NO341949B1 - Triazolylfenylbenzensulfonamider - Google Patents

Triazolylfenylbenzensulfonamider Download PDF

Info

Publication number
NO341949B1
NO341949B1 NO20090662A NO20090662A NO341949B1 NO 341949 B1 NO341949 B1 NO 341949B1 NO 20090662 A NO20090662 A NO 20090662A NO 20090662 A NO20090662 A NO 20090662A NO 341949 B1 NO341949 B1 NO 341949B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
triazol
chloro
tert
benzenesulfonamide
butyl
Prior art date
Application number
NO20090662A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20090662L (no
Inventor
Trevor T Charvat
Cheng Hu
Anita Melikian
Aaron Novack
Andrew M K Pennell
Edward J Sullivan
Xuefei Tan
William D Thomas
Solomon Ungashe
Yibin Zeng
Sreenivas Punna
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Publication of NO20090662L publication Critical patent/NO20090662L/no
Publication of NO341949B1 publication Critical patent/NO341949B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Forbindelser er tilveiebragt som virker som potente antagonister av CCR2- eller CCR9-reseptoren. Dyretesting demonstrerer at disse forbindelsene er anvendelige for behandling av inflammasjon, en hovedsykdom for CCR2 og CCR9. Forbindelsene er generelt arylsulfonamidderivater og er anvendelige i farmasøytiske sammensetninger, fremgangsmåter for behandling av CCR2-medierte sykdommer, CCR9-medierte sykdommer, som kontroller i undersøkelser for identifisering av CCR2-antagonister og som kontroller i undersøkelser for identifisering av CCR9-antagonister.

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser, farmasøytiske sammensetninger som inneholder en eller flere av disse forbindelsene eller deres farmasøytisk akseptable salter, som er effektive til å inhibere bindingen eller funksjonen til forskjellige kjemokiner til kjemokinreseptorer. Som antagonister eller modulatorer av kjemokine reseptorer, har forbindelsene og sammensetningene anvendelse ved behandling av forskjellige immunforstyrrelsestilstander og sykdommer.
Kjemokiner, også kjent som kjemotaktiske cytokiner, er en gruppe av småmolekylvektproteiner som frigis av et stort antall celler og har et antall biologiske aktiviteter. Kjemokiner tiltrekker seg forskjellige typer celler til immunsystemet, slike som makrofager, T-celler, eosinofiler, basofiler og neutrofiler, og forårsaker at de migrerer fra blodet til forskjellige lymfoide og ikke-lymfoide vev. De medierer infiltrasjon av inflammatoriske celler til inflammasjonsseter, og er ansvarlig for initieringen og opprettholdelsen av mange inflammatoriske sykdommer (gjennomgått i Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)).
I tillegg til å stimulere kjemotaksi kan kjemokiner indusere andre forandringer i responsive celler, som inkluderer forandringer i celleform, granuleksocytose, integrinoppregulering, dannelse av bioaktive lipider (f.eks. leukotriener), respiratorisk burst assosiert med leukocyttaktivering, celleproliferasjon, resistens ovenfor induksjon av apoptose og angiogenese. Således, er kjemokiner tidligere triggere på den den inflammatoriske responsen, som forårsaker inflammatorisk mediatorfrigivelse, kjemotaksi og ekstravasasjon av seter ved infeksjon eller inflammasjon. Det er også stimulatorer av et antall cellulære prosesser som bærer viktige fysiologiske funksjoner så vel som patologiske konsekvenser.
Kjemokiner fremviser deres effekter ved å aktivere kjemokinreseptorer uttrykt av resonsive celler. Kjemokinreseptorer er en klasse av G-proteinkoblede reseptorer, også kjente som syv-transmembranreseptorer, funnet på overflaten til et bredt spekter av celletyper slik som leukocytter, endotelceller, glattmuskelceller og tumorceller.
