JP5950239B2 - Ｍｃｈ−受容体モジュレーターとしてのピリジノン誘導体及びピリダジノン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は新規化合物、特に式Ｉ
Figure 0005950239
（式中、基R1、R2、L1、L2、Ｕ及びＢは以下に定義されるとおりである）
の化合物、このような化合物の調製方法、医薬組成物、ＭＣＨアンタゴニストとしてのそれらの使用、特にメラニン濃縮ホルモン (MCH)受容体の変調により媒介される疾患及び症状の、それらの治療上の使用方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
食物の摂取及び生体中のその転化は全ての生物の寿命に必須の部分である。それ故、食物の摂取及び転化の逸脱は一般に問題そしてまた病気をもたらす。特に工業化された国における、ヒトのライフスタイル及び栄養の変化は、最近の数十年で病的な過剰体重（また肥大又は肥満として知られている）を促進していた。冒された人々では、肥満が制限された運動及び生活の質の低下を直接もたらす。肥満がしばしばその他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂血症、高血圧、動脈硬化及び冠心臓疾患をもたらすという付加的な因子がある。更に、高体重単独は支持装置及び移動装置に増大された歪を加え、これが慢性の痛み及び疾患、例えば、関節炎又は骨関節炎をもたらし得る。こうして、肥満は社会に重大な健康問題である。
肥満という用語は生体中の過剰の脂肪組織を意味する。これに関して、肥満は基本的には健康リスクをもたらす肥満の増大されたレベルと見られるべきである。正常な個体と肥満を患っている個体の間に鮮明な区別はないが、肥満を伴う健康リスクは肥満のレベルが増大するにつれて絶えず上昇すると推定される。
肉体的な活動及び栄養の変化は別にして、現在、体重を有効に減少するための確かな治療選択肢はない。しかしながら、肥満は重大かつ更には寿命に脅威の疾患の発生における主要なリスク因子であるので、肥満の予防及び／又は治療のための医薬活性物質を入手することは一層重要である。提案された一つのアプローチはＭＣＨアンタゴニストの治療上の使用である。
動物モデルにおけるＭＣＨの機能についての研究はエネルギーバランスを調節する際、即ち、代謝活性及び食物摂取を変化する際のペプチドの役割について良好な指示を与えた。例えば、ラットにおけるＭＣＨの心室内投与後に、食物摂取が対照動物と較べて増大された。更に、対照動物より多くのＭＣＨを生じるトランスジェニックラットは、高脂肪食を与えられた場合、実験で変化されたＭＣＨレベルを生じない動物よりも有意に多い体重を得ることにより応答した。また、食物についての増大された欲求の段階とラットの視床下部中のMCH mRNAの量の間に顕著な相関関係があることがわかった。他方で、ＭＣＨノックアウトマウスによる実験がＭＣＨの機能を示すのに特に重要である。ニューロペプチドの損失は減少された脂肪質量を有するやせた動物をもたらし、これらは対照動物より有意に少ない食物を摂取する。
MCHの食欲抑制の作用はおそらくげっ歯類でGαs-結合MCH-1 受容体(MCR-1R)により媒介される。何とならば、霊長類、白イタチ及びイヌと違って、第二ＭＣＨ受容体サブタイプがげっ歯類では従来見られなかったからである。MCH-1Rを失った後、ノックアウトマウスは、対照動物と較べて、一層低い脂肪質量、増大されたエネルギー転化を有し、高脂肪食で飼育された場合に、体重を増大しない。幾つかの小分子MCH-1Rアンタゴニストが文献に記載されており、これらは食事誘発肥満の動物モデルで減少された食物摂取及び体重減少を一貫して示す［１］。
その食欲抑制作用に加えて、MCH-1Rアンタゴニストはまた挙動実験で付加的な坑不安作用及び坑鬱作用を奏する［１］。こうして、MCH-MCH-1R系がエネルギーバランスの調節だけでなく、感情性に関係するという明らかな指示がある。
文献：
1.Chung, S. ら著“メラニン濃縮ホルモン (MCH)及びその受容体系についての最近のアップデート：MCH1R アンタゴニストからのレッスン” J Mol Neurosci, 2011.43: p.115-121
特許文献 (WO 2008/022979) に、下記の式Ｉのピリドン誘導体及びピリダジノン誘導体がＭＣＨアンタゴニストとして記載されている。
Figure 0005950239
その基Ｙがフェニルを表す場合には、オルト位におけるメチルによる置換がそこに記載されていない。
特許文献 (WO 2009/103478) に、特別なピリドン誘導体及びピリダジノン誘導体がＭＣＨアンタゴニストとして記載されている。
特許文献 (EP 1916239) に、下記の式のピリドン誘導体がＭＣＨアンタゴニストとして記載されている。
Figure 0005950239
本発明の目的はＭＣＨ受容体、特にＭＣＨ受容体１ (MCH-1R) に対して活性である新規化合物、特に新規ピリドン誘導体及びピリダジノン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的はMCH-1Rのアンタゴニストである新規化合物、特に新規ピリドン誘導体及びピリダジノン誘導体を提供することである。
本発明の更なる目的は従来技術のピリドン誘導体及びピリダジノン誘導体よりも大きい代謝安定性を有する新規化合物、特にピリドン誘導体及びピリダジノン誘導体を提供することである。
本発明の更なる目的はそれらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有するMCH-1Rアンタゴニストである新規化合物、特にピリドン誘導体及びピリダジノン誘導体を提供することである。
本発明の更なる目的は患者のＭＣＨ受容体により媒介される疾患又は症状の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は新規化合物、特にピリドン誘導体及びピリダジノン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明の更なる目的は新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び／又は中間体化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は先の記載及び以下の記載並びに実施例により当業者に明らかになる。
以下に更に詳しく記載される本発明の化合物は、特にMCH-1Rアンタゴニストとして、驚くべき、かつ特に有利な性質を有することが今わかった。更に、本発明の化合物は良好な代謝安定性を有する。中央のフェニル環のオルト位（カルボニル基に対して）にメチル置換基を有する本発明の化合物はこのようなメチル置換基を有しない相当する既知の化合物と較べて改良された代謝安定性を有することがわかった。
第一の局面において、本発明は、こうして、式Ｉの化合物（そのあらゆる互変異性体及び立体異性体を含む）、もしくは
その塩又は
その溶媒和物もしくは水和物に関する。
Figure 0005950239
式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル及びC3-7-シクロアルキルからなる群R1-G1 から選ばれ、そのアルキル基又はシクロアルキル基は同じ又は異なる基R11 により一置換又は多置換されていてもよく、かつ５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2- 基が-O- 、-S- 、-S(=O)- 、-S(=O)2-もしくは-NR12-により置換されていてもよく、又は
R1及びR2は互いに結合され、C3-6-アルキレンブリッジからなる群R1-R2-G1 から選ばれる基を一緒に形成し、そのR1R2N-基のＮ原子に隣接しない-CH2- 基が-O- 、-S- 、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR12-により置換されていてもよく、かつそのアルキレンブリッジの１個以上のＨ原子が同じもしくは異なる基R11 により置換されていてもよく、又は
R1及びR2はそのR1R2N-基が５〜８個のＣ原子を含む橋かけ環式環系を形成するように互いに結合され、その橋かけ環式環系の１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R11 により置換されていてもよく、かつ
L1、L2は互いに独立にＨ及びC1-3-アルキルからなる群L1-G1から選ばれ、又はL1及びL2は互いに結合され、C2-5-アルキレンブリッジからなる群L1-L2-G1から選ばれる基を一緒に形成し、かつ
ＵはCH及びＮからなる群U-G1から選ばれ、かつ
Ｂはフェニル及びピリジニルからなる群B-G1から選ばれ、これらの夫々が同じ又は異なる置換基R20 により一置換又は多置換されていてもよく、かつ
R11 はOH、Ｆ、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-及びR13R14N-からなる群R11-G1から選ばれ、上記アルキル基又はシクロアルキル基の夫々が互いに独立にＦ、Cl、Br、OH、CN、CF3 、C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O- 及びHO-C1-3-アルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、かつ
R12 はＨ、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキル-C(=O)- からなる群R12-G1から選ばれ、かつ
R13 、R14 は互いに独立にＨ及びC1-4-アルキルからなる群R13-G1から選ばれ、かつ
R20 はＦ、Cl、Br、OH、CN、NO2 、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキル-O- からなる群R20-G1から選ばれ、夫々のアルキル基は互いに独立にＦ、Cl、Br、OH、CN、NO2 及びC1-4-アルキル-O- から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖又は分枝であってもよい。
更なる局面において、本発明は一般式Ｉの化合物の調製方法及びこれらの方法における新規中間体化合物に関する。
本発明の更なる局面は本発明の一般式Ｉの化合物の塩、特にその医薬上許される塩に関する。
更なる局面において、本発明は、必要により一種以上の賦形剤と一緒に、本発明の一般式Ｉの一種以上の化合物又はその一種以上の医薬上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者のＭＣＨ受容体の活性を変調することにより媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
本発明の別の局面によれば、一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者のＭＣＨ受容体を遮断することにより媒介される疾患又は症状の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に記載される治療方法のための薬物の製造のための一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩の使用が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に記載される治療方法における使用のための一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
本発明のその他の局面は先に、また以下に記載される明細書及び実施例から当業者に明らかになる。
特にことわらない限り、基、残基、及び置換基、特にR1、R2、R11 、R12 、R13 、R14、R20 、L1、L2、Ｕ及びＢは先に、また以下に定義されるとおりである。残基、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合、例えば、R11 又はR20 について、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基の幾つかの好ましい意味が以下に示されるであろう。これらの定義のいずれか及び夫々が互いに組み合わされてもよい。
R 1 , R 2 :
R1-G1:
基R1及びR2は先に、また後に定義される群R1-G1 から互いに独立に選ばれることが好ましい。R1がＨを表す場合、R2はＨとは異なる意味を有することが好ましい。
基R1及びR2はR1R2N-基が５〜８個のＣ原子、特に６個又は７個のＣ原子を含む橋かけ環式環系を形成するように互いに結合されている基R1R2N-の例は下記の基である。
Figure 0005950239
上記橋かけ環式環系の夫々中で、１個以上、特に１個又は２個のＨ原子は同じ又は異なる基R11 により置換されていてもよい。
R1-G2:
一実施態様によれば、基R1及びR2が互いに独立にＨ、C1-4-アルキル及びC3-6-シクロアルキルからなる群R1-G2 から選ばれ、そのアルキル基又はシクロアルキル基が同じ又は異なる基R11 により一置換又は多置換されていてもよく、また５員又は６員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH2- 基が-O- 又は-NR12-により置換されていてもよい。R1がＨを表す場合には、R2がＨとは異なる意味を有することが好ましい。
R1-G3:
一実施態様によれば、基R1及びR2が互いに独立にＨ及びC1-4-アルキルからなる群R1-G3から選ばれ、そのアルキル基が同じ又は異なる基R11 により一置換又は多置換されていてもよい。
群R1-G3 の好ましい例はＨ、メチル、エチル、n-プロピル及びi-プロピルである。
R1がＨを表す場合には、R2がＨとは異なる意味を有することが好ましい。
R1-R2-G1:
別の実施態様によれば、基R1及びR2が互いに結合され、先に、また後に定義される群R1-R2-G1から選ばれる基を一緒に形成し、又はR1及びR2はR1R2N-基が５〜８個のＣ原子を含む橋かけ環式環系を形成するように互いに結合され、その橋かけ環式環系の１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R11 により置換されていてもよい。
R1-R2-G2:
別の実施態様によれば、基R1及びR2が互いに結合され、C3-5-アルキレンブリッジからなる群R1-R2-G2から選ばれる基を一緒に形成し、そのR1R2N-基のＮ原子に隣接しない-CH2-基が-O- 又は-NR12-により置換されていてもよく、またそのアルキレンブリッジの１個又は２個のＨ原子が同じもしくは異なる基R11 により置換されていてもよく、又はR1及びR2はR1R2N-基が５個、６個又は７個のＣ原子を含む橋かけ環式環系を形成するように互いに結合され、その橋かけ環式環系の１個以上、特に１個又は２個のＨ原子が同じ又は異なる基R11 により置換されていてもよい。
R1-R2-G3:
別の実施態様によれば、基R1及びR2は基
Figure 0005950239
 が環式基
Figure 0005950239
 からなる群R1-R2-G3から選ばれるように互いに結合され、又は
R1及びR2はそのR1R2N-基が橋かけ環式環系
Figure 0005950239
 を形成するように互いに結合され、夫々の環式基中で、又はその橋かけ環式環系中で、１個以上、特に１個又は２個のＨ原子が同じ又は異なる基R11 により置換されていてもよい。
この実施態様の好ましい例は下記の基である。
Figure 0005950239
式中、夫々の環式基は付加的な-CH3基で置換されていてもよい。
L 1 , L 2 :
L1-G1:
基L1及びL2は互いに独立に先に、また後に定義される群L1-G1 から選ばれることが好ましい。
L1-G2:
一実施態様によれば、基L1及びL2が互いに独立にＨ及びCH3 からなる群L1-G2 から選ばれる。
好ましい例によれば、L1及びL2がＨを表す。
別の好ましい例によれば、L1がＨを表し、かつL2がCH3 を表す。
U:
U-G1:
基Ｕは先に、また後に定義される群U-G1から選ばれることが好ましい。
U-G2:
一実施態様によれば、基ＵがCHからなる群U-G2から選ばれる。
U-G3:
別の実施態様によれば、基ＵがＮからなる群U-G3から選ばれる。
B:
B-G1:
基Ｂは先に、また後に定義される群B-G1から選ばれることが好ましい。
B-G2:
一実施態様によれば、基Ｂがフェニル（これは１個、２個又は３個の同じ又は異なる置換基R20 により置換されていてもよい）からなる群B-G2から選ばれる。
B-G3:
別の実施態様によれば、基Ｂがピリジニル（これは１個、２個又は３個の同じ又は異なる置換基R20 により置換されていてもよい）からなる群B-G3から選ばれる。
R 11 :
R11-G1:
基R11 は先に、また後に定義される群R11-G1から選ばれることが好ましい。
R11-G2:
一実施態様によれば、基R11 がOH、Ｆ、C1-4-アルキル、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-O- からなる群R11-G2から選ばれ、上記アルキル基及びシクロアルキル基の夫々が互いに独立にＦ、OH及びC1-3-アルキル-O- から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R11-G3:
一実施態様によれば、基R11 がOH及びC1-3-アルキルからなる群R11-G3から選ばれ、アルキルがOHにより置換されていてもよい。
群R11-G3の好ましい例はOH、CH3 及びHO-CH2- である。
R 12 :
R12-G1:
基R12 は先に、また後に定義される群R12-G1から選ばれることが好ましい。
R12-G2:
一実施態様によれば、基R12 がＨ及びC1-3-アルキルからなる群R12-G2から選ばれる。
群R12-G2の好ましい例はＨ、CH3 及びH3C-CH2- である。
R 13 :
R13-G1:
基R13 及びR14 は互いに独立に先に、また後に定義される群R13-G1から選ばれることが好ましい。
R13-G2:
一実施態様によれば、基R13 及びR14 が互いに独立にＨ及びCH3 からなる群R14-G2から選ばれる。
R 20 :
R20-G1:
基R20 は先に、また後に定義される群R20-G1から選ばれることが好ましい。
R20-G2:
一実施態様によれば、基R20 がＦ、Cl、Br、OH、CN、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキル-O- からなる群R20-G2から選ばれ、夫々のアルキル基が互いに独立にＦ、OH、CN及びC1-4-アルキル-O- から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。
群R20-G3の好ましい例はＦ、Cl、Br、H3C-O-である。
式Ｉの化合物の下記の好ましい実施態様は一般式I.1 及びI.2 を使用して記載され、この場合、これらのあらゆる互変異性体及び立体異性体、溶媒和物及び水和物、並びに塩、特にこれらの医薬上許される塩が、含まれる。
Figure 0005950239
式中、基R1、R2、L1、L2及びＢは先に、また後に定義されるとおりである。
本発明の好ましい下位概念の実施態様の例が下記の表に示され、表中、夫々の実施態様の夫々の置換基は先に示された定義に従って定義され、また全てのその他の置換基は先に示された定義に従って定義される。
Figure 0005950239
式Ｉの化合物の下記の特に好ましい実施態様は一般式I.1.1 、I.1.2 、I.2.1 及びI.2.2 を使用して記載され、この場合、これらのあらゆる互変異性体及び立体異性体、溶媒和物及び水和物、並びに塩、特にこれらの医薬上許される塩が、含まれる。
Figure 0005950239
本発明の好ましい下位概念の実施態様の例が下記の表に示され、表中、夫々の実施態様の夫々の置換基は先に示された定義に従って定義され、また全てのその他の置換基は先に示された定義に従って定義される。
Figure 0005950239
特に好ましい化合物（それらの互変異性体及び立体異性体、これらの塩、又はこれらのあらゆる溶媒和物又は水和物を含む）が、以下の実験部分に記載される。
下記の化合物が本発明の化合物の例として挙げられる。
Figure 0005950239
Figure 0005950239

Figure 0005950239

Figure 0005950239
（これらのあらゆる互変異性体及び立体異性体、又はこれらの塩或いはこれらの溶媒和物又は水和物を含む）
本発明の化合物及びそれらの中間体は当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得られてもよい。これらの化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験部分に記載された調製の方法と同様にして得られることが好ましい。或る場合には、反応スキームを行なうのに採用された順序が変えられてもよい。当業者に知られているが、ここに詳しく記載されていないこれらの反応の変化がまた使用されてもよい。本発明の化合物を調製するための一般方法は以下のスキームを研究することで当業者に明らかになるであろう。出発化合物は市販されており、又は文献もしくは本明細書に記載されている方法により調製されてもよく、又は類似もしくは同様の様式で調製されてもよい。その反応が行なわれる前に、化合物中のあらゆる相当する官能基が通常の保護基を使用して保護されてもよい。これらの保護基は当業者に良く知られている方法を使用して反応順序内の好適な段階で再度開裂されてもよい。
スキーム1:
Figure 0005950239
スキーム１の一般式 (1-3)の化合物を得るために、一般式 (1-1)の化合物を塩基の存在下で一般式 (1-2)の化合物と反応させる。好適な塩基は特に無機塩基、例えば、炭酸塩、特に炭酸セシウム及び炭酸カリウムである。好適な脱離基(LG)はブロミド、クロリド、ヨージド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトルエンスルホネート等から選ばれることが好ましい。その反応は不活性有機溶媒、例えば、DMF 、N,N-ジメチルアセトアミド、DMSO、アセトニトリル、THF 、塩化メチレン又はこれらの溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。その反応は通常２〜48時間内に起こる。好ましい反応温度は０℃〜150 ℃である。一般式 (1-1)の化合物の合成のためのオルト−メチルアセトフェノン前駆体は、例えば、J.Org.Chem.2001, 66, 4340-4343に記載されたように、アルキルビニルエーテルとのHeck反応、続いてそのビニルエーテルの加水分解により相当するオルト−メチルアリールヨージド又はブロミドから調製し得る。
スキーム１の一般式 (1-4)を得るために、一般式 (1-3)の化合物中のアルコール官能基を脱離基に変換する。好適な脱離基(LG)はブロミド、クロリド、ヨージド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトルエンスルホネート等から選ばれることが好ましい。挙げられた脱離基を調製するための方法は当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている。
スキーム１の一般式 (1-5)の化合物を得るために、一般式 (1-4)の化合物をアミン HNR1R2 と反応させる。アミン HNR1R2 は過剰で使用される（化合物1-4 を基準として約２〜４モル当量）。有益なアミンHNR1R2又は塩、例えば、塩酸塩として存在するアミン HNR1R2 の場合には、1.0 当量のHNR1R2のみが使用されるべきであるように、非求核性有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが添加し得る。これらの反応はDMF 、N,N-ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、アセトニトリルもしくはTHF 、又はこれらの混合物のような不活性有機溶媒中で行なわれることが好ましい。その反応は通常２〜48時間以内に起こる。この反応に好ましい温度範囲は20℃〜150 ℃、好ましくは20℃〜80℃である。
スキーム2:
Figure 0005950239
スキーム２の一般式 (2-3)の化合物を得るために、一般式 (2-1)の化合物を塩基の存在下で一般式 (2-2)の化合物と反応させる。好適な塩基は特に無機塩基、例えば、炭酸塩、特に炭酸カリウムである。好適な脱離基(LG)はブロミド、クロリド、ヨージド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトルエンスルホネート等から選ばれることが好ましい。その反応は不活性有機溶媒、例えば、DMF 、アセトニトリル、THF 、塩化メチレン又はこれらの溶媒の混合物中で行なわれることが好ましい。DMF が好ましい溶媒である。その反応は通常２〜48時間内に起こる。好ましい反応温度は-20 ℃〜120 ℃、好ましくは０℃〜60℃である。
スキーム２の一般式 (2-4)の化合物を得るために、一般式 (2-3)の化合物中のアルコール官能基を脱離基に変換する。好適な脱離基(LG)はブロミド、クロリド、ヨージド、トリフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトルエンスルホネート等から選ばれることが好ましい。挙げられた脱離基を調製するための方法は当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている。
スキーム２の一般式 (2-5)の化合物を得るために、一般式 (2-4)の化合物をアミン HNR1R2 と反応させる。アミン HNR1R2 は過剰で使用される（化合物2-4 を基準として約２〜４モル当量）。有益なアミンHNR1R2又は塩、例えば、塩酸塩として存在するアミン HNR1R2 の場合には、1.0 当量のHNR1R2のみが使用されるべきであるように、非求核性有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが添加し得る。これらの反応はDMF 、N,N-ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、アセトニトリルもしくはTHF 、又はこれらの混合物のような不活性有機溶媒中で行なわれることが好ましい。DMF が好ましい溶媒である。その反応は通常２〜48時間以内に起こる。この反応に好ましい温度範囲は０℃〜150 ℃、好ましくは20℃〜80℃である。
提示された合成経路は保護基の使用に頼ってもよい。例えば、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノが、反応中に通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により保護されてもよい。夫々の官能基に適した保護基及びそれらの除去が当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は前記されたそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによりこれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよい。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物はそれ自体知られている方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を使用してそれらの異なる物理化学的性質を利用することによりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、その後に得られた化合物がラセミ体である場合には、それらが上記のように鏡像体に分割されてもよい。
