EA011671B1 - Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств - Google Patents

Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA011671B1
EA011671B1 EA200602179A EA200602179A EA011671B1 EA 011671 B1 EA011671 B1 EA 011671B1 EA 200602179 A EA200602179 A EA 200602179A EA 200602179 A EA200602179 A EA 200602179A EA 011671 B1 EA011671 B1 EA 011671B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxylic acid
piperidine
pyrimidin
methyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
EA200602179A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602179A1 (ru
Inventor
Роберт М. Джоунз
Грэем Сэмпл
Ифэн Сюн
Янг-Дзун Шин
Альберт С. Рен
Юэрг Леманн
Беатриц Фьораванти
Марк А. Брюс
Цзинь Сунь Кэролайн Чои
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200602179A1 publication Critical patent/EA200602179A1/ru
Publication of EA011671B1 publication Critical patent/EA011671B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к определенным замещенным производным арила и гетероарила формулы (I), которые являются модуляторами метаболизма. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением применяются в лечении связанных с метаболизмом расстройств и их осложнений, таких как диабет и ожирение.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к определенным производным арила и гетероарила, которые являются модуляторами метаболизма глюкозы. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением применяются для лечения связанных с метаболизмом расстройств и их осложнений, таких как диабеты и ожирение.
Уровень техники
Сахарный диабет является серьезным заболеванием, поражающим более 100 млн людей во всем мире. В Соединенных Штатах отмечено более 12 млн диабетиков, причем каждый год диагностируется 600000 новых случаев.
Сахарный диабет является диагностическим термином для группы расстройств, отличающихся аномальным гомеостазом глюкозы, приводящим к повышенному уровню сахара в крови. Существует множество типов диабета, но наиболее часто встречаются тип I (также называемый инсулинозависимым сахарным диабетом или ИЗСД) и тип II (также называемый не инсулинозависимым сахарным диабетом или НИЗСД).
Этиология различных типов диабетов не является одинаковой; однако каждый пациент, страдающий диабетом, имеет две одинаковые характеристики: чрезмерное образование глюкозы в печени, и незначительная или отсутствие способности выводить глюкозу из крови в клетки, где она становится основным топливом для тела.
Люди, не страдающие диабетом, рассчитывают на инсулин, гормон, который вырабатывается в поджелудочной железе, для вывода глюкозы из крови в клетки тела. Однако люди, страдающие диабетом, либо не вырабатывают инсулин, либо не могут эффективно использовать инсулин, который они вырабатывают; поэтому они не могут выводить глюкозу в клетки. Глюкоза аккумулируется в крови, вызывая состояние, называемое гипергликемией, и в течение времени может вызывать серьезные проблемы со здоровьем.
Диабет представляет собой синдром с взаимосвязанными метаболическими, сосудистыми и невропатическими компонентами. Метаболический синдром, обычно характеризуемый гипергликемией, включает изменения в метаболизме углеводов, жиров и белков, вызываемые отсутствием или значительно сниженной секрецией инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром включает аномалии кровяных сосудов, вызывающие сердечно-сосудистые, ретинальные и почечные осложнения. Аномалии в периферийной и автономной нервных системах также являются частью диабетического синдрома.
Пациенты с ИЗСД, которые составляют от около 5 до около 10% страдающих диабетом, не вырабатывают инсулин и поэтому должны вводить инсулин для сохранения нормального уровня глюкозы в крови. ИЗСД характеризуется низким или неопределимым уровнем эндогенной выработки инсулина, приводящим к разрушению вырабатывающих инсулин β клеток поджелудочной железы, эта характеристика позволяет наиболее легко отличить ИЗСД от НИЗСД. ИЗСД, названный юношеским диабетом, с одинаковой вероятностью поражает молодых и взрослых.
Приблизительно от 90 до 95% пациентов имеют диабет II типа (или НИЗСД). Пациенты с НИЗСД вырабатывают инсулин, но клетки их тел устойчивы к инсулину: клетки должным образом не реагируют на гормон, таким образом, глюкоза аккумулируется в крови. НИЗСД характеризуется относительным несоответствием между эндогенной выработкой инсулина и потребностью в инсулине, что приводит к повышенному уровню глюкозы в крови. В отличие от ИЗСД, при НИЗСД имеется эндогенная выработка инсулина; многие пациенты с НИЗСД имеют нормальный или даже повышенный уровень инсулина в крови, в то время как другие пациенты с НИЗСД демонстрируют неадекватную выработку инсулина Шо1\\'сш. В. с1 а1. N. Епд1. 1. Меб. 308, 65-71 (1983)). Возраст большинства пациентов, у которых диагностирован НИЗСД, составляет 30 лет или старше, и половина из новых случаев относится к возрастной группе 55 лет и старше. При сравнении людей европеоидной и азиатской рас, НИЗСД наиболее часто диагностируется у белых американцев, афроамериканцев, выходцев из Латинской Америки и Испании. Кроме того, наступление заболевания может быть тайным или даже клинически неочевидным, что затрудняет диагностику.
Первичные патогенные поражения при НИЗСД остаются неясными. Многие предполагают, что первичная устойчивость к инсулину в периферийных тканях является начальным событием. Генетические эпидемиологические исследования подтверждают эту точку зрения. Так же, аномалии секреции инсулина обсуждаются в качестве первичного дефекта при НИЗСД. Похоже, что оба явления играют важную роль в болезненном процессе (Кгшош, Ό. Ь., е1. а1. Етегу апб Кгтош'я Ргшс1р1ея апб Ргасбсе о£ Меб1са1 Сепебся 3гб Еб. 1:1401-1402(1996)).
Многие пациенты с НИЗСД ведут сидячий образ жизни и имеют ожирение; они весят приблизительно на 20% больше рекомендуемого веса для их роста и строения. Более того, ожирение характеризуется гиперинсулинемией и устойчивостью к инсулину, которые также характерны для НИЗСД, гипертонии и атеросклерозу.
Ожирение и диабет являются одними из наиболее частных проблем со здоровьем человека в промышленно развитых обществах. В промышленно развитых странах треть населения имеет по крайней
- 1 011671 мере 20% чрезмерный вес. В Соединенных Штатах процент людей с ожирением увеличился с 25% в конце 70-х до 33% в начале 90-х. Ожирение является одним из наиболее важных факторов риска для НИЗСД. Определения ожирения различны, но в общем считается, что пациент, весящий по крайней мере на 20% больше рекомендуемого веса для его/ее роста и строения, страдает ожирением. Риск развития НИЗСД утраивается у пациентов с превышением веса в 30%, и три четверти пациентов с НИЗСД имеют излишний вес.
Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходованием энергии, в большой степени соотносится с устойчивостью к инсулину и диабетом у экспериментальных животных и людей. Однако молекулярные механизмы, которые вовлечены в синдромы ожирения диабетов, не ясны. Во время ранней стадии развития ожирения повышенная секреция инсулина уравновешивает устойчивость к инсулину и защищает пациентов от гипергликемии (Ьс 81ипГГ, с! а1. 01аЬс1с5 43, 696-702 (1989)). Однако после нескольких десятилетий функция β клеток ухудшается, и не инсулинозависимый диабет развивается у около 20% населения с ожирением (Рсбсгаоп, Ρ. Э|аЬ. Мс(аЬ. Ксу. 5, 505509 (1989)) апб (ВгапсаБ, Р. Ь., с! а1., Лгсй. 1п1сгп. Мсб. 159, 957-963 (1999)). Учитывая значительное преобладание его в современных обществах, ожирение, таким образом, становится ведущим фактором риска для НИЗСД (Н111, 1.О., с! а1., 8с1спсс 280, 1371-1374 (1998)). Однако факторы, предрасполагающие часть пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на аккумулирование жира, остаются неизвестными.
Отнесение человека к пациентам с чрезмерным весом или ожирением обычно происходит на основе индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывают путем деления массы тела (кг) на рост в квадрате (м2). Таким образом, единицей ИМТ является кг/м2, и возможно рассчитать интервал ИМТ, связанный с минимальной смертностью в каждом десятилетии жизни. Чрезмерный вес определяется как ИМТ в интервале 25-30 кг/м2, и ожирение определяется как ИМТ более 30 кг/м2 (см. таблицу ниже). Проблема такого определения заключается в том, что не принимается во внимание пропорция массы тела, соотношение мышц и жира (жировой ткани). В связи с этим, ожирение также может быть определено на основе содержания жира в теле: более чем 25 и 30% у мужчин и женщин, соответственно.
Классификация веса по индексу массы тела (ИМТ)
ИМТ КЛАССИФИКАЦИЯ
<18, 5 недостаток веса
18,5-24,9 нормальный вес
25,0-29,9 чрезмерный вес
30,0-34,9 ожирение (класс I)
35,0-39,9 ожирение (класс II)
>40 высокая степень ожирения (класс III)
При увеличении ИМТ возникает повышенный риск смерти от различных случаев, которые независимы от факторов риска. Наиболее частные заболевания при ожирении включают сердечно-сосудистое заболевание (особенно гипертонию), диабеты (ожирение усиливает развитие диабета), заболевание желчного пузыря (особенно рак) и расстройства репродукции. Исследования показали, что даже умеренное снижение массы тела может способствовать значительному снижению риска развития коронарной болезни сердца.
Соединения, продаваемые на рынке как агенты против ожирения, включают орлистат (ХЕШСЛЬ™) и сибутрамин. Орлистат (ингибитор липазы) непосредственно ингибирует абсорбцию жира и вызывает частое возникновение неприятных (хотя относительно безвредных) побочных эффектов, таких как диарея. Сибутрамин (смешанный ингибитор поглощения 5-НТ/норадреналина) может увеличивать кровяное давление и сердечный ритм у некоторых пациентов. Было описано, что ингибиторы выделения/повторного поглощения серотонина фенфлурамин (Ропб1шт™) и дексфенфлурамин (Всбих™) снижают поглощение пищи и массу тела в течение длительного периода времени (более 6 месяцев). Однако оба продукта были изъяты после сообщений о получении предварительных доказательств аномалий сердечного клапана, связанных с их применением. Следовательно, существует необходимость в развитии безопасного агента против ожирения.
Ожирение значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозное заболевание и сердечная недостаточность занимают первые места среди сердечно-сосудистых осложнений, вызванных ожирением. Предполагают, что если бы все население имело идеальный вес, риск коронарной недостаточности снизился бы на 25%, и риск сердечной недостаточности и повреждений сосудов мозга снизился бы на 35%. Случаи коронарной болезни удваиваются у пациентов моложе 50 лет с 30% чрезмерным весом. Пациенты с диабетом имеют жизненный ресурс, сниженный на 30%. После достижения 45 лет пациенты, страдающие диабетом, имеют серьезные заболевания сердца в три раза чаще, чем люди, не страдающие диабетом, и в пять раз чаще имеют удар. Эти открытия подчеркивают взаимоотношения между факторами риска НИЗСД и коронарной болезни сердца
- 2 011671 и имеют потенциальную ценность в интегрированном подходе к профилактике этих состояний, основанном на профилактике ожирения (Репу, Ι.Τ, е! а1., ВМ1 310, 560-564 (1995)).
Диабет также вовлечен в развитие заболевания почек, заболевания глаз и проблем нервной системы. Заболевание почек, также называемое нефропатия, возникает когда повреждается «фильтровальный механизм» почек, и белок протекает в мочу в избыточных количествах, и в итоге отказывает почка. Диабет также является ведущей причиной повреждения сетчатки на задней стенке глаза и увеличивает риск катаракты и глаукомы. Наконец, диабет связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, что влияет на способность чувствовать боль, и приводит к серьезным инфекциям. Взятые вместе, диабетические осложнения являются одной из ведущих причин смерти нации.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям, которые связываются и модулируют активность ОРСК, обозначенного далее как КИРЗ, и их применению. Термин КПР3 в данном описании включает человеческие последовательности, найденные в ОепеВапк, инвентарный номер ΑΥ288416, их существующие в природе аллельные варианты, ортологи млекопитающих и рекомбинантные мутанты. Предпочтительная человеческая КИРЗ для использования в скрининге и тестировании соединений в соответствии с данным изобретением представлена в последовательности нуклеотидов ЗЕО ΙΌ N0:1, и соответствующей последовательностью аминокислоты является ЗЕО ΙΌ N0:2.
А одном аспекте данное изобретение охватывает определенные замещенные производные арила и гетероарила, показанные в формуле (I)
(I) или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или Ν-оксид;
где
Α1 и А2 независимо являются С1-3алкиленом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси и карбокси;
Ό является СК1К2 или ΝΚ2, где Κι выбирают из группы, включающей Н, С1.6 алкил, С1.6 алкокси, га логен и гидроксил;
Е является Ν, С или СК3, где К3 является Н или С1-6алкилом;
2ΣΣ. является одинарной связью, где Е является N или СК3, или двойной связью, где Е является С;
К отсутствует, является С3-6циклоалкиленом или С1-Залкиленовой группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси, карбокси, циано и галоген;
01 является ΝΚ4, О, 8, 8(О) или З(0)2, где К4 является Н, С1-6ацилом, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, С3-7циклоалкилом или С3-7циклоалкил-С1-3алкиленом, где указанный С1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6 ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6алкилуреил, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гидроксил, гидроксиламино и нитро;
02 отсутствует, является ΝΚ5 или О, где К5 является Н, С1-6ацилом, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, С2-6 алкинилом, С3-7циклоалкилом или С3-7циклоалкил-С1-3алкиленом, где указанный С1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6алкилуреил, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гидроксил, гидроксиламино и нитро;
является N или СН;
X является N или СК6;
Υ является N или СК7;
Ζ является N или СК.8;
V отсутствует, является С1-Згетероалкиленом или С1-Залкиленом, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-Залкил, С1-6
- 3 011671 алкокси, карбокси, циано, С1_3галоалкил и галоген;
В6, В7 и В8 каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, С1_6ацил, С1_6ацилокси, С2-6 алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6 алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1_6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1_6алкилуреил, амино, ди-С1_6алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6 галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гидроксил, гидроксиламино и нитро, где указанные С2-6алкенил, С1-6алкил, С2-6алкинил и С3-6циклоалкил каждый необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6алкилуреил, амино, диС1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гидроксил, гидроксиламино и нитро;
Аг является арилом или гетероарилом, необязательно замещенным В9, В10, В.ц, В12 и В13;
В9 выбирают из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилсульфонамид, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С16алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С16алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С16алкилуреил, амино, арил, арилкарбонил, арилсульфонил, ди-С1-6-алкиламино, карбамимидоил, С16алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С16алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, гуанидин, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероцикл, гетероциклсульфонил, гетероарил, гидроксил, гидроксиламино, нитро, С3-6оксоциклоалкил, фенокси, сульфонамид, сульфоновую кислоту и тиол; и где каждый В9 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилсульфонамид, С1-6ацилокси, С2-6 алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6 алкилуреил, амино, арил, арилкарбонил, арилсульфонил, ди-С1-6-алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероарил, гетероарилкарбонил, гетероарилсульфонил, гетероцикл, гидроксил, гидроксиламино и нитро;
В10, В.ц, В12 и К.|3 независимо выбирают из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6алкилуреил, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гидроксил, гидроксиламино, нитро и тиол; или две соседних В10, Ви, В12 и В13 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, 5-, 6- или 7-членный циклоалкенил или 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, где 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном или оксо; и
В2 выбирают из группы, включающей Н, С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6 алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6алкилуреил, амино, арил, арилкарбонил, арилокси, ди-С1-6алкиламино, карбамимидоил, С1-6алкоксикарбонил, С3-7циклоалкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, гуанидин, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероарил, гетероарил-С1-3алкилен, гетероарилкарбонил, гетероарилокси, гетероциклкарбоксамид, гидроксил, гидроксиламино и нитро; и где каждый В2 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С1-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6алкилуреил, амино, арил, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероцикл, гетероарил, гидроксил, гидроксиламино и нитро, и где С1-6алкил далее необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6алкокси, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-
- 4 011671 6алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, ди-С1_балкиламино, С1_балкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3_6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероцикл, гидроксил, гидроксиламино и нитро.
В одном из аспектов данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам лечения расстройств, связанных с метаболизмом, у пациента, включающим введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам снижения поглощения пищи у пациента, включающим введение пациенту, при необходимости такового, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам вызывания чувства насыщения у пациента, включающим введение пациенту, при необходимости такового, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам контроля или снижения прироста веса у пациента, включающим введение пациенту, при необходимости такового, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам модулирования рецептора К.ИР3 у пациента, включающим контакт рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением. В некоторых вариантах соединение является агонистом рецептора К.ИР3. В некоторых вариантах модулирование рецептора К.ИР3 представляет собой лечение расстройства, связанного с метаболизмом.
Некоторые варианты данного изобретения включают способ модулирования рецептора К.ИР3 у пациента, включающий контакт рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением, где модулирование рецептора К.ИР3 снижает поглощение пищи у пациента.
Некоторые варианты данного изобретения включают способ модулирования рецептора К.ИР3 у пациента, включающий контакт рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением, где модулирование рецептора К.ИР3 вызывает чувство насыщения у пациента.
Некоторые варианты данного изобретения включают способ модулирования рецептора К.ИР3 у пациента, включающий контакт рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением, где модулирование рецептора К.ИР3 контролирует или снижает прирост веса у пациента.
В одном из аспектов данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением для производства лекарственного средства, применяемого при лечении расстройства, связанного с метаболизмом.
В одном из аспектов данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением для производства лекарственного средства, применяемого для снижения поглощения пищи у пациента.
В одном из аспектов данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением для производства лекарственного средства, применяемого для вызывания чувства насыщения у пациента.
В одном из аспектов данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением для производства лекарственного средства, применяемого для контроля или снижения пророста веса у пациента.
В одном из аспектов данное изобретение относится к соединению в соответствии с данным изобретением, применяемому в способе лечения тела человека или животного терапией.
В одном из аспектов данное изобретение относится к соединению в соответствии с данным изобретением, применяемому в способе лечения расстройства, связанного с метаболизмом, в теле человека или животного терапией.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к способам, в которых пациент имеет индекс массы тела от около 25 до около 45. В некоторых вариантах пациент имеет индекс массы тела от около 30 до около 45. В некоторых вариантах пациент имеет индекс массы тела от около 35 до около 45.
В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек.
В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является гиперлипидемия, диабет I типа, сахарный диабет II типа, идиопатический диабет I типа (тип 1Ь), латентный аутоиммунный диабет у взрослых (ЛАДВ), ранний диабет II типа (РД), юношеский атипический диабет (ЮАД), юношеский диабет, наступающий в зрелом возрасте (ЮДЗВ), диабет, связанный с недоеданием, гестационный диабет, коронарная болезнь сердца, ишемический инсульт, рестеноз после ангиопластики, заболевание периферийных сосудов, перемежающаяся хромота, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз),
- 5 011671 дислипидемия, послеобеденная липемия, состояния ухудшенной толерантности к глюкозе (УГГ), состояния ухудшенной глюкозы в крови при голодании, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, ожирение, остеопороз, гипертония, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, заболевание периферийной артерии, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, катаракта, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, хроническая почечная недостаточность, диабетическая невропатия, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, коронарная болезнь сердца, стенокардия, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, преходящая ишемическая атака, удар, сосудистый рестеноз, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, устойчивость к инсулину, ухудшенный метаболизм глюкозы, состояния ухудшенной толерантности к глюкозе, состояния ухудшенной глюкозы в крови при голодании, ожирение, эректильная дисфункция, расстройства кожи и соединительной ткани, изъязвление ног и язвенный колит, эндотелиальная дисфункция и ухудшенная податливость сосудов.
В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является диабет I типа, диабет II типа, неадекватная толерантность к глюкозе, устойчивость к инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия или синдром X. В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является диабет II типа. В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является гипергликемия. В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является гиперлипидемия. В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является гипертриглицеридемия. В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является диабет I типа. В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является дислипидемия. В некоторых вариантах расстройством, связанным с метаболизмом, является синдром X.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание, по крайней мере, одного соединения, описанного здесь, и фармацевтически приемлемого носителя.
Изобретения, описанные в данной заявке, были получены Агепа Рйагтасси11са15. Шс в результате действий, осуществленных в рамках объединенного договора о проведении исследований, датированного 20 декабря 2004 г., между ОгШо-Мс№11 РНагтасеиОсаГ Шс и Агепа РйаттасеийсаН, Шс.
Заявитель оставляет за собой право исключать любое одно или более соединений из любого варианта данного изобретения. Заявитель также оставляет за собой право исключать любое заболевание, состояние или расстройство из любого варианта данного изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан КТ-РСК. анализ экспрессии К.ИР3 в человеческих тканях. Было проанализировано всего двадцать две (22) человеческие ткани.
На фиг. 1В - кДНК Όοΐ-Β1οΐ анализ экспрессии К.ИР3 в человеческих тканях.
На фиг. 1С - РТ-РСР анализ Р.ИР3 с выделенными человеческими панкреатическими островками Лангерганса.
На фиг. 1Ό - анализ экспрессии РНР3 с кДНК крысы, проведенный по методике РТ-РСР.
На фиг. 2А - поликлональные анти-РиР3 антитела, полученные у кроликов.
На фиг. 2В - экспрессия РНР3 в вырабатывающих инсулин Р клетках панкреатических островков.
На фиг. 3 - ίη νίίτο функциональная активность КИР3.
На фиг. 4 - отпечаток РНК РНР3.
Подробное описание изобретения Определение
В научной литературе, относящейся к рецепторам, представлено множество терминов для обозначения лигандов, оказывающих различное влияние на рецепторы. Для ясности и связности в данном патентном документе будут использованы следующие определения.
Агонисты означают группы, которые взаимодействуют и активируют рецептор, такой как рецептор КИР3, и инициируют физиологический или фармакологический ответ данного рецептора. Например, если группа активирует внутриклеточную реакцию во время связывания с рецептором, или улучшает связывание ГГФ с мембранами.
Аббревиатуры аминокислот, применяемые в данном описании, представлены в табл. 1:
- 6 011671
Таблица 1
Аланин АЬА А
Аргинин АВС К
Аспарагин Α5Ν N
Аспаргиновая кислота АЗР О
Цистеин СУЗ С
Глутаминовая кислота ст Е
Глутамин СЬЫ 2
Глицин СЬУ С
Гистидин ΗΙ3 Н
Изолейцин 1ЬЕ I
Лейцин ЬЕи ь
Лизин ЬУЗ к
Метионин МЕТ м
Фенилаланин РНЕ к
Пролин РЕО Р
Серин ЗЕК 3
Треонин ТНК т
Триптофан ТКР и
Тирозин ТУК У
Валин УАЬ V
Термин антагонисты означает группы, которые конкурентно связываются с рецепторами в том же месте, что и агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активируют внутриклеточную реакцию, инициированную активной формой рецептора, и которые могут поэтому ингибировать внутриклеточные реакции, вызванные агонистами или частичными агонистами. Антагонисты не снижают ос новную внутриклеточную реакцию в отсутствие агониста или частичного агониста.
Химическая группа, часть или радикал:
Термин «С1-6ацил» относится к С1-6алкильному радикалу, присоединенному непосредственно к атому углерода карбонильной группы, где определение алкила такое, как представлено ниже, некоторые примеры включают, но не ограничены ими, ацетил, пропионил, н-бутаноил, изо-бутаноил, вторбутаноил, трет-бутаноил (также обозначенный как пивалоил), пентаноил и подобные.
Термин «С1-6ацилокси» относится к ацильному радикалу, присоединенному непосредственно к атому кислорода [-ОС(=О)-С1-6алкил], где ацил имеет такое же определение, как представлено выше; некоторые примеры включают, но не ограничены ими, ацетилокси [-ОС(=О)СН3], пропионилокси, бутаноилокси, изо-бутаноилокси, втор-бутаноилокси, трет-бутаноилокси и подобные.
Термин «С1-6ацилсульфонамид» относится к С1-6ацилу, присоединенному непосредственно к атому азота сульфонамида, где определения С1-6ацила и сульфонамида такие же, как описаны выше и ниже, и С1-6ацилсульфонамид может быть представлен следующей формулой:
С^алкил
Некоторые варианты в соответствии с данным изобретением включают ацилсульфонамид в виде С1-6ацилсульфонамида, некоторые варианты включают С1-4ацилсульфонамид, некоторые варианты включают С1-3 ацилсульфонамид, и некоторые варианты включают С1-2ацилсульфонамид. Примеры ацилсульфонамида включают, но не ограничены ими, ацетилсульфамоил [-8(=О)2ХНС(=О)Ме], пропионилсульфамоил [-8 (=Ο)2ΝΗί.'(=Ο)Εΐ|. изобутирилсульфамоил, бутирилсульфамоил, 2-метилбутирилсульфамоил, 3метилбутирилсульфамоил, 2,2-диметилпропионилсульфамоил, пентаноилсульфамоил, 2метилпентаноилсульфамоил, 3-метилпентаноилсульфамоил, 4-метилпентаноилсульфамоил и подобные.
Термин «С2-6алкенил» относится к радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, где присутствует по крайней мере одна двойная связь углерод-углерод, в некоторых вариантах от 2 до 4 атомов углерода, в некоторых вариантах от 2 до 3 атомов углерода, и в некоторых вариантах содержащему 2 атома
- 7 011671 углерода. Термин «алкенил» охватывает оба Е и Ζ изомера. Более того, термин «алкенил» включает ди- и три-алкенилы. Следовательно, если присутствует более чем одна двойная связь, все связи могут быть Е или Ζ или смесь Е и Ζ. Примеры алкенила включают винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-лентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексанил, 2, 4-гексадиенил и подобные.
Термин «С1-6алкокси» относится к алкильному радикалу, такому как определен ниже, присоединенному непосредственно к атому кислорода (например, -О-С1-6алкил). Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и подобные.
Термин «С1-6алкил» относится к прямому или разветвленному углеродному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, в некоторых вариантах от 1 до 5 атомов углерода, в некоторых вариантах, от 1 до 4 атомов углерода, в некоторых вариантах от 1 до 3 атомов углерода и в некоторых вариантах от 1 до 2 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изо-пентил, втор-пентил, нео-пентил, пент-3-ил, 2-метилбут-1-ил, 1,2-диметилпроп-1-ил, н-гексил, изо-гексил, втор-гексил, нео-гексил, 1-этил2-метилпроп-1-ил, 1,2,2-триметилпроп-1-ил, 1,1,2-триметилпроп-1-ил, 1-этил-1-метилпроп-1-ил, 1,1диметилбут-1-ил, 1,2-диметилбут-1-ил, 2,3-диметилбут-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, 1,3-диметилбут-1-ил, гекс-3-ил, 2-метилпент-1-ил, 3-метилпент-1-ил и подобные.
Термин «С1-6алкиламино» относится к одному алкильному радикалу, присоединенному непосредственно к амино радикалу (-НН-С1-6алкил), где алкильный радикал такой, как определен выше. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются ими, метиламино (например, -ΗΝΠΗ3), этиламино, нпропиламино, изо-пропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изо-бутиламино, трет-бутиламино и подобные.
Термин «С1-6алкилкарбоксамид» или «С1-6алкилкарбоксамидо» относится к одной С1-6алкильной группе, присоединенной к атому азота амидной группы, где алкил такой, как определен выше. С1-6алкилкарбоксамидо может быть представлен следующими формулами:
Примеры включают, но не ограничены ими, Ν-метилкарбоксамид, Ν-этилкарбоксамид, Ν-нпропилкарбоксамид, Ν-изо-пропилкарбоксамид, Ν-н-бутилкарбоксамид, Ν-втор-бутилкарбоксамид, Νизо-бутилкарбоксамид, Ν-трет-бутилкарбоксамид и подобные.
Термин «С1-3алкилен» относится к С1-3двухвалентной прямой углеродной группе. Примеры С1-6алкиленовой группы включают -СН2-, -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-. Другие примеры включают =СН-, =СНСН2-, =СНСН2СН2-, где эти примеры в основном относятся к «А2», где Е является С (т.е. атомом углерода).
Термин «С1-6алкилсульфинил» относится к алкильному радикалу, присоединенному непосредственно к сульфоксидному радикалу формулы -8(=О)-, где алкильный радикал такой, как определен выше. Примеры включают, но не ограничены ими, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изо-бутилсульфинил, трет-бутил и подобные.
Термин «С1-6алкилсульфонамид» относится к группам
где С1-6алкил такой, как определен выше.
Термин «С1-6алкилсульфонил» относится к алкильному радикалу, присоединенному к сульфоновому радикалу формулы -8(О)2-, где алкильный радикал такой, как определен выше. Примеры включают, но не ограничены ими, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изо-пропилсульфонил, нбутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изо-бутилсульфонил, трет-бутил и подобные.
Термин «С1-6алкилтио» относится к алкильному радикалу, присоединенному к сульфиду формулы 8-, где алкильный радикал такой, как определен выше. Примеры включают, но не ограничены ими, метилсульфанил (т.е. СН38-), этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изо-пропилсульфанил, нбутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, изо-бутилсульфанил, трет-бутил и подобные.
Термин «С1-6алкилтиокарбоксамид» относится к алкилу, присоединенному непосредственно к тиокарбоксамидной группе либо на атоме азота, либо на атоме углерода тиокарбонила, и имеет следующие соответствующие формулы:
где С1-6алкил такой, как определен выше.
Термин «С1-6алкилтиоуреил» относится к группе формулы -ΝΠ(=8)ΝΗ-, где один или оба атома азота независимо замещены одинаковыми или разными С1-6алкильными группами, и алкил такой, как
- 8 011671 определен выше. Примеры алкилтиоуреила включают, но не ограничены ими, ί.Ή3ΝΗί.' (Б) ΝΗ-, ΝΉ2Ο(8)ΝΟΗ3-, (ΟΗ3)2Ν(8)ΝΗ-, (ΟΗ3)2Ν(8)ΝΗ-, (ΟΗ3)2Ν(8)ΝΟΗ3-, ΟΗ3ΟΗ2ΝΗΟ (Б) ΝΗ-, ΟΗ3ΟΗ2ΝΗΟ(8)ΝΟΗ3- и подобные.
Термин «С1-6алкилуреил» относится к группе формулы -ΝΟ(=Θ)ΝΗ-, где один или оба атома азота независимо замещены одинаковыми или разными С1-6 алкильными группами, и алкил такой, как определен выше. Примеры алкилуреила включают, но не ограничены ими, ΟΗ3ΝΗΟ(Ό)ΝΗ-. ΝΗ2Ο(Θ)ΝΟΗ3-. (ΟΗ3)2Ν(Θ)ΝΗ-, ^Η3)2Ν(Θ)ΝΗ-, ^Η3)2Ν(Θ)ΝΟΗ3-, ^^Η2Ν№(Θ)ΝΗ-, №^Η2Ν№(Θ)Ν^Η3- и подоб ные.
Термин «С2-6алкинил» относится к радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, где присутствует, по крайней мере, одна тройная связь углерод-углерод (-С=С-), в некоторых вариантах от 2 до 4 атомов углерода, в некоторых вариантах от 2 до 3 атомов углерода, и в некоторых вариантах содержащему 2 атома углерода (-ί.=Τ'Η). Примеры С2-6алкинила включают, но не ограничены ими, этинил, 1пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и подобные. Термин С1-6алкинил включает ди- и три-ины.
Термин «амино» относится к группе -ΝΗ2.
Термин «арил» относится к ароматическому кольцевому радикалу, содержащему от 6 до 10 атомов углерода. Примеры включают фенил, нафтил и подобные.
Термин «арилкарбонил» относится к арильной группе, присоединенной непосредственно к атому углерода карбонильной группы, где арил такой, как определен выше. Примеры включают фенилкарбонил (также обозначенный как бензоил), нафталин-1-карбонил, нафталин-2-карбонил и подобные.
Термин «арилокси» относится к арильной группе, присоединенной непосредственно к атому кислорода [т.е. арил-Θ-], где арил такой, как определен выше. Примеры включают, но не ограничены ими, фенокси, нафталин-1-илокси, нафталин-2-илокси и подобные.
Термин «арилсульфонил» относится к арильной группе, присоединенной непосредственно к атому серы сульфонильной группы [т.е. -Б(=О)2-], где арил такой, как определен выше. Примеры включают бензолсульфонил, нафталин-1-сульфонил, нафталин-2-сульфонил и подобные.
Термин «С1-6 алкоксикарбонил» относится к алкоксигруппе, присоединенной непосредственно к атому углерода карбонила, и может быть представлен формулой -С(=О)О-С1-6алкил, где С1-6алкильная группа такая, как определена выше. В некоторых вариантах С1-6алкоксикарбонильная группа дальше связана с атомом азота, и вместе с ним образует карбаматную группу (т.е. ПС(=О)О-С1-6алкил). Примеры включают, но не ограничены ими, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил и подобные.
Термин «карбамимидоил» относится к группе следующей химической формулы:
бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изо-пентоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, трет-пентоксикарбонил, третнео-
Термин «карбоксамид» относится к группе ^(=Θ)ΝΗ2.
Термин «карбокси» или «карбоксил» относится к группе -СО2Н; также обозначенной как группа карбоновой кислоты.
Термин «циано» относится к группе -СЫ.
Термин «С3-7циклоалкил» относится к насыщенному кольцевому радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 3 до 6 атомов углерода («С3-6циклоалкил»); некоторые варианты содержат от 3 до 5 атомов углерода («С3-5циклоалкил»); некоторые варианты содержат от 3 до 4 атомов углерода («С3-4циклоалкил»). Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопенил, циклогексил, циклогептил и подобные.
Термин «С3-7циклоалкил-С1-6алкилен» относится к С1-3двухвалентной прямой углеродной группе, связанной с С3-7 циклоалкильной группой. Примеры включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил и подобные.
Термин «С3-7циклоалкокси» относится к циклоалкилу, такому как определен выше, присоединенному к атому кислорода (т.е. -О-С3-7циклоалкил). Примеры включают, но не ограничены ими, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси и подобные.
Термин «С3-7циклоалкоксикарбонил» относится к С3-7циклоалкоксигруппе, присоединенной непосредственно к атому углерода карбонильной группы, и может быть представлен формулой -С(=О)О-С3-7циклоалкил, где циклоалкильная группа такая, как определена выше. В некоторых вариантах С3-7циклоалкоксикарбонильная группа связана с атомом азота и вместе с ним образует карбаматную группу (т.е. ПС(=О)О-С3-7циклоалкил). Примеры включают, но не ограничены ими, циклопропоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, циклопентоксикарбонил и подобные.
Термин «С3-6 циклоалкилен» относится к двухвалентному циклоалкильному радикалу, где циклоал
- 9 011671 кил такой, как определен выше, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, некоторые варианты содержат от 3 до 5 атомов углерода; некоторые варианты содержат от 3 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах две связывающие группы находятся на одном и том же атоме углерода, например
В некоторых вариантах две связывающие группы находятся на разных атомах углерода.
Термин «ди-С1-6-диалкиламино» относится к амино, замещенному двумя одинаковыми или разными С1-6 алкильными радикалами, где алкильный радикал такой, как определен выше. Некоторые примеры включают, но не ограничены ими, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино, этилпропиламино, этилизопропиламино, дипропиламино, пропилизопропиламино и подобные.
Термин «ди-С1-6алкилкарбоксамид» или «ди-С1-6алкилкарбоксамидо» относится к двум С1-6алкильным радикалам, одинаковым или разным, присоединенным к амидной группе, где алкил такой, как определен выше. Ди-С1-6алкилкарбоксамидо может быть представлен следующими группами
О с 0
ЦАЛКИЛ уО А
Ъ. N N М-б алкил
I I
6-1-6 алкил С:-ъ лпкил где С1-6 такой, как определен выше. Примеры диалкилкарбоксамида включают, но не ограничены ими, Ν,Ν-диметилкарбоксамид, Ν-метил-Н-этилкарбоксамид, Ν,Ν-диэтилкарбоксамид, Ν-метил-Низопропилкарбоксамид и подобные.
Термин «ди-С1-6-алкилсульфонамид» относится к двум С1-6алкильным радикалам, одинаковым или разным, присоединенным к сульфонамидной группе, где алкил такой, как определен выше. Ди-С1-6алкилсулфонамид может быть представлен следующими группами:
V , / V
V С^алкил
6-1-6 алкил θι-еллкил
Примеры включают, но не ограничены ими, диметилсульфамоил [-8(=0)2Ν(ΟΗ3)2], этилметилсульфамоил, метансульфонилметиламино |-Ν(ίΉ3)8(=0)2ίΉ3|. этилметансульфониламино [-Л(СН2СН3)8 (=0)2СН3] и подобные.
Термин «ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо» или «ди-С1-6алкилтиокарбоксамид» относится к двум С1-6 алкильным радикалам, одинаковым или разным, присоединенным к тиоамидной группе, где алкил такой, как определен выше. С1-6-диалкилтиокарбоксамидо может быть представлен следующими группами:
3
6-1-6 АЛКИЛ СЧ-ВАПКИЛ
Примеры диалкилтиокарбоксамида включают, но не ограничены ими, Ν,Νдиметилтиокарбоксамид, Ν-метил-Н-этилтиокарбоксамид и подобные.
Термин «гуанидин» относится к группе следующей химической формулы:
Термин «С1-6галоалкокси» относится к галоалкилу, такому как определен ниже, который непосредственно присоединен к атому кислорода. Примеры включают, но не ограничены ими, дифторметокси, трифторметокси (0СР3), 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и подобные.
Термин «С1-6галоалкил» относится к алкильной группе, определенной выше, где алкил замещен от одного атома галогена до полного замещения, полностью замещенный галоалкил может быть представлен формулой СпЬ2п+1, где Ь является галогеном и «п» равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и где при наличии более чем одного атома галогена такие атомы могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей Р, С1, Вг и I, в некоторых вариантах, галогеном является Р. Примеры галоалкильных групп включают, но не ограничены ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2трифторэтил, пентафторэтил и подобные.
Термин «С1-6галоалкилсульфинил» относится к С1-6галоалкильному радикалу, непосредственно присоединенному к атому серы сульфоксидной группы формулы -8(=0)-, где С1-6галоалкильный радикал такой, как определен выше. Примеры включают, но не ограничены ими, трифторметилсульфинил, 2,2,2трифторэтилсульфинил, 2,2-дифторэтилсульфинил и подобные.
Термин «С1-6галоалкилсульфонил» относится к галоалкильному радикалу, непосредственно присоединенному к атому серы сульфоновой группы формулы -8(=0)2-, где галоалкил такой, как определен
- 10 011671 выше. Примеры включают, но не ограничены ими, трифторметилсульфонил, 2,2,2трифторэтилсульфонил, 2,2-дифторэтилсульфонил и подобные.
Термин «С1-6галоалкилтио» относится к галоалкильному радикалу, непосредственно присоединенному к атому серы, где галоалкил такой, как определен выше. Примеры включают, но не ограничены ими, трифторметилтио (т.е. СЕ38-), 1,1-дифторэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио и подобные.
Термин «галоген» или «гало» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «С1-3гетероалкилен» относится к алкилену, связанному с гетероатомом, выбранным из -0-, -8-, -8(=0)-, -8(=0)г- и -ΝΗ-. Некоторые характерные примеры включают, но не ограничены ими, группы следующих формул:
и подобные.
Термин «гетероарил» относится к ароматической кольцевой системе, которая может включать одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, где, по крайней мере, один атом углерода в кольце замещен гетероатомом, выбранным из, но не ограниченным ими, группы, включающей О, 8, N и ΝΗ. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолин, бензоксазол, бензотиазол, 1Нбензимидазол, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, пиррол, индол и подобные. Другие примеры включают, но не ограничены ими, гетероарильные группы в табл. 3, таблице 4 и подобные.
Термин «гетероарил-С1-3-алкилен» относится к гетероарилу, который непосредственно присоединен к алкиленовой группе, где гетероарил и алкилен такие, как определены выше. Примеры гетероарил-С1-3алкилена включают, но не ограничены ими, изоксазол-3-илметил, изоксазол-4-илметил, изоксазол-5илметил, 2-изоксазол-3-илэтил, 2-изоксазол-4-илэтил, 2-изоксазол-5-илэтил, [1,2,4]оксадиазол-3илметил, [1,2,4]оксадиазол-5-илметил, 2-[1,2,4]оксадиазол-3-илэтил, 2-[1,2,4]оксадиазол-5-илэтил и подобные.
Термин «гетероарилкарбонил» относится к гетероарильной группе, присоединенной непосредственно к атому углерода карбонильной группы, где гетероарил такой, как определен выше. Примеры включают [1,2,4]оксадиазол-3-карбонил, [1,2,4]оксадиазол-5-карбонил, изоксазол-3-карбонил, изоксазол4-карбонил, изоксазол-5-карбонил, фуран-2-карбонил, фуран-3-карбонил, фуран-4-карбонил, фуран-5карбонил, тиофен-2-карбонил, тиофен-3-карбонил, пиридин-2-карбонил, пиридин-3-карбонил, пиридин4-карбонил и подобные.
Термин «гетероарилокси» относится к гетероарильной группе, присоединенной непосредственно к атому кислорода [т.е. гетероарил-О-], где гетероарил такой, как определен выше. Примеры включают, но не ограничены ими, [1,2,4]оксадиазол-3-илокси, [1,2,4]оксадиазол-5-илокси, изоксазол-3-илокси, изоксазол-4-илокси, изоксазол-5-илокси, фуран-2-илокси, фуран-3-илокси, тиофен-2-илокси, тиофен-3-илокси, пиридин-2-илокси, пиридин-3-илокси, пиридин-4-илокси и подобные.
Термин «гетероарилсульфонил» относится к гетероарильной группе, присоединенной непосредственно к атому серы сульфонильной группы [т.е. -8(=0)2-], где гетероарил такой, как определен выше. Примеры включают, но не ограничены ими, [1,2,4]оксадиазол-3-сульфонил, [1,2,4]оксадиазол-5сульфонил, изоксазол-3-сульфонил, изоксазол-4-сульфонил, изоксазол-5-сульфонил, фуран-2-сульфонил, фуран-3-сульфонил, тиофен-2-сульфонил, тиофен-3-сульфонил, пиридин-2-сульфонил, пиридин-3сульфонил, пиридин-4-сульфонил и подобные.
Термин «гетероцикл» относится к не ароматическому углеродному кольцу (т.е. циклоалкилу или циклоалкенилу, такому как определен выше), где один, два или три атома углерода в кольце замещены гетероатомом, выбранным из, но не ограниченным ими, группы, включающей -0-, -8-, -8(=0)-, -8(=0)2и -ΝΗ-, и атомы углерода в кольце необязательно замещены оксо или тиооксо, таким образом образуя карбонильную или тиокарбонильную группы, соответственно. Гетероциклическая группа может быть 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членным кольцом. Примеры гетероциклической группы включают, но не ограничены ими, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперзин-1-ил, пиперзин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]диоксолан-2-ил и подобные. Дополнительные примеры гетероциклических групп показаны ниже в табл. 2:
- 11 011671
Таблица 2
Понятно, что любая из показанных здесь гетероциклических групп может быть связана на любом атоме углерода кольца или атоме азота кольца, насколько это позволяет соответствующая формула, если нет указано иначе. Например, 2,5-диоксоимидазолидинильная группа может быть связана на атоме углерода в кольце или на любом из двух атомов азота в кольце с получением следующих формул, соответственно:
Термин «гетероциклокарбоксамид» или «гетероциклокарбоксамидо» относится к гетероциклической группе, такой как определена выше, которая имеет по крайней мере один атом азота в кольце, и атом азота кольца связан непосредственно с атомом углерода карбонильной группы с образованием амида. Примеры включают, но не ограничены ими
О О О О
Λ-'-Ι -Л— > >
и подобные.
Термин «гетероциклосульфонил» относится к гетероциклической группе, такой как определена выше, которая имеет по крайней мере один атом азота в кольце, и атом азота кольца связан непосредственно с атомом серы -8(=О)2- группы с образованием сульфонамидной группы. Примеры включают, но не ограничены ими
и подобные.
Термин «гидроксил» относится к группе -ОН.
Термин «гидроксиламино» относится к группе -ΝΗΟΗ.
Термин «нитро» относится к группе -ΝΟ2.
Термин «оксо» в основном относится к атому кислорода с двойной связью; обычно «оксо» является заместителем для атома углерода и вместе с ним образует карбонильную группу.
Термин «С3-6оксоциклоалкил» относится к С3-6 циклоалкилу, такому как определен выше, где 1 или 2 атома углерода кольца замещены оксогруппой с образованием карбонильной группы. Примеры оксоциклоалкильных групп включают, но не ограничены ими, 2-оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3оксоциклопентил, 3-оксоциклогексил, 2-оксоциклогексил, 4-оксоциклогексил и подобные, и представлены следующими структурами, соответственно
Термин «фенокси» относится к группе СбН5О-.
Термин «фенил» относится к группе С6Н5-.
Термин «сульфонамид» относится к группе -8(=Ο)2ΝΗ2.
Термин «сульфоновая кислота» относится к группе -8Ο3Η.
- 12 011671
Термин «тиол» относится к группе -8Н.
Композиция означает материал, содержащий по крайней мере два соединения или два компонента; например, и без ограничений, фармацевтическая композиция представляет собой композицию, содержащую соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.
Эффективность соединения означает меру способности соединения ингибировать или стимулировать функции рецептора, в противоположность сродству связывания рецептора.
Контакт или контактирование означает совмещение указанных групп вместе, в ίη νίίΓΟ системе или ίη νίνο системе. Таким образом, «контактирование» рецептора КИР3 с соединением в соответствии с данным изобретением включает введение соединения в соответствии с данным изобретением пациенту, например, человеку, имеющему рецептор КИР3, а также, например, введение соединения в соответствии с данным изобретением в образец, содержащий клеточный или более очищенный препарат, содержащий рецептор КИР3.
