TW201141849A

TW201141849A - Piperidinyl-substituted lactams as GPR119 modulators

Info

Publication number: TW201141849A
Application number: TW100117276A
Authority: TW
Inventors: Thomas Daniel Aicher; Josef Roland Bencsik; Steven Armen Boyd; Kevin Ronald Condroski; Jay Bradford Fell; John P Fischer; Ronald Jay Hinklin; Scott Alan Pratt; Ajay Singh; Timothy M Turner
Original assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2010-05-17
Filing date: 2011-05-17
Publication date: 2011-12-01
Also published as: EP2571864A1; RU2012154308A; US20130158009A1; WO2011146335A1; US8754226B2; CL2012003211A1; AU2011256455A1; MX2012013465A; CA2799779A1; ZA201209605B; BR112012029395A2; AR081197A1; IL223092A0; SG185615A1; KR20130113948A; UY33392A; CO6670520A2; CN103080101A; CR20120642A; JP2013530947A

Description

201141849 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】 * 本發明涉及新化合物，含有所述化合物的醫藥組合物，製備所述化合物的方法，以及所述化合物在治療中的用途。更具體地’本發明涉及是GPR119調節劑並用於治療或預防疾病的某些六氫吡啶基取代的内醢胺，所述疾病例如但不限於2型糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病症狀、代謝综合症、肥胖症、血脂障礙和相關病症。此外，所述化合物在哺乳動物中用於減少食物攝取，減少體重增加，和增加飽腹感。【先前技術】糖尿病通過升高的空腹血糖水準>126 mg/dL或口服葡萄糖耐量測試後血糖水準>2〇〇 mg/dL來診斷。糖尿病伴隨煩渴、多食和多尿的經典症狀（The Expert c〇mmittee 〇n the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care’ 1998’ 21，S5-19)。糖尿病的兩種主要形式中，胰岛素依賴性糖尿病（I型）占糖尿病群體的5_1〇%s I型糖尿病特徵為胰臟中幾乎全部β細胞損失和很少或沒有迴圈胰岛素。非胰島素依賴性糖尿病（2型糖尿病）是更常見的糖尿病形式。2型糖尿病是從肌肉、脂肪和肝中胰島素抵抗的組合以及從胰臟中部分β細胞損失發展而來的慢性代謝性疾病。疾病隨著胰臟不能分泌足以克服此類抵抗的胰島素而進展。未受控制的2型糖尿病伴隨心臟病、中風、神經病變、視網膜病和腎病以及其他疾病的增加風險。 156195.doc 201141849 肥胖症是特徵為身體中高水準脂肪組織的醫學病症。體重指數通過用體重除以身高的平方來計算（BMI=kg/m2)，其中BMI>30的人被認為是肥胖並建議醫療介入（For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee 〇f the American College of Physicans. Pharmacological and surgical management of obesity in primary care: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med, 2005，142，525-531)。肥胖症的主要原因是增加的能量攝入並缺乏體力活動以及遺傳傾向。肥胖症導致許多疾病增加的風險’包括但不限於糖尿病、心臟病、中風、癡呆、癌症和骨關節炎。當哺乳動物中發現一組風險因數時，存在代謝綜合症 (Grundy，S. M·; Brewer，Η· B. Jr;等 Circulation, 2004, 109，433-438)。腹部肥胖症、血脂障礙、高血壓和膜島素抵抗在該疾病中佔優勢。類似於肥胖症，代謝綜合症緣于增加的能量攝取、缺乏體力活動和衰老。主要關注在於該病症可以導致冠狀動派疾病和2型糖尿病。臨床上，存在許多目前用於降低2型糖尿病患者血糖的治療。二甲雙胍（De Fronzo，R. A.; Goodman，A. Μ. N. Engl. J. Med” 1995，333，541-549)和 PPAR激動劑（Wilson，丁.皿.等.，】.]^(1.0^111.，1996，3 9，665-668)通過改善葡萄糖在細胞中的利用而部分緩解胰島素抵抗。已經顯示磺醯尿素治療（Blickle，JF. Diabetes Metab. 2006 32，113-120)通過影響胰KATP通道而促進胰島素分泌；然而，胰島素增 156195.doc 201141849 加不是葡萄糖依賴性的’並且這種治療可以導致低血糖。最近批准的DPP4抑制劑和GLP-1模擬物通過腸降血糖素機制促進β細胞分泌胰島素，並且這些藥劑的施用導致胰島素以葡萄糖依賴性方式釋放（Vahl，T. P.，D'Alessio, D. Α.， Expert Opinion on Invest. Drugs, 2004，13，177-188) ° 然而，即使用這些較新的治療，難以根據美國糖尿病協會推薦的指導原則實現2型糖尿病患者中血糖水準的精確控制。 GPR119是在胰島β細胞和GI道的内分泌〖和L細胞中優勢表達的Gs偶合受體。在腸中，該受體由内源性脂質衍生配體例如油醯乙醇胺啟動（Lauffer，L. M.等，Diabetes, 2009, 5 8，105 8-1066)。GPR119被激動劑啟動時，内分泌細胞釋放腸激素胰高血糖素樣肽1 (GLP-1 )、糖依賴性胰島素釋放肽（GIP)和肽YY (PYY)及其他。GLP-1和GIP具有多種對於控制血糖水準重要的作用機制（Parker，Η. E·等， Diabetologia，2009，52，289-298)。這些激素的一個作用是結合β細胞表面上的GPCR，導致細胞内c-AMP水準升高。該升高導致胰臟葡萄糖依賴性釋放胰島素（Drucker，D. J. J. Clin. Investigation, 2007, 117, 24-32; Winzell, M. S. Pharmacol, and Therap. 2007，116，437-448)。此夕卜，已經顯示GLP-1和GIP在體内糖尿病動物模型和體外人β細胞中增加β細胞增殖並降低凋亡速率（Farilla，L.等.， Endocrinology, 2002， 143， 4397-4408; Farilla， L.等.， Endocrinology, 2003, 144 5149-5158;和 Hughes, Τ. Ε·, 156195.doc 201141849

Current Opin· Chem· Biol.，2009, 13, 1-6)。目前基於GLP-1 機制的療法，例如西他列汀和Byetta® (艾塞那肽），已經在臨床上被證明改善2型糖尿病患者的葡萄糖控制》 GPR119受體也在胰島β細胞上表達^ GPR119激動劑可以結合胰臟GPR119受體並引起細胞c-AMP水準的升高，符合Gs偶合GPCR信號傳導機制。然後，增加的c-AMP以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素。GPR119激動劑通過直接作用於胰臟而增強葡萄糖依賴性胰島素釋放的能力已經在體外和體内得到證明（Chu Z·等.，Endocrinology 2007, 148:2601-9)。腸降血糖素激素在腸内的释放作用和直接結合至胰臟受體的這種雙重機制可以提供GPR119激動劑超越治療糖尿病的目前療法的優勢。 GPR119激動劑通過增加PYY釋放還可以有益於治療與糖尿病相關的許多並存病，並在糖尿病不存在時治療這些疾病。還已經報導ργγ3.36的施用減少動物食物攝取 (Batterham，R. L.等，Nature, 2002, 418，650-654)，增加人的飽腹感並減少人的食物攝取（Batterham, R. L.等，

Nature, 2002，418，650-654) ’ 增加休息機體代謝（si〇th B·，等，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.，2007, 292，E1062_ 1068和 Guo，Υ·等，Obesity, 2006，14，1562-1570)，增加脂肪氧化（Adams，S. H.等，J. Nutr.，2006，136，195-201 和 van den Hoek，A. M.等，Diabetes，2004，53，1949-1952)，增加曱狀腺激素活性，並提面脂聯素水準。因此，由Gpri 19 激動劑引起的PYY釋放可以有益於治療代謝综合症和肥胖 156195.doc 201141849 幾類小分子GPR119激動劑是已知的（Fyfe，Μ. Τ. E.等， Expert Opin. Drug. Discov., 2008, 3(4):403-413; Jones, R. M.等，Expert Opin. Ther. Patents，2009，19(10)，1339-1359) 〇然而’依然需要用於治療或預防糖尿病、血脂障礙、糖尿病併發症和肥胖症的化合物和方法》【發明内容】目前已經發現，某些新六氫吡啶基取代的内醯胺是 GPR119調節劑，並用於治療2型糖尿病、糖尿病併發症、代謝綜合症、肥胖症、血脂障礙和相關病症。個方面提供了具有通式I的化合物

因此，本發明的一及其藥學上可接受的鹽’其中x1、x2、l、r3、r

。在式I的一個受鹽和藥學上可接受載體、稀釋劑或其樂學上可接稀釋劑或賦形劑的醫藥組合

156195.doc 中疾病或病症的方糖尿病症狀、糖尿 201141849 病併發症、代謝综合症（包括高血糖症、㈣冑耐量降低和胰島素抵抗）、肥胖症、血脂障礙、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病、高血壓、心血管疾病、阿爾茨海默病、精神分裂症和多發性硬化症，所述方法包括給有相應需要的所述哺乳動物施用治療有效量的式μ 合物或其藥學上可接受的鹽。本發月另；面提供了式】化合物在治療選自2型糖尿病、糠尿病症狀、糖尿病併發症、代㈣合症（包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和姨島素抵抗）、肥胖症、血脂障礙、異常脂蛋白a症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病、高血壓、心血管疾病”可爾茨海默病、精神分裂症和多發性硬化症的疾病或病症中的用途。本心明另#面提供了用於治療的式1化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明另一方面提供了用於製備式I化合物的中間體。在-個實施方案中，某些幻化合物可用作用於製備其他式I化合物的中間體。 '

本發明另-方面包括本文描述的化合物的製備方法、八離方法和純化方法。 W 【實施方式】本毛明個Λ施方案提供了通式I的化合物

R6 R6a 156195.doc 201141849 及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： L是0或NRX ;

Rx是Η或（1-3C)烷基； X1是Ν或CR1 ’且X2是ν或cr2，其中X丨和X2僅一個可以是Ν ; R、R2、R3和R4獨立選自Η、齒素、Cf3、（uc)烷基和 (1-6C)烷氧基； R5是（1-3C)烷基磺醯基、（3_6C)環烷基磺醯基、（環丙基甲基）磺醯基、苯基磺醯基、CN、Br、CF3、三唑基、（i_4C) 烷氧基羰基、RxRyNHC(=〇)_、任選用（1_3C)烷基取代的噁二唾基和任選用（1-3C)烷基取代的四唑基；或者當X1是CR1且X2是CR2時，則R4和R5任選地與它們連接的原子一起形成具有獨立選自〇和S的ι_2環雜原子並且任選地用側氧基取代的5元飽和雜環，其中s存在時任選地被氧化；

Rx和R/獨立為任選地用〇H取代的（1-4(：)烷基，或 RX和^與它們連接的原子一起形成任選地用OH取代的5_ 6元飽和氮雜環； R6是Η、〇H或曱基； R6a*H或曱基； R7是具有以下結構的基團

156195.doc •10- 201141849 A1 是 N或 CRa ; A2是 N或 CRb ; A3 是 N或 CRe ; A4是 N或 CRd，其中A1、A2、A3和a4中的至少一個是]^，並且Ai、A2、 A3和A4中的不超過兩個可以;

Ra、Rb、1^和Rd獨立為H、Cf3、鹵素、（1_4C)烷基或 CN ； R6a是氫； R8選自氫、鹵素、CF3、CN、（1-ioc)烧基、羥基（1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（1_6C烷基）硫烷基、苯基、吼啶基、嘴咬基、°比唑基和二（1_3C)烧基胺曱醯基，其中所述笨基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的每一個任選地用獨立選自鹵素、（1-4C)烷基、（1_4C)烷氧基和CF3的一個或多個取代基取代，R和R9a獨立為氮或甲基；且 η是1、2或3。本發明一個實施方案提供了通式j的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，其中： L是Ο或NRX ; 1^是11或（1-3(：)烷基； X1是N或CR1且X2是N或CR2，其中Χι和χ2僅一個可以是Ν ; R1、R2、R3和R4獨立選自Η、齒素、CF3、（1_6C)烷基和 (1-6C)烷氧基； 156195.doc -11 - 201141849 R5是（1-3C)烷基磺醯基、（3_6C)環烷基磺醯基、（環丙基甲基）磺醯基-、苯基磺醯基_ ' CN、Br、CF3、任選地用（1_ 3C)烷基取代的噁二唑基或任選地用（1_3C)烷基取代的四唑基；或當X1是CR1且X2是CR2時，則R4和R5任選地與它們連接的原子一起形成具有獨立選自〇和8的1_2環雜原子並且任選地用側氧基取代的5 _ 6元飽和雜環，其中s存在時任選地被氧化； R6是Η或OH ; R6lH ; R7是具有以下結構的基團：

A1 是 N或 CRa ; A2 是 N 或 CRb ; A3 是 N或 CRc ; A4 是 N 或 CRd ; 其中A1、A2、A3和A4的至少一個是N，並且A1、A2、A3 和A4中的不超過兩個可以; R ' Rb、Re和Rd獨立為Η、Cf3、齒素、（1_4C)烷基或 CN ； R選自氫、鹵素、CF3、CN、（1-10C)烷基、羥基（1-6C) 烧基-、（1-6C)燒氧基、（1-6C烷基）硫烷基、苯基、D比啶 156195.doc -12- 201141849 基、嘧啶基和吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吼唑基的每一個任選地用獨立選自鹵素、（1_4C)烷基、（1-4C)烷氧基和CF3的一個或多個取代基取代； R9和R9a是氫；並且 η是1、2或3。在一個實施方案中，η是1或3。在式1的一個實施方案中，η是1。在式1的一個實施方案中，η是2。在式1的一個實施方案中，η是2，條件是R1、R2、R3和 R4的至少兩個不是Η。在式I的一個實施方案中，η是3。在式1的一個實施方案中，L是Ο。在式1的一個實施方案中，L是NRX。在一個貫施方案中，L是NH。在一個實施方案中，L是N(1-3C)烷基。具體實例包括 NMe和 NEt。在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中 R1是 Η、F ' C1 或 CF3 R1是 Η、F 或 Cl。 R1是 Η。 R1是 F。 R1 是 α。 R1 是 CF3。 R2 是 Η、F 或 Me。 R2 是 Η。 156195.doc •13. 201141849 & —個實μ + &

貫施方案中，R2是F R2 是 Me 〇 R3是 Η、F、C1 或 CF3。 R3 是 Η。 R3是 F 〇 R3 是 CU。 R3是 cf3。 R4是Η、Me、F或C卜 R4 是 Η。 R4是 Me。 R4是 F。在—個實施方案中在個實施方案+ 在個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在個貫施方案中在個貫施方案中在一個實施方案中在—個實施方案中在個貫施方案中 R4是C卜個實施方案中，式I的殘基：在個實施方案中在式I的—

X1 是 CR1 、2波形線代表式1中殘基的連接點，選自其且X疋CR2的殘基，使得該殘基可以表示為：

R2 在式I的其中R、R2、R3 '尺4和r5如對式】所定義的 156195.doc 201141849 一個實施方案中’ R1、R2、尺3和R4獨立選自Η、函素、 CF3、（1-6C)烷基和（1-6C)烷氧基。在一個實施方案中，R1、R2、尺3和R4獨立選自η、ρ、

Cl、CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。在式I的一個實施方案中，Ri、R2、尺3和R4獨立選自Η、 (1-6C)烧基、CF3和齒素。在一個實施方案中，R1和R2獨立選自Η、F和C1，並且R3 和R4獨立選自Η、Me、F、C1和CF3。在一個實施方案中’ Ri是Η或f，R2是Η、F或Cl，R3是 H、F或CF3 ’且尺4是H、⑽F或。卜在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中在個實施方案中在一個實施方案中在一個實施方案中，R^R4是H ,且“和尺3是F。 R1和R3是F，且R2和R4是Η。 R1和R4是Η，且R2和R3是f。 R1和R4是Η，R2是Cl和R3是F。 R1和R4是Η，R2是Me和R3是F。 R1，R2和 R4是 Η，且 R3 是 CF3。 R1 ’ R2和 R3 是 Η，且 R4是 F。 R1 ’ R2和 R3 是 Η，且 R4 是 C1。 ^的個實施方案中，式I的殘基： R1是F ’ R2和{^是η，且反4是Me。

156195.doc •15· 201141849

宰r::、R:、R4和R5如對式1所定義的。在-個實施方 :中、“<獨立選自H、F、C1、CF3、f基乙其乂一卜乙氧基、丙氧基和異丙氧土在個貫施方案中，R2、RW獨立選自^齒素、 CF3和（1·6〇貌基。在_個實施方案中，r2、自Η、鹵素和（1 其寿獨立4 心.（⑽基。在一個實施方案中，R2、R3和 3立4選自H、F、C1和Mee在一個實施方案中，r2、 R和;^獨立選自Η*α。在—個實施方案中，R2是Η 一個實施方荦中，p3Bxj . , 万案中，Rd。在一個實施方案巾，R>C1。在一個實施方耷Φ 4 w… 在一個實施方案中，R2]3 和R各自是H。在一個营始古安士在個貫轭方案中，R2和R4是H，且]13是 ϋΐ 〇在式1的一個實施方案中，式I的殘基：

156195.doc 201141849

”〒、R、R4和R5如對式安tb Γ> 1 7 汁疋義的。在一'偷墙^ 案中，R、R和R4獨立選|H、 CF、固實施方基、丙基、異丙基、甲氧& 3 f基、乙基。在—個實施方案中，^ R3基、丙氧基和異丙氧 rF. η R、R和R4獨立選自H、鹵素、 CFXH)貌基。在—個實 ι 3囹京自H、鹵素和(1_6(：)烷茂〃，R、R*R獨立選 4 、（)烷基。在-個實施方案中，Rl、R3和 R獨4立選自Η、F、ClinMe。在_個實施方案中u 和汉獨立選自Η或CH —個實施方案中一個”方案中，…。在—方案中，_在一個實施方案中，r4*h。在 R4各自是H。個貫知方案中，R、R3和在一個實施方案中，式I的殘基： R3

其中波形線代表式I中殘基的連接點，選自其中χ1和χ2 是Ν的殘基，使得該殘基可以表示為： R3

156195.doc 201141849 其中R3、R4和R5如對式I所定義的。在一個實施方案中，R3和R4是氫。在式I的一個實施方案中，Χι是N或CR1且乂2是1^或（：112，其中X1和X2僅一個可以是N ; R1、R2、以和R4獨立選自 Η、鹵素、CF3、（1-6C)烷基和（1-6C)烷氧基；並且“是⑴ 3C)烷基磺醯基、（3_6C)環烷基磺醯基、（環丙基曱基）磺醯基-、¥基續醢基-、CN、Br、CF3、任選地用（uc)烧基取代的噁二唑基或任選地用（1 — 3C)烧基取代的四嗤基。在式I的一個實施方案中，χΐ是CRi，χ2是CR2，且尺4和 R與它們連接的原子一起形成具有獨立選自〇和s的丨_2個環雜原子的5-6元飽和雜環，其中雜環任選地用側氧基取代’並且S任選地被氧化。

在一個實施方案中，R4和R5與它們連接的原子一起形成任選地用氧代取代的六元氧環。在一個實施方案中，式I 的殘基：

具有以下結構：其中波形線代表式I中殘基的連接點

156195.doc -18· 201141849 其中R、R2和R]獨立選自H、鹵素、Cf3、（i6c)烧基和 (1-6C)烧氧基。在一個實施方案中，r1、汉2和汉3獨立選自 h、f、ci、CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。在一個實施方案中，r1、r2 和R獨立選自H、F' Me或CF3。在一個實施方案中，Ri是 Η或F。在—個實施方案中，R2是H或Me。在一個實施方案中，R疋Η、F或CF3。在一個實施方案中，Ri、r2和r3是 Η。在式1的—個實施方案中，X1是CR1 , X2是CR2，且尺4和 R5與它們連接的原子—起形成具有被氧化的環§原子的5元雜環。在一個實施方案中，式I的殘基：

具有結構：

R2 其中獨立選自Η、鹵素、CF3、（1_6C)烧基和 U-6C)烧乳基。在—個實施方案中，R1、立選自 Η、F、Cl、CF3、曱基、己美、石並乙基丙基、異丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。在―個實施方案中，r1、r2 和R3獨立選自Η、F、Me或CF3。在—彻a , 3任個貫施方案中，R1是 156195.doc 19· 201141849 H*F。在—個實施方案中，R2是Η或Me。在一個實施方案中R疋Η、F或CF3。在一個實施方案中，R丨是F，且r2 和R是Η。在一個實施方案中，R1、R2和R3是在式1的—個實施方案中，R5選自（1-3C)烷基磺醯基、 (3-6C)%烷基磺醯基、環丙基甲基磺醯基和苯基磺醯基 (C6H5S02-)。在一個實施方案中’ R5是（1-3C)烷基磺醯基。實例包括 C Η 3 S Ο 2 "和 C Η，TJ 〇 /*\ —rt3CH2S〇2-、ch3ch2ch2so2-和（CH3)2CHS02- 八體貫例包括Mes02_和ECO2·。在一個實施方案中，R5 疋MeS02。在—個實施方案中，r5是㈣〇2_。在個實施方案中，R5是（3-6C)環烧基確S篮基。實例是 (環丙基）S〇2_e 在個實施方案中，R5是可由以下結構表示的環丙基甲基磺醯基： τ

0 施方案中，R5是苯基磺醯基（C6H5S02-)。一個實施方案中’ R5選自CN、Br和cf3。在一個實施方案中，R5是CN。在一個實施方案中，R5是Bre 在一個實施方案中，R5是CF3。唑基。力方案中，R5是任選地用UJC)烷基取代土在—個實施方案中，R5是任選地用甲基取代 156195.doc 201141849 二嗤基。在一個實施方案中，是^，私任選地用（1_3C)烷基取代的。惡二唾基。R5的具體實例是具有以下結構的基

在一個實施方案中，R5是任選地用（1-3C)烷基取代的四唑基。在一個實施方案中，R5是任選地用曱基取代的四唑基。R的具體實例包括具有以下結構的基團：

在一個實施方案中’ R5是三唑基。R5的具體實例是具有以下結構的1，2,4-三唑-1-基： Λ

在一個實施方案中，R5是（1-4C)烷氧基羰基。R5的具體實例是甲氧基羰基（CH30C(=0)-)。在一個實施方案中，R5是RxR/NHC(=0)-。在一個實施方案中’ Rx和Ry獨立為任選地用〇H取代的（1-4C)烷基。在一個實施方案中’ Rx和Ry獨立為曱基、乙基或2-羥基乙基。R5的具體實例是以下結構： 156195.doc -21- 201141849

在一個實施方案中，R5是RxRyNHC(=0)-，其中Rx* Ry 與它們連接的原子一起形成任選地用OH取代的5-6元飽和氮雜環。R5的具體實例是以下結構：

具有以下結構的基團的具體實例 R3

包括以下結構：

156195.doc •22 201141849

在式I的一個實施方案中，R6是Η。在式I的一個實施方案中，R6是ΟΗ。在式I的一個實施方案中，R6是曱基。在式I的一個實施方案中，尺63是11。在式I的一個實施方案中，厌6&是曱基。 156195.doc -23· 201141849 在式1的個實施方案中，R6和尺“都是氫。在式1的個實施方案中，R6和R6a都是甲基。在式1的冑實施方案中，R7是具有以下結構的基團：

R8 是是CRb’A3是CR。’且A'N’使㈣

K 其中：如對式!所定義的’並且Ra、獨立為H、 / c素、（1-4C)烷基或CN。在一個實施方案中，Ra、 R和Rc獨立選自急 . 方d (1_4〇烧基和™。在—個實施袖一 ’ 、Hb和RC獨立選自氫、齒素和（1_4C)烧基一個貫施方案中，Ra b 施方宏由 '的至少一個是氫。在-個實 Ra、R、RC的兩個是氫，另-個選自氫、甲二C卜F和CNe在一個實施方案令，Ra、R〜RC的兩個 "b另個選自氫、甲基和CI。在-個實施方案中，、^和RC的兩個是氫且另一個是氟代。在一個實施方案中’ Ra、R、RC各自是氫。、在式1的—個實施方案中，R7是具有以下結構的基團： 156I95.doc -24- 201141849

R8 其中A1是N，A2是CRb，具有式R7b的基團： A3 是 CRc 且A4是N，使得R7是

7b

R 其中R8如對式i所定義的，並且Rl>RC獨立為h、W、鹵素、（1-4C)烧基或CN。在基團R7b的一個實施方案中， Rb和RC的-個*氫並且另一個選自Η、CF3 '齒★、屮烷基或CN。在基團R、一個實施方案中，R、RC的—個是氫並且另-個選自氫和(1_4C)烷基。在—個實中，以和Re都是氫。 $ 在式I的-個實施方案中，汉7是具有以下結構的基團：

->A3 A2 R8

其中A1是CRa，A2是N，A3是CRC，並且ΑγΝ，使得y 是具有式R7e的基團：

156195.doc -25- 201141849 r7c 其中R8如對式I所定義的，廿。a 找』波且Ra和Re獨立選自Η、 CF3、鹵素、（1-4C)烷基和CN。> 在一個實施方案中，R1〇 Re的一個是氫並且另一個選自备虱、鹵素、CN和（i_4C)炫基》在一個實施方案中，Rc 氏的—個是氫並且另一個選自氩、Cl、CN和曱基。在一個督貫施方案中，Ra和Rc各自是鼠。在式I的一個實施方案中，R7^ 疋具有以下結構的基團： Δ1

>Α3 'Al ,r8 其中 Α1 是 CRa，Α2是 CRb，A3 θ

A疋^，並且A4是n，佶：是具有式H7d的基團：疋以使侍R

R8 其中R8如對式I所定義的 CF3 1素、（1_4⑽基和⑶。在— 選自H、

Rb的—個是氫並且另一個撰白。中，R> 施方案尹，和b 、亙和(1-4C)烷基。在-個實在-個實施=是氣並且另-個選自氣和甲基。貧知方案t，V和各自是晟。在式J的一個實施方案系r R疋具有以下結構的基圓： 156195.doc -26- 201141849 其中A1是CR 有的基團R7e :

R8 A2和A3是N，並且a4是CR4 使得R7是具

R8 其中R如對式1所定義的，並且Ra和Rd獨立選自H、 CF3、鹵素、（1-4C)烷基和CNe在一個實施方案中’…和 Rd的-個是氫並且另一個選自氫和(1_4C)烷基。在一個實施方案中’ Ra和Rd的一個是氫並且另一個選自氫和甲基。在一個實施方案中’…和Rd各自是氫。在式I的一個實施方案中，R8是氫。在式I的-個實施方案中’ r8是鹵素。在一個實施方案中’ R選自C卜Br和I。在一個實施方案中，尺8是。卜在式I的一個實施方案中，R8是Cf3。在式I的一個實施方案中，rS是在式1的一個實施方案中，R8是（woe)燒基。在一個實施方案令，Μ選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、庚基和癸基。在—個實施方案巾，R8是庚基或m 一個貝鉍方案t ’ R選自(1-3C)烷基。在-個實施方案中，Ri 選自曱基和乙基。在-恼實施方案中’ R8是甲基。在一個實施方案中，R8是乙基。 156195.doc -27- 201141849 在式i的一個實施 ^ 方案中，R是羥基（1-6C)烷基。在一個貫施方案中，R8選自目翹基丙-2-基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和羥基f基。在一個實施方案中，R8是個實施方案中，R8選自2-羥基丙-2-基、1-經基乙基和2_經基乙基。在 2-羥基丙-2-基。在式I的一個實称古安& &方案中’ R是（1_6C)烷氧基。在式I的個實施方案中’ R8是F氧基。在式I的一個實施方案中，R^(1_6C烧基）硫烧基。在式 1的一個實施方案中，R8是CH3Sd 在式1的個實施方案巾，R8是任選地用獨立選自函素（14C)烧基（i_4C)烧氧基和CF3的一個或多個取代基取代的苯基。在-個實施方案中，r8是任選地用獨立選自 F、C1、曱基、乙基和eh的一個或多個取代基取代的苯基。在一個實施方案中，R8是任選地用所述取代基之一取代的苯基。在一個實施方案中，R8是苯基或曱基苯基，例如苯基或2-曱基苯基。在式I的一個實施方案中，R8是吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中所述笨基、α比。定基、D密咬基和D比唾基的每一個任選地用獨立選自鹵素、（1_4C)烷基、（1-4C)烷氧基和(：!73的一個或多個取代基取代。在式Ϊ的一個實施方案中’ R8是任選地用獨立選自齒素、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基和CF3的一個或多個取代基取代的。比啶基。在一個實施方案中，R8是任選地用獨立選自F、C1、曱基、乙基和CF;的一個或多個取代基取代的吡 156195.doc -28- 201141849 啶基》在一個實施方案中’ R8是吡啶基。在一個實施方案中，R8是η比。定-2-基。在式ί的一個實施方案中，y是任選地用獨立選自ώ 素、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基和（：6的一個或多個取代基取代的嘧啶基。在一個實施方案中，R8是任選地用獨立選自F、C1、曱基、乙基和CF3的—個或多個取代基取代的喊啶基。在一個實施方案中，R8是嘧啶基。在一個實施方案中，R8是嘧啶_2_基。在式I的一個實施方案中，R8是任選地用獨立選自函素、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基和CL的一個或多個取代基取代的吡唑基。在式Ϊ的一個實施方案中，R8是任選地用獨立選自（1-4C)烷基的一個或多個取代基取代的吡唑基。在一個實施方案中，R8是任選地用曱基取代的吡唑基。在一個實施方案中’ R8是吡唑基或曱基吡唑基。在一個實施方案中，R8是1-曱基吡唑-5-基’、1-曱基吡唑_4·基或吡唑_ 4-基。在一個實施方案中，R8是吡啶基 '嘧啶基或吡唑基，其中所述吡唑基任選地用獨立選自（1_4C)烷基的一個或多個取代基取代。在一個實施方案中，R8是二（1-3C)烷基胺曱醯基。在一個實施方案中，R8是（ch3)2nc(=o)-。在式I的一個實施方案中，R8是Η、F、Cl、Br、I、 CF3、CN、曱基、乙基、異丙基、丁基、庚基、癸基、2_ 羥基丙-2-基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羥基甲基、曱氧 156195.doc -29- 201141849 基本基、2-曱基苯基、0比„定_2_基、喊咬-2-基、 1_甲基0比哇基、1-甲基°比。坐-4-基、吡。坐-4-基或 (ch3)2nc(=o)-。在式1的一個實施方案中，R8是Η、F、a、Br、I、 CFrCN、甲基、乙基、異丙基丁基、庚基、癸基、2_ 羥基丙_2-基、b羥基乙基、2-羥基乙基、曱氧基、CH3S-、苯基、2_甲基苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1-曱基吡唑-5-基、1-甲基吡唑_4_基或吡唑4-基。在式1的一個實施方案中，R8是H、函素或（1-10C)烷基。在式I的一個實施方案中，R8是CF3、CN、羥基（1-6C)烷基-、（1-6C)烧氧基、（uc烷基）硫烷基、任選地用獨立選自鹵素、（1-4C)烷基、（1_4C)烷氧基和cF3的一個或多個取代基取代的笨基、任選地用獨立選自（丨_4〇烧基的一個或多個取代基取代的嘧啶基、或任選地用獨立選自（1_4C)烷基的一個或多個取代基取代的吡唑基在式I的一個實施方案中，R7是具有式R7a的基團：

R7a 其中Ra、Rb和Re的兩個是氫並且另一個選自H、CF3、南素、（1-4C)烷基或CN ;並且R8是鹵素、CN、CF3、（l-i〇c 烷基）、羥基（1-6C)烷基、二（1-4C)烷基氨基羰基、或任選 156195.doc -30· 201141849 地用獨立選自鹵素、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基或CF3的一個或多個取代基取代的苯基。在式I的一個實施方宰中， R7是具有式R7a的基團，其中Ra、Rb和Rc的兩個是氫並且另一個選自Η、CF3、鹵素、（1-4C)烷基或CN ;並且R8是鹵素、CF3、（1-10C烧基）、經基（1-6C)烧基、或任選地用獨立選自鹵素、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基和CF3的一個或多個取代基取代的苯基。在式I的一個實施方案中，R7是具有式Rh的基團，其中 Ra、RyaRc的兩個是氫並且另一個選自氫、以和（1_4(：)烷基；並且R8是F、a、CN、CF3、乙基、羥基曱基、1_羥基乙基、2-經基乙基、（cH^Ncpo)·或苯基。在式I的一個實施方案令，R7是具有式的基團，其中Ra、Ri^〇RC的兩個是氫並且另一個選自氫、C1*(1_4C)烷基；並且R8是F、 CF3、乙基、1_羥基乙基、2_羥基乙基或苯基。基團R7a的具體實例包括以下結構：

156195.doc -31 - 201141849

R7b 其中Rb和Rc的一個是氮並且另—個選自H、⑶、齒素、 (1-4C)烧基或CN;並且是氫、鹵素、、CN、（i^oc 烷基）、羥基（1-6C)烷基、（1_6C)烷氧基、（1_6C烷基）硫烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或D比唑基，其中所述苯基、0比啶基、嘧啶基和吡唑基任選地用獨立選自鹵素、（1_4(：)烷基、（1-4C)烧氧基和CF3的一個或多個取代基取代。在式I的一個實施方案中，R7是具有式R7b的基團，其中 Rb和Rc的一個是氫並且另一個選自氫和（1_4C)烧基；並且 R8 是 Η、CF3、F、Cl、Br、I、CN、曱基、乙基、異丙基、丁基、庚基、癸基、2-羥基丙-2-基、曱氧基、CH3S-、2-曱基苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1-曱基吡唑-5-基、1-曱基吡唑-4-基或吡唑-4-基。基團R7b的具體實例包括以下結構： 156195.doc -32- 201141849

在式I的一個實施方案中，R7是具有式R7e的基團：

NYR8 N认Rc R7c 其中Ra和Re的一個是氫並且另一個是Η、CF3、鹵素、 (1-4C)烧基或CN ;並且R8選自氫、鹵素、CF3、（1-10C)烧 156195.doc •33· 201141849 基、（1-6〇焼氧基、或任選地用獨立選㈣素、（卜叫烧基、（1-4C)烷氧基和CF3的一個或多基。在式I的一個實施方案申，R7是$ 的一個或多個取代基取代的苯

的一個或多個取代基取代的苯基。在式I的一個貫施方案中，R7是具有式R7c的基團，其中 Rl〇Rc的一個是氫並且另一個是H、CUilCN ;並且“是 Η、（1-4C)烧基、Cl、Br、CN、曱氧基、或任選地用〇_ 4C)炫基取代的苯基。在式I的一個實施方案中，R7是具有式R7c的基團，其中Ra和rc的一個是氫並且另一個是H、C1 或CN ’並且R疋Η、（1-4C)烧基、Cl、Br、CN、或任選地用（1-4C)烷基取代的笨基。在式I的一個實施方案中，R7是具有式r7c的基團，其中 ^和Rc的一個是氛並且另一個是Η、C1或CN ;並且R8是 Η、乙基、異丙基、Cl、Br、CN或甲基苯基。基團R7e的具體實例包括以下結構：

156195.doc •34- 201141849

在式I的一個實施方案中，R7是具有式的基團··

其中113和Rb的一個是氫並且另一個是Η、cf3、齒素、 (1-4C)烷基或CN ;並且R8是鹵素。在式I的一個實施方案中，R7是具有式R7d的基團，其中 Ra和Rb都是氫，且反8是_素。基團R7d的具體實例包括以下結構：

在式I的一個實施方案中 R7是具有式R7e的基團：

其中Ra和，體實例包括以下钟並且R8是CFS或（1_1〇C)烷基。的具 156195.doc -35- 201141849

R9和R9a是氫。在式I的一個實在式1的if㈣tt 施方案中，R9和R9a是曱基在一個實祐古办丄必乃案中，以下化合物排除在式I之外：（s)_3_ (2,5-—氣1-4-f 田甘 w (宁基％醯基）苯基氨基）-1，_(5_(2_羥基丙烷_2_ 基）嘧啶-2-基）】 — 卜广，4 _二六氫吡啶-2-酮；3-(2-氟-4-(甲基磺醯 )苯土氨基）_1,-(5-(2-經基-乙基）°比啶-2-基）-1，4'-二六氫 °tb "2-3^1 · (Q\ Λ /- 0)4-(1-(6-氣代-5-(三氟曱基）〇比啶_2_基）六氫比定4_基）-3-((2_氟_4_(曱基磺醯基）苯基）氨基h比咯烷冬，__氣代-2-(4-(3-((6-(環丙基磺醯基）吡啶_3_基）氨氧代比各燒~1-基）六氫°比°定-1_基）煙腈；和（3S)-1-(1_ (3氣代Ή三氟甲基）°比咬-2-基）-3,3-二甲基六氫。比0定_4_ 基）_3-((2遺-4-(曱基磺醯基）苯基）氨基）D比咯烷_2_酮。在實施方案中，式1化合物包括式IA化合物

IA 及其藥學上可接受的鹽，其中： L是〇或NRX ; RX是Η或（1-3C)烷基； X1是Ν或CR1 ’並且X2是Ν或CR2，其中X1和X2僅一個可 156195.doc • 36 - 201141849 以是N ; R1、R2、R3和R4獨立選自Η、鹵素、CF3、（1-6C)燒基和 (1-6C)烷氧基； R5是（1-3C)烷基磺醯基、（3-6C)環烷基磺醯基 ' (環丙基曱基）石黃醯基、苯基石黃酿基、CN、Br、CF3、任選地用（ι_ 3C)烷基取代的噁二唑基、或任選地用（1-3C)烷基取代的四唑基； R6是Η或OH ; R6m; R7是具有以下結構的基團

A1 是 N或 CRa ; A2是 N 或 CRb ; A3 是 N 或 CRe ; A4是 N 或 CRd，其中A1、A2、A3和A4的至少一個是n，並且A1、A2、a3 和A的不超過兩個可以是

Ra、Rb、Rc和Rd獨立為η、％、鹵素、（1_4C)烷基或 ’其中W、^和…的僅一個可以是d、鹵素、 4C)烧基或CN，剩餘的是氣； R8選自氫、齒素、CF3、cn、（1-10C)烷基、羥基（1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C烷基）硫烷基、苯基、吡啶 156195.doc •37- 201141849 基、嘧咬基和。比口坐基，苴中所+.〜八甲所述本基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的每-個任選地被獨立選_、("Ο烷基、屮 4C)烷氧基和（^3的一個或多個取代基取代； R9和R9a是氫；並且 η是1、2或3。要理解’根據本發明的某些化合物可以含有一個或多個不對稱中。ϋ且因此可以作為異構體的混合物例如外消旋或非對映體混合物製備和分離，或者以對映體或非對映體、、屯的形式。預期本發明化合物的所有立體異構體形式，包括但不限於非對映體、對映體和阻轉異構體及其混合物例如外消旋混合物形成本發明的部分。在本文所示的結構中，當未指定任何特定手性原子的立體化本時，則所有立體異構體被涵蓋並包括為本發明化合物。當立體化學由代表特定構型的實心楔或虛線指定時，則該立體異構體也如此被指定和定義。本文使用的術語「（1_3C)烷基」、「（1_4(：)烷基」、「（1-6C)烧基」和「（1_loc)烷基」分別指1至3、1至4、i 至6個喊、或1至1 〇個原子的飽和直鏈或支鏈單價煙自由基。實例包括但不限於曱基、乙基、丨_丙基、異丙基、卜丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、己基、庚基和癸基》本文使用的術語「經基（1 C)烧基」指1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價烷氧基自由基，其中碳原子之一用經基取代。 156195.doc -38· 201141849 本文使用的術語「0-4(3)烷氧基」和r (1_6C)烷氧基」分別指1至4、或1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價烷氧基自由基’其中自由基在氧原子上。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。本文使用的術語「（1_3C)烷基磺醯基」指（1_3C烷基）S〇2_基團，其中自由基在硫原子上並且（1_3C烷基）位置如上定義。實例包括甲基磺醯基（Ch3S〇2_；)和乙基磺醯基 (ch3so2-)。本文使用的術語「（3-6C)環烷基磺醯基」指（3-6C環烷基）S〇2·基團，其中自由基在硫原子上。實例有環丙基磺醯基。本文使用的術語「（1_6C烷基）硫烷基」指烷基）s_ 基團，其中自由基在硫原子上，並且（1_6C烧基）位置如上定義。實例包括甲基硫烷基（CH3S_)和乙基硫烷基 (CH2CH2S-)。術語「二（1-3C)烷基胺曱醯基」指二（13C)烷基 NHC(=〇)_基團。術語「素」包括氟代、氯代、溴代和碘代。還將理解，式I的某些化合物可以用作用於製備其他式！化合物的中間體。式1化合物包括其鹽。在某些實施方案中，鹽是藥學上可接丈的鹽。此外’式1化合物包括此類化合物的其他鹽’其不4是藥學上可接受的鹽並且可以用作用於製備和’或純化式1化合物和，或用於分離式I化合物的對映體的 156195.doc -39- 201141849 中間體。具體鹽的實例包括三氟乙酸鹽和鹽酸鹽術語「藥學上可接受的」表示物f或組合物與構成製劑的其他成分和/或與其治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上是相容的。還要理解，式I化合物及其鹽可以溶劑化物形式分離，因此，任何此類溶劑化物包括在本發明範圍内。本發明還可以在構成此類化合物的一個或多個原子處包合非天然比例的原子同位素。即，一個原子，特別是當就根據式；!的化合物提及_，包括該原子的所有同位素：同位素混合物，天然存在的或合成產生的，以天然豐度或同位素富集形式。例如，當氫被提及時，要理解是指、 N、 N或其混合物；當氧被提及時，要理解是指14〇、〇〇、〇、18〇或其混合物；當氟代被提及時，要理解是指18f、4或其混合物。因此，根據本發明的化合物還包括具有一個或多個原子的一個或多個同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一個或多個非放射性原子已經被其放射性富集的同位素所替代。放射性標記的化合物用作治療劑，例如癌症治療劑、研究試劑，例如刀析试劑和診斷試劑，例如體内成像劑。本發明化合物的所有同位素變化，無論是否具有放射性，都將包括在本發明範圍内。本發月還k供了用於製備本文定義的式I化合物或其鹽的方法，包括： (a)使具有式11的相應化合物與具有式ΠΙ的相應化合物在 156195.doc 201141849 鹼存在下和任選進—步在金屬催化劑存在下和任選在配體存在下偶合

III 其中L1是離去原子或基團；或 (b)使具有式IV的相應化合物與具有式（R8)2Zn或RsZnBr 的化合物在金屬催化劑和鹼存在下偶合

IV 其中L3是離去原子或基團；或 (c)對於其中L是NRX的式I化合物，使具有式V的相應化合物與具有式VI的相應化合物在鹼存在下和任選進一步在金屬催化劑存在下偶合 156195.doc -41- 201141849

R®

V

L4 其中L4是離去原子或基團；或 (d)對於其中R5是具有R5as〇2_的式I化合物，其中R5a是 (1-3C)烷基、（3-6C)環烷基、環丙基甲基·或苯基，使具有式VII的相應化合物與具有式R5as〇2Na的試劑在金屬催化劑和配體存在下反應

其中L5是離去原子或基團；或 (e)對於其W是各自任選地用獨立選自i素、（1-4C)烧土（1-4C)烷氧基和CF3的一個或多個取代基取代的苯基°比咬S、嘴咬基或吼嗤基的式工化合物，使具有式ιν 156J95.doc •42- 201141849 的相應化合物與具有式R8aB(OReRf)2的相應化合物偶合

L3 其中L3是離去原子或基團，其中尺心是苯基、吼啶基、嘧咬基或》比唑基，每一個任選地用獨立選自鹵素、.（1_4C) 炫基、（1-4C)烷氧基和CF3的一個或多個取代基取代，並且Rl〇Rf是Η或（1-6C)烷基，或者Rl〇Rf與它們連接的原子一起形成任選地用選自（i_3C烷基）的1-4個取代基取代的5-員環’其中所述偶合在鈀催化劑和鹼存在下發生；或 (f)對於其中R5是CN的式I化合物，使具有式VII的相應化合物在金屬催化劑CuCN存在下反應

VII 其中L5是離去原子或基團；或 (g)對於其中R8是(：Ιί(ΟΗ)(1-5(：烷基）的式I化合物，使具有式VIII的相應化合物與還原劑反應 156195.doc •43· 201141849

U-5c>烷基或 (h)對於其中R8是（1-6C烷基）硫烷基的式I化合物，使具有式IV的相應化合物與具有式Nas(l-6C烷基）的試劑在鈀催化劑、配體和驗存在下反應

IV 其中L3是離去原子或基團；並任選地去除任何保護基和任選地製備其鹽。在上述方法的一個實施方案中，R6a是氫，且R9和R?a是氫。法（a) ’離去原子l可以是例如鹵化物，例如ci。 °選也匕可以是離去基團，例如烷基磺醯基或芳基磺醯基，例如，二各 _ 二氟曱基磺酸基、芳基磺醯基氧基或烷基磺醯土氧基例如甲磺酸或曱苯磺酸基團、N〇2或重氮基團。個實施方案中，反應在鹼存在下進行。適合的鹼包括 156195.doc 201141849 胺鹼’例如四胺鹼，例如二異丙基乙基胺（DIEA)和三乙胺。在一個實施方案中，反應進一步在鈀催化劑和配體存在下進行。適合的金屬催化劑包括鈀（0)、鈀（π)和鎳催化劑。貫例包括Ptdba3、PdCl2和Pd(OAc)2。適合的配體包括2,8,9-三異丁基_2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜二環[3 3 3]十一烷、XPHOS、DIPH0S或rac-BINAP。常規溶劑包括曱苯、非貝子溶劑例如醚（例如四氫0夫喃或p-二氧己環）、DMF、 DME和DMSO ^反應常規在升高的溫度下進行，例如8〇_ 130°C，例如 1 i〇°C。參考方法（b)，離去原子l3可以是例如鹵化物，例如α。可選地，L3可以是離去基團，例如烷基磺醯基或芳基磺醯基，例如，二氟甲基磺酸基、芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，例如甲磺酸或曱苯磺酸基團、N〇2或重氮基團。適合的金屬催化劑包括鈀（11)催化劑，例如1>(1(：;12_(办奸)_ ¢:¾¾、PdXdba)3、Pd(〇Ac)2 或 pd(pph3)4。驗可以是例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鉋。常規溶劑包括非質子溶劑’例如醚(例如，四氫呋喃或^二氧己環) 或甲苯。反應常規在升高的溫度下進行，例如6〇至 110〇C。芳基續醯基，例如，e 烧基橫酿基氧基，參考方法⑷，離去原子。可以是例如鹵化物，例如F、 C1或Br T選地’ L可以是離去基團，例如烧基續酿基或氟甲基續酸基、芳基石黃酿基氧基或例如甲磺酸或曱苯磺酸基團、n〇2或重氮基團纟4固貫施方案中，反應可以在驗存在下進行， 156195.doc -45- 201141849 所述驗例如碳酸納、碳酸鉀或碳酸鉋。適合的金屬催化劑包括把（0)和纪（II)催化劑，例如諸如pd2dba3、pdCl2和 Pd(OAc)2的催化劑。適合的配體包括2,8,9_三異丁基_ 2,5,8,9-四氮雜 _1-磷雜二環[3.3.3]十一烷、XPHOS、 DIPHOS或rac-BINAP。常規溶劑包括甲苯、非質子溶劑例如喊（例如四氫吱喃或P-二氧己環）、DMF、DME或 DMSO。反應常規在升高的溫度下進行，例如8〇_i3〇<>c ’ 例如 90-110°C。參考方法（d) ’離去原子l5可以是例如鹵化物，例如ρ、 C1或Br。可選地’ l5可以是離去基團，例如烷基磺醯基或芳基磺醯基，例如’三氟曱基磺酸基、芳基磺醯基氧基或烧基確醯基氧基’例如甲續酸或▼苯續酸基團、N〇2或重氛基團。金屬催化劑可以是三1苯基績酸^⑴苯複合物、

Cul、CuCU、CuBr或Cu2〇。西己體可以是例如反式環己烧-1，2-二胺。少考方法（e) ’離·^原子L3可以是例如_化物例如^。可選地’ L3可以是離去基團，例如烧基確醯基或芳基績酿基’例如’二氣甲基錢基、芳基續醯基氧基紐基續酿基氧基’例如甲磺酸或甲苯磺酸基團、ν〇2或重氮基團。 B(ORe)(ORf)的實例包括删酸（即其中作^都是氣）和棚酸醋。賴醋的實例包括二氧雜職（即，其中作作它們連接的原子-起形成任選取代的5_員環）和二氧删雜烧其中RW與它們連接的原子一起形成任選取代的& 員環）。二氧硼雜烷的實例是4,4,4|，4·，5,5,5·，5·-八曱基_2 2,_ 156195.doc -46- 201141849 雙（1，3,2-二氧雜硼烷）（還稱為bis雙（頻哪醇pinacd〇at〇)dib〇r〇n 二硼）（bis(Pinac〇l〇ato)dib〇r〇n)。適合的鈀催化劑包括 Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3和Pd(OAc)2。常規溶劑包括非質子溶劑，例如醚（例如四氫呋喃或p_二氧己環）、甲苯或DMF。反應可以常規在升高的溫度下進行，例如範圍從70到 11 〇 C的溫度。鹼可以是例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸絶、奴酸納或碳酸钟。參考方法⑴，離去原子L5可以是離去原子，例如鹵素。可選地，L5可以是離去基團，例如烷基磺醯基或芳基磺醯基，例如，二氟曱基磺酸基、芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基’例如曱磺酸或曱苯磺酸基團、n〇2或重氮基團β 適合的溶劑包括ΝΜΡ ^反應可以在升高的溫度下進行，例如100-180°C的溫度，例如16〇。(：。參考方法（g) ’適合的還原劑包括Na(〇Ac)3BH和 NaCNBH3。適合的溶劑包括醇，例如甲醇。參考方法（h) ’ L可以是離去原子，例如鹵素。可選地， L可以是離去基團，例如烷基磺醯基或芳基磺醯基，例如’二氟甲基磺酸基、芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，例如曱磺酸或曱苯磺酸基團、N〇2或重氮基團。適合的鈀催化劑包括Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3和Pd(〇Ac)2。鹼可以疋例如驗金屬磷酸鹽，例如磷酸斜。常規溶劑包括非質子溶劑’例如鍵（例如四氫吱喃或P_二氧己環）、曱笨或 DMF。反應可以常規在升高的溫度下進行，例如80-130°c 的溫度，例如1〇〇。〇。 156195.doc •47· 201141849 其中L是NRX，R^oR6a是H，且11是1的化合物可以如一般方案1所示製備。

方案1 在方案1中，P1和P2是胺保護基。根據方案丨，被保護的氨基六氫吡啶基通過傳統的醯胺鍵形成試劑例如但不限於 DCC與氨基酸中間體⑴偶合，以提供化合物⑺。化合物 (2)通過曱基化試劑例如但不限於甲基碘被活化，以提供化 5物（3)。化合物（3)的環化在驗性條件例如但不限於或LHMDS下發&以提供化合物⑷。在標準脫保護條件下除去化合物（4)的氮保護基P2以提供化合物'(5)，隨後與適當官能化的芳基或雜芳基進行SnAr反應，在標準脫保護條件下除去化合物（6)的保護基P1之後，提供式II化合物。在方案1的一個實施方案中，R9和R9a是氫。 156195.doc -48- 201141849 在一個實施方案中，其中L是〇, R6和是η，且〇是 1、2或3的式II化合物可以如方案2所示製備。

R〇^0H 10b

式Π 方案2 在方案2中’ Ρ疋胺保§蒦基。根據方案2，氛基六氫。比。定 (8)用醯基氣（7)的醯化作用提供化合物（9)。驗例如但不限於鹼金屬氫化物例如NaH、鹼金屬胺鹼例如二異丙基氨基鋰、或含矽鹼金屬醯胺（例如，六曱基二矽基氮烷鈉或六曱基二石夕基氮烧Μ )促進化合物（9)環化形成内醯胺（1 。化合物10可以與化合物10(a)(其中L6是離去基團或原子）在驗性條件下偶合’例如在鹼金屬氫化物或碳酸鹽例如氫化鈉、氫化斜、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸絶存在下。當R5 是具有其中R5a是（1-3C)烷基、（3-6C)環烷基、環丙基甲 156195.doc • 49· 201141849 基或苯基的R S02的基團時，化合物⑴）可以在金屬催化劑例如但不限於銅和麵催化劑存在下與具有式^⑽抑的相應化合物偶合以提供化合物(12)。可選地，當尺5是CN 時’化合物⑴）可以與CuCN反應以提供化合物（12)。可選地化口物（10)可以與化合物（1〇b)偶合以提供化合物 (L在標準脫㈣條件下除去化合物⑽的保護基？3提供式II化合物。右古安，从 .^ 隹方案2的一個貫施方案中，R9和R9a是氫。在一個實施方案中，其中^^^和以是^且口是 1或2的式II化合物可以如方案3所示製備。

14

R3

方案3 在方案3中，p和p5是胺保護基。根據方案3，氨基酸 ()I過連續還原胺化和醯胺鍵形成而被轉化為内醯胺 (14)。在標準脫保護條件下除去化合物（14)的保護基p5， 156195.doc 201141849 隨後脫保護的化合物（15)與化合物〇5a)在標準SnAr條件下偶合提供中間體（I6)。化合物〇5)的而2基團可以任選地在除去保護基P4之前，在本領域技術人員已知的標準烧基化條件下烷基化。在標準脫保護條件下除去化合物（16)的保護基P4提供式II化合物。在方案3的一個實施方案中，汉9和 R9a是氫。在一個實施方案中，其中L是Ο, R6是0H，是η (以下方案中未顯示）’且η是2的式Π化合物可以根據方案4製備。

方案4 在方案4中，ρ6是羥基保護基，並且ρ7是胺保蠖基。根 156195.doc •5卜 201141849 據方案4，單保護的酒石酸酯（17)被水解為雙酸（18)，其然後被選擇性地保護為丙酮化合物以提供化合物〇 9)。硫酯 (21) 可以通過各種方法例如但不限於在偶合試劑例如DCC 存在下從化合物（19)形成。硫酯（21)還原成醛（22)可以在標準條件例如但不限於在EtjiH和Pd/C存在下進行。化合物 (22) 的還原性胺化和伴隨的環化為内醯胺（23)使用適當的氨基六氫吼啶在氫化物源例如但不限於Na(〇Ac)3BI1或 NaCNBH3存在下進行^ (23)的醇活化為離去基團例如但不限於曱烷磺醯基以提供化合物（24)，允許化合物（24a)在鹼性條件例如鹼金屬碳酸鹽例如K2C〇3存在下偶合，具有立體化學轉換，以提供化合物（25)，其中是L9離去基團或原子。當R5是具有其中R5a是（13(：)烷基、（3 6c)環烷基、裒丙基曱基-或本基的R5aS〇2_的基團時，化合物（25)可以與具有式R5aS〇2Na的相應化合物在金屬催化劑例如但不限於銅和鈀催化劑存在下偶合以提供化合物（26) ^可選地，當R5是CN時，化合物（25)可以與CuCN反應以提供化合物 (26)。可選地，化合物（24)可以與化合物（24b)偶合以提供化合物（26)。在標準脫保護條件下除去化合物（26)的保護基P6,隨後除去保護基P7,提供化合物（28)〇在方案4的一個實施方案中，R9和是氫。在一個實施方案t ’其中L是NH，R6和R&是Η， 1、2或3的式v化合物可以根據方案5製備。 156195.doc •52· 201141849

29

30

R8 32a

32

方案5 在方案5中’ P8和P9是胺保護基。根據方案5，保護的氨基酸（29)在還原劑存在下在標準還原性胺化條件下與適當的_偶合提供化合物（3 〇)«化合物（3 〇)至内醯胺的環化用標準醯胺鍵形成試劑例如但不限於HATU進行，以提供化合物（31)。除去化合物（3丨）的氮保護基p9以提供化合物 (32) ，Ρ边後化合物（32)與化合物（32a)偶合，提供化合物 (33) 。除去保護基P8提供式v化合物。式乂的^^出基團可任選地使用本領域技術人員已知的標準烷基化條件烷基化。在方案5的一個實施方案中，尺9和R9a是氫。在一個實施方案中，其中L是NH，R6是〇H，R6a*H(以 156195.doc •53- 201141849 下方案中未顯示），且η是2的式II化合物可以根據方案6製備。

V7 R9 R9a 36

-P7 方案6

在方案6中’ p6是羥基保護基’並且p7是胺保護基。從化合物24起始，用例如NaN3的疊氮化物置換提供化合物 (34) »用例如水性pph3還原化合物（34)提供化合物（35)。化合物（35)與化合物（35a)在驗例如驗金屬碳酸鹽例如Na2C〇3 存在下偶合提供化合物（36)。在標準脫保護條件下除去保護基P6和P7,產生化合物38〇在方案6的_個實施方案中，R9和R9a是氫。上述任何方法中描述的化合物中的胺基可以用任何常規胺保s蔓基保複’例如描述於Greene & eds 「Protecting Groups in Organic Synthesis」，2nd ed New

York; John Wiley & Sons，Inc·，1991。胺保護基的實例包 156195.doc ·54· 201141849 括醢基和烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基（BOC)和[2-(三曱基甲矽烷基）乙氧基]甲基（SEM)。同樣，羧基可以用任何常規叛基保護基保護，例如描述於Greene & Wuts，eds., 「Protecting Groups in Organic Synthesis」，2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc.，1991。羧基保護基的實例包括（1-6C)烷基’例如曱基、乙基和叔丁基。醇基可以用任何常規醇保護基保護，例如描述於Greene & Wuts，eds.，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，2nd ed· New York; John Wiley & Sons，Inc_，1991。醇（羥基 1)保護基的實例包括苄基、三苯甲基、醚等。還認為式II、IV、VII和VIII的化合物是新的並且作為本發明其他方面提供》式I化合物是GPR119調節劑並且用於治療或預防疾病，包括但不限於2型糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病症狀、代謝综合症、肥胖症、血脂障礙和相關病症。本發明化合物用作GPR119調節劑的能力可以通過實例A 描述的分析來證明。術語「調節」指功能或狀態的治療、預防、抑制、增強或誘導。例如，化合物可以通過增加人胰島素從而抑制高血糖症來調節2型糖尿病。本文使用的術語「調節劑」包括術語激動劑、拮抗劑、反激動劑和部分激動劑。術語「激動劑」指在結合受體並促發細胞反應的化合物。激動劑模擬内源性配體例如激素的作用，並產生與内 156195.doc -55- 201141849 源性配體產生的類似的生理反應。術語「部分激動劑」指結合受體並促發細胞部分反應的化合物。部分激動劑僅產生内源性配體的部分生理反應。本文使用的術語「拮抗劑」指在結合受體後本身不激發生物反應但阻斷或抑制激動劑介導的反應的受體配體或藥物類型。本文使用的術語「反激動劑」指與受體激動劑結合相同受體結合位點並逆轉受體組成型活性的物質。式I的某些化合物是GPR119激動劑。式I的某些化合物是GPR119反激動劑。式I的某些化合物是GPR119拮抗劑。在某些貫細•方案中，式I化合物用於治療或預防2型糖尿病（還稱為非胰島素依賴性糖尿病或T2DM)。糖尿病是其中空腹血糖水準（靜脈血漿中葡萄糖濃度）大於或等於126 mg/dL (在兩個情況下測試）並且乃g 口服葡萄糖耐量測試 (OGTT)的2小時血糖水準大於或等於2〇〇 mg/dL的病症。其他經典症狀包括煩渴、多食和多尿。八因此，本發明一方面提供用於治療或預防哺乳動物2型糖尿病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效3：的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案t ’幻化合物用於治療或預防糖尿病併I症。術语「糖尿病併發症」包括但不限於微血管併發症和大血管併發症。微血管併發症是一般導致小血管損傷的那些併發症。這些併發症包括例如視網膜病(損傷或由 I56195.doc -56- 201141849 管損傷的視力損失);神經病變(神經損傷或由於的腎=血管損傷的足問題);和腎病(由於腎中血管損傷丙f血官併發症是-般由大血管損傷導致的那些 X症。這些併發症包括例如心血管疾病和外周血管疾，。心血管疾病—般是幾種形式之_，包括例如高血壓 /%為向血壓）、冠心病、中風和風濕性心臟病。外周血官疾病指心臟外部血管的任何的疾病。運輸血液至腿和胳膊肌肉的血管經常窄化。，因此，本發明-方面提供了治療或預防哺乳動物糖尿病併發症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的式!化合物或其藥學上可接受的鹽。在—個實施方案中’糖尿病併發症是視網膜病(還稱為糖尿病性視網膜病）。在某些實施方案中，式“匕合物用於治療或預防糖尿病症狀。術語糖尿病「症狀」包括但不限於本文使用的多尿、煩渴和多食，包括其通常用法。例如，「多尿」意思是給定時間段大容量尿排「煩渴」意思是長期過度口渴；而「多食」意思是過度進食。其他糖尿病症狀包括例如對某些感染（特別是真菌和葡萄球菌感染）增加的易感性、。惡心和_酸中度（血液中嗣體產生增強）。因此，本發明一方面提供了治療或預防哺乳動物糖尿病症狀的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在某些貫施方案中，式I化合物用於治療或預防哺乳動 156195.doc -57- 201141849 物代謝綜合症《術語「代謝綜合症」指代謝異常的集合，包括腹部肥胖症、姨島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血壓和血脂障礙。已知這些異常與2型糖尿病和心血管疾病增加的風險相關。式I化合物還用於減少與代謝综合症有= 的不良後遺症風險，並減少發展粥樣硬化的風險，延遲粥樣硬化發作，和/或減少粥樣硬化後遺症風險。粥樣硬化後遺症包括咽峽炎、跛行、心臟病發作、中風和其他。因此’本發明-方面提供了治療哺乳動物代謝综合症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在—個實施方案中，代謝综合症是葡萄糖耐量降低。在一個實施方案中，代謝綜合症是胰島素抵抗。在―個實施方案中，代謝綜合症是粥樣硬化。在某些實施方案中’式g合物用於治療或預防哺乳動物肥胖症。根據世界衛生組織’術語「肥胖症」指男性體重指數（「BMI」）大於27.8 kg/m2，女性體重指數 (「BMI」）大於27.3 kg/m2(BMI等於體重（kg)/身高加巧。肥胖症與許多醫學病症包括糖尿病和高脂血症關聯。肥胖症還疋發展2型糖尿病的已知風險因數。因此本毛3彳面提供了治療或預防哺乳動物肥胖症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。式I化合物還可用於治療或預防疾病和疾患，例如但不限於血脂障礙和異常脂蛋白血症。 ' 156195.doc •58- 201141849 術語「血脂障礙」指血漿中脂蛋白的異常水準，包括降低和/或升高的脂蛋白水準（例如，升高的LDL和/或vldl 水準，和降低的HDL水準）。術語「異常脂蛋白血症」指血液中異常的脂蛋白，包括高脂血症、高脂蛋白血症（血液中脂蛋白過量），包括！型、 (高膽固醇血症)、„_b、m、ιν(高甘油三酸酯血幻和 v (高甘油三酸酯血症）。因此’本發明-方面提供了治療或預防哺乳動物血脂障 f的方法’包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。本發月3彳面提供了治療或預防哺乳動物異常脂蛋白法’包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有 ®的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。患例如内Z舌性GUM水準’化合物用於治療神經疾心1 7 H默病、多發性硬化症和精神分裂症。患==明一方面提供了治療或預㈣乳動物神經疾的化人給有相應需要的哺乳動物施用治療有效量 =合物或其藥學上可接受的鹽。在-個實施方案神、·坐疾患是阿爾茨海默病。 >、自以下的疾病和病症（包括古血糖丙广病症狀、糖尿病併發症、代謝综合症、；礙異二I糖耐量降低和騰島素抵抗)、肥胖視網膜病、-血广症、血管再狹窄、糖尿病性 a巧胰炳、间血壓、心血營 '、病、阿爾茨海默病、精神分 J56195.doc -59. 201141849 裂症和多發性硬化症。因此’本發明—方面提供了治療或預防選自以下疾病和病症的方法：2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、 :謝綜合症(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗）、肥胖症、血脂障礙、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿錢視網膜病、高血壓mu阿爾茨海默病、精神分裂症和多發性硬化症，所述方法包括給需要这種治療的哺乳動物施用治療有效量的式j化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述疾病選自2型糖尿病。式I化合物還可用於在肥胖受試者中增加飽腹感、減少食欲和減少體重，並且可以因此用於減少與肥胖症相關的併發症風險，例如高血壓、粥樣硬化、糖尿病和血脂障礙。因此，本發明提供了在哺乳動物中誘導飽腹感、減少食欲並減少體重的方法，包括給有相應需要的哺乳動物施用治療有效量的式I彳匕合物或其藥學上可接受的鹽。一方面’本發明提供了誘導哺乳動物飽腹感的方法，包括給有相應需要的哺乳動物施用治療有效量的式J化合物或其藥學上可接受的鹽。一方面’本發明提供了減少哺乳動物食物攝取的方法，包括給有相應需要的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。一方面’本發明提供了控制或減少哺乳動物體重增加的 156195.doc •60· 201141849 方法，包括給有相應需要的哺乳動物施用治療有效量的式 I化合物或其藥學上可接受的鹽。式I化合物可以作為單獨療法施用，或者可以與通過相同或不同作用機制起作用的一種或多種其他物質惡化/或治療-起施用。這些物質可以與作為相同或分開劑量形式的部分的-種或多種幻化合物施用，通過相同或不同的施用途徑並且以相同或不同的施用時間纟，根據本領域技術人員已知的標準藥學實踐。因此，式I化合物可以與一種或多種其他藥物組合使用’例如膜$素製劑、改善騰島素抵抗的藥劑（例如PPAM 激動劑）、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍、胰島素促分泌劑、二肽基肽酶IV (DPP4)抑制劑、ρ_3激動劑、糊精激動劑、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑、糖異生抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運抑制劑、已知的糖尿病併發症治療劑、降血脂劑、降血壓劑、抗肥胖劑、GLIM、GIIM、GLP-^員似物例如毒蜥外泌肽（例如艾塞那肽（Byetta)、艾塞那肽-lar和利拉魯肽）和羥基固醇脫氫酶_丨（HSDq)抑制劑。本文使用的術語「治療」或r治療」指治療性、預防性、緩解性或防止性措施。有益或期望的臨床結果包括但不限於症狀緩解、疾病程度降低' 穩定化（即，不惡化）疾病狀態、延遲或減緩疾病進展、緩和或緩解疾病狀態、和減輕（無論是部分還是全部）’無論是可檢測的還是不可檢測的。「治療」還可以表示與未接受治療的預期存活相比延長的存活。需要治療的那些包括已經患有病症或疾患的 156195.doc • 61 - 201141849 中要預防病症或那些以及容易患有病症或疾患的那些或其疾患的那些。 …貫施方案令，本文使用的術語「治療」或「治療」表示與本文描述的疾患或病症相關的症狀的完全或部分緩和，或者那些症狀的進一步進展或惡化的減緩或停止0 在-個實施方案中，本文使用的術肖「預防」表示完全或。卩刀防止本文所述疾病或病症或其症狀的發作、復發或傳播。 x 術語「有效量」#「治療有效量」指施用給需要這種治療的嗜乳動物時足以⑴治療或預防特定疾病、病症或疾患，（π)減弱、緩解或消除特定疾病、病症或疾患的一個或多個症狀，或者（iii)預防或延遲本文所述特定疾病、病症或疾患的一個或多個症狀的發作的化合物量。對應於該量的式I化合物的量將根據諸如具體化合物、疾病狀態極其嚴重度、需要治療的哺乳動物的個性（例如體重）的因素而變化，但是可以由本領域技術人員常規確定。本文使用的術語「哺乳動物」指具有或有風險發展本文所述疾病的溫血動物，並且包括但不限於荷蘭豬、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠和靈長類動物，包括人。本發明化合物可以通過任何常規途徑施用至例如胃腸道 (例如經直腸或口服）、鼻、肺、肌肉系統或脈管系統，或者經皮或皮膚地。化合物可以任何方便的施用形式施用，例如片劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、 156195.doc • 62 - 201141849 噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼片ψ。此類組合物可以含有藥物製劑常規組分，例如稀釋劑、載體、ρΗ調節劑、增添劑、填充劑、賦形劑和其他活性劑。如果需要胃腸外施用，組合物將是無菌的並且是適合注射或輸注的溶液或懸浮液形式。此類組合物形成本發明的進一步方面。本發明還提供了醫藥組合物，包含上文定義的式r化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。 mg、50 mg、1〇〇片劑，所述本發明適合的口服劑型的實例是含有約25 mg、250 mg或500 mg本發明化合物的化合物與約90-30 mg無水乳糖、約5_4〇 mg交聯甲羧纖維素納、約5-30 mg聚乙烯吡咯烷酮（Γρνρ」）Κ3〇和約卜1〇 mg硬脂酸鎂混合。粉末成分首先混合在一起，然後與ρνρ 溶液混合。得到的組合物可以被㈣、質粒並與硬脂酸鎖混合並使用常規設備壓製成片劑形式。氣溶膠製劑可以如下製備：將例如5-400 mg本發明化合物溶解於適合的緩衝溶液例如磷酸鹽緩衝液，如果需要，添加等滲劑例如鹽如氯化鈉。該溶液通常例如使用〇2微米濾器過濾來去除雜質和污染物。本發明還提供了用於治療的式合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發明提供了用於治療2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝綜合症（包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗）、肥胖症、血脂障礙、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜 156195.doc -63 - 201141849 病、高血壓、心血管疾病、阿爾茨海默病、精神分裂症或多發性硬化症的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。x在二個實施方案中’本發明提供了用於治療2型糖尿：、糖尿病症狀 '糖尿病併發症、代謝综合症（包括高血糖症、葡萄匕糖耐量降低和腹島素抵抗）、肥胖症、血脂障礙或異常 :旨蛋白血症的式“匕合物或其藥學上可接受的鹽。在二個實&方案中’本發明提供了用於治療2型糖尿病的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。 σ 型二方案中，本發明提供了用於治療哺乳動物2 孓糖尿病的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案巾’本發明提供了用於治療尿病併發症的幻化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發明提供了用於治療尿病症狀的式1化合物或其藥學上可接受的鹽。二案：’本發明提供了用於治療哺乳動物代代謝综合症糖症。在一個實施方案中’ 屈疋葡萄糖耐量降低。在一個實施方综合症是胰島素抵抗。在一個實施方 /、，代谢粥樣硬化。代謝综合症是 ^個實施方案中，本發明提供了料胖症的式1化合物或其藥學上可接受的鹽。“動物肥在個實施方案中，本發明提供了用於脂障礙的式味合物或其藥學上可接受的鹽動物血 156l95.doc -64- 201141849 在一個實施方案中，本發明提，杈供了用於治療哺乳動物異常脂蛋白血症的式；[化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，太發明接7 to 一月援（、了用於治療哺乳動物神經疾患的式I化合物或其藥學上子上』接文的鹽。在一個實施方案中，神經疾患是阿爾茨海默病· 在一個實施方案中，太菸明媳 — X月提供了用於誘導哺乳動物飽腹感的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發明提供了用於減少哺乳動物食物攝入的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在-個實施方案中，本發明提供了用：控制或減少哺乳動物體重增加的式ί化合物或其藥學上可接受的鹽。根據其他方面，本發明提供了式J化合物或其藥學上可接受的鹽在治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝综合症(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰島素抵抗）、肥胖纟、血脂障礙、異常脂蛋白血症、血管 =狹窄、糖尿病性視網膜病、高金壓、心血管疾病、阿爾茨海默病、精神分裂症和多發性硬化症的疾病或病症用途。根據其他方面，本發明提供了式J化合物或其藥學上可接文的鹽在治療哺乳動物2型糖尿病中的用途。根據其他方面，本發明提供了式J化合物或其藥學上可接又的鹽在治療哺乳動物糖尿病併發症中的用途。根據其他方面，本發明提供了式J化合物或其藥學上可接又的鹽在治療哺乳動物糖尿病症狀中的用途。 156195.doc -65- 201141849 根據其他方面，纟發明提供了式j化合物或其藥學上可接爻的鹽在治療哺乳動物代謝综合症中的用途。根據其他方面，本發明提供了式T化合物或其藥學上可接受的鹽在治療哺乳動物代謝綜合症中的用途。在—個實施方案中，代謝综合症是高血糖症。在一個實施方案中， :謝綜合症是葡萄糖耐量降低。在一個實施方案中，、代謝 “合症是膜島素抵抗。在—個實施方案中，代謝综曰粥樣硬化。〇疋根據其他方面，本發明提供了式〗化合物或其藥學上可接文的鹽在治療哺乳動物肥胖症中的用途。根據其他方面，本發明提供了式τ化合物或其藥學上可接又的鹽在治療哺乳動物血脂障礙中的用途。根據其他方面，本發明提供了式j化合物或其藥學上可接梵的鹽在治療哺乳動物異常脂蛋白血症中的用途。根據其他方面，本發明提供了式j化合物或其藥學上可接文的鹽在治療哺乳動物神經疾患中的用途。在一個實施方案中，神經疾患是阿爾茨海默病。根據其他方面，本發明提供了式〗化合物或其藥學上可接艾的鹽在誘導哺乳動物飽腹感中的用途。根據其他方面，本發明提供了式j化合物或其藥學上可接受的鹽在減少哺乳動物食物攝入中的用途。根據其他方面，本發明提供了式ϊ化合物或其藥學上可接受的鹽在控制或減少哺乳動物體重增加中的用途。本發明另一實施方案提供了式^匕合物或其藥學上可接 156I95.doc • 66 - 201141849 又的'^在生產製備用於治療或預防哺乳動物2型糖尿病的藥劑中的用途。本發明另一實施方案提供了式I化合物或其藥學上可接焚的鹽在製備生產用於治療或預防糖尿病併發症的藥劑中的用途。本發明另一實施方案提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽在Μ備生產用於治療或預防糖尿病㈣的藥劑中的用途。本發明另一實施方案提供了式丨化合物或其藥學上可接受的鹽在製備生產用於治療或預防哺乳動物代謝綜合症的藥劑中的用途。本發明另一實施方案提供了式〗化合物或其藥學上可接又的風在製備生產用於治療或預防哺乳動物肥胖症的藥劑中的用途。 ' 本發明另一實施方案提供了式〗化合物或其藥學上可接受的鹽在製備生產用於治療或預防血脂障礙或異常脂蛋白血症的藥劑中的用途。本發明另一實施方案提供了式][化合物或其藥學上可接丈的鹽在製備生產用於治療哺乳動物神經疾患的藥劑中的用途。本發明另一實施方案提供了式〗化合物或其藥學上可接文的鹽在製備生產用於減少哺乳動物飽腹感的藥劑中的用途。本發明另一實施方案提供了式^匕合物或其藥學上可接 I56195.doc •67· 201141849 受的鹽在製備生產用於減少哺乳動物食物攝入的藥劑中的用途。本發明另一實施方案提供了式〗化合物或其藥學上可接又的鹽在生產製備用於控制或減少哺乳動物體重增加的藥劑中的用途。 ' 在一個實施方案中，式I化合物選自實例丨_166任何一個化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，藥學上可接受的鹽是三說乙酸鹽或鹽酸鹽。實例以下實例描述了本發明。在下文描述的實例十，除非另外說明，所有溫度以攝氏度提出。試劑購自商業提供商，例如 Aldrich Chemical C〇mpany、Lancaster、Alfa，、

Aesar、TCI、Maybridge或其他適合的提供商，並且除非另外說明，否則不需進一步純化而使用。THF、dcm、甲苯、DMF)和二氧己環以Sure/SealTM瓶購自並原樣直接使用。下文提出的反應一般在氮氣或氬氣的正壓下或使用乾燥官（除非另外說明）在無水溶劑十進行，反應瓶通常配有橡膠隔膜以通過注射器引入底物和試劑。玻璃器孤被烘乾和/ 或加熱乾燥或在乾燥氮氣流下乾燥。柱色請在具有矽膠或C-18反相柱的Biotage系統（生產商：Dyax Corporation)上進行，或者在二氧化矽以奸吐柱 (Waters)上進行，或者使用常規的矽膠快速柱色譜進行，除非另外說明。 156I95.doc •68- 201141849 本文使用的縮寫具有下述含義： ACN 乙腈 APCI 大氣壓化學電離 BINAP 2,2’-雙（二苯基膦基)-1，Γ-聯萘 Boc 叔丁氧基羰基 CDCI3 氘化氯仿 DCC Ν，Ν'-二環己基碳二亞胺 DCM 二氣曱烷 DIEA 二異丙基乙基胺 DIPHOS 1，2-雙（二苯基膦基）乙烷 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲基亞砜 HPLC 高壓液相色譜 NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉 NMP Ν-甲基吡咯烷 Pd(PPh3)4 四（三苯基膦）鈀（0) PdCl2(dppf)*dcm 1,1'-雙（二苯基膦基）二茂絡鐵-二氯化鈀(II) 二氯曱烷複合物 Pd2dba3 三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 XPHOS 2-二環己基膦基-2\4'，6'-三異丙基聯苯

生物分析實例A cAMP生成分析

該分析利用在含有四環素誘導表達的tet-on元件的CMV 156195.doc -69- 201141849 啟動子控制下穩定表達GPRl 19受體修飾形式（與人受體 94%同一性）的HEK-293細胞。在該細胞中使用LANCE cAMP試劑盒（Perkin Elmer, Waltham，ΜΑ)測量 GPR119 激動劑誘導的環AMP (cAMP)生成。為了產生用於分析的細胞工作儲液，細胞用1 Kg/mL強力黴素在37°C下在5% C02 存在下處理過夜以誘導受體表達。然後通過用0.05%胰蛋白酶酶解來收穫細胞，重懸於冷康培養基（DMEM生長培養基，含有各自10%的胎牛血清和DMSO)，分成小份並冷凍在-80°C。分析當天，冷凍的細胞被解凍，在PBS中洗滌 IX，重懸於含有 5 mM HEPES、0.1% BSA和 Alexa Fluor 647-結合的抗cAMP抗體（稀釋1:100)的漢克斯缓衝鹽溶液 (HBSS)。然後將細胞懸液以2000 細胞/孔轉移至 Proxiplate Plus白色 384孔分析板（Perkin-Elmer)。將終濃度為0.2 nM至10 μΜ的測試化合物添加至分析板，隨後在室溫孵育1小時（體積=10 μΐ^/孔）。DMSO濃度保持恒定在 0.5%。與測試化合物孵育之後，將含有生物素化cAMP/銪-結合的鏈黴親和素複合物（銪標記的cAMP示蹤劑）的10 μΕ 洗滌緩衝液添加至分析板上的每個孔，隨後在室溫孵育2 小時。在此孵育期間，從裂解細胞釋放的cAMP與銪標記的cAMP示蹤劑競爭結合Alexa Fluor 647-結合的抗體。激動劑誘導的細胞cAMP生成導致與銪標記的cAMP示蹤劑增加的競爭，導致Perkin-Elmer Envision讀板器檢測的時間分辨螢光共振能量轉移（TR-FRET)信號成比例的減少。然後使用cAMP標準曲線通過插入原始信號資料來確定細胞 156195.doc -70- 201141849 CAMP水準。如果化合物刺激了 cAMP相對于基線水準1 $ 倍或更大的增加，則確定化合物具有教動劑、 .

1-165的化合物的結果示於表A。表A 實例

156195.doc • 71- 201141849 實例編號 HEK-293細胞中cAMP生成 (nMol) 超基線倍數 25 11.6 2.9 26 19.1 4.2 27 A 12.9 2.9 27B 7.5 2.2 28 39.4 4.0 29 11.5 2.1 30 6.6 2.0 3 1 14.5 2.9 32 10.9 2.4 33 15.9 3.3 34 11.4 2.8 35 14.5 4.1 36 17.4 3.2 37 23.4 3.4 38 9.5 2.4 39 20.6 3.7 40 12.4 2.2 41 7.4 1.7 42 5.7 2.1 43 6.9 1.7 44 20.4 4.1 45 13.3 2.3 46 10.7 2.2 47 9.3 2.0 48 16.9 3.0 49 10.6 2.2 50 11.4 2.3 51 8.8 2.7 52 19.6 4.6 156195.doc •72- 201141849 實例編號 HEK-293細胞中cAMP生成 (nMol) 超基線倍數 53 15.8 3.7 54 7.3 2.3 55 9.3 2.6 56 18.0 2.4 57 22.8 3.3 58 13.2 2.4 59 22.6 3.4 60 27.4 4.4 61 19.6 3.1 62 9.8 2.9 63 16.2 3.4 64 7.4 2.0 65 21.0 3.4 66 4.9 1.6 67 15.6 2.9 68 8.8 1.9 69 21.3 3.2 70 6.1 1.8 71 17.6 5.6 72 7.5 2.8 73 14.4 3.0 74 8.6 2.2 75 9.1 2.5 76 5.9 1.9 77 21.3 2.5 78 13.6 3.4 79 18.0 3.8 80 18.3 3.7 81 22.7 5.0 156195.doc -73- 201141849 實例編號 HEK-293細胞中eAMP生成 (nMol) 超基線倍數 82 18.5 4.0 83 13.0 2.9 84 6.3 1.8 85 6.5 1.9 86 5.9 1.9 87 5.5 1.8 88 9.1 2.4 89 23.1 4.8 90 11.7 2.7 91 38.0 3.9 92 16.6 3.0 93 11.1 2.2 94 6.9 2.0 95 9.0 2.3 96 31.7 3.5 97 15.3 2.2 98 31.2 3.5 99 12.4 3.5 100 8.4 2.6 101 6.6 2.0 102 15.5 3.4 103 15.4 2.7 104 13.5 2.8 105 11.5 1.6 106 17.8 3.0 107 20.9 3.2 108 15.8 2.6 109 15.8 2.9 110 29.3 2.3 156I95.doc -74- 201141849 實例編號 HEK-293細胞中cAMP生成 (nMol) 超基線倍數 111 37.9 3.0 112 22.5 1.7 113 29.1 2.1 114 17.7 3.8 115 15.4 3.8 116 10.2 2.1 117 31.1 4.0 118 40.6 3.4 119 16.3 3.3 120 18.6 3.8 121 10.6 2.5 122 6.5 1.5 123 15.8 3.5 124 14.1 3.6 125 9.0 2.0 126 10.4 2.4 127 13.0 2.7 128 16.6 3.4 129 28.4 2.1 130 26.8 3.5 131 24.8 3.8 132 9.1 1.5 133 27.9 2.2 134 35.7 2.7 135 31.0 6.6 136 36.5 3.0 137 31.7 6.5 138 38.6 6.7 139 26.6 5.0 156195.doc ·75· 201141849

實例編號 HEK-293細胞中cAMP生成 (ηΜοΙ) 超基線倍數 140 12.2 2.7 141 15.5 3.7 142 21.7 8.3 143 13.3 4.3 144 19.6 2.9 145 28.3 2.1 146 34.6 2.6 147 46.4 3.6 148 14.4 2.4 149 6.8 1.5 150 17.1 3.4 151 35.8 4.7 152 26.6 3.3 153 14.3 3.1 154 14.6 3.1 155 13.4 2.5 156 17.3 2.3 157 8.3 3.1 158 12.5 3.2 159 8.0 2.0 160 22.3 3.9 161 13.8 3.6 162 16.2 2.8 163 18.3 3.9 164 21.6 4.3 165 16.0 3.2 166 15.3 3.6 製備A 1 - (5 •乙基嘴咬-2 -基）六氮^比唆-4 -胺 156195.doc •76- 201141849

步驟A :向六氫吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（5·0 g，25 mmol)和 DIEA (13.0 mL，74.9 mmol)的 DMF (50 mL)溶液添加2-氯代-5-乙基。密π定（4.3 g，30 mmol)。該混合物在密封管中100°C下攪拌18小時。混合物傾入水（500 mL)中並萃取入EtOAc (3xl〇〇 mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，經 MgS04乾燥，過濾，並真空濃縮。殘留物經矽膠純化 (100% EtOAc)付到1-(5 -乙基0^咬-2-基）六氮*1比咬-4-基敦基甲酸叔丁酯（3.2 g，10 mmol，42%)。步驟B : 1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基氨基曱酸叔丁酯（3.2 g，10 mmol)的 50% TFA/CH2C12 (30 mL)溶液在室溫攪拌1小時。混合物在真空濃縮。殘留物溶解於EtOAc (200 mL)並用飽和碳酸鈉（200 mL)、然後鹽水洗滌。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾，並真空濃縮，得到（1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-胺（2.2 g，11 mm〇i，1〇〇〇/0)。質譜（apci) m/z=207.1 (M+H)。

製備B 1-溴-2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基）苯

步驟A : 4-溴-5-氟-2-甲基苯胺（5 g ’ 24.5 mmol)溶解於 1,2-二曱基二硫烷（35 mL ’ 394 mmol)並在氮氣下加熱至 75。(：。經添加漏斗通過回流冷凝器逐滴添加（〜1滴/秒）亞硝 156195.doc •77· 201141849 酸異戊酯（8·52 mL ’ 63.7 mmol)。（注意-如果添加過快可能出現大量放熱）。添加完成之後，反應被加熱至951小時，並允許冷卻至室溫。反應被濃縮並經矽膠純化（1〇〇% 己烧）得到撥色固體的（4-漠-5 -氟-2-甲基苯基）（甲基）硫烧 (4.9 g，20.8 mmol，85.0%收率）。步辣B : (4-溴-5-氟-2-甲基苯基）（甲基）硫烷（4.9 g，21 mmol)溶解於CH2C12(200 mL)並在冰浴中冷卻。添加7〇0/。 MCPBA (11 g ’ 46 mmol)並使反應在〇〇c攪拌15分鐘，然後溫至室溫。反應在室溫揽拌2小時，過渡並濃縮。粗混合物經矽膠純化（30% EtOAc於己烷中）得到白色固體的丨—漠_ 2 -敗-5-甲基-4-(曱基罐醢基）苯（5.4 g，20 mmol，97%收率）〇

製備C 1，2,4-三氟-5-(甲基磺酰基）苯

步驟A :向亞硫酸鈉（153 g，1214 mmol)的1〇〇〇 mL水溶液逐滴添加2,4,5 -二說本-1-續酿基氣（40 g，173 mmol)的二氧己環（300 mL)溶液。續醯基氯完全添加之後，通過添加1 N NaOH而使反應鹼化至約pH 14 ’反應混合物被攪拌過夜。反應混合物在冰浴冷卻並使用〜100 mL濃H2S04酸化至pH約1。混合物用EtOAc和CH2Cl2萃取，合併的有機層經NazSCU乾燥’過濾，並濃縮，以提供2,4,5-三氟苯亞 156195.doc -78· 201141849 磺酸（34 g，100%)。步驟B:向2,4,5_三氟苯亞磺酸（34 g，173 mmol)的DMF (200 mL)溶液添加破乙烧（21,6 mL，347 mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（60.5 mL，347 mmol)。反應混合物在室溫攪拌過夜。反應被濃縮並在水和乙酸乙酯之間分配，並用CHaCh萃取》合併的有機層被濃縮並經矽膠純化Q 5_ 100% EtOAc於己烷中），得到黃色固體的i，2,4_三氟_5_(曱基石黃醯基）苯（25.8 g，123 mmol，71%收率）。下述表1化合物也根據製備C製備》表1 化合物# 結構名稱 1 1，2,3-三氟-5-(甲基磺醯基）苯 2 丨C1 1-氯氣-2_(曱基績醯基）苯

製備D (R)-4-(3-(曱基磺醢基氧基）-2-氧代》比咯烷基）六氫β比啶_ 1-羧酸叔丁酯

步驟A : (R)-2-(2,2-二曱基-5-氧_ι，3-二氧戊環_4_基）乙酸 (25 g，144 mmol)溶解於CH2C12 (500 mL)並在冰浴中冷 156195.doc -79- 201141849 卻。添加乙硫醇（21.2 mL，287 mmol)和N，N-二曱基。比咬_ 4-胺（0.351 g，2.87 mmol)，隨後添加 DCC(35.5 g，172 mmol)。該混合物在冰浴中授拌1小時，然後在室溫撥掉2 小時。添加乙酸（45 mL)，然後攪拌混合物1〇分鐘。然後將反應混合物傾入劇烈攪拌的醚（4〇〇 mL)並過濾。濾液用 10%碳酸鈉、水、0.5 N HC1、水和鹽水洗滌。有機層經 NajO4乾燥，過渡並濃縮。殘留物經石夕膠純化 EtOAc於己烷中）得到澄清無色油狀（R)_S_2_(2,2_二曱基_5_ 氧-1，3-二氧戊環-4-基）硫代乙酸乙酯（22.5 g，103 mmol， 71.8%收率），其被固化為白色固體。步驟B : (R)-S-2-(2,2-二曱基-5-氧-1，3-二氧戊環-4-基）硫代乙酸乙酯（22.5 g，103 mmol)溶解於 CH2C12(500 mL)，用氮氣清洗並添加10%碳載他（2.19 g，2.06 mmol)，三乙基矽烷（24.7 mL ’ 155 mmol)溶解於 CH2C12 (20 mL)並通過添加漏斗經3 0分鐘逐滴添加，並在氮氣下室溫攪拌過夜。反應經矽藻土過濾，濃縮並經矽膠純化（丨〇至4〇% EtOAc於己烷中）’得到澄清無色油狀的（R)-2-(2,2-二甲基-5-氧-1，3-一氧戊環-4-基）乙路（16 g，101 mmol，98.1%收率）。步爾C : (R)-2-(2,2-二曱基-5-氧-1,3-二氧戊環-4-基）乙酿 (16 g，101 mmol)溶解於 C1CH2CH2C1 (500 mL)並添加 4-氨基六氫。比α定-1-叛酸叔丁醋（40.5 g，202 mmol)和乙酸（6.94 mL ’ 121 mmol)，並在室溫攪拌15分鐘。分三份添加 NaBH(OAc)3(64.3 g，304 mmol)，反應在室溫授拌過夜。用飽和NaHC03水溶液小心猝滅反應。反應在NaHC03水溶 156195.doc -80 - 201141849 液和CH2C12之間分配，用1〇〇/。檸檬酸、鹽水洗滌，經 NazSO4乾燥’過濾並濃縮。固體經矽膠純化（5至丨〇%曱醇於EtOAc中）’得到白色固體的（r)_4_(3·經基-2-氧代η比π各烧-1-基）六氫11比啶-1-羧酸叔丁酯（20.5 g，72.1 mmol， 71·3°/。收率）。步雜D : (R)-4-(3-經基-2-氧代》比咯烧小基）六氫D比啶小羧酸叔丁酯（20.5 g’ 72.1 mmol)溶解於 THF (500 mL)，向反應添加三乙胺（20.1 mL’ 144 mmol)和曱烷磺醯基氯 (6.74 mL，86.5 mmol)並在室溫攪拌丨小時。反應在飽和 NaHC〇3水溶液和EtOAc之間分配，經Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化得到白色固體的（R)_4_(3_(甲基崎醯基氧基）-2-氧代吡咯烧_ 1 _基）六氫吡咬_丨-羧酸叔丁酯 (製備 D，25.5 g，70.4 mmol，98%收率）。NMR CDCI3 5.2 ppm (t, 1H), 4.3 ppm (m, 2H), 4.1 ppm (m> iH), 3.4 ppm (m，1H)，3.3 ppm (m，ih)，3·3 ppm (s，3H)，2 8 ppm (m, 2H), 2.6 ppm (m, iH), 2.3 ppm (m, iH), 1.7 ppm (m, 2H，1.6 ppm (m，2H)，1.5 ppm (s，9H)。

製備E (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醢基）苯基氨基）4-(六氫e比啶·4·基） "比洛烧-2-酮

步驟A : HBTU (8.1 g ’ 21 mmol)、（S)_2_(叔丁氧基羰基 156195.doc • 81- 201141849 氨基）-4-(甲基硫代）丁酸（5.3 g，21 mmol)和 DIEA (8.2 mL，47 mmol)的DMF(50 mL)溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加4-氨基六氫〇比咬-1-叛酸苄醋（5·0 g，21 mmol)，混合物在室溫下攪拌18小時。混合物被傾入1 N NaOH(500 mL) ’合併的有機層被萃取入EtOAc(500 mL)。合併的有機層用1 N HC1(500 mL)和鹽水（500 mL)洗滌。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾並真空濃縮，得到（S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基）-4 -(曱基硫代）丁醯氨基）六氫吡啶-1 -羧酸苄基酯 (10 g，21 mmol，100%)。步驟B : (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基）-4-(曱基硫代）丁醯氨基）六氫吡啶-1-羧酸苄基酯（10 g，21.5 mmol)的純

Mel(40.2 mL，640 mmol)溶液在室溫下攪拌4小時。反應被蒸發至幹以得到（S)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-2-氧代。比略烧-1 _基）六氫ο比β定-1 -羧酸苄基酯甲基蛾鹽 (10 g，17 mmo卜 79%)。步驟C : (S)-4-(3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_2-氧代。比咯烷-1-基）六氫吡啶-卜羧酸苄基酯曱基碘鹽（1〇 g，17 mmol)溶解於幹丁出^⑽mL)並冷卻至〇〇c。添加雙（三甲基曱石夕烧基）醯胺鐘（21 mL，21 mmol)，混合物被溫至室溫並攪拌2小時。混合物被傾入飽和氣化銨（1〇〇 mL)並萃取入EtOAc(3xl〇〇 mL)。合併的有機層用鹽水洗丨條，經 MgS〇4乾燥’過濾並真空濃縮，得到（s)_4_(3_(叔丁氧基裁基氛基）-2-氧代。比σ各烧_ι_基）六氫D比咬_ι_敌酸苄基酯（7 g， 17 mmol，1 〇〇〇/〇)。 156195.doc •82· 201141849 步驟D : (S)-4-(3-(叔丁氧基幾基氨基）-2-氧代β比u各烧_ι_ 基）六風°比°定-卜缓酸卞基S旨（7 g，17 mmol)的50% TFA/CH^Cl2 (50 mL)溶液在室溫搜摔1小時。混合物被真空濃縮。殘留物溶解於EtOAc (200 mL)，並用飽和碳酸鋼 (200 mL)和鹽水洗滌。合併的有機層經]yigS04乾燥，過遽並真空濃縮’得到（S)-4-(3-氨基-2-氧代η比b各烧-1_基）六氫 0比咬-1 -叛酸节基 g旨（3.4 g，11 mmol，64%)。步驟E : (S)-4-(3 -氨基-2-氧代η比u各烧_ι_基）六氫。比D定-1 _ 羧酸苄基酯（2.0 g，6.3 mmol)、1，2-二氟-4-(甲基磺醯基）苯（1.2 g，6.3 mmol)和 Na2C03(3.3 g，32 mmol)的 DMSO(20 mL)溶液在120°C攪拌48小時。反應混合物被傾入水（200 mL)並用EtOAc(3xl00 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並經MgS04乾燥’過濾，然後真空濃縮。物質經矽膠純化（100% EtOAc)，得到（S)-4-(3-(2-氟-4-(曱基磺醢基）苯基氨基）-2-氧代吼咯烷-1 _基）六氫n比啶_丨_羧酸苄基酉旨（1.3 g，2,7 mmol，42%)。步驟F : (S)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-2-氧代 °比°各烷-1-基）六氫吡啶-1-羧酸苄基酯（丨3 g，27 mmol)的乙醇（20 mL)和濃HC1(300 pL)溶液在 40 PSI下用 10% Degussa 型Pd/C(650 mg)氫化18小時。混合物經矽藻土過濾，固體用MeOH(200 mL)和水（200 mL)洗滌。濾液中的甲醇在真空下去除。水層用EtOAc(3xl00 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌’經MgSCU乾燥’過濾，並真空濃縮，得到 (S)-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_丨_(六氫。比啶_4_基） 156195.doc -83- 201141849 口比0各院-2-酮（600 mg，1.7 mmol，64%)。質譜（apci) m/z=356.1 (M+H)。下表2中化合物也根據製備E的方法製備。表2 化合物 # 結構名稱質譜 E-1 ’々 Ν”’ά〇 ^ 〇 F (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)-1-(六氫。比咬-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=374. 2 (M+H) 〇 E-2 yiC’cSO 為 F 0 (S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)_1-(六氫咖定-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=374. 2 (M+H)。

製備F 鹽酸（S)-3_(2-氟'4-(甲基確醢基）苯氧基）-1-(六氫吼啶-4- 基）吡咯烷-2-酮鹽酸鹽

Η ΗΧΙ 步驟A，（R)_4-(3'(甲基續醯基氧基）-2-氧代。比洛烧-1-基）六氫。比。定-1 -所述扣τ /也丨ω 丁自曰（製備D; 1.7 g，4.7 mmol)溶解於幹DMSO(30 mL)和 4、、良。往 # /臭-2-氟本紛（1.1 g，5.6 mmol)，添加 K2CO3(0.78 g，5 6 〜 • mm〇l)，反應在氮氣下加熱至70°c。反應變成紫色，然後里Α 广士士 μ 叹黑色。反應在3小時後冷卻至室溫並在水和EtOAc之間分κ 配’用EtOAc萃取’用鹽水洗滌，經 156195.doc -84 - 201141849

NaaSO4乾燥’過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（4〇% EtOAc 於己烧中），得到白色固體（8)_4_(3_(4_溴_2_氟苯氧基）_2_氧代°比0各烧-1-基）六氫D比咬-1-敌酸叔丁酯（1.8 g，3.9 mmol， 84%收率）。步驟B ·· (S)-4-(3-(4-溴-2-氟苯氧基）-2-氧代。比咯烷-1-基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（1_8 g，3.9 mmol)溶解於DMSO (3 0 mL)並用氮氣清洗。添加曱烧亞石黃酸納（0.60 g，5.9 mmol)和反式-環己烷-i，2-二胺（0.19 mL，1.6 mmol)，隨後添加二乱曱基續酸銅⑴苯複合物（0.20 g，0.39 mmol)。反應在氮氣下被投入110°C油浴並攪拌過夜。反應被冷卻至室溫，在水和EtOAc之間分配，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌’經NaJO4乾燥，過濾並濃縮。殘留物經妙膠純化 (100% EtOAc)，得到白色固體（S)-4-(3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）_2_氧代°比B各烧-1 -基）六氫°比咬-1 -叛酸叔丁醋 (1.6 g，3.5 mmol，89%收率）。步驟C : (S)-4-(3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）_2_氧代。比各烧-1-基）六氫°比唆-1-緩酸叔丁醋（1.6 g，3.5 mmol)溶解於CH2C12 (20 mL)，並添加4 N HC1的二氧己環（〜15 mL)溶液並在室溫授摔過仪。反應被濃縮以提供白色固體（S)_4_ (3-(2 -氟-4-(甲基確Si基）苯氧基）-2 -氧代。比η各烧_1_基）六氮吡啶-1-羧酸叔丁酯（1.6 g，3.5 mmol，89%收率）。質譜 (apci) m/z=357.2 (M+H)。下表3化合物也根據製備F程式方法製備。 156195.doc -85- 201141849 表3 化合物編號結構名稱質譜 F-1 ί Τ ΗΧΙ 鹽酸(S)-3-(2,5-二氣-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(六氫n比淀-4-基)吡咯烷-2-酮鹽酸鹽 (apci) m/z=375. 1 (M+H)。 F-2 f F h 乂丨鹽酸(S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺醯基)苯氧基)-1-(六氫°比°定-4-基)吡咯烧-2-酮鹽酸鹽 (apci) m/z=375. 1 (M+H) 〇

製備G (S)_3_(2,5-二氟_4-(甲基磺醯基）苯氧基Ηΐ，4·-二六氫》比咬】-2-明

步驟 A :(從 Duttone，F. Ε.，等，J. Med. Chem. 2003，46, 2057修改的條件）。在-⑺它氮氣下，使用注射器經1分鐘向 (甲氧基曱基）二苯基氣化構（1.19 g，3.48 mmol)的無水乙鱗（50 mL)的攪拌溶液添加苯基鋰（1 93 mL，3.48 mmol)在乙醚中的1.8 Μ溶液。混合物在〇〇c攪拌30分鐘，然後冷卻至。（R)-2-(2,2-二甲基氧 _ι，3-二氧戊環 _4_ 基）乙醛 (製備D，步驟 B; 0.500 g, 316 mm〇i)的乙醚/THF 1:1 (5〇 mL)溶液通過添加漏斗引入，反應混合物在_78<t攪拌^小時，然後溫至室溫並攪拌4小時。粗品被過濾，殘留物經 156195.doc -86 - 201141849 矽膠純化（5_5〇% Et0Ac於己烷中），得到澄清無色油狀（R)_ 5-(3_甲氧基烯丙基）-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4_酮 (0.355 g，1.9〇 mmol，60%收率）（（£)_和（2)異構體的混合物）。步称 B .(從 Duttone，F. E.,等 ’ J. Med. Chem· 2003，46, 2057修改的條件）。（R)_5_(3_曱氧基烯丙基）2,2二曱基_ 1,3-一氧戊環_4_ 酮（6〇〇 mg，3.22 mmol)的丙酮（32.2 mL· , 3.22 mmol)溶液和H2S〇4(1滴）在室溫下攪拌7〇分鐘。添加標準NaHC〇3水溶液（4-5滴）’混合物在室溫下真空濃縮。殘留物經乙醚稀釋，用水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，並真空濃縮，得到黃色油狀（R)-3-(2,2-二曱基-5-氧-1，3-二氧戊環_4_ 基）丙搭（407 mg，0.938 mmol，58%收率）（乙經與二甲基乙縮越的2:1混合物）。步驟C :在(TC下向（R)_3-(2,2_二曱基_5_氧_13_二氧戊環-4-基）丙醛（2.0 g，8.71 mmol)的 THF(120 mL)攪拌溶液添加4-氨基六氫吡啶_丨_羧酸叔丁酯（192 g，9.58 mmol)。刀口P刀添加二乙醜氧基蝴風化納（2.77 g，13.1 mmol)，使得内部溫度不超過5。(：。混合物被攪拌過夜，同時溫至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋，並用鹽水洗滌。水層用 EtOAc萃取兩次，合併的萃取物用鹽水洗蘇，經硫酸鎮乾燥’並真空濃縮。殘留物通過反相色譜在C18上純化（〇_ 60% CAN于水中），得到淡白色固體（R)_3_羥基二六氫吼啶]-Γ-羧酸叔丁酯（丨.55 g，4.94 mmol，57 %收率）。質譜（apci) m/z=199.1 (M+H-Boc)。 156195.doc -87- 201141849 步驟D:在8°C下向（R)-3-羥基-2-氧-1，4·-二六氫°比啶-Γ-羧酿叔丁酯（151 mg ’ 0.506 mmol)的THF (10 mL)攪拌溶液一次性添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（〇.176 pL，1.01 mmol)。添加甲烷磺醯基氯（47.3 pL，0.607 mmol) »使得内部溫度不超過5°C。45分鐘後，添加額外的曱烷磺醯基氯（22 μΐ^，0.31 mmol)，攪拌繼續15分鐘。向反應混合物添加25 mL EtOAc ’隨後通過注射器添加飽和NaHC〇3水溶液（3 5 mL)，使得内部溫度不超過5 °c。混合物用EtOAc萃取’用鹽水洗滌’乾燥（MgS04)並真空濃縮。殘留物經矽膠純化（50-100% EtOAc於己烷中），得到（r)_3_(曱基磺醯基氧基）-2 -氧-1,4-·一六叛酸叔丁 g旨（1〇5 mg， 0.273 mmol，54 %收率）。1h NMR CDC13 δ 4.90 (m，1H)， 4.45 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。步驟E :向（R)-3-(曱基磺醯基氧基）_2_氧二六氫吡啶-1’-羧酸叔丁酯（1.10 g，2.92 mmol)和碳酸鉀（485 mg， 3·51 mmol’ 300 目，powdered 粉末化）在 THF(75 mL)中的攪拌混合物添加4-溴-2,5-二氟苯酚（733 mg，3.51 mmol)，反應混合物在氮氣下被加熱至回流i 8小時。混合物被真空濃縮並經矽膠純化（1:1己烷/EtOAc)，得到（S)-3-(4-漠-2,5-一 II苯氧基）-2-氧-1，4'-二六氫吡啶_ι，_羧酸叔丁酯，獲得為白色固體（987 mg ’ 1.96 mmol，67%收率）。質譜（apci) m/z=3 89 (M+H-Boc)。手性HPLC-分析顯示該物質約81% -88- 156195.doc 201141849 ee ° 正相手性方法條件：柱：CHIRALPAK ADH(4.6xl50 mm ; 5 μηι，Part # 19324); UV : 222 nm ;樣品準備：0.5 mg/mL·甲醇；注射體積：ΐ〇 μ]：;近似保留時間：（R)_對映體：9.2分鐘；（s)-對映體：9.8分鐘。梯度：時間 (分鐘）流速 (mL/分鐘）流動相A:己烷（％) 流動相B:乙醇（200 度（proof) proof) (%) 0 0.8 90 10 1 0.8 90 10 20 0.8 5 95 30 0.8 5 95 步驟卩.（8)-3-(4->臭-2,5-二既苯氧基）-2-氧1-1，4|-二六氫 0比啶-I1-羧酸叔丁酯（700 mg，1.39 mmol)和曱烷亞磺酸鈉 (219 mg，2.08 mmol)的 DMSO (5.55 mL)懸液被去氧並用氮氣清洗。三氟甲基績酸銅（I)苯複合物（77.6 mg，0.139 111111〇1)和（13,28)-環己烷-1，2-二胺（63.4111§，0.555 111111〇1)被引入，非均質混合物被密封並在油浴中加熱至1丨〇〇C並搜拌18小時。混合物被冷卻至室溫’用Et〇Ac (75 mL)稀釋’用水（30 mL)和鹽水（三次50 mL洗滌）洗滌，乾燥 (NadO4) ’過滤並真空濃縮。殘留物經石夕膠純化 (EtOAc) ’得到淡黃色油狀的（S)-3-(2,5-二氟^ _4-(甲基石黃醯基）本氧基）-2 -氧-1，4'-二六氫°比咬-1'-幾酸叔丁 g旨（305 mg， 0.606 mmo卜 44 %收率），其被固化。質譜（apci)m/z=389 ! I56195.doc -89- 201141849 (M+H-Boc) 〇步驟G :向（S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）_2_氧_ M’-二六氫吡啶-1’-羧酸叔丁酯（37〇 mg，〇 757 mm〇1)的甲醇（5 mL)攪拌溶液添加 5 M HC1 的 IPA (1.51 mL，7.57 mmol)溶液，混合物在室溫攪拌6小時並真空濃縮。殘留物在1 M NaOH (20 mL)和DCM(25 mL)中攪拌。有機層被合併，乾燥（NajCM，過濾並真空濃縮，得到淡棕色泡沫 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基二六氫n比啶 2-酮（282 mg ’ 0.726 mmol，96% 收率）。質譜（apci) m/z=389.1 (M+H)。）。實例1 (S)-l-(l_(5-氯代"比嗪-2-基）六氫》比啶-4-基）-3-(2-氟-5-甲基 4-(甲基磺醯基）苯基氨基）》比咯烷_2_酮

步称A : (S)-4-(3-氨基-2-氧代。比略烧-1-基）六氫〇比。定小羧酸苄基酯（750 mg ’ 2.36 mmol)(製備Ε，步驟D)溶解於曱苯（20 mL)。添加外消旋Binap(147 mg，0.236 mmol)、 >臭-2-氣-5-曱基-4-(曱基續醯基）苯（947 mg，3.54 mmol)和 Cs2C03(924 mg ’ 2.84 mmol) ’反應鼓泡通入氮氣5分鐘。添加 Pd2dba3 (108 mg，0.118 mmol)，反應被倒入95。(：油浴過夜。反應被冷卻至室溫，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（50至100% EtOAc於己烷中），得到褐色固體（S)-4-(3-(2- 156195.doc •90· 201141849 氟-5-甲基-4_(曱基磺醯基）苯基氨基）_2_氧代吼咯烷基）六氮。比咬-1-緩酸苄基酯（906 mg，i 8〇 mm〇1，761。/〇收率）。步驟B : (S)-4-(3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-孓氧代吡咯烷_1_基）六氫吡啶羧酸苄基酯（9〇6 mg， 1.80 mmol)溶解於EtOH(15 mL)並添加1〇% pd/c，在氮氣球壓力下攪拌過夜。反應被過濾並濃縮，得到（s)_3_(2_氟_ 5-曱基-4-(曱基續酿基）苯基氨基）_1_(六氫„比η定_4_基）n比略烷-2-酮（680 mg，1.84 mmol，102%收率）。步驟C : (S)-3-(2-氟-5-甲基-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1-(六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮（420 mg，1.14 mmol)溶解於 DMSO (10 mL)，添加 2,5-二氯 °比唤（203 mg，1.36 mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（297 μ!^，1.71 mmol)，反應被加熱至110°C過夜。反應被冷卻至室溫，添加水（60 mL)，過濾固體。固體溶解於CH2C12，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化至EtOAc於己烷中），得到淡黃色固體（S)-1-(1-(5-氣代°比嗪-2-基）六氫吡啶-4-基）-3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）°比咯烧-2 -酮（330 mg，0.685 mmol，60.2%收率）。質譜（apci) m/z=482.2 (M+H)。實例2 (S)-l-(l-(5-乙基"比嗪-2-基）六氫》比啶-4-基）-3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）"比咯烷-2-網 156195.doc •91- 201141849

(8)-1-(1-(5-氯代。比嗪-2-基）六氫。比〇定-4-基）-3-(2-氟-5-曱基-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）吼咯烷_2-酮（實例1 ; 320 mg，0.664 mmol)溶解於THF(6 mL)，添加 K2C03(275 mg， 1.99 mmol)和 PdCl2(dppf)*CH2Cl2(54.2 mg ， 0.0664 mmol)，用氮氣清洗。添加二乙基鋅（丨^於THF中；797 pL ’ 0.797 mmol) ’反應被加熱至60°C 1小時。反應被冷卻至室溫，在水和EtOAc之間分配，經Na2S04乾燥，過濾，並真空濃縮。殘留物經矽膠純化（100% EtOAc)，得到褐色固體（S)-l-(l-(5 -乙基°比嗓-2-基）六氫。比咬-4-基）-3-(2-1^-5-曱基-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）吡咯烷-2-酮（175 mg，0.368 mmol’ 55.4%收率）。質错（apci)m/z：=476.3 (M+H)。實例3 (S)-l-(l-(5-氣代"比嗪基）六氫吼啶基）-3-(2,5-二氟-4-(甲基碳酿基）苯基氨基）"比洛烧-2-酮

