JP2013530947A - Gpr119調節薬としてのピペリジニル置換ラクタム - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩[式中、X1、X2、L、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R9、R9aおよびnは明細書中に示されている意味を有する]はGPR119の調節薬であり、かつこれらに限られないが、2型糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連状態などの疾患を治療または予防する際に有用である。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体または添加剤とを含む医薬組成物もまた提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、新規な化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物を製造する方法および療法におけるその化合物の使用に関する。より詳細には、GPR119の調節薬であり、かつ、これらに限られないが、2型糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連する状態などの疾患を治療または予防する際に有用であるある種のピペリジニル置換ラクタムに関する。加えて、その化合物は、哺乳動物において食物摂取を減少させ、体重増加を低減し、かつ満腹感を増大させる際に有用である。
糖尿病は、高い空腹時血漿グルコースレベル≧126mg/dLか、または経口ブドウ糖負荷試験後の血漿グルコースレベル≧200mg/dLによって診断される。糖尿病は、多飲症、多食症および多尿症の典型的な症状と関連している(非特許文献1(The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care、1998年、21、5〜19頁))。糖尿病の2つの主要な型のうち、インスリン依存性糖尿病(I型)は、糖尿病個体群のうちの5〜10%を占める。II型糖尿病は、膵臓においてほぼ全てのβ細胞が喪失されていることと、循環インスリンがほとんどないか、またはないことによって特徴付けられる。インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)の方が、糖尿病の一般的な型である。2型糖尿病は、筋肉、脂肪および肝臓におけるインスリン耐性の組合せと、膵臓における部分的なβ細胞の喪失とによって発症する慢性の代謝性疾患である。疾患は、そのような耐性を克服するのに十分なインスリンを膵臓が分泌できなくなるにつれて進行する。制御から逸脱した2型糖尿病は、他の疾患の中でも、心疾患、脳卒中、神経障害、網膜障害および腎障害の高いリスクと関連している。
肥満は、身体における高レベルの脂肪組織によって特徴付けられる医学的状態である。肥満指数は、体重を身長の自乗で割ることによって算出され(BMI=kg/m2)、その際、≧30のBMIを有するヒトを肥満と見なし、かつ医学的介入が推奨される(非特許文献2(For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicans. Pharmacological and surgical management of obesity in primary care: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med、2005年、142、525〜531頁))。肥満の主な原因は、身体活動の欠如および遺伝的素因を伴った高いカロリー摂取である。肥満は、これらに限られないが、糖尿病、心疾患、脳卒中、認知症、癌および変形性関節症を包含する多くの疾患の高いリスクをもたらす。
代謝症候群は、一群の危険因子が哺乳動物において見出される場合に存在する(非特許文献3(Grundy、S.M.;Brewer、H.B.Jr;ら、Circulation、2004年、109、433〜438頁))。腹部肥満、脂質異常症、高血圧およびインスリン耐性がこの疾患では際だっている。肥満と同様に、代謝症候群は、高いカロリー摂取、身体不活動および加齢から生じる。主要な懸念は、この状態が冠状動脈疾患および2型糖尿病をもたらし得ることである。
臨床的には、2型糖尿病患者において血糖を下げるために現在使用されているいくつかの治療が存在する。メトホルミン(非特許文献4(De Fronzo,R. A.;Goodman,A.M.、N.Engl.J.Med.、1995年、333、541〜549頁))およびPPARアゴニスト(非特許文献5(Wilson,T. M.ら、J.Med.Chem.、1996年、39、665〜668頁))は、細胞におけるグルコース利用を改善することによって、インスリン耐性を部分的に改善する。スルホニル尿素(非特許文献6(Blickle,JF.、Diabetes Metab.、2006年、32、113〜120頁))は、膵臓KATPチャネルに影響を及ぼすことによって、インスリン分泌を促進することが示されているが;しかしながら、インスリンの上昇は、グルコース依存性ではなく、そのような治療は低血糖をもたらし得る。最近認可されたDPP4阻害薬およびGLP−1模倣物質は、インクレチン機構を介してβ細胞によるインスリン分泌を促進し、これらの薬剤の投与は、グルコース依存的なインスリン放出を惹起する。(非特許文献7(Vahl,T. P.、D’Alessio,D.A.、Expert Opinion on Invest. Drugs、2004年、13、177〜188頁))。しかしながら、これらの比較的新しい治療を用いても、American Diabetes Associationによって推奨されているガイドラインに沿って2型糖尿病患者の血糖値を正確に制御することは困難である。
GPR119は、膵臓β細胞において、かつGI管の腸内分泌KおよびL細胞において主に発現されるGs−共役受容体である。消化管において、この受容体は、オレオイルエタノールアミドなどの内生脂質由来リガンドによって活性化される(非特許文献8(Lauffer,L. M.ら、Diabetes、2009年、58、1058〜1066年))。アゴニストによってGPR119が活性化すると、腸内分泌細胞はとりわけ、消化管ホルモンであるグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)およびペプチドYY(PYY)を放出する。GLP−1およびGIPは、血糖値を制御するために重要な多数の作用機序を有する(非特許文献9(Parker,H. E.ら、Diabetologia、2009年、52、289〜298頁))。これらのホルモンの1つの作用は、β細胞の表面上のGPCRに結合して、細胞内c−AMPレベルの上昇をもたらすことである。この上昇は、膵臓によるグルコース依存性のインスリン放出をもたらす(非特許文献10(Drucker,D.J.、J. Clin.Investigation、2007年、117、24〜32頁);非特許文献11(Winzell,M.S.、Pharmacol. and Therap.、2007年、116、437〜448頁))。加えて、GLP−1およびGIPは、β細胞増殖を増大させ、かつin vivoでは糖尿病の動物モデルにおいて、かつin vitroではヒトβ細胞においてアポトーシスの速度を低下させることが示されている(非特許文献12(Farilla,L.ら、Endocrinology、2002年、143、4397〜4408頁);非特許文献13(Farilla,L.ら、Endocrinology、2003年、144、5149〜5158頁);および非特許文献14(Hughes,T.E.Current Opin.Chem.Biol.、2009年、13、1〜6頁))。現行のGLP−1機構をベースとする療法、例えばシタグリプチンおよびByetta(登録商標)(エクセナチド)などは、2型糖尿病患者においてグルコース制御を改善することが臨床的に確認されている。
GPR119受容体はまた、膵臓β細胞でも発現される。GPR119アゴニストは、膵臓GPR119受容体に結合して、Gs結合GPCRシグナル伝達機構と一致して細胞c−AMPレベルを上昇させることができる。次いで、c−AMPの上昇は、グルコース依存的にインスリンの上昇をもたらす。GPR119アゴニストが膵臓に直接作用することによってグルコース依存的インスリン放出を増大させることができることは、in vitroおよびin vivoで証明されている(非特許文献15(Chu Z.ら、Endocrinology 2007、148:2601〜9頁))。消化管におけるインクレチンホルモンの放出と、膵臓上の受容体への直接的な結合との二重の作用機序は、糖尿病を治療するための現行の療法を上回る、GPR119アゴニストについての利点を示し得る。
PYYの放出を増大させることによって、GPR119アゴニストはまた、糖尿病に関連する多くの共存症を治療する際に、かつ糖尿病を伴わないこれらの疾患を治療する際に有利であり得る。PYY3−36の投与は、動物において食物摂取を減少させ(非特許文献16(Batterham,R.L.ら、Nature、2002年、418、650〜654頁))、ヒトにおいて満腹感を増大させ、かつ食物摂取を減少させ(非特許文献17(Batterham,R.L.ら、Nature、2002年、418、650〜654頁))、休眠時身体代謝を増大させ(非特許文献18(Sloth B.ら、Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.、2007年、292、E1062〜1068)および非特許文献19(Guo,Y.ら、Obesity、2006年、14、1562〜1570頁))、脂肪酸化を高め(非特許文献20(Adams,S.H.ら、J.Nutr.、2006年、136、195〜201頁)および特許文献21(van den Hoek,A.M.ら、Diabetes、2004年、53、1949〜1952頁))、甲状腺ホルモンの活性を高め、かつアディポネクチンレベルを上昇させることが報告されている。したがってGPR119アゴニストが原因のPYY放出は、代謝症候群および肥満を治療する際に有益であり得る。
いくつかの群の小分子GPR119アゴニストが公知である(非特許文献22(Fyfe,M.T.E.ら、Expert Opin.Drug.Discov.、2008年、3(4):403〜413頁);非特許文献23(Jones,R.M.ら、Expert Opin.Ther.Patents、2009年、19(10)、1339〜1359頁))。
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care、1998年、21、5〜19頁
For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicans. Pharmacological and surgical management of obesity in primary care: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med、2005年、142、525〜531頁
Grundy、S.M.;Brewer、H.B.Jr;ら、Circulation、2004年、109、433〜438頁
De Fronzo,R. A.;Goodman,A.M.、N.Engl.J.Med.、1995年、333、541〜549頁
Wilson,T. M.ら、J.Med.Chem.、1996年、39、665〜668頁
Blickle,JF.、Diabetes Metab.、2006年、32、113〜120頁
Vahl,T. P.、D’Alessio,D.A.、Expert Opinion on Invest. Drugs、2004年、13、177〜188頁
Lauffer,L. M.ら、Diabetes、2009年、58、1058〜1066年
Parker,H. E.ら、Diabetologia、2009年、52、289〜298頁
Drucker,D.J.、J. Clin.Investigation、2007年、117、24〜32頁
Winzell,M.S.、Pharmacol. and Therap.、2007年、116、437〜448頁
Farilla,L.ら、Endocrinology、2002年、143、4397〜4408頁
Farilla,L.ら、Endocrinology、2003年、144、5149〜5158頁
Hughes,T.E.Current Opin.Chem.Biol.、2009年、13、1〜6頁
Chu Z.ら、Endocrinology 2007、148:2601〜9頁
Batterham,R.L.ら、Nature、2002年、418、650〜654頁
Batterham,R.L.ら、Nature、2002年、418、650〜654頁
Sloth B.ら、Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.、2007年、292、E1062〜1068
Guo,Y.ら、Obesity、2006年、14、1562〜1570頁
Adams,S.H.ら、J.Nutr.、2006年、136、195〜201頁
van den Hoek,A.M.ら、Diabetes、2004年、53、1949〜1952頁
Fyfe,M.T.E.ら、Expert Opin.Drug.Discov.、2008年、3(4):403〜413頁
Jones,R.M.ら、Expert Opin.Ther.Patents、2009年、19(10)、1339〜1359頁
しかしながら、糖尿病、脂質異常症、糖尿病性合併症および肥満を治療または予防する化合物および方法が未だ必要とされている。
ある種の新規なピペリジニル置換ラクタムが、GPR119の調節薬であり、かつ2型糖尿病、糖尿病性合併症、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連状態を治療するために有用であることが見出された。
したがって、本発明の一態様では、一般式Iを有する化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する:
[式中、X1、X2、L、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R9、R9aおよびnは本明細書で定義されるとおりである]。式Iの一実施形態では、R6aは水素であり、かつR9およびR9aは水素である。
[式中、X1、X2、L、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R9、R9aおよびnは本明細書で定義されるとおりである]。式Iの一実施形態では、R6aは水素であり、かつR9およびR9aは水素である。
本発明の他の態様では、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の態様では、哺乳動物において2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする前記哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
本発明の他の態様では、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際に式Iの化合物を使用することを提供する。
本発明の他の態様では、療法において使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の他の態様は、式Iの化合物を調製するための中間体を提供する。一実施形態では、ある種の式Iの化合物は、他の式Iの化合物を調製するための中間体として使用されることもある。
本発明の他の態様には、本明細書に記載されている化合物を調製する方法、それを分離する方法およびそれを精製する方法が包含される。
本発明の一実施形態は、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する:
[式中:
Lは、OまたはNRxであり;
RxはHまたは(1〜3C)アルキルであり;
X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;
R5は、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、トリアゾリル、(1〜4C)アルコキシカルボニル、RxRyNHC(=O)−、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルおよび(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり;または
X1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;
RxおよびRyは独立に、OHで置換されていてもよい(1〜4C)アルキルであるか、または
RxおよびRyは、それらが結合している原子と一緒になって、OHで置換されていてもよい5〜6員の飽和アザ環式環を形成しており;
R6はH、OHまたはメチルであり;
R6aはHまたはメチルであり;
R7は下式の構造:
を有する基であり;
A1はNまたはCRaであり;
A2はNまたはCRbであり;
A3はNまたはCRcであり;
A4はNまたはCRdであり、
ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;
R6aは水素であり;
R8は、水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびジ(1〜3C)アルキルカルバミルから選択され、ここで前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;R9およびR9aは独立に、水素またはメチルであり;かつ
nは1、2または3である]。
[式中:
Lは、OまたはNRxであり;
RxはHまたは(1〜3C)アルキルであり;
X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;
R5は、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、トリアゾリル、(1〜4C)アルコキシカルボニル、RxRyNHC(=O)−、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルおよび(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり;または
X1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;
RxおよびRyは独立に、OHで置換されていてもよい(1〜4C)アルキルであるか、または
RxおよびRyは、それらが結合している原子と一緒になって、OHで置換されていてもよい5〜6員の飽和アザ環式環を形成しており;
R6はH、OHまたはメチルであり;
R6aはHまたはメチルであり;
R7は下式の構造:
を有する基であり;
A1はNまたはCRaであり;
A2はNまたはCRbであり;
A3はNまたはCRcであり;
A4はNまたはCRdであり、
ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;
R6aは水素であり;
R8は、水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびジ(1〜3C)アルキルカルバミルから選択され、ここで前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;R9およびR9aは独立に、水素またはメチルであり;かつ
nは1、2または3である]。
本発明の一実施形態は、
LがOまたはNRxであり;
RxがHまたは(1〜3C)アルキルであり;
X1がNまたはCR1であり、かつX2がNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの1個のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4が、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;
R5が、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであるか;または
X1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;
R6がHまたはOHであり;
R6aがHであり;
R7が下式の構造:
を有する基であり;
A1がNまたはCRaであり;
A2がNまたはCRbであり;
A3がNまたはCRcであり;
A4がNまたはCRdであり、
ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;
Ra、Rb、RcおよびRdが独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;
R8が、水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R9およびR9aが水素であり;かつ
nが1、2または3である、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
LがOまたはNRxであり;
RxがHまたは(1〜3C)アルキルであり;
X1がNまたはCR1であり、かつX2がNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの1個のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4が、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;
R5が、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであるか;または
X1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;
R6がHまたはOHであり;
R6aがHであり;
R7が下式の構造:
を有する基であり;
A1がNまたはCRaであり;
A2がNまたはCRbであり;
A3がNまたはCRcであり;
A4がNまたはCRdであり、
ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;
Ra、Rb、RcおよびRdが独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;
R8が、水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R9およびR9aが水素であり;かつ
nが1、2または3である、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
一実施形態では、nは1または3である。
式Iの一実施形態では、nは1である。
式Iの一実施形態では、nは2である
式Iの一実施形態では、nは2であるが、但し、R1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも2個はHではない。
式Iの一実施形態では、nは3である。
式Iの一実施形態では、LはOである。
式Iの一実施形態では、LはNRxである。
一実施形態では、LはNHである。
一実施形態では、LはN(1〜3C)アルキルである。特定の実施例には、NMeおよびNEtが包含される。
一実施形態では、R1はH、F、ClまたはCF3である。
一実施形態では、R1はH、FまたはClである。
一実施形態では、R1はHである。
一実施形態では、R1はFである。
一実施形態では、R1はClである。
一実施形態では、R1はCF3である。
一実施形態では、R2はH、FまたはMeである。
一実施形態では、R2はHである。
一実施形態では、R2はFである。
一実施形態では、R2はMeである。
一実施形態では、R3はH、F、ClまたはCF3である。
一実施形態では、R3はHである。
一実施形態では、R3はFである。
一実施形態では、R3はClである。
一実施形態では、R3はCF3である。
一実施形態では、R4はH、Me、FまたはClである。
一実施形態では、R4はHである。
一実施形態では、R4はMeである。
一実施形態では、R4はFである。
一実施形態では、R4はClである。
式Iの一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:
X1がCR1であり、かつX2がCR2である基から選択され、その基が下式を表し得るようになっている
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。式Iの一実施形態では、R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択される。
X1がCR1であり、かつX2がCR2である基から選択され、その基が下式を表し得るようになっている
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。式Iの一実施形態では、R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択される。
一実施形態では、R1、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。
式Iの一実施形態では、R1、R2、R3およびR4は、H、(1〜6C)アルキル、CF3およびハロゲンから独立に選択される。
一実施形態では、R1およびR2は、H、FおよびClから独立に選択され、かつR3およびR4は、H、Me、F、ClおよびCF3から独立に選択される。
一実施形態では、R1はHまたはFであり、R2はH、FまたはClであり、R3はH、FまたはCF3であり、R4はH、Me、FまたはClである。
一実施形態では、R1、R2およびR4はHであり、かつR3はFである。
一実施形態では、R1およびR3はFであり、かつR2およびR4はHである。
一実施形態では、R1およびR4はHであり、かつR2およびR3はFである。
一実施形態では、R1およびR4はHであり、R2はClであり、かつR3はFである。
一実施形態では、R1およびR4はHであり、R2はMeであり、かつR3はFである。
一実施形態では、R1、R2およびR4はHであり、かつR3はCF3である。
一実施形態では、R1、R2およびR3はHであり、かつR4はFである。
一実施形態では、R1、R2およびR3はHであり、かつR4はClである。
一実施形態では、R1はFであり、R2およびR3はHであり、かつR4はMeである。
式Iの一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:
X1がNであり、かつX2がCR2である基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:
[式中、R2、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3および(1〜6C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、F、ClおよびMeから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、HまたはClから独立に選択される。一実施形態では、R2はHである。一実施形態では、R3はHである。一実施形態では、R3はClである。一実施形態では、R4はHである。一実施形態では、R2、R3およびR4はそれぞれHである。一実施形態では、R2およびR4はHであり、かつR3はClである。
X1がNであり、かつX2がCR2である基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:
[式中、R2、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3および(1〜6C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、F、ClおよびMeから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、HまたはClから独立に選択される。一実施形態では、R2はHである。一実施形態では、R3はHである。一実施形態では、R3はClである。一実施形態では、R4はHである。一実施形態では、R2、R3およびR4はそれぞれHである。一実施形態では、R2およびR4はHであり、かつR3はClである。
式Iの一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:
X1がCR1であり、かつX2がNである基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:
[式中、R1、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3および(1〜6C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、F、ClおよびMeから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、HまたはClから独立に選択される。一実施形態では、R1はHである。一実施形態では、R3はHである。一実施形態では、R3はClである。一実施形態では、R4はHである。一実施形態では、R1、R3およびR4はそれぞれHである。
X1がCR1であり、かつX2がNである基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:
[式中、R1、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3および(1〜6C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、F、ClおよびMeから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、HまたはClから独立に選択される。一実施形態では、R1はHである。一実施形態では、R3はHである。一実施形態では、R3はClである。一実施形態では、R4はHである。一実施形態では、R1、R3およびR4はそれぞれHである。
一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:
X1およびX2がNである基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:
[式中、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R3およびR4は水素である。
X1およびX2がNである基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:
[式中、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R3およびR4は水素である。
式Iの一実施形態では、X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;かつR5は、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル−、フェニルスルホニル−、CN、Br、CF3、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである。
式Iの一実施形態では、X1はCR1であり、X2はCR2であり、かつR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環を形成しており、ここで、その複素環式環は、オキソ基で置換されていてもよく、そのSは酸化されていてもよい。
一実施形態では、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい6員のオキサ環式環を形成している。一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:
下式の構造を有する:
[式中、R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択される]。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、MeまたはCF3から独立に選択される。一実施形態では、R1はHまたはFである。一実施形態では、R2はHまたはMeである。一実施形態では、R3はH、FまたはCF3である。一実施形態では、R1、R2およびR3はHである。
下式の構造を有する:
[式中、R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択される]。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、MeまたはCF3から独立に選択される。一実施形態では、R1はHまたはFである。一実施形態では、R2はHまたはMeである。一実施形態では、R3はH、FまたはCF3である。一実施形態では、R1、R2およびR3はHである。
式Iの一実施形態では、X1はCR1であり、X2はCR2であり、かつR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、酸化されている環S原子を有する5員の複素環式環を形成している。一実施形態では、下式の下式の式Iの基は:
下式の構造を有する:
[式中、R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択される]。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、MeまたはCF3から独立に選択される。一実施形態では、R1はHまたはFである。一実施形態では、R2はHまたはMeである。一実施形態では、R3はH、FまたはCF3である。一実施形態では、R1はFであり、R2およびR3はHである。一実施形態では、R1、R2およびR3はHである。
下式の構造を有する:
[式中、R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択される]。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、MeまたはCF3から独立に選択される。一実施形態では、R1はHまたはFである。一実施形態では、R2はHまたはMeである。一実施形態では、R3はH、FまたはCF3である。一実施形態では、R1はFであり、R2およびR3はHである。一実施形態では、R1、R2およびR3はHである。
式Iの一実施形態では、R5は、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニルおよびフェニルスルホニル(C6H5SO2−)から選択される。
一実施形態では、R5は(1〜3C)アルキルスルホニルである。例には、CH3SO2−およびCH3CH2SO2−、CH3CH2CH2SO2−および(CH3)2CHSO2−が包含される。特定の例には、MeSO2−およびEtSO2−が包含される。一実施形態では、R5はMeSO2−である。一実施形態では、R5はEtSO2−である。
一実施形態では、R5は(3〜6C)シクロアルキルスルホニルである。例は(シクロプロピル)SO2−である。
一実施形態では、R5は、下式の構造によって表され得るシクロプロピルメチルスルホニルである:
一実施形態では、R5はフェニルスルホニル(C6H5SO2−)である。
一実施形態では、R5は、CN、BrおよびCF3から選択される
一実施形態では、R5はCNである。
一実施形態では、R5はBrである。
一実施形態では、R5はCF3である。
一実施形態では、R5は、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである。一実施形態では、R5は、メチルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである。一実施形態では、R5は、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよい1,3,4−オキサジアゾリルである。R5の特定の例は、下式の構造を有する基である:
一実施形態では、R5は、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである。一実施形態では、R5は、メチルで置換されていてもよいテトラゾリルである。R5の特定の例には、下式の構造を有する基が包含される:
一実施形態では、R5はトリアゾリルである。R5の特定の例は、下式の構造を有する1,2,4−トリアゾール−1−イルである:
一実施形態では、R5は(1〜4C)アルコキシカルボニルである。R5の特定の例はメトキシカルボニル(CH3OC(=O)−)である。
一実施形態では、R5はRxRyNHC(=O)−である。一実施形態では、RxおよびRyは独立に、OHで置換されていてもよい(1〜4C)アルキルである。一実施形態では、RxおよびRyは独立に、メチル、エチルまたは2−ヒドロキシエチルである。R5の特定の例は下式の構造である:
一実施形態では、R5はRxRyNHC(=O)−であり、ここで、RxおよびRyは、それらが結合している原子と一緒になって、OHで置換されていてもよい5〜6員の飽和アザ環式環を形成している。R5の特定の例は、下式の構造である:
下式の構造を有する基の特定の例には、
下式の構造が包含される
下式の構造が包含される
式Iの一実施形態では、R6はHである。
式Iの一実施形態では、R6はOHである。
式Iの一実施形態では、R6はメチルである。
式Iの一実施形態では、R6aはHである。
式Iの一実施形態では、R6aはメチルである。
式Iの一実施形態では、R6およびR6aは両方とも、水素である。
式Iの一実施形態では、R6およびR6aは両方とも、メチルである。
式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:
[式中、A1はCRaであり、A2はCRbであり、A3はCRcであり、A4はNであり、R7が式R7aを有する基となっている
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、Ra、RbおよびRcは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNである)]。一実施形態では、Ra、RbおよびRcは、水素、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcは、水素、ハロゲンおよび(1〜4C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも1個は水素である。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は、水素、メチル、Cl、FおよびCNから選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は水素、メチルおよびClから選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他はフルオロである。一実施形態では、Ra、RbおよびRcはそれぞれ、水素である。
[式中、A1はCRaであり、A2はCRbであり、A3はCRcであり、A4はNであり、R7が式R7aを有する基となっている
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、Ra、RbおよびRcは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNである)]。一実施形態では、Ra、RbおよびRcは、水素、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcは、水素、ハロゲンおよび(1〜4C)アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも1個は水素である。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は、水素、メチル、Cl、FおよびCNから選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は水素、メチルおよびClから選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他はフルオロである。一実施形態では、Ra、RbおよびRcはそれぞれ、水素である。
式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:
[式中、A1はNであり、A2はCRbであり、A3はCRcであり、かつA4はNであり、R7が式R7bを有する基になるようになっている:
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRbおよびRcは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNである)]。基R7bの一実施形態では、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNから選択される。基R7bの一実施形態では、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方は水素および(1〜4C)アルキルから選択される。一実施形態では、RbおよびRcは両方とも、水素である。
[式中、A1はNであり、A2はCRbであり、A3はCRcであり、かつA4はNであり、R7が式R7bを有する基になるようになっている:
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRbおよびRcは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNである)]。基R7bの一実施形態では、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNから選択される。基R7bの一実施形態では、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方は水素および(1〜4C)アルキルから選択される。一実施形態では、RbおよびRcは両方とも、水素である。
式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:
[式中、A1はCRaであり、A2はNであり、A3はCRcであり、かつA4はNであり、R7が式R7cを有する基になるようになっている:
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、RaおよびRcは、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される)]。一実施形態では、RaおよびRcの一方は水素であり、他方は水素、ハロゲン、CNおよび(1〜4C)アルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRcの一方は水素であり、他方は水素、Cl、CNおよびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRcはそれぞれ水素である。
[式中、A1はCRaであり、A2はNであり、A3はCRcであり、かつA4はNであり、R7が式R7cを有する基になるようになっている:
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、RaおよびRcは、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される)]。一実施形態では、RaおよびRcの一方は水素であり、他方は水素、ハロゲン、CNおよび(1〜4C)アルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRcの一方は水素であり、他方は水素、Cl、CNおよびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRcはそれぞれ水素である。
式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:
[式中、A1はCRaであり、A2はCRbであり、A3はNであり、かつA4はNであり、R7が式R7dを有する基であるようになっている
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRaおよびRbは、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される)]。一実施形態では、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方は水素および(1〜4C)アルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方は水素およびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRbはそれぞれ水素である。
[式中、A1はCRaであり、A2はCRbであり、A3はNであり、かつA4はNであり、R7が式R7dを有する基であるようになっている
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRaおよびRbは、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される)]。一実施形態では、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方は水素および(1〜4C)アルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方は水素およびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRbはそれぞれ水素である。
式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:
[式中、A1はCRaであり、A2およびA3はNであり、かつA4はCR4であり、R7が式R7eを有する基であるようになっている
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRaおよびRdは、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される)]。一実施形態では、RaおよびRdの一方は水素であり、他方は水素および(1〜4C)アルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRdの一方は水素であり、かつ他方は水素およびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRdはそれぞれ水素である。
[式中、A1はCRaであり、A2およびA3はNであり、かつA4はCR4であり、R7が式R7eを有する基であるようになっている
(ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRaおよびRdは、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される)]。一実施形態では、RaおよびRdの一方は水素であり、他方は水素および(1〜4C)アルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRdの一方は水素であり、かつ他方は水素およびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRdはそれぞれ水素である。
式Iの一実施形態では、R8は水素である。
式Iの一実施形態では、R8はハロゲンである。一実施形態では、R8は、Cl、BrおよびIから選択される。一実施形態では、R8はClである。
式Iの一実施形態では、R8はCF3である。
式Iの一実施形態では、R8はCNである。
式Iの一実施形態では、R8は(1〜10C)アルキルである。一実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘプチルおよびデシルから選択される。一実施形態では、R8はヘプチルまたはデシルである。一実施形態では、R8は、(1〜3C)アルキルから選択される。一実施形態では、R8は、メチルおよびエチルから選択される。一実施形態では、R8はメチルである。一実施形態では、R8はエチルである。
式Iの一実施形態では、R8はヒドロキシ(1〜6C)アルキルである。一実施形態では、R8は、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルおよびヒドロキシメチルから選択される。一実施形態では、R8は、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、1−ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択される。一実施形態では、R8は2−ヒドロキシプロパ−2−イルである。
式Iの一実施形態では、R8は(1〜6C)アルコキシである。式Iの一実施形態では、R8はメトキシである。
式Iの一実施形態では、R8は(1〜6Cアルキル)スルファニルである。式Iの一実施形態では、R8はCH3S−である。
式Iの一実施形態では、R8は、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、R8は、F、Cl、メチル、エチルおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、R8は、前記置換基のうちのいずれかで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、R8はフェニルまたはメチルフェニル、例えばフェニルまたは2−メチルフェニルである。
式Iの一実施形態では、R8はピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
式Iの一実施形態では、R8は、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一実施形態では、R8は、F、Cl、メチル、エチルおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一実施形態では、R8はピリジルである。一実施形態では、R8はピリド−2−イルである。
式Iの一実施形態では、R8は、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルである。一実施形態では、R8は、F、Cl、メチル、エチルおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルである。一実施形態では、R8はピリミジルである。一実施形態では、R8はピリミド−2−イルである。
式Iの一実施形態では、R8は、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。式Iの一実施形態では、R8は、(1〜4C)アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。一実施形態では、R8は、メチルで置換されていてもよいピラゾリルである。一実施形態では、R8は、ピラゾリルまたはメチルピラゾリルである。一実施形態では、R8は、1−メチルピラゾール−5−イル、1−メチルピラゾール−4−イルまたはピラゾール−4−イルである。
一実施形態では、R8はピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、(1〜4C)アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態では、R8はジ(1〜3C)アルキルカルバミルである。一実施形態では、R8は(CH3)2NC(=O)−である。
式Iの一実施形態では、R8は、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、CH3S−、フェニル、2−メチルフェニル、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1−メチルピラゾール−5−イル、1−メチルピラゾール−4−イル、ピラゾール−4−イルまたは(CH3)2NC(=O)−である。
式Iの一実施形態では、R8は、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシ、CH3S−、フェニル、2−メチルフェニル、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1−メチルピラゾール−5−イル、1−メチルピラゾール−4−イルまたはピラゾール−4−イルである。
式Iの一実施形態では、R8はH、ハロゲンまたは(1〜10C)アルキルである。
式Iの一実施形態では、R8は、CF3、CN、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル−、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、(1〜4C)アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルまたは(1〜4C)アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
式Iの一実施形態では、R7は式R7aを有する基である
[式中、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNから選択され;かつR8は、ハロゲン、CN、CF3、(1〜10Cアルキル)、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジ(1〜4C)アルキルアミノカルボニルまたはハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシもしくはCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されているフェニルから選択される。式Iの一実施形態では、R7は、Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他がH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNから選択され;かつR8がハロゲン、CF3、(1〜10Cアルキル)、ヒドロキシ(1〜6C)アルキルまたはハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである式R7aを有する基である。
[式中、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNから選択され;かつR8は、ハロゲン、CN、CF3、(1〜10Cアルキル)、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、ジ(1〜4C)アルキルアミノカルボニルまたはハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシもしくはCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されているフェニルから選択される。式Iの一実施形態では、R7は、Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他がH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNから選択され;かつR8がハロゲン、CF3、(1〜10Cアルキル)、ヒドロキシ(1〜6C)アルキルまたはハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである式R7aを有する基である。
式Iの一実施形態では、R7は、Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他が水素、Clおよび(1〜4C)アルキルから選択され;かつR8がF、Cl、CN、CF3、エチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、(CH3)2NC(=O)−またはフェニルである式R7aを有する基である。式Iの一実施形態では、R7は、Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他が水素、Clおよび(1〜4C)アルキルから選択され;かつR8がF、CF3、エチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルまたはフェニルである式R7aを有する基である。
基R7aの特定の例には、下式の構造が包含される:
式Iの一実施形態では、R7は、式R7bを有する基である:
[式中、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方は、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNから選択され;かつR8は水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10Cアルキル)、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルは、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい]。
[式中、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方は、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNから選択され;かつR8は水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10Cアルキル)、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルは、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい]。
式Iの一実施形態では、R7は式R7bを有する基であり、ここで、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方は、水素および(1〜4C)アルキルから選択され;かつR8はH、CF3、F、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、メトキシ、CH3S−、2−メチルフェニル、ピリド−2−イル、ピリミド−2−イル、1−メチルピラゾール−5−イル、1−メチルピラゾール−4−イルまたはピラゾール−4−イルである。
基R7bの特定の例には、下式の構造が包含される:
式Iの一実施形態では、R7は式R7cを有する基である:
[式中、RaおよびRcの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;かつR8は、水素、ハロゲン、CF3、(1〜10C)アルキル、(1〜6C)アルコキシまたはハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される]。式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方がH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;かつR8が水素、ハロゲン、CF3、(1〜10C)アルキルまたはハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される式R7cを有する基である。
[式中、RaおよびRcの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;かつR8は、水素、ハロゲン、CF3、(1〜10C)アルキル、(1〜6C)アルコキシまたはハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される]。式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方がH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;かつR8が水素、ハロゲン、CF3、(1〜10C)アルキルまたはハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される式R7cを有する基である。
式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方がH、ClまたはCNであり;かつR8がH、(1〜4C)アルキル、Cl、Br、CN、メトキシまたは(1〜4C)アルキルで置換されていてもよいフェニルである式R7cを有する基である。式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、他方がH、ClまたはCNであり;かつR8がH、(1〜4C)アルキル、Cl、Br、CNまたは(1〜4C)アルキルで置換されていてもよいフェニルである式R7cを有する基である。
式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、他方がH、ClまたはCNであり;かつR8がH、エチル、イソプロピル、Cl、Br、CNまたはメチルフェニルである式R7cを有する基である。
基R7cの特定の例には、下式の構造が包含される:
式Iの一実施形態では、R7は式R7dを有する基である
[式中、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;かつR8はハロゲンである]。
[式中、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;かつR8はハロゲンである]。
式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRbが両方とも水素であり、かつR8がハロゲンである式R7dを有する基である。
基R7dの特定の例は、下式の構造である
式Iの一実施形態では、R7は式R7eを有する基である
[式中、RaおよびRdはHであり、かつR8はCF3または(1〜10C)アルキルである]。基R7eの特定の例には、下式の構造が包含される:
[式中、RaおよびRdはHであり、かつR8はCF3または(1〜10C)アルキルである]。基R7eの特定の例には、下式の構造が包含される:
式Iの一実施形態では、R9およびR9aは水素である。式Iの一実施形態では、R9およびR9aはメチルである
一実施形態では、次の化合物は式Iから除外される:(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン;3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−(2−ヒドロキシ−エチル)ピリジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン;(S)−1−(1−(6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−((2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピロリジン−2−オン;(S)−5−クロロ−2−(4−(3−((6−(シクロプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)アミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチノニトリル;および(3S)−1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)−3−((2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピロリジン−2−オン。
実施形態において、式Iの化合物には、式IAの化合物および薬学的に許容されるその塩が包含される
[式中、
LはOまたはNRxであり;
RxはHまたは(1〜3C)アルキルであり;
X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;
R5は、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり;
R6はHまたはOHであり;
R6aはHであり;
R7は下式の構造を有する基であり
;
A1はNまたはCRaであり;
A2はNまたはCRbであり;
A3はNまたはCRcであり;
A4はNまたはCRdであり、
ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり、ここで、Ra、Rb、RcおよびRdのうちの1個のみが、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであってよく、残りは水素であり;
R8は、水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R9およびR9aは水素であり;かつ
nは1、2または3である]。
[式中、
LはOまたはNRxであり;
RxはHまたは(1〜3C)アルキルであり;
X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;
R5は、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり;
R6はHまたはOHであり;
R6aはHであり;
R7は下式の構造を有する基であり
;
A1はNまたはCRaであり;
A2はNまたはCRbであり;
A3はNまたはCRcであり;
A4はNまたはCRdであり、
ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり、ここで、Ra、Rb、RcおよびRdのうちの1個のみが、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであってよく、残りは水素であり;
R8は、水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R9およびR9aは水素であり;かつ
nは1、2または3である]。
本発明によるある種の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有することがあり、したがって、ラセミもしくはジアステレオ異性体混合物などの異性体の混合物として、または鏡像異性的に、もしくはジアステレオ異性的に純粋な形態で調製および単離することができることは理解されるであろう。これらに限られないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体を包含する本発明の化合物の全ての立体異性体形態、さらに、ラセミ混合物などのそれらの混合物も、本発明の一部を形成することが意図されている。
任意の特定のキラル原子の立体化学が規定されていない本明細書において示されている構造では、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の位置を表す中実のくさびまたは破線によって規定されている場合、その立体異性体は、そのように規定および定義される。
「(1〜3C)アルキル」、「(1〜4C)アルキル」、「(1〜6C)アルキル」および「(1〜10C)アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ1から3個、1から4個、1から6個の炭素または1から10個の原子からなる飽和の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指す。例には、これらに限られないが、メチル、エチル、1−プロピル、イソプロピル、1−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、2−メチル−2−プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびデシルが包含される。
「ヒドロキシ(1〜6C)アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1から6個の炭素原子からなり、その炭素原子のうちの1個がヒドロキシ基で置換されている飽和の直鎖またたは分岐鎖一価アルコキシ基を指す。
「(1〜4C)アルコキシ」および「(1〜6C)アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ1から4個または1から6個の炭素原子からなり、その基が酸素原子上に位置する飽和の直鎖たは分岐鎖一価アルコキシ基を指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが包含される。
「(1〜3C)アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置し、その(1〜3Cアルキル)部分が上記で定義されたとおりである(1〜3Cアルキル)SO2−基を指す。例には、メチルスルホニル(CH3SO2−)およびエチルスルホニル(CH3SO2−)が包含される。
「(3〜6C)シクロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置する(3〜6Cシクロアルキル)SO2−基を指す。例はシクロプロピルスルホニルである。
「(1〜6Cアルキル)スルファニル」という用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置し、かつその(1〜6Cアルキル)部分が上記で定義されたとおりである(1〜6Cアルキル)S−基を指す。例には、メチルスルファニル(CH3S−)およびエチルスルファニル(CH2CH2S−)が包含される。
「ジ(1〜3C)アルキルカルバミル」という用語は、ジ(1〜3C)アルキルNHC(=O)−基を指す。
「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含される。
ある種の式Iの化合物は、さらなる式Iの化合物を調製するための中間体として使用されることもあることもまた、認められるであろう。
式Iの化合物の化合物には、その塩が包含される。ある種の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Iの化合物には、必ずしも薬学的には許容される塩ではなく、式Iの化合物を調製または精製するための、かつ/または式Iの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩が包含される。特定の塩の例には、トリフルオロ酢酸塩および塩酸塩が包含される。
「薬学的に許容される」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれで治療される哺乳動物と化学的および/または毒物学的に相容性であることを示している。
式Iの化合物およびその塩は、溶媒和物の形態で単離することができること、したがって、いずれのそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることもさらに認められるであろう。
本発明の化合物はまた、不自然な割合の原子同位体を、そのような化合物を構成する1個または複数の原子に含有することがある。即ち、詳細には式Iによる化合物に関連して述べると、原子は、天然に生じるか、または合成で製造されるその原子のあらゆる同位体および同位体混合物を、天然の存在比で、または同位体濃縮形態で含む。例えば、水素について述べると、これは1H、2H、3Hまたはその混合物を指すと理解され;炭素について述べると、これは11C、12C、13C、14Cまたはその混合物を指すと理解され;窒素について述べると、これは、13N、14N、15Nまたはその混合物を指すと理解され;酸素について述べると、これは、14O、15O、16O、17O、18Oまたはその混合物を指すと理解され;かつフッ素について述べると、これは、18F、19Fまたはその混合物を指すと理解される。したがって、本発明による化合物はまた、1種または複数の原子の1種または複数の同位体およびそれらの混合物を有する化合物を含み、1個または複数の非放射性原子が、放射性濃縮された同位体のうちの1個で置き換えられている放射性化合物を包含する。放射性標識された化合物は、治療薬、例えば癌治療薬、研究試薬、例えばアッセイ試薬および診断薬、例えば、in vivo画像診断薬として有用である。放射性であるか、そうでないかに関わらず、本発明の化合物の同位体変形形態は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
本発明はさらに、本明細書で定義されるとおりの式Iの化合物またはその塩を調製する方法を提供し、その方法は:
(a)塩基の存在下、かつ場合によってさらに、金属触媒の存在下、かつ場合によってリガンドの存在下で、式IIを有する対応する化合物を
式IIIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
[式中、L1は、脱離原子または基である];または
(b)金属触媒および塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式(R8)2ZnまたはR8ZnBrを有する化合物とカップリングさせるステップか;または
(c)LがNRxである式Iの化合物では、塩基の存在下、かつ場合によってさらに金属触媒の存在下で、式Vを有する対応する化合物を
式VIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
[式中、L4は、脱離原子または基である];または
(d)R5が、R5aSO2−を有する基である(ここで、R5aは(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである)式Iの化合物では、金属触媒およびリガンドの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を
[式中、L5は脱離原子または基である]、式R5aSO2Naを有する試薬と反応させるステップか;または
(e)R8がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい式Iの化合物では、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式R8aB(OReRf)2を有する対応する化合物(式中、R8aはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつReおよびRfはHまたは(1〜6C)アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、(1〜3Cアルキル)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員の環を形成している)と反応させるが、ここで、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で行うステップか;または
(f)R5がCNである式Iの化合物では、金属触媒CuCNの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を反応させるステップか
[式中、L5は脱離原子または基である];または
(g)R8がCH(OH)(1〜5Cアルキル)である式Iの化合物では、式VIIIを有する対応する化合物を
還元剤と反応させるステップか;または
(h)R8が(1〜6Cアルキル)スルファニルである式Iの化合物では、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式NaS(1〜6Cアルキル)を有する試薬と反応させるステップと;
場合によって、任意の保護基を除去するステップと、かつ場合によってその塩を調製するステップとを含む。
(a)塩基の存在下、かつ場合によってさらに、金属触媒の存在下、かつ場合によってリガンドの存在下で、式IIを有する対応する化合物を
式IIIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
[式中、L1は、脱離原子または基である];または
(b)金属触媒および塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式(R8)2ZnまたはR8ZnBrを有する化合物とカップリングさせるステップか;または
(c)LがNRxである式Iの化合物では、塩基の存在下、かつ場合によってさらに金属触媒の存在下で、式Vを有する対応する化合物を
式VIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
[式中、L4は、脱離原子または基である];または
(d)R5が、R5aSO2−を有する基である(ここで、R5aは(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである)式Iの化合物では、金属触媒およびリガンドの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を
[式中、L5は脱離原子または基である]、式R5aSO2Naを有する試薬と反応させるステップか;または
(e)R8がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい式Iの化合物では、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式R8aB(OReRf)2を有する対応する化合物(式中、R8aはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつReおよびRfはHまたは(1〜6C)アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、(1〜3Cアルキル)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員の環を形成している)と反応させるが、ここで、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で行うステップか;または
(f)R5がCNである式Iの化合物では、金属触媒CuCNの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を反応させるステップか
[式中、L5は脱離原子または基である];または
(g)R8がCH(OH)(1〜5Cアルキル)である式Iの化合物では、式VIIIを有する対応する化合物を
還元剤と反応させるステップか;または
(h)R8が(1〜6Cアルキル)スルファニルである式Iの化合物では、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式NaS(1〜6Cアルキル)を有する試薬と反応させるステップと;
場合によって、任意の保護基を除去するステップと、かつ場合によってその塩を調製するステップとを含む。
上記の方法の一実施形態では、R6aは水素であり、かつR9およびR9aは水素である。
方法(a)では、脱離原子L1は例えば、Clなどのハライドであってよい。別法では、L1は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。一実施形態では、反応を塩基の存在下で行う。適切な塩基には、アミン塩基、例えば第三級アミン塩基など、例えばジイソプロピルエチルアミン(DIEA)およびトリエチルアミンが包含される。一実施形態では、反応をさらにパラジウム触媒およびリガンドの存在下で行う。適切な金属触媒には、パラジウム(0)、パラジウム(II)およびニッケル触媒が包含される。例には、Pd2dba3、PdCl2およびPd(OAc)2が包含される。適切なリガンドには、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、XPHOS、DIPHOSまたはrac−BINAPが包含される。簡便な溶媒には、トルエン、エーテルなどの非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはp−ジオキサン)、DMF、DMEおよびDMSOが包含される。反応を好都合には、80〜130℃などの高温、例えば110℃で行う。
方法(b)では、脱離原子L3は例えば、Clなどのハライドであってよい。別法では、L3は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切な金属触媒には、PdCl2−(dppf)−CH2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2またはPd(PPh3)4などのパラジウム(II)触媒が包含される。塩基は例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩であってよい。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはp−ジオキサン)またはトルエンが包含される。反応を好都合には、高温、例えば60から110℃の間で行う。
方法(c)では、脱離原子L4は例えば、F、ClまたはBrなどのハライドであってよい。別法では、L4は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。一実施形態では、反応を、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行う。適切な金属触媒には、Pd2dba3、PdCl2およびPd(OAc)2などの触媒などのパラジウム(0)およびパラジウム(II)触媒が包含される。適切なリガンドには、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、XPHOS、DIPHOSまたはrac−BINAPが包含される。簡便な溶媒には、トルエン、エーテルなどの非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはp−ジオキサン)、DMF、DMEまたはDMSOが包含される。反応を好都合には、80〜130℃などの高温、例えば90〜110℃で行う。
方法(d)では、脱離原子L5は例えば、F、ClまたはBrなどのハライドであってよい。別法では、L5は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。金属触媒は、Cu(I)トリフレートベンゼン−複合体、CuI、CuCl、CuBrまたはCu2Oであってよい。リガンドは例えば、trans−シクロヘキサン−1,2−ジアミンであってよい。
方法(e)では、脱離原子L3は例えば、Clなどのハライドであってよい。別法では、L3は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。B(ORe)(ORf)の例には、ボロン酸(即ち、ReおよびRfが両方とも水素である)およびボロン酸エステルが包含される。ボロン酸エステルの例には、ジオキサボロラン(即ち、ReおよびRfが、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい5員の環を形成している)およびジオキサボリナン(即ち、ReおよびRfが、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい6員の環を形成している)が包含される。ジオキソボリナンの特定の例は、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(ビス(ピナコロアト)ジボロンとしても知られている)である。適切なパラジウム触媒には、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3およびPd(OAc)2が包含される。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはp−ジオキサン)、トルエンまたはDMFが包含される。反応を好都合には、高温、例えば70から110℃の範囲の温度で行うことができる。塩基は例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであってよい。
方法(f)では、L5は、ハロゲンなどの脱離原子であってよい。別法では、L5は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切な溶媒には、NMPが包含される。反応を好都合には、高温、例えば100〜180℃の範囲の温度、例えば160℃で行うことができる。
方法(g)では、適切な還元剤には、Na(OAc)3BHおよびNaCNBH3が包含される。適切な溶媒には、メタノールなどのアルコールが包含される。
方法(h)では、L3は、ハロゲンなどの脱離原子であってよい。別法では、L3は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切なパラジウム触媒には、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3およびPd(OAc)2が包含される。塩基は例えば、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩であってよい。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはp−ジオキサン)、トルエンまたはDMFが包含される。反応を好都合には、高温、例えば80〜130℃の範囲の温度、例えば100℃で行うことができる。
LがNRxであり、R6およびR6aがHであり、かつnが1である式IIの化合物は、一般スキーム1に示されているとおりに調製することができる。
スキーム1において、P1およびP2はアミン保護基である。スキーム1では、これらに限られないが、DCCなどの従来のアミド結合形成試薬を介して、保護アミノピペリジン基をアミノ酸中間体(1)にカップリングさせて、化合物(2)を得る。これらに限られないが、ヨウ化メチルなどのメチル化試薬を介して、化合物(2)を活性化させて、化合物(3)を得る。化合物(3)の環化を、これらに限られないが、NaHまたはLHMDSなどの塩基性条件下で行って、化合物(4)を得る。標準的な脱保護条件下で、化合物(4)の窒素保護基P2を除去して化合物(5)を得、続いて適切に官能化されたアリールまたはヘテロアリール基とSnAr反応させると、標準的な脱保護条件下で化合物(6)の保護基P1を除去した後に、式IIの化合物が得られる。スキーム1の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。
一実施形態では、LがOであり、R6およびR6aがHであり、かつnが1、2または3である式IIの化合物は、スキーム2に示されているとおりに調製することができる。
スキーム2において、P3はアミン保護基である。スキーム2では、アミノピペリジン(8)を酸塩化物(7)でアシル化して、化合物(9)を得る。これらに限られないが、NaHなどのアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミン塩基またはケイ素含有アルカリ金属アミド(例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド)などの塩基によって、化合物(9)を環化してラクタム(10)を形成することを促進する。塩基条件下、例えば、水素化ナトリウム、カリウム 水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属水素化物または炭酸塩の存在下で、化合物10を化合物10(a)(L6が脱離基または原子である)とカップリングさせることができる。R5がR5aSO2−を有する基であり、ここで、R5aが(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである場合、これらに限られないが、銅およびパラジウム触媒などの金属触媒の存在下で、化合物(11)を式R5aSO2Naを有する対応する化合物とカップリングさせて、化合物(12)を得ることができる。別法では、R5がCNである場合、化合物(11)をCuCNと反応させて、化合物(12)を得ることができる。別法では、化合物(10)を化合物(10b)とカップリングさせて、化合物(12)を得ることができる。標準的な脱保護条件下で、化合物(12)の保護基P3を除去して、式IIの化合物を得る。スキーム2の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。
一実施形態では、LがNRxであり、R6およびR6aがHであり、かつnが2または3である式IIの化合物は、スキーム3に示されているとおりに調製することができる。
スキーム3において、P4およびP5はアミン保護基である。スキーム3では、連続する還元アミノ化およびアミド結合形成を介して、アミノ酸(13)をラクタム(14)に変換する。標準的な脱保護条件下で化合物(14)から保護基P5を除去し、続いて、標準的なSnAr条件下で、脱保護化合物(15)を化合物(15a)とカップリングさせて、中間体(16)を得る。当業者に知られている標準的なアルキル化条件下で、保護基P4を除去する前に、化合物(15)のNH2基を場合によってアルキル化することができる。化合物(16)から保護基P4を除去して、式IIの化合物を得る。スキーム3の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。
一実施形態では、LがOであり、R6がOHであり、R6aがHであり(下記のスキームには図示されていない)、かつnが2である式IIの化合物は、スキーム4に従って製造することができる
スキーム4において、P6はヒドロキシル保護基であり、かつP7はアミン保護基である。スキーム4では、モノ保護されている酒石酸エステル(17)を加水分解して、ビス酸(18)にし、次いでこれを、アセトニドとして選択的に保護して、化合物(19)を得る。これらに限られないが、DCCなどのカップリング試薬の存在下などの様々な方法によって、チオエステル(21)を化合物(19)から形成することができる。チオエステル(21)をアルデヒド(22)に還元することは、これらに限られないが、Et3SiHおよびPd/Cの存在下などの標準的な還元条件下で行うことができる。化合物(22)を還元アミノ化し、同時に環化してラクタム(23)にすることは、これらに限られないが、Na(OAc)3BHまたはNaCNBH3などの水素化物供給源の存在下、適切なアミノピペリジンを用いて行う。(23)のアルコールを、これらに限られないが、メタンスルホニルなどの脱離基に対して活性化して、化合物(24)を得ることで、塩基性条件下(例えば、K2CO3などのアルカリ金属炭酸塩の存在下)での化合物(24a)のカップリングを立体化学の逆転を伴って可能として、L9が脱離基または原子である化合物(25)を得る。R5が、R5aSO2−を有する基である場合(ここで、R5aは、(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである)、これらに限られないが、銅およびパラジウム触媒などの金属触媒の存在下で化合物(25)を、式R5aSO2Naを有する対応する化合物とカップリングさせて、化合物(26)を得ることができる。別法では、R5がCNである場合、化合物(25)をCuCNと反応させて、化合物(26)を得ることができる。別法では、化合物(24)を化合物(24b)とカップリングさせて、化合物(26)を得ることができる。標準的な脱保護条件下で、化合物(26)の保護基P6を除去し、続いて、基P7を除去または保護して、化合物(28)を得る。スキーム4の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。
一実施形態では、LがNHであり、R6およびR6aがHであり、かつnが1、2または3である式Vの化合物は、スキーム5にしたがって製造することができる。
スキーム5において、P8およびP9はアミン保護基である。スキーム5では、還元剤の存在下、標準的な還元アミノ化条件下で、保護アミノ酸(29)を適切なケトンとカップリングさせて、化合物(30)を得る。これらに限られないが、HATUなどの標準的なアミド結合形成試薬を用いて、化合物(30)をラクタムに環化することを行って、化合物(31)を得る。化合物(31)の窒素保護基P9を除去して化合物(32)を得、続いて、化合物(32)を化合物(32a)とカップリングさせて、化合物(33)を得る。保護基P8を除去して、式Vの化合物を得る。当業者に知られている標準的なアルキル化条件を使用して、式VのNH2基を場合によってアルキル化することができる。スキーム5の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。
一実施形態では、LがNHであり、R6がOHであり、R6aがHであり(下記のスキームには図示されていない)、かつnが2である式IIの化合物は、スキーム6にしたがって製造することができる。
スキーム6において、P6はヒドロキシル保護基であり、P7はアミン保護基である。化合物24から出発して、アジドを例えばNaN3と置き換えて、化合物(34)を得る。例えばPPh3水溶液で、化合物(34)を還元して、化合物(35)を得る。アルカリ金属炭酸塩、例えばNa2CO3などの塩基の存在下で、化合物(35)を化合物(35a)とカップリングさせて、化合物(36)を得る。標準的な脱保護条件下で保護基P6およびP7を除去して、化合物38を得る。スキーム6の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。
上記方法のいずれに記載されている化合物におけるアミン基も、例えばGreene & Wuts編、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第2版、New York;John Wiley & Sons,Inc.、1991年に記載されている任意の簡便なアミン保護基で保護されていてよい。アミン保護基の例には、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばt−ブトキシカルボニル(BOC)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)などが包含される。同様に、カルボキシル基は、例えばGreene & Wuts編、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第2版、New York;John Wiley & Sons, Inc.、1991年に記載されているとおりの任意の簡便なカルボキシル保護基で保護することができる。カルボキシル保護基の例には、(1〜6C)アルキル基、例えばメチル、エチルおよびt−ブチルなどが包含される。アルコール基は、例えばGreene & Wuts編、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第2版、New York;John Wiley & Sons, Inc.、1991年に記載されているとおりの任意の簡便なアルコール保護基で保護することができる。アルコール(ヒドロキシル)保護基の例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが包含される。
式II、IV、VIIおよびVIIIの化合物もまた、新規であると考えられ、かつ本発明のさらなる態様として提供する。
式Iの化合物は、GPR119の調節薬であり、かつこれらに限られないが、2型糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連状態を包含する疾患を治療または予防するために有用である。
GPR119の調節薬として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Aに記載のアッセイによって実証することができる。
「調節する」という用語は、機能または状態の治療、予防、抑制、増大または誘発を指す。例えば、化合物は、ヒトにおいてインスリンを増大させ、それによって高血糖症を抑制することによって、2型糖尿病を調節することができる。
「調節薬」という用語は、本明細書で使用される場合、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニストおよび部分アゴニストという用語を包含する。
「アゴニスト」という用語は、細胞において受容体に結合し、応答を引き起こす化合物を指す。アゴニストは、内生リガンド、ホルモンの作用を例えば模倣し、かつ内生リガンドが生じる応答と同様の生理学的応答を生じる。
「部分アゴニスト」という用語は、細胞において受容体に結合し、部分的な応答を引き起こす化合物を指す。部分アゴニストは、内生リガンドの部分的な生理学的応答のみを生じる。
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、受容体に結合してもそれ自体は生物学的応答を誘発しないが、アゴニストによって媒介される応答はブロックまたは緩衝する受容体リガンドの1タイプまたは薬物を指す。
「インバースアゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、その受容体についてのアゴニストと同じ受容体結合部位に結合し、かつ受容体の構成活性を反転させる薬剤を指す。
ある種の式Iの化合物は、GPR119のアゴニストである。
ある種の式Iの化合物は、GPR119のインバースアゴニストである。
ある種の式Iの化合物は、GPR119のアンタゴニストである。
ある種の実施形態では、式Iの化合物は、2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病またはT2DMとしても知られている)を治療または予防するために有用である。糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dL以上であり(2回で試験)、かつ75g経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)の2時間血漿グルコースレベルが200mg/dL以上である状態である。追加の典型的な症状には、多飲症、多食症および多尿症が包含される。
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において2型糖尿病を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
ある種の実施形態では、式Iの化合物は、糖尿病性合併症を治療または予防するために有用である。「糖尿病性合併症」という用語には、これらに限られないが、微小血管性合併症および大血管性合併症が包含される。微小血管性合併症は、一般に小さい血管損傷で生じる合併症である。これらの合併症には、例えば、網膜障害(目での血管損傷による視覚の機能障害または喪失);神経障害(神経系への血管損傷による神経損傷および足障害);および腎障害(腎臓での血管損傷による腎臓疾患)が包含される。大血管性合併症は、一般に大きな血管損傷から生じる合併症である。これらの合併症には例えば、心臓血管疾患および末梢血管疾患が包含される。心臓血管疾患は一般に、例えば高血圧症(高血圧とも称される)、虚血性心疾患、脳卒中およびリウマチ性心疾患を包含する複数の形態のうちのいずれかである。末梢血管疾患は、心臓以外の任意の血管の疾患を指す。これは多くの場合に、足および腕の筋肉へと血液を送る血管の狭窄である。
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、糖尿病性合併症は、網膜障害(糖尿病性網膜症としても知られている)である。
ある種の実施形態では、式Iの化合物は、糖尿病の症状を治療または予防するために有用である。糖尿病の「症状」という用語には、これらに限られないが、多尿症、多飲症および多食症が包含され、本明細書で使用される場合、その一般的な用法が組み込まれる。例えば、「多尿症」は、一定の期間の間の大量の尿の通過を意味し;「多飲症」は、慢性で過度の渇きを意味し;かつ「多食症」は過剰な摂食を意味する。他の糖尿病の症状には例えば、ある種の感染(特に真菌およびブドウ球菌感染)に対する高い感染性、悪心およびケトアシドーシス(血液中でのケトン体の産生の増大)が包含される。
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
ある種の実施形態では、式Iの化合物は、哺乳動物において代謝症候群を治療または予防するために有用である。「代謝症候群」という用語は、腹部肥満、インスリン耐性、グルコース不耐性、高血圧および脂質異常症を包含する一群の代謝異常を指す。これらの異常は、2型糖尿病および心臓血管疾患の高いリスクと関連していることが知られている。式Iの化合物はまた、代謝症候群に関連する不利な続発症のリスクを減少させるために、かつアテローム硬化症が進展するリスクを減少させ、アテローム硬化症の発症を遅延させ、かつ/またはアテローム硬化症の続発症のリスクを減少させる際に有用である。アテローム硬化症の続発症には、アンギナ、跛行、心臓発作、脳卒中などが包含される。
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において代謝症候群を治療する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。
ある種の実施形態では、式Iの化合物は、哺乳動物において肥満を治療または予防するために有用である。「肥満」という用語は、World Health Organizationに従って、男性で27.8kg/m2超および女性で27.3kg/m2超の肥満指数(「BMI」)を指す(BMIは、体重(kg)/身長(m2)に等しい)。肥満は、糖尿病および高脂血症を包含する様々な医学的状態に関連している。肥満はまた、2型糖尿病を進展させる公知の危険因子でもある。
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において肥満を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
式Iの化合物はまた、これらに限られないが、脂質異常症および異常リポタンパク血症などの疾患および障害を治療または予防するために有用であり得る。
「脂質異常症」という用語は、リポタンパク質の低い、かつ/または高いレベルの両方を包含する血漿中の異常なレベルのリポタンパク質を指す(例えば、高レベルのLDLおよび/またはVLDLおよび低レベルのHDL)。
「異常リポタンパク血症」という用語は、血液中の異常なリポタンパク質を指し、これには、高脂血症、I型、II−a型(高コレステロール血症)、II−b型、III型、IV型(高トリグリセリド血症)およびV型(高トリグリセリド血症)を包含する高リポタンパク血症(血液中の過剰なリポタンパク質)が包含される。
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において脂質異常症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
本発明の他の態様は、哺乳動物においてリポタンパク血症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
活性GLP−1のレベルをin vivoで上昇させることによって、化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症および統合失調症などの神経障害を治療する際に有用である。
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において神経障害を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。
式Iの化合物は一般に、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患および状態を治療または予防するために有用である。
したがって、本発明の一態様は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患および状態を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、疾患は、2型糖尿病から選択される。
式Iの化合物はまた、肥満対象において満腹感を増大させ、食欲を低下させ、かつ体重を減少させるために有用であり得、したがって、高血圧、アテローム硬化症、糖尿病および脂質異常症などの肥満に関連する共存症のリスクを低下させる際に有用であり得る。
したがって、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発し、食欲を低下させ、かつ体重を減少させる方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物の体重増加を制御または低減する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
式Iの化合物は、単一の療法として単独で投与することができるか、または同じか、または異なる作用機序によって作用する1種または複数の他の物質および/または治療に加えて投与することができる。これらの薬剤は、1種または複数の式Iの化合物と共に、同じか、または別々の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路を介して、かつ同じか、または異なる投与スケジュールで、当業者に知られている標準的な医薬実施に従って投与することができる。
したがって、式Iの化合物は、1種または複数の追加の薬物、例えば、インスリン製剤、インスリン耐性を改善するための薬剤(例えばPPARガンマアゴニスト)、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド、インスリン分泌促進物質、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害薬、β−3アゴニスト、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、グルコース新生阻害薬、ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬、糖尿病性合併症のための既知の治療薬、抗高脂血症薬、降圧薬、抗肥満薬、GLP−I、GIP−I、エキセンジンなどのGLP−I類似体(例えばエクセナチド(Byetta)、エクセナチド−LARおよびリラグルチド)およびヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ−1(HSD−I)阻害薬などと組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的、予防的、寛解的または防止的処置を指す。有利か、または所望の臨床結果には、検出可能か、または検出不可能かに関わらず、これらに限られないが、症状の緩和、疾患規模の縮小、疾患状態の安定化(即ち、悪化させない)、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または寛解ならびに緩解(一部または全部に関わらない)が包含される。「治療」はまた、治療を受けない場合に予期される生存期間と比較した場合の、生存期間の延長も意味し得る。治療を必要とするヒトには、既にその状態もしくは障害を有するヒト、さらにその状態もしくは障害を有しやすいヒトまたはその状態または障害を予防すべきヒトが包含される。
一実施形態では、「治療」または「治療する」という用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載されているとおりの障害もしくは状態に関連する症状の全部もしくは一部の緩和またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の減速もしくは停止を意味する。
一実施形態では、「予防」という用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載されているとおりの疾患もしくは状態またはその症状の全部または一部の発症、再発または拡散の予防を意味する。
「有効量」および「治療的有効量」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、(i)特定の疾患、状態または障害を治療または予防するのに十分か、(ii)特定の疾患、状態または障害の1種または複数の症状を緩和、改善または除去するのに十分か、または(iii)本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の1種または複数の症状の発症を予防または遅延させるのに十分な化合物の量を指す。そのような量に対応する式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物のアイデンティティ(例えば体重)などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者であれば常套的に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載されている疾患を有するか、またはそのリスクを有する温血動物を指し、これらに限られないが、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよびヒトを包含する霊長類が包含される。
本発明の化合物は、任意の簡便な経路によって、例えば胃腸管(例えば直腸で、または経口で)、鼻孔、肺、筋系もしくは血管系または経皮もしくは皮膚で投与することができる。化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば希釈剤、担体、pH調節剤、甘味剤、充填剤、添加剤およびさらなる活性薬剤を含有してよい。非経口投与が望ましい場合には、組成物は無菌であり、注射または点滴に適した液剤または懸濁剤の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成している。
本発明はさらに、本明細書において上記で定義されたとおりの式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
適切な経口剤形の例は、無水ラクトース約90〜30mg、ナトリウムクロスカルメロース約5〜40mg、ポリビニルピロリドン(「PVP」)K30約5〜30mgおよびステアリン酸マグネシウム約1〜10mgと配合されている本発明の化合物約25mg、50mg、100mg、250mgまたは500mgを含有する錠剤である。粉末化成分を初めに一緒に混合し、次いでPVPの溶液と混合する。生じた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、慣用の装置を使用して圧縮して錠剤にすることができる。本発明の化合物、例えば5〜400mgを適切な緩衝溶液、例えばリン酸塩緩衝液に溶かし、所望の場合には等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって、エアロゾル製剤を調製することができる。例えば、0.2ミクロンフィルターを使用して、溶液を典型的には濾過して、不純物および汚染物質を除去する。
本発明はさらに、療法で使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症または多発性硬化症を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症または異常リポタンパク血症を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において2型糖尿病を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療する際に使用するための本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、代謝症候群は高血糖症である。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において肥満を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において脂質異常症を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において異常リポタンパク血症を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において神経障害を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御または低減する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において2型糖尿病を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、代謝症候群は高血糖症である。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において肥満を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において脂質異常症を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において異常リポタンパク血症を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において神経障害を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる際式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御または低減する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において2型糖尿病を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、糖尿病性合併症を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、糖尿病の症状を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において代謝症候群を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において肥満を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、脂質異常症または異常リポタンパク血症を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において神経障害を治療するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において満腹感を誘発するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において食物摂取量を減少させるための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において体重増加を制御または低減するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態では、式Iの化合物は、実施例1〜166の化合物のまたは薬学的に許容されるその塩の任意のいずれかから選択される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩である。
実施例
次の実施例で、本発明を説明する。下記に記載されている実施例では別段に示されていない限り、全ての温度は摂氏温度で示されている。試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridgeなどの市場の供給者または他の適切な供給者から購入し、かつ別段に示されていない限り、さらに精製することなく使用した。THF、DCM、トルエン、DMF)およびジオキサンは、AldrichからSure/Seal(商標)ボトルで購入し、かつ受け取ったままで使用した。
次の実施例で、本発明を説明する。下記に記載されている実施例では別段に示されていない限り、全ての温度は摂氏温度で示されている。試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridgeなどの市場の供給者または他の適切な供給者から購入し、かつ別段に示されていない限り、さらに精製することなく使用した。THF、DCM、トルエン、DMF)およびジオキサンは、AldrichからSure/Seal(商標)ボトルで購入し、かつ受け取ったままで使用した。
下記に記載されている反応を一般に、窒素またはアルゴンの正圧下、または乾燥管を用いて(別段に述べられていない限り)、無水溶媒中で行い、かつ反応フラスコに典型的には、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔壁を備えた。ガラス器具をオーブン乾燥させ、かつ/または熱乾燥させるか、または乾燥窒素流下で乾燥させる。
カラムクロマトグラフィーを別段に規定されていない限り、シリカゲルまたはC−18逆相カラムを有するBiotageシステム(製造者:Dyax Corporation)で、またはシリカSepPakカートリッジ(Waters)で、または慣用のフラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲルで使用して行った。
本明細書で使用される略語は次の意味を有する:
生物学的アッセイ
実施例A
cAMP産生アッセイ
テトラサイクリン誘発性発現についてtet−onエレメントを含有するCMVプロモーターの制御下で、GPR119受容体の変更変種(ヒト受容体と94%同一)を安定的に発現するHEK−293細胞をこのアッセイでは利用した。LANCE cAMPキット(Perkin Elmer、Waltham、MA)を使用して、この細胞系で、GPR119アゴニスト誘発環状AMP(cAMP)産生を測定した。アッセイのための細胞の処理ストックを生じさせるために、37℃、5%CO2の存在下で、細胞を1μg/mLのドキシサイクリンで一晩処理して、受容体発現を誘発した。次いで、0.05%のトリプシンでの酵素の分離によって細胞を回収し、凍結培地(それぞれ10%のウシ胎児血清およびDMSOを有するDMEM増殖培地)に再懸濁させ、分取し、−80℃で凍結させた。アッセイの当日に、凍結細胞を解凍し、PBS中で1回洗浄し、かつ5mMのHEPES、0.1%のBSAおよびAlexa Fluor 647共役抗cAMP抗体(希釈1:100)を含有するハンクス緩衝塩溶液(HBSS)中に再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液をProxiplate Plus白色の384ウェルアッセイプレート(Perkin−Elmer)に2000細胞/ウェルで移した。試験化合物を0.2nMから10μMの範囲の最終濃度で、アッセイプレートに加え、続いて周囲温度で1時間インキュベートした(体積=10μL/ウェル)。DMSO濃度を0.5%で一定に保持した。試験化合物と共にインキュベートした後に、ビオチン化cAMP/ユウロピウム共役ストレプトアビジン複合体(ユウロピウム標識cAMPトレーサー)を含有する洗浄性緩衝液10μLをアッセイプレート上の各ウェルに加え、続いて、周囲温度で2時間インキュベートした。このインキュベーションの間、溶解細胞から放出されるcAMPは、Alexa Fluor 647共役抗体への結合に関して、ユウロピウム標識cAMPトレーサーと競合する。アゴニスト誘発細胞cAMP産生は、ユウロピウム標識cAMPトレーサーと大いに競合し、Perkin−Elmer Envisionプレートリーダーによって検出される時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)シグナルにおいて比例低下をもたらした。次いで、cAMP標準的曲線を使用して、生のシグナルデータを補間することによって、細胞cAMPレベルを決定した。基本レベルに対してcAMPの増大を1.5倍以上刺激した場合に、化合物を、アゴニスト活性を有すると決定した。実施例1〜165の化合物についての結果を表Aに示す。
実施例A
cAMP産生アッセイ
テトラサイクリン誘発性発現についてtet−onエレメントを含有するCMVプロモーターの制御下で、GPR119受容体の変更変種(ヒト受容体と94%同一)を安定的に発現するHEK−293細胞をこのアッセイでは利用した。LANCE cAMPキット(Perkin Elmer、Waltham、MA)を使用して、この細胞系で、GPR119アゴニスト誘発環状AMP(cAMP)産生を測定した。アッセイのための細胞の処理ストックを生じさせるために、37℃、5%CO2の存在下で、細胞を1μg/mLのドキシサイクリンで一晩処理して、受容体発現を誘発した。次いで、0.05%のトリプシンでの酵素の分離によって細胞を回収し、凍結培地(それぞれ10%のウシ胎児血清およびDMSOを有するDMEM増殖培地)に再懸濁させ、分取し、−80℃で凍結させた。アッセイの当日に、凍結細胞を解凍し、PBS中で1回洗浄し、かつ5mMのHEPES、0.1%のBSAおよびAlexa Fluor 647共役抗cAMP抗体(希釈1:100)を含有するハンクス緩衝塩溶液(HBSS)中に再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液をProxiplate Plus白色の384ウェルアッセイプレート(Perkin−Elmer)に2000細胞/ウェルで移した。試験化合物を0.2nMから10μMの範囲の最終濃度で、アッセイプレートに加え、続いて周囲温度で1時間インキュベートした(体積=10μL/ウェル)。DMSO濃度を0.5%で一定に保持した。試験化合物と共にインキュベートした後に、ビオチン化cAMP/ユウロピウム共役ストレプトアビジン複合体(ユウロピウム標識cAMPトレーサー)を含有する洗浄性緩衝液10μLをアッセイプレート上の各ウェルに加え、続いて、周囲温度で2時間インキュベートした。このインキュベーションの間、溶解細胞から放出されるcAMPは、Alexa Fluor 647共役抗体への結合に関して、ユウロピウム標識cAMPトレーサーと競合する。アゴニスト誘発細胞cAMP産生は、ユウロピウム標識cAMPトレーサーと大いに競合し、Perkin−Elmer Envisionプレートリーダーによって検出される時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)シグナルにおいて比例低下をもたらした。次いで、cAMP標準的曲線を使用して、生のシグナルデータを補間することによって、細胞cAMPレベルを決定した。基本レベルに対してcAMPの増大を1.5倍以上刺激した場合に、化合物を、アゴニスト活性を有すると決定した。実施例1〜165の化合物についての結果を表Aに示す。
調製A
1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン
ステップA:tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(5.0g、25mmol)およびDIEA(13.0mL、74.9mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、2−クロロ−5−エチルピリミジン(4.3g、30mmol)を加えた。この混合物を密閉管中、100℃で18時間撹拌した。混合物を水(500mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。残渣をシリカゲル(100%EtOAc)で精製して、tert−ブチル1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルカルバメート(3.2g、10mmol、42%)を得た。
1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン
ステップA:tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(5.0g、25mmol)およびDIEA(13.0mL、74.9mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、2−クロロ−5−エチルピリミジン(4.3g、30mmol)を加えた。この混合物を密閉管中、100℃で18時間撹拌した。混合物を水(500mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。残渣をシリカゲル(100%EtOAc)で精製して、tert−ブチル1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルカルバメート(3.2g、10mmol、42%)を得た。
ステップB:tert−ブチル1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルカルバメート(3.2g、10mmol)の50%TFA/CH2Cl2(30mL)中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)に溶かし、飽和炭酸ナトリウム(200mL)、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン(2.2g、11mmol、100%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=207.1(M+H)。
調製B
ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
ステップA:4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルアニリン(5g、24.5mmol)を1,2−ジメチルジスルファン(35mL、394mmol)に溶かし、窒素下で75℃に加熱した。亜硝酸イソアミル(8.52mL、63.7mmol)を反応物に、付加漏斗を介し、還流凝縮器を通過させてに滴加した(約1滴/秒)。(注:添加が早すぎると、多大な発熱が生じ得る)。添加が完了した後に、反応物を95℃に1時間加熱し、かつ周囲温度に冷却した。反応物を濃縮し、シリカゲル(100%ヘキサン)で精製して、(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)スルファン(4.9g、20.8mmol、収率85.0%)をオレンジ色の固体として得た。
ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
ステップA:4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルアニリン(5g、24.5mmol)を1,2−ジメチルジスルファン(35mL、394mmol)に溶かし、窒素下で75℃に加熱した。亜硝酸イソアミル(8.52mL、63.7mmol)を反応物に、付加漏斗を介し、還流凝縮器を通過させてに滴加した(約1滴/秒)。(注:添加が早すぎると、多大な発熱が生じ得る)。添加が完了した後に、反応物を95℃に1時間加熱し、かつ周囲温度に冷却した。反応物を濃縮し、シリカゲル(100%ヘキサン)で精製して、(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)スルファン(4.9g、20.8mmol、収率85.0%)をオレンジ色の固体として得た。
ステップB:(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メチルフェニル)(メチル)スルファン(4.9g、21mmol)をCH2Cl2(200mL)に溶かし、氷浴中で冷却した。70%MCPBA(11g、46mmol)を加え、反応物を0℃で15分撹拌し、次いで周囲温度に加温した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルで精製して(ヘキサン中30%のEtOAc)、1−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(5.4g、20mmol、収率97%)を白色の固体として得た。
調製C
1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン
ステップA:亜硫酸ナトリウム(153g、1214mmol)の水1000mL中の溶液に、2,4,5−トリフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(40g、173mmol)のジオキサン(300mL)中の溶液を滴加した。スルホニルクロリドの添加が完了した後に、1NのNaOHを加えることによって、反応物を約pH14まで塩基性にし、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、濃H2SO4約100mLを使用して、pH約1まで酸性化した。混合物をEtOAcおよびCH2Cl2で抽出し、かつ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,4,5−トリフルオロベンゼンスルフィン酸(34g、100%)を得た。
1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン
ステップA:亜硫酸ナトリウム(153g、1214mmol)の水1000mL中の溶液に、2,4,5−トリフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(40g、173mmol)のジオキサン(300mL)中の溶液を滴加した。スルホニルクロリドの添加が完了した後に、1NのNaOHを加えることによって、反応物を約pH14まで塩基性にし、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、濃H2SO4約100mLを使用して、pH約1まで酸性化した。混合物をEtOAcおよびCH2Cl2で抽出し、かつ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,4,5−トリフルオロベンゼンスルフィン酸(34g、100%)を得た。
ステップB:2,4,5−トリフルオロベンゼンスルフィン酸(34g、173mmol)のDMF(200mL)中の溶液に、ヨードメタン(21.6mL、347mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(60.5mL、347mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中15〜100%のEtOAc)、1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(25.8g、123mmol、収率71%)を黄色の固体として得た。
表1中の次の化合物もまた、調製Cに従って調製した。
調製D
(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ステップA:(R)−2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)酢酸(25g、144mmol)をCH2Cl2(500mL)に溶かし、氷浴中で冷却した。エタンチオール(21.2mL、287mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.351g、2.87mmol)を、続いてDCC(35.5g、172mmol)を加えた。この混合物を氷浴中で1時間、次いで周囲温度で2時間撹拌した。酢酸(45mL)を加え、次いで混合物を10分間撹拌した。次いで、反応混合物を激しく撹拌されているエーテル(400mL)に注ぎ、濾過した。濾液を10%炭酸ナトリウム、水、0.5NのHCl、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中1〜5〜10%のEtOAc)で精製して、(R)−S−エチル2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタンチオエート(22.5g、103mmol、収率71.8%)を無色透明なオイルとして得たが、これは固化して白色の固体になった。
(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ステップA:(R)−2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)酢酸(25g、144mmol)をCH2Cl2(500mL)に溶かし、氷浴中で冷却した。エタンチオール(21.2mL、287mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.351g、2.87mmol)を、続いてDCC(35.5g、172mmol)を加えた。この混合物を氷浴中で1時間、次いで周囲温度で2時間撹拌した。酢酸(45mL)を加え、次いで混合物を10分間撹拌した。次いで、反応混合物を激しく撹拌されているエーテル(400mL)に注ぎ、濾過した。濾液を10%炭酸ナトリウム、水、0.5NのHCl、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中1〜5〜10%のEtOAc)で精製して、(R)−S−エチル2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタンチオエート(22.5g、103mmol、収率71.8%)を無色透明なオイルとして得たが、これは固化して白色の固体になった。
ステップB:(R)−S−エチル2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタンチオエート(22.5g、103mmol)をCH2Cl2(500mL)に溶かし、窒素でパージし、かつ炭素上10%のパラジウム(2.19g、2.06mmol)を加え、かつトリエチルシラン(24.7mL、155mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、付加漏斗を介して30分かけて滴加し、かつ窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中10から40%のEtOAc)、(R)−2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセトアルデヒド(16g、101mmol、収率98.1%)を透明無色のオイルとして得た。
ステップC:(R)−2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセトアルデヒド(16g、101mmol)をClCH2CH2Cl(500mL)に溶かし、かつtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(40.5g、202mmol)および酢酸(6.94mL、121mmol)を加え、かつ周囲温度で15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(64.3g、304mmol)を3回で加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を慎重に飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応物をNaHCO3水溶液とCH2Cl2とに分配し、抽出し、10%クエン酸、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をシリカゲルで精製して(EtOAc中5から10%のメタノール)、(R)−tert−ブチル4−(3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(20.5g、72.1mmol、収率71.3%)を白色の固体として得た。
ステップD:(R)−tert−ブチル4−(3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(20.5g、72.1mmol)をTHF(500mL)およびトリエチルアミン(20.1mL、144mmol)に溶かし、塩化メタンスルホニル(6.74mL、86.5mmol)を反応物に加え、かつ周囲温度で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;25.5g、70.4mmol、収率98%)を白色の固体として得た。1H NMR CDCl3 5.2ppm(t、1H)、4.3ppm(m、2H)、4.1ppm(m、1H)、3.4ppm(m、1H)、3.3ppm(m、1H)、3.3ppm(s、3H)、2.8ppm(m、2H)、2.6ppm(m、1H)、2.3ppm(m、1H)、1.7ppm(m、2H、1.6ppm(m、2H)、1.5ppm(s、9H)。
調製E
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ステップA:HBTU(8.1g、21mmol)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸(5.3g、21mmol)およびDIEA(8.2mL、47mmol)のDMF(50mL)中の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。ベンジル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(5.0g、21mmol)を加え、かつ混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を1NのNaOH(500mL)に注ぎ、合わせた有機層をEtOAc(500mL)に抽出した。合わせた有機層を1NのHCl(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−ベンジル4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(10g、21mmol、100%)を得た。
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ステップA:HBTU(8.1g、21mmol)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸(5.3g、21mmol)およびDIEA(8.2mL、47mmol)のDMF(50mL)中の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。ベンジル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(5.0g、21mmol)を加え、かつ混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を1NのNaOH(500mL)に注ぎ、合わせた有機層をEtOAc(500mL)に抽出した。合わせた有機層を1NのHCl(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−ベンジル4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(10g、21mmol、100%)を得た。
ステップB:(S)−ベンジル4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(10g、21.5mmol)の未希釈MeI(40.2mL、640mmol)中の溶液を周囲温度で4時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させて、(S)−ベンジル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートメチオジド塩(10g、17mmol、79%)を得た。
ステップC:(S)−ベンジル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートメチオジド塩(10g、17mmol)を無水THF(100mL)に溶かし、0℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(21mL、21mmol)を加え、かつ混合物を周囲温度に加温し、2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、かつEtOAc(3×100mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−ベンジル4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7g、17mmol、100%)を得た。
ステップD:(S)−ベンジル 4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7g、17mmol)の50%TFA/CH2Cl2(50mL)中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)に溶かし、かつ飽和炭酸ナトリウム(200mL)およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−ベンジル4−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.4g、11mmol、64%)を得た。
ステップE:(S)−ベンジル4−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.0g、6.3mmol)、1,2−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(1.2g、6.3mmol)およびNa2CO3(3.3g、32mmol)のDMSO(20mL)中の溶液を120℃で48時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−ベンジル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.3g、2,7mmol、42%)を得た。
ステップF:(S)−ベンジル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.3g、27mmol)のエタノール(20mL)および濃HCl(300μL)中の溶液を40PSIで、10%DegussaタイプのPd/C(650mg)を用いて18時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ固体をMeOH(200mL)および水(200mL)で洗浄した。濾液中のメタノールを真空除去した。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(600mg、1.7mmol、64%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=356.1(M+H)。
表2中の次の化合物もまた、調製Eの方法に従って調製した。
調製F
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンヒドロクロリド
ステップA:(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;1.7g、4.7mmol)を無水DMSO(30mL)に溶かし、4−ブロモ−2−フルオロフェノール(1.1g、5.6mmol)およびK2CO3(0.78g、5.6mmol)を加え、かつ反応物を窒素下で70℃に加熱した。反応物は紫色に、次いで、黒色になった。反応物を3時間後に、周囲温度に冷却し、かつ水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中40%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.8g、3.9mmol、収率84%)を白色の固体として得た。
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンヒドロクロリド
ステップA:(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;1.7g、4.7mmol)を無水DMSO(30mL)に溶かし、4−ブロモ−2−フルオロフェノール(1.1g、5.6mmol)およびK2CO3(0.78g、5.6mmol)を加え、かつ反応物を窒素下で70℃に加熱した。反応物は紫色に、次いで、黒色になった。反応物を3時間後に、周囲温度に冷却し、かつ水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中40%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.8g、3.9mmol、収率84%)を白色の固体として得た。
ステップB:(S)−tert−ブチル4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.8g、3.9mmol)をDMSO(30mL)に溶かし、かつ窒素でパージした。メタンスルフィン酸ナトリウム(0.60g、5.9mmol)およびtrans−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.19mL、1.6mmol)を、続いてCu(I)トリフラートベンゼン複合体(0.20g、0.39mmol)を加えた。反応物を110℃の油浴に窒素下で没入させ、一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.6g、3.5mmol、収率89%)を白色の固体として得た。
ステップC:(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.6g、3.5mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、かつジオキサン中4NのHCl(約15mL)を加え、かつ周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンヒドロクロリド(1.5g、3.8mmol、収率109%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=357.2(M+H)。
表3中の次の化合物もまた、調製Fの手順に従って調製した。
調製G
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(Duttone,F.E.ら、J.Med.Chem.2003、46、2057から変更された条件) (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.19g、3.48mmol)の無水エーテル(50mL)中の撹拌溶液に−10℃、窒素下でフェニルリチウム(1.93mL、3.48mmol)のジエチルエーテル中1.8Mの溶液を1分かけて、シリンジを使用して加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで−78℃に冷却した。(R)−2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセトアルデヒド(調製D、ステップB;0.500g、3.16mmol)のエーテル/THF 1:1(50mL)中の溶液を付加漏斗を介して導入し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、4時間撹拌した。粗製物を濾過し、かつ残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中5〜50%のEtOAc)、(R)−5−(3−メトキシアリル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン(0.355g、1.90mmol、収率60%)を無色透明のオイル((E)−および(Z)−異性体の混合物)として得た。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(Duttone,F.E.ら、J.Med.Chem.2003、46、2057から変更された条件) (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.19g、3.48mmol)の無水エーテル(50mL)中の撹拌溶液に−10℃、窒素下でフェニルリチウム(1.93mL、3.48mmol)のジエチルエーテル中1.8Mの溶液を1分かけて、シリンジを使用して加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで−78℃に冷却した。(R)−2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセトアルデヒド(調製D、ステップB;0.500g、3.16mmol)のエーテル/THF 1:1(50mL)中の溶液を付加漏斗を介して導入し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、4時間撹拌した。粗製物を濾過し、かつ残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中5〜50%のEtOAc)、(R)−5−(3−メトキシアリル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン(0.355g、1.90mmol、収率60%)を無色透明のオイル((E)−および(Z)−異性体の混合物)として得た。
ステップB:(Duttone,F.E.ら、J.Med.Chem.2003年、46、2057から変更された条件)。(R)−5−(3−メトキシアリル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−オン(600mg、3.22mmol)のアセトン(32.2mL、3.22mmol)およびH2SO4(1滴)中の溶液を周囲温度で70分間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液(4〜5滴)を加え、かつ混合物を周囲温度で真空濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空濃縮して、(R)−3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)プロパナール(407mg、0.938mmol、収率58%)を黄色のオイル(アルデヒドとジメチルアセタールとの2:1混合物)として得た。
ステップC:(R)−3−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)プロパナール(2.0g、8.71mmol)のTHF(120mL)中の撹拌溶液に0℃で、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1.92g、9.58mmol)を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.77g、13.1mmol)を少量ずつ加えて、内部温度が5℃を超えないようにした。混合物を一晩撹拌したが、その間、周囲温度に加温した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水性層をEtOAcで2回抽出し、かつ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによってC18で精製して(水中0〜60%のACN)、(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−2−オキソ−[1,4’−ビピペリジン]−1’−カルボキシレートを薄白色の固体(1.55g、4.94mmol、収率57%)として得た。質量スペクトル(apci)m/z=199.1(M+H−Boc)。
ステップD:(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(151mg、0.506mmol)のTHF(10mL)中の撹拌溶液に8℃で、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.176μL、1.01mmol)を1回で加えた。塩化メタンスルホニル(47.3μL、0.607mmol)を加えたが、内部温度が5℃を超えないようにした。45分後に、追加の塩化メタンスルホニル(22μL、0.31mmol)を加え、かつ撹拌を15分間続けた。反応混合物に、EtOAc25mLを、続いて飽和NaHCO3水溶液(35mL)をシリンジを介して加えたが、内部温度が5℃を超えないようにした。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、かつ真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc)、(R)−tert−ブチル3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(105mg、0.273mmol、収率54%)を得た。1H NMR CDCl3 δ4.90(m、1H)、4.45(m、1H)、4.13(m、2H)、3.18(s、3H)、3.11(m、2H)、2.69(m、2H)、2.15(m、1H)、1.99(m、1H)、1.75(m、4H)、1.36(s、9H)。
ステップE:(R)−tert−ブチル3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(1.10g、2.92mmol)および炭酸カリウム(485mg、3.51mmol、300メッシュ、粉末化)のTHF(75mL)中の撹拌混合物に、4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェノール(733mg、3.51mmol)を加え、反応混合物を18時間、窒素下で還流加熱した。混合物を真空濃縮し、シリカゲルで精製して(1:1のヘキサン/EtOAc)、(S)−tert−ブチル3−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレートを白色の固体(987mg、1.96mmol、収率67%)として得た。質量スペクトル(apci)m/z=389(M+H−Boc)。キラルHPLC分析によって、この物質がee約81%であることが示された。
順相キラル方法条件:カラム:ChiralPAK ADH(4.6×150mm;5μm、Part #19324);UV:222nm;試料調製:0.5mg/mLメタノール;注入体積:10μL;適切な保持時間:(R)−鏡像異性体:9.2分;(S)−鏡像異性体:9.8分。
ステップF:(S)−tert−ブチル3−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(700mg、1.39mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(219mg、2.08mmol)のDMSO(5.55mL)中の懸濁液を脱酸素し、窒素でパージした。Cu(I)トリフラートベンゼン複合体(77.6mg、0.139mmol)および(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(63.4mg、0.555mmol)を導入し、不均一系混合物を密閉し、かつ油浴中で110℃に加熱し、かつ18時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(50mLで3回洗浄)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(EtOAc)、(S)−tert−ブチル3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(305mg、0.606mmol、収率44%)を薄黄色のオイルとして得たが、これは固化した。質量スペクトル(apci)m/z=389.1(M+H−Boc)。
ステップG:(S)−tert−ブチル3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(370mg、0.757mmol)のメタノール(5mL)中の撹拌溶液に、IPA中5MのHCl(1.51mL、7.57mmol)を加え、混合物を周囲温度で6時間撹拌し、かつ真空濃縮した。残渣を1MのNaOH(20mL)およびDCM(25mL)中で攪拌した。有機層を合わせた、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オンを薄茶色の泡(282mg、0.726mmol、収率96%)として得た。質量スペクトル(apci)m/z=389.1(M+H)。
実施例1
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−ベンジル4−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(750mg、2.36mmol)(調製E、ステップD)をトルエン(20mL)に溶かした。ラセミのBinap(147mg、0.236mmol)、1−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(947mg、3.54mmol)およびCs2CO3(924mg、2.84mmol)を加え、かつ反応物に窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba3(108mg、0.118mmol)を加え、かつ反応物を95℃で油浴に一晩没入させた。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50から100%のEtOAc)、(S)−ベンジル4−(3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(906mg、1.80mmol、収率76.1%)を淡褐色の固体として得た。
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−ベンジル4−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(750mg、2.36mmol)(調製E、ステップD)をトルエン(20mL)に溶かした。ラセミのBinap(147mg、0.236mmol)、1−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(947mg、3.54mmol)およびCs2CO3(924mg、2.84mmol)を加え、かつ反応物に窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba3(108mg、0.118mmol)を加え、かつ反応物を95℃で油浴に一晩没入させた。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50から100%のEtOAc)、(S)−ベンジル4−(3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(906mg、1.80mmol、収率76.1%)を淡褐色の固体として得た。
ステップB:(S)−ベンジル4−(3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(906mg、1.80mmol)をEtOH(15mL)に溶かし、かつ10%Pd/Cを加え、かつ水素のバルーン圧下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、(S)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(680mg、1.84mmol、収率102%)を得た。
ステップC:(S)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(420mg、1.14mmol)をDMSO(10mL)に溶かし、かつ2,5−ジクロロピラジン(203mg、1.36mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(297μL、1.71mmol)を加え、反応物を110℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水(60mL)を加え、かつ固体を濾過した。固体をCH2Cl2に溶かし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中の70から100%EtOAc)、(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(330mg、0.685mmol、収率60.2%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=482.2(M+H)。
実施例2
(S)−1−(1−(5−エチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例1;320mg、0.664mmol)をTHF(6mL)に溶かし、K2CO3(275mg、1.99mmol)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(54.2mg、0.0664mmol)を加え、かつ窒素でパージした。ジエチル亜鉛(THF中1M;797μL、0.797mmol)を加え、かつ反応物を60℃に1時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−1−(1−(5−エチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(175mg、0.368mmol、収率55.4%)を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.3(M+H)。
(S)−1−(1−(5−エチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例1;320mg、0.664mmol)をTHF(6mL)に溶かし、K2CO3(275mg、1.99mmol)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(54.2mg、0.0664mmol)を加え、かつ窒素でパージした。ジエチル亜鉛(THF中1M;797μL、0.797mmol)を加え、かつ反応物を60℃に1時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−1−(1−(5−エチルピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(175mg、0.368mmol、収率55.4%)を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.3(M+H)。
実施例3
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−ベンジル4−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.5、7.9mmol)(調製E、ステップD)、1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(3.3g、16mmol)およびNa2CO3(2.5g、24mmol)のDMSO(20mL)中の溶液を、窒素を使用して脱ガスし、かつ密閉管中、130℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−ベンジル4−(3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.6g、5.1mmol、65%)を得た。
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−ベンジル4−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.5、7.9mmol)(調製E、ステップD)、1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(3.3g、16mmol)およびNa2CO3(2.5g、24mmol)のDMSO(20mL)中の溶液を、窒素を使用して脱ガスし、かつ密閉管中、130℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−ベンジル4−(3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.6g、5.1mmol、65%)を得た。
ステップB:(S)−ベンジル4−(3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.6g、5.1mmol)のエタノール(20mL)中の溶液を、水素の二重バルーンを使用して、10%のDegussaタイプのPd/C(650mg)を用いて18時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ固体をMeOH(200mL)で洗浄し、合わせた有機層を真空濃縮して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(2.0g、5.4mmol、>95%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=374.2(M+H)。
ステップC:(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(表2、化合物1;1.5g、4.02mmol)およびDIEA(3.50mL、20.1mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、2,5−ジクロロピラジン(1.20g、8.03mmol)を加えた。この混合物を100℃に3時間、窒素下で加熱した。混合物をブライン(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×500mL)に抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、オイルを得た。エーテル(100mL)を加え、かつ沈澱物を一晩形成させた。エーテルをデカンテーションし、固体を、エタノール(100mL)を使用して還流で5分間撹拌しながら摩砕した。物質をカラムクロマトグラフィーによって、50%から100%の酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製した。生じた固体を週末にわたって高真空下で乾燥させて、表題化合物(0.83g、収率39%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=486.1(M+H)。
実施例4
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;3g、8.44mmol)およびDIEA(7.35mL、42.2mmol)のDMF(30mL)溶液に、2,5−ジクロロピラジン(2.51g、16.9mmol)を加えた。この混合物を窒素で30分間脱ガスし、次いで、100℃で4時間、窒素下で撹拌した。混合物をブライン(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)に抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、オイルを得た。ジエチルエーテル(200mL)を加え、かつ沈澱物を一晩形成させた。エーテルをデカンテーションし、固体を、エタノール(100mL)を使用して還流で5分間撹拌しながら摩砕した。懸濁液を濾過し、かつ固体を、エタノールを使用して洗浄して、固体の結晶を得た。この固体を週末にわたって高真空下で乾燥させて、表題化合物(2.9g、収率73%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=468.1(M+H)。
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;3g、8.44mmol)およびDIEA(7.35mL、42.2mmol)のDMF(30mL)溶液に、2,5−ジクロロピラジン(2.51g、16.9mmol)を加えた。この混合物を窒素で30分間脱ガスし、次いで、100℃で4時間、窒素下で撹拌した。混合物をブライン(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)に抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、オイルを得た。ジエチルエーテル(200mL)を加え、かつ沈澱物を一晩形成させた。エーテルをデカンテーションし、固体を、エタノール(100mL)を使用して還流で5分間撹拌しながら摩砕した。懸濁液を濾過し、かつ固体を、エタノールを使用して洗浄して、固体の結晶を得た。この固体を週末にわたって高真空下で乾燥させて、表題化合物(2.9g、収率73%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=468.1(M+H)。
次の化合物もまた、実施例4に従って調製した。
実施例24
1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
窒素パージされた容器に、Pd2dba3(0.0386g、0.0422mmol)、NaOtBu(0.169g、1.76mmol)、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(0.0600mL、0.169mmol)、2−クロロ−5−エチルピリジン(0.100g、0.703mmol)および(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.300g、0.844mmol)を加えた。トルエン(4mL、窒素でパージ)を加え、かつ反応物を100℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、かつ水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカで100%のEtOAcで溶離して精製して、1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.177g、収率54%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=461.3(M+H)。
1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
窒素パージされた容器に、Pd2dba3(0.0386g、0.0422mmol)、NaOtBu(0.169g、1.76mmol)、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(0.0600mL、0.169mmol)、2−クロロ−5−エチルピリジン(0.100g、0.703mmol)および(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.300g、0.844mmol)を加えた。トルエン(4mL、窒素でパージ)を加え、かつ反応物を100℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、かつ水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカで100%のEtOAcで溶離して精製して、1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.177g、収率54%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=461.3(M+H)。
実施例25
3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例24の方法に従って調製。質量スペクトル(apci)m/z=509.3(M+H)。
3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−フェニルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例24の方法に従って調製。質量スペクトル(apci)m/z=509.3(M+H)。
実施例26
3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン
ステップA:付加漏斗および還流凝縮器を備えた三つ口フラスコに、赤リン(1.85g、60mmol)およびバレロラクトン(12.0g、120mmol)を加えた。反応物を氷浴で0℃に冷却し、臭素(42.1g、264mmol)を滴加した(注:かなり発熱)。添加が完了した後に、暗色のスラリーを、油浴を用いて50℃で12時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、新たな丸底フラスコに蒸留のために移した。2,5−ジブロモペンタノイルブロミド(17.5g、45%)を0.5mm水銀の真空下、83〜85℃で蒸留し、かつ透明な液体として単離した。粗製物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン
ステップA:付加漏斗および還流凝縮器を備えた三つ口フラスコに、赤リン(1.85g、60mmol)およびバレロラクトン(12.0g、120mmol)を加えた。反応物を氷浴で0℃に冷却し、臭素(42.1g、264mmol)を滴加した(注:かなり発熱)。添加が完了した後に、暗色のスラリーを、油浴を用いて50℃で12時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、新たな丸底フラスコに蒸留のために移した。2,5−ジブロモペンタノイルブロミド(17.5g、45%)を0.5mm水銀の真空下、83〜85℃で蒸留し、かつ透明な液体として単離した。粗製物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップB:0℃に冷却された粗製の2,5−ジブロモペンタノイルブロミド(6.50g、20mmol)およびトリエチルアミン(3.06g、30.2mmol)のCH2Cl2(40mL)中の溶液に、tert−ブチル−4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(4.23g、21.1mmol)を1回で加えた。反応物を4時間撹拌し、この時点で、飽和NaHCO3(5mL)水溶液およびCH2Cl2(10mL)を加えることによって、反応物をクエンチした。有機層を分離し、かつ水性層を追加のCH2Cl2(3×15mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製して(3:1のヘキサン/EtOAc)、tert−ブチル4−(2,5−ジブロモペンタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(8.00g、90%)を白色の固体として得た。
ステップC:tert−ブチル4−(2,5−ジブロモペンタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.21g、5.00mmol)のDMF(10mL)に溶かした溶液に、60%水素化ナトリウム(0.220g、5.5mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、かつ次いで真空下で濃縮した。生じた物質を水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(2:1のヘキサン:EtOAc)、tert−ブチル3−ブロモ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’カルボキシレート(1.35g、75%)を白色の固体として得た。
ステップD:tert−ブチル3−ブロモ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’カルボキシレート(723mg、2.00mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、K2CO3(553mg、4.00mmol)および4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェノール(460mg、2.20mmol)を加えた。反応物を60℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、かつ水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルで精製して(2:1のヘキサン/EtOAc)、tert−ブチル3−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(710mg、73%)を白色の固体として得た。
ステップE:tert−ブチル3−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(710mg、1.45mmol)のDMSO(4mL)中の溶液に、Cu(I)トリフラートベンゼン複合体(73mg、0.145mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(222mg、2.18mmol)およびtrans−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(66.3mg、0.580mmol)を加えた。反応物を110℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水(5mL)およびEtOAc(5mL)で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルで精製して(2:1のヘキサン/EtOAc)、透明なオイルを得た。次いで、この物質をCH2Cl2(10mL)に溶かし、過剰のエーテル中2NのHCl(5mL)を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮して、3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンHCl塩(238mg、89%)をオフホワイト色の固体として得た。
ステップF:3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンHCl塩(64mg、0.15mmol)およびDIEA(0.080mL、0.45mmol)のDMSO(2mL)中の溶液に、2−クロロ−5−エチルピリミジン(26mg、0.18mmol)を加えた。反応物を120℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水(2mL)およびEtOAc(5mL)で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLC(0.1%TFAを有する水中5から95%のアセトニトリル)によって精製した。合わせたフラクションを濃縮して、CH3CNを除去し、かつNaHCO3を加えることによって、pHを中性に調節した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮して、3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(15mg、20%)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=495.2(M+H)。
実施例27Aおよび27B
(S)−1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オンおよび(R)−1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例27A)および(R)−1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例27B)を、1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例24)をキラル分取HPLCによって精製することによって単離した。質量スペクトル(apci)m/z=461.3(M+H)。
(S)−1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オンおよび(R)−1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例27A)および(R)−1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例27B)を、1−(1−(5−エチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例24)をキラル分取HPLCによって精製することによって単離した。質量スペクトル(apci)m/z=461.3(M+H)。
実施例28
1−(1−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
窒素パージされた反応容器に、Pd2dba3(0.0129g、0.0141mmol)、Cs2CO3(0.229g、0.703mmol)、Binap−rac(0.035g、0.0563mmol)、2−クロロ−5−エチル−3−メチルピリジン(0.037g、0.234mmol)および(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.100g、0.281mmol)を加えた。トルエン(3mL、窒素でパージ)を加え、かつ反応物を110℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、かつ水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、かつ分取HPLC(Parallex Flex)によって精製して、1−(1−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.026g、収率23%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=475.3(M+H)。
1−(1−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
窒素パージされた反応容器に、Pd2dba3(0.0129g、0.0141mmol)、Cs2CO3(0.229g、0.703mmol)、Binap−rac(0.035g、0.0563mmol)、2−クロロ−5−エチル−3−メチルピリジン(0.037g、0.234mmol)および(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.100g、0.281mmol)を加えた。トルエン(3mL、窒素でパージ)を加え、かつ反応物を110℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、かつ水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、かつ分取HPLC(Parallex Flex)によって精製して、1−(1−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.026g、収率23%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=475.3(M+H)。
実施例29
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−イソプロピルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例7;0.30g、0.59mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、窒素をそのまま、その溶液に30分間気泡導入し、続いて、ジイソプロピル亜鉛(2.3mL、2.3mmol、THF中1Mの溶液)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.096g、0.12mmol)を加え、反応物を100℃で3時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をアセトニトリルに入れ、かつ濾過し、かつ溶液を逆相HPLC(0.1%TFAを有する水中5から95%のアセトニトリル)で精製して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−イソプロピルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート(0.027g、0.057mmol、収率9.7%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.3(M+H)。
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−イソプロピルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例7;0.30g、0.59mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、窒素をそのまま、その溶液に30分間気泡導入し、続いて、ジイソプロピル亜鉛(2.3mL、2.3mmol、THF中1Mの溶液)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.096g、0.12mmol)を加え、反応物を100℃で3時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をアセトニトリルに入れ、かつ濾過し、かつ溶液を逆相HPLC(0.1%TFAを有する水中5から95%のアセトニトリル)で精製して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−イソプロピルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート(0.027g、0.057mmol、収率9.7%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.3(M+H)。
実施例30
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例7;0.10g、0.20mmol)、キサントホス(0.056g、0.098mmol)、K3PO4(0.11g、0.51mmol)およびPd2dba3(0.045g、0.049mmol)を、脱ガスされたトルエン(3mL)中で希釈した。ナトリウムメタンチオレート(0.032g、0.45mmol)を加え、かつ反応物を100℃で一晩撹拌した。物質を周囲温度に冷却し、かつフラッシュクロマトグラフィー処理して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.011g、0.023mmol、収率12%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=480.1 (M+H)。
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例7;0.10g、0.20mmol)、キサントホス(0.056g、0.098mmol)、K3PO4(0.11g、0.51mmol)およびPd2dba3(0.045g、0.049mmol)を、脱ガスされたトルエン(3mL)中で希釈した。ナトリウムメタンチオレート(0.032g、0.45mmol)を加え、かつ反応物を100℃で一晩撹拌した。物質を周囲温度に冷却し、かつフラッシュクロマトグラフィー処理して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.011g、0.023mmol、収率12%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=480.1 (M+H)。
実施例31
(S)−1−(1−(5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例7;0.090g、0.17mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.057g、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(0.020g、0.018mmol)およびNa2CO3(0.44mL、0.88mmol)を密閉管中でジオキサンに懸濁させ、110℃で一晩撹拌した。物質を冷却し、かつシリカゲルで濾過した(10%MeOH/EtOAc)。物質を逆相HPLC精製(水中5から95%のアセトニトリル)によって精製して、(S)−1−(1−(5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.037g、収率42%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=500.3(M+H)。
(S)−1−(1−(5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例7;0.090g、0.17mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.057g、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(0.020g、0.018mmol)およびNa2CO3(0.44mL、0.88mmol)を密閉管中でジオキサンに懸濁させ、110℃で一晩撹拌した。物質を冷却し、かつシリカゲルで濾過した(10%MeOH/EtOAc)。物質を逆相HPLC精製(水中5から95%のアセトニトリル)によって精製して、(S)−1−(1−(5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.037g、収率42%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=500.3(M+H)。
次の化合物を実施例31の方法に従って調製した。
実施例34
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:1−((ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(V)(4.0g、11mmol)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸(2.7g、11mmol)およびDIEA(4.1mL、23mmol)のDMF(20mL)中の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン(調製A;2.2g、11mmol)を加え、かつ混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を1NのNaOH(500mL)に注ぎ、合わせた有機層をEtOAc(500mL)に抽出した。合わせた有機層を1NのHCl(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(4.4g、10mmol、96%)を得た。
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:1−((ジメチルアミノ)(ジメチルイミニオ)メチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(V)(4.0g、11mmol)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸(2.7g、11mmol)およびDIEA(4.1mL、23mmol)のDMF(20mL)中の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン(調製A;2.2g、11mmol)を加え、かつ混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を1NのNaOH(500mL)に注ぎ、合わせた有機層をEtOAc(500mL)に抽出した。合わせた有機層を1NのHCl(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(4.4g、10mmol、96%)を得た。
ステップB:(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(4.4g、10mmol)の未希釈ヨウ化メチル(22mL、340mmol)中の溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させて、(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イルカルバメートメチルヨージド(7g、12mmol、>95%)を得た。
ステップC:(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イルカルバメートメチルヨージド(7g、12mmol)のCH2Cl2(70mL)中の溶液に、オイル中60%のNaH(580mg、14mmol)を加えた。5分後に、DMF(7mL)を加え、かつ混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(70mL)に注ぎ、かつ溶液をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。生じたオイルをエーテル(100mL)で摩砕し、かつエーテル層をブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート(3.2g、8.2mmol、68%)を得た。
ステップD:(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート(1g、2.6mmol)の50%TFA/CH2Cl2(10mL)中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶かし、かつ1NのNaOH(100mL)およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−3−アミノ−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.75g、2.6mmol、100%)を得た。
ステップE:((S)−3−アミノ−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(100mg、0.35mmol)、1,2−ジフルオロ−4−(エチルスルホニル)ベンゼン(0.2g、1.0mmol)およびNa2CO3(110mg、1.0mmol)のDMSO(2mL)中の溶液を130℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製して(EtOAc中10%のメタノール)、(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−(エチルスルホニル)−2−フルオロフェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(50mg、0.11mmol、30%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.3(M+H)。
実施例35
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−3−アミノ−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(実施例34、ステップA〜D;152mg、0.525mmol)をトルエン(5mL)に溶かした。2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(32.7mg、0.0525mmol)、1−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(調製B;281mg、1.05mmol)およびCs2CO3(205mg、0.630mmol)を加え、かつ窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba3(24.0mg、0.0263mmol)を加え、かつ反応物を95℃の油浴に没入させ、かつ窒素下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、少量のCH2Cl2に溶かし、固体を濾別し、かつ濾液をシリカゲルで精製して(ヘキサン中90%のEtOAc)、(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(59.3mg、0.125mmol、収率24%)を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.3。
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−3−アミノ−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(実施例34、ステップA〜D;152mg、0.525mmol)をトルエン(5mL)に溶かした。2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(32.7mg、0.0525mmol)、1−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(調製B;281mg、1.05mmol)およびCs2CO3(205mg、0.630mmol)を加え、かつ窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba3(24.0mg、0.0263mmol)を加え、かつ反応物を95℃の油浴に没入させ、かつ窒素下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、少量のCH2Cl2に溶かし、固体を濾別し、かつ濾液をシリカゲルで精製して(ヘキサン中90%のEtOAc)、(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(59.3mg、0.125mmol、収率24%)を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.3。
実施例36
(S)−3−(6−クロロ−4−オキソクロマン−7−イルアミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−3−アミノ−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(実施例34、ステップA〜D;120mg、0.42mmol)をトルエン(3mL)に溶かした。2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(26mg、0.042mmol)、6−クロロ−4−オキソクロマン−7−イルトリフルオロメタンスルホネート(206mg、0.62mmol)およびCs2CO3(162mg、0.498mmol)を加え、かつ反応物に、窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba3(19.0mg、0.021mmol)を加え、かつ反応物を95℃の油浴に一晩没入させた。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中75から100%のEtOAc)、混合物を得た。混合物を逆相クロマトグラフィー(水中25から95%のACN)によってさらに精製して、(S)−3−(6−クロロ−4−オキソchroman−7−イルアミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(10mg、0.022mmol、収率5%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=470.3(M+H)。
(S)−3−(6−クロロ−4−オキソクロマン−7−イルアミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−3−アミノ−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(実施例34、ステップA〜D;120mg、0.42mmol)をトルエン(3mL)に溶かした。2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(26mg、0.042mmol)、6−クロロ−4−オキソクロマン−7−イルトリフルオロメタンスルホネート(206mg、0.62mmol)およびCs2CO3(162mg、0.498mmol)を加え、かつ反応物に、窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba3(19.0mg、0.021mmol)を加え、かつ反応物を95℃の油浴に一晩没入させた。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中75から100%のEtOAc)、混合物を得た。混合物を逆相クロマトグラフィー(水中25から95%のACN)によってさらに精製して、(S)−3−(6−クロロ−4−オキソchroman−7−イルアミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(10mg、0.022mmol、収率5%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=470.3(M+H)。
実施例37
(S)−3−((2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(メチル)アミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート
ステップA:(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート(実施例34、ステップA〜C;0.30g、0.77mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、NaH(0.040g、0.92mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.13g、0.92mmol)を加えた。30分後に、飽和炭酸ナトリウム(50mL)を加え、かつ生成物をEtOAc(3×50mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート(0.3g、0.7mmol、100%)を得た。
(S)−3−((2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(メチル)アミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート
ステップA:(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート(実施例34、ステップA〜C;0.30g、0.77mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、NaH(0.040g、0.92mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでヨードメタン(0.13g、0.92mmol)を加えた。30分後に、飽和炭酸ナトリウム(50mL)を加え、かつ生成物をEtOAc(3×50mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート(0.3g、0.7mmol、100%)を得た。
ステップB:(S)−tert−ブチル1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート(0.3g、0.7mmol)の50%TFA/CH2Cl2(10mL)中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶かし、かつ1NのNaOH(100mL)で、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−2−オン(220mg、0.72mmol、97%)を得た。
ステップC:(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.10g、0.33mmol)をDMSO(2mL)に溶かした。1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(調製C;0.21g、0.99mmol)および粉末化Na2CO3(0.11g、0.99mmol)を加えた。この混合物を密閉管中で130℃で18時間撹拌した。反応混合物をブライン(100mL)とEtOAc(100mL)とに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させた。真空濃縮した後に、逆相HPLC(0.1%TFAを有する水中5から95%のアセトニトリル)を使用して、物質を精製して、(S)−3−((2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(メチル)アミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート(40mg、80mmol、25%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=494.3(M+H)。
実施例38
(S)−3−((2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(メチル)アミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例37の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=552.2(M+2Na)。
(S)−3−((2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(メチル)アミノ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例37の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=552.2(M+2Na)。
実施例39
(3S,4S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン
ステップA:(2R,3R)−ジエチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシスクシネート(15g、50.6mmol)を30%THF水溶液(250mL)に溶かし、かつ水酸化リチウム水和物(4.25g、101mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応物をクエン酸水溶液とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2R,3R)−2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシコハク酸(11.5g、47.9mmol、収率94.6%)を無色透明のオイルとして得た。
(3S,4S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン
ステップA:(2R,3R)−ジエチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシスクシネート(15g、50.6mmol)を30%THF水溶液(250mL)に溶かし、かつ水酸化リチウム水和物(4.25g、101mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応物をクエン酸水溶液とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2R,3R)−2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシコハク酸(11.5g、47.9mmol、収率94.6%)を無色透明のオイルとして得た。
ステップB:(2R,3R)−2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシコハク酸(11.1g、46.2mmol)を2,2−ジメトキシプロパン(46mL、374mmol)に溶かし、かつ4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.0879g、0.462mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で4時間撹拌した。水(30mL)およびNaHCO3(0.0388g、0.462mmol)を加え、かつCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)−2−(ベンジルオキシ)−2−((R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)酢酸を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく、次のステップに持ち越した。
ステップC:粗製の(R)−2−(ベンジルオキシ)−2−((R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)酢酸(13g、46mmol)をCH2Cl2(150mL)に溶かし、氷浴中で冷却した。エタンチオール(6.9mL、93mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.11g、0.93mmol)を、続いてDCC(11g、56mmol)を加えた。この混合物を氷浴で撹拌し、かつ徐々に周囲温度に一晩かけて加温した。酢酸(15mL)を加え、かつ反応物を10分間撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌されているエーテル(400mL)に注ぎ、次いで濾過した。濾液を10%炭酸ナトリウム、水、0.5NのHCl、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製して(ヘキサン中1〜5%のEtOAc)、(R)−S−エチル2−(ベンジルオキシ)−2−((R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタンチオエート(2.3g、7.1mmol、収率15%)を黄色のオイルとして得た。
ステップD:(R)−S−エチル2−(ベンジルオキシ)−2−((R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタンチオエート(2.3g、7.09mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かし、かつ炭素上10%のパラジウム(0.377g、0.355mmol)を加え、かつ窒素下で撹拌した。トリエチルシラン(1.70mL、10.6mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かし、かつ滴加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中5から10%のEtOAc)、少量の生成物および大量の出発物質を得た。単離された出発物質を上記の条件に掛け、第1のバッチから単離された生成物と合わせて、(R)−2−(ベンジルオキシ)−2−((R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセトアルデヒド(750mg、2.84mmol、収率40%)を得た。
ステップE:(R)−2−(ベンジルオキシ)−2−((R)−2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセトアルデヒド(750mg、2.84mmol)をClCH2CH2Cl(20mL)に溶かし、かつtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1137mg、5.68mmol)および酢酸(195μL、3.41mmol)を加え、かつ反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。Na(OAc)3BH(1804mg、8.51mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を用いて、反応物を慎重にクエンチした。反応物をNaHCO3水溶液とCH2Cl2とに分配し、抽出し、10%クエン酸、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体をシリカゲルで精製して(EtOAc中5%のメタノール)、tert−ブチル4−((3R,4S)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(525mg、1.34mmol、収率47.4%)を得た。
ステップF:tert−ブチル4−((3R,4S)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(525mg、1.34mmol)をTHF(10mL)に溶かし、かつトリエチルアミン(375μL、2.69mmol)および塩化メタンスルホニル(126μL、1.61mmol)を反応物に加え、1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル4−((3R,4S)−4−(ベンジルオキシ)−3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(623mg、1.33mmol、収率98.9%)を白色の固体として得た。
ステップG:Tert−ブチル4−((3R,4S)−4−(ベンジルオキシ)−3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(620mg、1.32mmol)を無水DMSO(10mL)に溶かし、かつ4−ブロモ−2−フルオロフェノール(303mg、1.59mmol)およびK2CO3(219mg、1.59mmol)を加え、かつ反応物を70℃に窒素下で一晩加熱した。反応物を水とEtOAcとに分配し、抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50から75%のEtOAc)、tert−ブチル4−((3S,4S)−4−(ベンジルオキシ)−3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.532mmol、収率40.2%)を粗製の物質として得、それを、さらに精製することなく持ち越した。
ステップH:Tert−ブチル4−((3S,4S)−4−(ベンジルオキシ)−3−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.532mmol)をDMSO(5mL)に溶かし、かつ10分間脱ガスした。メタンスルフィン酸ナトリウム(81.5mg、0.799mmol)およびtrans−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(25.6μL、0.213mmol)を、続いてCu(I)トリフラートベンゼン複合体(26.8mg、0.0532mmol)を加え、かつ反応物を110℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(100%のEtOAc)、tert−ブチル4−((3S,4S)−4−(ベンジルオキシ)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(160mg、0.284mmol、収率53.4%)を得た。
ステップI:Tert−ブチル4−((3S,4S)−4−(ベンジルオキシ)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(160mg、0.284mmol)をEtOH(3mL)に溶かし、かつ10%Pd/C100mgを加え、かつ水素のバルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、tert−ブチル4−((3S,4S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.169mmol、収率59.5%)を得た。
ステップJ:tert−ブチル4−((3S,4S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.169mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶かし、かつジオキサン中4NのHCl(1mL)を加え、かつ周囲温度で6時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の(3S,4S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンヒドロクロリド(80mg)を得た。
ステップK:(3S,4S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−4−ヒドロキシ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンヒドロクロリド(0.03g、0.073mmol)をDMF(2mL)に溶かし、かつ2,5−ジクロロピラジン(0.012g、0.081mmol)およびHunig塩基(0.040mL、0.22mmol)を加えた。反応物を100℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、かつ濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して(水中5から95%のACN)、(3S,4S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン(0.0027g、0.0056mmol、収率7.6%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=485.2(M+H)。
実施例40
(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(実施例45の方法に従って調製した)(0.35g、0.862mmol)、2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.123g、0.862mmol)およびDIEA(0.334g、2.59mmol)をDMF(5mL)に溶かし、かつ反応物を100℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc)、(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.142g、0.299mmol、収率34.6%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.2(M+H)。
(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(実施例45の方法に従って調製した)(0.35g、0.862mmol)、2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.123g、0.862mmol)およびDIEA(0.334g、2.59mmol)をDMF(5mL)に溶かし、かつ反応物を100℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc)、(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.142g、0.299mmol、収率34.6%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.2(M+H)。
次の化合物もまた、実施例40の方法に従って調製した。
実施例45
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−5−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタン酸(50g、188mmol)をTHF(800mL)および水(100mL)に溶かした。Tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(37g、188mmol)を加え、かつ反応物を1時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム(12g、188mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ)ペンタン酸を得、これを次のステップでそのまま使用した。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−5−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタン酸(50g、188mmol)をTHF(800mL)および水(100mL)に溶かした。Tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(37g、188mmol)を加え、かつ反応物を1時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム(12g、188mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ)ペンタン酸を得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップB:粗製の(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ)ペンタン酸(84g、187mmol)をDMF(600mL)に溶かし、0℃に冷却した。N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンヒドロクロリド(35.8g、187mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(32.5mL、187mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(1000mL)に溶かし、1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(49g、114mmol、収率60.8%)を白色の固体として得た。
ステップC:(S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(20.9g、48.4mmol)をメタノール(250mL)に溶かした。10%Pd/C(500mg)を加え、かつ水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOA、続いてCH2Cl2中5%のアンモニアと化合したメタノール)、(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(11.2g、37.7mmol、収率77.8%)を白色の固体として得た。
ステップD:(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(4.0g、13mmol)、1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(調製C;4.2g、20mmol)およびNa2CO3(2.9g、27mmol)をDMF(30mL)に溶かし、130℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル上で精製して(ヘキサン中25〜75%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(4.6g、9.4mmol、収率70%)を黄色の固体として得た。
ステップE:(S)−tert−ブチル3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(4.6g、9.4mmol)をCH2Cl2(100mL)およびメタノール(10mL)に溶かした。ジオキサン中4NのHCl(24mL、94mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリドを得、これを精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
ステップF:(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(2.6g、6.1mmol)をDMF(30mL)に溶かし、かつDIEA(3.2mL、18mmol)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(1.1g、8.0mmol)を加え、かつ100℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中25〜100%のEtOAc)で精製して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(1.5g、3.1mmol、収率51%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=494.3(M+H)。
次の化合物を実施例45の方法に従って調製した。
実施例57
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−5−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタン酸(50g、188mmol)をTHF(800mL)および水(100mL)に溶かした。Tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(37g、188mmol)を加え、かつ反応物を1時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム(12g、188mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ)ペンタン酸を得、それを、次のステップでそのまま使用した。
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−5−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ペンタン酸(50g、188mmol)をTHF(800mL)および水(100mL)に溶かした。Tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(37g、188mmol)を加え、かつ反応物を1時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム(12g、188mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ)ペンタン酸を得、それを、次のステップでそのまま使用した。
ステップB:粗製の(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ)ペンタン酸(84g、187mmol)をDMF(600mL)に溶かし、0℃に冷却した。N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンヒドロクロリド(35.8g、187mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(32.5mL、187mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(1000mL)に溶かし、1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(49g、114mmol、収率60.8%)を白色の固体として得た。
ステップC:(S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(20.9g、48.4mmol)をメタノール(250mL)に溶かした。10%Pd/C(500mg)を加え、かつ水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOA、続いてCH2Cl2中5%のアンモニアと化合したメタノール)、(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(11.2g、37.7mmol、収率77.8%)を白色の固体として得た。
ステップD:(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(4.0g、13mmol)、1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(調製C;4.2g、20mmol)およびNa2CO3(2.9g、27mmol)をDMF(30mL)に溶かし、130℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル上で精製して(ヘキサン中25〜75%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(4.6g、9.4mmol、収率70%)を黄色の固体として得た。
ステップE:(S)−tert−ブチル3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(4.6g、9.4mmol)をCH2Cl2(100mL)およびメタノール(10mL)に溶かした。ジオキサン中4NのHCl(24mL、94mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリドを得、それを精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
ステップF:3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンHCl塩(500mg、1.2mmol)およびDIEA(0.52mL、3.0mmol)のDMF(6mL)中の溶液に、2,5−ジクロロピラジン(264mg、1.8mmol)を加えた。反応物を120℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.37g、0.73mmol、62%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=500.2(M+H)。
実施例58
(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:フラスコに、(S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(実施例39、ステップA−B;5.0g、12mmol)、CH2Cl2(50mL)およびメタノール(5mL)を装入し、ジオキサン中4NのHCl(29mL、116mmol)を加え、かつ反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の(S)−ベンジル2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イルカルバメートヒドロクロリド(4.3g、100%)を得、それをさらに精製することなく持ち越した。
(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:フラスコに、(S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(実施例39、ステップA−B;5.0g、12mmol)、CH2Cl2(50mL)およびメタノール(5mL)を装入し、ジオキサン中4NのHCl(29mL、116mmol)を加え、かつ反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の(S)−ベンジル2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イルカルバメートヒドロクロリド(4.3g、100%)を得、それをさらに精製することなく持ち越した。
ステップB:フラスコに、(S)−ベンジル2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イルカルバメートヒドロクロリド(4.1g、11mmol)、2−クロロ−5−エチルピリミジン(1.7g、12mmol)、DIEA(3.9mL、22mmol)およびDMF(30mL)を装入した。反応物を100℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中25〜75%のEtOAc)、(S)−ベンジル1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イルカルバメート(2.8g、収率57%)を得た。
ステップC:(S)−ベンジル1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イルカルバメート(275mg、0.629mmol)を1:1のEtOH/EtOAcに溶かし、かつ10%Pd/C(50mg)を加え、かつ反応物を水素のバルーン圧力下で1.5時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮して、粗製の(S)−3−アミノ−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(220mg、0.725mmol、収率115%)をオイルとして得た。
ステップD:(S)−3−アミノ−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(220mg、0.725mmol)をトルエン(7mL)およびBINAP(45.2mg、0.0725mmol)に溶かし、1−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(調製B;291mg、1.09mmol)およびCs2CO3(284mg、0.870mmol)を加えた。反応物に窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba3(33.2mg、0.0363mmol)を加え、かつ反応物を90℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中90%のEtOAc)、混合物を得た。次いで、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製して(水中15から95%のACN)、(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(178mg、0.364mmol、収率50.1%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=490.3(M+H)。
実施例59
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−エチルピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(実施例45の手順に従って調製)(50mg、0.100mmol)をTHF(2mL)に溶かし、かつK2CO3(41.5mg、0.300mmol)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(8.17mg、0.0100mmol)を加え、かつ窒素でパージした。1Mのジエチル亜鉛(110μL、0.110mmol)を加え、かつ反応物を60℃に3時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、真空濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中70から90%のEtOAc)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−エチルピラジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(26.8mg、0.0543mmol、収率54.3%)を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=494.3(M+H)。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−エチルピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(実施例45の手順に従って調製)(50mg、0.100mmol)をTHF(2mL)に溶かし、かつK2CO3(41.5mg、0.300mmol)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(8.17mg、0.0100mmol)を加え、かつ窒素でパージした。1Mのジエチル亜鉛(110μL、0.110mmol)を加え、かつ反応物を60℃に3時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、真空濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中70から90%のEtOAc)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−エチルピラジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(26.8mg、0.0543mmol、収率54.3%)を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=494.3(M+H)。
実施例60
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−イソプロピルピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(実施例57)から実施例59の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=508.3(M+H)。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−イソプロピルピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(実施例57)から実施例59の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=508.3(M+H)。
実施例61
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−o−トリルピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(実施例57;50mg、0.100mmol)をジオキサン(2mL)に溶かし、かつ窒素でパージした。2MのNa2CO3(200μL、0.400mmol)、o−トリルボロン酸(20.4mg、0.150mmol)およびPd(PPh3)4(11.6mg、0.0100mmol)を加え、かつ反応物を95℃に窒素下で8時間加熱した。反応物を一晩冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで2回精製して(ヘキサン中80%のEtOAc)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−o−トリルピラジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(42.6mg、0.0767mmol、収率76.7%)を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=556.3(M+H)。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−o−トリルピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(実施例57;50mg、0.100mmol)をジオキサン(2mL)に溶かし、かつ窒素でパージした。2MのNa2CO3(200μL、0.400mmol)、o−トリルボロン酸(20.4mg、0.150mmol)およびPd(PPh3)4(11.6mg、0.0100mmol)を加え、かつ反応物を95℃に窒素下で8時間加熱した。反応物を一晩冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで2回精製して(ヘキサン中80%のEtOAc)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−o−トリルピラジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(42.6mg、0.0767mmol、収率76.7%)を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=556.3(M+H)。
実施例62
1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(実施例39、ステップA〜C;5.0g、17mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.0g、1.7mmol)、1−ブロモ−2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(6.4g、25mmol)およびNaOtBu(1.9g、20mmol)を脱ガスされたトルエン(100mL)に溶かした。Pd2dba3(0.77g、0.84mmol)を加え、かつ反応物を80℃の油浴中で5時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc、続いてCH2Cl2中5%のアンモニアと化合されたメタノール)、tert−ブチル3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(8.4g、18mmol、収率106%)を黄色の固体として得た。
1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(実施例39、ステップA〜C;5.0g、17mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.0g、1.7mmol)、1−ブロモ−2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(6.4g、25mmol)およびNaOtBu(1.9g、20mmol)を脱ガスされたトルエン(100mL)に溶かした。Pd2dba3(0.77g、0.84mmol)を加え、かつ反応物を80℃の油浴中で5時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc、続いてCH2Cl2中5%のアンモニアと化合されたメタノール)、tert−ブチル3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(8.4g、18mmol、収率106%)を黄色の固体として得た。
ステップB:Tert−ブチル3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(7.9g、17mmol)をCH2Cl2(100mL)およびMeOH(10mL)に溶かした。ジオキサン中4NのHCl(29mL、118mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc、続いてCH2Cl2中5%のアンモニアと化合されたメタノール)、3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(6.2g、17mmol、収率100%)を黄色の固体として得た。
ステップC:3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.300g、0.812mmol)、2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.116g、0.812mmol)およびDIEA(0.210g、1.62mmol)をDMF(5mL)に溶かし、100℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc)、1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.198g、0.416mmol、収率51.3%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=476.2(M+H)。
実施例63
1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
実施例62の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=476.2(M+H)。
1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
実施例62の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=476.2(M+H)。
実施例64
(3S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(実施例45、ステップA〜E;0.4g、0.944mmol)、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(0.220g、1.42mmol)およびDIEA(0.523mL、2.83mmol)をDMF(5mL)に溶かし、かつ100℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc)、(S)−1’−(5−アセチルピリジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.328g、0.647mmol、収率68.6%)を黄色の固体として得た。
(3S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−(1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(実施例45、ステップA〜E;0.4g、0.944mmol)、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(0.220g、1.42mmol)およびDIEA(0.523mL、2.83mmol)をDMF(5mL)に溶かし、かつ100℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc)、(S)−1’−(5−アセチルピリジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.328g、0.647mmol、収率68.6%)を黄色の固体として得た。
ステップB:(S)−1’−(5−アセチルピリジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.310g、0.612mmol)をメタノール(5mL)に溶かした。NaBH4(0.0232g、0.612mmol)を徐々に加え、かつ周囲温度で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中50〜100%のEtOAc)、(3S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1’−(5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.265g、0.469mmol、収率76.6%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=509.2(M+H)。
実施例65
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:フラスコに、(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(実施例39、ステップA〜C;1.2g、4.0mmol)、1,2,3−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(表1、化合物1;1.3g、6.1mmol)、Na2CO3(0.86g、8.1mmol)およびDMF(10mL)を装入した。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50%の酢酸エチルを用いて、反応混合物を精製して、(S)−tert−ブチル3−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(1.2g、2.5mmol、収率61%)を薄黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=488.2(M+H)。
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:フラスコに、(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(実施例39、ステップA〜C;1.2g、4.0mmol)、1,2,3−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(表1、化合物1;1.3g、6.1mmol)、Na2CO3(0.86g、8.1mmol)およびDMF(10mL)を装入した。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50%の酢酸エチルを用いて、反応混合物を精製して、(S)−tert−ブチル3−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(1.2g、2.5mmol、収率61%)を薄黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=488.2(M+H)。
ステップB:フラスコに、(S)−tert−ブチル3−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(1.2g、2.46mmol)、HCl(6.15mL、24.6mmol)、DCM(25mL)およびメタノール(1mL)を装入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オンヒドロクロリド(0.986g、収率94.5%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=388.2(M+H)。
ステップC:フラスコに、(S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(0.250g、0.590mmol)、2,5−ジクロロピラジン(0.105g、0.708mmol)、Hunig塩基(0.309mL、1.77mmol)およびDMF(5mL)を装入した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチルで溶離して、残渣を精製して、(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(0.102g、0.204mmol、収率34.6%)を薄黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=500.1(M+H)。
実施例66
3−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ステップA:アジ化ナトリウム(2.90g、44mmol)のオルトギ酸トリエチル(8mL)およびAcOH(50mL)中の溶液に、6−アミノ−ピリジン−3−オール(3.5g、32mmol)を加えた。反応物を100℃に6時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空乾燥させて、6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−オール(4.20g、81%)をベージュ色の固体として得た。
3−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ステップA:アジ化ナトリウム(2.90g、44mmol)のオルトギ酸トリエチル(8mL)およびAcOH(50mL)中の溶液に、6−アミノ−ピリジン−3−オール(3.5g、32mmol)を加えた。反応物を100℃に6時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空乾燥させて、6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−オール(4.20g、81%)をベージュ色の固体として得た。
ステップB:tert−ブチル4(3−ブロモ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.04g、3.0mmol)および6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−オール(538mg、3.3mmol)のDMSO(10mL)中の溶液に、K2CO3(1.04g、7.5mmol)を加えた。反応物を70℃に12時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水(10mL)およびEtOAc(20mL)で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、3:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、tert−ブチル4−(3−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(978mg、76%)をオフホワイト色の固体として得た。
ステップC:tert−ブチル4−(3−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(978mg、2.28mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、過剰のジオキサン中4NのHCl(3mL)を加えた。反応物を4時間撹拌し、その時点で、真空濃縮して、3−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンビス塩酸塩(796mg、87%)をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。
ステップD:3−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンビス塩酸塩(101mg、0.25mmol)およびDIEA(0.30mL、1.75mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、2−クロロ−5−エチルピリミジン(71mg、0.50mmol)を加えた。反応物を100℃で6時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ追加の水(5mL)によって希釈した。水性層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、2:1のヘキサン/EtOAcから100%のEtOAcまでの勾配で溶離して精製して、3−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(52mg、48%)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=383.2(M−N3CH+3H)。
次の化合物もまた、実施例66の方法に従って調製した。
実施例69
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(R)−3−ヒドロキシジヒドロフラン−2(3H)−オン(500mg、4.9mmol)のトルエン(15mL)中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(1.54g、5.88mmol)および6−ブロモピリジン−3−オール(1.02g、5.88mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、窒素気泡で10分間脱ガスした。ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレートをトルエン(5mL)に溶かし、5分間にわたって加えた。反応物を、周囲温度に加温しながら12時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、(S)−3−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(1.0g、79%)をオフホワイト色の固体として得た。
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(R)−3−ヒドロキシジヒドロフラン−2(3H)−オン(500mg、4.9mmol)のトルエン(15mL)中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(1.54g、5.88mmol)および6−ブロモピリジン−3−オール(1.02g、5.88mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、窒素気泡で10分間脱ガスした。ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレートをトルエン(5mL)に溶かし、5分間にわたって加えた。反応物を、周囲温度に加温しながら12時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、(S)−3−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(1.0g、79%)をオフホワイト色の固体として得た。
ステップB:tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.93g、4.65mmol)のDCM(15mL)中の溶液に、トルエン中2Mのトリメチルアルミニウム(2.8mL、5.7mmol)を滴加した。生じた混合物を15分間撹拌し、かつDCM(10mL)中の(S)−3−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(1.0g、3.87mmol)を5分にわたって徐々に加え、かつ反応物を周囲温度で2時間撹拌した。5%の酒石酸(5mL)、飽和NaHCO3(5mL)およびDCM(10mL)を加えることによって、反応物を徐々にクエンチした。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−tert−ブチル4−(2−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)−4−ヒドロキシブタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。粗製物質をさらに精製することなく持ち越した。
ステップC:(S)−tert−ブチル4−(2−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)−4−ヒドロキシブタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.30g、2.84mmol)およびトリブチルホスフィン(689mg、3.40mmol)のトルエン(15mL)中の溶液を窒素気泡で10分間脱ガスし、次いで0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(784mg、3.4mmol)をトルエン(5mL)に溶かし、5分間にわたって加えた。反応物を周囲温度に12時間かけて加温した。反応物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって1:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、(S)−tert−ブチル−4−(3−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(934mg、75%)をオフホワイト色の固体として得た。
ステップD:(S)−tert−ブチル−4−(3−(6−ブロモピリジン−3−イルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(315mg、0.714mmol)の脱ガスされたDMSO(5mL)中の溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム(117mg、1.15mmol)、trans−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(33mg、0.286mmol)およびCu(I)トリフラートベンゼン複合体(54mg、0.107mmol)を加えた。反応物を110℃に12時間加熱し、その時点で、反応物を周囲温度に冷却し、かつ水(5mL)とEtOAc(10mL)とに分配した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、(S)−tert−ブチル−4−(3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(315mg、94%)を白色の固体として得た。
ステップE:(S)−tert−ブチル−4−(3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(259mg、0.59mmol)のDCM(10mL)溶液に、過剰のジオキサン中4NのHCl(3mL)を加えた。反応物を4時間撹拌し、次いで真空濃縮して、(S)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルオキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(210mg、94%)をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。
ステップF:(S)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルオキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(100mg、0.26mmol)およびDIEA(0.324mL、1.86mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、2−クロロ−5−エチルピリミジン(76mg、0.532mmol)を加えた。反応物を100℃に4時間加熱し、その時点で反応物を水(10mL)およびEtOAc(10mL)に注いだ。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcからEtOAcで溶離して精製して、(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−2−オン(35mg、30%)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=452.2(M+H)。
実施例70
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(R)−tert−ブチル−4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;1.03g、2.84mmol)および4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノール(500mg、2.84mmol)のDMSO(10mL)中の溶液に、K2CO3(1.18g、8.51mmol)を加えた。反応物を70℃に12時間加熱し、次いで水(10mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcからEtOAcで溶離して精製して、tert−ブチル−4−(3−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(621mg、52%)をオフホワイト色の固体として得た。
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(R)−tert−ブチル−4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;1.03g、2.84mmol)および4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノール(500mg、2.84mmol)のDMSO(10mL)中の溶液に、K2CO3(1.18g、8.51mmol)を加えた。反応物を70℃に12時間加熱し、次いで水(10mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcからEtOAcで溶離して精製して、tert−ブチル−4−(3−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(621mg、52%)をオフホワイト色の固体として得た。
ステップB:tert−ブチル−4−(3−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(621mg、1.4mmol)のDCM(15mL)中の溶液に、過剰のジオキサン中4NのHCl(5mL)を加えた。反応物を4時間撹拌し、次いで真空濃縮して、(S)−3−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(501mg、94%)をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。
ステップC:(S)−3−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(128mg、0.198mmol)およびDIEA(0.173mL、0.99mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、2−クロロ−5−エチルピリミジン(85mg、0.532mmol)を加えた。反応物を100℃に4時間加熱し、次いで水(10mL)およびEtOAc(10mL)に注いだ。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcからEtOAcへの勾配で溶離して精製して、(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(15mg、17%)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=449.2(M+H)。
実施例71
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;1.0g、2.8mmol)を無水DMSO(15mL)に溶かし、かつメチル3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾエート(0.56g、3.3mmol)およびK2CO3(0.46g、3.3mmol)を加え、かつ反応物を70℃に窒素下で加熱した。反応物は紫色に、次いで黒色になった。3時間後に、反応物を周囲温度に冷却し、周囲温度で一晩撹拌し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中60%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.2g、2.7mmol、収率100%)を白色の固体として得た。
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;1.0g、2.8mmol)を無水DMSO(15mL)に溶かし、かつメチル3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾエート(0.56g、3.3mmol)およびK2CO3(0.46g、3.3mmol)を加え、かつ反応物を70℃に窒素下で加熱した。反応物は紫色に、次いで黒色になった。3時間後に、反応物を周囲温度に冷却し、周囲温度で一晩撹拌し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中60%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.2g、2.7mmol、収率100%)を白色の固体として得た。
ステップB:(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(900mg、2.06mmol)をTHF(20mL)に溶かし、かつカリウムトリメチルシラノレート(529mg、4.12mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で撹拌した。2時間後に、追加のカリウムトリメチルシラノレート(529mg、4.12mmol)を加え、かつ3時間撹拌し、反応物を1NのHClに注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−4−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(834mg、1.97mmol、収率95.7%)を白色の固体として得た。
ステップC:(S)−4−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(834mg、1.97mmol)、アセトヒドラジド(219mg、2.96mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1375μL、7.90mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、かつビス(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ホスフィン酸クロリド(2010mg、7.90mmol)を加え、かつ周囲温度で3時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の(S)−tert−ブチル4−(3−(4−(2−アセチルヒドラジンカルボニル)−2−フルオロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(960mg、2.01mmol、収率102%)を得、それをさらに精製することなく持ち越した。
ステップD:(S)−tert−ブチル4−(3−(4−(2−アセチルヒドラジンカルボニル)−2−フルオロフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(960mg、2.01mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、かつ0℃に窒素下で冷却した。1H−イミダゾール(341mg、5.02mmol)、トリフェニルホスフィン(1158mg、4.41mmol)およびペルブロモメタン(1464mg、4.41mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度に一晩かけて加温した。反応物を水とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(680mg、1.48mmol、収率73.6%)を得た。
ステップE:(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(680mg、1.48mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、かつTFA(4mL)を加え、かつ周囲温度で1時間撹拌し、次いで真空濃縮して、粗製の(S)−3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン2,2,2−トリフルオロアセテートをオイルとして得、それをさらに精製することなく持ち越した。
ステップF:(S)−3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(150mg、0.316mmol)をDMSO(3mL)に溶かし、かつ2,5−ジクロロピラジン(70.7mg、0.474mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(138μL、0.790mmol)を加え、かつ反応物を100℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、かつ水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで2回精製して(100%EtOAc)、(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(15.2mg、0.0321mmol、収率10.2%)を赤色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=473.1(M+H)。
実施例72
(S)−1−(1−(5−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
実施例71の手順に従って調製。質量スペクトル(apci)m/z=473.1(M+H)。
(S)−1−(1−(5−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
実施例71の手順に従って調製。質量スペクトル(apci)m/z=473.1(M+H)。
実施例73
(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−((6−フルオロ−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:フラスコに、(S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(実施例39、ステップA〜B;10.0g、23.2mmol)、DCM(60mL)、メタノール(6mL)、HCl(57.9mL、232mmol)を装入し、かつ反応物を一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、(S)−ベンジル2−オキソ−[1,4’−ビピペリジン]−3−イルカルバメートヒドロクロリド(8.52g、収率100%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=332.2(M+H)。
(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−((6−フルオロ−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:フラスコに、(S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(実施例39、ステップA〜B;10.0g、23.2mmol)、DCM(60mL)、メタノール(6mL)、HCl(57.9mL、232mmol)を装入し、かつ反応物を一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、(S)−ベンジル2−オキソ−[1,4’−ビピペリジン]−3−イルカルバメートヒドロクロリド(8.52g、収率100%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=332.2(M+H)。
ステップB:(S)−ベンジル2−オキソ−[1,4’−ビピペリジン]−3−イルカルバメートヒドロクロリド(8.52g、23.2mmol)、Hunig塩基(12.0g、92.6mmol)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(6.60g、46.3mmol)を合わせ、かつDMF(120mL)を装入した。溶液を100℃で2時間撹拌した。溶液を冷却し、かつ水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、かつ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、粗製物質3.66gが得られたが、それは不純であった。粗製物質をHorizon逆相HPLCシステムで精製して、(S)−ベンジル−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−[1,4’−ビピペリジン]−3−イルカルバメート(2.17g、4.96mmol、収率21.4%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=438.2(M+H)。
ステップC:(S)−ベンジル−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−[1,4’−ビピペリジン]−3−イルカルバメート(2.176g、4.973mmol)をMeOHに溶かし、かつ10%Pd/C(1g)を加え、かつparr振盪機中、30psiで一晩撹拌した。反応物をGF/F紙で濾過し、逆相Horizonシステムで分離して、(S)−3−アミノ−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(0.280g、0.9229mmol、収率18.56%)を透明なオイルとして得た。質量スペクトル(apci)m/z=304.2(M+H)。
ステップD:1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(11.7mL、104mmol)の濃H2SO496mL中の懸濁液に0℃で、濃HNO3(85mL)を滴加したが、温度を20℃未満に維持した。生じた混合物を10分間0℃で撹拌し、次いで激しく撹拌しながら、エーテルおよび氷水の混合物に注いだ。水性相を分離し、かつエーテルで抽出した。合わせた有機相をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中15%のアセトンを用いて精製して、1−ブロモ−2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(23g、96.6mmol、収率93.3%)を黄色のオイルとして得た。
ステップE:Pd2dba3(1.924g、2.101mmol)およびPPh3(2.204g、8.404mmol)の混合物をトルエン(200mL)に溶かし、脱ガスし、次いで周囲温度で10分間撹拌した。次いで1−ブロモ−2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(10g、42.02mmol)のトルエン(200mL)中の溶液を上記の溶液に加え、続いてトリブチル(ビニル)スタンナン(18.40mL、63.03mmol)を加えた。混合物を2時間還流させ、次いでNaF水溶液およびジエチルエーテルの混合物に注いだ。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中5〜10〜20%のアセトンを用いて精製して、1,5−ジフルオロ−2−ニトロ−4−ビニルベンゼン(6g、32.41mmol、収率77.13%)を黄色のオイルとして得た。
ステップF:フラスコに、ベンゼン(80mL)中のトリフェニルシランチオール(12g、41mmol)および1,5−ジフルオロ−2−ニトロ−4−ビニルベンゼン(5g、27mmol)を装入し、次いで(E)−2,2’−(ジアゼン−1,2−ジイル)ビス(2−メチルプロパンニトリル)(1.3g、8.1mmol)を加えた。混合物を1時間還流させ、次いで周囲温度に冷却し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中10%のアセトンを用いて精製して、(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェネチルチオ)トリフェニルシラン(13g、27mmol、収率100%)を得た。
ステップG:(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェネチルチオ)トリフェニルシラン(12g、25mmol)のエタノール(400mL)およびTHF(800mL)中の溶液を氷浴中で冷却し、次いで水酸化カリウム(4.7mL、38mmol)で処理した。生じた混合物を15分間撹拌し、次いで6NのHCl(5mL)でクエンチし、かつ濃縮した。残渣を1MのHClとジエチルエーテルとに分配した。有機層を乾燥させ、かつ濃縮して、6−フルオロ−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン(2.1g、11mmol、収率42%)を黄色の固体として得た。
ステップH:6−フルオロ−5−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン(2.1g、10.5mmol)のエタノール(80mL)、THF(40mL)およびNH4Cl水溶液(20mL)中の溶液に、Fe(0)(3.53g、63.3mmol)を加えた。混合物を2時間還流させ、次いでセライトで濾過し、かつ酢酸エチルで洗浄した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50%の酢酸エチルを用いて精製して、6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−アミン(1.68g、収率94.2%)を得た。
ステップI:フラスコに、6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−アミン(1.17g、6.91mmol)、臭化銅(II)(1.85g、8.30mmol)およびアセトニトリル(100mL)を装入した。上記の混合物に、亜硝酸tert−ブチル(1.37mL、10.4mmol)を窒素下で加え、次いで65℃に30分間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。DCMを残渣に加え、かつブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサンを用いて、続いてヘキサン中25%の酢酸エチルを用いて精製して、5−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン(0.4g、収率24.8%)を得た。
ステップJ:フラスコに、5−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン(0.4g、1.7mmol)、3−クロロベンゾペルオキシ酸(1.48g、8.58mmol)および酢酸(10mL)を装入した。反応物を周囲温度で3日間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、かつ飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。溶液を酢酸エチルおよびDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中25%〜50%の酢酸エチルを用いて、続いて2NのNaOH洗浄液を用いて精製して、5−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(0.45g、1.70mmol、収率98.9%)を白色の固体として得た。
ステップK:フラスコに、5−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1−ジオキシド(0.070g、0.26mmol)、(S)−3−アミノ−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(ステップA〜C;0.05g、0.16mmol)、Pd2dba3(0.0075g、0.0082mmol)、Binap−rac(0.0010g、0.0016mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(0.033g、0.35mmol)および脱ガストルエン(3mL)を装入した。反応物を90℃で4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して50〜100%の酢酸エチルを用いて、続いて分取TLCで酢酸エチル中2%のメタノールを使用して精製して、(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−((6−フルオロ−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−5−イル)アミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(0.025g、0.051mmol、収率31%)をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=488.3(M+H)。
実施例74
(S)−3−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ステップA:フラスコに、1H−インダゾール−5−オール(0.89g、0.66mmol)、(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;0.2g、0.55mmol)、K2CO3(0.092g、0.66mmol)およびDMSO(4mL)を装入した。反応物を130℃で一晩撹拌した。水を加え、かつ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50〜100%の酢酸エチルを用いて精製して、(S)−tert−ブチル4−(3−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.198g、収率90%)を得た。
(S)−3−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ステップA:フラスコに、1H−インダゾール−5−オール(0.89g、0.66mmol)、(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;0.2g、0.55mmol)、K2CO3(0.092g、0.66mmol)およびDMSO(4mL)を装入した。反応物を130℃で一晩撹拌した。水を加え、かつ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50〜100%の酢酸エチルを用いて精製して、(S)−tert−ブチル4−(3−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.198g、収率90%)を得た。
ステップB:フラスコに、(S)−tert−ブチル4−(3−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.300g、0.749mmol)、ジオキサン中のHCl(1.87mL、7.49mmol)、DCM(10mL)およびメタノール(1mL)を装入した。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50〜100%の酢酸エチル、次いでDCM中5%のアンモニアと化合されたメタノール、次いで酢酸エチル中30%のアンモニアと化合されたメタノールを使用して精製して、(S)−3−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.225g、収率100%)を得た。
ステップC:フラスコに、(S)−3−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.120g、0.400mmol)、2,5−ジクロロピラジン(0.0655g、0.439mmol)、DIEA(d 0.742)(0.0696mL、0.400mmol)およびDMF(3mL)を装入した。反応物を100℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、分取TLCを使用して酢酸エチル中10%のメタノールを用いて精製して、(S)−3−(1H−インダゾール−5−イルオキシ)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.0047g、0.0114mmol、収率2.85%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=413.2(M+H)。
実施例75
(S)−3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:フラスコに、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.2919mL、2.093mmol)、(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(0.415g、1.395mmol)、Na2CO3(0.2958g、2.791mmol)およびDMSO(5mL)を装入した。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。水を加え、かつ反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中30%の酢酸エチルを用いて精製して、(S)−tert−ブチル3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(0.51g、収率76.63%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=377.2(M+H−Boc)。
(S)−3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:フラスコに、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.2919mL、2.093mmol)、(S)−tert−ブチル3−アミノ−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(0.415g、1.395mmol)、Na2CO3(0.2958g、2.791mmol)およびDMSO(5mL)を装入した。反応混合物を130℃で一晩撹拌した。水を加え、かつ反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中30%の酢酸エチルを用いて精製して、(S)−tert−ブチル3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(0.51g、収率76.63%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=377.2(M+H−Boc)。
ステップB:フラスコに、(S)−tert−ブチル3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシレート(0.51g、1.1mmol)、DCM(10mL)、メタノール(1mL)およびHCl(2.7mL、11mmol)(ジオキサン中)を装入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、(S)−3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オンヒドロクロリド(0.40g、収率91%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=377.2(M+H)。
ステップD:フラスコに、(S)−3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(0.075g、0.18mmol)、2,5−ジクロロピラジン(0.030g、0.20mmol)、Hunig塩基(0.095mL、0.54mmol)およびDMF(3mL)を装入した。反応物を100℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50〜100%の酢酸エチルを用いて精製して、(S)−3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(0.037g、0.076mmol、収率42%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=489.2(M+H)。
実施例76
(S)−3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
実施例75の手順に従って調製。質量スペクトル(apci)m/z=489.2(M+H)。
(S)−3−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
実施例75の手順に従って調製。質量スペクトル(apci)m/z=489.2(M+H)。
実施例77
1’−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(実施例45の方法に従って調製した)(0.100g、0.246mmol)のMeOH5mL中の溶液に、KOH(0.014g、0.246mmol)を加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、氷浴中で冷却し、シリンジフィルターで濾過し、かつ濾液を濃縮して、そのまま使用した。得られた残渣に、2−クロロ−5−エチル−3−メチルピリジン(0.0460g、0.296mmol)、トルエン(5mL)、Pd(OAc)2(0.00830g、0.0370mmol)、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン(「DavePhos」としても知られている)(0.0291g、0.0739mmol)およびNaOtBu(0.0710g、0.739mmol)を加え、かつ混合物を110℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、かつシリカゲルで100%EtOAcで溶離して精製して、1’−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.080g、収率66.5%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=489.3(M+H)。
1’−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オンヒドロクロリド(実施例45の方法に従って調製した)(0.100g、0.246mmol)のMeOH5mL中の溶液に、KOH(0.014g、0.246mmol)を加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、氷浴中で冷却し、シリンジフィルターで濾過し、かつ濾液を濃縮して、そのまま使用した。得られた残渣に、2−クロロ−5−エチル−3−メチルピリジン(0.0460g、0.296mmol)、トルエン(5mL)、Pd(OAc)2(0.00830g、0.0370mmol)、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン(「DavePhos」としても知られている)(0.0291g、0.0739mmol)およびNaOtBu(0.0710g、0.739mmol)を加え、かつ混合物を110℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、かつシリカゲルで100%EtOAcで溶離して精製して、1’−(5−エチル−3−メチルピリジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.080g、収率66.5%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=489.3(M+H)。
実施例78
(S)−3−((2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(メチル)アミノ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−ベンジル1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イルカルバメート(実施例58、ステップA〜B;0.250g、0.571mmol)をDMF(5mL)に溶かした。60%NaH(0.0274g、0.686mmol)を加え、かつ5分間撹拌した。ヨードメタン(0.071mL、1.1mmol)を加え、かつ周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中25〜100%のEtOAc)、(S)−ベンジル1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(100mg、0.22mmol、収率39%)を得た。
(S)−3−((2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(メチル)アミノ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
ステップA:(S)−ベンジル1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イルカルバメート(実施例58、ステップA〜B;0.250g、0.571mmol)をDMF(5mL)に溶かした。60%NaH(0.0274g、0.686mmol)を加え、かつ5分間撹拌した。ヨードメタン(0.071mL、1.1mmol)を加え、かつ周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中25〜100%のEtOAc)、(S)−ベンジル1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(100mg、0.22mmol、収率39%)を得た。
ステップB:(S)−ベンジル1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,4’−ビピペリジン−3−イル(メチル)カルバメート(0.100g、0.22mmol)をメタノール(5mL)に溶かした。10%Pd/C(10mg)を加え、かつ反応混合物を水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、かつ濃縮し、シリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(メチルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(40mg、0.13mmol、収率57%)を得た。
ステップC:(S)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−3−(メチルアミノ)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.040g、0.13mmol)、1,2,4−トリフルオロ−5−(メチルスルホニル)ベンゼン(調製C;0.053g、0.25mmol)およびNa2CO3(0.040g、0.38mmol)をDMF(1mL)に溶かし、かつ130℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、残渣を、分取TLC(100%EtOAc)を使用して精製して、(S)−3−((2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)(メチル)アミノ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−1,4’−ビピペリジン−2−オン(0.018g、0.035mmol、収率28%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=508.3(M+H)。
実施例79
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)アゼパン−2−オンヒドロクロリド
ステップA:(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソアゼパン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを実施例45についての手順に従って合成したが、但し、ステップAにおいて、(S)−6−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸を(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ)ペンタン酸の代わりに用いた。
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)アゼパン−2−オンヒドロクロリド
ステップA:(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソアゼパン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを実施例45についての手順に従って合成したが、但し、ステップAにおいて、(S)−6−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸を(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ)ペンタン酸の代わりに用いた。
ステップB:(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソアゼパン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、2.0mmol)の50%TFA/DCM中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。1NのNaOH(100mL)を残渣に加え、かつ生成物をDCM(2×50mL)に抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)アゼパン−2−オン(0.4g、1mmol、50%)を得た。
ステップC:(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)アゼパン−2−オン(0.10g、0.26mmol)およびDIEA(0.14mL、0.78mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、2−クロロ−5−エチルピリミジン(0.11g、0.78mmol)を加えた。この混合物を密閉管中で100℃で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィーによって、50%から100%ヘキサン/酢酸エチルを使用して精製した。エーテル中でHClを使用してHCl塩を製造して、(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)アゼパン−2−オンヒドロクロリド(0.055g、0.11mmol、43%)(APCI POS 490 M+H)を得た。
次の化合物もまた、実施例79の手順に従って調製した。
実施例86
3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−イソプロピルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ステップA:3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(表2、化合物1;0.35g、0.93mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.54g、2.8mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.36g、2.8mmol)を加え、かつ反応物を100℃に3時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。形成した固体をエーテルで摩砕して、1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(0.35g、70%)を得た。
3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−イソプロピルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ステップA:3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(表2、化合物1;0.35g、0.93mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(0.54g、2.8mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.36g、2.8mmol)を加え、かつ反応物を100℃に3時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。形成した固体をエーテルで摩砕して、1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(0.35g、70%)を得た。
ステップB:窒素でパージされた1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(0.35g、0.659mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液に、1Mのジイソプロピル亜鉛(2.63mL、2.63mmol)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.0538g、0.0659mmol)を加え、反応物を100℃に3時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、粗製の生成物を得、それを逆相HPLCによってさらに精製して(0.1%TFAを有する水中5から95%のアセトニトリル)、3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−イソプロピルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オントリフルオロアセテート(0.0664g、0.134mmol、収率20.4%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=495.3(M+H)。
次の化合物もまた、実施例86、ステップAの方法に従って調製した。
実施例90
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(表2、化合物1;432mg、1.15mmol)をDMF(6mL)に溶かし、かつN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(301μL、1.73mmol)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(268mg、1.38mmol)を加え、かつ反応物を100℃に窒素下で1.5時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつ固体を濾過し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中70から90%のEtOAc)、(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(430mg、0.809mmol、収率70.1%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=531.1、533.1(M+H)。
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(表2、化合物1;432mg、1.15mmol)をDMF(6mL)に溶かし、かつN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(301μL、1.73mmol)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(268mg、1.38mmol)を加え、かつ反応物を100℃に窒素下で1.5時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつ固体を濾過し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中70から90%のEtOAc)、(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(430mg、0.809mmol、収率70.1%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=531.1、533.1(M+H)。
実施例91
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
実施例90の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=469(M+H)。
(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
実施例90の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=469(M+H)。
実施例92
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(実施例90;80mg、0.15mmol)をジオキサン(2mL)に溶かし、かつフェニルボロン酸(28mg、0.23mmol)、2MのNa2CO3(301μL、0.60mmol)およびPd(PPh3)4(17mg、0.015mmol)を加え、かつ反応物を95℃に窒素下で2時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水とCH2Cl2とに分配し、かつ有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中70%のEtOAc)、不純な物質を得た。次いで、その物質をC18逆相クロマトグラフィー(水中20から95%のACN)によって精製して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(51mg、0.096mmol、収率64%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=529.3(M+H)。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(実施例90;80mg、0.15mmol)をジオキサン(2mL)に溶かし、かつフェニルボロン酸(28mg、0.23mmol)、2MのNa2CO3(301μL、0.60mmol)およびPd(PPh3)4(17mg、0.015mmol)を加え、かつ反応物を95℃に窒素下で2時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水とCH2Cl2とに分配し、かつ有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中70%のEtOAc)、不純な物質を得た。次いで、その物質をC18逆相クロマトグラフィー(水中20から95%のACN)によって精製して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(51mg、0.096mmol、収率64%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=529.3(M+H)。
実施例93
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−o−トリルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例92の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=543.2(M+H)。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−o−トリルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例92の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=543.2(M+H)。
実施例94
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ピリジン−2−イル臭化亜鉛(II)(0.5M;632μL、0.316mmol)を窒素パージされたフラスコに加えた。Pd(PPh3)4(17.4mg、0.0151mmol)を加え、続いてTHF(1mL)に溶けた(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(実施例90;80mg、0.151mmol)を加えた。反応物を周囲温度で1時間、かつ55℃で6時間撹拌した。追加の亜鉛試薬およびパラジウムを加え、かつ反応物を55℃で一晩撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液とCH2Cl2とに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中95%のEtOAc)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(44.9mg、0.0848mmol、収率56.3%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=530.2(M+H)。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
ピリジン−2−イル臭化亜鉛(II)(0.5M;632μL、0.316mmol)を窒素パージされたフラスコに加えた。Pd(PPh3)4(17.4mg、0.0151mmol)を加え、続いてTHF(1mL)に溶けた(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(実施例90;80mg、0.151mmol)を加えた。反応物を周囲温度で1時間、かつ55℃で6時間撹拌した。追加の亜鉛試薬およびパラジウムを加え、かつ反応物を55℃で一晩撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液とCH2Cl2とに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中95%のEtOAc)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(44.9mg、0.0848mmol、収率56.3%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=530.2(M+H)。
実施例95
(S)−1−(1−(2,5’−ビピリミジン−2’−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(実施例90;170mg、0.320mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(89.4mg、0.352mmol)、酢酸カリウム(94.2mg、0.960mmol)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(26.1mg、0.0320mmol)のDMF(3mL)中の混合物を80℃、窒素下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(173mg、0.299mmol、収率93.5%)を得た。
(S)−1−(1−(2,5’−ビピリミジン−2’−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−1−(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(実施例90;170mg、0.320mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(89.4mg、0.352mmol)、酢酸カリウム(94.2mg、0.960mmol)およびPdCl2(dppf)*CH2Cl2(26.1mg、0.0320mmol)のDMF(3mL)中の混合物を80℃、窒素下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(173mg、0.299mmol、収率93.5%)を得た。
ステップB:(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(173mg、0.299mmol)、2−クロロピリミジン(41.1mg、0.359mmol)および2MのNa2CO3(748μL、1.50mmol)をジオキサン(3mL)に溶かし、窒素でパージした。Pd(PPh3)4(34.6mg、0.0299mmol)を加え、かつ反応物を80℃に3時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水とCH2Cl2とに分配し、2回抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中90から100%のEtOAcで溶離)、(S)−1−(1−(2,5’−ビピリミジン−2’−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(76mg、0.143mmol、収率47.9%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=531.2(M+H)。
実施例96
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:2−フルオロ−5−メチルフェノール(5.0g、40mmol)をクロロホルム(200mL)に溶かした。三臭化テトラブチルアンモニウム(19g、40mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中20%のEtOAc)、4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノール(7.8g、38mmol、収率96%)をコハク色のオイルとして得た。
(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:2−フルオロ−5−メチルフェノール(5.0g、40mmol)をクロロホルム(200mL)に溶かした。三臭化テトラブチルアンモニウム(19g、40mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中20%のEtOAc)、4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノール(7.8g、38mmol、収率96%)をコハク色のオイルとして得た。
ステップB:(R)−3−ヒドロキシジヒドロフラン−2(3H)−オン(2.0g、20mmol)をトルエン(150mL)に懸濁させ、かつトリフェニルホスフィン(6.2g、24mmol)および4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノール(4.8g、24mmol)を加え、かつ0℃に冷却した。溶液を窒素気泡で10分間脱ガスした。ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(5.4g、24mmol)をトルエン(40mL)に溶かし、かつ反応物に5分かけて加えた。反応物を周囲温度に一晩かけて徐々に加温した。トルエンを除去し、油性の残渣をシリカゲルで精製して(20からヘキサン中40%のEtOAc)、(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(2.9g、10mmol、収率51%)を得た。
ステップC:tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(2.4g、12mmol)のCH2Cl2(30mL)中の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム(6.0mL、12mmol)を滴加した。生じた混合物を15分間撹拌し、次いでCH2Cl2(30mL)中の(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(2.9g、10mmol)を徐々に加え、周囲温度で1時間撹拌した。反応物を5%の酒石酸で徐々にクエンチし、NaHCO3水溶液で中和し、かつセライトで濾過した。濾液をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−tert−ブチル4−(2−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−4−ヒドロキシブタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.2g、6.5mmol、収率65%)を得た。
ステップD:トリブチルホスフィン(2.0mL、7.8mmol)を、ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(1.8g、7.8mmol)の無水THF(30mL)中の脱ガス溶液に周囲温度で徐々に加えた。生じた混合物を5分間撹拌し、次いで(S)−tert−ブチル4−(2−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−4−ヒドロキシブタンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.2g、6.5mmol)のTHF(30mL)中の0℃溶液に滴加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに1.2当量の試薬(同様に調製されたtriブチルホスフィン、tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレートおよびTHF)を反応混合物に加え、かつ反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して(ヘキサン中35から50%のEtOAc)、(S)−tert−ブチル4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.3g、4.9mmol、収率75%)を白色の固体として得た。
ステップE:(S)−tert−ブチル4−(3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.3g、4.9mmol)をCH2Cl2:MeOH(9:1、50mL)に溶かした。ジオキサン中4NのHCl(10mL)を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンヒドロクロリド(2.0g、4.9mmol、収率101%)を得、それをさらに精製することなく使用した。
ステップF:(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オンヒドロクロリド(600mg、1.47mmol)をDMSO(10mL)に溶かし、かつN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(641μl、3.68mmol)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(252mg、1.77mmol)を加え、かつ反応物を110℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、かつEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中60%のEtOAc)、(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(420mg、0.880mmol、収率59.8%)を淡褐色の固体として得た。
ステップG:(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(200mg、0.42mmol)、trans−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(20μL、0.17mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(64mg、0.63mmol)をDMSO(3mL)に溶かし、窒素を15分間気泡導入した。Cu(I)トリフラートベンゼン複合体(21mg、0.04mmol)を加え、かつ反応物を110℃の油浴に没入させ、窒素下で一晩撹拌した。追加のtrans−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(20μL、0.17mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(64mg、0.63mmol)およびCu(I)トリフラートベンゼン−複合体(21mg、0.04mmol)を加え、かつ110℃でさらに4時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して(100%EtOAc)、(S)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−メチル−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(119.8mg、0.25mmol、収率60%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=477.3(M+H)。
実施例97
(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例96、ステップA〜Cの方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=477.1、479.1(M+H)。
(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例96、ステップA〜Cの方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=477.1、479.1(M+H)。
実施例98
(S)−4−(1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル
(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(実施例96、ステップA〜F;200mg、0.419mmol)をNMP(1mL)に溶かし、かつシアノ銅(150mg、1.68mmol)を加え、かつ160℃に一晩加熱した。反応物を希重炭酸ナトリウムとEtOAcとに分配し、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣を25M biotage(90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−4−(1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(99.6mg、0.235mmol、収率56.1%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=424(M+H)。
(S)−4−(1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル
(S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(実施例96、ステップA〜F;200mg、0.419mmol)をNMP(1mL)に溶かし、かつシアノ銅(150mg、1.68mmol)を加え、かつ160℃に一晩加熱した。反応物を希重炭酸ナトリウムとEtOAcとに分配し、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣を25M biotage(90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−4−(1−(1−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−5−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(99.6mg、0.235mmol、収率56.1%)を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=424(M+H)。
次の化合物を実施例3の方法に従って製造した。
次の化合物を実施例4の方法に従って調製した。
次の化合物を実施例4に従って製造した。実施例119〜130の化合物についての光学純度は決定しなかった。
次の化合物を実施例4に従って製造したが、但し、NMPをDMFの代わりに用いた。実施例131〜135の化合物についての光学純度は決定しなかった。
次の化合物を実施例90に記載の方法に従って製造した。
次の化合物を実施例45に記載の方法に従って製造した。
実施例147
(S)−1−(1−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
N−クロロスクシンイミド(0.016g、0.12mmol)を、(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例4;0.042g、0.090mmol)のAcOH(0.3mL)中の混合物に加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。流れる窒素流によって揮発性物質を除去し、生じた残渣を飽和Na2SO3水溶液(1.5mL)およびEtOAc(1.5mL)の混合物中で15分間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3(20mL)水溶液とEtOAc(40mL)とに分配した。有機相を連続的に水(20mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して(2:1のEtOAc/ヘキサンで溶離)、(S)−1−(1−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.024g、0.048mmol、53%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=502(M+H)。
(S)−1−(1−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
N−クロロスクシンイミド(0.016g、0.12mmol)を、(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(実施例4;0.042g、0.090mmol)のAcOH(0.3mL)中の混合物に加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。流れる窒素流によって揮発性物質を除去し、生じた残渣を飽和Na2SO3水溶液(1.5mL)およびEtOAc(1.5mL)の混合物中で15分間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3(20mL)水溶液とEtOAc(40mL)とに分配した。有機相を連続的に水(20mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して(2:1のEtOAc/ヘキサンで溶離)、(S)−1−(1−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.024g、0.048mmol、53%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=502(M+H)。
実施例148
(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;0.20g、0.55mmol)を、メチル5−ヒドロキシピコリネート(0.10g、0.66mmol)および炭酸カリウム(0.099g、0.72mmol)のDMF(1.6mL)中の混合物に加えた。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(40mL)とEtOAc(100mL)とに分配した。有機相を連続的に水(40mL)、水(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して(EtOAcで溶離)、(S)−メチル5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)ピコリネート(0.19g、0.45mmol、81%)を得た。
(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;0.20g、0.55mmol)を、メチル5−ヒドロキシピコリネート(0.10g、0.66mmol)および炭酸カリウム(0.099g、0.72mmol)のDMF(1.6mL)中の混合物に加えた。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(40mL)とEtOAc(100mL)とに分配した。有機相を連続的に水(40mL)、水(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して(EtOAcで溶離)、(S)−メチル5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)ピコリネート(0.19g、0.45mmol、81%)を得た。
ステップB:濃HCl水溶液(2mL)を(S)−メチル5−(1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)ピコリネート(0.19g、0.45mmol)のMeOH(4mL)中の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をMeOHから2回濃縮して、(S)−メチル5−(2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)ピコリネートヒドロクロリド(0.19g、0.44mmol、98%)を得た。
ステップC:5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(0.20g、1.3mmol)を(S)−メチル5−(2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)ピコリネートヒドロクロリド(0.17g、0.44mmol)およびDIEA(0.38mL、2.2mmol)のDMF(1.5mL)中の混合物に加えた。混合物を100℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)とEtOAc(50mL)とに分配した。有機相を連続的に水(20mL)、水(20mL)および次いでブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して(EtOAcで溶離)、(S)−メチル5−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)ピコリネート(0.17g、0.38mmol、86%)を得た。
ステップD:1MのLiOH水溶液(1.5mL、1.5mmol)を、(S)−メチル5−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)ピコリネート(0.17g、0.38mmol)のTHF(2mL)中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。THFを真空下で除去し、かつ1MのHCl水溶液を加えることによって、生じた水溶液をpH1に調節した。生じた固体を濾過によって集め、かつ空気乾燥させて、(S)−5−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)ピコリン酸ヒドロクロリド(0.13g、0.28mmol、74%)を得た。
ステップE:(S)−5−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)ピコリン酸塩酸塩(0.027g、0.062mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.013g、0.084mmol)、EDCI(0.016g、0.084mmol)およびDIEA(0.016mL、0.093mmol)をCH2Cl2(0.5mL)中で5分間攪拌した。ピロリジン(0.010mL、0.12mmol)を加え、かつその溶液を一晩、周囲温度で撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)とEtOAc(40mL)とに分配した。有機相を連続的に飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して(1:24のMeOH/EtOAcで溶離)、(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イルオキシ)ピロリジン−2−オン(24mg、0.049mmol、79%)を無色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=488(M+H)。
実施例149
(S)−5−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−N,N−ジメチルピコリンアミド
(S)−5−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−N,N−ジメチルピコリンアミド(18mg、0.039mmol、63%)を実施例148中の手順に従って合成したが、但し、ステップEにおいて、ジメチルアミン(THF中2M)を、ピロリジンの代わりに用いた。質量スペクトル(apci)m/z=462(M+H)。
(S)−5−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−N,N−ジメチルピコリンアミド
(S)−5−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−N,N−ジメチルピコリンアミド(18mg、0.039mmol、63%)を実施例148中の手順に従って合成したが、但し、ステップEにおいて、ジメチルアミン(THF中2M)を、ピロリジンの代わりに用いた。質量スペクトル(apci)m/z=462(M+H)。
実施例150
(S)−6−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボニトリル
ステップA:窒素でパージされた(S)−ベンジル4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製E、ステップC;7.0g、17mmol)のメタノール(300mL)中の溶液に、Pd/C(10%、2g)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で水素ガスのバルーン下で撹拌した。次いで、反応物を窒素でパージし、かつセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをメタノール(約100mL)で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、(S)−tert−ブチル2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(4.0g、83%)を得た。
(S)−6−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボニトリル
ステップA:窒素でパージされた(S)−ベンジル4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製E、ステップC;7.0g、17mmol)のメタノール(300mL)中の溶液に、Pd/C(10%、2g)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で水素ガスのバルーン下で撹拌した。次いで、反応物を窒素でパージし、かつセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをメタノール(約100mL)で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、(S)−tert−ブチル2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(4.0g、83%)を得た。
ステップB:(S)−tert−ブチル2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(4.0g、14mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(5.5g、42mmol)および2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(9.1g、42mmol)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(約200mL)で希釈し、かつ有機層を水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、DCMから5%EtOAc/DCMの勾配を溶離剤として使用して精製して、(S)−tert−ブチル1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート(4.0g、61%)を得た。
ステップC:(S)−tert−ブチル1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルカルバメート(4g、8.6mmol)のEtOAc(20mL)中の溶液に、イソプロパノール中のHCl(5〜6M、16mL)を加え、反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、かつ物質を水(約20mL)に溶かした。NaOH(1N)を使用して、水性層を約pH12まで塩基性にし、かつ水性層をDCM(150mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、(S)−3−アミノ−1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(3.1g、100%)を得た。
ステップD:(S)−3−アミノ−1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.15g、0.41mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.160g、1.24mmol)および6−クロロピリダジン−3−カルボニトリル(0.173g、1.24mmol)を加え、かつ反応物を90℃に一晩加熱した。反応物をEtOAc(150mL)で希釈し、かつ水(100mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。物質をシリカで、1:1のEtOAc:DCMを溶離剤として使用して精製して固体を得、それをジエチルエーテルでさらに摩砕して、(S)−6−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボニトリル(0.028g、0.060mmol、収率14%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=466.0、467.9(M+H)。
実施例151
(S)−1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
(ステップA:(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;2g、5.5mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.99g、7.2mmol)および3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.1g、6.6mmol)を加え、かつ反応物を60℃に一晩加熱した。反応物を水(100mL)で希釈し、かつEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を1NのNaOH(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2g、83%)を得た。
(S)−1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
(ステップA:(R)−tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製D;2g、5.5mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、炭酸カリウム(0.99g、7.2mmol)および3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.1g、6.6mmol)を加え、かつ反応物を60℃に一晩加熱した。反応物を水(100mL)で希釈し、かつEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を1NのNaOH(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2g、83%)を得た。
ステップB:(S)−tert−ブチル4−(3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェノキシ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2g、4.6mmol)のEtOAc(20mL)中の溶液に、イソプロパノール中の塩化水素(5〜6M)(9.2mL、46mmol)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、(S)−メチル3−フルオロ−4−(2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾエートヒドロクロリド(1.5g、100%)を得、それを粗製のまま次の反応で使用した。
ステップC:(S)−メチル3−フルオロ−4−(2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾエートヒドロクロリド(0.1g、0.29mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.543mL、2.97mmol)および2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.193g、0.892mmol)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、かつ水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカで、DCMから10%EtOAc/DCMへの勾配を溶離剤として使用して精製して、(S)−メチル4−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロベンゾエート(0.10g、収率63%)を得た。
ステップD:(S)−メチル4−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロベンゾエート(0.1g、0.19mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、LiOH(3M、2mL)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。THFを窒素流で除去した。1NのHClを用いて、水性層を約pH1まで酸性化し、かつ形成した固体を濾過し、かつ水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、(S)−4−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(0.040g、0.081mmol、収率42%)を得た。
ステップE:(S)−4−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(0.040g、0.080mmol)およびピロリジン(0.028g、0.40mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、HTBU(0.060g、0.16mmol)を加え、かつ反応物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、かつ1NのHCl(5mL)、1NのNaOH(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。物質をシリカで、EtOAcを溶離剤として使用して精製して、(S)−1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(0.0026g、0.005mmol、収率6%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=555.0(M+H)。
実施例152
(S)−4−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルアミノ)−3−フルオロベンゾニトリル
(S)−3−アミノ−1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(実施例150、ステップC;0.30g、0.83mmol)のDMSO(3mL)中の溶液に、3,4−ジフルオロベンゾニトリル(0.35g、2.5mmol)および炭酸カリウム(0.34g、2.5mmol)を加え、かつ反応物を130℃に6時間加熱した。反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、かつ水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、1:9から1:4へのEtOAc:DCMを溶離剤として使用して精製して、固体を得、それをDCMでさらに摩砕して、(S)−4−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルアミノ)−3−フルオロベンゾニトリル(0.006g、0.012mmol、収率2%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=482.0、483.9(M+H)。
(S)−4−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルアミノ)−3−フルオロベンゾニトリル
(S)−3−アミノ−1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(実施例150、ステップC;0.30g、0.83mmol)のDMSO(3mL)中の溶液に、3,4−ジフルオロベンゾニトリル(0.35g、2.5mmol)および炭酸カリウム(0.34g、2.5mmol)を加え、かつ反応物を130℃に6時間加熱した。反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、かつ水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、1:9から1:4へのEtOAc:DCMを溶離剤として使用して精製して、固体を得、それをDCMでさらに摩砕して、(S)−4−(1−(1−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルアミノ)−3−フルオロベンゾニトリル(0.006g、0.012mmol、収率2%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=482.0、483.9(M+H)。
実施例153
(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−メチル3−フルオロ−4−(2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾエートヒドロクロリド(実施例151、ステップB;2.0g、5.9mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.8g、30mmol)および5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(2.7g、18mmol)を加え、かつ反応物を60℃に一晩加熱した。次いで、反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、かつ水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、DCMから1:19のEtOAc:DCMへの勾配を溶離剤として使用して精製して、(S)−メチル4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロベンゾエート(1.5g、54%)を得た。
(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−メチル3−フルオロ−4−(2−オキソ−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾエートヒドロクロリド(実施例151、ステップB;2.0g、5.9mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.8g、30mmol)および5−クロロ−2,3−ジフルオロピリジン(2.7g、18mmol)を加え、かつ反応物を60℃に一晩加熱した。次いで、反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、かつ水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、DCMから1:19のEtOAc:DCMへの勾配を溶離剤として使用して精製して、(S)−メチル4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロベンゾエート(1.5g、54%)を得た。
ステップB:(S)−メチル4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロベンゾエート(1.5g、3.2mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、3Nの水酸化リチウム(4.3mL、13mmol)を加え、反応物を一晩周囲温度で撹拌した。追加の3NのLiOH(4.3mL、13mmol)を加え、かつ反応物をさらに3時間撹拌した。窒素流で、THFを除去した。HCl(1N)を加えることによって、水性層を酸性化し、かつ形成した固体を濾過し、かつ水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(1.3g、2.9mmol、収率89%)を得た。
ステップC:(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(0.10g、0.22mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、HATU(0.17g、0.44mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.12mL、0.66mmol)を加え、かつ反応物を20分間、周囲温度で撹拌した。(S)−ピロリジン−3−オール(0.058g、0.66mmol)を加え、かつ反応物を2時間周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、かつHCl(1N、10mL)、NaOH(1N、10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆分取HPLCによって精製した。合わせたフラクションをEtOAc(50mL)で希釈し、かつ1NのNaOH(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(0.0353g、0.0678mmol、収率30.6%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=521.0(M+H)。
実施例154
(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(実施例153、ステップB;0.1g、0.22mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、HATU(0.17g、0.44mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.12mL、0.66mmol)を加え、かつ反応物を20分間、周囲温度で撹拌した。2−(メチルアミノ)エタノール(0.050g、0.66mmol)を加え、かつ反応物を2時間、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、かつHCl(1N、10mL)、NaOH(1N、10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCによって精製した。合わせたフラクションをEtOAc(50mL)で希釈し、かつ1NのNaOH(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド(0.033g、0.064mmol、収率29%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=509.0(M+H)。
(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド
(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(実施例153、ステップB;0.1g、0.22mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、HATU(0.17g、0.44mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.12mL、0.66mmol)を加え、かつ反応物を20分間、周囲温度で撹拌した。2−(メチルアミノ)エタノール(0.050g、0.66mmol)を加え、かつ反応物を2時間、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、かつHCl(1N、10mL)、NaOH(1N、10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCによって精製した。合わせたフラクションをEtOAc(50mL)で希釈し、かつ1NのNaOH(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド(0.033g、0.064mmol、収率29%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=509.0(M+H)。
実施例155
(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(実施例153、ステップB;0.10g、0.22mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(0.17g、0.44mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.12mL、0.66mmol)を加え、かつ反応物を20分間、周囲温度で撹拌した。(R)−ピロリジン−3−オールヒドロクロリド(0.058g、0.66mmol)を加え、かつ反応物を2時間、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、HCl(1N、10mL)、NaOH(1N、10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCによって精製した。合わせたフラクションをEtOAc(50mL)で希釈し、かつ1NのNaOH(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(0.038g、0.072mmol、収率33%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=521.0(M+H)。
(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン
(S)−4−(1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)−3−フルオロ安息香酸(実施例153、ステップB;0.10g、0.22mmol)のDMF(2mL)溶液に、HATU(0.17g、0.44mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.12mL、0.66mmol)を加え、かつ反応物を20分間、周囲温度で撹拌した。(R)−ピロリジン−3−オールヒドロクロリド(0.058g、0.66mmol)を加え、かつ反応物を2時間、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、HCl(1N、10mL)、NaOH(1N、10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCによって精製した。合わせたフラクションをEtOAc(50mL)で希釈し、かつ1NのNaOH(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、(S)−1−(1−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ)ピロリジン−2−オン(0.038g、0.072mmol、収率33%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=521.0(M+H)。
実施例156
(S)−1−(1−(3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;1.0g、2.8mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.1g、8.4mmol)および5,6−ジクロロニコチン酸メチル(1.7g、8.4mmol)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(250mL)で希釈し、かつ水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、1:9から1:4へのEtOAc:DCMの勾配を溶離剤として使用して精製して、固体を得、それを、イソプロパノールを使用することでさらに沈殿させて、(S)−メチル5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチネート(0.70g、収率47%)を得た。
(S)−1−(1−(3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;1.0g、2.8mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.1g、8.4mmol)および5,6−ジクロロニコチン酸メチル(1.7g、8.4mmol)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc(250mL)で希釈し、かつ水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、1:9から1:4へのEtOAc:DCMの勾配を溶離剤として使用して精製して、固体を得、それを、イソプロパノールを使用することでさらに沈殿させて、(S)−メチル5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチネート(0.70g、収率47%)を得た。
ステップB:(S)−メチル5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチネート(0.20g、0.38mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、LiBH4(THF中2M、0.19mL、0.38mmol)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をDCM(50mL)で希釈し、かつ有機層を水(20mL)、1NのHCl(10mL)、1NのNaOH(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、EtOAcを溶離剤として使用して精製して、固体を得、それをイソプロパノール/ヘキサンでさらに摩砕して、(S)−1−(1−(3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.021g、0.043mmol、収率11%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=497.0(M+H+)。
実施例157
(S)−5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
ステップA:(S)−メチル5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチンネート(実施例156、ステップA;0.50g、0.95mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、LiOHの3M溶液(3mL)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。THFを窒素流で除去した。1NのHClを加えることによって、水性層をpH1まで酸性化した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、(S)−5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチン酸(0.40g、収率82%)を得た。
(S)−5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
ステップA:(S)−メチル5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチンネート(実施例156、ステップA;0.50g、0.95mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、LiOHの3M溶液(3mL)を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。THFを窒素流で除去した。1NのHClを加えることによって、水性層をpH1まで酸性化した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、(S)−5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチン酸(0.40g、収率82%)を得た。
ステップB:(S)−5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチン酸(0.40g、0.38mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、チオニルクロリド(0.28g、2.3mmol)およびDMF(1滴)を加え、かつ反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、(S)−5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチノイルクロリド(0.41g、100%)を得た。物質を精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
ステップC:(S)−5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチノイルクロリド(0.15g、0.28mmol)のDMF/ACN/THF(1:1:1)5mL中の溶液に、ジメチルアミン(THF中2Mの溶液、1.4mL、2.8mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で4時間撹拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、かつ有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄して、かつ有機層をMgSO4上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。物質をイソプロパノール(約6mL)で摩砕して、(S)−5−クロロ−6−(4−(3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−N,N−ジメチルニコチンアミド(0.059g、0.11mmol、収率38%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=538.0(M+H)。
実施例158
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.20g、0.56mmol)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.15g、0.68mmol)、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.076g、0.11mmol)、Pd(OAc)2(0.025g、0.11mmol)およびCs2CO3(0.92g、2.8mmol)の混合物を脱ガスされたトルエン(6mL)中で混合し、密閉管中、110℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の生成物をシリカでフラッシュクロマトグラフィー処理し、続いて単離された物質を9:1のヘキサン:DCMで摩砕して、白色の固体を得、それを濾過し、かつ乾燥させた。物質は、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.064g、0.13mmol、収率23%)と特性決定された。質量スペクトル(apci)m/z=502.1(M+H)。光学純度は決定しなかった。
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.20g、0.56mmol)、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.15g、0.68mmol)、(S)−(−)−2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.076g、0.11mmol)、Pd(OAc)2(0.025g、0.11mmol)およびCs2CO3(0.92g、2.8mmol)の混合物を脱ガスされたトルエン(6mL)中で混合し、密閉管中、110℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の生成物をシリカでフラッシュクロマトグラフィー処理し、続いて単離された物質を9:1のヘキサン:DCMで摩砕して、白色の固体を得、それを濾過し、かつ乾燥させた。物質は、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.064g、0.13mmol、収率23%)と特性決定された。質量スペクトル(apci)m/z=502.1(M+H)。光学純度は決定しなかった。
実施例159
(S)−1−(1−(2−エチルピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.20g、0.56mmol)、5−ブロモ−2−エチルピリミジン(0.13g、0.68mmol)、Binap−rac(0.035g、0.056mmol)、Pd(OAc)2(0.013g、0.056mmol)およびCs2CO3(0.92g、2.8mmol)の混合物を脱ガスされたトルエン(6mL)中で混合し、かつ密閉管中、110℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中2%のMeOH)処理し、粗製の生成物を9:1のヘキサン:DCMで摩砕して、白色の固体を得、それを濾過し、かつ乾燥させた。物質は(S)−1−(1−(2−エチルピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.010g、0.023mmol、収率4%)と特性決定された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.20(t、3H)、1.61−1.92(m、5H)、2.47(q、2H)、2.60−2.70(m、1H)、2.90−3.03(m、2H)、3.03(s、3H)、3.30−3.47(m、2H)、4.10−4.17(m、1H)、4.25−4.38(m、1H)、4.83−4.92(m、2H)、5.10(s、1H)、6.80(t、1H)、7.55(d、1H)、7.60(d、1H)、7.70(s、2H)。光学純度は決定しなかった。
(S)−1−(1−(2−エチルピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.20g、0.56mmol)、5−ブロモ−2−エチルピリミジン(0.13g、0.68mmol)、Binap−rac(0.035g、0.056mmol)、Pd(OAc)2(0.013g、0.056mmol)およびCs2CO3(0.92g、2.8mmol)の混合物を脱ガスされたトルエン(6mL)中で混合し、かつ密閉管中、110℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中2%のMeOH)処理し、粗製の生成物を9:1のヘキサン:DCMで摩砕して、白色の固体を得、それを濾過し、かつ乾燥させた。物質は(S)−1−(1−(2−エチルピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.010g、0.023mmol、収率4%)と特性決定された。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.20(t、3H)、1.61−1.92(m、5H)、2.47(q、2H)、2.60−2.70(m、1H)、2.90−3.03(m、2H)、3.03(s、3H)、3.30−3.47(m、2H)、4.10−4.17(m、1H)、4.25−4.38(m、1H)、4.83−4.92(m、2H)、5.10(s、1H)、6.80(t、1H)、7.55(d、1H)、7.60(d、1H)、7.70(s、2H)。光学純度は決定しなかった。
実施例160
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.050g、0.14mmol)、2−ブロモ−5−メトキシピラジン(0.032g、0.17mmol)、NaOtBu(0.041g、0.42mmol)、Pd(OAc)2(0.005g、0.02mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニル(DavePHOS)(0.017g、0.042mmol)を、アルゴン充填された密閉可能なフラスコに加えた。トルエン(1.5mL)を加え、かつ混合物を、発泡アルゴンで5分間パージした。容器を密閉し、かつ混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、THF(12mL)で希釈し、かつ15分間撹拌した。混合物をGF/F紙で濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.031g、0.067mmol、収率48%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=464.2(M+H)。光学純度は決定しなかった。
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(調製E;0.050g、0.14mmol)、2−ブロモ−5−メトキシピラジン(0.032g、0.17mmol)、NaOtBu(0.041g、0.42mmol)、Pd(OAc)2(0.005g、0.02mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)−ビフェニル(DavePHOS)(0.017g、0.042mmol)を、アルゴン充填された密閉可能なフラスコに加えた。トルエン(1.5mL)を加え、かつ混合物を、発泡アルゴンで5分間パージした。容器を密閉し、かつ混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、THF(12mL)で希釈し、かつ15分間撹拌した。混合物をGF/F紙で濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、(S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1−(1−(5−メトキシピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.031g、0.067mmol、収率48%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=464.2(M+H)。光学純度は決定しなかった。
実施例161
(S)−1−(1−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−ベンジル4−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製E、ステップD;0.26g、0.82mmol)、5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリジン(0.26g、1.10mmol)、Pd2dba3(0.038g、0.041mmol)、Binap−rac(0.051g、0.082mmol)および炭酸セシウム(0.43g、1.30mmol)をアルゴン充填された密閉可能なフラスコに加えた。DMA(7.5mL)を加え、かつシステムを発泡アルゴンで5分間パージした。システムを密閉し、100℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、かつTHF(60mL)で希釈し、かつ30分間撹拌した。混合物をGF/F紙で濾過し、かつ真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、(S)−ベンジル4−(3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.23g、0.49mmol、51%)を得た。
(S)−1−(1−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:(S)−ベンジル4−(3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(調製E、ステップD;0.26g、0.82mmol)、5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリジン(0.26g、1.10mmol)、Pd2dba3(0.038g、0.041mmol)、Binap−rac(0.051g、0.082mmol)および炭酸セシウム(0.43g、1.30mmol)をアルゴン充填された密閉可能なフラスコに加えた。DMA(7.5mL)を加え、かつシステムを発泡アルゴンで5分間パージした。システムを密閉し、100℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、かつTHF(60mL)で希釈し、かつ30分間撹拌した。混合物をGF/F紙で濾過し、かつ真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、(S)−ベンジル4−(3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.23g、0.49mmol、51%)を得た。
ステップB:(S)−ベンジル4−(3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.23g、0.49mmol)をMeOH(5mL)に溶かし、かつ0℃に冷却した。3回の真空ポンプ/N2バルーンサイクルによって、N2で物質をパージした。炭素上のパラジウム(乾燥ベースで10重量%、湿潤、Degussaタイプ、0.053g、0.49mmol)を加え、かつ3回の真空ポンプ/H2バルーンサイクルによって、システムを1atmのH2でパージした。出発物質が消費されるまで、反応物をH2下で撹拌し続けた。混合物をGF/F紙で濾過し、かつ濃縮して、(S)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.17g、0.51mmol、収率100%)を得た。
ステップC:(S)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)−1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(0.076g、0.22mmol)および2,5−ジクロロピラジン(0.054g、0.36mmol)をNMP(0.45mL)に溶かし、かつDIEA(0.098mL、0.56mmol)で処理した。混合物を80℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(40mL)とH2O(20mL)とに分配した。混合物を0.45μmナイロン膜で濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させて、(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.030g、0.067mmol、30%)を得た。
ステップD:N−クロロスクシンイミド(0.013g、0.098mmol)を、(S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.034g、0.075mmol)のAcOH(0.3mL)中の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で1時間、次いで50℃で1時間撹拌した。酢酸を窒素流で除去した。残渣を10%Na2S2O3(1mL)およびEtOAc(1mL)の混合物中で40分間激しく撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)と飽和NaHCO3(20mL)とに分配した。懸濁液を0.45μmナイロン膜で濾過することによって、溶けなかった固体を集めて、(S)−1−(1−(3,5−ジクロロピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−3−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.011g、0.023mmol、30%)を得た。質量スペクトル(apci)m/z=485.0(M+H)487.0。生成物の光学純度は決定しなかった。
実施例162
(3S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:水素化ナトリウム(5.73g、143mmol、鉱油中60%の分散液)をTHF(350mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(13.6g、68.3mmol)に0℃で加え、かつ反応物を45分間攪拌した。MeI(10.6mL、171mmol)を滴加した。溶液を1時間撹拌し、次いで一晩撹拌しながら周囲温度に加温した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮して、tert−ブチル3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(7.96g、35.0mmol、収率51%)を白色の固体として得た。
(3S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン
ステップA:水素化ナトリウム(5.73g、143mmol、鉱油中60%の分散液)をTHF(350mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(13.6g、68.3mmol)に0℃で加え、かつ反応物を45分間攪拌した。MeI(10.6mL、171mmol)を滴加した。溶液を1時間撹拌し、次いで一晩撹拌しながら周囲温度に加温した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮して、tert−ブチル3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(7.96g、35.0mmol、収率51%)を白色の固体として得た。
ステップB:tert−ブチル3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.76g、7.74mmol)および(S)−4−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ブタン酸(1.95g、7.74mmol)のTHF(20mL)および水(3mL)中の0℃溶液に、NaCNBH3(0.48g、7.7mmol)を加えた。この混合物を60℃で2日間撹拌した。次いで、反応物を蒸発させて固体にして、粗製の(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イルアミノ)ブタン酸を得た。この物質をそのまま次のステップに持ち越した。
ステップC:(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イルアミノ)ブタン酸(3.59g、7.74mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、DIEA(4.1mL、23mmol)およびHBTU(3.5g、9.3mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を1NのNaOH溶液に注ぎ、かつ酢酸エチルに抽出した。有機層を1NのHCl溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(7:3のEtOAc:ヘキサン)によって、tert−ブチル4−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.81g、1.8mmol、23%)を白色の固体として得た。
ステップD:tert−ブチル4−((S)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.81g、1.8mmol)をメタノール(20mL)に溶かし、かつ混合物を3回の真空ポンプ/N2バルーンサイクルによって、N2でパージした。炭素上10%のパラジウム(乾燥ベース、湿潤、Degussaタイプ、0.5g)を加え、かつ3回の真空ポンプ/H2バルーンサイクルによって、システムを1atmのH2でパージした。出発物質が消費されるまで、反応物をH2雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、かつ濃縮して、tert−ブチル4−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.59g、1.9mmol、収率100%)を白色の固体として得た。
ステップE:tert−ブチル4−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.40g、1.3mmol)をDMSO(5mL)に溶かした。1,2−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(0.32g、1.7mmol)および粉末化Na2CO3(0.18g、1.7mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で15分間泡立てた。混合物を一晩、120℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、かつブラインと酢酸エチルとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、続いて逆相HPLCによって精製して、tert−ブチル4−((S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.10g、0.21mmol、収率16%)を白色の固体として得た。
ステップF:tert−ブチル4−((S)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.10g、0.21mmol)をDCM(5mL)に溶かした。TFA(5mL)を加え、かつ反応物を1時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和NaHCO3溶液で中和し、かつジクロロメタン(3時間)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、(3S)−1−(3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.020g、0.052mmol、収率25%)を白色の固体として得た。
ステップG:(3S)−1−(3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.010g、0.026mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、2,5−ジクロロピラジン(0.0078g、0.052mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.018mL、0.10mmol)を加え、かつ反応物を3時間、100℃で撹拌した。反応物を冷却し、ブラインに注ぎ、かつEtOAcに抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCで精製して、(3S)−1−(1−(5−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピロリジン−2−オン(0.0023g、0.0046mmol、収率18%)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ1.02(s、3H)、1.03(s、3H)、1.81−1.91(m 1H)、2.12−2.21(m、1H)、2.71−2.81(m、2H)、2.95−3.05(m、2H)、3.03(m、3H)、3.52(dd、2H)、3.97(d、1H)、4.15−4.23(m、2H)、4.47−4.51(m、1H)、5.12(bs、1H)、6.80(t、1H)、7.55(d、1H)、7.61(d、1H)、7.90(s、1H)、8.05(s、1H)。
実施例163
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(調製G;30mg、0.077mmol)のDMF中の溶液に、2,3−ジフルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(42mg、0.23mmol)およびDIEA(30μL、0.23mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、かつブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して(EtOAc/DCM 4:1)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチル−スルホニル)フェノキシ)−1’−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オンを白色の固体として得た(20mg、0.035mmol、収率46%)。質量スペクトル(apci)m/z=552.2(M+H)。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(調製G;30mg、0.077mmol)のDMF中の溶液に、2,3−ジフルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(42mg、0.23mmol)およびDIEA(30μL、0.23mmol)を加え、かつ反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、かつブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して(EtOAc/DCM 4:1)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチル−スルホニル)フェノキシ)−1’−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オンを白色の固体として得た(20mg、0.035mmol、収率46%)。質量スペクトル(apci)m/z=552.2(M+H)。
実施例164
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(調製G;40mg、0.103mmol)、DIEA(90μL、0.515mmol)および2,5−ジクロロピラジン(30.7mg、0.206mmol)のDMF(1mL)中の撹拌溶液を100℃で、密閉管中、2時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して(EtOAc/DCM 4:1)、(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(2mg、0.004mmol、収率4%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=501.1(M+H)。
(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(調製G;40mg、0.103mmol)、DIEA(90μL、0.515mmol)および2,5−ジクロロピラジン(30.7mg、0.206mmol)のDMF(1mL)中の撹拌溶液を100℃で、密閉管中、2時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して(EtOAc/DCM 4:1)、(S)−1’−(5−クロロピラジン−2−イル)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(2mg、0.004mmol、収率4%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=501.1(M+H)。
実施例165
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(調製G;18mg、0.047mmol)、DIEA(24μLmL、0.14mmol)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(20mg、0.14mmol)のDMF(1mL)中の撹拌溶液を100℃で2時間、密閉管中で加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して(EtOAc/DCM 4:1)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(9mg、0.018mmol、収率38%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=495.1。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(調製G;18mg、0.047mmol)、DIEA(24μLmL、0.14mmol)および2−クロロ−5−エチルピリミジン(20mg、0.14mmol)のDMF(1mL)中の撹拌溶液を100℃で2時間、密閉管中で加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して(EtOAc/DCM 4:1)、(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1’−(5−エチルピリミジン−2−イル)−[1,4’−ビピペリジン]−2−オン(9mg、0.018mmol、収率38%)を白色の固体として得た。質量スペクトル(apci)m/z=495.1。
実施例166
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例90の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=538.2(M+H)。
(S)−3−(2,5−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1−(1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン
実施例90の方法に従って調製した。質量スペクトル(apci)m/z=538.2(M+H)。
Claims (74)
- 一般式Iを有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
[式中:
LはOまたはNRxであり;
RxはHまたは(1〜3C)アルキルであり;
X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;
R5は、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、トリアゾリル、(1〜4C)アルコキシカルボニル、RxRyNHC(=O)−、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルおよび(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり;または
X1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;
RxおよびRyは独立に、OHで置換されていてもよい(1〜4C)アルキルであるか、または
RxおよびRyは、それらが結合している原子と一緒になって、OHで置換されていてもよい5〜6員の飽和アザ環式環を形成しており;
R6はH、OHまたはメチルであり;
R6aはHまたはメチルであり;
R7は下式の構造:
を有する基であり;
A1はNまたはCRaであり;
A2はNまたはCRbであり;
A3はNまたはCRcであり;
A4はNまたはCRdであり、
ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;
R8は、水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびジ(1〜3C)アルキルカルバミルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R9およびR9aは独立に、水素またはメチルであり;かつ
nは1、2または3である]。 - LがOまたはNRxであり;
RxがHまたは(1〜3C)アルキルであり;
X1がNまたはCR1であり、かつX2がNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの1個のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4が、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;
R5が、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル−、フェニルスルホニル−、CN、Br、CF3、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであるか;または
X1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5がそれらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5〜6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;
R6がHまたはOHであり;
R6aがHであり;
R7が下式の構造:
を有する基であり;
A1がNまたはCRaであり;
A2がNまたはCRbであり;
A3がNまたはCRcであり;
A4がNまたはCRdであり、
ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個がNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;
Ra、Rb、RcおよびRdが独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNであり;
R8が、水素、ハロゲン、CF3、CN、(1〜10C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6C)アルキル−、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6Cアルキル)スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
R9およびR9aが水素であり;かつ
nが、1、2または3である、請求項1に記載の化合物。 - X1がNまたはCR1であり、かつX2がNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの1個のみがNであってよく;
R1、R2、R3およびR4が、H、ハロゲン、CF3、(1〜6C)アルキルおよび(1〜6C)アルコキシから独立に選択され;かつ
R5が、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル、(シクロプロピルメチル)スルホニル−、フェニルスルホニル−、CN、Br、CF3、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項1または2に記載の化合物。 - X1がCR1であり;
X2がCR2であり;かつ
R1、R2、R3およびR4が、H、(1〜6C)アルキル、CF3およびハロゲンから独立に選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。 - R1およびR2が、H、FおよびClから独立に選択され;かつ
R3およびR4が、H、Me、F、ClおよびCF3から独立に選択される、請求項4に記載の化合物。 - R1がHまたはFであり;
R2がH、FまたはClであり;
R3がH、FまたはCF3であり;かつ
R4がH、Me、FまたはClである、請求項4に記載の化合物。 - R1およびR4がHであり;かつ
R2およびR3がFである、請求項4に記載の化合物。 - R1、R2およびR4がHであり;かつ
R3がFである、請求項4に記載の化合物。 - X1がNであり;かつ
X2がCR2である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。 - R2、R3およびR4が、H、ハロゲンおよび(1〜6C)アルキルから独立に選択される、請求項9に記載の化合物。
- R2、R3およびR4がそれぞれHである、請求項9に記載の化合物。
- R2およびR4がHであり、かつR3がClである、請求項9に記載の化合物。
- X1がCR1であり;かつ
X2がNである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。 - R1、R3およびR4が、H、F、ClおよびMeから独立に選択される、請求項13に記載の化合物。
- R1、R3およびR4がそれぞれHである、請求項13に記載の化合物。
- R5が、(1〜3C)アルキルスルホニル、(3〜6C)シクロアルキルスルホニル−、(シクロプロピルメチル)スルホニルおよびフェニルスルホニル(C6H5SO2−)から選択される、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- R5が(1〜3C)アルキルスルホニルである、請求項16に記載の化合物。
- R5がメチルスルホニルである、請求項17に記載の化合物。
- R5がCN、BrおよびCF3から選択される、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- R5が、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- R5が、(1〜3C)アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- X1がCR1であり、X2がCR2であり、かつR4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の飽和複素環式環を形成しており、ここで、その複素環式環は、オキソ基で置換されていてもよく、そのSは酸化されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R7が、下式の構造を有する基である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物:
[式中、
A1はCRaであり、
A2はCRbであり、
A3はCRcであり
A4はNであり;かつ
Ra、RbおよびRcは独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNである]。 - Ra、RbおよびRcが、水素、Clおよび(1〜4C)アルキルから独立に選択される、請求項23に記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他が、水素、Clおよびメチルから選択される、請求項24に記載の化合物。
- Ra、RbおよびRcがそれぞれ水素である、請求項25に記載の化合物。
- R7が、下式の構造を有する基である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物
[式中、
A1がNであり;
A2がCRbであり;
A3がCRcであり;
A4がNであり;かつ
RbおよびRcが独立に、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルまたはCNである]。 - RbおよびRcの一方が水素であり、かつ他方が水素および(1〜4C)アルキルから選択される、請求項27に記載の化合物。
- RbおよびRcが両方とも、水素である、請求項28に記載の化合物。
- R7が、下式の構造を有する基である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物:
[式中、
A1がCRaであり;
A2がNであり;
A3がCRcであり;
A4がNであり;かつ
RaおよびRcが、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される]。 - RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方が水素、ハロゲン、CNおよび(1〜4C)アルキルから選択される、請求項30に記載の化合物。
- RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方が水素、クロロ、CNおよびメチルから選択される、請求項31に記載の化合物。
- RaおよびRcがそれぞれ水素である、請求項32に記載の化合物。
- R7が、下式の構造を有する基である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物:
[式中:
A1はCRaであり;
A2はCRbであり;
A3はNであり;
A4はNであり;かつ
RaおよびRbは、H、CF3、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよびCNから独立に選択される]。 - RaおよびRbの一方が水素であり、かつ他方が水素および(1〜4C)アルキルから選択される、請求項34に記載の化合物。
- RaおよびRbの一方が水素であり、かつ他方が水素およびメチルから選択される、請求項35に記載の化合物。
- RaおよびRbがそれぞれ水素である、請求項36に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8がハロゲンである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8がCl、BrおよびIから選択される、請求項39に記載の化合物。
- R8がClである、請求項40に記載の化合物。
- R8がCF3である、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8がCNである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8が(1〜10C)アルキルである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘプチルおよびデシルから選択される、請求項44に記載の化合物。
- R8がメチルおよびエチルから選択される、請求項45に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項46に記載の化合物。
- R8がエチルである、請求項46に記載の化合物。
- R8がヒドロキシ(1〜6C)アルキル−である、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8が(1〜6C)アルコキシである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8が(1〜6Cアルキル)スルファニルである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8が、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8が、(1〜4C)アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリミジルまたはピラゾリルである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。
- R8がピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ(1〜4C)アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項53に記載の化合物。
- LがOである、請求項1から54のいずれかに記載の化合物。
- LがNRxである、請求項1から54のいずれかに記載の化合物。
- LがNHである、請求項56に記載の化合物。
- nが1または3である、請求項1から57のいずれかに記載の化合物。
- nが1である、請求項1から57のいずれかに記載の化合物。
- nが2である、請求項1から57のいずれかに記載の化合物。
- nが2であり、かつR1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも2個がHではない、請求項1から8および請求項16から57のいずれかに記載の化合物。
- nが3である、請求項1から57のいずれかに記載の化合物。
- R6がHである、請求項1から62のいずれかに記載の化合物。
- R6がOHである、請求項1から62のいずれかに記載の化合物。
- R6aがHである、請求項1から64のいずれかに記載の化合物。
- R9およびR9aが水素である、請求項1から65のいずれかに記載の化合物。
- R9およびR9aがメチルである、請求項1から65のいずれかに記載の化合物。
- 実施例1〜166のいずれか1つから選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から68のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体または添加剤とを含む医薬組成物。
- それを必要とする哺乳動物において、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療的有効量の請求項1から68のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- 前記疾患が2型糖尿病である、請求項70に記載の方法。
- 療法で使用するための、請求項1から68のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群(高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含)、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際の、請求項1から68のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項1に記載の化合物を調製する方法であって:
(a)塩基の存在下、かつ場合によってさらに、金属触媒の存在下、かつ場合によってリガンドの存在下で、式IIを有する対応する化合物を
式IIIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
[式中、L1は脱離原子または基である];または
(b)金属触媒および塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式(R8)2ZnまたはR8ZnBrを有する化合物とカップリングさせるステップか;または
(c)LがNRxである式Iの化合物では、塩基の存在下、かつ場合によってさらに金属触媒の存在下で、式Vを有する対応する化合物を
式VIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
[式中、L4は脱離原子または基である];または
(d)R5が、R5aSO2−を有する基である(ここで、R5aは(1〜3C)アルキル、(3〜6C)シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである)式Iの化合物では、金属触媒およびリガンドの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を
[式中、L5は脱離原子または基である]、式R5aSO2Naを有する試薬と反応させるステップか;または
(e)R8がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい式Iの化合物では、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式R8aB(OReRf)2を有する対応する化合物(式中、R8aはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつReおよびRfはHまたは(1〜6C)アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、(1〜3Cアルキル)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員の環を形成している)と反応させるが、ここで、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で行うステップか;または
(f)R5がCNである式Iの化合物では、金属触媒CuCNの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を反応させるステップか
[式中、L5は脱離原子または基である];または
(g)R8がCH(OH)(1〜5Cアルキル)である式Iの化合物では、式VIIIを有する対応する化合物を
還元剤と反応させるステップか;または
(h)R8が(1〜6Cアルキル)スルファニルである式Iの化合物では、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を
[式中、L3は脱離原子または基である]、式NaS(1〜6Cアルキル)を有する試薬と反応させるステップと;
場合によって、任意の保護基を除去するステップと、かつ場合によってその塩を調製するステップとを含む方法。
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