Фраза, при необходимости лечения, относится к суждению компетентного лица (например, терапевта, няни, медицинской сестры и т.д. если термин относится к человеку; ветеринара, если термин относится к животному, включая млекопитающих, отличных от человека), что пациенту или животному требуется лечение, или он получит пользу от лечения. Это суждение выносится на основе множества факторов, которые находятся в сфере исследования компетентного лица, но должно включать знание того, что пациент болен, или может заболеть, в результате заболевания, состояния или расстройства, которое может быть вылечено соединениями в соответствии с данным изобретением. Термин «лечение» также является альтернативным «профилактике». Таким образом, в общем, фраза «при необходимости лечения» относится к суждению компетентного лица о том, что пациент уже болен, следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением применяются при облегчении ингибирования или улучшения заболевания, состояния или расстройства. Более того, фраза также относится, альтернативно, к суждению компетентного лица о том, что пациент станет больным. В данном контексте соединения в соответствии с данным изобретением применяют для защиты или профилактики.
Пациент в данном описании относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям, скоту, овцам, лошадям или приматам, и наиболее предпочтительно человеку.
Ингибировать или ингибирование относительно термина «реакция» означает то, что реакция снижается или предотвращается в присутствии соединения в противоположность отсутствию соединения.
Обратные агонисты относятся к группам, которые связывают эндогенную форму рецептора или конструктивно активированную форму рецептора, и которые ингибируют основную внутриклеточную реакцию, инициированную активной формой рецептора, ниже нормального основного уровня активности, который наблюдается при отсутствии агонистов или частичных агонистов, или снижают связывание ГТФ с мембранами. Предпочтительно основная внутриклеточная реакция ингибируется в присутствии обратного агониста по крайней мере на 30%, предпочтительно по крайней мере на 50%, и наиболее предпочтительно по крайней мере на 75%, по сравнению с основной реакцией в отсутствие обратного агониста.
Лиганд означает эндогенную, существующую в природе молекулу, специфическую для эндогенного, существующего в природе рецептора.
В данном описании термины Модулировать или Модулирование относятся к повышению или понижению количества, качества, реакции или эффекта определенной активности, функции или молекулы.
Фармацевтическая Композиция означает композицию, содержащую по крайней мере один активный ингредиент, где композиция подлежит исследованию на определенный эффективный результат у млекопитающих (например, без ограничения, у человека). Специалист в данной области техники поймет и примет во внимание методики, подходящие для определения того, дает ли активный ингредиент желаемый эффективный результат на основе требований специалиста.
Терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, животном, пациенте или человеке, которая оценивается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которая включает одно или более из:
(1) профилактики заболевания; например, профилактике заболевания, состояния или расстройства у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не чувствует или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания;
(2) ингибирования заболевания; например, ингибирования заболевания, состояния или расстройства у пациента, который чувствует или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства (т. е. остановки дальнейшего развития патологии и/или симптоматики) и (3) облегчения заболевания; например, облегчения заболевания, состояния или расстройства у па
- 13 011671 циента, который чувствует или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства (т.е. обратное изменение патологии и/или симптоматики).
Соединения в соответствии с данным изобретением
В одном аспекте данное изобретение охватывает определенные замещенные производные арила и гетероарила, показанные формулой (I)
О) или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или Ν-оксид;
где Аг, V, Ρι, р2, К, Е, ДДД' А1, А2, Ό, X, Υ и Ζ такие, как описаны в данном описании, выше и ниже.
Понятно, что определенные характеристики данного изобретения которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте. Наоборот, различные характеристики данного изобретения которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей субкомбинации.
В данном описании термин «замещенный» означает что по крайней мере один атом водорода химической группы замещен не водородным заместителем или группой, не водородный заместитель или группа может быть одновалентной или двухвалентной. Если замещающая группа является двухвалентной, тогда понятно, что эта группа дальше замещена другим заместителем или группой. Если химическая группа обозначена как «замещенная», она может быть замещена вплоть до полной валентности; например, метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, нафтильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 заместителями, и так далее. Так же фраза «замещена одним или более заместителями» относится к замещению группы от одного заместителя вплоть до полного числа заместителей, физически допустимых в данной группе. Далее, если группа замещена более чем одной группой, они могут быть идентичными или они могут быть разными.
Понятно, что если группа обозначена как замещенная, эта группа указывается в непосредственно предшествующем списке вариантов. Например, если С1-6алкильная группа замещена заместителем, выбранным из другого С1-6 алкила и другими заместителями, следующая далее фраза «где С1-6алкил далее необязательно замещен» относится к непосредственно предшествующему С1-6алкильному заместителю, в противоположность оригинальной С1-6алкильной группе, таким образом, что оригинальный С1-6 алкил может быть замещен другим С1-6 алкилом, который сам далее необязательно замещен.
Должно быть понятно и принято во внимание, что соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь один или более хиральный центр, и поэтому могут существовать в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси; включая, но не ограничиваясь ими, рацематы. Следовательно, некоторые варианты в соответствии с данным изобретением относятся к соединениям формулы (I) и формулам, указанным в данном описании, которые относятся к В энантиомерам. Далее, некоторые варианты в соответствии с данным изобретением относятся к соединениям формулы (I) и формулам, указанным в данном изобретении, которые относятся к 8 энантиомерам. Если присутствует более чем один хиральный центр, например два хиральных центра, тогда некоторые варианты данного изобретения включают соединения, которые являются В8 или 8В энантиомерами. В других вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением являются ВВ или 88 энантиомерами. Понятно, что соединения формулы (I) и формулы. указанные в данном изобретении, представляют все отдельные энантиомеры и их смеси, если не указано или не показано иначе.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут включать таутомерные формы, такие как кето-енольные таутомеры, и подобные. Таутомерные формы могут быть в равновесии или пространственно замкнутые в одну форму подходящим замещением. Понятно, что различные таутомерные формы включены в объем соединений данного изобретения.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут включать все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных и/или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разное массовое число. Например, изотопы водорода включают дейтерий и тритий.
В некоторых вариантах гетероарил относится к 5-членным гетероарильным группам. В некоторых вариантах гетероарил относится к ароматическим кольцам, содержащим гетероатом, выбранным из группы, включающей следующие формулы:
- 14 011671
Таблица 3
где 5-членный гетероарил связан в любом доступном положении кольца, например, имидазолильное кольцо может быть связано на одном из атомов азота кольца (т.е. имидазол-1-ильная группа) или на одном из атомов углерода кольца (т.е. имидазол-2-ильная, имидазол-4-ильная или имидазол-5-ильная группы).
В некоторых вариантах гетероарил относится к 6-членным ароматическим кольцам, содержащим гетероатом, выбранным из группы, включающей следующие формулы:
Таблица 4
где гетероарильная группа связана на любом атоме углерода кольца.
В некоторых вариантах А1 и А2 оба являются -СН2-, и каждый необязательно замещен одним или более заместителями (т.е. 1 или 2 заместителями для Α1 и 1 или 2 заместителями для Α2), независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси и карбокси.
В некоторых вариантах данное изобретение относится к соединениям, в которых Α1 и А2 оба являются -СН2- с образованием четырехчленного кольца, и каждый Α1 и А2 необязательно замещен от 1 до 2 метильными группами.
В некоторых вариантах Α1 и А2 оба являются -СН2-, и такие варианты могут быть представлены формулой (1Ь) как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (1Ь) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах Α1 является -СН2- и Α2 является -СН2СН2-, и каждый независимо замещен одним или более заместителями (т.е. 1 или 2 заместителя для Α1 и 1, 2, 3 или 4 заместителя для А2), независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси и карбокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых А1 является -СН2- и А2 является -СН2СН2- с образованием пятичленного кольца, и Α1 необязательно замещен 1 или 2 метильными группами, и А2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 метильными группами.
В некоторых вариантах Α1 является -СН2- и А2 является -СН2СН2-, и такие варианты могут быть представлены формулой (И), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (И) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах Α1 и А2 оба являются -СН2СН2-, и каждый независимо замещен одним или более заместителями (т.е. 1, 2, 3 или 4 заместителя для Α1 и 1, 2, 3 или 4 заместителями для А2), незави
- 15 011671 симо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси и карбокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых А1 и А2 оба являются -СН2СН2- с образованием шестичленного кольца, и каждый из А1 и А2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 метильными группами.
В некоторых вариантах А1 и А2 оба являются -СН2СН2-, и такие варианты могут быть представлены формулой (И), как показано ниже:
(И) где каждая переменная в формуле (1И) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах А1 является -СН2СН2- и А2 является -СН2СН2СН2-, и каждый независимо замещен одним или более заместителями (т.е. 1, 2, 3 или 4 заместителя для А1 и 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей для А2), независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси и карбокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых А1 является -СН2СН2- и А2 является -СН2СН2СН2- с образованием семичленного кольца, и каждый А1 и А2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 метильными группами.
В некоторых вариантах А1 является -СН2СН2- и А2 является -СН2СН2СН2-, и такие варианты могут быть представлены формулой (Ш), как показано ниже
где каждая переменная в формуле (Ш) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах А1 и А2 оба являются -СН2СН2СН2-, и каждый независимо замещен одним или более заместителями (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей для А1 и 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей для А2), независимо выбранными из группы, включающей С1-6 алкил, С1-6 алкокси и карбокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых А1 и А2 оба являются -СН2СН2СН2- с образованием восьмичленного кольца, и каждый из А1 и А2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 метильными группами.
В некоторых вариантах А1 и А2 оба являются -СН2СН2СН2-, и такие варианты могут быть представ-
где каждая переменная в формуле (Ц) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых А1 является -СН2- и А2 является =СНСН2-;
или А1 является -СН2СН2- и А2 является =СН-; и каждый А1 и А2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 метильными группами, насколько это допустимо.
В некоторых вариантах А1 является -СН2- и А2 является =СНСН2-; или А1 является -СН2СН2- и А2 является =СН-; и такие варианты могут быть представлены формулами (1к) и (1т), соответственно, как показано ниже
где каждая переменная в формулах (1к) и (1т) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
- 16 011671
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых А1 является СН2СН2- и А2 является =СНСН2-; и каждый Л! необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 метильными группами и А2 необязательно замещен 1, 2 или 3 метильными группами.
В некоторых вариантах А1 является -СН2СН2- и А2 является =СНСН2-, и такие варианты могут быть представлены формулой (1о), как показано ниже:
оГ (1о)
где каждая переменная в формуле (1о) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых А1 является -СН2СН2- и А2 является =СНСН2СН2-; или А1 является -СН2СН2СН2- и А2 является =СНСН2-; и каждый А1 и А2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 метильными группами.
В некоторых вариантах А1 является -СН2СН2- и А2 является =СНСН2СН2-;
или А1 является -СН2СН2СН2- и А2 является =СНСН2-; и такие варианты могут быть представлены формулами (1с.|) и (Тб), соответственно, как показано ниже:
(Ϊ4) (В) где каждая переменная в формулах (1с.|) и (Тб) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых А1 является СН2СН2СН2- и А2 является =СНСН2СН2-; и каждый А1 и А2 необязательно замещен 1, 2 или 3 метильны ми группами.
В некоторых вариантах А1 является -СН2СН2СН2- и А2 является =СНСН2СН2-, и такие варианты могут быть представлены формулой (1и), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (1и) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых ----является одинарной связью.
В некоторых вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут быть представлены формулой (Гет), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (!\ν) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых ΕΣΣ является двойной связью. Понятно, что если ----является двойной связью, то Е является С (т.е. атомом углерода) и Е не является N (т.е. атомом азота).
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К отсутствует.
В некоторых вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут быть представлены формулой (Гу), как показано ниже:
- 17 011671
где каждая переменная в формуле Ду) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах К является С3-6циклоалкиленом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси, карбокси, циано и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К является С3-6 циклоалкиленом.
В некоторых вариантах К выбирают из группы, включающей циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен.
В некоторых вариантах К является циклобутиленом.
В некоторых вариантах К является циклопропиленом.
В некоторых вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут быть представлены формулой (На), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (На) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К является С1-3алкиленовой группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6 алкил, С1-6 алкокси, карбокси, циано и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К является С1-6алкиленом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6алкокси, карбокси, циано и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К является -СН2СН2-, необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6 алкил, С1-6 алкокси, карбокси, циано и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К является -СН2-, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил, С1-6 алкокси, карбокси, циано и галоген.
В некоторых вариантах К является -СН2-.
В некоторых вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут быть представлены формулой (Не), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (Не) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых V отсутствует.
В некоторых вариантах соединения в соответствии с данным изобретением могут быть представлены формулой (Не), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (Не) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах V является С1-3гетероалкиленом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-6алкокси, карбокси,
- 18 011671 циано, С1-3галоалкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых V является С1-Згетероалкиленом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-6алкокси, карбокси, циано, С1-3галоалкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых V является -ОСН2СН2-, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-6алкокси, карбокси, циано, С1-3галоалкил и галоген.
В некоторых вариантах V является -ОСН2СН2-, и такие варианты могут быть представлены формулой (Пд), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (Пд) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах V является С1-3алкиленом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-6алкокси, карбокси, циано, С1-3галоалкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых V является С1-3алкиленом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-6алкокси, карбокси, циано, С1-3галоалкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых V является -СН2-, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-3алкил, С1-6алкокси, карбокси, циано, С1-3 галоалкил и галоген.
В некоторых вариантах V является -СН2-, и такие варианты могут быть представлены формулой (Ш), как показано ниже:
(Ш) где каждая переменная в формуле (Ш) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых 01 является ΝΚ4.
В некоторых вариантах 01 является ΝΚ^, и такие варианты могут быть представлены формулой (Пк), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (Пк) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К4 является Н или С1-6алкилом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Р4 является Н.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Р4 является С3-7 циклоалкилом. В некоторых вариантах Р4 является циклопропилом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Κι является С1-3алкилен-С3-7циклоалкилом. В некоторых вариантах Р4 является циклопропилметилом (т.е. С3Н5СН2-).
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых 01 является О.
В некоторых вариантах 01 является О, и такие варианты могут быть представлены формулой (Пт), как показано ниже:
- 19 011671
где каждая переменная в формуле (Пт) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах Οι является 8.
В некоторых вариантах 01 является 8(О), также представленным как -8(=0)-.
В некоторых вариантах 01 является 8(0)2, также представленным как -8(=0)2-.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых 01 отсутствует.
В некоторых вариантах 01 отсутствует, и такие варианты могут быть представлены формулой (По), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (По) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Ц2 является ΝΚ5.
В некоторых вариантах 02 является ΝΚ5, и такие варианты могут быть представлены формулой (Пд), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (Пд) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В5 является Н, С1.6 алкилом, Сз-7 циклоалкилом или Сз-7циклоалкил-С1-залкиленом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В5 является Н.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Ц2 является О.
В некоторых вариантах 02 является О, и такие варианты могут быть представлены формулой (Пя), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (Пя) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
В некоторых вариантах является N.
В некоторых вариантах является СН.
В некоторых вариантах X является N.
В некоторых вариантах X является СВ6.
В некоторых вариантах Υ является N.
В некоторых вариантах Υ является СВ-.
В некоторых вариантах Ζ является N.
В некоторых вариантах Ζ является СВ8.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых является СН; X является N или ^оксидом; Υ является СВ7; и Ζ является N или ^оксидом.
В некоторых вариантах является СН;
X является N
Υ является СВ7; и
- 20 011671
Ζ является Ν; и такие варианты могут быть представлены формулой (11и), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (11и) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых является СН; X является Ν или Ν-оксидом; Υ является СР-; и Ζ является СЯ8.
В некоторых вариантах является СН;
X является Ν;
Υ является СВ-; и
Ζ является СВ8; и такие варианты могут быть представлены формулой (11ет), как показано ниже
где каждая переменная в формуле (11ет) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых является СН; X является СВ6; Υ является СВ-; и Ζ является Ν или Ν-оксидом.
В некоторых вариантах является СН; X является СВ6; Υ является СВ-; и Ζ является Ν; и такие варианты могут быть представлены формулой (11у), как показано ниже
где каждая переменная в формуле (11у) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых является Ν или Ν-оксидом; Х является СВ6; Υ является СВ-; и Ζ является СВ8.
В некоторых вариантах является Ν; X является СВ6; Υ является СВ-; и Ζ является СВ8; и такие варианты могут быть представлены формулой (Ша), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (111а) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых является СН; X является СВ6; У является Ν или Ν-оксидом; и Ζ является СВ8.
В некоторых вариантах является СН; X является СВ6; У является Ν; и Ζ является СВ8; и такие варианты могут быть представлены формулой (111с), как показано ниже:
(Шс)
- 21 011671 из из из где каждая переменная в формуле (111с) имеет значение, представленное в данном описании; выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В6 выбирают группы, включающей Н, С1-6 алкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В6 является Н.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В7 выбирают группы, включающей Н, С1-6 алкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В7 является Н.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В выбирают группы, включающей Н, С1-6 алкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В является Н.
В некоторых вариантах X является СН.
В некоторых вариантах Υ является СН.
В некоторых вариантах Ζ является СН.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых и Υ оба являются СН, и X и Ζ оба являются Ν.
В некоторых вариантах и Υ оба являются СН, и X и Ζ оба являются Ν; и такие варианты могут быть представлены формулой (111е), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (111е) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Е является Ν.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Е является С (т.е. атомом углерода).
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Е является СВ3.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Е является СН. Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Ό является СВ1В2. Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Ό является ΝΚ2.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Е является N и Ό является СВ1В2. В некоторых вариантах В1 является Н.
Некоторые варианты данного изобретения могут быть представлены формулой (111д), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (Ш§) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Е является СВ3 и Ό является ΝΚ2.
Некоторые варианты данного изобретения могут быть представлены формулой (Ш1), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (Ш1) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В2 выбирают из
- 22 011671 группы, включающей С1-6алкил, арил, арилокси, гетероарил и гетероарилокси; где В2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6 алкил, С1-6алкиламино, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбокси, галоген и гетероарил, и где С1-6алкил далее необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С3-6циклоалкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В2 является С1-6алкилом, необязательно замещенным С1-6 алкоксикарбонилом или карбокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Я2 является этоксикарбонилметилом (т.е. -СН2СО2Е!) или карбоксиметилом (т.е. -СН2СО2Н).
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Я2 является арилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси и С1-6алкил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Я2 является 4изопропилфенилом, 4-изобутилфенилом или 4-изопропоксифенилом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Я2 является арилокси, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Я2 является 3фторфенокси.
В некоторых вариантах Я2 является 5-членным гетероарилом, например, но не ограничиваясь ими, группами показанными в табл. 3, необязательно замещенными от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С1-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6алкилуреил, амино, арил, ди-С1-6алкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6 галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероцикл, гетероарил, гидроксил, гидроксиламино, нитро и тиол.
В некоторых вариантах Е является Ν, Ό является СНЯ2 и Я2 является 5-членным гетероарилом, например, но не ограничиваясь ими, группами показанными в табл. 3, необязательно замещенными от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С1-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6 алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6 алкилуреил, амино, арил, ди-С1-6алкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6 галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6 галоалкилтио, гетероцикл, гетероарил, гидроксил, гидроксиламино, нитро и тиол.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Я2 является гетероарилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкил и гетероарил, и где С1-6алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино и С3-6циклоалкил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В2 является 3изопролил-[1,2,4]оксадиазол-5-илом, 3 -изобутил-[1,2,4]оксадиазол-5-илом, 3 -диметиламинометил- [1.2.4] оксадиазол-5-илом, 3-циклопропилметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илом или пиридин-2-ил- [1.2.4] оксадиазол-5-илом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В2 является гетероарилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В2 является 5изопропоксипиридин-2-илокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В2 является арилом, арилкарбонилом, С1-6алкоксикарбонилом, С3-7циклоалкоксикарбонилом, гетероарилом и гетероарилкарбонилом; где каждый В2 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С1-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамид, С1-6алкилтиоуреил, С1-6алкилуреил, амино, арил, ди-С1-6алкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероцикл, гетероарил, гидроксил, гидроксиламино, нитро и тиол.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых В2 является арилом, арилкарбонилом, С1-6алкоксикарбонилом, С3-7циклоалкоксикарбонилом, гетероарилом и гетероарилкарбонилом; где каждый В2 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбран
- 23 011671 ными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6алкокси, С1-6алкил, С|-6алкиламино. С1-6алкилкарбоксамид, С1_6алкилсульфонил, ди-С1-6алкиламино, карбоксамид, карбокси, циано, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфонил, гетероцикл и гидроксил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 выбирают из группы, включающей Н, С1-6алкил, арил, арилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил, С3-7циклоалкоксикарбонил, гетероарил, гетероарил-С1-3алкилен, гетероарилкарбонил и гетероарилокси, где каждый К2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил, карбокси, С3-6циклоалкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алкоксикарбонилом, замещенным С3-6циклоалкилом, или С3-7циклоалкоксикарбонилом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является третбутоксикарбонилом, изобутоксикарбонилом, изопропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, циклопропилметоксикарбонилом, 3-метилбутоксикарбонилом, циклобутоксикарбонилом или 1-этилпропоксикарбонилом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является гетероарилкарбонилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 выбирают из группы, включающей 5-бутилпиридин-2-карбонил, 6-хлорпиридин-2-карбонил, 6-бромпиридин-2карбонил, 6-метилпиридин-2-карбонил, 6-фторпиридин-2-карбонил, пиридин-2-карбонил, 5бромпиридин-3-карбонил, 5-метилпиридин-3-карбонил и 5,6-дихлорпиридин-3-карбонил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является гетероарилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является 5фторпиридин-2-илом, 5-изопропоксипиридин-2-илом или 3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является гетероарил-С1-3алкиленом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является 3изопропил-[1, 2, 4]оксадиазол-5-илметилом или 2-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-этилом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является С1-6алкилом, необязательно замещенным С1-6алкоксикарбонилом или карбоксильной группой.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является этоксикарбонилметилом (-СН2СО2Е1), карбоксиметилом (-СН2СО2Н), 2-этоксикарбонилэтилом (-СН2СН2СО2Е1) или 2-карбоксиэтилом (-СН2СН2СО2Н) .
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является арилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 С1-6алкоксигруппами.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К2 является 4изопропоксифенилом.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Аг является арилом или гетероарилом, необязательно замещенным К9, К10, К.ц, К12 и К13.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Аг является фенилом, необязательно замещенным К9, К10,К11, К12 и К13.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Аг выбирают из группы, включающей пиридинил, 4, 5, 6, 7-тетрагидро-2Н-индазолил, хинолинил, бензотиазолил, тиенил, 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, тиазолил, 5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразолил, изоксазолил и [1,3,4]тиадиазолил, или их Ν-оксиды.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Аг выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-ил, хинолин-6-ил, бензотиазол-б-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил, тиазол-2-ил, 5оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил, изоксазол-4-ил и [1,3,4]тиадиазол-2-ил, или их Ν-оксиды.
Некоторые варианты данного изобретения могут быть представлены формулой (111к), как показано ниже:
- 24 011671 где каждая переменная в формуле (111к) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения могут быть представлены формулой (111т), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (111т) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения могут быть представлены формулой (ΙΙΙο), как показано ниже:
где каждая переменная в формуле (ΙΙΙο) имеет значение, представленное в данном описании, выше и ниже.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Кд является С1-6 ацилом, С1-6ацилсульфонамидом, С1-6алкокси, С1-6алкилом, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамидом, С1-6алкинилом, С1-6алкилсульфонамидом, С1-6алкилсульфинилом, С1-6алкилсульфонилом, С1_6алкилтио, амино, арилом, арилсульфонилом, ди-С1_6алкиламино, карбамимидоилом, С1-6алкоксикарбонилом, карбоксамидом, карбокси, циано, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкилом, ди-С1-6алкилсульфонамидом, гуанидином, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкилом, галогеном, С1-6галоалкилсульфонилом, гетероарилом, гетероарилкарбонилом, гетероарилсульфонилом, гидроксилом, гетероциклом, гетероциклосульфонилом, гидроксилом, сульфонамидом и тиолом; где С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, амино, арил, карбамимидоил, гетероцикл необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфонил, амино, арил, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкиламино, галоген, гетероарил, гетероцикл и гидроксил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К9 является С1-6алкилом, необязательно замещенным С1-6ацилсульфонамидом. В некоторых вариантах К9 является:
ацетилсульфамоилметилом [т.е. -СН28(=О)2ХНС(=О)СН3], пропионилсульфамоилметилом [т.е. -СН28(=О)2ХНС(=О)СН2СН3], 2-ацетилсульфамоилэтилом [т.е. -СН2СН28(=О)2ХНС(=О)СН3] или 2-пропионилсульфамоилэтилом [т.е. -СН2СН28(=О)2ХНС(=О)СН2СН3].
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К10, К11, К12 и К13 независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, карбокси, циано, галоген, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкилсульфонил и гидроксил; или две соседних К10, К11, К12 и К13 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный циклоалкил или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, где 5- или 6-членная группа необязательно замещена галогеном или оксо.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К9 является С1-6 ацилом, С1-6ацилсульфонамидом, С1-6алкокси, С1-6алкилом, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамидом, С1-6алкилсульфонамидом, С1-6алкилсульфинилом, С1-6алкилсульфонилом, С1-6алкилтио, амино, ди-С1-6алкиламино, карбамимидоилом, С1-6алкоксикарбонилом, карбокси, циано, С3-6циклоалкокси, ди-С1-6алкилсульфонамидом, гуанидином, галогеном, С1-6галоалкилсульфонилом, гетероарилом, гетероарилкарбонилом, гетероарилсульфонилом, гидроксилом, сульфонамидом и тиолом; где С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, амино и карбамимидоил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонил, амино, арил, С3-6циклоалкил, гетероарил, гетероцикл и гидроксил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К9 является С1-6 ацилом, С1-6ацилсульфонамидом, С1-6алкокси, С1-6алкилом, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамидом, С1-6алкилсульфонамидом, С1-6алкилсульфонилом, С1-6алкилтио, амино, карбамимидоилом, С1-6алкоксикарбонилом, карбокси, циано, ди-С1-6алкилсульфонамидом, галогеном, С1-6галоалкилсульфонилом, гетероарилом, гетероарилкарбонилом, гетероарилсульфонилом, гидроксилом и сульфонамидом; где С1-6алкил, С1-6алкиламино и карбамимидоил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из груп
- 25 011671 пы, включающей С1-6алкил, С1-6алкилсульфонил, амино, гетероарил, гетероцикл и гидроксил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И выбирают из группы, включающей метансульфонил (С^БО^), 2-метансульфонилэтил (СΗ3БО2СΗ2СΗ2-), ацетилсульфамоил [МеС^О^^^О^-], пропионилсульфамоил [ЕΐС(=О)NΉБ(=О)2-], этилсульфанил ^Η^Η^-), изопропилсульфанил [(СН^С^-], этилсульфамоил (СΗ3СΗ2NΉБО2-), метилсульфамоил (€Ή3ΝΗ8Θ2-), диметилсульфамоил [(С^^БО^], метилсульфамоилметил [ОТ^^БО^^], сульфамоил ^г^Ог-), [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-илметил, 2-[1,2,4]триазол-1-илэтил, метокси(СН3О-), 2-оксооксазолидин-4-илметил, 1,1 -диоксо 1Х6-тиоморфолин-4-илметил, пиразол-1-ил, трифторметансульфонил (СЕ3БО2-), морфолин-4-сульфонил, пиридин-2-карбонил, Е, С1, циано, Вг, карбокси, бутирил [СН3СН2СН2С(=О)-], пропоксикарбонил [СН3СН2СН2ОС(=О)-], гидрокси, пропилкарбамоил ^Η^ΗΝΗ^^)-], Ν-гидроксикарбамимидоил [NΉ2С(=NОΗ)-], карбамимидоил [ΝΗ^(=ΝΗ)-], Νэтилкарбамимидоил [ΟΗ^Η2Ν№(=ΝΗ)-] и 2-аминоэтиламино [ΝΗ^Η^Η2ΝΗ-].
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К.ю, Иц, И12 и И13 независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, карбокси и галоген; или две соседних И10, Иц, И12 и И13 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную галогеном.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И10, И11, И12 и И13 независимо выбирают из группы, включающей Е, метокси (СН3О-), метил, этил и карбокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И9 выбирают из группы, включающей С1-6ацилсульфонамид, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, амино, ди-С1-6алкиламино, карбамимидоил, циано, С3-6циклоалкокси, гуанидин, С1-6галоалкокси и галоген; где С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино и амино необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонил, арил, С3-6циклоалкил, ди-С1-6алкиламино, гетероарил и гетероцикл.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И9 выбирают из группы, включающей С1-6ацилсульфонамид, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, ди-С1-6алкиламино, циано, С1-6галоалкокси и галоген; где С1-6алкокси, С1-6алкиламино и амино необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, ди-С1-6алкиламино и гетероцикл.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И9 выбирают из группы, включающей метансульфонил (С^БО^), циано, Е, С1, Вг, I, метил, метокси (СН3О-), этиламино ^Η3ΟΗ2ΝΗ-), этилсульфанил (С^С^Б-), изопропилсульфанил [(СН^С^-], гидрокси, изопропокси [(СН3)2СНО-], пропокси (СН3СН2СН2О-), диметиламино [(ΟΗ3)2Ν-], пропиламино ^Η^Η^Η2ΝΗ-), изопропиламино [(ίΗ3)^ΗΝΗ-], ацетиламино [С^О^О)^-], пиперидин-1-ил, трифторметокси (СЕ3О-), оксазол-5-ил, этинил (НС^С-), 3метилбутиламино [(СН3)2СΗСΗ2СΗ2NΉ-], 2-морфолин-4-илэтиламино, ацетилсульфамоил [МеС(=О)NΉБ(=О)2-], пропионилсульфамоил [Е1С(=О)БНБ(=О)2-], тетрагидрофуран-2-илметокси, морфолин-4-ил, 4-метилпиперазин-1ил, бутиламино, 2-пирролидин-1-илэтокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-морфолин-4-илэтокси, морфолин-4иламино, 2-метоксиэтиламино и тетрагидрофуран-2-илметиламино.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И10, И11, И12 и И13 независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, циано, галоген, С1-6галоалкокси и гидроксил; или две соседних И10, И11, И12 и И13 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный циклоалкил или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, где 5- или 6членная группа необязательно замещена оксо.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И10, И11, И12 и И13 независимо выбирают из группы, включающей Е, С1, Вг, I, гидроксил, метокси (СН3О-), циано, метил и трифторметокси.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И9 выбирают из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилсульфонамид, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, амино, ди-С1-6алкиламино, карбамимидоил, карбокси, циано, С3-6циклоалкокси, гуанидин, С1-6галоалкил и галоген; где С1-6алкокси, С16алкил, С1-6алкиламино и амино необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкинил, С1-6алкилсульфонил, арил, С3-6 циклоалкил, гетероарил и гетероцикл.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И9 выбирают из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилсульфонамид, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкилкарбоксамид, С1-6 алкилсульфонил, карбокси, С1-6галоалкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых И9 выбирают из группы, включающей метансульфонил (СΗ3БО2-), метокси (СН3О-), карбокси, ацетилсульфамоил [МеС(=О)NΉБ(=О)2-], пропионилсульфамоил [ЕΐС(=О)NΉБ(=О)2-], ацетиламино [СНзС^О)^-], Е, С1,
- 26 011671
Вг, метил и трифторметил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К10, К11, К12 и К13 независимо выбирают из группы, включающей С1-6 алкокси, С1-6 алкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К10, К11, К12 и К13 независимо выбирают из группы, включающей метокси (СН3О-), Е, С1 и Вг.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К9 выбирают из группы, включающей С1-6ацилсульфонамид, С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, амино, арил, арилсульфонил, диС1-6алкиламино, карбамимидоил, карбоксамид, циано, С3-6циклоалкокси, гуанидин, С1-6галоалкокси, галоген, гетероарил и гетероцикл; где С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, амино и арил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонил, арил, С3-6циклоалкил, галоген, гетероарил и гетероцикл.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К9 выбирают из группы, включающей циано, Е, С1, Вг, ацетиламино [СН3С(=0)NН-], метокси (СН3О-), метил, пропокси (СН3СН2СН2О-) , пропиламино (СН3СН2СН2NН-), изопропиламино [(СН3)2СНNН-], фенил, трет-бутил, 4метилфенил, этил, метилсульфанил (СН38-), морфолин-4-ил, бензолсульфонил, трифторметил (СЕ3-), циклопропил, карбамоил [Н^С(0)-], 3,4-дифторфенил, 4-хлорфенил, 1-метилпирролидин-2-ил, ацетилсульфамоил [МеС(=0)NН8(=0)2-], пропионилсульфамоил [Е1С(=0^Н8(=0)2-] и пиридин-2-ил.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К10, К11, К12 и К13 независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкокси, С1-6алкил и галоген.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых К10, К11, К12 и К13 независимо являются метилом, Е или С1.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к соединениям, в которых Αγ является фенилом и две соседних К10, К11, К12 и К13 группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, 5-, 6- или 7-членный циклоалкенил или 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, где 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном или оксо.
В некоторых вариантах Αγ является фенилом и вместе с двумя соседними К10 и К11 группами образует 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, представленный в табл. 5:
Таблица 5
где «а» равно 1, 2 или 3 с получением 5-, 6- или 7-членного циклоалкила, который конденсирован с фенильной группой, где два атома углерода кольца относятся к циклоалкильной и фенильной группам.
В некоторых вариантах атомы углерода циклоалкила (т.е. не ароматические атомы углерода кольца) в таблице 5 замещены 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из, но не ограниченными ими, О, 8 и N где N замещен Н или С1-6алкилом с образованием 5-, 6-или 7-членной гетероциклической группы.
В некоторых вариантах две соседних группы образуют 5-членную гетероциклическую группу с фенильной группой.
В некоторых вариантах 5-членная гетероциклическая группа вместе с фенильной группой является 2,3-дигидробензофуран-5-ильной или бензо[1,3]диоксол-5-ильной группой.
В некоторых вариантах две соседних группы образуют 6-членную гетероциклическую группу с фенильной группой. В некоторых вариантах 6-членная гетероциклическая группа вместе с фенильной группой является 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ильной или 2,3-дигидробензо[1, 4]диоксин-2-ильной группой.
В некоторых вариантах две соседних группы образуют 7-членную гетероциклическую группу с фенильной группой. В некоторых вариантах 7-членная гетероциклическая группа вместе с фенильной группой является 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-ильной группой.
Некоторые варианты в соответствии с данным изобретением включают соединения, показанные в табл. А и В ниже.
- 27 011671
Таблица А
Пример № Химическая структура Химическое наименование
А1 0 0 4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-
цилл^ пиперидин-1-ил]-6-(4-
метансульфонилфенокси)-пиримидин
Ан
А2 о о {6- [4- (3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-
' γΊι ν^ν 4ΑνΑΑν-'\ Ах °'Ν ' ил)-пиперидин-1-ил]-пиримидин-4-ил)-(4метансульфонилфенил)-амин
АЗ Оч/О θ | 'ΑΉτ'1' ν'Χ г'Х'^'А'· ν.ΝΛΑΝΛ> Η 1 Ме трет-Бутиловый эфир 4-{[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А4 %Ρ г трет-Бутиловый эфир 4-({[б-(2-фтор-4-
χ ιΊΓ Ν^Ν 4ΑΝΑΑΝ-φ—X) н Ме 0 1 метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А5 V трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(4-
^Άϊι ν^ν 4ΛΝΑ<ΑΝ·φ^| н Ме ΑΝγΟγ- О ' метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А6 Ν^Ν трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-
ργχχΗ'ν<Νζγ> КДр н Ме О 1 дифторбензиламино)-пиримидин-4-ил]-
метиламино]-метил)-пиперидин-1-карбоновой
кислоты
А7 Ν^Ν трет-Бутиловый эфир 4-[({6-
АА* Η ме ΑΝγ<Χ/ 0 ' [(Бензо[1,3}диоксол-5-илметил)-амино]пиримидин-4-ил}-метиламино)-метил]-
пиперидин-1-карбоновой кислоты
А8 ο,,ο (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-(4-(3-
/δΆνΡ ν^ν ρ ЧД^ААцф Ач н кЛДБ фторфенокси)-пиперидин-1-ил]-пиримидин-4-
ил}-амин
А9 Νφι Ν^Ν трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[6- (2-
ΑΑ^ΝΑΑίφγφ Η Ме 0 ’ пиридин-4-илэтиламино)-пиримидин-4-ил]амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 28 011671
А10 Ν№ Н Ме 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[6-(2пиридин-3-илэтиламино)-пиримидин-4-ил]амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
АН Ν№ Ν-'’γ^Ν^ΑΝ-Λγ~4) Н Ме ^Νγ'<·\ζ 0 * трет-Бутиловый эфир 4-[(метил-(6- [(пиридин-3-илметил)-амино]-пиримидин-4ил1-амино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А12 0,,О '^Υ’ΊΓ11 Ν^Ν Ме Ме О 1 трет-Бутиловый эфир 4-[({6-[(2-фтор-4метансульфонилфенил)-метиламино]пиримидин-4-ил}-метиламино)-метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А13 о,,о куДЛ^у Ме О Изобутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-Т-карбоновой кислоты
А14 ΝιννΝ^ Н Ме к-КуОу· О 1 трет-Бутиловый эфир 4-({(6-(4-циано-2фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновсй кислоты
А15 о,,о ^'^ΥΊι νΛ>ν ААмДгАм--уу Н Ме А-ну°-у о 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(4-(2метансульфонилэтил)-фениламино]-пиримидин4-ил}-метиламино)-метил]-пиперидин-1карбоновой кислоты
Ά16 Ί^Ν ААмАДм--уу Н Ме к^уО-у О 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(4этилсульфанилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А17 ΎδΥΊ ν-^ν Ме о 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(4- изопропилсульфанилфениламиио)-пиримидин-4- ил]-метиламино}-метил)-пиперилин-1карбоновой кислоты
- 29 011671
А18 ο„ρ Η Ме 0 ’ трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(4этилсульфамоилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А19 0,,О (Ή’Ν Ме ^Νγ°Ύ^ 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4метилсульфамоилфениламино}-пиримидин-4ил]-амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А20 V ''Ν'3ν54ΐ Ν^Ν Η Ме %ΝγΟ^ Ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(4диметилсульфамоилфениламино)-пиримидин-4ил]-метиламино}-метил)-пиперидин-1карбоновой кислоты
А21 ''^Ά'^νΊΐ ν-^ν «<и.яЛАг'Г1 Η Ме ^ΝγΟχϊ<^ Ο · трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4метилсульфамоилметилфениламино)-пиримидин4-ил]-амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А22 0λ/0 Η2Ν'δΥ%1 Ν^Ν ΗΑΝΑΑΝ--γ^ н Ме Π-ΝγίΧχ ο ’ трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4сульфамоилфениламино)-пиримидин-4-ил]амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновсй кислоты
А23 Ν^”ύ%] ν^ν Η Ме %Νγ-°·γζ ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4[1,2,4]триазол-1-илфениламино)-пиримидин4-ил)-амино]-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А24 Λ'Υ'ϊΐ Ν^Ν Ме ^'ΐΓ'θ'Τ^* 0 ’ трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4- [1,2,4]триазол-1-илметилфениламино)пиримидин-4-ил]-амино]-метил)-гошеридин-1карбоновой кислоты
А25 <ν% ν^ν ζ% ΗΑΝΑΑΝ'-'γ-'Χ. V Η Ме Π-Νγ0^ ο ' трет-Бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4-(2- [1,2,4]триазол-1-илэтил)-фениламино]пиримидин-4-ил}-амино)-метил]-пиперидин-1карбоновой кислоты
- 30 011671
А2 6 о АА Ν ΑΑν Ме χΑγΑ/ О * трет-Бутиловый эфир 4-({[6- (бензо[1/3]диоксол-5-иламино)-пиримидин-4- ил]-метиламино}-метил)-пиперидин-1карбоновой кислоты
А27 о„о 'Ά^Ίΐ Ν^Ν ^А^А-у4] Н Ме ^Νγ°Ά о 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(6метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-метиламино}-метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
А28 о гА Н%1 χΑΑΝΛ<Αυ·-γ—ι Н Ме —АуК— . о 1 трет-Бутиловый эфир 4-(([6-(3,5- диметоксифениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино)-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А29 ^ххзцоу^ ° Н Ме ^Νγ°γζ О 1 трет-Бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4-(2оксооксазолидин-4-илметил)-фениламино]пиримидин-4-ил}-амино)-метил]-пиперидин-1карбоновой кислоты
АЗО ,оиоээ(;,,, 0 ш 1Ά— о ' трет-Бутиловый эфир 4-[({6-[4-(1,1-диоксо1Хб-тиоморфолин-4-илметил)-фениламино]пиримидин-4-ил}-метиламино)-метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А31 ум νΝΥΑ Ν^Ν аааа„—у^ Ме ^Νγ°><^ О ' трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4пиразол-1-илфениламин.о) -пиримидин-4-ил] амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А32 ΆΆΐι ν^ν ρ ο-χ—(У—У—у^ н Ме ΑΝγ°·γζ трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(2,2дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)пиримидин-4-ил]-метиламино]-метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
АЗЗ оч,о РзС'5']5^ Ν^Ν 4ΛΝ ААм'УУ Н Ме У-МуХу о 1 трет-Бутиловый эфир 4-([метил-[6-(4трифторметансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]-амино}-метил)-пиперидин-1карбоновой кислоты
АЗ 4 О,,о ум'^уу ν-ν °Ά Α—ΝΑΑΝ— н Ме Α'Νγ0'— О ' трет-Бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4(морфолин-4-сульфонил)-фениламино]пиримидин-4-ил}-амино)-метил]-пиперидин-1карбоновой кислоты
А35 У% Ν^Ν уА'АА'уу УуА Н Де Анучу трет-Бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[2(пиридик-2-карбонил)-фениламино]пиримидин-4-ил}-амино)-метил1-пиперидин-1карбоновой кислот
АЗ 6 уур Ν-'Χ >ΑΑΝΑΑΝ— °'Ъ н де Дмт°у О 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-5метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А37 Ч>₽ -'''ΙγΜ '.% н ДД'-АЧ·—у^ н Ме Α-ΝΗ И-Этил-З-фтор-4-[6-(метилпиперидин-4илметиламино)-пиримидин-4-иламино]бензолсульфонамид
- 31 011671
А38 1 ЧР Ν^Ν Η Ме <-ΝΗ З-Фтор-М-изопропил-4- [6- (метилпиперидин-4ииметиламино) -пиримидин-4-иламино] бензолсульфонамид
А39 Ρ Ν^Ν А^АДуу Η Ме Аму°у О ’ трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(3,4дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А40 ΑΑτ·Ρ Ν^Ν Ч|А„АА^-~уу Ρ Ме 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-({(6-(2,6дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А41 Ν^Ν РАДмААмуу Η Ме 4/Μγ<<Α Ο ' трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А42 Ρ Ν^Ν ^Ν'^ΝΖγχ 1 Ме Ν ^Ο-ζ 0 ' трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2,3дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А43 Ρ ΑγΡ Ν^Ν РААмААГ1уу Η Ме Α-Ν·γ°'γζ 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-((метил-[6-(2,3,5трифторфениламино)-пиримидин-4-ил]-амино}метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ά44 ДуР ν^ν Η Ме А^у°у ο I трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А45 ν^ν Ме 0 ' трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4метилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А4 6 α Αγ-Ρ ν^Ν кАмААиуу Η Ме А^уОу 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(З-хлор-2фторфенидамино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А47 ’γν’1 Ν^Ν αανααν^^ Η Ме ^ΝγΟΑ<^ Ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-({{6-(2,4дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А4 8 5Ρϊ θ Ν Μ>4^ Ν -'χ/'χ Ме 0 I трет-Бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[2-(1оксипиридин-3-ил)-этиламино]-пиримидин-4ил}-амино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А49 1(^4 Ν^Ν ο,νΑ—^мАЧу.! Η Ме к/^γθχ/Α 0 Изобутиловый эфир 4-((метил-{6-(2-(1оксипиридин-3-ил)-этиламино]-пиримидин-4ил)-амино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 32 011671
А55
А56
А57
А58
Изобутиловый эфир 4-(([6-(2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Изобутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-[ ({6-(2-(2фторфенокси)-этиламино]-пиримидин-4-ил}метиламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(2фторфенокси)-пиримидин-4-ил]-метиламино}метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2,5дифторфенокси)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пилеридин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-[ ({6-[2-(2хлорфенокси)-этиламино)-пиримидин-4-ил}метиламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(2хлорфеяокси)-пиримидин-4-ил]-метиламино}метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-[({6-[2-(4фторфенокси)-пропиламино]-пиримидин-4-ил}метиламино)-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-({[б-(4этилсульфамоил-2-фторфениламино)пиримидин-4-ил]-метиламино}-метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 33 011671
А59 1 θ'ί3 -^Ν'δ'Τ^νΓ Ν-^Ν Ме о 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[б-(2-φτορ-4изопропилсульфамоилфениламино)-пиримидин4-ил]-метиламино)-метил)-пиперидин-1карбоновой кислоты
А60 Ι%γΓγΡ Ν^Ν н Ме 0 ' трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А61 ΒΓ'Τ'Ύ*Ρ Ν^Ν н Ме νΝγΟχ<0 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А62 |<’гЧ|ГР Ν^Ν Ηθγ4ΑΝΑΑΝ'-γ~χ) О Η Ме ο ’ трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(5-карбокси-2фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
АбЗ 1 °ΥΝ'ϋ Ν^Ν Η Ме ^χΝγ'°'γ^ ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((.6-(6метоксипиридин-3-иламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А64 оууо Ν^Ν 4ΑΝΑΑΝ-'γ-··η Ме ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(2,6диметоксипиридин-3-иламино)-пиримидин-4ил]-метиламино}-метил)-пиперидин-1карбоновой кислоты
А65 0 ΗΟΓη^Ν Ν^Ν 1ΐίΑΝΑΑΝ-^τ—η н Ме 0 1 6-(6-((1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4илметил)-метиламино]-пиримидик-4иламино)никотиновая кислота
А66 ύΤν1 Γ1 0 4Αν·\Ανζ»λ Η Ме \^-Νγ°-γζ ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(6- ацетиламинопиридин-3-иламино)-пиримидин-4- ил]-метиламино}-метил)-пиперидин-1карбоновой кислоты
А67 Рхг^М Ν^Ν Ме 4^-Νγο^ ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(5-фторпиридин- 2-иламино)-пиримидин-4-ил]-метиламино)метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
лба Ν^Ν у'м'Д^Л'7'луу Ч, Ме ^Νγ%< Ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2этилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А69 ο Ν^Ν ^ζ'^Νχ^χί?^Νχ,44γ'''*Χχ ) Ме ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-(((6-(4бутирилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А70 ΒγΎ=^Ν Ν^Ν 1 Ме кх-ΝγΟ^ Ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(5-бром-Зметилпиридин-2-иламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 34 011671
А71 №Ι-Γ^Ν Вг Η Ме о 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(З-бром-5метилпиридин-2-иламино)-пиримидин—4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой КИСЛОТУ
А72 Ν^Ν 4ΑΝΑίΑΝ'*'γ''''1 н Ме ^χΝγ°χΑ Ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-({метил-[б-(5трифторметилпиридин-2-иламино)-пиримидин4-ил]-амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А73 ЧА ΛΑ^ μ© ^Νγ°-γζ 0 I трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А74 ρ'γί’7] ν^ν 0 Η Ме 0 I трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(З-карбокси-4фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А75 ο •^~Όγ^'Ύ'7 ν^ν ^ΑΝ-ιίχΑΝ-^<χ ι Η ά₽ ^ΝγθΑ 0 Изобутиловый эфир 4-({[6-(4этоксикарбонил-2-фторфениламино)пиримидин-4-ил] -метиламино}-м.етил) пиперидик-1-карбоновой кислоты
А7 6 0 Η0^Ύ?νΡ Ν^Ν Ме \χ 0 Изобутиловый эфир 4-({[6-(4-карбокси-2фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А77 ^Ύ’ν'' Ν^Ν САмААм'-Хх-Х) Η Ме \χΝγ°Ύ^ Ο ’ Изопропиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2фторфениламино)-пиримидин-4-ил}метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А7 8 М^иигр Ν^Ν Υ-ΥΝΑ3ΑΝ'^γ— н Ме Схг4у°х^х.--' О Бутиловый эфир 4-{([6-(4-циано-2-. фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А79 Ν^ΥΥΡ ν№ 4ΑΝΑΑΝ·'-γ-χ1 Η Ме 0 Циклопропилметиловый эфир 4-({[6-(4-циано2-фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А80 ο„ο ^Зитр νΧ4ν ^ΑνΑΑν·-\ ο Η ΟχΑ0^ Этиловый эфир {4-{6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-уксусной кислоты
А81 ο4,ο χ8Ύ>γί: ν^ν 4ΑΝΑ^ΑΝχ-χ ο_ν . Η ΟχΛΝΗ (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-(6-(4-(3изопропил-(1г2,4]оксадиазол-5-илметил)пиперазин-1-ил]-пиримидин-4-ил}-амин
А82 Η°ΥΎΡ Ν^Ν ρΧΑνΛΑν-^υ^ н Ме №Νγ°χΑ. Ο Изобутиловый эфир 4-{{(6-(2,5-дифтор-4гидроксифениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 35 011671
метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновои (5-Бутилпиридин-2-ил)-[4-({[6-(2-фтор-4метиламино]метил)-пиперидин-1-ил]-метанон кислоты
Циклобутиловыи эфир 4-({Гб-(2-фтор-4метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловыи эфир 4-[6-(2-фтор-4иламино]-пиперидин-1-карбоновои кислоты
1-Этиллропиловыи эфир 4-({[6-(2-фтор-4метиламино)-метил)-липеридин-1-карбоновой
Изобутиловыи эфир 4-({[6-(4-карбамимидоил2-фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновои
Ν-(2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-Ν' -[1-(3изопропил-Г1,2,4]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-4-илметил]-Ν'-метилпиримидин4/6-диамин
Ν-(2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-Ν'-(5'фтор-3,4 ,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'1бипиридинил-4-илметил)-Ν'метилпиримидин-4,6-диамин
А83 О н άθ О Изобутиловый эфир 4-({[6-(4-этилкарбамоил2’фторфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А84 Н% Μ2Ν'Τ=ί?νΡ Ν^Ν н Ме <χΝγ°χ_Λ. 0 Изобутиловый эфир 4-[ ({6-[2-фтор-4-(Νгидроксикарбамимидоил)-фениламино]пиримидин-4-ил}-метиламино)-метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ά85 ο ο V е ΖΎΥ Ν”^Ν Ме —ΜγΟ4/γ 0 * З-Метилбутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А8 6 ο,,ο ν^ν Ме 0 ’ трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 4'({[6-(2-фтор-4- 36 011671
А95 ОЧ,О Ν^Ν к№'ΝΛ^ί4·'Ύ> 4 ^-Ντ°γ: 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-({Этил-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А96 ο„ο 'е' с χ ι^Ίι νΧϊϊν ΑΑΝΑΑΝ-γγ Η к ^'Νγ°'τχ 0 ' Изопропиловый эфир 4-({Этил-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]амино)-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А97 Ν% р-ААцА^ н к Мтог О 1 Изопропиловый эфир 4-({[б-(4-циано-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]этиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А98 ιΛν < к^у<4/ 0 1 трет-Бутиловый эфир 4- ({ [б- (4-а.мино-2< 5дифторфенокси)-пиримидин-4-ил]-этиламино}метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А99 1 ААА νΎ р-'кА^ ΛίΛΝ.'-γ-\ Η ο 1 трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4метоксифениламино)-пиримидин-4-ил]этиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А100 Ο Ο ''8ΥίνΡ ν^ν ρΑ^ΝΑΑΝ--'γ\ Η ’^-Ύθ'Κ 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-({(6-(2,5-дифтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]этиламино)-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А101 Ρ'γίΥΡ νΎ Η к ΑΝ γθγ 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-({Этил-(б-(2,4,5трифторфениламино)-пиримидин-4-ил]-амино}метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А102 0,0 '«? С ГГ Ν^Ν лн Ο'Ν (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-пиримидин-4-ил}-амин
А103 ΝΗ ^~'Ν'%ί!νΡ ΝΎ Η γΧανΑΑν^ύχ η к ννν О ' Изопропиловый эфир 4-[(Этил-{6-[4-(Νэтилкарбамимидоил)—2,5-дифторфениламино]пиримидин-4-ил}-амино)-метил]-пиперидин-1карбоновой кислоты
А104 ΒΓγγρ ν^ν ΡΑΑΝΛΑΝ-γχγ н к ^Ν γογ 0 ' трет-Бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]этиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ά105 ^4ΥγΡ Ν^Ν Υ'Ν'^ΑΝΑΑΝ^γΥ ΜΗ2 Η Η 1^ ΑΝγ-°·γ 0 1 Изопропиловый эфир 4-[({6-[5-(2аминоэтиламино)—4-циано-2-фторфениламино]пиримидин-4-ил}-этиламино)-метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
А106 Ο,,Ο ^$Акгр Ν^Ν 4ΑΝΑΑΝ-γ ο н СкА¥ Метиловый эфир {1-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты
- 37 011671
А107 0ч,0 χδ'Υί'Ύ'Ρ Ν^Ν Н ^N^0^/ 0 Этиловый эфир 3-{4-[б-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-пропионовой кислоты
А108 о„р ''Ои.. (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-(6-(4-(4- изобутилфенил)-пиперидин-1-ил]-пиримидин- 4-ил}-амин
А109 0ч,0 р Ν^Ν н (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(4изопропилфенил)-пиперидин-1-ил]-пиримидин4-ил}-амин
Ά110 о о чу/ с ιΥ Ν^Ν °г>Д Ο-Ν {6-[4-(З-Циклопропилметил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-(2-фтор-4метансульфонилфенил)-амин
А111 оч,о χ'ε'ν5>3ΓΡ ν-^ν кЛиААи^. 'Л-Д' 0-м (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-(6-(4-(3изобутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-пиримидин-4-ил}-амин
А112 Ог ,0 ''εΥίν·Ρ Ν^Ν я (2“Фтор—4-метансульфонилфенил)-(6-(4-(4изопропоксифенил)-пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}-амин
А113 рч,р (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{б-[4-(4изопропоксифенил)-пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-амин
А114 о.о 'с? с ζΓί Ν^Ν *чД N-'ЧД-μ-'Χ. °Ш (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6- [4-(5изопропоксипиридин-2-ил)-липеразин-1-ил]пирими дин-4-ил}-амин
- 38 011671
метансульфонилфениламино)-пиримидин-4-ил]изопропиламино}-метил)-пиперидин-1карбоновои кислоты
А115 0ч,0 Ύ- °-Ν ΖΝ- {6-[4-(З-Диметиламинометил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил)-(2-фтор-4метансульфонилфенил)-амин
А116 Ο Ο '<? ε κ . (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-(6-{4 -[2(3-изопропил-(1,2,4]оксадиазол-5-ил)этил]-пиперазин-1-ил}пиримидин-4-ил)-амин
А117 ο„ο Ί^Ν 4ΑΝΑ—,-’ν0·, <Χν > (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(5изопропоксипиридин-2-илокси)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил]-амин
А118 Ο,,Ο *«? ε ' гТ Ν^Ν η <Λνο Ο-Ν (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{б-[4-(3пиридин-3-ил-[1,2,4}оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-пиримидин-4-ил}-амин
А119 ε ^γ*γΡ Ν-^Ν Р-'ЧАМАА1<\ в ^“Пд 2,5-Дифтор—4-{6-[4-(4-изопропоксифенил)пиперазин-1-ил]-пиримидин-4-иламино}бензонитрил
А120 0^0 Ύπτρ гГ^м <чАйААй-р 0 1 трет-Бутиловый эфир 4-{(6-(2-фтор-4метансульфо нилфе нил а мино)-пиримидин-4иламино]-метил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты .
А121 ο„ρ Η Η ^νγ 0 1 Изопропиловый эфир 4-{[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4иламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-Ц Г6-(2-фтор-4-
А123 Ме 0 Изобутиловый эфир 4-({[4-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиридин-2-ил]метиламино]-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
А124 Ме 0 Изобутиловый эфир 4-({[2-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиридин-4-ил]метиламино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 39 011671
Таблица В
Пример № Химическая структура Химическое наименование
В1 V Р А к Η трет-Бутиловый эфир 4-[б-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В2 χύχχχ Η (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-4-илокси ] -пиримидин- 4 -ил) -амин
ВЗ °”θ и 1 χ3ΥΓνΡ ν^ν с'Х'ю'Х υιΝΛΛ0Α^ Η Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В4 Ο,,Ο 0 >>γΡΝ^Ν клмААол> υ Η (б-Хлорпиридин-2-ил)-{4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-ил]-метанон
В5 %Ρ с I „ „ -^ΥΥ8 ν'Χ ΧνΧ/νυΒγ 4ανααοα> «υ Η (6-Бромпиридин-2-ил)-{4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-ил}-метанон
В6 Ч,р я χ8Υγ': ν'Χ ιχχΜ'γΝν' Ι '·Ί+, ' Μ Η {4-[6-(2-Фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-ил}-(6метилпиридин-2-ил)-метанон
В7 ο,,ο η ΝΛΉ Γ^Ν ΤΓΝΥΡ υ..·—1 ν Η {4-[6-(2-Фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-ил}-(6фторпиридин-2-ил)-метанон
В8 %;ο0όλο Η {4-[6-(2-Фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-ил}пиридин-2-илметанон
В9 Ο,,Ο 0 -'8Υ?ΥΡ νΧ ι^νΎυ3' ΑΙνλαοΛ> V Η (5-Бромпиридин-З-ил)-{4-(6-(2-фтор-4метансуль фонилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-ил]-метанон
В10 ο„ρ ί АЛЧ Ν^Ν ΧΥΥ Χανααοχ> - Η {4-[б-(2-Фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-ил}-(5метилпиридин-3-ил)-метанон
В11 рч/р 9 χ5Ατρ ν^ν γ^ν ιΡγα ^'ι+'οι (5,6-Дихлорпиридин-З-ил)-{4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-ил}-метанон
В12 Ν'γγρ υ υίΑΑ Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(4-циано-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 40 011671
В13 V Р А X Н трет-Бутиловый эфир 4- [6-(2,5-дифтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В14 ° Е Ν^Ν <ΧΝ'^Ο'^ Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2,4,5трифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В15 0 1 ΒΓ'ΥίΎΡ ν^ν ΑιΛο^ Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(4-бром-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В16 О ι Ν^Ν Г^гАсГ^ Р'^чД-мАеА0<Рх-1 ' Η ' ' трет-Бутиловый эфир 4- [6- (З-фтор-4метилфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В17 0 1 ^θν’Λ] Ν^Ν Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(3-гидрокси-4метоксифениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В18 0 1 Ν-^Ν трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-цианопиридин- 3-иламино)-пиримидин-4-илокси]-лилеридин- 1-карбоновой кислоты
В19 €ι-ΧΑνα^αοαα Η трет-Бутиловый эфир 4-(6-(З-хлор-4цианофениламино)-пиримидин.-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В20 0 1 0ΙνΑι ν-^ν Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-хлорпиридин-Зиламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В21 ο 1 Ν^Ν РХйАмА<!А.0АчХ) Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-{3-фтор-4метоксифениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В22 0 1 ''θν’Α Ν^Ν ί^Ν'^'Ο'^ Η трет-Бутиловый эфир 4-(6-(3,4- диметоксифениламино)-пиримидин-4-илокси]- липеридин-1-карбоновой кислоты
В23 0 ι ΐΉ'Μ ('''..А . и—./— Η трет-Бутиловый эфир 4-(6-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 41 011671
В24 ρΧλναχΛ> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(4-циано-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В25 ΝΎγε Ν^Ν γ'-'νΑζ^ Η Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(4-циако-5этиламино-2-фторфениламино) - пиримидин-4,илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В26 0 1 ДД,АА<Д> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(4-этокси-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Б27 '4^'5Υί% Ν^Ν ίΧΧΝ'^Ό'^' Η трет-Бутиловый эфир 4-(6-(4этилсуль фанилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
1328 ο 1 ''//> Ν''·Μ <7, · 1 чДлаД> Η трет-Бутиловый эфир 4-(6-(4изопропилсульфанилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В29 ο,,ο и '3ΉΥΡ Γ^Ν ιίΝ<ι ν' (5-Бутилпиридин-2-ил)-{4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-ил}-метанон
взо αΎ^Ν Ν-^Ν ι^Ν'^'Ο·^ γ^ΑΑοΛ> трет-Бутиловый эфир 4-[6-(5-хлор-Зметилпириди н-2-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В31 'νΝγΝ'η Ν^Ν <Λ'Ν'^0'^<' δ ХХааД> трет-Бутиловый эфир 4-(6-(6-ацетиламино-4метиллиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В32 ο I Ρ'Υ#!4·Ν Ν^Ν Αανααοα> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(5-фтор-4метилпиридин-2-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
ВЗЗ 0 1 χ°ΥΝ'ΐΙ Ν^Ν ί^Ν'^'Ο'^' Χ1ΝΑΑΟΑ> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-метокси-5метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В34 ° 1 'θΥ^γ Ν^Ν ι^Ν'^’Ο'^' кЛмл^.0Л> . Η .. . трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-метокси-2метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В35 0 1 Ν^Ν Α1ναα0Λ> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-фтор-5метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 42 011671
В36 0 ι νΝΥ01 Ν^Ν г^-Ν-^ον~ΝΑΑ0Α> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-хлор-6метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В37 Λ Η^Ν Г'Э'ок трет-Бутиловый эфир 4-[6-(4-метилпиридин- 3-иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин- 1-карбоновой кислоты
В38 0 1 ^Υ' Ν^Ν кДнАА0Л> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин- 3-иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин- 1-карбоновой кислоты
В39 0 1 °ΙΥΝ'Ϊ< Ν^Ν (^ΛίΑ чАааА> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-хлор-2метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В40 0 1 ργΝ'Λ ν'Ύ Υν·^·οΆ Ц^ААсгМ Η ...... трет-Бутиловый эфир 4-[6-(6-фторпиридин-Зиламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В41 (*Ν γ01 Ν^Ν ^ααΑ> трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-хлор-4мети л η ириди н - 3 - и л ами н о) - п и рими ди н - 4 илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В42 Ц - . χ°ΥΝΊι Ν^Ν ι^νΑΧ ν.ΝΑΑ0Α> Η трет-Бутиловый эфир 4-(6-(6метоксипиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В43 Ρ·γ^-Ν Ν4| Υ'-ίΑοΑ кАмЛАоЛ> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(5-фторпиридин-2иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В44 0 ί ^γΡ γγ ,λΑΑ кДнААоЛ> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-фторпиридин-Зиламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В45 ο 1 °'γΝ·|| Ν^Ν <^N-^0-^ ΛΛνχλ0Λ> Η трет-Бутиловый эфир 4-(6-(6-хлор-5метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В46 0 1 Ν^Ν Υ'νΑτ'/ ΑΛναα0Λ> Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин- 4-иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин- 1-карбоновой кислоты
- 43 011671
В47 0 I Ай Αν А^Х КуЧДААх1 V трет-Бутиловый эфир 4-(6-(2метоксипиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В48 о 1 НА Ν'Χ ρ ΑΑ ν ΑΑοΑΑ Η трет-Бутиловый эфир 4-(6-(2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В49 О ι αΥΎΓ Αν %ΑνΑΑοχΑ Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(4-хлор-2фторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В50 ο I ΑίΓΡ ν'^ν Αν'^'°'^χ ρ·^^ανΑΑοαΑ Η Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
ВЫ Ο | Х'Аь Αν Χ'ιΑεΑ' υ.ΝΛΑ0Α> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(6-метоксипиридин- 3-иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин- 1-карбоновой кислоты
В52 ο ί Ν\Α Αν Α^Α ^0-'Χ^νΑΑ0ΛΑ . · Η · · - Изопропиловый эфир 4-(6-(4-циано-Зметоксифениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В53 0 1 Η°Άϊι ν^'ν ανΑΑρ ΑΑ- Ν ΑΑ·0Αχ* Η Изопропиловый эфир 4-[6-(З-фтор-4гидроксифениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
' В54 ο 1 Η Изопропиловый эфир 4-[6-(6-этоксипиридин- 3-иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин- 1-карбоновой кислоты
В55 ο 1 ННА Αν αΆ°Α ιραανλαοα> Η Изопропиловый эфир 4-[6-{2,5-дифтор-4изопропоксифениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В56 чр ΓίΎ 'ΆΆΑ ν^ν α^Αγ Η (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-[6-(5'изопропокси-3,4,5,6-тетрагидро*2Н[1,2']бипиридинил-4-илокси)-пиримидин-4ил]-амин
- 44 011671
В57 χ5Ύ^ϊΓΡ Ν^Ν ί- Ν \ кЛмАА0Л> Η (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-(6-(1-(3изопропил-[1,2,4)оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-илокси]-пиримидин-4-ил}-амин
В58 0 1 Ν%^ΥΡ Ν^Ν и^йАдол> Изопропиловый эфир 4-(6-(4-циано-2фторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Β59 0 1 Ν^Ν Υ'ίΑοΑ 4ΑνλαΑ> Η Изопропиловый эфир 4-(6-(пиридин-3иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
δ60 ο 1 У Ν^Ν Υ’Ν'^’οΑ Η Изопропиловый эфир 4-(6-(пиридин-4иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
Β61 0 1 •^θΥΥ7 Ν^Ν <^νΑοΆ ρ-Χ^ν-ΑΑοΑα Η Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5-дифтор-4пропоксифениламино)-лиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Β62 н » I Ύγγ11 Ν^Ν ΑΛίΟ Η Изопропиловый эфир 4-[6-(4-этиламино-2фторфениламино)-пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Β63 1 θ 1 ''νΥ!>ΥΡ νΑ ΥνΑ0Α υιΝχΛ0Λ> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(4-диметиламино-2фторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Β64 η 0 1 /χ^'ΝΥίν'Ρ Ν^Ν (•''‘'(ΑοΑ υιΝΑΑ0Λ> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4пропиламинофениламино)-пиримидин-4идокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Β65 Η и I ΎνΥ:γΥρ Αν АлсА ι кАылхоЛ> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4изопропиламинофениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Вбб 0 * 'ΝνΓΊι н^и ι—1ΑΑ Изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-бпропиламинопиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-липерилин-1-карбоновой кислоты
Β67 О I νΑ УщАоА Ν·γΧΝΑ<Α0^χ^ Изопропиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-Зиламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
Β68 Η ? 1 ''ΆΥΑ ьАи γ'Ά'Ό'Ά Τ ΙγΙ^ΑΛ^ Изопропиловый эфир 4-ί6-(6-изопропиламино- 2-метилпиридин-З-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 45 011671
Ββ9 0 1 Ν^Ν кАсА Изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-бпропоксипиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В70 'ν^ дЛсА ХуЧААуО Изопропиловый эфир 4-[б-(4-йод-2метилфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В71 0 1 'ν^ι ν^ν <АсА М^ааДа I н Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4йодфениламино)-пиримидин-4-илокси]липеридик-1-карбоновой кислоты
В72 ° 1 Н-Ц'' Ν^Ν ЮиАоА, Изопропиловый эфир 4-{6-[метил-(2-метил- 4,5, 6, 7-тетрагидро-2Н-индазол-3-ил)амино]-пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1карбоновой кислоты
В73 0 1 ν-ν ζ μ-'+ν <АсА О^ааДщ Η Изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-2Нпиразол-3-иламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В74 0 1 Ν^Ν /АЛ ''А^АаДа ό Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фенил-2Нпиразол-3-иламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В75 Α Ν^Ν Κ^νΑ^ нм1ЮмА<ДоАЩ Η Изопропиловый эфир 4-[6-(5-трет-бутил-1Нпиразол-3-иламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В76 ο 1 ==χ. ην-ν ν-^ν гАА -<гЩаа0Л/ Изопропиловый эфир 4-[6-(5-П-ТОЛИЛ-1Нпиразол-3-иламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В77 0 1 ^θ'Ά'Ιΐ Ν^Ν ι^νΑοΆ Αανλλ0Α> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(6-метокси-5метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси!-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В78 0 ] Α Ν^Ν (-''’АсА ^ΑΛΑ Изопропиловый эфир 4-[б-(4-метилпиридин-Зиламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В79 η ? 1 'νΝν% Ν^Ν Κ'ΆίΤ'''' ο ΛΑνααα> Η Изопропиловый эфир 4-[б-(4-анетиламино-Зметилфениламино) -пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В80 ο 1 Р>Щ1 Ν^Ν κΆοΑ 0ΙΧΑνΑϊΑοΑ7 Η Изопропиловый эфир 4-[6-(З-хлор-4фторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В81 ''ο Ο ι Α1 Ν^Ν κΆοΑ Η Изопропиловый эфир 4-[6-(3,5- диметоксифениламино)-пиримидин-4-илокси]- пиперидин-1-карбоновой кислоты
В82 ο 1 ν№ <Α<Α -А^аа^аАч Изопропиловый эфир 4-[б-(б-этилпиридин-2иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В83 0 1 Ν^Ν <Ά(Α ЧД А^Д^ДЩ Η Изопропиловый эфир 4-[б-(5-метилпиридин-2иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
- 46 011671
В84 0 1 4ΑΛνααΑ> Η Изопропиловый эфир 4-(6-(2-метилхинолин-6иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В85 0 | \ 21 ‘‘'’·ν ' чдДааа> Η Изопропиловый эфир 4-(6-(2метилсульфанилбензотиазол-6-иламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В8 6 °^Ί ° ι ΚΛνλ^.0Α> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(6-морфолин-4илпиридин-3-иламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В87 0 ! /η, Ν^Ν 9~,αα.Λ> Ο1·° Изопропиловый эфир 4-(6-(4бензолсульфонилтиофен-3-иламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В88 ν.ΝΑΑ0Λ> Η Изопропиловый эфир 4-(6-(4-пиперидин-1-илфениламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин1-карбоновой кислоты
В89 0 ι Ν^Ν Γ^'Ν'^-Ο'^ РзСО·^^ 3 Η Изопропиловый эфир 4-(6-(3трифторметоксифениламино)-пиримидин-4илокси]-липеридин-1-карбоновой кислоты
В90 Ο 0 | Ν^Ν (^Ν^Ο·^ υυιΝΛΑ0Λ^ Η Изопропиловый эфир 4-[6-(5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В91 О ι ην~ν ν^ν ___( ιι ιι ι 1 ι Изопропиловый эфир 4-[6-(6-метил-ΊΗпиразоло! 3, 4-Ь]пиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В92 Ν ° ( *\=^Ν Ν^Ν ι^Ν'^'Ο'^' кАмАА0Л> Η . Изопропиловый эфир 4-(6-(5-цианопиридин-2иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В93 Г О I ΒΓν4 Μ-^Ν ('^νΑΑ'νΝΑΑ0Λ> ί Η Изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 47 011671
кислоты
Изопропиловый эфир 4-[6-(4-хлор-2илокси]-пиперидин-1-карбоновои кислоты
Изопропиловый эфир 4-{6-[(5-пиридин-2илтиофен-2-илметил)-амино]-пиримидин-4илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 4-[6-(З-оксазол-5илфениламино)-пиримидин-4-илокси]4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой
Изопропиловый эфир 4-(6-(5трифторметилпиридин-2-иламино)-пиримидин4-илокси]-пиперидин-1-карбоновои кислоты
В94 0 1 |^Ν Ν^Ν н - Изопропиловый эфир 4-(6-(4- трифторметилпиридин-2-иламино)-пиримидин- 4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В95 0 1 ΗΝ-Ν Ν^Ν н Изопропиловый эфир 4-[6-(5-метил-1Нпиразол-3-иламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В96 0 1 ΗΝ-Μ Ν^Ν [-''νΑο·'1'' н Изопропиловый эфир 4-[6-(5-циклопропил-1Нпиразол-3-иламино)-пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
В97 О | Ν^Ν кЛ.хДо'О Изопропиловый эфир 4-(6-(2,6диметилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В98 О 1 Γ^'νΑΑ' ν-ΝΑΑοΑ> н Изопропиловый эфир 4-(6-(4-циано-2метилфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В99 0 1 /ΟΥΥ Ν^Ν г^М-^О'Ч и^ААсДд н Изопропиловый эфир 4-(6-(4-метокси-2метилфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В100 1 0 1 -'θ'τ^ν0 Ν^Ν чАаадд н Изопропиловый эфир 4-(6-(2,4- диметоксифениламино)-пиримидин-4-илокси]- пиперидин-1-карбоновой кислоты
В101 %р в ? 1 Ν^Ν №N^0·^ Ч1мааД> <А Изопропиловый эфир 4-{6-[ацетил-(2-фтор-4метансульфонилфенил)-амино]-пиримидин-4илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В102 0 Ο ί ϋίί.+γ^',ι и''» ('''./''с/·' 4Λ,Αα<Α> Η Изопропиловый эфир 4-(6-(5карбамоилпиридин-2-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
вюз 0 1 \=\ Ν^Ν р'О>(АмД^О-'^'-Д Η Изопропиловый эфир 4-(6-(4-(3,4дифторфенил)-тиазол-2-иламино]-пиримидин4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 4-[6-(5-оксо-1-фенил- 48 011671
В109 0 1 Н'НН н Изопропиловый эфир 4-(6-[5-(4-хлорфенил)- 2Н-пиразол-3-иламино]-пиримидин-4-илокси}- пиперидин-1-карбоновой кислоты
В110 0 11 Ν^Ν Α'-νΑ/' ίΧΑΝΛ^01> Η Изопропиловый эфир 4-[6-(1-оксоиндан-5иламино)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В111 Α-ι 0 | ' Ч\ЛА0Ъ Η Изопропиловый эфир 4-(6-(5-(1метилпирролидин-2-ил)-пиридин-2-иламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В112 0 1 ''θν^ ν^ν ^(АсА. Изопропиловый эфир 4-[б-(6-метокси-2метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
ВИЗ 0 1 ^ΆΆ 4”^ [^'АсА' Η Изопропиловый эфир 4-[6-(5-бром-3метилпиридин-2-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В114 ο 1 Ν^Ν (''''‘ιΑ'όΆ ίΛΝΑΑ0Α> С1 Η Изопропиловый эфир 4-[б-(2-хлор-бметилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В115 0 1 Ν^Ν (^гАоА Ψ^νΑΑ-,^Άχ* Изопропиловый эфир 4-(6-(2этинилфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В116 Ο 1 Βγ>^ ν-^ν Α^νΑΑ ψΙΝΛ^Α0Λ> ОСЕ3 Н Изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2- трифторметоксифениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В117 Ο | ν^ν г-''''νΑΑ' ,Χ1νααΛ> Η Изопропиловый эфир 4-(6-(З-йод-4метилфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
виз ρΑ Ν^Ν ίΆίΑ ЦХмллоА> Τ Η Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-5метилфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 49 011671
В119 0 1 М-Ν /><К-члАо.-и Изопропиловый эфир 4-(6-(5-(4метоксифенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В120 0 1 Ν=Ζ Ν^Ν [ААсА °ДАЛД> Изопропиловый эфир 4-(6-(3,5диметилизоксаэол-4-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В121 0 ι г^'мХ'о'^' Η Изопропиловый эфир 4-[2-(2,5-дифтор-4пропоксифениламино)-пиридин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В122 Η Ε Οι ·χΛ^'Νν!4 ν% №'ν'^οΎ чХааД> ί Η Изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4лропиламинофениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В123 ο-^η ε ο ι С-'-’ЧА. ν·№ №νΑΛ ЦЛмллоЛ> ί Η Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5-дифтор-4морфолин-4-илфениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В124 ΧΧΧ'· ιΧχ <ΆΎ·· СДА'х*'о№ | η · Изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-4пропиламинофениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В125 '''Ν'''-] Ρ О ι С-м'тА| ν^ν г^м'^о'С ^ааДх· Ε Η Изопропиловый эфир 4-(6-(2,5-дифтор-4-(4метилпиперазин-1-ил)-фениламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В126 о'СкдеМ ί Η Изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2пирролидин-1-илэтокси}-фениламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В127 Ρ 0 ι '-Ν'^'θ'τΑι Ν^Ν г^М'^О'С ' ΟΙΝΛΑ0Λ> Ζ н Изопропиловый эфир 4-(6-(4-(2диметиламиноэтокси)—2,5-дифторфениламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В128 Ρ 0 | ΓθΥ^ι ν^ν Ζ^ν^οΎ (Χ'-'-ν* ’*υ^-νζ^αοΧυ Ο^> Ρ Η Изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2морфолин-4-илэтокси)-фениламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой КИСЛОТЫ
- 50 011671
В129 Ο | Ν-^Ν ('''νΆΑ 1Λναα0Λ> ί Η Изопропиловый эфир 4-(6-(2,4дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В130 Γ 0 I ΡΆϋ Ν'Χ [-''''νΑΑ Ρ Η Изопропиловый эфир 4-(6-(2,4,5трифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В131 <у> Λ 11 4ΛνΑΛ0Α> Η Изопропиловый эфир 4-(6-(4- ме т а нсуль фонилфе нилами н о)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В132 V ϊ 1 ' VI Ν^Ν Γ^Ν^Ο-ν ΜχΑΑ,-Ъ Αο Изопропиловый эфир 4-{6-[ацетил-(4метансульфонилфенил)-амино]-пиримидин-4илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В133 Ν-<\ / -Χ~^'°ν’νΡ Ν^Ν ('^Ν'Αΐλ ρΧλ„λλ0Λ> Η (2,5-Дифтор-4-пропоксифенил)-{6-[1-(5изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-илокси]-пиримидин-4-ил}-амин
В134 Η Ρ Οι (-''''Ν'^νΑ Ν^Ν ζΆσ4· Ο νΝΑΑ0Α> ί Η Изопропиловый эфир 4-{6-(2,5-дифтор-4(морфолин-4-иламино)-фениламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В135 Η Ρ 0 > 4θΧΝΑ Ν^Ν (•'''νΆΑ νΝΛΑ0Α> Τ η Изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2метоксиэтиламино)-фениламино)-пиримидин-4илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В136 Ν^Ν У'АоД чАмАА0>х> ί Η Изопропиловый эфир 4-(6-{2,5-дифтор-4- [(тетрагидрофуран-2-илметил)-амино]фениламино[-пиримидин-4-илокси)-пиперидин1-карбоновой кислоты
В137 „ ρ 0 1 ''-ΆΑ Ν^Ν упАсА ψ>ΑΑΑ> 1 н Изопропиловый эфир 4-[6-(4-бутиламино-2,5дифторфениламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В138 Η Ρ 0( Ύ^^Ά'ϊι ν^ν [--''ίΑοΑ τ Α1νΑ^0Λ> Ρ Η Изопропиловый эфир 4-(6-[2,5-дифтор-4-(3метилбутиламино)-фениламино]-пиримидин-4илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 51 011671
В139 V 1 11 ί-'-'Ν'ΎΓ''' ί н Изопропиловый эфир 4-[6-(2-φτορ-4метансульфонилфениламино)-2метилпиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
В140 Η η 0 | |χΝΎϊΙ Ν^Ν Χ'Ν'ΥΥ χν 4^ΝΑΐΑ0χΟ οΧ ρ Η Изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2морфолин-4-илэтиламино)-фениламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В141 0 1 Ν^Ν χΎθΎ Изопропиловый эфир 4-{6-[2-(2,5дифторфенокси)-этиламино]-пиримидин-4илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В142 0 1 |ίΥ Ν-^Ν (•''''νΑτ'·'· рЧхоХ=Ао--^Х Изопропиловый эфир 4-[6-(2,5дифторфенокси)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
виз 0 1 ΒΓχΧνρ Ν^Ν Χ’νΎΥ 1Д0лаоЛ> Изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2- фторфенокси)-пиримидин-4-илокси]- пиперидин-1-карбоновой кислоты
В144 ο''4''! ο | ΙχχΥγΡ ν^ν Κ'νΥΥ ΙΑοΛΑοΛ> Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4- I морфолин-4-илфенокси)-пиримидин-4-илокси]- пиперидин-1-карбоновой кислоты
В145 ^-° р О I ΥΥ°ν4 Ν^Ν Υ^-Ν-^οΥ Υ1ΝΛΑΟΛΧ ί Η Изопропиловый эфир 4-{6-[2, 5-дифтор-4(тетрагидрофуран-2-илметокси)-фениламино]пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В146 Υ€χχ?1Λ Η трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиридин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В147 V Ρ Ν Д > ΛΧχΧΟ Λ Η трет-Бутиловый эфир 4-[5-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиридин-3илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В148 Ч,р и 1 XXX Λ Η ' Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиридин-2илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В149 Η Изопропиловый эфир 4-[4-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиридин-2илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В150 Η Изопропиловый эфир 4-[4-(2,5-дифтор-4пропоксифениламино)-пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В151 V с и 1 ΥγΧ νΧ ΧιΧοΎ ΙΛαΛ0Λχ Η Изопропиловый эфир 4-[2-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)-пиридин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
В152 0 1 '''Ύ'γ'Υ >Χ Γ^Ν'^οΎ ρΥΥΝΧλοΧΧ Η Изопропиловый эфир 4-[2-(2,5-дифтор-4пропоксифениламино)-пиридин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
В153 <?Η Η |ι ΗΟ·Χ^Νγ^ Ν^Ν Д'М-^'О'Х ν Χχ0ΧΧ^·0ΧΧ Изопропиловый эфир 4-{6-[6-(2,3дигидроксипропиламино)-2-метилпиридин-Зилокси]-пиримидин-4-илокси}-пиперидин-1карбоновой кислоты
- 52 011671
В156
2157
В158
В159
Изопропиловый эфир 4-(6-{6-[(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-амино]-2метилпиридин-3-илокси}-пиримидин-4илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-Зилокси)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 4-[6-(6-бром-2метилпиридин-3-илокси)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин3-илокси)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 4-[2-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)-лиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфеиокси)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Кроме того, соединения формулы (I), такие как перечислены в табл. А и В, охватывают все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, особенно гидраты.
В некоторых вариантах соединением в соответствии с данным изобретением является изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кисло ты.
В некоторых вариантах соединением в соответствии с данным изобретением не является изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Общие методы синтеза
Современный биосинтез нуклеотидов пиримидина дает основные предшественники для множества связанных с ростом событий в высших эукариотах. Собранные из АТФ, бикарбоната и глутамина, урациловые и цитозиновые нуклеотиды являются топливом для синтеза РНК, ДНК, фосфолипидов, УДФ Сахаров и гликогена. В течение двух последних десятилетий был достигнут значительный прогресс в объяснении механизмов, с помощью которых клеточные пиримидины модулируются навстречу потребностям клетки. Эти исследования указывают на все увеличивающиеся доказательства взаимодействия между сигнальными путями ключевой клетки и основными элементами клеточного метаболизма, и позволяют предположить, что такие события имеют потенциал для определения предназначения определенных клеток, включая рост, видоизменение и смерть.
В результате их огромного биологического значения в высших эукариотах и применению пиримидиновой основы во множестве коммерческих лекарственных средствах (схема 1) и других связанных с медициной соединениях, пиримидины и пиридины играют центральную роль в качестве хемотипов при разработке лекарственных средств. Прямым следствием этого является множество научной литературы, в которой описаны синтетические конструкции и химические модификации и совершенствования этих классов гетероциклов.
- 53 011671
Схема 1
арониксил[1]
тонзиламин [2]
буспирон [3]
эназадрем [4]
Новые замещенные пиримидины и пиридины в соответствии с данным изобретением могут быть получены множеством синтетических манипуляций, все которые известны специалистам в области органического химического синтеза. Определенные способы получения соединений в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими, описанные на схемах 2-10, представленных далее в дан ном разделе описания.
Общее двухлорзамещенное производное соединение 8, применяемое в качестве исходного для синтеза соединений в соответствии с данным изобретением, может быть получено как указано на схеме 2. Получение осуществляется в две стадии, начиная с ди-С1-6-алкилмалоната, одним из наиболее предпочтительно применяемых ди-С1-6-алкилмалонатов является диэтилмалонат 5. Циклизации 4,6дигидроксипиримидина 7 достигают взаимодействием соединения 5 с формамидином в присутствии алкоксида щелочного металла, смешиванием малоната и всего или части формамидина с алкоксидом или с алкоксидом и оставшейся частью формамидина. Альтернативные реагенты, такие как диметилмалонат, метоксид натрия, формамид, в спиртовых растворителях с низким молекулярным весом, таких как метанол, этанол, 2-пропанол и подобные, могут применяться в синтезе при нагревании при температуре от около 80 до около 100°С в течение от около 30 до около 90 мин, с последующей обработкой минеральной кислотой. Получение дигидроксипиримидинов также может быть осуществлено с применением микроорганизмов, таких как РЬобососсик (ссылку см. в \УО97008152 А1).
Хлорирование 4 и 6 положений кольца с получением промежуточного соединения 8 может проводиться путем взаимодействия соединения 7 с хлорирующим агентом, таким как, фосген, РОС13 (ссылку см. в А. СотЦуап с! а1., 1. Мсб. СНсш. 2002, 45, 3639-3648), тионилхлорид, оксалилхлорид и смеси указанных выше реагентов, включая РС13/РОС13, при повышенных температурах реакции.
Схема 2
ЕЮ
кипение с обратным холодильником, 14 я
В
Обычные тепловые реакции ароматического замещения аминов и спиртов с галогенированными пиримидинами широко описаны (см., например, А.С.АгуапПЬ с! а1., 1. Мсб1ста1 СЬстЦ!гу, 1999, 42, 805818 и представленные там ссылки). Реакции нуклеофильного ароматического (8ΝΑγ) замещения галогенированных пиримидинов с недостатком электронов обычно являются быстрыми и дают хороший выход. Однако в определенных случаях, таких как галогенированные гетероциклы с избытком электронов или нейтральные, успешное замещение достигается длительным нагреванием. Для содействия быстрому вводу во множество соединений в соответствии с данным изобретением применяют микроволновый синтез (схемы 3 и 4). Синтезатор Смита от Рсг§опа1 СЬстЦ!гу представляет собой коммерчески доступный фокусированный инструмент для полевого нагревания, который обеспечивает безопасные и более однородные условия для проведения реакций замещения с основными катализаторами, изображенных на схемах 3а, 3Ь и 3с. Основания, применяемые для таких превращений (где Ц2 = Ν) включают третичные амины, такие как триэтиламин, основание Хюнига (т.е. диизопропилэтиламин), Ν-метилморфолин и подобные. Альтернативно, специалист в данной области техники может применять гидриды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов (такие как Ь12СО3, №2СО3, К2СО3 и подобные), гидрокарбонаты щелочных металлов (такие как Ь1НСО3, NаНСО3, КНСО3 и подобные). Если Ц2 = Ν, может применяться инертный низший алкильный спиртовой растворитель (такой как МсОН, Е!ОН, ί-РгОН, п-ВиОН и подоб
- 54 011671 ные), или если 02 = Θ, может применяться простой эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные. Время реакции, необходимое для получения типовых промежуточных соединений, таких как 9, 10 и 11, может варьироваться от около 300 до около 3000 с, и при применении обычных тепловых способов (где 02 = Θ) от около 20 до около 120 мин.
Схема 3
Схема За
ДИЭА, ИЛА, δπιίΛ, 100°С [где 0;^, и К*-СНГ]
Κ-Ε;. .О 1экв.
1 \Ζ
Η3-ΝΗ Аг
Χ^Ζ
Кис 1
Схема ЗЬ
1. ΤΓΦ,ΝβΗ, бО^С, 40 мин
2. 2,6-дихлорпнримидин, кт, 20 мин [где 01 “ О, и К - отсутствует или -СНг-]
Ап
К—Е О 1 экв. ι \/
НО Аг
С1
Схема Зс
ДИЭА.ИПА.&пкЬ, )00°С [где Ε “ Ν, Оз = отсутствует и «отсутствует ]
А, Η—Ν ϋ 1 экв.
\/
Аг
Способы превращения промежуточных монозамещенных пиримидинов и пиридинов 9, 10 и 11 показаны на схеме 4. Примеры, в которых 01 = Ν (схемы 4а, 4Ь, 4с) получают с применением аминирования с палладиевым катализатором. Недавно эта стратегия синтеза была выявлена как мощное орудие для синтеза замещенных анилинов арила и гетероарила (см. в качестве ссылки Б.Ь. ВисЬтаИ., Тор. Сигг. СЬет., 2002, 219, 131 и представленные там ссылки). Подвергают взаимодействию подходящим образом замещенный амин (такой как промежуточное соединение 16) в присутствии катализатора на основе палладия или альтернативного переходного металла, выбранного из, но не ограниченного ими, Рй2(йЬа)3, Рб(ОЛс)2, Си1, Си(ОТ1)2, №(СОО)2, №(асас)2, в подходящем безводном растворителе (таком как ТГФ, 1,4-диоксан и подобные) с сильным основанием алкоксидом щелочного металла (таким как МаО1Ви, КО'Ви и подобные). Подходящий лиганд, применяемый на этой стадии, может быть выбран из ВГИЛР, Р(о-толил)3, 1Ви3Р, ОРРЕ, Р[N(1Ви)СΗ2СΗ3]3N и подобных, если катализатором является комплекс на основе палладия.
Альтернативно, для аминирования арила «по Ульману», катализируемого комплексами на основе меди, применяемое основание может быть выбрано из карбоната щелочного металла в апротонном полярном растворителе (таком как Ν,Ν-диметилацетамид, ДМФ, ДМСЮ и подобные) с Ь-пролином, Νметилглицином или диэтилсалицикламидом в качестве лиганда (см. в качестве ссылки Ό. Ма, Огдашс Ьей., 2003, 5, 14, 2453-2455).
- 55 011671
Схема 4
N«2
Схема 4а
АгУМНКд (16), Р^ОАс^ 120^, 2 ч, ΒΙΝΛΡ, 8тЙЬ, 1,4-ЛИоксаи, ΝηΟ'Βο [где Οι -=)^,03 = ЫК5 И
К *= отсутствует или -СНз-]
АгУМНКд (16), Р4г(6Ьа)з, 70°С, Ιί ч, толуол, ЫаО'Ви [где С)[ = ΝΚι, Оз - О, ΝΗί)
Схема
АгУКНКд (16), Р6(ОАс)з 120°С, 2 ч,
Соединение 9, Соединение 10
НИИ
Соединение 11
К 'отсутствует ]
АтОН(17), ТЭА.ИПА,
Соединения общей формулы 12 - 15 также могут быть получены при изменении порядка стадий реакции на обратный (т.е. введение 01, затем 02), где исходная стадия включает введение промежуточного соединения 16 или 17 с применением основания в ‘РгОН с последующим добавлением 4Ν НС1 в диокса не.
Как показано на схеме 5, подобные сочетания, катализируемые переходным металлом, применяют для получения молекул общей формулы 21а и 21Ь (схема 5а) где «Аг» заместитель (На1 = Вг, I) промежуточного соединения 20 модифицируют с получением аналогов с алкиламино заместителями (т.е. ΝΚαΚ^, где Ва и КЬ каждый независимо является Н, С1-6алкилом или замещенным С1-6алкилом, или Ка и КЬ вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, как описано здесь). Альтернативно, атом кислорода может быть связующим атомом при применении метода получения ароматического С-О, катализируемого Си1, описанного у ВисЬ^а1б (см. в качестве ссылки 8.Ь. ВисЬ^а1б; Огдашс Ьей., 2002, 4, 6, 973-976), с использованием, например, 10 мол.% Си1, 20 мол.% 1,10-фенантролина, 2 эквивалентов С§2СО3 при температуре 110°С в течение 18 ч (схема 5Ь), с «Аг» замещением йодом в субстрате. Одним из конкретных вариантов является соединение, в котором На1 группа на «Аг» замещена в положении пара фенильного кольца.