Kjemokiner og kjemokinreseptorer uttrykkes av intrinsiske renalceller og infiltreringsceller i løpet av renalinflammasjon (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al., J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzales-Cuadrado et al., Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J.
Physiol., 266:F926-33 (1994)). Hos mennesker, er CCR2 og ligand MCP-1, blant proteinene uttrykt i renal fibrose, og er korrelert med omfanget av makrofaginfiltrering inn i interstitium (Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol. , 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl.), 114:864-8 (2001)). I dyremodeller for renal fibrose, fører blokkering av CCR2 eller MCP-1 til en markert reduksjon i alvorlighet av renal inflammasjon (Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)).
Reumatoid artritt er en kronisk sykdom i leddene kjennetegnet ved synovial inflammasjon som fører til destruksjon av brusk og ben. Selv om de underliggende årsakene til sykdommene er ukjente, antas det at makrofager og Th-1-type T-celler spiller en nøkkelrolle i initieringen og opprettholdelsen av den kroniske inflammatoriske prosessen (Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002)).
MCP-1 er blant de flere kjemokinene, som inkluderer MIP-1 α og IL-8, identifisert i reumatoid synovium (Villiger et al., J. Immunol., 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford), 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol., 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum., 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci.
Instrum., 34:169-74 (1997)). Kjemokinreseptorer CCR1, CCR2, CCR3 og CCR5 er oppregulerte i ledd fra artrittmus (Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997). Blokkering av MCP-1-aktivitet ved anvendelse av en CCR2-antagonist eller et antistoff ovenfor MCP-1 har vist seg effektivt når det gjelder å redusere leddinflammasjon i eksperimentmodeller for reumatoid artritt (Gong et al., J. Exp. Med., 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol., 182:106-14 (1997)).
Kjemokinreseptormediert infiltrasjon av makrofager i fettvev kan også bidra til komplikasjonene som oppstår fra fedme, en tilstand som kommer som resultat av overdreven lagring av fett i kroppen. Fedme forhåndsdisponerer de berørte individene for mange forstyrrelser, slik som ikke-insulinavhengig diabetes, hypertensjon, slag og koronar arteriesykdom. Ved fedme har adiposevev forandrede metabolittiske og endokrine funksjoner som fører til en økt frigivelse av fettsyre, hormoner og proinflammatoriske molekyler. Adiposevevmakrofager antas å være en nøkkelkilde til proinflammatoriske cytokiner som inkluderer TNF- α, iNOS og IL-6 (Weisberg et al., J. Clin. Invest., 112:1796-808 (2003)). Rekruttering av makrofager til adiposevev medieres trolig av MCP-1 produsert av adipocytter (T. Christiansen et al., Int. J. Obes. (Lond.), januar 2005, 29(1):146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265-70 (2003)).
Hevet MCP-1 kan indusere adipocyttdifferensiering og insulinresistens, og bidra til patologier assosiert med hyperinsulinemi og fedme. MCP-1 er overuttrykt i plasma hos mus med fedme sammenlignet med magre kontroller og hvit adipose er en hovedkilde. MCP-1 har også vist seg å aksellerere sårhelbredning, og har en direkte angiogen effekt på epitelceller, og kan spille en direkte rolle i remodelleringen av adiposevev ved fedme. (P. Sartipy, DJ. Loskutoff, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265 (2003)).
MCP-1-plasmanivåer blir vesentlig økt hos diettinduserte mus med fedme (DIO), og en sterk korrelasjon mellom plasma MCP-1-nivåer og kroppsvekt har blitt identifisert. Videre, forårsaker hevning av MCP-1-indusert ved høyfettdiett forandringer i CD11bpositiv monocyttpopulasjonen hos DIO-mus. (K. Takahashi et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003)).