步称A : (S)-4-(3-氨基-2-氧代比略烧-1-基）六氫α比唆-1-羧酸苄基酯（2.5，7.9 mmol)(製備Ε，步驟D)、1，2,4-三氟-5-(甲基確酿基）苯（3.3 g，16 mmol)和 Na2C〇3(2.5 g，24 mmol)的DMSO(20 mL)溶液使用氮氣脫氣並在密封管中 130°C攪拌18小時》反應混合物被傾入水（200 mL)並用 156195.doc -92- 201141849

EtOAc (3x100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並經 Mg S〇4乾燥，過滤，然後真空濃縮。物質經石夕膠純化 (100% EtOAc)，得到（S)-4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-2-氧代吼咯烷-1-基）六氫D比啶_丨_羧酸苄基酯（2.6 g，5.1 mmol，65%)。步驟B : (S)-4-(3-(2,5-二氟_4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_2_ 氧代吡咯烷-1 -基）六氫吡啶_丨_羧酸苄基酯（2 6 g，5. i mmol)的乙醇（20 mL)溶液使用 10% Degussa 型 Pd/C(65〇 mg) 的雙氫氣球虱化18小時。混合物經石夕藻土過滤，固體用 MeOH (200 mL)洗滌。合併的有機層被真空濃縮以得到 (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）(六氫π比啶_4_ 基）吡咯烷-2-酮（2.0 g，5.4 mmol，>95%)。質譜（apCi) m/z=374.2 (M+H) 0 步驟C :向（S)-3-(2,5-二氟_4-(甲基磺醯基）苯基氨基） (六氫。比啶-4-基）吡咯烷-2-嗣（表2，化合物1，1.5 g，4.02 mmol)和 DIEA(3.50 mL，20.1 mm〇i)的 DMF(15mL)溶液添加2,5-二氣n比嗓（1.20 g，8.03 mmol)。該混合物在氮氣下被加熱至100°C 3小時。混合物被倒入鹽水（丨5〇 mL)並萃取入乙酸乙酯（3x500 mL)。合併的有機層經MgS04乾燥，過渡’並真空濃縮得到油》添加乙驗（1 〇〇 mL)，沉殿形成過夜。乙醚被傾析，固體使用乙醇00 mL)回流攪拌研磨5 分鐘。物質通過柱色譜純化，使用5〇〇/0至ι〇〇〇/0乙酸乙酯/ 己坑。得到的固體在高真空下乾燥經過週末，提供標題化合物（0.83 g，39%收率）。質譜（apci) m/z=486.1 (M+H)。 156195.doc •93- 201141849 實例4 (S)-l-(l-(5-氣代吨嗓-2-基）六氫β比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）"比咯烷-2 —酮

向（S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-1-(六氫°比啶-4-基）吡咯烷-2-酮（製備E ; 3 g，8.44 mmol)和 DIEA(7.35 mL，42.2 mmol)的 DMF (30mL)溶液添加 2,5-二氣 °比嗪 (2·5 1 g，16·9 mmol)。該混合物用氮脫氣30分鐘，然後在 l〇〇°C氮氣下攪拌4小時。混合物被傾入鹽水（5〇〇 mL)並被萃取入乙酸乙酯（3x100 mL)。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾’並真空濃縮得到油。添加乙醚（2〇〇 mL)，沉澱形成過夜。乙醚被傾析，固體使用乙醇（1〇〇 mL)回流攪拌研磨5分鐘。懸液被過濾，固體使用乙醇洗滌以得到固體晶體。該固體在高真空下乾燥經過週纟，提供標題化合物 (2.9 g ’ 73/〇收率）。質言普（apci) m/z=468.1 (M+H)。以下化合物也根據實例4製備。實例編號 '---- ，结構名稱質譜 5 ---~~~~~~------- 0 N (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基-磺醯基)苯基氨基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=480.2 (M+H) --- 156195.doc 94· 201141849 實例編號結構名稱質譜 6 H 〇 ΓΛ7α (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基-磺醯基)苯基氨基)-1-(1-(5-氯代D密唆-2-基)六氫吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=486.3 (M+H) 7 (S)-l-(l-(5-溴代嘧啶-2-基)六氮π比。定-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基續驢基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=512.1, 514.1 (M+H) 8 ⑸-2-(4-(3-(2-氟-4-(曱基石黃酿基)苯基氨基)-2-氧代吼洛烧-1 -基）六鼠。比 °定-1-基)°密°定-5-睛 (apci) m/z=459.2 (M+H) 9 (S)-3-(2-氣-4-(曱基-石夤酿基)苯基氨基)-1-(1-(5-苯基σ密唆-2-基）六氫°比。定-4-基)。比咯烷-2-酮 (apci) m/z=510.3 (M+H-TFA) 10 。丨ν0^.ά<Μ> (S)-1-(1-(5-氯代。密 σ定-2-基)六鼠D比淀-4-基)-3-(2-氣_4_(曱基續酸基)苯基氨基 > 比咯烷-2-酮 (apci) m/z=468.2 (M+H) 11 。，方 xk>〇 (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基石黃酸基)苯基氨基)-1-(1-(5-(三氟甲基)°比嗪冬基）六鼠0比σ定-4-基)。比洛烧-2-酮 (apci) m/z=520 (M+H) 12 (S)-l-(l-(5-溴代。比嗪-2-基)六氫°比°定-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基-氨基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=512, 514 (M+H) 156195.doc -95- 201141849 實例編號結構名稱質譜 13 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-1-(1-(5-(二氟曱基)。比嗪-2-基)六氫吼咬-^基^比嘻烧-之-酮 (apci) m/z=502 (M+H) 14 ⑻-5-(4-(3-(2-氣-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)-2-氧代0比σ各烧-1-基）六氫0比 π定-1-基)。比嘻-2-猜 (apci) m/z=459 (M+H) 15 (S)-1-(1-(5-溴代《比嗪-2-基）六氮。比σ定-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)°比p各炫-2- 酮 (apci) m/z=530, 532 (M+H) 16 (S)-5-(4-(3-(2,5-二氟-4-(曱基續酷基)苯基氨基)-2-氧代。比17各烧-1-基)六氣 0比。定-1 -基)°比嗓_2_猜 (apci) m/z=477 (M+H) 17 (S)-l-(l-(5-氣代吼嗪-2-基)六氮°比°定-4-基)-3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟代苯基氨基)°比洛烧-2-酉同 (apci) m/z=482 (M+H) 18 (S)-1 -(1 -(6-氣代 °比 °秦-2-基)六氮°比°定-4-基)-3-(2-氟冰(曱基磺醯基)苯基氨基)。比洛烧·2__ (apci) m/z=468 (M+H) 19 Ηχ〇Χ^ WiN (S)-l-(l-(5-乙基。密。定-2-基)六氮。比。定-4-基)-3-(2-氟-4 (曱基磺醯基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=462.3 (M+H) 156195.doc -96- 201141849 實例編號結構名稱質譜 20 (S)-1 -(1 -(5-氣代 η比嘻 _2_ 基）六氫吡啶-4-基)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)D比°各烧-2-酮 (apci) m/z=486 (M+H) 21 χΤ" Ν ⑻-3_(2,6-二氣-4-(甲基項酸基)苯基氨基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)六氫吡咬-4-基比洛燒-2-酮 (apci) m/z=480.3 (M+H) 22 Γ3^ (S)-3-(3-氣代-5-(三氟曱基)°比啶-2-基氨基)+〇_ (5-氣代11比唤-2-基）六氮吡啶-4-基)吡咯娱χ2-酮 (apci) m/z=475 (M+H) 23 ⑻-1 -(1 -(5-氣代η比嗓-2-基)六氫11比啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)°比咬_2_基氨基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=441 (M+H) 實例24 1-(1-(5-乙基"比咬-2-基）六氫"比咬-4-基）-3-(2-氟_4-(甲基續醢基）苯基敦基）β比略燒_2-酮

F

向氮氣清洗的容器添加Pd2dba3(0.0386 g，0.0422 mmol)、NaOtBu(0.169 g，1·76 mmol)、2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-磷雜二環[3.3.3]十一烷（0.0600 mL， 0.169 111111〇1)、2-氯代-5-乙基吡啶（〇.1〇〇§，〇7〇3111111〇1)和 156195.doc -97- 201141849 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）(六氫D比啶_4基） °比0各烧-2-酮（製備E，0.300 g ’ 〇,844 mmol)。添加曱苯（4 niL，用氮氣清洗）並在1 〇〇°C加熱過夜。混合物被冷至室溫，用EtOAc稀釋’並用水洗滌。有機物經Na2S〇4乾燥，濃縮並在二氧化石夕上純化（用1 〇〇% EtOAc洗脫），得到白色固體1-(1-(5 -乙基比咬-2-基）六氫η比咬_4_基）-3-(2-氟-4-(曱基績醯基）苯基氨基）吡咯烷-2-酮（0.177 g，54 %收率）。質譜（apci) m/z=461.3 (M+H)。實例25 3-(2·氟_4-(甲基磺醯基）苯基氨基）苯基》比啶·2_基）

六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮 F

根據實例24方法製備。質譜（apci) m/z=509.3 (M+H)。實例26 3_(2，S-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-1，-(5-乙基嘧啶-2-基）- 156195.doc 1，4’-二六氫吡啶-2-酮

步绳A :向配有添加漏斗和回流冷凝器的三頸瓶添加紅磷（185 g，60 mmol)和戊内酯（12.0 g，120 mmo1)。反應 -98 - 201141849 用冰浴冷至0°C ’逐滴添加溴（42.1 g，264 mmol)(注意：大量放熱）。添加完成後，黑色漿體用50°c油浴加熱12小時。反應被冷至室溫並轉移至新的圓底瓶以蒸餾^ 2,5-二溴戊醯溴（17.5 g，45%)在0.5 mm汞柱真空下83-85°C蒸餾並被分離為澄清液體。粗物質無需進一步純化而用於下一步驟。步驟B :向冷至〇°C的粗2,5-二溴戊醯溴（6.50 g，20 mmol)和三乙胺（3.06 g’ 30.2 mmol)的 CH2C12(40 mL)溶液一次性添加4-氨基六氫吡啶-1 -羧酸叔丁酯（4.23 g，21.1 mmol)。允許反應攪拌4小時，此時通過添加飽和NaHC03 水溶液（5 mL)和CH2C12(10 mL)來猝滅反應。有機層被分離，水層用額外CH2C12(3x15 mL)洗滌。合併的有機層經 MgSCU乾燥並濃縮。粗物質經矽膠純化（3:1己烷/EtOAc)得到白色固體4-(2,5-二溴戊醯胺基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯 (8.00g，90%)。步驟C:向溶解於DMF (10 mL)的4-(2,5-二溴戊醯胺基）六鼠°比咬-1-緩酸叔丁 g旨（2.21 g’ 5.00 mmol)溶液添加600/〇氫化鈉（0.220 g，5·5 mmol)。使反應攪拌2小時，然後真空濃縮。得到的物質用水和EtOAc稀釋。分離有機層，水層用EtOAc洗滌《合併的有機層經MgS04乾燥並濃縮。殘留物經矽膠純化（2:1己烷：EtOAc)得到白色固體的3-溴-2-氧-1，4·-二六氫吡啶-1，羧酸叔丁酯（1.35 g，75%)。步驟D .向3-、/臭·-2 -氧-1，4'-二六氣。比。定-1'叛酸叔丁 g旨（723 mg’ 2.00 mm〇l)的 DMF(5 mL)溶液添加 k2C03(553 mg， 156195.doc -99- 201141849 4.00 mmol)和 4->臭·-2,5-二氣苯紛（460 mg’ 2.20 mmol)。反應在60°C加熱過夜。反應被冷卻並用水和EtOAc稀釋。有機層被分離，水層用EtOAc洗滌。合併的有機層經MgS〇4 乾燥並濃縮。粗殘留物經石夕膠純化（2:1己烧/EtOAc)得到白色固體的3-(4-漠-2,5 -二氟> 苯氧基）-2 -氧-1，4’-二六氫。比0定_ 1'-緩酸叔丁酯（710 mg，73%)。步戰E :向3-(4 -漠_2,5_二敦苯氧基）_2_氧-1，4'-二六氫n比。定-Γ-叛酸叔丁酯（710 mg，1.45 mmol)的 DMSO(4 mL)溶液添加三氟曱基續酸銅（I)苯複合物（73 mg，0.145 mmol)、曱烷亞續酸鈉（222 mg，2.18 mmol)和反式-環己烷-i,2_二胺 (66.3 mg ’ 0.580 mmol)。反應在110°C加熱過夜。反應被冷卻至室溫並用水（5 mL)和EtOAc(5 mL)稀釋。有機層被分離，水層用EtOAc(2x 10 mL)洗務。合併的有機層經 MgS04乾燥並濃縮。粗殘留物經石夕膠純化（2:1己烧/EtOAc) 得到澄清油。該物質然後溶解於CHsCh (10 mL)，並添加過量的2 N HC1的乙醚（5 mL)溶液。使反應攪拌過夜，然後真空濃縮得到灰白色固體的3-(2,5-二敗-4-(曱基續醯基）本氧基）-1，4’-·一六氮 °比 π定-2-銅 HC1 鹽（23 8 mg，89%)。步戰F :向3-(2,5-二氟-4-(曱基續醯基）苯氧基）_1,4'_二六氫吡。定-2-酮 HC1 鹽（64 mg ’ 0.15 mmol)和 DIEA(0.080 mL， 0.45 mmol)的DMSO(2 mL)溶液添加2-氣代—5-乙基嘧啶（26 mg ’0.18 mmol)。反應在120°C加熱過夜。反應被冷卻至室溫並用水（2 mL)和EtOAc(5 mL)稀釋。有機層被分離，水層用EtOAc洗滌。合併的有機層經MgS〇4乾燥並濃縮。 156195.doc -100- 201141849 粗殘留物經反相HPLC純化（5至95%乙腈於含有0,1 % TFA 的水中）。合併的級分被濃縮以去除CH3CN，通過添加 NaHC03將pH調節至中性。水層用EtOAc萃取。合併的有機層經MgS04乾燥並濃縮得到灰白色固體3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-Γ-(5-乙基嘧啶-2-基）-1,4，-二六氫。比啶-2-酮（15 mg ’ 20%)。質譜（apci) m/z=495.2 (Μ+Η)。

實例27A和27B (S)-l-(l-(5-乙基《比啶-2-基）六氫t«比啶-4-基）-3_(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）"比咯烷-2-酮和（R)-l-(l-(5-乙基《比啶-2-基）六氫》比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基比咯烷-2-酮

(S)-l-(l-(5-乙基吡啶-2-基）六氫吡啶_4_基）-3-(2_氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）"比咯烷-2-酮（實例27A)和（R)-l-(l-(5-乙基。比啶-2-基）六氫"比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺酿基）苯基氨基）吡咯烷-2-酮（實例27B)通過手性製備型HPLC純化1-(1-(5-乙基吼啶_2-基）六氫。比啶-4-基）-3_(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基比咯烷-2-酮（實例24)而分離。質譜（apci) m/z=461.3 (M+H)。實例28 1-(1-(5-乙基-3-甲基吼啶-2·基）六氫β比啶-4-基）-3-(2-氟-4- 156195.doc -101· 201141849 (甲基磺酿基）苯基氨基）<»比咯烷_2_酮

向氮氣清洗的反應容器添加Pd2dba3(0.0129 g，0.0141 mmol)、Cs2C〇3(〇.229 g，0.703 mmol)、Binap-rac (0.035 g ’ 0.0563 mmol)、2-氣代-5-乙基-3-甲基吡啶（0.037 g， 0.234 mmol)和（S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-1-(六氫0比。定-4-基）0比略烧-2-酉同（製備E; 0.100 g，0.281 mmol)。添加曱苯（3 mL ’用氮氣清洗），反應在11 〇。〇加熱過夜。反應被冷至室溫，用EtOAc稀釋，並用水洗滌。合併的有機層有機物經Na2S04乾燥，並通過製備型HPLC(Parallex Flex)純化’得到白色固體ΐ-(ι_(5_乙基-3-曱基吡啶-2-基）六氫。比σ定-4-基）-3-(2-氟_ -4-(甲基續醯基）苯基氨基）β比B各院_ 2-酮（0.026 g，23%收率）。質譜（apci) m/z=475.3 (Μ+Η)。實例29 二氣乙酸（S)-3-(2-氟-4-(甲基項酿基）苯基氨基）-l-(i_(5_異丙基喊咬-2-基）六氫哺咬-4-基）》比洛烧-2-酮三氟乙酸鹽

向（S)-l-(1-(5-溴代嘧啶-2-基）六氫》比啶-4-基）-3-(2-氟 (曱基磺醯基）苯基氨基比咯烷-2-酮（實例7 ; 0.30 g，〇59 mmol)的二氧己環（15 mL)溶液鼓泡氮氣直接通入溶液3〇> 156195.doc -102- 201141849 鐘，隨後添加二異丙基鋅（2·3 mL，2·3 mmol，1 Μ的THF 溶液）和 PdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.096 g’ 0.12 mmol)，反應在 1 〇〇°C攪拌3小時。反應被傾入水中並萃取入EtOAc。合併的有機層用水、鹽水洗滌’經Mgs〇4乾燥，過濾，並真空濃縮。物質被吸收入乙腈並過濾，溶液通過反相HPLC純化（5至95%乙腈於含有〇. 1 % TFA的水中）得到三氟乙酸 3-(2 -氣-4-(甲基石頁酿基）本基氣基）-1-(1-(5-異丙基》密π定_2_ 基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（0.027 g，0.057 mmol，9.7%收率）。質譜（apci) m/z=476.3 (M+H)。實例30 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基(甲基硫代）嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯燒-2-酮

(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶_2_基）六氫〇比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）η比咯烷_2_酮（實例7 ; 0.10 g，0.20 mmol)、Xantphos(0,056 g，0.098 mmol)、Κ3ΡΟ4(0·11 g , 0.51 mmol)和 Pd2dba3(0.045 g，0.049 mmol)稀釋於脫氣的曱苯（3 mL)。添加曱硫醇鈉（〇.〇32 g，〇 45 mmol)，反應在 100°C授拌過夜。物質被冷至室溫並快速色譜以得到白色固體（S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基曱基硫代）嘧咬-2-基）六氫咄啶_4_基）吼咯烷_2_g同（〇.〇11 g，〇.〇23 156195.doc •103- 201141849 mmol，12%收率）。質譜（apci) m/z=480.1 (M+H)。實例31 (8)-1-(1-(5-(111-°比嗤-4-基）嘴咬-2-基）六氫《|比咬-4-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）》比咯烷-2-酮

(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基）六氫吼啶-4-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）吡咯烷-2-酮（實例7 ; 0.090 g，0.17 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基）-1Η-吡唑-1-羧酸叔丁酯（0.057 g，0.19 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.〇20 g，0.018 mmol)和 Na2CO3(0.44 mL，0.88 mmol)在密封管中懸浮於二氧己環，並在l I0°c攪拌過夜。物質被冷卻並通過矽膠過濾（10% MeOH/EtOAc)。物質通過反相HPLC純化（5至95%乙腈于水中）而被純化，得到白色固體 (5-(1 Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基）六氫吡啶基）-3-(2-氟_4-(甲基磺醯基）苯基氨基）吡咯烷_2_酮（〇.〇37 g，42%收率）。質譜（apci) m/z=500.3 (M+H)。以下化合物根據實例3 1的方法製備。 156195.doc -104- 201141849 實例編號結構名稱質譜 32 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基）-1-(1-(5-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）嘧啶-2-基)六氫吡啶-4-基）吡咯炫-2-酮 (apci) m/z=514.3 (M+H) 〇 33 〇 Ν ? (S)-3-(2-氟-4-(曱基石黃酿基)苯基氨基）-1-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基） 0密咬-2-基)六氫°比唆-4-基）°比咯烧-2-酮 (apci) m/z=514.3 (M+H)。實例34 (S)-l-(l-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫《Λ啶-4-基）-3-(4-(乙基磺醯基）-2-氟代苯基氨基比咯烷-2-酮

步驟A: 1-((二曱基氨基）（二甲基亞氨基）曱基）_1Η_苯並 [d][l，2,3]三唑3-氧化物六氟磷酸鹽（v)(4.0 g，11 mmol)、（S)-2-(叔丁氧基羰基氨基）_4_(曱基硫代）丁酸（2.7 g ’ 11 mmol)和 DIEA(4.1 mL，23 mmol)的 DMF(20 mL)溶液在室溫攪拌3〇分鐘。添加1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4月女（製備A ; 2.2 g , 11 mmol)，混合物在室溫攪拌18小 156195.doc •105- 201141849 時。混合物被倒入1 N NaOH(500 mL)，合併的有機層被萃取入EtOAc(500 mL)。合併的有機層用1 n HC1 (500 mL)和鹽水（500 mL)洗滌。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾並真空濃縮得到（S)-l -(1-(5-乙基嘴咬_2_基）六氫n比咬_4_基氨基）-4-(曱基硫代）-1-氧丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯（4.4 g， 10 mmol，96%) 0 步驟B : (S)-l-(l-(5 -乙基喊咬·2_基）六氫比咬_4_基氨基）_ 4-(曱基硫代）-1-氧丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯（4.4 g，10 mmol)的純甲基蛾（22 mL，340 mmol)溶液在室溫攪拌18 小時。反應被蒸發至幹，得到（S)-l-(l-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫。比啶-4-基氨基）-4·(甲基硫代）-1-氧丁烷-2-基氨基曱酸叔丁西旨甲基峨（7 g，12 mmol，>95%)。步驟C :向（S)-l-(l-(5 -乙基嘴咬-2-基）六氫》比咬-4-基氨基）-4-(曱基硫代）-1-氧丁烧-2-基氨基曱酸叔丁酯甲基蛾（7 g，12 mmol)的 CH2C12(70 mL)溶液添加 60% NaH的油（580 mg，14 mmol)溶液。5分鐘後，添加DMF (7 mL)，混合物在室溫攪拌1小時。混合物被倒入飽和氣化銨（70 mL)，溶液用CH2C12(3x100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗释，經MgS04,乾燥，過濾並真空濃縮。得到的油用乙醚（丨〇〇 mL)研磨’乙醚層用鹽水洗滌。合併的有機層經MgSCU干燥，過濾並真空濃縮得到（s)-l-(l_(5-乙基嘧啶_ 2-基）六氫吡啶-4-基）-2-氧吡咯烷-3-基氨基曱酸叔丁酯（3.2 g，8.2 mmol，68%)。步驟D : (S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吼啶-4-基）-2-氧 156195.doc -106- 201141849 吡咯烷-3-基氨基曱酸叔丁酯（1 g，2.6 mmol)的50% TFA/CHjClJlO mL)溶液在室溫攪拌丨小時。混合物被真空濃縮。殘留物溶解於CH2Cl2(l〇〇 mL)並用1 N NaOH(100 mL)和鹽水洗滌。合併的有機層經MgS04干燥，過濾並真空濃縮得到（S)-3-氨基-1-(1-(5-乙基B密咬_2_基）六氫。比咬-4-基）° 比 17各烧-2-酮（0.75 g ’ 2.6 mmol，100%) 步驟E : ((S)-3-氨基-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮（100 mg，0.35 mmol)、1，2-二氟-4-(乙基磺醯基）苯（0.2 g，1.0 mmol)和 Na2CO3(110 mg，1.0 mmol)的 DMSO(2 mL)溶液在130°C攪拌18小時。反應混合物被倒入水（100 mL)並用EtOAc(3xlO〇 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並經MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。粗物質經矽膠純化（10%曱醇於EtOAc中）得到（S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫。比啶-4-基）-3-(4-(乙基磺醯基）-2-氟代苯基氨基）°比口各烧-2-酮（50 mg ’ 0.11 mmol ’ 30%)。質譜（apci) m/z=476.3 (M+H)。實例35 (S)-l-(l-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫°比啶-4-基）-3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）咕咯烷-2-酮

(S)-3-氨基-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫°比啶-4-基）吡咯烷-2-酮（實例34，步驟A-D; 152 mg ’ 0.525 mmol)溶解於曱 156195.doc -107- 201141849 苯（5 mL)。添加2,2'-雙（二苯基膦基）-1，1，-聯萘（32·7 mg， 0.0525 mmol)、1-溴-2-氟-5-曱基-4-(曱基磺醯基）苯（製備 B ; 281 mg，1.05 mmol)和 Cs2CO3(205 mg，0.630 mmol)，氮氣鼓泡通入5分鐘。添加Pd2dba3(24.0 mg，0.0263 mmol),反應放入95°C油浴並在氮氣下授拌過夜。反應被冷卻’濃縮’溶解於小量CH2C12，固體被過濾掉，濾液經矽膠純化（90% EtOAc於己烷中）得到褐色固體的（S)-l-(l_ (5 -乙基鳴咬-2-基）六氮。比》定-4-基）-3-(2 -敗-5 -曱基- 4- (曱基磺醢基）苯基氨基）。比咯烷-2-酮（59.3 mg，0.125 mmol， 24%收率）》質譜（apci)m/z=476.3. 實例36 (S)-3-(6-氣代-4-氧代苯並《比喃-7-基氨基）-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮

(S)-3-氨基-1-(1-(5 -乙基〇密咬-2-基）六氫吼咬-4-基）°比洛烷-2_酮（實例34，步驟A-D; 120 mg，0.42 mmol)溶解於甲苯（3 mL)。添加2,2'-雙（二苯基膦基）-1，1·-聯萘（26 mg，〇·〇42 mmol)、6-氯代-4-氧代苯並吡喃-7-基三氟曱烷磺酸鹽（206 mg ’ 0.62 mmol)和 Cs2C03(162 mg，0.498 mmol)，反應被鼓泡通入氮氣5分鐘。添加Pd2dba3(19.0 mg，0.021 mmol)，反應放入95°C油浴過夜。反應被冷卻至室溫，在水和之間EtOAc分配，經Na2S04乾燥，過濾並濃縮。殘留 -108- 156195.doc 201141849 物經矽膠純化（75至1 〇〇% EtOAc於己烷中）得到混合物。該混合物通過反相色譜（25至95% CAN于水中）進一步純化得到（S)-3-(6-氣代-4-氧代苯並咐1喃-7-基氨基）_ι_(ι_(5_乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮（1〇 mg，0.022 mmol ’ 5%收率。質譜（apci) m/z=470.3 (M+H)。實例37 二氟乙酸（S)-3-((2,5-二氟-4-(甲基確醯基）苯基）（曱基）氨基）-1-(1-(5-乙基喊咬-2-基）六氫*比咬-4-基）"比洛炫-2-飼三氟乙酸鹽

步驟A .向（S)-l-(l-(5 -乙基。密唆-2-基）六氫η比咬-4-基）-2-氧°比β各烧-3-基氨基曱酸叔丁酯（實例34，步驟A-C ; 0.30 g，0.77 mmol)的 DMF(5 mL)溶液添加 NaH(0.040 g，0.92 mmol)。該混合物在室溫攪拌10分鐘，然後添加峨乙烧 (0.13 g，0.92 mmol)。30分鐘後，添加飽和碳酸鈉（5〇 mL)，產物被萃取入EtOAc(3x50 mL)。合併的有機層用鹽水洗滌’經MgS04乾燥’過濾並真空濃縮得到（s)-l-(l-(5-乙基D密。定_2-基）六氫°比°定-4_基）-2-氧代η比Vi各烧_3_基（曱基）氨基曱酸叔丁酯（0.3 g，0.7 mmol，1 〇〇〇/〇)。步驟B : (S)-l-(l-(5 -乙基0^咬-2-基）六氫!I比B定-4-基）-2 -氧代D比0各燒-3-基（曱基）氨基甲酸叔丁酉旨（〇.3 g，0.7 mmol)的 50% TFA/CH2C12 (10 mL)溶液在室溫攪拌}小時。混合物 156195.doc -109- 201141849 在真空濃縮。殘留物溶解於CH2C12( 1 〇〇 mL)並用1 N NaOH (100 mL)、然後鹽水洗滌。合併的有機層經Mgs〇4干燥，過遽並真空濃縮得到（S)-：l-(l-(5-乙基嘴唆_2_基）六氫。比咬_ 4-基），3-(曱基氨基比洛烧-2-_(220 mg.，0.72 mmol， 97%) ° 步驟C : (S)-l-(l-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基）_3_ (曱基敦基）°比略烧-2-綱（0.10 g，0.33 mmol)溶解於DMSO(2 mL)。添加1，2,4-三氟- 5-(曱基續醯基）苯（製備c; 0.21 g， 0.99 mmol)和粉末化Na2CO3(0.11 g，0.99 mmol)。該混合物在密封管中130°C欖拌18小時。反應混合物在鹽水（100 mL)和EtOAc (100 mL)之間分配。合併的有機層用鹽水洗條並經MgSCU乾燥。真空濃縮後，物質使用反相hplC(5至 95%乙腈於含有0.1% TFA的水中）純化得到三氟乙酸（s)-3-((2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基）（甲基）氨基）乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4·基）吡咯院-2-酮三氟乙酸鹽（40 mg，80 mmol ’ 250/。）。質譜（apci) m/z=494.3 (M+H)。實例38 (S)-3-((2,5-一敦- 4-(甲基績醯基）苯基）（甲基）氨基）_ι_(ι_(5_ 乙基鳴咬-2-基）六氮”比咬-4-基）°tb略烧-2-嗣

根據實例37的方法製備。質譜（apci) m/z=552.2 156195.doc -110- 201141849 (M+2Na)。實例39 (3S，4S)-l-(l-(5•氣代"比嗪-2-基）六氫咐•啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）-4-羥基》比咯烷-2-酮

F

步驟A : (2R，3R)-2-(苄基氧基）-3-羥基琥珀酸二乙基酉旨 (15 g，50.6 mmol)溶解於 30%THF 水溶液（250 mL)，添加氫氧化鋰水合物（4.25 g’ 101 mm〇l)，反應在室溫攪拌過夜。然後反應在檸檬酸水溶液和EtOAc之間分配，經 NajO4乾燥’過濾並濃縮得到澄清無色油狀（2R，3R)_2_(苄基氧基）-3-羥基琥珀酸（11.5 g，47.9 mmol，94.6°/。收率）。步驟B : (2R，3R)-2-(苄基氧基）-3-羥基琥珀酸（11」g， 46.2 mm〇l)溶解於 2,2-二曱氧基丙烷（46 mL，374 mmol)，添加4-曱基苯磺酸水合物（0.0879 g，0.462 mmol)，反應在至溫搅拌4小時。添加水（30 mL)和NaHC03(0.0388 g，〇·462 mmol)，並用CHaCl2萃取’經Na2S04乾燥，過濾並濃縮以提供（R)-2-(f基氧基）-2-((R)-2,2-二甲基-5-氧-1，3- 一氧戊環-4-基）乙酸。粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。步爾C :粗（R)_2-(苄基氧基）-2-(⑻_2,2-二曱基-5-氧- 1，3-一氧戊環_4_基）乙酸（13 g，46 mm〇i)溶解於ch2C12 (150 mL)並在油浴中冷卻。添加乙硫醇（6 9 ，93 mm〇l) 156195.doc -111· 201141849 和N，N-二甲基〇比唆_4·胺（〇 u g，〇 %咖〇1)，然後添加 DCC(11 g，56 mmol)。該混合物在冰浴中攪拌並允許緩慢溫至室溫過夜。添加乙酸（15 mL)，反應被攪拌1〇分鐘。反應混合物被倒入劇烈攪拌的乙醚（4〇〇 mL),然後過濾。濾液用10%碳酸鈉、水、〇.5 N HC1、水、鹽水洗滌。有機層經NkSCU乾燥，過濾並濃縮。粗物質經矽膠純化（15% EtOAc於己烷中）而提供黃色油狀（R)_S_乙基2 (苄基氧基）_ 2-((R)-2,2-二甲基-5-氧·ΐ，3_二氧戊環_4_基）硫代乙酸酯（2 3 g ’ 7· 1 mmol，15% 收率）。步驟 D : (R)-S-2-(苄基氧基）_2_((r)_2 2_二甲基 _5 氧 _13_ 二氧戊環-4_基）硫代乙酸乙酯（2.3 g，7.09 mmol)溶解於 CH2C12(50 mL) ’ 添加 10% 碳載纪（〇 377 g，〇 J55 _〇1)並在氮氣下攪拌。三乙基矽烷（17〇 mL，1〇 6 mm〇1)溶解於 CH2C12(5 mL)並逐滴添加。使反應攪拌過夜。反應被過濾’濃縮並經矽膠純化（5至丨〇% Et〇Ac於己烷中）得到小量產物和大量起始原料。分離的起始原料經受上述條件並與從第一浴分離的產物合併得到（R)_2_(苄基氧基）_2 ((r)_ 2,2-二甲基氧-153_二氧戊環_4_基）乙醛（75〇，2 84 mmol，40%收率）。步驟 E : (R)-2-(苄基氧基）_2-((R)-2,2-二甲基-5-氧-1,3-二氧戊環-4-基）乙醛（750 mg’ 2.84 mmol)溶解於 C1CH2CH2C1 (20 mL) ’添加4-氨基六氫吡啶_；!_羧酸叔丁酯（1137 mg， 5.68 mmol)和乙酸（195 μί ’ 3.41 mmol)，反應混合物在室溫檀拌 15 分鐘。添加 Na(OAc)3BH(1804 mg，8.51 mmol)， 156l95.doc •112· 201141849 反應在室溫攪拌2小時《反應用飽和NaHC〇3水溶液小心摔滅。反應在飽和NaHC〇3水溶液和CHKl2之間分配，萃取’用10%棒檬酸、鹽水洗條’經NaJO4乾燥，過淚並濃縮。得到的固體經矽膠純化（5%甲醇於Et0Ac中）以提供心 ((3R，4S)-4-(苄基氧基）-3-羥基-2-氧代吼咯烷-丨_基）六氮。比咬-1-缓酸叔丁酯（525 mg，1_34 mmol ’ 47,4%收率）。步驟F : 4-((3R，4S)-4-(苄基氧基）-3_羥基_2_氧代。比咯烷_ 1- 基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（525 mg，1.34 mm〇1)溶解於丁1^(1〇1!11^)’三乙胺（3 75 0[，2_69 111111〇1)和曱烷磺醯基氣（126 kL，1.61 mmol)被添加至反應並攪拌i小時。反應在飽和NaHC〇3水溶液和EtOAc之間.分配，經Na2S〇4乾燥，過渡並濃縮得到白色固體的4-((3R，4S)-4-(苄基氧基）_ 3-(甲基磺醯基氧基）-2-氧代吡咯烷_ι_基）六氫D比啶_丨_羧酸叔丁酯（623 mg，1.33 mmol，98.9%收率）。步驟G : 4-((3R，4S)-4-(苄基氧基）_3 —(曱基磺醯基氧基）_ 2- 氧代吡咯烷-1-基）六氫吡啶_丨·羧酸叔丁酯（62〇 mg, 132 mmol)溶解于無水DMS〇(l〇 mL)，添加4-溴-2-氟苯酚（303 mg，1.59 mmol)和 K2C03(219 mg，1.59 mmol)，反應在氮氣下加熱至70°C過夜。反應在水和EtOAc之間分配，萃取’經NasSCU乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（5〇至75% EtOAc於己烷中）得到粗物質4_((3S，4S)_4_(苄基氧基）-3-(4-溴-2-氟苯氧基）_2_氧代吼咯烷_丨_基）六氫吼啶_1_ 缓酸叔丁酯（300 mg，0.532 mmol，40.2%收率），其不經進 —步純化而用於下一步驟。 156195.doc -113- 201141849 步驟Η : 4-((3S，4S)-4-(苄基氧基）-3-(4-溴-2-氟苯氧基）一 2-氧代吡咯烷-1-基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（300 mg， 0.532 mmol)溶解於DMSO(5 mL)並脫氣10分鐘。添加曱貌亞續酸納（81 ·5 mg，0.799 mmol)和反式-環己烧-1，2-二胺 (25·6 μί，0.213 mmol)，隨後添加三氟甲基磺酸鋼⑴苯複合物（26.8 mg，0.0532 mmol)，反應被加熱至1 l〇ec過夜。反應被冷卻，在水和EtOAc之間分配，用EtOAc萃取，用鹽水洗蘇’經Na2S〇4乾燥’過遽並濃縮。殘留物經石夕膠純化（100。/。EtOAc)得到 4-((3S，4S)-4-(苄基氧基）-3-(2-氟-4_ (曱基磺醯基）苯氧基）-2-氧代吼咯烷_1_基）六氫吡啶敌酸叔丁酯（160 mg，0.284 mmol，53.4%收率）。步驟I : 4-((3S，4S)-4-(苄基氧基）_3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-2-氧代吡咯烷-1 _基）六氫吡啶_丨_羧酸叔丁酯（丨6〇 mg，0.284 mmol)溶解於 Et0H (3 mL)，添加 1〇〇 mg 1〇%

Pd/C，並在氫氣球壓力下攪拌過夜。反應被過濾並濃縮得到4-((3S，4S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）_4_羥基_2_氧代吡咯烷-1-基）六氫吡啶·丨_羧酸叔丁酯（8〇 mg，〇 169 mmol，59.5%收率）。步驟j: 4-((3s，4s)-3-(2-氟_4_(甲基磺醯基）苯氧基）_4_羥 . 基-2-氧代吡咯烷-i_基）六氫吡啶_丨_羧酸叔丁酯， (M69 mmol)溶解於 CH2Cl2(1 mL)，添加 4 n Hcw二氧己環d mL)溶液並在室溫撥拌6小日夺。反應被濃縮得到㈣酸（3S’4S)-3-(2_氟_4_(甲基續醯基）苯氧基）_4_經基^六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮鹽酸鹽（8〇 mg)。 156195.doc •114- 201141849 步驟Κ ·鹽酸（3S，4S)-3-(2 -氟-4-(甲基確酿基）苯氧基）_4_ 羥基-1-(六氫°比咬-4-基）-比洛烧-2-酮鹽酸鹽（0.03 g，0.073 mmol)溶解於 DMF(2 mL)，添加 2,5-二氣。比唤（0.012 g， 0.081 mmol)和 Hunig域（0.040 mL，0.22 mmol) 〇反應在 1 〇〇°C加熱4小時。反應被冷卻並濃縮。殘留物通過反相色譜（5至95% ACN于水中）純化得到（3S,4S)-l-(l-(5-氣代吡嗪基）六氫°比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-4-羥基吡咯烷-2-酮（0.0027 g，0.0056 mmo卜7.6%收率）。質譜（apci) m/z=485.2 (M+H)。實例40 (S)-r-(5-乙基喊啶-2-基）-3-(2-|-4-(甲基磺酿基）苯基氨 -二六氫°比咬】-2-酮

鹽酸（S)-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_丨,4，_二六氫吡啶-2-酮鹽酸鹽（根據實例45的方法製備）(〇.35 g，〇 862 mmol)、2-氯代-5-乙基 σ密唆（〇.123 g，〇 862 mm〇1^DIEA (0.334 g，2.59 mmol)溶解kDMF (5 mL)，反應在 1〇〇β(：攪拌過夜。反應在室溫冷卻並濃縮。殘留物經矽膠純化OO-iOO/o EtOAc於己烧中）得到黃色固體的乙基嘧啶_ 2-基）-3-(2-氟-4-(甲基續酿基）苯基氨基）]，二六氮吼咬_ 2-酮（0.142 g ’ 0.299 mm〇卜 34 6% 收率）。質譜（apci) m/z= 156195.doc •115· 201141849 476.2 (M+H) ° 以下化合物也根據實例40的方法製備。實例編號結構名稱質譜 41 0 (S)-3-(2-|t-4-(曱基-項醯基)苯基氨基)-1·-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，4·-二六氫吡啶-2-酮 (apci) m/z=516.2 (M+H)。 42 (S)-3-(2-氟-4-(甲基續酿基)苯基氨基)-1'-(5-丙基嘧啶-2-基)-[1，4·-二六氮吼11定]-2-綱 (apci) m/z=490.2 (M+H) 〇 43 (S)-3-(2-氟-4-(甲基績醯基)苯基氨基)-1·-(5-曱基嘧唆-2-基)-[1，4·-二六氫吡啶]-2-酮 (apci) m/z=462.2 (M+H) 〇 44 0 (S)-l，-(5-氣代。比嗓-2-基)-3-(2-敗_4-(曱基績醯基)苯基氨基)-[1，4·-二六·§^0比°定]-2-嗣 (apci) m/z=482.2 (M+H) 實例45 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）·ι，_(5_乙基嘧啶-2 -基）-【1，4 ’ - 一·六氮1(1比咬】_ 2 -綱

步骤A : (S)-5-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基）戊酸（50 g， 156195.doc -116- 201141849 188 mmol)溶解於THF(800 mL)和水（100此）。添加4-氧代六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（37 g，188 mmol)，反應被攪拌j 小時。反應被冷卻至0°C ’添加（12 g，188 mmol)，反應在室溫攪拌過夜。反應被濃縮提供（S)_2气苄基氧基羰基氨基）-5-(1-(叔丁氧基羰基）六氫吼啶_4_基氨基）戊酸，其直接用於下一步驟。步驟B :粗（S)-2-(苄基氧基羰基氨基）(叔丁氧基羰基）六氫。比啶-4-基氨基）戊酸（84 g，187 mmol)溶解於 DMF(600 mL)，冷卻至〇°C。添加鹽酸Nl-((乙基亞氨基）亞甲基）-N3，N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（358 g，ι87 mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（32.5 mL，187 mmol)，反應在室溫攪拌過夜。反應被濃縮並溶解於Et〇Ac( 1 〇〇〇 mL)，用1 N HC1、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，經 Na2S〇4乾燥’過渡並濃縮。殘留物經碎膠純化（5〇% Et〇Ac 於己烧中）得到白色固體（S)-3-(苄基氧基羰基氨基）_2_氧_ 1，4'-一六氫》比咬缓酸叔丁酯（49 g，1 μ mmol，60.8%收率）。步驟C : (S)-3-(苄基氧基羰基氨基）_2_氧-1，4’-二六氫。比啶-Γ-羧酸叔丁酯（20.9 g，48.4 mmol)溶解於曱醇（250 mL)。添加10% Pd/C(500 mg)並在氫氣球壓力下攪拌過仪。反應經石夕藻土過濾並濃縮。殘留物經石夕膠純化（5〇_ 100% EtOAc於己烷中，隨後5%加氨曱醇於CH2C12中）得到白色固體的（S)-3-氨基-2-氧-1，4'-二六氫吼咬·ι'_缓酸叔丁酉旨（11.2呂，37.7 111111〇1，77.8%收率）。 156195.doc -117- 201141849 步驟D : (S)-3-氨基-2-氧-1，4，-二六氫吡啶-Γ-羧酸叔丁酯 (4.0 g，13 mmol), 1，2,4-三氟-5-(曱基磺醯基）苯（製備C; 4.2 g，20 mmol)和 Na2C03(2.9 g，27 mmol)溶解於 DMF(30 m L)並在1 3 0 C加熱過夜。反應被濃縮並經♦膠純化（2 5 _ 75% EtOAc於己烷中）得到白色固體的（S)-3-(2,5-二敦-4- (曱基橫酿基）苯基氨基）-2 -氧-1，4'-二六氫。比β定_1'_叛酸叔丁醋（4.6 g，9.4 mmol，70%收率）。步驟E : (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_2_氧_ 1，4'-二六氫°比°定-Γ-緩酸叔丁酯（4.6 g，9.4 mmol)溶解於 CH2C12 (100 mL)和甲醇（10 mL)。添力σ 4 N HC1的二氧己環 (24 mL，94 mmol)溶液’反應在室溫攪拌過夜。反應被濃縮提供鹽酸（S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基續醯基）苯基氨基）4,4,- 二六氫吡啶-2-酮鹽酸鹽’其不經純化而直接用於下一步驟》步驟F ·鹽酸（S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醢基）苯基氨基 1，4，-二六氫吡啶-2-酮鹽酸鹽（2.6 g，61 mm〇i)溶解； DMF(3〇 mL)，添加 DIEA(3.2 mL，18 随〇1)和2 氣代-% 基鳴咬（H g’ S.OmmM)並在1Gn^n熱過夜。反應被濃; 並經碎膠純化（25-i 00% Et0Ae於己燒中）得到白色固體 ⑻_3-(2,5-二氟-4-(曱基續醯基）苯基氨基乙基㈣ 2-基）·Μ，_ 二六氫 t定-2，（1.5 g，3a 職〇1，51% 收率）質譜（apci) m/z=494.3 (M+H)。以下化合物根據實例45的方法製備 156195.doc •118- 201141849 實例編號結構名稱質譜 46 (S)-l'-(5-癸基嘧啶-2-基)-3-(2,5-二氟-4-(曱基項醯基)苯基氨基)-[1，4'-二六氫°比啶]-2-酮 (apci) m/z=606.4 (M+H)。 47 义Ύ 方6°N O F (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-Γ-(5-破代嘧啶-2-基)-[1,4’-二六氫°比°定]-2-酮 (apci) m/z=592.1 (M+H) 〇 48 (S)-3-(5-氯代-2-氟τ4-(甲基-續醯基)苯基氨基)-Γ-(5-乙基嘧啶-2-基二六氮吡啶]-2-酮 (apci) m/z=510.2 (M+H) ° 49 xm 〇1ώ：ύ° ν (S)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-1'-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1,4'-二六氫吡啶]-2-酮 (apci) m/z=494.3 (M+H)。 50 χΤ1 I Η i N 。々价 6 F (S)-l’-(5-氯代嘧 α定-2-基)-3-(2,5-二說_4-(甲基續酿基)苯基氨基)-[1，4'_二六氫。比。定]-2-嗣 (apci) m/z=500.2 (M+H) 〇 51 〇,i7'0^ 0 F (S)-2-(3-(2,5-二氣-4-(曱基續酿基)苯基氨基)-2-乳-[1，4’_二六鼠。比 σ定]-1f-基)。密。定-5 - (apci) m/z=491.2 (M+H) 〇 156195.doc •119- 201141849 實例編號結構名稱質譜腈 52 fyc, 1 h 1 jTh vn 。々价 0 F (S)-l'-(6-氣代噠嗪-3-基)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)-[1，4·-二六氫。比啶]-2-酮 (apci) m/z=500.3 (M+H) 〇 53 χΝχα X H Ν 。方 0 F (S)-l’-(5-氣代-吼嗪-2-基)-3-(2,5-二氟_4-(曱基-續醯基)苯基-氨基)-[1，4’_二六氫。比。定]-2-酮 (apci) m/z=500.2 (M+H) 〇 53 Η ft 〇：ιΧΧρΌ^ 1 (R)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)-1'-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1，4·-二六氫°比咬]-2-酮 (apci) m/z=494.2 (M+H) 〇 54 Η ο 4χχ.ό 丨 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)-1'-(5-(三氟曱基)°比0定-2-基)-[1，4·-二六氫吡。定]-2-酮 (apci) m/z=533.2 (M+H) 〇 55 Η ft 0^:6^ (S)-r-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(4-(曱基續酿基)-2-(三氟曱基)苯基氨基)-[1,4'-二六氫。比。定]-2-酉同 (apci) m/z=526.2 (M+H) 〇 156195.doc -120- 201141849 實例編號結構名稱質譜 56 〇^ό°Ν Ν ⑸-3-(3-氯代-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)_1'-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1，4'-二六氫吡啶]-2-酮 (apci) m/z=492.2 (M+H) 〇苄基氧基羰基氨基）戊酸（5〇 g，188 mmol)是實例57 (S)-l’-(5·氯代咐•嗪-2-基）-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-[1，4’-二六氫吡啶]-2-酮

0 F 步琢A . (S)-5 -氨基-2-(溶解於THF (800 mL)和水（1〇〇 mL) »添加4-氧代六氫°比咬-1-叛酸叔丁酯（37 g，188 mmol)，反應被擾拌1小時。反應被冷卻至〇°C，添力σ氰基棚氫鈉（12 g’ 188 mmol)，反應在室溫授拌過夜。反應被濃縮提供（S)-2-(苄基氧基羰基氨基）-5-(1 -(叔丁氧基羰基）六氫吡啶-4-基氨基）戊酸，其直接用於下一步驟。步踢B .粗（S)-2-(节基氧基幾基氨基）-5-(1-(叔丁氧基幾基）六氫°比。定-4-基氨基）戊酸（84 g，1 87 mmol)溶解於 DMF(600 mL)，並冷卻至0°C。添加鹽酸Nl-((乙基亞氨基）亞曱基）-N3，N3-二曱基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽（35.8 g，187 mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（32.5 mL，187 mmol)，反應在室溫攪拌過夜。反應被濃縮和溶解於EtOAc(l 000 156195.doc -121 - 201141849 mL) ’用1 N HC1、飽和NaHC〇3水溶液和鹽水洗滌，經 Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（5〇%EtOAc 於己烷中）得到白色固體的（S)-3-(苄基氧基羰基氨基）_2_氧_ 1,4 _一八氫。定羧酸叔丁酯（49 g，114 mmol，60.8%收率）。步称C : (S)_3_(苄基氧基羰基氨基卜^氧丨^，二六氫吡 0定-1 -缓酸叔丁酯（20.9 g , 48.4 mmol)溶解於曱醇（250 mL)。添加1〇% pd/c(500 mg),在氫氣球壓力下攪拌過夜。反應經石夕蒸土過滤並濃縮。殘留物經石夕膠純化（5ο- ΐ 00% EtOAc於己烷中，隨後 5%加氨曱醇於CH2C12中）得到白色固體的（S)-3-氨基-2-氧-1，4’-二六氫°比咬-Γ_敌酸叔丁酯（11.2 g，37.7 mmol，77.8%收率）。步驟D : (S)-3-氨基-2-氧-1，4’-二六氫吡啶-1，-羧酸叔丁酉旨 (4.0 g，13 mmol)、1，2,4-三氟-5-(甲基磺醯基）苯（製備c; 4.2 g ’ 20 mmol)和 Na2C03(2.9 g，27 mmol)溶解於DMF(30 mL)並在130°C加熱過夜。反應被濃縮和經矽膠純化（25_ 75% EtOAc於己烷中）得到黃色固體的（S)-3-(2,5-二氧-4-(甲基罐酿基）苯基氨基）-2-氧-1，4'-二六氫。比咬_1'_缓酸叔丁酉旨（4·6 g，9.4 mmol，70%收率）。步驟E : (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）_2_氧-1，4’-二六氮°比咬-1·-叛酸叔丁酯（4.6 g，9.4 mmol)溶解於 CH2C12 (100 mL)和曱醇（10 mL)。添加4 N HC1的二氧己環 (24 mL，94 mmol)溶液’反應在室溫攪拌過夜。反應被濃縮提供鹽酸（S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-i，4，- 156195.doc •122- 201141849 二六氫吡啶-2-酮鹽酸鹽，其不經純化而直接用於下一步驟。步驟F :向3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基卜丨〆1-二六氫吡啶-2-酮 HC1 鹽（500 mg，1.2 mm〇i)和 DIEa (0.52 mL , 3.0 mmol)的 DMF (6 mL)溶液添加 2,5-二氯〇比嗓（264 mg， 1 · 8 mmol)。反應在120°C加熱過夜。反應被冷卻至室溫並在水和乙酸乙酯之間分配。有機層被分離，水層用EtOAc 洗滌。合併的有機層經MgS04干燥並濃縮。粗殘留物通過柱色譜純化得到（S)-l’-(5_氯代吡嗪_2_基）_3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）笨基氨基）-1,4，-二六氫吡啶_2-酮（〇.37§，0.73 mmol ’ 62%)。質譜（apci) m/z=500.2 (M+H)。實例58 (S)-r-(5-乙基嘧啶-2-基）-3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺酿基）苯基氨基）-[1，4·-二六氫咕啶卜2-酮

步驟A :燒瓶中裝入（S)-3-(苄基氧基羰基氨基）_2_氧_ 1，4'-二六氫吡啶_r_羧酸叔丁酯（實例39，步驟A-B ; 5.0 g，12 mmol)、CH2C12(50 mL)和曱醇（5 mL)，添加 4 N HC1 的二氧己環（29 mL，116 mmol)溶液，反應授拌過夜。反應被濃縮得到粗鹽酸（S)-2-氧-1,4'-二六氫吡啶-3-基氨基曱酸苄基酯鹽酸鹽（4.3 g，100%)，其不經進一步純化而用於 156195.doc -123- 201141849 下一步驟。步驟B :燒瓶中裝入鹽酸（s)_2_氧二六氫吡啶_3_基氨基曱酸苄基酯鹽酸鹽（4.1 g，11 mm〇i)、2-氯代-5-乙基喊咬（1.7 g ’ 12 mmol)、DIEA(3.9 mL，22 (30 mL)。反應被加熱至i〇(rc過夜。反應被冷卻至室溫，濃縮’並經矽膠純化（25-75% EtOAc於己烷中）得到（S)-l·-(5-乙基嘧啶-2-基）-2-氧-1，4，-二六氫吡啶-3-基氨基曱酸苄基S旨（2.8 g，57%收率）。步驟C : (S)-l'-(5-乙基嘧啶基）_2-氧-1，4，-土六氫吡啶_ 3 -基乱基甲酸苄基酯（275 mg，0.6:29 mmol)溶解於1:1 EtOH/EtOAc ’添加1〇% pd/C(50 mg)，反應在氫氣球壓力下攪拌1.5小時。反應經矽藻土過濾並濃縮得到油狀粗（s)_ 3-氣基-1 -(5-乙基β密。定_2_基）_ι，4'_二六氫η比咬_2_酮（22〇 mg，0.725 mmol，115%收率）。步驟D . (S)-3-氨基- l'-(5 -乙基嘧。定-2-基二六氫〇比唆-2-酮（220 mg，0.725 mmol)溶解於甲苯（7 mL)，添加 BINAP (45.2 mg，0.0725 mmol)、1-溴-2-氟-5-甲基-4-(甲基續酿基）苯（製備B ; 291 mg，1.09 mmol)和 Cs2C〇3(284 mg，0.870 mmol)。反應鼓泡通入氮氣5分鐘。添加Pd2dba3 (33.2 mg ’ 0.0363 mmol)，反應加熱至90°C過夜。反應被冷卻至至溫，過渡並濃縮。殘留物經梦膠純化（9〇% EtOAc 於己烧中）得到混合物。然後混合物在反相色譜（15至9 5 〇/〇 ACN于水中）上純化得到白色固體的（s)-l'_(5_乙基嘴咬_2_ 基）-3-(2-氟-5-曱基-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_丨，4，_二六氫 156195.doc -124- 201141849 。比咬-2-酮（178 mg，0.364 mmol，50.1% 收率）。質譜（apci) m/z=490.3 (M+H) ° 實例59 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醢基）苯基氨基）-1，-(5-乙基他嗪-2-基）-[1，4’ -二六氮^比】-2-網

(S)-r-(5-氯代吼嗪-2-基）-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1，4'-二六氫吡啶-2-酮（根據實例45的程式方法製備）（50 mg，0.100 mmol)溶解於 THF(2 mL)，添加 K2C03(41.5 mg，0.300 mmol)和 PdCl2(dppf)*CH2Cl2(8.17 mg ’ 0.0100 mm〇i)，用氮氣清洗。添加i m二乙基鋅（110 ’ 0.110 mm〇l) ’反應被加熱至60°C3小時。反應被冷卻至室溫，真空濃縮並經矽膠純化（7〇至90% EtOAc於己烷中）得到褐色固體的（S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1_(5-乙基°比嗪-2-基）-1，4’-二六氫°比。定-2-酮（26.8 111层， 0.0543 mm〇i，54.3% 收率）。質譜（apci) m/z=494.3 (M+H) 〇實例60 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）_ι，_(5-異丙基"比嘻-2-基）-[1，4，-二六氫η比淀]-2 -酮 156195.doc •125· 201141849

根據實例59的方法從氯代吡嗪-2-基）-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）_1，4，_二六氫°比啶-2-酮（實例 57)製備。質譜（apci) m/z=508.3 (M+H)。實例61 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺酿基）苯基氨基苯基吡嗪_2_基）-[1，4，-二六氫吡啶]-2-酮

(S)-l'-(5-氣代《比嗪-2-基）-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1，4’-二六氫吡啶_2_酮（實例57 ; 50 mg，0.100 mmol)溶解於二氧己環（2 mL)，並用氮氣清洗。添加2 Μ Na2C03 (200 pL，0.400 mmol)、〇-曱苯基硼酸（20.4 mg， 0.150 mmol)和 Pd(PPh3)4(ll.6 mg，0.0100 mmol)，反應在氮氣下加熱至95°C 8小時。使反應冷卻過夜，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（80% EtOAc於己烷中）兩次，得到褐色固體（S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-Γ-(5-0_曱本基0比。秦-2-基）-1，4’-二六氮《>比咬-2-嗣（42.6 111§’ 0.0767 mmol，76.7% 收率）。質譜（apci) m/z=556,3 156195.doc -126- 201141849 (M+H)。實例62 Γ-(5-乙基嘧啶-2-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺醢基）苯基氨基）_ [1，4’-二六氫《比咬】-2-酮

步驟A : (S)-3-氨基-2-氧-1，4'-二六氫吡啶-Γ-羧酸叔丁酯 (實例 39 ’ 步驟 A-C ; 5.0 g，17 mmol)、2,2'-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘（1.0 g，1.7 mmol)、1-溴-2-氟-4-(甲基續酿基）苯（6.4 g，25 mmol)和 NaOtBu(1.9 g，20 mmol)溶解於脫氣的曱苯（100 mL)。添加 Pd2dba3(0.77 g，0.84 mmol)，反應在80°C油浴加熱5小時。反應被濃縮並經矽膠純化（5〇_ 100% EtOAc於己烷中，隨後5%加氨甲醇於CH2C12中）得到黃色固體的3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-2-氧_ι，4'_二六氫°比°定-1'-叛酸叔丁醋（8.4g，18mmol，106%收率）。步驟B : 3-(2-氟-4-(甲基磺醢基）苯基氨基）_2_氧-1,4'-二六氫吼啶-Γ-羧酸叔丁酯（7·9 g，17 mm〇i)溶解於 CH2C12(100 mL)和 MeOH(10 mL)。添加 4 N HC1的二氧己環 (29 mL，118 mmol)溶液，反應在室溫攪拌3小時。反應被濃縮並經矽膠純化（5〇-1〇〇% Et0Acs己烷中，隨後5%加氨曱醇於CH2C12中）得到黃色固體的3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1,4·-二六氫吡啶_2-酮（6.2 g，17 mmol， 156195.doc -127- 201141849 100%收率）。步称C : 3-(2-氟-4-(曱基續酿基）苯基氨基）_i，4，_二六氳 0比口定-2-酮（0.300 g ’ 0.812 mmol)、2-氣代-5-乙基》密咬 (0.116 g ’ 0.812 mmol)和 DIEA(0.210 g，1.62 mmol)溶解於 DMF(5 mL)並在100°C加熱過夜。反應被濃縮並經矽膠純化（50-100% EtOAc於己烷中）以提供白色固體丨，-^乙基嘧啶-2-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-u·-二六氫吼啶-2-酮（0.198经，0.416 1«1]1〇1，51.3%收率）。質譜（&?(^) m/z= 476.2 (M+H) 〇實例63 1，-(5-乙基嚷咬-2-基）-3_(3_氟_4_(甲基磺酿基）苯基氨基）_ 【I，4’-二六氫《比淀]-2-銅

根據實例62的方法製備。質譜（apci) m/z==476.2 (M+H)。實例64 (3S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）笨基氨基）羥基乙基）嘧啶基）-[1,4，-二六氫吡啶卜2-酮

156195.doc •128- 201141849 步驟A ·_鹽酸（S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1，4’-二六氫吡啶-2-酮鹽酸鹽（實例45，步驟A-E ; 0.4 g， 0.944 mmol)、1-(6-氣代吡啶-3-基）乙酮（0.220 g，1_42 mmol)和 DIEA(0.523 mL，2.83 mmol)溶解於 DMF(5 mL)並在l〇〇°C加熱過夜。反應被濃縮並經矽膠純化（50-100% EtOAc於己烷中）得到黃色固體的（s)-l'-(5-乙醯基吡啶-2-基）-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1，4'-二六氫。比唆-2-嗣（0.328 g，0.647 mmol，68.6% 收率）。步驟B : (S)-r-(5-乙醯基吼啶-2-基）-3-(2,5-二氟-4-(甲基續驢基）苯基氨基）-1，4’-二六氫β比。定-2-酮（0.310 g，0.612 mmol)溶解於曱醇（5 mL)。緩慢添加NaBH4(〇.〇232 g， 0.612 mmol)，在室溫攪拌1小時。反應被濃縮並經矽膠純化（50-100% EtOAc於己烷中）得到（3S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1'-(5-(1-羥基乙基）"比啶-2-基）-1，4'-二六氫〇比〇定-2-_(0.265 经，0.469 111111〇1，76.6%收率）。質譜 (apci) m/z= 509.2 (M+H)。實例65 (8)-1’-(5-氣代吼嗪_2-基）-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醢基）苯基氨基）-[1，4匕二六氫"比啶】-2-酮

步驟A :燒瓶中裝入（S)-3-氨基-2-氧-1,4’-二六氫吼啶-1'- 156195.doc -129- 201141849 幾酸叔丁醋（實例39，步驟 A-C ; 1.2 g，4.0 mmol)、1，2,3-二氟-5-(甲基％醯基）苯（表i，化合物i ; I」g，6.1 mmol)、Na2CO3(0.86 g，8·1 mm〇l)和 DMF(1〇 mL)。反應混合物在13 0 C攪拌過夜。減壓除去有機溶劑。反應混合物使用矽膠柱色譜（50%乙酸乙酯於己烷中）純化，提供淡黃色固體的（S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_2_ 氧-1，4’-二六氫吼啶-1，-羧酸叔丁酯（12 g，2.5 mm〇l，61% 收率）。質譜（apci) m/z=488.2 (M+H)。步驟B :燒瓶中裝入（S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-2-氧-1,4'-二六氫吡啶-1，-羧酸叔丁酯（丨2 g，2.46 mmol)、HC1(6.15 mL，24.6 mmol)、DCM(25 mL)和曱醇（1 mL)。反應混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去有機溶劑，得到鹽酸（S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_[i，4i-二六氫吡啶]-2-酮鹽酸鹽（0.986 g，94.5%收率）。質譜 (apci) m/z=388.2 (M+H)。步驟C :燒瓶中裝入鹽酸（S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1，4'-二六氫吡啶-2-酮鹽酸鹽（0.250 g，0.590 mmol)、2,5-二氣吡嗪（0.105 g，0.708 mmol)、Hunig鹼 (0.309 mL，1.77 mmol)和 DMF(5 mL)。反應混合物在 1 〇〇°C攪拌過夜。減壓除去有機溶劑。殘留物使用矽膠柱色譜（用乙酸乙酯洗脫）純化，得到淡黃色固體的（S)-l'-(5-氣代°比嗪-2-基）-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-[1，4’ -二六氫。比咬]-2 -銅（0.102 g，0.204 mmol，34.6% 收率）。質譜（apci) m/z=500.1 (M+H)。 156195.doc -130- 201141849 實例66 3-(6-(1Η-四峻-1-基）β比咬-3-基氧基）-1-(1-(5-乙基嘯咬-2- 基）六氫"比咬-4-基）》比洛烧-2-鋼

步驟A :向疊氮化鈉（2.90 g，44 mmol)的原甲酸三乙醋 (8 mL)和AcOH (50 mL)溶液添加6-氨基比唆_3_醇（3.5 g， 32 mmol)。反應被加熱至l〇〇°C6小時，然後冷卻至室溫，並授拌過夜。固體被過濾，用EtOAc洗條並真空乾燥，得到米色固體的6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-醇（4.20 g，81%)。步驟B :向4(3-溴-2-氧代吡嘻烧-1-基）六氫吡啶-丨_羧酸叔丁酯（1.04 g’ 3.0 mmol)和 6-(1Η-四唑-1-基）比咬-3-醇 (538 mg，3.3 mmol)的 DMSO(10 mL)溶液添加 K2CO3(1.04 g ’ 7.5 mmol)。反應被加熱至7〇°C 12小時。反應被冷卻至室溫並用水（10 mL)和Et〇Ac(20 mL)稀釋。有機層被分離’水層用EtOAc萃取。合併的有機層經MgS〇4乾燥並真空濃縮。物質通過矽膠色譜（3:1己烷/Et〇Ac洗脫）純化，得到灰白色固體的4-(3-(6-( 1H-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基-2-氧代°比咯烷-1-基）六氫吡啶-卜羧酸叔丁酯（978 mg， 76%) 〇步驟C :向4-(3-(6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基-2-氧代 ’比咯烷-1-基）六氫吡啶羧酸叔丁酯（978 mg，2 28 156195.doc •131· 201141849 的DCM(10 mL)溶液添加過量的4 N HC1的二氧己環（3 mL) 溶液。反應被攪拌4小時，此時真空濃縮得到灰白色固體的3-(6-(1 H-四唾-1-基）。比咬-3-基氧基）-1-(六氫。比咬_4_基） °比0各烧-2-_二鹽酸鹽（796 mg，87%) ’其不經任何進一步純化而使用。步驟D :向3-(6-(1Η-四唾-1-基）"比咬-3-基氧基）-1_(六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮二鹽酸鹽（101 mg，0.25 mmol)和 DIEA (0.30 mL，1.75 mmol)的 DMF(3 mL)溶液添加 2-氣代-5-乙基°密°定（71 mg，0.50 mmol)。反應在1〇〇。〇加熱6小時。反應被冷卻至室溫並通過添加水（5 mL)來稀釋。水層用EtOAc(3 X 10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經 MgS〇4乾燥’過濾並真空濃縮。物質通過矽膠色譜（2:1己烷/EtOAc至100% EtOAc的梯度洗脫）純化，得到灰白色固體的3-(6-( 1H-四唑-1-基比啶-3-基氧基）-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷_2_酮（52 mg，48%)。質譜 (apci) m/z=383,2 (M-N3CH+3H) 〇以下化合物也根據實例66製備。實例編號結構名稱質譜 67 N 3-(6-(1Η-四唑-1-基)°比啶-3-基氧基)- 1- (1-(5-氣代°比嗪- 2- 基)六氫°比咬-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=389.2 (M-N3CH+ 3H)。 156195.doc •132- 201141849 x〇r 1-(1-(5-乙基嘧啶- (apci) 68 0广y人〆 _N ' 2-基)六氫"比咬-4-基)-3-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)吡咯烷-2-酮 m/z=449.2 (M+H) 0 實例69 (S)-l-(l-(5-氣代《比嗪-2-基）六氫11比啶-4-基）-3-(6-(曱基磺醯基）nb啶-3-基氧基）吡咯烷-2-酮

CI 步驟人：向（1〇-3-羥基二氫呋喃-2(311)-酮（5 0〇11^，4.9 mmol)的曱苯（15 mL)懸液添加三苯基膦（1.54 g，5.88 mmol)和6-溴吡啶-3-醇（1.02 g’ 5.88 mmol)。溶液被冷卻至〇°C並用氮氣鼓泡脫氣10分鐘。二氮烯-丨，2_二羧酸二叔丁酯溶解於曱苯（5 mL)並經5分鐘時段添加。使反應攪拌 12小時，溫至室溫。反應被真空濃縮，得到的物質通過矽膠色譜（1:1己烷/EtOAc洗脫）純化，得到灰白色固體的 (S)-3-(6-溴吼啶-3-基氧基）二氫呋喃_2(311)_酮（丨〇 g， 79%) 〇步驟B :肖4-氨基六氫吼咬缓酸叔丁_,93 g，4 65 匪〇1)的DCM 05 mL)溶液逐滴添加2 Μ三甲基紹（2.8 mL，5.7麵〇1)的？苯溶液。得到的混合物被授摔价鐘，經5分鐘緩慢添加（s)-3_(6m3_基氧基）二氫咬喃_ 156195.doc •133· 201141849 2(3H)-酮（1.0 g ’ 3.87 mmol)的 DCM (1 0 mL)溶液，反應室溫攪拌2小時。通過添加5%酒石酸（5 mL)、飽和NaHC〇3 (5 mL)和DCM(10 mL)緩慢猝滅反應。分離有機層，經MgS04干燥，過濾並真空濃縮得到（S)-4-(2-(6-溴吡啶-3-基氧基）-4-羥基丁醯氨基）六氫吡啶-1 -羧酸叔丁酯。粗物質不經進一步純化而使用。步驟C . (S)-4-(2-(6-漠D比α定-3-基氧基）-4-經基丁酿氨基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（1.30 g，2.84 mmol)和三丁基膦 (689 mg，3.40 mmol)的甲苯（15 mL)溶液用氮氣鼓泡脫氣 10分鐘，然後冷卻至0°C。二氮烯-1，2-二羧酸二叔丁酯 (784 mg ’ 3.4 mmol)溶解於曱苯（5 mL)並經5分鐘時段添加。允許反應經12小時溫至室溫《反應被真空濃縮並通過矽膠色譜（1:1己烷/EtOAc洗脫）純化，得到灰白色固體的 (8)-4-(3-(6-漠°比咬-3-基氧基）-2-氧代°比η各烧-1-基）六氫。比啶-1-羧酸叔丁酯（934 mg，75%)。步驟D :向（S)-4-(3-(6-溴。比啶-3-基氧基）-2-氧代吼咯烷· 1-基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（3 15 mg，0.714 mmol)的脫氣的DMSO(5 mL)溶液添加乙烷亞磺酸鈉（117 mg，1.15 mmol)、反式-環己烧-1，2-二胺（33 mg，0.286 mmol)和三氟甲基項酸銅（I)苯複合物（54 mg，0.1 07 mmol)。反應被加熱至110 C 12小時，此時反應被冷卻至室溫並在水（5 mL)和 EtOAc(10 mL)之間分配》分離有機層，水層用EtOAc (2x5 mL)萃取。合併的有機層經MgS04干燥，過濾並真空濃縮。得到的物質通過矽膠色譜（1:1己烷/EtOAc洗脫）純化， 156195.doc -134· 201141849 得到白色固體的（S)-4-(3-(6-(曱基磺醯基）。比啶-3-基氧基> 2-氧代吡咯烷-1 -基）六氫吡啶-丨_羧酸叔丁酯（3 15 mg， 94%) 〇步驟E :向（S)-4-(3-(6-(甲基磺醯基）吼啶_3_基氧基）_2_氧代°比咯烷-1-基）六氫吡啶-1_羧酸叔丁酯（259 mg，0.59 mmol)的DCM(10 mL)溶液添加過量的4 n HC1的二氧己環 (3 mL)溶液。反應被攪拌4小時，然後真空濃縮得到灰白色固體的（S)-3-(6-(甲基磺醯基）吼啶_3_基氧基）_i_(六氫0比啶-4-基）吡咯烷-2-酮鹽酸鹽（21〇 mg，94%)，其不經任何進一步純化而使用。步驟F :向（S)-3-(6-(曱基績醯基）〇比啶_3·基氧基）-丨_(六氫0比啶_4_基）吡咯烷-2-酮鹽酸鹽（100 mg，0.26 mmol)和 DIEA (0.324 mL，1.86 mmol)的 DMF (3 mL)溶液添加 2-氣代-5-乙基嘧咬（76 mg，0.532 mmol)。反應被加熱至 100°C 4小時’此時反應被倒入水（1〇 mL)和EtOAc(l〇 mL)。分離有機層，水層用EtOAc(2x5 mL)萃取。合併的有機層經MgS〇4干燥并真空浓缩。得到的物質通過石夕膠色譜（1:1己烷/EtOAc至EtOAc洗脫）純化，得到灰白色固體的 (S)-l-(l-(5 -乙基喷咬-2-基）六鼠0比咬-4-基）-3-(6-(曱基石黃酉篮基）吡啶-3-基氧基）吡咯烷-2-酮（35 mg，30%)。質譜（apci) m/z=452.2 (M+H) ° 實例70 (S)-1-(1-(5-乙基嘴咬_2_基）六氫0Λ咬-4-基）-3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基）苯氧基）吡咯烷-2-酮 156195.doc -135- 201141849

步驟A :向（RM-(3-(曱基石黃醯基氧基）-2-氧代吼洛烧-1-基）六氫°比咬_1德酸叔丁醋（製備D; 1.03 g，2·84 mmol)和 4-(5-甲基-1H-四嗤+基）苯酚（5〇〇 mg，2 84匪〇1)的 DMSO(10 mL)溶液添加 K2C〇3(1 18 g，8 51 。反應被加熱至70°C 12小時，然後用水（1〇 mLw〇Et〇Ac(i〇 mL) 稀釋。分離有機層，水層用Et〇Ac(2xl5 mL)萃取。合併的有機層經MgS〇4干燥并真空浓缩。物質通過矽膠色譜（1:1 己烷/EtOAc至EtOAc)純化，得到灰白色固體的4_(3_(4_(5_ 曱基-1H-四唑-1-基）苯氧基）_2_氧代吡略烷]基）六氫吡啶_ 1-羧酸叔丁酯（621 mg，52%)。步驟B :向4-(3-(4-(5 -甲基-1H-四唑-1-基）苯氧基）_2_氧代°比咯院-1 -基）六氫吡。定-1 -羧酸叔丁酯（62丨mg，1 4 mmol)的DCM (15 mL)溶液添加過量的4 N HC1的二氧己環 (5 mL)溶液。反應被授拌4小時，然後真空濃縮，得到灰白色固體（S)-3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基）苯氧基六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮鹽酸鹽（501 mg，94%)，其不經任何進一步純化而使用。步帮C :向（S)-3-(4-(5 -曱基-1H-四β坐-1-基）苯氧基）_ι_(六氫吡咬-4-基”比17各烧-2-酮鹽酸鹽（128 mg，0.198 mmol)和 DIEA (0.173 mL’ 〇·99 mmol)的 DMF(3 mL)溶液添加 2-氯 156195.doc -136- 201141849 代-5-乙基嘧啶（85 mg，0.532 mmol)。反應被加熱至 100°C4小時’然後倒入水（10 mL)和EtOAc(10 mL；^分離有機層’水層用EtOAc(2x5 mL)萃取。合併的有機層經 MgS04乾燥並真空濃縮。得到的物質通過矽膠色譜（1:1己烷/EtOAc至EtOAc的梯度）純化，得到灰白色固體的（sy-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基）-3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基）苯氧基）吡咯烷_2_酮（15 mg，17%)。質譜（apci) m/z=449.2 (M+H) 〇實例71 (S)-l-(l-(5-氯代比嗓-2-基）六氫〇比咬-4-基）-3-(2-氟-4·(5-甲基-1，3,4-嚼二唾-2-基）苯氧基）《»比略烧_2_酮