Схема 5
Схема 5а
ВЬМН, Си1, К2СО: Ь-пролин, ДМСО,
21Ь
Конкретным вариантом замещения для соединений 12, 13, 14 и 15 является замещение, при котором Ό = NСООЯС, где Вс является С1-6алкилом или С3-7циклоалкилом, и каждый может быть необязательно замещен. Уретаны этого типа могут быть получены непосредственно из промежуточных соединений, изображенных на схемах 3 и 4, где Ό = ΝΉ. В определенных реакциях применение подходящей азотзащитной группы (такой как 'Вос, СЬх, Μοζ, А11ос, Ртос и подобные) может быть необходимым во время дальнейшей химической модификации основы. Снятие защиты может быть проведено с применением
- 56 011671 стандартных реагентов, известных специалистам в данной области техники (они могут включать ТФК, минеральную кислоту, палладий/газообразный азот и подобные в системе спиртовых или простых эфирных растворителей, выбранных из метанола, этанола, трет-бутанола, ТГФ, 1,4-диоксана и подобных). В случае если целевая молекула содержит 2 защитные группы, может применяться стратегия ортогональной защиты. Следовательно, вторичный амин со снятой защитой (Ό = ΝΗ) далее может быть модифици рован.
На схемах 6 и 7 проиллюстрированы такие химические реакции, в которых образование карбамата, мочевины или амида может быть достигнуто с применением подходящей реакции в присутствии основания, например, третичного аминового основания, такого как ТЭА, ДИЭА и подобных, в инертной системе растворителей.
Как показано на схеме 6, уретан 19 может быть получен реакцией уретана с применением КсОСОгалогенида (где Ка такой, как описан выше, и галогенидом является хлор, бром или йод, особенно предпочтительным является хлор) в инертном растворителе с или без основания. Подходящие основания включают карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и подобные), гидрокарбонат щелочного металла (такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные) и гидроксид щелочного металла (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные), третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и подобные) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол, поли-(4-винилпиридин) и подобные). Инертный растворитель включает низшие галоидуглеродные растворители (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и подобные), простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобные), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и подобные) или полярные растворители (такие как Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид и подобные). Температура реакции варьируется от около -20 до 120°С, предпочтительно от около 0 до 100°С.
Схема 6
О^^С/Ви
Е
Л
ί. Н3О+, диоксан.й. ТЭА, ТГФ ,;А2 КсОСОС1, 1.3 экв., 2 ч, кг,N2 (г) ‘ ' хроматография
...... .......
карбамоилирование1*
Как показано на схеме 7а, в промежуточный амин, полученный путем снятия защиты в кислой среде с соединения 22, могут быть введены функциональные группы с получением амида, представленного соединением 23. Сначала карбамат 22 подвергают взаимодействию с 4Ν НС1 в диоксане или, альтернативно, ТФК в дихлорметане, и далее подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой (КгСО2Н, где, согласно схеме 7а, Кг является Аг или С1-6-алкилен-Аг; Аг может быть замещен или не замещен и имеет значение, такое как указано в описании) с дегидратирующим конденсирующим агентом в инертном растворителе с или без основания с получением амида 23 в соответствии с данным изобретением. Дегидратирующий конденсирующий агент включает дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,3диизопропилкарбодиимид (ДИК), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК-НС1), гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (РуВгоР), гексафторфосфат бензотриазолоилокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония (НАТи) или 1-циклогексил-3-метилполистиролкарбодиимид. Основание включает третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин и подобные).
Инертный растворитель включает низшие галоидуглеродные растворители (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и подобные), простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобные), нитрильные растворители(такие как ацетонитрил и подобные), амидные растворители (Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и подобные) и их смеси. Необязательно 1гидроксибензотриазол (ГОБТ), ГОБТ-6-карбоксаамидометил полистирола или 1-гидрокси-7азабензотриазол (ГОАТ) могут применяться в качестве реагента. Температура реакции варьируется от около -20 до 50°С, предпочтительно от около 0 до 40°С.
- 57 011671
Схема 7 к НзО+, η. ЕаСООН или
ί. Н30+, диоксан, ϋ. ТЭА, ТГФ
Альтернативно, амиды 23 в соответствии с данным изобретением могут быть получены реакцией амидирования с применением галогенида кислоты (такого как К,|СОС1) и основания в инертном растворителе (схема 7а). Основание включает карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и подобные), гидрокарбонат щелочного металла (такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные) и гидроксид щелочного металла (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные), третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и подобные) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол, поли-(4-винилпиридин) и подобные). Инертный растворитель включает низшие галоидуглеродные растворители (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и подобные), простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобные), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и подобные), амидные растворители (Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид и подобные), ароматические растворители (бензол, толуол, пиридин и подобные) и их смеси. Температура реакции варьируется от около -20 до 50°С, предпочтительно от около 0 до 40°С.
Как показано на схеме 7, амид 23 может быть подвергнут взаимодействию с восстанавливающим агентом в инертном растворителе с получением амина 24 в соответствии с данным изобретением. Восстанавливающий агент включает алюмогидриды щелочного металла (такие как алюмогидрид лития и подобные), боргидриды щелочного металла (такие как боргидрид лития и подобные), триалкоксиалюмогидриды щелочного металла (такие как три-трет-бутоксиалюмогидрид лития и подобные), диалкилалюмогидриды (такие как ди-изобутилалюмогидрид и подобные), боран, диалкилбораны (такие как диизоамилборан и подобные), триалкилборонгидриды щелочного металла (такие как триэтилборонгидрид лития и подобные). Инертный растворитель включает простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобные), ароматические растворители (такие как толуол и подобные) и их смеси. Температура реакции варьируется от около -78 до 200°С, предпочтительно от около 50 до 120°С.
Альтернативно амин 24 в соответствии с данным изобретением может быть получен восстановительным аминированием с применением промежуточного вторичного амина с кислотой без защитной группы и альдегида (К6СНО) и восстанавливающего агента в инертном растворителе с или без кислоты. Восстанавливающий агент включает триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, комплекс боран-пиридин и подобные.
Инертный растворитель включает низшие алкильные спиртовые растворители (такие как метанол, этанол и подобные), низшие галоидуглеродные растворители (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и подобные), простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобные), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и подобные) и их смеси. Кислота включает неорганическую кислоту (такую как хлористо-водородная кислота, серная кислота и подобные) или органическую кислоту (такую как уксусная кислота и подобные). Температура реакции варьируется от около -20 до 120°С, предпочтительно от около 0 до 100°С. Кроме того, эта реакция необязательно может проводиться в условиях обработки микроволнами.
Альтернативным методом, промежуточный амин, полученный снятием защиты с кислоты, 22 может быть алкилирован непосредственно с алкилирующим агентом, таким как К6-галогенид (где К6 является замещенным или незамещенным С1-6 алкилом, или замещенным или незамещенным С1-6-алкил-Аг, и галогенид является хлором, бромом и йодом), в присутствии основания и в инертном растворителе, с полу
- 58 011671 чением амина 24. Основание включает карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и подобные), гидрид щелочного металла (такой как гидрид натрия, гидрид калия и подобные) и алкоксид щелочного металла (такой как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и подобные), алкиллитий (такой как трет-бутиллитий, н-бутиллитий и подобные). Инертный растворитель включает простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и подобные), амидные растворители (такие как Ν,Ν-диметилформамид и подобные) и их смеси. Температура реакции варьируется от около -20 до 120°С, предпочтительно от около 0 до 100°С.
Также на схеме 7 показано получение дополнительных соединений в соответствии с данным изобретением алкилированием атома азота мочевин, представленных соединением 23, с алкилгалогенидом (где галогенидом является хлором, бромом и йодом) в присутствии основания в инертном растворителе с получением ди-замещенной мочевины. Основание включает гидрид щелочного металла (такой как гидрид натрия, гидрид калия и подобные) и алкоксид щелочного металла (такой как трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и подобные), алкиллитий (такой как трет-бутиллитий, н-бутиллитий и подобные). Инертный растворитель включает простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и подобные), амидные растворители (такие как Ν,Ν-диметилформамид и подобные) и их смеси. Температура реакции варьируется от около -20 до 120°С, предпочтительно от около 0 до 100°С.
Кроме того, как показано на схеме 8а, мочевина 25а может быть получена снятием защиты с общего промежуточного соединения 18 и взаимодействием амина (т.е. Ό = ΝΉ) с различными изоцианатами (К^ЦСО, где Ка такой, как представлен в описании) в инертном растворителе с или без основания. Основание включает карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и подобные), гидрокарбонат щелочного металла (такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные), гидроксид щелочного металла (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные), третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и подобные) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол и подобные). Инертный растворитель включает низшие галоидуглеродные растворители (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и подобные), простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобные), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и подобные), амидные растворители (Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиметилформамид и подобные) или полярные растворители (такие как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и подобные). Температура реакции варьируется от около -20 до 120°С, предпочтительно от около 0 до 100°С.
Схема 8
ί. Снятие защиты аМСО, ТЭА, ТГФ
Схема 8а
ί. Снятие защиты II. ЯаМС5, ТЭА, ТГФ
Схема 8Ь
Далее, как показано на схеме 8Ь, тиомочевина 25Ь может быть получена снятием защиты с общего промежуточного соединения 18 и взаимодействием амина (т.е. Ό = ΝΉ) с различными тиоизоцианатами (Κ^ΝΟδ, где Ка такой, как представлен в описании) в инертном растворителе с или без основания. Основание включает карбонат щелочного металла (такой как карбонат натрия, карбонат калия и подобные), гидрокарбонат щелочного металла (такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные), гидроксид щелочного металла (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные), третичный амин (такой как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин и подобные) или ароматический амин (такой как пиридин, имидазол и подобные). Инертный растворитель включает низшие галоидуглеродные растворители (такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и подобные), простые эфирные растворители (такие как тетрагидрофуран, диоксан и подобные), ароматические растворители (такие как бензол, толуол и подобные) или полярные растворители (такие как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и подобные). Температура реакции варьируется от около -20 до 120°С, предпочтительно от около 0 до 100°С.
- 59 011671
На схеме 9 показан синтез ара-алкилсульфонов (27), которые применяют в качестве арилобразующих блоков на схеме 4 в соответствии с данным изобретением, где К10, К11, К12 и К13 такие, как представлены в данном описании. Общие способы получения таких сульфонов включают окисление сульфидов или сульфонилирование аренов с применением арилсульфонилгалогенидов или арилсульфоновых кислот в присутствии сильного кислого катализатора (см. ссылки: 111е Огдашс Сйетщйу оГ 8и1Гиг; Оае 8., Ей.; Р1епит Ргекк: №\ν Уогк, 1977). Оптимального превращения в необязательно 2,5дизамещенный арен 27 достигают тепловой реакцией, в которой На1 предпочтительно является йодом, с применением 5 мол.% (СиОТГ)2-РНН и 10 мол.% ^№диметилэтилендиамина в ДМСО по способу, описанному у \Уапд е! а1 (см. ссылку \Уапд Ζ.; Ваккш 1.М., Огд.Ьей., 2002, 4, 25, 4423-4425). В некоторых вариантах К10 и К13 каждый независимо замещены Н, галогеном или С1-6 алкилом; К11 и К12 оба являются Н; На1 = Вг, I; и 01 = ОН или N4^
Схема 9
Альтернативные стандартные способы органического синтеза могут применяться для введения альтернативных заместителей в Αγ компонент. В одном из примеров, где связующим атомом является 01 = N обработка может быть проведена защитой функциональной анилиновой аминогруппы с применением стандартных стадий защиты - снятия защиты ЕтосС1 и СЬ/СЕ известных специалистам в данной области техники (схема 10, где К10, К11, К12 и К13 такие, как представлены в данном описании) и последующим применением анилина без защиты в последующих стадиях, таких как показаны на схеме 4. Нитрил 29 альтернативно может быть превращен в амидин А84, А90 или А103 (см. табл. А) с применением гидроксиламина НС1 с последующим восстановлением с применением цинка/уксусной кислоты. В некоторых вариантах данного изобретения К10 является галогеном и К13 является Н или галогеном.
Схема 10
ННРтос
РгпосС!. НаНСО»
1длкнлированис,Ка1 60ч,
И. МеОН, Н^г), 10%МС₽0% ΗίΟ]
Синтез варианта 3,5-оксадиазола изображен на схеме 11. Катализированное хлоридом цинка(11) сочетание амидоксима 34 с 4-гидроксипиперидином, С'^Вг производным 36, после обработки кислотой дает образующие блоки 37, которые затем применяют в реакциях, изображенных на схеме 3.
Схема 11
ОН
н η2νοη, н2о кипячение е обратным холодильником,5 ч
ί. ЫаНСОз, вода л, СНВг, СН2С(г Ма2СОз
ί. 1Ν простой эфир, ЗпСЬ
ϋ. ЕЮАс, Н3О+,
ЕЮН, кипячение с обратным холодильником
ОН
Защитные группы могут потребоваться для различных функциональных групп во время синтеза некоторых соединений в соответствии с данным изобретением. Следовательно, характерные защитные
- 60 011671 группы, которые подходят для множества синтетических превращений, описаны у Сгееие апб ^и!х, Рго1сс11ус Сгоирх ίη Огдаше 8уп111ех1х, 3гб ебйюп, 1оЬп \Убеу & 8опх, Νον Υογ1« 1999, содержание которой полностью включено сюда в качестве ссылки.
Данное изобретение также включает диастереомеры, а также оптические изомеры, например смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также отдельные энантиомеры и диастереомеры, которые возникают в результате структурной асимметрии в определенных соединениях формулы (I). Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров сопровождается применением различных методов, которые хорошо известны практическим специалистам в данной области техники.
Показания и способы лечения
В дополнение к представленному выше полезному применению соединений в соответствии с данным изобретением, описанных здесь, соединения в соответствии с данным изобретением применяются при лечении дополнительных заболеваний. Без ограничений, они включают следующие.
Наиболее значительными патологиями при диабете II типа являются ухудшенная передача сигналов инсулина в целевых тканях («устойчивость к инсулину») и отказ вырабатывающих инсулин клеток поджелудочной железы выделять соответствующее количество инсулина в ответ на гипергликемический сигнал. Современные терапии, предназначенные для лечения последнего, включают ингибиторы АТФчувствительного калиевого канала β-клеток с целью инициации выделения эндогенного запаса инсулина, или введение экзогенного инсулина. Ни одна из представленных терапий не дает правильной нормализации уровня глюкозы в крови, и обе терапии несут риск возникновения гипергликемии. По этой причине возник значительный интерес к развитию лекарственных средств, которые действуют в зависимой от глюкозы манере, т. е. потенцирующих передачу сигналов глюкозы средств.
Физиологические сигнальные системы, которые действуют в подобной манере, хорошо описаны и включают кишечные пептиды СЬР1, СГР и РАСАР. Эти гормоны действуют через родственный им рецептор, сопряженный с С-белком, стимулируя образование цАМФ в β-клетках поджелудочной железы. Увеличение цАМФ не возникает при стимулировании выделения инсулина во время голодания или предобеденного состояния. Однако ряд биохимических целей передачи сигналов цАМФ, включая АМФчувствительный калиевый канал, потенциалозависимые калиевые каналы и экзоцитозный механизм, модифицируются таким образом, что выделение инсулина в ответ на послеобеденный глюкозный стимул заметно улучшается. Следовательно, агонисты новых, функционирующих подобным образом СРСВ βклеток, включая ВИР3, также будут стимулировать выделение эндогенного инсулина и, следовательно, способствовать нормогликемии при диабете II типа.
Также установлено, что повышенный цАМФ, например, в результате стимулирования СЬР1, способствуют пролиферации β-клеток, ингибируют смерть β-клеток и, таким образом, улучшает массу островков. Ожидается, что положительный эффект массы β-клеток является полезным при обоих диабетах II типа, при которых выделяется недостаточное количество инсулина, и диабетах I типа, при которых рклетки разрушаются при несоответствующей аутоиммунной реакции.
Некоторые СРСВ β-клеток, включая ВИР3, также присутствуют в гипоталамусе, где они модулируют чувство голода, чувство насыщения, снижают поглощение пищи, контролируя или снижая вес, и расходование энергии. Следовательно, учитывая из функционирование в схеме гипоталамуса, агонисты или обратные агонисты этих рецепторов сдерживают чувство голода, способствуют насыщению и, поэтому, модулируют вес.
Также установлено, что метаболические заболевания оказывают отрицательное влияние на другие физиологические системы. Таким образом, часто возникает совместное развитие разнообразных болезненных состояний (т.е. диабет I типа, диабет II типа, неадекватная толерантность к глюкозе, сопротивляемость инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, ожирение или сердечнососудистое заболевание при «синдроме X») или вторичных заболеваний, которые, несомненно, возникают как вторичные при диабете (т.е. заболевание почек, периферийная невропатия). Таким образом, ожидается, что эффективное лечение диабетического состояния будет, в свою очередь, благоприятным для таких взаимосвязанных болезненных состояний.
В некоторых вариантах данного изобретения связанным с метаболизмом расстройством является гиперлипидемия, диабет I типа, сахарный диабет II типа, идиопатический диабет I типа (тип Ш), латентный аутоиммунный диабет у взрослых (ЛАДВ), ранний диабет II типа (РД), юношеский атипический диабет (ЮАД), юношеский диабет, наступающий в зрелом возрасте (ЮДЗВ), диабет, связанный с недоеданием, гестационный диабет, коронарная болезнь сердца, ишемический инсульт, рестеноз после ангиопластики, заболевание периферийных сосудов, перемежающаяся хромота, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз), дислипидемия, послеобеденная липемия, состояния ухудшенной толерантности к глюкозе (УТГ), состояния ухудшенной глюкозы в крови при голодании, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, ожирение, остеопороз, гипертония, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, заболевание периферийной артерии, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, катаракта, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, хроническая почечная недостаточность, диабетическая невропатия, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, коронарная
- 61 011671 болезнь сердца, стенокардия, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, преходящая ишемическая атака, удар, сосудистый рестеноз, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, устойчивость к инсулину, ухудшенный метаболизм глюкозы, состояния ухудшенной толерантности к глюкозе, состояния ухудшенной глюкозы в крови при голодании, ожирение, эректильная дисфункция, расстройства кожи и соединительной ткани, изъязвление ног и язвенный колит, эндотелиальная дисфункция и ухудшенная податливость сосудов.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам лечения связанных с метаболизмом расстройств у пациента, включающим введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является диабет I типа, диабет II типа, неадекватная толерантность к глюкозе, сопротивляемость инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия или синдром X. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является диабет II типа. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является гипергликемия. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является гиперлипидемия. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является гипертриглицеридемия. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является диабет I типа. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является дислипидемия. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является синдром X. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам снижения поглощения пищи пациентом, включающим введение пациенту, при необходимости такового, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам вызывании чувства насыщения у пациента, включающим введение пациенту, при необходимости такового, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам контроля или снижения прироста веса у пациента, включающим введение пациенту, при необходимости такового, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек.
Некоторые варианты данного изобретения относятся к способам, в которых человек имеет индекс массы тела от около 18,5 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 25 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 30 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 35 до около 45.
В одном из аспектов данное изобретение относится к способам модулирования рецептора КИР3 у пациента, включающим контакт рецептора с соединением по любому из пп.1-127. В некоторых вариантах соединение является агонистом. В некоторых вариантах соединение является обратным агонистом. В некоторых вариантах соединение является антагонистом. В некоторых вариантах модулирование рецептора КИР3 представляет собой лечение расстройства, связанного с метаболизмом и его осложнений. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является диабет I типа, диабет II типа, неадекватная толерантность к глюкозе, сопротивляемость инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия или синдром X. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является диабет II типа. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является гипергликемия. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является гиперлипидемия. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является гипертриглицеридемия. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является диабет I типа. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является дислипидемия. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является синдром X. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек.
Некоторые варианты данного изобретения включают способ модулирования рецептора КИР3 у пациента, включающий контакт рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением, где модулирование рецептора КИР3 снижает поглощение пищи у пациента. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 18,5 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 25 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 30 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 35 до около 45.
- 62 011671
Некоторые варианты данного изобретения включают способ модулирования рецептора КИР3 у пациента, включающий контакт рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением, где модулирование рецептора КИР3 вызывает чувство насыщения у пациента. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 18,5 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 25 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 30 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 35 до около 45.
Некоторые варианты данного изобретения включают способ модулирования рецептора КИР3 у пациента, включающий контакт рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением, где модулирование рецептора КИР3 контролирует или снижает прирост веса у пациента. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 18,5 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 25 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 30 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 35 до около 45.
В одном из аспектов данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением для производства лекарственного средства, применяемого при лечении расстройства, связанного с метаболизмом. В некоторых вариантах связанным с метаболизмом расстройством является диабет I типа, диабет II типа, неадекватная толерантность к глюкозе, сопротивляемость инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия или синдром Х.
В одном из аспектов данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением для производства лекарственного средства, применяемого для снижения поглощения пищи у пациента. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 18,5 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 25 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 30 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 35 до около 45.
В одном из аспектов данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением для производства лекарственного средства, применяемого для вызывания чувства насыщения у пациента. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 18,5 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 25 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 30 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 35 до около 45.
В одном из аспектов данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с данным изобретением для производства лекарственного средства, применяемого для контроля или снижения прироста веса у пациента. В некоторых вариантах пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах млекопитающим является человек. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 18,5 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 25 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 30 до около 45. В некоторых вариантах человек имеет индекс массы тела от около 35 до около 45.
В одном из аспектов данное изобретение относится к соединению в соответствии с данным изобретением, применяемому в способе лечения тела человека или животного терапией.
В одном из аспектов данное изобретение относится к соединению в соответствии с данным изобретением, применяемому в способе лечения расстройства, связанного с метаболизмом, в теле человека или животного терапией.
Фармацевтические композиции и соли
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединение формулы (I) или любой формулы, представленной в описании, и один или более фармацевтически приемлемый носитель. Некоторые варианты данного изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Некоторые варианты данного изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание по крайней мере одного соединения по любому из представленных в описании вариантов соединений, и фармацевтически приемлемого носителя.
Композиции могут быть получены любым подходящим методом, обычно однородным смешиванием активного соединения (соединений) с жидкостями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, в требуемых пропорциях, и затем, при необходимости, с приданием полученной смеси желаемой формы.
Обычные наполнители, такие как связующие агенты, наполнители, приемлемые смачивающие
- 63 011671 агенты, таблетирующие смазывающие вещества и разрыхлители, могут применяться в таблетках и капсулах для перорального введения. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в виде растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут быть в виде сухого порошка, который может быть восстановлен водой или другим подходящим носителем перед применением. Дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие агенты, не водные носители (включая съедобные масла), консерванты и вкусовые добавки и красители могут быть добавлены в жидкие препаративные формы. Парентеральные стандартные лекарственные формы могут быть получены растворением соединения в соответствии с данным изобретением в подходящей жидкости и стерилизацией фильтрованием раствора перед заполнением и герметизацией подходящего флакона или ампулы. Выше представлено только несколько примеров множества подходящих методов, хорошо известных в области приготовления стандартных лекарственных форм.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть сформированы в фармацевтические композиции с применением методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, кроме тех, которые упомянуты в данном описании, известны в данной области техники; например, см. Кеттдоп, ТЬе Баепсе апб Ргасйсе о£ КЬагтасу, 20111 Εάίίίοη, 2000, ЫрртсоИ ^1Шат8 & ХУИкт^ (Ебйогк: Сеппаго, А.И., е! а1.).
Там где это возможно, для применения для лечения, соединение в соответствии с данным изобретением, альтернативно, может вводиться в виде необработанного или чистого химического соединения, однако предпочтительно давать соединение или активный ингредиент в виде фармацевтического состава или композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель.
Таким образом, в данном изобретении представлены фармацевтические композиции, включающие соединение в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и/или профилактическими ингредиентами. Носители должны быть «приемлемыми» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, и не быть излишне опасными для реципиента.
Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией, вдуванием или чрезкожным пластырем. Чрезкожные пластыри распределяют лекарственное средство с контролируемой скоростью путем предоставления лекарственного средства для абсорбции эффективным способом с минимальной деградацией лекарственного средства. Θбычно чрезкожные пластыри включают непроницаемый верхний слой, чувствительный к нажатию липкий слой и удаляемый защитный слой с выпускной прокладкой. Специалист в данной области техники поймет и примет во внимание методики, подходящие для производства желаемых эффективных чрезкожных пластырей, отвечающих потребностям специалиста.
Соединения в соответствии с данным изобретением вместе с обычным адъювантом, носителем или разбавителем, могут быть в виде фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм, и в таких формах могут применяться в виде твердых композиций, таких как таблетки или капсулы с наполнителем, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, наполненные жидкостями, все для перорального применения, в виде суппозиториев для ректального введения; или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут включать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или элементов, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемой суточной дозе.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в виде, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в виде стандартной лекарственной формы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примеры таких стандартных лекарственных форм включают капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензию, с обычными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими агентами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатины; с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза натрия; и со смазывающими агентами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент также может вводиться инъекцией в виде композиции в которой, например, физиологический раствор, декстроза или вода могут применяться в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя.
Соединения в соответствии с данным изобретением, включая фармацевтически приемлемые соли и сольваты, могут применяться в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, особенно в качестве модуляторов рецептора КИР3. Термин «активный ингредиент» определен в контексте «фармацевтической композиции» и означает компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает первичный фармакологический эффект, в противоположность «неактивному ингредиенту», который обычно не оказывает фармацевтической пользы.
- 64 011671
Доза при применении соединений в соответствии с данным изобретением может варьироваться в широких пределах и, как обычно известно терапевту, она зависит от конкретных условий в каждом конкретном случае. Она зависит, например, от природы и тяжести лечимого заболевания, от состояния пациента, от применяемого соединения или от того, проводится ли лечение острого или хронического болезненного состояния или профилактика, или от того, применяются ли другие активные соединения в дополнение к соединениям в соответствии с данным изобретением. Типовые дозы в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими, от около 0,001 до около 5000 мг, от около 0,001 до около 2500 мг, от около 0,001 до около 1000 мг, от около 0,001 до около 500 мг, от около 0,001 до около 250 мг, от около 0,001 до около 100 мг, от около 0,001 до около 50 мг и от около 0,001 до около 25 г. В течение суток может вводиться множество доз, особенно при необходимости введения относительно больших количеств, например 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от пациента и от мнения лечащего терапевта или медицинской сестры, может быть необходимым отклонение в большую или меньшую сторону от доз, предписанных выше.
Количество активного ингредиента или его активной соли или производного, требуемое для лечения, варьируется в зависимости не только от выбранной конкретной соли, но так же и от способа введения, природы лечимого состояния и возраста и состояния пациента, и, в конечном счете, от мнения лечащего терапевта или клинициста. В общем, специалист в данной области техники поймет как экстраполировать ίη νίνο данные, полученные на моделях, обычно животных моделях, к другим пациентам, таким как человек. Обычно животные модели включают, но не ограничены ими, модели диабета у грызунов, такие как описаны в примере 5, ниже (а также другие животные модели, известные в данной области техники, такие как описаны у КссГ апГ БспЬпсг в 01аЬс1с5. ОЬсзПу апГ тсШЬоКзт. 1, 1999, 75-86). В некоторых случаях такая экстраполяция просто может базироваться на весе животного в соответствующей модели по сравнению с другими, такими как млекопитающие, предпочтительно человек, однако более часто такие экстраполяции не основываются просто на весе, но учитывают множество факторов. Соответствующие факторы включают, но не ограничены ими, тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, способ введения, фармакологические факторы, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологический профиль конкретного применяемого соединения, применяется ли система доставки лекарственного средства, проводится ли лечение острого или хронического болезненного состояния или профилактика, применяются ли другие активные соединения в дополнение к соединениям формулы (I) и в качестве сочетания лекарственных средств. Режим дозирования для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями в соответствии с данным изобретением выбирается в соответствии с множеством факторов, указанных выше. Таким образом, применяемый конкретный режим дозирования может значительно варьироваться и поэтому может отличаться от предпочтительного режима дозирования, и специалист в данной области техники поймет, что дозы и режим дозирования, выходящий за типовые рамки, может быть протестирован и, где это применимо, может использоваться в способах в соответствии с данным изобретением.
Желаемая доза может быть представлена одинарной дозой или множеством доз, вводимых через подходящие интервалы, например, в две, три, четыре или более под-дозы в сутки. Сами под-дозы могут быть разделены, например, на множество отдельных неопределенных во времени введений. Суточная доза может быть разделена, особенно при введении относительно больших считающихся подходящими, на несколько, например 2, 3 или 4 частичных введения. Если это применимо, в зависимости от конкретного поведения, может быть необходимым отклонение в большую или меньшую сторону от назначенной суточной дозы.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в виде множества пероральных и парентеральных дозированных форм. Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что представленные ниже стандартные лекарственные формы могут содержать, в качестве активного компонента, либо соединение в соответствии с данным изобретением, либо фармацевтически приемлемую соль соединения в соответствии с данным изобретением.
Для получения фармацевтических композиций из соединений в соответствии с данным изобретением выбранный подходящий фармацевтически приемлемый носитель может быть либо твердым, либо жидким, либо смесью обоих. Твердые композиции включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более вещество, которое так же может действовать в качестве разбавителя, вкусового агента, солюбилизатора, смазывающего агента, суспендирующего агента, связующего агента, консерванта, разрыхлителя для таблеток или инкапсулирующего материала.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое смешано с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешивают с носителем, имеющим необходимую вяжущую способность, в подходящих пропорциях, и прессуют в подходящую форму и размер.
Порошки и таблетки могут содержать различные процентные соотношения активного соединения. Типовое количество для порошка или таблетки может составлять от 0,5 до 90% активного соединения; однако специалист в данной области техники сможет определить необходимость в количестве вне этого
- 65 011671 интервала. Подходящие носители для порошков и таблеток включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, парафин с низкой температурой плавления, масло какао и подобные. Термин «получение» включает образование активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент, с или без наполнителей, окружен носителем, который находится в ассоциации с ним. Так же включены облатки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут применяться в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для получения суппозиториев парафин с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, плавят, и в нем перемешиванием гомогенно диспергируют активный компонент. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, охлаждают и, тем самым, отверждают.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены пессариями, тампонами, кремами, гелями, пастами, пенами или спреями, содержащими, в дополнение к активному ингредиенту, подходящих носителей, известных специалистам в данной области техники.
Жидкие композиции включают растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или растворы воды - пропиленгликоля. Например, жидкие композиции для пероральных инъекций могут быть получены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Композиции для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть получены методами, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные композиции для инъекций также могут представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиола. Приемлемые носители и растворители, которые могут применяться, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели могут применяться любые мягкие жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяются при получении композиций для инъекций.
Соединения в соответствии с данным изобретением, таким образом, могут быть получены для парентерального введения (т.е. инъекцией, например, болюсным вливанием или непрерывным вливанием) и представлены в виде стандартной лекарственной формы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, вливаниях небольшого объема или многоразовых контейнерах с добавлением консервантов. Фармацевтические композиции могут иметь такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать композиционные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для соединения со стерильным носителем, например, стерильной, не содержащей пироген водой, перед применением.
Водные композиции, подходящие для перорального применения, могут быть получены растворением или суспендированием активного компонента в воде, и добавлением подходящих красителей, вкусовых добавок, стабилизирующих и загущающих агентов при желании.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или другие известные суспендирующие агенты.
Также рассматриваются твердые композиции, которые предназначены для превращения, непосредственно перед использованием, в жидкие композиции для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Такие композиции могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и подобные.
Для местного введения в эпидермис соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде чрезкожных пластырей.
Мази и кремы, например, могут быть изготовлены с водным или масляным основанием с добавлением подходящих загущающих и/или желатинизирующих агентов. Люсьоны могут быть изготовлены с водным или масляным основанием и обычно также содержат один или более эмульгирующий агент, стабилизирующий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загущающий агент или краситель.
Композиции для местного введения в рот включают пастилки, содержащие активный агент во вкусовом основании, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкость для полоскания рта, включающую активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии вводят непосредственно в полость носа обычными методами, например, с помощью капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть представлены в виде однократной
- 66 011671 или многократной лекарственной формы. При применении капельницы или пипетки дозирование может осуществляться введением пациенту подходящего, предопределенного объема раствора или суспензии. При применении спрея дозирование может осуществляться, например, с помощью распыляющего дозатора.
Введение в дыхательные пути также может осуществляться аэрозольной композицией, в которой активный ингредиент помещен в контейнер под давлением с подходящим газом-вытеснителем. Если соединения формулы (I) или содержащие их фармацевтические композиции вводят в виде аэрозолей, например, назальных аэрозолей, или ингаляциями, такое введение может осуществляться, например, с применением спрея, распылителя, распылителя с накачкой, аппарата для ингаляций, ингалятора с дозатором или ингалятора сухого порошка. Фармацевтические формы для введения соединений формулы (I) в виде аэрозоли могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Для их получения, например, могут применяться растворы или дисперсии соединений формулы (I) в воде, смесях воды/спирта или подходящих физиологических растворах с применением обычных добавок, например, бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей абсорбции для повышения биодоступности, солюбилизаторов, диспергаторов и другие добавок, и, если они применимы, обычных газов-вытеснителей, например двуокиси углерода, СЕС, таких как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; и подобных. Аэрозоль также может содержать поверхностноактивное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного средства может контролироваться с помощью дозатора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение обычно имеет маленький размер частиц, например, порядка 10 мкм или менее. Такой размер частиц может быть получен методами, известными в данной области техники, например микронизацией. При желании могут применяться композиции, адаптированные для замедленного выделения активного ингредиента.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в виде сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в подходящем порошковом основании, таком как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон (ПВП). Порошковый носитель превращается в гель в полости носа. Порошковые композиции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например, в капсулах или картриджах из, например, желатина, или в блистерах из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора.
Фармацевтические композиции предпочтительно представлены в стандартных лекарственных формах. В такой форме композиция разделена на однократные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой препарат в упаковке, упаковку, содержащую отдельные количества препарата, такие как пакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартной лекарственной формой может быть сама капсула, таблетка, облатка или пастилка, или ей может быть упаковка, содержащая подходящее количество любой из указанных выше форм.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.
Соединения в соответствии с данным изобретением необязательно могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Типовые кислоты включают, но не ограничены ими, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и подобные кислоты, такие как фармацевтически приемлемые соли, указанные в 1оигпа1 оГ РЕагтасеиЕса1 8с1епсе, 66, 2 (1977); полностью включенном сюда в качестве ссылки.
Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в виде прямого продукта синтеза соединений. Альтернативно, свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль выделена выпариванием растворителя или другим разделением соли и растворителя. Соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать сольваты со стандартными растворителями с низким молекулярным весом с применением методов, известных специалистам в данной области техники.
Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением необязательно могут существовать в виде фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей. Например, такие соли могут быть получены ίη 811и во время конечного выделения и очистки соединений в соответствии с данным изобретением, или отдельно, взаимодействием кислотной группы, такой как карбоновая кислота, с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона фармацевтически приемлемого металла, или с аммиаком, или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены ими, катионы на основе щелочных и щелочно
- 67 011671 земельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и подобных, а также катионы нетоксичного аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и подобные. Другие типовые органические амины, применяемые для получения основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и подобные.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть превращены в «пролекарства». Гермин «пролекарства» относится к соединениям, которые модифицированы определенными химическими группами, известными в данной области техники, и при введении пациенту эти группы претерпевают биопревращение с образованием исходного соединения. Гаким образом, пролекарства могут рассматриваться как соединения в соответствии с данным изобретением, содержащие одну или более специализированную нетоксичную защитную группу, временно применяемую для изменения или для исключения свойства соединения. В общем аспекте «пролекарства» применяют для улучшения пероральной абсорбции. Подробное обсуждение представлено в Г. ШдисЫ апй V. 81е11а, Рго-йгидк а§ Nονе1 Эе1щегу 8у51ет5, ^1. 14 о£ 1Пе А.С.8. 8утро5шт 8епе§; апй ίη Вюге^'еплЫе Сатега ίη Эгид Эеидп, ей. Ейтеагй Β. Коске, Атепсап Ркагтасеи11са1 Аккошайоп апй Регдатоп Рге88, 1987, которые полностью включены сюда в качестве ссылок.
Некоторые варианты данного изобретения включают способ получения фармацевтической композиции для «комбинированной терапии», включающей смешивание по крайней мере одного соединения в соответствии с любым представленным в данном описании соединением, вместе с по крайней мере одним известным фармацевтическим агентом, как описано ниже, и фармацевтически приемлемым носителем.
В некоторых вариантах фармацевтические агенты выбирают из группы, включающей: сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы, агонисты активированного пролифераторами пероксизома рецептора-γ (т.е. РРАК-γ), инсулин, аналоги инсулина, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, лекарственные средства для снижения уровня холестерина (например, фибраты, которые включают: фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и подобные; комплексоны желчных кислот, которые включают: холестирамин, колестипол и подобные; и ниацин), антитромбоцитарные средства (например, аспирин и антагонисты рецептора дифосфата аденозина, которые включают: клопидогрел, тиклопидин и подобные), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II и адипонектин.
Отмечено, что если модуляторы рецептора КИР3 применяют в качестве активных ингредиентов в фармацевтической композиции, они не предназначены для применения только у человека, но и у других не человекообразных млекопитающих. Несомненно, недавние продвижения в области лечения животных показали, что необходимо уделить внимание применению активных агентов, таких как модуляторы рецептора КИР3, для лечения ожирения у домашних животных (т.к. кошек и собак), и применение модуляторов рецептора КИР3 у других домашних животных, у которых не очевидно наличие болезни или расстройства (т. е. предназначенных на пищу животных, таких как коровы, куры, рыба и подобные). Специалист в данной области техники легко придет к пониманию применения таких соединений для подобных целей.
Комбинированная терапия
В контексте данного изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтическая композиция может применяться для модулирования активности заболеваний, состояний и/или расстройств, медиированных рецептором КИР3, как представлено в данном описании. Примеры модулирования заболеваний, медиированных активностью рецептора КИР3 включают лечение расстройств, связанных с метаболизмом. Расстройства, связанные с метаболизмом включают, но не ограничены ими, гиперлипидемию, диабет I типа, сахарный диабет II типа и связанные с ним состояния, такие как, но не ограниченные ими, коронарная болезнь сердца, ишемический инсульт, рестеноз после ангиопластики, заболевание периферийных сосудов, перемежающаяся хромота, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз), дислипидемия, послеобеденная липемия, состояния ухудшенной толерантности к глюкозе (УГГ), состояния ухудшенной глюкозы в крови при голодании, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, ожирение, остеопороз, гипертония, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, заболевание периферийной артерии, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, катаракта, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, хроническая почечная недостаточность, диабетическая невропатия, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, коронарная болезнь сердца, стенокардия, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, преходящая ишемическая атака, удар, сосудистый рестеноз, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, устойчивость к инсулину, ухудшенный метаболизм глюкозы, состояния ухудшенной толерантности к глюкозе, состояния ухудшенной глюкозы в крови при голодании, ожирение, эректильная дисфункция, расстройства кожи и соединительной ткани, изъязвление ног и язвенный колит, эндотелиальная дисфункция и ухудшенная податливость сосудов. В некоторых вариантах расстройства, связанные с метаболизмом, включают диа
- 68 011671 бет I типа, диабет II типа, состояния ухудшенной толерантности к глюкозе, устойчивость к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию и синдром X. Другие примеры модулирования заболеваний, медиированных рецептором ВИР3, включают лечение ожирения и/или чрезмерного веса путем снижения поглощения пищи, вызывания чувства насыщения (т. е. чувства сытости), контроля прибавки веса, снижения массы тела и/или воздействия на метаболизм, такого при котором пациент теряет вес и/или сохраняет вес.
Хотя соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в качестве одного активного фармацевтического агента (т.е. монотерапия), они также могут применяться в сочетании с другими фармацевтическим агентами (т.е. комбинированная терапия) для лечения заболеваний/состояний/расстройств, представленных в данном описании. Поэтому другой аспект данного изобретения включает способы профилактики и/или лечения расстройств, связанных с метаболизмом или расстройств, связанных с весом, таких как ожирение, включающие введение пациенту, при необходимости профилактики и/или лечения, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением, например, формулы (I), в сочетании с одним или более дополнительным фармацевтическим агентом, таким как представлен в данном описании.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают средства против ожирения, такие как белок секреции аполипопротеина-В/переноса микросомного триглицерида (аро-В/МТР), агонисты МСВ-4, агонисты холесцистокинина-А (ССК-А), ингибиторы повторного поглощения серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин), симпатомиметические агенты, агонисты β3 адренергического рецептора, агонисты допамина (например, бромокриптин), аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1 [например, 8В141716: №(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид], антагонисты гормона, концентрирующего меланин, лептоны (ОВ белок), аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, т. е. Орлистат), анорексические агенты (такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Υ, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты или антагонисты рецептора глюкокортикоида, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортин-связывающего белка, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, мерцательные нейротрофические факторы (такие как А8хокте™, доступный от Ведепегоп Рйагтасеи!1са1х, йе., Таггу1оип, ΝΥ и Ргое!ег&СатЫе Сотрапу, Стешпай, ОН), родственные агути человеческие белки (АСРВ), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина и, норадренергические анорексические агенты (например, фентермин, мазиндол и подобные) и средства, подавляющие аппетит (например, бупропион).
Другие агенты против ожирения, включая представленные выше агенты, хорошо известны или легко доступны в свете данного описания специалисту в данной области техники.
В некоторых вариантах агенты против ожирения выбирают из группы, включающей орлистат, сибутрамин, бромокриптин, эфедрин, лептин и псевдоэфедрин. В другом варианте соединения в соответствии с данным изобретением и комбинированную терапию вводят в сочетании с упражнениями и/или разумной диетой.
Должно быть понятно, что комбинированная терапия соединений в соответствии с данным изобретением с другими агентами против ожирения, анорексическими агентами, агентами, подавляющими аппетит и другими родственными агентами не ограничена теми, которые перечислены выше, но, в принципе, включают любое сочетание с любыми фармацевтическим агентом или фармацевтической композицией, применяемыми для лечения пациентов с чрезмерным весом и ожирением.
Другие подходящие фармацевтические агенты, в дополнение к агентам против ожирения, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают агенты, применяемые для лечения расстройств, связанных с метаболизмом и/или их сопутствующих заболеваний. Расстройства включают, например, но не ограничены ими, застойную сердечную недостаточность, диабет I типа, диабет II типа, состояния ухудшенной толерантности к глюкозе, устойчивость к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, синдром X, ретинопатию, нефропатию и невропатию. Лечение одного или более из представленных здесь заболеваний включает применение одного или более фармацевтического агента, известного в данной области техники, принадлежащего к следующим классам лекарственных средств, но не ограниченного ими: сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы, агонисты активированного пролифераторами пероксисомы рецептора-γ (т.е. РРАВ-γ), инсулин, аналоги инсулина, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, лекарственные средства, понижающие уровень холестерина (например, фибраты, которые включают: фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и подобные; ограничители желчных кислот, которые включают: холестирамин, колестипол и подобные; и ниацин), антитромбоцитарные агенты (например, аспирин и антагонисты рецептора дифосфата аденозина, которые включают: клопидогрель, тиклопидин и подобные), ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина II, адипонектин и подобные. Согласно одному аспекту данного
- 69 011671 изобретения соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в сочетании с фармацевтическим агентом или агентами, принадлежащими к одному или более классам лекарственных средств, перечисленным в данном описании.
Должно быть понятно, что объем комбинированной терапии соединений в соответствии с данным изобретением с другими фармацевтическими агентами не ограничен тем, который указан в данном описании, выше и ниже, но, в принципе, включает любое сочетание с любым фармацевтическим агентом или фармацевтической композицией, применяемыми для лечения заболеваний, состояний или расстройств, которые взаимосвязаны со связанными с метаболизмом расстройствами.