ラセミ体はキラル相によるカラムクロマトグラフィーにより、もしくは光学活性溶媒からの結晶化により、又はラセミ化合物と塩もしくは誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを生成する光学活性物質と反応させることにより分割されることが好ましい。塩は塩基性化合物について鏡像体上純粋な酸で、また酸性化合物について鏡像体上純粋な塩基で生成されてもよい。
ジアステレオマー誘導体は鏡像体上純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールで生成される。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離はそれらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解性の差を利用することにより達成されてもよく、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋な鏡像体塩又は誘導体から放出されてもよい。
上記のように、式Ｉの化合物は塩、特に医薬上の使用のために医薬上許される塩、例えば、塩化物に変換されてもよい。本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がこれらの酸塩又は塩基塩、例えば、塩酸との塩をつくることにより変性される、開示された化合物の誘導体を表す。
用語及び定義
本明細書に詳しく定義されない用語は本開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される以下の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例に従われる。
“本発明の一種以上の化合物”、“式Ｉの一種以上の化合物”、“本発明の一種以上の化合物”等という用語はそれらの互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物並びにこれらの塩、特にこれらの医薬上許される塩、並びにこのような化合物の溶媒和物及び水和物（このような互変異性体、立体異性体及びこれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む）を含む、本発明の式Ｉの化合物を表す。
“措置”及び“措置すること”という用語は予防措置、又は治療措置の両方、即ち、治癒措置及び／又は待期療法を含む。こうして、“措置”及び“措置すること”という用語は前記症状を、特に顕著な形態で、既に発生した患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置或いはその指示の症状を反転もしくは部分反転し、又はその疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして、本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の期間にわたっての治療措置として使用し得るだけでなく、慢性治療のために使用し得る。加えて、“措置”及び“措置すること”という用語は予防措置、即ち、前記症状を発生するリスクのある患者の措置を含み、こうして前記リスクを低減する。
本発明が措置を必要とする患者に言及する場合、それは主として哺乳類、特にヒトの措置に関する。
“治療有効量”という用語は(i) 特別な疾患もしくは症状を治療もしくは予防し、(ii)特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候を軽減、回復、又は排除し、又は(iii) 本明細書に記載された特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発生を阻止もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。
本明細書に使用される“変調された”もしくは“変調すること”又は“変調する”という用語は、特に示されない限り、本発明の一種以上の化合物によるメラニン濃縮ホルモン(MCH) の失活、特にＭＣＨ受容体１の遮断又は拮抗作用を表す。
本明細書に使用される“媒介された”もしくは“媒介すること”又は“媒介する”という用語は、特に示されない限り、(i) 特別な疾患もしくは症状の措置（予防を含む）、(ii)特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の軽減、回復、もしくは排除、又は(iii) 本明細書に記載された特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発生の阻止もしくは遅延を表す。
ヒト患者の“体格指数”又は“BMI ”という用語は身長（メートル）の自乗により割られた体重（キログラム）と定義され、その結果、BMI はkg/m2の単位を有する。
“過剰体重”という用語は個体が25 kg/m2 より大きく、かつ30 kg/m2 未満のBMI を有する症状と定義される。“過剰体重”及び“前肥満”という用語は互換可能に使用される。
“肥満”という用語は個体が30 kg/m2 以上のBMI を有する症状と定義される。WHO 定義によれば、肥満という用語は以下のようにカテゴリー化されてもよい：“クラスＩ肥満”という用語はBMI が30 kg/m2 以上であるが、35 kg/m2 より低い症状であり、“クラスII肥満”という用語はBMI が35 kg/m2 以上であるが、40 kg/m2 より低い症状であり、“クラスIII 肥満”という用語はBMI が40 kg/m2以上である症状である。
“内臓肥満”という用語は男性で1.0 以上のウェスト対ヒップ比また女性で0.8 以上のその比が測定される症状と定義される。それはインスリン耐性及び前糖尿病の発生のリスクを特定する。
“腹部肥満”という用語はウェスト周囲が男性で40インチ即ち102 cmより大きく、また女性で35インチ即ち94cmより大きい症状と通常定義される。日本民族又は日本人患者に関して、腹部肥満は男性で85cm以上、また女性で90cm以上のウェスト周囲と定義されるかもしれない（例えば、日本における代謝症候群の診断に関する調査委員会を参照のこと）。
本明細書に使用される“置換される”という用語は、指定された原子、基又は部分にあるいずれかの１個以上の原子が示された基からの選択で置換されていることを意味するが、但し、その原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が許容し得る程に安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に選考してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられたサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル-基（これはコアー又は置換基が結合される基に結合される）に結合されるアリール基を意味する。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示される場合、不一致の場合には、式が優先すべきである。
アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
置換基の原子の命数法は置換基が結合されているコアー又は基に最も近い原子で始まる。
例えば、“3-カルボキシプロピル- 基”という用語は下記の置換基を表す。
Figure 0005950239
 式中、カルボキシ基はプロピル基の３番目の炭素原子に結合される。“1-メチルプロピル- ”基、“2,2-ジメチルプロピル- ”基又は“シクロプロピルメチル- ”基という用語は下記の基を表す。
Figure 0005950239
アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
基の定義において、“夫々のＸ基、Ｙ基及びＺ基が必要により・・・で置換されていてもよい”、又は互換可能に“夫々のＸ基、Ｙ基及びＺ基が・・・で置換されていてもよい”等という用語は夫々別々の基又は夫々複合された基の一部としての夫々の基Ｘ、夫々の基Ｙ及び夫々の基Ｚが定義されたように置換されていてもよいことを表す。例えば、定義“Rex がＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O- を表し、夫々のアルキル基が必要により１個以上のLex 等で置換されていてもよい”は用語アルキルを含む前記基の夫々中で、即ち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O- の夫々中で、そのアルキル部分が先に定義されたようにLex で置換されていてもよいことを意味する。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの塩（これらの医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物、例えば、水和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む）を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と良くつり合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すために本明細書中に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。好ましい例は本発明の化合物の塩化物である。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせての“C1-n-アルキル”という用語（ｎは１からｎまでの整数である）は１個からｎ個までのＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状炭化水素基を表す。例えば、C1-5-アルキルという用語は基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2- 、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2- 、H3C-C(CH3)2-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
単独又は別の基と組み合わせての“C1-n-アルキレン”という用語（ｎは１からｎまでの整数である）は１個からｎ個までのＣ原子を含む非環式、直鎖又は分枝鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、用語C1-4-アルキレンは-(CH2)-、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2)- 、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH2-CH(CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)- 、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3) 2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
単独又は別の基と組み合わせての“C3-n-シクロアルキル”という用語（ｎは４からｎまでの整数である）は３個からｎ個までのＣ原子を有する環式、飽和、非分枝炭化水素基を表す。その環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、最も好ましくは単環式であってもよい。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ [3.2.1.] オクチル、スピロ [4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
先に示された基の多くが式又は基の定義に繰り返し使用されてもよく、夫々の場合に、互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
薬理学的活性
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、ＭＣＨ受容体、特にMCH-1 受容体のアンタゴニストとして有効であり、ＭＣＨ受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。
更に、本発明の化合物は改良された代謝安定性を有する。in vitro 試験系、例えば、ヒト肝細胞と一緒のインキュベーションにおける改良された代謝安定性は、典型的には低減された全生体クレアランス(CL)をもたらす。所定の全身暴露（曲線下の面積、ＡＵＣ）を得るために、その薬物が典型的には一層少ない量で投薬し得る。この関係を記載する薬物動態学的関係はCL/F=用量/AUC（Ｆは経口生物利用能に相当する）である。一層少ない用量は患者にとっての親薬物及び代謝産物の一層低い薬物負荷並びに薬物製品についての一層低い生産コストの利点を有する。ＭＣＨ拮抗特性だけでなく、代謝安定性についての薬理学的試験系が下記の実験の節に記載される。
ＭＣＨ受容体のアンタゴニストとして、本発明の化合物はＭＣＨにより引き起こされ、又は或るその他の方法でＭＣＨと原因上関連している症状及び／又は疾患の治療のための医薬上活性な物質として有利に適している。一般に、本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、かつ良好な脳内移行性、特に脳接近性を有する。