步驟A : (R)-4-(3-(曱基磺醯基氧基）-2-氧代吼咯烷基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（製備D ; 1.0 g，2.8 mmol)溶解于無水DMSO (15 mL)’添加3-敗-4 -輕基苯曱酸曱醋（0.56 g，3.3 mmol)和 K2C03(0.46 g，3.3 mmol)，反應在氮氣下加熱至70°C。反應變成紫紅，然後黑色。反應在3小時後被冷卻至室溫’室溫撥摔過伙，在水和EtOAc之間分配，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過滤並濃縮。殘留物經矽膠純化（60% EtOAc於己烷中）得到白色固體的（S)-4-(3-(2-氟-4-(曱氧基羰基）苯氧基）_2_氧代D比嘻烧_ 1-基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（1,2 g，2.7 mmol，100。/〇收 156195.doc -137· 201141849 率）。步驟B : (S)-4-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基）苯氧基）_2_氧代吼略烧-1-基）六氫吡°定-1-羧酸叔丁酯（9〇〇 mg，2.06 mmol)溶解於THF (20 mL)，添加三曱基矽醇鉀（529 mg，4 12 mmol)，反應在室溫檀拌》2小時後，添加額外的三曱基矽醇鉀（529 mg，4.12 mmol)並攪拌3小時，反應被倒入i N HC1並用EtOAc萃取，經NazSO4乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體的（S)-4-(l-(l-(叔丁氧基羰基）六氫η比啶_4_基）_2_ 氧代0比洛烧-3 -基氧基）-3-氣代苯曱酸（834 mg，1 97 mmol，95.7%收率）。步驟C : (S)-4-(l-(l-(叔丁氧基羰基）六氫11比啶_4_基）_2氧代吡咯烷-3-基氧基）-3-氟代苯曱酸（834 mg，1.97 mmol)、乙醯肼（219 mg，2.96 mmol)和N-乙基-N-異丙基丙_2-胺 (1375 pL，7.90 mmol)溶解於 Ch2C12(2〇 mL),添加雙（2 氧代°惡α坐烧-3-基）氣化鱗（201 〇 mg，7.90 mmol)，並在室溫授拌3小時。反應被倒入水中，用EtOAc萃取，用鹽水洗務，經NaeCU乾燥’過濾並濃縮得到粗（s)_4_(3_(4_(2_乙醯基肼羰基）-2-氟苯氧基）-2-氧代。比咯烧_ι_基）六氫n比啶_丨_缓酸叔丁酯（960 mg，2.01 min〇l，102%收率），其不經進—步純化而用於下一步驟。步驟D : (S)-4-(3-(4-(2-乙醯基肼羰基氟苯氧基）·2-氣代吡咯烷-1 -基）六氫。比啶-1 ·羧酸叔丁酯（960 mg，2.〇 1 mmol)溶解於CHzChQO mL)並在氮氣下冷卻至〇。(^添加 1H-咪唑（341 mg，5.02 mmol)、三苯基膦（1158 mg，4.41 156195.doc • 138- 201141849 mmol)和全溴代甲烷（1464 mg，4 41 mm〇1)，使反應溫至室溫過夜。反應在水和EtOAc之間分配，經Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（100% EtOAc)得到（S)-4-(3-(2-氟-4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）苯氧基）_2_氧代吡咯烷-1-基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（680 mg，1.48 mmol， 73.6%收率）。步驟 E : (S)-4-(3-(2-氟-4-(5-曱基-l，3,4-噁二唑 _2_基）苯氧基）-2-氧代β比n各烧_1_基）六氫„比„定-1_緩酸叔丁醋（680 mg，1.48 mm〇l)溶解於 Ch2C12(10 mL)，添加 TFA(4 mL)並在室溫攪拌l小時，然後真空濃縮得到油狀的粗2,2,2_三氟乙酸（S)-3-(2-氟-4-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）苯氧基）_1_ (六氫α比°定-4-基）。比洛烧-2-酮三氟乙酸鹽，其不經進一步純化而用於下·一步驟。步驟 F . 2,2,2-二氣乙酸（S)-3-(2 -說- 4-(5 -曱基 _1，3,4-°惡二 0坐-2-基）苯氧基）_ι_(六氫^比„定_4_基）β比略烧_2-酮（1 50 mg， 0.316 111111〇1)溶解於〇]\48〇(3 1111^)，添加2,5-二氣。比嗪（70.7 mg，0.474 mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（138 μΐ：， 0.790 mmol)，反應加熱至i〇〇°C過夜。冷卻反應，用水稀釋’用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠（100% EtOAc)純化兩次，得到紅色固體的（S)-1-(1-(5-氣代吼"秦-2-基）六氫》比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）苯氧基）吡咯烷-2_酮（15.2 mg， 0.0321 mmol，10.2% 收率）。質譜（apci) m/z=473.1 (M+H)。 156195.doc -139- 201141849 實例72 (S)-l-(l-(5-氯代嘧啶-2-基）六氫》比啶_4_基）-3-(2-氟-4-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）苯氧基）吡咯烷-2-酮

根據實例71.的程式方法製備。質譜（apci) m/z=473.1 (M+H)。實例73 (S)-l，-(5-乙基嘧啶-2·基）-3-((6-氟-1,1-二氧-2,3-二氫苯並 [b]嘆吩-5-基）氨基）-[1，4’-二六氫咕咬]-2-嗣

步驟A :燒瓶中裝入（S)_3-(苄基氧基羰基氨基）_2_氧_ 1，4’-二六氫吡啶-Γ-羧酸叔丁酯（實例39，步驟A-B; 10.0 g，23.2 mmol)、DCM (60 mL)、曱醇（6 mL)、HC1 (57.9 mL，232 mmol)，反應攪拌過夜。減壓除去有機溶劑，得到鹽酸（S)-2-氧-[1，4'-二六氫吼σ定]_3_基氨基甲酸苄基酯鹽酸鹽（8.52 g ’ 100%收率）。質譜（apCi) m/z=332.2 (Μ+Η)。步驟B :鹽酸（S)-2-氧-[ι，4'_二六氫〇比啶]基氨基曱酸

苄基 S旨鹽酸鹽（8.52 g’ 23.2 mmol)、Hunig驗（12.0 g，92.6 mmol)和 2-氯代-5-乙基嘧啶（6.60 g，46.3 mmol)與 DMF 156195.doc •140- 201141849 (120 mL)合併和填充。溶液在1〇〇。(：攪拌2小時。溶液被冷郃並用水稀釋，用Et〇Ac萃取，乾燥並濃縮。快速色譜得到3.66 g不純的粗物質。該粗物質在Η〇Ηζ〇η反相HpLc系統上純化得到白色固體的（8)_Γ_(5_乙基嘧啶_2_基）_2_氧_ [1，4'-二六氫吡啶基氨基甲酸苄基酯（2.17 g，4.96 111111〇1’21.4%收率）。質譜（叩(^)111/；2=438.2 (1^+1^。步驟C : (S)-l’-(5-乙基嘧啶_2_基）_2_氧-[1，4'-二六氫吡咬]-3-基氨基曱酸苄基酯（2176 g，4.973 mmol)溶解於 MeOH’添加i〇〇/〇 pd/c(l g)並在parr搖床中3〇 psi攪拌過夜。反應經GF/F紙過濾，並在反相H〇rizon系統上分離，得到澄清油狀的（S)-3-氨基-l，-(5-乙基嘧啶_2-基）-[1，4，_二六氫0比咬]-2-酮（0.280 g’ 0.9229 mmo卜 18.56%收率）。質譜（apci) m/z= 304.2 (M+H) » 步驟 D :在〇°c 向 1-溴-2,4-二氟苯（11.7 mL·，104 mmol) 的96 mL濃H2S04懸液逐滴添加濃hN03(85 mL)。保持溫度低於20°C。得到的混合物在〇°C攪拌1〇分鐘，然後倒入乙醚和冰水的混合物，劇烈攪拌。分離水相並用乙醚萃取。合併的有機相用NaHC〇3水溶液和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。殘留物使用矽膠柱色譜（15%丙酮於己烷中）純化，得到黃色油狀1-、/臭-2,4 -二氟-5-石肖基苯（23 g，96.6 mmol， 93.3°/。收率）。步驟 E : Pd2dba3(1.924 g，2.101 mmol)和 PPh3(2.204 g， 8.404 mmol)的混合物溶解於甲苯（200 mL)，脫氣，然後在室溫檀拌10分鐘。然後向上述溶液添加 156195.doc -141· 201141849 基苯（10 g，42.02 mmol)的曱苯（200 mL)溶液，隨後添加三丁基（乙烯基）錫烷（18.40 mL，63.03 mmol)。混合物被回流 2小時，然後倒入NaF水溶液和乙醚的混合物。殘留物使用矽膠柱色譜（5-10-20%丙酮於己烷中）純化，得到黃色油狀 1，5-二氣-2-石肖基-4-乙稀基苯（6 g，32.41 mmol，77.13% 收率）。步驟F :燒瓶中裝入三苯基矽烷硫醇（12 g，41 mmol)和 1,5-二氟-2-石肖基-4 -乙稀基苯（5 g，27 mmol)的苯（80 mL)溶液’然後添加（E)-2,2-(>一氮稀_1，2 -二基）雙（2-曱基丙烧猜） (1.3 g，8.1 mmol)。混合物被回流1小時’然後冷卻至室溫並濃縮。殘留物使用矽膠柱色譜（10%丙酮於己烷中）純化，得到（2,4-二氟-5-硝基苯乙基硫代）三苯基矽烷（13 g， 27 mmol，100%收率）。步驟G : (2,4-二氟-5-硝基苯乙基硫代）三苯基矽烷u2 g ’ 25 mmol)的乙醇（400 mL)和THF(800 mL)溶液在冰浴中冷卻，然後用氫氧化鉀（4.7 mL，38 mmol)處理。得到的混合物被攪拌15分鐘，然後用6 N HC1 (5 mL)猝滅，並濃縮。殘留物在1M HC1和乙醚之間分配。有機層被乾燥並濃縮，得到黃色固體的6-氟-5-硝基-2,3-二氫苯並[b]噻吩（2.丄 g，11 mmol，42% 收率）。步驟Η:向6-敗_5_硝基_2,3_二氫苯並[b]噻吩（21 g， 10,5 mmol)的乙醇乙醇⑽mL)、THF (4〇 mL)和含水NH4ci (20 mL)的溶液添加Fe(0)(3.53 g，63 3 mm〇1)。混合物被回流2小時，然後通過矽藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌。殘 I56I95.doc -142- 201141849 留物使用矽膠柱色譜（50%乙酸乙酯於己烷中）純化，得到 6-氟-2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-胺（1.68g，94.2%收率）。步驟I :燒瓶中裝入6-氟-2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-胺（M7 g，6.91 mmol)、溴化銅（II)(1.85 g，8 3〇 mm〇1)和乙腈 (100 mL)。在氮氣下向上述混合物添加亞$肖酸叔丁酯（1 3 7 mL , 10.4 mmol)，然後加熱至65°C 30分鐘。有機溶劑在減壓下濃縮。向殘留物添加DCM，用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用矽膠柱色譜純化（己烷，隨後 25%乙酸乙酯於己烷中）得到5_溴_6_氟_2,3_二氫苯並[b]噻吩（0.4§，24.8%收率）。步驟J :燒瓶中裝入5-溴-6-氟-2,3-二氫笨並[b]噻吩（〇.4 g ’ 1.7 mmol)、3-氣代苯並過氧酸（丨.48 g，8.58 mmol)和乙酸（10 mL)。反應在室溫授拌3天。有機溶劑在減壓下除去’添加飽和碳酸氫鈉溶液。溶液用乙酸乙酯和DCM萃取。合併有機層，乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱色譜純化 (250/〇-50〇/〇乙酸乙酯於己烷中），隨後2 N NaOH洗滌，得到白色固體的5-溴-6-氟-2,3-二氫苯並[b]噻吩1，1_二氧化物 (0.45 g，1.70 mmol，98.9%收率）。步驟K :燒瓶中裝入5-溴-6-氟-2,3-二氫苯並[b]噻吩ΐ，ι_ 二氧化物（0.070 g ’ 0.26 mmol)、（S)-3-氨基- Γ-(5-乙基。密啶-2-基）-[1，4’-二六氫吡啶]-2-酮（步驟 A-C ; 0.05 g，0.16 mmol)、Pd2dba3(0.0075 g，0.0082 mmol) > Binap-rac (0.0010 g，0.0016 mmol)、叔丁醇鈉（0.033 g ’ 〇 35 mm〇1) 和脫氣的曱苯（3 mL)。反應在9〇°c攪拌4小時。有機溶劑 156195.doc -143· 201141849 在減壓下除去。殘留物用矽膠柱色譜（5〇_1〇〇%乙酸乙酯）純化，隨後製備型TLC(使用2%甲醇於乙酸乙酯中）純化，得到灰白色固體的乙基嘧啶_2_基）_3_((6氟丄卜二氧-2,3-二氫苯並[b]噻吩·5_基）氨基HM,二六氫吼啶> 2-嗣（0.025 g，〇.〇51 mmoI ’ 31% 收率）。質譜㈣叫 m/z=488.3 (M+H)。實例74 (S)-3-(lH-吲唑-5-基氧基）-1-(1_(5_氯代D比嗪_2_基）六氫〇比啶-4-基）吡咯炫-2-酮〇

步驟A:燒瓶中裝入1H-吲唑-5-醇（〇.89g，0.60 mmol)、 (R)-4-(3-(曱基績醯基氧基）-2-氧代D比洛烧_ι_基）六氫D比咬_ 1-缓酸叔丁醋（製備 D ’ 0.2 g ’ 0.55 mmol)、K2C03(〇〇92 g ’ 0.66 mmol)和DMSO(4 mL)。反應在 13(rc 搜拌過夜。添加水’用乙酸乙酯萃取。合併有機層，乾燥，過據並濃縮。殘留物用矽膠柱色譜純化（50-100%乙酸乙醋於己烧中）得到（S)-4-(3-(lH-吲唑-5-基氧基）_2_氧代吡咯烷_丨基）六氫π比咬-1-叛酸叔丁醋（0.198 g，90%收率）。步驟B :燒瓶中裝入（S)-4-(3-(lH-吲唑_5_基氧基）_2氧代吡咯烷-卜基）六氫°比啶-1·羧酸叔丁酯（0.300 g，〇 749 mmol)、HC1 的二氧己環（1.87 mL ’ 7.49 mmol)溶液、 DCM(l〇 mL)和曱醇（1 mL)。反應在室溫攪拌2小時。減壓 156195.doc -144- 201141849 除去有機溶劑。殘留物用矽膠柱色譜純化（50_丨00〇/。乙酸乙醋於己烧中’然後5%加氨甲醇於DCM中，然後30%加氨甲醇於乙酸乙酯中），提供（S)-3-(lH-吲唑-5-基氧基）-1-(六氫 0比啶-4-基）吡咯烷_2-酮（0.225 g，100%收率）。步驟C :燒瓶中裝入（S)_3_(1H_吲唑_5_基氧基(六氫 0比咬-4-基）吼 b各烧-2-酮（〇· 120 g，0.400 mmol)、2,5-二氣。比嗪（0.0655 g，0.439 mmol)、DIEA(d 0.742)(0.0696 mL， 0.400 mmol)和DMF (3 mL)。反應在100°C攪拌過夜。減壓除去有機溶劑。殘留物使用製備型TLC( 10%曱醇於乙酸乙醋中）純化，得到（8)-3-(111-吲唑-5-基氧基）-1-(1-(5-氣代。比嗪-2-基）六氫吡啶_4-基）吡咯烷_2·酮（0.0047 g，0.0114 mmol，2.850/〇收率）。質譜（apci) m/z=413.2 (M+H)。實例75 (S)-3-(3-氯代-5-(三氟曱基）吼啶-2-基氨基）-Γ-(5-氣代"比嗪-2-基）-[1，4’-二六氫-比啶】-2-酮

步驟A :燒瓶中裝入2,3-二氣代-5-(三氟甲基）吡啶 (0.2919 mL，2.093 mmol)、（S)-3-氨基-2-氧-1，4'-二六氫吡啶-1'羧酸叔丁酯（0.415 g，1.395 mmol)、Na2CO3(0.2958 g，2.791 mmol)和DMSO(5 mL)。反應混合物在130°C攪拌過夜。添加水，反應混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機 156195.doc -145- 201141849 層’乾燥，過濾、，濃縮。殘留物用矽膠柱色譜（30%乙酸乙酯於己烷中）純化得到（S)-3-(3-氣代-5-(三氟甲基）吡啶-2-基氨基）-2-氧-1，4，-二六氫吡啶-1'-羧酸叔丁酯（0.5 lg， 76.63%收率）。質譜（apci) m/z=377.2 (M+H-Boc)。步驟B :燒瓶中裝入（S)-3-(3-氯代-5-(三氟曱基）吡啶-2-基氨基）-2-氧-1，4·-二六氫吡啶-Γ-羧酸叔丁酯（0.51 g，1.1 mmol) ’ DCM(10 mL)、甲醇（1 mL)和 HC1(2.7 mL，11 mmol)(於二氧己環中）。反應混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去有機溶劑以提供鹽酸（S)-3-(3-氣代-5-(三氟f基）吡啶_2_基氨基）-[1，4，-二六氫吡啶]-2-酮鹽酸鹽（0.40 g，91% 收率）。質譜（apci) m/z=377.2 (M+H)。步驟D :燒瓶中裝入鹽酸（S)_3_(3_氯代_5_(三氟曱基）0比啶-2-基氨基）-1，4，-二六氫吡啶-2-酮鹽酸鹽（0,075 g，0.18 mmol)、2,5-二氣》比嗓（0.030 g，0.20 mmol)、Hunig 驗 (0·095 mL，0.54 mmol)和 DMF(3 mL)。反應在 1 〇〇。(^ 授拌過夜。減壓除去有機溶劑。殘留物用矽膠柱色譜純化（5〇_ 100¼乙酸乙酯於己烷中）提供黃色固體的（s)_3_(3_氣代_5_ (二氟曱基）°比咬-2-基氨基）_ι’-(5 -氯代"比嗓-2-基）-[1，4'-二六氫0比咬]-2-_(〇.〇37 g，0.076 mmol，42% 收率）。質言瞀 (apci) m/z=489.2 (M+H)。實例76 (S)-3-(3-氣代-5-(三氟甲基）咕啶-2_基氨基广；^^乙基嘧咬_2_基）-[1，4，-二六氫"比咬]-2-酮 156195.doc -146- 201141849

ΛΧ 根據實例75.的程式方法製備。質譜（apci) m/z=489.2 (M+H)。實例77 Γ-(5-乙基-3-甲基咐•啶-2-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-[1,4'-二六氫咐啶]-2-酮

向鹽酸（S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）二六氫吡啶-2- _鹽酸鹽（根據實例45的方法製備）(〇.i〇〇 g， 0.246 mmol)的 5 mL MeOH 溶液添加 KOH(0.014 g，0.246 mmol)。混合物在室溫攪拌3〇分鐘，在冰浴中冷卻，經注射器濾器過濾’濾液被濃縮並直接使用。向獲得的殘留物添加2-氯代-5-乙基-3-甲基吡啶（〇 046〇 g，〇 296 mmol)、甲苯（5 mL)、Pd(OAc)2(〇.〇〇83〇 g，0.0370 mmol)、2，-(二環己基膦基）-N，N-二曱基聯苯_2_胺（還稱為「Daveph〇s」） (0.0291 g，0.0739 mmol)和 NaOtBu(0.0710 g，0.739 mmol) ’混合物在11 〇 C加熱過夜。反應被冷卻至室溫，用水稀釋，用CHAb萃取。合併有機層，經Na2S〇4乾燥，並在矽膠上純化（100% EtOAc洗脫），得到白色固體的Γ_(5_ 乙基-3-甲基吨啶-2-基）-3-(2-氟-4-(甲基石黃醯基）苯基氨基)_ 156195.doc -147- 201141849 1，4，-二六氫吡啶-2-酮（〇.〇8〇8，66.5%收率）。質譜（叩以) m/z=489.3 (M+H)。實例78 (S)-3-((2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基）（甲基）氨基）-Γ-(5-乙基峨咬-2-基）-[1，4’-二六氫β比咬】-2-嗣

步驟A : (S)-l'-(5-乙基嘧啶-2-基）-2-氧-1,4，-二六氫吡啶-3-基氨基曱酸苄基酯（實例58，步驟A-B ; 0.250 g，0.571 mmol)溶解於DMF(5 mL)。添加 60% NaH(0.0274 g，0.686 mmol)並攪拌5分鐘。添加碘乙烷（0.071 mL，1.1 mmol)並在室溫攪拌。反應被濃縮並經矽膠純化（25-100% EtOAc於己烷中）’得到（S)-l，-(5-乙基嘧啶-2 —基）-2-氧-1，4，-二六氫。比啶-3-基（曱基）氨基甲酸苄基酯（！ 00 mg > 0.22 mmol > 3 9 %收率）。步驟B . (S)-l'-(5 -乙基°密。定-2-基）-2-氧-1，4'-二六氫。比。定· 3-基（曱基）氨基曱酸苄基g旨（o.loo g’ 0.22 mmol)溶解於曱醇（5 mL)。添加1〇。/。Pd/C(10 mg)，反應混合物在氫氣球壓力下搜：拌過夜。反應被過滤並濃縮並經^夕膠純化（1 〇〇 % EtOAc)得到⑻4-(5-乙基嘧啶_2_基）_3_(甲基氨基）14,-二六氫 °比咬-2-酮（40 mg，0.13 mmol，57% 收率）。步靜C : (S)-l’-(5 -乙基响咬-2-基）-3-(曱基氨基） 156195.doc -148- 201141849 六氣°比唆·2_ 酮（0.040 g，0.13 mmol)、1’2,4'三氤 _5_(曱基 κ 酿基）笨（製備c ; 0.053 g，0.25 mmol)和 Na2C03(〇.〇40 g ’ 〇·38 mmol)溶解於DMF(1 mL)並在熱過夜。反應被濃縮，殘留物用製備型TLC(100〇/〇 EtOAc)純化得到黃色固體的（S)-3-((2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基）（甲基）氨基）-1 -(5 -乙基嘧啶_2_基）_1，4'_二六氫吡啶-2-酮（0.018 g， 0.035 mmol ’ 28%收率）。質譜（apci) ^/2=508.3 (M+H)。實例79 鹽酸（S)-l-(l-(5_乙基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4基）3 (2氟·4_ (曱基項醯基）苯基氨基）氮雜環庚炫_2_酮鹽酸鹽

步驟A : (S)-4-(3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）_2_氧代氮雜環庚烷-1-基）六氫吡啶_1_羧酸叔丁酯根據實例45的程式方法合成，用（S)-6-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基）己酸取代步驟A中的（S)-2-(节基氧基羰基氨基）_5_(1 _(叔丁氧基羰基）六氫吡啶-4-基氨基）戊酸。步驟B : (S)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）_2_氧代氮雜環庚烷-1-基）六氫吡啶-1—羧酸叔丁醋（1〇 g，2〇 mmol)的50% TFA/DCM溶液在室溫攪拌【小時。混合物被真空浪縮。向殘留物添加1 N NaOH (1〇〇 mL),產物被萃取入DCM (2x50 mL)。合併的有機層經MgS〇4乾燥，過濾 156195.doc •149- 201141849 並真空濃縮，得到（S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-1-(六氫°比咬-4-基）氮雜環庚烧-2-綱（〇.4 g，1 mmol， 50%) ° 步驟（：：向（3)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-1-(六氫。比。定-4-基）氮雜環庚烧-2-酮（0.10 g，0.26 mmol)和DIEA (0.14 mL，0.78 mmol)的 DMF(2 mL)溶液添加 2-氯代-5-乙基嘧啶（0.11 g，0.78 mmol)。該混合物在密封管中100°C攪拌4小時。混合物被倒入水（50 mL)中並萃取入乙酸乙酯 (3x50 mL)。合併的有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。物質通過柱色譜（使用50%至100%己烷/ 乙酸乙酯）純化》使用乙醚中的HC1製備HC1鹽，得到鹽酸 (S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽（0.055 g，0.11 mmo卜 43%)(APCI POS 490 M+H)。以下化合物也根據實例79的程式方法製備。實例編號結構名稱質譜 80 F Η ο 鹽酸(S)-l-(l-(5-氯代吡嗪-2-基）六氫吡啶-4-基)-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)氮雜環庚-2-_鹽酸鹽 (apci) m/z=496 (M+H) 〇 81 j:丫1 #6°:, 鹽酸(S)-l-(l-(5-氯代 °比°秦-2-基)六氫β比D定- 4-基）-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）氮雜環庚-2-酮鹽 (apci) m/z=514 (M+H)« 156195.doc -150- 201141849 酸鹽 82 鹽酸(S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氣基)-1-(1-(5-乙基。密。定-2-基）六鼠°比淀-4-基）氮雜環庚-2-酮鹽酸鹽 (apci) m/z=508 (M+H)。 83 鹽酸(S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-1-(1-( D比唤-2-基)六氮°比。定-4-基）氣雜環庚-2-酮鹽酸鹽 (apci) m/z=480 (M+H) 〇 84 鹽酸(S)-l-(l-(6-氣代 °比嗓-2-基）六風。比咬-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基）氮雜環庚-2-酮鹽酸鹽 (apci) m/z=514 (M+H)。 85 "Ι：Ν) I 鹽酸⑶-3_(4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基)-2-氧代氮雜環庚-1-基）六氫0比 0定-1-基）。比π秦-2-腈鹽酸鹽 (apci) m/z=505 (M+H)。實例86 3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）-1-(1-(5-異丙基嘧啶-2-基）六風°比咬-4 _基）σ比各烧-2 -飼

156195.doc -151 - 201141849 步驟A :向3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）-1-(六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮（表2。化合物1 ; 0.35 g，0.93 mmol)的二甲基甲醯胺（5 mL)溶液添加5-溴-2-氣代嘧啶 (0.54 g，2.8 mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.36 g，2.8 mmol)，反應加熱至100°C 3小時。反應被倒入水並萃取入 EtOAc。合併的有機層用水、鹽水洗滌，經MgS04干燥，過濾並真空濃縮。形成的固體用乙醚研磨得到1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基）六氫'比啶-4-基）-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）吡咯烷-2-酮（0.35 g，70%)。步驟B :向經氮氣清洗的1 -(1 -(5-溴代嘧啶-2-基）六氫吡 °定-4-基）-3-(2,5-二氟-4-(甲基續醯基）苯氧基）„比σ各烧_2_酮 (0.35 g，0.659 mmol)的二氧己環（1〇 mL)溶液添加1 Μ二異丙基鋅（2.63 mL ’ 2.63 mmol)和 PdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.0538 g，0.0659 mmol) ’反應加熱至i〇(TC 3小時。反應被倒入水中並萃取入EtOAc。合併的有機層用水、鹽水洗蘇，經MgS〇4干燥’過濾並真空漠縮。物質經石夕膠純化（IQ。％ EtOAc)得到粗產物’其通過反相hplC (5至95%乙猜於含有0.1% TFA的水中）進一步純化得到三氟乙酸3_(2,5_二氟-4-(甲基續酿基）本氧基）-1-(1_(5_異丙基痛„定_2_基）六氫0比啶-4-基）吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（〇.〇664 g，〇134 mm〇1， 20.4%收率）。質譜（叩(^)111/2==495 3 (1^+15)。以下化合物也根據實例86，步驟A的方法製備。 156195.doc •152- 201141849 實例編號結構名稱質譜 87 F CF3COOH 三氟乙酸3-(2,5-二氟一4-(甲基確醯基)苯氧基)-1 -(1 -(5-乙基0密 σ定-2-基)六鼠°比°定-4-基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽 (apci) m/z=481.2 (M+H-TFA)。 88 F CF3C00H 三氟乙酸3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(5-苯基°密 0定-2-基)六鼠°比°定-4-基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽 (apci) m/z=529.2 (M+H)。 89 cf3cooh 三氟乙酸(S)-l-(l-(5-乙基。比嗪-2-基)六氫吡啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽 (apci) m/z=462 (M+H)。實例90 (S)-l-(l-(5->臭代0^ 咬-2-基）六氮 β比咬-4-基）-3-(2,5 -二氣-4_ (甲基磺醯基）苯氧基）"比咯烷-2-酮

(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-1-(六氫吼啶_4_ 基）0比口各炫> -2-酮（表2，彳匕合物1 ; 432 mg，1.1 5 mmol)溶解於DMF (6 mL)，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（301 μί， 1.73 mmol)和 5-漠-2-氯代 °密。定（268 mg，1.38 mmol)，反應 156195.doc -153- 201141849 反應被倒入水中，過濾、固在氮氣下加熱至loot 1.5小時體，經矽膠純化（7〇至9〇% Et〇Ac於己烷中）得到白色固體的（S)-1-(1_(5·溴代嘧啶-2-基）六氫°比啶-4-基）-3-(2,5-二氟- 4_(甲基續醯基）苯氧基）。比咯烷-2-酮（430 mg，0.809 mm〇1 ’ 70.1〇/。收率）。質譜（apci) m/z=531.1，533.1 (M+H) 〇實例91 氣代吼嗪-2-基）六氫吼啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基續醯基）苯氧基）吡洛烧-2-明

根據實例90的方法製備。質譜（apci) m/z=469 (M+H)。實例92 (S)_3-(2,5-二氟·4_(甲基磺醯基）苯氧基）_1(1(5苯基嘧啶_ 2-基）六氫。比咬_4_基）"比略燒_2-酮

(S)-l-(l-(5-溴代嘧啶_2_基）六氫IJ比啶_4_基）_3_(2,5_二氟_ 4-(甲基續醯基）笨氧基）吡咯烷_2_酮（實例9〇 ; 8〇 mg，0.15 mm〇1)〉谷解於二氧己環（2 mL)，添加苯基硼酸（28 mg，0.23 mmol)、2 M Na2C03 (301 pL，0.60 mmol)和 Pd(PPh3)4(17 g 0·015 mmol)，反應在氮氣下加熱至95°〇2小時。反應被冷部至室溫，並在水和ch2ci2之間分配，有機層經 156195.doc -154· 201141849

Na2S04乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（70% EtOAc 於己烷中）得到不純的物質。然後物質在Cl 8反相色譜（20 至95。/〇 ACN于水中）上純化’得到白色固體（S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-1-(1-(5-苯基嘧啶-2-基）六氫η比 0定-4-基）比略烧-2-酮（51 mg，0.096 mmol，64%收率）。質譜（apci) m/z=529.3 (M+H)。實例93 (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）-1-(1(5-0-曱苯基嘴咬-2-基）六氫n比咬_4_基）π比洛烧_2_嗣

根據實例92的方法製備。質譜（apci) m/z=543.2 (Μ+Η)。實例94 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基比啶·2_ 基）喊咬-2-基）六氫咕咬_4_基）。比洛烧_2-嗣

將吼咬-2-基溴化鋅（ΙΙ) (〇5Μ; 632 0.316 mmol)添加到氮氣清洗的燒瓶中。添加ΡΜΡΡ、)^7.4 mg，0.0151 mino1)’隨後添加溶解於THF(i mL)的（s)-l_(l-(5-溴代嘧啶-2-基）六氫吼啶_4_基）_3_(2,5_二氟_4_(曱基磺醯基）苯氧基）°比咯烷-2-酮（實例9〇 ; 8〇 mg，0.151 mmol)。反應在室 156195.doc •155· 201141849 溫攪拌1小時，並在5 5。〇搜拌6小時。添加額外的鋅試劑和鈀，反應在55°C攪拌過夜。反應在NH4C1水溶液和ch2c：i2 之間分配，經NazSCU乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（95% EtOAc於己烷中）得到淡黃色固體（S)-3-(2,5-二氣一 4-(曱基績醯基）苯氧基）-1-(1_(5-(»比唆-2-基）嘯。定-2-基）六氣 0比咬-4-基）〇比》各烧-2-嗣（44.9 mg，0.0848 mmol，56.3%收率）。質譜（apci) m/z=530.2 (M+H)。實例95 (S)-l-(l-(2,5’_ 二嘧啶-2，-基）六氫吡啶-4-基）-3-(2,5-二敗 _4_ (甲基磺醯基）苯氧基）《*咯烷-2-酮

步驟A : (S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基）六氫吼啶-4-基）-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醢基）苯氧基）叱咯烷-2-酮（實例90 ; 170 mg，0.320 mmol)、4,4,4'，4’，5,5,5’，5’-八曱基-2,2'-雙 (1，3,2-二氧雜硼烷）（89.4 mg，0.3 52 mmol)、乙酸鉀（94.2 mg ’ 0.960 mmol)和 PdCl2(dppf)*CH2Cl2(26.1 mg，0.0320 mmol)在DMF(3 mL)中的混合物在氮氣下80°C攪拌過夜。反應被冷卻，經矽藻土過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化得到（S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-1-(1-(5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基）嘧啶-2-基）六氫吡啶-4·基） 0 比洛烧-2-酮（173 mg，0.299 mmol，93.5% 收率）。步驟B : (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）-1-(1-(5- 156195.doc -156- 201141849 (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼烷-2-基）嘧啶-2-基）六氫吡 °定-4-基）° 比咯院-2-酮（173 mg，0.299 mmol)、2-氯代 °密口定 (41.1 mg ’ 0.359 mmol)和 2 M Na2C03 (748 μΐ^，1.50 mmol)溶解於二氧己環（3 mL)並用氮氣清洗。添加

Pd(PPh3)4 (34.6 mg，0.0299 mmol) ’ 反應被加熱至 80°C 3 小時。反應被冷卻至室溫’在水和CH2CI2之間分配，萃取兩次’經NaAO4乾燥’過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化 (90至100% EtOAc於己烷中洗脫）得到白色固體的（s)_i_(卜 (2,5 - 一痛0定_2 -基）六氮°比咬-4-基）-3-(2,5-二氣-4-(曱基錯酉藍基）本氧基）π比洛烧-2-嗣（76 mg，0.143 mmol，47.9%收率）。質譜（apci) m/z= 531.2 (M+H)。實例96 (S)-l-(l-(5-乙基嘧咬-2-基）六氫"比唆-4-基）-3-(2-i1-5-甲基-4-(甲基績醯基）苯氧基）^¾t嘻炫_2-嗣