Некоторые варианты данного изобретения включают способы лечения заболевания, расстройства, состояния или их осложнения, таких как перечислены в данном описании, включающие введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества или дозы соединения в соответствии с данным изобретением в сочетании по крайней мере с одном фармацевтическим агентом, выбранным из группы, включающей сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуаниды, ингибиторы аглюкозидазы, агонисты активированного пролифераторами пероксисомы рецептора-γ (т.е. ΡΡΑΚ-γ), инсулин, аналоги инсулина, ингибиторы редуктазы НМО-СоА, лекарственные средства, понижающие уровень холестерина (например, фибраты, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и подобные; ограничители желчных кислот, которые включают: холестирамин, колестипол и подобные; и ниацин), антитромбоцитарные агенты (например, аспирин и антагонисты рецептора дифосфата аденозина, которые включают: клопидогрель, тиклопидин и подобные), ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, антагонисты рецептора ангиотензина II и адипонектин. В некоторых вариантах способы в соответствии с данным изобретением включают соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтические агенты, вводимые раздельно. В других вариантах соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтические агенты вводят вместе.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины (СМ) представляют собой лекарственные средства, которые способствуют выделению инсулина из β клеток поджелудочной железы путем передачи сигналов инсулина через рецепторы СМ в мембраны клеток. Примеры сульфонилмочевин включают глибурид, глипизид, глимепирид и другие сульфонилмочевины, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают меглитиниды. Меглитиниды представляют собой производные бензойной кислоты, представляющие новый класс агентов, усиливающих секрецию инсулина. Эти агенты нацелены на послеобеденную гипергликемию и демонстрируют эффективность, сопоставимую с сульфонилмочевинами при снижении НЬА1с. Примеры меглитинидов включают репаглинид, натеглинид и другие меглитиниды, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают бигуаниды. Бигуаниды представляют собой класс лекарственных средств, которые стимулируют анаэробный гликолиз, повышают чувствительность к инсулину в периферийных тканях, ингибируют абсорбцию глюкозы из кишечника, подавляют печеночный глюконеогенез и ингибируют окисление жирных кислот. Примеры бигуанидов включают фенформин, метформин, буформин и бигуаниды, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают ингибиторы α-глюкозидазы. Ингибиторы αглюкозидазы конкурентно ингибируют пищевариательные ферменты, такие как α-амилаза, мальтаза, αдекстриназа, сакраза и т. д. в поджелудочной железе и/или тонком кишечнике. Обратимое ингибирование ингибиторами α-глюкозидазы замедляет, уменьшает или другим образом снижает уровень глюкозы в крови путем замедления переваривания крахмала и Сахаров. Примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, №(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина (родовое наименование; воглибоза), миглитол и ингибиторы α-глюкозидазы, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают агонисты активированного пролифераторами пероксисомы рецептора-γ (т.е. ΡΡΑΚ-γ). Агонисты активированного пролифераторами пероксисомы рецептора-γ представляют собой класс соединений, которые активируют ядерный рецептор ΡΡΑΚ-γ и, тем самым, регулируют транскрипцию чувствительных к инсулину генов, вовлеченных в контроль образования, транспорта и использования глюкозы. Агенты этого класса также способствуют регулированию метаболизма жирных кислот. Примеры агонистов ΡΡΑΚ-γ включают розиглитазон, пиоглитазон, тезаглитазар, нетоглитазон, ΟΧν-409544, О\У-501516 и агонисты ΡΡΑΚ-γ, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают ингибиторы редуктазы НМО-СоА. Ингибиторы редуктазы НМО-СоА представляют собой агенты, также обозначаемые как соединения статина, которые принадлежат к классу лекарственных средств, которые снижают уровень холестерина в крови путем инги
- 70 011671 бирования редуктазы гидроксиметилглутанил СоА (НМС-СоА). Редуктаза НМС-СоА представляет собой ограничивающий скорость фермент в биосинтезе холестерина. Статины снижают концентрации ДННП в сыворотке путем регулирования активности рецепторов ЛПНП и ответственны за устранение ЛПНП из крови. Некоторые характерные примеры соединений статина включают розувастатин, правастатин и его натриевые соли, ловастатин, атровастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, ВМ8 «суперстатин» и ингибиторы редуктазы НМС-СоА, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают фибраты. Соединения фибратов принадлежат к классу лекарственных средств, которые снижают уровни холестерина в крови путем ингибирования синтеза и секреции триглицеридов в печени и активирования липазы липопротеина. Известно, что фибраты активируют рецепторы, активированные пролифераторами пероксисомы и вызывают экспрессию липазы липопротеина. Примеры соединений фибратов включают безафибрат, беклобрат, бинифибрат, циплофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновая кислота, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и фибраты, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин (АСЕ). Ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, принадлежат к классу лекарственных средств, которые частично снижают уровни глюкозы в крови, а также снижают кровяное давление путем ингибирования ферментов, превращающих ангиотензин. Примеры ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин, включают каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл; рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фозиноприл, мовелтоприл, периндоприл, квинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл и ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают антагонисты рецептора ангиотензина II. Антагонисты рецептора ангиотензина II нацелены на подтип 1 рецептора ангиотензина II (т.е. АТ1) и оказывают благоприятное действие на гипертонию. Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают лозартан (и его калиевую соль) и антагонисты рецептора ангиотензина II, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают ингибиторы синтеза сквалена. Ингибиторы синтеза сквалена принадлежат к классу лекарственных средств, которые снижают уровни холестерина в крови путем ингибирования синтеза сквалена. Примеры ингибиторов синтеза сквалена включают (8)-α[бис[2,2-диметил-1-оксопропокси)метокси]фосфинил]-3-феноксибензолбутансульфоновую кислоту, монокалиевую соль (ВМ8-188494) и ингибиторы синтеза сквалена, известные в данной области техники.
Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, агонисты амилина (например, прамлинтид), агенты, повышающие секрецию инсулина (например, агонисты СЬР-1; эксендин-4; инсулинотропин (NN2211); ингибиторы дипептидилпептидазы (например, КУР-ЭРР-728), ингибиторы ацил СоА холестерин ацетилтрансферазы (например, эзетимибе, эфлуцимибе и подобные соединения), ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимибе, памаквезид и подобные соединения), ингибиторы белка переноса сложного эфира холестерина (например, СР-529414, 1ТТ-705, СЕТг-1 и подобные соединения), ингибиторы белка переноса микросомного триглицерида (например, имплитапид и подобные соединения), модуляторы холестерина (например, N0-1886 и подобные соединения), модуляторы желчных кислот (например, СТ103-279 и подобные соединения), модуляторы сигнального пути инсулина, такие как ингибиторы белка тирозинфосфатаз (РТРаз), не маленькие молекулярные миметические соединения и ингибиторы амидотрансферазы глутамин-фруктоза-6-фосфата (СЕАТ), соединения, влияющие на дисрегулирование печеночной глюкозы, такие как ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы (С6Разы), ингибиторы фруктоза-1,6-бифосфатазы (Е-1,6-ВРазы), ингибиторы гликоген фосфорилазы (СР), антагонисты рецептора глюкагона и ингибиторы фосфоенолпирувата карбоксикиназы (РЕРСК), ингибиторы пирувата дегидрогеназы киназы (РИНК), улучшители чувствительности к инсулину, улучшители секреции инсулина, ингибиторы опорожнения желудка, а2-адренергические антагонисты и агонисты рецептора ретиноида X (КХК).
В соответствии с данным изобретением, сочетание может осуществляться смешиванием соответствующих активных компонентов, либо вместе, либо независимо, с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, связующим агентом, разбавителем и т.д., как описано выше, и введением смеси или смесей либо перорально, либо не перорально, в виде фармацевтической композиции. Если соединение или смесь соединений формулы (I) вводят в виде комбинированной терапии с другим активным соединением, терапевтический агент может быть приготовлен в виде отдельных фармацевтических композиций, даваемых одновременно или в разное время, или терапевтический агент может вводиться в виде единой композиции.
- 71 011671
Другие области применения
Другой объект данного изобретения относится к меченым соединениям формулы (I), которые могут применяться не только в радиовизуализации, но также в исследованиях, ш νίίτο и ίπ νίνο, для локализации и количественного анализа рецептора КИР3 в образцах тканей, включая человеческие, и для идентификации лигандов рецептора КИР3 путем ингибирования связывания с меченым соединением. Другим объектом данного изобретения является разработка новых анализов рецептора КИР3, которые включают такие меченые соединения.
Данное изобретение включает меченые изотопами соединения формулы (I) и любые их подвиды, такие как, но не ограниченные ими, соединения формулы Да) - формулы (Шо). «Меченые изотопами» или «меченые» соединения включают такие соединения, которые идентичны описанным здесь соединениям, но в которых один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно существующего в природе (т.е. природного). Подходящие радионуклиды, которые могут быть введены в соединения в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, 2Н (также обозначаемый как Ό для дейтерия), 3Н (также обозначаемый как Т для трития), 11С, 13С, 14С, 13Н 15Н 15О, 17О, 18О, 18Е, 35З, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 123ф 124С 12^ и 131Г Радионуклид, вводимый в настоящее меченое соединение, зависит от определенного применения такого меченого соединения. Например, для мечения рецептора КИР3 ш νίίτο и сравнительных исследований, наиболее полезными являются соединения, в которые введены 3Н, С, Вг, I, I, 8. Для радио-визуализации обычно наиболее предпочтительными являются С, Е, 125ф 123ф 124ί, А, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Понятно, что «радиомеченым» или «меченым соединением» является соединение формулы (I), в которое введен, по крайней мере, один радионуклид; В некоторых вариантах радионуклид выбирают из группы, включающей 3Н, 14С, 125ф 35З и 82Вг.
Определенные меченые изотопами соединения в соответствии с данным изобретением применяют в исследованиях соединения и/или распределения в субстратных тканях. В некоторых вариантах радионуклидные изотопы 3Н и/или 14С применяются в таких исследованиях. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н) может дать определенные терапевтические преимущества, возникающие вследствие большей метаболической стабильности (т.е. увеличение периода полураспада ш νίνο или сниженные требования к дозировке) и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Меченые изотопами соединения в соответствии с данным изобретением обычно получают методами, аналогичными тем, которые описаны на схемах выше и в примерах ниже, заменяя меченым изотопами реагентом не меченый изотопами реагент. Другие применяемые методы синтеза описаны ниже. Более того, должно быть понятно, что все атомы, представленные в соединениях в соответствии с данным изобретением, могут быть либо обычными изотопами таких атомов, или более редкими радиоизотопами или не радиоактивными изотопами.
Способы синтеза для введения радиоизотопов в органические соединения, применяемые к соединениям в соответствии с данным изобретением, хорошо известны в данной области техники. Такие методы синтеза, например, методы введения уровней активности трития в целевую молекулу, включают:
A. Каталитическое восстановление с газообразным тритием - этот метод обычно дает продукты с высокой удельной активностью и требует галогенированных или ненасыщенных предшественников.
B. Восстановление с [3Н] боргидридом натрия - этот метод является довольно дорогостоящим и требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и подобные.
C. Восстановление с [3Н] алюмогидридом лития - этот метод дает продукты с практически теоретической удельной активностью. Он также требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и подобные.
Ό. Мечение обработкой газообразным тритием - этот метод включает обработку предшественников, содержащих сменные протоны, газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора.
Е. ^Метилирование с применением [3Н]метилйодида - этот метод обычно применяют для получения (3Н) продуктов О-метила или №метила обработкой подходящих предшественников (3Н) метилйодидом с высокой удельной активностью. Этот метод, в общем, дает более высокую удельную активность, такую как, например, около 70-90 Ки/ммоль.
Методы синтеза для введения уровней активности 12Ί в целевую молекулу включают:
Α. Реакция Сандмейера и подобные - этот метод позволяет трансформировать амин арила или гетероарила в соль диазония, такую как тетрафторборат, и, следовательно, в 12Ί меченое соединение с применением №125! Представленный метод описан у ΖΙιιγ Ό.-С. апй ^-\\όΥπ> ш ί. Огд. СНет. 2002, 67, 943-948.
B. Орто 125 йодирование фенолов - этот способ позволяет введение 12^ в орто положение фенола как описано у СоШег Т. Ь. апй μ-\\όΥγ5 ш ί. ЬаЬе1ей Сотрй КайюрНатт. 1999, 42, 8264-8266.
C. Обмен бромида арила и гетероарила с 12^ - этот метод обычно представляет собой двухстадийный способ. Первая стадия представляет собой превращение бромида арила или гетероарила в соответствующее промежуточное соединение триалкилолова с применением, например, реакции, катализируе
- 72 011671 мой Рб [т.е. Рб(РЬ3Р)4] или в применением арил- или гетероариллития, в присутствии галогенида триалкилолова или гексаалкилдиолова [т.е. (№3)38^^043)3]. Представленный метод описан у Вак, М.-Э. апб со-^огкегк ш I. ЬаЬе1еб Сотрб Кабюркагт. 2001, 44, Б280-Б282.
Радиомеченое соединение рецептора КИР3 формулы (I) может применяться в скриннинговых исследованиях для идентификации/оценки соединений. В общих терминах, недавно синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. тестовое соединение) может оцениваться на предмет его способности снижать связывание «радиомеченого соединения формулы (I)» с рецептором КИР3. Следовательно, способность тестируемого соединения конкурировать с «радиомеченым соединением формулы (I)» в связывании с рецептором КИР3 непосредственно сопоставляется с его сродством связывания.
Меченые соединения в соответствии с данным изобретением связываются с рецептором КИР3. В одном варианте меченое соединение имеет Κ'50 менее чем около 500 мкМ, в другом варианте меченое соединение имеет Κ'50 менее чем около 100 мкМ, в еще одном варианте меченое соединение имеет 1С50 менее чем около 10 мкМ, в еще одном варианте меченое соединение имеет Κ'50 менее чем около 1 мкМ, и в еще одном варианте меченый ингибитор имеет Κ'50 менее чем около 0,1 мкМ.
Другие способы применения описанных рецепторов и методы их получения будут очевидны специалисту в данной области техники на основе, кроме прочего, обзора данного описания.
Понятно, что нет необходимости осуществлять стадии и способы в соответствии с данным изобретением определенное количество раз или в определенной последовательности. Дополнительные объекты, преимущества и новые характеристики данного изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники при изучении представленных ниже примеров, которые являются иллюстративными и не ограничивают объем данного изобретения.
Примеры
Примеры представлены для дальнейшего определения изобретения, однако без ограничения данного изобретения спецификой представленных примеров.
Пример 1. 96-ячеечное исследование мембраны циклического АМФ для КИР3
Материалы:
1) Набор Абепу1 сус1аке Асбуабоп Е1аккр1а1е Аккау кН от Регкт Е1тег - 96-ячеек (БМР004В) и изотопный индикатор 12Д (ΝΕΧ130) , которые поставляются в наборе. Хранить в холодильнике, в коробке, и не подвергать Е1аккр1а1ек действию света.
2) Фосфокреатин - Б1дта Р-7936
3) Креатинфосфокиназа - Бщта С-3755
4) СТР - Б1§та С-8877
5) АТФ - Б1§та А-2383
6) ШМХ - Б1§та Е7018
7) ^рек - 1М раствор в дистиллированной воде - С1Ьсо #15630080
8) МдС12 - Б1дта М-1028 - 1М раствор
9) №1С1 - Б1дта - Б6546 - 5М раствор
10) Набор ВгабГогб Рго1ет Аккау Κίΐ - Вюгаб #5000001
11) Проклин 300 - Б1дта #4-8126
Связующий буфер - фильтруют через 45-микронный фильтр №11§епе и хранят в холодильнике. Все буферы и мембраны необходимо хранить холодными (в ледяном сосуде) при проведении исследования.
мМ ^рек, рЮ,4 мМ М§С12
100 мМ \аС1
2Х регенерирующий буфер (делают в связующем буфере):
мМ фосфокреатин (1,02 г/200 мл связующего буфера) единиц креатинфосфокиназы (4 мг/200 мл) мкМ СТР (делают до 10,46 мг/мл в связующем буфере и добавляют 200 мкл/200 мл)
0,2 мМ АТФ (22,04 мг/200 мл)
100 мМ ШМХ (44,4 мг ШМХ сначала растворяют в 1 мл 100% ДМСΘ и затем добавляют полное количество до 200 мг буфера).
Регенерирующий буфер может быть аликвотирован на 40-45 мл порции (в 50 мл стерильных пробирках) и его хранят замороженным вплоть до 2 месяцев. Просто помещают пробирку в химический стакан при комнатной температуре для оттаивания регенерирующего буфера в день проведения исследования.
А. Методика исследования
1) Пипетируют 50 мкл регенерирующего буфера во все 96 ячеек с применением 8-канального устройства для пипетирования Ма1пх 1250.
2) Пипетируют 5 мкл ДМСΘ в колонки 1 и колонки 11 и 12.
3) Пипетируют 50 мкл цАМФ стандарты в колонки 11 и 12 в следующем формате: 50 пмоль/ячейку для неочищенного А, 25 пмоль/ячейку для неочищенного В, 12,5 пмоль/ячейку для неочищенного С, 5 пикомоль/ячейку для неочищенного Ό, 2,5 пмоль/ячейку для неочищенного Е, 1,25 пмоль/ячейку для
- 73 011671 неочищенного Р, 0,5 пмоль/ячейку для неочищенного С и 0 пмоль/ячейку (только буфер) для неочищенного Н.
4) Пипетируют 5 мкл соединений из каждой ячейки планшета для разведения соединения, для получения 1С50, с применением следующей схемы разведения:
Ячейка Н: 400 мкМ соединения (конечная концентрация соединения в реакционной смеси = 5/100 х 400 мкМ =20 мкМ;
Ячейка С: 1:10 разведение ячейки Н (т.е. 5 мкл соединения их ячейки Н + 45 мкл 100% ДМСО) (конечная концентрация = 2 мкМ);
Ячейка Р: 1:10 разведение ячейки С (конечная концентрация =0,2 мкМ);
Ячейка Е: 1:10 разведение ячейки Р (конечная концентрация =0,02 мкМ);
Ячейка Ό: 1:10 разведение ячейки Е (конечная концентрация = 0,002 мкМ);
Ячейка С: 1:10 разведение ячейки Ό (конечная концентрация = 0,0002 мкМ);
Ячейка В: 1:10 разведение ячейки С (конечная концентрация = 0,00002 мкМ);
Ячейка А: 1:10 разведение ячейки В (конечная концентрация = 0,000002 мкМ).
1С50 или ЕС50 даны трижды. Поэтому один Р1а8Йр1а1с может применяться для 3 соединений. (т.е. колонки 2, 3 и 4 для соединения №1, колонки 5, 6 и 7 для соединения №2 и колонки 8, 9 и 10 для соединения №3).
5) Добавляют 50 мкл мембран КИР3 во все ячейки в колонках от 2 до 10. (До начала исследования замороженные лепешки мембран для КИР3 и СМУ (клетки, трансфицированные экспрессирующим плазмидом не содержащим последовательности КИР3) суспендируют в связующем буфере, обычно в 1 мл связующего буфера на 1 планшет мембран. Мембраны хранят на льду все время, и применяют политрон (политрон Вппктапп, модель № РТ-3100) (установки 6-7 в течение 15-20 с) для получения гомогенной суспензии мембран.) Концентрация белка определяется с помощью набора для исследования белка ВгаГТогГ согласно инструкции, прилагаемой к набору, применяя стандарт, поставляемый в наборе, в качестве ссылки. Концентрацию белка мембран доводят связующим буфером таким образом, чтобы 50 мкл мембран = 15 мг белка (т.е. 0,3 мг/мл белка).
6) В колонку 1, ячейки А, В, С и Ό, добавляют 50 мкл мембран КИР3. В ячейки Е, Р, С и Н добавляют 50 мкл мембран СМУ (мембраны СМУ имеют ту же концентрацию белка, что и мембраны КИР3).
7) Инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре при перемешивании на вращающемся платформенном шейкере. При перемешивании накрывают фольгой.
8) Через 1 ч добавляют (во все 96 ячейки) 100 мкл изотопного индикатора 1251 в буфере для определения, поставляемом в наборе Р1а8Йр1а1с плюс проклин, полученном следующим образом:
пипетируют на 10 мл Р1а8Йр1а1с: 100 мл буфера для определения + 1 мл 1251 + 0,2 мл проклина (проклин помогает остановить образованием цАМФ). Если планшетов меньше, получают меньшее количество смеси буфера для определения.
9) Встряхивают планшеты на вращающемся платформенном шейкере в течение 2 ч, накрывая планшеты свинцовыми пластинами.
10) Герметично закрывают планшеты крышками из пластиковой пленки, поставляемыми в наборе Р1а8Йр1а1с.
11) Считывают планшеты с применением счетчика ТИШ-иУ 1450 МюгоЬс1а Соип1сг. Для определения применяемого протокола считывания см. крышку счетчика.
12) Данные анализируют с помощью Агспа Эа1аЬа5с согласно не слитому КИР3, 1С50, ЕС50 для 96ячеечного исследования мембран цАМФ, и номера соединений и концентрации соединений должны быть введены пользователем.
В. Критерии мембран циклазы
1) Сигнал/помеха:
Приемлемое соотношение сигнал/помеха для КИР3 может варьироваться от 4 до 6. Необработанные значения карт/мин, приблизительно от 1800 до 2500 для КИР3 и 3500-4500 для СМУ. Карты/мин, (или в конечном счете пмоли цАМФ/ячейку) не могут выходить за пределы стандартной кривой, и не должны приближаться к ячейке А стандартной кривой (50 пмоль/ячейку) и ячейке Н (нет цАМФ). Обычно пмоли цАМФ, вырабатываемого КИР3 составляют от около 11 до 13 пмоль/ячейку (для 15 мкг/ячейку белка), и для СМУ составляют от 2 до 3 пмоль/ячейку (для 15 мкг белка/ячейку).
2) Стандартная кривая:
Наклон должен быть линейным и «усы» для дубликатов должны быть очень маленькими. Контроли рецептора с СМУ не могут быть вне шкалы стандартной кривой, как описано выше. Если контроли рецептора выходят за верхний предел стандартной кривой, т.е. 50 пмоль/ячейку или выше, необходимо повторить эксперимент с применением меньшего количества белка. Однако такой случай не должен возникнуть при кратковременно трансфицированных мембранах КИР3 (10 мкг ДНК/15 см планшет, с применением 60 мкл липофектамина, и приготовлением мембран через 24 ч после трансфицирования).
3) 1С50 или ЕС50 кривые должны быть 100% (+ или - 20%) от контрольных мембран КИР3 в верхнем пределе, и должны быть 0 (или вплоть до 20%) в нижнем пределе. Стандартная ошибка тройных определений должна быть + или - 10%.
- 74 011671
С. Стимулирование цАМФ в клетках ΗΙΤ-Τ15.
ΗΙΤ-Τ15 (АТСС СКЬ#1777) представляют собой обессмерченные колонии вырабатывающих инсулин клеток хомяка. Эти клетки экспрессируют КИР3 и поэтому могут применяться для оценки способности лигандов КИР3 стимулировать или ингибировать аккумулирование цАМФ через их эндогенно экспрессированный рецептор. В этом исследовании клетки выращивают до 80% слияния и затем распределяют в 96-ячеечный Р1акйр1а1е (50000 клеток/ячейку) для определения цАМФ через «сАМР Р1акйр1а1е Аккау» (ΝΕΝ, кат. № 8МР004). Вкратце, клетки помещают в покрытые анти-цАМФ антителами ячейки, которые содержит либо носитель, тестируемый лиганд (ы) в целевой концентрации, либо 1 мкМ форсколина. Последний является прямым активатором аденилилциклазы и служит в качестве положительного контроля для стимулирования цАМФ в клетках ΗΙΤ-Τ15. Все условия тестируют трижды. Через 1 ч инкубирования для стимулирования цАМФ в каждую ячейку добавляют Эе1ее1юп Μίχ, содержащую 125ΙцАМФ, и планшет инкубируют в течение еще 1 ч. Затем ячейки отсасывают для удаления несвязанного 1251-цАМФ. Связанный 1251-цАМФ определяют с помощью \Уа11ас М1сгоЬе1а СоипГег. Количество цАМФ в каждом образце определяют сравнением со стандартной кривой, полученной помещением известных концентраций цАМФ в некоторые ячейки планшета.
Ό. Стимулирование секреции инсулина в клетках ΗΙΤ-Τ15.
Известно, что стимулирование цАМФ в клетках ΗΙΤ-Τ15 вызывает увеличение секреции инсулина когда концентрация глюкозы в среде культивирования изменяется от 3 до 15 мМ. Таким образом, лиганды К.ЦР3 также могут быть тестированы на их способность стимулировать зависимую от глюкозы секрецию инсулина (Ο8Ι8) в клетках ΗΙΤ-Τ15. В этом исследовании 30000 клеток/ячейку в 12-ячеечном планшете инкубируют в среде для культивирования, содержащей 3 мМ глюкозы и не содержащей сыворотку, в течение 2 ч. Затем среду изменяют; в ячейки добавляют среду, содержащую либо 3 мМ, либо 15 мМ глюкозы, и в обоих случаях среда содержит либо носитель (ДМСО), либо лиганд К.ЦР3 в целевой концентрации. В некоторые ячейки добавляют среду, содержащую 1 мкМ форсколина в качестве положительного контроля. Все условия тестируют трижды. Клетки инкубируют в течение 30 мин, и количество инсулина, выделенного в среду, определяют с помощью ЕЫ8А, используя набор либо от Решпки1а ЬаЬогайгоек (кат. № ЕЫ8-7536), либо Сгук1а1 СНет Шс. (кат. № 90060).
Е. Стимулирование секреции инсулина в изолированных островках крыс.
По аналогии с клетками ΗΙΤ-Τ15, известно, что стимулирование цАМФ в изолированных островках крысы вызывает повышение секреции инсулина, если концентрация глюкозы в среде для культивирования изменяется от 60 мг/дл до 300 мг/дл. К.ЦР3 представляет собой эндогенно экспрессированный ОРСК в вырабатывающих инсулин клетках островков крыс. Таким образом лиганды КИР3 также могут быть тестированы на способность стимулировать Ο8Ι8 в культурах островков крысы. Это исследование проводят следующим образом:
A. Выбирают 75-150 эквивалентов островков (ΙΕΟ) для каждых условий исследования с применением анатомического микроскопа. Инкубируют в течение ночи в среде для культивирования с низким содержанием глюкозы. (Необязательно.)
B. Равномерно разделяют островки на ройные образцы по 25-40 эквивалентов островков на образец. Переносят в 40 мкм меш стерильные клеточные сита в ячейки 6-ячеечного планшета с 5 мл среды для исследований с низким содержанием глюкозы (60 мг/дл) КгеЬк-Кшдегк Вийег (ККВ).
C. Инкубируют в течение 30 мин (1 ч, если пропущена ночная стадия) при температуре 37°С и 5% С02. Хранят надосадочные жидкости, если для ΚΙΑ желателен положительный контроль.
Ό. Переносят сита с островками в новые клетки с 5 мл/ячейку ККВ с низким содержанием глюкозы. Это стадия второго прединкубирования, и она служит для удаления остаточного или переходящего инсулина из среды для культивирования. Инкубируют в течение 30 мин.
Е. Переносят сита в следующие ячейки (точка 1) с 4 или 5 мл ККВ с низким содержанием глюкозы. Инкубируют при температуре 37°С в течение 30 мин. Собирают надосадочные жидкости в полипропиленовые пробирки с низким связыванием, предварительно меченые для идентификации, и хранят в холоде.
Р. Переносят сита в ячейки с высоким содержанием глюкозы (300 мг/дл, что эквивалентно 16,7 мМ). Инкубируют и собирают надосадочные жидкости, как описано выше. Промывают островки в ситах в растворе с небольшим содержанием глюкозы для удаления остаточного инсулина. Если промывки собирают для анализа, применяют одну ячейку с промывкой для каждого условия (т.е. трех повторов).
О. Переносят сита в конечные ячейки со средой для исследований с низким содержанием глюкозы (точка 2). Инкубируют и собирают надосадочные жидкости как описано выше.
Н. Центрифугируют надосадочные жидкости в холодном состоянии при 1800 об./мин в течение 5 мин при температуре 4-8°С для удаления небольших островков/частей островков, которые прошли через 40 мм меш. Удаляют все низшие островки 0,5-1 мл и распределяют дважды в предварительно меченые пробирки с низким связыванием. Замораживают и хранят при температуре <-20°С до момента определения концентрация инсулина.
Ι. Определение инсулина проводят как описано выше, или в Ьшсо ЬаЬк в качестве обычного сервиса, используя их крысиный инсулин ΚΙΑ (кат. № К1-13К).
- 75 011671
Пример 2.
A. КТ-РСК анализ экспрессии КИР3 в человеческих тканях (фиг. 1А).
КТ-РСК применяют для определения распределения КИР3 в тканях. Олигонуклеотиды, применяемые для РСК, имеют следующие последовательности:
2С47: 5'-САТТСССССССТСТССТТАСТСТС-3' (передний праймер), (8ЕС) ГО ^:3);
2С48: 5'-СССАТАСАТСАСТСССТТСАССАС-3' (обратный праймер), (81Т) Ш ^:4);
и кДНК панели множества тканей человека (МТС, С1оп1ес11) применяют в качестве образцов (1 нг кДНК на амплификацию РСК). РСК проводят с применением Р1а!шит РСК 8ирегМ1х (ЫГе Тесйпо1од1е8, 1пс.; инструкции производителя прилагаются) в 50 мкл реакционной среде в следующей последовательности: стадия 1, 95°С в течение 4 мин; стадия 2, 95°С в течение 1 мин; стадия 3, 60°С в течение 30 с; стадия 4, 72°С в течение 1 мин; и стадия 5, 72°С в течение 7 мин. Стадии 2-4 повторяют 35 раз.
Полученные реакции РСК (15 мкл) загружают в 1,5% агарозный гель для анализа КТ-РСК продуктов, и специфический ДНК фрагмент с 466 базовой парой, представляющий КИР3, специфически увеличивают из кДНК из поджелудочной железы. Низкая экспрессия также очевидна в подобластях мозга.
B. Анализ точек-пятен кДНК экспрессии КИР3 в человеческих тканях (фиг. 1В).
Результаты КТ-РСК анализа далее подтверждают в анализе точек-пятен кДНК. В этом исследовании мембрану точек-пятен, содержащую кДНК из 50 человеческих тканей (С1оп1есй) скрещивают с 32Ррадиочеченой пробой ДНК, имеющей последовательности, полученные из человеческого КИР3. Сигналы скрещивания видны в поджелудочной железе и эмбриональной печени, что позволяет предположить экспрессию КИР3 этими тканями. В других анализированных тканях значительной экспрессии выявлено не было.
C. Анализ КИР3 КТ-РСК с изолированными человеческими панкреатическими островками Лангерганса (фиг. 1С).
Дальнейший анализ КИР3 с помощью КТ-РСК и выделенными человеческими панкреатическими островками Лангерганса показал сильную экспрессию КИР3 в островковых клетках, но не в контрольных образцах.
Ό. Анализ экспрессии КИР3 в крысиной кДНК с помощью КТ-РСК (фиг. 1Ό).
Экспрессию КИР3 далее анализируют в крысиной кДНК с помощью методики КТ-РСК. Ткань кДНК, применяемую для этого исследования, получают от С1оп1ес11 за исключением гипоталамуса и островков, которые готовят своими силами. Концентрации каждого образца кДНК нормализуют через контрольный КТ-РСК анализ вспомогательного гена САРЭН перед исследованием экспрессии КИР3. Олигонуклеотиды, применяемые для РСК, имеют следующие последовательности:
крысиный КИР3 («гКИР3») передний:
5'-САТССССССТССАССТТС=С-3' (81Т) Ш ^:5);
гКИР3 обратный: 5'-ССТССССАТСССТСАТСАТАСТСА-3' (81Т) Ш ^:6).
РСК проводят с применением Р1а!шит РСК 8ирегМ1х (ЫГе Тесйпо1од1е8, 1пс.; инструкции производителя прилагаются) в 50 мкл реакционной среде в следующей последовательности: стадия 1, 95°С в течение 4 мин; стадия 2, 95°С в течение 1 мин; стадия 3, 60°С в течение 30 с; стадия 4, 72°С в течение 1 мин; и стадия 5, 72°С в течение 7 мин. Стадии 2-4 повторяют 35 раз.
Полученные реакции РСК (15 мкл) загружают в 1,5% агарозный гель для анализа КТ-РСК продуктов, и специфический ДНК фрагмент с 547 базовой парой, представляющий КИР3, специфически увеличивают из кДНК из поджелудочной железы, показывая профиль экспрессии, сходный с человеческим. Необходимо отметить сильную экспрессию, обнаруженную в выделенных островках и гипоталамусе.
Пример 3.
Экспрессия белка КИР3 в ограниченных β клетками линии панкреатических островков (фиг. 2).
A. Поликлональные анти-КиР3 антитела получают у кроликах (фиг. 2 А).
Кроликов иммунизируют антигенным пептидом с последовательностью, полученной из крысиного КИР3 («гКИР3»). Последовательность пептида: КСРЕКТКЕ8АУН1УТ18НРЕЬПС (8ЕЦ Ш NО:7) и она на 100% идентична с мышиным КИР3 в соответствующей области. Цистеиновый остаток вводят в Νокончание данного антигенного пептида для способствования поперечному сшиванию КЬН до введения кроликам. Полученную анти-сыворотку («анти-гКиР3») и соответствующую предиммунную сыворотку («пре-гКИР3») тестируют на иммунореактивность по отношению к мышиному КИР3 в иммуноблотанализе (полосы 1-4). В этом исследовании слитый белок С8Т-КИР3 легко распознается анти-гКИР3 антисывороткой (полоса 4), но не предиммунной сывороткой (полоса 2). Иммунореактивный сигнал может быть эффективно устранен если иммуноблот-анализ проводят в присутствии избытка антигенного пептида (полоса 6).
B. Экспрессия КИР3 в вырабатывающих инсулин β клетках панкреатических островков (фиг. 2В).
Поджелудочную железу крысы обрызгивают 4% параформальдегидом (ПФА) в ФБФР и погружают в ОСТ среду для погружения. Получают десять микронных срезов, закрепляют на предметных стеклах и иммуноокрашивают либо пре-гКИР3 (фиг. 2В, панель а) или анти-гКИР3 антисывороткой (фиг. 2В, панели с и е) с последующим вторичным окрашиванием ослиным анти-кроликовым 1дС, конъюгированным с
- 76 011671 флуорохромом Су-3. Каждый срез также со-иммуноокрашивают моноклональным анти-инсулиновым антителом (8ап1а Сгих, фиг. 2В, панели Ь и ά) в качестве первичного окрашивания, вторичное окрашивание проводят ослиным анти-мышиным ^С, конъюгированным с НТС или козлиным аити-глюкагоновым антителом (8ап1а Сгих, фиг. 2В, панель Г) и ослиным анти-козлиным ^С, сопряженным с НТС.
Иммунофлуоресцентные сигналы исследуют под флуоресцентным микроскопом. Было обнаружено, что КИР3 экспрессируется в клетках, вырабатывающих инсулин (панели с и ά), но не в вырабатывающих глюкагон клетках (панели е и Г). Эти данные демонстрируют, что КИР3 экспрессируется в β клетках, но не в β клетках панкреатических островков крысы. Аналогичные результаты получены при исследовании экспрессии КИР3 в срезах поджелудочной железы мыши.
Пример 4.
Функциональная активность КИР3 ίη νίίτο (фир. 3).
Было установлено, что КИР3 стимулирует вырабатывание цАМФ путем сотрансфекции 293 клеток с: (1) репортером СКЕ-люциферазы, где способность стимулировать вырабатывание люциферазы светляков зависит от повышенного количества цАМФ в клетках, и (2) плазмидом экспрессии, кодирующим человеческую форму КИР3 (фиг. 3А). Необходимо отметить, что клетки, со-трансфицированные с плазмидом экспрессии не содержащим последовательности КИР3 («СМУ» на фиг. 3А) обладают очень незначительной активностью люциферазы, где клетки трансфицируют плазмидом экспрессии, кодирующим КИР3 («КИР3» на фиг. 3А) обладают по крайней мере 10-кратной активностью люциферазы. Это показывает, что КИР3 стимулирует вырабатывание цАМФ при введении в 293 клетки. Это свойство КИР3 сохраняется в разных видах, так как КИР3 хомяка стимулирует активность люциферазы при введении в 293 клетки аналогично тому, как описано для человеческого КИР3 (фиг. 3В).
Установлено, что при увеличении цАМФ в вырабатывающих инсулин клетках поджелудочной железы, эти клетки демонстрируют способность выделять инсулин при увеличении концентрации глюкозы. Для определения того, вызывает ли КИР3 улучшенное выделение инсулина в зависимости от глюкозы, применяют человеческий КИР3, содержащий ретровирус, для создания клеток Ти6, которые экпрессируют высокие уровни КИР3. Клетки Ти6 вырабатывают инсулин, но не экспрессируют существенные уровни КИР3 и не демонстрируют нормальное увеличение выделения инсулина при увеличении глюкозы в среде для культивирования. Как показано на фиг. 3С, клетки Ти6 преобразованные контрольным вирусом, который не содержит рецептора, все еще способны вырабатывать инсулин, но не демонстрируют увеличение секреции инсулина при повышении концентрации глюкозы в среде для культивирования от 1 мМ до 16 мМ. Наоборот, клетки Ти6, преобразованные ретровирусом, содержащим КИР3, демонстрируют значительное выделение инсулина в зависимости от глюкозы. (фиг. 3С).
Пример 5.
Ση νίνο влияние агонистов КИР3 на гомеостаз глюкозы у мышей.
А. Пероральный тест на толерантность к глюкозе (оСТТ)
Самцов мышей С57Ь1/61 возрастом приблизительно 8 недель подвергают голоданию в течение 18 ч и случайно группируют (п=5) для получения агониста КИР3 (либо соединения В3, либо В124) в дозе 1, 3 или 10 мг/кг. Соединения дают перорально через желудочный зонд (п.о., объем 10 мл/кг). В момент времени 0 оценивают уровни глюкозы в крови с помощью глюкометра (Е111е ΚΕ Вауег) и мышам вводят либо носитель (20% гидроксипропил-бета-циклодекстрин) или тестируемое соединение. Через 30 мин после введения тестируемого соединения снова оценивают уровни глюкозы в крови, и мышам перорально вводят глюкозу в дозе 3 г/кг. Затем пробы глюкозы в крови берут через 20, 40, 60 и 120 мин после этого момента времени. В таблице 6 показан средний процент ингибирования отклонения глюкозы для каждого тестируемого соединения, среднее для пяти животных в каждой обрабатываемой группе. Эти результаты демонстрируют, что агонисты КИР3, соединения ВЗ и В124, понижают уровень глюкозы в крови в зависимости от дозы у мышей после введения глюкозы.
Таблица 6. Средний % ингибирования отклонения глюкозы
Соединение
1 мг/кг
ВЗ 14,83
В124 0
Доза
3 мг/кг 10 мг/кг
22,03 39,31
5,49 21, 94
Пример 6. Образование Ти6/КиР3 стабильных колоний
Для получения клеток Ти6, которые экспрессируют высокие уровни КИР3, создают ретровирус, содержащий кассету экспрессии для КИР3. Коротко, последовательность, кодирующую КИР3, клонируют в ретровирусный вектор рБХСХЗ (С1оп1есЕ, кат № 6102-1). Амфотропную упаковочную колонию клеток РТ-67 (С1оп1есЕ, Κ1060-Ό) затем трансфицируют либо родительским вектором ρ^NСX2. либо ρ^NСX2/КυР3 с применением липофектамина, и стабильные колонии устанавливают с применением руководства от поставщика РТ-67. Надосадочную жидкость, содержащую ретровирус, получают отбором среды из полученных стабильных колоний согласно указаниям производителя. Клетки Ти6 в 10 см чашке
- 77 011671 затем заражают ретровирусом, инкубируя в растворе 1 мл вирусной надосадочной жидкости/9 мл среды для культивирования, содержащем 40 мкг/мл полибрена в течение 24 ч. Затем среду меняют на среду для культивирования, содержащую 300 мкг/мл 0418. Наконец, устойчивые к 0418 клоны создают на основании кассеты устойчивого к неомицину гена, присутствующего в векторе рЬХСХ2, что означает успешное введение ретровируса в геном Ти6. Экспрессию КИР3 в устойчивых к 0418 колониях Ти6/КИР3 подтверждают нозерн-блоттингом.
Пример 7. Выделение инсулина в стабильных линиях Ти6
Для измерения выделения инсулина в вырабатывающих инсулин колониях клеток грызунов клетки сначала культивируют в течение ночи в не содержащей сыворотки среде с недостатком глюкозы. На следующее утро клетки помещают в ту же среду, содержащую либо 1, либо 16 мМ глюкозы. После инкубирования в течение 4 ч среду собирают и анализируют на содержание инсулина с применением системы Ка1 Ιηδυϊίη ЕпгутеЧттипоаккау (ΕΙΑ) 8ук1ет (Атегкйат Рйагташа Вю1есй, кат. № ΚΡΝ 2567.). Обычно исследование проводят с применением множественного разведения среды для образца для того, чтобы удостовериться, что данные образца попадают в пределы стандартной кривой (полученной с применением известных количеств инсулина), как рекомендовано производителем.
Пример 8. Исследование связывания рецептора
В дополнение к описанным здесь способам применяют другие средства оценки тестируемого соединения путем определения сродства связывания с рецептором КИР3. Этот тип исследования обычно требует радиомеченого лиганда для рецептора КИР3. При отсутствии известных лигандов для рецептора КИР3 и их меченых радиоизотопов, соединения формулы (I) могут быть помечены радиоизотопом и применяются в исследовании для оценки сродства тестируемого соединения к рецептору КИР3.
Радиомеченое КИР3 соединение формулы (I) может применяться в скрининге для идентификации/оценки соединений. Общими словами, новое синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. тестируемое соединение) может быть оценено на предмет его способности снижать связывание «радиомеченого соединения формулы (I)» с рецептором КИР3. Следовательно, способность конкурировать с «радиомеченым соединением формулы (I)» или радиомеченым лигандом КИР3 в связывании с рецептором КИР3 прямо соотносится со сродством связывания тестируемого соединения с рецептором КИР3.
Протокол исследования для определения связывания рецертора для КИР3:
A. Получение рецептора КИР3
293 клетки (человеческая почка, АТСС) временно трансфицированные 10 мкг человеческого рецептора КИР3 и 60 мкл липофектамина (на 15 см чашку) выращивают в чашке в течение 24 ч (75% слияние) со сменой среды, и удаляют с применением 10 мл/чашку буфера Нерек-ЭДТК (20 мМ Нерек + 10 мМ ЭДТК, рН 7,4). Затем клетки центрифугируют в центрифуге Весктап СоиНег в течение 20 мин, 17000 об./мин (ротор 1А-25,50). Далее лепешку повторно суспендируют в 20 мМ Нерек + 1 мМ ЭДТК, рН 7,4 и гомогенизируют с 50 мл гомогенизатором Эонпсе и снова центрифугируют. После удаления надосадочной жидкости лепешки хранят при температуре -80°С до применения в исследовании связывания. При применении в исследовании мембраны оттаивают на льду в течение 20 мин и затем добавляют 10 мл инкубационного буфера (20 мМ Нерек, 1 мМ МдС12, 100 мМ №С1, рН 7,4). Затем мембраны встряхивают для повторного суспендирования сырой лепешки мембран и гомогенизируют на гомогенизаторе Вппктапп РТ-3100 Ро1у1гоп в течение 15 с при уставке 6. Концентрацию белка мембран определяют с применением анализа белка ВКЬ ВгабТогб.
B. Исследование связывания
Для полного связывания общий объем 50 мкл подходящим образом разведенных мембран (разведенные в буфере для исследований, содержащем 50 мМ Тпк НС1 (рН 7,4), 10 мМ МдС12 и 1 мМ ЭДТК; 550 мкг белка) добавляют в 96-ячеечный полипропиленовый титровальный микропланшет с последующим добавлением 100 мкл буфера для исследований и 50 мкл радиомеченого лиганда КИР3. Для неспецифического связывания 50 мкл буфера для исследований добавляют вместо 100 мкл, и 50 мкл 10 мкМ холодного КИР3 добавляют перед добавлением 50 мкл радиомеченного лиганда КИР3. Затем планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 60-120 мин. Реакцию связывания останавливают с помощью фильтровальных планшетов для исследования через фильтровальный планшет М1сгор1а1е ЭеУ1сек 0Е/С ишДИег с 96-ячеечным планшетным харвестером Вгапбей, с последующим промыванием холодным 50 мМ Тпк НС1, рН 7,4, содержащим 0,9% №С1. Затем нижнюю часть фильтровального планшета герметично закрывают, в каждую ячейку добавляют 50 мкл ОрДрйаке 8ирегт1х, верхнюю часть планшетов герметично закрывают и планшеты считывают на сцинтилляционном счетчике Тгйих МюгоВе1а. Для исследования конкуренции соединений вместо добавления 100 мкл буфера для исследований в соответствующие ячейки добавляют 100 мкл соответствующим образом разведенного тестируемого соединения с последующим добавлением 50 мкл радиомеченого лиганда КИР3.
C. Расчеты
Тестируемые соединения сначала исследуют при 1 и 0,1 мкМ, затем в интервале концентраций, выбранном таким образом, чтобы средняя доза вызывала 50% ингибирование связывания радио-КиР3 лиганда (т.е. ГС50). Специфическое связывание при отсутствии тестируемого соединения (Во) представляет собой разницу между общим связыванием (ВТ) минут не специфическое связывание (ΝΈΕΙ) и, тем же об
- 78 011671 разом, специфическое связывание (в присутствии тестируемого соединения) (В) представляет собой разницу между замещающим связыванием (Вс) минус не специфическое связывание (Ν8Β). Ю50 определяют исходя из кривой ингибирования, графика логит-лог %В/Во по отношению к концентрации тестируемого соединения.
К1 рассчитывают на основе трансформации Ченга и Прустоффа:
К1 = ^/(НИ/Кв) где [Ь] является концентрацией радио-ΚυΡ3 лиганда, применяемого в исследовании, и Кс является константой диссоциации радио-ΚυΡ3 лиганда, определяемой независимо в тех же условиях связывания.
Химические примеры синтез соединений в соответствии с данным изобретением
Соединения в соответствии с данным изобретением и их синтез далее иллюстрированы представленными ниже примерами. Представленные ниже примеры предназначены для дальнейшего определения данного изобретения, однако, без ограничения данного изобретения конкретными примерами. Соединения, представленные в данном описании выше и ниже названы в соответствии С8 Сйст Ога\у И1!га Усгаюп 7.0.1. В определенных случаях применяют общие названия и понятно, что такие общие названия будут узнаны специалистами в данной области техники.
Химия: Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) записывают на Уапап Мсгсигу Ух-400, оборудованном 4 ядерными автоматическим переключаемыми пробами и ζ-градиентом, или на Вгисксг Аνаηсс-400, оборудованном ΟΝΡ (Циаб М.1с1си5 Ρω^), или ΒΒI (Вгоаб Вапб Шусткс) и ζградиентом. Химические сдвиги даны в частях на миллион (ч./млн) с остаточным сигналом растворителя, применяемым в качестве ссылки. Применяются следующие ЯМР аббревиатуры: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квартет, м = мультиплет, ш = широкий. Облучение микроволнами проводят с применением Етугк 8уп!йс^сг (Тсг5опа1 Сйст18!гу). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на силикагеле 60 Р254 (Мсгск), препараторную тонкослойную хроматографию (преп. ТСХ) проводят на 60 А 1 мм тарелках с силикагелем ΡΙ<6Ρ (^йа!тап), и хроматографию на колонке проводят на колонке с силикагелем с применением К1с8с1дс1 60, 0,063-0,200 мм (Мсгск). Выпаривание проводят в вакууме на роторном испарителе ВисЫ. Во время фильтрации палладия применяют Сс11!с 545®.