それ故、本発明の少なくとも一種の化合物を含むＭＣＨアンタゴニストは、ＭＣＨにより引き起こされ、又はそれ以外にＭＣＨと原因上関連している症状又は疾患、特にＭＣＨ受容体、特にMCH-1Rを遮断することにより媒介される症状又は疾患の治療のために、哺乳類、特にヒトに適している。
ＭＣＨにより引き起こされ、又はそれ以外にＭＣＨと原因上関連している疾患又は症状、特にＭＣＨ受容体を遮断することにより媒介される疾患又は症状は特に代謝障害、例えば、過剰体重、肥満、及び食事障害、例えば、神経性多食症を含む、多食症である。指示肥満として、特にクラスＩ肥満、クラスII肥満、クラスIII 肥満、内臓肥満、腹部肥満、外因性肥満、高インスリン性肥満、形質増殖性肥満、高成長(hyperphyseal)脂肪症、形質低形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、幼児性肥満、上体肥満、食事性肥満、性腺機能減退性肥満、中枢性肥満が挙げられる。指示のこの範囲はまた悪液質、拒食症及び過食症を含む。
本発明の化合物は空腹を減少し、食欲を抑制し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘発するのに特に適しているかもしれない。
特に、本発明の化合物は過剰体重又は肥満の患者で食物消費を低減するのに適しているかもしれない。
加えて、ＭＣＨにより引き起こされ、又はそれ以外にＭＣＨと原因上関連する疾患としてまた、高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安状態、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害が挙げられる。
本発明の化合物はまたその他の病気及び／又は障害、特に肥満を伴うもの、例えば、糖尿病、真性糖尿病、特にII型真性糖尿病、高血糖、特に慢性高血糖、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症等を含む）、インスリン耐性、病的グルコーストレランス、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の治療のための活性物質として適している。
本発明のＭＣＨアンタゴニスト及び製剤は食事療法、例えば、食事糖尿病治療、及び運動と組み合わせて有利に使用し得る。
更に、本発明の化合物はカロリー低減食と連係して肥満の治療に適しているかもしれない。
更に、本発明の化合物は特に肥満又は過剰体重の患者で、カロリー低減食と連係して体重損失を誘発し、かつ／又は体重損失を維持するのに適しているかもしれない。
更に、本発明の化合物は特にカロリー低減食と連係して、過剰体重又は肥満の患者で体重を低減するのに適しているかもしれない。
本発明の一種以上の化合物による治療は30kg/m2 以上の初期体格指数 (BMI)を有する肥満患者、又は27kg/m2 以上の初期BMI を有する過剰体重の患者、特に体重関連共罹患状態の存在下の肥満又は過剰体重の患者に好ましい。
本発明の化合物が有利に好適である指示の別の範囲は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿、遺尿症の治療であり、活動亢進の膀胱及び切迫排尿は良性前立腺過形成と関連していてもよく、また関連していなくてもよい。
一般に言えば、本発明の化合物は依存症、例えば、アルコール及び／又はニコチン依存症、及び／又は禁断症、例えば、ニコチンをやめているスモーカーの体重獲得を治療するのに潜在的に適している。“依存症”は常用物質を摂取し、かつ／又は、特に幸福感を得もしくはネガチブの感情を排除するために、或る種の活動を行なおうとする押えられない衝動をここで一般に意味する。特に、“依存症”という用語は常用物質に関する依存症を表すのにここで使用される。“禁断症”は常用物質が一種以上のこのような物質に依存する患者から断たれる場合に生じ、又は生じ得る症候をここで一般に意味する。本発明の化合物はタバコ消費を減少又は終了するため、ニコチン依存症の治療防のため、かつ／又はニコチン禁断症の治療又は予防のため、タバコ及び／又はニコチンについての渇望を低減するための活性物質として、また一般にアンチ−スモーキング剤として潜在的に特に適している。本発明の化合物はまたスモーカーがニコチンを断っている場合に典型的に見られる体重獲得を防止し、又は少なくとも低減するのに有益であり得る。これらの物質はまた常用物質についての渇望及び／又は常用物質への依存症への再発を防止し、もしくは少なくとも低減する活性物質として適しているかもしれない。常用物質という用語は精神−運動活性を有する物質、例えば、麻薬又はドラッグ、特にアルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼイン及びバルビツレートを特に表すが、排他的ではない。
更に、本発明の化合物は、例えば、炎症性腸疾患、大腸炎及び／又はクローン病により引き起こされるような腸炎症の治療に適しているかもしれない。式Ｉの化合物の活性の評価はKokkotou, E.ら著“腸炎症の媒介物質としてのメラニン濃縮ホルモン”, PNAS, 105 (30); 10613-10618 に記載されたアッセイを使用して行なわれてもよい。
前記されたこのような一種以上の効果を得るのに必要とされる用量は都合良くは、夫々の場合に毎日１〜３回で、静脈内経路又は皮下経路により、体重1kg当り0.001〜30mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜5mgであり、また経口経路により、体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは体重1kg当り0.05〜10mgである。好ましい実施態様は毎日１回又は２回の経口投与である。ヒト患者についての単一用量は、例えば、毎日１回又は２回で１〜200 mgの範囲である。
実際の治療有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。いずれにしても、化合物又は組成物は治療有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
医薬組成物
式Ｉの化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬及び粉末等を含む。経口製剤、特に固体形態、例えば、錠剤又はカプセルが好ましい。一種以上の医薬活性化合物の含量は有利には全体としての組成物の0.1 質量％から90質量％まで、例えば、１質量％から70質量％までの範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。所望の製剤に適している特別な賦形剤、担体及び／又は希釈剤は当業者に彼の専門家知識に基づいて良く知られているであろう。好ましいものは所望される特別な製剤及び投与の方法に適しているものである。本発明の製剤は当業者に良く知られているそれ自体既知の方法を使用して、例えば、本発明の式Ｉの少なくとも一種の化合物、又はこのような化合物の医薬上許される塩、及び一種以上の賦形剤、例えば、担体及び／又は希釈剤を混合し、又は合わせることにより調製されてもよい。
実際の治療有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。いずれにしても、化合物又は組成物は治療有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
本発明のその他の特徴及び利点は下記の更に詳しい実施例（これらは、例として、本発明の原理を説明する）から明らかになるであろう。
予備の備考：
原則として、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを本発明の実施例について得た。チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60TLCプレートF254（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714）を使用して、又はチャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60 F254TLCプレート（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05713）を使用して、Rf値を測定する。
示されたHPLCデータを下記の条件下で測定する。
方法A:分析カラム: ウォーターズ, Xbridge C18, 3.0 x 30 mm, 2.5 μm
カラム温度: 室温
溶媒 A: 水中0.1%のNH3
溶媒 B: アセトニトリル中0.1% のNH3
Figure 0005950239
方法B:分析カラム: ウォーターズ, Xbridge C18, 3.0 x 30 mm, 2.5 μm
カラム温度: 室温
溶媒 A: 水中0.1% のHCOOH
溶媒 B: アセトニトリル中0.1% のHCOOH
Figure 0005950239
方法C:分析カラム: ウォーターズ, Xbridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 μm
カラム温度: 60℃
溶媒 A: 水中0.1% のNH3
溶媒 B: メタノール
Figure 0005950239
方法D:分析カラム: ウォーターズ, サンファイアーC18, 3.0 x 30 mm, 2.5 μm
カラム温度: 60℃
溶媒 A: 水中0.1% のTFA
溶媒 B: メタノール
Figure 0005950239
方法E:分析カラム: ウォーターズ, Xbridge C18, 3.0 x 30 mm, 2.5 μm
カラム温度: 60℃
溶媒 A: 水中0.1% のNH3
溶媒 B: メタノール
Figure 0005950239
方法F:分析カラム: ウォーターズ, ステーブルボンド C18, 3.0 x 30 mm, 1.8 μm
カラム温度: 60℃
溶媒 A: 水中0.1% のTFA
溶媒 B: メタノール
Figure 0005950239
方法G:分析カラム: ゾルバックス, ステーブルボンド C18, 3.0 x 30 mm, 1.8 μm
カラム温度: 室温
溶媒 A: 水中0.1% のHCOOH
溶媒 B: アセトニトリル中0.1% のHCOOH
Figure 0005950239
本発明の結晶性化合物又はこれらの塩の融点を示差走査熱量計 (DSC)により測定し、その開始温度により評価する。実験の加熱速度は10℃／分である。これらの値をTAインストルメンツのQ-シリーズTMからのDSC 装置を使用して測定する。
下記の略号を先に、また後に使用する。
BOC tert-ブチルカーボネート
cal. 計算値
CDI 1,1’-カルボニル-ジ-イミダゾール
CO 一酸化炭素
DCM ジクロロメタン
DMAP ジメチル-ピリジン-4-イル-アミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EII 電子衝撃イオン化
ESI 電子噴霧イオン化
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HCl 塩酸
Hg 水銀
hPa ヘクトパスカル
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
KHSO4 硫酸水素カリウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
min 分
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NH3 アンモニア
NH4OH 水酸化アンモニウム
OMe メトキシ
Pd/C パラジウム／木炭
PE 石油エーテル
RT 周囲温度又は室温（約20℃）
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
出発物質の調製:
調製 1:
4-ベンジルオキシ-1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
1a 1-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-エタノン
水 (25 mL) 及びDMF (100 mL) の混合物中の(4-ヨード-3-メチルフェニル)メタノール (9.70 g, 39.1 モル) の溶液にアルゴン雰囲気下でK2CO3 (6.49 g, 46.9 ミリモル) 、酢酸パラジウム(II) (263 mg, 1.17 ミリモル) 、1,3-ビス (ジフェニルホスフィノ)-プロパン (1064 mg, 2.58 ミリモル) 、LiCl (4.14 g, 97.7 ミリモル) 及びブチルビニルエーテル (12.7 mL, 97.7 ミリモル) を添加する。その混合物を90℃で７時間加熱する。室温に冷却した後、1 N HCl 水溶液(50 mL) を添加し、その混合物を30分間撹拌する。その混合物をEtOAc で希釈し、K2CO3 水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、減圧で濃縮し、クロマトグラフィー (シリカゲル, シクロヘキサン / EtOAc 7:3) により精製する。
収量: 3.60 g (理論値の56%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 165
Rf-値: 0.14 (シリカゲル, シクロヘキサン / EtOAc 7:3)
1b 2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-エタノン