Videre antas kronisk inflammasjon i fett å spille en viktig rolle ved utvikling av fedmerelatert insulinresistens (H. Xu et al., J. Clin. Invest., desember 2003; 112(12):1821-30). Det har blitt foreslått at fedmerelatert insulinresistens er, idet minste delvis, en kronisk inflammatorisk sykdom initiert i adiposevev. Mange inflammasjons- og makrofagspesifikke gener blir dramatisk oppregulert i hvitt adiposevev i musemodeller med genetisk og høyfettdiettindusert fedme (DIO), og denne oppreguleringen kommer foran en dramatisk økning i sirkulerende insulin.
Økte ekspresjonsnivåer av monocytt CCR2 og monocyttkjemoattraktantprotein-1 hos pasienter med diabetes mellitus (Biochemical and Biophysical Research Communications, 344(3):780-5 (2006)) ble funnet i en studie som involverer diabetiske pasienter. Serum MCP-1-konsentrasjoner og overflateekspresjon av CCR2 på monocytter hos diabetiske pasienter var signifikant høyere enn hos ikke-diabetiske pasienter, og serum MCP-1-nivåene korrelerer med HbA1c, triglyserider, BMI og hs-CRP. Overflateekspresjonsnivåene av CD36 og CD68 på monocytter ble signifikant økt hos diabetiske pasienter og mer uregulert av MCP-1 hos diabetiske pasienter, som øker opptak av okso-LDL, og således potensielt skumcelledannelse. Hevet serum MCP-1 og økt monocytt CCR2, CD36, CD68 ekspresjon korrelerer med dårlig blodglukosekontroll og korrelerer potensielt med økt karveggmonocyttrekruttering.
MCP-1 er en potensiell spiller i negativ krysspåvirkning mellom adiposevev og skjelettmuskel (JJ. Bianco et al., Endocrinology, 2458 (2006)). MCP-1 kan signifikant redusere insulinstimulert glukoseopptak, og er en dominerende induserer av insulinresistens i humane skjelettmuskelceller. Adiposevev er et viktig sekretorisk og endokrint aktivt organ som produserer bioaktive proteiner som regulerer energimetabolisme og insulinsensitivitet.
CCR2 modulerer inflammatoriske og metabolittiske effekter vedrørende høyfettforing (SP. Weisberg et al., J. Clin. Invest., 115 (2006)). Genetisk defisiens i CCR2 reduserer matinntak og forsterker utvikling av fedme hos mus matet med høyfettdiett. Hos mus med fedme passende for adipositet, reduserte CCR2-defisiens makrofaginnhold og inflammatorisk profil til adiposevev, økte adiponektinekspresjon og forbedret glukosehomeostase og insulinsensitivitet. Hos magre dyr, ble ingen effekt av CCR2-genotype på metabolittiske trekk funnet. Hos høyfettdiettmus, modulerte CCR2-genotype foring, utvikling av fedme og adiposevevinflammasjon. Etter etablering, ble korttidsantagonisme vist å attenuere makrofagakkumulering i adiposevev og insulinresistens.
Kjemokin og kjemokinreseptorer er nøkkelregulatorene når det gjelder immuncelletrafikkering. MCP-1 er en potent kjemoattraktant til monocytter og T-celler; dens ekspresjon induseres under inflammatoriske betingelser som inkluderer proinflammatorisk cytokinstimuleringer og hypoksi. Interaksjonen mellom MCP-1 og CCR2 medierer migrering av monocytter, makrofager, så vel som aktiverte T-celler og spiller en nøkkelrolle i patogenesen til mange inflammatoriske sykdommer. Inhibering av CCR2-funksjoner ved anvendelse av småmolekylantagonister beskrevet ifølge oppfinnelsen representerer en ny tilnærming for behandling av inflammatoriske forstyrrelser.
Psoriasis er en kronisk inflammatorisk sykdom kjennetegnet ved hyperproliferasjon av keratinocytter og uttalt leukocyttinfiltrering. Det er kjent at kerotenocytter fra psoriasislesjon uttrykker rikelig CCR2-ligand MCP-1, særlig når de stimuleres med proinflammatoriske cytokiner slik som TNF- α (Vestergaard et al., Acta. Derm. Venereol., 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol., 101(2):127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci., 13(3):228-36 (1996)). Siden MCP-1 kan tiltrekke migrering av både makrofager og dendrittceller som uttrykker CCR2 til huden, antas denne reseptoren og ligandparet å være viktige når det gjelder regulering av interaksjonen mellom prolifererende kerotinocytter og dermal makrofag i løpet av utvikling av psoriasis. En småmolekylantagonist kan således være anvendelig ved behandling av psoriasis.
I tillegg til inflammatoriske sykdommer, har kjemokiner og kjemokinreseptorer også blitt implisert i kreft (Broek et al., Br. J. Cancer, 88(6):855-62 (2003)). Tumorceller stimulerer dannelsen av stroma som skiller ut forskjellige mediatorer viktige for tumorvekst, som inkluderer vekstfaktorer, cytokiner og proteaser. Det er kjent at nivået av MCP-1 er signifikant assosiert med tumorassosiert makrofagakkumulering, og prognostisk analyse avdekker at høy ekspresjon av MCP-1 er en signifikant indikator for tidlig tilbakefall ved brystkreft (Ueno et al., Clin. Cancer Res., 6(8):3282-9 (2001)). En småmolekylantagonist av et kjemokin kan således være i stand til å redusere frigivelse av vekststimulerende cytokiner ved å blokkere akkumulering av makrofager ved seter med tumordannelse.
T-lymfocytt (T-celle) infiltrering inn i tynntarmen og kolonen har blitt knyttet til patogenesen til Coeliac-sykdommer, matallergier, reumatoid artritt, human inflammatorisk tarmsykdom (IBD) som inkluderer Crohn’s sykdom og ulcerativ kolitt. Blokkering av trafikkering av relevante T-cellepopulasjoner til tarmen kan føre til en effektiv tilnærming for behandling av human IBD. Mer nylig har kjemokinreseptor 9 (CCR9) blitt angitt å bli uttrykt på tarmhjemhørende T-celler i periferalt blod, hevet hos pasienter med tynntarminflammasjon slik som Crohn’s sykdom og cøliaksykdom. Den eneste CCR9-liganden identifisert pr. i dag er TECK (tymusuttrykt kjemokin) uttrykt i tynntarmen og ligandreseptorparet antas nå å spille en viktig rolle ved utvikling av IBD. Særlig medierer dette paret migreringen av sykdomsforårsakende T-celler til tarmen. Se f.eks. Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671-5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med., 192(5):761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); og Uehara et al., J. Immunol., 168(6):2811-2819 (2002). Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, november 2006; 131(5):1518-29; og Kontoyiannis et al. J. Exp. Med., bind 196, nr.12, 16. desember 2002. I tillegg har CCR9-bærende lymfocytter vist seg å mediere patologien til filariasi (lymfatisk filarial sykdom) og inhibering av CCR9 har blitt korrelert med reduksjon av patologien assosiert med slike tilstander. Se f.eks. Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018-26, 2005.
PCT-publisert søknad WO 2003/099773 (Millenium Pharmaceuticals, Inc.) beskriver forbindelser som kan binde til CCR9-reseptorer med formelen
PCT-publisert søknad WO 2005/004810 (Merck & Co., Inc.) beskriver bradykinin B1-antagonister eller inverse agonister med formelen
US publisert patentsøknad 2005/137193 A1 (ChemoCentryx, Inc.) beskriver CCR9-modulatorer med formelen
WO 2005/004818 beskriver heterocykliske forbindelser og deres anvendelse som antikreftmidler.