ЖХМС виды:
1) ₽С: ВЭЖХ-насосы: ЬС-10АО ΥΡ, 8Ытабζи Рчс.; контроллер системы ВЭЖХ: 8СЬ-10А ΥΡ, 8Ытабζи Рчс; УФ-детектор: 8ΡΌ-10Α ΥΡ, 8Ытабζи Рчс; автодозатор: СТС НТ8, ΡΑΣ, Ьсар Зсюпййс; масс спектрометр: АН 150ЕХ с источником ТигЬо Ип 8ргау, АВ/МЭ8 8сюх; программное обеспечение: Апа1у§! 1.2. 2) Мас: ВЭЖХ-насосы: ЬС-8А ΥΡ, 8Ытабζи Нс.; контроллер системы ВЭЖХ: 8СЬ-10А ΥΡ, 8Ытабζи Рчс; УФ-детектор: 8ΡΌ-10Α ΥΡ, 8Ытабζи Рчс; автодозатор: 215 Ыс.|шб Напб1сг, Сйкоп Рчс; масс спектрометр: АН 150ЕХ с источником ТигЬо Ип 8ргау, АВ/МЭ8 8сюх; программное обеспечение: Ма§8сйгот 1.5.2.
Пример 9.
Пример 9.1. Получение трет-бутилового эфира 4-{ [6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, также обозначенного как соединение А4.
Стадия 1: Получение трет-бутилового эфира 4-{[(6-хлор-пиримидин-4-ил)-метиламино]-метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь 4,6-дихлорпиримидина (194 мг, 1,31 ммоль), трет-бутилового эфира 4метиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 1,31 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,45 мл, 2,62 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл) нагревают при облучении микроволнами в течение 5 мин при температуре 100°С. Неочищенную смесь концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с получением трет-бутилового эфира 4-{[(6-хлор-пиримидин-4-ил)метиламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде масла (240 мг, 45%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,90-0,92 (м, 2Н), 1,13-1,25 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,58-1,61 (м, 2Н), 1,862,04 (м, 1Н), 2,64-2,70 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 4,11-4,12 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н).
Точная масса рассчитана для С^^СШ^ 340,2, найдено 341,0 (МН+).
Стадия 2: Получение трет-бутилового эфира 4-{[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]-метиламино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А4)
Смесь трет-бутилового эфира 4-{[(6-хлор-пиримидин-4-ил)метиламино]метил}пиперидин-1карбоновой кислоты (240 мг, 0,71 ммоль), 2-фтор-4-метансульфониланилина (113 мг, 0,60 ммоль), ацетата палладия (1,4 мг, 0,006 ммоль), ди-трет-бутилбифенилфосфина (2 мг, 0,0066 ммоль) и трет-бутоксида натрия (144 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревают при облучении микроволнами при температуре 120°С в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищают ВЭЖХ с получением соединения А4 в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,18-1,21 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,55-1,58 (м, 2Н), 1,81-1,88 (м, 1Н), 2,68 (т, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,60-3,66 (м, 2Н), 4,10-4,13 (м, 2Н), 5,36 (д, 1Н), 7,61-7,63 (м, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 8,22 (с, 1Н).
Точная масса рассчитана для С23Н32Р^О48 493,2, найдено 494,5 (МН+).
- 79 011671
Применяя практически те же методологии и методики, описанные на схемах реакций и примерах, получают следующие соединения из соответствующих материалов.
Пример 9.2: (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-фторфенокси)-пиперидин-1-ил]пиримидин4-ил}амин (соединение А8)
Соединение А8 получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (48 мг, 52%).
1Н ЯМР 400 МГц СЭС13 δ (ч./млн): 8,25 (с, 1Н); 7,80 (д, 2Н); 7,60 (т, 1Н); 6,71-6,69 (м, 3Н); 6,63 (д, 1Н); 5,52 (с, 1Н); 4,64 (м, 1Н); 3,95 (м, 2Н); 3,83 (м, 2Н); 3,10 (с, 3Н); 2,04-1,98 (м, 4Н).
Гочная масса рассчитана для С22Н22Е^4О38 460,1, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 461,1 (М+Н+, 100%).
Пример 9.3: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А14)
Соединение А14 получают в виде белого твердого вещества (13 мг, 20%).
Ή ЯМР 400 МГц СЭС13 δ (ч./млн): 8,19 (с, 1Н); 7,53-7,50 (м, 3Н); 5,35 (с, 1Н); 4,13 (м, 2Н); 3,66 (м, 2Н); 2,99 (с, 3Н); 2,71-2,65 (м, 2Н); 1,88 (сш, 1Н); 1,57-1,55 (м, 2Н); 1,46 (с, 9Н); 1,24-1,18 (м, 2Н).
Гочная масса рассчитана для ^3Η29ΕΝ6Ο2 440,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 441,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.4: трет-бутиловый эфир 4-[({6-[4-(2-метансульфонилэтил)фениламино]пиримидин-4-ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А15)
Соединение А15 получают в виде желтого твердого вещества (5 мг, 7%).
Ή ЯМР 400 МГц СЭС13 δ (ч./млн): 8,11 (с, 1Н); 7,30-7,21 (м, 4Н); 5,62 (с, 1Н); 4,12 (м, 2Н); 3,62 (м, 2Н); 3,31-3,28 (м, 2Н); 3,20-3,16 (м, 2Н); 2,95 (с, 3Н); 2,90 (с, 3Н); 2,70-2,64 (м, 2Н); 1,87 (сш, 1Н); 1,561,54 (м, 2Н); 1,47 (с, 9Н); 1,20-1,17 (м, 2Н).
Гочная масса рассчитана для 0’25Η3-Ν5Ο.·|8 503,3, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 504,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.5: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-этилсульфанилфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А16)
Соединение А16 получают в виде желтого твердого вещества (9 мг, 13%). Гочная масса рассчитана для С24Н35^О28 457,2, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 458,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.6: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-изопропилсульфанилфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А17)
Соединение А17 получают в виде желтого твердого вещества (18 мг, 25%). Гочная масса рассчитана для С3,113 Ν,Ο-8 471,3, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 472,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.7: трет-бутиловый эфир 4-({[60-(4-этилсульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А18)
Соединение А18 получают в виде белого твердого вещества (4 мг, 5%).
Ή ЯМР 400 МГц СЭС13 δ (ч./млн): 8,17 (с, 1Н); 7,91 (д, 2Н); 7,46 (д, 2Н); 5,80 (с, 1Н); 4,13 (сш, 2Н); 3,65 (сш, 2Н); 3,07-3,01 (м, 2Н); 2,99 (с, 3Н); 2,69-2,64 (м, 2Н); 1,88 (сш, 1Н); 1,58-1,55 (м, 2Н); 1,45 (с, 9Н); 1,30-1,21 (м, 2Н); 1,14 (т, 3Н).
Гочная масса рассчитана для С24Н36^О48, 504,2, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 505,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.8: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-метилсульфамоилфениламино)-пиримидин-4-ил]амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А19)
Соединение А19 получают в виде белого твердого вещества (3 мг, 4%).
Ή ЯМР 400 МГц СЭС13 5 (ч./млн): 8,17 (с, 1Н); 7,90 (д, 2Н); 7,47 (д, 2Н); 5,82 (с, 1Н); 4,12 (сш, 2Н); 3,65 (сш, 2Н); 3,16 (с, 3Н); 2,99 (с, 3Н); 2,68-2,62 (м, 2Н); 1,89 (сш, 1Н); 1,62-1,55 (м, 2Н); 1,45 (с, 9Н); 1,30-1,18 (м, 2Н).
Гочная масса рассчитана для С23Н34^О48 490,2, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 491,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.9: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-диметилсульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А20)
Соединение А20 получают в виде белого твердого вещества (25 мг, 33%).
Ή ЯМР 400 МГц СЭС13 δ (ч./млн): 8,19 (с, 1Н); 7,84 (д, 2Н); 7,49 (д, 2Н); 5,78 (с, 1Н); 4,14 (сш, 2Н); 3,67 (сш, 2Н); 3,02 (с, 3Н); 2,75 (с, 6Н); 2,73-2,66 (м, 2Н); 1,89 (сш, 1Н); 1,59-1,56 (м, 2Н); 1,43 (с, 9Н); 1,22-1,18 (м, 2Н).
Гочная масса рассчитана для С24Н36^О48 504,2, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 505,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.10: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-метилсульфамоилметилфениламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А21)
Соединение А21 получают в виде желтого твердого вещества (7 мг, 9%). Гочная масса рассчитана для С24Н36^О48 504,2, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 505,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.11: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А22)
Соединение А22 получают в виде белого твердого вещества (4 мг, 6%). Гочная масса рассчитана для С22Н32Н5О48 476,2, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 477,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.12: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А23)
Соединение А23 получают в виде белого твердого вещества (12 мг, 17%). Гочная масса рассчитана
- 80 011671 для С24Н32^О2 464,3, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 465,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.13: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-[1,2,4]триазол-1-илметилфениламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А24)
Соединение А24 получают в виде желтого твердого вещества (3 мг, 4%). Точная масса рассчитана для С25Н34^О2 478,3, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 479,1 (М+Н+, 100%).
Пример 9.14: трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)фениламино]пиримидин-4-ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А25)
Соединение А25 получают в виде белого твердого вещества (6 мг, 8%). Точная масса рассчитана для С26Н36^О2 492,3, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 493,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.16: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А26)
Соединение А26 получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (11 мг, 17%). Точная масса рассчитана для С23Н3^5О4 441,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 442,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.17: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А27)
Соединение А27 получают в виде беловатого твердого вещества (3 мг, 4%). Точная масса рассчитана для СггНзг^ОдЗ 476,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 477,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.18: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3,5-диметоксифениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А28)
Соединение А28 получают в виде желтого твердого вещества (13 мг, 19%). Точная масса рассчитана для С24Н35^О4 457,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 458,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.19: трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4-(2-оксооксазолидин-4-илметил)-фениламино]пиримидин-4-ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А29)
Соединение А29 получают в виде желтого твердого вещества (30 мг, 40%). Точная масса рассчитана для С26Н36Н5О4 496,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 497,5 (М+Н+, 100%).
Пример 9.20: трет-бутиловый эфир 4-[({6-[4-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4илметил)фениламино]пиримидин-4-ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А30)
Соединение А30 получают в виде белого твердого вещества (12 мг, 15%). Точная масса рассчитана для С27Н4(^6О48 544,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 545,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.21: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-пиразол-1-илфениламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А31)
Соединение А31 получают в виде белого твердого вещества (6 мг, 9%). Точная масса рассчитана для С25Н33^О2 463,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 464,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.22: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А32)
Соединение А32 получают в виде белого твердого вещества (3 мг, 4%). Точная масса рассчитана для С23Н29Т2^О4 477,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 478,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.23: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-трифторметансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А33)
Соединение А33 получают в виде белого твердого вещества (13 мг, 16%). Точная масса рассчитана для С23Н30Т3^О48 529,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 530,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.24: трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фениламино]пиримидин-4-ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А34)
Соединение А34 получают в виде белого твердого вещества (13 мг, 16%). Точная масса рассчитана для С26Н3^6О58 546,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 547,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.25: трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[2-(пиридин-2-карбонил)-фениламино]пиримидин-4-ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А35)
Соединение А35 получают в виде коричневого твердого вещества (0,4 мг, 0,5%). Точная масса рассчитана для С28Н34Н5О3 502,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 503,5 (М+Н+, 100%).
Пример 9.26: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-5-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А36)
Соединение А36 получают в виде твердого вещества (11 мг, 15%). Точная масса рассчитана для С25Н32Т^О48 493,2, найдено 494,3 (М+Н+).
Пример 9.27: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3,4-дифторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А39)
Соединение А39 получают в виде твердого вещества (6 мг, 9%). Точная масса рассчитана для С22Н29Т2^О2 433,2, найдено 434,3 (М+Н+) .
Пример 9.28: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,6-дифторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А40)
Соединение А40 получают в виде твердого вещества (28 мг, 43%). Точная масса рассчитана для С22Н29Т2^О2 433,2, найдено 434,3 (М+Н+).
- 81 011671
Пример 9.29: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А41)
Соединение А41 получают в виде твердого вещества (22 мг, 34%). Точная масса рассчитана для С22Н29Р2^О2 433,2, найдено 434,0 (М+Н+) .
Пример 9.30: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,3-дифторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А42)
Соединение А42 получают в виде твердого вещества (10 мг, 15%). Точная масса рассчитана для С22Н29Р2^О2 433,2, найдено 434.2 (М+Н+).
Пример 9.31: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(2,3,5-трифторфениламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А43)
Соединение А43 получают в виде твердого вещества (4 мг, 6%). Точная масса рассчитана для С22Н28Е3^О2 451,2, найдено 452,2 (М+Н+).
Пример 9.32: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А44)
Соединение А44 получают в виде твердого вещества (11 мг, 18%). Точная масса рассчитана для С22Н30Р^О2 415,2, найдено 416,3 (М+Н+).
Пример 9.33: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-метилфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А45)
Соединение А45 получают в виде твердого вещества (7 мг, 11%). Точная масса рассчитана для С23Н32Р^О2 429,2, найдено 430,1 (М+Н+).
Пример 9.34: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3-хлор-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А46)
Соединение А46 получают в виде твердого вещества (19 мг, 28%). Точная масса рассчитана для С22Н29ЕСШ5О2 449,2, найдено 450,4 (М+Н+) .
Пример 9.35: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,4-дифторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А47)
Соединение А47 получают в виде твердого вещества (26 мг, 40%). Точная масса рассчитана для С22Н29Е2^О2 433,2, найдено 434,4 (М+Н+).
Пример 9.36: трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[2-(1-оксипиридин-3-ил)этиламино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А48)
Соединение А48 получают в виде твердого вещества (6 мг, 9%). Точная масса рассчитана для С23Н34^О3 442,2, найдено 443,3 (М+Н+).
Пример 9.37: изобутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А51)
Соединение А51 получают в виде соли трифторуксусной кислоты (37 мг, 9%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 0,94 (д, 6Н), 1,21-1,25 (м, 2Н), 1,57-1,60 (м, 2Н), 1,89-1,96 (м, 2Н), 2,722,74 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,55-3,60 (м, 2Н), 3,86 (д, 2Н), 4,10-4,18 (м, 2Н), 5,37 (д, 1Н), 7,51-7,53 (м, 3Н), 8,20 (с, 1Н), 11,8 (с, 1Н).
Точная масса рассчитана для С23Н29Р^О2 440,2, найдено 441,3 (М+Н+).
Пример 9.38: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-этилсульфамоил-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А58)
Соединение А58 получают в виде белого твердого вещества (6 мг, 8%). Точная масса рассчитана для С24Н35Е^О48 522,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 523,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.39: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-изопропилсульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А59)
Соединение А59 получают в виде белого твердого вещества (7 мг, 9%). Точная масса рассчитана для С25Н37Е^О48 536,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 537,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.40: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А60)
Соединение А60 получают в виде белого твердого вещества (4 мг, 6%). Точная масса рассчитана для С23Н28Е2Н5О2 458,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 459,3 (М+Н1, 100%).
Пример 9.41: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А61)
Соединение А61 получают в виде желтого твердого вещества (25 мг, 32%). Точная масса рассчитана для С22Н28БгЕ2^О2 511,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 512,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.42: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(5-карбокси-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А62)
Соединение А62 получают в виде коричневого твердого вещества (2 мг, 3%). Точная масса рассчитана для С23Н30Р^О4 459,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 460,3 (М+Н+ 100%).
Пример 9.43: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А63)
Соединение А63 получают в виде коричневого твердого вещества (11 мг, 17%). Точная масса рас
- 82 011671 считана для С22Н3у603 428,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 429,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.44: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,6-диметоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А64)
Соединение А64 получают в виде коричневого твердого вещества (8 мг, 12%). Точная масса рассчитана для С23Н3у604 458,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 459,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.45: 6-{6-[(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)метиламино]пиримидин-4иламино}никотиновая кислота (соединение А65)
Соединение А65 получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (2 мг, 3%). Точная масса рассчитана для С22Н3у604 442,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 443,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.46: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(6-ацетиламинопиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А66)
Соединение А66 получают в виде желтого твердого вещества (3 мг, 4%). Точная масса рассчитана для С23Н33У03 455,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 456,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.47: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(5-фторпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А67)
Соединение А67 получают в виде желтого твердого вещества (19 мг, 31%). Точная масса рассчитана для С21Н29Е^02 416,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 417,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.48: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-этилфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А68)
Соединение А68 получают в виде белого твердого вещества (8 мг, 12%). Точная масса рассчитана для С25Н34Ы602 450,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 451,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.49: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-бутирилфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А69)
Соединение А69 получают в виде желтого твердого вещества (9 мг, 13%). Точная масса рассчитана для С .1В \,0; 467,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 468,5 (М+Н+, 100%).
Пример 9.50: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(5-бром-3-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А70)
Соединение А70 получают в виде желтого твердого вещества (4 мг, 5%). Точная масса рассчитана для С;;11;·Β1Ν 0; 490,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 491,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.51: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3-бром-5-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А71)
Соединение А71 получают в виде желтого твердого вещества (17 мг, 23%). Точная масса рассчитана для С;;11;·Β1Ν..0; 490,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 491,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.52: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(5-трифторметилпиридин-2-иламино)пиримидин4-ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А72)
Соединение А72 получают в виде желтого твердого вещества (2 мг, 3%). Точная масса рассчитана для ^2Η29Γ3Ν602 466,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 467,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.53: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2-фторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А73)
Соединение А73 получают в виде кремового твердого вещества (9 мг, 12%). Точная масса рассчитана для С22Н29ВгГ^02 493,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 496,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.54: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3-карбокси-4-фторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А74)
Соединение А74 получают в виде кремового твердого вещества (1 мг, 1%). Точная масса рассчитана для С23Н3ОР^04 459,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 460,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.55: изобутиловый эфир 4-({[6-(4-этоксикарбонил-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А75) и
Пример 9.56: изобутиловый эфир 4-({[6-(4-карбокси-2-фторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А76)
Стадия 1: 9Н-флуорен-9-илметилового эфира (4-циано-2-фторфенил)карбаминовой кислоты
Смесь 2,05 г (15,06 ммоль) 4-амино-3-фторбензонитрила и 2 г (23,8 ммоль) бикарбоната натрия в 30 мл ацетонитрила охлаждают на ледяной бане и добавляют 4,4 г (17,0 ммоль) ЕМ0С-С1. Смесь нагревают до комнатной температуры. Через 16 ч смесь концентрируют и экстрагируют 1М НС1 и этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Кристаллизация из этилацетата/гексана дает 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир (4-циано-2-фторфенил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (2,68 г, 50%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) д 4,21-4,24 (т, 1Н), 4,50-4,54 (д, 2Н), 6,99 (сш, 1Н), 7,19-7,32 (м, 6Н), 7,487,58 (м, 2Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 8,16 (сш, 1Н). Точная масса рассчитана для С22Н15Е^02 358,11, найдено 358,9 (МН+).
Стадия 2: Получение этилового эфира 4-амино-3-фторбензойной кислоты
НС1 медленно барботируют через раствор 1,6 г (4,46 ммоль) 9Н-флуорен-9-илметилового эфира (4циано-2-фторфенил)карбаминовой кислоты в 300 мл Е10Н. Через 5 ч раствор концентрируют. Остаток
- 83 011671 растворяют в 100 мл ТГФ и 100 мл 6М НС1 в воде. После перемешивания в течение 4 ч при температуре 50°С смесь концентрируют. Остаток обрабатывают 2М НУЕЬ в МсОН. Через 3 ч смесь концентрируют и остаток очищают ВЭЖХ с получением этилового эфира 4-амино-3-фторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (соль ТФК, 0,696 г, 42%).
Ή ЯМР (МсОЭ, 400 МГц) δ 1,20-1,25 (т, 3Н), 4,13-4,22 (кв, 2Н), 6,66-6,71 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 2Н). Точная масса рассчитана для С9Η10РNО2 183,07, найдено 184,0 (МН+).
Стадия 3: получение соединения А75 и соединения А76
Соединение А75 получают по методике, описанной выше в виде соли ТФК, 13,2 мг, 11% (рыжевато-коричневое твердое вещество), и соединение А76 также получают в виде соли ТФК, 24,2 мг, 21% (рыжевато-коричневое твердое вещество).
Соединение А75:
Ή ЯМР (МсОЭ, 400 МГц) δ 0,79-0,84 (д, 6Н), 1,10-1,19 (м, 2Н), 1,28-1,32 (т, 3Н), 1,56-1,59 (м, 2Н), 1,79-1,94 (м, 2Н), 2,62-2,81 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,38-3,51 (м, 2Н), 3,74-3,76 (д, 2Н), 4,04-4,07 (дш, 2Н), 4,26-4,32 (м, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 7,67-7,83 (м, 3Н), 8,18 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С25Н34Р^О4 487,26, найдено 488,2 (МН+).
Соединение А76: Ή ЯМР (МсОЭ, 400 МГц) δ 0,89-0,91 (д, 6Н), 1,05-1,20 (м, 2Н), 1,55-1,58 (м, 2Н), 1,78-1,95 (м, 2Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,41-3,51 (м, 2Н), 3,72-3,74 (д, 2Н), 4,01-4,06 (дш, 2Н) , 5,89 (с, 1Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,76-7,84 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С23Н30Р^О4 459,23, найдено 460,3 (МН+).
Пример 9.57: изопропиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А77)
Соединение А77 получают в виде твердого вещества (20 мг, 48%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 1,19-1,24 (м, 8Н), 1,61-1,64 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 1Н), 2,68-2,74 (м, 2Н), 3,01-3,04 (м, 3Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 4,89-4,92 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 7,36-7,45 (м, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,50 (т, 1Н). Точная масса рассчитана для С22Н27Р^О2 426,2, найдено 427,2 (МН+).
Пример 9.58: бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А78)
Соединение А78 получают в виде соли трифторуксусной кислоты (30 мг, 68%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,94 (т, 3Н), 1,20-1,26 (м, 2Н), 1,33-1,43 (м, 2Н), 1,58-1,63 (м, 4Н), 1,901,96 (м, 1Н), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,66-3,68 (м, 2Н), 4,06-4,30 (м, 4Н), 5,37 (с, 1Н), 7,48-7,58 (м, 3Н), 8,20 (с, 1Н), 11,9 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С23Н29Р^О2 440,2, найдено 441,4 (М+Н+).
Пример 9.59: циклопропилметиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А79)
Соединение А79 получают в виде твердого вещества (26 мг, 45%). Точная масса рассчитана для С23Н27Р^О2 438,2, найдено 439,3 (М+Н+).
Пример 9.60: этиловый эфир {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты (соединение А80)
Стадия 1: получение этилового эфира [4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты
Смесь 4,6-дихлорпиримидина (1 г, 6,75 ммоль), 1-(этоксикарбонилметил)пиперазина (1,16 г, 6,75 ммоль) и амина диизопропилового эфира в изопропиловом спирте (8 мл) нагревают при облучении микроволнами при температуре 100°С в течение 2 мин. Неочищенную смесь очищают флэшхроматографией (гексан:этилацетат = 1:2) с получением этилового эфира [4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-уксусной кислоты в виде масла (1,80 г, 93%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,29 (т, 3Н), 2,69 (с, 4Н), 3,29 (с, 2Н), 3,72 (с, 4Н), 4,20 (кв, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С12Н17СШ4О2 284,2, найдено 258,0 (М+Н+).
Стадия 2: получение этилового эфира {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил]-пиперазин-1-ил}уксусной кислоты (соединение А80)
Соединение А80 получают по указанной выше методике в виде твердого вещества (290 мг, 62%).1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 1,42 (т, 3Н), 2,90-2,93 (м, 4Н), 3,06-3,07 (м, 3Н), 3,46 (с, 2Н), 3,80-3,90 (м, 4Н), 4,40 (кв, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 7,70-7,78 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,61-8,65 (т, 1Н), 9,83 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С19Н24Р^О48 437,2, найдено 438,2 (М+Н+) .
Пример 9.61: (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин (соединение А81)
Соединение А81 получают в виде твердого вещества (30 мг, 14%). Точная масса рассчитана для С21Н26Р^О38 475,2, найдено 476,2 (М+Н+).
Пример 9.62: изобутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4-гидроксифениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А82)
Соединение А82 (соль ТФК, 77,9 мг, 44%) получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. '11 ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 0,84-0,86 (д, 6Н), 1,01-1,15 (м, 2Н), 1,54-1,57 (м, 2Н), 1,80-1,99 (м, 2Н), 2,65-2,85 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,40-3,52 (м, 2Н), 3,76-3,81 (д, 2Н), 3,92-4,01 (м, 3Н), 5,72 (сш, 1Н), 6,906,98 (м, 1Н), 7,41-7,45 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 9,73 (сш, 1Н), 10,50 (сш, 1Н). Точная масса рассчитана для
- 84 011671
С22Н29Е2Ы503 449,2, найдено 450,3 (МН+).
Пример 9.63: изобутиловый эфир 4-({[6-(4-этилкарбамоил-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А83)
Смесь соединения А76 (соль ТФК, 35,2 мг, < 0,061 ммоль) и ΗΒΤϋ (49 мг, 0,13 ммоль) в 1 мл 2М этиламина перемешивают при комнатной температуре. Через 10 мин раствор продолжают перемешивать в микроволнах при температуре 180°С. Через 1 ч смесь очищают ВЭЖХ с получением соединения А83 в виде белого твердого вещества (соль ТФК, 9,5 мг, 26%).
Ή ЯМР (Ме0Э, 400 МГц) δ 0,81-0,83 (д, 6Н), 1,05-1,16 (м, 5Н), 1,53-1,61 (м, 2Н), 1,79-1,99 (м, 2Н),
2.62- 2,80 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,30-3,35 (кв, 2Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 3,74-3,76 (д, 2Н), 4,03-4,07 (дш, 2Н), 5,82 (сш, 1Н), 7,54-7,68 (м, 3Н), 8,17 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С25Н35Р^03 486,28, найдено
487.3 (МН+).
Пример 9.64: изобутиловый эфир 4-[({6-[2-фтор-4-(Ы-гидроксикарбамимидоил)фениламино]пиримидин-4-ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А84)
Смесь изобутилового эфира 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А51, 33,5 мг, 0,060 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (4 30 мг, 6,19 ммоль) и карбоната калия (870 мг, 6,29 ммоль) в 1 мл ЕЮН и 0,5 мл Н2О перемешивают в течение 20 мин при температуре 80°С. Смесь очищают ВЭЖХ с получением соединения А84 в виде белого твердого вещества (соль ТФК, 32,2 мг, 91%).
Ή ЯМР (Ме0Э, 400 МГц) δ 0,83-0,86 (д, 6Н), 1,10-1,17 (м, 2Н), 1,57-1,60 (м, 2Н), 1,88-1,99 (м, 2Н),
2.63- 2,80 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,40-3,45 (м, 2Н), 3,74-3,76 (д, 2Н), 4,04-4,07 (дш, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 7,457,54 (м, 2Н), 8,14-8,19 (м, 2Н). Точная масса рассчитана для С23Н32РгЫ703 473,26, найдено 474,5 (МН+).
Пример 9.65: изобутиловый эфир 4-({[6-(4-карбамимидоил-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А90)
К раствору соединения А84 (соль ТФК, 22,6 мг, 0,0385 ммоль) в 1 мл уксусной кислоты добавляют порошок цинка (50 мг, 0,76 ммоль). После перемешивания смеси в течение 10 мин Ζη отфильтровывают; фильтрат концентрируют и очищают ВЭЖХ с получением соединения А90 в виде белого твердого вещества (8,4 мг, 38%).
Ή ЯМР (Ме0Э, 400 МГц) δ 0,80-8,83 (д, 6Н), 1,05-1,17 (м, 2Н), 1,55-1,61 (м, 2Н), 1,80-2,01 (м, 2Н), 2,61-2,81 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,40-3,47 (м, 2Н), 3,69-3,71 (д, 2Н), 4,04-4,07 (дш, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 7,547,67 (м, 2Н), 8,07-8,12 (м, 1Н), 8,22 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С23Н32Р^02 457,26, найдено
458.3 (МН+).
Пример 9.66: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А86)
Соединение А86 получают в виде твердого вещества (57 мг, 37%). Точная масса рассчитана для С23Н31Р2^048 511,2, найдено 512,3 (М+Н+).
Пример 9.67: №(2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-Н'-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4-илметил)-Ы'-метилпиримидин-4,6-диамин (соединение А89)
Соединение А89 получают в виде твердого вещества (3 мг, 6%). Точная масса рассчитана для С23Н26Р^6028 488,2, найдено
489.2 (М+Н1).
Пример 9.68: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А92)
Соединение А92 получают в виде твердого вещества (18 мг, 13%). Точная масса рассчитана для С11281;\,048 465,2, найдено 466,3 (М+Н+).
Пример 9.69: №(2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-Н'-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5илметил)пиперидин-4-илметил]-Ы'-метилпиримидин-4,6-диамин (соединение А93)
Соединение А93 получают в виде твердого вещества (45 мг, 38%). Точная масса рассчитана для С24Н32Р^038 517,2, найдено 518,4 (М+Н+).
Пример 9.70: изопропиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4ил]этиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А97)
Смесь 4-[6-(этилпиперидин-4-илметиламино)пиримидин-4-иламино]-2,5-дифторбензонитрила (соль НС1, 1,8712 г, 4,57 ммоль), триэтиламина (1,91 мл, 13,71 ммоль) и изопропилхлорформиата (1М в толуоле, 9,14 мл, 9,14 ммоль) в 100 мл СΗ3СN перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь очищают ВЭЖХ с получением соединения А97 в виде твердого вещества (соль ТФК, 600 мг, 23%). !Н ЯМР (Ме0О-б4, 400 МГц) δ 1,13-1,21 (дш, 11Н), 1,59-1,67 (д, 2Н), 1,96 (сш, 1Н), 2,7 (сш, 2Н), 3,4 (сш, 2Н), 3,51-3,61 (дш, 2Н), 4,05-4,15 (д, 2Н), 4,75-4,83 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 7,61-7,67 (м, 1Н), 8,048,11 (м, 1Н), 8,33 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С23Н28Р2Ы602 458,22, найдено 459,5 (МН+).
Пример 9.71: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил]этиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А99)
Смесь трет-бутилового эфира 4-({[6-(2,5-дифтор-4-гидроксифениламино)пиримидин-4-ил]
- 85 011671 этиламино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (61,9 мг, 0,134 ммоль), диизопропилэтиламина (33 мкл, 0,189 ммоль) и (триметилсилил)диазометана (2М в ЕТ2О, 94 мкл, 0,188 ммоль) в 0,5 мл ΟΗβΟΝ/ΜβΟΗ 9:1 перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь очищают ВЭЖХ с получением соединения А99 в виде белого твердого вещества (соль ТФК, 24,3 мг, 31%).
1Н ЯМР (МеОИ, 400 МГц) δ 1,02-1,12 (м, 5Н), 1,36 (с, 9Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 1,81-1,90 (м, 1Н), 2,592,70 (м, 2Н), 3,33-3,52 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,98-4,05 (дш, 2Н), 5,64 (с, 1Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 7,05-7,20 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С24Н33Р2ДО3 477,26, найдено 478,1 (МН+) .
Пример 9.72: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил]этиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А100)
Соединение А100 получают в виде беловатого порошка (32,5 мг, 22%). Точная масса рассчитана для С24Н33Р2ДО48 525,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 526,5 (М+Н+'89%).
Пример 9.73: трет-бутиловый эфир 4-({Этил-[6-(2,4,5-трифторфениламино)пиримидин-4ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А101)
Соединение А101 получают в виде беловатого порошка (16,3 мг, 13%). Точная масса рассчитана для С23Н30Р3ДО2 465,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 466,4 (М+Н+'100%).
Пример 9.74: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4ил]этиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А104)
Соединение А104 получают в виде белого порошка (20,1 мг, 14%). Точная масса рассчитана для С23Н30ВгР2ДО2 525,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 528,5 (М+Н+'74%).
Пример 9.75: метиловый эфир {1-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил]пиперидин-4-ил}уксусной кислоты (соединение А106)
Соединение А106 получают в виде твердого вещества (62 мг, 30%). Точная масса рассчитана для С19Н23Р^О48 422,1, найдено 423,1 (М+Н+).
Пример 9.76: этиловый эфир 3-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил]пиперазин-1-ил}пропионовой кислоты (соединение А107)
Соединение А107 получают в виде твердого вещества (50 мг, 23%). Точная масса рассчитана для С20Н26РДО48 451,2, найдено 452,1 (М+Н+).
Пример 9.77: (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(4-изобутилфенил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин (соединение А108)
Соединение А108 получают в виде твердого вещества (35 мг, 15%). Точная масса рассчитана для С26Н31ЖО28 482,2, найдено 483,4 (М+Н+) .
Пример 9.78: (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(4-изопропилфенил)пиперидин-1ил]пиримидин-4-ил}амин (соединение А109)
Соединение А109 получают в виде твердого вещества (44 мг, 19%). Точная масса рассчитана для С25Н29Р^О28 468,2, найдено 469,4 (М+Н+).
Пример 9.79: (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-(6-{4-[2-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-ил)амин (соединение А116)
Соединение А116 получают в виде твердого вещества (160 мг, 100%). Точная масса рассчитана для С22Н28РДО38 489,2, найдено 490,2 (М+Н+).
Пример 9.80: (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(5-изопропоксипиридин-2-илокси)пиперидин1-ил]пиримидин-4-ил}амин (соединение А117)
Соединение А117 получают в виде твердого вещества (180 мг, 70%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,36 (д, 6Н), 1,95-2,08 (м, 4Н), 3,07 (с, 3Н), 4,50 (септ, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 6,86-6,88 (м, 1Н), 7,46-7,48 (м, 1Н), 7,59-7,63 (м, 1Н), 7,80-7,82 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 11,6 (с, 1Н).
Точная масса рассчитана для С24Н28РДО48 501,2, найдено 502,2 (М+Н+).
Пример 9.81: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил]изопропиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А122)
Соединение А122 получают в виде твердого вещества (33 мг, 32%). Точная масса рассчитана для С25Н36РДО48 521,2, найдено 522,5 (МН+).
Пример 9.82: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А5) (6-Хлорпиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амин (57 мг, 0,2 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-метиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,2 ммоль, 1,0 экв.) и К2СО3 (0,4 ммоль, 2 экв.) растворяют в ДМФ (3 мл) и затем перемешивают при температуре 120°С в течение 24 ч. Неочищенную смесь очищают ВЭЖХ с получением соединения А5 в виде белого твердого вещества (48 мг, 51%). 1Н ЯМР 400 МГц СЭС1; δ (ч./млн.): 9,79 (сш, Ν^; 8,30 (с, 1Н); 7,84 (д, 2Н); 7,80 (д, 2Н); 5,95 (с, 1Н); 3,94 (м, 2Н); 3,42 (м, 2Н); 3,15 (с, 3Н); 3,03 (с, 3Н); 2,61 (м, 2Н); 1,95-1,87 (м, 1Н); 1,57-1,54 (м, 2Н); 1,39 (с, 9Н); 1,15-1,03 (м, 2Н). Точная масса рассчитана для С23Н33ДО48 475,2, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 476,2 (М+Н+, 100%).
Применяя практически те же методологии и методики, описанные на схемах реакций и примерах,
- 86 011671 получают следующие соединения из соответствующих материалов.
Пример 9.83: трет-бутиловый эфир 4-{[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил]метиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А3)
Соединение А3 получают в виде твердого вещества (6 мг, 20%). Точная масса рассчитана для С^зоЕ^О^ 479,2, найдено 480,4 (М+Н+).
Пример 9.84: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(2-пиридин-4-илэтиламино)пиримидин-4ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А9)
Соединение А9 получают в виде желтого твердого вещества (7 мг, 8%). Точная масса рассчитана для ^Η^Ν^ 426,3, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 427,2 (М+Н+, 100%).
Пример 9.85: трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиримидин-4ил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А10)
Соединение А10 получают в виде желтого твердого вещества (13 мг, 15%). Точная масса рассчитана для 426,3, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 427,3 (М+Н+, 100%).
Пример 9.86: трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А11)
Соединение А11 получают в виде желтого твердого вещества (5 мг, 6%). Точная масса рассчитана для ^Η^Ν^ 412,3, ЖХМС (ИЭР) т/ζ 413,4 (М+Н+, 100%).
Пример 9.87: изобутиловый эфир 4-[(метил-{6-[2-(1-оксипиридин-3-ил)этиламино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А49)
Соединение А49 получают в виде твердого вещества (24 мг, 55%). Точная масса рассчитана для С^^ЕЖО^ 562,2, найдено 563,5 (М+Н+).
Пример 9.88: трет-бутиловый эфир 4-[({6-[2-(2-фторфенокси)этиламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А52)
Соединение А52 получают в виде твердого вещества (1 мг, 2%). Точная масса рассчитана для С24Η34ЕN5О3 459,2, найдено 460,3 (М+Н+).
Пример 9.89: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фторфенокси)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А53)
Соединение А53 получают в виде твердого вещества (12 мг, 20%). Точная масса рассчитана для ^Η^Ν^ 416,2, найдено 417,4 (М+Н+).
Пример 9.90: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифторфенокси)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А54)
Соединение А54 получают в виде твердого вещества (6 мг, 9%). Точная масса рассчитана для
434,2, найдено 435,2 (М+Н+).
Пример 9.91: трет-бутиловый эфир 4-[({6-[2-(2-хлорфенокси)этиламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А55)
Соединение А55 получают в виде твердого вещества (5 мг, 9%). Точная масса рассчитана для С24Η34С1N5О3 475,2, найдено 476,3 (М+Н+).
Пример 9.92: трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-хлорфенокси)пиримидин-4ил]метиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А56)
Соединение А56 получают в виде твердого вещества (16 мг, 25%). Точная масса рассчитана для ^Η^αΝ^ 432,2, найдено 433,2 (М+Н+).
Пример 9.93: трет-бутиловый эфир 4-[({6-[2-(4-фторфенокси)пропиламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение А57)
Соединение А57 получают в виде твердого вещества (12 мг, 17%). Точная масса рассчитана для С25Η36ЕN5О3 473,2, найдено 474,4 (М+Н+) .
Пример 10.
Пример 10.1: получение трет-бутилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты, также обозначенного как соединение В1
Стадия 1: получение трет-бутилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)пиперидин-1карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (46 ммоль, 1,3 экв.) и NаΉ (92 ммоль, 2 экв. 60% в минеральном масле) растворяют в ТГФ (30 мл) в атмосфере Ν2 и перемешивают при температуре 60°С в течение 40 мин, затем в раствор по каплям добавляют 4,6-дихлорпиримидин (5,237 г, 35,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 20 мин. Реакцию гасят водой, экстрагируют этилацетатом и концентрируют в вакууме и очищают на испарительной колонне (гексан:этилацетат = 2:1, КГ = 0,48) с получением трет-бутилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла (3,236 г, 29%). Точная масса рассчитана для ^Η^αΝ^ 313,1, найдено 314,2 (МЖ).
Стадия 2: получение 2-фтор-4-(метансульфонил)анилина
К раствору 2-фтор-4-йоданилина (206,8 г, 872,3 ммоль) в ДМСΘ (1,1 л) последовательно добавляют комплекс трифторметансульфоната меди (II) - бензола (30,74 г, 61,1 ммоль), метансульфинат натрия
- 87 011671 (106,9 г, 1,047 моль) и НИ-диметилэтилендиамин (13,2 мл, 122 ммоль). Затем реакционную колбу помещают в предварительно нагретую масляную баню при температуре 120°С и перемешивают в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и неоднократно экстрагируют ЕίОΑс. Объединенный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли (5Х), сушат над Мд8О4, и растворитель удаляют. Полученное пурпурное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат до постоянного веса в вакуумной печи при комнатной температуре в течение ночи с получением тусклого пурпурного твердого вещества, 151,5 г, выход 92%:
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,48 (д, 1Н, 1=11,2 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,87 (т, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,19 (с, 2Н) , 3,10 (с, 3Н); МС т/ζ 190,3 (М4).
Стадия 3: получение трет-бутилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В1).
Смесь трет-бутилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,23 г, 10,3 ммоль), 2-фтор-4-метансульфониланилина (1,95 г, 10,3 ммоль), ацетата палладия (115 мг, 0,515 ммоль), дибутилбифенилфосфина (184 мг, 0,618 ммоль) и трет-бутоксида натрия (2,47 г, 25,75 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Неочищенную смесь гасят водой, экстрагируют этилацетатом и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают на испарительной колонне (гексан: этилацетат = 1:1) с получением соединения В1 в виде твердого вещества (1,69 г, 35%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,44 (с, 9Н), 1,63-1,80 (м, 2Н), 1,97-2,06 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,25-3,31 (м, 2Н), 3,70-3,78 (м, 2Н), 5,27-5,33 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 7,52-7,57 (м, 1Н), 7,70-7,77 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С21Н27Е^О58 466,2, найдено 467,2 (МН+).
Применяя практически те же методологии и методики, описанные на схемах реакций и примерах, получают следующие соединения из соответствующих материалов.
Пример 10.2: (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5илметил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4-ил}амин (соединение В2)
Соединение В2 получают в виде твердого вещества (253 мг, 93%). Точная масса рассчитана для С22Н27ЕН5О48 490,2, найдено 491,2 (М+Н+).
Пример 10.3: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В13)
Соединение В13 получают в виде желтого порошка (2,3 мг, 2%). Точная масса рассчитана для С21Н26ЕХО58 484,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 485,2 (М+Н+ '86%).
Пример 10.4: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2,4,5-трифторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В14)
Соединение В14 получают в виде желтого порошка (6 мг, 7%). Точная масса рассчитана для С20Н23ЕХО3 424,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 425,3 (М+Н+'99%).
Пример 10.5: трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В15)
Соединение В15 получают в виде желтого порошка (1 мг, 1%). Точная масса рассчитана для С2 .Н;;ВгЕ;\4О; 484,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 501,5 (М+Н+'78%) .
Пример 10.6: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-хлорпиридин-3-иламино)-пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В20)
Соединение В20 получают в виде рыжевато-коричневого порошка (10,3 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С19Н24СШ5О3 405,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 406,2 (М+Н+'100%).
Пример 10.7: трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-этилсульфанилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В27)
Соединение В27 получают в виде белого порошка (1 мг, 1%). Точная масса рассчитана для С22Н29Е^О38 430,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 431,2 (М+Н+'76%).
Пример 10.8: трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-изопропилсульфанилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В28)
Соединение В28 получают в виде масла (1,4 мг, 2%). Точная масса рассчитана для С23Н31Е^О38 484,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 445,6 (М+Н+'80%) .
Пример 10.9: трет-бутиловый эфир 4-[6-(5-хлор-3-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В 30)
Соединение В30 получают в виде беловатого порошка (9 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С20Н26СШ5О3 419,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 420,6 (М+Н+'80%).
Пример 10.10: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-ацетиламино-4-метилпиридин-3-иламино)пиримидин4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В31)
Соединение В31 получают в виде коричневого порошка (2,3 мг, 2%). Точная масса рассчитана для С22Н3ХО4 442,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 443 (М+Н+'41%).
Пример 10.11: трет-бутиловый эфир 4-[6-(5-фтор-4-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В32)
- 88 011671
Соединение В32 получают в виде персикового порошка (15,4 мг, 20%). Точная масса рассчитана для ^0Η26ΡΝ503 403,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 404,3 (М+Н+'99%).
Пример 10.12: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В33)
Соединение В33 получают в виде беловатого порошка (10,7 мг, 10%). Точная масса рассчитана для ^Η29Ν504 415,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 416,3 (М+Н+'92%).
Пример 10.13: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-метокси-2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В34)
Соединение В34 получают в виде беловатого порошка (2 мг, 2%). Точная масса рассчитана для ^ιΗ29Ν504 415,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 416,3 (М+Н+'94%).
Пример 10.14: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-фтор-5-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В35)
Соединение В35 получают в виде рыжевато-коричневого порошка (12,7 мг, 20%). Точная масса рассчитана для ^0Η26ΡΝ503 403,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 404,3 (М+Н+'92%).
Пример 10.15: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-хлор-6-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В36)
Соединение В36 получают в виде желтого порошка (11,5 мг, 10%). Точная масса рассчитана для ^οΗ26αΝ503 419,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 420,5 (М+Н+'99%).
Пример 10.16: трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В37)
Соединение В37 получают в виде беловатого порошка (8,2 мг, 10%). Точная масса рассчитана для ^0Η27Ν503 385,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 386,2 (М+Н+'97%).
Пример 10.17: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В38)
Соединение В38 получают в виде беловатого порошка (7 мг, 10%). Точная масса рассчитана для ^0Η27Ν503 385,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 386,2 (М+Н+'99%).
Пример 10.18: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В39)
Соединение В39 получают в виде желтого порошка (3,7 мг, 4%). Точная масса рассчитана для ^οΗ26αΝ503 419,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 420,5 (М+Н+'95%).
Пример 10.19: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-фторпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В40)
Соединение В40 получают в виде рыжевато-коричневого порошка (13,8 мг, 20%). Точная масса рассчитана для ^9Η24ΡΝ503 389,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 390,2 (М+Н+'91%).
Пример 10.20: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-хлор-4-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В41)
Соединение В41 получают в виде беловатого порошка (7,8 мг, 10%). Точная масса рассчитана для ^οΗ26αΝ503 419,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 420,5 (М+Н+'99%).
Пример 10.21: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В42)
Соединение В42 получают в виде золотистого порошка (17,4 мг, 20%). Точная масса рассчитана для ^0Η27Ν504 401,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 402,2 (М+Н+'99%).
Пример 10.22: трет-бутиловый эфир 4-[6-(5-фторпиридин-2-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В43)
Соединение В43 получают в виде персикового порошка (16,2 мг, 20%). Точная масса рассчитана для ^9Η24ΡΝ503 389,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 390,4 (М+Н+'96%).
Пример 10.23: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-фторпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В44)
Соединение В44 получают в виде коричневого порошка (9,6 мг, 10%). Точная масса рассчитана для ^9Η24ΡΝ503 389,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 390,1 (М+Н+'99%).