CH2Cl2 (25 mL)中の1-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-エタノン (調製 1a, 600 mg, 3.65 ミリモル) の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム (1.76 g, 3.65 ミリモル) を数回に分けて添加する。その反応混合物を室温で30分間撹拌する。水で洗浄した後、有機層をMgSO4 で乾燥させ、減圧で濃縮する。残っている残渣をヘキサン / EtOAc 3:7に溶解し、シリカゲルで濾過する。
収量: 890 mg (定量的)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 243
1c 4-ベンジルオキシ-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン
DMSO (4.00 mL) 中の4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オン (728 mg, 3.62 ミリモル)の溶液に炭酸セシウム (2.95 g, 9.05 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で15分間撹拌する。2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-エタノン (調製 1b, 880 mg, 3.62 ミリモル) を少しずつ添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。水の添加後に、沈澱を集め、水で洗浄し、乾燥させる。
収量: 1.10 g (理論値の84%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 364
保持時間 HPLC: 1.57 分 (方法 A).
1d 4-ベンジルオキシ-1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン
CH2Cl2 (20 mL)中の4-ベンジルオキシ-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン (調製 1c, 1.10 g, 3.03 ミリモル) の溶液に０℃で三臭化リン (199 μL, 2.12 ミリモル) を徐々に添加する。冷却浴を除去し、その混合物を室温で１時間撹拌する。冷却後、その反応混合物をNaHCO3水溶液で反応停止し、CH2Cl2で抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、減圧で濃縮する。
収量: 650 mg (理論値の50%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 426
保持時間 HPLC: 1.84 分 (方法 A).
調製 2:
1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
2a 4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン
4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (WO 09/103478に記載された) を使用して調製する。
収率: 理論値の90%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 383
保持時間 HPLC: 1.42 分 (方法 A).
2b 1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン (調製 2a) を使用して調製する。
収率: 理論値の93%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 445
保持時間 HPLC: 1.72 分 (方法 A).
調製 3:
1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
3a 4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン
4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (WO 09/103478 に記載された) を使用して調製する。
収率: 理論値の99%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 399
保持時間 HPLC: 1.50 分 (方法 A).
3b 1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン (調製 3a) を使用して調製する。
収率: 理論値の90%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 461
保持時間 HPLC: 1.80 分 (方法 A).
調製 4:
1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
4a 4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン
4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (WO 09/103478 に記載された) を使用して調製する。
収率: 理論値の98%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 443
保持時間 HPLC: 1.54 分 (方法 A).
4b 1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン (調製 4a)を使用して調製する。
収率: 理論値の88%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 505
保持時間 HPLC: 1.81 分 (方法 A).
調製 5:
5-ベンジルオキシ-2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
5a 5-ベンジルオキシ-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン
5-ベンジルオキシ-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて5-ベンジルオキシ-2H-ピリダジン-3-オン (WO 09/103478に記載された) を使用して調製する。
収率: 理論値の81%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 365
保持時間 HPLC: 1.63 分 (方法 A).
5b 5-ベンジルオキシ-2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン
5-ベンジルオキシ-2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて5-ベンジルオキシ-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン (調製 5a)を使用して調製する。
収率: 理論値の93%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 427
保持時間 HPLC: 1.93 分 (方法 A).
調製 6:
2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
6a 5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン
5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (WO 09/103478に記載された) を使用して調製する。
収率: 理論値の91%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 384
保持時間 HPLC: 1.46 分 (方法 A).
6b 2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン (調製 6a) を使用して調製する。
収率: 理論値の92%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 446
保持時間 HPLC: 1.78 分 (方法 A).
調製 7:
2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
7a 5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン
5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (WO 09/103478に記載された) を使用して調製する。
収率: 理論値の91%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 400
保持時間 HPLC: 1.54 分 (方法 A).
7b 2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン (調製 7a)を使用して調製する。
収率: 理論値の83%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 462
保持時間 HPLC: 1.85 分 (方法 A).
調製 8:
2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
8a 5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン
5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (WO 09/103478に記載された) を使用して調製する。
収率: 理論値の90%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 444
保持時間 HPLC: 1.58 分 (方法 A).
8b 2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン (調製 8a) を使用して調製する。
収率: 理論値の59%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 506
調製 9:
2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
9a 5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2H-ピリダジン-3-オン
THF (10 mL) 中の5-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2H-ピリダジン-3-オン (WO 08/022979の調製5aに記載された； 705 mg, 3.59 ミリモル) 及び(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メタノール (マイルストーン・ファーマテク；500 mg, 3.59 ミリモル) の溶液にポリマー結合トリフェニルホスフィン (2.40 g, 3 ミリモル/g, 7.2 ミリモル) を添加する。０℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (1.42 mL, 7.2 ミリモル) を徐々に添加する。その後に、その反応混合物を室温で３時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を逆相HPLCクロマトグラフィー (ウォーターズ XBridge 5 μm, 勾配:水 + 0.3% NH4OH中の5% → 90%のアセトニトリル) により精製する。
収量: 500 mg (理論値の44%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 318
保持時間 HPLC: 1.49 分 (方法 A).
9b 5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
MeOH (5 mL) 及び濃HCl 水溶液(0.65 mL)の混合物中の5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2H-ピリダジン-3-オン (500 mg, 1.58 ミリモル)の溶液を２時間にわたって加熱、還流する。揮発物の殆どを減圧で除去し、水を添加する。生成された沈澱を濾過し、乾燥させる。
収量: 400 mg (定量的)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 234
保持時間 HPLC: 1.12 分 (方法 A).
9c 2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 9b) を使用して調製する。
収率: 理論値の70%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 396
保持時間 HPLC: 1.60 分 (方法 A).
9d 2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて2-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 9c) を使用して調製する。その反応混合物を一夜撹拌する。tert-ブチルメチルエーテルを添加し、得られる沈澱を濾過し、乾燥させる。
収率: 理論値の97%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 458
保持時間 HPLC: 1.91 分 (方法 A).
調製 10:
2-{2-[4-(1-ブロモ-エチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
10a 1-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-エタノン
1-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-エタノンを、調製1aに従って (4-ヨード-3-メチル-フェニル)メタノールに代えて1-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-エタノールを使用して調製する。
収率: 理論値の49%
10b 2-ブロモ-1-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-エタノン
2-ブロモ-1-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-エタノンを、調製1bに従って1-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-エタノンに代えて1-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-エタノンを使用して調製する。
収率: 理論値の82%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 257
10c 2-{2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
DMSO (20 mL)中の5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 9b；2.00 g, 8.58 ミリモル) の溶液に炭酸セシウム (5.59 g, 17.2 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で10分間撹拌する。次いで2-ブロモ-1-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-エタノン (調製 10b, 2.21 g, 8.58 ミリモル) を少しずつ添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。追加のそのブロモケトン0.5 gを添加し、その混合物を室温で３時間撹拌する。水の添加後に、その反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、減圧で蒸発させる。
収量: 2.90 g (理論値の74%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 410
保持時間 HPLC: 0.91 分 (方法 E).
10d 2-{2-[4-(1-ブロモ-エチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
2-{2-[4-(1-ブロモ-エチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて2-{2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オンを使用して調製する。
収率: 理論値の93%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 472
保持時間 HPLC: 1.58 分 (方法 C).
調製 11:
1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
11a 2-ブロモメチル-5-メトキシ-ピリジン
CH2Cl2 (15 mL)中の(5-メトキシピリジン-2-イル)-メタノール (1.00 g, 7.19 ミリモル)の懸濁液に三臭化リン (473 μL, 5.03 ミリモル) を冷却下で徐々に添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。tert-ブチルメチルエーテル (50 mL)をその混合物に添加する。生成された沈澱を濾過し、乾燥させる。
収量: 粗物質2.00 g
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 202
保持時間 HPLC: 0.59 (方法 D).
11b 4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
アセトニトリル (20 mL) 及びDMF (5 mL)中の2-ブロモメチル-5-メトキシ-ピリジン (調製 11a, 粗物質2.00 g)、2,4-ジヒドロキシピリジン (1.06 g, 9.5 ミリモル) の溶液にK2CO3 を添加し、その混合物を50℃で４時間そして室温で一夜撹拌する。その反応混合物を水 (60 mL)で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮し、逆相HPLCクロマトグラフィー (ウォーターズ XBridge 5 μm, 勾配:水 + 0.3% NH4OH中の25% →95%のメタノール) により精製する。
収量: 532 mg (理論値の29%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 233
保持時間 HPLC: 0.60 分 (方法 E).
11c 1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オンを、調製1cに従って4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オンに代えて4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (調製 11b) を使用して調製する。
収率: 理論値の59%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 395
保持時間 HPLC: 0.89 分 (方法 F).
11d 1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オンを、調製1dに従って調製1cに代えて1-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (調製 11c)を使用して調製する。その反応混合物を一夜撹拌する。tert-ブチルメチルエーテルを添加し、得られる沈澱を濾過し、乾燥させる。
収率: 理論値の80%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 457
保持時間 HPLC: 1.12 分 (方法 F).
実施例化合物の調製:
実施例 1.1 4-ベンジルオキシ-1-{2-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
DMF (2 mL) 中の4-ベンジルオキシ-1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン (調製 1d, 72 mg, 0.17 ミリモル) の溶液に3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩 (56 mg, 0.51 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で30分間撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (ギルソン, Xbridge C18 5 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH 中5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 43 mg (理論値の61%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 419
保持時間 HPLC: 1.53 分 (方法 A).
下記の実施例を実施例 1.1について記載されたように、相当するアミン (遊離塩基として) を使用して夫々調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
4-ベンジルオキシ-1-{2-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリジン-2-オン、一塩酸塩
Figure 0005950239
化合物1.3 の塩酸塩を、1.1 当量のHCl (エタノール中のHCl の10 M溶液として) を還流エタノール中で相当する遊離塩基の濃縮溶液に添加することにより調製する。その塩酸塩（これは冷却後に沈澱する）を濾過し、減圧で乾燥させる。
化合物1.3 の塩酸塩のDSC （融点）1.3:開始: 217 ℃
4-ベンジルオキシ-1-[2-(2-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン、一塩酸塩
Figure 0005950239
化合物1. 7 の塩酸塩を、1.1 当量のHCl (エタノール中のHCl の10 M溶液として) を還流エタノール中で相当する遊離塩基の濃縮溶液に添加することにより調製する。その塩酸塩（これは冷却後に沈澱する）を濾過し、減圧で乾燥させる。
化合物1. 7 の塩酸塩のDSC （融点）1.3:開始: 199℃
実施例 1.10 4-ベンジルオキシ-1-{2-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
DMF (2 mL) 中の4-ベンジルオキシ-1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン (調製 1d, 100 mg, 0.24 ミリモル) の溶液に3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン (28 mg, 0.28 ミリモル) 及びK2CO3 (65 mg, 0.47 ミリモル) を添加する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (フェノメネクス・ジェミニ-C18 10 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH 中の5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 75 mg (理論値の72%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 447
保持時間 HPLC: 1.67 分 (方法 A).
下記の実施例を実施例 1.10 について記載されたように、夫々、相当するアミン、及び溶媒としてのN,N-ジメチルアセトアミド (DMF に代えて) を使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
実施例 2.1 4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(2-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
DMF (2 mL) 中の1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (調製 2b, 111 mg, 0.25 ミリモル) の溶液にピロリジン (63 μL, 0.75 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で60分間撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (ギルソンXbridge C18 5 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH 中5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 13 mg (理論値の12%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 436
保持時間 HPLC: 0.70 分 (方法 A).
下記の実施例を実施例 2.1に記載されたように夫々相当するアミンを使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
実施例 3.1 4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-{2-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL) 中の1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (調製 3b, 110 mg, 0.23 ミリモル) の溶液にCs2CO3 (184 mg, 0.57 ミリモル) 及びN-エチルピペラジン (63 μL, 0.75 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー(ギルソン Xbridge C18 5 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH 中の5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 60 mg (理論値の54%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 495
保持時間 HPLC: 1.70 分 (方法 A).
下記の実施例を実施例 3.1に記載されたように夫々相当するアミンを使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
Figure 0005950239
実施例 4.1 4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[2-(4-ジメチルアミノメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
N,N-ジメチルアセトアミド (5 mL)中の1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (調製 4b, 1000 mg, 1.98 ミリモル) の溶液にジメチルアミン (THF 中の2M溶液3.0 mL, 6.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (ギルソン Xbridge C18 5 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH中の5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 300 mg (理論値の32%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 470
保持時間 HPLC: 1.68 分 (方法 A).
DSC （融点）: 開始: 136 ℃
下記の実施例を実施例 4.1に記載されたように夫々相当するアミンを使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
実施例 4.7 (R)-4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-{2-[4-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
DMF (2 mL) 中の1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (調製 4b, 100 mg, 0.20 ミリモル)の溶液に(R)-2-ヒドロキシメチルピペリジン塩酸塩 (75 mg, 0.50 ミリモル) 及びK2CO3 (55 mg, 0.40 ミリモル) を添加する。その反応混合物を80℃で２時間撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (フェノメネクス・ジェミニ-C18 10 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH 中の5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 22 mg (理論値の21%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 540
保持時間 HPLC: 1.69 分 (方法 A).
下記の実施例を実施例 4.7について記載されたように夫々相当するアミン（遊離塩基として）を使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
Figure 0005950239
** 溶媒としてCH2Cl2を使用しての実施例 4.1についての操作による調製
実施例 5.1 (R)-5-ベンジルオキシ-2-{2-[4-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
DMF (2 mL) 中の5-ベンジルオキシ-2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン (調製 5b, 100 mg, 0.23 ミリモル) の溶液に(R)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (96 mg, 0.70 ミリモル) 及びN-エチルジイソプロピルアミン (362 μL, 2.1 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (ウォーターズ Xbridge C18 5 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH中の5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 42 mg (理論値の40%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 448
保持時間 HPLC: 1.70 分 (方法 A).
下記の実施例を実施例 5.1について記載されたように夫々相当するアミン（遊離塩基として）を使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
Figure 0005950239
実施例 6.1 5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(2-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
DMF (2 mL) 中の2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 6b, 112 mg, 0.25 ミリモル) の溶液にピロリジン (63 μL, 0.75 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で60分間撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (ギルソン Xbridge C18 5 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH中5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 79 mg (理論値の72%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 437
保持時間 HPLC: 1.78 分 (方法 A).
下記の実施例を実施例 6.1について記載されたように夫々相当するアミンを使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
実施例 7.1 (S)-5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{2-[4-(2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)中の2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 7b, 110 mg, 0.24 ミリモル) の溶液にCs2CO3 (194 mg, 0.60 ミリモル) 及びL-プロリノール(37 mg, 0.36 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で２日間撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (Xbridge C18 5 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH中の5% → 90%のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 81 mg (理論値の71%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 483
保持時間 HPLC: 1.04 分 (方法 B).
下記の実施例を実施例 7.1について記載されたように夫々相当するアミンを使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
Figure 0005950239

Figure 0005950239
実施例 7.17 5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-(2-メチル-4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)中の2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 7b, 110 mg, 0.24 ミリモル) の溶液にCs2CO3 (194 mg, 0.60 ミリモル) 及びBoc-ピペラジン(65 mg, 0.36 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で２日間撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (Xbridge C18 5 μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH中5% →90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製してBoc-保護生成物90 mg (理論値の67%)を得る。この中間体をCH2Cl2 (3 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸を添加し (0.3 mL)、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応混合物をNaHCO3 水溶液で反応停止し、CH2Cl2で抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、減圧で濃縮する。
収量: 41 mg (理論値の55%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 468
保持時間 HPLC: 1.52 分 (方法 A).
実施例 8.1 (R)-5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{2-[4-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)中の2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 8b, 100 mg, 0.20 ミリモル) の溶液にCs2CO3 (160 mg, 0.49 ミリモル) 及び(R)-3-ヒドロキシピロリジン (22 mg, 0.25 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (フェノメネクス・ジェミニ-C18 10μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH 中5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 78 mg (理論値の77%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 513
保持時間 HPLC: 0.91 分 (方法 D).
下記の実施例を実施例 8.1について記載されたように夫々相当するアミンを使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
Figure 0005950239
実施例 9.1 2-[2-(4-ジメチルアミノメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)中の2-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 9d, 120 mg, 0.26 ミリモル) の溶液にジメチルアミン (0.76 ミリモル, THF 中の2M溶液)を添加する。その反応混合物を40℃で４時間撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (ウォーターズ XBridge 5μm, 勾配：水 + 0.3% NH4OH 中5% → 90% のアセトニトリル, 120 mL/分) により精製する。
収量: 51 mg (理論値の46%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 423
保持時間 HPLC: 1.64 分 (方法 A).
DSC （融点）: 開始: 122 ℃
2-[2-(4-ジメチルアミノメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン、一塩酸塩
Figure 0005950239
化合物9.1 の塩酸塩を、1.1 当量のHCl (エタノール中のHCl の10 M溶液として) を還流エタノール中の相当する遊離塩基の濃縮溶液に添加することにより調製する。その塩酸塩（これは冷却後に沈澱する）を濾過し、減圧で乾燥させる。
DSC （融点）: 開始: 212 ℃
例 9.1c 2-[2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
比較例としての標題化合物を2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エタノン (WO2008/22979 に記載された調製) 及び5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 9b)から実施例 9.1の調製と同様にして調製し得る。
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 409
保持時間 HPLC: 1.01 分 (方法 E).
下記の実施例を実施例 9.1について記載されたように夫々相当するアミンを使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
実施例 10.1 2-{2-[4-(1-ジメチルアミノ-エチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
CH2Cl2 (5 mL) 中の2-{2-[4-(1-ブロモ-エチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2H-ピリダジン-3-オン (調製 10d, 1.55 g, 3.28 ミリモル) の溶液にジメチルアミンの溶液 (THF中2M, 4.9 mL, 9.8 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。CH2Cl2による希釈後に、その混合物をNaHCO3水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、減圧で蒸発させる。粗生成物を逆相HPLCクロマトグラフィー (フェノメネクス・ジェミニC18, 勾配：水 + 0.1% NH4OH中30% →95% のメタノール, 120 mL/分) により精製する。
収量: 293 mg (理論値の21%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 437
保持時間 HPLC: 1.48 分 (方法 C)
実施例 10.2 5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{2-[2-メチル-4-(1-メチルアミノ-エチル)-フェニル]-2-オキソ-エチル}-2H-ピリダジン-3-オン
Figure 0005950239
5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{2-[2-メチル-4-(1-メチルアミノ-エチル)-フェニル]-2-オキソ-エチル}-2H-ピリダジン-3-オンを、実施例10.1についての操作に従ってジメチルアミンに代えてメチルアミンを使用して調製する。
収率: 理論値の25%
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 423
保持時間 HPLC: 1.41 分 (方法 C).
実施例 11.1 1-{2-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-2-メチル-フェニル]-2-オキソ-エチル}-4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0005950239
CH2Cl2 (2 mL) 中の1-[2-(4-ブロモメチル-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン (調製 11d, 129 mg, 0.28 ミリモル) の混合物に4-ヒドロキシピペリジン (85 mg, 0.84 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を逆相HPLCクロマトグラフィー (ウォーターズ Xbridge C18 5μm, 勾配：水 + 0.1% NH4OH 中50% → 95%のメタノール, 120 mL/分) により精製する。
収量: 25 mg (理論値の18%)
ESI 質量スペクトル: [M+H]+ = 478
保持時間 HPLC: 0.95 分 (方法 E).
下記の実施例を実施例11.1について記載されたように夫々相当するアミンを使用して調製する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
MCH-受容体拮抗活性を測定するための幾つかの試験方法が今記載される。加えて、例えば、Hoogduijn Mら著“メラニン濃縮ホルモン及びその受容体はヒトの皮膚中で発現され、機能性である”, Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701により記載されているような、cAMP生成のMCH-受容体媒介抑制を抑制することにより、またKarlsson OP及びLofas S.著“表面プラスモン共鳴バイオセンサーにおける適用のためのＧプロテイン結合受容体のフロー媒介表面上の再生”, Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138により記載されているような、プラスモン共鳴による拮抗物質の存在下のＭＣＨ受容体へのＭＣＨの結合のバイオセンサリー測定による、当業者に知られているその他の試験方法が使用されてもよい。ＭＣＨ受容体に対する拮抗活性のその他の試験方法が前記文献及び特許書類に含まれ、使用される試験方法の記載がこの出願に含まれる。
MCH-1受容体結合試験
方法： hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのＭＣＨ結合
種： ヒト
試験細胞： CHO/Gアルファ16細胞に安定にトランスフェクトされたhMCH-1R
結果： IC50値
シリンジ（ニードル0.6x25mm）を使用して、ヒトhMCH-1Rで安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞からの膜を再懸濁させ、試験緩衝液（50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH 7.00; 0.1％ウシ血清アルブミン（無プロテアーゼ）、0.021％バシトラシン、１μg/mlのアプロチニン、１μg/mlのロイペプチン及び１μMのホスホルアミドン）中で５〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション（タンパク質１〜３μgを含む）200 マイクロリットルを250 マイクロリットルの最終容積で100pMの125I-チロシルメラニン濃縮ホルモン（NENから商業上得られる125I-MCH）及び次第に増大する濃度の試験化合物とともに周囲温度で60分間インキュベートする。そのインキュベーション後に、細胞ハーベスターを使用してその反応液を0.5％PEI処理ガラス繊維フィルター（GF/B、ユニフィルター・パッカード）により濾過する。次いでフィルターに保持された膜結合放射能を測定装置（パッカードのトップカウント）中でシンチレーター物質（パッカード・ミクロシント20）の添加後に測定する。
非特異的結合をインキュベーション期間中の１マイクロモルのＭＣＨの存在下で結合された放射能と定義する。
濃度結合曲線の分析を一つの受容体結合部位の仮定で行なう。
標準：
非標識MCHは0.06〜0.15nMのIC50値で受容体結合について標識125I-MCHと競合する。
ラジオリガンドのKD値は0.156nMである。
本発明の化合物は典型的には約１nMから約200 nMまで、好ましくは約１nMから50nMまでの範囲のIC50値を有する。異なる構造要素を有する本発明の化合物が非常に良好なMCH-1受容体拮抗活性を有することを説明するために、下記の表に示された化合物のIC50値を提示する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239
Figure 0005950239
本発明の化合物についてのヒト肝細胞中の代謝分解の測定
試験化合物の代謝分解を肝細胞懸濁液中で測定する。肝細胞（典型的には低温保存された）を５％のヒト血清を含む適当な緩衝剤系（例えば、ダルベッコの改良イーグル培地プラス3.5μgグルカゴン/500mL, 2.5mg インスリン/500mL及び3.75mg/500mLのヒドロコルチゾン） 中でインキュベートする。
インキュベーター(37℃, 10% CO2) 中の（典型的には）30分のプレインキュベーション後に、試験化合物溶液５μｌ(80 μM; 培地で1:25に希釈されたDMSO中2mMの原液から) を肝細胞懸濁液（0.25-5 Mio 細胞/mLの範囲、典型的には1 Mio細胞/mL の細胞密度; 試験化合物の最終濃度1μM 、最終DMSO濃度0.05%） 395 μｌに添加する。細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、サンプル（25μｌ）を０時間、0.5 時間、１時間、２時間、４時間及び６時間で採取する。サンプルをアセトニトリルに移し、遠心分離（５分間）によりペレットにする。上澄みを新しい96- ディープウェルプレートに移し、窒素雰囲気下で蒸発させ、再度懸濁させる。
親化合物の減少をHPLC-MS/MSにより分析する。
CLint を以下のように計算する。CL_INTRINSIC = 用量 / AUC = (C0/CD) / (AUD + clast/k) x 1000/60 。C0: インキュベーションにおける初期濃度 [μM], CD: 生存細胞の細胞密度 [10e6細胞/mL]、AUD:データの下の面積 [μM x h]、clast: 最後のデータ点の濃度[μM]、k:親減少についての回帰線の傾斜 [h-1] 。
計算されたin vitro肝臓固有クリアランスを固有in vivo 肝臓クリアランスまでスケールアップすることができ、肝臓モデル（良く撹拌されたモデル）の使用により肝臓のin vivo 血液クリアランス(CL)を予測するのに使用し得る。
CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/分/kg] = (CL_INTRINSIC [μL/分/10e6細胞] x 肝細胞充実性[10e6細胞/g 肝臓] x 肝臓係数 [g/kg 体重]) / 1000
CL [ml/分/kg] = CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/分/kg] x 肝臓血流 [ml/分 /kg] /(CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/分 /kg] + 肝臓血流 [ml/分 /kg])
肝細胞充実性、ヒト: 120x10e6細胞/ g 肝臓
肝臓係数、ヒト: 25.7 g 肝臓 / kg 体重
肝臓血流、ヒト: 21 ml/(分 x kg)
下記の表に、固有クリアランスCLint をメチル置換を有しない相当する化合物と較べて中央のフェニル環のオルト位にメチル置換基を有する本発明の化合物について提示する。
Figure 0005950239
Figure 0005950239

Figure 0005950239
先の比較データから、本発明の化合物がオルト位のメチル置換を有しない比較化合物よりも極めて低い固有クリアランスを示し、こうして本発明の化合物が代謝上一層安定であることが良くわかる。
薬理学的実施例
下記の実施例は本発明の化合物の体重発達についての効果を示す。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルは連邦倫理学委員会により再考され、政府当局により許可されている。体重の時間経過を研究の開始時に約340gの平均体重を有する雌の食事誘発肥満ウィスターラット(RjHan:Wi)で８日の治療期間にわたって追跡する。通常のげっ歯類食に加えて、ラットが美味の市販のスーパーマーケット食（チョコレートバーのような）からなる毎日変わる食事混合物を受けていた。１日目から８日目まで、動物（ｎ＝６／グループ）がビヒクル単独（0.5%のヒドロキシエチルセルロース水溶液、0.015%％のポリソルベート80）又はこのビヒクルに溶解された試験化合物の２回の毎日の経口投与を受ける。体重を２回目の投与の前に毎日測定する。データを基準線修正体重変化の平均±S.E.M.として提示する。統計比較を反復測定２方向ANOVA 、続いてグループ比較のためのBonferroni後試験により行なう。p 値 < 0.05 は統計上の有意差を示すと考えられる。対照動物に毎日２回ビヒクルを投与する。動物に朝にビヒクルを、そして夕方に３、10、又は30mg/kg の化合物（毎日１回の化合物投与; qd） を投与する。体重減少を少なくとも多投与のグループで観察する。朝及び夕方に３又は10 mg/kg の化合物（毎日２回の投与; bid ）を受ける動物は対照に対して一層高い体重損失を示す。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ
Figure 0005950239
 の化合物又はその塩。
［式中、
R 1 、R 2 は互いに独立にＨ、C 1-6 -アルキル及びC 3-7 -シクロアルキルからなる群から選ばれ、そのアルキル基又はシクロアルキル基は同じ又は異なる基R 11 により一置換又は多置換されていてもよく、かつ５員、６員又は７員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH 2 - 基が-O- 、-S- 、-S(=O)- 、-S(=O) 2 -もしくは-NR 12 -により置換されていてもよく、又は R 1 及びR 2 は互いに結合され、C 3-6 -アルキレンブリッジからなる群から選ばれる基を一緒に形成し、そのR 1 R 2 N-基のＮ原子に隣接しない-CH 2 - 基が-O- 、-S- 、-S(=O)-、-S(=O) 2 -又は-NR 12 -により置換されていてもよく、かつそのアルキレンブリッジの１個以上のＨ原子が同じもしくは異なる基R 11 により置換されていてもよく、又は
R 1 及びR 2 はそのR 1 R 2 N-基が５〜８個のＣ原子を含む橋かけ環式環系を形成するように互いに結合され、その橋かけ環式環系の１個以上のＨ原子が同じ又は異なる基R 11 により置換されていてもよく、かつ
L 1 、L 2 は互いに独立にＨ及びC 1-3 -アルキルからなる群から選ばれ、又はL 1 及びL 2 は互いに結合され、C 2-5 -アルキレンブリッジからなる群から選ばれる基を一緒に形成し、かつ
ＵはCH及びＮからなる群から選ばれ、かつ
Ｂはフェニル及びピリジニルからなる群から選ばれ、これらの夫々が同じ又は異なる置換基R 20 により一置換又は多置換されていてもよく、かつ
R 11 はOH、Ｆ、Cl、Br、CN、C 1-6 -アルキル、C 3-6 -シクロアルキル、C 1-4 -アルキル-O-及びR 13 R 14 N-からなる群から選ばれ、上記アルキル基又はシクロアルキル基の夫々が互いに独立にＦ、Cl、Br、OH、CN、CF 3 、C 1-3 -アルキル、C 1-3 -アルキル-O- 及びHO-C 1-3 -アルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、かつ
R 12 はＨ、C 1-4 -アルキル及びC 1-4 -アルキル-C(=O)- からなる群から選ばれ、かつ
R 13 、R 14 は互いに独立にＨ及びC 1-4 -アルキルからなる群から選ばれ、かつ
R 20 はＦ、Cl、Br、OH、CN、NO 2 、C 1-4 -アルキル及びC 1-4 -アルキル-O- からなる群から選ばれ、夫々のアルキル基は互いに独立にＦ、Cl、Br、OH、CN、NO 2 及びC 1-4 -アルキル-O- から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖又は分枝であってもよい］
〔２〕基R 1 及びR 2 が互いに独立にＨ、C 1-4 -アルキル及びC 3-6 -シクロアルキルからなる群から選ばれ、そのアルキル基又はシクロアルキル基が同じ又は異なる基R 11 により一置換又は多置換されていてもよく、また５員又は６員シクロアルキル基の３位又は４位の-CH 2 - 基が-O- 又は-NR 12 -により置換されていてもよく、又は
基R 1 及びR 2 が互いに結合され、C 3-5 -アルキレンブリッジからなる群から選ばれる基を一緒に形成し、そのR 1 R 2 N-基のＮ原子に隣接しない-CH 2 -基が-O- 又は-NR 12 -により置換されていてもよく、またそのアルキレンブリッジの１個又は２個のＨ原子が同じもしくは異なる基R 11 により置換されていてもよく、
R 11 及びR 12 が前記〔１〕に定義されたとおりである、前記〔１〕記載の化合物。
〔３〕基L 1 及びL 2 が互いに独立にＨ及びCH 3 からなる群から選ばれる、前記〔１〕又は〔２〕記載の化合物。
〔４〕基ＵがCHを表す、前記〔１〕、〔２〕又は〔３〕記載の化合物。
〔５〕基ＵがＮを表す、前記〔１〕、〔２〕又は〔３〕記載の化合物。
〔６〕式I.1.1 、I.1.2 、I.2.1 及びI.2.2
Figure 0005950239
 の群（式中、基R 1 、R 2 、L 1 、L 2 及びR 20 は前記〔１〕、〔２〕又は〔３〕に定義されたとおりである）から選ばれる、前記〔１〕、〔２〕又は〔３〕記載の化合物又はこれらの塩。
〔７〕化合物
Figure 0005950239
Figure 0005950239

Figure 0005950239

Figure 0005950239
の群から選ばれる、前記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、５又は６記載の化合物又はその塩。
〔８〕前記〔１〕から〔７〕の一つ以上に記載の化合物の医薬上許される塩。
〔９〕必要により一種以上の賦形剤と一緒に、前記〔１〕から〔７〕の一つ以上に記載の一種以上の化合物又はその一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
〔１０〕前記〔１〕から〔７〕の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とする、これを要する患者のＭＣＨ受容体を遮断することにより媒介される疾患又は症状の治療方法。
〔１１〕前記〔１〕から〔７〕の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とする、これを要する患者の過剰体重又は肥満の治療方法。
〔１２〕前記〔１〕から〔７〕の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とする、これを要する過剰体重又は肥満患者の食物消費の減少方法。

Claims (11)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005950239
     の化合物又はその塩。
    ［式中、
    R1、R2はそれぞれメチル基であり、
    L 1 、L2は互いに独立にＨ及びC1-3-アルキルからなる群から選ばれ、又はL1及びL2は互いに結合され、C2-5-アルキレンブリッジからなる群から選ばれる基を一緒に形成し、かつ
    ＵはCH及びＮからなる群から選ばれ、かつ
    Ｂはフェニル及びピリジニルからなる群から選ばれ、これらの夫々が同じ又は異なる置換基R20 により一置換又は多置換されていてもよく、かつ
    R 20 はＦ、Cl、Br、OH、CN、NO2 、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキル-O- からなる群から選ばれ、夫々のアルキル基は互いに独立にＦ、Cl、Br、OH、CN、NO2 及びC1-4-アルキル-O- から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
    特にことわらない限り、上記アルキル基は直鎖又は分枝であってもよい］
  2. 基L1及びL2が互いに独立にＨ及びCH3 からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  3. 基ＵがCHを表す、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 基ＵがＮを表す、請求項１又は２記載の化合物。
  5. 式I.1.1 、I.1.2 、I.2.1 及びI.2.2
    Figure 0005950239
     の群（式中、基R1、R2、L1、L2及びR20 は請求項１又は２に定義されたとおりである）から選ばれる、請求項１又は２記載の化合物又はこれらの塩。
  6. 化合物
    Figure 0005950239
     の群から選ばれる、請求項１、２、３、４又は５記載の化合物又はその塩。
  7. 請求項１から６の一つ以上に記載の化合物の医薬上許される塩。
  8. 請求項１から６の一つ以上に記載の一種以上の化合物又はその一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 請求項１から６の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を含む、ＭＣＨ受容体を遮断することにより媒介される疾患又は症状の治療のための医薬組成物。
  10. 請求項１から６の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を含む、過剰体重又は肥満の治療のための医薬組成物。
  11. 請求項１から６の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を含む、過剰体重又は肥満患者の食物消費の減少のための医薬組成物。
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