TW201326158A - 作為ｇｐｒ１１９調節劑之經哌啶基取代的尿素 - Google Patents

作為ｇｐｒ１１９調節劑之經哌啶基取代的尿素 Download PDF

Info

Publication number
TW201326158A
TW201326158A TW101142964A TW101142964A TW201326158A TW 201326158 A TW201326158 A TW 201326158A TW 101142964 A TW101142964 A TW 101142964A TW 101142964 A TW101142964 A TW 101142964A TW 201326158 A TW201326158 A TW 201326158A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
mmol
benzyl
Prior art date
Application number
TW101142964A
Other languages
English (en)
Inventor
Jay Bradford Fell
John P Fischer
Ronald J Hinklin
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of TW201326158A publication Critical patent/TW201326158A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽為GPR 119調節劑並用於治療或預防疾病，所述疾病諸如但不限於：2型糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病症狀、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及相關病狀：□其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R7、R9、R10及n具有本說明書中給出之含義。

Description

作為GPR 119調節劑之經哌啶基取代的尿素
本發明係關於新穎化合物，包含該等化合物之醫藥組合物，用於製備該等化合物之方法，及該等化合物於治療中之用途。更特定而言，本發明係關於為GPR 119之調節劑並用於治療或預防疾病之某些經哌啶基取代的尿素，所述疾病諸如但不限於2型糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病症狀、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及相關病狀。此外，該等化合物用於在哺乳動物中減少食物攝取，減少體重增加及增加飽食感。
糖尿病藉由升高的空腹血糖水準126 mg/dL或口服葡萄糖耐量試驗後血糖水準200 mg/dL來診斷。糖尿病伴隨煩渴、多食症及多尿症之經典症狀(The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care,1998,21,S5-19)。糖尿病之兩種主要形式中，胰島素依賴型糖尿病(I型)佔糖尿病群體之5-10%。I型糖尿病特徵為胰臟中幾乎損失全部β細胞及很少或沒有循環胰島素。非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)為更常見之糖尿病形式。2型糖尿病為自肌肉、脂肪及肝中胰島素抗性之組合以及自胰臟中損失部分β細胞發展而來的慢性代謝性疾病。疾病隨著胰臟不能分泌足以克服此類抵性的胰島素而進展。未受控之 2型糖尿病伴隨心臟病、中風、神經病變、視網膜病變及腎病以及其他疾病的增加風險。
肥胖症係特徵為身體中高水準脂肪組織之醫學病狀。體重指數藉由用體重除以身高之平方來計算(BMI=kg/m2)，其中BMI30的人被視為肥胖並建議醫療介入(For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians.Pharmacological and surgical management of obesity in primary care：a clinical practice guideline from the American College of Physicians.Ann Intern Med,2005,142,525-531)。肥胖症之主要原因是增加的能量攝入並缺乏體力活動以及遺傳傾向。肥胖症導致許多疾病之風險增加，包括但不限於糖尿病、心臟病、中風、癡呆、癌症及骨關節炎。
當哺乳動物中發現一組風險因子時，即存在代謝症候群(Grundy,S.M.；Brewer,H.B.Jr.；等Circulation,2004,109,433-438)。腹部肥胖症、異常血脂症、高血壓及胰島素抗性在該疾病中佔優勢。類似於肥胖症，代謝症候群緣於增加之能量攝取、缺乏體力活動及衰老。主要關注為該病症可導致冠狀動脈疾病及2型糖尿病。
臨床上，存在許多目前用於降低2型糖尿病患者之血糖的治療。二甲雙胍(De Fronzo,R.A.；Goodman,A.M.,N.Engl.J.Med.,1995,333,541-549)及PPAR促效劑(Wilson,T.M.，等J.Med.Chem.,1996,39,665-668)藉由改善葡萄糖在細胞中之利用而部分地緩解胰島素抗性。已經顯示 磺醯尿素治療(Blickle,J.F.Diabetes Metab.2006 32,113-120)藉由影響胰KATP通道而促進胰島素分泌；然而，胰島素增加不是葡萄糖依賴性的，並且此種治療可導致低血糖。最近批准的DPP4抑制劑及GLP-1模擬物藉由腸促胰島素機制促進β細胞分泌胰島素，並且此等藥劑之投與導致胰島素以葡萄糖依賴性方式釋放(Vahl,T.P.,D'Alessio,D.A.,Expert Opinion on Invest.Drugs,2004,13,177-188)。然而，即使用此等較新之治療，仍難以根據美國糖尿病協會推薦之指導原則達成2型糖尿病患者中血糖水準的精確控制。
GPR 119是在胰島β細胞及GI道之腸內分泌K及L細胞中優勢表現的Gs偶聯受體。在腸中，該受體由內源性脂質衍生配位體諸如油醯基乙醇醯胺活化(Lauffer,L.M.，等Diabetes,2009,58,1058-1066)。GPR 119由促效劑活化時，腸內分泌細胞釋放腸激素升糖素樣肽1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)及肽YY(PYY)及其他。GLP-1及GIP具有多種對於控制血糖水準而言重要之作用機制(Parker,H.E.，等Diabetologia,2009,52,289-298)。此等激素的一個作用為結合β細胞表面上之GPCR，導致細胞內c-AMP水準的升高。該升高導致胰島素藉由胰臟之葡萄糖依賴性釋放(Drucker,D.J.J.Clin.Investigation,2007,117,24-32；Winzell,M.S.,Pharmacol.and Therap.2007,116,437-448)。此外，已經顯示GLP-1及GIP在活體內糖尿病動物模型及活體外人 β細胞中增加β細胞增殖並降低細胞凋亡速率(Farilla,L.；等Endocrinology,2002,143,4397-4408；Farilla,L.；等Endocrinology,2003,144 5149-5158；及Hughes,T.E.,Current Opin.Chem.Biol.,2009,13,1-6)。目前基於GLP-1機制之療法，諸如西他列汀(sitagliptin)及艾塞那肽(exenatide)，為在臨床上被證明改良2型糖尿病患者之葡萄糖控制。
GPR 119受體亦在胰島β細胞上直接表現。GPR 119促效劑可以結合胰臟GPR 119受體並引起細胞c-AMP水準之升高，符合Gs偶聯GPCR信號傳導機制。然後，增加的c-AMP以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素。GPR 119促效劑藉由直接作用於胰臟而增強葡萄糖依賴性胰島素釋放的能力已經在活體外及活體內得到證明(Chu Z.，等Endocrinology 2007,148：2601-2609)。腸促胰島素激素在腸內之釋放作用及直接結合至胰臟受體的此種雙重機制可以提供GPR 119促效劑超越治療糖尿病之目前療法的優勢。
GPR 119促效劑藉由增加PYY釋放還可有益於治療與糖尿病相關的許多並存病，並在糖尿病不存在時治療此些疾病。已經報導PYY3-36的投與減少動物食物攝取(Batterham,R.L.，等Nature,2002,418,650-654)，增加人的飽食感並減少人的食物攝取(Batterham,R.L.，等Nature,2002,418,650-654)，增加休息身體之代謝(Sloth B.，等Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2007,292, E1062-1068及Guo,Y.，等Obesity,2006,14,1562-1570)，增加脂肪氧化(Adams,S.H.，等J.Nutr.,2006,136,195-201及van den Hoek,A.M.，等Diabetes,2004,53,1949-1952)，增加甲狀腺激素活性，並提高脂聯素水準。因此，由GPR 119促效劑引起之PYY釋放可有益於治療代謝症候群及肥胖症。
幾類小分子GPR 119促效劑係已知的(Fyfe,M.T.E.等Expert Opin.Drug.Discov.,2008,3(4),403-413；Jones,R.M.，等Expert Opin.Ther.Patents,2009,19(10),1339-1359)。
然而，依然需要用於治療或預防糖尿病、異常血脂症、糖尿病併發症及肥胖症之化合物及方法。
目前已經發現，新穎經哌啶基取代的尿素為GPR 119之調節劑，並可用於治療2型糖尿病、糖尿病併發症、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及相關病狀。
因此，本發明之一態樣提供具有通式I之化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R7、R9、R10及n係如本文所定義。
本發明之另一態樣提供包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供治療哺乳動物中疾病或病狀之方法，該疾病或病狀係選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、精神分裂症及多發性硬化，該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該疾病為2型糖尿病。在一實施例中，該方法包括投與式I化合物連同一或多種額外藥物。在一實施例中，該額外藥物為雙胍。在一實施例中，該額外藥物為DPP4抑制劑。
本發明之另一態樣提供式I化合物在治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化之疾病或病狀中的用途。
本發明之另一態樣提供用於治療之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖 尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症之疾病或病狀。
本發明之另一態樣提供用於治療2型糖尿病之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供了用於製備式I化合物之中間物。在一實施例中，某些式I化合物可用作用於製備其他式I化合物之中間物。
本發明之另一態樣包括本文描述的化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本發明之一實施例提供通式I之化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或CR1且X2為N或CR2，其限制條件為X1及X2中僅一者為N； Rx為H或(1-3C)烷基；R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基、CN及(1-6C)烷氧基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、CN、R'R"NHC(=O)-、(1-5C)烷氧基C(=O)-、三唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基；R'及R"獨立地為H或視情況可經OH取代之(1-4C)烷基，或R'及R"連同連接其之原子一起形成5-6員雜環，該雜環具有環氮原子且視情況可具有選自N及O之第二環雜原子，其中該環視情況可經OH或NH2取代；R7係選自 Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H或鹵素；R8係選自鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基；R9為氫或(1-3C)烷基；R10為氫或(1-3C)烷基；且 n為1、2或3，其中當n為2或3時，R10中僅一者可為甲基。
在一實施例中，式I包括化合物，其中：X1為N或CR1且X2為N或CR2，其限制條件為X1及X2中僅一者為N；Rx為H或(1-3C)烷基；R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基、CN及(1-6C)烷氧基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、CN、R'R"NHC(=O)-、三唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基；R'及R"獨立地為H或(1-4C)烷基；R7係選自 Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H或鹵素；R8係選自鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基；R9為氫或(1-3C)烷基；R10為氫或(1-3C)烷基；且n為1、2或3，其中當n為2或3時，R10中僅一者可 為甲基。
在式I之一實施例中，n為1。
在式I之一實施例中，n為2。
在式I之一實施例中，n為3。
在式I之一實施例中，Rx為氫。
在式I之一實施例中，Rx為甲基。
在式I之一實施例中，式I之殘基：
其中波形線表示式I中該殘基之連接點，係選自其中X1為CR1且X2為CR2之殘基，以使得該殘基可表示為：
其中R1、R2、R3、R4及R5係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R1、R2、R3及R4獨立地選自H、(1-6C)烷基、CF3、CN及鹵素。在式I之一實施例中，R1、R2、R3及R4獨立地選自H、(1-6C)烷基、CF3及鹵素。在一實施例中，R1、R2、R3及R4獨立地選自H及鹵素。
在一實施例中，R1為H、F或Cl。
在一實施例中，R1為H。
在一實施例中，R1為F。
在一實施例中，R1為Cl。
在一實施例中，R2為H。
在一實施例中，R3為H。
在一實施例中，R4為H、Me、F或Cl。
在一實施例中，R4為H。
在一實施例中，R4為Me。
在一實施例中，R4為F。
在一實施例中，R4為Cl。
在一實施例中，R1為F，且R2、R3及R4為H。
在一實施例中，R1及R3為F，且R2及R4為H。
在一實施例中，R1及R4為F，且R2及R3為H。
在式I之一實施例中，式I之殘基：
其中波形線表示式I中該殘基之連接點，係選自其中X1為N且X2為CR2之殘基，以使得該殘基可表示為：
其中R2、R3、R4及R5係如對式I所定義。在一實施例中，R2、R3及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。在一實施例中，R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3及(1-6C)烷基。在一實施例中，R2、R3及R4獨立地選 自H、鹵素及(1-6C)烷基。在一實施例中，R2、R3及R4獨立地選自H、F、Cl及Me。在一實施例中，R2、R3及R4獨立地選自H或Cl。在一實施例中，R2、R3及R4各為H。
在式I之一實施例中，式I之殘基：
其中波形線表示式I中該殘基之連接點，係選自其中X1為CR1且X2為N之殘基，以使得該殘基可表示為：
其中R1、R3、R4及R5係如對式I所定義。在一實施例中，R1、R3及R4獨立地選自H、F、Cl、CF3、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。在一實施例中，R1、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3及(1-6C)烷基。在一實施例中，R1、R3及R4係獨立地選自H、鹵素及(1-6C)烷基。在一實施例中，R1、R3及R4獨立地選自H、F、Cl及Me。在一實施例中，R1、R3及R4中每一者為H。
在式I之一實施例中，R5係選自(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基及苯基磺醯基。
在一實施例中，R5為(1-3C烷基)磺醯基。實例包括 CH3SO2-、CH3CH2SO2-、CH3CH2CH2SO2-及(CH3)2CHSO2-。在一實施例中，R5為CH3SO2-。在一實施例中，R5為CH3CH2SO2-。在一實施例中，R5為(CH3)2CHSO2-。