Пример 10.24: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-хлор-5-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В45)
Соединение В45 получают в виде беловатого порошка (7,8 мг, 10%). Точная масса рассчитана для ^οΗ26αΝ503 419,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 420,6 (М+Н+'100%).
Пример 10.25: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-4-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В46)
Соединение В46 получают в виде беловатого порошка (13,1 мг, 20%). Точная масса рассчитана для ^0Η27Ν503 385,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 386,1 (М+Н+'88%).
Пример 10.26: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В47)
Соединение В47 получают в виде бежевого порошка (14,1 мг, 20%). Точная масса рассчитана для ^0Η27Ν504 401,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 402,1 (М+Н+'99%).
- 89 011671
Пример 10.27: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты (соединение В48)
Соединение В48 получают в виде светло-коричневого порошка (16 мг, 20%). Точная масса рассчитана для С20Н24Г2^О3 406,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 407,3 (М+Н+'99%).
Пример 10.28: трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-хлор-2-фторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В49)
Соединение В49 получают в виде порошка цвета слоновой кости (18,3 мг, 20%). Точная масса рассчитана для С11;4СП;\<); 422,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 423,1 (М+Н+'99%).
Пример 10.29: изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты (соединение В50)
Соединение В50 получают в виде желтого твердого вещества (282,4 мг, 18%). Точная масса рассчитана для С19Н22Г2^О3 392,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 393,5 (М+Н+'98%).
Пример 10.30: изопропиловый эфир 4-[6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В51)
Соединение В51 получают в виде желтого порошка (7,1 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С19Н25^О4 387,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 388,2 (М+Н+'93%).
Пример 10.31: изопропиловый эфир 4-[6-(4-циано-3-метоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В52)
Соединение В52 получают в виде желтого порошка (6,3 мг, 7%). Точная масса рассчитана для С21Н25^О4 411,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 412,1 (М+Н+'80%).
Пример 10.32: изопропиловый эфир 4-[6-(3-фтор-4-гидроксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В53)
Соединение В53 получают в виде беловатого порошка (1,5 мг, 2%). Точная масса рассчитана для С19Н23ЕАО4 390,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 391,2 (М+Н+'98%).
Пример 10.33: изопропиловый эфир 4-[6-(6-этоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В54)
Соединение В54 получают в виде беловатого порошка (3,1 мг, 4%). Точная масса рассчитана для С20НА5О4 401,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 402,3 (М+Н+'96%).
Пример 10.34: изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4-изопропоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В55)
Соединение В55 получают в виде коричневого порошка (18,9 мг, 20%). Точная масса рассчитана для С22Н28Е2^О4 450,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 451,3 (М+Н+'87%).
Пример 10.35: (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-[6-(5'-изопропокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2'] ипиридинил-4-илокси)пиримидин-4-ил]амин (соединение В56)
Соединение В56 получают в виде твердого вещества (18 мг, 25%). Точная масса рассчитана для С24Н28ЕАО48 501,2, найдено 502,3 (М+Н+).
Пример 10.36: изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4-пропоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В61)
Стадия 1: получение бензилового эфира (2,5-дифтор-4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты
Смесь 4-амино-2,5-дифторфенол (2,1 г, 14,5 ммоль) и бикарбоната натрия (1,33 г, 15,9 ммоль) в 20 мл ацетонитрила охлаждают на ледяной бане. Добавляют бензилкарбонат (2,3 мл, 15,9 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 ч смесь концентрируют и остаток экстрагируют СН2С12 и раствором 1М НС1. Полученную органическую фазу экстрагируют 2М №1ОН. Слой Н2О подкисляют концентрированной НС1 и экстрагируют СН2С12. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением бензилового эфира (2,5-дифтор-4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты в виде красноватого твердого вещества (3,84 г, 95%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 5,16 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 6,73-6,79 (м, 2Н), 7,33-7,42 (м, 5Н), 7,92 (сш, 1Н). Точная масса рассчитана для С14НцГ^О3 279,07, найдено 280,0 (МН+).
Стадия 2: получение бензилового эфира (2,5-дифтор-4-пропоксифенил)карбаминовой кислоты
Смесь бензилового эфира (2,5-дифтор-4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты (743 мг, 2,66 ммоль), карбоната калия (703 мг, 5,72 ммоль) и 1-йодпропана (556 мкл, 5,72 ммоль) перемешивают при температуре 60°С в течение 16 ч. Смесь концентрируют и остаток экстрагируют СН2С12 и раствором 1М №ОН. Органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением бензилового эфира (2,5-дифтор-4-пропоксифенил)карбаминовой кислоты в виде красноватого соединения (846 мг, 99%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,19-1,23 (т, 3Н), 1,95-2,04 (ткв, 2Н), 4,08-4,11 (т, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,876,92 (м, 2Н), 7,51-7,59 (м, 5Н), 8,05 (сш, 1Н) . Точная масса рассчитана для С17Н17Г^О3 321,12, найдено 322,1 (МН+), 643,7 (2МН+).
Стадия 3: получение 2,5-дифтор-4-пропоксифениламина
К раствору бензилового эфира (2,5-дифтор-4-пропоксифенил)карбаминовой кислоты (2,50 г, 7,81 ммоль) в 100 мл метанола добавляют 10% палладий на угле (50% в воде) и водород барботируют через
- 90 011671 смесь в течение 1 мин. Смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре. Через 4 ч Рб/С отфильтровывают и промывают МеОН. К фильтрату добавляют 5 мл 4М НС1 в диоксане, и смесь концентрируют с получением 2,5-дифтор-4-пропоксифениламина в виде красноватого твердого вещества (1,65 г, 94%). Точная масса рассчитана для СЩпР^О 187,08, найдено 188,2 (МН+).
Стадия 4: получение изопропилового эфира 4-[6-(2,5-дифтор-4-пропоксифениламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В61)
Соединение В61 получают по описанной здесь методике с применением изопропилового эфира 4(6-хлорпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2,5-дифтор-4-пропоксифениламина с получением рыжевато-коричневого твердого вещества (соль ТФК, 280 мг, 30%).
Ή ЯМР (МеОЭ, 400 МГц) δ 0,83-0,88 (т, 3Н), 1,00-1,04 (д, 6Н), 1,45-1,66 (м, 4Н), 1,75-1,80 (м, 2Н), 8,09-3,20 (м, 2Н), 3,51-3,57 (м, 2Н), 3,78-3,81 (т, 2Н), 4,62-4,70 (м, 1Н), 4,95-5,00 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 6,786,83 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Точная масса рассчитана для С22Н28р2И4О4 450,21, найдено 451,3 (МН+).
Пример 10.37: изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-6-пропиламинопиридин-3-иламино)пиримидин4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В66)
Соединение В66 получают в виде твердого вещества (15 мг, 16%). Точная масса рассчитана для С22Н32Ы6О3 428,2, найдено 429,3 (М+Н+).
Пример 10.38: изопропиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В67)
Соединение В67 получают в виде твердого вещества. Точная масса рассчитана для С19Н25^О3
371,2, найдено 372,2 (М+Н+).
Пример 10.39: изопропиловый эфир 4-[6-(6-изопропиламино-2-метилпиридин-3иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В68)
Соединение В68 получают в виде твердого вещества (7 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С22Н32Ы6О3 428,2, найдено 429,3 (М+Н+).
Пример 10.40: изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-6-пропоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В69)
Соединение В69 получают в виде твердого вещества (40 мг, 55%). Точная масса рассчитана для С21Н31^О4 429,2, найдено 430,2 (М+Н+).
Пример 10.41: изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-йодфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В71)
Соединение В71 получают в виде коричневого порошка (216,2 мг, 43%). Точная масса рассчитана для С19Н22РШ4О3 500,1 найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 501,1 (М+Н+'90%).
Пример 10.42: изопропиловый эфир 4-{6-[метил-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3ил)амино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В72)
Соединение В72 получают в виде белого порошка (0,5 мг, 1%). Точная масса рассчитана для С22Н32Ы6О3 428,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 429,3 (М+Н+'58%).
Пример 10.43: изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-2Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В73)
Соединение В73 получают в виде беловатого порошка (0,4 мг, 1%). Точная масса рассчитана для С17Н24Ы6О3 360,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 360,9 (М+Н+'100%).
Пример 10.44: изопропиловый эфир 4-[6-(2-фенил-2Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В74)
Соединение В74 получают в виде беловатого порошка (6,5 мг, 20%). Точная масса рассчитана для С22Н2&Ы6О3 422,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 423,1 (М+Н+'100%).
Пример 10.45: изопропиловый эфир 4-[6-(5-трет-бутил-1Н-пиразол-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В75)
Соединение В75 получают в виде желтого порошка (1,9 мг, 5%). Точная масса рассчитана для С20Н3аЫ6О3 402,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 403,1 (М+Н+'92%).
Пример 10.46: изопропиловый эфир 4-[6-(5-п-толил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В76)
Соединение В76 получают в виде беловатого порошка (2,8 мг, 6%). Точная масса рассчитана для С23Н2!8Ы6О3 436,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 437,3 (М+Н+'97%).
Пример 10.47: изопропиловый эфир 4-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В77)
Соединение В77 получают в виде белого порошка (4 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С20Н27^О4 401,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 402,1 (М+Н+'100%) .
Пример 10.48: изопропиловый эфир 4-[6-(4-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В78)
Соединение В78 получают в виде беловатого порошка (1,2 мг, 3%). Точная масса рассчитана для С11.\,О; 371,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 372,3 (М+Н+'79%).
Пример 10.49: изопропиловый эфир 4-[6-(4-ацетиламино-3-метилфениламино)пиримидин-4
- 91 011671 илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В79)
Соединение В79 получают в виде беловатого порошка (1,2 мг, 3%). Точная масса рассчитана для С22Н2<ЛО4 427,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 428,1 (М+Н+'98%).
Пример 10.50: изопропиловый эфир 4-[6-(3-хлор-4-фторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В 80)
Соединение В80 получают в виде беловатого порошка (7,2 мг, 20%). Точная масса рассчитана для С19Н22С1Е^О3 408,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 409,3 (М+Н+'96%).
Пример 10.51: изопропиловый эфир 4-[6-(3,5-диметоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В81)
Соединение В81 получают в виде белого порошка (1,5 мг, 4%). Точная масса рассчитана для С21Н28^О5 416,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 417,4 (М+Н+'100%).
Пример 10.52: изопропиловый эфир 4-[6-(6-этилпиридин-2-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В82)
Соединение В82 получают в виде беловатого порошка (3,7 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С20Н27^О3 385,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 386,1 (М+Н+'78%).
Пример 10.53: изопропиловый эфир 4-[6-(5-метилпиридин-2-иламино)-пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В83)
Соединение В83 получают в виде беловатого порошка (4,9 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С19Н25^О3 371,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 372,3 (М+Н+'88%).
Пример 10.54: изопропиловый эфир 4-[6-(2-метилхинолин-6-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В84)
Соединение В84 получают в виде желтого порошка (2,6 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С23Н27^О3 421,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 422,1 (М+Н+'100%).
Пример 10.55: изопропиловый эфир 4-[6-(2-метилсульфанилбензотиазол-6-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В85)
Соединение В85 получают в виде белого порошка (0,4 мг, 1%). Точная масса рассчитана для С21Н25^О3С2 459,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 460,3 (М+Н+'85%).
Пример 10.56: изопропиловый эфир 4-[6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В86)
Соединение В86 получают в виде пурпурного порошка (3 мг, 7%). Точная масса рассчитана для С22Н30^О4 442,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 443,4 (М+Н+'99%).
Пример 10.57: изопропиловый эфир 4-[6-(4-бензолсульфонилтиофен-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В87)
Соединение В87 получают в виде беловатого порошка (3,9 мг, 8%). Точная масса рассчитана для С23Н26^О582 502,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 503,3 (М+Н+'98%).
Пример 10.58: изопропиловый эфир 4-[6-(4-пиперидин-1-илфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В88)
Соединение В88 получают в виде пурпурного порошка (1 мг, 2%). Точная масса рассчитана для С24Н37Х5О3 439,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 440,4 (М+Н+'100%).
Пример 10.59: изопропиловый эфир 4-[6-(3-трифторметоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В89)
Соединение В89 получают в виде бежевого порошка (6,3 мг, 10%). Точная масса рассчитана для С20Н23Е3Х|О4 440,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 441,2 (М+Н+'80%).
Пример 10.60: изопропиловый эфир 4-[6-(5-оксо-5,6,7,8-третрагидронафталин-2иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В90)
Соединение В90 получают в виде желтого порошка (0,5 мг, 1%). Точная масса рассчитана для С23Н28^О4 424,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 425,1 (М+Н+'89%).
Пример 10.61: изопропиловый эфир 4-[6-(6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В91)
Соединение В91 получают в виде желтого порошка (0,5 мг, 1). Точная масса рассчитана для С20Н25^О3 411,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 412,3 (М+Н+'78%).
Пример 10.62: изопропиловый эфир 4-[6-(5-цианопиридин-2-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В92)
Соединение В92 получают в виде белого порошка (1,3 мг, 3%). Точная масса рассчитана для С117ЛО; 382,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 383,3 (М+Н+'88%).
Пример 10.63: изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В93)
Соединение В93 получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (соль ТФК, 286,5 мг, 29%).
1Н ЯМР (СВС1з, 400 МГц) δ 1,22-125 (д, 7Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,92-2,01 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, 2Н), 3,74-3,83 (м, 2Н), 4,88-4,95 (м, 1Н), 5,25-5,32 (м, 1Н), 6,0 (с, 1Н), 7,3-7,35 (м, 1Н), 7,955-8,01 (м, 1Н), 8,4 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С19Н21ВгГ^4О3 470,08, найдено 471,0 (МН+).
- 92 011671
Пример 10.64: изопропиловый эфир 4-[6-(4-трифторметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В94)
Соединение В94 получают в виде белого порошка (2,3 мг, 5%). Точная масса рассчитана для
425.2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 426 (М+Н+'75%).
Пример 10.65: изопропиловый эфир 4-[6-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В95)
Соединение В95 получают в виде белого порошка (0,4 мг, 1%). Точная масса рассчитана для ЗДЖ 360,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 360,9 (М+Н+'84%).
Пример 10.66: изопропиловый эфир 4-[6-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В96)
Соединение В96 получают в виде коричневого порошка (1,7 мг, 4%). Точная масса рассчитана для ^Η^Ν^ 386,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 387,3 (М+Н+' 66%).
Пример 10.67: изопропиловый эфир 4-[6-(2,6-диметилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В97)
Соединение В97 получают в виде твердого вещества (28 мг, 36%). Точная масса рассчитана для С20Η27N5О3 385,2, найдено 386,3 (М+Н+).
Пример 10.68: изопропиловый эфир 4-[6-(4-циано-2-метилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В98)
Соединение В98 получают в виде твердого вещества (20 мг, 25%). Точная масса рассчитана для С21Η25N5О3 395,2, найдено 396,1 (М+Н+).
Пример 10.69: изопропиловый эфир 4-[6-(4-метокси-2-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В99)
Соединение В99 получают в виде твердого вещества (24 мг, 30%). Точная масса рассчитана для ^ιΗ^Ν^ 400,2, найдено 401,4 (М+Н+).
Пример 10.70: изопропиловый эфир 4-[6-(2,4-диметоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В100)
Соединение В100 получают в виде твердого вещества (20 мг, 24%). Точная масса рассчитана для
416.2, найдено 417,3 (М+Н+).
Пример 10.71: изопропиловый эфир 4-[6-(5-карбамоилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В102)
Соединение В102 получают в виде беловатого порошка (2,9 мг, 5%). Точная масса рассчитана для
400.2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 401,3 (М+Н+'68%).
Пример 10.72: изопропиловый эфир 4-{6-[4-(3,4-дифторфенил)тиазол-2-иламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В103)
Соединение В103 получают в виде бледно-желтого порошка (4,9 мг, 7%). Точная масса рассчитана для С22Η23Е2N5О3Б 475,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 476,2 (М+Н+'66%).
Пример 10.73: изопропиловый эфир 4-[6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В104)
Соединение В104 получают в виде бледно-желтого порошка (0,5 мг, 0,8%). Точная масса рассчитана для С^Д^^ 438,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 439,4 (М+Н+'98%).
Пример 10.74: изопропиловый эфир 4-[6-(3-оксазол-5-илфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В105)
Соединение В105 получают в виде бледно-желтого порошка (5,4 мг, 9%). Точная масса рассчитана для С^ДзДОд 423,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 424,3 (М+Н+'100%).
Пример 10.75: изопропиловый эфир 4-[6-(5-трифторметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В106)
Соединение В106 получают в виде беловатого порошка (4,8 мг, 7%). Точная масса рассчитана для ^ДкгЕДО 425,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 426,4 (М+Н+'44%).
Пример 10.76: изопропиловый эфир 4-[6-(4-хлор-2-трифторметоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В107)
Соединение В107 получают в виде коричневого порошка (32,6 мг, 46%). Точная масса рассчитана для СаДк-аВДОд 474,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 475,3 (М+Н+'93%).
Пример 10.77: изопропиловый эфир 4-{6-[(5-пиридин-2-илтиофен-2-илметил)амино]пиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В108)
Соединение В108 получают в виде беловатого порошка (1,6 мг, 2%). Точная масса рассчитана для
453.2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 451,4 (М+Н+'71%).
Пример 10.78: изопропиловый эфир 4-{6-[5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-иламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В109)
Соединение В109 получают в виде коричневого порошка (1,1 мг, 2%). Точная масса рассчитана для СкД^СШеО 456,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 457,1 (М+Н+, 77%).
Пример 10.79: изопропиловый эфир 4-[6-(1-оксоиндан-5-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты (соединение В110)
- 93 011671
Соединение В110 получают в виде коричневого порошка (3,6 мг, 6%). Гочная масса рассчитана для С-Н.Х/Г 410,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 411,0 (М+Н+'42%).
Пример 10.80: изопропиловый эфир 4-{6-[5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2иламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Β111)
Соединение Β111 получают в виде беловатого порошка (0,6 мг, 0,9%). Гочная масса рассчитана для С23Н32^О3 440,3, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 440,4 (М+Н+'100%).
Пример 10.81: изопропиловый эфир 4-[6-(6-метокси-2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В112)
Соединение В112 получают в виде желтого порошка (3,4 мг, 6%). Гочная масса рассчитана для С2(№7^О4 401,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 402,1 (М+Н+'99%).
Пример 10.82: изопропиловый эфир 4-[6-(5-бром-3-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В113)
Соединение В113 получают в виде белого порошка (6,6 мг, 10%). Гочная масса рассчитана для С1 Г/’гХ.О; 449,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 452,2 (М+Н+'94%).
Пример 10.83: изопропиловый эфир 4-[6-(2-хлор-6-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В114)
Соединение В114 получают в виде бежевого порошка (7,9 мг, 13%). Гочная масса рассчитана для С19Н24СШ5О3 405,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 406,2 (М+Н+'98%).
Пример 10.84: изопропиловый эфир 4-[6-(2-этинилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (соединение В115)
Соединение В115 получают в виде коричневого порошка (2,3 мг, 4%). Гочная масса рассчитана для С2Н24^О3 380,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 381,2 (М+Н+'56%).
Пример 10.85: изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2-трифторметоксифениламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В116)
Соединение В116 получают в виде бежевого порошка (16,6 мг, 21%). Гочная масса рассчитана для С20Н22ВгЕ^4О4, 518,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 519,2 (М+Н+'91%).
Пример 10.86: изопропиловый эфир 4-[6-(3-йод-4-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В117)
Соединение В117 получают в виде беловатого порошка (0,7 мг, 0,8%). Гочная масса рассчитана для С20Н25ПХ4О3 496,1, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 497,3 (М+Н+'98%).
Пример 10.87: изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-5-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В118)
Соединение В118 получают в виде беловатого порошка (10,6 мг, 18%). Гочная масса рассчитана для С20Н25Е^О3 388,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 389,4 (М+Н+'95%).
Пример 10.88: изопропиловый эфир 4-{6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В119)
Соединение В119 получают в виде беловатого порошка (2,5 мг, 4%). Гочная масса рассчитана для С22Н26^О48 470,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 473,3 (М+Н+'52%).
Пример 10.89: изопропиловый эфир 4-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-иламино)-пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В120)
Соединение В120 получают в виде белого порошка (3,1 мг, 6%). Гочная масса рассчитана для С18Н25^О4 375,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 376,1 (М+Н+'100%).
Пример 10.90: изопропиловый эфир 4-[2-(2,5-дифтор-4-пропоксифениламино)пиридин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В121)
Соединение В121 получают в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,02 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,28 (шс, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,23 (д, 6Н), 1,02 (т, 3Н), ЬКМС рассчитана для С23Н29Е2№О4: 449,21, найдено: 450,5 (М+Н)+.
Пример 10.91: (2,5-дифтор-4-пропоксифенил)-{6-[1-(5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4-ил}амин (соединение В133)
Соединение В133 получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (соль НС1, 65,9 мг, 18%).
Ή ЯМР (МеОЭ, 400 МГц) δ 0,84-0,88 (т, 3Н), 1,05-1,07 (д, 6Н), 1,60-1,76 (м, 4Н), 1,92-2,01 (м, 2Н), 2,63-2,68 (м, 1Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 3,61-3,65 (м, 2Н), 3,83-3,86 (т, 2Н), 5,03-5,08 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 6,926,97 (м, 1Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н).
Гочная масса рассчитана для С23Н28Е^6О3 474,22, найдено 475,4 (МН+).
Пример 10.92: изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4-пропиламинофениламино)-пиримидин-4илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В122)
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соль ГФК, 51,2 мг, 0,087 ммоль), йодида меди (17,6 мг, 0,0 92 ммоль), карбоната калия (37,3 мг, 0,269 ммоль), пропиламина (57,4 мкл, 0,698 ммоль) и Ь-пролина (21,2
- 94 011671 мг, 0,184 ммоль) в 1,5 мл ДМСО нагревают в микроволнах в течение 9 ч при температуре 80°С. Смесь очищают ВЭЖХ с получением соединения В122 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (соль ТФК, 13 мг, 26%).
1Н ЯМР (МеОЭ-б4, 400 МГц) δ 0,85-0,91 (м, 3Н), 1,09-1,14 (д, 6Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,61-1,71 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 3,02-3,08 (м, 2Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,55-3,65 (м, 2Н), 4,70-4,80 (м, 1Н), 5,04-5,12 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,63-6,71 (м, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С22Н29Е2^О3 44 9,22, найдено 450,3 (МН+).
Пример 10.93: изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В123)
Соединение В123 получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (соль ТФК, 9,8 мг, 12%). 1Н ЯМР (МеОЭ-б4, 400 МГц) δ 1,00-1,05 (д, 6Н), 1,53-1,63 (м, 2Н), 1,76-1,87 (м, 2Н), 2,88-2,94 (м, 4Н), 3,17-3,27 (м, 2Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 3,59-3,65 (м, 4Н), 4,6-4,7 (м, 1Н), 4,93-5,00 (м, 1Н), 6,1 (с, 1Н), 6,75-6,83 (м, 1Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 8,30 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С23Н29Г2^О4 477,22, найдено 478,4 (МН+).
Пример 10.94: изопропиловый эфир 4-(6-{2,5-дифтор-4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]фениламино}пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В136)
Соединение В136 получают в виде белого твердого вещества (соль НС1, 48,8 мг, 22%).
1Н ЯМР (МеОЭ, 400 МГц) δ 1,05-1,10 (д, 6Н), 1,49-1,70 (м, 3Н), 1,78-1,98 (м, 5Н), 3,02-,3,11 (м, 1Н), 3,22-3,31 (м, 2Н), 3,54-3,69 (м, 4Н), 3,71-3,78 (м, 1Н), 3,92-3,98 (м, 1Н), 4,64-4,70 (с, 1Н), 5,03-5,11 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 6,64-6,69 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С24Н31Е^5О4 491,23, найдено 492,4 (МН+).
Пример 10.95: изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-метоксиэтиламино)фениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В135)
Соединение В135 получают в виде белого твердого вещества (соль НС1, 44,5 мг, 21%).
'|| ЯМР (МеОЭ, 400 МГц) δ 1,14-1,16 (д, 6Н), 1,63-1,72 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 3,26-3,38 (м, 7Н), 3,47-3,51 (м, 2Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 4,64-4,70 (с, 1Н), 5,10-5,06 (м, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 6,68-6,73 (м, 1Н), 7,137,17 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С22Н29Е2^О4 465,22, найдено 466,4 (МН+).
Пример 10.96: изопропиловый эфир 4-[6-(4-бутиламино-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В137)
Соединение В137 получают в виде белого твердого вещества (соль НС1, 70,1 мг, 33%).
'|| ЯМР (МеОЭ, 400 МГц) δ 1,10-1,14 (т, 3Н), 1,38-1,40 (д, 6Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,75-1,83 (м, 2Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 2,14-2,18 (м, 2Н), 3,34-3,37 (м, 2Н), 3,5-3,61 (м, 2Н), 3,85-3,91 (м, 2Н), 4,64-4,70 (с, 1Н), 5,32-5,38 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 7,43-7,48 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С23Н31Е^5О4 463,24, найдено 464,5 (МН+) .
Пример 10.97: изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(3-метилбутиламино)фениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В138)
Соединение В138 получают в виде белого твердого вещества (соль НС1, 100 мг, 45%).
'|| ЯМР (МеОЭ, 400 МГц) δ 0,77-0,78 (д, 6Н), 1,04-1,06 (д, 6Н), 1,34-1,40 (м, 2Н), 1,48-1,81 (м, 3Н), 1,79-1,88 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 3,18-3,25 (м, 2Н), 3,50-3,57 (м, 2Н), 4,64-4,70 (м, 1Н), 4,95-5,02 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 6,61-6,66 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для С24Н33Е2^О3 477,26, найдено 478,5 (МН+).
Пример 10.98: изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В145)
Соединение В145 получают в виде твердого вещества (4 мг, 4%). Точная масса рассчитана для С24Н30Г^4О5 492,2, найдено 493,6 (МН+).
Следующие соединения получают с применением общей методики, описанной в примере 10.1
Пример 10.99: трет-бутиловый эфир 4-[6-(3-фтор-4-метилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В16)
Соединение В16 получают в виде желтого твердого вещества (16 мг, 27%). Точная масса рассчитана для С21Н27Е^О3 402,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 403,2 (М+Н+,100%).
Пример 10.100: трет-бутиловый эфир 4-[6-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В17)
Соединение В17 получают в виде желтого твердого вещества (11 мг, 18%). Точная масса рассчитана для С21Н28^О5 416,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 417,1 (М+Н+, 100%).
Пример 10.101: трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-цианопиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В18)
Соединение В18 получают в виде желтого твердого вещества (7 мг, 12%). Точная масса рассчитана для С20Н24^О3 396,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 397,1 (М+Н+, 100%).
Пример 10.102: трет-бутиловый эфир 4-[6-(3-хлор-4-цианофениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В19)
Соединение В19 получают в виде желтого твердого вещества (19 мг, 30%). Точная масса рассчитана
- 95 011671 для С21Н24СШ5О3 429,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 430,2 (М+Н+, 100%).
Пример 10.103: трет-бутиловый эфир 4-[6-(3-фтор-4-метоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В21)
Соединение В21 получают в виде коричневого твердого вещества (12 мг, 19%). Точная масса рассчитана для С21Н27Р^О4 418,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 419,4 (М+Н+,100%).
Пример 10.104: трет-бутиловый эфир 4-[6-(3,4-диметоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В22)
Соединение В22 получают в виде коричневого твердого вещества (9 мг, 14%). Точная масса рассчитана для С22Н3(№О5 430,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 431,3 (М+Н+,100%).
Пример 10.105: трет-бутиловый эфир 4-[6-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В23)
Соединение В23 получают в виде коричневого твердого вещества (7 мг, 11%). Точная масса рассчитана для С22Н2!8Ы4О5 428,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 429,3 (М+Н+,100%).
Пример 10.106: изопропиловый эфир 4-[6-4-циано-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В24)
2,5-Дифтор-4-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-иламино]бензонитрил (1,7 93 г, 4,6 ммоль) и ТЭА (18,4 ммоль, 4 экв.) растворяют в ТГФ (10 мл) и затем в раствор добавляют хлорформиат изопропила (5,98 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищают на испарительной колонне (гексан:этилацетат = 1:1) с получением соединения В24 в виде белого твердого вещества (400 мг, 21%).
Ή ЯМР 400 МГц δ (ч./млн): 9,86 (с, ПН); 8,65 (дд, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 7,97 (дд, 1Н); 6,55 (с,
1Н); 5,21 (м, 1Н); 4,78 (сеп, 1Н); 3,75-3,70 (м, 2Н); 3,22-3,20 (м, 2Н); 1,99-1,94 (м, 2Н); 1,59-1,55 (м, 2Н); 1,19 (д, 6Н). Точная масса рассчитана для С20Η21Р2N5О3 417,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 418,2 (М+Н+ 100%).
Пример 10.107: изопропиловый эфир 4-[6-(4-этокси-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В26)
Соединение В26 получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (17 мг, 20%). Точная масса рассчитана для С21Н26Р^4О4 436,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 437,3 (М+Н+, 100%).
Пример 10.108: (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4-ил}амин (соединение В57)
Стадия 1: получение амидоксима изопропила
Раствор изобутиронитрила (27 6 г, 4,0 моль) в Е1ОН (2,0 л) объединяют с гидроксиламином (50% водный раствор, 1,1 л, 16 моль) и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаточную воду азеотропно удаляют с применением толуола. Остаток помещают в СН2С12, сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют с получением белого твердого вещества (402 г, выход 98%).
Ή ЯМР (СВС13) δ 7,94 (шс, 1 Н), 4,55 (шс, 2 Н), 2,47 (м, 1Н), 1,20 (д, 6Н, 1=7,1 Гц).
Стадия 2: получение 1-циано-4-гидроксипиперидина
5-литровую 3-горлую колбу оборудуют механической мешалкой, дефлегматором и порошковой дополнительной воронкой. Бикарбонат натрия (840 г, 10 ммоль) добавляют через порошковую воронку при перемешивании, затем постепенно добавляют воду (около 300-400 мл) при энергичном перемешивании с получением густой однородной суспензии. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют раствор 4-гидроксипиперидина (506 г, 5,00 моль) в СН2С12 (1,0 л), и содержимое энергично перемешивают при охлаждении. По каплям добавляют раствор бромида цианогена (640 г, 6,0 моль) в СН2С12 (600 мл) в течение 2 ч и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин. Ледяную баню удаляют и механическую мешалку заменяют на магнитную мешалку, и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Содержимое колбы снова механически перемешивают и добавляют карбонат натрия (100 г) для того, чтобы обеспечить полную нейтрализацию. Добавляют Мд8О4 (500 г), и энергичное перемешивание продолжают в течение 15 мин. Полученную суспензию фильтруют, промывают СН2С12 (2,0 л). При удалении растворителя получают светло-янтарное вязкое масло (574 г, выход 91%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 3,80 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,70 (шс, 1Н), 1,62 (м, 2Н); МС т/ζ 212,1 (М*).
Стадия 3: 4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин
Изменяя метод, описанный у Уагоуспко с! а1. ш Ви11. АсаГ. δα. υδδΚ, Όίν. Сйст. δα. 1991, 40, 1924; ΖπΟ2 (1Ν в простом эфире, 120 мл, 120 ммоль) по каплям добавляют в течение 15 мин в магнитно перемешиваемый раствор со стадии 1 (12,2 г, 120 ммоль) и стадии 2 (12,6 г, 100 ммоль) в этилацетате (500 мл). Осадок образуется сразу же после добавления, и в момент остановки лопатки мешалки в матрице необходимо ручное встряхивание реакционной смеси в течение оставшегося времени добавления. После выстаивания в течение 15 мин надосадочную жидкость декантируют и фильтруют, и остаток дважды промывают простым эфиром, образуя твердый белый осадок, который собирают фильтрацией. Осадок идентифицируют с помощью ЖХ/МС как промежуточное соединение О-амидиноамидоксима (т/ζ
- 96 011671
229). Этот материал помещают в конц. НС1 (50 мл), разбавляют до 4Ν ЕЮН (100 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. При охлаждении белый осадок удаляют фильтрацией, затем фильтрат уменьшают до 50 мл и разбавляют 100 мл воды. Добавляют твердый №ьСО3 до тех пор, пока смесь не станет щелочной, добавляют СН2С12 и полученную смесь фильтруют, промывая СН2С12. Органический экстракт отделяют, сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют с получением вязкого янтарного масла (10,5 г, выход 71%):
Ή ЯМР (СПС13) δ 3,95 (м, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 2,34 (шс, 1 Н), 1,93 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н, 1=7,1 Гц); МС т/ζ 212,3 (М+).
Стадия 4: получение (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)пиперидин-4-илокси]пиримидин-4-ил}амина (соединение В57)
Соединение В57 получают по описанной выше методике в виде коричневого масла (230 мг, 20%).
Ή ЯМР 400 МГц СИСЪ δ (ч./млн): 9,64 (с, ΝΉ); 8,49-8,45 (м, 2Н); 7,80 (д, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 6,41 (с, 1Н); 5,25 (м, 1Н); 3,82-3,78 (м, 2Н); 3,50-3,44 (м, 2Н); 3,23 (с, 3Н); 2,07-2,04 (м, 2Н); 1,75-1,73 (м, 2Н); 1,18 (д, 6Н). Точная масса рассчитана для СЬАяЕМ-О.У 476,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 477,2 (М+Н+, 100%).
Пример 10.109: изопропиловый эфир 4-[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В58)
Соединение В58 получают в виде желтого твердого вещества (34 мг, 57%).
Ή ЯМР 400 МГц С1)С1; δ (ч./млн): 8,46 (с, 1Н); 7,62-7,53 (м, 3Н); 5,96 (с, 1Н); 5,38 (м, 1Н); 4,92 (сеп, 1Н); 3,81-3,78 (дш, 2Н); 3,35-3,29 (м, 2Н); 1,97 (сш, 2Н); 1,73 (мш, 2Н); 1,26 (д, 6Н). Точная масса рассчитана для С20Н22ЕАО3 399,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 400,2 (М+Н+, 100%).
Пример 10.110: изопропиловый эфир 4-[6-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (соединение В59)
Соединение В59 получают в виде желтого твердого вещества (34 мг, 46%).
Ή ЯМР 400 МГц СИСЪ δ (ч./млн): 9,22 (с, 1Н); 8,79 (д, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 8,49 (д, 1Н); 7,86-7,83 (м, 1Н); 6,41 (с, 1Н); 5,30 (м, 1Н); 4,93 (сеп, 1Н); 3,81-3,76 (м, 2Н); 3,41-3,34 (м, 2Н); 2,02-1,98 (сш, 2Н); 1,801,76 (сш, 2Н); 1,26 (д, 6Н). Точная масса рассчитана для С18Н23^О3 357,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 358,2 (М+Н+, 100%).
Пример 10.111: изопропиловый эфир 4-[6-(пиридин-4-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (соединение В60)
Соединение В60 получают в виде желтого твердого вещества (21 мг, 30%).
Ή ЯМР 400 МГц СИСЪ δ (ч./млн): 8,56 (с, 1Н); 8,36 (д, 2Н); 8,27 (д, 2Н); 6,57 (с, 1Н); 5,30 (м, 1Н); 4,93 (сеп, 1Н); 3,81-3,77 (м, 2Н); 3,38-3,32 (м, 2Н); 1,97 (сш, 2Н); 1,77-1,73 (сш, 2Н); 1,25 (д, 6Н). Точная масса рассчитана для С'8Н:%О3 357,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 358,2 (М+Н+, 100%).
Пример 10.112: изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифторфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты (соединение В142)
Соединение В142 получают в виде твердого вещества.
Ή ЯМР 400 МГц СИСЪ δ (ч./млн): 8,49 (с, 1Н); 7,20-7,15 (м, 1Н); 7,01-6,96 (м, 2Н); 6,22 (с, 1Н); 5,33-5,31 (м, 1Н); 4,93 (сеп, 1Н); 3,80-3,74 (м, 2Н); 3,44-3,38 (м, 2Н); 2,03-1,98 (м, 2Н); 1,82-1,77 (м, 2Н); 1,27 (д, 6Н). Точная масса рассчитана для С19Н21Е^3О4 393,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 394,2 (М+Н+, 100%).
Пример 10.113: получение трет-бутилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиридин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В146)
Суспензию трет-бутилового эфира 4-(6-бромпиридин-2-илокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,93 г, 8,23 ммоль) и 2-фтор-4-метансульфонилфениламина (1,87 г, 9,87 ммоль) в безводном толуоле (82 мл) дегазируют барботированием газообразного азота через суспензию в течение 15 мин. Добавляют трис (дибензилиденацетон) дипалладий (0) (Рй2йЬа3) (7 54 мг, 0,82 ммоль), 1,3бис(дифенилфосфино)пропан (άρρρ) (678 мг, 1,65 ммоль) и №1О1Ви (1,11 г, 11,5 ммоль), реакционную колбу продувают газообразным азотом и реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в атмосфере азота в течение 9ч. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром (83 мг), промывают насыщенным раствором соли 3 раза (3 х 85 мл), затем твердые вещества в органическом и водном слоях фильтруют и промывают простым эфиром 3 раза. Органические экстракты и промывки объединяют, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое очищают флэш-хроматографией с применением гексана-Е1ОАс (50:50, об./об.) с получением трет-бутилового эфира 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-пиридин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В146) в виде бледно-желтого твердого вещества (3,47 г, 91%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,53 (м, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,53 (м, 1Н), 6,83 (шс, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,36 (д, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 3,80 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,01 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). ЬКМС вычислена для С22Н28Е^О58: 465,17. Найдено: 466,2 (М+Н)+.
Пример 10.114: получение изопропилового эфира 4-[2-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиридин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В151)
- 97 011671
Соединение В151 получают из изопропилового эфира 4-(2-хлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоновой кислоты и 2-фтор-4-метансульфонилфениламина с применением общей методики, описанной в примере 10.1, стадия 3.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8,59 (м, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 6,84 (шс, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,24 (д, 6Н), ЬКМС вычислена для ^ιΗ26ΡΝ3058: 451,16. Найдено: 452,3 (М+Н)+.
Пример 10.115: получение изопропилового эфира 4-[4-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В149)
Смесь изопропилового эфира 4-(4-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (82 мг, 0,274 ммоль), ацетата палладия (8,3 мг, 0,037 ммоль), 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1фосфабицикло[3,3,3]ундекана (26,3 мкл, 0,077 ммоль), 2-фтор-4-метансульфонилфениламина (77,8 мг, 0,41 ммоль), трет-бутоксида натрия (53 мг, 0,55 ммоль) и 4 мл диоксана нагревают в микроволнах в течение 2 ч при температуре 120°С. Смесь очищают ВЭЖХ с получением изопропилового эфира 4-[4-(2фтор-4-метансульфонилфениламино)пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (соль ТФК, 88 мг, 57%).
Ή ЯМР (Ме0О, 400 МГц) δ 1,27-1,28 (д, 6Н), 1,82-1,86 (м, 2Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н) , 3,423,50 (м, 2Н) , 3,71-3,78 (м, 2Н) , 4,98-5,01 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,87-6,89 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,89-7,99 (м, 3Н). Точная масса рассчитана для ^Η26ΡΝ3058 451,16, найдено 452,3 (МН+).
Пример 10.116: получение трет-бутилового эфира 4-[5-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиридин-3-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В147) трет-Бутоксид натрия (17 мг, 0,180 ммоль), ВШАР (96 мг, 0,154 ммоль), Рй2(йЬа)3 (75 мг, 0,0824 ммоль), трет-бутилового эфира 4-(5-бромпиридин-3-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (46 мг, 0,0129 ммоль) и 2-фтор-4-метансульфонилфениламина (29 мг, 0,155 ммоль) суспендируют в толуоле (5 мл) и эту смесь нагревают до температуры 70°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Растворитель выпаривают в вакууме с получением масла, которое растворяют в ДМСО (1 мл), и этот неочищенный продукт очищают масс-триггерной препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутилового эфира 4-[5-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиридин-3-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде масла (4 мг). Точная масса рассчитана для ^2Η28ΡΝ3058: 465,17. Найдено 466,4 (М+Н)+, 410,3 (М-56+Н)+.
Пример 10.117: получение изопропилового эфира 4-[6-(2-метил-4пропиламинофениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В124)
Стадия 1: получение изопропилового эфира 4-[6-(4-йод-2-метилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь изопропилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (687 мг, 2,29 ммоль), 2-метил-4-йоданилина (533 мг, 2,29 ммоль) и трет-бутоксида натрия (220 мг, 2,29 ммоль) в 20 мл диоксана нагревают при микроволновом облучении в течение 90 мин при температуре 80°С. Смесь офищают ВЭЖХ с получением изопропилового эфира 4-[6-(4-йод-2-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (соль ТФК, 188 мг, 13%).
Ή ЯМР (Ме0О, 400 МГц) δ 1,01-1,03 (д, 6Н), 1,45-1,52 (м, 2Н), 1,73-1,80 (м, 2Н), 1,99 (с, 3Н), 3,103,18 (м, 2Н), 3,47-3,53 (м, 1Н), 4,94-4,97 (м, 1Н) , 5,70 (с, 1Н), 6,88-6,90 (д, 1Н), 7,37-7,39 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для ^0Η25ΙΝ403 496,10, найдено 496,34 (ΜΗ+).
Стадия 2: получение изопропилового эфира 4-[6-(2-метил-4-пропиламинофениламино)пиримидин4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В124)
Соединение В124 получают по методике, описанной выше, в виде белого твердого вещества (соль ТФК, 120 мг, 74%).
Ή ЯМР (Ме0О, 400 МГц) δ 0,86-0,90 (т, 3Н), 1,07-1,09 (д, 6Н), 1,50-1,60 (м, 4Н), 1,80-1,87 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,09-3,20 (м, 4Н), 3,55-3,62 (м, 2Н), 4,67-4,74 (м, 1Н), 5,03-5,06 (м, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 6,92-6,94 (д, 1Н) , 6,99 (с, 1Н), 7,27-7,29 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н). Точная масса рассчитана для ^3Η33Ν503 427,26, найдено 428,2 (МН+).
Пример 10.117: получение изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В3) (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-[6-(пиперидин-4-илокси)пиримидин-4-ил]амин (697 мг, 1,3 ммоль) и ТЭА (5,2 ммоль, 4 экв.) растворяют в ДМФ (10 мл) и затем в раствор добавляют хлорформиат изопропила (1,69 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ с получением соединения ВЗ в виде желтого твердого вещества (476 мг, 81%).
Ή ЯМР 400 МГц δ (ч./млн): 8,45 (с, 1Н); 8,02 (т, 1Н); 7,80-7,76 (м, 2Н); 6,06 (с, 1Н); 5,35 (м,
1Н); 4,92 (сеп, 1Н); 3,79 (сш, 2Н); 3,35-3,28 (м, 2Н); 3,09 (с, 3Н); 1,97-2,01 (м, 2Н); 1,73-1,74 (м, 2Н); 1,25 (д, 6Н). Точная масса рассчитана для ^^^^058 452,2, найдено ЖХМС (ИЭР) т/ζ 453,2 (МН+, 100%).
Пример 10.118: получение трет-бутилового эфира 4-[6-(2-метилпиридин-3-илокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В157)
- 98 011671
Раствор трет-бутилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,57 г, 5,0 ммоль) и 2-метилпиридин-3-ола (654 мг, 6,0 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл), содержащем К2СО3 (1,38 мг, 10 ммоль) нагревают при температуре 150°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через целит, и растворитель удаляют из фильтрата в высоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли, и органический экстракт сушат над Мд804. Раствор концентрируют досуха и остаток растворяют в диэтиловом эфире, фильтруют через целит, и фильтрат промывают Ш НС1/простым эфиром (5 мл). Полученный осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,83 г, выход 87%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,59 (д, 1Н, 1=5,3 Гц), 8,46 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,69 (т, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,63 (с, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Пример 10.119: получение изопропилового эфира 4-[6-(6-бром-2-метилпиридин-3илокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В156)
Раствор изопропилового эфира 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 10 ммоль) и 6-бром-2-метилпиридин-3-ола (2,25 г, 12 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл), содержащем К2СО3 (2,76 мг, 20 ммоль) нагревают при температуре 125°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют из фильтрата в высоком вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор дважды промывают Ш №1ОН и затем промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушат над Мд8О4, раствор концентрируют досуха и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Добавление Ш НС1/простого эфира (10 мл) вызывает образование небольшого количества темного осадка, который удаляют фильтрацией. Растворитель удаляют из фильтрата с получением бесцветного масла (потеря НС1 при удалении растворителя дает свободное основание), которое при выстаивании постепенно превращается в указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,91 г, выход 87%). МС т/ζ 451,4, 453,4.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,44 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,56 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,56 (с, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н) , 2,27 (с, 3Н) , 1,95 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,18 (д, 6Н, 1=6,3 Гц).
Пример 10.120: получение изопропилового эфира 4-(6-{6-[(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4илметил)амино]-2-метилпиридин-3-илокси}пиримидин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоновой кислоты (соединение В154)
Смесь изопропилового эфира 4-[6-(6-бром-2-метилпиридин-3-илокси)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,13 г, 2,5 ммоль), 4-(аминометил)-2,2-диметил-1,3диоксолана (393 мг, 3,0 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (75 мг, 0,25 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (115 мг, 0,125 ммоль) и трет-бутоксида натрия (480 мг, 5,0 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) в герметично закрытой пробирке нагревают при температуре 150°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь дважды промывают водой и затем органический экстракт фильтруют через целит, промывая небольшим количеством этилацетата. Затем фильтрат подвергают флэш-хроматографии (25-30% этилацетат/гексан). Указанное в заголовке соединение получают в виде янтарной смолы при удалении растворителя (505 мг, выход 40%): МС т/ζ 462,3 (из-за потери защитной группы при ионизации).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,42 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,62 (т, 1Н, 1=5,9 Гц), 6,40 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
6.25 (с, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,69 (м, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,36 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н) , 1,17 (д, 6Н, 1=6,2 Гц).
