TW201326155A - 作為ｇｐｒ１１９調節劑之經哌啶基取代的內醯胺 - Google Patents

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Abstract

式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽為GPR 119調節劑並用於治療或預防疾病，所述疾病諸如但不限於：2型糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病症狀、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及相關病狀：□其中X1、X2、X3、L、R3、R4、R5、R7及n具有本說明書中給出之含義。

Description

作為GPR 119調節劑之經哌啶基取代的內醯胺
本發明係關於新穎化合物，包含該等化合物之醫藥組合物，用於製備該等化合物之方法，及該等化合物於治療中之用途。更特定而言，本發明係關於為GPR 119之調節劑並用於治療或預防疾病之某些經哌啶基取代的內醯胺，所述疾病諸如但不限於2型糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病症狀、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及相關病狀。此外，該等化合物用於在哺乳動物中減少食物攝取，減少體重增加及增加飽食感。
糖尿病藉由升高的空腹血糖水準126 mg/dL或口服葡萄糖耐量試驗後血糖水準200 mg/dL來診斷。糖尿病伴隨煩渴、多食症及多尿症之經典症狀(The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care,1998,21,S5-19)。糖尿病之兩種主要形式中，胰島素依賴型糖尿病(I型)佔糖尿病群體之5-10%。I型糖尿病特徵為胰臟中幾乎損失全部β細胞及很少或沒有循環胰島素。非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)為更常見之糖尿病形式。2型糖尿病為自肌肉、脂肪及肝中胰島素抗性之組合以及自胰臟中損失部分β細胞發展而來的慢性代謝性疾病。疾病隨著胰臟不能分泌足以克服此類抵性的胰島素而進展。未受控之 2型糖尿病伴隨心臟病、中風、神經病變、視網膜病變及腎病以及其他疾病的增加風險。
肥胖症係特徵為身體中高水準脂肪組織之醫學病狀。體重指數藉由用體重除以身高之平方來計算(BMI=kg/m2)，其中BMI30的人被視為肥胖並建議醫療介入(For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians.Pharmacological and surgical management of obesity in primary care：a clinical practice guideline from the American College of Physicians.Ann Intern Med,2005,142,525-531)。肥胖症之主要原因是增加的能量攝入並缺乏體力活動以及遺傳傾向。肥胖症導致許多疾病之風險增加，包括但不限於糖尿病、心臟病、中風、癡呆、癌症及骨關節炎。
當哺乳動物中發現一組風險因子時，即存在代謝症候群(Grundy,S.M.；Brewer,H.B.Jr.；等Circulation,2004,109,433-438)。腹部肥胖症、異常血脂症、高血壓及胰島素抗性在該疾病中佔優勢。類似於肥胖症，代謝症候群緣於增加之能量攝取、缺乏體力活動及衰老。主要關注為該病症可導致冠狀動脈疾病及2型糖尿病。
臨床上，存在許多目前用於降低2型糖尿病患者之血糖的治療。二甲雙胍(De Fronzo,R.A.；Goodman,A.M.,N.Engl.J.Med.,1995,333,541-549)及PPAR促效劑(Wilson,T.M.,等J.Med.Chem.,1996,39,665-668)藉由改善葡萄糖在細胞中之利用而部分地緩解胰島素抗性。已經顯示 磺醯尿素治療(Blickle,J.F.Diabetes Metab.2006 32,113-120)藉由影響胰KATP通道而促進胰島素分泌；然而，胰島素增加不是葡萄糖依賴性的，並且此種治療可導致低血糖。最近批准的DPP4抑制劑及GLP-1模擬物藉由腸促胰島素機制促進β細胞分泌胰島素，並且此等藥劑之投與導致胰島素以葡萄糖依賴性方式釋放(Vahl,T.P.,D'Alessio,D.A.,Expert Opinion on Invest.Drugs,2004,13,177-188)。然而，即使用此等較新之治療，仍難以根據美國糖尿病協會推薦之指導原則達成2型糖尿病患者中血糖水準的精確控制。
GPR 119是在胰島β細胞及Gl道之腸內分泌K及L細胞中優勢表現的Gs偶聯受體。在腸中，該受體由內源性脂質衍生配位體諸如油醯基乙醇醯胺活化(Lauffer,L.M.,等Diabetes,2009,58,1058-1066)。GPR 119由促效劑活化時，腸內分泌細胞釋放腸激素升糖素樣肽1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)及肽YY(PYY)及其他。GLP-1及GIP具有多種對於控制血糖水準而言重要之作用機制(Parker,H.E.，等Diabetologia,2009,52,289-298)。此等激素的一個作用為結合β細胞表面上之GPCR，導致細胞內c-AMP水準的升高。該升高導致胰島素藉由胰臟之葡萄糖依賴性釋放(Drucker,D.J.J.Clin.Investigation,2007,117,24-32；Winzell,M.S.,Pharmacol.and Therap.2007,116,437-448)。此外，已經顯示GLP-1及GIP在活體內糖尿病動物模型及活體外人β細胞中增加β細胞增 殖並降低細胞凋亡速率(Farilla,L.；等Endocrinology,2002,143,4397-4408；Farilla,L.；等Endocrinology,2003,144 5149-5158；及Hughes,T.E.,Current Opin.Chem.Biol.,2009,13,1-6)。目前基於GLP-1機制之療法，諸如西他列汀(sitagliptin)及艾塞那肽(exenatide)，為在臨床上被證明改良2型糖尿病患者之葡萄糖控制。
GPR 119受體亦在胰島β細胞上直接表現。GPR 119促效劑可以結合胰臟GPR 119受體並引起細胞c-AMP水準之升高，符合Gs偶聯GPCR信號傳導機制。然後，增加的c-AMP以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素。GPR 119促效劑藉由直接作用於胰臟而增強葡萄糖依賴性胰島素釋放的能力已經在活體外及活體內得到證明(Chu Z.，等Endocrinology 2007,148：2601-2609)。腸促胰島素激素在腸內之釋放作用及直接結合至胰臟受體的此種雙重機制可以提供GPR 119促效劑超越治療糖尿病之目前療法的優勢。
GPR 119促效劑藉由增加PYY釋放還可有益於治療與糖尿病相關的許多並存病，並在糖尿病不存在時治療此些疾病。已經報導PYY3-36的投與減少動物食物攝取(Batterham,R.L.，等Nature,2002,418,650-654)，增加人的飽食感並減少人的食物攝取(Batterham,R.L.，等Nature,2002,418,650-654)，增加休息身體之代謝(Sloth B.，等Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2007,292,E1062-1068及Guo,Y.，等Obesity,2006,14, 1562-1570)，增加脂肪氧化(Adams,S.H.，等J.Nutr.,2006,136,195-201及van den Hoek,A.M.，等Diabetes,2004,53,1949-1952)，增加甲狀腺激素活性，並提高脂聯素水準。因此，由GPR 119促效劑引起之PYY釋放可有益於治療代謝症候群及肥胖症。
幾類小分子GPR 119促效劑係已知的(Fyfe,M.T.E.等Expert Opin.Drug.Discov.,2008,3(4),403-413；Jones,R.M.，等Expert Opin.Ther.Patents,2009,19(10),1339-1359)。
然而，依然需要用於治療或預防糖尿病、異常血脂症、糖尿病併發症及肥胖症之化合物及方法。
目前已經發現，新穎經哌啶基取代的內醯胺為GPR 119之調節劑，並可用於治療2型糖尿病、糖尿病併發症、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及相關病狀。
因此，本發明之一態樣提供具有通式I之化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、X3、L、R4、R5、R7及n係如本文所定義。
本發明之另一態樣提供包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供治療哺乳動物中疾病或病狀之方法，該疾病或病狀係選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、精神分裂症及多發性硬化，該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該疾病為2型糖尿病。在一實施例中，該方法包括投與式I化合物連同一或多種額外藥物。在一實施例中，該額外藥物為雙胍。在一實施例中，該額外藥物為DPP4抑制劑。
本發明之另一態樣提供式I化合物在治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化之疾病或病狀中的用途。
本發明之另一態樣提供用於治療之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血 症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症之疾病或病狀。
本發明之另一態樣提供用於治療2型糖尿病之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供用於製備式I化合物之中間物。在一實施例中，某些式I化合物可用作用於製備其他式I化合物之中間物。
本發明之另一態樣包括本文描述的化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本發明之一實施例提供通式I之化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為O、NRx或CH2；Rx為H或(1-3C)烷基；X1為N或CR1，X2為N或CR2且X3為N或CR3，其中X1及X2中僅一者可為N；R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C) 烷基、CN及(1-6C)烷氧基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、Br、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基；R'、R"及R'''獨立地為H或(1-4C)烷基；R7係選自 R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、Br、Cyc1、Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1及-OhetAr1；R8b為(1-6C)烷基；Cyc1為視情況可經CF3取代之(3-6C)環烷基；Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自鹵素、CF3、(1-4C)烷基及(1-4C)烷氧基之基團取代；hetCyc1為5-6員雜環，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基之基團取代；hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及 (1-4C)烷氧基之取代基取代；且n為1、2或3。在式I之一實施例中，n為1。
在式I之一實施例中，n為2。
在式I之一實施例中，n為3。
在式I之一實施例中，L為O。
在式I之一實施例中，L為NRx。
在一實施例中，L為NH。
在一實施例中，L為N(1-3C)烷基。特定實例包括NCH3及NCH2CH3。
在一實施例中，L為CH2。
在一實施例中，X1為CR1且R1為H、F、Cl、CN、Me或CF3。
在一實施例中，R1為H、F或Cl。
在一實施例中，R1為H。
在一實施例中，R1為F。
在一實施例中，R1為Cl。
在一實施例中，R1為CN。
在一實施例中，X2為CR2且R2為H、F、Me或CF3。
在一實施例中，R2為H。
在一實施例中，X3為CR3且R3為H、F、Cl或CF3。
在一實施例中，R3為H。
在一實施例中，R4為H、Me、F或Cl。
在一實施例中，R4為H。
在一實施例中，R4為Me。
在一實施例中，R4為F。
在一實施例中，R4為Cl。
在式I之一實施例中，式I之殘基：
其中波形線表示式I中該殘基之連接點，係選自其中X1為CR1，X2為CR2且X3為CR3之殘基，以使得該殘基可表示為：
其中R1、R2、R3、R4及R5係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R1、R2、R3及R4獨立地選自H、(1-6C)烷基、CF3、CN及鹵素。在一實施例中，R1、R2、R3及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、CN、甲基、乙基及丙基。在一實施例中，R1為H、F、Cl、CF3、CN或Me，R2為H、F或Cl，R3為H且R4為H、Me、F或Cl。
在式I之一實施例中，式I之殘基：
其中波形線表示式I中該殘基與「L」之連接點，係選自其中X1為N，X2為CR2且X3為CR3之殘基，以使得該殘基可表示為：
其中R2、R3、R4及R5係如對式I所定義。在一實施例中，R2、R3及R4獨立地選自H、鹵素、CF3及(1-6C)烷基。在一實施例中，R2、R3及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、甲基、乙基、丙基及異丙基。在一實施例中，R2、R3及R4獨立地選自H、F、Cl及Me。在一實施例中，R2、R3及R4各為H。
在式I之一實施例中，式I之殘基：
其中波形線表示式I中該殘基與「L」之連接點，係選自其中X1為CR1，X2為N且X3為CR3之殘基，以使得該殘基可表示為：
其中R1、R3、R4及R5係如對式I所定義。在一實施例中，R1、R3及R4獨立地選自H、鹵素、CF3及(1-6C)烷基。在一實施例中，R1、R3及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、甲基、乙基、丙基及異丙基。在一實施例中，R1、R3及R4獨立地選自H、F、Cl及Me。在一實施例中，R1、R3及R4中每一者為H。
在式I之一實施例中，式I之殘基：
其中波形線表示式I中該殘基與「L」之連接點，係選自其中X1為N，X2為CR2且X3為N之殘基，以使得該殘基可表示為：
其中R2、R4及R5係如對式I所定義。在一實施例中，R2及R4獨立地選自H、鹵素、CF3及(1-6C)烷基。在一實施例中，R2及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、甲基、乙基、丙基及異丙基。在一實施例中，R2及R4獨立地選自H、F、Cl及Me。在一實施例中，R2及R4中每一者為H。
在式I之一實施例中，R5係選自(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基及苯基磺醯基。
在一實施例中，R5為(1-3C烷基)磺醯基。實例包括CH3SO2-、CH3CH2SO2-、CH3CH2CH2SO2-及(CH3)2CHSO2-。 在一實施例中，R5為CH3SO2-。在一實施例中，R5為CH3CH2SO2-。在一實施例中，R5為(CH3)2CHSO2-。
在一實施例中，R5為(3-6C環烷基)磺醯基。一實例為(環丙基)SO2-。
在一實施例中，R5為(環丙基甲基)磺醯基，其可藉由 以下結構表示：
在一實施例中，R5為苯基磺醯基。
在一實施例中，R5為CH3SO2-、CH3CH2SO2-、CH3CH2CH2SO2-、(CH3)2CHSO2-、(環丙基)SO2-、(環丙基甲基)磺醯基或苯基磺醯基。
在一實施例中，R5係選自二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-及R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-。
在一實施例中，R5為二(1-3C烷基)NSOz-。一實例為(CH3)2NSO2-。
在一實施例中，R5為(1-3C烷基)S-。一實例為CH3S-。
在一實施例中，R5為HOCH2CH2NHC(=O)-。
在一實施例中，R5為R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-。在一實施例中，R'及R"為氫或(1-4C)烷基且R'''為氫。在一實施例中，R'及R"為氫或(1-4C)烷基且R'''為(1-4C)烷基。R5之實例包括H2NCH2CH2NCH3C(=o)-、(CH3)2NCH2CH2NHC(=O)-及(CH3)NCH2CH2N(CH3)C(=O)-。
在一實施例中，R5為CN或Br。
在一實施例中，R5為CN。
在一實施例中，R5為Br。
在一實施例中，R5為四唑基或噁二唑基，該等基團中每一者視情況可經(1-3C)烷基取代。
在一實施例中，R5為視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基。在一實施例中，R5為視情況可經甲基取代之四唑基。R5之特定實例包括具有以下結構之基團：
在一實施例中，R5為視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基。一實例包括以下結構：
具有以下結構之基團的特定實例
包括以下結構：
在一實施例中，具有以下結構之基團
係選自以下結構：
在式I之一實施例中，R7係選自以下結構：
其中R8a係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、Cyc1及-二羥基(2-6C)烷基。
在式I之一實施例中，R8a為(1-6C)烷基。在一實施例中，R8a為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在一實施例中，R8a為乙基、異丙基、第二丁基或第三丁基。在一實施例中，R8a為異丙基。
在式I之一實施例中，R8a為氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R8a為2-氟丙基。
在式I之一實施例中，R8a為二氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R8a為二氟甲基、1,1-二氟乙基或1,1-二氟丙基。
在式I之一實施例中，R8a為三氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R8a為三氟甲基或1,1-二甲基-2,2-二氟乙基。
在式I之一實施例中，R8a為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一實施例中，R8a為2-甲氧基丙-2-基。
在式I之一實施例中，R8a為Cyc1。在一實施例中，R8a為視情況可經CF3取代之環丙基、環丁基或環戊基。在 一實施例中，R8a為環丙基、1-(三氟甲基)環丙基、環丁基或環戊基。
在式I之一實施例中，R8a為二羥基(2-6C)烷基。在一實施例中，R8a為-CH(OH)CH2OH。
在式I之一實施例中，R8a為Br。
在式I之一實施例中，R8a係選自Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1及-OhetAr1。
在式I之一實施例中，R8a為Ar1。在一實施例中，Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自F、Cl、CF3、甲基、乙基及甲氧基之基團取代。在一實施例中，R8a為苯基。
在式I之一實施例中，R8a為-OAr1。在一實施例中，Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自F、Cl、CF3、甲基、乙基及甲氧基之基團取代。在一實施例中，R8a為苯氧基。
在式I之一實施例中，R8a為hetCyc1。在一實施例中，R8a為四氫-2H-哌喃基或吡咯啶基，其視情況可經一或多個獨立地選自F、Cl、CF3、甲基、乙基及甲氧基之基團取代。在一實施例中，R8a為視情況可經甲基取代之四氫-2H-哌喃基。在一實施例中，R8a係選自以下結構：
在式I之一實施例中，R8a為hetAr1。在一實施例中，hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個獨立地選自N及O 之環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代。在一實施例中，hetAr1為吡唑基、噁唑基或吡啶基，其視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代。在一實施例中，R8a為吡唑基、噁唑基或吡啶基，其視情況可經一或多個獨立地選自F、Cl、CF3、甲基、乙基及甲氧基之取代基取代。在一實施例中，R8a係選自以下結構：
在式I之一實施例中，R8a為-O-hetAr1。在一實施例中，hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代。在一實施例中，hetAr1為吡唑基或吡啶基，其視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代。在一實施例中，R8a為吡唑基或吡啶基，其視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基之取代基取代。在一實施例中，R8a係選自以下結構：
在式I之一實施例中，R7具有以下結構：
其中R8b為(1-6C)烷基。在一實施例中，R7具有以下結構：
基團R7之特定實例包括以下結構：
在實施例中，式I化合物包括式IA化合物及其醫藥學 上可接受之鹽，其中：L為O或NRx；Rx為H或(1-3C)烷基；X1為CR1，X2為CR2且X3為CR3；R1、R2、R3及R4獨立地選自H、鹵素、CN及(1-6C)烷基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基或(環丙基甲基)磺醯基；R7為 R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、Cyc1、Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1、-OhetAr1、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2(OMe)及Br；Cyc1為視情況可經CF3取代之(3-6C)環烷基；Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自鹵素、CF3、(1-4C)烷基及(1-4C)烷氧基之基團取代；hetCyc1為5-6員雜環，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基之基團取代；hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代；且n為1、2或3。
在式IA之一實施例中，L為O；且R1、R2、R3、R4、 R5、R8a、Cyc1、Ar1、hetCyc1、hetAr1及n係如對式IA所定義。
在式IA之一實施例中，L為O；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且R1、R2、R3、R4、R5及n係如對式IA所定義。
在式IA之一實施例中，L為O；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R1、R2、R3及R4獨立地為H、鹵素或(1-6C)烷基；且R5及n係如對式IA所定義。
在式IA之一實施例中，L為NRx；且Rx、R1、R2、R3、R4、R5、R8a、Cyc1、Ar1、hetCyc1、hetAr1及n係如對式IA所定義。
在式IA之一實施例中，L為NRx；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且Rx、R1、R2、R3、R4、R5及n係如對式IA所定義。
在式IA之一實施例中，L為NRx；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R1、R2、R3及R4獨立地為H、鹵素或(1-6C)烷基；且Rx、R5及n係如對式IA所定義。
在實施例中，式I化合物包括式IB化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為O或NRx；Rx為H或(1-3C)烷基；X1為N，X2為CR2且X3為CR3； R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基或(環丙基甲基)磺醯基；R7為 R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、Cyc1、Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1、-OhetAr1、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2(OMe)及Br；Cyc1為視情況可經CF3取代之(3-6C)環烷基；Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自鹵素、CF3、(1-4C)烷基及(1-4C)烷氧基之基團取代；hetCyc1為5-6員雜環，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基之基團取代；hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代；且n為1、2或3。
在式IB之一實施例中，L為O；且R2、R3、R4、R5、R8a、Cyc1、Ar1、hetCyc1、hetAr1及n係如對式IB所定義。
在式IB之一實施例中，L為O；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且R2、R3、R4、R5及n係如對式IB所定義。
在式IB之一實施例中，L為O；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R2、R3及R4獨立地為H、鹵素或(1-6C)烷基；且R5及n係如對式IB所定義。
在式IB之一實施例中，L為NRx；且Rx、R2、R3、R4、R5、R8a、Cyc1、Ar1、hetCyc1、hetAr1及n係如對式IB所定義。
在式IB之一實施例中，L為NRx；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且Rx、R2、R3、R4、R5及n係如對式IB所定義。
在式IB之一實施例中，L為NRx；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R2、R3及R4獨立地為H、鹵素或(1-6C)烷基；且Rx、R5及n係如對式IB所定義。
在實施例中，式I化合物包括式IC化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為O或NRx；Rx為H或(1-3C)烷基；X1為N，X2為CR2且X3為N；R2且R4獨立地選自H及鹵素；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基或(環丙基甲基)磺醯基；R7為 R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、Cyc1、Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1、-OhetAr1、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2(OMe)、-N(1-6C烷基)2及Br；Cyc1為視情況可經CF3取代之(3-6C)環烷基；Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自鹵素、CF3、(1-4C)烷基及(1-4C)烷氧基之基團取代；hetCyc1為5-6員雜環，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基之基團取代；hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代；且n為1、2或3。
在式IC之一實施例中，L為O；且R2、R4、R5、R8a、Cyc1、Ar1、hetCyc1、hetAr1及n係如對式IC所定義。
在式IC之一實施例中，L為O；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且R2、R4、R5及n係如對式IC所定義。
在式IC之一實施例中，L為O；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R2及R4獨立地為H、鹵素及(1-6C)烷基；且R5及n係如對式IC所定義。
在式IC之一實施例中，L為NRx；且Rx、R2、R4、R5、 R8a、Cyc1、Ar1、hetCyc1、hetAr1及n係如對式IC所定義。
在式IC之一實施例中，L為NRx；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且Rx、R2、R4、R5及n係如對式IC所定義。
在式IC之一實施例中，L為NRx；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R2及R4獨立地為H、鹵素及(1-6C)烷基；且Rx、R5及n係如對式IC所定義。
在實施例中，式I化合物包括式ID化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為O或NRx；Rx為H或(1-3C)烷基；X1為CR1，X2為N且X3為CR3；R1、R3及R4獨立地選自H及鹵素；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基或(環丙基甲基)磺醯基；R7為 R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、Cyc1、Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1、-OhetAr1、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2(OMe)、-N(1-6C烷基)2及Br；Cyc1為視情況可經CF3取代之(3-6C)環烷基； Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自鹵素、CF3、(1-4C)烷基及(1-4C)烷氧基之基團取代；hetCyc1為5-6員雜環，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基之基團取代；hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代；且n為1、2或3。
在式ID之一實施例中，L為O；且R1、R3、R4、R5、R8a、Cyc1、Ar1、hetCyc1、hetAr1及n係如對式ID所定義。
在式ID之一實施例中，L為O；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且R1、R3、R4、R5及n係如對式ID所定義。
在式ID之一實施例中，L為O；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R1、R3及R4獨立地為H、鹵素及(1-6C)烷基；且R5及n係如對式ID所定義。
在式ID之一實施例中，L為NRx；且Rx、R1、R3、R4、R5、R8a、Cyc1、Ar1、hetCyc1、hetAr1及n係如對式ID所定義。
在式ID之一實施例中，L為NRx；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且Rx、R1、R3、R4、R5及n係如對式ID所定義。
在式ID之一實施例中，L為NRx；R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R1、R3及R4獨立地為H、鹵素及(1-6C)烷基；且Rx、R5及n係如對式ID所定義。
在實施例中，式I化合物包括式IE化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為CH2；X1為CR1，X2為CR2且X3為CR3；R1、R2、R3及R4獨立地選自H、鹵素、CN及(1-6C)烷基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基或(環丙基甲基)磺醯基；R7為 R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、Cyc1、Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1、-OhetAr1、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2(OMe)及Br；Cyc1為視情況可經CF3取代之(3-6C)環烷基；Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自鹵素、CF3、(1-4C)烷基及(1-4C)烷氧基之基團取代；hetCyc1為5-6員雜環，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基之基團取代；hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個環雜原子且視情 況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代；且n為1、2或3。
在式IE之一實施例中，R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且R1、R2、R3、R4、R5及n係如對式IA所定義。
在式IE之一實施例中，R8a為(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R1、R2、R3及R4獨立地為H、鹵素及(1-6C)烷基；且R5及n係如對式IE所定義。
要瞭解，根據本發明之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以作為異構物之混合物諸如外消旋或非鏡像異構混合物製備及分離，或以鏡像異構或非鏡像異構純的形式製備及分離。預期本發明化合物之所有立體異構物形式形成本發明之部分，該等立體異構物形式包括但不限於非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物以及其混合物，諸如外消旋混合物。
將反應產物彼此分離及/或與起始物質分離可為有利的。各步驟或一系列步驟之所欲產物藉由此項技術中常用之技術分離及/或純化(下文為分離)至所欲均質度。通常，此等分離包括多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可包括許多方法，該等方法包括例如：逆相及正相層析；尺寸排阻層析；離子交換層析；高、中及低壓液相層析方法及設備；小規模分 析層析；模擬移動床(「SMB」)層析及製備薄層層析或厚層層析，以及小規模薄層及急驟層析技術。熟習此項技術者可能應用此等技術來達成所欲分離。
鏡像異構物可藉由以下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如，對掌性助劑，諸如對掌性醇或Mosher醯基氯)之反應使鏡像異構混合物轉化成非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構物且將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應純鏡像異構物。鏡像異構物亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。非鏡像異構混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析法及/或分級結晶分離成其個別非鏡像異構物。
大體上不含其立體異構物之單一立體異構物(例如鏡像異構物)可使用此項技術中已知的方法，藉由外消旋混合物之拆分來獲得，諸如(1)與對掌性化合物形成離子、非鏡像異構鹽，且藉由分級結晶或其他方法分離，(2)與對掌性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物且轉化成純的立體異構物，及(3)於對掌性條件下直接分離大體上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer,Irving W.編著的Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker,Inc.,1993。
在方法(1)下，可藉由諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木虌鹼、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明(amphetamine))及類似物之鏡像異構純對掌性鹼與諸如羧酸及磺酸之帶有 酸性官能度之非對稱化合物的反應來形成。可藉由分級結晶或離子層析法誘導非鏡像異構鹽分離。對分離胺基化合物之光學異構物而言，添加諸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸之對掌性羧酸或磺酸可引起非鏡像異構鹽之形成。
或者，藉由方法(2)，使待拆分之底物與對掌性化合物之一鏡像異構物反應以形成非鏡像異構對(Eliel,E.及S.Wilen.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons,Inc.,1994，第322頁)。可藉由使非對稱化合物與鏡像異構純的對掌性衍生試劑，諸如薄荷腦基(menthyl)衍生物反應，接著分離該等非鏡像異構物且水解以產生純的或富集的鏡像異構物來形成非鏡像異構化合物。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷腦酯，例如於鹼存在下製備氯甲酸(-)薄荷腦酯，或製備外消旋混合物之Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III,Peyton.「Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of (R)-and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.」J.Org.Chem.第47卷，第21(1982)期：第4165-4167頁)，及對1H NMR光譜分析兩種阻轉異構鏡像異構物或非鏡像異構物之存在。阻轉異構化合物之穩定非鏡像異構物可藉由正相及逆相層析法，接著用於分離阻轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)來分離及隔離。
藉由方法(3)，可藉由層析法，使用對掌性固定相來分 離兩種鏡像異構物之外消旋混合物(Lough,W.J.編著Chiral Liquid Chromatography.New York：Chapman and Hall,1989；Okamoto,Yoshio等人「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.」J.of Chromatogr.第513卷(1990)：第375-378頁)。對掌性固定相之一實例為CHIRALPAK ADH管柱。富集或純化的鏡像異構物可藉由用以鑒別具有非對稱碳原子(諸如，旋光度及圓偏光二色性)之其他對掌性分子的方法來鑒別。
要進一步瞭解，本發明化合物之鏡像異構物可以適當對掌性起始物質開始來製備。
在本文所示之結構中，當未指定任何特定對掌性原子之立體化學時，則所有立體異構物予以涵蓋並包括為本發明化合物。當立體化學由表示特定構型之實心楔或虛線指定時，則該立體異構體亦如此指定且定義。
式I化合物包括如以下所示以星號(*)標記之位置的兩種鏡像異構物：
在一實施例中，式I化合物具有如式I-a所示之絕對構型
在一實施例中，式I化合物具有如式I-b所示之絕對構型：
在一實施例中，式I化合物可以一種鏡像異構物而非另一種鏡像異構物來富集直至80%鏡像異構過量。在一實施例中，式I化合物可以一種鏡像異構物而非另一種鏡像異構物來富集直至85%鏡像異構過量。在一實施例中，式I化合物可以一種鏡像異構物而非另一種鏡像異構物來富集直至90%鏡像異構過量。在一實施例中，式I化合物可以一種鏡像異構物而非另一種鏡像異構物來富集直至95%鏡像異構過量。
本文使用之術語「鏡像異構過量」意指各鏡像異構物之莫耳分數之間的絕對差異。
本文使用之術語「(1-3C)烷基」、「(1-4C)烷基」、「(1-6C)烷基」係指分別具有1至3個、1至4個、1至6個碳之飽和直鏈或支鏈單價烴基。
本文使用之術語「氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價基團，其中氫原子之一由氟 置換。
本文使用之術語「二氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價基團，其中氫原子中之二個氫原子由氟置換。
本文使用之術語「三氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價基團，其中氫原子中之三個氫原子由氟置換。
本文使用之術語「(1-4C)烷氧基」及「(1-6C)烷氧基」係指分別具有1至4個或1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烷氧基，其中游離基位於氧原子上。
本文使用之術語「(1-3C烷基)磺醯基」係指(1-3C烷基)SO2-基團，其中游離基位於硫原子上且(1-3C烷基)部分係如上文所定義。
本文使用之術語「(3-6C環烷基)磺醯基」係指(3-6C環烷基)SO2-基團，其中游離基位於硫原子上。本文使用之術語「(2-6C)二羥基烷基」係指分別具有2至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烴基，其中氫原子中的兩個氫原子由OH基團置換，其限制條件為兩個OH基團不位於同一碳上。
術語「鹵素」包括氟基、氯基、溴基及碘基。
還要瞭解，某些式I化合物可用作用於製備其他式I化合物之中間物。
式I化合物包括其鹽。在某些實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。此外，式I化合物包括此類化合物之其 他鹽，其不一定為醫藥學上可接受之鹽並且可用作用於製備及/或純化式I化合物及/或用於分離式I化合物之鏡像異構物的中間物。特定鹽之實例包括三氟乙酸鹽及鹽酸鹽。
術語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物與構成調配物之其他成分及/或與其治療之哺乳動物在化學上及/或毒理學上為相容的。
要進一步瞭解，式I化合物及其鹽可以溶劑合物形式分離，因此，任何此類溶劑合物包括在本發明範圍內。
本發明亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。換言之，一個原子，尤其當提及根據式I之化合物時，包含該原子之天然存在的或合成產生的、以天然豐度或同位素富集形式的所有同位素及同位素混合物。例如，當提及氫時，應理解係指1H、2H、3H或其混合物；當提及碳時，應理解係指11C、12C、13C、14C或其混合物；當提及氮時，應理解係指13N、14N、15N或其混合物；當提及氧時，應理解係指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；當提及氟時，應理解係指18F、19F或其混合物。因此，根據本發明之化合物亦包含具有一或多個原子之一或多個同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已由其放射性富集同位素所置換。放射性標記之化合物係用作治療劑，例如癌症治療劑、研究試劑，例如分析試劑及診斷劑，例如活體內成像劑。本發明化合物之所有同位素 變化，無論是否具有放射性，皆欲涵蓋於本發明範圍內。
本發明進一步提供用於製備如本文所定義之式I化合物或其鹽之方法，該方法包括：(a)對其中L為NRx之式I化合物而言，使式II之相應化合物
其中Rx、R7及n係如對式I所定義，與具有下式之相應化合物：
其中X1、X2、X3及R5係如對式I所定義且L1為離去基團或離去原子，於(i)鹼金屬氫化物或碳酸鹽或(ii)鈀觸媒及配位體存在下偶聯；或(b)對其中L為O之式I化合物而言，使式III之相應化合物
其中n及R7係如對式I所定義且L2為離去原子，與具有下式之化合物：
其中X1、X2、X3及R5係如對式I所定義，於鹼存在下 偶聯；或(c)對其中L為CH2之式I化合物而言，使式IV之相應化合物
其中n及R7係如對式I所定義，與具有下式之化合物：
其中X1、X2、X3及R5係如對式I所定義且L3為離去基團或離去原子，於鹼存在下偶聯；或(d)對其中R7為
且R8a係如對式I所定義之式I化合物而言，使式V之相應化合物
其中R5、X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義，與具有下式之相應化合物
或其經保護形式，其中R8a係如對式I所定義，於異硫氰酸鈉及鹼存在下反應；或 (e)對其中R7為
且R8a係如對式I所定義之式I化合物而言，使式V之相應化合物
其中R5、X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義，與具有下式之相應化合物
其中L3為離去基團或離去原子且R8a係如對式I所定義，於鹼存在下偶聯；或(f)對其中R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基或苯基磺醯基之式I化合物而言，使具有式VI之相應化合物
其中X1、X2、X3、L、n及R7係如對式I所定義且L3為離去基團或離去原子，與具有式RySO2Na之化合物，其中Ry為(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基甲基或苯基，於鹼及金屬觸媒存在下反應；或(g)對其中R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯 基、(環丙基甲基)磺醯基或苯基磺醯基之式I化合物而言，以氧化劑處理具有式VII之相應化合物
其中Ry為(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基甲基或苯基；或(h)對其中R5為CN之式I化合物而言，使式VIII之相應化合物
其中X1、X2、X3、L、n及R7係如對式I所定義，與Cu(I)CN反應；或(i)對其中R5為環丙基磺醯基之式I化合物而言，以鹼處理式IX之相應化合物
其中X1、X2、X3、L、n及R7係如對式I所定義；或(j)對其中R5為HOCH2CH2NHC(=O)-或R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-，其中R'、R"及R'''係如對式I所定義之式I化合物而言，使具有式X之化合物
與分別具有式HOCH2CH2NH2或R'R"NCH2CH2NHR'''之相應化合物，於偶聯劑存在下反應；或(k)對其中R7為
R8a為hetAr1，R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-,(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基且X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義之式I化合物而言，使式XI之相應化合物
其中R7a分別為
R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C 烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基且X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義且L4為離去原子，與具有下式之相應化合物偶聯
其中hetAr1係如對式I所定義且Ra及Rb為H或(1-6C)烷基或Ra及Rb連同連接其之原子形成5-6員環，該環視情況可經1-4個選自(1-3C烷基)之取代基取代，其中該偶聯於鈀觸媒及鹼存在下發生且視情況可於配位體存在下發生；或(l)對其中R7為
R8a為-OAr1或-OhetAr1且R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基之式I化合物而言，使式XI之相應化合物
其中R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基，X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義且L4為離去基團或離去原子，與分別具有式HO-Ar1或HO-hetAr1之相應化合物，於鹼存在下偶聯；或(m)對其中R7為下式之式I化合物而言 使式XII化合物
其中X1、X2、X3、L、n及R5係如對式I所定義，與三苯基膦及溴於鹼存在下反應；或(n)對其中R7為下式之式I化合物而言 使式XII化合物
其中X1、X2、X3、L、n及R5係如對式I所定義，與硫雜化劑反應；或(o)對其中R7為下式
且R8b為(1-6C)烷基之式I化合物而言，使具有式XIII之相應化合物
與(1-6C烷基)OTf於酸存在下反應；及視情況可移除任何保護基及視情況可製備其醫藥學上可接受之鹽。
參考方法(a)，離去原子L1可例如為鹵素(halide)，諸如Br或I。或者，L1可為離去基團，諸如烴基磺醯基氧基，例如三氟甲基磺酸基；或芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，諸如甲苯磺酸基或甲磺酸基。適合之鈀觸媒包括Pd2(dba)3及Pd(OAc)2。適合之配位體包括Xantphos、rac-BINAP或DIPHOS。鹼可例如為鹼金屬碳酸鹽或醇鹽，諸如(例如)碳酸銫或第三丁醇鈉。合宜之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)或甲苯。
參考方法(b)，離去原子L2可例如為鹵素，諸如Br或I。或者，L2可為離去基團，諸如烴基磺醯基氧基，例如三 氟甲基磺酸基；或芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，諸如甲苯磺酸基或甲磺酸基。鹼可例如為鹼金屬氫化物或碳酸鹽，諸如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。合宜之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、DMF或丙酮。反應可便利地於-78℃至100℃之溫度範圍下執行。
參考方法(c)，適合之鹼包括鹼金屬胺鹼，諸如二異丙基醯胺鋰及含矽之鹼金屬醯胺(例如，六甲基二矽疊氮化鈉或六甲基二矽疊氮化鋰)。合宜之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯、DMF或DME。反應可便利地於降低溫度下，例如於-78℃下執行。
參考方法(d)，適合之鹼包括胺鹼，諸如吡啶或三乙胺。適合之溶劑包括中性溶劑，諸如乙腈、THF及二氯乙烷。
參考方法(e)，離去原子L3可例如為鹵素，諸如Br或I。或者，L2可為離去基團，諸如烴基磺醯基氧基，例如三氟甲基磺酸基；或芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，諸如甲苯磺酸基或甲磺酸基。適合之鹼包括胺鹼，諸如三乙胺及二異丙基乙胺；或鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀或碳酸銫。適合之溶劑包括醇溶劑，諸如乙醇。
參考方法(f)，金屬觸媒可為銅或鈀觸媒。一實例為三氟甲基磺酸銅(l)苯錯合物。適合之鹼包括胺鹼，諸如反環己烷-1,2-二胺、三乙胺及二異丙基乙胺。
參考方法(g)，適合之氧化劑包括3-氯苯過氧酸(chlorobenzoperoxoic acid)及間-氯過氧苯甲酸。適合之 溶劑包括中性溶劑，諸如乙腈、THF及二氯乙烷。
參考方法(h)，反應係便利地於非質子性溶劑，諸如N-甲基吡咯啶酮(NMP)、DMF、DMA或DMSO中執行。反應可於高溫下，例如於>150℃執行。
參考方法(i)，適合之鹼包括鹼金屬氫化物，諸如NaH；鹼金屬胺鹼，諸如二異丙基醯胺鋰及含矽之鹼金屬醯胺(例如，六甲基二矽疊氮化鈉或六甲基二矽疊氮化鋰)。
參考方法(j)，適合之偶聯試劑包括HATU、HBTU、TBTU、DCC(N,N'-二環己基碳二亞胺)、DIEC(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺)及熟習此項技術者熟知之任何其他醯胺偶聯試劑。
參考方法(k)，適合之鈀觸媒包括P(Cy)3、PdCl2(dppf)*dcm、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2及Pd(PPh3)2Cl2。適合之配位體包括XPHOS、DIPHOS或rac-BINAP。鹼可例如為氟化銫、鹼金屬碳酸鹽、氫氧化物、醇鹽或乙酸鹽，諸如(例如)碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鈉或乙酸鉀。合宜之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯、DMF或DME。反應可便利地於周圍溫度至120℃之溫度範圍下，例如於80℃至110℃之溫度範圍下執行。
參考方法(l)，離去原子L4可例如為鹵素，諸如Br或I。或者，L4可為離去基團，諸如烴基磺醯基氧基，例如三氟甲基磺酸基；或芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，諸如甲苯磺酸基或甲磺酸基。鹼可例如為鹼金屬氫化物 或碳酸鹽，諸如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。反應係便利地於非質子性溶劑，諸如DMSO中執行。
參考方法(m)，適合之鹼包括胺鹼，諸如三乙胺及二異丙基乙胺。適合之溶劑包括中性溶劑，諸如二氯乙烷。
參考方法(n)，硫雜化劑之一實例為勞森試劑(Lawesson's reagent)(2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物)。合宜之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯、DMF或DME。反應可便利地於高溫下，例如於120℃下執行。
參考方法(o)，適合之酸包括礦物酸，諸如硫酸。
在一實施例中，其中L為NRx且n為1之式II化合物或式V化合物可如一般流程1所示來製備。
流程1中，P1及P2為胺保護基。根據流程1，經保護 之胺基哌啶基經由傳統醯胺鍵形成試劑(諸如但不限於DCC)偶聯至胺基酸中間物(1)以提供化合物(2)。化合物(2)經由甲基化試劑(諸如但不限於甲基碘)活化以提供化合物(3)。化合物(3)之環化於鹼性條件下(諸如但不限於NaH或LHMDS)發生以得到化合物(4)。化合物(4)之氮保護基P2於標準去保護條件下之移除提供化合物(5)，接著與適當官能化之芳基或雜芳基之SnAr反應，並於標準去保護條件下移除化合物(6)之保護基P1之後，提供式II化合物或式V化合物，其中L為NRx。
在一實施例中，其中L為O且n為1、2或3之式V化合物可如流程2所示來製備。
流程2中，P3為胺保護基。根據流程2，胺基哌啶(8) 經醯基氯(7)之醯基化得到化合物(9)。化合物(9)環化形成內醯胺(10)係藉由鹼來促進，該鹼諸如但不限於鹼金屬氫化物，諸如NaH；鹼金屬胺鹼，諸如二異丙基醯胺鋰或含矽之鹼金屬醯胺(例如，六甲基二矽疊氮化鈉或六甲基二矽疊氮化鋰)。化合物(10)可與化合物(10a)(其中L6為離去基團或離去原子)於鹼性條件下，例如於鹼金屬氫化物或碳酸鹽(氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下偶聯。當R5為具有R5SO2-之基團時，其中R5為(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基甲基-或苯基，化合物(11)可與具有式R5SO2Na之相應化合物於金屬觸媒(諸如但不限於銅及鈀觸媒)存在下偶聯以提供化合物(12)。或者，當R5為CN時，化合物(11)可與CuCN反應以提供化合物(12)。或者，化合物(10)可與化合物(10b)偶聯以提供化合物(12)。化合物(12)之保護基P3於標準去保護條件下之移除得到式V化合物，其中X為O且n為1、2或3。
在一實施例中，其中L為NRx且n為2或3之式V化合物可如流程3所示來製備。
流程3中，P4及P5為胺保護基。根據流程3，胺基酸(13)經由連續還原胺化及醯胺鍵形成轉化成內醯胺(14)。化合物(14)之保護基P5於標準去保護條件下之移除，接著去保護化合物(15)與化合物(15a)於標準SnAr條件下之偶聯得到中間物(16)。化合物(15)之NH2基團可視情況可於熟習此項技術者熟知之標準烷基化條件下烷基化，之後移除保護基P4。化合物(16)之保護基P4之移除得到式V化合物，其中L為NRx且n為2或3。
上述任何方法中描述之化合物中的胺基可用任何合宜的胺保護基保護，例如，如於Greene & Wuts編著之「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版.New York；John Wiley & sons,Inc.,1991中所述。胺保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(BOC)及[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基(SEM)。同樣，羧基可用任 何合宜的羧基保護基保護，例如，如Greene & Wuts，編著之「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版.New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基。醇基可以用任何合宜的醇保護基保護，例如，如Greene & Wuts編著之「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版.New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。醇(羥基)保護基之實例包括苄基、三苯甲基、矽基醚及類似物。
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及XIII之化合物亦咸信為新穎的且作為本發明之其他態樣來提供。
式I化合物為GPR 119之調節劑並且用於治療或預防疾病，包括但不限於2型糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病症狀、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及相關病狀。
本發明化合物擔當GPR 119之調節劑的能力可藉由實例A描述之分析來證明。
術語「調節」係指功能或狀態之治療、預防、遏止、增強或誘導。例如，化合物可藉由增加人胰島素進而遏止高血糖症來調節2型糖尿病。
本文使用之術語「調節劑」包括術語促效劑、拮抗劑、反促效劑及部分促效劑。
術語「促效劑」係指結合受體並促發細胞反應之化合 物。促效劑模擬內源性配位體例如激素之作用，並產生與由內源性配位體產生之生理反應類似的生理反應。
術語「部分促效劑」係指結合受體並促發細胞之部分反應的化合物。部分促效劑僅產生內源性配位體之部分生理反應。
本文使用之術語「拮抗劑」係指在結合受體後本身不激發生物反應但阻斷或抑制促效劑介導的反應之受體配位體或藥物類型。
本文使用之術語「反促效劑」係指與受體之促效劑結合相同受體結合位點並逆轉受體組成型活性的藥劑。
某些式I化合物為GPR119之促效劑。
某些式I化合物為GPR119之反促效劑。
某些式I化合物為GPR119之拮抗劑。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防2型糖尿病(亦稱為非胰島素依賴型糖尿病或T2DM)。糖尿病為其中空腹血糖水準(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)大於或等於126 mg/dL(在兩種情況下測試)並且75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)的2小時血糖水準大於或等於200 mg/dL之病狀。額外經典症狀包括煩渴、多食症及多尿症。
因此，本發明之一態樣提供用於治療或預防哺乳動物之2型糖尿病的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防糖尿病 併發症。術語「糖尿病併發症」包括但不限於微血管併發症及大血管併發症。微血管併發症為一般導致小血管損傷之彼等併發症。此等併發症包括例如視網膜病變(由於眼中血管損傷之視力損傷或損失)；神經病變(神經損傷及由於神經系統血管損傷的足部問題)；及腎病(由於腎中血管損傷之腎病)。大血管併發症為一般由大血管損傷導致之彼等併發症。此等併發症包括例如心血管疾病及外周血管疾病。心血管疾病一般為包括如下幾種形式之一的疾病，例如高血壓(亦稱為高血壓)、冠心病、中風及風濕性心臟病。外周血管疾病係指心臟外部任何血管之疾病。運輸血液至腿及臂肌肉之血管經常窄化。
因此，本發明之一態樣提供用於治療或預防哺乳動物之糖尿病併發症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，糖尿病併發症為視網膜病變(亦稱為糖尿病性視網膜病變)。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防糖尿病症狀。術語糖尿病「症狀」包括但不限於如本文使用之多尿症、煩渴及多食症，包括該等術語之通常用法。例如，「多尿症」意謂給定時間段大容量尿排出；「煩渴」意謂長期過度口渴；而「多食症」意謂過度進食。其他糖尿病症狀包括例如對某些感染(特別是真菌及葡萄球菌感染)增加的易感性、噁心及酮酸中度(血液中酮體產生增強)。
因此，本發明之一態樣提供用於治療或預防哺乳動物之糖尿病症狀的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防哺乳動物之代謝症候群。術語「代謝症候群」係代表謝異常之集合，包括腹部肥胖症、胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、高血壓及異常血脂症。已知此等異常與2型糖尿病及心血管疾病增加的風險相關。式I化合物亦用於減少與代謝症候群相關之不良後遺症風險，並減少發展動脈粥樣硬化之風險，延遲動脈粥樣硬化發作，及/或減少動脈粥樣硬化後遺症風險。動脈粥樣硬化後遺症包括心絞痛、跛行、心臟病發作、中風及其他。
因此，本發明之一態樣提供治療哺乳動物之代謝症候群的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，代謝症候群為高血糖症。在一實施例中，代謝症候群為葡萄糖耐量降低。在一實施例中，代謝症候群為胰島素抗性。在一實施例中，代謝症候群為動脈粥樣硬化。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防哺乳動物之肥胖症。根據世界衛生組織，術語「肥胖症」係指男性體重指數(「BMI」)大於27.8 kg/m2，女性體重指數(「BMI」)大於27.3 kg/m2(BMI等於體重(kg)/身高(m2))。肥胖症與包括糖尿病及高脂血症之各種醫學病狀關聯。肥胖症亦為發展2型糖尿病之已知風險因子。
因此，本發明之一態樣提供治療或預防哺乳動物之肥胖症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物還可用於治療或預防疾病及病症，諸如但不限於異常血脂症及異常脂蛋白血症。
術語「異常血脂症」係指血漿中脂蛋白之異常水準，包括降低及/或升高的脂蛋白水準(例如，升高的LDL及/或VLDL水準，且降低的HDL水準)。
術語「異常脂蛋白血症」係指血液中異常之脂蛋白，包括高脂血症、高脂蛋白血症(血液中脂蛋白過量)，包括I型、II-a型(高膽固醇血症)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酸酯血症)及V型(高甘油三酸酯血症)。
因此，本發明之一態樣提供治療或預防哺乳動物之異常血脂症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供治療或預防哺乳動物之異常脂蛋白血症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
藉由提高活體內活性GLP-1水準，化合物用於治療神經病症，諸如阿茲海默症、多發性硬化及精神分裂症。
因此，本發明之一態樣提供治療哺乳動物之神經病症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中， 神經病症為阿茲海默症。
式I化合物一般用於治療或預防選自以下之疾病及病狀：2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化。
因此，本發明之一態樣提供用於治療或預防選自以下疾病及病狀的方法：2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化症，所述方法包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，疾病選自2型糖尿病。
根據另一態樣，本發明提供用於治療或預防選自以下之疾病及病狀：2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症。
式I化合物亦可用於在肥胖受試者中增加飽食感、減少食欲且減少體重，並且可以因此用於減少與肥胖症相關的共同發病風險，例如高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病及異常血脂症。
因此，本發明提供了在哺乳動物中誘導飽食感、減少食欲並減少體重的方法，包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本發明提供誘導哺乳動物飽食感的方法，包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本發明提供減少哺乳動物食物攝取的方法，包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本發明提供控制或減少哺乳動物體重增加的方法，包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物可以作為單獨療法投與，或者可以與藉由相同或不同作用機制起作用的一或多種其他物質及/或治療一起投與。此等物質可以與作為相同或分開劑型之部分的一或多種式I化合物投與，經由相同或不同的投與途徑並且以相同或不同投與時程，根據熟習此項技術者已知之標準醫藥學實踐來投與。
因此，式I化合物可以與治療有效量之一或多種額外藥物組合使用，諸如胰島素製劑、改良胰島素抗性之藥劑(例如PPARγ促效劑)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍(例如二甲雙胍)、胰島素促分泌劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑(例如西他列汀)、β-3促效劑、糊精促效劑、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑、葡萄糖新生抑制劑、鈉-葡萄糖協 同轉運抑制劑、已知用於糖尿病併發症之治療劑、降血脂劑、降血壓劑、抗肥胖劑、GLP-I、GIP-I、GLP-I類似物諸如毒蜥外泌肽(例如艾塞那肽(Byetta)、艾塞那肽-LAR及利拉魯肽(liraglutide))及羥基固醇脫氫酶-1(HSD-I)抑制劑。在一實施例中，式I化合物係與雙胍組合。在一實施例中，式I化合物係與二甲雙胍組合使用。在一實施例中，式I化合物係與二甲雙胍組合使用以治療2型糖尿病。在一實施例中，如實例中任一實例所述之化合物係與二甲雙胍組合使用以治療2型糖尿病。在一實施例中，式I化合物係與DPP4抑制劑組合使用。在一實施例中，式I化合物係與西他列汀組合使用。在一實施例中，式I化合物係與西他列汀組合使用以治療2型糖尿病。在一實施例中，下文所述實例之化合物中的任一化合物係與西他列汀組合使用以治療2型糖尿病。
因此，提供治療哺乳動物中疾病或病狀之方法，該疾病或病狀係選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化，該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽連同治療有效量之一或多種額外藥物。在一實施例中，該組合經投與以治療2型糖尿病。在一實施例中，額外藥物為雙胍。在一實施例中，額外藥物為二 甲雙胍。在一實施例中，額外藥物為DPP4抑制劑。在一實施例中，額外藥物為西他列汀。
本文使用之術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」意指完全或部分地緩解與如本文描述的病症或病狀相關之症狀，或減緩或停止彼等症狀之進一步進展或惡化。有益或所欲之臨床結果包括但不限於症狀緩解、疾病程度降低、穩定化(亦即，不惡化)疾病狀態、延遲或減緩疾病進展、緩和或緩解疾病病況、及減輕(無論是部分還是全部)，無論是可偵測的還是不可偵測的。「治療」亦可以意指與未接受治療之預期存活相比延長存活。需要治療之彼等患者包括已經患有病狀或病症之彼等患者，以及容易患有病狀或病症之彼等患者，或其中病狀或病症待緩解之彼等患者。
本文使用之術語「預防(prevent)」或「預防(preventing)」意指完全或部分地預防如本文所述之疾病或病狀或其症狀的發作、復發或傳播。
術語「有效量」及「治療有效量」係指向需要此治療之哺乳動物投與時足以(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減弱、緩解或消除特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀，或者(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀的發作的化合物量。對應於該量之式I化合物的量將取決於諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重度、需要治療之哺乳動物的個性(例如體重)之因素而變化，但是可以由熟習此項技術者常規確 定。
本文使用之術語「哺乳動物」係指具有或處於發展本文所述疾病之風險的溫血動物，並且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。
本發明化合物可藉由任何合宜的途徑投與至例如胃腸道(例如經直腸或經口)、鼻、肺、肌肉系統或脈管系統，或者經皮或皮膚地。化合物可以任何合宜的投與形式投與，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼片等。此類組合物可以含有醫藥製劑中之習知組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、增甜劑、膨化劑、賦形劑及其他活性劑。若需要非經腸投藥，則組合物將為無菌的並且呈適合注射或輸注之溶液或懸浮液形式。此類組合物形成本發明之另一態樣。
在一實施例中，本文提供醫藥組合，其包含治療有效量之：(a)至少一種式I化合物；及(b)至少一種選自一或多種額外藥物之藥劑，諸如胰島素製劑、改良胰島素抗性之藥劑(例如PPARγ促效劑)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍(例如二甲雙胍)、胰島素促分泌劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑(例如西他列汀)、β-3促效劑、糊精促效劑、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑、葡萄糖新生抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運抑制劑、已知用於糖尿病併發症之治療劑、降血脂劑、降血壓劑、抗肥胖劑、GLP-I、GIP-I、GLP-I 類似物諸如毒蜥外泌肽(例如艾塞那肽、艾塞那肽-LAR及利拉魯肽)及羥基固醇脫氫酶-1(HSD-I)抑制劑，該醫藥組合係用於治療哺乳動物中疾病或病狀，該疾病或病狀係選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化，其中(a)及(b)係呈分離劑型或相同劑型。在一實施例中，該組合包含呈有效治療2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症或代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)之量的(a)及(b)。在一實施例中，該組合包含有效治療2型糖尿病之量的(a)及(b)。
本文使用之術語「醫藥組合」意指由混合或組合一種以上活性成分得到之產物且包括活性成分之固定組合或非固定組合。術語「固定組合」意指活性成分，例如(a)式I化合物及(b)另一藥劑皆以單一實體或相同劑型形式同時投與患者。術語「非固定組合」意指活性成分，例如(a)式I化合物及(b)另一藥劑皆以分離實體(分離劑型)或同時、並行或順序地投與患者而無特定時間限制，其中此投與於患者體內提供該兩種化合物之治療有效水平。對於非固定組合而言，該組合之個別組合搭配物可在療法期間以在不同時間獨立地投與或以分開或單一組合形式並行地投與。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含如上文定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
適合的口服劑型之實例為含有約25 mg、50 mg、100 mg、250 mg或500 mg本發明化合物之錠劑，本發明化合物係與約90-30 mg無水乳糖、約5-40 mg交聯甲羧纖維素鈉、約5-30 mg聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)K30及約1-10 mg硬脂酸鎂混合。粉末成分首先混合在一起，然後與PVP溶液混合。所得組合物可以經乾燥、粒化並與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓製成錠劑形式。氣溶膠調配物可以如下製備：將例如5-400 mg本發明化合物溶解於適合的緩衝溶液例如磷酸鹽緩衝液中，若需要，則添加等滲劑例如鹽，如氯化鈉。該溶液通常例如使用0.2微米濾器過濾來移除雜質及污染物。
本發明進一步提供用於治療之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供用於治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化之疾病或病症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供用於治療2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、 肥胖症、異常血脂症或異常脂蛋白血症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供用於治療2型糖尿病的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症及異常脂蛋白血症之疾病或病症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物2型糖尿病的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物糖尿病併發症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物糖尿病症狀的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物代謝症候群的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，代謝症候群為高血糖症。在一實施例中，代謝症候群為葡萄糖耐量降低。在一實施例中，代謝症候群為胰島素抗性。在一實施例中，代謝症候群為動脈粥樣硬化。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物肥胖症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物異常血脂症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物異常脂蛋白血症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物神經病症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，神經病症為阿茲海默症。
在一實施例中，本發明提供用於誘導哺乳動物飽食感的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於減少哺乳動物食物攝取的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於控制或減少哺乳動物體重增加的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化之疾病或病狀中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症及異常脂蛋白血症 之疾病或病狀中的用途， 根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物2型糖尿病中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物糖尿病併發症中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物糖尿病症狀中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物代謝症候群中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物代謝症候群中的用途。在一實施例中，代謝症候群為高血糖症。在一實施例中，代謝症候群為葡萄糖耐量降低。在一實施例中，代謝症候群為胰島素抗性。在一實施例中，代謝症候群為動脈粥樣硬化。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物肥胖症中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物異常血脂症中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物異常脂蛋白血症中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物神經病症中的用途。在一實施例中，神經病症為阿茲海默症。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在誘導哺乳動物飽食感中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在減少哺乳動物食物攝取中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在控制或減少哺乳動物體重增加中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防哺乳動物2型糖尿病之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防糖尿病併發症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防糖尿病症狀之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防哺乳動物代謝症候群之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防哺乳動物肥胖症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防異常血脂症或異常脂蛋白血症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療哺乳動物神經病症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於誘導哺乳動物飽食感之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於減少哺乳動物食物攝取之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於控制或減少哺乳動物體重增加之藥劑中的用途。
在一實施例中，式I化合物選自實例1-67之化合物中任一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為三氟乙酸鹽及鹽酸鹽。
實例
以下實例說明本發明。在下文描述之實例中，除非另外說明，所有溫度以攝氏度闡明。試劑購自商業提供商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCl、Maybridge或其他適合的提供商，並且除非另外說明，否則不需進一步純化即可使用。THF、DCM、甲苯、DMF及二噁烷自商業供應商購得並原樣直接使用。
下文闡明之反應一般在氮氣或氬氣之正壓下或使用乾燥管(除非另外說明)在無水溶劑中進行，反應燒瓶通 常配有橡膠隔膜以經由注射器引入底物及試劑中。將玻璃器皿烘乾及/或加熱乾燥或於乾燥氮氣流下乾燥。
管柱層析法在具有矽膠或C-18反相柱之Biotage系統(製造商：Dyax Corporation)上進行，或在二氧化矽SepPak柱(Waters)上進行，或者使用習知矽膠快速管柱層析法進行，除非另外說明。
本文使用之縮寫具有以下含義：
生物分析 實例A cAMP產生分析
該分析利用HEK-293細胞，其在含有四環素誘導表現之tet-on元件的CMV啟動子控制下穩定表現GPR 119受 體修飾型式(與人類受體94%同一性)。在該細胞系中使用LANCE cAMP套組(Perkin Elmer,Waltham,MA)量測GPR 119促效劑誘導之環AMP(cAMP)產生。為了產生用於分析之細胞工作儲液，將細胞用1 μg/mL強力黴素(doxycycline)在37℃下，在5% CO2存在下處理隔夜以誘導受體表現。然後藉由用0.05%胰蛋白酶之酶解來收穫細胞，重懸於冷凍培養基(DMEM生長培養基，含有各自10%的胎牛血清及DMSO)，分成等分試樣並於-80℃下冷凍。分析當天，解凍冷凍之細胞，在PBS中洗滌1X，重懸於含有5 mM HEPES、0.1% BSA及Alexa Fluor 647-結合的抗cAMP抗體(稀釋1：100)之漢克斯緩衝鹽溶液(HBSS)。然後將細胞懸液以2000細胞/孔轉移至Proxiplate Plus白色384孔分析板(Perkin-Elmer)。將終濃度為0.2 nM至10 μM之測試化合物添加至分析板，接著在周圍溫度下孵育1小時(體積=10 μL/孔)。DMSO濃度在0.5%下保持恆定。用測試化合物孵育之後，將含有生物素化cAMP/銪-結合之抗生蛋白鏈菌素複合物(銪標記之cAMP示蹤劑)的10 μL清潔劑緩衝液添加至分析板上的每個孔，接著在周圍溫度下孵育2小時。在此孵育期間，自溶解之細胞釋放的cAMP與銪標記的cAMP示蹤劑競爭結合Alexa Fluor 647-結合之抗體。促效劑誘導之細胞cAMP產生導致與銪標記的cAMP示蹤劑之競爭增大，導致Perkin-Elmer Envision讀板器偵測之時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號成比例的減少。然後使用cAMP 標準曲線藉由插入原始信號資料來確定細胞cAMP水準。若化合物刺激了cAMP相對於基線水準1.5倍或更大的增加，則確定化合物具有促效劑活性。對實例1-98之化合物的結果示於表A中。
製備A N-(甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯
步驟A：向K2CO3(48 g，347 mmol)於水中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(48 g，693 mmol)。將反應攪拌5分鐘。添加異丁醛(63 mL，693 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應傾入MTBE中且分離該等層。將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮以得到粗異丁醛肟(54 g，產率89%)。
步驟B：向異丁醛肟(54 g，620 mmol)於DMF中之0℃溶液添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(83 g，620 mmol)且將反應攪拌隔夜，緩慢溫至周圍溫度。將反應傾入水中且萃取至MTBE中。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮以得到粗N-羥基異丁醯亞胺醯氯(66.9 g，產率89%)。
步驟C：向N-羥基異丁醯亞胺醯氯(66.9 g，550 mmol)於CH2Cl2中之冷卻至0℃之溶液添加甲烷磺醯氯(42.9 mL，550 mmol)且將反應混合物於0℃下保持5分鐘。添加小份N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(101 mL，550 mmol)(放熱)且隨後將反應冷卻至0℃。將反應於0℃下攪拌2小時。真空濃縮反應，向殘餘物添加乙醚，且將漿料攪拌30分鐘。過濾懸浮液且以乙醚洗滌固體。真空濃縮合併之有機層且將殘餘物經矽膠(5：1己烷/EtOAc)純化以產生油狀物。將油狀物溶於3% EtOAc/己烷中以沈澱產物。過濾且乾燥固體以得到呈白色固體之N-(甲基磺醯基氧基)異丁 醯亞胺醯氯(45 g，產率41%)。
以下化合物亦係根據製備A之程序來製備。
製備I 5-氯-3-(2-甲氧基丙-2-基)-1,2,4-噻二唑
步驟A：將氯化鋅(II)(29.8 g，219 mmol)於80℃下真空乾燥隔夜。將粉末冷卻至周圍溫度，以氮沖洗且快速添加甲醇(20 mL，493 mmol)(放熱)。一旦懸浮液冷卻至 周圍溫度，即添加2-羥基-2-甲基丙腈(20 mL，219 mmol)且將反應加熱至60℃隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應傾倒至冰上，以Et2O(3×50 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且小心地濃縮(產物之沸點為117℃)。將殘餘物溶於CH2Cl2中，經Na2SO4乾燥，過濾且再次小心地濃縮以得到呈透明無色油狀物之2-甲氧基-2-甲基丙腈(22.4 g，158 mmol，產率72.4%)。粗物質用於下一反應而無需進一步純化。
步驟B：將NH4Cl(42.4 g，792 mmol)在氮下懸浮於無水甲苯(400 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加三甲基鋁(396 mL，792 mmol；2M)且使反應緩慢溫至周圍溫度直至無更多氣體逸出。添加2-甲氧基-2-甲基丙腈(15.7 g，158 mmol)且將反應加熱至80℃隔夜。將反應冷卻至0℃且於恆定攪拌下添加甲醇(200 mL)。將混合物於周圍溫度下攪拌1小時。將所得固體過濾且以甲醇洗滌若干次。真空濃縮合併之濾液以得到呈白色固體之2-甲氧基-2-甲基丙醯亞胺醯胺鹽酸鹽(13.8 g，90.4 mmol，產率57.1%)。
步驟C：將2-甲氧基-2-甲基丙醯亞胺醯胺鹽酸鹽(2.0 g，13 mmol)及硫代次氯酸三氯甲酯(1.3 mL，12 mmol)溶於CH2Cl2(15 mL)中且冷卻至-15℃。逐滴添加溶於水(5 mL)中之氫氧化鈉(2.6 g，66 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌3小時。將反應以CH2Cl2(15 mL)稀釋，以水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮以得到呈橙色油狀物之粗5-氯-3-(2-甲氧基丙-2-基)-1,2,4-噻二唑(2.1 g，11 mmol，產率91%)。
以下化合物係根據製備I之步驟C來製備。
製備L 1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸盬
步驟A：向N-(甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯(20.8 g，104 mmol)於EtOAc(500 mL)中之溶液添加NaNCS(8.45 g，104 mmol)及吡啶(28.0 mL，348 mmol)。將反應混合物加熱至45℃歷時45分鐘。添加哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(17.4 g，86.9 mmol)且將反應加熱至70℃歷時4小時，隨後於周圍溫度下攪拌隔夜。過濾固體且真空濃縮濾液。將殘餘物經矽膠(於己烷中之25% EtOAc)純化以得到呈淺黃色固體之1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(16.5 g，50.5 mmol，產率58.2%)。
步驟B：向1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(16.5 g，50.5 mmol)於CH2Cl2(200 mL)及MeOH(50 mL)中之溶液添加於二噁烷(100 mL)中之4N HCl且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。添加Et2O(200 mL)且將所得固體過濾，以乙醚及己烷洗滌且在真空烘箱中乾燥以得到呈白色固體之1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(12.5 g，47.6 mmol，產率94.1%)。 質譜(apci)m/z=227.2(M+H-HCl)。
製備M 5-(4-胺基哌啶-1-基)-N,N-二甲基-1,2,4-噻二唑-3-胺
步驟A：向哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(3.9 g，19.5 mmol)於THF(80 mL)及三乙胺(2.99 mL，21.4 mmol)中之溶液添加3,5-二氯-1,2,4-噻二唑(3.32 g，21.4 mmol)於THF(40 mL)中之溶液。形成即時沈澱物，伴有適度放熱。攪拌混合物直至其回到周圍溫度。過濾混合物且真空濃縮以得到呈白色固體之1-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(5.9 g，18.5 mmol，產率95.0%)。
步驟B：將1-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(5.9 g，19 mmol)溶於密封管中之DMF(90 mL)中且冷卻至-10℃。使無水二甲胺穿過溶液鼓泡直至該溶液體積增加約25%。將反應密封且加熱至100℃歷時4小時，且使其冷卻至周圍溫度隔夜。將反應進一步於冰浴中冷卻，之後敞開密封管。使氮於周圍溫度下穿過混合物鼓泡30分鐘以移除過量二甲胺。將反應傾入水中且將所得沈澱物過濾，溶於EtOAc中，經Na2SO4乾燥且真 空濃縮以得到呈白色固體之1-(3-(二甲基胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(5.7g，17mmol，產率94%)。
步驟C：向1-(3-(二甲基胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(5.7 g，17 mmol)於CH2Cl2(100 mL)中之溶液添加TFA(20 mL)且將混合物於周圍溫度下攪拌30分鐘。將反應真空濃縮，於NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間分配，以EtOAc(3×100 mL)萃取，經Na2SO4乾燥且真空濃縮以得到呈油狀物之5-(4-胺基哌啶-1-基)-N,N-二甲基-1,2,4-噻二唑-3-胺(3.9 g，17 mmol，產率99%)，其緩慢固化成白色固體。質譜(apci)m/z=228.2(M+H)。
製備N 溴-2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯
步驟A：將4-溴-5-氟-2-甲基苯胺(5 g，24.5 mmol)溶於1,2-二甲基二硫烷(sulfane)(35 mL，394 mmol)中且於氮下加熱至75℃。經由回流冷凝器，由加料漏斗向反應逐滴添加亞硝酸異戊酯(8.52 mL，63.7 mmol)(約1滴/秒)。完成添加之後，將反應加熱至95℃歷時1小時且使其冷卻至周圍溫度。將反應濃縮且經矽膠(100%己烷)純化以得到呈橙色固體之(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)(甲基)硫烷(4.9 g，20.8 mmol，產率85.0%)。
步驟B：將(4-溴-5-氟-2-甲基苯基)(甲基)硫烷(4.9 g，21 mmol)溶於CH2Cl2(200 mL)中且於冰浴上冷卻。添加70% MCPBA(11 g，46 mmol)且使反應於0℃下攪拌15分鐘，隨後溫至周圍溫度。將反應於周圍溫度下攪拌2小時，過濾且真空濃縮。將粗混合物經矽膠(於己烷中之30% EtOAc)純化以得到呈白色固體之1-溴-2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯(5.4 g，20 mmol，產率97%)。
製備O 4-溴-2-氟-5-甲酚
向2-氟-5-甲酚(5.0 g，40 mmol)於氯仿(200 mL)中之溶液添加三溴化四丁銨(19 g，40 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌30分鐘。將反應真空濃縮且經矽膠塞(於己烷中之20% EtOAc)純化以得到呈琥珀色油狀物之4-溴-2-氟-5-甲酚(7.8 g，38 mmol，產率96%)。
製備P 3,4-二氟-N,N-二甲基苯磺醯胺
向3,4-二氟苯-1-磺醯氯(5.0 g，23.6 mmol)於DMF(100 mL)中之冷卻至0℃之溶液逐滴添加二甲胺(40%水溶液，2 mL)且將反應攪拌2小時同時溫至周圍溫度。將反應傾入乙醚中且將合併之有機層以水、1 M HCl、鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮以得到3,4-二氟-N,N-二甲基苯磺醯胺(1.30 g，5.9 mmol，25%)。
製備Q 4-(環丙基磺醯基)-1,2-二氟苯
步驟A：向亞硫酸鈉(67 g，529 mmol)於水(200 mL)中之溶液逐滴添加3,4-二氟苯-1-磺醯氯(15 g，71 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液。完全添加磺醯氯之後，藉由添加1N氫氧化鈉使反應鹼化至pH 14，且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。使反應冷卻至0℃且藉由添加濃HCl酸化至pH 1。將反應傾入EtOAc中且分離有機層。將有機物經MgSO4乾燥且真空濃縮以產生3,4-二氟苯亞磺酸(13 g，100%)。
步驟B：向3,4-二氟苯亞磺酸(2.5 g，14.0 mmol)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液添加1-氯-3-碘丙烷(4.46 mL，42.1 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.82 mL，15.4 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應傾入水中且萃取至乙醚中。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。將物質經矽膠(4：1己烷/EtOAc)純化以產生4-(3-氯丙基磺醯基)-1,2-二氟苯(2.8 g，80%)。
步驟C：向4-(3-氯丙基磺醯基)-1,2-二氟苯(2.8 g，11.0 mmol)於THF(100 mL)中之冷卻至-78℃之溶液添加六甲基二矽基疊氮化鉀(12.1 mL，12.1 mmol，於THF中之1M 溶液)且將反應於-78℃下攪拌1小時。於-78℃下，將水添加至反應以淬滅該反應。將反應傾入EtOAc中且將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將物質經矽膠(100%二氯甲烷)純化以產生4-(環丙基磺醯基)-1,2-二氟苯(1.89 g，78%)。
製備R 1,2,4-三氟-5-(甲基磺醯基)苯
步驟A：向亞硫酸鈉(153 g，1214 mmol)於水(1000 mL)中之溶液逐滴添加2,4,5-三氟苯-1-磺醯氯(40 g，173 mmol)於二噁烷(300 mL)中之溶液。完全添加磺醯氯之後，藉由添加1N NaOH使反應鹼化至pH 14，且將反應混合物攪拌隔夜。使反應混合物於冰浴上冷卻且以100 mL濃H2SO4酸化至pH 1。將混合物以EtOAc及CH2Cl2萃取且將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮以得到2,4,5-三氟苯亞磺酸(34 g，100%)。
步驟B：向2,4,5-三氟苯亞磺酸(34 g，173 mmol)於DMF(200 mL)中之溶液添加碘甲烷(21.6 mL，347 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(60.5 mL，347 mmol)。將反應混合物於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應真空濃縮，於水/乙酸乙酯之間分配且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層真空濃縮且經矽膠(於己烷中之15-100% EtOAc)純化以得到呈黃色固體之1,2,4-三氟-5-(甲基磺醯基)苯(25.8 g，123 mmol，產率70.8%)。
以下化合物亦係根據以上程序來製備。
製備EE (R)-4-(3-(甲基磺醯基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A：將(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙酸(25 g,144 mmol)溶於CH2Cl2(500 mL)中且於冰浴上冷卻。添加乙硫醇(21.2 mL，287 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.351 g，2.87 mmol)，接著添加DCC(35.5 g，172 mmol)。將該混合物於冰浴上攪拌1小時，隨後於周圍溫度下攪拌2小時。添加乙酸(45 mL)且將混合物攪拌10分鐘。將反應混合物傾入經有力攪拌之乙醚(400 mL)中且過濾。以10%碳酸鈉、水、0.5 N HCl、水及鹽水洗滌濾液。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之1-5-10% EtOAc)純化以得到呈透明無色油狀物之(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧 戊環-4-基)硫代乙酸S-乙酯(22.5 g，103mmol，產率71.8%)，其固化成白色固體。
步驟B：以氮沖洗(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)硫代乙酸S-乙酯(22.5 g，103 mmol)及10%碳載鈀(2.19 g，2.06 mmol)於CH2Cl2(500 mL)中之懸浮液。經由加料漏斗，歷經30分鐘逐滴添加三乙基矽烷(24.7 mL，155 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液，且將混合物於氮下，於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應經由Celite®過濾，真空濃縮且經矽膠(於己烷中之10至40% EtOAc)純化以得到呈透明無色油狀物之(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(16 g，101 mmol，產率98.1%)。
步驟C：將(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(16 g，101 mmol)溶於ClCH2CH2Cl(500 mL)中，且添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(40.5 g，202 mmol)及乙酸(6.94 mL，121 mmol)。將混合物於周圍溫度下攪拌15分鐘。添加3份NaBH(OAc)3(64.3 g，304 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。以NaHCO3飽和水溶液小心地淬滅反應。將反應於NaHCO3水溶液與CH2Cl2之間分配，且將合併之有機層以10%檸檬酸、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將所得固體經矽膠(於EtOAc中之5至10%甲醇)純化以得到呈白色固體之(R)-4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.5 g，72.1 mmol，產率71.3%)。
步驟D：向(R)-4-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1- 甲酸第三丁酯(20.5 g，72.1 mmol)於THF(500 mL)中之溶液添加三乙胺(20.1 mL，144 mmol)及甲烷磺醯氯(6.74 mL，86.5 mmol)。於周圍溫度下攪拌1小時之後，將反應於NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物經矽膠純化以得到呈白色固體之(R)-4-(3-(甲基磺醯基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25.5 g，70.4 mmol，產率97.6%)。1H NMR(CDCl3)5.2 ppm(t,1H),4.3 ppm(m,2H),4.1 ppm(m,1H),3.4 ppm(m,1H),3.3 ppm(m,1H),3.3ppm(s,3H),2.8 ppm(m,2H),2.6 ppm(m,1H),2.3 ppm(m,1H),1.7 ppm(m,2H,1.6 ppm(m,2H),1.5 ppm(s,9H)。
製備FF (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將HBTU(8.1 g，21 mmol)、(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲基硫基)丁酸(5.3 g，21 mmol)及DIEA(8.2 mL，47 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液於周圍溫度下攪拌30分鐘。添加4-胺基哌啶-1-甲酸苄酯(5.0 g，21 mmol)且將混合物於周圍溫度下攪拌18小時。將混合物傾入1N NaOH(500 mL)中且萃取至EtOAc(500mL)中。將合併 之有機層以1N HCl(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮以產生(S)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(10 g，21 mmol，100%)。
步驟B：將(S)-苄基-4-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲基硫基)丁醯胺基)哌啶-1-甲酸酯(10 g，21.5 mmol)於純MeI(40.2 mL，640 mmol)中之溶液於周圍溫度下攪拌4小時。將反應蒸發乾燥以產生(S)-苄基-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯甲碘化物鹽(10 g，17 mmol，79%)。
步驟C：將(S)-苄基-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲碘化物鹽(10 g，17 mmol)溶於無水THF(100 mL)中且冷卻至0℃。添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(21 mL，21 mmol)且將混合物溫至周圍溫度且攪拌2小時。將混合物傾入飽和氯化銨(100 mL)中且萃取至EtOAc(3×100mL)中。將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮以產生(S)-4-(3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(7 g，17 mmol，100%)。
步驟D：將(S)-苄基-4-(3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(7 g，17 mmol)於50% TFA/CH2Cl2(50 mL)中之溶液於周圍溫度下攪拌1小時。真空濃縮混合物。將殘餘物溶於EtOAc(200 mL)中且以飽和碳酸鈉(200 mL)及鹽水洗滌。將合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮以產生(S)-4-(3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.4 g，11 mmol，64%)。
步驟E：將(S)-4-(3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.0 g，6.3 mmol)、1,2-二氟-4-(甲基磺醯基)苯(1.2 g，6.3 mmol)及Na2CO3(3.3 g，32 mmol)於DMSO(20 mL)中之溶液於120℃下攪拌48小時。將反應混合物傾入水(200 mL)中且以EtOAc(3×100 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將物質經矽膠(100% EtOAc)純化以產生(S)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.3 g，2,7 mmol，42%)。
步驟F：將(S)-苄基-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(1.3 g，27 mmol)於乙醇(20 mL)及濃HCl(300 μL)中之溶液於40 PSI下，以10% Degussa型Pd/C(650 mg)氫化18小時。將混合物經由Celite®過濾且將固體以MeOH(200 mL)及水(200 mL)洗滌。將濾液中之甲醇真空移除。將水層以EtOAc(3×100 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮以產生(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(600 mg，1.7 mmol，64%)。質譜(apci)m/z=356.1(M+H)。
以下化合物亦係根據以上程序來製備。
製備II (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽
步驟A：向(R)-4-(3-(甲基磺醯基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，4.7 mmol)於無水DMSO(30 mL)中之溶液添加4-溴-2-氟苯酚(1.1 g，5.6 mmol)及K2CO3(0.78 g，5.6 mmol)。將反應於氮下加熱至70℃歷時3 hr。將反應傾入水中且以EtOAc(3×50 mL)萃取，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之40% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-4-(3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，3.9 mmol，產率84%)。
步驟B：將(S)-4-(3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，3.9 mmol)溶於DMSO(30 mL)中且以氮沖洗。添加甲烷亞磺酸鈉(0.60 g，5.9 mmol)及反環己烷-1,2-二胺(0.19 mL，1.6 mmol)，接著添加三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(0.20 g，0.39 mmol)。將 反應於氮下置於110℃油浴中且攪拌隔夜。將反應冷卻至周圍溫度，於水與EtOAc之間分配且以EtOAc(2×50 mL)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，3.5 mmol，產率89%)。
步驟C：將(S)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，3.5 mmol)溶於CH2Cl2(20 mL)中，且添加於二噁烷(15 mL)中之4N HCl且將混合物於周圍溫度下攪拌隔夜。真空濃縮反應以得到呈白色固體之(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(1.5 g，3.8 mmol，產率109%)。質譜(apci)m/z=357.2(M+H)。
以下化合物係根據以上程序來製備。
製備LL (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯
步驟A：將(S)-5-胺基-2-(苄氧基羰基胺基)戊酸(5.0 g，19 mmol)溶於THF(100 mL)中。添加水(20 mL)及4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.7 g，19 mmol)且將混合物於周圍溫度下攪拌1小時。將反應冷卻至0℃且添加1.0 M NaCNBH3(19 mL，19 mmol)。使混合物於周圍溫度下攪拌隔夜。真空移除溶劑以提供粗(S)-2-(苄氧基羰基胺基)-5-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基胺基)戊酸(8.4 g，19 mmol，產率100%)，將其直接使用而無需進一步純化。
步驟B：將粗(S)-2-(苄氧基羰基胺基)-5-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基胺基)戊酸(8.4 g，18.7 mmol)溶於DMF(100 mL)中且冷卻至0℃。添加EDCl(3.58 g，18.7 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.25 mL，18.7 mmol)且使反應溫至周圍溫度隔夜。將反應以EtOAc稀釋且以1N HCl、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之50至80% EtOAc)純化以得到(S)-3-(苄氧基羰基胺基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(5.2 g，12.1 mmol，產率64.5%)。
步驟C：將(S)-3-(苄氧基羰基胺基)-2-側氧基-1,4'-聯哌 啶-1'-甲酸第三丁酯(5.2 g，12 mmol)溶於甲醇(100 mL)中且添加10% Pd/C，且於氫氣球壓下攪拌3 hr。將反應經由矽藻土過濾且濃縮以得到呈淺黃色油狀物之(S)-3-胺基-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(4.2 g，14 mmol，產率117%)。
步驟D：將(S)-3-胺基-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(1.0 g，3.36 mmol)溶於DMSO(20 mL)中。添加1,2-二氟-4-(甲基磺醯基)苯(0.775 g，4.04 mmol)及Na2CO3(0.535 g,5.04 mmol)且將反應於氮下加熱至120℃隔夜。將反應冷卻至周圍溫度，添加水且以EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之80% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(680 mg，1.45 mmol，產率43.1%)。質譜(apci)m/z=370.2(M+H-Boc)。
以下化合物係根據製備LL之程序來製備。
實例1 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲基硫基)丁酸(0.949 g，3.81 mmol)溶於DMF(20 mL)中。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.99 mL，11.4 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.0514 g，0.381 mmol)及EDCl(0.875 g，4.57 mmol)且將混合物於周圍溫度下攪拌。添加1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(1.0 g，3.81 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2天。將反應傾入水(150 mL)中且攪拌20分鐘。傾析水層且將固體溶於EtOAc中。將合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮以得到呈白色固體之(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基)-4-(甲基硫基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，3.06 mmol，產率80.4%)。
步驟B：將(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基)-4-(甲基硫基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，3,059 mmol)溶於碘甲烷(7.6 mL，122 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。真空移除甲基碘以得到呈黃色固體之(S)-(3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基)-4-側氧基丁基)二甲基鋶碘化物(1.8 g，3.0 mmol，產率98%)。
步驟C：將(S)-(3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基胺基)-4-側氧基丁基)二 甲基鋶碘化物(1.8 g，3.0 mmol)溶於THF(30 mL)中且冷卻至0℃。添加1M LHMDS(3.0 mL，3.0 mmol)且將反應於0℃下攪拌3小時，隨後溫至周圍溫度且攪拌2小時。將反應於水與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之80至100% EtOAc)純化以得到(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，2.7 mmol，產率89%)。
步驟D：將(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(8.4 g，21 mmol)溶於CH2Cl2(100 mL)中。添加TFA(30 mL)且將混合物於周圍溫度下攪拌1小時。將反應真空濃縮，於NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間分配，且以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到(S)-3-胺基-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(5.6 g，18 mmol，產率88%)。
步驟E：將(S)-3-胺基-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(500 mg，1.62 mmol)溶於DMSO(8 mL)中且添加1,2-二氟-4-(甲基磺醯基)苯(621 mg，3.23 mmol)及Na2CO3(171 mg，1.62 mmol)。將反應加熱至120℃歷時3天。將反應於水與EtOAc之間分配且以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於EtOAc中之0至5%甲醇)純化以得到呈褐色固體之(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺 基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(420 mg，0.872 mmol，產率54.0%)。質譜(apci)m/z=482.2(M+H)。
以下化合物亦係根據對實例1所述之程序來製備。
實例14 (S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將(S)-3-胺基-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(實例1；步驟A-D；100 mg，0.323 mmol)溶於THF(3 mL)中且添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(84.4 μL，0.485 mmol)及5-溴-2-氯嘧啶(62.5 mg， 0.323 mmol)添加。將反應加熱至60℃歷時2天。將反應於水與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於EtOAc中之0至10%甲醇)純化以得到(S)-3-(5-溴嘧啶-2-基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(48.3 mg，0.104 mmol，產率32.0%)。
步驟B：將(S)-3-(5-溴嘧啶-2-基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(48 mg，0.103 mmol)溶於DMSO(2 mL)中且使氮穿過反應混合物鼓泡15分鐘。添加甲烷亞磺酸鈉(15.8 mg，0.154 mmol)、反環己烷-1,2-二胺(4.95 μL，0.0412 mmol)及三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(5.18 mg，0.0103 mmol)。將反應燒瓶置於110℃油浴中且將反應混合物於氮下攪拌隔夜。將反應混合物於水與EtOAc之間分配且以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於EtOAc中之4%甲醇)純化以得到呈白色固體之(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(5-(甲基磺醯基)嘧啶-2-基胺基)吡咯啶-2-酮(29.6 mg，0.0636 mmol，產率61.8%)。質譜(apci)m/z=466.2(M+H)。
實例15 (S)-3-(5-溴吡啶-2-基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將(S)-3-胺基-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(實例1；步驟A-D；350 mg，1.13 mmol)溶於甲苯(10 mL)中。添加Xantphos(98.2 mg，0.170 mmol)、2,5-二溴吡啶(295 mg，1.24 mmol)及2-甲基丙-2-醇鈉(163 mg，1.70 mmol)且使氮穿過混合物鼓泡5分鐘。添加Pd2dba3(51.8 mg，0.0566 mmol)且將反應置於100℃油浴中並於100℃下攪拌隔夜。將反應冷卻至周圍溫度，於EtOAc與水之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之70至100% EtOAc)純化以得到呈褐色固體之(S)-3-(5-溴吡啶-2-基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(137 mg，0.294 mmol，產率26.0%)。質譜(apci)m/z=465.2,467.1(M+H)。
實例16 (S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將(S)-3-(5-溴吡啶-2-基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(實例15；130 mg，0.279 mmol)溶於DMSO(3 mL)中且使氮穿過混合物鼓泡5分鐘。添加甲烷亞磺酸鈉(50.3 mg，0.419 mmol)、反環己烷-1,2-二胺(13.4 μl，0.112 mmol)及三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(14.1 mg，0.0279 mmol)且將反應置於 110℃油浴中並於氮下攪拌隔夜。將反應冷卻至周圍溫度並添加水，且以EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於EtOAc中之5%甲醇)純化兩次以得到呈褐色固體之(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基胺基)吡咯啶-2-酮(84 mg，0.181 mmol，產率64.7%)。質譜(apci)m/z=465.2(M+H)。
以下化合物係根據對實例16所述之程序來製備。
實例18 (S)-3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將(S)-4-(3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(製備FF，步驟A-D；750 mg，2.36 mmol)溶於甲苯(20 mL)中。添加外消旋Binap(147 mg，0.236 mmol)、1-溴-2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯(947 mg，3.54 mmol)及Cs2CO3(924 mg，2.84 mmol)且以氮穿過反應鼓泡5分鐘。添加Pd2dba3(108 mg，0.118 mmol)且將反應置於95℃油浴中隔夜。將反應冷卻至周圍溫度，過濾且濃縮。將 殘餘物經矽膠(於己烷中之50至100% EtOAc)純化以得到呈褐色固體之(S)-4-(3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(906 mg，1.80 mmol，產率76.1%)。
步驟B：將(S)-4-(3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(906 mg，1.80 mmol)溶於EtOH(15 mL)中且添加10% Pd/C且將混合物於氫氣球壓下攪拌隔夜。將反應過濾且濃縮以得到(S)-3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(680 mg，1.84 mmol，產率102%)。
步驟C：將N-(甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯(169 mg，0.844 mmol)溶於CH3CN(7 mL)中。添加吡啶(228 μL，2.81 mmol)及NaNCS(68.5 mg，0.844 mmol)且將反應加熱至45℃歷時45分鐘。添加(S)-3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(260 mg，0.704 mmol)且將反應加熱至45℃隔夜。將反應於水與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之70至100% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-3-(2-氟-5-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(140 mg，0.282 mmol，產率40.1%)。質譜(apci)m/z=496.3。
實例19 3-(4-(乙基磺醯基)-3-甲基苯基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
向(S)-3-胺基-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(實例1；步驟A-D；0.1 g，0.32 mmol)於甲苯(10 mL)中之以氮連續沖洗之溶液添加4-溴-1-(乙基磺醯基)-2-甲基苯(0.17 g，0.65 mmol)、Pd2dba3(0.015 g，0.016 mmol)、外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)(0.020 g，0.032 mmol)及2-甲基丙-2-醇鈉(0.037 g，0.39 mmol)且將反應加熱至80℃隔夜。將反應傾入EtOAc中且以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質經矽膠(1.5%甲醇/CH2Cl2)純化以得到3-(4-(乙基磺醯基)-3-甲基苯基胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.027 g，0.055 mmol，產率17%)。質譜(apci)m/z=492.3(M+H)。
以下化合物亦係根據對實例19所述之程序來製備。
實例22 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(1-(3-異丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸鹽
向(E)-3-甲基-N-(甲基磺醯基氧基)丁亞胺醯氯(0.0661 g，0.309 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液添加吡啶(0.089 g，1.1 mmol)及異硫氰酸鈉(0.027 g，0.34 mmol)。將反應加熱至60℃歷時1小時。添加(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(製備FF；0.10 g，0.28 mmol)且將反應於60℃下攪拌隔夜。將反應以EtOAc稀釋，以1N氫氧化鈉及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質經矽膠(1：1 EtOAc/CH2Cl2至100% EtOAc)純化。將經分離之固體於逆相製備HPLC(於具有0.1% TFA之水中的5至95%乙腈)上純化以產生(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1-(1-(3-異丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸鹽(0.0135 g，0.0272 mmol，產率9.68%)。質譜(apci)m/z=496.2(M+H)。
以下化合物亦係根據實例22之程序來製備。
實例25 (S)-1-(1-(3-((S)-1,2-二羥基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)吡咯啶-2-酮
將(S)-1-(1-(3-((S)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)吡咯啶-2-酮(根據實例22之方法製備；0.400 g，0.690 mmol)溶於乙醇(25 mL)中。添加水(400 mg)及濃HCl(400 mg)。將混合物加熱至回流歷時2小時且隨後濃縮。添加乙醇(2×50 mL)且隨後真空移除。自MeCN研磨殘餘物以得到(S)-1-(1-(3-((S)-1,2-二羥基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)吡咯啶-2-酮(0.30 g，0.60 mmol，87%)。質譜(apci)m/z=500(M+H)。
實例26 (S)-3-((2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(實例1，步驟A-C；300 mg，0.733 mmol)溶於DMF(7 mL)中且於冰浴中冷卻。添加60%氫化鈉(32.2 mg，0.806 mmol)且將反應攪拌5分鐘。添加碘甲烷(68.7 μL，1.10 mmol)且使反應溫至周圍溫度。4小時後，添加額外NaH(15 mg)及MeI(50 μL)。1小時後，將反應傾入水中。沈降出白色沈澱物且將其過濾及乾燥以得到(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(284 mg，0.670 mmol，產率91.5%)。
步驟B：將(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(284 mg，0.670 mmol)溶於CH2Cl2(5 mL)中，添加TFA(2 mL)且將反應於周圍溫度下攪拌30分鐘。將反應濃縮，於NaHCO3飽和水溶液與CH2Cl2之間分配，且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(甲基胺基)吡咯啶-2-酮(228 mg，0.705 mmol，產率105%)。
步驟C：將(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(甲基胺基)吡咯啶-2-酮(110 mg，0.340 mmol)、1,2,4-三氟-5-(甲基磺醯基)苯(107 mg，0.510 mmol)及Na2CO3(72.1 mg，0.680 mmol)溶於DMSO(5 mL)中且將混合物於氮下加熱至120℃歷時24小時。將反應冷卻至 周圍溫度，於水與CH2Cl2之間分配，且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之90% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-3-((2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)(甲基)胺基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(48.9 mg，0.0952 mmol，產率28.0%)。質譜(apci)m/z=514.2(M+H)。
實例27 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1'-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮
步驟A：將(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(製備LL；570 mg，1.21 mmol)溶於CH2Cl2(10 mL)中且添加三氟乙酸(2.8 g，24.3 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌30分鐘。將反應真空濃縮，於NaHCO3飽和水溶液與CH2Cl2之間分配，且以於CH2Cl2中之10%甲醇萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(260 mg，0.704 mmol，產率58.0%)。
步驟B：將N-(甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯(141 mg，0.704 mmol)溶於EtOAc(7 mL)中。添加硫氰酸鈉(57.1 mg，0.704 mmol)及吡啶(227 μL，2.81 mmol)且將反應加 熱至45℃歷時45分鐘。添加(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(260 mg，0.704 mmol)且將反應歷經週末加熱至70℃。將反應冷卻至周圍溫度，於水與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-1'-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(125 mg，0.252 mmol，產率35.8%)。質譜(apci)m/z=496.3(M+H)。
以下化合物亦係根據實例27之方法來製備。
實例30 (S)-1'-(3-第三丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮
以(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮鹽酸鹽(實例27，步驟A；0.200 g，0.493 mmol)、 3-第三丁基-5-氯-1,2,4-噻二唑(0.0870 g，0.493 mmol)、TEA(0.275 mL，1.97 mmol)及乙醇(5 mL)裝填燒瓶。將混合物於72℃下攪拌隔夜。真空濃縮混合物且使用矽膠管柱層析法，以於己烷中之25-50-75%乙酸乙酯溶離來純化產物以提供呈淺黃色固體之(S)-1'-(3-第三丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(0.046 g，0.0875 mmol，產率17.8%)。質譜(apci)m/z=510.3(M+H)。
實例31 (S)-1'-(3-第三丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-(2,6-二氟-4-乙基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮
步驟A：將(S)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(製備MM；6.00 g，12.3 mmol)溶於DCM(20 mL)中。添加TFA(10 mL)，且將反應攪拌1小時。將反應混合物濃縮，以飽和碳酸氫鈉中和，且以CHCl3/iPA之混合物(3×50 mL)萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮以得到(S)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(3.88 g，10.0 mmol，產率81.4%)。
步驟B：以(S)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮鹽酸鹽(0.2 g，0.472 mmol)、3-第 三丁基-5-氯-1,2,4-噻二唑(0.0834 g，0.472 mmol)、三乙胺(0.263 mL，1.89 mmol)及乙醇(5 mL)裝填燒瓶。將混合物於72℃下攪拌隔夜。真空移除溶劑且藉由矽膠管柱層析法，以於己烷中之25-50-75%乙酸乙酯溶離來純化粗產物以提供呈淺黃色固體之(S)-1'-(3-第三丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(0.164 g，0.308 mmol，產率65.2%)。質譜(apci)m/z=528.3(M+H)。
實例32 1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-(甲基硫基)苯氧基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(500 mg，1.90 mmol)懸浮於THF(15 mL)中。添加三乙胺(796 μL，5.71 mmol)，接著添加2,4-二溴丁醯氯(251 μL，1.90 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌1小時，於CH2Cl2與水之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到2,4-二溴-N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)丁醯胺(743 mg，1.64 mmol，產率86.0%)，其直接用於下一步驟而無需純化。
步驟B：將2,4-二溴-N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)丁醯胺(743 mg，1.64 mmol)溶於DMF(10 mL)中且添加60%氫化鈉(65.4 mg，1.64 mmol)。將反應 於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應傾入水中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之75% EtOAc)純化以得到3-溴-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(380 mg，1.02 mmol，產率62.2%)。
步驟C：將3-溴-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(380 mg，1.02 mmol)溶於DMF(10 mL)中。添加4-(甲基硫基)苯酚(214 mg，1.53 mmol)及K2CO3(141 mg，1.02 mmol)且將反應加熱至100℃歷時30分鐘。將反應冷卻至周圍溫度，於水與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之60% EtOAc)純化以得到呈白色固體之1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-(甲基硫基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(138 mg，0.319 mmol，產率31.3%)。質譜(apci)m/z=433.2(M+H)。
以下化合物亦係根據實例32之方法來製備。
實例34 (S)-1-(1-(3-第三丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮
將(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(製備JJ；200 mg，0.534 mmol)溶於EtOH(3 mL)中且添加3-第三丁基-5-氯-1,2,4-噻二唑(94.4 mg,0.534 mmol)及三乙胺(298 μL，2.14 mmol)。將反應加熱至回流隔夜。將反應冷卻且於水與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之80% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-1-(1-(3-第三丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(220 mg，0.428 mmol，產率80.0%)。質譜(apci)m/z=515.3(M+H)。
以下化合物亦係根據實例34之方法來製備。
實例43 (S)-3-(2-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將(R)-4-(3-(甲基磺醯基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(製備EE；1.0 g，2.8 mmol)溶於無水DMSO(15 mL)中。添加3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(0.56 g，3.3 mmol)及K2CO3(0.46 g，3.3 mmol)且將反應於氮下加熱至70℃。3小時後，將反應冷卻至周圍溫度且於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應於水與EtOAc之間分配，以EtOAc萃取且以鹽水洗滌。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之60% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-4-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，2.7 mmol，產率100%)。
步驟B：將(S)-4-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(900 mg，2.06 mmol)溶於THF(20 mL)中。添加三甲基矽烷醇鉀(529 mg，4.12 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。添加三甲基矽烷醇鉀(529 mg，4.12 mmol)且將混合物攪拌3小時。將反應傾入1N HCl中且以EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到呈白色固體之(S)-4-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)-3-氟苯甲酸(834 mg，1.97 mmol，產率95.7%)。
步驟C：將(S)-4-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)-3-氟苯甲酸(834 mg，1.97 mmol)、乙醯肼(219 mg，2.96 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1375 μL，7.90 mmol)溶於CH2Cl2(20 mL)中。添加雙(2-側氧基噁唑啶-3-基)次膦醯氯(2010 mg，7.90 mmol)且將混合物於周圍溫度下攪拌3小時。將反應傾入水中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到粗(S)-4-(3-(4-(2-乙醯基肼羰基)-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(960 mg，2.01 mmol，產率102%)，其直接使用而無需進一步純化。
步驟D：將(S)-4-(3-(4-(2-乙醯基肼羰基)-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(960 mg，2.01 mmol)溶於CH2Cl2(20 mL)中且將混合物於氮下冷卻至0℃。添加1H-咪唑(341 mg，5.02 mmol)、三苯基膦(1158 mg，4.41 mmol)及全溴甲烷(1464 mg，4.41 mmol)且使反應溫至周圍溫度隔夜。將反應於水與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化以得到(S)-4-(3-(2-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(680 mg，1.48 mmol，產率73.6%)。
步驟E：將(S)-4-(3-(2-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(680 mg，1.48 mmol)溶於CH2Cl2(10 mL)中且添加TFA(4 mL)。將混合物於周圍溫度下攪拌1小時，隨後真空濃縮以得到呈油狀物之粗(S)-3-(2-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基) 苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽，其直接使用而無需進一步純化。
步驟F：將(S)-3-(2-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(150 mg，0.316 mmol)溶於DMF(3 mL)中。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(138 μL，0.790 mmol)及5-氯-3-異丙基-1,2,4-噻二唑(61.7 mg，0.379 mmol)且將反應加熱至100℃歷時2小時。將反應冷卻至周圍溫度，添加水且將混合物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化兩次以得到(S)-3-(2-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(21.6 mg，0.0444 mmol，產率14.0%)。質譜(apci)m/z=487.2(M+H)。
實例44 3-(4-(環丙基甲基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸鹽
步驟A：向3-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(實例33；0.50 g，1.0 mmol)於二噁烷(10 mL)中之經氮連續沖洗之溶液添加(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.06 g，0.10 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.23 mL，1.2 mmol)、Pd2dba3(0.05 g，0.05 mmol)及3-巰基丙酸甲酯(0.84 g，6.99 mmol)。將反應加熱至80℃歷時4小時。真空濃縮反應且將殘餘物經矽膠(25% EtOAc/CH2Cl2)純化以產生3-(3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯基硫基)丙酸甲酯(0.50 g，92%)。
步驟B：向3-(3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯基硫基)丙酸甲酯(0.50 g，0.96 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加於THF中之1M2-甲基丙-2-醇鉀(1.9 mL，1.9 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌5分鐘，接著添加(溴甲基)環丙烷(0.26 g，1.9 mmol)，且將反應於周圍溫度下攪拌1小時。將反應傾入水中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(30% EtOAc/CH2Cl2)純化以產生3-(4-(環丙基甲基硫基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.16 g，34%)。
步驟C：向3-(4-(環丙基甲基硫基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.16 g，0.33 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液添加3-氯苯過氧酸(0.24 g，0.98 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。將反應真空濃縮，且將固體於EtOAc與1N氫氧化鈉之間分配。將合併之有機層以1N氫氧化鈉及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化以產生泡沫。將泡沫藉由逆相層析法(於具有0.1% TFA之水中的5至95%乙腈)純化以產生3-(4-(環丙基甲基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.0076 g，0.015 mmol，產率4.5%)。質譜(apci)m/z=523(M+H)。
以下化合物係根據實例44之程序來製備。
實例46 3-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸鹽
步驟A：向3-(3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯基硫基)丙酸甲酯(實例44，步驟A；1.4 g，2.7 mmol)於THF(50 mL)中之溶液添加2-甲基丙-2-醇鉀(8.0 mL，8.0 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌5分鐘，接著添加水(10 mL)及1-氯-3-碘丙烷(0.86 mL，8.0 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌2小時。將反應傾入水中且萃取至EtOAc中。將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質經矽膠(30% EtOAc/CH2Cl2)純化以產生3-(4-(3- 氯丙基硫基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(1.2 g，86%)。
步驟B：向3-(4-(3-氯丙基硫基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(1.2 g，2.3 mmol)於CH2Cl2(40 mL)中之冷卻至0℃之溶液添加3-氯苯過氧酸(1.3 g，5.4 mmol)且將反應攪拌2小時。將反應傾入水中且萃取至EtOAc中。將合併之有機層以1N氫氧化鈉及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化以產生3-(4-(3-氯丙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.10 g，7.8%)。
步驟C：將3-(4-(3-氯丙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.10 g，0.183 mmol)於THF(10 mL)中之溶液冷卻至-78℃。添加六甲基二矽基疊氮化鈉(0.55 mL，0.550 mmol，於THF中之1 M溶液)且將反應於-78℃下攪拌1小時。於-78℃下添加水。將混合物添加至水中且萃取至EtOAc中。將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由逆相HPLC(於具有0.1% TFA之水中的5至95%乙腈)純化以產生3-(4-(環丙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.0247 g，0.0486 mmol，產率26.5%)。質譜(apci)m/z=509.2(M+H)。
實例47 1-(1-(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮三氟乙酸鹽
步驟A：將4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10 g，49.9 mmol)及三乙胺(7.66 mL，54.9 mmol)溶於THF(250 mL)中。緩慢添加2,4-二溴丁醯氯(6.60 mL，49.9 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌30分鐘。過濾所得固體且真空濃縮濾液以得到粗4-(2,4-二溴丁醯胺)哌啶-1-甲酸第三丁酯(21.4 g，50.0 mmol，產率100%)，其直接用於下一反應而無需進一步純化。
步驟B：將4-(2,4-二溴丁醯胺)哌啶-1-甲酸第三丁酯(21.4 g，50.0 mmol)溶於DMF(250 mL)中，且添加60%氫化鈉(2.00 g，50.0 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。將反應真空濃縮，於NH4Cl水溶液與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠純化以得到4-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.5 g，36.0 mmol，產率72.0%)。
步驟C：向碳酸鉀(4.78 g，34.6 mmol)於丙酮中之溶液添加4-溴-2,5-二氟苯酚(4.87 g，23.3 mmol)且將反應攪拌10分鐘，接著添加4-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.0 g，17.3 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應過濾且真空濃縮，並將殘餘物於 EtOAc與1N NaOH之間分配。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(20% EtOAc/CH2Cl2)純化以產生4-(3-(4-溴-2,5-二氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.7 g，產率69%)。
步驟D：以N2穿過4-(3-(4-溴-2,5-二氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.6 g，11.8 mmol)於DMSO(30 mL)中之溶液鼓泡30分鐘。添加反環己烷-1,2-二胺(0.538 g，4.71 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(1.68 g，16.5 mmol)及三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(0.593 g，1.18 mmol)且將反應於100℃下攪拌2天。將反應傾入水中且以EtOAc萃取。將合併之有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。將粗物質經矽膠(15-100% EtOAc/CH2Cl2)純化以產生4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.3 g，產率42%)。
步驟E：向4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.3 g，4.8 mmol)於CH2Cl2中之溶液添加三氟乙酸(11 g，97 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。真空濃縮反應，並將物質於EtOAc與1N NaOH之間分配。分離該等層且將合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮以得到3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(1.5 g，產率83%)。
步驟F：向N-(甲基磺醯基氧基)環丙烷碳亞胺醯氯(0.11 g，0.56 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液添加異硫氰酸鈉(0.065 g，0.80 mmol)及吡啶(0.13 g，1.6 mmol)。將反應於60℃下攪拌45分鐘。添加3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.15 g，0.40 mmol)且將反應加熱至60℃隔夜。將反應傾入水中且萃取至EtOAc中。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化以產生固體，其藉由逆相HPLC(於具有0.1% TFA之水中的5至95%乙腈)進一步純化以產生1-(1-(3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(0.028 g，0.056 mmol，產率14%)。質譜(apci)m/z=499.2(M+H)。
以下化合物亦係根據實例47之方法來製備。
實例50 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：向(R)-3-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮(3.0 g，29 mmol)於甲苯(200 mL)中之攪拌懸浮液添加三苯基膦(9.2 g，35 mmol)及4-溴-2-氟苯酚(6.7 g，35 mmol)。將混合物冷卻至0℃。將溶液以氮脫氣10分鐘。將重氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(8.1 g，35 mmol)溶於甲苯(50 mL)中且經5分鐘添加至反應混合物中。使反應混合物緩慢溫至周圍溫度隔夜。將反應混合物於水與EtOAc之間分配且以EtOAc萃取兩次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將產物經矽膠(於己烷中之25% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(5.2 g，19 mmol，產率64%)。
步驟B：向1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺(2.5 g，11 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之攪拌溶液逐滴添加於甲苯中之1M三甲基鋁(5.5 mL，11 mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘。緩慢添加於CH2Cl2(20 mL)中之(S)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2.5 g，9.2 mmol)且將混合物於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應以5%酒石酸緩慢淬滅且於NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間分配。過濾混合物且以EtOAc萃取濾液。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-羥基-N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)丁醯胺(3.5 g，7.0 mmol，產率76%)。
步驟C：於周圍溫度下，將三丁基膦(2.24 mL，9.07 mmol)歷經5分鐘添加至重氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(2.09 g，9.07 mmol)於無水THF(20 mL)中之脫氣溶液中。將所得混合物攪拌5分鐘，隨後逐滴添加至(S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-羥基-N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)丁醯胺(3.5 g，6.98 mmol)於THF(20 mL)中之0℃溶液中，且攪拌2小時。將反應於水與EtOAc之間分配且以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之70至90% EtOAc)純化以得到呈白色固體之(S)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(2.34 g，4.84 mmol，產率69.3%)。
步驟D：將(S)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(2.34 g，4.84 mmol)、反環己烷-1,2-二胺(0.233 mL，1.94 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(0.741 g、7.26 mmol)溶於DMSO(40 mL)中且使氮穿過反應混合物鼓泡15分鐘。添加三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(0.244 g，0.484 mmol)。將反應置於110℃油浴中且於氮下攪拌8小時。將反應於水與EtOAc之間分配且以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於EtOAc中之2至5%甲醇)純 化以得到呈白色固體之(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(1.99 g，4.12 mmol，產率85.2%)。質譜(apci)m/z=483.2(M+H)。
以下化合物亦係根據實例50之步驟A-C或A-D來製備。
實例61 3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：在密封管中，將3-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(實例33；200 mg，0.414 mmol)、Xantphos(23.9 mg，0.0414 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(216 μL，1.24 mmol)溶於二噁烷(4 mL)中，且以氮脫氣5分鐘。添加乙硫醇(61.3 μL，0.827 mmol)及Pd2dba3(18.9 mg，0.0207 mmol)。將混合物置於95℃油浴中且攪拌4小時。將反應冷卻，過濾且 濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之80% EtOAc)純化以得到3-(4-(乙基硫基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(188 mg，0.405 mmol，產率97.8%)。
步驟B：將3-(4-(乙基硫基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(188 mg，0.405 mmol)溶於CH2Cl2(5 mL)中且添加mCPBA(200 mg，0.809 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應於NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化以得到呈白色固體之3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(134 mg，0.270 mmol，產率66.7%)。質譜(apci)m/z=497.2(M+H)。
實例62 3-(2-氟-4-(苯基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
將3-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(實例33；100 mg，0.207 mmol)溶於DMSO(2 mL)中且使氮穿過反應混合物鼓泡15分鐘。添加苯亞磺酸鈉(50.9 mg，0.310 mmol)、反環己烷-1,2-二胺(9.95 μL，0.0827 mmol)及三氟甲基磺酸Cu(I) 苯錯合物(10.4 mg，0.0207 mmol)。將反應置於110℃油浴中且於氮下攪拌隔夜。將反應冷卻，於水與EtOAc之間分配且以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之80% EtOAc)純化以得到呈白色固體之3-(2-氟-4-(苯基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(84 mg，0.154 mmol，產率74.6%)。質譜(apci)m/z=545.2(M+H)。
實例63 3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈
將3-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(實例33；300 mg，0.621 mmol)溶於NMP(1 mL)中。添加Cu(I)CN(222 mg，2.48 mmol)且將混合物加熱至160℃隔夜。將反應冷卻至周圍溫度，以水稀釋，過濾，以EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠純化以得到呈褐色固體之3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯甲腈(66 mg，0.154 mmol，產率24.8%)。質譜(apci)m/z=430.2(M+H)。
以下化合物係根據用於實例63之程序來製備。
實例65 -(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮
將1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-(甲基硫基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(實例32；122 mg，0.282 mmol)溶於CH2Cl2(5 mL)中且添加70% mCPBA(153 mg，0.620 mmol)。1小時後，將反應於NaHCO3飽和水溶液與CH2Cl2之間分配，以CH2Cl2萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之90至100% EtOAc)純化以得到呈白色固體之1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(79.2 mg，0.170 mmol，產率60.4%)。質譜(apci)m/z=465.2(M+H)。
實例66 3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10 g，49.9 mmol)及三乙胺(7.66 mL，54.9 mmol)溶於THF(250 mL)中。緩慢添加2,4-二溴丁醯氯(6.60 mL，49.9 mmol)，且將混合物於周圍溫度下攪拌30分鐘。過濾所得固體且濃縮濾液以得到粗4-(2,4-二溴丁醯胺)哌啶-1-甲酸第三丁酯(21.4 g，50.0 mmol，產率100%)。
步驟B：將4-(2,4-二溴丁醯胺)哌啶-1-甲酸第三丁酯(21.4 g，50.0 mmol)溶於DMF(250 mL)中。添加氫化鈉(2.00 g，50.0 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。將反應真空濃縮，於NH4Cl水溶液與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠純化以得到4-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.5 g，36.0 mmol，產率72.0%)。
步驟C：將4-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.2 g，35.1 mmol)及4-溴-2-氟苯酚(10.1 g，52.7 mmol)溶於DMF(200 mL)中。添加K2CO3(5.34 g，38.6 mmol)且將反應加熱至50℃歷時2小時。將反應過濾且真空濃縮。將粗物質經矽膠(於己烷中之70% EtOAc)純化以得到呈琥珀色油狀物之4-(3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.2 g，24.5 mmol，產率69.7%)，其緩慢固化。
步驟D：將4-(3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.2 g，24.5 mmol)溶於350 mL耐壓燒瓶中之二噁烷(200 mL)中。添加Xantphos(0.709 g，1.22 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(8.53 mL，49.0 mmol)。使氮穿過溶液鼓泡10分鐘。添加Pd2dba3(0.561 g，0.612 mmol)及乙硫醇(1.99 mL，26.9 mmol)且將燒瓶密封並置於95℃油浴中3小時。將反應冷卻至周圍溫度，且過濾所得沈澱物。將濾液濃縮且經矽膠(於己烷中之50% EtOAc)純化以得到4-(3-(4-(乙基硫基)-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.3 g，18.9 mmol，產率77.3%)。
步驟E：將4-(3-(4-(乙基硫基)-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.3 g，19 mmol)溶於CH2Cl2(200 mL)中，且添加mCPBA(9.8 g，40 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌1小時。將反應於冰浴上冷卻以沈澱出大部分羧酸。使混合物濾入NaHCO3飽和水溶液中，以CH2Cl2萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到呈淺黃色固體之4-(3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.0 g，19 mmol，產率101%)。
步驟F：將4-(3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.0 g，19 mmol)溶於CH2Cl2(50 mL)中，添加於二噁烷中之4N HCl(50 mL)且將反應混合物於周圍溫度下攪拌30分鐘。將反應濃縮且高真空乾燥以得到呈黃色固體之3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(7.6 g，19 mmol，產率98%)。
步驟G：將N-(甲基磺醯基氧基)乙醯亞胺醯氯(94.9 mg， 0.553 mmol)溶於CH3CN(4 mL)中。添加吡啶(148 μL，1.84 mmol)及NaNCS(44.8 mg，0.553 mmol)。將反應加熱至45℃歷時45分鐘。添加3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(150 mg，0.369 mmol)且將反應於45℃下加熱45分鐘。將反應冷卻至周圍溫度，於水與EtOAc之間分配，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經矽膠(於EtOAc中之5%甲醇)純化.以得到呈淺黃色固體之3-(4-(乙基磺醯基)-2-氟苯氧基)-1-(1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(85 mg，0.181 mmol，產率49.2%)。質譜(apci)m/z=469.2(M+H)。
以下化合物係根據實例66之方法製備。
實例69 (S)-1-(1-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮
向(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡 咯啶-2-酮鹽酸鹽(製備II；0.358 g，0.911 mmol)於THF(10 mL)中之混合物添加三乙胺(0.286 mL，2.05 mmol)且將混合物於周圍溫度下攪拌。添加3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(0.200 g，1.00 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈白色固體之(S)-1-(1-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(0.493 g，0.949 mmol，產率104%)。質譜(apci)m/z=519.0,521.1(M+H)。
實例70 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-(噁唑-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
將CsF(0.0461 g，0.303 mmol)、(S)-1-(1-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(實例69；0.075 g，0.144 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噁唑(0.042 g，0.217 mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.020 g，0.0289 mmol)之混合物以氮脫氣，且添加10%二噁烷水溶液(2 mL)。將反應加熱至80℃隔夜。將反應冷卻至周圍溫度且於EtOAc與1 N NaOH之間分配。將合併之有機層以水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃 縮。將殘餘物藉由製備HPLC(Parallex Flex)純化以得到(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-(噁唑-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.003 g，產率4.09%)。質譜(apci)m/z=508.2(M+H)。
以下化合物係根據實例70之方法製備。
實例74 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-苯氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
向(S)-1-(1-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(實例69；0.200 g，0.385 mmol)、苯酚(0.047 g，0.501 mmol)及Cs2CO3(0.376 g，1.16 mmol)之混合物添加DMSO(2 mL)。將混合物於 110℃下攪拌隔夜。將反應冷卻至周圍溫度且於EtOAc與水之間分配。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由製備HPLC(Parrallex Flex)純化以得到(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-苯氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.073 g，產率35.6%)。質譜(apci)m/z=533.2(M+H)。
以下化合物係根據實例74之方法製備。
實例77 3-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟A：向第三丁基-4-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌 啶-1-甲酸酯(750 mg，2.16 mmol)及甲基-3-氟-4-羥基苯甲酸酯(441 mg，2.59 mmol)於DMSO(4 mL)中之溶液添加K2CO3(328 mg，2.38 mmol)。將反應加熱至60℃隔夜。將反應混合物以水稀釋(5 mL)及EtOAc(20 mL)稀釋。分離有機層且以EtOAc洗滌水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。將粗物質經矽膠(以4：1至多2：1己烷/EtOAc之梯度溶離)純化以得到呈淺黃色固體之第三丁基-4-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(300 mg，32%)。將固體物質溶於DCM(15 mL)中且添加過量的於二噁烷中之4N HCl(5 mL)。使反應攪拌隔夜且濃縮以得到呈淺褐色固體之3-氟-4-(2-側氧基-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(190 mg，89%)。
步驟B：向N-甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯(122 mg，0.612 mmol)及異硫氰酸鈉(49.6 mg，0.612 mmol)於EtOAc(5 mL)中之懸浮液添加吡啶(403 mg，5.10 mmol)。將反應加熱至60℃歷時45分鐘。添加3-氟-4-(2-側氧基-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-3-基氧基)苯甲酸酯HCl鹽(190 mg，0.510 mmol)且將反應溫度維持於60℃下隔夜。將反應於水(5 mL)與EtOAc(10 mL)之間分配。分離有機層且以EtOAc(2×10 mL)洗滌水層。將合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗物質經矽膠(4：1-2：1己烷/EtOAc)純化以得到呈灰白色泡沫之3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧 基)苯甲酸甲酯(200 mg，85%)。
步驟C：向3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.432 mmol)於THF/MeOH/H2O(5/2/2 mL)中之溶液添加NaOH(20.0 mg，0.50 mmol)且使反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應濃縮且隨後以EtOAc(10 mL)及1N HCl水溶液(2 mL)稀釋。分離有機層且以EtOAc(2×5 mL)洗滌水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮以得到呈灰白色固體之3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯甲酸(191 mg，98%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟D：向3-氟-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯甲酸(22 mg，0.049 mmol)及HATU(20.5 mg，0.054 mmol)於CH2Cl2(4 mL)中之溶液添加2-胺基乙醇(3.3 mg，0.054 mmol)於CH2Cl2(1 mL)中之溶液。使反應於周圍溫度下攪拌隔夜，且隨後以水稀釋(5 mL)。分離有機層且以CH2Cl2(2×5 mL)洗滌水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗物質經矽膠(於己烷中之33至100% EtOAc)純化以得到呈透明油狀物之3-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯甲醯胺(9 mg，37%)。將油狀物溶於CH2Cl2(3 mL)中且添加HCl(於乙醚中之2N)。濃縮混合物以得到3-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌 啶-4-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽。質譜(apci)m/z=492.2(M+H)。
以下化合物亦係根據用於實例77之程序來製備。
實例82 3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：向疊氮化鈉(2.90 g，44 mmol)於原甲酸三乙酯(8 mL)及AcOH(50 mL)中之溶液添加6-胺基-吡啶-3-醇(3.5 g，32 mmol)。將反應加熱至100℃歷時6小時，且隨後冷卻至周圍溫度並使其攪拌隔夜。將固體過濾，以EtOAc洗滌且真空乾燥以得到呈米色固體之6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-醇(4.20 g，81%)。
步驟B：向4(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.04 g，3.0 mmol)及6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-醇(538 mg，3.3 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液添加K2CO3(1.04 g，7.5 mmol)。將反應加熱至70℃歷時12小時。將反應冷卻至周圍溫度且以水(10 mL)及EtOAc(20 mL)稀釋。分離有機層且以EtOAc(2×15 mL)萃取水層。使合併之有機物經MgSO4乾燥且真空濃縮。將物質藉由矽膠層析法，以己烷/EtOAc(3：1)溶離來純化以產生呈灰白色固體之4(3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(978 mg，76%)。
步驟C：向4(3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(978 mg，2.28 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液添加過量的於二噁烷中之4N HCl(3 mL)。將反應攪拌4小時且隨後真空濃縮以產生呈灰白色固體之3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(哌 啶-4-基)吡咯啶-2-酮雙鹽酸鹽(796 mg，87%)，其無需任何進一步純化即可使用。
步驟D：向N-(甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯(62 mg，0.31 mmol)於EtOAc/CH3CN(3：1 mL)中之溶液添加NaNCS(25 mg，0.31 mmol)及吡啶(204 mg，2.6 mmol)。將反應加熱至60℃歷時45分鐘。添加3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮雙鹽酸鹽(104 mg，0.26 mmol)且使反應於60℃下攪拌10小時。藉由添加水(5 mL)及EtOAc(5 mL)淬滅反應。分離有機層且以EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法，以己烷/EtOAc(1：1)-100% EtOAc溶離來純化以得到呈灰白色固體之3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(88 mg，75%)。質譜(apci)m/z=456.0 M+H)。
實例83 1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)吡咯啶-2-酮
步驟A：向4-(3-溴-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(650 mg，1.87 mmol)及4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯酚(330 mg，1.87 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液添 加K2CO3(647 mg，4.68 mmol)。將反應加熱至70℃歷時10小時。藉由添加水(10 mL)及EtOAc(10 mL)淬滅反應。分離有機層且以EtOAc(2×15 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法，以EtOAc溶離來純化以得到呈透明油狀物之4-(3-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，36%)。
步驟B：向4-(3-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.68 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液添加過量的於二噁烷中之4 N HCl(3 mL)。使反應攪拌4小時且隨後真空濃縮以得到呈灰白色固體之3-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(248 mg，97%)。
步驟C：向N-(甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯(48 mg，0.24 mmol)於EtOAc/CH3CN(3：1 mL)中之溶液添加NaNCS(15 mg，0.19 mmol)及吡啶(146 mg，1.9 mmol)。將反應加熱至60℃歷時45分鐘。添加3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮雙鹽酸鹽(104 mg，0.26 mmol)且使反應於60℃下攪拌10小時。藉由添加水(5 mL)及EtOAc(5 mL)淬滅反應。分離有機層且以EtOAc(2×5 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法，以己烷/EtOAc(1：1)-100% EtOAc溶離來純化以得到呈灰白色固體之1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4- 基)-3-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(56 mg，65%)。質譜(apci)m/z=469.2(M+H)。
以下化合物亦係根據實例83之程序來製備。
實例85 3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1'-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮
步驟A：向配備加料漏斗及回流冷凝器之3頸燒瓶添加紅磷(1.85 g，60 mmol)及戊內酯(12.0 g，120 mmol)。以冰浴將反應冷卻至0℃且逐滴添加溴(42.1 g，264 mmol)。完成添加後，以油浴將暗色漿料於50℃下加熱12小時。將反應冷卻至周圍溫度且轉移至新的圓底用於蒸餾。於83-85℃下，將2,5-二溴戊醯溴(17.5 g，45%)於0.5 mm汞之真空下分離成透明液體，且無需任何進一步純化即可使用。
步驟B：向粗2,5-二溴戊醯溴(6.50 g，20 mmol)及三乙胺(3.06 g，30.2 mmol)於CH2Cl2(40 mL)中之冷卻至0℃之溶液添加一份第三丁基-4-胺基哌啶-1-甲酸酯(4.23 g， 21.1 mmol)。使反應攪拌4小時，且隨後藉由添加NaHCO3飽和水溶液(5 mL)及CH2Cl2(10 mL)淬滅。分離有機層且以CH2Cl2(3×15 mL)洗滌水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。將粗物質經矽膠(3：1 己烷/EtOAc)純化以得到呈白色固體之4-(2,5-二溴戊醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.00 g，90%)。
步驟C：向4-(2,5-二溴戊醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.21 g，5.00 mmol)溶於DMF(10 mL)中之溶液添加60%氫化鈉(0.220 g，5.5 mmol)。使反應攪拌2小時。將反應真空濃縮且隨後以水及EtOAc稀釋。分離有機層且以EtOAc(2×20 mL)洗滌水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。將殘餘物經矽膠(2：1己烷/EtOAc)純化以得到呈白色固體之3-溴-2-側氧基-1,4’-聯哌啶-1’甲酸第三丁酯(1.35 g，75%)。
步驟D：向3-溴-2-側氧基-1,4’-聯哌啶-1’甲酸第三丁酯(723 mg，2.00 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液添加K2CO3(553 mg，4.00 mmol)及4-溴-2,5-二氟苯酚(460 mg，2.20 mmol)。將反應於60℃下加熱隔夜。使反應冷卻且以水及EtOAc稀釋。分離有機層且以EtOAc(2×10 mL)洗滌水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。將粗殘餘物經矽膠(2：1己烷/EtOAc)純化以得到呈白色固體之3-(4-溴-2,5-二氟苯氧基)-2-側氧基-1,4’-聯哌啶-1’-甲酸第三丁酯(710 mg，73%)。
步驟E：向3-(4-溴-2,5-二氟苯氧基)-2-側氧基-1,4’-聯 哌啶-1’-甲酸第三丁酯(710 mg，1.45 mmol)於DMSO(4 mL)中之溶液添加三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(73 mg，0.145 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(222 mg，2.18 mmol)及反環己烷-1,2-二胺(66.3 mg，0.580 mmol)。將反應於110℃下加熱隔夜。將反應冷卻至周圍溫度且以水(5 mL)及EtOAc(5 mL)稀釋。分離有機層且以EtOAc(2×10 mL)洗滌水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。將粗殘餘物經矽膠(2：1己烷/EtOAc hexanes/EtOAc)純化以得到透明油狀物。將油狀物溶於CH2Cl2(10 mL)中且添加5 mL HCl(於乙醚中2 N)。使反應攪拌隔夜且隨後真空濃縮以得到呈灰白色固體之3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮HCl鹽(238 mg，89%)。
步驟F：將N-(甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯(42 mg，0.21 mmol)及異硫氰酸鈉(19 mg，0.23 mmol)於EtOAc(4 mL)中之懸浮液於60℃下加熱1小時。添加3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(80 mg，0.18 mmol)且將反應於60℃下攪拌隔夜。將反應冷卻至周圍溫度且以水(3 mL)及EtOAc(3 mL)稀釋。分離有機層且以EtOAc(2×10 mL)洗滌水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。將粗殘餘物藉由逆相HPLC(於具有0.1% TFA之水中的5至95%乙腈)純化。濃縮餾分以移除CH3CN且藉由添加NaHCO3將pH調節至中性。將水層以EtOAc(3×10 mL)萃取。將合併之有機物經MgSO4乾燥且濃縮以得到呈灰白色固體之3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧 基)-1'-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(15 mg，14%)。質譜(apci)m/z=515.2(M+H)。
實例86 (S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
向(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(製備II；0.10 g，0.28 mmol)於DMF中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.11 g，0.84 mmol)及5-氯-3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑(0.21 g，1.1 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌3小時。將反應以EtOAc稀釋且以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。使用於二氯甲烷中之15% EtOAc作為溶離劑對殘餘物進行層析法以產生(S)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.027 g，0.052 mmol，產率18%)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.80-1.90(m,4H),2.30-2.38(m,1H),2.58-2.68(m,1H),3.03(m,3H),3.30-3.41(m,3H),3.50-3.57(m,1H),4.0-4.18(m,2H),4.23-4.32(m,1H),5.14(t,1H),7.51(t,1H),7.66-7.75(m,2H)。
以下化合物亦係根據用於實例86之程序來製備。
實例92 1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苄基)吡咯啶-2-酮
步驟A：將1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(500 mg，1.90 mmol)懸浮於THF(20 mL)中。添加三乙胺(663 μL，4.76 mmol)及4-溴丁醯氯(265 μL，2.28 mmol)且於周圍溫度下攪拌30分鐘。將反應於水與EtOAc之間分配，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮以得到呈白色固體之4-溴-N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)丁醯胺(711 mg，1.89 mmol，產率99%)。
步驟B：將4-溴-N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)丁醯胺(711 mg，1.89 mmol)溶於DMF(10 mL)中。添加氫化鈉(75.8 mg，1.89 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。將反應於EtOAc與水之間分配。以EtOAc萃取水層(兩次)且將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮以得到1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(354 mg，1.20 mmol，產率63%)。
步驟C：將1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(100 mg，0.34 mmol)溶於THF(3 mL)中且冷卻至-78℃。添加二異丙基醯胺鋰(226 μL，0.340 mmol)且將反應攪拌5分鐘。添加1-(氯甲基)-4-(甲基磺醯基)苯(83.4 mg，0.408 mmol)且使反應溫至周圍溫度歷時1小時。將反應於水與EtOAc之間分配且將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗物質經矽膠(以於EtOAc中之2%甲醇溶離)純化以得到呈白色固體之1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(4-(甲基磺醯基)苄基) 吡咯啶-2-酮(34 mg，0.074 mmol，產率21%)。質譜(apci)m/z=463.3(M+H)。
實例93 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1'-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮
步驟A：於-10℃下，於氮下，使用注射器，歷經1分鐘向(甲氧基甲基)三苯基鏻氯(1.19 g，3.48 mmol)於無水乙醚(50 mL)中之攪拌溶液添加苯基鋰(1.93 mL，3.48 mmol；於乙醚中之1.8 M溶液)。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，且隨後冷卻至-78℃。經由加料漏斗引入(R)-2-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)乙醛(製備EE，步驟B；0.500 g，3.16 mmol)於乙醚/THF 1：1(50 mL)中之溶液，且將反應混合物於-78℃下攪拌1小時，且隨後溫至周圍溫度並攪拌4小時。過濾粗物質且將殘餘物經矽膠(於己烷中之5-50% EtOAc)純化以得到呈透明無色油狀物之(R)-5-(3-甲氧基烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-酮(0.355 g，1.90 mmol，產率60%)((E)-異構物及(Z)-異構物之混合物)。
步驟B：將(R)-5-(3-甲氧基烯丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-酮(600 mg，3.22 mmol)於丙酮(32.2 mL，3.22 mmol)及H2SO4(1滴)中之溶液於周圍溫度下攪拌70分 鐘。添加NaHCO3飽和水溶液(4-5滴)且將混合物於周圍溫度下真空濃縮。將殘餘物以乙醚稀釋，以水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮以得到呈黃色油之(R)-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)丙醛(407 mg，0.938 mmol，產率58%)(醛與二甲基縮醛之2：1混合物)，其用於下一步驟而無需純化。
步驟C：向粗(R)-3-(2,2-二甲基-5-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)丙醛(2.0 g，8.71 mmol)於THF(120 mL)中之0℃攪拌溶液添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.92 g，9.58 mmol)。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.77 g，13.1 mmol)以使得內部溫度不超過5℃。將混合物攪拌隔夜同時溫至周圍溫度。將反應混合物以EtOAc稀釋且以鹽水洗滌。將水層以EtOAc萃取兩次，且將合併之有機萃取液以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由C18逆相層析法(於水中之0-60% ACN)純化以得到呈淺白色固體之(R)-3-羥基-2-側氧基-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(1.55 g，4.94 mmol，產率57%)。質譜(apci)m/z=199.1(M+H-Boc)。
步驟D：向(R)-3-羥基-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(151 mg，0.506 mmol)於THF(10 mL)中之8℃攪拌溶液添加一份N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.176 μL，1.01 mmol)。添加甲烷磺醯氯(47.3 μL，0.607 mmol)以使得內部溫度不超過5℃。45分鐘後，添加額外的甲烷磺醯氯(22 μL，0.31 mmol)且繼續攪拌15分鐘。向反應混合物 添加25 mL EtOAc，接著經由注射器添加NaHCO3飽和水溶液(35 mL)以使得內部溫度不超過5℃。將混合物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(於己烷中之50-100%)純化以得到(R)-3-(甲基磺醯基氧基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(105 mg，0.273 mmol，產率54%)。1H NMR CDCl3δ 4.90(m,1H),4.45(m,1H),4.13(m,2H),3.18(s,3H),3.11(m,2H),2.69(m,2H),2.15(m,1H),1.99(m,1H),1.75(m,4H),1.36(s,9H)。
步驟E：向(R)-3-(甲基磺醯基氧基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(1.10 g，2.92 mmol)及碳酸鉀(485mg，3.51 mmol，300目，粉末狀)於THF(75 mL)中之攪拌混合物添加4-溴-2,5-二氟苯酚(733 mg，3.51 mmol)且將反應混合物於氮下加熱至逆流歷時18小時。將混合物真空濃縮且經矽膠(1：1己烷/EtOAc)純化以得到(S)-3-(4-溴-2,5-二氟苯氧基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(987 mg，1.96 mmol，產率67%)，其係以白色固體獲得。質譜(apci)m/z=389(M+H-Boc)。對掌性HPLC-分析指示此物質為約81% ee。
正相對掌性方法條件：管柱：CHIRALPAK ADH(4.6×150 mm；5 μm，部件編號(Part #)19324)；UV：222 nm；樣品製備：0.5 mg/mL甲醇；注射體積：10 μL；近似滯留時間：(R)-鏡像異構物：9.2分鐘；(S)-鏡像異構物：9.8分鐘。
梯度：
步驟F：將(S)-3-(4-溴-2,5-二氟苯氧基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(700 mg，1.39 mmol)及甲烷亞磺酸鈉(219 mg，2.08 mmol)於DMSO(5.55 mL)中之懸浮液去氧且以氮沖洗。引入三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(77.6 mg，0.139 mmol)及(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(63.4 mg，0.555 mmol)，且密封非均質混合物並於油浴中加熱至110℃，且攪拌18小時小時將混合物冷卻至周圍溫度，以EtOAc稀釋(75 mL)，以水(30 mL)及鹽水(三次50 mL洗滌液)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。將殘餘物經矽膠(EtOAc)純化以得到呈淺黃色油狀物之(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(305 mg，0.606 mmol，產率44%)，其會固化。質譜(apci)m/z=389.1(M+H-Boc)。
步驟G：向(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基-1,4'-聯哌啶-1'-甲酸第三丁酯(370 mg，0.757 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液添加於IPA中之5 M HCl(1.51 mL，7.57 mmol)且將混合物於周圍溫度下攪拌6小時並真空濃縮。將殘餘物於1M NaOH(20 mL)及DCM(25 mL)中攪拌。將有機層合併，乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮以得到呈淺棕色泡沫之(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(282 mg，0.726 mmol，產率96%)。質譜(apci)m/z=389.1(M+H)。
步驟H：向(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(20 mg，0.051 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液添加5-氯-3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑(10 mg，0.051 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(20 mg,0.15 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。將反應歷經30分鐘藉由SP4，以0-75%水/ACN溶離來純化以得到(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1'-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-[1,4'-聯哌啶]-2-酮(19 mg，68%)。質譜(apci)m/z=541.1(M+H)。
實例94 (S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-((6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-2-酮
步驟A：向(R)-3-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮(500 mg，4.9 mmol)於甲苯(15 mL)中之懸浮液添加三苯基膦(1.54 g，5.88 mmol)及6-溴吡啶-3-醇(1.02 g，5.88 mmol)。使溶液冷卻至0℃且以氮鼓泡來脫氣10分鐘。將二氮烯-1,2- 二甲酸二第三丁酯溶於甲苯(5 mL)中且歷經5分鐘時期來添加。使反應攪拌12小時，並溫至周圍溫度。真空濃縮反應且將所得物質藉由矽膠層析法，以1：1己烷/EtOAc溶離來純化以產生呈灰白色固體之(S)-3-(6-溴吡啶-3-基氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(1.0 g，79%)。
步驟B：向4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.93 g，4.65 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液逐滴添加於甲苯中之2M三甲基鋁(2.8 mL，5.7 mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘且，歷經5分鐘緩慢添加於DCM(10 mL)中之(S)-3-(6-溴吡啶-3-基氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(1.0 g，3.87 mmol)，且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。藉由添加5%酒石酸(5 mL)、飽和NaHCO3(5 mL)及DCM(10 mL)緩慢淬滅反應。將有機層分離、經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮以提供(S)-4-(2-(6-溴吡啶-3-基氧基)-4-羥基丁醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。將粗物質用於下一步驟而無需進一步純化。
步驟C：將(S)-4-(2-(6-溴吡啶-3-基氧基)-4-羥基丁醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.30 g，2.84 mmol)及三丁基膦(689 mg，3.40 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液以氮鼓泡來脫氣10分鐘，且隨後冷卻至0℃。將二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(784 mg，3.4 mmol)溶於甲苯(5 mL)中且歷經5分鐘時期來添加。使反應歷經12小時溫至周圍溫度。真空濃縮反應且藉由矽膠層析法，以1：1己烷/EtOAc溶離來純化以產生呈白色固體之(S)-第三丁基-4-(3-(6-溴吡啶-3-基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(934 mg，75%)。
步驟D：向(S)-第三丁基-4-(3-(6-溴吡啶-3-基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(315 mg，0.714 mmol)於脫氣DMSO(5 mL)中之溶液添加乙烷亞磺酸鈉(117 mg，1.15 mmol)、反環己烷-1,2-二胺(33 mg，0.286 mmol)及三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(54 mg，0.107 mmol)。將反應加熱至110℃歷時12小時，隨後冷卻至周圍溫度且於水(5 mL)與EtOAc(10 mL)之間分配。分離有機層且以EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將所得物質藉由矽膠層析法，以1：1己烷/EtOAc溶離來純化以產生呈白色固體之(S)-第三丁基-4-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(315 mg，94%)。
步驟E：向(S)-第三丁基-4-(3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(259 mg，0.59 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液添加過量的於二噁烷中之4N HCl(3 mL)。將反應攪拌4小時，隨後真空濃縮以產生呈灰白色固體之(S)-3-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(210 mg，94%)，其用於下一步驟而無需進一步純化。
步驟F：將N-(甲基磺醯基氧基)異丁醯亞胺醯氯(62 mg，0.32 mmol)於EtOAc/CH3CN(3：1 mL)中之溶液添加NaNCS(25 mg，0.32 mmol)及吡啶(192 mg，2.4 mmol)。將反應加熱至60℃歷時45分鐘。添加(S)-3-(6-(甲基磺醯基)吡 啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(100 mg，0.26 mmol)且使反應於60℃下攪拌隔夜。藉由添加水(5 mL)及EtOAc(5 mL)淬滅反應。分離有機層且以EtOAc(2×5 mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠層析法，以己烷/EtOAc(1：1)-100% EtOAc溶離來純化以得到(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)-3-((6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)氧基)吡咯啶-2-酮(52 mg,46%)質譜(apci)m/z=466.2(M+H)。
實例95 (S)-1-(1-(2-(第三丁基)2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮
步驟A：向溴化氰(0.25 g，2.4 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.39 g，2.8 mmol)及(S)-3-(2-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.50 g，1.34 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌1.5小時。將反應以1 N NaOH淬滅且以EtOAc萃取。將有機層分離且以1 N NaOH及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。將濾液真空濃縮以得到(S)-4-(3-(2-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-腈(0.48 g，1.2 mmol，產率89%)。
步驟B：將(S)-4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-腈(0.300 g，0.787 mmol)溶於DMF(4 mL)中。添加NH4Cl(0.0421 g，0.787 mmol)及NaN3(0.205 g，3.15 mmol)。將反應於100℃下加熱2小時。將反應以水淬滅且真空濃縮以獲得呈白色固體之(S)-1-(1-(2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(0.6 g，1.41 mmol，產率180%)。將粗物質直接用於下一反應。
步驟C：向(S)-1-(1-(2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(0.200 g，0.471 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(1.61 g，14.1 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液添加濃硫酸(15 μL)及2-甲基丙-2-醇(0.524 g，7.07 mmol)。使混合物於周圍溫度下攪拌1小時且於45℃下攪拌5小時。將溶液冷卻，以飽和NaHCO3稀釋且以DCM萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析法(EtOAc)純化粗物質得到(S)-1-(1-(2-第三丁基-2H-四唑-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮(0.111 g，0.231 mmol，產率49.0%)質譜(apci)m/z=481.1(M+H)。
實例96 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
向(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(製備JJ；0.30 g，0.80 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液添加碳酸鉀(0.133 g，0.96 mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(0.181 g，0.962 mmol)。將反應於75℃下攪拌3小時。將反應以EtOAc稀釋且以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法純化以產生(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.111 g，0.211 mmol，產率26.3%)。質譜(apci)m/z=527.0(M+H)。
實例97 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(2-(三氟甲基)噁唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
步驟A：以2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酸(2.25 g，12.8 mmol)及HOBT-H2O(1.96 g，12.8 mmol)裝入於NMP(10 mL)中之(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(製備JJ；4.00 g，10.7 mmol)中。添加EDCl(3.07 g，16.0 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔 夜。將溶液以乙酸乙酯(50 mL)稀釋，以水(10 mL)及飽和碳酸氫鈉(2×50 mL)洗滌。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮以得到(S)-2-(4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(3.07 g，5.78 mmol)。
步驟B：將(S)-2-(4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(3.07 g，5.78 mmol)溶於二噁烷中之4M HCl中且將混合物攪拌1小時。以乙醚裝入混合物且將固體過濾以得到(S)-1-(1-(2-胺基乙醯基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。將粗物質直接用於下一步驟而無需純化。
步驟C：以2,2,2-三氟乙酸酐(0.875 g，4.17 mmol)處理於MeCN(15 mL)中之(S)-1-(1-(2-胺基乙醯基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(1.5 g，3.21 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌1小時。移除溶劑且將殘餘物於EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。將水相以EtOAc萃取且將合併之有機物乾燥且濃縮以得到(S)-N-(2-(4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.629 g，1.19 mmol，產率37.2%)。
步驟D：向PPh3(0.200 g，0.763 mmol)於無水脫氣DCM(2 mL)中之溶液添加溴(0.0391 ml，0.763 mmol)。將混合物於周圍溫度下攪拌40分鐘。隨後添加三乙胺(0.266 mL，1.91 mmol)及(S)-N-(2-(4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.334 g，0.633 mmol)且將混合物於40℃下加熱1小時。將溶液冷卻至周圍溫度且攪拌3小時。將溶液以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機層分離、經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質之急驟層析法得到不純物質，其藉由逆相HPLC進一步純化以得到(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(2-(三氟甲基)噁唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.0731 g，0.143 mmol，產率18.8%)。質譜(apci)m/z=551.0(M+MeCN)。
實例98 (S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮
將(S)-N-(2-(4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例97，步驟A-C；0.250 g，0.474 mmol)懸浮於甲苯(2 mL)中且以氮脫氣5分鐘。隨後添加2,4-雙-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,2,4]二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(0.192 g，0.474 mmol)(勞森試劑)，且將小瓶封蓋並在油浴中於120℃下攪拌隔夜。將溶液冷卻且以水稀釋。將溶液以EtOAc萃取，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。 粗物質藉由逆相HPLC之純化得到(S)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1-(1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(0.0251 g，0.0478 mmol，產率10.1%)，質譜(apci)m/z=526.1(M+H)。

Claims (34)

  1. 一種具有通式I之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：L為O、NRx或CH2；Rx為H或(1-3C)烷基；X1為N或CR1，X2為N或CR2且X3為N或CR3，其中X1及X2中僅一者可為N；R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基、CN及(1-6C)烷氧基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、Br、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基；R'、R"及R'''獨立地為H或(1-4C)烷基；R7係選自 R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、Br、Cyc1、Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1及-OhetAr1；R8b為(1-6C)烷基；Cyc1為視情況可經CF3取代之(3-6C)環烷基；Ar1為苯基，其視情況可經一或多個獨立地選自鹵素、CF3、(1-4C)烷基及(1-4C)烷氧基之基團取代；hetCyc1為5-6員雜環，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基之基團取代；hetAr1為5-6員雜芳基，其具有1-2個環雜原子且視情況可經一或多個獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、CF3及(1-4C)烷氧基之取代基取代；且n為1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1為CR1，X2為CR2且X3為CR3。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、CN、甲基、乙基及丙基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1為H、F、Cl、CF3、CN或Me，R2為H、F或Cl，R3為H且R4為H、Me、F或Cl。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1為N，X2為CR2且X3為CR3。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2、R3及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、甲基、乙基、丙基及異丙基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2、R3及R4各為H。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1為CR1，X2為N且X3為CR3。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R1、R3及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、甲基、乙基、丙基及異丙基。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1、R3及R4中每一者為H。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中R5係選自(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基及苯基磺醯基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R5為CH3SO2-、CH3CH2SO2-、CH3CH2CH2SO2-、(CH3)2CHSO2-、(環丙基)SO2-、(環丙基甲基)磺醯基或苯基磺醯基。
  13. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中R5係選自二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-及R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-。
  14. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中R5為CN或Br。
  15. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中R5為四唑基或噁二唑基，該等基團中每一者視情況可經(1-3C)烷基取代。
  16. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中R7係選自以下結構： 其中R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、Cyc1、Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1、-OhetAr1、-CH(OH)CH2OH、-C(CH3)2(OMe)及Br。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R8a係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、Cyc1及-二羥基(2-6C)烷基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R8為(1-6C)烷基。
  19. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R8係選自Ar1、-OAr1、hetCyc1、hetAr1及-OhetAr1。
  20. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R8為Br。
  21. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中R7為 其中R8b為(1-6C)烷基。
  22. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中L為O。
  23. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中L為NRx。
  24. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中L為CH2。
  25. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中n為1。
  26. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中n為2。
  27. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中n為3。
  28. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其具有式I-a之絕對構型：
  29. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其具有式I-b之絕對構型：
  30. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。
  31. 一種如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係製備用於治療哺乳動物中疾病或病狀之藥物，該疾病或病狀係選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、精神分裂症及多發性硬化。
  32. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該疾病為2型糖尿病。
  33. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化之疾病或病狀。
  34. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，該方法包括：(a)對其中L為NRx之式I化合物而言，使式II之相應化合物 其中Rx、R7及n係如對式I所定義，與具有下式之相應化合物： 其中X1、X2、X3及R5係如對式I所定義且L1為離去基團或離去原子，於(i)鹼金屬氫化物或碳酸鹽或(ii)鈀觸媒及配位體存在下偶聯；或(b)對其中L為O之式I化合物而言，使式III之相應化合物 其中n及R7係如對式I所定義且L2為離去原子，與具有下式之化合物： 其中X1、X2、X3及R5係如對式I所定義，於鹼存在下偶聯；或 (c)對其中L為CH2之式I化合物而言，使式IV之相應化合物 其中n及R7係如對式I所定義，與具有下式之化合物： 其中X1、X2、X3及R5係如對式I所定義且L3為離去基團或離去原子，於鹼存在下偶聯；或(d)對其中R7為 且R8a係如對式I所定義之式I化合物而言，使式V之相應化合物 其中R5、X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義，與具有下式之相應化合物 或其經保護形式，其中R8a係如對式I所定義，於異硫氰酸鈉及鹼存在下反應；或(e)對其中R7為 且R8a係如對式I所定義之式I化合物而言，使式V之相應化合物 其中R5、X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義，與具有下式之相應化合物 其中L3為離去基團或離去原子且R8a係如對式I所定義，於鹼存在下偶聯，或(f)對其中R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基或苯基磺醯基之式I化合物而言，使具有式VI之相應化合物 其中X1、X2、X3、L、n及R7係如對式I所定義且L3為離去基團或離去原子，與具有式RySO2Na之化合物，其中Ry為(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基甲基或苯基，於鹼及金屬觸媒存在下反應；或(g)對其中R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基或苯基磺醯基之式I化合物而 言，以氧化劑處理具有式VII之相應化合物 其中Ry為(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基甲基或苯基；或(h)對其中R5為CN之式I化合物而言，使式VIII之相應化合物 其中X1、X2、X3、L、n及R7係如對式I所定義，與Cu(I)CN反應；或(i)對其中R5為環丙基磺醯基之式I化合物而言，以鹼處理式IX之相應化合物 其中X2、X2、X3、L、n及R7係如對式I所定義；或(j)對其中R5為HOCH2CH2NHC(=O)-或R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-，其中R'、R"及R'''係如對式I所定義之式I化合物而言，使具有式X之化合物 與分別具有式HOCH2CH2NH2或R'R"NCH2CH2NHR'''之相應化合物，於偶聯劑存在下反應；或(k)對其中R7為 R8a為hetAr1，R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基且X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義之式I化合物而言，使式XI之相應化合物 其中R7a分別為 R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙 基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基且X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義且L4為離去原子，與具有下式之相應化合物 其中hetAr1係如對式I所定義且Ra及Rb為H或(1-6C)烷基或Ra及Rb連同連接其之原子形成5-6員環，該環視情況可經1-4個選自(1-3C烷基)之取代基取代，其中該偶聯於鈀觸媒及鹼存在下發生且視情況可於配位體存在下發生；或(l)對其中R7為 R8a為-OAr1或-OhetAr1且R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基之式I化合物而言，使式XI之相應化合物 其中R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、二(1-3C烷基)NSO2-、(1-3C烷基)S-、HOCH2CH2NHC(=O)-、R'R"NCH2CH2NR'''C(=O)-、CN、視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之噁二唑基，X1、X2、X3、L及n係如對式I所定義且L4為離去基團或離去原子，與分別具有式HO-Ar1或HO-hetAr1之相應化合物於鹼存在下偶聯；或(m)對其中R7為下式之式I化合物而言 使式XII化合物 其中X1、X2、X3、L、n及R5係如對式I所定義，與三苯基膦及溴於鹼存在下反應；或(n)對其中R7為下式之式I化合物而言 使式XII化合物 其中X1、X2、X3、L、n及R5係如對式I所定義，與硫雜化劑反應；或(o)對其中R7為下式 且R8b為(1-6C)烷基之式I化合物而言，使具有式XIII之相應化合物 與(1-6C烷基)OTf於酸存在下反應；及視情況可移除任何保護基及視情況可製備其醫藥學上可接受之鹽。
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