在一實施例中，R5為(3-6C環烷基)磺醯基。一實例為(環丙基)SO2-。
在一實施例中，R5為(環丙基甲基)磺醯基，其可由以下結構表示：
在一實施例中，R5為苯基磺醯基。
在一實施例中，R5為CH3SO2-、CH3CH2SO2-、CH3CH2CH2SO2-、(CH3)2CHSO2-、(環丙基)SO2-、(環丙基甲基)磺醯基或苯基磺醯基。
在式I之一實施例中，R5為CN。
在式I之一實施例中，R5為R'R"NHC(=O)-。在一實施例中，R5為R'R"NHC(=O)-，其中R'及R"獨立地為H或視情況可經OH取代之(1-4C)烷基。在一實施例中，R'及R"獨立地為H、甲基、乙基或2-羥乙基。在一實施例中，R'及R"獨立地為(1-4C)烷基。在一實施例中，R'及R"獨立地為H、甲基或乙基R5之特定實例為如下結構：
在一實施例中，R5為R'R"NHC(=O)-，其中R'及R"連同連接其之原子一起形成5-6員雜環，該雜環具有環氮原 子且視情況可具有選自N及O之第二環雜原子，其中該環視情況可經OH或NH2取代。R5之特定實例包括如下結構：
在一實施例中，R5為(1-5C)烷氧基C(=O)-。在一實施例中，R5為CH3OC(=O)-。
在式I之一實施例中，R5為三唑基。R5之一特定實例為1,2,4-三唑-1-基。
在式I之一實施例中，R5為視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基。在一實施例中，R5為視情況可經甲基取代之四唑基。R5之特定實例包括具有以下結構之基團：
具有如下結構之基團的實例
包括以下結構：
具有如下結構之基團的特定實例
包括以下結構：
在式I之一實施例中，R7為
其中R8係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R7為
其中R8係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R7為
其中R8係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R7為
其中R8係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R7為
其中R8係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R7為
其中R8係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R7為
其中R8係如對式I所定義。
在式I之一實施例中，R8為(1-6C)烷基。在一實施例中，R8為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基。在一實施例中，R8為乙基、異丙基、第二丁基或第三丁基。在一實施例中，R8為異丙基。
在式I之一實施例中，R8為氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R8為2-氟丙基。
在式I之一實施例中，R8為二氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R8為二氟甲基、1,1-二氟乙基或1,1-二氟丙基。
在式I之一實施例中，R8為三氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R8為三氟甲基或1,1-二甲基-2,2-二氟乙基。
在式I之一實施例中，R8為鹵素。在一實施例中，R8為Cl。
在一實施例中，R8係選自CF3、Cl及異丙基。
在一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫。
在一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為鹵素。在一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為F。
在一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H及F。
在式I之一實施例中，R7係選自 其中R8係如對式I所定義。在一實施例中，R8係選自(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基。
在一實施例中，R7係選自
其中R8、Ra、Rb、Rc及Rd係如對式I所定義。在一實施例中，R8為鹵素或三氟(1-6C)烷基及Ra、Rb、Rc及Rd為 H或鹵素。
基團R7之特定實例包括如下：
在式I之一實施例中，R9為氫。
在式I之一實施例中，R9為(1-3C)烷基。在一實施例中，R9為甲基。
在式I之一實施例中，R10為氫。
在式I之一實施例中，R10為(1-3C)烷基。在一實施例中，R10為甲基。
在式I之一實施例中，R9為氫且R10為氫。
在式I之一實施例中，R9為氫且R10為甲基。
在式I之一實施例中，R9為甲基且R10為氫。
式I化合物包括式IA化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：Rx為H；X1為CR1且X2為CR2；R1、R2、R3及R4獨立地選自H及鹵素；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基或(環丙基甲基)磺醯基； R7係選自 R8係選自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基；R9為H；R10為H；且n為1、2或3。
在式IA之一實施例中，R5為(1-3C烷基)磺醯基。
式I化合物包括式IB化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：Rx為H；X1為CR1且X2為CR2；R1、R2、R3及R4獨立地選自H及鹵素；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基或(環丙基甲基)磺醯基；R7係選自 Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H或鹵素；R8係選自鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基；R9為H； R10為H；且n為1、2或3。
在式IB之一實施例中，R5為(1-3C烷基)磺醯基。
本發明之特定化合物包括：1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮之鏡像異構物1；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮之鏡像異構物2；1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮； 1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)乙基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基咪唑啶-2-酮；1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮； 1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)乙基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)咪唑啶-2-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮； 1-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；1-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯；1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(吡咯啶-1-羰基)苄基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(4-羥基哌啶-1-羰基)苄基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(嗎啉-4-羰基)苄基)咪唑啶-2-酮；4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)-N-甲基苯甲醯胺；4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)-N-異丙基苯甲醯胺；(S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)苄基)咪唑啶-2-酮；(R)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)苄基)咪唑啶-2-酮；4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯 胺；(S)-1-(4-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；(R)-1-(4-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；3-氟-4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯甲醯胺；1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲基)咪唑啶-2-酮；1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)咪唑啶-2-酮；1-(4-(1H-四唑-1-基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
要瞭解，根據本發明之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以作為異構物之混合物諸如外消旋或非鏡像異構混合物製備及分離，或以鏡像異構或非鏡像異構純的形式製備及分離。預期本發明化合物之所有立體異構物形式形成本發明之部分，該等立體異構物形式包括但不限於非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物以及其混合物，諸如外消旋混合物。
將反應產物彼此分離及/或與起始物質分離可為有利的。各步驟或一系列步驟之所欲產物藉由此項技術中常用之技術分離及/或純化(下文為分離)至所欲均質度。通常，此等分離包括多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可包括許多方法，該等方法包括例如：逆相及正相層析；尺寸排阻層析；離子交換層析；高、中及低壓液相層析方法及設備；小規模分析層析；模擬移動床(「SMB」)層析及製備薄層層析或厚層層析，以及小規模薄層及急驟層析技術。熟習此項技術者可能應用此等技術來達成所欲分離。
鏡像異構物可藉由以下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如，對掌性助劑，諸如對掌性醇或Mosher醯基氯)之反應使鏡像異構混合物轉化成非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構物且將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應純鏡像異構物。鏡像異構物亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。非鏡像異構混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析法及/或分級結晶分離成其個別非鏡像異構物。
大體上不含其立體異構物之單一立體異構物(例如鏡像異構物)可使用此項技術中已知的方法，藉由外消旋混合物之拆分來獲得，諸如(1)與對掌性化合物形成離子、非鏡像異構鹽，且藉由分級結晶或其他方法分離，(2)與對掌性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物且轉化成純的立體異構物，及(3)於對掌性條件下直 接分離大體上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer,Irving W.編著的Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker,Inc.,1993。
在方法(1)下，可藉由諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木虌鹼、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明(amphetamine))及類似物之鏡像異構純對掌性鹼與諸如羧酸及磺酸之帶有酸性官能度之非對稱化合物的反應來形成。可藉由分級結晶或離子層析法誘導非鏡像異構鹽分離。對分離胺基化合物之光學異構物而言，添加諸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸之對掌性羧酸或磺酸可引起非鏡像異構鹽之形成。
或者，藉由方法(2)，使待拆分之底物與對掌性化合物之一鏡像異構物反應以形成非鏡像異構對(Eliel,E.及S.Wilen.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons,Inc.,1994，第322頁)。可藉由使非對稱化合物與鏡像異構純的對掌性衍生試劑，諸如薄荷腦基(menthyl)衍生物反應，接著分離該等非鏡像異構物且水解以產生純的或富集的鏡像異構物來形成非鏡像異構化合物。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷腦酯，例如於鹼存在下製備氯甲酸(-)薄荷腦酯，或製備外消旋混合物之Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III,Peyton.「Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of (R)-and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.」J.Org.Chem.第47卷，第21(1982)期：第4165-4167頁)，及對1H NMR光譜分析兩種阻轉異構鏡像異構物或非鏡像異構物之存在。阻轉異構化合物之穩定非鏡像異構物可藉由正相及逆相層析法，接著用於分離阻轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)來分離及隔離。
藉由方法(3)，可藉由層析法，使用對掌性固定相來分離兩種鏡像異構物之外消旋混合物(Lough,W.J.編著Chiral Liquid Chromatography.New York：Chapman and Hall,1989；Okamoto,Yoshio等人「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.」J.of Chromatogr.第513(1990)卷：第375-378頁)。對掌性固定相之一實例為CHIRALPAK ADH管柱。富集或純化的鏡像異構物可藉由用以鑒別具有非對稱碳原子(諸如，旋光度及圓偏光二色性)之其他對掌性分子的方法來鑒別。
要進一步瞭解，本發明化合物之鏡像異構物可以適當對掌性起始物質開始來製備。
在本文所示之結構中，當未指定任何特定對掌性原子之立體化學時，則所有立體異構物予以涵蓋並包括為本發明化合物。當立體化學由表示特定構型之實心楔或虛線指定時，則該立體異構體亦如此指定且定義。
在一實施例中，式I化合物可以一種鏡像異構物而非 另一種鏡像異構物來富集直至80%鏡像異構過量。在一實施例中，式I化合物可以一種鏡像異構物而非另一種鏡像異構物來富集直至85%鏡像異構過量。在一實施例中，式I化合物可以一種鏡像異構物而非另一種鏡像異構物來富集直至90%鏡像異構過量。在一實施例中，式I化合物可以一種鏡像異構物而非另一種鏡像異構物來富集直至95%鏡像異構過量。
本文使用之術語「鏡像異構過量」意指各鏡像異構物之莫耳分數之間的絕對差異。
本文使用之術語「(1-3C)烷基」係指分別具有1至3個碳之飽和直鏈或支鏈單價烴基。
本文使用之術語「氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價基團，其中氫原子之一由氟置換。
本文使用之術語「二氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價基團，其中氫原子中之二個氫原子由氟置換。
本文使用之術語「三氟(1-6C)烷基」係指具有1至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價基團，其中氫原子中之三個氫原子由氟置換。
本文使用之術語「(1-3C烷基)磺醯基」係指(1-3C烷基)SO2-基團，其中游離基位於硫原子上且(1-3C烷基)部分係如上文所定義。
本文使用之術語「(3-6C環烷基)磺醯基」係指(3-6C環 烷基)SO2-基團，其中游離基位於硫原子上。本文使用之術語「(2-6C)二羥基烷基」係指分別具有2至6個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烴基，其中氫原子中的兩個氫原子由OH基團置換，其限制條件為兩個OH基團不位於同一碳上。
術語「鹵素」包括氟基、氯基、溴基及碘基。
還要瞭解，某些式I化合物可用作用於製備其他式I化合物之中間物。
式I化合物包括其鹽。在某些實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。此外，式I化合物包括此類化合物之其他鹽，其不一定為醫藥學上可接受之鹽並且可用作用於製備及/或純化式I化合物及/或用於分離式I化合物之鏡像異構物的中間物。
術語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物與構成調配物之其他成分及/或與其治療之哺乳動物在化學上及/或毒理學上為相容的。
要進一步瞭解，式I化合物及其鹽可以溶劑合物形式分離，因此，任何此類溶劑合物包括在本發明範圍內。
本發明亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。換言之，一個原子，尤其當提及根據式I之化合物時，包含該原子之天然存在的或合成產生的、以天然豐度或同位素富集形式的所有同位素及同位素混合物。例如，當提及氫時，應理解係指1H、2H、3H或其混合物；當提及碳時，應理解係指11C、12C、 13C、14C或其混合物；當提及氮時，應理解係指13N、14N、15N或其混合物；當提及氧時，應理解係指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；當提及氟時，應理解係指18F、19F或其混合物。因此，根據本發明之化合物亦包含具有一或多個原子之一或多個同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已由其放射性富集同位素所置換。放射性標記之化合物係用作治療劑，例如癌症治療劑、研究試劑，例如分析試劑及診斷劑，例如活體內成像劑。本發明化合物之所有同位素變化，無論是否具有放射性，皆欲涵蓋於本發明範圍內。
本發明進一步提供用於製備如本文所定義之式I化合物或其鹽之方法，該方法包括：(a)使式II之相應化合物
其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義，與具有式L1-R7之化合物，其中L1為離去原子且R7係如對式I所定義，於鹼存在下反應；或(b)對其中R7為以下之式I化合物而言，
其中R8係如對式I所定義，使式III化合物
其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義，與具有下式之相應化合物
於路易斯酸(Lewis acid)存在下反應；或(c)對其中R7為以下之式I化合物而言，
使式III之相應化合物
其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義，與羥胺反應，接著用2,2,2-三氟乙酸酐處理；或(d)對其中R5為CN之式I化合物而言，使具有式IV之相應化合物
其中L5為離去基團或原子且X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義，於金屬觸媒CuCN存在下反應；或(e)對其中R5為R'R"NHC(=O)-且R'及R"連同連接其之原子一起形成5-6員雜環，該雜環具有環氮原子且視情況可具有選自N及O之第二環雜原子，其中該環視情況可經OH或NH2取代之式I化合物而言，使具有式V之相應化合物
其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義，與具有下式之試劑
其中環B為具有環氮原子且視情況可具有選自N及O之第二環雜原子的5-6員雜環，其中該環視情況可經OP1或NHP2取代，其中R1為氫或羥基保護基，且P2為氫或 胺基保護基，於偶聯試劑存在下反應；及視情況可移除任何保護基及視情況可製備其鹽。
參考方法(a)，離去基團可為鹵素，諸如氟基或氯基。適合之鹼包括第三胺鹼，諸如二異丙基乙胺(DIEA)及三乙胺。合宜之溶劑包括非質子性溶劑，諸如DMF或醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)。反應係便利地於周圍溫度下執行。
參考方法(b)，適合之路易斯酸包括金屬鹵化物，諸如氯化鋅、氯化鋁或氯化錫(IV)。適合之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)。反應係便利地於高溫下執行，該高溫例如介於50℃與150℃之間，例如100℃。
參考方法(c)，適合之溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如四氫呋喃或二噁烷)。反應係便利地於周圍溫度下執行，例如於60℃下執行。
參考方法(d)，L5可為離去原子，諸如鹵素。或者，L5可為離去基團，諸如烷基磺醯基或芳基磺醯基，例如，三氟甲基磺酸基、芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，諸如甲磺酸或甲苯磺酸基團、NO2或重氮基團。適合之溶劑包括NMP。反應可便利地於高溫下執行，該高溫例如100-180℃之溫度範圍，例如160℃。
參考方法(e)，適合之偶聯試劑之實例包括(2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)(HATU)、HBTU、TBTU、DCC(N,N'-二環己基碳二亞胺)、 DIEC(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺)及熟習此項技術者熟知之任何其他醯胺偶聯試劑。
式III化合物可藉由使式II化合物與溴化氰反應來製備。
在一實施例中，其中R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基或苯基磺醯基之式II化合物可如一般流程1所示來製備。
流程1中，P1、P2及P3為胺保護基，R5a為(1-3C)烷基、 (3-6C)環烷基、環丙基甲基或苯基；且X1、X2、R3、R4、Rx、R7、R9、R10及n係如對式I所定義。在一實施例中，P3不同於苄基。
上述任何方法中描述之化合物中的胺基可用任何合宜的胺保護基保護，例如，如於Greene & Wuts編著之「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版.New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。胺保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(BOC)及[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基(SEM)。胺保護基之額外實例包括苄基(-CH2Ph)，其可為未經取代或經取代的。同樣，羧基可用任何合宜的羧基保護基保護，例如，如Greene & Wuts，編著之「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版.New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基。醇基可以用任何合宜的醇保護基保護，例如，如Greene & Wuts編著之「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版.New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。醇(羥基)保護基之實例包括苄基、三苯甲基、矽基醚及類似物。
式II化合物
其中X1、X2、R3、R4、Rx、R7、R9、R10及n係如對式I所定義；且R5a為(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基甲基或苯基，亦咸信為新穎的且作為本發明之其他態樣來提供，其限制條件為式II不包括1-[4甲基磺醯基(sulfphonyl)苄基]-3-哌啶-4-基咪唑啶-2-酮，式II-A化合物
其中X1、X2、R3、R4、Rx、R7、R9、R10及n係如對式I所定義；R5a為(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基甲基或苯基；且P3不同於苄基，亦咸信為新穎的且作為本發明之其他態樣來提供。在式II-A之一實施例中，P3為Boc保護基。
式III化合物
其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R7、R9、R10及n係如對式I所定義，亦咸信為新穎的且作為本發明之其他態樣來提供。
式IV化合物，其中X1、X2、R3、R4、Rx、R7、R9、R10 及n係如對式I所定義，亦咸信為新穎的且作為本發明之其他態樣來提供。
式I化合物為GPR 119之調節劑並且用於治療或預防疾病，包括但不限於2型糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病症狀、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及相關病狀。
本發明化合物擔當GPR 119之調節劑的能力可藉由實例A描述之分析來證明。
術語「調節」係指功能或狀態之治療、預防、遏止、增強或誘導。例如，化合物可藉由增加人胰島素進而遏止高血糖症來調節2型糖尿病。
本文使用之術語「調節劑」包括術語促效劑、拮抗劑、反促效劑及部分促效劑。
術語「促效劑」係指結合受體並促發細胞反應之化合物。促效劑模擬內源性配位體例如激素之作用，並產生與由內源性配位體產生之生理反應類似的生理反應。
術語「部分促效劑」係指結合受體並促發細胞之部分反應的化合物。部分促效劑僅產生內源性配位體之部分生理反應。
本文使用之術語「拮抗劑」係指在結合受體後本身不激發生物反應但阻斷或抑制促效劑介導的反應之受體配位體或藥物類型。
本文使用之術語「反促效劑」係指與受體之促效劑結合相同受體結合位點並逆轉受體組成型活性的藥劑。
某些式I化合物為GPR119之促效劑。
某些式I化合物為GPR119之反促效劑。
某些式I化合物為GPR119之拮抗劑。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防2型糖尿病(亦稱為非胰島素依賴型糖尿病或T2DM)。糖尿病為其中空腹血糖水準(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)大於或等於126 mg/dL(在兩種情況下測試)並且75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)的2小時血糖水準大於或等於200 mg/dL之病狀。額外經典症狀包括煩渴、多食症及多尿症。
因此，本發明之一態樣提供用於治療或預防哺乳動物之2型糖尿病的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防糖尿病併發症。術語「糖尿病併發症」包括但不限於微血管併發症及大血管併發症。微血管併發症為一般導致小血管損傷之彼等併發症。此等併發症包括例如視網膜病變(由於眼中血管損傷之視力損傷或損失)；神經病變(神經損傷及由於神經系統血管損傷的足部問題)；及腎病(由於腎中血管損傷之腎病)。大血管併發症為一般由大血管損傷導致之彼等併發症。此等併發症包括例如心血管疾病及外周血管疾病。心血管疾病一般為包括如下幾種形式之一的疾病，例如高血壓(亦稱為高血壓)、冠心病、中風及風濕性心臟病。外周血管疾病係指心臟外部任何血管之疾病。運輸血液至腿及臂肌肉之血管經常窄化。
因此，本發明之一態樣提供用於治療或預防哺乳動物 之糖尿病併發症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，糖尿病併發症為視網膜病變(亦稱為糖尿病性視網膜病變)。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防糖尿病症狀。術語糖尿病「症狀」包括但不限於如本文使用之多尿症、煩渴及多食症，包括該等術語之通常用法。例如，「多尿症」意謂給定時間段大容量尿排出；「煩渴」意謂長期過度口渴；而「多食症」意謂過度進食。其他糖尿病症狀包括例如對某些感染(特別是真菌及葡萄球菌感染)增加的易感性、噁心及酮酸中度(血液中酮體產生增強)。
因此，本發明之一態樣提供用於治療或預防哺乳動物之糖尿病症狀的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防哺乳動物之代謝症候群。術語「代謝症候群」係代表謝異常之集合，包括腹部肥胖症、胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、高血壓及異常血脂症。已知此等異常與2型糖尿病及心血管疾病增加的風險相關。式I化合物亦用於減少與代謝症候群相關之不良後遺症風險，並減少發展動脈粥樣硬化之風險，延遲動脈粥樣硬化發作，及/或減少動脈粥樣硬化後遺症風險。動脈粥樣硬化後遺症包括心絞痛、跛行、心臟病發作、中風及其他。
因此，本發明之一態樣提供治療哺乳動物之代謝症候群的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，代謝症候群為高血糖症。在一實施例中，代謝症候群為葡萄糖耐量降低。在一實施例中，代謝症候群為胰島素抗性。在一實施例中，代謝症候群為動脈粥樣硬化。
在某些實施例中，式I化合物用於治療或預防哺乳動物之肥胖症。根據世界衛生組織，術語「肥胖症」係指男性體重指數(「BMI」)大於27.8 kg/m2，女性體重指數(「BMI」)大於27.3 kg/m2(BMI等於體重(kg)/身高(m2))。肥胖症與包括糖尿病及高脂血症之各種醫學病狀關聯。肥胖症亦為發展2型糖尿病之已知風險因子。
因此，本發明之一態樣提供治療或預防哺乳動物之肥胖症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物還可用於治療或預防疾病及病症，諸如但不限於異常血脂症及異常脂蛋白血症。
術語「異常血脂症」係指血漿中脂蛋白之異常水準，包括降低及/或升高的脂蛋白水準(例如，升高的LDL及/或VLDL水準，且降低的HDL水準)。
術語「異常脂蛋白血症」係指血液中異常之脂蛋白，包括高脂血症、高脂蛋白血症(血液中脂蛋白過量)，包括I型、II-a型(高膽固醇血症)、II-b型、III型、IV型(高甘油三酸酯血症)及V型(高甘油三酸酯血症)。
因此，本發明之一態樣提供治療或預防哺乳動物之異常血脂症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供治療或預防哺乳動物之異常脂蛋白血症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
藉由提高活體內活性GLP-1水準，化合物用於治療神經病症，諸如阿茲海默症、多發性硬化及精神分裂症。
因此，本發明之一態樣提供治療哺乳動物之神經病症的方法，包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，神經病症為阿茲海默症。
式I化合物一般用於治療或預防選自以下之疾病及病狀：2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化。
因此，本發明之一態樣提供用於治療或預防選自以下疾病及病狀的方法：2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化症，所述方 法包括向需要此治療之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，疾病選自2型糖尿病。
根據另一態樣，本發明提供用於治療或預防選自以下之疾病及病狀：2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症。
式I化合物亦可用於在肥胖受試者中增加飽食感、減少食欲且減少體重，並且可以因此用於減少與肥胖症相關的共同發病風險，例如高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病及異常血脂症。
因此，本發明提供了在哺乳動物中誘導飽食感、減少食欲並減少體重的方法，包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本發明提供誘導哺乳動物飽食感的方法，包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本發明提供減少哺乳動物食物攝取的方法，包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本發明提供控制或減少哺乳動物體重增加的方法，包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物可以作為單獨療法投與，或者可以與藉由 相同或不同作用機制起作用的一或多種其他物質及/或治療一起投與。此等物質可以與作為相同或分開劑型之部分的一或多種式I化合物投與，經由相同或不同的投與途徑並且以相同或不同投與時程，根據熟習此項技術者已知之標準醫藥學實踐來投與。
因此，式I化合物可以與治療有效量之一或多種額外藥物組合使用，諸如胰島素製劑、改良胰島素抗性之藥劑(例如PPARγ促效劑)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍(例如二甲雙胍)、胰島素促分泌劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑(例如西他列汀)、β-3促效劑、糊精促效劑、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑、葡萄糖新生抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運抑制劑、已知用於糖尿病併發症之治療劑、降血脂劑、降血壓劑、抗肥胖劑、GLP-I、GIP-I、GLP-I類似物諸如毒蜥外泌肽(例如艾塞那肽(Byetta)、艾塞那肽-LAR及利拉魯肽(liraglutide))及羥基固醇脫氫酶-1(HSD-I)抑制劑。在一實施例中，式I化合物係與雙胍組合。在一實施例中，式I化合物係與二甲雙胍組合使用。在一實施例中，式I化合物係與二甲雙胍組合使用以治療2型糖尿病。在一實施例中，如實例中任一實例所述之化合物係與二甲雙胍組合使用以治療2型糖尿病。在一實施例中，式I化合物係與DPP4抑制劑組合使用。在一實施例中，式I化合物係與西他列汀組合使用。在一實施例中，式I化合物係與西他列汀組合使用以治療2型糖尿病。在一實施例中，下文所述實例之化合物中的任一 化合物係與西他列汀組合使用以治療2型糖尿病。
因此，提供治療哺乳動物中疾病或病狀之方法，該疾病或病狀係選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化，該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽連同治療有效量之一或多種額外藥物。在一實施例中，該組合經投與以治療2型糖尿病。在一實施例中，額外藥物為雙胍。在一實施例中，額外藥物為二甲雙胍。在一實施例中，額外藥物為DPP4抑制劑。在一實施例中，額外藥物為西他列汀。
本文使用之術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」意指完全或部分地緩解與如本文描述的病症或病狀相關之症狀，或減緩或停止彼等症狀之進一步進展或惡化。有益或所欲之臨床結果包括但不限於症狀緩解、疾病程度降低、穩定化(亦即，不惡化)疾病狀態、延遲或減緩疾病進展、緩和或緩解疾病病況、及減輕(無論是部分還是全部)，無論是可偵測的還是不可偵測的。「治療」亦可以意指與未接受治療之預期存活相比延長存活。需要治療之彼等患者包括已經患有病狀或病症之彼等患者，以及容易患有病狀或病症之彼等患者，或其中病狀或病症待緩解之彼等患者。
本文使用之術語「預防(prevent)」或「預防(preventing)」意指完全或部分地預防如本文所述之疾病或病狀或其症狀的發作、復發或傳播。
術語「有效量」及「治療有效量」係指向需要此治療之哺乳動物投與時足以(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減弱、緩解或消除特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀，或者(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀的發作的化合物量。對應於該量之式I化合物的量將取決於諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重度、需要治療之哺乳動物的個性(例如體重)之因素而變化，但是可以由熟習此項技術者常規確定。
本文使用之術語「哺乳動物」係指具有或處於發展本文所述疾病之風險的溫血動物，並且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。
本發明化合物可藉由任何合宜的途徑投與至例如胃腸道(例如經直腸或經口)、鼻、肺、肌肉系統或脈管系統，或者經皮或皮膚地。化合物可以任何合宜的投與形式投與，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼片等。此類組合物可以含有醫藥製劑中之習知組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、增甜劑、膨化劑、賦形劑及其他活性劑。若需要非經腸投藥，則組合物將為無菌的並且呈適合注射 或輸注之溶液或懸浮液形式。此類組合物形成本發明之另一態樣。
在一實施例中，本文提供醫藥組合，其包含治療有效量之：(a)至少一種式I化合物；及(b)至少一種選自一或多種額外藥物之藥劑，諸如胰島素製劑、改良胰島素抗性之藥劑(例如PPARγ促效劑)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍(例如二甲雙胍)、胰島素促分泌劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑(例如西他列汀)、β-3促效劑、糊精促效劑、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑、葡萄糖新生抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運抑制劑、已知用於糖尿病併發症之治療劑、降血脂劑、降血壓劑、抗肥胖劑、GLP-I、GIP-I、GLP-I類似物諸如毒蜥外泌肽(例如艾塞那肽、艾塞那肽-LAR及利拉魯肽)及羥基固醇脫氫酶-1(HSD-I)抑制劑，該醫藥組合係用於治療哺乳動物中疾病或病狀，該疾病或病狀係選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化，其中(a)及(b)係呈分離劑型或相同劑型。在一實施例中，該組合包含呈有效治療2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症或代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)之量的(a)及(b)。在一實施例中，該組合包含有效治療2型糖尿病之量的(a)及(b)。
本文使用之術語「醫藥組合」意指由混合或組合一種以上活性成分得到之產物且包括活性成分之固定組合或非固定組合。術語「固定組合」意指活性成分，例如(a)式I化合物及(b)另一藥劑皆以單一實體或相同劑型形式同時投與患者。術語「非固定組合」意指活性成分，例如(a)式I化合物及(b)另一藥劑皆以分離實體(分離劑型)或同時、並行或順序地投與患者而無特定時間限制，其中此投與於患者體內提供該兩種化合物之治療有效水平。對於非固定組合而言，該組合之個別組合搭配物可在療法期間以在不同時間獨立地投與或以分開或單一組合形式並行地投與。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含如上文定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
適合的口服劑型之實例為含有約25 mg、50 mg、100 mg、250 mg或500 mg本發明化合物之錠劑，本發明化合物係與約90-30 mg無水乳糖、約5-40 mg交聯甲羧纖維素鈉、約5-30 mg聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)K30及約1-10 mg硬脂酸鎂混合。粉末成分首先混合在一起，然後與PVP溶液混合。所得組合物可以經乾燥、粒化並與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓製成錠劑形式。氣溶膠調配物可以如下製備：將例如5-400 mg本發明化合物溶解於適合的緩衝溶液例如磷酸鹽緩衝液中，若需要，則添加等滲劑例如鹽，如氯化鈉。該溶液通常例如使用0.2 微米濾器過濾來移除雜質及污染物。
本發明進一步提供用於治療之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供用於治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化之疾病或病症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供用於治療2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症或異常脂蛋白血症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供用於治療2型糖尿病的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症及異常脂蛋白血症之疾病或病症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物2型糖尿病的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物糖尿病併發症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物糖尿病症狀的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物代謝症候群的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，代謝症候群為高血糖症。在一實施例中，代謝症候群為葡萄糖耐量降低。在一實施例中，代謝症候群為胰島素抗性。在一實施例中，代謝症候群為動脈粥樣硬化。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物肥胖症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物異常血脂症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物異常脂蛋白血症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物神經病症的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，神經病症為阿茲海默症。
在一實施例中，本發明提供用於誘導哺乳動物飽食感的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於減少哺乳動物食物攝取的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本發明提供用於控制或減少哺乳動物體重增加的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上 可接受之鹽在治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化之疾病或病狀中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療選自2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症及異常脂蛋白血症之疾病或病狀中的用途，根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物2型糖尿病中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物糖尿病併發症中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物糖尿病症狀中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物代謝症候群中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物代謝症候群中的用途。在一實施例中，代謝症候群為高血糖症。在一實施例中，代謝症候群為葡萄糖耐量降低。在一實施例中，代謝症候群為胰島素抗性。在一實施例中，代謝症候群為動脈粥 樣硬化。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物肥胖症中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物異常血脂症中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物異常脂蛋白血症中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療哺乳動物神經病症中的用途。在一實施例中，神經病症為阿茲海默症。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在誘導哺乳動物飽食感中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在減少哺乳動物食物攝取中的用途。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在控制或減少哺乳動物體重增加中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防哺乳動物2型糖尿病之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防糖尿病併發症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防糖尿病症狀之藥劑中的 用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防哺乳動物代謝症候群之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防哺乳動物肥胖症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防異常血脂症或異常脂蛋白血症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療哺乳動物神經病症之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於誘導哺乳動物飽食感之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於減少哺乳動物食物攝取之藥劑中的用途。
本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於控制或減少哺乳動物體重增加之藥劑中的用途。
在一實施例中，式I化合物選自實例1-67之化合物中任一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，醫藥 學上可接受之鹽為三氟乙酸鹽及鹽酸鹽。
實例
以下實例說明本發明。在下文描述之實例中，除非另外說明，所有溫度以攝氏度闡明。試劑購自商業提供商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge或其他適合的提供商，並且除非另外說明，否則不需進一步純化即可使用。THF、DCM、甲苯、DMF及二噁烷自商業供應商購得並原樣直接使用。
下文闡明之反應一般在氮氣或氬氣之正壓下或使用乾燥管(除非另外說明)在無水溶劑中進行，反應燒瓶通常配有橡膠隔膜以經由注射器引入底物及試劑中。將玻璃器皿烘乾及/或加熱乾燥或於乾燥氮氣流下乾燥。
管柱層析法在具有矽膠或C-18反相柱之Biotage系統(製造商：Dyax Corporation)上進行，或在二氧化矽SepPak柱(Waters)上進行，或者使用習知矽膠快速管柱層析法進行，除非另外說明。
實例A cAMP產生分析
該分析利用HEK-293細胞，其在含有四環素誘導表現之tet-on元件的CMV啟動子控制下穩定表現GPR 119受體修飾型式(與人類受體94%同一性)。在該細胞系中使用LANCE cAMP套組(Perkin Elmer,Waltham,MA)量測GPR 119促效劑誘導之環AMP(cAMP)產生。為了產生用於分析之細胞工作儲液，將細胞用1 μg/mL強力黴素 (doxycycline)在37℃下，在5% CO2存在下處理隔夜以誘導受體表現。然後藉由用0.05%胰蛋白酶之酶解來收穫細胞，重懸於冷凍培養基(DMEM生長培養基，含有各自10%的胎牛血清及DMSO)，分成等分試樣並於-80℃下冷凍。分析當天，解凍冷凍之細胞，在PBS中洗滌1X，重懸於含有5 mM HEPES、0.1% BSA及Alexa Fluor 647-結合的抗cAMP抗體(稀釋1：100)之漢克斯緩衝鹽溶液(HBSS)。然後將細胞懸液以2000細胞/孔轉移至Proxiplate Plus白色384孔分析板(Perkin-Elmer)。將終濃度為0.2 nM至10 μM之測試化合物添加至分析板，接著在周圍溫度下孵育1小時(體積=10 μL/孔)。DMSO濃度在0.5%下保持恆定。用測試化合物孵育之後，將含有生物素化cAMP/銪-結合之抗生蛋白鏈菌素複合物(銪標記之cAMP示蹤劑)的10 μL清潔劑緩衝液添加至分析板上的每個孔，接著在周圍溫度下孵育2小時。在此孵育期間，自溶解之細胞釋放的cAMP與銪標記的cAMP示蹤劑競爭結合Alexa Fluor 647-結合之抗體。促效劑誘導之細胞cAMP產生導致與銪標記的cAMP示蹤劑之競爭增大，導致Perkin-Elmer Envision讀板器偵測之時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號成比例的減少。然後使用cAMP標準曲線藉由插入原始信號資料來確定細胞cAMP水準。若化合物刺激了cAMP相對於基線水準1.5倍或更大的增加，則確定化合物具有促效劑活性。對實例1-32之化合物的結果示於表A中。
中間物1 4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：向1,4-二溴-2,5-二氟苯(15 g，55 mmol)於甲苯(600 mL)中之冷卻至-78℃的溶液添加丁基鋰(22 mL，55 mmol)且於-78℃下保持反應30分鐘。添加N,N-二甲基甲醯胺(4.4 g，61 mmol)且將反應攪拌2小時同時溫至周圍溫度。向反應添加水(200 mL)及EtOAc(400 mL)且分離有機層。將有機層以鹽水(200 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質以5% EtOAc/己烷溶離進行層析以產生4-溴-2,5-二氟苯甲醛(6.7 g，55.8%)。
步驟2：向2-胺基乙基胺甲酸第三丁酯(4.86 g，30.3 mmol)於THF(500 mL)中之溶液添加4-溴-2,5-二氟苯甲醛(6.7 g，30.3 mmol)，接著添加乙酸(1.93 mL，33.3 mmol)且將反應攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基氫硼酸鈉(9.64 g， 45.5 mmol)且於周圍溫度下將反應攪拌隔夜。向反應添加碳酸氫鈉(121 mL，121 mmol，飽和水溶液)且將反應攪拌30分鐘，接著添加氯碳酸苄酯(4.31 mL，30.3 mmol)。將反應於周圍溫度下攪拌4小時。將反應於EtOAc(500 mL)與水(500 mL)之間分配且分離有機層。將有機層以鹽水(100 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質以DCM溶離進行層析以得到4-溴-2,5-二氟苄基(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸苄酯(13 g，26.0 mmol，產率85.9%)。
步驟3：向4-溴-2,5-二氟苄基(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸苄酯(13 g，26 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(15 g，130 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌1小時。真空濃縮有機層以得到2-胺基乙基(4-溴-2,5-二氟苄基)胺基甲酸苄酯(10 g，25 mmol，產率96%，呈TFA鹽)。
步驟4：向2-胺基乙基(4-溴-2,5-二氟苄基)胺基甲酸苄酯(呈TFA鹽)(10 g，25 mmol)於THF(100 mL)中之溶液添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.5 g，28 mmol)，接著添加乙酸(1.8 g，10 mmol)，且將反應於周圍溫度下攪拌30分鐘。添加NaBH(OAc)3(11 g，50 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應以NaHCO3(200 mL)飽和水溶液淬滅且隨後攪拌30分鐘。將反應以EtOAc(500 mL)稀釋，且將有機層以1N NaOH(100 mL)及鹼性鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗物質以2% MeOH/EtOAc溶離進行層析以產生4-(2-((苄氧基羰基)(4-溴-2,5-二氟苄基)胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(15 g，26 mmol，產率103%)。
步驟5：向4-(2-((苄氧基羰基)(4-溴-2,5-二氟苄基)胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(15 g，26 mmol)於DMSO(70 mL)中之溶液添加甲烷亞磺酸鈉(3.9 g，39 mmol)及環己烷-1,2-二胺(1.2 g，10 mmol)且將反應以氮脫氣40分鐘。添加三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(1.3 g，2.6 mmol)且將反應於110℃下攪拌隔夜。以EtOAc(500 mL)稀釋反應。將有機層以NaHCO3飽和水溶液及鹼性鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以5% MeOH/EtOAc溶離進行層析以產生4-(2-((苄氧基羰基)(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.3 g，11 mmol，產率42%)。
步驟6：向4-(2-((苄氧基羰基)(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.3 g，11 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液添加500 mg 10% Pd/C(Degussa型，50%水)且將反應以氮脫氣。接著將反應以氫脫氣且於氫氣氛下保持2小時。將反應以氮脫氣。經由Celite®過濾漿料且真空濃縮濾液以得到4-(2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.2 g，87%)。
步驟7：向4-(2-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.2 g，9.38 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.43 mL，18.8 mmol)及二(1H-咪唑-1-基)甲酮(3.04 g，18.8 mmol)，且加熱反應至60℃歷時4小時。將反應以EtOAc(500 mL)稀釋，以水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以1：1 EtOAc/己烷溶離進行層析以得到4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.3 g，6.97 mmol，產率74.3%)。質譜374.1(M+H-Boc)。
中間物2 4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據對中間物1所述之方法，省略步驟1且於步驟2中以4-溴-2-氟苯甲醛替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜356.1(M+H-Boc)。
中間物3 4-(3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據對中間物1所述之方法，省略步驟1且於步驟2中以4-溴-2,6-二氟苯甲醛替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜374.1(M+H-Boc)。
中間物4 4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：向3-胺基丙基胺基甲酸第三丁酯(8.58 g，49.3 mmol)於THF(125 mL)中之溶液添加4-溴-2-氟苯甲醛(10 g，49.3 mmol)，接著添加乙酸(3.13 mL，54.2 mmol)且將反應攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基氫硼酸鈉(15.7 g，73.9 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。向反應添加碳酸氫鈉飽和水溶液(246 mL)且將反應攪拌20分鐘。添加氯碳酸苄酯(7.00 mL，49.3 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。將反應於EtOAc(400 mL)與水(200 mL)之間分配且分離有機層。將有機層以鹽水(100 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮以得到4-溴-2-氟苄基(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基甲酸苄酯(24.5 g，100%)。
步驟2：向4-溴-2-氟苄基(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基甲酸苄酯(24 g，48.4 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(27.6 g，242 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌1小時。真空濃縮反應。將有機層以EtOAc(200 mL)及Na2CO3(100 mL)飽和水溶液稀釋且分離該等層。真空濃縮有機層以得到3-胺基丙基(4-溴-2- 氟苄基)胺基甲酸苄酯(19.1 g，100%)。
步驟3：向3-胺基丙基(4-溴-2-氟苄基)胺基甲酸苄酯(19.0 g，43.3 mmol)於THF(250 mL)中之溶液添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.48 g，47.6 mmol)及乙酸(3.12 g，51.9 mmol)且將反應攪拌30分鐘。添加NaBH(OAc)3(18.3 g，86.5 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。向反應添加NaHCO3飽和水溶液(500 mL)，接著添加EtOAc(500 mL)且將反應攪拌30分鐘。將有機物分離，以鹽水(100 mL)洗滌、經硫酸鈉乾燥且真空濃縮以得到4-(3-((苄氧基羰基)(4-溴-2-氟苄基)胺基)丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(26 g，100%)。
步驟4：向4-(3-((苄氧基羰基)(4-溴-2-氟苄基)胺基)丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.0 g，16 mmol)於DMSO(100 mL)中之溶液添加環己烷-1,2-二胺(0.71 g，6.2 mmol)及甲烷亞磺酸鈉(2.4 g，23 mmol)。將反應以氮脫氣1小時，添加三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(0.78 g，1.6 mmol)且將反應加熱至110℃隔夜。將反應以EtOAc稀釋且以NaOH(1M，2×100 mL)及鹼性鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以5% MeOH/EtOAc溶離進行層析以得到4-(3-((苄氧基羰基)(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)胺基)丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，8.7 mmol，產率56%)。
步驟5：向4-(3-((苄氧基羰基)(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)胺基)丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g，8.7 mmol) 於甲醇(100 mL)中之溶液添加0.5 g之10% Pd/C(Degussa型，50%水)且將反應於氫氣球下攪拌隔夜。將反應以N2脫氣，接著添加另300 mg之10% Pd/C(degussa型，50%水)且將反應於氫氣球下攪拌隔夜。使用N2使反應脫氣且經由Celite®過濾反應。真空濃縮合併之有機層以得到4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基胺基)丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.0 g，9.0 mmol，產率104%)。
步驟6：向4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基胺基)丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4 g，9.02 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(2.92 g，18.0 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.30 mL，18.0 mmol)且將反應加熱至80℃隔夜。將反應傾入水(200 mL)中且以EtOAc(400 mL)萃取。將有機層以1N HCl(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質以70% EtOAc/己烷溶離進行層析以產生4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，2.34 mmol，產率26.0%)。質譜370.2(M+H-Boc)。
中間物5 4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據對中間物4所述之方法，於步驟1中以4-溴-2,5-二氟苯甲醛替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜388.1(M+H-Boc)。
中間物6 4-(3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據對中間物4所述之方法，於步驟1中以4-溴-2,5-二氟苯甲醛替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛來製備。質譜387.8(M+H-Boc)。
中間物7 4-(3-(1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)乙基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：以內部溫度不超過-50℃之此種速率，向1,4-二溴-2,5-二氟苯(12.6 g，46.3 mmol)於甲苯(300 mL)中之冷卻至-78℃的溶液添加丁基鋰(18.5 mL，46.3 mmol)且將反應攪拌45分鐘。向反應添加N,N-二甲基乙醯胺(4.84 g，55.6 mmol)將反應於-78℃下攪拌且在4小時期間溫至周圍溫度。藉由添加水(300 mL)淬滅反應，接著添加 EtOAc(500 mL)且分離該等層。將有機層以鹽水(100 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質以10% EtOAc/己烷溶離進行層析以得到1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酮(5 g，21.3 mmol，產率45.9%)。
步驟2：向2-胺基乙基胺甲酸第三丁酯(1.2 g，7.7 mmol)及1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酮(1.8 g，7.7 mmol)於THF(50 mL)中之溶液添加四異丙氧基鈦(2.6 g，9.2 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。添加NaBH4(0.29 g，7.7 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌3小時。添加水(100 mL)且以添加NaHCO3飽和水溶液將水層製成鹼性。向反應添加氯碳酸苄酯(1.3 g，7.7 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2天。以MTBE(250 mL)稀釋反應且分離該等層。再次以MTBE(100 mL)萃取水層。將合併之有機層以鹽水(100 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質以20% EtOAc/己烷溶離進行層析以產生(1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸苄酯(1.8 g，46%)。
步驟3：向(1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸苄酯(1.8 g，3.5 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(4.0 g，35 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。真空濃縮反應以得到2-胺基乙基(1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸鹽(1.8 g，3.4 mmol，產率97%)。
步驟4：向2-胺基乙基(1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)胺 基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸鹽(1.8 g，3.4 mmol)於DCE(100 mL)中之溶液添加4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(1.2 g，5.2 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌1小時。向反應添加NaBH(OAc)3(1.4 g，6.5 mmol)且將反應攪拌隔夜。藉由添加NaHCO3飽和水溶液(100 mL)淬滅反應且隨後與周圍溫度下攪拌30分鐘。分離該等層，真空濃縮有機層且將粗物質以2% MeOH/EtOAc溶離進行層析以得到4-(2-((苄氧基羰基)(1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，2.8 mmol，產率65%)。
步驟5：向4-(2-((苄氧基羰基)(1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙基)胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，2.8 mmol)於DMSO(20 mL)中之溶液添加甲烷亞磺酸鈉(0.44 g，4.3 mmol)及環己烷-1,2-二胺(0.13 g，1.1 mmol)且將反應以氮脫氣1小時。添加三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(0.22 g，0.43 mmol)且將反應於110℃下攪拌隔夜。將反應以EtOAc(300 mL)稀釋且以NaOH(1M，2×100 mL)及鹼性鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以5% MeOH/EtOAc溶離進行層析以得到4-(2-((苄氧基羰基)(1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)乙基)胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7 g，1.2 mmol，產率41%)。
步驟6：將4-(2-((苄氧基羰基)(1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)乙基)胺基)乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (0.870 g，1.46 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液以氮脫氣。向溶液添加200 mg之10% Pd/C(Degussa型，50%水)且將反應於氫氣球下攪拌隔夜。將反應以氮沖洗且隨後經由Celite®過濾。真空濃縮溶液且使粗物質吸收於DMF(40 mL)中。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.566 g，4.38 mmol)及二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.710 g，4.38 mmol)且將反應加熱至120℃隔夜。將反應傾入水(200 mL)中且以EtOAc(200 mL)萃取。將有機層以1N HCl(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質以70% EtOAc/己烷溶離進行層析以產生(0.10 g，0.205 mmol，產率14.0%)。質譜388.1(M+H-Boc)。
中間物8 4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據對中間物7所述之方法，省略步驟1且於步驟2中以4-溴-2-氟苯甲醛替代1-(4-溴-2,5-二氟苯基)乙酮且以2-胺基丙基胺基甲酸第三丁酯替代2-胺基乙基胺甲酸第三丁酯來製備。質譜370.1(M+H-Boc)。
中間物9 4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-5-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：向1-胺基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(5.0 g，24 mmol)於MeOH(200 mL)中之溶液逐份添加2-甲基丙-2-醇鈉(2.3 g，24 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌1小時。向反應添加乙酸(2.9 g，47 mmol)，接著添加4-溴-2-氟苯甲醛(4.8 g，24 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌3小時。真空濃縮反應且使殘餘物吸收於DCE(400 mL)中。添加NaBH(OAc)3(7.5 g，36 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌3天。向反應添加NaHCO3溶液(100 mL，飽和溶液)，接著添加氯碳酸苄酯(4.0 g，24 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌4小時。分離該等層且真空濃縮有機層。將粗物質以10% EtOAc/己烷溶離進行層析以產生4-溴-2-氟苄基(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基甲酸苄酯(8.8 g，18 mmol，產率75%)。
步驟2：向4-溴-2-氟苄基(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基甲酸苄酯(8.8 g，18 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(20 g，178 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌3小時。真空濃縮反應以得到2-胺基丙基(4-溴-2-氟苄基)胺基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸鹽(9.0 g，18 mmol，產率99%)。
步驟3：向2-胺基丙基(4-溴-2-氟苄基)胺基甲酸苄酯2,2,2-三氟乙酸鹽(9.0 g，18 mmol)於DCE(300 mL)中之溶 液添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.3 g，27 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。添加Na(OAc)3BH(3.7 g，18 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。向反應添加額外2.5 g之4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯及1.5 g之NaBH(OAc)3且將反應再攪拌4小時。將反應以Na2CO3(200 mL)稀釋且隨後於周圍溫度下攪拌1小時。分離有機層且真空濃縮。將粗物質以50% EtOAc/DCM至100% EtOAc梯度的溶離進行層析以產生4-(1-((苄氧基羰基)(4-溴-2-氟苄基)胺基)丙-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.5 g，16 mmol，產率93%)。
步驟4：向4-(1-((苄氧基羰基)(4-溴-2-氟苄基)胺基)丙-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.8 g，10 mmol)於100 mL DMSO中之溶液添加環己烷-1,2-二胺(0.46 g，4.0 mmol)添加甲烷亞磺酸鈉(1.5 g，15 mmol)且將漿料以N2沖洗1小時。添加三氟甲基磺酸Cu(I)苯錯合物(0.50 g，1.0 mmol)且將反應於110℃下攪拌隔夜。將反應以EtOAc(400 mL)稀釋，以NaOH(500 mL)及鹼性鹽水(150 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗物質以EtOAc溶離進行層析以得到4-(1-((苄氧基羰基)(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)胺基)丙-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，4.3 mmol，產率43%)。
步驟5：向4-(1-((苄氧基羰基)(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)胺基)丙-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，4.3 mmol)於EtOAc(300 mL)中之溶液添加1 g 10% Pd/C (Degussa型，50%水)且將反應於氫氣氛下攪拌6小時。經由Celite®過濾反應，真空濃縮濾液且將殘餘物吸收於DMA(50 mL)中。添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.4 g，8.7 mmol)及Hunig鹼(1.7 g，13 mmol)且將反應加熱至100℃歷時6小時。將反應以EtOAc(400 mL)稀釋，以水、1N HCl(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以1：1己烷/EtOAc溶離進行層析以得到4-(3-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-5-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.800 g，1.7 mmol，39%)。質譜369.8(M+H-Boc)。
中間物10 1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
向4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，2.3 mmol，中間物1)於DCM(20 mL)中之溶液添加TFA(10 mL)且將反應於周圍溫度下攪拌1小時。真空濃縮反應以得到1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(1.1 g，2.3 mmol，產率97%)。
以下去保護之中間物亦根據對製備中間物10所述之方法來製備。
中間物19
4-(3-(4-(甲氧基羰基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據對中間物1所述之方法，省略步驟1及步驟5且於步驟2中以經取代之4-甲醯基苯甲酸甲酯替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜(apci)m/z=318.2(M+H-Boc)。
中間物20
4-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：向3-氟-4-甲醯基苯甲酸(.350 g，2.08 mmol)於DMF中之溶液添加NaH(0.0916 g，2.29 mmol)。將混合物攪拌30分鐘且添加碘甲烷(0.325 g，2.29 mmol)。攪拌該混合物5小時。將混合物傾入1N HCl中且以乙酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉及鹽水洗滌。使有機物經MgSO4乾燥且真空濃縮。將粗物質藉由使用乙酸乙酯/己烷之層析法純化以得到3-氟4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.25 g，65.9%)。
步驟2：4-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯係根據用於製備中間物1之方法，省略步驟1及步驟5且於步驟2中以3-氟4-甲 醯基苯甲酸甲酯替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜(apci)m/z=336.2(M+H-Boc)。
中間物21
4-(3-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據用於製備中間物1之方法，省略步驟1及步驟5且於步驟2中以4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醛替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜(apci)m/z=327.2(M+H-Boc)。
中間物22
4-(3-((6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據用於製備中間物1之方法，省略步驟1及步驟5且於步驟2中以6-(甲基磺醯基)菸醛替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜(apci)m/z=339.1(M+H-Boc)。
中間物23
4-(3-((5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據對中間物1所述之方法，省略步驟1及步驟5且於步驟2中以5-溴吡啶甲醛替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜(apci)m/z=339.1(M+H-Boc)。
中間物24
4-(3-(4-(1H-四唑-1-基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：向4-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(2.6 g，14 mmol)於DCM(40 mL)中之漿料添加Hunig鹼(5.5 g，55 mmol)，接著苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸酯(5.2 g)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.7 g，27 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。以水稀釋反應且分離該等層。真空濃縮有機層且使用80：20 EtOAc/Hex作為溶離劑對物質進行層析以得到N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯甲醯胺(1.7 g，7.3 mmol，產率53%)。
步驟2：向N-甲氧基-N-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯甲醯 胺(1.7 g，7.3 mmol)於DCM(40 mL)中之冷卻至0℃的溶液添加氯化二異丁基鋁(於DCM中之1M溶液)(11 mL，11 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌3小時。以水(50 mL)稀釋反應且分離該等層。將有機層以鹽水(100 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮以得到4-(1H-四唑-1-基)苯甲醛。直接使用粗物質而無需進一步純化。
步驟3：4-(3-(4-(1H-四唑-1-基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯係根據用於製備中間物1之方法，省略步驟1及步驟5且於步驟2中以4-(1H-四唑-1-基)苯甲醛(下文中合成)替代4-溴-2,5-二氟苯甲醛來製備。質譜(apci)m/z=336.2(M+H-Boc)。
以下去保護之中間物係根據用於製備中間物10之方法自中間物19-24來製備。
實例1
1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：向1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物10；0.50 g，1.0 mmol)於THF(30 mL)中之溶液添加NaHCO3(飽和水溶液，30 mL)，接著添加溴化氰(0.21 mL，1.0 mmol，於ACN中之5M溶液)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。以EtOAc(200 mL)稀釋反應且分離該等層。將有機層以鹽水(50 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮以得到4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲腈(0.22 g，0.55 mmol，產率54%)。
步驟2：向4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧 基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲腈(1.9 g，4.8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液添加羥胺(0.63 g，9.5 mmol，50%水溶液)且將反應加熱至60℃歷時4小時。真空濃縮反應且將殘餘物溶於THF(40 mL)中。添加2,2,2-三氟乙酸酐(1.0 mL，7.0 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應真空濃縮，於EtOAc(200 mL)與NaHCO3飽和溶液(50 mL)之間分配，且攪拌雙相混合物30分鐘。分離該等層，且將有機層以鹽水(100 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質以70% EtOAc/己烷溶離進行層析。將粗物質吸收於IPA(4 mL)中且將該溶液添加至40 mL水中，此時形成固體。將漿料攪拌2小時且過濾。將固體於過濾器上乾燥30分鐘，隨後真空乾燥以得到1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(1.1 g，2.2 mmol，產率47%)。質譜509.7(M+H)。
根據實例1之程序製備以下化合物。
實例7
1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮之鏡像異構物1
使用Chiral Technologies,Inc.的帶有5微米OJ-H填料之2.1 cm X 250 mm管柱，在21毫升/分鐘之流率下且使用220 nm波長作為偵測波長，以30%乙醇/70%己烷溶離來將外消旋1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(實例6)分離成其鏡像異構物。收集溶離出之第一峰且指定為1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮之「鏡像異構物1」。質譜505.7(M+H)。
實例8
1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮之鏡像異構物2
使用Chiral Technologies,Inc.的帶有5微米OJ-H填料之2.1 cm X 250 mm管柱，同21 mL/min.之流率下且使用220 nm波長作為偵測波長，以30%乙醇/70%己烷溶離來將外消旋1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(實例6)分離成其鏡像異構物。收集溶離出之第二峰且指定為1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-4-甲基-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮之「鏡像異構物2」。質譜505.7(M+H)。
實例9
1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮
向4-(3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)哌啶-1-甲腈(實例1，步驟A；0.22 g，0.552 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟-N'-羥基乙脒(如PCT公開案第WO 2006/044958號之實例7所述製備，該公開案以引用之方式併入本文)(0.141 g，1.10 mmol)，接著添加氯化鋅(II)(1.99 mL，0.994 mmol)且將反應於密封管中加熱至80℃隔夜。將反應以EtOAc(100 mL)稀釋且與NaHCO3飽和溶液(20 mL)一起攪拌20分鐘，且分離該等層。將有機層以水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌、經MgSO4 乾燥、過濾且真空濃縮。將粗物質以70% EtOAc/己烷溶離進行層析以產生固體，將其以乙醚研磨以得到1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.0287 g，0.0563 mmol，產率10.2%)。質譜510.0(M+H)。
實例10
1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮
向1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物10；0.10 g，0.27 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液添加二異丙基乙胺(0.10 g，0.80 mmol)及2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.049 g，0.27 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌3小時。將反應以EtOAc(50 mL)稀釋，以水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以20% DCM/EtOAc溶離進行層析以產生1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.023 g，0.043 mmol，產率16%)。質譜537.2(M+H)。
使用與對實例10所述類似的程序製備以下化合物。
實例18
1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮
向1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物10；0.10 g，0.27 mmol)於DMF(2 mL)中之處於0℃的溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.10 g，0.80 mmol)，接著添加5-氯-3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑(0.050 g，0.27 mmol)且將反應攪拌3小時同時溫至周圍溫度。將反應以EtOAc(100 mL)稀釋，以水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以20% DCM/EtOAc溶離進行層析以產生1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.025 g，0.048 mmol，產率18%)。質譜526.1(M+H)。
使用與對實例18所述類似的程序製備以下化合物。
實例29
1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)咪唑啶-2-酮
向1-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物10；0.2 g，0.410 mmol) 於DMF(2 mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.300 mL，1.641 mmol)及2,5-二氯哌嗪(0.0917 g，0.615 mmol)且將反應加熱至100℃歷時8小時。將反應以EtOAc(100 mL)稀釋，以水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質以7：3 EtOAc/己烷溶離進行層析以產生固體，將其藉由逆相製備HPLC進一步純化以得到1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)咪唑啶-2-酮(0.0071 g，0.0146 mmol，產率3.6%)。質譜485.7,487.7(M+H)。
使用與對實例29所述類似的程序製備以下化合物。
實例32
1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮
向1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(哌啶-4-基)咪唑啶 -2-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物11；100 mg，0.213 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(111 μL，0.639 mmol)及5-氯-3-異丙基-1,2,4-噻二唑(41.6 mg，0.256 mmol)且將反應加熱至100℃歷時1小時。將反應冷卻且以水稀釋(20 mL)。將水層以EtOAc(50 mL)萃取，以水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物以EtOAc溶離進行層析以得到呈黃色固體之1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(38.6 mg，0.0801 mmol，產率37.6%)。質譜480.2,482.1(M+H)。
實例33
1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
根據實例18之方法製備。質譜(apci)m/z=522.1(M+H)。
實例34
1-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟 甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
根據實例10之方法製備。質譜(apci)m/z=550.7(M+H)。
實例35
1-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
根據實例18之方法製備。質譜(apci)m/z=539.7(M+H)。
實例36
1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苄基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
根據實例29之方法製備。質譜(apci)m/z=499.7,501.8(M+H)。
實例37
4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側 氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
根據實例1之方法自中間物25製備。質譜(apci)m/z=m/z=481.2(M+H)。
實例38
1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(吡咯啶-1-羰基)苄基)咪唑啶-2-酮
步驟1：向4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(實例37；3.2 g，6.7 mmol)於THF(50 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(27 mL，27 mmol)(於水中1M)且將反應於周圍溫度下攪拌3小時。以水稀釋反應且以乙醚洗滌水層。將水層以1N HCl酸化至pH 2且以EtOAc(200 mL)萃取。將有機層以鹽水(50 mL)洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且真空濃縮。將固體以乙醚研磨以得到4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸(2 g，64%)。
步驟2：將4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸(0.100 g，0.214 mmol)、HATU(0.0815 g，0.214 mmol)及三乙胺(0.0448 mL，0.322 mmol)溶於DMF(1 mL)中且將溶液於周圍溫度下攪拌30分鐘。添加吡咯啶(0.0305 g，0.429 mmol) 且將混合物攪拌2小時。將溶液傾入水(10 mL)中且以乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將有機層以鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且過濾。真空濃縮有機層且使用25-75% EtOAc/己烷作為溶離劑對粗產物進行管柱層析純化以得到1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(吡咯啶-1-羰基)苄基)咪唑啶-2-酮(0.030 g，0.058 mmol，27%)。質譜(apci)m/z=520.2(M+H)。
根據實例38之方法製備以下化合物。
實例46
(S)-1-(4-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮三氟乙酸鹽
步驟1：將4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸(實例38，步驟1；0.100 g，0.214 mmol)、HATU(0.0897 g，0.236 mmol)及TEA(0.0448 mL，0.322 mmol)溶於DMF(1 mL)中且將溶液於周圍溫度下攪拌30分鐘。添加(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.0799 g，0.429 mmol)，將混合物攪拌2小時。將溶液傾入水(10 mL)中且以乙酸乙酯萃取。將 有機層以鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且過濾。真空濃縮有機層且使用25-75%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑對殘餘物進行管柱層析純化以得到(S)-1-(4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.10 g，76%)。
步驟2：將(S)-1-(4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.10 g，0.16 mmol)於50% TFA/DCM(10 mL)中之溶液於周圍溫度下攪拌1小時。真空濃縮混合物以得到呈TFA鹽之(S)-1-(4-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮(0.107 g，0.165 mmol，105%)。質譜(apci)m/z=(535.2,M+H)。
實例47
(R)-1-(4-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮trifluoroacetate
根據實例46之方法製備。質譜(apci)m/z=(535.2,M+H)。
實例48
3-氟-4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-N-methylbenzamide
步驟1：向3-氟-4-((2-側氧基-3-(哌啶-4-基)咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物26；2.4 g，5.3 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液添加2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.98 g，5.3 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌隔夜。將反應以EtOAc(200 mL)稀釋，且將有機層以HCl(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。使用70% EtOAc/己烷作為溶離劑對物質進行管柱層析純化以產生3-氟-4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，2.0 mmol，產率38%)。
步驟2：向3-氟-4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，2.0 mmol)於THF中之溶液添加1 N氫氧化鋰(20 mL，20 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌2小時。將反應以水(100 mL)稀釋且以乙醚洗滌(100 mL)。將水層使用1N HCl酸化至pH 2且以EtOAc(200 mL)萃取水層。將有機 層以鹽水(100 mL)洗滌且真空濃縮以得到3-氟-4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸(0.60 g，62%)。
步驟3：向3-氟-4-((3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯甲酸(0.6 g，1.24 mmol)與DMF(3 mL)中之溶液添加Hunig鹼(0.480 g，3.72 mmol)及苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸酯(PyBOP；0.709 g，1.36 mmol)且將反應於周圍溫度下攪拌1小時。向反應添加2-(甲基胺基)乙醇(0.279 g，3.72 mmol)，且將反應攪拌1小時，以EtOAc(100 mL)稀釋，以1N HCl(20 mL)、1M NaOH(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。使用100% EtOAc直至於EtOAc中之5% MeOH/DCM的梯度作為溶離劑對物質進行管柱層析以得到呈泡沫之粗產物。使用5%乙腈/水直至80%乙腈/水之梯度對粗產物進行進一步SP40逆相製備HPLC純化以得到呈固體之PyBOP(0.127 g，0.235 mmol，產率18.9%)。質譜(apci)m/z=542.2。
實例49
1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮
根據實例1之方法自中間物27製備。質譜(apci)m/z=490.2(M+H)。
實例50
1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲基)咪唑啶-2-酮
根據實例1之方法自中間物28製備。質譜(apci)m/z=502.1(M+H)。
實例51
1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)咪唑啶-2-酮
根據實例1之方法自中間物29製備。質譜(apci)m/z=502.1(M+H)。
實例52
1-(4-(1H-四唑-1-基)苄基)-3-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)咪唑啶-2-酮
根據實例1之方法自中間物30製備。質譜(apci)m/z=491.1(M+H)。

Claims (35)

  1. 一種具有式I之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1為N或CR1且X2為N或CR2，其限制條件為X1及X2中僅一者為N；Rx為H或(1-3C)烷基；R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基、CN及(1-6C)烷氧基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、CN、R'R"NHC(=O)-、(1-5C)烷氧基C(=O)-、三唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基；R'及R"獨立地為H或視情況可經OH取代之(1-4C)烷基，或R'及R"連同連接其之原子一起形成5-6員雜環，該雜環具有環氮原子且視情況可具有選自N及O之第二環雜原子，其中該環視情況可經OH或NH2取代；R7係選自 Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H或鹵素；R8係選自鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基；R9為氫或(1-3C)烷基；R10為氫或(1-3C)烷基；且n為1、2或3，其中當n為2或3時，R10中僅一者可為甲基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N或CR1且X2為N或CR2，其限制條件為X1及X2中僅一者為N；Rx為H或(1-3C)烷基；R1、R2、R3且R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基、CN及(1-6C)烷氧基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基、CN、R'R"NHC(=O)-、三唑基或視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基；R'及R"獨立地為H或(1-4C)烷基；R7係選自 Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為H或鹵素；R8係選自鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基；R9為氫或(1-3C)烷基；R10為氫或(1-3C)烷基；且n為1、2或3，其中當n為2或3時，R10中僅一者可為甲基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1為CR1且X2為CR2。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自H及鹵素。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1為N且X2為CR2。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1為CR1且X2為N。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R5為(1-3C烷基)磺醯基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為CN。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為R'R"NHC(=O)-。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為三唑基。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5為視情況可經(1-3C)烷基取代之四唑基。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7係選自 其中R8係選自鹵素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R7為
  15. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R7為
  16. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R7為
  17. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R7為
  18. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R8係選自(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基。
  19. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7係選自
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R8為鹵素或三氟(1-6C)烷基及Ra、Rb、Rc及Rd為H或鹵素。
  21. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rx為H。
  22. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R9為H。
  23. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R9為(-13C)烷基。
  24. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R10為H。
  25. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R10為(-13C)烷基。
  26. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中n為1。
  27. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中n為2。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自實例1-52中任一實例或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至28項中任一項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。
  30. 一種如申請專利範圍第1至28項中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療選自下列疾病之用途：2型糖尿病、糖尿病症狀、糖尿病併發症、代謝症候群(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低及胰島素抗性)、肥胖症、異常血脂症、異常脂蛋白血症、血管再狹窄、糖尿病性視網膜病變、高血壓、心血管疾病、阿茲海默症、精神分裂症及多發性硬化之疾病或病狀。
  31. 如申請專利範圍第30項之用途，其中該疾病為2型糖尿病。
  32. 一種用於製備式I化合物之方法，其包括：(a)使式II之相應化合物 與具有式L1-R7之化合物於鹼存在下反應，其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義，其中L1為離去原子且R7係如對式I所定義；或 (b)對其中R7為以下之式I化合物而言， 其中R8係如對式I所定義，使式III之相應化合物 與具有下式之化合物 於路易斯酸(Lewis acid)存在下反應，其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義；或(c)對其中R7為以下之式I化合物而言， 使式III化合物 與羥胺反應，接著用2,2,2-三氟乙酸酐處理，其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義；或 (d)對其中R5為CN之式I化合物而言，使具有式IV之相應化合物 於金屬觸媒CuCN存在下反應，其中L5為離去基團或原子且X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義；或(e)對其中R5為R'R"NHC(=O)-且R'及R"連同連接其之原子一起形成5-6員雜環之式I化合物而言，該雜環具有環氮原子且視情況可具有選自N及O之第二環雜原子，其中該環視情況可經OH或NH2取代，使具有式V之相應化合物 與具有下式之試劑於偶聯試劑存在下反應， 其中X1、X2、R3、R4、R5、Rx、R9、R10及n係如對式I所定義，其中環B為具有環氮原子且視情況可具有選自N及 O之第二環雜原子的5-6員雜環，其中該環視情況可經OP1或NHP2取代，其中R1為氫或羥基保護基，且P2為氫或胺基保護基；及視情況可移除任何保護基及視情況可製備其鹽。
  33. 一種具有式II之化合物 其中：Rx為H或(1-3C)烷基；X1為N或CR1且X2為N或CR2，其限制條件為X1及X2中僅一者為N；R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基、CN及(1-6C)烷氧基；R5為(1-3C烷基)磺醯基、(3-6C環烷基)磺醯基、(環丙基甲基)磺醯基、苯基磺醯基；R9為氫或甲基；R10為氫或甲基；且n為1、2或3，其中當n為2或3時，R10中僅一者可為甲基， 其限制條件為式II不為1-[4-甲基磺醯基(sulfphonyl))苄基]-3-哌啶-4-基咪唑啶-2-酮。
  34. 一種具有式II-A之化合物 其中：P3為不同於苄基之胺保護基；X1為N或CR1且X2為N或CR2，其限制條件為X1及X2中僅一者為N；Rx為H或(1-3C)烷基；R1、R2、R3及R4係獨立地選自H、鹵素、CF3、(1-6C)烷基、CN及(1-6C)烷氧基；R5a為(1-3C)烷基、(3-6C)環烷基、環丙基甲基或苯基；R9為氫或甲基；R10為氫或甲基；及n為1、2或3，其中當n為2或3時，R10中僅一者可為甲基。
  35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中P3為第三丁氧基羰基。
TW101142964A 2011-11-16 2012-11-16 作為ｇｐｒ１１９調節劑之經哌啶基取代的尿素 TW201326158A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161560433P 2011-11-16 2011-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201326158A true TW201326158A (zh) 2013-07-01

Family

ID=47258116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101142964A TW201326158A (zh) 2011-11-16 2012-11-16 作為ｇｐｒ１１９調節劑之經哌啶基取代的尿素

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20140309226A1 (zh)
AR (1) AR089177A1 (zh)
TW (1) TW201326158A (zh)
WO (1) WO2013074641A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2571864A1 (en) 2010-05-17 2013-03-27 Array Biopharma, Inc. Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
BRPI0613505A2 (pt) * 2005-06-30 2011-01-11 Prosidion Ltd agonistas de gpcr
EP2121661A1 (en) * 2006-12-20 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013074641A1 (en) 2013-05-23
US20140309226A1 (en) 2014-10-16
AR089177A1 (es) 2014-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2902073T3 (es) Beta-hidroxietilaminas sustituidas con heteroarilo para uso en el tratamiento de hiperglucemia
JP6011543B2 (ja) 糖尿病、肥満および関連疾患の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての縮合ジヒドロフラン
EP2358371B1 (en) P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
JP7049353B2 (ja) 糖尿病の治療のためのインダニルアミノアザジヒドロベンゾフラニル酢酸、医薬組成物
JP2013537234A (ja) Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのピペリジニル置換ラクタム
US10676438B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
WO2022116693A1 (zh) 一类glp-1r受体激动剂化合物及其用途
TW201040186A (en) Phthalazine-containing antidiabetic compounds
TWI794294B (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
KR20170123658A (ko) 장 수용체를 활성화시키는 파네소이드 x 수용체 작용제를 사용한 성인 잠복성 자가면역 당뇨병의 치료
TW201326155A (zh) 作為ｇｐｒ１１９調節劑之經哌啶基取代的內醯胺
JP2019535792A (ja) インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
US20240254089A1 (en) Modulators of mas-related g-protein receptor x4 and related products and methods
EP4406951A1 (en) Compound as glp-1 receptor agonist and use thereof
WO2012020725A1 (ja) Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
JP6197971B1 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤
JP6136032B2 (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬組成物
TW201326158A (zh) 作為ｇｐｒ１１９調節劑之經哌啶基取代的尿素
KR20140000531A (ko) 이중환 구조를 갖는 신규한 ｇｐｃｒ 효능제
TW201708226A (zh) 吲哚衍生物
JP6263789B2 (ja) Ｎ−シクロプロピル−ｎ−ピペリジニル−アミド、これらを含有する医薬組成物およびその使用
JP6212827B2 (ja) Ｎ−シクロプロピル−ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体、およびｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのそれらの使用
JP6119081B2 (ja) Ｇｐｒ１１９に対するフロ［２，３−ｃ］ピリジン活性物質
JP2005529160A (ja) 糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置のための化合物及び組成物