Пример 10.121: получение изопропилового эфира 4-{6-[6-(2,3-дигидроксипропиламино)-2метилпиридин-3-илокси]пиримидин-4-илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение В153)
Раствор изопропилового эфира 4-(6-{6-[(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)амино]-2метилпиридин-3-илокси}пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение 154, 480 мг, 0,96 ммоль) в ТГФ обрабатывают 6 мл конц. НС1 и перемешивают в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в СН2С12, к которому добавляют диэтиловый эфир, при этом образуется осадок. Этот материал собирают фильтрацией с получением гигроскопичного твердого вещества, которое быстро образует липкую смолу. Фильтровальную лепешку затем растворяют в СН2С12 и полученный раствор промывают 2М №ьС.'О3 и сушат над Мд8О4. Растворитель удаляют с получением янтарной смолы (238 мг, выход 54%). МС т/ζ 462,6.
Ή ЯМР (ДМСО-йе) δ 8,42 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,47 (т, 1Н, 1=5,7 Гц), 6,42 (д, 1Н, 1=8,8 Гц),
6.26 (с, 1Н) , 5,24 (м, 1Н), 4,96 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 4,77 (м, 1Н), 4,68 (т, 1Н, 1=5,9 Гц), 3,68 (м, 2Н), 3,61 (м, 1Н), 3,35 (м, 3Н), 3,19 (м, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, 1=6,3 Гц).
- 99 011671
Пример 11: протокол реакции ΚυΡ3 на дозировку в меланофорах
Меланофоры сохраняют в культуре, как описано у Ρο!сηζа, М.К апб Ьсгпсг, М.К., ш ΡίβΐηαιΙ Сс11 КсксагсЬ, Уо1. 5, 372-378, 1992 и трансфицируют вектором экспрессии ΚυΡ3 (рСМУ) с применением электропорации. После электропорации трансфицированные слетки засевают в 96-ячеечные планшеты для анализа. Затем клетки выращивают в течение 48 ч для восстановления после процедуры электропорации и для достижения максимальных уровней экпрессии рецептора.
В день анализа среду для выращивания клеток заменяют на буфер без сыворотки, содержащий 10 нМ мелатонина. Мелатонин действует через эндогенный Οί-сопряженный ΟΡΘΗ в меланофорах для снижения внутриклеточных уровней цАМФ. В ответ на пониженные уровни цАМФ меланофоры перемещают свой пигмент в центр клетки. Результирующим эффектом этого является значительное снижение показателей абсорбции клеточного монослоя в ячейке, измеренных при 600-650 нМ.
Через 1 ч инкубирования в мелатонине клетки становятся полностью пигмент-агрегированными. В этот момент собирают показатели базовой абсорбции. Серийные разбавления тестируемых соединений затем добавляют в планшет, и соединения, которые стимулируют ΚυΡ3, вызывают увеличение внутриклеточных уровней цАМФ. В ответ на такие увеличенные уровни цАМФ меланофоры перемещают свой пигмент обратно на периферию клетки. Через один час стимулированные клетки полностью пигментдиспергированы. Монослой клеток в диспегированном состоянии абсорбирует намного большее количество света в интервале 600-650 нМ. Измеренное увеличение абсорбции сравнивают с базовыми значениями, что позволяет провести количественный анализ степени стимулирования рецептора и построить кривую зависимости доза-реакция.
Соединения в представленных выше примерах подвергают скринингу с применением анализа дисперсии меланофора, как описано выше. Характерные соединения в соответствии с данным изобретением и их соответствующие значения ЕС50 показаны в табл. 6 ниже. Некоторые другие соединения, представленные в примерах выше, показали значения ЕС50 в анализе дисперсии меланофора менее чем 10 мкМ.
Таблица 6
Соединение нирз <ес50) (нм)
В1б 62
В21 128
В143 48
Каждый из вариантов в соответствии с данным изобретением альтернативно может быть ограничен в отношении тех соединений, которые демонстрируют практически 100-кратное или больше связывание с ΚυΡ3 по сравнению с рецептором выделяющего кортикотропин фактора-1 (СЕР-1); недавний обзор соединение СРК-1 представлен в Ехрсг! Орш. ТЬсг. Ρа!сη!8 2002, 12(11), 1619-1630, полностью включенном сюда в качестве ссылки.
Специалист в данной области техники поймет, что различные модификации, добавления, замещения и вариации представленных иллюстративных примеров могут быть получены не выходя за объем данного изобретения и поэтому считаются включенными в объем данного изобретения. Все документы, указанные выше, включая, но не ограничиваясь ими, печатные публикации, предварительные и обычные заявки на патенты, полностью включены сюда в качестве ссылок.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов:
    где
    А1 и А2 оба являются -СН2СН2- и каждый А1 и А2 необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 метильными группами;
    Ό является СК1К2 или ΝΚ2, где Κι выбирают из Н, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена и гидроксила;
    Е является N или Ск3, где
    Κ3 является Н или С1-6алкилом;
    является одинарной связью;
    К отсутствует, является С3-6циклоалкиленом или С1-3алкиленовой группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С^алкокси, карбокси, циано и галогена;
    - 100 011671
    Οι является ΝΚ4, О, 8, 8 (О) или 8(О)2, где В4 является Н, С1-6ацилом, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, С3-7циклоалкилом или С3-7циклоалкил-С1-3алкиленом, где указанный С1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6 алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
    (У является ΝΚ,ι или О, где В5 является Н, С1-6ацилом, С1-6алкилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, С3-7циклоалкилом или С3-7циклоалкил-С1-3алкиленом, где указанный С1-6алкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6 алкокси, С1-6алкила, С1-6 алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкил сульфонамида, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
    является СН;
    X является N или СВ6;
    Υ является Ν или СВ7;
    Ζ является Ν;
    V отсутствует, является С1-3гетероалкиленом или С1-3алкиленом, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, С1-6алкокси, карбокси, циано, С1-3галоалкила и галогена;
    В6, В7 и В8, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6 алкилуреила, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гидроксила, гидроксиламино и нитро, где указанные С2-6алкенил, С1-6алкил, С2-6алкинил и С3-6 циклоалкил каждый необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
    Аг представляет собой фенил, нафтил, пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолин, бензоксазол, бензотиазол, 1Н-бензимидазол, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, пиррол или индол, необязательно замещенный В9, В10, В11, В12 и В13;
    В9 выбирают из С1-6ацила, С1-6ацилсульфонамида, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С1-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, арила, арилкарбонила, арилсульфонила, ди-С1-6алкиламино, карбамимидоила, С1-6 алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, диС1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, гуанидина, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гетероцикла, гетероциклоульфонила, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро, С3-6оксоциклоалкила, фенокси, сульфонамида, сульфоновой кислоты и тиола; и где каждый В9 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-6ацилсульфонамида, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинила, С1-6 алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, арила, арилкарбонила, арилсульфонила, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6 галоалкилтио, гетероарила, гетероарилкарбонила, гетероарилсульфонила, гетероцикла, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
    В10, В11, В12 и В13 независимо выбирают С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсуль
    - 101 011671 финила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, ди-С1-6алкиламино, С!-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6 галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тиола или две соседних Кю, Иц, Κι2 и Κι3 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, 5-, 6- или 7-членный циклоалкенил или 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, где 5-, 6- или 7-членная группа необязательно замещена галогеном или оксо; и
    К2 представляет собой арил, арилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил, С3-7циклоалкоксикарбонил, гетероарил или гетероарилкарбонил; где каждый К2 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6ацилокси, С2-6алкенил, С1-6алкокси, С1-6 алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С2-6алкинил, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С!-6алкилтио, С!-6алкилтиокарбоксамид, С!-6алкилтиоуреил, С!-6алкилуреил, амино, арил, ди-С1-6алкиламино, С!-6алкоксикарбонил, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6циклоалкил, ди-С1-6 алкилкарбоксамид, ди-С!-6алкилсульфонамид, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С!-6галоалкокси, С!-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероцикл, гетероарил, гидроксил, гидроксиламино и нитро, и где С1-6алкил далее необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6ацил, С1-6алкокси, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамид, С1-6алкилсульфонамид, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилтио, С1-6алкилуреил, амино, ди-С1-6алкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил, ди-С1-6алкилкарбоксамид, ди-С1-6алкилсульфонамид, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкил, галоген, С1-6галоалкилсульфинил, С1-6галоалкилсульфонил, С1-6галоалкилтио, гетероцикл, гетероарил, гидроксил, гидроксиламино, нитро и тиол;
    или К2 представляет собой С1-6алкоксикарбонил, С1-6алкоксикарбонил, замещенный С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкоксикарбонил или гетероарил-С1-3алкилен, необязательно замещенный 1, 2 или 3 С1-6алкилами;
    при условии, что соединение не является изопропиловым эфиром 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К отсутствует.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором К является -СН2-.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором V отсутствует.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором 01 является О.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором 01 является ΝΗ.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором 02 является О.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором 02 является ΝΚ5.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К5 является Н или С1-6алкилом.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором
    V является СН;
    X является Ν;
    Υ является СК7, где К7 является Н, С1-6алкилом или галогеном; и
    Ζ является Ν.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором Е является СН и Ό является ΝΚ2.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором К2 является арилом, арилкарбонилом, С1-6алкоксикарбонилом, С3-7циклоалкоксикарбонилом, гетероарилом или гетероарилкарбонилом; где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-6ацилокси, С1-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, арила, ди-С1-6алкиламино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гетероцикла, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тиола.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-11, в котором К2 является С1-6 алкоксикарбонилом, С1-6 алкоксикарбонилом, замещенным С3-6циклоалкилом, или С3-7циклоалкоксикарбонилом или гетероарил-С1-6алкиленом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 С1-6алкилом.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, в котором Аг является фенилом, необязательно замещенным К9? Ин К11, К12 и К13;
    К9 выбирают из метансульфонила, 2-метансульфонилэтила, ацетилсульфамоила, пропионилсульфамоила, этилсульфанила, изопропилсульфанила, этилсульфамоила, метилсульфамоила, диметилсульфамоила, метилсульфамоилметила, сульфамоила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-илметила, 2[1,2,4]триазол-1-илэтила, метокси, 2-оксооксазолидин-4-илметила, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4илметила, пиразол-1-ила, трифторметансульфонила, морфолин-4-сульфонила, пиридин-2-карбонила, Е,
    - 102 011671
    С1, циано, Вг, карбокси, бутирила, пропоксикарбонила, гидрокси, пропилкарбамоила, Νгидроксикарбамимидоила, карбамимидоила, Ν-этилкарбамимидоила и 2-аминоэтиламино; и
    К10, Кп, К12 и К13 независимо выбирают из Р, метокси, метила, этила и карбокси.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-13, в котором Аг является фенилом, необязательно замещенным К9, Кш К-11, К12 и К13;
    К9 выбирают из метансульфонила, циано, Р, С1, Вг, Г, метила, метокси, этиламино, этилсульфанила, изопропилсульфанила, гидрокси, изопропокси, пропокси, диметиламино, пропиламино, изопропиламино, ацетиламино, пиперидин-1-ила, трифторметокси, оксазол-5-ила, этинила, 3-метилбутиламино, 2морфолин-4-илэтиламино, ацетилсульфамоила, пропионилсульфамоила, тетрагидрофуран-2-илметокси, морфолин-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, бутиламино, 2-пирролидин-1-илэтокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-морфолин-4-илэтокси, морфолин-4-иламино, 2-метоксиэтиламино и тетрагидрофуран-2илметиламино; и
    К10, Кп, К12 и К13 независимо выбирают из Р, С1, Вг, Г, гидроксила, метокси, циано, метила и трифторметокси.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-13, в котором Аг выбирают из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, хинолин-6-ила и бензотиазол-6-ила, каждый из которых необязательно замещен К9, К10, Кц, К12 и К13;
    К9 выбирают из метансульфонила, метокси, карбокси, ацетилсульфамоила, пропионилсульфамоила, ацетиламино, Р, С1, Вг, метила и трифторметила; и
    К10, Иц, К12 и К13 независимо выбирают из метокси, метила, Р, С1 и Вг.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-13, в котором Аг выбирают из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, хинолин-6-ила и бензотиазол-6-ила, каждый из которых необязательно замещен К9, К10, Кц, К12 и К13;
    К9 выбирают из циано, Р, С1, Вг, ацетиламино, метокси, метила, пропокси, пропиламино, изопропиламино, фенила, трет-бутила, 4-метилфенила, этила, метилсульфанила, морфолин-4-ила, бензолсульфонила, трифторметила, циклопропила, карбамоила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 1-метилпирролидин2-ила, ацетилсульфамоила, пропионилсульфамоила и пиридин-2-ила; и
    К10, Иц, К12 и К13 независимо являются метилом, Р или С1.
  18. 18. Соединение по п.1, выбранное из соединений, имеющих формулу (ГГГ1) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов где
    К отсутствует или является С1-6алкиленовой группой;
    Οι является NΗ или О;
    О,- является ΝΚ5 или О, где К5 является Н или С1-6алкилом;
    является СН,
    X является Ν,
    Υ является СН и
    Ζ является Ν;
    V отсутствует;
    Аг выбирают из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, хинолин-6-ила и бензотиазол-6-ила, каждый из которых необязательно замещен К9, К10, Иц, К12 и К13;
    К9 является С1-6 ацилом, С1-6ацилсульфонамидом, С1-6алкокси, С1-6алкилом, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамидом, С2-6алкинилом, С1-6алкилсульфонамидом, С1-6алкилсульфинилом, С1-6алкилсульфонилом, С1-6алкилтио, амино, арилом, арилсульфонилом, ди-С1-6алкиламино, карбамимидоилом, С1-6 алкоксикарбонилом, карбоксамидом, карбокси, циано, С3-6циклоалкокси, С3-6циклоалкилом, ди-С1-6алкилсульфонамидом, гуанидином, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкилом, галогеном, С1-6галоалкилсульфонилом, гетероарилом, гетероарилкарбонилом, гетероарилсульфонилом, гидроксилом, гетероциклом, гетероциклосульфонилом, гидроксилом, сульфонамидом или тиолом; где С1-6алкокси, С1-6алкил, С1-6алкиламино, амино, арил, карбамимидоил, гетероцикл необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкокси, С1-6алкила, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфонила, амино, арила, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкиламино, галогена, гетероарила, гетероцикла и гидроксила;
    К10, К11, К12 и К13 независимо выбирают из С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, карбокси, циано, галогена, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкилсульфонила и гидроксила; или две соседних Кю, Иц, К12 и К13
    - 103 011671 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный циклоалкил или 5или 6-членную гетероциклическую группу, где 5- или 6-членная группа необязательно замещена галогеном или оксо; и
    В2 является трет-бутоксикарбонилом, изобутоксикарбонилом, изопропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, циклопропилметоксикарбонилом, 3-метилбутоксикарбонилом или 3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-илом.
  19. 19. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и ^оксидов:
    (А3) трет-бутиловый эфир 4-{[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А4) трет-бутиловый эфир 4-({ [6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А5) трет-бутиловый эфир 4-({ [6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А6) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифторбензиламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А7) трет-бутиловый эфир 4-[({6-[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А9) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(2-пиридин-4-илэтиламино)пиримидин-4ил]амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А10) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиримидин-4ил]амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А11) трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А12) трет-бутиловый эфир 4-[({6-[(2-фтор-4-метансульфонилфенил)метиламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А13) изобутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А14) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А15) трет-бутиловый эфир 4-[({6-[4-(2-метансульфонилэтил)фениламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А16) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-этилсульфанилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А17) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-изопропилсульфанилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А18) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-этилсульфамоилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А19) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-метилсульфамоилфениламино)пиримидин-4ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А20) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-диметилсульфамоилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А21) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-метилсульфамоилметилфениламино)пиримидин-4ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А22) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А23) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А24) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-[1,2,4]триазол-1-илметилфениламино)пиримидин-4ил]амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А25) трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтил)фениламино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А26) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А27) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А28) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3,5-диметоксифениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А29) трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4-(2-оксооксазолидин-4илметил)фениламино]пиримидин-4-ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А30) трет-бутиловый эфир 4-[({6-[4-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4илметил)фениламино]пиримидин-4-ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    - 104 011671
    4-({[6-(3,4-дифторфениламино)пиримидин-44-({[6-(2,6-дифторфениламино)пиримидин-44-({[6-(2,5-дифторфениламино)пиримидин-44-({[6-(2,3-дифторфениламино)пиримидин-44-({[6-(2-фторфениламино)пиримидин-4(А31) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-пиразол-1-илфениламино)пиримидин-4ил]амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А32) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)пиримидин-4ил]метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А33) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(4-трифторметансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А34) трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[4-(морфолин-4-сульфонил)фениламино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А35) трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[2-(пиридин-2-карбонил)фениламино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А36) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-5-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А39) трет-бутиловый эфир ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А40) трет-бутиловый эфир ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А41) трет-бутиловый эфир ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А42) трет-бутиловый эфир ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А43) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(2,3,5-трифторфениламино)пиримидин-4ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А44) трет-бутиловый эфир ил]метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А45) трет-бутиловый эфир 4-({ [6-(2-фтор-4-метилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А46) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3-хлор-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А47) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,4-дифторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А48) трет-бутиловый эфир 4-[(метил-{6-[2-(1-оксипиридин-3-ил)этиламино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А49) изобутиловый эфир 4-[(метил-{6-[2-(1-оксипиридин-3-ил)этиламино]пиримидин-4ил}амино)метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А50) изобутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А51) изобутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А52) трет-бутиловый эфир 4-[({6-[2-(2-фторфенокси)этиламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А53) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фторфенокси)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (А54) трет-бутиловый эфир ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А55) трет-бутиловый эфир 4-[({6-[2-(2-хлорфенокси)этиламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А56) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-хлорфенокси)пиримидин-4-ил]метиламино}метил)пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (А57) трет-бутиловый эфир 4-[({6-[2-(4-фторфенокси)пропиламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А58) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-этилсульфамоил-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А59) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-изопропилсульфамоилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А60) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А61) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А62) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(5-карбокси-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А63) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4ил]метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    4-({[6-(2,5-дифторфенокси)пиримидин-4- 105 011671 (А64) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,6-диметоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4ил]метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А65) 6-{6-[(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)метиламино]пиримидин-4иламино}никотиновая кислота;
    (А66) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(6-ацетиламинопиридин-3-иламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А67) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(5-фторпиридин-2-иламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А68) трет-бутиловый эфир 4-({ [6-(4-циано-2-этилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А69) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-бутирилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А70) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(5-бром-3-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А71) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3-бром-5-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А72) трет-бутиловый эфир 4-({метил-[6-(5-трифторметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4ил]амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А73) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А74) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(3-карбокси-4-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А75) изобутиловый эфир 4-({[6-(4-этоксикарбонил-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А76) изобутиловый эфир 4-({ [6-(4-карбокси-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А77) изопропиловый эфир 4-({ [6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А78) бутиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)-пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А79) циклопропилметиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А82) изобутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4-гидроксифениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А83) изобутиловый эфир 4-({[6-(4-этилкарбамоил-2-фторфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А84) изобутиловый эфир 4-[({6-[2-фтор-4-(№гидроксикарбамимидоил)фениламино]пиримидин-4ил}метиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А85) 3-метилбутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А86) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А87) изопропиловый эфир 4-({ [6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А88) (5-бутилпиридин-2-ил)-[4-({[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино } метил) пиперидин-1 -ил] метанон;
    (А89) №(2-фтор-4-метансульфонилфенил)-Ы'-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[!2']бипиридинил-4илметил)-Ы'-метилпиримидин-4,6 -диамин;
    (А90) изобутиловый эфир 4-({ [6-(4-карбамимидоил-2-фторфениламино)пиримидин-4ил]метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А91) циклобутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил]метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А92) трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4иламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А94) 1-этилпропиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А95) трет-бутиловый эфир 4-({этил-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А96) изопропиловый эфир 4-({этил-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А97) изопропиловый эфир 4-({[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4ил] этиламино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    - 106 011671 (А98) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-амино-2,5-дифторфенокси)пиримидин-4ил]этиламино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А99) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил]этиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А100) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] этиламино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А101) трет-бутиловый эфир 4-({этил-[6-(2,4,5-трифторфениламино)пиримидин-4ил]амино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (А103) изопропиловый эфир 4-[(этил-{6-[4-(N-этилкарбамимидоил)-2,5дифторфениламино]пиримидин-4-ил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А104) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4ил] этиламино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А105) изопропиловый эфир 4-[({6-[5-(2-аминоэтиламино)-4-циано-2-фторфениламино]пиримидин4-ил}этиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А120) трет-бутиловый эфир 4-{[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А121) изопропиловый эфир 4-{[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А122) трет-бутиловый эфир 4-({[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4ил] изопропиламино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (А123) изобутиловый эфир 4-({[4-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиридин-2ил] метиламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
  20. 20. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов:
    (В1) трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В3) изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В4) (6-хлорпиридин-2-ил)-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}метанон;
    (В5) (6-бромпиридин-2-ил)-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}метанон;
    (В6) {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-(6метилпиридин-2-ил)метанон;
    (В7) {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-(6фторпиридин-2-ил)метанон;
    (В8) {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}пиридин2-илметанон;
    (В9) (5-бромпиридин-3-ил)-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}метанон;
    (В 10) {4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-ил}-(5метилпиридин-3-ил)метанон;
    (В 11) (5,6-дихлорпиридин-3-ил)-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-ил}метанон;
    (В12) трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В13) трет-бутиловый эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В14) трет-бутиловый эфир 4-[6-(2,4,5-трифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В15) трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В16) трет-бутиловый эфир 4-[6-(3-фтор-4-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В17) трет-бутиловый эфир 4-[6-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В18) трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-цианопиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В19) трет-бутиловый эфир 4-[6-(3-хлор-4-цианофениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В20) трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-хлорпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    - 107 011671 (В21) трет-бутиловый эфир 4-[6-(3-фтор-4-метоксифениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В22) трет-бутиловый эфир 4-[6-(3,4-диметоксифениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В23) трет-бутиловый эфир 4-[6-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В24) изопропиловый эфир 4-[6-(4-циано-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В25) трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-циано-5-этиламино-2-фторфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В26) изопропиловый эфир 4-[6-(4-этокси-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В27) трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-этилсульфанилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В28) трет-бутиловый эфир 4-[6-(4-изопропилсульфанилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В29) (5-бутилпиридин-2-ил)-{4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-ил}метанон;
    (В30) трет-бутиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В31) трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-ацетиламино-4-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В32) трет-бутиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В33) трет-бутиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В34) трет-бутиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В35) трет-бутиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В36) трет-бутиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-[6-(4-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(5-хлор-3-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-44-[6-(5-фтор-4-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-44-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-44-[6-(6-метокси-2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-44-[6-(6-фтор-5-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-44-[6-(2-хлор-6-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-44-[6-(2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1эфир
    4-[6-(6-хлор-2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-44-[6-(2-хлор-4-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-44-[6-(5-фторпиридин-2-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(2-фторпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1эфир
    4-[6-(6-хлор-5-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4(В37) трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты;
    (В38) трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты;
    (В39) трет-бутиловый илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В40) трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-фторпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В41) трет-бутиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В42) трет-бутиловый эфир 4-[6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В43) трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты;
    (В44) трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты;
    (В45) трет-бутиловый илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В46) трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-4-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В47) трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В48) трет-бутиловый карбоновой кислоты;
    (В49) трет-бутиловый карбоновой кислоты;
    (В50) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В51) изопропиловый эфир 4-[6-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    эфир 4-[6-(2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1эфир 4-[6-(4-хлор-2-фторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1эфир 4-[6-(2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1- 108 011671 (В52) изопропиловый эфир 4-[6-(4-циано-3-метоксифениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В53) изопропиловый эфир 4-[6-(3-фтор-4-гидроксифениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В54) изопропиловый эфир 4-[6-(6-этоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В55) изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4-изопропоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В56) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-[6-(5'-изопропокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиридинил-4-илокси)пиримидин-4 -ил] амин;
    (В57) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[1-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-4илокси]пиримидин-4-ил}амин;
    (В58) изопропиловый эфир 4-[6-(4-циано-2-фторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В59) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В60) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В61) изопропиловый эфир эфир
    4-[6-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(пиридин-4-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(4-диметиламино-2-фторфениламино)пиримидин-44-[6-(2-фтор-4-пропиламинофениламино)пиримидин-44-[6-(2-фтор-4-изопропиламинофениламино)пиримидин-4эфир 4-[6-(2,5-дифтор-4-пропоксифениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В62) изопропиловый эфир 4-[6-(4-этиламино-2-фторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В63) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В64) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В65) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В66) изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-6-пропиламинопиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В67) изопропиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В68) изопропиловый эфир 4-[6-(6-изопропиламино-2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В69) изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-6-пропоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В70) изопропиловый эфир 4-[6-(4-йод-2-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В71) изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-йодфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В77) изопропиловый эфир 4-[6-(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В78) изопропиловый эфир 4-[6-(4-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В79) изопропиловый эфир 4-[6-(4-ацетиламино-3-метилфениламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В80) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В81) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В82) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В83) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В84) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В85) изопропиловый эфир 4-[6-(2-метилсульфанилбензотиазол-6-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В86) изопропиловый эфир 4-[6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В88) изопропиловый эфир 4-[6-(4-пиперидин-1-илфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    эфир эфир эфир эфир эфир
    4-[6-(3-хлор-4-фторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(3,5-диметоксифениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(6-этилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(5-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(2-метилхинолин-6-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1- 109 011671 (В89) изопропиловый эфир 4-[6-(3-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В90) изопропиловый эфир 4-[6-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В92) изопропиловый эфир 4-[6-(5-цианопиридин-2-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В93) изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В94) изопропиловый эфир 4-[6-(4-трифторметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В97) изопропиловый эфир 4-[6-(2,6-диметилпиридин-3-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В98) изопропиловый эфир 4-[6-(4-циано-2-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В99) изопропиловый эфир 4-[6-(4-метокси-2-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (В100) изопропиловый эфир 4-[6-(2,4-диметоксифениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В101) изопропиловый эфир 4-{6-[ацетил-(2-фтор-4-метансульфонилфенил)амино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В102) изопропиловый эфир илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В105) изопропиловый эфир 4-[6-(3-оксазол-5-илфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В106) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В107) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В110) изопропиловый эфир 4-[6-(1-оксоиндан-5-иламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В111) изопропиловый эфир 4-{6-[5-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридин-2-иламино]пиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В112) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В 113) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В114) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    эфир 4-[6-(2-этинилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-14-[6-(5-карбамоилпиридин-2-иламино)пиримидин-44-[6-(5-трифторметилпиридин-2-иламино)пиримидин-44-[6-(4-хлор-2-трифторметоксифениламино)пиримидин-44-[6-(6-метокси-2-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-44-[6-(5-бром-3-метилпиридин-2-иламино)пиримидин-44-[6-(2-хлор-6-метилпиридин-3-иламино)пиримидин-4(В115) изопропиловый карбоновой кислоты;
    (В116) изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2-трифторметоксифениламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В117) изопропиловый эфир 4-[6-(3-йод-4-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В118) изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-5-метилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (В122) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В123) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В124) изопропиловый эфир 4-[6-(2-метил-4-пропиламинофениламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В125) изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (В126) изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (В127) изопропиловый эфир 4-{6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-2,5-дифторфениламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В128) изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино]пиримидин4-илокси}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    (В129) изопропиловый эфир 4-[6-(2,4-дифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    4-[6-(2,5-дифтор-4-пропиламинофениламино)пиримидин-44-[6-(2,5-дифтор-4-морфолин-4-илфениламино)пиримидин-4- 110 011671 (Β130) изопропиловый эфир 4-[6-(2,4,5-трифторфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (Β131) изопропиловый эфир 4-[6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-4-илокси]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    (Β132) изопропиловый эфир 4-{6-[ацетил-(4-метансульфонилфенил)амино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β133) (2,5-дифтор-4-пропоксифенил)-{6-[1-(5-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперидин-4илокси]пиримидин-4-ил}амин;
    (Β134) изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(морфолин-4-иламино)фениламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β135) изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-метоксиэтиламино)фениламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β136) изопропиловый эфир 4-(6-{2,5-дифтор-4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]фениламино}пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β137) изопропиловый эфир 4-[6-(4-бутиламино-2,5-дифторфениламино)пиримидин-4илокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β138) изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(3-метилбутиламино)фениламино]пиримидин-4илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β139) изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-2-метилпиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β140) изопропиловый эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(2-морфолин-4илэтиламино)фениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β141) изопропиловый эфир 4-{6-[2-(2,5-дифторфенокси)этиламино]пиримидин-4илокси }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β142) изопропиловый эфир 4-[6-(2,5-дифторфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир 4-[6-(4-бром-2-фторфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β143) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β144) изопропиловый
    4-[6-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенокси)пиримидин-4эфир 4-{6-[2,5-дифтор-4-(тетрагидрофуран-2илметокси)фениламино]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиридин-2
    4-[4-(2,5-дифтор-4-пропоксифениламино)пиридин-24-[2-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)пиридин-4(Β145) трет-бутиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (В149) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты и (В150) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
  21. 21. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов:
    (В 153) изопропиловый эфир 4-{6-[6-(2,3-дигидроксипропиламино)-2-метилпиридин-3илокси]пиримидин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (Β155) изопропиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-3-илокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (Β156) изопропиловый эфир илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты и (Β157) трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-метилпиридин-3-илокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1карбоновой кислоты.
  22. 22. Соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов
    4-[6-(6-бром-2-метилпиридин-3-илокси)пиримидин-4- где
    А1 и А2 независимо являются С1-3алкиленом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С1-6алкокси и карбокси;
    Ό является СК1К2, где Κι выбирают из Н, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена и гидроксила;
    Е является Ν, С или СК3, где К3 является Н или С1-6алкилом;
    - 111 011671
    ----является одинарной связью, где Е является N или СК3, или двойной связью, где Е является С;
    К отсутствует, является С3-6циклоалкиленом или С1-3алкиленовой группой, каждая из которых необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными С1-6алкила, С1-6алкокси, карбокси, циано и галогена;
    01 является N4;
    О: отсутствует;
    является СН;
    X является N или СК6;
    Υ является N или СК7;
    Ζ является N
    V отсутствует, является С1-3гетероалкиленом или С1-3алкиленом, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила, С1-6алкокси, карбокси, циано, С1-3галоалкила и галогена;
    К6, К7 и К8, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6 галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гидроксила, гидроксиламино и нитро, где указанные С2-6алкенил, С1-6 алкил, С2-6алкинил и С3-6циклоалкил, каждый, необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из С!-6ацила, С!-6ацилокси, С2-6 алкенила, С!-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, диС1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гидро ксила, гидроксиламино и нитро;
    Αγ представляет собой фенил, нафтил, пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолин, бензоксазол, бензотиазол, 1Н-бензимидазол, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, пиррол или индол, необязательно замещенным К9, Кю, Кц, Κι2 и Κι3;
    К9 выбирают из С!-6ацила, С1-6ацилсульфонамида, С!-6ацилокси, С2-6алкенила, С!-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С!-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, арила, арилкарбонила, арилсульфонила, ди-С1-6-алкиламино, карбамимидоила, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, гуанидина, С1-6 галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6 галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гетероцикла, гетероциклсульфонила, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро, С3-6оксоциклоалкила, фенокси, сульфонамида, сульфоновой кислоты и тиола; и где каждый К9 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-6ацила, С1-6ацилсульфонамида, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, арила, арилкарбонила, арилсульфонила, ди-С1-6-алкиламино, С!-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С!-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гетероарила, гетероарилкарбонила, гетероарилсульфонила, гетеро цикла, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
    Кю, Иц, К12 и К13 независимо выбирают из С1-6ацила, С1-6ацилокси, С2-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6 алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбоксамида, С2-6алкинила, С1-6алкилсульфонамида, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилтио, С1-6алкилтиокарбоксамида, С1-6алкилтиоуреила, С1-6алкилуреила, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонила, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6циклоалкила, ди-С1-6алкилкарбоксамида, ди-С1-6алкилсульфонамида, ди-С1-6алкилтиокарбоксамидо, С1-6галоалкокси, С1-6галоалкила, галогена, С1-6галоалкилсульфинила, С1-6галоалкилсульфонила, С1-6галоалкилтио, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тиола; или две соседних К10, Кп, К12 и К13 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалкил, 5-, 6- или 7-членный циклоалкенил или 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, где 5-, 6- или 7-членная группа необяза тельно замещена галогеном или оксо; и
    К2 выбирают из С1-6алкила, арила, арилокси, гетероарила и гетероарилокси; и где каждый К2 необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкокси, С1-6 алкила, С1-6 алкиламино, амино, ди-С1-6алкиламино, С1-6алкоксикарбонил, карбокси, галогена и гетероарила, и где
    - 112 011671
    С1-6алкил далее необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1-6алкиламино, ди-С1-6алкиламино, С3-6циклоалкил и галоген.
  23. 23. Соединение по п.22, в котором Κ отсутствует.
  24. 24. Соединение по п.22 или 23, в котором V отсутствует.
  25. 25. Соединение по любому из пп.22-24, в котором Е является Ν и Ό является СНК2.
  26. 26. Соединение по любому из пп.22-25, в котором А1 и А2 оба являются -СН2СН2-, и каждый А1 и А2 необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 метильными группами.
  27. 27. Соединение по любому из пп.22-26, в котором является СН;
    X является Ν;
    Υ является СК7, где К7 является Н, С1-6алкилом или галогеном; и
    Ζ является Ν.
  28. 28. Соединение по п.22, где указанное соединение выбирают из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и Ν-оксидов:
    (А2) {6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин;
    (А8) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-фторфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
    (А102) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил]пиримидин-4-ил}амин;
    (А108) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(4-изобутилфенил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
    (А109) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(4-изопропилфенил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
    (А110) {6-[4-(3-циклопропилметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-(2фтор-4-метансульфонилфенил)амин;
    (А111) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-изобутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил] пиримидин-4-ил } амин;
    (А113) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(4-изопропоксифенил)пиперидин-1-ил]пиримидин4-ил}амин;
    (А115) {6-[4-(3-диметиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-(2фтор-4-метансульфонилфенил)амин;
    (А117) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(5-изопропоксипиридин-2-илокси)пиперидин-1ил]пиримидин-4-ил}амин;
    (А118) (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-пиридин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин1-ил] пиримидин-4-ил } амин.
  29. 29. Фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-28 или изопропиловый эфир 4-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)пиримидин-4илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
  30. 30. Способ лечения связанного с метаболизмом расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-28 или изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты, или фармацевтической композиции по п.29.
  31. 31. Способ по п.30, в котором указанное связанное с метаболизмом расстройство выбирают из диабета I типа, диабета II типа, неадекватной толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину, гипергликемии, гиперлимидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии и синдрома X.
  32. 32. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-28 или изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемого носителя.
  33. 33. Применение соединения по любому из пп.1-28 или изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты для получения лекарственного средства для применения в лечении связанного с метаболизмом расстройства.
  34. 34. Применение соединения по любому из пп.1-28 или изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты для получения лекарственного средства для применения в лечении диабета I типа, диабета II типа, неадекватной толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину, гипергликемии, гиперлимидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии и синдрома X.
  35. 35. Применение соединения по любому из пп.1-28 или изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения человека или животного терапией.
    - 113 011671
  36. 36. Применение соединения по любому из пп.1-28 или изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты для профилактики или лечения, связанного с метаболизмом расстройства.
  37. 37. Применение соединения по любому из пп.1-28 или изопропилового эфира 4-[6-(2-фтор-4метансульфонилфенокси)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения диабета I типа, диабета II типа, неадекватной толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину, гипергликемии, гиперлимидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии и синдрома X.
EA200602179A 2004-06-04 2005-06-02 Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств EA011671B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57735404P 2004-06-04 2004-06-04
PCT/US2005/019318 WO2005121121A2 (en) 2004-06-04 2005-06-02 Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602179A1 EA200602179A1 (ru) 2007-04-27
EA011671B1 true EA011671B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=34971499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602179A EA011671B1 (ru) 2004-06-04 2005-06-02 Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20090036434A1 (ru)
EP (1) EP1756084B1 (ru)
JP (1) JP2008501698A (ru)
CN (2) CN1997640A (ru)
AR (1) AR049293A1 (ru)
AT (1) ATE415397T1 (ru)
AU (1) AU2005252211A1 (ru)
BR (1) BRPI0511757A (ru)
CA (1) CA2568451A1 (ru)
CR (1) CR8741A (ru)
CY (1) CY1108762T1 (ru)
DE (1) DE602005011279D1 (ru)
DK (1) DK1756084T3 (ru)
EA (1) EA011671B1 (ru)
EC (1) ECSP067066A (ru)
ES (1) ES2320359T3 (ru)
HK (1) HK1097271A1 (ru)
HR (1) HRP20090093T3 (ru)
IL (1) IL179458A (ru)
MX (1) MXPA06014129A (ru)
NO (1) NO20065868L (ru)
NZ (1) NZ552387A (ru)
PE (1) PE20060530A1 (ru)
PL (1) PL1756084T3 (ru)
PT (1) PT1756084E (ru)
RS (1) RS50755B (ru)
SI (1) SI1756084T1 (ru)
TW (1) TW200610528A (ru)
UA (1) UA92150C2 (ru)
WO (1) WO2005121121A2 (ru)
ZA (1) ZA200610095B (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
JP4920410B2 (ja) 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
JP4980928B2 (ja) * 2004-12-24 2012-07-18 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP1902051A1 (en) * 2005-06-09 2008-03-26 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2007003962A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
CN101263135A (zh) * 2005-09-16 2008-09-10 艾尼纳制药公司 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
DK1971862T3 (da) * 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2660699A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
DE602007011793D1 (de) 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
MX2009005935A (es) 2006-12-06 2009-06-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos biciclicos y su uso como anti-diabeticos.
ES2593486T3 (es) 2007-04-18 2016-12-09 Pfizer Products Inc. Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anómalo
CN101668759A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,5]-双环gpr119g蛋白-偶合受体激动剂
ES2388967T3 (es) 2007-05-04 2012-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,6]- y [6,7]-bicíclicos del receptor GPR119 acoplado a la proteína G
NZ582664A (en) 2007-07-17 2012-03-30 Bristol Myers Squibb Co Pyridone gpr119 g protein-coupled receptor agonists
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
KR101536021B1 (ko) * 2007-10-16 2015-07-10 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 피리미딜 인돌린 화합물
WO2009055331A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
WO2009063364A2 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Encysive Pharmaceuticals Inc. Modulators of urotensin receptor and methods of use thereof
JP2011513232A (ja) * 2008-02-22 2011-04-28 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
EP2108960A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
EP2297129B1 (en) 2008-04-14 2013-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
TW201006821A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010048149A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010059384A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
NZ594236A (en) * 2009-01-26 2014-08-29 Univ Taipei Medical Use of pterosin compounds for treating diabetes and obesity
WO2010095663A1 (ja) * 2009-02-18 2010-08-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP2408780A2 (en) * 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
WO2010119881A1 (ja) * 2009-04-15 2010-10-21 第一三共株式会社 インドリン化合物
NZ596445A (en) 2009-06-24 2013-04-26 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2504342A1 (en) * 2009-11-23 2012-10-03 Pfizer Inc. Imidazo-pyrazoles as gpr119 inhibitors
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
MX2012011460A (es) 2010-04-08 2012-11-23 Squibb Bristol Myers Co Analogos de pirimidinilpiperidiniloxipiridinona como moduladores de gpr119.
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
US8940716B2 (en) 2010-05-06 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as GPR119 modulators
JP2013530947A (ja) 2010-05-17 2013-08-01 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９調節薬としてのピペリジニル置換ラクタム
WO2012025811A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Lupin Limited Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
US10894787B2 (en) * 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083575A1 (es) 2010-11-08 2013-03-06 Lilly Co Eli Aminopirazoles para inhibir la proteinquinasa chk1
CA2818050A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators
JP6463631B2 (ja) 2011-06-09 2019-02-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｇｐｒ−１１９のモジュレータとしての新規化合物
EP2731944A1 (en) 2011-07-15 2014-05-21 Pfizer Inc Gpr 119 modulators
WO2013066869A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Array Biopharma Inc. Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators
CN104024246B (zh) * 2012-03-27 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
LT3527563T (lt) 2013-03-12 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
GB2516303A (en) * 2013-07-18 2015-01-21 Redx Pharma Ltd Compounds
PT3424920T (pt) 2013-10-17 2020-07-07 Vertex Pharma Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk
AR098394A1 (es) * 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
SG11201700777VA (en) * 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
GB201514021D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Arner Elias Set Jeno Novel Pyridines and their use in the treatment of cancer
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
FI3468967T3 (fi) 2016-06-09 2023-10-26 Pramana Pharmaceuticals Inc Bentso[d][1,3]oksatiolia, bentso[d][1,3]oksatioli-3-oksidia tai bentso[d][1,3]oksatioli-3,3-dioksidia sisältäviä yhdisteitä ja menetelmiä niitä varten ja niiden käyttösovelluksia G-proteiinikytkentäisen reseptorin 119 agonisteina
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
US11161815B2 (en) 2017-02-07 2021-11-02 Oblique Therapeutics Ab Hydrocarbylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
CA3051538A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Oblique Therapeutics Ab Heterocyclylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
MX2019009356A (es) 2017-02-07 2019-09-19 Oblique Therapeutics Ab Sulfinilpiridinas y su uso en el tratamiento del cancer.
JP2020507625A (ja) 2017-02-07 2020-03-12 オブリーク セラピューティクス アーベー ヘテロアリールスルホニル置換ピリジンおよび癌の治療におけるそれらの使用
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CA3058695A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Basilea Pharmaceutica International AG Processes for the preparation of furazanobenzimidazoles and crystalline forms thereof
WO2018236896A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NAFLD AND NASH
WO2019104418A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Pramana Pharmaceuticals Inc. Compounds containing polysubstituted benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of g protein-coupled receptor 119
WO2020231808A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US11530206B2 (en) 2019-05-10 2022-12-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CA3143489A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN114728170B (zh) * 2019-12-20 2024-03-01 纽韦卢森公司 对核受体具有活性的化合物
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2023519605A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001017995A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002045652A2 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003000687A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003000663A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Products Inc. 5-ht receptor ligands and uses thereof
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2004041164A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
WO2004078114A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
US20050070562A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Jones Robert M. Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH478817A (de) * 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) * 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) * 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
US3608087A (en) * 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) * 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) * 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3966744A (en) * 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
US3690834A (en) * 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
DE2106585A1 (de) * 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
US3966764A (en) * 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) * 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (ru) * 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) * 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4101541A (en) * 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
DE2731264A1 (de) * 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) * 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) * 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) * 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2906603A1 (de) * 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) * 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
CN1118454C (zh) * 1994-09-09 2003-08-20 日本新药株式会社 杂环衍生物和医药
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) * 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
EP1054005A4 (en) * 1998-02-05 2003-02-05 Takeda Chemical Industries Ltd SULFAMIDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION PROCESS AND THEIR USE
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6239126B1 (en) * 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
KR20110010824A (ko) * 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
US7083933B1 (en) * 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
AU2004278382B2 (en) * 2003-09-30 2008-09-18 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2556239A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001017995A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002045652A2 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003000663A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Products Inc. 5-ht receptor ligands and uses thereof
WO2003000687A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2004041164A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
WO2004078114A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
US20050070562A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Jones Robert M. Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
EP1756084B1 (en) 2008-11-26
CY1108762T1 (el) 2014-04-09
WO2005121121A3 (en) 2006-03-16
HK1097271A1 (en) 2007-06-22
DE602005011279D1 (de) 2009-01-08
EP1756084A2 (en) 2007-02-28
CN1997640A (zh) 2007-07-11
ATE415397T1 (de) 2008-12-15
AR049293A1 (es) 2006-07-12
CN101870690A (zh) 2010-10-27
CR8741A (es) 2007-08-28
JP2008501698A (ja) 2008-01-24
PT1756084E (pt) 2009-02-17
CA2568451A1 (en) 2005-12-22
RS50755B (sr) 2010-08-31
HRP20090093T3 (en) 2009-03-31
US20090036434A1 (en) 2009-02-05
UA92150C2 (ru) 2010-10-11
PL1756084T3 (pl) 2009-06-30
IL179458A0 (en) 2007-05-15
NZ552387A (en) 2010-10-29
EA200602179A1 (ru) 2007-04-27
IL179458A (en) 2011-04-28
ECSP067066A (es) 2007-01-26
ES2320359T3 (es) 2009-05-21
ZA200610095B (en) 2008-05-28
TW200610528A (en) 2006-04-01
BRPI0511757A (pt) 2008-01-08
AU2005252211A1 (en) 2005-12-22
PE20060530A1 (es) 2006-06-28
MXPA06014129A (es) 2007-03-07
WO2005121121A2 (en) 2005-12-22
NO20065868L (no) 2007-02-16
SI1756084T1 (sl) 2009-04-30
DK1756084T3 (da) 2009-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011671B1 (ru) Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
DE602006000339T2 (de) Substituierte pyridinyl und pyrimidinyl derivate als modulatoren eines metabolismus für die behandlung von damit inzusammenhangstehenden krankheiten
JP4777244B2 (ja) 代謝モジュレーターとしての三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する障害の予防および治療
KR20090029781A (ko) 대사의 조절제 및 대사와 관련된 장애의 치료
TW200524934A (en) Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
KR20090024779A (ko) 대사의 조절제 및 대사와 관련된 장애의 치료
HRP20050696A2 (en) 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
KR20050106033A (ko) 글루코스 대사 조절제로서의 페닐- 및피리딜피페리딘-유도체
ZA200505001B (en) 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
KR20070021233A (ko) 대사 조절제로서의 치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및이와 관련된 장애의 예방 및 치료

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU