 1 hora, se agregó 4,6 dihidroxipiridimidina (50,0 g, 446, 1 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea resultante se reflujo durante 3 horas. Los volátiles se removieron a presión reducida y el residuo se vertió en agua helada y se extrajo con CHCI3/Et2O, se lavó con bicarbonato de sodio y se concentró bajo alto vacío. Se purificó el producto final mediante un tapón de sílice usando CH2CI2 para proporcionar un sólido amarillo (54,0 g), H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 10,3 (s, 1 H, aldehido), 8,7 (s, 1 H, pirimidina).
B. 4,6-Dicloro-pirimidina-5-carbonitrilo Se disolvió 4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehído (15,0 g, 84,75 mmoles, 1 ,0 equivalente) en acetato de etilo (150 mL), se mezcló con clorhidrato de hidroxilamina en agua (30 mL) y se le agregó acetato de sodio. La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Se elaboró con acetato de etilo, bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, se rotoevaporó y secó bajo alto vacío para proporcionar un sólido blanco (14,593 g). El sólido blanco (intermediario de iminohidroxi) se agregó al cloruro de tionilo (1 00 mL) a 0°C con agitación y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó en hielo (500 g), y el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua fría, y se secó bajo alto vacío para proporcionar un sólido blanco como producto (10,739 g, 72.8%). 1 H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,95 (s, 1 H, pirimidina).
C. 4-Cloro-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo 6-Metilsulfanil-piridin-3-ilamina (500,0 mg, 3,57 mmoles, 1 ,0 equivalente) en DMF (1 mL) se agregó por goteo a una suspensión de 4,6-dicloro-pirimidina-5-carbonitrilo (616, 9 mg, 3,57 mmoles, 1 ,0 equivalente), carbonato de potasio (542, 1 mg, 3,92 mmoles, 1 , 1 equivalente) a 0°C bajo agitación. La reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. El producto cristalizó usando acetato de etilo, hexano obteniéndose un sólido amarillo como producto (650,00 mg, 65,62%). LCMS (ESI) para Cn HsCINsS: m/z 278,0 (M + H+, 1 00%).
Ejemplo 9.19: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-[5-ciano-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pírimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto A19). A una solución del Compuesto A18 (52,0 mg, 0, 1 1 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se le agregó mCPBA (101 , 5 mg, 0, 59 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla se elaboró con agua (condiciones básicas usando hidróxido de amonio, pH = 1 0), diclorometano, y bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar el Compuesto A19 en forma de un sólido blanco (24,9 mg, 43,9%). 1 H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,92 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H, pirimidina) , 8, 10 (d, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 3,77 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m , 3H), 1 ,98 (m , 2H), 1 ,84 (m , 2H), 1 ,48 (s, 9H), LCMS (ESI) para C21 H26CIN6OS: m/z 474,9 (M + H+ , 100%).
Ejemplo 9.20: Preparación de [6-(1 -hexil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amina (Compuesto A20). Procedimiento general: sustitución de alcóxido de (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina: En un frasco de reacción de 16 ml se colocó hidruro de sodio (25 mg, 60% en aceite, 0,625 mmol) y 1 ,5 mL de THF. Se agregó 1 -hexil-piperidin-4-ol (30 mg , 0, 162 mmol) a la suspensión y la mezcla se agitó durante 20 minutos bajo N2 a temperatura ambiente, seguido de adición de (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (41 mg, 0, 125 mmol). Después de agitación durante la noche bajo N2 a temperatura ambiente, todas las cloropirimidinas de partida se convirtieron completamente de acuerdo a lo indicado por la LCMS. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto A20. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,89 (m , 2H), 1 ,37 (m, 6H), 1 ,80 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 12,5 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H31N5O5S 477,20, hallada 478,4 (MH+).
Ejemplo 9.21: Preparación de [6-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amina (Compuesto A21). Se preparó el Compuesto A21 de manera similar a la descrita anteriormente usando N-ciclopropanil-4-hidroxi-piperidina. 1H RMN (CDC 400 MHz) d 0,43 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2oH25N5O5S 447,16, hallada 448,3 (MH+).
Ejemplo 9.22: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A22). Procedimiento general para la síntesis de carbamatos, piridinamidas y sulfonamidas. En un recipiente de reacción de 16 mL se colocó (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (42 mg, 0,1 mmol), trietilamina (90 µl) y se agregó DMF (1,5 mL) para disolver completamente el material sólido. Se agregó cloroformiato de isopropilo (0,15 mL, 1,0M en tolueno) a la solución y la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo N2 a temperatura ambiente. Una vez completamente convertida la amina de partida de acuerdo a lo indicado por la LCMS, se interrumpió la reacción apagando con agua. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto A22, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,26 (d, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H25N5O7S 479,15, hallada 480,4 (MH+).
Ejemplo 9.23: Preparación de éster 2-isopropil-5-metil-ciclohexílico de ácido 4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto A23). Se preparó el Compuesto A23 de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (50 µl), cloroformiato de metilo (10 mg, 0,046 mmol), DMF (0,6 mL), 1H RMN (CDCIa 400 MHz) d 0,81 (d, 3H), 0,92 (d, 6H), 1,06 (m,1H), 1,10 (m, 1H), 1,41 (m, 1H),1,51 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C27H37N5O7S 575,24, hallada 576,4 (MH+).
Ejemplo 9.24: Preparación de {4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona (Compuesto A24). Se preparó el Compuesto A24 de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (16 mg, 0,037 mmol), trietilamina (50 µl), cloruro de nicotinoílo (10 mg, 0,046 mmol), DMF (1 mL), 1H RMN (CDCIa 400 MHz) d 1,95 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,40 (m,1H), 7,79 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 10,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H22N6O6S 498,13, hallada 499,3 (MH+).
Ejemplo 9.25: Preparación de (2-cloro-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metansulf onil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-iI}-metanona (Compuesto A25). Se preparó el Compuesto A25 de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (16 mg, 0,037 mmol), trietilamina (50 µl), cloruro de 2-cloro-nicotinoílo (10 mg, 0,046 mmol), DMF (1 mL), 1H RMN (CDCIa 400 MHz) d 1,91 (m,1H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,36 (m,1H), 7,69 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 10,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H21CIN6O6S 532,09, hallada 533,3 (MH+) .
Ejemplo 9.26: Preparación de {4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-piridin-2-il-metanona (Compuesto A26). Se preparó el Compuesto A26 de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (16 mg, 0,037 mmol) , trietilamina (50 µl) , cloruro de piridina-2-carbonilo (10 mg, 0,046 mmol). Se preparó cloruro de [piridina-2-carbonilo mediante reflujo de ácido picolínico con SOCI2 durante 3 horas y se elaboró en el método general], DMF (1 mL), 1 H RMN (CDCIa 400 MHz) d 1 ,95 (m, 2H) , 2, 13 (m , 2H), 3,07 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,79 (m , 2H), 4, 1 3 (m, 1 H) , 5,72 (m , 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1 H), 8, 60 (m, 2H), 10, 19 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H22N6O6S 498, 13, hallada 499,3 (MH+).
Ejemplo 9.27: Preparación de (4-metansulfoni!-fenil)-[6-(1 -metansulfonil-piperidin-4-iIoxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A27). Se preparó el Compuesto A27 de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6- (piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (1 5 mg, 0,035 mmol), trietilamina (50 µl), cloruro de metansulfonilo (10 mg, 0,087 mmol), DMF (1 mL), 1H RMN (CDCIa 400 MHz) d 2,13 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d,2H), 8,42 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C17H21N5O7S2471,09, hallada 472,3 (MH+).
Ejemplo 9.28: Preparación de (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(propan-1-sul onil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A28). Se preparó el Compuesto A28 de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamlna (20 µl), cloruro de propan-1-sulfonilo (8 mg, 0,056 mmol), DMF (0,6 mL), 1H RMN (CDCIa 400 MHz) d 1,09 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C19H25N5O7S2499,12, hallada 500,3 (MH+).
Ejemplo 9.29: Preparación de {6-[1-(butan-1-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amina (Compuesto A29). Se preparó el Compuesto A29 de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (20 µl), cloruro de butan-1-sulfonilo (8 mg, 0,056 mmol), DMF (0,6 mL), 1H RMN (CDCIa 400 MHz) d 0,98 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H27N5O7S2513,14, hallada 514,4 (MH+).
Ejemplo 9.30: Preparación de (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[1-(tiofen-2-suIfonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-iI}-amina (Compuesto A30). Se preparó el Compuesto A30 de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el Compuesto A2) (15 mg, 0,035 mmol), trietilamina (20 µl), cloruro de tiofen-2-sulfonilo (9 mg, 0,049 mmol), DMF (0,6 mL), 1H RMN (CDCIa 400 MHz) d 2,07 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (m,1H), 7,83 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H21N5O7S3539,06, hallada 540,2 (MH+).
Ejemplo 9.31: Preparación de (4-Metansulfonil-fenil)-{6-[1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A 31). El Compuesto A31 se preparó de manera similar a la descrita anteriormente usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6- (piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, el .Compuesto A2) (1 5 mg, 0,035 mmoles), trietillamina (20 µL), cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo (9 mg, 0,050 mmoles), DMF (0,6 mL), 1 H RMN (CDCIa 400 MHz) d 2,07 (m ,4H), 3,08 (s, 3H) , 3,32 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,55 (m , 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,85 (d,2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1 H), 10, 16 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C20H23N7O7S2 537.1 1 , Hallada 538,4 (MH+).
Ejemplo 9.32: Preparación de {6-[1 -(2,4-Dimetil-tiazoI-5-sulfoniI)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)-amina (Compuesto A32). El Compuesto A32 se preparó de manera similar a la descrita anteriormente, usando (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (es decir, Compuesío A2) (15 mg, 0,035mmoles), trietilamina (20 µL), cloruro de 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonilo (10 mg, 0,047 mmoles), DMF (0,6 mL), 1 H RMN (CDCIa 400 MHz) d 2,09 (m , 4H), 2,67 (s, 3H), 2,75 (s,3H) , 3,08 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,58 (m, 1 H), 7, 85 (d,2H), 7, 97 (d, 2H), 8,38 (s, 1 H), 1 0, 14 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C21 H24N6O7S3 568,09, Hallada 569,4 (MH+).
Ejemplo 9.33: Preparación de Ester ter-butílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(3-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxíiico (Compuesto A33). Se preparó el Compuesto A33 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido amarillo (78%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d1,48 (s, 9H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 5,44-5,46 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H26FN5O5S 491.1, Hallada 492.3 (MH+).
Ejemplo 9.34: Preparación de Ester ter-butílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A34). Se preparó el Compuesto A34 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1en forma de un sólido amarillo (287 mg, 93%).1H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 10,3 (s, NH), 8,69 (t, 1H), 8,45 (s,1H), 7,78 (t, 2H), 5,60 (m,1H), 3,64-3,61 (m,2H), 3,56 (m,2H), 3,09 (s,3H), 1,97 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,48 (s,9H). Masa exacta calculada para C21H26 FN 5O7S 511.15, LCMS (ESI) m/z 534,3 (M+HYNa, 100%).
Ejemplo 9.35: Preparación de Ester ter-butílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A35). Se preparó el Compuesto A35 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1en forma de un sólido blanco (1,930 g, 72%). 1H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (s, NH), 5,44 (m,1H), 3,78-3,73 (m,2H), 3,40-3,33 (m,2H), 3,07 (s,3H), 1,99 (m,2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,48 (s,9H). Masa exacta calculada para C22H27N 5O5S 473.17, LCMS (ESI) m/z 474,1 (M + H0 100%).
Ejemplo 9.36: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-[6-(6-Metansulfonil-piri in-3-ilamino)-5-nítro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A36). Se preparó el Compuesto A36 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido amarillo (1,848 g, 76%).1H RMN 400MHz CDCI3 d (ppm): 10,2 (s, NH), 8,92 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,42 (s,1H), 8,13 (d,1H), 5,61 (m,1H), 3,64-3,61 (m,2H), 3,56-3,51 (m,2H), 3,24 (s, 3H), 1,96 (m,2H), 1,91-1,88 (m,2H), 1.48 (s,9H). Masa exacta calculada para C20H26 N 6O7S 494,16, LCMS (ESI) m/z 495,1 (M + H+, 100%).
Ejemplo 9.37: Preparación de Ester ter-butílico de ácido 4-[5-acetil-6-(6-metansuIfonil-piridin-3-¡Iamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A37). Se disolvieron éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (3,2 mmoles, 633 mg) e hidruro de sodio (3,2 mmoles, 76 mg) en N,N-dimetill acetamida (1,5 mL) y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Subsiguientemente se agregó el compuesto 1-[4-cloro-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona (0,63 mmol, 207 mg). La reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos. El progreso de la reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada y LCMS. El hidruro de sodio se apagó cuidadosamente con agua y el compuesto deseado se extrajo con acetato de etilo. Se evaporaron los solventes orgánicos al vacío y se purificaron por cromatografía evaporativa (gel de sílice 60; 50/50 de EtoAc/Hexanos) para proporcionar el Compuesto A37 en forma de un sólido amarillo (156 mg, 50%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm); 12,19 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 5,56 (h, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492.4 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.38: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-[5-Amino-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A38). El Compuesto A34 se sometió a condiciones de hidrogenación, H2 en presencia de 10% de Pd/C y acetato de etilo para proveer el compuesto A38 en forma de un sólido amarillo (503 mg, 89%). H NMR 400MHz CDCI3 d (ppm): 8.63 (t, 1H), 8,18 (s,1H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,16 (s, NH), 5,32 (m,1H), 3,82 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Masa exacta calculada para C21H28F N5O5S 481.18, LCMS (ESI) m/z 482,3 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9.39: Preparación de éster de ácido isopropílico 4-[5-Ciano-6-(4-metansulfonii-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1- carboxílico (Compuesto A39). Se obtuvo el Compuesto A39 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.10 en forma de un sólido (80%). 1H NMR (CDC , 400 MHz) d1,26 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,94 (sept, 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H25N5O5S 459,2, Hallada 460,2 (MH+).
Ejemplo 9.40: Preparación de éster etílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A40). Se obtuvo el Compuesto A40 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.10 en forma de un sólido (75%). 1H RMN (CDC.3, 400 MHz) 1,28 (t, 3H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H23N5O5S 445,1, Hallada446,2 (MH+).
Ejemplo 9.41: Preparación de éster isobutílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(4-metanesulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A41). Se obtuvo el Compuesto A41 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.10 en forma de un sólido (76%). 1H RMN (CDCIa, 400 MHz) d 0,95 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,89 (d, 2H), 5,44.5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H27N5O5S 473,2, Hallada 474,3 (MH+).
Ejemplo 9.42: Preparación de 4-(4-Metansulfonil-fen?lamino)-6-[1-(tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperidin-4-iIoxi3-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto A42). El Compuesto A42 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido (75%). 1H RMN (CDCIa, 400 MHz) d 1,87-2,06 (m, 8H), 2,31-2,34 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,49-3,50 (m, 1H), 3,74-3,99 (m, 4H), 4,64 (t, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C^H^NsOsS 471,2, hallada 472,2 (MH+).
Ejemplo 9.43: Preparación de 4-[1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butiI)-piperidin-4-iloxi]-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto A43). El Compuesto A43 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.5 en forma de un sólido (70%). 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 1,17 (s, 9H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H29N5O4S 471.2, hallada 472,2 (MH+).
Ejemplo 9.44: Preparación de 4-(4-Metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto A44). Se obtuvo el Compuesto A44 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido (88%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,80-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,40-4,01 (m, 4H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H22N6O4S 478.1, hallada 479,3 (MH+).
Ejemplo 9.45: Preparación de 4-(1-Formil-piperidin-4-iloxi)-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto A45). Se obtuvo el Compuesto A45 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido (60%). H RMN (CDCI3. 400 MHz) d 1,93-2,07 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Masa exacta calculada para C18H19N5?4S 401.1, hallada 402.4 (MH+).
Ejemplo 9.46: Preparación de 4-(4-Metansulfonil-fenilamino)-6-[1-(piridin-2-carbonil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-5-carbonitrilo (Compuesto A46). Se obtuvo el Compuesto A46 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido (23%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,90-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,46-3,48 (m, 1H), 3,69-3,97 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H). Masa exacta calculara para C23H22N6O4S 478.1, hallada 479,2 (MH+).
Ejemplo 9.47: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-fluor-4-isopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxíIico (Compuesto A63) Ester isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (250 mg, 0,48 mmol), ispropilamina (408 µL, 4,8 mmoles), prolina (99 mg, 0,86 mmoles), yoduro de cobre (92 mg, 0,48 mmoles) y carbonato de potasio (152 mg, 1,1 mmoles) se mezclaron conjuntamente en DMSO (4 mL). El recipiente de reacción se calentó en un microondas a 80°C durante 1,0 horas. Se monitoreó el progreso de la reacción mediante TLC y LCMS. La purificación por HPLC proporcionó el compuesto A63 en forma de un sólido blanco (50 mg, 23%). 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 8,37 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 5,38 (h, 1H), 4,87 (h, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,26 (d, 6H), 1,13 (d, 6H). Masa exacta calculada para C23H29FN6O3456.51, hallada 457,1 (MH+).
Ejemplo 9.48: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-fluor-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A64) Ester isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (250 mg, 0,48 mmoles), p-propilamina (408 µL, 4,8 mmoles), prolina (99 mg, 0,86 mmoles), yoduro de cobre (92 mg, 0,48 mmoles) y carbonato de potasio (1 52 mg, 1 , 1 mmol) se mezclaron conjuntamente en DMSO (4 mL). El recipiente de reacción se calentó en un microondas a 80°C durante 30 minutes. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC y LCMS. La purificación mediante HPLC proporciona el compuesto A64 en forma de un sólido blanco (80 mg, 37%). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 9,37 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 6,91 (m , 2H) , 5,27 (h, 1 H), 4,71 (h, 1 H), 3,53 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1 ,85 (m, 2H), 1 ,54 (m, 4H), 1 , 13 (d, 6H), 0,88 (t, 3H). Masa exacta calculada para C23H29FN6O3 456,51 , hallada 457,4 (MH+).
Ejemplo 9.49: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-fluor-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A65) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (250 mg, 0,48 mmoles), propan-1 -ol (2 mL, exceso, yoduro de cobre (9, 1 mg, 0,48 mmoles), 1 , 1 0-fenantrolina (1 8, 1 mg, 0,096 mmoles) y carbonato de cesio (313 mg, 0,96 mmoles) en dioxano (3,5 mL) se calentó por irradiación en microondas durante 30 minutos a 90°C. La mezcla cruda se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proveer el compuesto A65 en forma de un sólido blanco (10 mg, 12%). Masa exacta calculada para C23H28FN5O4 457,50, hallada 458,8 (MH+).
Ejemplo 9.50: Preparación de éster ?sopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(6-propil-piridin-3-i lamino)-pirimidin-4-iloxi]-pi perid in-1 -carboxílico (Compuesto A66) En un frasco de fondo redondo de 25mL provisto de condensador y entrada N2 se colocó éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-5-ciano-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (1 00 mg , 1 ,3 mmoles), bromuro de n-propilzinc (0,5M en THF, 0,72 mL), tetrakis (trifenilfosphina)paladio (28 mg , 0,024 mmoles), y THF (3,5 mL) . La mezcla de reacción se reflujo durante la noche bajo atmósfera de N2. El producto se purificó mediante HPLC preparativa. 1 H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1 ,03 (t, 3H), 1 ,26 (d, 6H), 1 ,85 (m, 4H), 1 ,98 (m , 2H), 3,04 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,77 (m, 2H) , 4,94 (m , 1 H), 5,46 (m , 1 H), 7,57 (d, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 9,42 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H28N6O3 424,22, hallada 425,2 (MH+).
Ejemplo 9.51 : Preparación de ester isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluor-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A67) En un tubo de reacción de microondas se colocó éster isopropílico de ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (10 mg, 0, 1 9 mmoles), 2-dimetilamino-etanotiol (27 mg, 0, 1 9 mmoles), di-/r?-bromobis (tri-r-butilfosfino)dipaladio (I) (8 mg, 0,0095 mmoles), t-butóxido de sodio (55 mg , 0,57 mmoles), y DMSO (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120°C bajo microondas durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC preparativa . 1 H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1 ,26 (d,6H), 1 ,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2, 86 (s, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,78 (m , 2H), 4,94 (m, 1 H), 5,44 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H) , 7,35 (s, 1 H), 8, 1 1 (t, 1 H), 8,45 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C24H31 FN6O3S 502.22, hallada 503,2 (MH+).
Example 9.52: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etansulfonil)-2-fluor-fenilamino]-3-oxi-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A68) En un frasco de fondo redondo, de 50 mL sumergido en un baño de hielo se colocó una barra agitadora, éster isopropílico de ácido 4-{5-ciano-6-[4-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fluor-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (25 mg, 0,04 mmoles) y CH2CI2 (15 mL). Se disolvió mCPBA (20 mg, 0,089 mmoles) en CH2Ci2 (2 mL) y se agregó por goteo a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y subsiguientemente se apagó con una solución de bisulfito de sodio. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Masa exacta calculada para C24H31 FN6O6S 550.20, hallada 551 ,2 (MH+).
Ejemplo 9.53: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-fluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A71 ) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (60 mg, 0, 1 14 mmoles), morfolina (50 µL, 0,571 mmoles), Cul (21 mg, 0, 1 14mmoles), prolinae (23 mg, 0,205 mmoles) y carbonato de potasio (36 mg, 0,262 mmoles) en DMSO (1 mL) se calentó en microondas durante 30 minutos a 80°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A71 en forma de un sólido (25, 1 mg, 45%). 1H RMN (CDCI3 l 400 MHz) d (ppm): 8,31 (s, 1 H) , 7,61 (t, 1 H) , 7,08 (s, 1 H), 6,69 (m , 2H), 5,35 (m, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 3, 82 (m, 4H) , 3,68 (m, 2H), 3,38 (m , 2H), 3, 19 (m, 4H), 1 ,90 (m, 2H), 1 , 75 (m, 2H), 1 , 18 (d, 6H). Masa exacta calculada para C2 H29FN6O 484.22, hallada 485,2 (MH+).
Ejemplo 9.54: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(4-dimetilamino-2-fluor-fenilamino)-pirimid?n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxíIico (Compuesto A73) Se preparó el Compuesto A73 en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9.53 en forma de un sólido de tono castaño (20 mg, 39,6%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). Masa exacta calculada para C22H27FN6O3 442,49, hallada 443,3 (MH+).
Ejemplo 9.55: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidini-1-carboxílico (Compuesto A75) El compuesto A75 se obtiene en forma de un sólido de color tostado (sal de HCl, 219 mg, 21%).1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,17-1,18 (d, 6H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,18-3,234 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,53-3,73 (m, 2H), 5,28-5,39 (m, 1H), 7,73-7,88 (m, 3H), 8,25 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H27FN4O5S 466,17, hallada 467,5 (MH+).
Ejemplo 9.56: Preparation de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2- Fluor-4-iodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A77). Etapa 1: Preparación del éster isopropílico de ácido 4-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico. A una solución de éster isopropílico de ácido 4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (6,26 g, 33,4 mmoles) y 4,6-dicloro-5-metil-pirimidina (5,45 g, 33,4 mmoles) en 100 mL THF, se agregó lentamente en una bomba de jeringa ter-butóxido de potasio 1M en THF (40 mL, 40 mmoles). Al cabo de 1 hora, se había agregado todo y la mezcla se concentró. El residuo se extrajo con cloruro de metileno y agua. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraro, y se concentraron para proporcionar éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-m etil-pirim id i n-4-iloxi}-piperid i na-1 -carboxílico en forma de un sólido de color amarillo pálido (10,3 g, 98%). H RMN (CDCIs. 400 MHz) d 1,22-1,24 (d, 6H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,90-4,98 (m, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 8,40 (s, 1H). Etapa 2: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-iodo-penilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A77). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (2,58 g, 8,22 mmoles), acetato de paladio (185 mg, 0,82 mmoles), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (25 mg, 0,08 mmoles), terc-butóxido de sodio (2,4 g, 21,2 mmoles), y 4-iodo-2-fluor anilinae (2,0 g, 8,4 mmoles) en 15 mL de dioxano se calentaron en microondas durante 1 hora a 120°C. Los sólidos se separaron por filtración y la mezcla se purificó por cromatografía en columna y precipitó de hexano/AcOEt para proporcionar el compuesto A77 en forma de un sólido de color tostado (1,99 g, 47%). 1H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1,15-1,16 (d, 6H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,27-3,33 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4, 82-.4, 85 (m, 1H), 5,20-5,23 (m, 1H), 6,35-6,36 (d, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H24F1N4O3514.09, hallada 515.2 (MH+).
Ejemplo 9.57: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-FIuor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A79) Se obtuvo el Compuesto A79 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.47 en forma de un sólido blanco (sal de HCl, 401 mg, 38%).1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,03-1,05 (d, 6H), 1,53-1,68 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 4H), 4,69-4,63 (m, 1H), 5,24-5,28 (m, 1H), 6,74-6,80 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H32FN5O4473.24, hallada 474,7 (MH+).
Ejemplo 9.58: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2,5-Difluor-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto A80) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (330 mg, 1,05 mmoles), acetato de paladio (23,6 mg, 0,01 mmoles), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (4 mg, 0,013 mmoles), terc-butóxido de sodio (330 mg, 3,43 mmoles), y 2,5-difluor-4-propoxi-fenilamine (sal de HCl, 235 mg, 1,05 mmoles) en 15 mL de dioxano se calentaron en microondas durante 1 hora a 120°C: La mezcla se purificó por HPLC y se trató con THF para proporcionar el compuesto A80 en forma de un sólido blanco (sal de HCI, 140 mg, 27%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,88-0,92 (t, 3H), 1,08-1,09 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 4H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,88-3,91 (t, 2H), 4,70-4,74 (m, 1H), 5,29-5,30 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H30F2N4O4464,22, hallada 465,4 (MH+).
Ejemplo 9.59: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-propilamino-fenilamino)-5-metil-pirimid¡n-4-iloxiJ-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A81) Una mezcla de éster isopropíiico de ácido 4-[6-(2-fluor-4-iodo-fenilam i no)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-pi perid in-1 -carboxílico (100 mg, 196 mmoles), L-prolina (45 mg, 0,39 mmoles), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmoles), y propilamina (321 µl, 3,91 mmoles) en 4 mL DMSO se calentó en microondas durante 1 hora a 80°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A81 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 108,6 mg, 99%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 0,80-0,84 (t, 3H), 1,06-1,07 (d, 6H), 1,44-1,50 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,79-1,97 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,68-4,72 (m, 1H), 5,23-5,26 (m, 1H), 6,37-6,41 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 8,01 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H32FN5O3445.25, hallada 446,3 (MH+).
Example 9.60: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}- piperidin-1-carboxílico (Compuesto A82) Una mezcla de 4-[6-(2-fluor-4-iodo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 196 mmoles), I-prolina (45 mg, 0,39 mmoles), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmoles), y 2-metoxietilamina (340 µl, 3,91 mmoles) en 4 mL DMSO se calentó en microondas durante 1 hora a 80°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A82 en forma de un sólido blanco (sai de TFA, 101,7 mg, 90%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53-3,56 (t, 2H), 3,70-3,73 (m, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H32FN5O3 461,24, hallada 462,4 (MH+).
Ejemplo 9.61: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-Fluor-4-[(tetra idro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A83) Una mezcla de 4-[6-(2-Fluor-4-iodo-fenilamino)-5-met¡-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (100 mg, 196 mmoles), L-prolina (45 mg, 0,39 mmoles), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmoles), y C-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (404 µl, 3,91 mmoles) en 4 mL DMSO se calentó en un microondas durante 1 hora a 80°C. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el Compuesto A83 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 119 mg, 100%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,51-1,53 (d, 6H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,12-2,38 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 5,69-5,72 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 8,47 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H32FN5O3 487,26, hallada 488,3 (MH+).
Ejemplo 9.62: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-metansulfonil-etilamino)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A84) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-fluor-4-iodo-fenilam i no)-5-metil-pirimidin-4-iIoxi]-pi perid i n-1 -carboxílico (100 mg, 196 mmoles), l-prolina (45 mg, 0,39 mmoles), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmoles), y 2-metansulfonil-etilamina (307 µl, 2,5 mmoles) en 4 mL DMSO was heated in microwave for 1 hour at 80°C. Mixture was purified by HPLC to give Compound A84 as a white solid (TFA salt, 52.9 mg, 44%). 1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) d 1.17-1.18 (d, 6H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.28-3.37 (m, 4H), 3.58-3.67 (m, 4H), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.32-5.36 (m, 1H), 6.48-6.53 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 8.11 (s, 1H). Exact mass calculated for C23H32FN5O5S 509.21, found 510.5 (MH+).
Ejemplo 9.63: Preparación de éster isopropílico 4-(6-{2-Fluor-4-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-fenilamino}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A85) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-fluor-4- ¡odo-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1-carboxíl¡co (100 mg, 196 mmoles), L-prolina (45 mg, 0,39 mmoles), yoduro de cobre (37,6 mg, 0,198 mmoles), (2-Metansulfonil-etil)-metii-amina (268 µl, 1,95 mmoles) en 4 mL DMSO se calentó en microondas durante 3 horas a 80°C y 2 horas a 90°C. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el Compuesto A85 como un sólido blanco (sal de TFA, 22.4 mg, 18%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,04-1,06 (d, 6H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 4 H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,68-3,72 (t, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 5,19-5,22 (m, 1H), 6,50-6.53 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H34FN5O5S 523.23, hallada 524.4 (MH+).
Ejemplo 9.64: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Bromo-2, 5-dif luor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-?loxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A86) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (1,03 g, 3,28 mmoles), acetato de potasio (74 mg, 0,33 mmoles), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (9,7 mg, 0,033 mmoles), butóxido de ter-butilo (708 mg, 7,36 mmoles), y 4-bromo-2,5-difluor-fenilamina (706 mg, 3,39 mmoles) en 15 mL de dioxano se calentó en microondas durante 1 hora a 120°C. Los sólidos se separaron por filtración y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt) y cristalizó a partir de hexano/AcOEt para proporcionar el compuesto A86 en forma de un sólido de color tostado (652 mg, 41%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,04-1,05 (d, 6H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 3,16-3.22 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 2H), 4,69-4,76 (m, 1H), 5,09-5,15 (m, 1H), 6,34-6,36 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H). Masa exacta calculada para C20H23BrF2N4O3 484,09, hallada 485,2 (MH+).
Ejemplo 9.65: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2-fluor-fen¡lamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-pi peridi n-1 (Compuesto A87) El Compuesto A87 se obtiene en forma de un sólido de color tostado (sal de TFA, 387,1 mg, .28%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,118-1,221 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,608-1,724 (m, 2H), 1,859-1,966 (m, 2H), 2,064 (s, 3H), 3,289-3,404 (m, 2H), 3,607-3,727 (m, 2H), 4,73-4,82 (m, 1H), 5,220-5,310 (m, 1H), 7,409 (d, 1H), 7,545 (d, 1H), 7,954-8,031 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 8,145 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H24FN5O3413,19, hallada 414,4 (MH+).
Ejemplo 9.66: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A88) El Compuesto A88 se obtiene en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 309,8 mg, 22%) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,18-1,20 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,57-1,66 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, J = 6,32 Hz, 2H), 5,24-5,30 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,88-7,93 (dd, J = 11,37, 6,57 Hz, 1H), 7,93-7,98 (dd, J = 10,36, 6,06 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H23F2N5O3 431,18, hallada 432,3 (MH+).
Ejemplo 9.67: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2,5-Difluor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A89) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (645 mg, 1,33 mmoles), L-prolina (306 mg, 2,66 mmoles), yoduro de cobre (253 mg, 1,33 mmoles), carbonato de potasio (211 mg, 1,53 mmoles), y morfolina (2,3 mL, 26 mmoles) en 15 mL de DMSO se calentó en microondas durante 18 horas a 80°C. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el Compuesto A89 en forma de un sólido de color tostado (sal de HCl, 251 mg, 30%). H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,05-1,07 (d, 6H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,94-2,96 (m, 4H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 6H), 5,22-5,29 (m, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 8,10 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H31F2N5O4 491,23, hallada 492,5 (MH+).
Ejemplo 9.68: Preparación de éster isopropílico de ácido-[6-(6-CIoro-2-metil-pirid?n-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A90) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piper¡din-1-carboxílico (1,546 g, 4,93 mmoles), acetato de paladio (110 mg, 0,49 mmoles), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (18,5 mg, 0,062 mmol), terc-butóxido de sodio (1,20 g, 12,5 mmoles), y 6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamina (709 mg, 4,97 mmoles) ¡n 15 mL de dioxano se calentó en microondas durante 2 horas a 120°C. Los sólidos se separaron por filtración y la mezcla se purificó para proporcionar el Compuesto A90 en forma de un sólido de color tostado (640 mg, 31%). H RMN(CDCI3, 400 MHz) d 1,11-1,12 (d, 6H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,23 (m, 3H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,59-3,70 (m, 3H), 5,14-5,17 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,14-7,16 (d, 1H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H26CIN5O3419,17, hallada 419,9 (MH+).
Ejemplo 9.69: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-iI)-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A92) A una solución de cloruro de zinc (28 mg, 0,149 mmoles) y éster isopropílico de ácido 4-[5-ciano-6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1-carboxílico (1 g, 2,09 mmoles) en clorobenceno (15 mL), se le agregó etan-1,2-diamina (0,100 mL, 1,463 mmoles) La mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 horas. La LCMS indicó el producto deseado. El crudo se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto A92 en forma de un sólido amarillo (303 mg, 23%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,23 (d, 6H), 1 ,68-1 ,77 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3, 16-3,23 (m , 2H), 3,84-3,92 (m, 2H) , 4, 07 (s, 4H), 4,87-4,92 (m , 1 H), 5,42-5,47 (m, 1 H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,79-7,83 (m , 1 H), 8,35 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C23H29FN6O5S 520, 1 9, hallada 521 ,5 (MH+).
Ejemplo 9.70: Preparación de (2-Fluor-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A93) Una mezcla de (6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-(2-fluor-4-metansulfoniI-fenil)-aminae (sal de HCl, 1 ,76 g, 5,0 mmoles) y 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (1 ,05 g, 5,0 mmoles) en THF anhidro (1 0 mL) se trató con .-butóxido de potasio (20 mL, 20 mmoles), se colocó bajo atmósfera inerte, y se reflujo durante 4 horas, punto en el cual la reacción se detuvo con una conversión del 60%. La mezcla de reacción se enfrió, se apagó con agua (30 mL), y se extrajo con éter (2 X 50 mL). Se enjuagó el extracto orgánico combinado con agua (20 mL), seguido de salmuera (20 mL), y se secó sobre MgSO4. Después de remoción del solvente, el residuo se enjuagó con éter en ebullición (2 X 20 mL), y los enjuagues combinados se dejaron a un lado para enfriarlos. La cristalización proporcionó un sólido blanco (91 % puro por LCMS) que se trituró en éter caliente y se filtró en caliente para proporcionar el Compuesto A93 en forma de un sólido blanco con una pureza de >95% (731 mg, 30% de rendimiento). Este material se recogió en CH2CI2 (10 mL), al cual se le agregó 1 N HCI/éter (1 ,5 mL). Con la remoción del solvente, se obtuvo una espuma de color gris claro (800 mg): 1 H RMN (DMSO-cfß) d 1 0,26 (brs, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,83-7,71 (m, 3 H), 5,33 (m , 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,83 (m 1 H), 2, 13 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1 ,78 (m, 2 H), 1 ,20 (d, 6 H , J = 6,9 Hz), MS m/z 491 ,2 (M+).
Ejemplo 9.71 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-metans ulf onil -etoxi)-f enilamino] -5-metil -p i rim id i n-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxíIico (Compuesto A95) Procedimiento general de acoplamiento de alcohol a haluros de arilo: Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-fluor-4-iodo-féniIamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (1 03 mg, 0,2 mmoles), carbonato de cesio (130 mg, 0,4 mmoles) , yoduro de cobre (8 mg, 0,04 mmoles), 1 , 1 0-fenantrolina (14 mg, 0, 08 mmoles) en 2-metansulfonil-etanol (3 mL) se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC para proveer el Compuesto A95 en forma de un sólido amarillo (3 mg, 3%). Masa exacta calculada para C23H31 FN4O6S 51 0.2, hallada 51 1 ,3 (MH+).
Ejemplo 9.72: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-propoxi-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A94) El Compuesto A94 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido (38 mg, 84%). 1 H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 1,04 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 7H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,93 (sept, 1H), 5,37-5,40 (m, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H31FN4O4446.2, hallada 447.3 (MH+).
Ejemplo 9.73: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil- irimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A96) Se obtuvo el Compuesto A96 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido de color tostado (76 mg, 83%). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz) d 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 4H), 4,10-4,12 (m, 2H), 4,93 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 6,72-6,75 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Masa exacta calculada para C23H31FN4O5 462,2, hallada 463,5 (MH+).
Ejemplo 9.74: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A97) El Compuesto A97 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido amarillo (86 mg, 88%). 1H RMN (CDCI3. 400 MHz) d 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,70 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 4,0 Hz, 4,8 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,93 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 11,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,36 (s, NH). Masa exacta calculada para C25H35FN4O5490.3, hallada 491,4 (MH+).
Ejemplo 9.75: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metiI-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A98) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (1,80 g, 5,74 mmoles), acetato de paladio (155 mg, 0,69 mmoles), bifenil-3-il-di-terc-butil-fosfano (21,5 mg, 0,072 mmoles), terc-butóxido de sodio (1,38 g, 14,4 mmoles), y 6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamina (838 mg, 5,80 mmoles) en 20 mL dioxano se calentó en microondas durante 1 hora a 120°C. Los sólidos se separaron por filtración y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para proporcionar el Compuesto A98 en forma de un sólido de color tostado (702 mg, 29%). 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 1,24-1,26 (d, 6H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 4,90-4,97 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H26CIN5O3419.17, hallada 420,4 (MH+).
Ejemplo 9.76: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2- fIúor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-(N- idroxicarbamimidoil)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A99) Se disolvió éster isopropílico de ácido 4-[5-ciano-6-(2-flúor-4-metansuIfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (0,5 g , 1 ,04 mmoles) en la mezcla de etanol/agua (30mL/14mL) y se calentó a 80°C. Se agregó lentamente clorhidrato de hidroxilamina (7,22g, 104 mmoles) y carbonato de potasio (14,5 g, 105 mmoles) y la mezcla se mantuvo bajo agitación a 80°C durante 1 hora. El crudo se filtró y el sólido recuperado se lavó cuidadosamente con acetonitrilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida, obteniéndose un residuo sólido de color amarillo, que se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A99 (0,51 g, 78%). Masa exacta calculada para C21 H27FN6O6S 510, 17, hallada 51 1 ,2 (MH+).
Ejemplo 9.77: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-carbamimidoil-6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A100) Se disolvió éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-m etansulf onil-fenilam ino)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirim id in-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílico (0,51 0 g, 0816 mmoles) en ácido acético glacial (20 L) y se agregó zinc en polvo (1 g, 16,32 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 40 minutos. El crudo se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A100 (43 mg, 8,65%). Masa exacta calculada para C21 H27FN6O5S 494, 17, hallada 495,5 (MH+).
Ejemplo 9.78: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A101) Se obtuvo el Compuesto A101 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido (35 mg, 24%). 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) d 1,15 (d, 6H), 1,66-1,73 (m, 5H), 1,87-2,02 (m, 6H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 6H), 4,19-4,21 (m, 1H), 4,85 (sept, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 6.64-6.67 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H33FN4O5 488,2, hallada 489.5 (MH+).
Ejemplo 9.79: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-ilo?i}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A103) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilam i no)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (507 mg, 1,21 mmoles) y carbonato de potasio (1,62 g, 12 mmoles) en 4,5 mL de 2-metoxietanol se calentó en microondas durante 16,5 horas a 180°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A103 en forma de un sólido de color tostado (sal de HCl, 103,5 mg, 17%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,15-1,17 (d, 6H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 5H), 3,64-3,70 (m, 4H), 4,43-4,46 (m, 2H), 4,74-4,79 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 7,70-7,73 (d, 1H), 8,16 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H33N5O5459.25, hallada 460,5 (MH+).
Ejemplo 9.80: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-piridin-3-ilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A104) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (353 mg, 0,84 mmoles) y carbonato de potasio (1,1 g, 7,96 mmoles) en 4 mL de 2-metoxietanol se calentó en microondas durante 17 horas a 180°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A104 en forma de un sólido de color tostado (sal de HCl, 61,8 mg, 15%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,07-1,08 (d, 6H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 5H), 3,54-3,61 (m, 4H), 4,34-4,36 (m, 2H), 4,67-4,73 (m, 1H), 5,27-5,31 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H33N5O5459.25, hallada 460,3 (MH+).
Ejemplo 9.81: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-isopropoxi-etilsulfamoil)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A106) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-amino-3-flúor-N-(2-isopropoxi-etil)-bencensulfonamida (116 mg, 0,42 mmoles), 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (100 mg, 0,3 mmoles), acetato de paladio (3 mg, 0,017 mmoles), bifenil-2-il-di- terc-butil-fosfano (7,1 mg, 0,034 mmoles), y f-butóxido de sodio (87 mg, 0,90 mmoles) en dioxano (2 mL) se calentó bajo irradiación de microondas durante 60 minutos a 150°C. La mezcla cruda se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proveer el Compuesto A106 en forma de un sólido de color castaño (50 mg, 22%). 1H RMN (CDC , 400 MHz) d 1,04 (d, 6H), 1,19 (d, 6H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 5H), 3,05 (t, 2H), 3,30-3,40 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 1H), 4,87 (h, 1H), 5,19-5,38 (m, 2H), 7,58 (t, 3H), 7,90-7,98 (s broad, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,35 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H36FN5O6S 553,65, hallada 554,6 (MH+).
Ejemplo 9.82: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-difIúor-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenila ino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxíIico (Compuesto A107) éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-carbamoil-2,5-diflúor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A108) Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2, 5-dif lúor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (sal de TFA, 181 mg, 0,332 mmoles), hidroxilamina (283,8 mg, 4,08 mmoles), y carbonato de potasio (283,9 mg, 2,05 mmoles en 6 mL de EtOH/H2O (2:1 v/v) se agitó a 75°C durante 45 minutos. La mezcla cruda se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A107 en forma de un aceite (sal de TFA, 111 mg, 58%) y el Compuesto A108 en forma de un aceite como un subproducto (sal de TFA, 74 mg, 40%). 1H RMN de A107 (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,19-1,20 (d, J = 6.32 Hz, 6H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,61-3,63 (m, 2H), 4,75-4,82 (m, J = 6.32 Hz, 1H), 5,25-5,29 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,64-7,68 (dd, J = 10,36, 6.32 Hz, 1H), 7,72-7,76 (dd, J = 11,62, 6.32 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). Masa exacta calculada para A107, C21H26F2N6O4464,2, hallada 465,5 (MH+) y para A108, C21H25F2N5O4449.19. hallada 450,3 (MH+).
Ejemplo 9.83: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-carbamimidoil-2,5-diflúor-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A110) Una mezcla del Compuesto A107 (sal de TFA, 107,5 mg, 0,186 mmoles) y zinc en polvo (242,6 mg, 3,71 mmoles) en ácido acético (3 mL) se agitó a 75°C durante 45 minutos. La mezcla cruda se purificó por HPLC para proveer el Compuesto A110 en forma de un sólido (sal de TFA, 97,4 mg, 93%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,24-1,26 (d, J = 6.32 Hz, 6H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,89-4,96 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59-7,64 (dd, J = 10,61, 6.82 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,62-8,68 (m, 1H), 10,42 (s, 2H). Masa exacta calculada para C21H26F2N6O3448,2, hallada 449.2 (MH+).
Ejemplo 9.84: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[4-(2-etoxi-etoxi)-2-flúor-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-pipep'din-1 -carboxílico (Compuesto A111) Se obtuvo el Compuesto A111 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido de color castaño (52 mg, 55%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,61 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,93 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 5,36-5,40 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 9.41 (s, NH). Masa exacta calculada para C24H33FN4O5476.2, hallada 477,4 (MH+).
Ejemplo 9.85: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-fIúor-4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A112) El Compuesto A112 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido de color naranja (71 mg, 49%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1,78-1,86 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,99-2,07 (m, 4H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,94 (sep, J = 6.1 Hz, 1H), 5,42-5,44 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,75 (s, NH). Masa exacta calculada para C25H33FN4O5488,2, hallada 489.5 (MH+).
Ejemplo 9.86: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-h»droxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A113) El Compuesto A113 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido de color naranja (76 mg, 84%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,25 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1 ,75-1 ,79 (m, 2H), 1 , 84 (s, 3H), 1 ,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,98 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,93 (sep, J = 6.3 Hz, 1 H), 5,36-5,40 (m, 1 H) , 6.72-6.74 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7,35 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 9.15 (s, NH) . Masa exacta calculada para C22H29FN4O5 448,2, hallada 449.3 (MH+).
Ejemplo 9.87: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A1 17) El Compuesto A117 se obtuvo de manera similar a la descrita en Ejemplo 9.71 en forma de un sólido blanco (1 1 mg , 1 1 %). Masa exacta calculada para C26H3oFN5O4 495,2, hallada 496,3 (MH+).
Ejemplo 9.88: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[2-(2-flúor-4-metansulfonil-fen¡lam¡no)-3-metil-piridin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A1 18) Etapa 1 : Preparación de 2,4-dicloro-3-metil-piridina. Se agregó n-butil litio 1 ,6 M en hexanos (3,75 mL, 6,0 mmoles) y THF anhidro (5 mL) a un frasco secado con llama bajo atmósfera de nitrógeno. Esta solución se enfrió a -78°C, 2,4-dicloro-piridina y se agregó por goteo mientras se agitaba y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos después de lo cual se agregó ioduro de metilo (0,374 mL, 6,0 mmoles) por goteo a -78°C. Esta mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno después de lo cual se agregó AcOH glacial (0, 1 14 mL, 2,0 mmoles) para proporcionar un pH de la mezcla de reacción (papel de pH) de 5-6. La mezcla de reacción se disolvió en Et2O (100 mL), la capa orgánica se lavó con agua (1 0 mL), y luego salmuera (10 mL), se secó con MgSO4, y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía evaporativa usando hexanos:CH2CI2 (50:50 v/v) a hexanos:CH2CI2: EtOAc (50:47:3 v/v/v) para proporcionar 2,4-dicloro-3-metil-piridina en forma de un sólido blanco (589 mg, 72%). Se observó que la 2,4-dicloro-3-metll-piridina se sublimo rápidamente al vacío. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8, 15 (d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 2,50 (s, 3H). LRMS calculada para C6H5CI2N: 160,98, hallada: (MH)+ 161 ,9. Etapa 2: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(2-cloro-3-metil-piridin-4-iloxi)-pi perid in-1 -carboxílico. Ester isopropílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (0,496 mL, 2,90 mmoles) se disolvió en dimetilacetamida anhidra (DMA, 5 mL), se agregó NaH (dispersión en aceite al 60%, 1 16 mg , 2,90 mmoles) y esta mezcla se agitó a 23°C durante 45 minutos, y luego esta mezcla se agregó por goteo a 2,4-dicloro-3-metil-piridina, la cual se disolvió en DMA anhidro (4 mL). Esta mezcla se agitó a 23°C durante 2 horas y luego se calentó a 50°C durante 15 horas, después de lo cual la mezcla se diluyó con Et2O (140 mL), se lavó con agua (14 mL), luego dos veces con salmuera (2 x 14 mL). La capa orgánica se separó, se secó con MgSO4, y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar un aceite el cual se purificó por cromatografía evaporativa usando hexanos-EtOAc, 75:25, v/v, luego hexanos-EtOAc, 50:50, v/v, para proporcionar éster isopropílico de ácido 4-(2-cloro-3-metil-piridin-4-iloxi)-pi peridi n-1 -carboxílico en forma de un sólido (223 mg, 27%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8, 09 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,60 (m , 1 H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1 ,91 (m, 2H), 1 ,80 (m, 2H), 1 ,24 d, 6H). LRMS calculada para C15H21CIN2O3: 312, 12, Hallada: (MH)+ 313,4, Etapa 3: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[2-(2-flúor-4-metansulfonil-fenilamino)-3-metil-piridin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A118). Se preparó la forma de base libre del Compuesto A1 18 de manera similar a la descrita para el Ejemplo 9.64 con modificaciones, donde se usó Pd2dba3, en lugar de Pd (OAc)2, tolueno en lugar de dioxano, y la reacción se calentó durante 4 horas en vez de 2 horas. Además, no se efectuó ninguna elaboración y la mezcla de reacción se aplicó directamente a la cromatografía evaporativa usando hexanos:CH2CI2: EtOAc (10:30:60, v/v/v) para obtener la forma de base libre del Compuesto A118 en forma de un sólido (166 mg, 51 %). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1 , 86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,75 (septet, J = 6.3 Hz, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7,65 (m, 3H), 8,00 (d, J = 6.5 Hz, 1 H). LRMS calculada para C22H28FN3O5S: 465, 17, hallada: 466.5 (MH)0 Ejemplo 9.89: Preparación de 1 -[4-(1 -Bencil-azetidin-3-iloxi)-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona (Compuesto A61 ). El Compuesto A61 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.37 usando 1 -bencil-azetidin-3-ol. Masa exacta calculada para C22H23N5O4S 453, 15, hallada 489.6 (MH+).
Ejemplo 9.90: Preparación de éster isobutílico de ácido 4-[5-AcetiI-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A60). Una mezcla de 1 -[4-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-5-il]-etanona (48 mg, 0, 1 1 mmoles), cloroformiato de isobutilo (14,0 µL, 0, 1 1 mmoles), y trietilamina (45 µL, 0,34 mmoles) en DMF (1 ,0 mL) se calentó bajo irradiación de microondas durante 3 minutos a 80°C. La mezcla cruda se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A60 en forma de un sólido blanco (35 mg , 65%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,97 (d, 6H), 1 ,82-1 ,92 (m, 2H), 2, 10-2, 19 (m , 2H), 2,70 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3, 89-3,96 (m, 5H), 5,59 (h, 1 H), 8, 10 (d, 1 H), 8,49-8,57 (m, 2H), 8,92 (d, 2H). Masa exacta calculada para C22H29N5O6S 491 , 1 8, hallada 492,3 (MH+).
Ejemplo 9.91 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(4-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-¡Iox¡]- piperidin-1-carboxílico (Compuesto A102). Una solución de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (223 mg, 0,53 mmoles) en 4,5 mL de morfolina hizo reaccionar por irradiación de microondas a 180°C durante 16 horas. La mezcla se concentró y purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A102 en forma de un sólido blanco (200 mg, 74%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,16-1,18 (d, 6H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 6H), 3,78-3,80 (m, 4H), 4,77-4,82 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H34N6O4470,26, hallada 471,4 (MH+).
Ejemplo 9.92: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A91). Una solución de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (613 mg, 1,46 mmoles) en 15 mL de morfolina se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a 180°C durante 14 horas. La mezcla se concentró y purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto A91 en forma de un sólido blanco (427 mg, 58%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,03-1,05 (d, 6H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 7,08- 7,10 (d, 1H), 7,68-7,71 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H34N6O4470,26, hallada 471,3 (MH+).
Ejemplo 9.93: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-amino-6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A120). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (197 mg, 0,3 mmol), Zn en polvo (2,4 mmoles, 8 eq) y 1 mL de una solución de NH2CI saturado en 2 mL THF y 2 mL de H2O se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. El Zn en polvo se separó por filtración por celite y se lavó con acetato de etilo. El crudo se purificó por cromatografía en columna (Hexano/Acetato de etilo = 1/2, Rf = 0,44) para proporcionar el Compuesto A120 en forma de un aceite amarillo (100 mg, 71%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,19 (d, 6H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 2H), 4,77 (sep, 1H), 5,28-5,29 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,41 (sb, NH). Masa exacta calculada para C20H26FN5O5S 467,2, hallada 468,5 (MH+).
Ejemplo 9.94: Preparación de 1-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-butan-1-ona (Compuesto A114). Procedimiento General para la Formación de Amida Se disolvió HBTU (1,2 eq, 24 mg) en DMF (0,5 mL), y se agregó ácido butírico (1 ,2 eq, 5,8 µL) seguido de diisopropil etil amina (2,2eq, 20,3 µL). Después de aproximadamente 3 minutos se agregó (2-flúor-4-metansulfonil-fenil)-[5-metil-6-(piperidin-4-iIoxi)-pirimidin-4-il]-amina (0,053 mmoles), y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Las reacciones se filtraron a través de una jeringa de filtro de 0, 1 µm y se purificaron por LCMS preparativa. Las fracciones se congelaron y liofilizaron hasta un producto sólido. Masa exacta: 450,2, hallada: 451 ,3 (MH+).
Ejemplo 9.95: Preparación de 1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperídin-1 -il}-pentan-1 -ona (Compuesto A115). Se preparó el Compuesto A1 15 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94. Masa Exacta: 464,2, hallada: 465,4 (MH+).
Ejemplo 9.96: Preparación de 1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenilam?no)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-metil-butan-1 -ona (Compuesto A116). Se preparó el Compuesto A116 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94. Masa Exacta: 464,2, hallada: 465,6 (MH+).
Ejemplo 9.97: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(2-Metoxi-etoxi)-fenilamino]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}- piperidin-1-carboxílico (Compuesto A105). Se obtuvo el Compuesto A105 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido (Sal de TFA, 222,5 mg, 16%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,23-1,25 (d, J = 6.32 Hz, 6H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 4H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,87-4,96 (sep, J = 6.32 Hz, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 6.79-6.84 (dd, J = 11,62, 7,58 Hz, 1H), 7,50-7,55 (dd, J = 11,62, 7,58 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H30F2N4O5 480,22, hallada 481,3 (MH+).
EJEMPLO 10 SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Ejemplo 10.1: Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-[6-(4-Metansulf onil -f en i lam i no)-5-nitro-pirimidin-4-i lamí no]-píper¡d¡n-1 -carboxílico (Compuesto B1). Procedimiento General para la Adición de Amina a pirimidina: (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (132 mg, 0,4 mmoles), éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico (0,4 mmoles, 1eq) y K2CO3 (0,4 mmoles, 1eq) se disolvieron en DMF, y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. El producto final precipitó con agua para proporcionar el Compuesto B1 en forma de un sólido de color amarillo (152 mg, 77%). 1H RMN (400MHz CDCI3) d (ppm): 10,8 (s, 1H), 9.18 (d,1H), 8,17 (s,1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (d,2H), 4,39-4,32 (m,1H), 4,02 (m,2H), 3,01 (s,3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,00 (m,2H), 1,57-1,50 (m,2H), 1,46 (s, 9H). Masa exacta calculada para C21H28N6O6S 492,18, LCMS (ESI) m/z 493,4 (M + H+, 100%).
Ejemplo 10.2: Preparación de N-(4-metansulfonil-fenil)-5-nitro-N'-piperidin-4-il-pirimidina-4,6-diamina (Compuesto B2). Procedimiento de Desprotección General: Una mezcla de Compuesto B1 y HCl 4M en dioxano se agitó a 40°C durante la noche y se concentró. El exceso de HCl se evaporó con alcohol isopropílico y proporcionó el Compuesto B2 en forma de un sólido amarillo (261 mg, 97%). 1H RMN (400MHz CDCI3) d (ppm): 10,9 (s, 1H), 8,96 (d,2H), 8,17 (s,1H), 7,84 (d, 4H), 4,40-4,37 (m,1H), 3,25-3,22 (m,2H), 3,16 (s,3H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,04-2,01 (m,2H), 1,88-1,78 (m,2H). Masa exacta calculada para C16H20N6O4S 392,13, LCMS (ESI) m/z 393,1 (M+H+, 100%).
Ejemplo 10.3: Preparación de 1-{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ila ino]-piperidin-1-il}-etanona (Compuesto B3). Preparación de Acetilación: La mezcla de B2 y cloruro de acetilo se agitó a 180°C durante 2 horas en un microondas para proporcionar el Compuesto B3 en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, 18%). 1H (400MHz CDCI3) d (ppm): 9.06 (d, 1H), 8,07 (s,1H), 7,78 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4, 42-4, 37 (m,1H), 4,35-4,30 (m,1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,19-3,13 (m,1H), 2,89 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,04 (s,3H), 2,00-1 ,97 (m, 2H), 1 ,46-1 ,37 (m,2H). Masa exacta calculada para C18H22N6O5S 434, 14, LCMS (ESI) m/z 435,4 (M+H+, 100%).
Ejemplo 10.4: Preparación de 1 -{4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-ila ino]-pi eridin-1 -il}-2,2-dimetil-propan-1 -ona (Compuesto B4). Se preparó el Compuesto B4 de manera similar a la descrita anteriormente como un sólido amarillo (7 mg, 1 1 %). 1 H RMN (400MHz CDCI3) d (ppm): 9.16 (d, 1 H), 8, 17 (s, 1 H), 7,89 (d, 2H), 7,82 (d, 2 H), 4,48-4,42 (m, 1 H), 4,35-4,32 (m,2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 3,00 (s,3H), 2, 10-2,08 (m, 2H), 1 ,55-1 ,46 (m, 2H), 1 ,24 (s,9H). Masa exacta calculada para C21 H28N6O5S 476.18, LCMS (ESI) m/z 477,3 (M+H+, 100%). éster terc-butílico de ácido 4-({[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B5). Se preparó el Compuesto B5 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 10.1 en forma de un sólido (24 mg, 23%). Masa exacta calculada para C26H38FN5O4S 535,2, hallada 536.4 (MH+).
EJEMPLO 11 Síntesis de compuestos de la presente invención Ejemplo 11.1 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-morfolin-4-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico (Compuesto C3). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo-2-flúor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C130, 500 mg, 1 ,07 mmoles), morfolina (121 mg, 1 ,39 mmoles), acetato de paladio (3 mg, 0,01 1 mmoles), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfano (4 mg , 0,012 mmoles) y .-butóxido de sodio (257 mg, 2, 14 mmoles) en dioxano (3 mL) se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 1 hora. La mezcla cruda se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C3 en forma de un aceite amarillo (235 mg, 46%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,28 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1 ,81 -1 ,85 (m, 2H), 1 ,99-2,04 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,49-3,51 (m, 4H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,08-4, 10 (m, 2H), 4,95 (sep, J = 6.3 Hz, 1 H), 5,35-5,37 (m , 1 H), 7,25 (d, J = 10, 1 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C24H31 FN4O5 474,2, hallada 475,4 (MH+).
Ejemplo 1 1 .2: Preparación de (6-Amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto C5). ácido 6-amino-nicotínico (21 ,5 mg , 0, 1 55 mmoles), HATU (59 mg, 0, 1 55 mmoles) y trietilamina (0,05 mL, 0,359 mmoles) se mezclaron en DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó 4-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El crudo se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C5 en forma de un sólido amarillo (67 mg , 90,7%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,88-1 ,87 (m, 2H), 1 ,99-2,01 (m, 2H), 2, 15 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 2H), 5,37-5,41 (m, 1 H), 6.78-6.82 (d, 1 H), 7,33-7,38 (m, 1 H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 2H), 8, 14 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C23H24FN5O5S 501 , 15, hallada 502,4 (MH+).
Ejemplo 1 1.3: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-Etil-6-(2-flúor-4-metansuIfoníl-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C6). Etapa 1 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-Eti l-p i rim id i n-4-iloxi)-pi perid i n-1 -carboxílico. A una solución de éster isopropílico de ácido 4,6-dicloro-5-Etil-pirimidina (1 g, 5,65 mmoles) y 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxíIico (1 , 05 g, 5,65 mmoles) en THF seco bajo nitrógeno a 0°C, se agregó por goteo terc-butóxido de potasio (solución 1 M en THF, 6,78 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó con agua, con NH4CI saturado y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio y concentración al vacío. El aceite resultante se purificó por HPLC para proporcionar éster ¡sopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-Etil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (0,74 g, 39,8%) en forma de un sólido incoloro. Masa exacta calculada para d5H22CIN3O3 327, 13, hallada 328,2 (MH+).
Etapa 2: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-etil-6-(2-fIúor-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C6). éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-etil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (50 mg, 0, 152 mmoles), 2-flúor-4-metansulfonil-fenol (43,5 mg, 0,228 mmoles) e hidruro de sodio (dispersión al 60% dispersión en aceite mineral, 7,28 mg, 0, 182 mmoles) se disolvieron en DMSO (2 mL) y la mezcla se calentó bajo irradiación de microondas durante 1 hora a 150°C. El crudo se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el residuo se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C6 (20,3 mg, 27,6%) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 , 1 3 (t, J=7,33 Hz, 3H), 1 , 1 8 (d, J=6.32 Hz, 6H) , 1 ,72-1 ,76 (m, 2H), 1 ,89-1 ,94 (d, 2H), 2,64 (q , J= 7,33 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,35-3,41 (m 2H), 3,63-3,66 (m , 2H), 4,85-4,88 (m, 1 H), 5,25-5,32 (m, 1 H), 7,35-7,37 (m , 1 H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8, 13 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H28FN3O6S 481 , 17, hallada 482,4 (MH+).
Ejemplo 11.4: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-( 2-lsopropoxi-etilam i no)-2-metil-pirid i n-3-iloxi] -5-metil -pirimidin -4-iIoxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C10). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-pirid¡n-3-¡lox¡)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (60 mg, 0, 143 mmoles), acetato de paladio (12 mg, 0,05 mmoles), 2,8, 9-triisobutil-2, 5, 8,9-tetraaza-1 -fosfa-bicicIo [3,3,3] undecano (5 mL, 0,015 mmoles), 2-isopropoxi-etilamina (35 µL, 0,28 mmoles), y terc-butóxido de sodio en 1,5 mL de dioxano se calentaron bajo irradiación de microondas durante 1 hora a 120°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C10 en forma de un sólido de color tostado (sal de TFA, 44,1 mg, 51%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,01-1,03 (d, 6H), 1,09-1,11 (d, 6H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,46-3,63 (m, 7H), 4,70-4,75 (m, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 6.82-6.85 (d, 1H), 7,60-7,62 (d, 1H), 8,01 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H37N5O5487,28, hallada 488,6 (MH+).
Ejemplo 11.5: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C12). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (835 mg, 1,98 mmoles) y carbonato de potasio (305 mg, 2,2 mmoles) en 3 mL de 2-mercapto-etanol se agitó en un microondas a 80°C. Después de 17 horas, se siguió agitando la mezcla a 100°C durante 30 minutos y luego a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se purificó por HPLC y por cromatografía en columna (hexano/AcOEt) para proporcionar el Compuesto C12 en forma de un sólido blanco (16.4 mg, 2%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,07-1,09 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,23-3,25 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H),3,91- 3,94 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,84-4,90 (m, 1 H), 5,24-5,30 (m, 1 H), 7, 12-7,21 (m, 2H), 8, 12 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H30N4O5S 462, 19. hallada 463,3 (MH+).
Ejemplo 11 .6: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-metil-6-(2-metil-6-pentil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C15). A una solución de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (75, 1 mg, 0, 140 mmoles) y acetilacetonato de hierro (i l l) (3, 1 mg, 0, 0088 mmoles) en 1 mL de THF y 0, 1 mL NMP, se agregó una solución de bromuro de pentilmagnesio 2M en éter dietílico (135 µl, 0,275 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C15 en forma de un aceite (sal de TFA, 1 ,8 mg, 2%). Masa exacta calculada para C25H36N4O4 456.27, hallada 457,4 (MH+).
Ejemplo 11.7: Preparación de 1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-butan-2-ona (Compuesto C93). Se disolvieron en DMF (1 mL) sal de clorhidrato de 4-(2-f I úor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(pi peridi n-4-iloxi)-pirim ¡dina (42 mg, 0, 1 mmol), 1 -bromo-butan-2-ona (0, 1 mmol, 1 eq), y trietilamina (0,2 mmoles, 2eq) se disolvieron en DMF (1 mL) y luego se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se filtró y luego se purificó a través de LCMS preparativa 5-95% para proporcionar el Compuesto C93 en forma de un aceite (39,6 mg, 88 %). Masa exacta calculada para C21 H26FN3O5S 451 ,2, hallada 452,3 (MH+).
Ejemplo 11.8: Preparación de 4-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-6-[1 -(2-piridin-3-il-Etil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina (Compuesto C18). Una mezcla de 4-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (100 mg, 0,24 mmoles), éster 2-piridin-3-il-etílico de ácido toluen-4-sulfónico (133 mg, 0,48 mmoles), y trietilamina (167 µL, 1 ,2 mmoles) en DMF (2 mL) se calentó bajo irradiación de microondas durante 60 minutos a 1 50°C. La mezcla cruda se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C18 en forma de un aceite (15 mg, 13%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) D 2, 15 (s, 3H), 2, 1 8-2,38 (m , 4H) , 3,04 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,29-3,43 (m, 4H), 3,44-3,65 (m, 2H), 5,43-5,51 (m, 1 H) , 7,36 (t, 1 H), 7,67-7,79 (m, 3H), 8, 1 1 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,91 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C24H27FN4O S 486.56, hallada 487,4 (MH+).
Ejemplo 11 .9: Preparación de 2-{4-[6-(2-fIúor-4-metansulfoniI-fenoxi)-5-metil-pirirnidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-trif luormetoxi-fenil)-etanona (Compuesto C21 ). Se preparó el Compuesto C21 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 1 .7 y se purificó por HPLC preparativa. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2,22 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3, 14 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,58 (m, 1 H), 7,34 (d, 2H) , 7,44 (t, 1 H), 7,79 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,22 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C26H25F4N3O6S 583, 14, hallada 584,3 (MH+).
Ejemplo 11.10: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metoxi -etansulf onil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirim id i n-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C24). A solución de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilsulfanil)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-met'il-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (8,8 mg, 0,01 85 mmol) en 1 mL de cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo y se le agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (9,4 mg, 0,038 mmol). Después de agitar durante una hora en un baño de hielo, la mezcla se apagó con una solución acuosa de bicarbonato y se purificó para HPLC para proporcionar el Compuesto C24 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 7,6 mg, 66%). 1 H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1 ,22-1 ,23 (d, 6H), 1 ,70-1 ,80 (m, 2H), 1 ,95-2, 02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3, 14 (s, 3H), 3,35-4,45 (m, 2H), 3,64-3,66 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 3,70-3,76 (m, 4H), 4,82-4, 88 (m, 1 H), 5,35-5,39 (m, 1 H), 7,72-7,75 (d, J = 8,36 Hz, 1 H), 8, 13 (s, 1-H). Masa exacta calculada para C23H32N4O6S 508,20, hallada 509,4 (MH+).
Ejemplo 1 1.1 1 : Preparación de 4-(2-flúor-4-metansulfoniI-fenoxi)- 6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina (Compuesto C27). Etapa 1 : Preparación de /V-hidroxi-isobutiramidina. Una solución de isobutironitrilo (276 g, 4,0 moles) en EtOH (2,0 L) se combinó con hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 1 , 1 L, 16 moles), y se reflujo durante 5 h. El solvente se extrajo luego al vacío, y el agua residual se extrajo azeotrópicamente con tolueno. El residuo se recogió luego en CH2CI2, se secó sobre MgSO4, y el solvente de extrajo para proporcionar un sólido blanco (402 g, rendimiento de 98%). 1 H RMN (CDCI3) d 7,94 (br s, 1 H), 4,55 (br s, 2 H), 2,47 (m, 1 H), 1 ,20 (d, 6 H , J = 7, 1 Hz). Etapa 2: Preparación de 1 -ciano-4-hidroxipiperidina. Un frasco de tres cuellos, de 5 litros, se equipó con agitador mecánico, condensador de reflujo y un embudo de adición para polvo. Se agregó bicarbonato de sodio (840 g , 10 mmoles) a través del embudo para polvo mientras se agitaba y luego se agregó gradualmente agua (ca. 300-400 mL) mientras se agitaba vigorosamente para formar una suspensión espesa, uniforme. Luego se colocó el frasco en un baño de hielo, y se agregó una solución de 4-hidroxipiperidina (506 g, 5,00 moles) en CH2CI2 (1 ,0 L) y el contenido se mezcló vigorosamente mientras se enfriaba. Se agregó una solución de bromuro de cianógeno (640 g, 6,0 moles) en CH2CI2 (600 mL) por goteo en 2 horas, y se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales. El baño de hielo se extrajo y se reemplazó la agitación mecánica por un agitador magnético, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El frasco se colocó nuevamente bajo agitación mecánica, y se agregó carbonato de sodio (100 g) para asegurar una completa neutralización. Se agregó MgSO4 (500 g) y se continuó la agitación vigorosa durante 15 minutos. La suspensión resultante se filtró, se enjuagó con CH2CI2 (2,0 L). Se obtuvo un aceite viscoso, de color ámbar claro que se obtuvo por remoción del solvente, lo cual proporcionó 1 -ciano-4-hidroxipiperidina (574 g, 91 % de rendimiento. 1 H RMN (CDCI3) d 3,80 (m , 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 1 ,87 (m, 2 H), 1 ,70 (br s, 1 H), 1 ,62 (m, 2 H), MS m/z 212, 1 (M+). Etapa 3: Preparación de 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ii)-piperidin-4-ol. En una variación del método descrito por Yarovenko et al, (Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1991 , 40, 1924), ZnCI2 (1 N en éter, 120 mL, 120 mmoles) se agregó por goteo durante 15 minutos a una solución magnéticamente agitada de ?/-hidroxi-isobutiramidina (12,2 g , 120 mmoles) y 4-hidroxi-piperidin-1 -carbonitrilo (12,6 g, 100 mmoles) en acetato de etilo (500 mL). Se formó inmediatamente un precipitado por adición y en un punto se inmovilizó la barra agitadora en la matriz, lo cual requirió agitar manualmente la reacción durante todo el resto de la adición. Después de reposo durante 1 5 minutos, se decantó el sobrenadante y se filtró, y el residuo se enjuagó dos veces con éter proporcionando precipitado blanco duro que se recogió por filtración. Este material se recogió en HCl concentrado (50 mL), se diluyó a 4 N con EtOH (100 mL), y se reflujo durante 1 hora. Mediante enfriamiento se extrajo un precipitado blanco por filtración, y luego el filtrado se redujo a 50 mL y se diluyó con 100 mL de agua. Se agregó Na2CO3 sólido hasta que la mezcla fue básica, se agregó CH2CI2 y la mezcla resultante se filtró y se enjuagó con CH2Cl2? Se separó el extracto orgánico, se secó sobre MgSO4 y el solvente se extrajo para proporcionar un aceite viscoso de color ámbar como 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (15,0 g, rendimiento 71 %): 1H RMN (CDCI3) d 3,95 (m, 3 H), 3, 37 (m, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,34 (br s, 1 H), 1 ,93 ( , 2 H), 1 ,63 (m, 2 H), 1 ,28 (d, 6 H, J = 7, 1 Hz), MS m/z 212,3 (M+). Etapa 4: Preparación de 4-cloro-6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-pi eridin-4-iloxi]-5-metil-pirimid?na. A una solución de 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (3,65 g, 17 mmoles) y 4,6-dicloro-5-metil pirimidina (2,83 g, 17 mmoles) en THF (70 mL), se agregó por goteo r-butóxido de potasio 1 M en THF (16 mL, 16 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3: 1 v/v) para proporcionar la 4-cloro-6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina en forma de un sólido (4, 15 g, 71 %). Masa exacta calculada para C?5H20CIN5O2 337, 13, hallada 338,2 (MH+). Etapa 5: Preparación de 4-(2-flúor-4-metansuIfoniI-fenoxi)-6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina (Compuesto C27). Una mezcla de 4-cloro-6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina (756 mg, 2,24 mmoles), 2-flúor-4-metansulfonil-fenol (635 mg, 3,33 mmoles) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral (232 mg, 5,81 mmoles) en DMAA (30 mL) se dividió en dos frascos de 20 mL para microonda y se calentó por irradiación de microonda a 150°C durante 1 hora. La mezcla cruda se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C27 en forma de un sólido (sal de TFA, 75,5 mg, 5,6%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,28-1,31 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 5,42-5,46 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H) 8,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H26FN5O5S 491,16, hallada 492,3.(MH+).
Ejemplo 11.12: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[(2-hidroxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C31). Se obtuvo el Compuesto C31 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (39 mg, 24%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1120 (d, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,19-3,26 (m, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 4H), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,30 (h, 1H), 7,02-7,16 (m, 3H), 8,03 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H31FN4O6 490,52, hallada 491,4 (MH+).
Ejemplo 1 1.13: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(5-iodo-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C34). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (1 ,02 g, 3,25 mmoles), 2-hidroxi-5-iodopiridina y carbonato de potasio (903 mg, 6,53 mmoles) en 1 5 mL DMF se calentaron bajo irradiación de microonda durante 1 hora a 1 50°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C34 (sal de TFA, 177 mg, 9%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCIa , 400 MHz) d 1 ,24-1 ,25 (d, 6H), 1 ,75-1 ,83 (m, 2H), 1 ,97-2,03 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,71 -3,79 (m, 2H), 4,91 -4,97 (m, 1 H), 5,33-5,39 (m, 1 H), 6,93-6,95 (d, 1 H), 8,04-8,07 (dd, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,51 -8,52 (d, 1 H). Masa exacta calculada para C19H23I N4O4 498,08, hallada 499,2 (MH+).
Ejemplo 11.14: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[N-(2-isopropoxi-etil)-carbamimidoil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C36) y éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-carbamoil-2-flúor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C139). Etapa 1 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-fenilsulfanilcarbonimidoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]~ piperidin-1 -carboxílico. Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-ciano-2- f I úor-fenoxi)-5-metil-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid i n-1 -carboxílico (sal de TFA, 109 mg, 0,21 mmol) y tiofenol (27 µl, 0,21 mmol) en Et2O (1 mL) se agitó en un baño de hielo bajo atmósfera de HBr durante 30 minutos. El compuesto crudo se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. Masa exacta calculada para C27H29FN4O4S 524, 1 9, hallada 525, 3 (MH+). Etapa 2: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[N-(2-isopropoxi-etil)-carbamimidoil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C36) y éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-carbamoil-2-flúor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C139). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-fenilsulfanilcarbonimidoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico (108,4 mg, 0,21 mmol) y éter 2-aminoetil isopropílico (101 µl, 0,83 mmol) en MeOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó éter 2-aminoetil isopropílico adicional (2 mL, 16,3 mmoles) y la mezcla se agitó bajo 70°C durante 10 minutos. La mezcla cruda se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C36 en forma de un sólido (sal de TFA, 19,6 mg, 1 5%) y el Compuesto C139 sólido como un subproducto (sal de TFA, 23,7 mg, 21 %). Compuesto C36: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 , 13-1 ,20 (m, 6H), 1 ,26-1 ,27 (d, 6H) , 1 ,78-1 ,80 (m , 2H), 1 ,98-1 ,99 (m, 2H), 2, 19-2,20 (d, 3H), 2,82 (s, 5H), 3,39-3,46 (m , 3H) , 3,68-3,79 (m, 4H), 4,92-4,95 (m, 1 H), 5,34-5,35 (m, 1 H), 7,38-7,44 (m, 1 H) , 7,68-7,71 (t, 1 H), 8, 13-8, 19 (d, 1 H). Masa exacta calculada para el Compuesto C36, C26H36FN5O5 517,27, hallada 518,5 (MH+) y para el Compuesto C139, masa exacta calculada para C21H25FN4O5 432, 1 8, hallada 433, 1 (MH+).
Ejemplo 1 1 .15: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-carboxi -2-f I úor-fenoxi)-5-metil-pirim id i n-4-iloxi] -piperidin -1 -carboxílico (Compuesto C38). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (300 mg, 0,96 mmol), ácido 3-flúor-4-hidroxi-benzóico (1 50 mg, 0,96 mmol) y carbonato de potasio (160 mg, 1 , 15 mmoles) en DMSO se calentó bajo microonda durante 4 horas a 160°C. La mezcla se purificó a través de HPLC para proporcionar el Compuesto C38 (200 mg, 48%) en forma de un sólido y el Compuesto C9 como subproducto. Compuesto C38: 1 H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1 , 15 (d, 6H), 1 ,64-1 ,67 (m, 2H), 1 ,88-1 ,92 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 3,29-3,31 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 4,72-4,78 (m, 1 H), 5,25-5,28 (m , 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,02 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C21 H24FN3O6 433,2, hallada 434,3 (MH+). Compuesto C9: Masa exacta calculada para C20H24FN3O4 389,2, hallada 390,3 (MH+).
Ejemplo 11.16: Preparación de 4-(4-bromo-2-flúor-fenoxi)-6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina (Compuesto C40). Una mezcla de 4-cloro-6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metil-pirimidina (1 ,51 g, 4,46 mmoles), carbonato de potasio (1,25 g, 9,03 mmoles) y 4-bromo-2-fluorfenol (1,11 g, 5,82 mmoles) en 15 mL de DMF se calentó durante 1 hora a 150°C. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3:1 v/v) para proporcionar el Compuesto C40 en forma de un aceite (1,05 g, 48%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,20-1,22 (d, 6H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H23BrFN5O3 491,1, hallada 492,4 (MH+).
Ejemplo 11.17: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(5-metansulfonil-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxiJ-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C42). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(5-iodo-piridin-2-iloxi)-5-metil-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid i n-1 -carboxílico (sal de TFA, 35,1 mg, 0,07 mmol), metansulfinato de sodio (21,4 mg, 0,21 mmol), un complejo de trifluormetansulfonato de cobre (II) y benceno (3,5 mg, 0,007 mmol) y ?.,?/'-dimetil-etano-1,2-diamina en 1,5 mL de DMSO se calentaron bajo irradiación de microonda durante 30 minutos a 160°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C42 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 11,5 mg, 30%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 5H), 3,16 (s, 3H), 3,35-4,42 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,80-4,86 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,32-7,4 (d, 1H), 8,29 (s, 1 H), 8,35-8,37 (dd, 1 H), 8,69 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C20H26N4O6S 450, 16, hallada 451 ,4 (MH+).
Ejemplo 11.18: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C43). A una solución de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (sal de TFA, 87 mg, 0, 152 mmol) en cloruro de metileno, se le agregó ioduro de trimetilsililo (300 µl, 1 ,5 mmoles). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente la mezcla se apagó con metanol y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C43 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 40,6 mg, 48%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1 ,22-1 ,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1 ,69-1 ,77 (m, 2H), 1 ,94-2,02 (m , 2H), 2, 17 (s, 3H), 2, 31 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,52-3,55 (t, J = 5, 1 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 4,84-4,88 (m, 1 H), 5,34-5,38 (m, 1 H), 6,93-6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,70-7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8, 13 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H31 N5O5 445,23, hallada 446,3 (MH+).
Ejemplo 11 .19: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-ciclopropil-6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C44). Etapa 1 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-ciclopropi l-pirim id i n-4-iloxi)-pi perid i n-1 -carboxílico.
A una solución de 4,6-dicloro-5-ciclopropil-pirimidina (700 mg , 3,70 mmoles) y éster isopropílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (636,6 mg, 3,70 mmoles) en THF seco bajo nitrógeno a 0°C, se agregó por goteo ter-butóxido de potasio (solución 1 M en THF, 4,45 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó con agua, con NH4CI saturada y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio y concentración al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía evaporativa (0-20% de EtOAc/Hexanos) para éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-ciclopropil-pirimidin-4-¡Ioxi)-piperidin-1 -carboxílico (0,927 g, 73,7%>) en forma de un aceite incoloro. Masa exacta calculada para C16H22ClN3O3 339, 1 3, hallada 340,3 (MH+). Etapa 2: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-ciclopropil-6-(2-flúor-4-metansuIfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C44). Éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-ciclopropil-pirimidin-4-iIoxi)-piperidin-1 -carboxílico (200 mg, 0,588 mmol), 2-flúor-4-metansulfonil-fenol (168 mg, 0,883 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 53 mg, 1 ,325 mmoles) se disolvieron en DMSO (2 mL) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego la mezcla se calentó por irradiación en microonda durante 1 hora a 150°C. El producto crudo se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C44 (51 mg, 14,3%) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,90-0,97 (m, 2H), 1,01-1,06 (m, 2H), 1,23-1,27 (d, J=6,06 Hz, 6H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,63-3,72 (m, 2H), 4,87-4,98 (m, 1H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H28FN3O6S 493,17, hallada 494,5 (MH+).
Ejemplo 11.20: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-rnetansulfonil-etilamino)-2-metiI-piridin-3-iloxi] -5-metil -pirimidin-4-iIoxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C46). Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el Compuesto C46 en forma de un sólido de color tostado (sal de TFA, 27,0 mg, 30%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,05-1,06 (d, 6H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,29-3,37 (m, 2H), 3,43-3,46 (t, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,86-3,89 (t, 2H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,29-5,33 (m, 1H), 6,90-6,92 (d, 1H), 7,72-7,74 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H33N5O6S 507,22, hallada 508,6 (MH+).
Ejemplo 11.21: Preparación de 1-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-hexan-1-ona (Compuesto C121). 4-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4- iloxi)-pirimidina (42 mg, 0,1 mmol), ácido 5-metil-hexanoico (0,12 mmol, 1,2 eq), HATU (0,12 mmol, 1,2 eq), y trietilamina (0,2 mmol, 2 eq) se disolvieron en DMF (1 mL), y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto crudo se filtró y luego se purificó a través de LCMS preparativa 5-95%> para proporcionar el Compuesto C121 en forma de un polvo blanco (28,2 mg, 57 %). Masa exacta calculada para C24H32FN3O 5S 493,2, hallada LCMS (ESI) m/z 494,5 (MH+).
Ejemplo 11.22: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metox¡ -etilsulf an i l)-2-metil-pirid i n-3-iloxi] -5-metil -pirim id i n-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C56). A una solución del Compuesto C12 (15mg, 0,0324 mmoles) en 1 mL THF, se agregó una dispersión de hidruro de sodio (8 mg, 0,2 mmoles). Después de 10 minutos, se agregó ioduro de metilo (20 µl, 0,32 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (AcOEt/hexano) para proporcionar el Compuesto C56 en forma de un sólido blanco (10,1 mg, 65%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) p 1,25-1,27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 7H), 3,65-3,68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 7,07-7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H32N4O5S 476.21, hallada 477,4 (MH+).
Ejemplo 11.23: Preparación de 1-(2,5-dimetoxi-fenil)-2-{4-[6-(2-flúor-4-metansuifonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona (Compuesto C60). Se preparó el Compuesto C60 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se obtuvo en forma de un aceite (35,9 mg, 64%). Masa exacta calculada para C27H30FN3O7S 559.2, hallada LCMS (ESI) m/z 560,4 (MH+).
Ejemplo 11.24: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C65). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (1,03 g, 3,27 mmoles), 6-cloro-2-metil-piridin-3-ol (470 mg, 3,27 mmoles), y carbonato de potasio (903 mg, 6,53 mmoles) en 15 mL DMF se calentaron en un microondas durante 1 hora a 150°C. La mezcla se purificó para proporcionar el Compuesto C65 en forma de un sólido blanco (0,975 g, 71%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,92-.94 (d, 6H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,21-7,23 (d, 1H), 7,36-7,38 (d, 1H), 8,19 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H25CIN4O4420,16, hallada 421,3 (MH+).
Ejemplo 11.25: Preparación de 1-{4-[6-(2-flúor-4-metansuIfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona (Compuesto C78). Se preparó el Compuesto C78 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se obtuvo en forma de un aceite (26 mg, 54%). Masa exacta calculada para C23H30FN3O5S 479.2, hallada LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH+).
Ejemplo 11.26: Preparación de 2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-il-etanona (Compuesto C22). Se preparó el Compuesto C22 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se purificó por HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 2,24 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Masa exacta calculada para C24H25FN4O5S 500,15, hallada 501,3 (MH+).
Ejemplo 11.27: Preparación de 2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-iI}-1-(3-flúor-fenil)-etanona (Compuesto C16). Se preparó el Compuesto C16 usando procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.7 y se purificó por HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 2,31 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H25F2N3O5S 517,15, hallada 518,3 (MH+).
Ejemplo 11.28: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[(2-isopropoxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C101). Se obtuvo el Compuesto C101 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (30 mg, 20%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,08 (d, 6H), 1,21 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 3,31-3,41 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 4,80 (h, 1H), 5,33 (h, 1H),7,13 (d, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 8,17 (t, 1H), 8,26 (s, 1H). Masa exacta calculada para C27H37FN4O6532,60, hallada 533,4 (MH+).
Ejemplo 11.29: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-f I úor-4-(2-isopropoxi -etilcarbamoil )-f enoxi] -5-metil -p i rim id i n -4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C113). Se obtuvo el Compuesto C113 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (25 mg, 83%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,03 (d, 6H), 1,12 (d, 6H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,74-4,76 (m, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,56-7,59 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,43 (t, 1H). Masa exacta calculada para C26H35FN O6 518,2, hallada 519.5 (MH+).
Ejemplo 1 1.30: Preparación de 1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-butan-1 -ona (Compuesto C115). Se preparó el Compuesto C1 15 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 1 .21 y se obtuvo en forma de un polvo blanco (27, 1 mg, 60%). Masa exacta calculada para C21 H26FN3O5S 451 ,2, hallada 452,2 (MH+).
Ejemplo 11.31 : Preparación de 1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-pentan-1 -ona (Compuesto C116). Se preparó el Compuesto C1 16 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 1 .21 y se obtuvo en forma de un polvo blanco (29,9 mg, 64%). Masa exacta calculada para C22H28FN3?5S 465,2, hallada 466.4 (MH+).
Ejemplo 1 1.32: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2,4-diflúor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C117). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (1 ,0 g , 3, 19 mmoles), 2,4-diflúor-fenol (585 mg, 4,5 mmoles), y carbonato de potasio (882 mg, 6,38 mmoles) en DMF (1 1 mL) se calentó bajo irradiación de microondas durante 80 minutos a 150°C. La mezcla cruda se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C117 en forma de un sólido beige (890 mg, 69%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,19 (d, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7,09 (q, 1H), 7,19 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2oH23F2N3O4407,41, hallada 408,3 (MH+).
Ejemplo 11.33: Preparación de 1-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirim id i n-4-iloxi] -piperidin -1 -i l}-3-metil-butan-1-ona (Compuesto C119). Se obtuvo el Compuesto C119 de manera similar a la descrita en Ejemplo 11.21 en forma de un polvo blanco (28,5 mg, 61%). Masa exacta calculada para C22H28FN3O5S 465,2, hallada 466.4 (MH+).
Ejemplo 11.34: Preparación de 1-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona (Compuesto C120). Se obtuvo el Compuesto C120 se obtuvo de manera similar a la descrita en Ejemplo 11.21 en forma de un aceite (33,3 mg, 69%). Masa exacta calculada para C23H30FN3O5S 479.2, hallada LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH+).
Ejemplo 11.35: Preparación de ácido 4-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4- oxo-butírico (Compuesto C51). Se obtuvo el Compuesto C51 de manera similar a la descrita en Ejemplo 11.21 en forma de un polvo blanco (11,9 mg, 25%). Masa exacta calculada para C21H24FN3O7S 481,1, hallada LCMS (ESI) m/z 482,2 (MH+).
Ejemplo 11.36: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-fIúor-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-ilox¡}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C122). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-carboxi- 2-flúor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperid i n-1 -carboxílico (150 mg, 0,346 mmoles), 2-metoxi-etilamina (31 mg, 0,41 mmoles), HATU (157 mg, 0,42 mmoles) y tritil amina (70 mg, 0,7 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó a través de HPLC para proporcionar el Compuesto C122 (115 mg, 68%) en forma de un sólido. H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,22 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,71-3,74 (m, 2H), 4,81-4,84 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 8,09 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H31FN4O6 490,2, hallada 491,4 (MH+).
Ejemplo 11.37: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C127).
Etapa 1 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo- 2-f! úor-f enoxi )-5-metil-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid i n-1 -carboxílico. Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cIoro-5- metil-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (1 ,0098 g , 3,2 mmoles), carbonato de potasio (889,5 mg, 6,43 mmoles), y 4-bromo-2-fluorfenol (458 µl, 4, 1 8 mmoles) en 15 mL DMF se calentó en microondas durante 1 hora a 150°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo-2-flúor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxílico en forma de un sólido de color tostado como sal de TFA (Compuesto C130, 741 mg, 39%). Masa exacta calculada para C20H23BrFN3O 467,09. hallada 468,3 (MH+). Etapa 2: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-metanosu Ifon i l-f enoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi] -piperidin -1 -carboxílico (Compuesto C127). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo-2-flúor-fenoxi)-5-metil-pirim id i n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (741 mg, 1 ,27 mmoles), metansulfinato de sodio (288,4 mg, 2,82 mmoles), ?/,?/'-dimetil-etilen diamina (28 mg , 0,317 mmoles) y un complejo de trifluormetano de cobre (I) y bencensulfonato (95,6 mg, 0, 1 90 mmoles) en 1 0 mL DMSO se calentó en microondas durante 30 minutos a 160°C. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C127 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 327, 1 mg, 44%). 1 H RMN (CD3CN-d3, 400 MHz) d 1 ,21 -1 ,23 (d, J = 6.32 Hz, 6H), 1 ,69-1 ,77 (m , 2H), 1 , 93-1 ,95 (m , 2H), 2, 1 84 (s, 3H), 3, 125 (s, 3H), 3,359-3,441 (m, 2H), 3,650-3,734 (m, 2H), 4,84 (hept, J = 6,32 Hz, 1H), 5,313-5,380 (m, 1H), 7,470-7,526 (m, 1H), 7,781-7,846 (m, 2H) 8,158 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H26FN3O6S 467,15, hallada 468,4 (MH+).
Ejemplo 11.38: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(Metoxi-metil-carbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C132). Se obtuvo el Compuesto C132 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un aceite (40 mg, 85%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,26 (d, J = 6.32 Hz, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 2H), 4,93 (hept, J = 6.32 Hz, 1H), 5,31-5,36 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H29FN4O6476.2, hallada 477,3 (MH+).
Ejemplo 11.39: Preparación de 1-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfoniI-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-Metoxi-propan-1-ona (Compuesto C133). Se preparó el Compuesto C132 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.21 y se obtuvo en forma de un polvo blanco (30,5 mg, 65%). Masa exacta calculada para C21H26FN3O6S 467,1, hallada LCMS (ESI) m/z 468,2 (MH+). Ejemplo 11.40: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2-fluor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1- carboxílico (Compuesto C134). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C130, 1 , 14 g, 2,4 mmoles) , cianuro de zinc (290 mg, 2,42 mmoles), y tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) (281 mg, 0.24 mmol) en DMF (15 mL) se purgó con Argón y se calentó bajo irradiación de microondas a 180°C durante 8 min. La mezcla crudo se purificó por HPLC para proveer el Compuesto C134 en forma de un sólido (sal de TFA, 318 mg, 27%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,27-1 ,28 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1 , 81 -1 ,84 (m, 2H), 1 ,99-2,02 (m , 2H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,75-3,77 (m , 2H), 4,94-4,97 (m, J = 6,32 Hz, 1 H), 5,35-5,36 (m, J =3,79 Hz, 1 H), 7,33-7,37 (m, 1 H), 7,49-7,54 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C21 H23FN4O 414, 17, hallada 41 5,4 (MH+).
Ejemplo 11 .41 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-(5-Aminometil-4,5-dihidro-oxazol-2-iI)-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C135). En un frasco de fondo redondo de 1 00mL provisto de un condensador y de una entrada de N2 se colocó una barra agitadora, éster isopropílico de ácido 4-[5-ciano-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iIoxi]-piperidina-1 -carboxílico (1 g, 2 mmoles), ZnCI2 (30mg, 0,2 mmol), 1 ,3-diamino-propan-2-ol (180mg, 2 mmoles), y clorobenceno (20mL). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con H2O. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto C135. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) d 1,25 (d, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), '4,48 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,52 (m, 2H). Masa exacta calculada para C24H31FN6O6S 550,20, hallada 551,3 (MH+).
Ejemplo 11.42: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-Metoxi-etilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C136). Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto CIO, se obtuvo un Compuesto C136 en forma de un sólido de color tostado (sal de TFA, 167,8 mg, 65%). 1H RMN (MeOH-d4., 400 MHz) d 1,48-1,49 (d, 6H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,61-3,67 (m, 5H), 3,85-3,89 (m, 4H), 3,95-4,03 (m, 2H), 5,10-5,13 (m, 1H), 7,20-7,22 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H33N5O5459,25, hallada 460,3 (MH+)..
Ejemplo 11.43 Preparación de éster de ácido isopropílico 4-{6-[6- (3-Metansulfonil-pirrolidin-1-il)-2-metil-piridin-3-iloxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C137). Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el Compuesto C137 en forma de un aceite (sal de TFA, 54,4 mg, 58%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,22-1,23 (d, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,52-2,70 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,71-4,19 (m, 8H), 5,35-5,38 (m, 1H), 6,97-6,99 (d, 1H), 7,80-7,83 (d, 1H), 8,12 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H35N5O6S 533,23, hallada 534,5 (MH+).
Ejemplo 11.44: Preparación de éster de ácido isopropílico 4-[6-(6-Bencilamino-2-metil-piridin-3-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C138). Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el Compuesto C138 en forma de un aceite (sal de TFA, 80,8 mg, 61%). 1H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) 51,07-1,10 (d, 6H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 5.31-5,36 (m, 1H), 6,89-6,91 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,73-7,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). Masa exacta calculada para C27H33N5O4491,25, hallada 492,5 (MH+).
Ejemplo 11.45: Preparación de 2-{4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iIoxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-2-iI- etanona (Compuesto C61). Se preparó el Compuesto C61 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.7. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2,18 (s, 3H), 2,24 (m,1H), 2,29 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Masa exacta calculada para C24H25FN4O5S 500,15, hallada 501,1 (MH+)- Ejemplo 11.46: Preparación de éster de ácido isopropílico 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxi-etilamino)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C140). Se obtuvo el Compuesto C140 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 (Compuesto A95) en forma de un aceite de color naranja (54 mg, 55%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,41-3,48 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 3H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,95 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H35FN4O5490,3, hallada 491,4 (MH+).
Ejemplo 11.47: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-Fluor-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C141). El Compuesto C141 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.71 en forma de un sólido de color tostado (62 mg, 63%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 12,4 Hz, 8,3Hz 1H), 3,29 (dd, J = 12,4 Hz, 3,8Hz, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 2H), 4,17 (qd, J = 8,5 Hz, 3,5Hz, 1H), 4,94 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 12,1 Hz, 2,5Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 14,9 Hz, 2,5Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H33FN4O5 488,2, hallada 489,4 (MH+).
Ejemplo 11.48: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-{6-[(2-Metansulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C142). Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11.4 para la preparación del Compuesto C10, se obtuvo el Compuesto C142 en forma de un aceite (sal de TFA, 54,1 mg, 50%). 1H RMN (MeOH-d4., 400 MHz) d 1,00-1,02 (d, 6H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,49-3,53 (t, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,09-4,12 (t, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,84-6,86 (d, 1H), 7,53-7,55 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H35N5?6S 521,23, hallada 522,5 (MH+).
Ejemplo 11.49: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2- Fluor-4-hidroxicarbamoil-fenoxi)-5-metiI-pirimidin-4-iloxi]- piperidina-1-carboxílico (Compuesto C143). Se obtuvo el Compuesto C143 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un aceite (66 mg, 80%). Masa exacta calculada para C21H25FN4O6448,2, hallada 449,3 (MH+).
Ejemplo 11.50: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2- irrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C144). El Compuesto C144 se obtuvo de manera similar a la a descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (30 mg, 58%). 1H RMN (CDCls, 400 MHz) d 1,13 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,13-2,22 (m, 4H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 4H), 4,81 (hept, 1H), 5,18-5,23 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,82 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,0 (s, 1H). Masa exacta calculada para C27H36FN5O5529,3, hallada 530,3 (MH+).
Ejemplo 11.51: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(4-iso propil -piperazina-1 -carbón i I )-f en oxi] -5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C145). Se obtuvo el Compuesto C145 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.36 en forma de un sólido (29 mg, 53%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,17 (d, 6H), 1,33 (d, 6H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H) , 3,58-3,69 (m, 2H), 4,84 (hept, 1 H), 5,23-5,28 (m, 1 H), 7,21 -7,26 (m , 3H), 8,09 (s, 1 H) , 10,2 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C28H38FN5O5 543,3, hallada 544,5 (MH+).
Ejemplo 1 1.52: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C146). Etapa 1 : Preparación de éster metílico de ácido (3-fluor-4-hidroxi-fenil)-acético. A una solución de ácido (3-fluor-4-hidroxi-fenil)-acético (20 g, 1 17,5 mmoles) en MeOH (150 mL), se agregaron (3 gotas) de H2SO4. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron en porciones 5 g de NaHCO3. La reacción se concentró al vacío y se disolvió en éter (200 mL). La capa de éter se lavó con NaHCO3 saturado. La capa de éter se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (19,9 g, 92 %) en forma de un aceite. El compuesto crudo se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1 H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 9,92 (s, 1 H), 7,01 -7,20 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,61 (s, 3H). LCMS 1 85, 1 [MH+]. Etapa 2: Preparación de éster metílico de ácido (4-benciloxi-3-fluor-fenil)-acético. A una solución de éster metílico de ácido (3-fluor-4-hidroxi-fenil)-acético (1 5 g, 54,3 mmol) y bromuro de bencilo (9,28 g, 54,3 mmol) en DMF (50 mL), se le agregó K2CO3 (7,24 g, 54,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H2O (150 mL). El compuesto orgánico se extrajo con éter (1 50 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado (100 mL). La capa de éter se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (12,9 g , 87,9 %) en forma de un cristal blanco. El compuesto crudo se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1 H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 7,41 -7,49 (m, 5H), 7, 15-7,23 (m, 2H), 7,02-7,04 (m, 1 H), 5, 19 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,63 (s, 3H). LCMS 273,4 [MH+]. Etapa 3: Preparación de 2-(4-benciloxi-3-fluor-fenil)-etanol. A una solución de éster metílico de ácido (4-bencilox¡-3-fluor-fenil)-acético (7, 1 g, 25,7 mmoles) en éter (1 50 mL), se le agregó en porciones a 0°C LAH (1 ,07 g, 28,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La reacción se apagó con H2O (5 mL) a 0°C. El material sólido se separó por filtración y se lavó con éter (50 mL). El éter se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (5,2 g, 82 %) en forma de un sólido blanco. El compuesto crudo se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1 H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 7,34-7,48 (m, 5H), 7,09-7, 17 (m, 2H), 6,96-6,98 (m , 1 H), 5, 17 (s, 2H), 4,66 (s, 1 H), 3,60 (b, 2H), 2,68 (m , 2H). LCMS 246,3 [MH+]. Etapa 4: Preparación de 1 -benciloxi-4-(2-bromo-etil)-2-fluor- benceno A una solución de 2-(4-benciloxi-3-fluor-fenil)-etanol (1 ,0 g, , 4,0 mmoles) y CBr4 (1 ,5 g, 4,5 mmoles) en CH2CI2 (10 mL), se le agregó PPh3 (1 ,2 g, 4,5 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La reacción se concentró al vacío y el residuo se agitó en éter (10 mmoles). El sólido, principalmente óxido de trifenilfosfina, se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SiO2 para proporcionar el compuesto deseado (1 , 15 g, 93,5 %) en forma de cristales blancos. 1H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 7,36-7,49 (m, 5H) , 7, 17-7,23 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 1 H), 5, 1 8 (s, 2H) , 3,72 (t, 2H), 3,08 (t, 2H). LCMS 273,4 [MH+]. Etapa 5: Preparación de 2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenol. A una solución de 1 -benciloxi-4-(2-bromo-etil)-2-fluor-benceno (1 ,0 g, 3,2 mmoles) y morfolina (278 mg, 3,2 mmoles) en DMF (5 mL), se le agregó K2CO3 (432 mg , 3,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 mL). El compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se secó sobre MgSO4. Se concentró la capa de acetato de etilo al vacío y se disolvió en metanol (50 mL). La solución se trató con Pd/C (20 mg) y se agitó bajo H2 (1 atmósfera) durante 3 horas. El material sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (790 mg, 93 %) en forma de un aceite blanco. El compuesto crudo se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 7,33-7,45 (m, 5H), 7,09-7, 15 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 5, 13 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 2H), 2,39 (b, 2H). LCMS 310,5 [MH+]. Etapa 6: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-íloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C146). A una solución de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (270 mg, 0,84 mmol) y 2-fluor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenol (225 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL), se le agregó K2CO3 (137 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se irradió en microondas durante 1 hora a 150°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). El acetato de etilo se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío y se purificó sobre SiO2 para proporcionar el compuesto C146 (380 mg, 90 %) en forma de un sólido blanco. 1 H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 8,06 (s, 1 H), 7 ,09 ~ 7 ,02 (m , 1 H), 6,93 ~ 6,91 (m, 2H), 5, 12 (m, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 3,46 ~ 3,37 (m, 6H), 3, 18 ~ 3, 13 (m, 2H), 2,61 ~ 2,57 (m,2H), 2,38 ~ 2,26 (m, 2H), 2,25 (b, 2H), 1 ,96 (s, 3H), 1 ,79 ~ 1 ,74 (m, 2H), 1 ,49 ~ 1 ,45 (m, 2H), 1 ,03 (d, 6H). LCMS 503,5 [M+1 ].
Ejemplo 11.53: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C147). Etapa 1 : Preparación de 1 -benciloxi-2-fluor-4-(2-metansuIfonil- etil)-benceno A una solución de 1 -benciloxi-4-(2-bromo-etil)-2-fluor-benceno (1 ,9 g , 6,25 mmoles) en MeOH (150 mL), se le agregó NaSCH3 (439 mg, 6,25 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (10 mL) y se agregó mCPBA (2,7 g, 15,6 mmoles) en porciones a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se disolvió con éter (20 mL) y se lavó con NaHCO3 saturada. La capa de éter se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre S¡O2 para proporcionar el compuesto de secado (1 , 92 g, 89,6 %) en forma de un cristal amarillento. 1 H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 7,49 ~ 7, 33 (m, 5H), 7,23 ~ 7, 15 (m, 2H), 7,05 ~ 7,03 (m, 1 H), 5, 15 (s, 2H), 3,42 ~ 3,36 (m, 2H), 2,96 ~ 2,93 (m , 2H), 2,94 (s, 3H). LCMS 309,5 [MH+]. Etapa 2: Preparación de 2-fluor-4-(2-metansulfonii-etil)-fenol. A una solución de 1 -benciloxi-2-fluor-4-(2-metilsulfonil-etil)-benceno (1 ,5 g, 4, 87 mmoles) en MeOH (25 mL) se le agregó Pd/C (50 mg). La reacción se agitó bajo H2 (1 atm) durante 3 horas. El material sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (981 mg, 92,4 %) en forma de un sólido amarillento. El compuesto crudo se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1 H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 9,73 (s, 1 H), 7, 14 ~ 7, 1 1 (m, 1 H), 6, 94 ~ 6,87 (m, 2H), 3,43 ~ 3,37 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2, 95 ~ 2,91 (m, 2H). LCMS 228,2 [MH+].
Etapa 3: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-fluor-4-(2-metansulfonil-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}- piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C147). A una solución de 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxíllco (270 mg, 0,84 mmol) y 2-fluor-4-(2-2-metilsulfonil-etil)-fenol. (21 8 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL), se le agregó K2CO3 (1 37 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se irradió en el microondas durante 1 hora a 150°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). El acetato de etilo se secó sobre MgSO , y se concentró al vacío y se purificó sobre SiO2 para proporcionar el Compuesto C147 (286 mg, 68 %) en forma de un sólido blanco. 1 H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 8,25 (s, 1 H), 7,39 ~ 7,35 (m, 1 H), 7,30 ~ 7,26 (m , 1 H) , 7 ,21 ~ 7, 18 (m, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 3,67 ~ 3,65 (m, 2H), 3,64 ~ 3,47 (m, 2H), 3,37 ~ 3,31 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2, 97 (s, 3H), 2, 15 (s, 3H), 2,00 ~ 1 ,93 (m ,2H), 1 ,68 ~ 1 ,64 (m, 2H), 1 ,23 (d, 6H). LCMS 496,5 [MH+].
Ejemplo 1 1.54: Preparación de éster isopropílido de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C148). Etapa 1 : Preparación de 4-[2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-fluor-fenol. A una solución de 2-(4-benciloxi-3-fluor-fenil)-etanol (9,2 g, 37,4 mmoles) en CH2CI2 (150 mL) y TBDMS-CI (5,6 g, 37,4 mmoles), se le agregó Et3N (5,2 mmoles, 37,4 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La reacción se lavó con H2O (150 mL). Se secó el CH2CI2 sobre MgSO4 y se concentró al vacío. A una solución del residuo en MeOH (100 mL), se le agregó Pd/C (150 mg). La reacción se agitó bajo H2 (1 atmósfera) durante 5 horas. El material sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado (8,9 g, 88,3 %) en forma de un sólido grisáceo. El compuesto crudo se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1 H RMN (400Mz, DMSO-de) d 9,53 (s, 1 H), 6,99 ~ 6,96 (m, 1 H), 6,83 ~ 6, 81 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). Etapa 2: Preparación de éster isopropílido de ácido 4-{6-[2-fluor-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C148). A una solución de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxíiico (270 mg, 0,84 mmol) y 4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-fluor-fenol (279 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 mL), se le agregó K2CO3 (137 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se irradió en microondas durante 1 hora a 150°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con TBAF 1 ,0 M en THF (0,9 mL). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se vertió en H2O (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). El acetato de etilo se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío y se purificó sobre SiO2 para proporcionar el compuesto deseado (321 mg, 89 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 8,21 (s, 1H), 7,38 ~ 7,37 (m, 1H), 7,29 ~ 7,28 (m, 1H), 7,21 ~ 7,17 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,67 ~ 3,65 (m, 2H), 3,64 ~ 3,41 (m, 2H), 3,33 ~ 3,30 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,99 ~ 1,93 (m,2H), 1,66 ~ 1,64 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LCMS 432,6 [MH+].
Ejemplo 11.55: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carboximetil-2-fluor-fenoxi)-5-metil-pirímidin-4-¡loxi]-piperid¡na-1-carboxílico (Compuesto C149). A una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (1,6 g, 5,32 mmoles), ácido (3-fluor-4-hidroxi-fenil)-acético (1,8 g, 10,64 mmoles), y hidruro de sodio (638 mg, 26,61 mmoles) en dimetilacetamida (18 mL) se calentó baja irradiación en microondas durante 1 hora a 150°C. La reacción se apagó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía evaporativa para proporcionar el Compuesto C149 en forma de un sólido blanco (3,4 g, 48%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,12 (d, 6H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 4,71 (h, 1H), 5,19-5,28 (h, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H26FN3O6447,46, hallada 448,3 (MH+).
Ejemplo 11.56: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Dimetilcarbamoilmetil-2-fluor-fenoxí)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]- piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C150). A una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-carboximetil-2-fluor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (150 mg, 0,335 mmoles) y HATU (178 mg, 0,469 mmol) en DMF (4 mL) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se agregó dimetilamina (235 µL, 0,47 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C150 en forma de un sólido blanco (40 mg, 25%). 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1 ,21 (d, 6H), 1 ,62-1 ,72 (m, 2H), 1 ,92-2,01 (m , 2H), 2, 16 (s, 3H), 2, 87 (s, 3H), 3, 06 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,61 -3,69 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,08 (h, 1 H), 5,33 (h, 1 H) , 7,08 (d, 1 H), 7,23-7,33 (m, 2H), 8,27 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C24H31 FN4O5 474,53, hallada 475,5 (MH+).
Ejemplo 1 1.57: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxíiico (Compuesto C151 ). Una solución de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo- 2-fluor-fenoxi)-5-metiI-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (475 mg, 1 ,01 mmoles) en 5 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -78°C y se agregó n-butil litio. Después de agitar durante 30 minutos a -78°C, se hizo burbujear dióxido de azufre rigurosamente a través de la solución durante 10 minutos. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en 2 mL de tetrahidrofurano y se agregó hexano hasta que precipitó un sólido blanco. El sólido se filtró y secó bajo alto vacío (sólido blanco, 265 mg). El sólido blanco se disolvió en 15 mL de cloruro de metileno y se agregó cloruro de sulfurilo (100 µl, 1 ,2 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se secó bajo alto vacío. El residuo se disolvió en 1 mL de dioxano, se enfrió en un baño de hielo, y se agregaron 5 mL de hidróxido de amonio (28-30% NH3). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se concentró y purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C151 en forma de un sólido blanco (46,7 mg, 10%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,26-1 ,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1 ,76-1 ,84 (m, 2H), 1 ,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,89-4,97 (m, 1 H), 5,32-5,38 (m, 1 H), 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8, 19 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C20H25FN4O6S 468, 15, hallada 469,4 (MH+).
Ejemplo 1 1.58: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-propionilsulfamoil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C152). A una solución del Compuesto C151 (33,5 mg, 0,0715 mmol) en 3 mL de cloruro de metileno, se agregaron trietilamina (30 µl, 0,215 mmol) y anhídrido propiónico (27,7 µl, 0,21 5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 22 horas, la solución se concentró y purificó por HPLC. Se concentraron las fracciones que contenían el intermediario y se secaron bajo alto vacío. El residuo se disolvió en 2 mL de metanol y se agregó bicarbonato de sodio (6,9 mg, 0,082 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente la solución se concentró, se disolvió en agua/acetonitrilo y se liofilizó para proporcionar el Compuesto C152 en forma de un sólido blanco (34,0 mg, 87%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 0,85-0,88 (t, J = 7,6, 3H), 1 , 19-1 ,20 (d, J = 6,2, 6H), 1 ,61 -1 ,69 (m, 2H), 1 ,92-1 , 99 (m , 4H), 2, 14 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 2H) , 3,61 -3,67 (m, 2H), 4,75-4,81 (m, 1 H), 5,29-5,34 (m, 1 H), 7,32-7,36 (m , 1 H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,27 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C23H29FN4O7S 524, 17, hallada 525,2 (MH+).
Ejemplo 1 1.59: Preparación de éster isopropílico de 4-[5-Etinil-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C153). Se disolvió éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-trimetilsilaniletin¡l-p¡rimid¡n-4-¡loxi]-piperidina-1 -carboxílico (1 0 mg, 0,018 mmol) en THF (0,60 mL) y se agregó a la mezcla de reacción MeOH (0,30 mL), 1 ,0 N NaOH (0,036 mL, 0, 036 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó se agregó AcOH glacial (0,0041 mL, 0,072 mmol) para proporcionar un pH de 5, y luego se evaporaron los solventes al vacío para proporcionar el Compuesto C153 en forma de un sólido crudo (1 1 mg) que contenía 2 equivalentes molares de AcONa y que tenía una pureza del 80% (LCMS). Calcula el LRMS para C22H24FN3O6S: 477, 14. Hallado: 478,3 (M+H)X Ejemplo 11 .60: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-fosfonooxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C154). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-fluor-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (1 00 mg, 0,23 mmol), y oxicloruro de fósforo (0, 105 mL, 1 , 15 mmoles) en dicloroetano (5 mL) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Por evaporación del solvente orgánico, la reacción se apagó con agua, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C154 en forma de un sólido blanco (40 mg, 33%). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,23 (d, 6H), 1 ,71 -1 ,81 (m, 2H), 1 ,90-2, 01 (m, 2H), 2, 15 (s, 3H), 2,89 (t, 2H) , 3, 34-3,44 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 2H), 4, 16 (q, 2H), 4,90 (h, 1 H), 5,31 (h, 1 H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,38-7, 58 (s ancho, 2H), 8, 18 (s, 1 H). La masa exacta se calculó para C22H29FN3O8P 513,45, hallada 514,3 (MH+).
Ejemplo 11.61 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-Fluor-4-[2-(2-metansulfonil-pirrolidin-1 -¡l)-2-oxo-etil]-fenox¡}-5-metil-pirim id i n-4-iloxi}-pi perid i na-1 -carboxílico (Compuesto C156). Se preparó el Compuesto C156 de manera similar a lo descrito en el Ejemplo 1 1 .56 en forma de un sólido (200 mg, 77%). La masa exacta se calculó para C27H35FN4O7S 578,65, hallada 579,4 (MH+).
Ejemplo 11.62: Preparación éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carbamoilmetil-2-fluor-fenoxi)-5-metil-pir¡midin-4-iloxi]-piperidína-1 -carboxílico (Compuesto C157). Se preparó el Compuesto C157 de manera similar a lo descrito en el Ejemplo 1 1 ,56 en forma de un sólido (80 mg, 40%). La masa exacta se calculó para C22H27FN4O5 446,47, hallada 447,6 (MH+).
Ejemplo 11 .63: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbamoil]-metil}-fenox¡)-5-meti l-pirimidín-4-iloxi]-piperid i na-1 -carboxílico (Compuesto C158). Se preparó el Compuesto C158 de manera similar a lo descrito en el Ejemplo 1 1 ,56 en forma de un sólido (230 mg, 97%). La masa exacta se calculó para C27H35FN4O6 530,59, hallada 531 ,5 (MH+).
Ejemplo 11.64: Preparación de éster etílico de ácido 4-(6-{2-Fluor-4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]-fenoxi}-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C166). Se preparó el Compuesto C166 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 1 ,56 en forma de un sólido (150 mg, 62%). Se calculó la masa exacta para C27H35FN4O5 530,59, hallada 531 ,3 (MH+).
Ejemplo 11.65: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-FIuor-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C167). Se preparó el Compuesto C167 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 1 ,56 en forma de un sólido (90 mg, 38%). Se calculó la masa exacta para C26H33FN O6 516, 56, hallada 517,4 (MH+).
Ejemplo 1 1.66: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-imidazol-1 -il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimi in-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C168). Protocolo en General de Alquilación Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-{6-[4-(2-bromo-etil)-2-fluor-fenox¡]-5-met¡l-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (30,0 mg, 0,44 mmol) e hidruro de sodio (1 1 ,0 mg, 0,44 mmol) en DMF (4 mL) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se agregó imidazol (200 µL, 0,40 mmol) la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proveer el Compuesto C168 en forma de un sólido blanco (28 mg , 1 5%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 , 17 (d, 6H), 1 ,66-1 ,76 (m, 2H), 1 ,85-1 , 96 (m, 2H), 2, 1 1 (s, 3H), 3,06-3, 14 (m, 2H), 3,30-3,37 (m , 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,33-3,40 (m, 2H), 4,86 (h, 1 H), 5,24 (h, 1 H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,09 (t, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 8, 1 1 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H). Se calculó la masa exacta para C25H3QFN5O4 483,54, hallada 484,4 (MH+) .
Ejemplo 11.67: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-[1 ,2,3]triazol-1 -il-etil)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C169). Se preparó el Compuesto C169 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 1 .66 en forma de un sólido (105 mg, 54%). La masa exacta se calculó para C24H29FN6O4 484,52 hallada 485,4 (MH+).
Ejemplo 1 1.68: Preparación de éster (R)-tetrahidro-furan-3-ílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C177). A una solución de 1 , 1 '-carbonildiimidazol (54,8 mg, 0,338 mmol) en 1 mL THF se le agregó (R)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (32 µl, 0,38 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, 1 mL de trietilamina, 1 mL de THF, y 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (70 mg, 0, 166 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 48 horas y se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C177 en forma de un sólido blanco (35,3 mg, 42%). 1 H RMN (CDC13, 400 MHz) d 1 , 81 -1 , 88 (m, 2H), 1 ,96-2,09 (m, 3H), 2, 12-2,20 (m, 4H), 3, 10 (s, 3H) , 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H26FN3O7S 495,15, hallada 496,3 (MH+).
Ejemplo 11.69: Preparación de éster (S)-tetrahidro-furan-3-ílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C176). Se preparó el Compuesto C176 de una manera más simple que en el Ejemplo 11.68 en forma de un sólido blanco (40,8 mg, 46%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,81-1,88 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H26FN3O7S 495,15, hallada 496,3 (MH+).
Ejemplo 11.70: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-5-met?l-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C181). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (184 mg, 0,393 mmol), ácido 6-metoxip¡ridina-3-borón¡co (67,3, 0,396 mmol), carbonato de potasio (164 mg, 1,24 mmoles), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (20 mg, 0,046 mmol) en 4 mL de THF y 0,4 mL de H2O se calentó bajo irradiación de microondas durante 1 hora a 120°C. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el Compuesto C181 en forma de un aceite incoloro (sal de TFA, 186 mg, 78%). 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) d 1,27-1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,93-4,99 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 3H), 8,07-8,10 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,57-8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Masa exacta calculada para C26H29FN4O5496,21, hallada 497,4 (MH+).
Ejemplo 11.71: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-Bromo-6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C155). Ester isopropílico de ácido 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (1,02 g, 2,25 mmoles) y NBS (601 mg, 3,38 mmoles) en ácido acético (10 mL) se agitó a 40°C durante tres días. La mezcla se purificó a través de HPLC para proporcionar el Compuesto C155 en forma de un sólido (685 mg, 50%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,24 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 4,92 (hept, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H23FBrN3O6S 531,1, hallada 532,4/534,4 (MH+).
Ejemplo 11.72: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Metansulfonil-fenoxi)-5-metil-p?rimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C179).
Se preparó el Compuesto C179 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.15 en forma de un sólido (60 mg, 67%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,26 (d, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,95 (hept, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,28 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H27N3O6S 449,2, hallada 450,3 (MH+).
Ejemplo 11.73: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Amino-4-etansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C178). Se preparó el Compuesto C178 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.15 en forma de un sólido (66 mg, 69%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,11 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,19 (quart, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 4,78 (hept, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,33 (d, 1H). Masa exacta calculada para C22H3oN4O6S 478,2, hallada 479,2 (MH+).
Ejemplo 11.74: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[5-Metil-6-(4-sulfo-fenoxi)-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid i na-1 -carboxílico (Compuesto C185). Se preparó el Compuesto C185 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.15 en forma de un sólido (21 mg, 23%o). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,20 (d, 6H), 1,63-1,67 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 4,78 (quint, 1H), 5,30-5,32 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). Masa exacta calculada para C20H25N3O7S 451,1 , hallada 452,3 (MH+).
Ejemplo 11.75: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-ilox¡}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C184). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pir¡midin-4-iloxi}-piperidina-1-carboxílico (147 mg, 0,47 mmol), 2-fluor-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenol (0,47 mmol, 1eq) y K2CO3 (0,75 mmol, 1,5 eq) en 2mL DMSO se calentó bajo irradiación de microondas a 150 ° C durante 40 minutos. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar C184 en forma de un aceite amarillo (273 mg, 96%).1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,23 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,95 (sep, 1H), 5,33-5.36 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 8.27 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H34FN3O6491.2, hallada 492,4 (MH+).
Ejemplo 11.76: Preparación de 3-terc-Butoxi-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-propan-1-ona (Compuesto C161). Una mezcla de 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), ácido 3-terc-butoxi- propiónico (0,26 mmol, 1,3 eq), HATU (0,26 mmol, 1,3 eq), y trietilamina (0,4 mmol, 2 eq) en 2 mL DMF se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el Compuesto C161 en forma de un sólido blanco (88 mg, 86 %). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,20 (s, 9H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 5,41-5,46 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H32FN3O6S 509,2, hallada 510,6 (MH+).
Ejemplo 11.77: Preparación de 2-Etoxi-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona (Compuesto C163). Una mezcla de 4-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), ácido 2-etoxiacético (0,26 mmol, 1,3 eq), HATU (0,26 mmol, 1,3 eq), y TEA (0,4 mmol, 2 eq) en 2 mL THF se calentó bajo irradiación de microondas a 120° C durante 30 minutos. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C163 en forma de un sólido blanco (55 mg, 59%>). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,25 (t, 3H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,51-3.69 (m, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,41-5,44 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,78- 7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H26FN3O6S 467,2, hallada 468,5 (MH+).
Ejemplo 11.78: Preparación de {4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona (Compuesto C164). Una mezcla de 4-(2-fluor-4-metansulfoniI-fenoxi)-5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidina (76 mg, 0,2 mmol), ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico (0,26 mmol, 1 ,3 eq), HATU (0,26 mmol, 1 ,3 eq), y TEA (0,4 mmol, 2 eq) en 2 mL de THF se calentó bajo irradiación de microondas a 120 ° C durante 30 minutos. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C164 en . forma de un sólido amarillo (78 mg, 81 %).1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,85-2, 17 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 3, 1 0 (s, 3H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,86-3, 91 (m, 2H), 3, 96-4,01 (m , 2H), 4,68 (t, 1 H), 5,40-5,45 (m, 1 H) , 7,44 (t, 1 H) , 7 ,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H26FN3O6S 479,2, hallada 480,3 (MH+).
Ejemplo 11.79: Preparación de (S)-1 -{4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-metil-2-metilamino-butan-1 -ona (Compuesto C165). Se obtuvo el Compuesto C165 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 1 .78 en forma de un sólido amarillo (7 mg, 7%). Masa exacta calculada para C23H31 FN4O5S 494,2, hallada 495,5 (MH+).
Ejemplo 1 1.80: Preparación de (S)-1 -{4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3- hidroxi-butan-1-ona (Compuesto C171). Se obtuvo el Compuesto C171 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (31 mg, 33 %). Masa exacta calculada para C21H26FN3O6S 467,2, hallada 468,6 (MH+).
Ejemplo 11.81: Preparación de (R)-1-{4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-2-metilamino-butan-1-ona (Compuesto C170). Se obtuvo el Compuesto C170 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido amarillo (16 mg, 16%). Masa exacta calculada para C23H3 FN4O5S 494,2, hallada 495,5 (MH+).
Ejemplo 11.82: Preparación de (R)-N-(1-{4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-acetamida (Compuesto C172). Se obtuvo el Compuesto C172 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (83 mg, 80%). 1H RMN (CD.OD, 400 MHz) d 0,95-0,99 (m, 6H), 1.78-1,91 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,05 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m,1H), 7,54 (t, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 8,16 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H31FN4O6S 522,2, hallada 523,5 (MH+).
Ejemplo 11.83: Preparación de (S)-N-(1-{4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-pi eridina-1-carbonil}-2-metil-propil)-acetamida (Compuesto C173). Se obtuvo el Compuesto C173 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (89 mg, 80%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 0,96-0,99 (m, 6H), 1,77-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,86-3,88 (m,2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m,1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H3?FN4O6S 522,2, hallada 523,5 (MH+).
Ejemplo 11.84: Preparación de (R)-N-(2-{4-[6-(2-Fluor-4-metansulf onil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-pi perid in-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamída (Compuesto C174). Se obtuvo el Compuesto C174 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (84 mg, 85%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1,32 (d, 3H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,75-3,99 (m, 2H), 3,86-3,88 (m,1H), 4,02 (m, 2H), 5,46-5,48 (m,1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H27FN4O6S 494,2, hallada 495,5 (MH+).
Ejemplo 11.85: Preparación de (S)-N-(2-{4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamída (Compuesto C175).
Se obtuvo el Compuesto C175 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (81 mg, 82%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1,32 (d, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,24 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,74-3,81 (m,1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 5,45-5,48 (m,1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H27FN4O6S 494,2, hallada 495,5 (MH+).
Ejemplo 11.86: Preparación de 3-Amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pírimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona (Compuesto C182). Se obtuvo el Compuesto C182 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido blanco (3 mg, 3%). Masa exacta calculada para C23H31FN4O5S 494,2, hallada 495,5 (MH+).
Ejemplo 11.87: Preparación de éster terc-butílico de ácido (1-{4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (Compuesto C180). Se obtuvo el Compuesto C180 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.78 en forma de un sólido amarillo (143 mg, 88%). Masa exacta calculada para C27H37FN4O7S 580,2, hallada 581,4 (MH+).
Ejemplo 11.88: Preparación de 2-Amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1-ona (Compuesto C183). Una mezcla del Compuesto C180 (68 mg, 0,12 mmol) en 4M HCl en Dioxano (1,5 mL) y dioxano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto C183 en forma de un sólido blanco (50 mg, 86%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1,04 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 3H), 2,24 (d, NH2), 2,82 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,81-3,83 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,49-5,51 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H29FN4O5S 480,2, hallada 481,3 (MH+).
Ejemplo 11.89: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(3-Fluor-bifenil-4-iloxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C236). Se preparó el Compuesto C236 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido blanco (51 mg, 55 %). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,28 (d, 6H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,96 (sep, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,36-7,47 (m, 5H), 7,57 (d, 2H), 8,28 (s, 1H). Masa exacta calculada para C26H28FN3O4 465,2, hallada 466,5.
Ejemplo 11.90: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2- FIuor-4-piridin-3-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C237). Se preparó el Compuesto C237 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido amarillo (11 mg, 12 %). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,27 (d, 6H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,94 (sep, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,43-8,46 (m, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,12 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2SH27FN4O4466,2, hallada 467,6.
Ejemplo 11.91: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-piridin-4il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C235). Se preparó el Compuesto C235 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido amarillo (13 mg, 14 %). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,27 (d, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,95 (sep, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,90 (d, 2H). Masa exacta calculada para C25H27FN4O4466,2, hallada 467,6.
Ejemplo 11.92: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-tiofen-3-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C239). Se preparó el Compuesto C239 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido blanco (29 mg, 31 %). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,27 (d, 6H), 1,78-1,83 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,94 (sep, 1H), 5,34-5,36 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39-7,45 (m, 4H), 8,24 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H26FN3O4S 471,2, hallada 472,4.
Ejemplo 11.93: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-pirimidin-5-il-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C238). Se preparó el Compuesto C238 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido blanco (10 mg, 11 %). Masa exacta calculada para C24H26FN5O4467,2, hallada 468,6.
Ejemplo 11.94: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-Fluor-4-(5-metoxi-piridin-3-il)-fenoxi]-5-metil-pirimidin-4-ilox?}-piperidina-1-carboxílico (Compuesto C234). Se preparó el Compuesto C234 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.70 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 192 mg, 71%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,26-1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,92-4,98 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,77-7,78 (m, 1H), 8,23-8,24 (d, J = 4,67, 1H), 8,45-8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). Masa exacta calculada para C26H29FN4O5496,21, hallada 497,4.
Ejemplo 11.95: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Etinil-2-fluor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto C240). Se disolvieron Pd(ll)(PhCN)2CI2 (15 mg, 0,039 mmol) y Cul (9 mg, 0,047 mmol) en dioxano anhidro (3 mL), y se agregaron 10 % en peso de P(t-Bu)3 en hexanos (0,200 mL, 13,6 mg, 0,067 mmol), NH(i-Pr)2, (0, 085 mL, 0,60 mmol), éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluor-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-iloxi]-pi perid ina- 1 -carboxílico (243 mg, 0,50 mmol), y TMS-acetileno (0,083 mL, 0,60 mmol) , y la mezcla de reacción se selló, se purgó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se disolvió con EtOAc (15 mL), luego la mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice, el solvente se evaporó al vacío a 23°C para proporcionar un aceite oscuro que se disolvió en THF (3,5 mL) y MeOH (1 ,5 mL) . Se agregó NaOH 1 ,0 M (0,75 mL, 0,75 mmol) y después de 5 minutos se agregó AcOH glacial (0,086 mL, 1 ,5 mmoles) . Después de agregar sílice (2,4 g) el solvente se evaporó al vacío a 25°C para proporcionar un sólido que se pulverizó con mortero y mano de mortero. Este producto crudo fue adsorbido sobre sílice y se purificó por cromatografía evaporativa usando hexanos-EtOAc, 82: 18, y luego hexanos-EtOAc, 75:25, v/v, para proporcionar el Compuesto del título C240 en forma de una resina (67 mg, 32% en dos etapas). 1 H RMN (400 HMz, CDCI3) d 1 ,25 (d, J = 6 Hz, 6H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,98 (m, 2H), 2, 17 (s, 3H), 3,07 (s, 1 H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). LRMS calculado para C22H24FN3O4: 413,18. Hallado: 414,5 (M+H).
EJEMPLO 12 SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Ejemplo 12.1: Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-({Ciclopropil-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (Compuesto D1). Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 4-{[ (6-cIoro-5-metil-pirimidin-4-il)-ciclopropil-am¡no]-metil}-p¡per¡dina-1 -carboxílico (200mg, 0,5 mmol), carbonato de potasio (208mg, 1,5mmol), y 2-fluor-4-metansulfonil-fenol (95mg, 0,5mmol) en 2mL de DMF se calentó por irradiación en el microondas a 160°C durante 4 horas. La mezcla se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto D1 en forma de un sólido amarillo (93 mg, 35%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,69-0,73 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 2H), 1,10-1,17 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,71 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,34 (s, 1H). Masa exacta calculada para C26H35FN4O5S 534,2, hallada 535,4 (MH+).
Ejemplo 12.2: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-({Ciclopropil-[6-(2-fluor-4-metansulfoniI-fenoxi)-5-metil-pirimidin- 4-il]-amino}-metil)-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto D2) Una mezcla de ciclopropil-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenoxi)-5-metil-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil-amina (65mg, 0, 15mmol) y trietilamina (23mg, 0,225 mmol) en 2 mL THF se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó a esta mezcla por goteo cloroformiato de isopropilo (0,225 mmol). La mezcla se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto D2 en forma de un sólido amarillo (65 mg, 83%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,69-0,64 (m, 2H), 0, 83-0,88 (m, 2H), 1 , 12-1 , 15 (m, 2H), 1 ,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1 ,72 (d, J = 1 3, 1 Hz, 2H), 1 ,94-2,02 (m, 1 H), 2, 04 (s, 3H), 2,73 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,97-3, 17 (m, 1 H), 3, 10 (s, 3H), 3,49-3,55 (m, 2H), 4, 09-4,23 (m, 2H), 4,90 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8, 12 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C25H33FN4O5S 520,2, hallada 521 ,5 (MH+).
EJEMPLO 13 SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Ejemplo 13.1 : Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-Fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1 -carboxílico (Compuesto E1 ). Etapa 1 : Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pi ri mid i n-4-ilsulfan i l)-piperid i na-1 -carboxílico. Se agregó por goteo una mezcla de éster terc-butílico de ácido 4-mercapto-piperidina-1 -carboxílico (1 ,5352 g , 7,06 mmoles) y 4,6-dicloro-5-metil-pirimidina (1 , 1512 g, 7,06 mmoles) en 15 mL de THF con f-butóxido de sodio (1 M en THF, 8,3 mL, 8,3 mmoles). Después de 5 minutos, se concentró la mezcla y el residuo se extrajo con CH2CI2 y H2O. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar éster .erc-butílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidina-1 -carboxílico en forma de un sólido amarillento (2,3469 g, 97%). Masa exacta calculada para C15H22CIN3O2S 343, 1 1 , hallada 344.1 (MH+). Etapa 2: Preparación de 4-cloro-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidina. Una mezcla de éster terc-butílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-p¡perid¡na-1 -carboxíl¡co (2,3469 g, 6,82 mmol) y 40 mL de 4M HCl en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para proporcionar 4-cloro-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidina en forma de un sólido amarillento (1 , 8985 g, 99%). Masa exacta calculada para C10H-?4CIN3S 243,06, hallada 244, 1 (MH+). Etapa 3: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-meti l-pirim id ¡n-4-ilsulfan i l)-p¡ peridi na-1 -carboxílico. Una mezcla de 4-cloro-5-metil-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-pirimidina (sal de HCl, 1 ,8985 g, 6,77 mmoles) y trietilamina (2,825 mL, 0,02 mol) en 50 mL de CH3CN se agitó bajo temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se agregó lentamente a 0°C cloroformiato de isopropilo (1 M en tolueno, 8, 13 mL, 8, 13 mmoles). La mezcla se agitó bajo temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró para proporcionar éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pir¡midin-4-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico en forma de un aceite amarillento (1,9143 g, 85%o). Masa exacta calculada para C14H20CIN3O2S 329,1, hallada 330,3 (MH+). Etapa 4: Preparación de éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-fluor-4-metansulfonil-fenilamino)-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico (Compuesto E1). Una mezcla de éster isopropílico de ácido 4-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílíco (1,2234 g, 3,7 mmoles), 2-fluor-4-metansulfonil-fenilamina (702 mg, 3,7 mmol), acetato de paladio (84,3 mg, 0,37 mmol), 2-(di-_-butilfosfino)bifenil (11 mg, 0,037 mmol), y íerc-butóxido de sodio (891,8 mg, 9,28 mmoles) en 15 mL 1,4-dioxano se calentó en un microondas durante 2 horas a 120°C. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el Compuesto E1 en forma de un sólido de color tostado (sal de TFA, 601,1 mg, 27%). 1 H RMN (MeOH-d4, 400 MHz) d 1,16-1,17 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,49-1,58 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,90-3,94 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 7,66-7,68 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,01-8,05 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H27FN4O S2 482,15, hallada 483,4 (MH+). EJEMPLO 14 Protocolo para las Respuestas de la Dosis RUP3 en Melanoforosa Se mantuvieron los melanóforos en cultivo tal como fue indicado por Potenza, M. N. and Lerner, M. R. , in Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1 992 y se transfectaron con el vector de expresión RUP3 (pCMV) usando electroporación. Después de la electroporación, las células transfectadas se depositaron en placas de 96 receptáculos para el ensayo. Luego la célula se dejaron desarrollar durante 48 horas para recuperar el procedimiento de electroporación y alcanzar máximos niveles de expresión del receptor. En el día de ensayo, el medio de crecimiento de las células fue reemplazado con buffer libre de suero que contenía 10nM de melatonina. La melatonina actúa a través del GPCR endógeno acoplado a Gi en los melanóforos para disminuir los niveles de cAMP intracelular. En respuesta a la disminución de los niveles de cAMP, los melanóforos transportan sus pigmentos al centro de la célula. El efecto neto de esto es una significativa disminución de la lectura de la absorbancia de la monocapa de la célula en el receptáculo, medida a 600-650nM. Al cabo de 1 hora de incubación en melatonina, las células quedaron completamente agregadas a los pigmentos. En este punto se recogió una lectura de absorbancia de línea de base. Luego se agregaron diluciones seriadas de los compuestos de ensayo en la placa y los compuestos que estimulan el RUP3 producen aumentos de los niveles de cAMP intracelulares. En respuesta a estos niveles incrementados de cAMP, los melanóforos transportan su pigmento nuevamente a la periferia de la célula. Al cabo de 1 hora, las células estimuladas tienen pigmentos totalmente dispersados. La monocapa de las células en estado dispersado absorbe mucho más luz en el rango de 600-650nm. El aumento medido de absorbancia en comparación con la lectura de la línea de base permite cuantificar el grado de estimulación del receptor y graficar una curva de respuesta a la dosis. Los compuestos de los ejemplos anteriores fueron rastreados usando el ensayo de melanóforo. Los compuestos representativos y sus correspondientes valores de CE50 se muestran en la Tabla 8 siguiente: Tabla 8 Otros compuestos en los Ejemplos mostrados en actividades de CE50 ensayo de ciclasa de la membrana de menos aproximadamente 1 0 µM.
EJEMPLO 15 Estudio de Ingestión de Comida Ratas macho ZDF (Rata Zucker grasas diabéticas) con un peso de 350g-400g, recibieron independientemente dosis con dos quimiotipos estructuralmente divergentes que exhibían agonismo al receptor RUP3. Las ratas recibieron diariamente dosis a través de alimentación oral forzada con vehículo (100%> PEG 400), con un Primer Compuesto (30mg/kg, 100mg/kg), o con un Segundo Compuesto (10mg/kg, 30mg/kg) en un volumen de 3ml/kg. La ingestión de la comida y el peso corporal se monitorearon y registraron diariamente. La tabla que se muestra a continuación ilustra el peso corporal (g) y la ingestión de alimento acumulativo (g) tomado después de 7 días y de 14 días de administración de dosis.
Los expertos en la materia reconocerán las varias modificaciones, adicionales, substituciones, y variaciones en los ejemplos ilustrativos que se indican aquí pueden llevarse a cabo sin apartarse del espíritu de la invención y que, por lo tanto, se consideran dentro del alcance de la invención. Todas las referencias documentadas en lo que antecede, incluyendo, pero sin limitar a, las publicaciones impresas y a las aplicaciones de patentes provisionales y regulares se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (6)

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de Fórmula (I): (i) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de los mismos; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 -3, alcoxi C1 - , carboxi, ciano, haloalquilo C -3 y halógeno; D es O, S, S(O), S(O)2, CR2R3 o N-R2; E es N, C o CR4; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR , o un enlace doble cuando E es C; V! está seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-3, etinileno y heteroalquileno C1 -2, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 -3, alcoxi C1 -4, carboxi, ciano, haloalquilo d-3 y halógeno; o V-, es un enlace; V2 es cicloalquileno C3-6 o alquileno C?_3 donde cada uno están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo d-3, alcoxi C1 -4, carboxi, ciano, haloalquilo C?-3 y halógeno; o V2 es un enlace; W es NR5, O, S , S(O) o S(O)2; o W está ausente; Q es NR6, O, S, S(O) o S(O)2; X es N o CR7; Y es N o CR8; Z está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi C-?-5, alquenilo C2.6, alcoxi C1 -4, alquilo C?.8, alquilcarboximída C1 -4, alquinilo C2-6, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 - , alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C,. 4, alquiloureilo C1 - , amino, alquilamino C1 -2, dialquilamino C2-4, carbamimidoilo, carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, diacilamino C -8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, dialquilsulfonilamino C2-6, formilo, haloalcoxi C?-4, haloalquilo d.4 ) haloalquilcarboxamida C1.4, haloalquilsulfinilo C1.4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, arilo, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxicarbamimidoilo, hidroxilamino, nitro y tetrasolilo, donde alquilo C?-8, cicloalquilo C3-7, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por 1 , 2, 3 o 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C?- , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C-?-4, alquilureilo C1 -4, amino, alquilamino C1-2, dialquilamino C2.4, carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi d-4, haloalquilsulfinilo C1 - , haloalquilsulfonilo d- 4, haloalquiltio d_4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho alquilo d.7 está opcionalmente sustituido con amino; o Z es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: R9 es H , alquilo d-s o cicloalquilo C3.7; y R-io es H, nitro o nitrilo; Ar! es arilo o heteroarilo y cada uno están opcionalmente sustituidos con R, , , R12, R-|3, R14, y R15; donde R-p está seleccionado del grupo que consiste en acilo d.5, aciisulfonamida C -6, aciloxi .5, alquenilo C2.6, alcoxi d-4, alquilo d_8, alquilamino d„4, alquilcarboxamida d.6, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C?.4, alquilsulfinilo C1 - , alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 -4, amino, ariisulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi d_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2.6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi d. , haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, heterocíclico, heterocíclico-oxy, heterocíclicosulfonilo, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol y donde acilo C1 -5, aciisulfonamida d-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilsulfonamida C1 -6, alquilsulfonilo C1 - , alquiltio C?-4, ariisulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2.6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo d-5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1 - l alquilo C1 -7, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C -4l alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C-?-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C?_4, alquiltio d_4 l alquilureilo C?.4, carboalcoxi d.e, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi d_4, haloalquilo C?-4, haloalquilsulfinilo d_ , haloalquilsulfonilo C1.4, haloalquiltio C-?-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, donde dicho alquilo d_7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d_ 4 e hidroxi; o R? ? es un grupo de Fórmula (B): (B) donde: "p" y "r" son cada uno independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R16 es H, acilo d.5, alquenilo C2-6, alquilo d.8, alquilcarboxamida d- 4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi d-4, amino, alquilamino C?- , alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi d.4, haloalquilo C?-4 e hidroxilo; y R .2, R?3, R?4, y R .5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi d-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo d_8, alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C-?_4, alquilsulfinilo C?-4, alquilsulfonilo C?_ , alquiltio C-?- , alquilureilo C?-4, carboalcoxi d.6, carboxamida, carboxi, ciano, cíalquilo C3. , dialquilcarboxamida C2_6, halógeno, haloalcoxi C1. , haloalquilo d_4, haloalquilsulfinilo d.4, haloalquilsulfonilo C1.4, haloalquiltio d.4, hidroxilo y nitro; o Dos grupos adyacentes están seleccionados del grupo que consiste en R12, R13, R14 y R15 conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un cicloalquilo de 5-, 6- o 7-miembros, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico fusionado con Ar-i , donde el grupo de 5-, 6- o 7- miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; Ri , R7 y R8 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, aciloxi d.5, alquenilo C2, 6, alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilcarboxamida C1 - , alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfinilo C-?- , alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1 - , alquilureilo C1 -4, amino, alquilamino C1 -4, dialquilamino C2.8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi d-4, haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloquiltio C1 - e hidroxilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo d-8, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde alquilo C1 -8, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi C1 -5, alcoxi C-. - , alquilo C?-8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1 - , alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1. , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C?_ , alquiltioureilo C1.4, alquilureilo d_4, amino, carboalcoxi d.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3.6 heteroalquileno C?-3, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d_ 4, haloalcoxi C-?- , haloalquilo C1- , haloalquilsulfinilo C-?-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 -4, haloalquitio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H, acilo d-5, aciloxi C1 -5, alcoxi C?_ , alquilo C1-8, alquilcarboxamida d-4, alquiltiocarboxamída C-?-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 -4, amino, alquilamino C1 -4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, haloalcoxi d. ) haloalquilo d.4, halógeno, hidroxilo y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (C): N^ ^R18 (Q donde: R17 es H , alquilo C1 -8, cicloalquilo C3.7, arilo, heteroarilo o OR19; y Ris es F, Cl, Br, CN o NR20R2 ; donde R 9 es H, alquilo d.8 o cicloalquilo C3.7, y R20 y R2? son cada uno independientemente H, alquilo d.8, cicloalquilo C3.7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (D): , R22 (D) donde: G es: i) -C(O)-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -OC(O)NR23-, -NR23C(O)O-, -OC(O) -, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -OC(S)-, - CR23R24-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2- cuando D es CR2R3, o ¡i) -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R23, R24 y R25 son cada uno independientemente H o alquilo d.8; y R22 es H, alquilo C1 -8, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o hetericíclico cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d.5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi d. 4, alquilo C1 -7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C-?- , alquilsulfonamida C1.4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C-?.4, alquiltio C1.4, alquiltioureilo C1_4, alquilureilo C-?-4, amino, carboalcoxi d-e, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2.6? dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C-?_4, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 - , haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C-].4, haloalquiltio C1.4, halógeno, heteroarilo, hetericíclico, hidroxilo, hídroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo d.7, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1.4, alquilo d.8, alquilamino C1 -4 ) alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida d_4, alquilsulfonamida C-|.4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1-4, alquiltioureilo C-?-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialuilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C1.4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C?_4 l haloalquilsulfinilo C1 - , haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 -4, haloalquiltio d_ , halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, y nitro; R3 es H, alquilo C?-8, alcoxi d-4 o hidroxilo; y R , R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo C?-8 o cicloalquilo C3.7, donde dicho alquilo C1 -8 está opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -4, cicloalquilo C3.7 o heteroarilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual X es N. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Y es N. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual X e Y ambos son N. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual es un solo enlace. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual W es NH. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual W es O. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Q es NR6. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R6 es alquilo. C1 -8. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R6 es cicloalquilo C3-7. 1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R6 es H. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Q es O. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Q es S. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual tanto A como B son -CH2-. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual A es -CH2CH2- y B es -CH2-. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual tanto A como B son -CH2CH2-. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual V2 es un enlace. 1 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual V2 es un grupo -CH2- o -CH2CH2-. 1 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual Vi es un enlace. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual D es N-R2. 21 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es un grupo de Fórmula (D): ,G. R22 (D) donde: G es -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR23-, C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2-, o un enlace; donde R23 y R24 son cada uno independientemente H o alquilo C1 -8; y R22 es H, alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilamino C?_4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocárboxamida C1.4, alquilsulfonamida C1 - , alquilsulfinilo C-|. , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, alquiltioureílo C1-4, alquilureílo d. , amino, carboalcoxi C .-ß, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureílo d.4, haloalcoxi d_4, haloalquilo d.4, haloalquilsulfinilo d.4, haloalquilsulfonilo C?-4, haloalquilo C?_4 l haloalquiltio C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C-?.7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo d-5, aciloxi C1 -5, alcoxi C -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1.4, alquiltiocarboxamida C?.4, alquilsulfonamida C?_4, alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo C?-4, alquiltio C1 - , alquiltioureílo d- , alquilureílo d_ , amino, carboalcoxi d.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureílo C1 -4, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C-|. , haloalquilsulfinilo C?.4, haloalquilsulfonilo d.4, haloalquilo C1.4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -C(O)OR22 y R22 es alquilo d.8, cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2- 6, alcoxi d_4, alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1 - , amino, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2.8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1-7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1 -4 y heterocíclico. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -C(O)OR22 y R22 es alquilo C?.8 o cicloalquilo C3.7 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1- , alquilo C1-7, alquilsulfonilo C?-4, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7l dialquilamino C2-8, haloalcoxi C?-4, haloalquilo C1 -4, halógeno , heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -C(O)OR22 y R22 es alquilo C1 -8 o cicloalquilo C3-7 donde dicho cicloalquilo C3.7 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxl d_4, alquilo C?_7, carboxi, dialquilaminoC2-8, y halógeno. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -C(O)OR22 y R22 es alquilo C -8 o cicloalquilo C3-7. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -C(O)R22 y R22 es alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2- 6, alcoxi .4, alquilo C1 -7, alquilsulfonilo C1 -4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano, cicloalquilo, C3-7 dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1. , haloalquilo C-|.4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo d.7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C,.4 y heterocíclico. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -C(O)R22 y R22 es alquilo d.8, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en H, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, amino, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1-7 y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1 -4 y heterocíclico. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -CH2R22, o -R22 y R22 es alquilo C?-8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi C?-4, alquilo C1 -7, alquilsulfonilo C - , amino, carboalcoxi d_6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2.8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1-7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi d_4 y heterocíclico. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -CH2R22, o -R22, y R22 es alquilo d_8, cicloalquilo C3-7 o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi d-4, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3- e hidroxilo. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -S(O)2R22 y R22 es alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes' seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2- 6, alcoxi d_4l alquilo C1 - , alquilsulfonilo C1-4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2.8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C?-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde alquilo C?-7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1-4 y heterocíclico. 31 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -S(O)2R22 y R22 es alquilo C1 -8 o heteroarilo y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 alquilo C1-7. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -CR23R24C(O)R22 y en el cual R23 y R24 son cada uno independientemente H o alquilo C1 -8; y R22 es alquilo d.8, cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2-6, alcoxi d_4, alquilo C1 -7, alquilsulfonilo C1.4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2.8, haloalcoxi d_4, haloalquilo d- , halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C,.7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi d_4 y heterocíclico. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual R2 es -CR23R24C(O)R22 y donde R23 y R24 son cada uno independientemente H o alquilo C1 -8; y R22 es fenilo, heteroarilo o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1 -4, alquilo C1-7, alquilsulfonilo C1 - , ciano, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C?-4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo y fenilo. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R2 es -CR23R24C(O)NR25R22 y donde R23, R24 y R25 son cada una independientemente H o alquilo C1 -8; R22 es alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2-6, alcoxi C?-4, alquilo C-?_7, alquilsulfonilo d_4, amino, carboalcoxi d-e, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1 - , haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico donde dicho alquilo C1-7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C1 - , y heterocíclico. 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R2 es -CH2C(O)NHR22 y donde R22 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes selccionados del grupo que consiste en alcoxi C?-4, alquilo d_7, haloalquilo d.4 > y halógeno. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Ar, es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R, ? , R12, R?3, R-|4, y R,s; donde R, , está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida d-6, alquilsulfonamida C?_4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C-?- , amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2.6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilocarbonilo, y sulfonamida, y donde aciisulfonamida C1 -6? alcoxi C1 -4, alquilo C -8, alquilamino C?.4, alquilsulfonamida d.4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1- , alquilo d_7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, carboxi, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d-4 e hidroxi; y R-?2, R13, R.4, y R15 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida C -6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C?-4, alquilcarboxamida C1-4, alquilsufonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6 y halógeno. 37. El conpuesto de acuerdo con la reivindicación 36 Ar-i es arilo. 38. El conpuesto de acuerdo con la reivindicación 36 en el cual es heteroarilo. 39. El conpuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Ar, es fenilo opcionalmente sustituido con R,,, R,2, R13, R14, y R-Y donde R,, está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C,.6, alcoxi C1 -4, alquilo d-s, alquilamino d_ , alquilcarboxamida C,.6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo d_4, alquiltio C?. , amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2.6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde aciisulfonamida C1 -6 alcoxi C1-4, alquilo C,.8, alquilamino C,_ , alquilsulfonamida d_4, alquilsulfonilo C,.4, alquiltio d-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2.6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcinalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C,.4, alquilo C,_7, alquilcarboxamida d_4, alquilsulfonilo C,_ , carboxi, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi d_ 4 e hidroxi; y R-?2, R .3, R-?4, y R15 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C1 -4, alquilo C?.8, alquilamino C1 - , alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C,-4, alquiltio C,.4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2.6 y halógeno. 40. El conpuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Ar, es fenilo opcionalmente sustituido con R„ , R12, R13, R,4, y R .5¡ donde Rn está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida d.6, alcoxi d-4, alquilo C -8, alquilamino C,.4 l alquilcarboxamida C,.6, alqullsulfonamida C,- , alquilsulfonilo d_ l alquiltio C1 -4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C,. , alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquillcarboxaida C?.e, alquilsulfonamida C,_4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1- , carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C?_6, alcoxi C?_4, alquilo C,_ 7, alquilcarboxamida C,-4, alquilsulfonilo C,-4, carboxi, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi donde dicho alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C,_4 están cada una opcionalmente sustituida con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxí C,_4 e hidroxi; y R-?2, R .3, R . , y R .5 están cada una independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida C,-6, alcoxi C?-4, alquilo C,. 8, alqullamino C1 -4, alquilcarboxamida C?-4, alquilsulfonamida C,.4, alquilsulfonilo d.4, alquiltio C?.4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2.6, y halógeno. 41 . El conpuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Ar, es fenilo opcionalmente sustituido con Rn, R,2, R?3, R?4, y R .5Í donde R, , está seleccionado del grupo que consiste en acilsulfonamida C1 -6, alcoxi d_4, alquilo d.8, alquilamino C?.4, alquilcarboxamida C,.6, alquilsulfonamida C,.4, alquilsulfonilo C,. , alquiltio C,. , carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2.6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C,-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1 -6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo d- , alquiltio C1 -4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico- carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C,.6 l alcoxi C1-4, alquilo d-7, alquilcarboxamida C?-4, alquilsulfonilo C?.4, carboxi, dialquilamino C2.6, dialquilcarboxamida C2.6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C,.7 y alquilcarboxamida C,_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C,.4 e hidroxi; y R?2, R .3, R? , y Ris están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C,.8, y halógeno. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Ar-. es piridilo opcionalmente sustituido con R, , , R,2, R13, y R14; donde R„ está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C,_6, alcoxi C- , alquilo C,.8, alquilamino d.4, alquilcarboxamida C,.6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo d_ , alquiltio C1 -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, y sulfonamida, y donde aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C,. , alquilo C1 -8 | alquilamino C,.4> alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfonilo, alquiltio C1 -4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C1-6, alcoxi C?.4, alquilo C?_7, alquilcarboxamida C,_4, alquilsulfonilo C1 - , carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi donde dicho alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C,_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C,. e hidroxi; y R-?2, R-I3, y R .4 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C,- , alquilo C1 -8, alquilamino d_4 l alquilcarboxamida C,-4, alquilsulfonamida C,.4, alquilsulfonilo C,_4, alquiltio C1 -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6 y halógeno. 43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Ar, es piridilo opcionalmente sustituido con R,, , R,2, R,3, y R,4; donde R, , está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C1-6, alcoxi C1-4, alquilo C,-8, alquilamino C1- , alquilsulfonilo C,. , alquiltio C?-4, amino, dialquilamino C2.6, halógeno, heterocíclico, y sulfonamida, y donde alcoxi d.4, alquilo C1 -8, alquilamino C,-4, alquilsulfonilo, alquiltio C1 -4, dialquilamino C2-6, y hetericiclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C?.6, alcoxi C,-4, alquilsulfonilo C1 -4, cicloalquiloxi C3-7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi; y R .2, R13, y R14 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida d-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C,- , alquilcarboxamida C?- , alquilsulfonamida C,- , alquilsulfonilo C?- , alquiltio C,.4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquiamino C2-6, y halógeno. 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Ar, es piridilo opcionalmente sustituido con R11 ( R-?2, R,3, y R-Y donde R,, está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C-,.6. alcoxi C1 -4, alquilo C?-8, alquilamino C,-4, alquilsulfonilo d. , alquiltio C1-4, amino, dialquilamino C2.6, halógeno, heterocíclico, y sulfonamida, y donde alcoxi C1 -4, alquilo C,-8, alquilamino C,,4, alquilsulfonilo, alquiltio C1 -4, dialquilamino C2-6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C?.6, alcoxi C1 -4, alquilsulfonilo C,-4, cicloalquiloxi C3- , heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi; y R-?2, R13. y R14 están cada uno independientemente seleccionados dei grupo que consiste en alquilo C,.8 y halógeno. 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Z está seleccionado del grupo que consiste en acilo C1 -5, alquilo C1 -8, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C?- , amino, carbamimidoilo, ciano, cicloalquilo C3. , heterocíclico e hidroxicarbamimidoilo, donde alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo C,-5, aciloxi C,. 5, alcoxi d. , alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C-?- , alquilsulfonamida C,.4, alquilsulfinilo C?.4, alquilsulfonilo C,.4, alquiltio C,.4, alquilureilo C,_4, amino, alquilamino C,-2, dialquilamino C2. , carboalcoxi C1.6, carboxamida, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi C?-4, haloalquilsufinilo C?-4, haloalquilsulfonilo C,-4, haloalquiltio C,.4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, y donde dicho alquilo d.7 está opcionalmente sustituido con amino. 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Z está seleccionado del grupo que consiste en acilo d-5, alquilo C1 -8, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, amino, carbamimidoilo, ciano, cicloalquilo C3-7, heterocíclico, e hidroxicarbamimidoilo, donde dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido con un grupo -CH2NH2. 47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual Z está seleccionado del grupo que consiste en C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C=CH, NHS(O)2CH3, amino, carbamimidoilo, ciano, ciclopropilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 5-aminometilo-4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, y hidroxicarbamimidoilo. 48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual: A y B son cada uno independientemente -CH2CH2- o -CH2-; D es N-R2; V, es un enlace; V2 es -CH2-, -CH2CH2-, o un enlace; W y Q son cada uno independientemente NH o O; X y Y son cada uno independientemente N o CH, con la condición de que si cualquiera de X o Y es CH, entonces elotro es N; Z está seleccionado del grupo que consiste en nitro, acilo d.5, alquilo d-8, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C?-4, amino, carbamimidoilo, ciano, cicloalquilo C3.7, heterocíclico, y hidroxicarbamimidoilo donde dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido con un grupo -CH2NH2; R2 es -C(O)OR22, -C(O)R22, -CH2R22, -R22, -S(O)2R22, -CR23R24C(O)R22, o -CR23R24C(O)NR25R22, donde R22 es alquilo C,.8 l alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilol, heteroarilo, o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo C2-6, alcoxi C,- , alquilo C1 -7, alquilsulfonilo C1 -4, amino, carboalcoxi C,.6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi d- , haloalquilo C?.4 l halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico donde dicho alquilo C-\.7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi C,_4, y heterocíclico; y R23 y R24 son cada uno independientemente H o alquilo d.8; Ar, es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R, , , R . 2, R13, R14, y iel donde R,, está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C?.6, alcoxi d.4, alquilo C?-8, alquilamino C1 - , alquilcarboxamida C,-6, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfonilo C,. , alquiltio C -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2.6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, y sulfonamida y donde aciisulfonamida C?-6, alcoxi C,- , alquilo d-8, alquilamino C?-4, alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfonilo, alquiltio C,-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2.6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C,_6, alcoxi C,_4, alquilo C,_7, alquilcarboxamida C,-4, alquilsulfonilo C?- , carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C-?-7 y alquilcarboxamida C1- están cada una opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C e hidroxi; y R .2, R .3, R , , y R15 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en aciisulfonamida d.6, alcoxi C1 -4, alquilo C,. s, alquilamino d-4, alquilcarboxamida C?_4l alquilsulfonamida C?-4, alquilsulfonilo C?-4, alquiltio d-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6, y halógeno. 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual: A y B son ambos -CH2CH2-; D es N-R2; V-, y V2 son ambos un enlace; W y Q son cada uno independientemente NH u O; X e Y son ambos N; Z está seleccionado del grupo que consiste nitro, 50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual: A y B son ambos -CH2CH2-; D es N-R2; V, y V2 son ambos un enlace; W es NH; Q es O; X e Y son ambos N; Z es nitro, ciano, C(O)CH3, amino, CH3, CH2CH3, o C=CH; R2 es -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22, o -S(O)2R22 en el cual R22 es C,-8 alquilo, C3.7 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en acilo C,-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1 -4, alquilo C,. 7, alquilsulfonilo C,. , amino, carboalcoxi C,-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo C1 -7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, haloalcoxi d_4, y heterocíclico; Ar, es fenilo, 3-piridilo, o 2-piridilo cada uno opcionalmente sustituido con R-11 , R?2, R?3, R?4, y R15, donde R,, está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C?_6, alcoxi d_4, alquilo C1 -8? alquilamino d-4, alquilcarboxamida C?-6, alquilsulfonamida C?_4, alquilsulfonilo C,-4, alquiltio C?-4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxl, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C,-4, alquilo C?-8, alquilamino C,_4, alquilcarboxamida C,-6, alquilsulfonamida C?_4, alquilsulfonilo d.4 l alquiltio C?_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2.6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciisulfonamida C?-6, alcoxi C?_4, alquilo C,. 7, alquilcarboxamida C?_4, alquilsulfonilo C?-4, carboxí, dialquilamino C2.6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C?-7 y alquilcarboxamida C?_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C?- e hidroxi; y R .2, R-13, R.4, y R15 son cada uno independientemente CH3, o F. 52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual: A y B son ambos -CH2CH2-; D es N-R2; Vi y V2 son ambos un enlace; W y Q son ambos O; X e Y son ambos N; Z está seleccionado del grupo que consiste en CH3, CH2CH3, ciclopropilo, o C=CH; R2 es -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22, -CH2C(O)R22, o -CH2C(O)NHR22, donde R22 es alquilo C?-8, alquinilo C2,6, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C?- , alquilo d.7 l alquilsulfonilo C?-4, amino, carboxi, ciano, dialquilamino C2.8, haloalcoxi C - , haloalquilo C?-4, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenilo, y fenoxi, donde dicho alquilo C?_7l está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en haloalcoxi C?.4, y heterocíclico; Ari es fenilo, 2-piridilo, o 3-piridilo cada uno opcionalmente sustituido con Rn , R?2, R?3, R?4, y R15, donde R„ está seleccionado del grupo que consiste en aciisulfonamida C?-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C?_4, alquilcarboxamida C1 -6, alquilsulfonilo C,-4, alquiltio C,.4, amino, carbamimidoilo, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, heterocíclico-oxi, heterocíclico-carbonilo, heteroarilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C?- , alquilo C?.8, alquilamino C?_4, alquilcarboxamida C?_6, alquilsulfonilo C?-4, alquiltio d.4, dialquilamino C2-6, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1 -4, alquilo d_7, alquilcarboxamida C?. , heteroarilo, hidroxilo, y fosfonooxi donde dicho alquilo C,_7 y alquilcarboxamida C?_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi Ci-4 e hidroxi; y R?2, R .3, R .4, y Ris están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo d-8, y halógeno. 53. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 52, en el cual R2 está seleccionado del grupo que consiste en metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, /so-propoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, y n-pentiloxicarbonilo. 54. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 52, en el cual R,, está seleccionado del grupo que consiste en sulfamoilo, acetilsulfamoilo, propionilsulfamoilo, butirilsulfamoilo, pentanoilsulfamoilo, metansulfonilo, etansulfonilo, propano-1 -sulfonilo, hidroximetilo; 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; 4-hidroxi-butilo; fosfonooximetilo; 2-fosfonooxi-etilo; 3-fosfonooxi-propilo; y 4-fosfonooxi-butilo. 55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: éster terc-butílico de ácido 3-[6-(4-Metansulfonilo-f enilam i no)-5-nitro-pirimidin-4-iloximetil]-pirrolidina-1 -carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(6-metilsulfanilo-piridin-3-ilam i no)-pirimidin-4-iloxi]-piperid i na- 1 -carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(6-metansuIfonilo-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 - carboxílico; [6~(1 -hexil-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-ilj-(4-metansulfonilo-fenilo)-amina; [6-(1 -ciclo propilmetilo-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonilo-fenilo)-amina; éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Metansulfonilo-fenílamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piper¡dina-1 -carboxílico; éster 2-isopropilo-5-metilo-ciclohexílico de ácido 4-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirimid¡n-4-iIoxi]-piperidina-1 -carboxílico; {4-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-piridin-3-il-metanona; (2-cloro-piridin-3-il)-{4-[6-(4-metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-pi peridi n-1 -il}-piridin-2-il-metanona; (4-Metansulf o nilo-fenilo)-[6-(1 -metansulf onilo-piperidin-4-iloxi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-amina; (4-Metansulfonilo-fenilo)-{5-nitro-6-[1 -(propano- 1 -sulfonilo)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina; {6-[1 -(Butano- 1 -sulfon ilo)-piperidi n-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonilo-fenilo)-amina; (4-Metansulfonilo-fenilo)-{5-nitro-6-[1 -(tiofeno-2-sulfonilo)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metansulfonilo-fenilo)-{6-[1 -(1 -metilo-1 H-imidazol-4- sulfonilo)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amina; {6-[1 -(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonilo)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonilo-fenilo)-amina; éster terc-butílico de ácido 4-[5-ciano-6-(3-flúor-4-metansulfonilo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-f enilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidi na- 1 -carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[5-ciano-6-(4-metansulfonilo-fenilam ino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidi na- 1 -carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[6-(6-metansulfonilo-piridin- 3-i lamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperid i na- 1 -carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[5-acetil-6-(6-metansulfonilo-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster terc-butílico de ácido 4-[5-amino-6-(2-flúor-4-metansulf onilo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[5-ciano-6-(4-metansulfonilo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster etílico de ácido 4-[5-ciano-6-(4-metansulfonilo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-pi perid ina- 1 -carboxilico; éster isobutílico de ácido 4-[5-ciano-6-(4-metansulfonilo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; 4-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-6-[1 -(tetrahidro-furan-2-carbonilo)-piperidin-4-ilox¡]-pir¡midina-5-carbonitrilo; 4-[1 -(3,3-dimetil-2-oxo-butilo)-piperidin-4-iloxi]-6-(4-metansulfonilo-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo; 4-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-6-[1 -(piridina-3-carbonilo)-piperidin-4-iIoxi]-pirimidina-5-carbonitrilo; 4-(1 -Formil-piperidin-4-iloxi)-6-(4-metansulfonilo-fenilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo y 4-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-6-[1 -(piridina-2-carbonilo)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina-5-carbonilrilo; o una sal, hidraío o solvaío del mismo farmacéuíicameníe aceptable. 56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: éster terc-butílico de ácido 4-[6-(4-Metansulfonilo-f enil amino)-5-niíro-pirim id i n-4-iloxi]-pi peridi n a-1 -carboxílico; (4-Meíansulfonilo-fenilo)-[5-nitro-6-(piperid¡n-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina; 1 -{4-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3,3-dimetil-butan-1 -ona; (4-Metansulfonilo-fenilo)-[5-nitro-6-(1 -pirid¡n-2-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina; (4-Metansulfonilo-fenilo)-[5-nitro-6-(1 -piridin-3-ilmetil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina; {6-[1 -(3, 3-dimeíil-butilo)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonilo-fenilo)-amina; (4-Metansulf on i lo-fenilo)-{6-[1 -(3-metilo-butilo)-pi peridi n-4-iloxi]-5-niíro-pirimidin-4-il}-amina; (4-Metansulfonilo-fenilo)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-¡l]-am¡na; éster etílico de ácido 4-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; 1 -{4-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3, 3-dimeíil-buían-2-ona; {6-[1 -(2-Eíoxi-etil)-piperidin-4-iloxi]-5-nitro-pirimid¡n-4-il}-(4-metansulfonilo-fenilo)-amina; éster íerc-bufílico de ácido 4-[6-(4-Meíansulfonilo-f en i lamino)-5-niíro-pirimidin-4-iloximeíil]-piperidina-1 -carboxílico; éster terc-buíílico de ácido 4-{2-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-et¡l}-piperidi na- 1 -carboxílico; é.síer terc-butílico de ácido 3-[6-(4-Metansulfonilo-f en i lam i no)-5-nifro-pirimidin-4-iloxi]-pirrol id ¡na- 1 -carboxílico y éster terc-butílico de ácido 3-[6-(4-Metansulfonilo-fen ¡lam ino)-5-nitro-pirimidin-4-ilox¡meíil]-pirrol ¡din a-1 -carboxílico; o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. 57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: éster terc-butílico de ácido 4-[6-(4-Metansulfonilo-fen i lam i no)-5-nitro-pírim ¡di n-4-ilam i no]-pi peridi na- 1 -carboxílico; N-(4-Metansulfonilo-fenilo)-5-nitro-N'-pi peridi n-4-il-pirim¡dina-4,6-diamina; 1 -{4-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nitro-pirim¡din-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-eíanona y 1 -{4-[6-(4-Metansulfonilo-fenilamino)-5-nifro-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-2,2-dimetil-propan-1 -ona; o una sal, hidrato o solvaío del mismo farmacéuticamente aceptable. 58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesío esíá seleccionado del grupo que consisíe en: éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2-flúor-f en ¡lamino)-5-eíinilo-pirim id in-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[5-Etinil-6-(2-flúor-4-[1 , 2, 4]íriazol-1 -il-f en ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperid ina- 1 -carboxílico; 4-{5-Etinil-6-[1 -(3-isopropilo-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-ilamino}-3-flúor-benzon¡lrilo; {5-eíinilo-6-[1 -(3-isopropilo-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenilo)-amina; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(2-meíansulfonilo-eíil)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2— sulfamoil-eíil)-fenilamino]-5-meí i lo-pirimidin-4-iloxi}-piper¡d ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-flúor-eíil)-2-meíilo-piridin-3-ilam i no]-5-meíilo-pirimid¡n-4-iloxi}-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{2-[4-flúor-6-(2-isopropoxi-eíil)-piridin-3-ilam ino]-3-meíilo-piridin-4-iloxi}-piperid i n a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(2-[1 ,2,4]ír¡azol-1 -il-efil)-fenilamino]-5-meíilo-pirímidin-4-iloxi}-piper¡dina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{5-eíinilo-6-[2-flúor-4-(4-meíoxi-piridin-2-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-propionil-su lfamoil-eíil)-f eni lamí no]-5-meíilo-pir¡midin-4-iloxi}-p¡peridin a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-meíansulfonilo-eíil)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; y ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2,3-diflúor-4-(2-meíansulfonilo-eíil)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; o una sal, hidraío o solvaío del mismo farmacéuíicamenie acepíable. 59. El compuesío de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesío esíá seleccionado del grupo que consisíe en: ésíer isobuíílico de ácido 4-[5-Acefil-6-(6-mefansulfonilo-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; 1 -[4-(1 -bencil-azefidin-3-iloxi)-6-(6-mefansuIfonilo-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona; éster isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(6-propilamino-pirid i n-3-ilam i no)-pirim id ¡n-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-flúor-4-iso propí lam ino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-flúor-4- propilamino-fen i lam i no)-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-flúor-4- propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(6-propilo-piridin- 3-iIamino)-pirim id i n-4-iloxi]-piperid i na-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[4-(2-dimeíilamino-eíilsulfaniI)-2-flúor-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[4-(2-dimeíilamino-eíansulfonilo)-2-flúor-fenilamino]-3-oxi-pir¡midin-4-iloxi}-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[2-flúor-4-(4-m eíil o-piperazin-1 -i l)-feniIamino]-pirimidin-4-iloxi}-pi perid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[2-flúor-4-(3-mefilo-buíiloamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-flúor-4-morfolin-4-il-feni lam ino)-pirim idin-4-iloxi]-pi peridi na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[4-(2-dimeíilamino-eíilamino)-2-flúor-feniIamino]-pirimidin-4-iloxi}-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(4-dimeiilamino-2-flúor-feniIamino)-pirimidin-4-íloxi]-píperidin a-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[2-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -il-eíilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-f en ilamino)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{5-Ciano-6-[2-flúor-4-(2-morfolin-4-il-eíilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésler isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-iodo-f en i lam i no)-5-meí i lo-pirimidin-4-iloxi]-pi perid i n a-1 -carboxílico; ésier isopropílico de ácido 4-[5-Ciano-6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenilam i no)-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2,5-diflúor-4-propoxi-fenilamino)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-propilamino-fenila mi no)-5-melilo-pirim id i n-4-iloxi]-piperid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-meíoxi-eíilamino)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[(íelrahidro-furan-2-iImeíil)-amino]-fenilamino}-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-fIúor-4-(2- meíansulfonilo-eíilamino)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-¡loxi}- piperid i na-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[(2-meíansulfonilo-eíil)-meíilo-amino]-fenilamino}-5-meíilo-pirimid¡n-4-i loxi}-piperidin a-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Bromo-2,5-diflúor-fen ¡la mino)-5-melilo-pirimid¡n-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2-flúor-fen i lam i no)-5-mef¡lo-pirimid¡n-4-ilox¡]-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2,5-diflúor-f en i lam i no)-5-meí i lo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2,5-diflúor-4-morfolín-4-il-f en ilamino)-5-meí i lo-pirim id in-4-iloxi]-piperid i n a-1 -carboxílico; ésler isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-2-meíilo-piridin-3-iIamino)-5-met¡Io-pirim id i n-4-iloxi]-piperid i na- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[5-metilo-6-(2-metilo-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[5-(4,5-Dihidro-1 H-imidazol-2-il)-6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperid ina- 1 -carboxílico; (2-flúor-4-meíansu.lfonilo-fenilo)-{6-[1 -(3-isopropilo-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperid¡n-4-iloxi]-5-meíilo-pirimidin-4-il}-amina; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-propoxi-fenilamino)-5-melilo-pirimidin-4-iloxi]-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-meíansulfonilo-eloxi)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-mefoxi-eíoxi)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésler isopropílico de ácido 4-{6-[2-fIúor-4-(2-isopropoxi-eíoxi)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxíIico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-4-metilo-piridin-3-i lam ino)-5-metilo-pirim id in-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster ¡sopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenilamino)-5-(N-hidroxicarbamimidoilo)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-Carbamimidoilo-6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fen i la mino)-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid i na- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-metilo-pirimidin-4-ilox¡}-piperidina-1 -carboxííico; éster isopropílico de ácido 4-[5-metilo-6-(4-metilo-6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-efoxi)-2-metilo-piridin-3-ilamino]-5-metilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etoxi)-4-metilo-piridin-3-¡lamino]-5-metilo-p¡rimidin-4-iloxi}-piperidina-1 - carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(2-meíoxi-eíoxi)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico éster isopropílico de ácido; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-isopropoxi-eíiIsulfamoil)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(N-hidroxicarbamimidoilo)-fenilamino]-5-melilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carbamoil-2,5-diflúor-fenilam i no)-5-melilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenilo)-(2-meíoxi-eíil)-amino]-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carbamimidoilo-2,5-diflúor-fen i I amino)-5-mefil o-pirim id in-4-iloxi]-piperidi na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[4-(2-Eíoxi-eíoxi)-2-flúor-fenilamino]-5-meíilo-pirim id in-4-iloxi}-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(íeírahidro-piran-4-iloxi)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-hidroxi-eíoxi)-fenilamino]-5-meíilo-pirim id i n-4-iloxi}-pi peridi n a-1 -carboxílico; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-melansulfonilo-fenilamino)-5-meíilo- pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-buían-1 -ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenilamino)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-penían-1 -ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenilamino)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-meíilo-buían-1 -ona; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(piridin-2-ilmeloxi)-fenilamino]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[2-(2-flúor-4-meíansulfoniIo-f en ilam i no)-3-meíilo-piridin-4-iloxi]-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-4-flúor-piridin-3-ilamino)-5-ciano-pirimidin-4-iIoxi]-piperidina-1 -carboxílico; y ésíer ¡sopropílico de ácido 4-[5-Amino-6-(2-fIúor-4-meíansulfonilo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxíl¡co; o una sal, hidraío o solvaío farmacéuíicameníe acepíable del mismo. 60. El compueslo de acuerdo con la reivindicación 1 , de la fórmula: ésfer terc-butílico de ácido 4-({[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenilamino)-5-metilo-pirimidin-4-il]-isopropilo-amino}-metil)-piperidin a-1 -carboxílico; o una sal, hidrato o solvato farmacéuíicameníe acepíable del mismo. 61 . El compuesío de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesío está seleccionado del grupo que consiste en: 4-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-6-[1 -(3-meíoxi-propilo)-piperidin-4-iloxi]-5-meíilo-pirimidina; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-meíox¡-propan-2-ol; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(5-isopropoximetil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-5-metilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(5-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-Ciclopropoxi-eíilamino)-2-meíilo-piridin-3-iloxi]-5-meí¡lo-pirimidin-4-iloxi}-piper¡dina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(piridina-2-carboniIo)-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-metansulfonilamino-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-meloxi-6'-mefilo-3,4,5,6-íeírahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-5'-iloxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-2-(4-írifluormeíoxi-fenoxi)-propan-1 -ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-2-(4-frifluormeíoxi-fenoxi)-efanona; N-(4-cloro-f en ilo)-2-{4-[6-(2-f I úor-4-meíansulf on Mofen oxi)-5-mefiIo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-aceí amida; N-(3-cloro-fenilo)-2-{4-[6-(2-fIúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-aceíamida; N-(3,5-DicIoro-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-melilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-aceíamida; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-N-(4-írifluormelil-fenilo)-aceíamida; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-N-fenilo-aceíamida; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-N-(4-isopropilo-fenilo)-aceíamida; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-N-(4-meloxi-fenilo)-aceíamida; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-N-(3-írifluormeíil-fenilo)-aceíamida; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(3-metoxi-pro paño- 1 -sulf onilo)-fe noxi]-5-meí i I o-pirim idin-4-iloxi}-piperid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-lsopropoxi-eíil)-2-metilo-piridin-3-iloxi]-5-metilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{5-meíilo-6-[2-meíilo-6-(2-piridin-2-il-eíoxi)-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésler isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(íiofeno-2-carbonilo)-fenoxi]-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{6-[(2-lsopropoxi-eíil)-meíilo-amino]-2-meíilo-piridin-3-iloxi}-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi)-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-lsopropoxi-eíansulfonilo)-2-meíilo-piridin-3-iloxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidin a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-Hidroxi-efansulfonilo)-2-meíilo-piridin-3-¡lox¡]-5-meíilo-pirimidin-4-iIoxi}-pi perid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(6-Amino-2-meíilo~piridin-3-iloxi)-5-meí i lo-pirim id in-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; 4-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-6-[1 -(3-meíilo-buíilo)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -morfolin-4-il-eíanona; 1 -(3,4-Dicloro-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-ef anona; 1 -(3-cloro-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenox¡)- 5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -íiofen-3-il-eíanona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-metiIo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -fenilo-etanona; 1 -(2,4-Dimeíoxi-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -il}-eíanona; 4-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)~5-meíilo-6-[1 -(4-mefilo-penfi)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-isopropoxi-propan-1 -ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-4-isopropoxi-buían-1 -ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-hidroxi-propan-1 -ona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(5-piridin-2-il-fiofen-2-il)-ef anona; 4-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-6-[1 -(5-meíilo-hexil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; ácido 3-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propano-1 -sulfónico 2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -fiofen-2-il-eíanona; 4-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-6-(1 -peníiI-piperidin-4-iloxi)-pirimidina; 4-(1 -Bufilo-piperidin-4-iloxi)-6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidina; ácido 4-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-ciclohexancarboxílico; 1 -(4-Dietilam i no-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-m etansulf onilo- fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-ef anona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirim¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(2-meíilo-4-fenilo-furan-3-il)-eíanona; 4-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-6-(1 -hexil-piperidin-4-¡loxi)-5-mefilo-pirimidina; ácido 4-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-p¡per¡din-1 -il}-buíír¡co; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfoniIo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-penían-2-ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-hexan-2-ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-hexan-2-ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-4-mefilo-penían-2-ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-5-meíilo-hexan-2-ona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meí¡Io-pir¡midin-4-iloxi]-piperidin-1 -¡l}-6-mefilo-hepfan-2-ona; ácido 5-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-melilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-4-oxo-peníanoico; 5-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-4-oxo-peníanoniírilo; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-2-pirid¡n-2-il-eíanona; 2-{4-[6-(2-fl úor-4-mefans u If onil o-f enoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -piridin-4-il-etanona; ácido 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1 -iImefil}-acrílico; 1 -[1 ,4]Dioxan-2-il-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíiIo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-elanona; 1 -(2,3-Dihidro-[1 ,4]dioxin-2-il)-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-eíanona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iIoxi]-piperidin-1 -il}-1 -p-íoliI-eíanona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-meíoxi-fenilo)-elanona; 1 -(2-cloro-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-eíanona; 3-(2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-aceíil)-benzonifrilo; 1 -(2,4-dimeíil-feniIo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -iI}-eíanona; 1 -(4-cloro-3-mefilo-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-eíanona; 1 -(4-Difluormefoxi-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-eíanona; 1 -(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-eíanona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansuIfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(5-fenilo-íiofen-2-il)-eí anona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -íiofen-2-il-eíanona; ésíer etílico de ácido {4-[6-(2-flúor-4-meíansuIfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-acéí¡co; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-meíoxi-propan-2-ol; 4-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-6-[1 -(4-meíoxi-ciclohexilo)-piperidin-4-iloxi]-5-mefilo-pirimidina; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-hexan-1 -ona; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-isobuíoxi-efoxi)-fenoxi]-5-meíilo-pirim id i n-4-iloxi}-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-{6-[4-(2-Ciclopropoxi-eíoxi)-2-f I úor-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidin a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[4-(2-Eloxi-eíoxi)-2-flúor-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidin a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(3-meíoxi-propoxi)-fenoxi]-5-meíil o-pirim id i n-4-iloxi}-piperid ina- 1 -carboxíllco; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-piridin-2-il-efoxi)-fenoxi]-5-mefilo-pirim id i n-4-iloxi}-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(tefrahidro-piran-4-iloxi)-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[4-(2-íerc-Buíoxi-eíoxi)-2-flúor-fenoxi]-5-meíilo-pirim id in-4-iloxi}-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésler isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-sulfo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-pi perid i na- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(2,5-diflúor-4-trifluormetoxi-fenoxi)-5-etinilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(2,5-difIúor-4-írifluormeíoxi-fenoxi)-5-prop-1 -inil-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-[5-efinilo-6-(2-flúor-4-meíoxi-fenoxi)-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-[5-eíinilo-6-(6-mefoxi-4-metilo-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iIoxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{5-eíinilo-6-[6-(2-isopropoxi-eíil)-2-melilo-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2-fIúor-fenoxi)-5-eli n i lo-pirim id i n-4-iloxi]-p¡ perid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-eíinilo-6-(2-flúor-4-[1 , 2, 4]íriazol-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésler isopropílico de ácido 4-[5-etinilo-6-(2-fIúor-4-[1 , 2, 4]triazo 1-1 -i l-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-p¡ peridi na- 1 -carboxílico; 1 -{4-[5-etinilo-6-(2-flúor-4-[1 ,2,4]triazol-1 -il-fenox¡)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-piridin-2-il-propan-1 -ona; 4-{5-etinilo-6-[1 -(3-isopropilo-[1 ,2,4]oxadiazol-5-iI)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-3-flúor-benzonilrilo; 5-eíinilo-4-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-6-[1 -(3-isopropilo-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 4-[1 -(3-efil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iIoxi]-5-eíi nil o-6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-pirim ¡dina; 4-[1 -(3-eíil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidina; 4-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-6-[1 -(3-meli!o-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilamino-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-p¡peridina-1-carboxílico; ésíer isopropílico de ácido c/s-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-c¡clohexilo}-carbámico; éster isopropílico de ácido íra/.s-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulf on i lo-f en oxi)-5-mef i lo-pirimid in-4-iloxi]-ciclohexilo}-carbámico; N-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-ciclohexilo}-3-meíilo-buíiramida; N-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-c¡clohexilo}-isobuí¡ramida; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(2-meíansulfonilo-efil)-fenoxi]-5-meíilo-p¡rimid¡n-4-iloxi}-piperid¡na-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[4-flúor-6-(2-meíansulfonilo-elil)-piridin-3-iloxi]-5-mefilo-pir¡midin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer ¡sopropílico de ácido 4-{5-Ciclopropilo-6-[2,5-difIúor-4-(2-hidroxi-eíil)-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-(5-Ciclopropilo-6-{2,5-diflúor-4-[2-(4-meíoxi-piper¡din-1 -il)-efil]-fenoxi}-pirimidin-4-¡lox¡}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(2-morfolin-4-il-eí i l)-fenoxi]-5-meí i lo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[2-(4-mefox¡-piperidin- 1 -il)-efil]-f en oxi}-5-meíilo-pirim id i n-4-iloxi}-piperidin a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-flúor-eíil)-2-meíilo-piridin-3-iloxi]-5-meí i lo-pirim id in-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(1 -hidroxi-cicloprop¡lmeíil)-fenoxi]-5-meíilo-pirim¡din-4-iloxi}-p¡peridina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{2-[2,5-diflúor-4-(2-meíansulfonilo-eíil)-fenoxi]-3-meíilo-piridin-4-¡loxi}-p¡peridina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido (R)-4-(6-{2-flúor-4-[2-(3- meíoxi-piperidin-1 -il)-eíil]-fenoxi}-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido (S)-4-(6-{2-flúor-4-[2-(3-meíoxi-piperidin-1 -il)-efil]-fenoxi}-5-meíilo-pirimid¡n-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido (R)-4-(5-etinilo-6-{2-flúor-4-[2-(2-meíoxi-piperidin-1 -il)-eíil]-fenoxi}-pirim¡din-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido (S)-4-(2-{2-flúor-4-[2-(2-meíoxi-piperidin-1 -il)-eíil]-fenoxi}-3-meíilo-piridin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[4-flúor-6-(2-morfolin-4-il-eíil)-piridin-3-iloxi]-5-meí i lo-pirim id i n-4-iloxi}-piperidi na- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{5-etinilo-6-[4-flúor-6-(2-metansulf onilo-elil)-piridin-3-ilox¡]-pirimidin-4-ilox¡}-piperid¡na-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{2-[2,5-diflúor-4-(2-isopropoxi-etil)-fenoxi]-3-metilo-piridin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-propionil-sulfamoil-eíil)-fenox¡]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer ¡sopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2— sulfamoil-etil)-fenoxi]-5-metilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(2~ sulfamoil-eíil)-fenoxi]-5-eíinilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2,5-diflúor-4-(2-[1 ,2,4]íriazoI-1 -il-eíil)-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-{6-[2,3-diflúor-4-(2-metansulfonilo-etil)-fenoxi]-5-metilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-(2-{2-flúor-4-[2-(6-meíoxi-piridin-2-il)-eíil]-fenoxi}-3-meíilo-piridin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[2-(3-meíox¡-piridin-2-il)-eíil]-fenoxi}-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxíüco; ésler isopropílico de ácido 4-[6-(3-flúor-1 -oxi-piridin-4-iloxi)-5-metilo-pirim id i n-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(5'-metoxi-6-melilo-[2,2,]bipiridinil-5-iloxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{5-etinilo-6-[2-flúor-4-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin a-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(3-meíoxi-pi rid i n-2-il)-fenoxi]-5-meí i lo-pirim id i n-4-iloxi}-piperid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{2, 5-diflúor-4-[2-(3-meíoxi-pi perid in-1 -il)-eíil]-fenoxi}-5-meí i lo-pirim id i n-4-iloxi}-piperidina- 1 -carboxílico; y éster isopropílico de ácido 4-(6-{2, 5-diflúor-4-[2-(3-metoxi-piperidin-1 -il)-etil]-fenoxi}-5-eíin i lo-pirim idin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; o una sal, hidrafo o solvafo del mismo farmacéuíicamente aceptable del mismo. 62. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-morfolin-4-il-fenoxi)-5-metilo-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid ina- 1 -carboxílico; {4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-[6-(2-pirrolidin-1 -il-ef¡l)-piridin-3-il]-mef anona; (6-Amino-piridin-3-il)-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meí i lo-pirim id i n-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-meí anona; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-efil-6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidi na- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-lsopropoxi-etilamino)-2-meíilo-piridin-3-iloxi]-5-mel¡ lo-pirim id i n-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-Hidroxi-eíilsulfanil)-2-meíilo-piridin-3-ilox¡]-5-meíilo-pir¡midin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-[5-meíilo-6-(2-meíilo-6- peníil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; 2-{4-[6-(2-flúor-4-melansulfon¡Io-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(3-flúor-fenilo)-eíanona; 4-(2-fIúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-melilo-6-[1 -(2-piridin-3-¡l-eíil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidina; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-trif luormetoxi-fenilo)-etanona; 2-{4-[6-(2-f I úor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meí i lo-pirim idin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -p¡ridin-2-il-eíanona; ésfer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metox¡-eíansulfonilo)-2-meíilo-piridin-3-iloxi]-5-meíilo-pirimidin-4-¡loxi}-pi perid i n a-1 -carboxílico; 4-(2-flúor-4-melansulfoniIo-fenoxi)-6-[1 -(3-isopropilo-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metilo-pirimidina; éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[(2-hidroxi-eí i lcarbamoil)-mef il]-fenoxi}-5-mef i lo-pirim id in-4-iloxi}-pi perid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(5-lodo-piridin-2-iloxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-p¡ perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{2-fIúor-4-[N-(2-isopropoxi-eíil)-carbamimidoilo]-fenoxi}-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carboxi-2-flúor-fenoxi)-5-meli lo-pirim idin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; 4-(4-Bromo-2-flúor-fenoxi)-6-[1 -(3-isopropilo- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-5-metilo-pirimidina; éster isopropílico de ácido 4-[6-(5-Metansulfonilo-piridin-2-iloxi)-5-meli lo-pirim id in-4-iloxi]-piperidin a-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-Hidroxi-elilamino)-2-mef ilo-piridin-3-iloxi]-5-mef ¡lo-pirim id in-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-Ciclopropilo-6-(2-flúor-4-metansuIfonilo-fenoxi)-pirimidin-4-iIoxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-Metansulfonilo-etilamino)-2-meíilo-piridin-3-iloxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ácido 4-{4-[6-(2-f I úor-4-mefansulfon i lo-fenoxi)-5-meti lo-pirim idin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-4-oxo-bufírico; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-p¡rimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(3-írifIuormetil-fenilo)-etanona; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-meloxi-elilsulfanil)-2-m eíil o-piridin-3-iloxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidin a-1 -carboxílico; 1 -(2,5-Dimeíoxi-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirim¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-eíanona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -piridin-2-il-eíanona; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(6-cloro-2-meíilo-piridin-3-iloxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxíllco; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo- pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-flúor-fenilo)-etanona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(4-trif luormetil-fenilo)-etanona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefiIo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3,3-dimeíil-buían-2-ona; 2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -piridin-3-il-eíanona; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-bufan-2-ona; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[(2-isopropoxi-etilcarbamoil)-metil]-fenoxi}-5-metilo-pirimidin-4-iIoxi}-piperidina-1 -carboxílico; 2-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi3-piperidin-1 -il}-1 -(4-m etansulf onil o-f enil o)-etanona; 1 -(4-cloro-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)- 5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -¡l}-eíanona; 4-(2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-p¡peridin-1 -il}-aceíil)-benzoniírilo; 1 -(3,4-diflúor-fenilo)-2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-isopropoxi-eíilcarbamoil)-fenoxi]-5-melilo-pirimidin-4-iloxi}-pi peridi n a-1 -carboxílico; 1-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-melilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-butan-1 -ona;
1 -{4-[6-(
2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-pentan-1 -ona; éster isopropílico de ácido 4-[6-(2,4-difIúor-fenoxi)-5-meíilo-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid ina- 1 -carboxílico; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-meti lo-pirim id in-4-i loxi]-piperidi n-1 -il}-
3-metilo-buf a n-1 -ona; 1 -{
4-[6-(2-f I úor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-
5-meí i lo-pirim idin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-4-meíilo-penían-1 -ona; 1 -{4-[
6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-5-meíilo-hexan-1 -ona; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-metoxi-eíilcarbamoil)-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-me.tilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Bromo-2-flúor-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piper¡dina-1 -carboxílico; ésíer ¡sopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(mefoxi-mefilo-carbamoil)-fenoxi]-5-metilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidin a-1 -carboxílico; 1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-pi peridi n-1 -i l}-3-meíoxi-propan-1 -ona; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Ciano-2-flúor-fenoxi)-5-meíi lo-pirim id i n-4-iloxi]-piperid i na-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-(5-Aminometil-4,5-dihydro-oxazol-2-il)-6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]- piperidin a-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[6-(2-metoxi-etilamino)-2-meíilo-piridin-3-iloxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxíllco; ésfer isopropílico de ácido 4-{6-[6-(3-Mefansulfonilo-pirrolidin-1 -il)-2-meíilo-piridin-3-iloxi]-5-meliIo-pirimidin-4-iloxi}-pi perid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(6-Benzilamino-2-mefilo-piridin-3-iloxi)-5-meí i lo-pirim id in-4-iloxi]-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carbamoil-2-flúor-fenoxi)-5-meli lo-pirim idin-4-iloxi]-piperid i n a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-isopropoxi-eí i lam ino)-fenoxi]-5-melilo-pirimid¡n-4-iloxi}-piperid ina- 1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[(íeírahidro-furan-2-ilmeíil)-amino]-fenoxi}-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{6-[(2-MefansuIfonilo-efil)-mefilo-amino]-2-meíilo-piridin-3-iloxi}-5-meíilo-pirimidin-4-ilox¡}-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-fIúor-4-hid roxicarbamoil-f en oxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-pi peridi n a-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -il-etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(4-isopropilo-piperazine-1 -carboni lo)-fenoxi]-5-meíilo-pirim id in-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxíllco; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-mefansulfonilo-etil)-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-p¡peridina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-hidroxi-eíil)-fenoxi]-5-met¡lo-pir¡m id i n-4-iloxi}-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carboximefil-2-flúor-fenoxi)-5-meti lo-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid in a-1 -carboxílico; ésler isopropílico de ácido 4-[6-(4-Dimeíilcarbamoyilmetil-2-flúor-fenoxi)-5-meti I o-pirim id i n-4-iloxi]-pi perid i na- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4~sulfamoil-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-propionil-sulfamoiI-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin a-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[5-eíinilo-6-(2-flúor-4-metansulf onil o-f enoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidi na- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{6-[2-fIúor-4-(2-fosfonooxi-eíil)-fenoxi]-5-melilo-pirimidin-4-iloxi}-piperid i na- 1 -carboxílico; ésler isopropílico de ácido 4-[5-Bromo-6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[2-(2- metansulfonilo-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-fenoxi}-5-meíilo-pirimidin-4-i loxi}-pi perid ina- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(4-Carbamoyilmetil-2-flúor-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-ilox¡]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-{[(íeírahidro-f uran-2-ilmef i l)-carbamoil]-mef i l}-fenox¡)-5-mef ¡lo-pirim idin-4-i loxi]-piperid i na- 1 -carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-3— sulfamoil-f enoxi)-5-mef ¡lo-pirim idin-4-iloxi]-piperid ¡na- 1 -carboxílico; C-{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfon¡lo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-C-(4-flúor-fenilo)-meíilenamina; 3-íerc-Buíoxi-1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenox¡)-5-meíilo-pirimidin-4-ilox¡]-piperid¡n-1 -il}-propan-1 -ona; 2-Etoxi-1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirim idin-4-iloxi]-pi perid in-1 -il}-et anona; {4-[6-(2-f lúor-4-meíansulfon i lo-fenoxi)-5-meí i lo-pirim idin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(íelrahidro-furan-2-il)-meíanona; ; (S)-1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -il}-3-meí¡lo-2-meíilamino-butan-1 -ona; ésíer isopropílico de ácido 4-(6-{2-flúor-4-[2-(3-hidroxi-piperidin-1 -il)-2-oxo-eíil]-fenoxi}-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-piperidina-1 -carboxílico; ésfer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-eí i l)-fenoxi]-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi}-pi perid ina- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-imidazol-1 -il- eí i l)-fenoxi]-5-mef¡Io-pirimidin-4-iloxi}-piperid i na- 1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-[1 ,2,3]triazol-1 -iI-el¡I)-fenoxi]-5-mef ¡lo-pirim id i n-4-iloxi}-piperidi na- 1 -carboxílico; (R)-1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-meíilo-2-meíilamino-bufan-1 -ona; (S)-1 -{4-[6-(2-flúor-4-mefansulfoniIo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-hidroxi-butan-1 -ona; (R)-N-(1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonilo}-2-meíilo-propilo)-aceíamida; (S)-N-(1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carbonilo}-2-metilo-propilo)-acetamida; (R)-N-(2-{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirim id in-4-ilox¡]-p¡peridin-1 -il}-1-meíilo-2-oxo-efil)-acef amida; (S)-N-(2-{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -metilo-2-oxo-etiI)-acetamida; éster (S)-íeírahidro-furan-3-ílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-meí ansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-pi perid ina- 1 -carboxílico; éster (R)-tetrahidro-furan-3-ílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-metansulf onilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-[6-(2-Amino-4-eíansulfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirim id in-4-iloxi]-piperidin a-1 -carboxílico; é.síer isopropílico de ácido 4-[6-(4-Meíansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1 -carboxílico; ésler íerc-bulílico de ácido (1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansuIfonilo-fenoxi)-5-mefilo-pirimidin-4-iloxi]-piperid¡na-1 -carbonilo}-2-metilo-propiIo)-carbámico; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(6-meíoxi-pi rid i n-3-il)-fenoxi]-5-meti lo-pirim id i n-4-iloxi}-pi perid i na- 1 -carboxílico; 3-Amino-1 -{4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piper¡d¡n-1 -il}-4-mefilo-penían-1 -ona; 2-Amino-1 -{4-[6-(2-flúor-4-meíansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-meíiIo-buían-1 -ona; ésíer isopropílico de ácido 4-{6-[2-flúor-4-(2-isopropoxi-etoxi)-fenoxi]-5-metilo-pirimidin-4-iloxi}-piperid i na- 1 -carboxílico; y éster isopropílico de ácido 4-[5-metilo-6-(4-sulfo-fenoxi)-piri midin-4-iloxi]-pi peridi na- 1 -carboxílico; o una sal, hidrafo o solvafo farmacéuticameníe acepíable del mismo. 63. El compuesío de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual dicho compuesío esfá seleccionado del grupo que consisíe en: ésíer íerc-butílico de ácido 4-({Ciclopropilo-[6-(2-flúor-4-melansulfon i lo-fenoxi)-5-meti lo-pirim idin-4-il]-amino}-met i l)-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-({Ciclopropilo-[6-(2-flúor-4-meíansulfoniIo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-il]-amino}-meíil)-piperidina-1 -carboxílico; ésíer isopropílico de ácido 4-({[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-metilo-pirimidin-4-il]-isopropilo-amino}-meíil)- piperidina- -carboxílico; y éster isopropílico de ácido 4-({Ciclopropilmetil-[6-(2-flúor-4-mefansulfonilo-fenoxi)-5-meíilo-pirimidin-4-il]-amino}-meíil)-pi peridi na- 1 -carboxílico; o una sal, hidrafo o solvafo farmacéuficameníe acepfable del mismo. 64. El compuesío de acuerdo con la reivindicación 1 , de la fórmula: éster isopropílico de ácido 4-[6-(2-flúor-4-metansulfonilo-fenilamino)-5-metilo-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperid ina- 1 -carboxílico; o una sal, hidraío o solvalo farmacéuticameníe acepíable del mismo. 65. Una composición farmacéufica que comprende por lo menos un compueslo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 y un porlador farmacéuticameníe acepfable. 66. Un método para el tratamiento del desorden relacionado con el metabolismo en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 o una composición farmacéutica de la reivindicación 65. 67. El método de acuerdo con la reivindicación 66, en el cual dicho desorden relacionado con el metabolismo está seleccionado del grupo que consiste en diabetes de tipo I , diabetes de tipo I I, íolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hiperírigliceridemia, hipercolesferolemia, dislipidemia y síndrome X. 68. El méíodo de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual dicho desorden relacionado con el meíabolismo es diabeíes de íipo I I . 69. El mélodo de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual dicho desorden relacionado con el mefabolismo es hiperglicemia. 70. El méíodo de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual dicho desorden relacionado con el meíabolismo es hiperlipidemia. 71 . El méíodo de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual dicho desorden relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. 72. El méíodo de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual dicho desorden relacionado con el meíabolismo es diabetes de tipo I . 73. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual dicho desorden relacionado con el metabolismo es dislipidemia. 74. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual dicho desorden relacionado con el mefabolismo es el síndrome X. 75. El méíodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 66 a 74, en el cual dicho individuo es un mamífero. 76. El méíodo de acuerdo con la reivindicación 75, en el cual dicho mamífero es un ser humano. 77. Un método para disminuir la ingestión de alimenfo de un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuíicamente eficaz de un compuesío de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 o una composición farmacéutica de la reivindicación 65. 78. Un método para inducir saciedad en un individuo que comprende medicar a dicho individuo que lo necesila en la caníidad terapéuíicamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 o una composición farmacéutica de la reivindicación 65. 79. Un método para controlar o disminuir el aumento de peso del individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 o una composición farmacéutica de la reivindicación 65. 80. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 77 a 79, en el cual dicho individuo es a mamífero. 81 . El método de acuerdo con la reivindicación 80, en el cual dicho mamífero es un ser humano. 82. El método de acuerdo con la reivindicación 81 , en el cual dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8,5 hasta aproximadamente 45. 83. El método de acuerdo con la reivindicación 81 , en el cual dicho ser humano ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadameníe 45. 84. El méíodo de acuerdo con la reivindicación 81 , en el cual dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadameníe 30 hasía aproximadamenfe 45. 85. El méíodo de acuerdo con la reivindicación 81 , en el cual dicho ser humano íiene un índice de masa corporal de aproximadameníe 35 hasía aproximadameníe 45. 86. Un méíodo para modular un recepíor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesío de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64. 87. El mélodo para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 86, en el cual dicho compuesío es un agonisía. 88. El método para modular el receptor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 86 u 87, donde dicho modulación del recepíor RUP3 es el fratamienío del desorden relacionado con el metabolismo. 89. El método para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 88, en el cual dicho desorden relacionado con el meíabolismo esíá seleccionado del grupo que consiste en diabetes de tipo I, diabetes de íipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. 90. El método para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 89, en el cual dicho desorden relacionado con el melabolismo es diabefes de íipo I I . 91 . El méíodo para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 89, en el cual dicho desorden relacionado con el meía'bolismo es resisíencia a la insulina. 92. El méíodo para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 89, en el cual dicho desorden relacionado con el mefabolismo es hiperglicemia. 93. El méíodo para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 89, en el cual dicho desorden relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. 94. El método para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 89, en el cual dicho desorden relacionado con el meíabolismo es hiperlrigliceridemia. 95. El méíodo para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 89, en el cual dicho desorden relacionado con el mefabolismo es diabeíes de íipo I . 96. El méíodo para modular el recepfor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 89, en el cual dicho desorden relacionado con el meíabolismo es dislipidemia. 97. El méfodo para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 89, en el cual dicho desorden relacionado con el meíabolismo es el síndrome X. 98. El méíodo para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 86 a 97 donde dicho individuo es un mamífero. 99. El método para modular el receptor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 98, en el cual dicho mamífero es un ser humano. 100. El méfodo para modular el recepfor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 86 u 87, donde dicha modulación del recepíor RUP3 reduce la ¡ngesíión de comida de dicho individuo. 1 01 . El método para modular el receptor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 86 u 87, donde dicha modulación del receptor RUP3 induce saciedad en dicho individuo. 102. El método para modular el recepíor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 86 u 87, donde dicha modulación del recepíor RUP3 conírola o reduce el aumento de peso de dicho individuo. 103. El método para modular el receptor RUP3 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 00 a 102, donde dicho individuo es un mamífero. 104. El método para modular el receptor RUP3 de acuerdo con la reivindicación 103, en el cual dicho mamífero es un ser humano. 105. El método de acuerdo con la reivindicación 104, en el cual dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadameníe 1 8,5 hasía aproximadameníe 45. 106. El méíodo de acuerdo con la reivindicación 104, en el cual dicho ser humano íiene un índice de masa corporal de aproximadamenfe 25 hasía aproximadameníe 45. 1 07. El méíodo de acuerdo con la reivindicación 1 04, en el cual dicho ser humano íiene un índice de masa corporal de aproximadameníe 30 hasía aproximadamenie 45. 108. El método de acuerdo con la reivindicación 104, en el cual dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadameníe 35 hasla aproximadamente 45. 109. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para la producción de un medicamento para ser usado en el tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo. 1 1 0. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 09, en el cual dicho desorden relacionado con el metabolismo está seleccionado del grupo que consiste en diabetes de tipo I , diabetes de tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa, resisíencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hiperfrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. 1 1 1 . Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para la producción de un medicamento para usarlo en la disminución de la ingestión de comida en un individuo. 1 12. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para la producción de un medicamento para ser usado para inducir saciedad en un individuo. 1 13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para la producción de un medicamento para ser usado en el control o disminución del aumento de peso en un individuo. 1 14. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 1 a 1 13, donde dicho individuo es un mamífero. 1 1 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 14, donde dicho mamífero es un ser humano. 1 16. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 15, donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8,5 hasta aproximadamente 45. 1 17. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 15, donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. 1 18. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 15, donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. 1 1 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 15, donde dicho ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45. 120. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para ser usado en un método de traíamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. 121 . Un compuesío de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para ser usado en un méíodo de profilaxis o tratamiento del desorden relacionado con el metabolismo del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia. 122. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para ser usado en un método para disminuir la ingestión de alimento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia. 123. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para ser usado en un método para inducir saciedad del cuerpo de un ser humano o animal medianfe terapia. 124. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 para ser usado en un método para controlar o disminuir el aumenfo de peso de un cuerpo humano o de animal medianíe íerapia. 125. El mélodo para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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