步骤A. 2 -氟-5-曱基苯紛（5.0 g，40 mmol)溶解於氣仿 (200 mL)。添加四丁基三溴化銨（19 g，4〇 mm〇1)，反應在室溫攪拌30分鐘。反應被濃縮並經矽膠純化（2〇% Et〇Ac 於己烷中）得到琥珀油狀4-溴-2-氟-5-甲基笨酚（78 g，38 mmol，96°/。收率）。步驟B: (R)_3_經基二氫咬喃·2(3Η)，（2 〇 g，2〇咖叫懸浮於甲苯（150mL)’添加三苯基膦（6.2g，心叫和心溴-2-氟-5-曱基苯酚（4.8 g，24 mmol)，並冷卻至〇〇c。溶 156195.doc -157- 201141849 液用氮氣鼓泡脫氣10分鐘。二氮烯-1，2-二羧酸二叔丁醋 (5.4 g ’ 24 mmol)溶解於甲苯（40 mL)，並經5分鐘添加至反應。使反應緩慢升至室溫過夜。除去甲苯，油狀殘留物經矽膠純化（20至40% EtOAc於己烷中）得到（S)-3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯氧基）二氫n夫喃_2(3H)_嗣（2.9 g，10 mmol，51%收率）。步驟C :向經攪拌的4-氨基六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（2 4 g，12 mmol)的CH2C12 (30 mL)溶液滴加三甲基鋁（6 〇 mL ’ 12 mmol)。得到的混合物被攪拌15分鐘，然後緩慢添加（S)-3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯氧基）二氫呋喃_2(3H)-酮（2.9 g，10 mmol)的CH2C12(30 mL)溶液，並在室溫攪拌卜j、時。反應用5%酒石酸緩慢猝滅，用NaHC03水溶液中和，經矽藻土過濾。過濾用CHAb萃取，經Na2S04乾燥，過渡並濃縮。殘留物經矽膠純化（100% EtOAc)得到（S)-4-(2-(4-/臭-2-氟-5-曱基本氧基）-4-經基丁醯氨基）六氫吼„定_ι_叛酸叔丁醋（3.2 g，6.5 mmol，65%收率）。步驟D:在室溫下向脫氣的二氮烯_丨，2_二羧酸二叔丁酯 (1.8 g，7.8 mmol)的無水THF (30 mL·)溶液緩慢添加三丁基膦（2.0 mL，7_8 mmol)。得到的混合物被攪拌5分鐘，然後滴加至〇°C的（S)-4-(2-(4-溴-2-氟-5-甲基苯氧基）-4-羥基丁醯氨基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（3 2 g，6 5 mm〇1)的THF (30 mL)溶液。使反應在室溫攪拌過夜。向反應混合物添加另外1.2當量的試劑（三丁基膦、二氮烯_丨，2_二羧酸二叔丁酯和THF，以相同方式製備），反應被攪拌過夜。反應 156195.doc •158· 201141849 被濃縮並經矽膠純化（35至50% Et〇Ac於己烷中）得到白色固體的W-4-(3 _(4·漠_2_氟_5_甲基苯氧基）_2·氧代吼略烧_ 1-基）六氫吡啶-1_羧酸叔丁酯（2.3 g，4 9 mm〇i，收率）。步雜E : (S)-4-(3-(4-演-2-氟-5-甲基苯氧基）_2_氧代吼咯烷-1-基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（2·3 g , 4 9 mm〇l)溶解於 CH2Cl2:MeOH (9:卜 50 mL)。添加 4 N HC1 的二氧己環（1〇 mL)溶液，反應在室溫攪拌過夜，反應被濃縮得到粗的鹽酸（S)-3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯氧基）_ι_(六氫D比啶_4_基比嘻烧-2-酮鹽酸鹽（2.0 g ’ 4.9 mmol，101%收率），其不經進一步純化而使用。步驟F :鹽酸（S)-3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯氧基）(六氫„比 0定-4-基）吡咯烷-2-酮鹽酸鹽（600 mg，1.47 mmol)溶解於 DMSO (10 mL)，添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（641 μΐ， .3.68 mmol)和 2-氯代-5-乙基》密咬（252 mg，1.77 mmol)，反應加熱至11 o°c過夜。反應被冷卻至室溫，倒入水中，用 EtOAc萃取，經NaJO4乾燥’過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化（60% EtOAc於己烷中）得到褐色固體的（s)-3-(4-溴-2-H-5 -曱基苯氧基）-1-(1-(5 -乙基鳴咬-2-基）六氫η比咬-4-基）吡咯烷-2-酮（420 mg，0.880 mmol，59.8%收率）。步驟G : (S)-3-(4-溴-2-氟-5-曱基苯氧基）-ΐ_(ι_(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮（200 mg，0.42 mmol)、反式-環己炫-1，2-二胺（20 pL，0.17 mmol)、曱烧亞磺酸鈉（64 mg ’ 〇·63 mmol)溶解於DMSO(3 mL)，氮氣鼓 156l95.doc • 159· 201141849 泡1 5分鐘。添加三氟曱基項酸Cu(I)苯複合物（21 mg，0.04 mmol)，反應被倒入11 〇°C由於並在氮氣下攪拌過夜。添加額外的反式-環己烧-1,2-二胺（20 pL，0.17 mmol)、甲烧亞續酸納（64 mg，0.63 mmol)和三氟1甲基石黃酸Cu(I)苯複合物 (21 mg ’ 0.04 mmol)並在11 〇°C攪拌另外4小時。反應被冷卻至室溫，在水和EtOAc之間分配，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌’經Na2S04乾燥，過濾並濃縮。殘留物經矽膠純化 (100% EtOAc)得到白色固體的（S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-3-(2-氟-5-甲基-4-(曱基磺醯基）苯氧基比洛烧-2-酮（119.8 mg，0.25 mmol，60% 收率）。質譜（apci) m/z= 477.3 (M+H)。實例97 (S)-3-(4-溴-2-氟-5-甲基苯氧基）-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮

根據實例96，步驟A-C的方法製備。質譜（apci) m/z= 477.1，479.1 (Μ十Η) 〇實例98 (S)-4-(l-(l-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫"比啶-4-基）-2-氧代"比咯烷-3_基氧基）-5-氟-2-甲基苄腈

NC

156195.doc •160· 201141849 (s)-3-(4-漠-2ϋ曱基苯氧基）小（1_(5乙基嘧啶_2基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷_2•酮（實例％，步驟a_f; 2〇〇 0.09 mm〇1)溶解於 NMP(1 mL)，添加氰基銅（i5〇 mg， K68 ππη〇1)並加熱至160。〇：過夜。反應在稀釋碳酸氫鈉和 EtOAc之間分配，乾燥，過濾並濃縮。殘留物在25 m biotage (90% EtOAc/己烷）上純化得到淡黃色固體（3)_4_(1_ (1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4-基）-2-氧代呲咯烷_3-基氧基）-5-氟-2-甲基苄腈（99.6 mg，0.235 mmol，56.10/〇收率）。質譜（apci) m/z=424 (M+H)。以下化合物根據實例3的方法製備。實例編號結構名稱數據 99 ⑶-3-(2-氟-4-(曱基-磺酿基)本基氣基)-1-(1-(5-(三氟甲基)°比咬-2-基)六氫°比咬-4-基)》比嘻烷-2-酮質譜(apci) m/z=501.1 (M+H)。 100 F (S)-3-(2,5-二氟^-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)-1-(1-(5-(三氟甲基Η唆― 2-基)六氫°比咬·4_基>比洛烧-2-酉同質譜(apci) m/z=519.2 (M+H)。 101 (S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺醯基)苯基氨基)-1-(1-(5_(三氟甲基)。比咬-2-基)六氮。比咬-4-基)。比咯烷-2-酮質譜(apci) m/z=519.2 (M+H) » 156195.doc -161· 201141849 實例編號結構名稱數據 102 Cl ⑶-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)°比。定-2_基)六氫。比啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮質譜(apci) m/z=535.1 ,537.3 (M+H) ° 以下化合物根據實例4的方法製備。實例編號結構名稱質譜 103 F (S)-3-(2-氟-4-(甲基-磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-(三氟曱基)t定-2-基)哌啶-4-基)吡咯烧-2-酮 (apci) m/z=501.1 (M+H) 104 F (S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)-1-(1_(5_(二說-曱基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=519.2 (M+H) 105 F (S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡咬_2_ 基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=519.2 (M+H) 106 ⑸-3-(2-氟-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(。比嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=434.2 (M+H) 156195.doc -162- 201141849 實例編號結構名稱質譜 107 (S)-l-(l-(3-氯代-5-(三氟甲基)吼啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)°比°各烧r2-酉同 (apci) m/z=535.1 (M+H) 108 F (S)-l-(l-(3-氯代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)σ辰。定-4-基)-3 -(2,6-二氟-4-(曱基磺酰基）苯基氣基)σ比11 各烧-2-嗣 (apci) m/z=553.0 (M+H) 109 (S)-l-(l-(3,5-二氣代。比〇定-2-基)'^咬-4-基)-3-(2-氣-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)。比咯烧-2-酮 (apci) m/z=501.0 (M+H) 110 (S)-l-(l-(3,5-二氯代口比淀-2·基)派。定-4-基)-3· (2,6-二氟^4-(曱基石黃酿基)苯基氨基)吼咯烧-2-酮 (apci) m/z=519.2 (M+H) 111 (S)-l-(l-(3-氯代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺酰基）苯基氣基)。比11 各烧-2-嗣 (apci) m/z=553.2 (M+H) 112 N^^V-CN $ H 义 (S)-6-(4-(3 -(2-敦-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代°比0各烧-1 -基)哌啶小基)烟腈 (apci) m/z=458.2 (M+H) 156195.doc -163- 201141849 實例編號結構名稱質譜 113 (S)-l-(l-(3,5-二氣代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醜基)苯基氨基)°比°各烷-2-酮 (apci) m/z=521.1 (M+H) 114 (S)-3-(2-氟-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(3-氟-5-(三氟曱基)。比啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=519.2 (M+H) 115 (S)-1 -(1 -(5-氯代-3 _ 氟代。比°定-2-基)娘。定-4-基)-3-(2-敗-4-(曱基續醜基)苯基氨基)°比咯烷-2-酮 (apci) m/z=485.0 (M+H) 116 ,滅。_ (S)-5-氣代-2-(4-(3-(2-氟-4-(曱基續酰基）苯基氨基)-2-氧代°比17各烧-1 -基)旅咬-1 - 基)烟腈 (apci) m/z=491.9 (M+H) 117 (S)-3-(2,6-二氟-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(3-乳-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烧-2-酮 (apci) m/z=537.0 (M+H) 118 N^V^CI (R)-l-(l-(5-氣代吡嗪-2-基)旅。定-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺酰基）苯基氨基)°比咯烷-2-酮 (apci) m/z=468.2 (M+H) 以下化合物根據實例4的製備。實例119-130的化合物的光學純度未測定。 156195.doc -164- 201141849 實例編號結構名稱質譜 119 (S)-l-(l-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶_2_基)六氫。比啶-4-基)-3-(6-(曱基石黃酸基)°比°定-3 -基氣基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=518.0 (M+H) 120 (S)-l-(l-(5-氣代-3-氟代0比。定-2-基）六氫。比啶-4-基)-3-(5-甲基-6-(曱基磺醯基)吡啶-3-基氨基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=482.0 (M+H) 121 (S)-l-(l-(5-氣代-3-氟代0比°定-2-基）六氮0比啶-4-基)-3-(4-甲基-6-(曱基磺醯基)吡啶-3-基氨基)°比咯烷-2-酮 (apci) m/z=482.0 (M+H) 122 。0^成。’ 〇；：f (S)-5-氯代-2-(4-(3-(4-甲基-6-(曱基磺醯基）。比咬-3-基氨基)-2-氧代0比洛烧-1-基）六氫吡啶-1-基)煙腈 (apci) m/z=489.0 (M+H) 123 。0! W 〇；：f (S)-l-(l-(5-氯代《比嗓- 2- 基)六氮°比°定-4-基)- 3- (冬曱基-6-(曱基磺醯基)。比°定-3 -基氣基)ϋ比咯烷-2-酮 (apci) m/z=465.0 (M+H) 124 /^NV^ci 0你N ◦1 / (S)-l-(l-(5-氣代吼嘻- 2- 基)六鼠吼。定-4-基)- 3- (6-(環丙基磺醯基）。比^定-3 -基乱基)°比鳴" 烷-2-酮 (apci) m/z=477.0 (M+H) 156195.doc -165- 201141849 實例編號結構名稱質譜 125 (S)-l-(l-(3,5-二氣代。比 σ定-2-基)六氮°比。定-4-基)-3-(4-甲基-6-(甲基磺醯基)°比啶-3-基氨基 > 比咯烷-2-酮 (apci) m/z=497.9 (M+H) 126 (S)-l-(l-(5-氣代-3-氟代0比°定-2-基)六氫0比啶-4-基)-3-(6-(環丙基續酿基)°比。定-3-基氣基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=494.0 (M+H) 127 (S)-l-(l-(5-氯代-3-氟代0比°定-2-基)六氫°比啶-4-基)-3-(6-(乙基磺醯基)°比啶-3-基氨基）吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=482.0 (M+H) 128 以濟 (S)-l-(l-(5-氯代。比嗪- 2- 基)六風11比。定-4-基)- 3- (6-(乙基磺醯基)。比 σ定-3-基氨基户比洛烧-2-酮 (apci) m/z=464.9 (M+H) 129 0^α (S)-5-氣代-2-(4-(3-(6-(乙基磺醯基)°比啶-3-基氨基)-2-氧代α比σ各烧-1-基)六氮。比°定-1-基)煙腈 (apci) m/z=489.0 (M+H) 130 (S)-l-(l-(5-氣代-3-氟代0比咬-2-基)六氫。比 α定-4-基)-3-(6-(曱基項醯基)°比啶-3-基氨基） °比ρ各烧-2-酮 (apci) m/z=468.0 (M+H) 以下化合物根據實例4的製備，用NMP取代DMF。實例 156195.doc •166- 201141849 13 1-135的化合物的光學純度未測定。實例編號結構名稱質譜 131 η X (S)-l-(l-(5-氯代。比嗓-2-基)哌咬-4-基)-3-(6-(曱基磺酰基)吡啶-3-基氨基)。比°各烧-2-酉同 (apci) m/z=451.2 (M+H) 132 (S)_3-(4-(3-(2-氟-4-(曱基續酿基)苯基氨基)-2·氧代。比洛烧-1-基)六氫。比。定-1-基)。比嗪-2-腈 (apci) m/z=459.1 (M+H) 133 /^NVC 丨 (S)_ 1-(1-(5-氯代曱基-6-(甲基磺酰基）吡啶-3-基氨基)吼咯烷 -2-酉同 (apci) m/z=465.3 (M+H) 134 ,H i ^crr (S)-3-(4-(3-(2-氟-4-(曱基磺酰基)苯基氨基)_2_氧代°比洛烧-1 -基)哌啶-1-基)-6-曱基。比嗪-2-腈 (apci) m/z=473.2 (M+H) 135 H χ rjy 1-(1-(5-氣代ϋ比嘻-2-基)哌啶-4-基)_3-(5-甲基-6-(甲基磺酰基） °比咬-3-基氨基)°比°各烧 2-酉同 (apci) m/z=465.0 (M+H) 以下化合物根據實例9所述方法製備。 156195.doc -167- 201141849 實例編號結構名稱質譜 136 (S)-l-(l-(3-氣代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-敗-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=536.0 (M+H) 137 0。从Υ V (S)-3-(4-(lH-四唑-1-基)苯氧基)-1_(1_(3-氯代-5-(三氟曱基） D比。定_2-基)旅。定-4-基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=507.0 (M+H) 138 (S)-3-(2-氟-4-(曱基-續醜基)苯氧基)-1-(1-(3-敗-5-(三氟-曱基）。比°定-2_基)派°定-4-基）吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=520.0 (M+H) 139 (S)-l-(l-(5-氣代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基橫醜基)苯氧基)。比η各烧-2-酮 (apci) m/z=485.9 (M+H) 140 。夂祕s /°. (S)-4-(l-(l-(3-氣代-5-(三氟-曱基)。比°定_2-基)哌啶-4-基)-2-氧代 °比σ各烧-3-基氧基)-3-氟代苯曱酸曱酯 (apci) m/z=515.9 (M+H) 141 1 r,OrCF3 0。心心r (S)-3-(4-(lH-l，2,4-三唑-1-基)苯氧基)-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)°比0定-2-基)派。定-4-基)°比咯烷-2-酮 (apci) m/z=507.0 (M+H) 156195.doc -168 - 201141849 實例編號結構名稱質譜 142 (S)-l-(l-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(甲基項醜基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=503.0 (M+H) 143 X (S)-1 -(1 -(3 -氯代-5_ (三氟甲基)吼咬_2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(曱基磺酰基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=518.9 (M+H) 144 x (S)-l-(l-(5-氣代-3-氟代°比°定-2-基)派°定-4-基)-3-(6-(曱基績醜基)°比°定-3-基氧基)吡咯烷-2-酮 (apci) m/z=468.9 (M+H) 以下化合物根據實例45所述方法製備。實例編號結構名稱質譜 145 xyCF3 I H I (S)-r-(3-氣代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)-3-(2-氟_4-(曱基續酰基)苯基氣基)-1，4’-二略。定· 2·酮 (apci) m/z=549.1 (M+H) 146 jQfCF3 I H l jTjN T qV0tn"0 仏 (S)-3-(2-亂-4-(曱基續酰基)苯基氨基)-Γ-(3-氟-5-(三氟甲基)吡。定-2-基)-1，4'-二哌啶-2-酮 (apci) m/z=533.0 (M+H) 實例147 (8)_1-(1-(3,5-二氣代|1比嘻-2-基）六氮11比咬-4_基）-3-(2_氣-4- 156195.doc •169· 201141849 (甲基續酿基）苯基氨基）》比洛烧-2-酮

向（S)-1-(1-(5-氣代》比嗪-2-基）六氫。比啶_4_基）-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）D比咯烧-2-酮（實例4 ; 0.042 g， 0.090 mmol)的AcOH (0.3 mL)中的混合物添加N-氣代丁二醯亞胺（0.016 g，0.12 mmol)。混合物在5〇°C攪拌1.5小時’然後冷卻至室溫。通過流動的氮氣流除去揮發物，得到的殘禮物在飽和Na2S03水溶液（1.5 mL)和EtOAc(1.5 mL) 的混合物中攪拌15分鐘。然後，混合物在NaHC03水溶液 (20 mL)和EtOAc(40 mL)之間分配。有機相用水（2〇 mL)、水（20 mL)和鹽水（20 mL)連續洗滌。合併的有機相經 MgS〇4干燥，過濾並濃縮。殘留物在二氧化矽上純化（2:1 EtOAc/己烷洗脫）得到白色固體的（s)-1-(1-(3,5-二氣代吡嗪-2-基）六氫《比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基） °比 °各烧-2-_ (0.024 g，0.048 mmol，53%)。質譜（apci) m/z=502 (M+H) 〇實例148 (S)-l-(l-(5-氣代-3·氟代《比啶-2-基）六氫吼啶-4-基）-3-(6-0比咯烷-1-羰基）吡啶-3-基氧基）吡咯烷-2-酮

ό 156195.doc -170- 201141849 步轉A ·向（R)-4-(3-(曱基績醯基氧基）-2-氧代η比咯烷_1_ 基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（製備D ; 0·20 g，〇 55 mm〇1)添加甲基5-羥基吡啶甲酸f酯（〇 1〇 g , 〇 66 mm〇i)和碳酸鉀 (0.099 g，0.72 mmol)在DMF(16 mL)中的混合物。混合物在60 C攪拌過夜，然後冷卻至室溫。混合物在飽和NH4C1 水溶液（40 mL)和EtOAc(100 mL)之間分配。有機相用水 (40 mL)、水（40 mL)和鹽水（40 mL)連續洗滌。合併的有機相經MgS〇4干燥’過遽並濃縮。殘留物在二氧化碎上純化 (EtOAc洗脫）得到⑻_5_(卜（1_(叔丁氧基羰基）六氫n比啶_4_ 基）-2-氧代吡咯烷-3-基氧基）吡啶曱酸曱酯（0.19 g，0.45 mmol，81%)。步驟B :向（S)-5-(l-(l-(叔丁氧基幾基）六氫π比tI定_4-基）-2-氧代吡咯烷-3-基氧基）吡啶甲酸曱酯（o.l9g，o.45mmol) 在MeOH(4 mL)中的懸液添加濃HCI水溶液（2 mL)。混合物在室溫攪拌過夜，然後濃縮。殘留物從MeOH濃縮兩次，得到鹽酸（S)-5-(2-氧-1-(六氫吼啶-4-基）吡咯烷-3-基氧基）吡啶甲酸曱酯鹽酸鹽（0.19 g，0.44 mmol，98%)。步驟C :向鹽酸（S)-5-(2-氧-1-(六氫吡啶-4-基）吡咯烷_3_ 基氧基）吡啶曱酸曱酯鹽酸鹽（0_ 17 g，0.44 mmol)和 DIEA(0.38 mL，2.2 mmol)在 DMF (1·5 mL)中的混合物添加5-氯代-2,3-二氟σ比淀（0.20 g，1.3 mmol)。混合物在 l〇〇°C攪拌過夜，然後冷卻至室溫。混合物在飽和NH4C1水溶液（20 mL)和EtOAc (50 mL)之間分配。有機相用水（2〇 mL)、水（20 mL)和鹽水（20 mL)連續洗滌。合併的有機相經 156195.doc -171 - 201141849

MgS〇4干燥，過濾並濃縮。殘留物在二氧化矽上純化 (EtOAc洗脫）得到（S)-5-(l-(l-(5 -氣代-3 -氟代。比。定基）六氫°比啶-4-基）-2-氧代吡咯烷-3-基氧基）吡啶曱酸甲醋（〇17 g，0.38 mmol，86%)。步驟D :向（S)-曱基5-(1-(1-(5 -氣代-3 -氟代。比唆_2-基）六虱0比唆-4-基）-2-氧代。比洛烧-3-基氧基）《•比咬曱酸甲醋（〇 17 g ’ 0.3 8 mmol)的 THF (2 mL)溶液添加 1 M LiOH水溶液（1>5 mL，1 ·5 mmol)。混合物在室溫攪拌過夜。THFs真空下被去除’得到的水溶液通過添加1 M HC1水溶液被調節至 pH 1。得到的固體通過過濾收集，空氣乾燥，得到鹽酸 (S)-5-(l-(l-(5-氣代-3 -氟代。比咬-2-基）六氫》比咬_4·基）_2_氧代吡咯烷-3-基氧基）吡啶甲酸鹽酸鹽（0.13 g，0.28 mmol， 74%)。步驟E :鹽酸（S)-5-(l-(l-(5 -氣代-3 -氟代°比咬-2-基）六氫 D比唆-4 -基）-2 -氧代°比略院-3 -基氧基）。比σ定甲酸鹽酸鹽（〇 027 g ’ 0.062 mmol)、羥基苯並三唑水合物（0 013 g，〇〇84 mmol)、EDCI(0.016 g，0.084 mmol)和 DIEA(0.016 mL， 0.093 mmol)在CH2C12(0.5 mL)中攪拌5分鐘。添加吡咯烷 (0.010 mL , 0.12 mmol)，溶液在室溫攪拌過夜。混合物在飽和NH4C1水溶液（20 mL)和EtOAc(40 mL)之間分配。有機相用飽和NaHC〇3水溶液（20 mL)和鹽水（20 mL)連續洗條。有機物經MgS〇4干燥’過濾並濃縮。殘留物在二氧化石夕上純化（1:24 MeOH/EtOAc洗脫）得到無色固體（s)-i-(i_(5_氣代-3 -氟代吡啶-2-基）六氫吡啶_4_基）-3-(6-(吡咯烷-1 -羰基） 156195.doc -172- 201141849 。比啶-3-基氧基）吡咯烷 _2_酮（24 mg，0.049 mmol，79%)。質譜（apci) m/z=488 (M+H)。實例149 (S)-5-(l-(l-(5-氣代-3-氟代”比啶-2-基）六氫α比啶_4_基）-2-氧代°比略烧-3-基氧基）-N，N-二甲基u比咬酿胺

(s)-5_(l-(l_(5-氣代_3_氟代°比啶-2-基）六氫吼啶-4-基）-2-氧代吡咯烷-3-基氧基）-N,N-二曱基吡啶醯胺（丨8 mg，0.039 mmol，63%)按照實例148的程式方法合成，用二曱基胺（2 Μ於THF中）取代步驟E中的°比嘻燒。質講（apCi) m/z=462 (M+H)。實例150 (S)-6-(l-(l-(3-氣代-5-(三氟甲基）》比唆_2_基）六氫咐1咬_4_ 基）-2-氧代11比洛烧-3-基氨基）建嗓-3-腈

步琢A :向經氮氣清洗的（S)-4-(3-(叔丁氧基羰基氨基）-2-氧代吡咯烷-1-基）六氫吡啶-1-羧酸苄基酯（製備E，步驟 C ; 7.〇 g，17 mmol)的曱醇（300 mL)溶液添加 Pd/C(100/〇，2 g)，反應在氫氣球下室溫攪拌過夜。反應接下來用氮氣清洗，經Celite®過遽，濾餅用甲醇（約100 mL)洗蘇》合併的 156195.doc -173· 201141849 有機相在真空下濃縮得到（S)-2-氧-1-(六氫吡啶_4_基）吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（4.0 g，83°/〇)。步驟B :向（S)-2-氧-1-(六氫°比啶-4-基比咯烷_3_基氨基曱酸叔丁酯（4.0 g’ 14 mmol)的DMF(50 mL)溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（5.5 g ’ 42 mmol)和2,3-二氯代_5_(三氟甲基）°比淀（9.1 g，42 mmol)，反應在室溫授拌過夜。反應用EtOAc(約200 mL)稀釋，有機層用水（100 mL)和鹽水 (50 mL)洗滌，經MgS04干燥，並真空濃縮。粗物質用 DCM至5% EtOAc/DCM作為洗脫劑在二氧化矽上純化，得到（S)-1 -(1 -(3 -氯代-5-(三氟^甲基）α比0定-2-基）六氫！I比咬·4· 基）-2-氧吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（4.0 g，61%)。步驟C :向（S)-l-(l-(3-氣代-5-(三氟甲基）〇比啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-2-氧吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（4 g，8.6 mmol)的EtOAc (20 mL)溶液添加HC1的異丙醇（5-6 Μ，16 mL)溶液，反應在室溫攪拌過夜。反應在真空濃縮，物質溶解于水（約20 mL)。水層用NaOH(l N)鹼化至約pH 12，水層用DCM (150 mL)萃取。有機層用鹽水（30 mL)洗滌，經MgS〇4干燥，過濾並真空濃縮，得到（s)-3-氨基-1-(1-(3-氯代-5-(三氟曱基）吡啶_2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮 (3.1 g，100%) 〇步驟D :向（S)-3-氨基-1-0-(3-氣代-5-(三氟甲基）吡啶-2-基）六氫吼啶-4-基）吡咯烷·2_酮（0.15 g，0.41 mmol)的DMF (10 mL)溶液添加N-乙基異丙基丙-2-胺（0.160 g，1.24 mmol)和6-氣代噠嗪-3-腈（〇·Π3 g，1_24 mmol)，反應被加 156195.doc -174· 201141849 熱至90°C過夜。反應用EtOAc(150 mL)稀釋’用水（100 mL)和鹽水（10 mL)洗滌，經MgS04干燥，過濾並真空濃縮。物質經二氧化矽純化，使用1:1 EtOAc:DCM作為洗脫劑’得到固體，其進一步用乙醚研磨，得到（S)-6-(l-(l-(3-氯代-5-(三氟甲基）吼咬_2_基）六氫°比咬-4-基）-2-氧代η比〇各烧-3-基氨基）噠嗓 _3_ 腈（0.028 g，0.060 mmol，14。/〇收率）。質譜（apci) m/z=466.0, 467·9 (M+H)。實例151 (S)-l-(l-(3-氯代-5-(三氟甲基）》比啶-2·基）六氫"比啶-4-基）-3-(2·氟-4-(吡咯烷-1-羰基）苯氧基）吡咯烷-2-酮

0 步驟A :向（R)-4-(3-(甲基磺醯基氧基）-2-氧代。比咯烷-1-基）六氫吡啶-1 -羧酸叔丁酯（製備D ; 2 g，5.5 mmol)的 DMF(20 mL)溶液添加碳酸鉀（0.99 g，7.2 mmol)和 3-氟-4-羥基苯甲酸曱酯（1.1 g，6.6 mmol)，反應被加熱至6010過夜。反應用水（100 mL)稀釋，用EtOAc(100 mL)萃取。有機層用1 N NaOH (20 mL)和鹽水（20 mL)洗滌，經MgSCU干燥’過濾並真空濃縮，得到⑻-4-(3-(2-氟-4-(曱氧基羰基）苯氧基）-2-氧代吡咯烷_ι_基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（2 g，83%)。步驟B :向（S)-4-(3-(2-氟-4-(曱氧基羰基）苯氧基）-2-氧代 156195.doc •175- 201141849 吡咯烷-1-基）六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（2 g，4 6 mm〇1)的

EtOAc (20 mL)浴液添加氯化氫的異丙醇（5_6 m) (9.2 mL， 46 mmol)溶液，反應在室溫攪拌過夜。反應被真空濃縮，得到鹽酸（S)-3-氟-4-(2-氧-1-(六氫吡啶_4_基）吡咯烷_3_基氧基）笨曱酸曱酯鹽酸鹽（1.5 g，1 〇〇〇/0)，其以粗品用於下一反應。步驟C :向鹽酸（S)-3-氟-4-(2-氧-1-(六氫吡啶_4_基）D比咯烧-3-基氧基）本曱酸曱酯鹽酸鹽（〇1经，〇29 mm〇1)的 DMF(10 mL)溶液添加N-乙基異丙基丙_2_胺（0.543 mL，2.97 mmol)和 2,3-二氣代-5_(三氟曱基）吡啶（〇 193 g， 0.892 mmol)，反應在室溫攪拌過夜。反應用Et〇Ac(5〇 mL)稀釋’並用水（2〇 mL)和鹽水（2〇洗滌，經MgS〇4干燥，過濾並真空濃縮。物質在二氧化矽上純化，使用DCM至1〇〇/0 EtOAc/DCM的梯度作為洗脫劑，得到（S)-4-(l-(l-(3-氣代_5_(三氟曱基）n比咬_2_基）六氫吼咬-心基）-2-氧代吡咯烷-3-基氧基）_3_氟代苯曱酸曱酯（〇 1() g， 63%收率）。步驟D :向（s)-4-(l-(i-(3-氣代_5·(三氟曱基比啶_2_基）六氫吡啶-4-基）-2-氧代吼咯烷_3_基氧基）_3_氟代苯曱酸曱酯（〇·1 g，0.19 mmol)的 THF (2 mL)溶液添加UOH (3 Μ，2 mL)，反應在室溫攪拌過夜❶用氮氣流除去THF。水層用复 N HC1酸化至約pH丨，形成的固體被過濾並用水洗滌。固體在真空下乾燥，得到（S)-4-(1-(i_(3-氣代-5-(三氟甲基）η比。疋-2-基）六氫〇比啶_4_基）_2_氧代吼咯烷_3_基氧基）_3_氟代 I56195.doc •176- 201141849 苯曱酸（0.040 g，〇.〇81 _〇卜 42%收率）。

步驟E :向（s)-4-(l-(i-(3-氣代_5-(三氟甲基比啶-2-基）六氣吼咬-4-基）-2-氧代吡咯烷_3_基氧基）_3_氟代苯曱酸 (〇.040 g’ 〇.080 mmol)和吼咯烷（0.028 g，0.40 mmol)的 DMF (1 mL)溶液添加 HTBU (0.060 g，0.16 mmol)，反應在室溫攪拌過夜。反應用EtOAc(20 mL)稀釋，並用1 N HC1(5 mL)、1 N NaOH(5 mL)和鹽水（5 mL)洗蘇，合併的有機相經MgS04干燥，並真空濃縮。物質在二氧化矽上純化’使用EtOAc作為洗脫劑，得到（s)-l-(l-(3-氯代-5-(三 I曱基）吼啶-2-基）六氫吡啶_4_基)-3-(2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基）本氧基）D比口各烧-2-_ (0,0026 g，0.005 mmol，6% 收率）。質譜（apci) m/z=555.0 (M+H)。實例152 (S)-4-(l-(l-(3-氣代_5-(三氟f基）吼啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-2-氧代》比咯烷-3-基氨基）-3-氟代苄腈

CI 向（S)-3-氨基-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基）°比啶-2-基）六氫吡啶-4-基）吡咯烷-2-酮（實例150，步驟C; 0.30 g ’ 0.83 mmol)的 DMSO (3 mL)溶液添加 3,4-二氟苄腈（0.35 g’2.5 mmol)和碳酸 If (0.34 g，2.5 mmol)，反應被加熱至 130°C 6 小時。反應用EtOAc (20 mL)稀釋，並用水（2〇 mL)和鹽水 156195.doc -177· 201141849 (20 mL)洗滌，合併的有機相經MgS〇4干燥，過濾並真空濃縮。粗物質在二氧化矽上純化，使用1:9至1:4 EtOAc:DCM 的梯度作為洗脫劑’得到固體，其進一步用DCM研磨，得到（S)-4-(l-(l-(3-氣代-5-(三氟曱基）η比咬_2_基）六氫〇比咬_4_ 基）-2-氧代》比咯烷-3-基氨基）-3-氟代苄腈（0.006 g，0.012 mmol ’ 2%收率）。質譜（apci) m/z=482.〇, 483.9 (M+H)。實例153 (S)-l-(1-(5-氯代-3-氟代"比啶-2-基）六氫》比啶_4_基）-3-(2_氟-4-((S)-3-羥基吡咯烷-1-羰基）苯氧基）吡咯烷_2-酮

0 Ο 步驟A :向鹽酸（S)-3-氟-4-(2-氧-1-(六氫吡啶-4-基）吡咯烷-3-基氧基）苯甲酸曱酯鹽酸鹽（實例151，步驟B ; 2.0 g， 5.9 mmol)的DMF (3 mL)溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (3.8 g，30 mmol)和 5-氣代-2,3-二氟吡啶（2.7 g，18 mmol)，反應被力σ熱至60°C過夜。反應接下來用EtOAc (30 mL)稀釋，用水（30 mL)和鹽水（30 mL)洗滌，合併的有機物經MgS04干燥，過濾並真空濃縮。粗產物在二氧化妙上純化，使用DCM至1:19 EtOAc:DCM的梯度作為洗脫劑，得到（S)-4-(l-(l-(5-氣代-3-氟代。比啶-2-基）六氫吼啶_4_基）_ 2-氧代。比咯烷-3-基氧基）-3-氟代苯甲酸曱酯（1.5 g， 54%) 〇 156195.doc •178· 201141849 步驟B :向（S)-4-(l-(l-(5_氣代-3 -氟代<»比咬_2_基）六氫„比 °定-4-基）-2-氧代D比略院-3-基氧基）-3 -敗代苯曱酸曱酯（1 5 吕，3_2 111111〇1)的1'1^(3〇1111〇溶液添加3>1氫氧化鋰（4.3 mL，13 mmol)，反應在室溫攪拌過夜。添加額外3 n LiOH(4.3 mL，13 mmol)，反應被攪拌額外3小時。用氮氣流除去THF。水層通過添加HC1( 1 N)酸化，形成的固體被過濾並用水洗滌。固體在真空下乾燥得到（S)-4-(1-(1-(5-氣代-3 -氟代吡啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-2-氧代吡咯烷-3-基氧基）-3 -氟代苯曱酸（1.3 g，2.9 mmol，89%收率）》步釋C .向（S)-4_(l-(l-(5-氯代-3-氣代η比咬_2_基）六氫。比啶_4_基）-2-氧代吼咯烷-3-基氧基）-3-氟代苯曱酸（〇.1〇 g， 0.22 mmol)的 DMF (2 mL)溶液添加HATU(0.17 g，0.44 mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.12 mL，0.66 mmol)，反應在室溫下搜拌20分鐘。添加各院-3-醇（0.058 g，0.66 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應用

EtOAc(30 mL)稀釋，用 HC1(1 N，10 mL)、NaOH(l N, 10 mL)、水（10 mL)和鹽水（1〇 mL)洗滌，合併的有機物經MgS〇4干燥’過濾並真空濃縮。粗物質通過反相製備型 HPLC純化。合併的級分用EtOAc(50 mL)稀釋，並用1 N NaOH(10 mL)、水（1〇 mL)和鹽水（10 mL)洗滌，合併的有機物經MgS〇4干燥，過濾並真空濃縮，得到(^)_1_(1_(5_氯代-3-氟代吡啶-2-基）六氫吼啶-4-基）-3-(2-氟-4-((S)-3-羥基。比咯烷-1-羰基）苯氧基）吡咯烷-2-酮（0.0353 g，0.0678 mmol ’ 30.6 %收率）。質譜（apCi) ni/z=521.0 (M+H)。 156195.doc -179- 201141849 實例154 (S)-4_(l-(l-(5-氯代-3-敗代《»比唆_2-基）六氫〇比咬-4-基）-2-氧代°比洛烧-3-基氧基）-3 -氟-N-(2-經基乙基）_]\-甲基苯酿胺

向（S)_4_( 1-(1-(5-氣代-3-氟代。比啶-2-基）六氫吼啶-4-基）-2_氧代吡咯烷-3-基氧基）-3-氟代苯曱酸（實例153，步驟B ; 0.1 g ’ 0.22 mmol)的 DMF(2 mL)溶液添加 HATU(0.17 g， 0.44 mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.12 mL，0.66 mmol)，反應在室溫攪拌20分鐘。添加2-(甲基氨基）乙醇 (0.050 g，0_66 mmol) ’反應在室溫攪拌2小時。反應用 EtOAc(30 mL)稀釋，並用 HC1(1 N，10 mL)、NaOH(l N， 10 mL)、水（10 mL)和鹽水（10 mL)洗滌，合併的有機物經MgS〇4干燥’過濾並真空濃縮。粗物質通過反相HPLC純化。合併的級分用EtOAc(50 mL)稀釋，用1 n Na〇H(l〇 mL)、水（10 mL)和鹽水（10 mL)洗滌，合併的有機物經MgS〇4干燥’過濾並真空濃縮得到（s)-4-(l-(l-(5-氣代一 3-氟代吡啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-2-氧代吡咯烷-3-基氧基）-3-氟-N-(2-羥基乙基）-N-甲基苯醯胺（〇.033 g，〇.〇64 mmol，29%收率）。質譜（apci) m/z=509.0 (M+H)。實例155 (S)-l-(l-(5-氣代-3-氟代"比咬-2-基）六氫®比咬-4-基）-3-(2-良 156195.doc -180- 201141849 4-((R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基）苯氧基）吡咯烷-2-酮

向（S)-4-(l-(l-(5-氣代-3-氟代吼啶-2-基）六氫吼啶-4-基）-2_氧代吡咯烷-3-基氧基）-3-氟代苯曱酸（實例153，步驟B ; 0.10 g，0.22 mmol)的 DMF (2 mL)溶液添加 HATU (0.17 g，0.44 mmol)和 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.12 mL，0.66 mmol) ’反應在室溫擾拌20分鐘。添加鹽酸（R)-吡咯烷-3-醇鹽酸鹽（0.058 g ’ 0.66 mmol)，反應在室溫搜拌2小時。反應用 EtOAc(30 mL)稀釋，並用 HC1(1 N，10 mL)、 NaOH(l N，10 mL)、水（10 mL)和鹽水（10 mL)洗滌，經MgS04干燥，過濾並真空濃縮。粗物質通過反相HPLC 純化。合併的級分用EtOAc(50 mL)稀釋，用1 N NaOH (10 mL)、水（10 mL)和鹽水（1〇 mL)洗滌，經MgS04干燥，過濾並真空濃縮得到（S)-l-(l-(5-氣代-3-氟代吼啶-2-基）六氫。比啶-4-基）-3-(2-氟-4-((R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基）苯氧基）〇比咯烷-2-酮（0.038 g，0.072 mmol，33%收率）。質譜（apci) m/z=521.0 (M+H)。實例156 (S)-l-(l-(3-氯代-5-(羥基甲基）》比啶-2-基）六氩哎啶-4-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基”比咯烷_2-酮 156195.doc • 181 - 201141849

步驟A .向（S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）小（六氮吼唆冰基）°比洛烧·2_酮（製備E ; 1.0 g，2.8匪〇1)的DMF (30 mL)溶液添加斗乙基_N_異丙基丙_2胺（i」g，84 mmol)和5,6_二氣代煙酸甲酯（1.7 g，8 4 mm〇i)，反應在室溫攪拌過夜。反應用EtOAc(25〇 mL)稀釋，並用水（1〇〇 mL)和鹽水（5〇 mL)洗滌，合併的有機物經MgS〇4干燥，過濾並真空濃縮。粗產物在二氧化矽上純化，使用丨：9至i :4 EtOAc: DCM的梯度作為洗脫劑，得到固體，其進一步從異丙醇沉澱，得到（S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-2-氧代吼咯烷基）六氫π比啶基）煙酸曱酯 (0.70 g，47%收率）。步驟B :向（S)-5-氣代-6-(4-(3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-2-氧代吼η各烧_1_基）六氫。比咬_丨_基）煙酸曱酯（〇2〇 g，0.38 mmol)的 THF(20 mL)溶液添加]^ΒΡΪ4(2 Μ 於 THF 中’ 0.19 mL，0.3 8 mmol) ’反應在室溫下攪拌過夜。反應用 DCM(50 mL)稀釋，有機層用水（2〇 mL)、1 N HCl(l〇 mL)、1 N NaOH(l〇 mL)和鹽水（10 mL)洗滌，合併的有機物經MgS〇4干燥’過濾並真空濃縮。粗產物在二氧化矽上純化’使用EtOAc作為洗脫劑’得到固體，其用異丙醇/己烷進一步研磨’得到（S)-卜（1-(3-氣代-5-(羥基曱基）〇比啶_2-基）六氫。比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）吼咯 156195.doc -182- 201141849 烧-2-酮（0.021 g，0.043 mmol，11 % 收率）。質譜（apci) m/z= 497.0 (M+H+)。實例157 (S)-5-氣代-6-(4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）笨基氨基）_2_氧代吡咯烷-1-基）六氫吡啶-1-基）-N，N-二甲基煙醯胺

步驟A :向（S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-2-氧代吼洛烧-1 _基）六氫D比咬-丨_基）煙酸甲酯（實例 156，步驟 A; 0.50 g ’ 0.95 mmol)的 THF (20 mL)溶液添加 3 M LiOH溶液（3 mL) ’反應在室溫攪拌過夜。用氮氣流除去 THF。水層通過添加1 n HC1被酸化至pH 1。形成的固體被過濾’用水洗滌’真空乾燥得到（S)_5-氣代-6-(4-(3-(2-氟-4-(曱基¾醯基）苯基氨基）_2-氧代。比嘻院_l_基）六氫n比咬_l_ 基）煙酸（0.40 g，82%收率）。步驟B :向（S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醢基）苯基氨基）-2-氧代吡咯烧基）六氫吼啶基）煙酸（〇 4〇 g， 0.38 mmol)的 DCM (20 mL)溶液添加二氯化硫（〇28 g，2.3 mmol)和DMF (1滴），反應在室溫攪拌3小時。反應被真空濃縮得到（S)-5-氣代-6-(4-(3-(2-氟-4·(曱基磺醯基）苯基氨基）-2-氧代吡咯烷基）六氫吡啶_丨_基）煙醯氯（〇41 g， 100 />)。物夤無需純化而直接用於下一步驟。 156195.doc •183· 201141849 步驟C :向（S)-5-氣代-6-(4-(3-(2-氟-4-(曱基續醯基）苯基乱基）-2 -氧代。比嘻烧-1-基）六氫u比咬基）煙酿氣（〇,15 g， 0.28 mmol)的 5 mL DMF/ACN/THF (1:1:1)的溶液添加二甲基胺（2 Μ的THF溶液’ 1.4 mL ’ 2.8 mmol)，反應在室溫授拌4小時。反應用EtOAc(100 mL)稀釋，有機層用水（2〇 mL)和鹽水（2〇 mL)洗滌，有機層經MgS04干燥，真空濃縮。物質用異丙醇（約6 mL)研磨，得到（S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟-4-(曱基磺醯基）苯基氨基）-2-氧代。比咯烷-1-基）六氫口比啶-1-基）-N，N-二甲基煙醯胺（0.059 g，0.11 mmo 卜 38% 收率）。質譜（apci)m/z=538.0 (M+H)。實例158 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基三氟甲基）喊咬-5-基）六氫咬-4-基）"比洛烧-2-酮

(S)-3-(2-氟-4-(曱基磺酰基）苯基氨基）-1-(哌啶-4-基）。比口各烧-2-嗣（製備 E ; 0.20 g，0.56 mmol)、5-漠-2-(三氟曱基）嘧啶（0_15 g，〇.68 mmol)、（S)-(-)-2,2，-雙（二對曱苯基膦基）-1，1'-聯萘（0.076 g，0.11 mmol)、Pd(OAc)2(〇.〇25 g， 0.11 mmol)和 Cs2CO3(0.92 g，2.8 mmol)的混合物合併於脱氣的曱苯（6 mL)並在11〇。(：下密封管中攪拌過夜。溶液被冷卻，用水猝滅，用Et〇Ac萃取，經MgS04干燥並濃縮。 156195.doc -184· 201141849 粗產物在二氧化矽上快速色譜，隨後用9:1己烷：DCM研磨分離的物質，得到白色固體，其被過濾並乾燥。物質被鑒定為（S)-3-(2-氟- 4-(甲基績醜基）苯基氨基）-1-(1-(2-(三乳曱基）嘧啶-5-基）哌啶-4-基）吡咯烷-2-酮（0.064 g，0.13 mmol ’ 23 %收率）。質譜（apci) m/z=502.1 (M+H)。未測定光學純度》實例159 (S)-l-(l-(2-乙基嘧啶_5_基）六氫°比啶-4-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）"比咯烷-2-酮

(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺酰基）苯基氨基）-1-(哌啶-4-基）吼 π各烧-2-酮（製備E; 0.20 g，0.56 mmol)、5-漠-2-乙基略咬 (0.13 g，〇_68 mmol)、Binap-rac(0.035 g，0.056 mmol)、 Pd(OAc)2(0.013 g，0.056 mmol)和 Cs2CO3(0.92 g，2.8 mmol)的混合物合併於脱氣的曱苯mL)並在ll〇°C密封管中攪拌過夜。溶液被冷卻，用水猝滅，用EtOAc萃取，經MgS〇4干燥’並濃縮。粗物質的快速色譜（2% Me〇H於 EtOAc)中’隨後用9:1己烷：DCM研磨粗產物，得到白色固體’其被過濾並乾燥，物質被鑒定為（S)_ ι_(ι_(2-乙基嘧啶-5-基）哌啶-4-基）-3-(2-氟-4-(甲基磺酰基）苯基氨基户比咯烧-2-酮（0.010 g，〇·〇23 mmol，4% 收率）。NMR (400 156195.doc -185- 201141849 MHz, CDC13) δ 1.20 (t, 3H), 1.61-1.92 (m, 5H), 2.47 (q} 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)} 3.30-3.47 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.25-4.38 (m； 1H), 4.83-4.92 (m，2H), 5.10 (s，1H)，6.80 (t，1H)，7.55 (d，1H)， 7.60 (d，1H)，7.70 (s，2H)。未測定光學純度。實例160 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）-1-(1-(5-甲氧基呢嗪_ 2 -基）六氮β比咬-4 -基）B比洛烧-2 -嗣

(S)-3-(2-說-4-(曱基續醜基）苯基氨基）-1-(派咬_4-基）。比咯烷-2-酮（製備E ; 0.050 g，0.14 mmol)、2-溴-5-甲氧基。比嗓（0.032 g ’ 0.17 mmol)、NaOtBu(0.041 g，0.42 mmol)、 Pd(OAc)2(0.005 g’ 0.02 mmol)和 2-二环己基膦基-2，-(n，N-二曱基氨基）-聯苯（DavePHOS)(0.017 g，0.042 mmol)被添加至充氬可密封燒瓶中。添加曱苯（1 ·5 mL)，混合物用鼓泡氬氣清洗5分鐘。容器被密封，混合物在丨丨0它搜拌過夜。混合物被冷至室温’用THF (12 mL)稀釋，並搜拌15 分鐘。混合物通過GF/F紙過濾並濃縮。殘留物通過二氧化矽色譜（EtOAc)純化得到（S)-3-(2-氟-4-(曱基磺酰基）苯基氨基）-1-(1-(5-甲氧基°比嗪-2-基）n底咬_4_基）^比u各烧酮 (0.031g，0.067 mmo卜 48%收率）。質譜（apci) m/z=464.2 (M+H) 〇未測定光學純度〇 156195.doc -186· 201141849 實例161 (S)-l-(l-(3,5-二氯代〃比嗪-2-基）六氫》比咬_4_基）_3_(6-(甲基項酿基）β比咬-3-基氨基）β比洛烧_2_酮

步縣A . (S)-4-(3-氨基-2-氧代》比!7各烧_ι_基）派咬_ι_缓酸卞基醋（製備E，步骤D; 0.26 g，〇_82 mmol)、5-漠-2-(甲基績酰基）吡啶（0.26 g，1.10 mmol)、Pd2dba3(〇_〇38 g，0.041 mmol)、Binap_rac(〇.〇51 g，G og〗 mmol)和碳酸鉋（0.43 g，1.30 mmol)被添加至充氬可密封燒瓶中。添加DMA (7·5 mL) ’系統用鼓泡氬氣清洗5分鐘。系統被密封並在 1 oo°c攪拌過夜。混合物被冷却至室温，並用THF(6〇 mL) 稀釋並擾拌3 0分鐘。混合物通過gf/f紙過渡並真空濃縮。殘留物通過二氧化矽色譜（EtOAc)純化得到（s)-4-(3-(6-(甲基磺酰基）吡啶-3-基氨基）-2-氧代吡咯烷_ι_基）哌啶_丨_羧酸苄基酯（0.23 g，0.49 mmol，5 1%)。步驟B : (S)-4-(3-(6-(甲基磺酰基）η比啶_3_基氨基）_2_氧代吡咯烷-1-基）哌啶-1-羧酸苄基酯（〇23 g，〇49 mm〇1)溶解于Me〇H(5 mL)並冷却至〇°C。物質通過三次真空泵/乂氣球迴圈用A清洗。添加碳载鈀（1〇 wt %幹重，濕的， DegUssa型，〇.053 g，〇 49 mm〇1)，系統通過三次真空泵 /A氣球迴圈用i atm &清洗。反應在^下繼續攪拌，直至起始材料被消耗。混合物通過GF/F紙過濾並濃縮，得到 156195.doc -187 - 201141849 (S)-3-(6-(甲基磺酰基）吼啶-3-基氨基）·ι_(哌啶_4_基）π比咯烧-2-酮（0.17 g，0.51 mmol，1〇〇% 收率）。步驟C : (S)-3-(6-(曱基磺酰基）吼啶_3_基氨基）_丨（哌啶_

4-基）吡咯烷-2-酮（0.076 g，0.22 mmol)和 2,5-二氣吡嗪 (0.054 g，0.36 mmol)溶解于 ΝΜΡ(0.45 mL)，並用 DIEA (0_098 mL，0.56 mmol)處理。混合物在80〇c攪拌過夜，然後冷却至室温。反應混合物在EtOAc(40 mL)和H2O(20 mL) 之間分配。混合物通過0.45 μιη尼龍膜過濾，固體用Et〇Ac 洗滌’然後在高真空下乾燥，提供（8)_1_(1_(5_氣代吡嗪_2_ 基）0底咬-4-基）-3-(6-(曱基續酰基）〇比。定_3_基氨基）〇比洛烧_2_ 酮（0.030 g，0.067 mmol，30%)。步驟D : N-氣代丁二酰亚胺（0.013 g ’ 0.098 mmol)被添加至（S)-1-(1-(5-氣代》比嗪-2-基）哌啶-4-基）-3-(6-(甲基磺酰基）吡啶-3-基氨基）》比咯烧-2-酮（0.034 g，0.075 mmol)在 Ac OH (0_ 3 mL)中的懸液。混合物在室溫攪拌1小時，然後在50°C攪拌1小時。用氮氣流除去乙酸。殘留物在1〇〇/0 Na2S2〇3(l mL)和EtOAc(l mL)的混合物中劇烈攪拌40分鐘。混合物在EtOAc(30 mL)和飽和NaHC03水溶液（20 mL) 之間分配。未溶解的固體通過0.45 μπι尼龙膜過濾懸液來收集，提供（S)-l-(l-(3,5-二氣代吡嗪-2-基）哌啶-4-基）-3-(6-(曱基磺酰基）吼啶-3-基氨基）°比咯烷-2-酮（0.011 g， 0.023 mmol，30%)。質譜（apci) m/z=485.0 (M+H) 487.0.未測定光學純度》實例162 156195.doc • 188 · 201141849 (3S)-l-(l-(5-氣代η比嗪_2_基）_3,3_二甲基六氫0比啶_4_基）_3_ (2-氟-4-(甲基磺醯基）苯基氨基）0比咯烷_2_酮

步縣A .氢化纳（5.73 g，143 mmol，60%分散於礦物油中）在〇°C被添加至4-氡代哌啶_ι_羧酸叔丁酯（13.6 g，68 3 mmol)的THF(350 mL)溶液，反應被搅拌45分鐘。逐滴添加Mel(10.6 mL，171 mm〇i)。溶液被攪拌】小時，然後溫至室溫過夜，伴隨攪拌。溶液用飽和氯化銨溶液猝滅，並用EtOAc萃取。有机层用水洗滌，被濃縮而提供白色固體的3,3 -二曱基-4-氧代哌啶-1_羧酸叔丁酯（7,96 g，35.0 mmol，5 1%收率）。步驟B :在0°C下向3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.76 g，7.74 mmol)和（S)-4-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基）丁酸（1.95 g，7.74 mmol)的 THF (20 mL)和水（3 mL)溶液添加 NaCNBH3(0.48 g，7.7 mmol)。該混合物在 60°C 授拌 2 天。然後’反應被蒸發至固體，得到粗（2S)-2-(苄基氧基裁基氨基）-4-(1-(叔丁氧基数基）-3,3-二甲基π底咬-4-基氨基）丁酸。該物質直接用於下一步驟。

步驟C :向（2S)-2-(苄基氧基羰基氨基）-4-(1-(叔丁氧基叛基）-3,3-二甲基旅°定-4-基氨基）丁酸（3.59 g，7.74 mmol) 的 DMF(20 mL)溶液添加 DIEA(4.1 mL，23 mmol)和 HBTU 156195.doc 189- 201141849 (3·5 g，9.3 mmol)。混合物在室溫攪拌過夜。混合物被倒入1 N NaOH溶液並萃取入乙酸乙酯》有機層用1 N HC1溶液和盐水洗務，經MgS04干燥，過濾並真空濃縮。快速色譜（7:3 EtOAc:己烷）得到4-((S)-3-(苄基氧基羰基氨基）-2-氧代吡咯烷-1-基）-3,3-二曱基哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.81 g，1.8 mmol，23%)。步称D : 4-((S)-3-(苄基氧基羰基氨基）_2_氡代。比咯烧基）-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（〇 8i g，1 8 mm〇1)溶解于曱醇（20 mL)，混合物通過三次真空泵/n2氣球迴圈用n2 /月洗。添加10%石反载纪（幹重，濕的，Degussa型，0.5 g), 系統通過二次真空泵/N2氣球迴圈用1 atrn n2清洗。反應在 &氣氛下攪拌’直至起始材料被消耗。混合物通過 Celite®過濾並濃縮，得到白色固體的4_((s)_3_氨基_2_氧代吡咯烷-1-基）-3,3-二甲基哌啶羧酸叔丁酯（〇59 g，19 mmol，1 〇〇% 收率）。步称E : 4-((S)-3-氨基-2-氧代吡略m)_3,3二甲邊哌啶-1-羧酸叔丁醋（0.40 g，1.3醜〇1)溶解于dms〇( mL)。添加ι，2-二氟·4-(甲基確酰基）苯（〇 32 g，ι 7随〇1 和粉末化Na2C〇3(0.18 g，h7 mm〇1)。反應混合物在氮氣鼓泡分鐘。混合物在12〇t檀拌過夜。反應混合物被冷却至室溫，並在盐水和乙酸乙醋之間分配。有機層用盐水 « ’經MgS〇4干燥m粗物f在㈣上快速色譜，隨後反相HPLC純化，得到白色固體的心（⑻_3_(2_氣_ μ甲基續醜基）苯基氛基）_2_氧代料m3,3_二甲基 156195.doc -190· 201141849 口底咬-1-羧酸叔丁酯（0.10 g，〇·21 mm〇1，16%收率）。步驟F : 4-((S)_3-(2-氟-4-(甲基磺酰基）苯基氨基）_2_氧代 "比洛燒-1-基）-3,3-二曱基哌啶-1-羧酸叔丁酯（〇 1〇 g，〇 21 mmol)溶解于DCM (5 mL)。添加TFA (5 mL)，反應被搅拌 1小時。溶液被濃縮，用飽和NaHCCb溶液中和，用二氣甲烧萃取（3次）。有机层被合併，乾燥，过滤并浓缩得到白色固體的（3S)-l-(3,3-二甲基哌啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺酰基）本基氣基）η比p各烧_2_酮（0.020 g，0.052 mmol，25%收率）。步驟G :向（3S)-l-(3,3-二甲基哌啶-4-基）-3-(2-氟-4-(曱基磺酰基）苯基氨基）吡咯烷-2-酮（0.010 g，0.026 mmol)的 DMF (1 mL)溶液添加 2,5-二氣吡。秦（0.0078 g，0.052 mmol) 和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（〇·〇ι 8 mL，0.10 mmol)，反應在100 C搅拌3小時。反應被冷卻，倒入鹽水並萃取入 EtOAc。有機層用水和盐水洗蘇，經MgS〇4干燥，过滤并真空浓缩。反相HPLC純化粗物質，得到白色固體的（3S)-1-(1-(5-氯代°比嗪-2-基）-3,3-二甲基哌啶-4-基）-3-(2-氟-4· (曱基磺酰基）苯基氨基）。比咯烷_2_酮（0.0023 g，0.0046 mmol ’ 18%收率）。4 NMR (CDCi3，400 MHz) δ 1.02 (s， 3Η)，1.03 (s，3Η)，1.81-1.91 (m 1Η)，2.12-2.21 (m，1Η)， 2.71-2.81 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 3.52 (dd, 2H), 3.97 (d, 1H), 4.15-4.23 (m5 2H), 4.47-4.51 (m, 1H), 5.12 (bs, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7·90 (s, 1H), 8·05 (s，1H) 〇 156195.doc -191 - 201141849 實例163 (δ)_3·(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-1·-(3-氟_5-(三氟曱基）吡啶-2-基）-丨ι，4，_二六氫吡啶】-2-酮

向（S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基卜以〆，-二六氫。比。定]-2-酮（製備G; 30 mg，0.077 mmol)的DMF溶液添加 2,3-二氟-5-(三氟曱基）吡啶（42 mg，〇·23 mmol)和 DIEA(30 μΕ ’ 0.23 mmol)，反應在室溫攪拌} 8小時。反應用Et〇Ac 稀釋，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並真空濃縮。殘留物通過製備型TLC(EtOAc/DCM 4:1)純化，得到白色固體（s)-3-(2,5-—氧-4-(甲基-項醯基）苯氧基）-Γ-(3_氟_5-(三氟曱基） °比咬-2-基）_[1，4，_ 二六氫吡啶]-2-酮（20 mg，0.035mmol， 46%收率）。質譜（apci) m/z=552.2 (M+H)。實例164 (S)_1’_(s-氣代响嗪-2-基）-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-[1，4’-二六氫°比啶]-2-酮

搜拌的（S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基H1，4，_二 156195.doc • 192· 201141849 /、氮 °比°定]-2_酮（製備 G; 40 mg，0.103 mmol)、DIEA (90 Μ· 5 15 mmol)和 2,5-二氣 n比嗓（3〇·7 mg，0.206 mmol)的 DMF (1 mL)溶液在密封管中i 〇〇〇c加熱2小時。混合物被冷卻’用EtOAc (25 mL)稀釋’用鹽水洗滌’經Na2S04乾燥並真空濃縮。殘留物通過製備型TLC(Et〇Ac/DcM 4:1)純化，得到白色固體（S)-l，_(5-氯代α比嗪基）-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基）-[l，4'_二六氫1I比啶]_2_酮（2mg’0.004 mmol ’ 4。/。收率）。質譜（apci) ^/2:=501.1 (Μ+Η)。實例165 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基）苯氧基乙基嘧啶_2_ 基）-[1，4’-二六氫吡啶】_2_酮

攪拌的（S)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）_[1，4’_二六氫吡啶]-2·酮（製備 G ; 18 mg，0.047 mmol)、DIEA(24 pL mL，0.14 mmol)和 2-氯代-5-乙基嘧啶（20 mg，0.14 mmol)的DMF (1 mL)溶液在密封管中1〇〇。〇下加熱2小時。混合物被冷卻，用EtOAc (25 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥並真空濃縮。殘留物通過製備型TLC (EtOAc/DCM 4:1)純化，得到白色固體的（s)-3-(2,5-二氟-4-(曱基磺醯基）苯氧基）-1'-(5-乙基嘧啶-2-基）-[1，4'-二六氫吡啶]-2-酮（9 mg，0.018 mmol，38% 收率）。質譜（apci) 156195.doc •193· 201141849 m/z=495.1. 實例166 (S)-3_(2,5-二敗- 4-(甲基續酿基）苯氧基）-l_(l-(3_氣- 5-(三氟甲基）n比咬-2 -基）六氮°比咬-4 _基）σ比略烧-2 _明

根據實例90的方法製備。質譜（apci) m/z=538.2 (Μ+Η)。 156195.doc -194-

Claims

201141849 七、申請專利範圍： 1. 一種通式I化合物

或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物，其中： L是0或NRX ; 1^是11或（1-3〇烷基； X1是N或CR1，且X2是N或CR2，其中X1和又2僅一個可以是N ; Ri、R2、R3和R4獨立選自Η、鹵素、CF3、（1_6C)烷基和（1-6C)烷氧基； R5是（1-3C)烷基磺醯基、（3-6C)環烷基磺醯基、（環丙基曱基）磺醯基、苯基磺醯基、CN、Br、CF3、三。坐基、 (1-4C)烷氧基羰基、RxRyNHC(=〇)-、任選用（1_3C)烧基取代之噁二唑基和任選用（1_3C)烷基取代之四唑基；或者當X1是CR1且X2是CR2時，則R4和R5任選地與它們連接之原子一起形成具有獨立選自〇和8之1_2環雜原子並且任選地用侧氧基取代之5-6元飽和雜環，其中s存在時任選地被氧化； Rx和R/獨立為任選地用OH取代之（i_4C)烷基，或 Rx和與它們連接之原子一起形成任選地用〇H取代之 156195.doc 201141849 5-6員飽和氮雜環； R是Η、〇H或曱基； R6a*H或曱基； R疋具有以下結構之基團

A1 是 N 或 CRa ; A2是 N或 CRb ; A3是 N或 CRC ; A4是 N或 CRd，其中A、A 、a3和A4中之至少—個是N，並且a1、 2 2 A、A和A4中之不超過兩個可以是玫； ^、Rb、…和Rd獨立為Η、CF3、齒素、（1-4C)烷基或 CN ； R選自氫、鹵素、Cf3、CN、（1_1〇c)烷基、羥基（uc) 烧基、（1_6C)烷氧基、（1-6C烷基）硫烷基、苯基、吡啶基、0定基、吡唑基和二pGC)烷基胺甲醯基，其中所述苯基、°比啶基、嘧啶基和吡唑基之每一個任選地用獨立選自鹵素' (1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基和CF3之一個或多個取代基取代； R9和R9a獨立為氫或曱基；且 η是1、2或3。 2 ·凊求項1所述之化合物，其中： 156195.doc 201141849 L是0或NRX ; Rx是H或（1-3C)烷基； X1是Ν或CR1且X2是Ν或CR2，其中X丨和X2僅一個可以是Ν ; R1、H2、R3和R4獨立選自Η、鹵素、Cf3、（1_6C)烷基和（1-6C)烷氧基； R5是（1-3C)烷基磺醯基、（3_6C)環烷基磺醯基、（環丙基甲基）磺醯基-、苯基磺醯基-、CN、Br、CF3、任選地用（1 -3C)烷基取代之噁二唑基或任選地用（丨_3c)烷基取代之四唑基；或當X1是CR1且X2是CR2時，則R4和R5任選地與它們連接之原子一起形成具有獨立選自〇和]§之ι_2環雜原子並且任選地用側氧基取代之5-6元飽和雜環，其中s存在日任選地被氧化；、 R6是Η或OH ; R，H ; R7是具有以下結構之基團：

A1是N或CR A2是N或CR A3是N或CR A4是N或CR1 I56195.doc 201141849 其中A1、A2、八3和八4之至少一個是n ,並且^、a2、 A3和A4中之不超過兩個可以是N ; R R R和R獨立為Η、。。、鹵素、（卜4C)烷基或 CN ； R 選自氫 ' i 素 ' CF3、CN、（1-1GC)院基、經基（1-6C) 烷基-、（1-6C)烷氧基、（1_6C烷基）硫烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吼唾基之每一個任選地用獨立選自_素、（1_4C)烷基、（1-4C)烷氧基和CF3之一個或多個取代基取代； R9和R9a是氫；並且 η是1、2或3。 3. 根據請求項1或2之化合物，其中： X1是Ν或CR1且X2是Ν或CR2，其中X1和X2僅一個可以是Ν ; R1、R2、R3和R4獨立選自Η、鹵素、CF3、（1-6C)烷基和（1-6C)烷氧基；並且 R5是（1-3C)烷基磺醯基、（3-6C)環烷基磺醯基、（環丙基甲基）確醯基-、苯基罐酿基_、CN、Br、CF3、任選地用（1-3C)烷基取代之噁二唑基或任選地用（1-3C)烧基取代之四唑基。 4. 根據請求項1或2之化合物’其中： X1 是 CR1 ; X2是CR2 ;且 R1、R2、R3和R4獨立選自Η、（1_6(：)烷基、CF3和鹵 156195.doc 201141849 素。' 5. 根據請求項4所述之化合物，其中： R1和R2獨立選自Η、F和C1 ;且 R3和R4獨立選自Η、Me、F、C1和CF3。 6. 根據請求項4所述之化合物，其中： R1是Η或F ; R2 是 Η、F 或 C1 ; R3是Η、F或CF3 ;且 R4 是 Η、Me、F 或 C1。 7. 根據請求項4所述之化合物，其中： R1和R4是Η ;且 R2和R3是F。 8. 根據請求項4所述之化合物，其中： R1、R2和R4是Η ;且 R3 是 F。 9. 根據請求項1或2所述之化合物，其中： X1是Ν ;且 X2是 CR2。 10. 根據請求項9所述之化合物，其中R2、R3和R4獨立選自 Η、鹵素和（1-6C)烷基。 11. 根據請求項9所述之化合物，其中R2、R3和R4各自是Η。 12. 根據請求項9所述之化合物，其中R2和R4是Η，且R3是 C1。 13. 根據請求項1或2所述之化合物，其中： 156195.doc 201141849 X1是CR1 ;且 X2是 N。 14. 根據請求項13所述之化合物，其中R1、R3和R4獨立選自 Η、F、C1和 Me。 15. 根據請求項13所述之化合物，其中R1、R3和R4各自是 Η。 16. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R5選自（1-3C)烷基磺醯基、（3-6C)環烷基磺醯基-、（環丙基曱基）磺醯基和苯基磺醯基（C6H5S02-；)。 17·根據請求項16所述之化合物，其中R5是（1-3C)炫基確醯基。 18·根據請求項17所述之化合物，其中R5是曱基磺醯基。 19. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R5選自CN、Br和 CF3。 20. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R5是任選地用 (1-3C)烧基取代之β惡二。坐基。 21. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R5是任選地用 (1-3 C)烧基取代之四η坐基。 22. 根據請求項1或2所述之化合物，其中X1是CR1，X2是 CR2 ’且R4和R5與它們連接之原子一起形成具有獨立選自Ο和S之1-2個環雜原子之5-6元飽和雜環，其中雜環任選地用側氧基取代，並且S任選地被氧化。 23. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R7是具有以下結構之基團： 156195.doc 201141849

R8 其中 A1 是 CRa， A2 是 CRb， A3是 CRC， A4是N ;且 Ra、Rb和Re獨立為H、CF3、鹵素、（1-4C)烷基或CN。 24. 根據請求項23所述之化合物，其中Ra、立選自氫、（^1和（1-4C)烷基。 25. 根據請求項24所述之化合物，其中Ra、Rb和Re之兩個是氫且另一個選自氫、C1和甲基。 26. 根據請求項25所述之化合物，其中Ra、1^和Re各自是氫。 27. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R7是具有以下結構之基團：

R8 其中： A1是 N ; A2 是 CRb ; A3 是 CRC ; 156195.doc 201141849 A4是N ;且 R^RC獨立為Η、CF3、鹵素、（1-4C)烷基或CN。 28·根據請求項27所述之化合物，其中Rb和Re之一個是氫且另一個選自氫和（1-4C)烷基。 29. 根據δ月求項28所述之化合物，其中R*5和rc都是氮。 30. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R7是具有以下結構之基團··

其中 A1 是 CRa ; A2是 N ; A3 是 CRC ; A4是N ;且 Ra和Rc獨立選自Η、CF3、鹵素、（1-4C)烷基和CN。 3 1 ·根據請求項30所述之化合物，其中Ra和Re之一個是氫且另一個選自氫、鹵素、CN和（1-4C)烷基。 32.根據請求項31所述之化合物，其中Ra和Re之一個是氫且另一個選自氫、氯、CN和甲基。 3 3.根據請求項3 2所述之化合物，其中1^和Re各自是氫。 34.根據請求項1或2所述之化合物，其中R7是具有以下結構之基團： 156195.doc 201141849

R8 其中： A1 是 CRa ; A2是 CRb ; A3是 N ; A4是N ;且 Ra和Rb獨立選自H、CF3、鹵素、（14C)烷基和CN。 35. 根據請求項34所述之化合物，其中尺3和Rb之一個是氫且另一個選自氫和（1-4C)烷基。 36. 根據請求項35所述之化合物，其中尺3和Rb之一個是氫且另一個選自氫和甲基。 37. 根據請求項36所述之化合物，其中Ra和Rb各自是氫。 3 8.根據請求項1或2所述之化合物，其中r8是氫。 3 9.根據請求項1或2所述之化合物，其中r8是鹵素。 40.根據請求項39所述之化合物，其中r8選自ci、Br和I » 41 ·根據請求項40所述之化合物，其中R8是ci。 42. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R8是CF3。 43. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R8是CN。 44·根據請求項1或2所述之化合物，其中R8是（1-1 〇c)烷基。 45. 根據請求項44所述之化合物，其中R8選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、庚基和癸基。 46. 根據請求項45所述之化合物，其中R8選自甲基和乙基。 156195.doc 201141849 47. 根據請求項46所述之化合物，其中R8是曱基。 48. 根據請求項46所述之化合物，其中R8是乙基。 49. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R8是羥基（1-6C)烷基-。. 50. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R8是（1-6C)烷氧基。 51. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R8是（1-6C烷基）硫炫基。 52. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R8是任選地用獨立選自鹵素、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基和CF3之一個或多個取代基取代之苯基。 53 ·根據請求項1或2所述之化合物，其中R8是苯基、嘧啶基或吡唑基，其每一個任選地用獨立選自（1_4C)烷基之一個或多個取代基取代。 54·根據請求項53所述之化合物，其中R8是吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基之每一個用獨立選自（1-4C)烷基之一個或多個取代基取代。 5 5.根據請求項1或2所述之化合物，其中L是Ο。 56. 根據請求項1或2所述之化合物，其中L是NRX。 57. 根據請求項56所述之化合物，其中L是NH。 5 8.根據請求項1或2所述之化合物，其中η是1或3。 59. 根據請求項1或2所述之化合物，其中η是1。 60. 根據請求項1或2所述之化合物，其中η是2。 156195.doc -10· 201141849 61 ·根據明求項1或2所述之化合物，其中n是2且r1、r2、尺和R4之至少兩個不是Η。 62. 根據請求項1或2所述之化合物，其中η是3。 63. 根據請求項1或2所述之化合物，其中R6sH。 64·根據請求項1或2所述之化合物，其中R0是〇H。其中R6a是H。其中R9和R9a是氫。其中R9和R9a是曱基。自實例1 -166之任何一個 65.根據請求項1或2所述之化合物， 66·根據請求項1或2所述之化合物， 67·根據請求項1或2所述之化合物， 68.根據請求項1所述之化合物，選或其藥學上可接受之鹽。 69. —種醫藥組合物，包含_· 化合物或其藥學上可接受劑、载體或賦形劑。請求項I-68任一項定義之之鹽；和藥學上可接受之稀釋 70. —種如請求項1至68任一項宏疋羲之式I之化合物或其藥上可接受之鹽用於製備藥劑之甘士—# , 〈用途，其中該藥劑係用治療在有相應需要之哺乳動物功切之疾病或病症，所述疾或病症選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症 I射综合症（包括高錢症、葡萄㈣量降低和騰島素抗）、肥胖症、血脂障礙、里當扣 /、吊月日蛋白血症、血管再窄、糖尿病性視網膜病、高血壓 & 、血官疾病、阿爾海默病、精神分裂症和多發性硬化症。 71·根據請求項7G所述之用途，其中所述疾病是2型糖病0 藥學上可接受之鹽， 72·根據請求項1或2所述之化合物或其 156195.doc 201141849 其係用於治療。 73. —種製備請求項丨之化合物之方法，該方法包括： (a)使具有式η之相應化合物與具有式出之相應化合物在鹼存在下和任選進一步在金屬催化劑存在下和任選在配體存在下偶合

III 其中L1是離去原子或基團；或 (b)使具有式IV之相應化合物與具有式（R8)2Zn或 R ZnBr之化合物在金屬催化劑和驗存在下偶合

IV 其中L3是離去原子或基團；或 (c)對於其中L是NRX之式〗化合物，使具有式v之相應化合物與具有式VI之相應化合物在鹼存在下和任選進一 156195.doc 12 201141849 步在金屬催化劑存在下偶合

v

L4 其中L4是離去原子或基團；或 (d)對於其中R5是具有R5aSO；r之式I化合物，其中厌“是 (UC)烧基、（3_6C)環烷基、環丙基甲基-或苯基，使具有式VII之相應化合物與具有式R5as〇2Na之試劑在金屬催化劑和配體存在下反應

VII 其中L5是離去原子或基團；或 (e)對於其中R8是各自任選地用獨立選自鹵素、（hAC) 烧基、（1-4C)烷氧基和eh之一個或多個取代基取代之苯 156195.doc •13- 201141849 基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基之式〗化合物，使具有式^ 之相應化合物與具有式R8aB(〇ReRf)2之相應化合物偶合

IV 其中L3是離去原子或基團，其中RSa是苯基、D比啶基、嘧啶基或吡唑基，每一個任選地用獨立選自鹵素、（1_4c) 烷基、（1-4C)烷氧基和CF3之一個或多個取代基取代，並且R和R疋Η或（1-6C)烧基，或者Re和Rf與它們連接之原子一起形成任選地用選自（1-3C烷基）之1_4個取代基取代之5 - 6員環，其中所述偶合在纪催化劑和驗存在下發生；或 (f)對於其中R5是CN之式I化合物，使具有式νπ之相應化合物在金屬催化劑CuCN存在下反應

VII 其中L5是離去原子或基團；或 (g)對於其中R8是CH(OH)(l-5C烷基）之式I化合物，使 156195.doc •14- 201141849 具有式VIII之相應化合物與還原劑反應

(1-5C)烷基或 (h)對於其中R8是（1-6C烷基）硫烷基之式1化合物，使具有式IV之相應化合物與具有式NaS(l_6C炫基）之試劑在鈀催化劑、配體和鹼存在下反應

IV 其中L3是離去原子或基團；並任選地去除任何保護基和任選地製備其鹽。 156195.doc -15- 201141849 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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