WO 2005/113513 beskriver arylsulfonamider som modulerer forskjellige kjemokinreseptorer.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, sammensetninger og fremgangsmåter anvendelige for modulering av kjemokinaktivitet. Forbindelsene og saltene derav, sammensetningene og fremgangsmåtene beskrevet heri, er anvendelige ved behandling eller hindring av kjemokinmedierte tilstander eller sykdommer, som inkluderer visse inflammatoriske og immunoregulerende forstyrrelser og sykdommer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vist seg å modulere en eller flere av CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR3, CXCR4, CXCR5 og CX3CR1. Særlig modulerer forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen CCR2 og CCR9 slik det er vist i eksemplene.
Foreliggende oppfinnelse er definert i de vedføyde uavhengige krav. Utførelsesformer av oppfinnelsen er nærmere angitt i de tilhørende uselvstendige krav.
I et aspekt kan foreliggende forbindelse være representert ved formel (I) eller salter derav:
hvori Ar, Y4 , Y5, Y6, Y7, R1 og R2 er som definert nedenfor.
I et annet aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse sammensetninger anvendelige ved modulering av kjemokinaktivitet. I en utførelsesform innbefatter en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for modulering av kjemokinfunksjon i en celle, som innbefatter å bringe cellen i kontakt med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for modulering av kjemokinfunksjon, som innbefatter å bringe en kjemokinreseptor i kontakt med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling av en kjemokinmediert tilstand eller sykdom, som innbefatter administrering til et subjekt en sikker og effektiv mengde av en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen.
I tillegg til forbindelsene tilveiebragt heri, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ytterligere farmasøytiske sammensetninger som inneholder en eller flere av disse forbindelsene, så vel som fremgangsmåter for anvendelse av disse forbindelsene i terapeutiske fremgangsmåter, primært for behandling av sykdommer assosiert med kjemokinsignalliseringsaktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser og salter derav, sammensetninger og fremgangsmåter anvendelige for modulering av kjemokinreseptorfunksjon, særlig CCR2 eller CCR9-funksjonen. Modulering av kjemokinreseptoraktivitet, slik det anvendes heri i dens forskjellige former, er tiltenkt å omfatte antagonisme, agonisme, delvis antagonisme, invers agonisme og/eller delvis agonisme av aktiviteten assosiert med en bestemt kjemokinreseptor, foretrukket CCR2- eller CCR9-reseptoren. Følgelig, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen forbindelser som modulerer minst en funksjon eller karakteristikk til pattedyr-CCR2 eller -CCR9, f.eks. et humant CCR2- eller CCR9-protein. Evnen til en forbindelse til å modulere funksjonen til CCR2 eller CCR9 kan demonstreres i en bindingsundersøkelse (f.eks. ligandbinding eller agonistbinding), en migreringsundersøkelse, en signalliseringsundersøkelse (f.eks. aktivering av et pattedyr-G-protein, induksjon av rask og forbigående økning i konsentrasjon av cytosolisk fritt kalsium), og/eller cellulær responsundersøkelse (f.eks. stimulering av kjemotaksi, eksocytose eller inflammatorisk mediert frigivelse av leukocytter).
Ved beskrivelse av forbindelsene, sammensetningene, fremgangsmåtene og prosessene ifølge oppfinnelsen, har følgende begreper følgende betydninger, med mindre annet er indikert.
”Alkyl” alene eller som del av en annen substituent refererer til en hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet eller en kombinasjon derav, som har antallet karbonatomer som er angitt (dvs. C1-8betyr en til åtte karbonatomer). Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sek-butyl. Eksempler på cykliske alkylgrupper inkluderer cykloheksyl, cyklopentyl, (cykloheksyl)metyl, cyklopropylmetyl, bicyklo[2.2.1]heptan og bicyklo[2.2.2]oktan. Alkylgrupper kan være substituerte eller usubstituerte, med mindre annet er indikert. Eksempler på substituert alkyl inkluderer haloalkyl, tioalkyl og aminoalkyl.
”Alkoksy” refererer til -O-alkyl. Eksempler på en alkoksygruppe inkluderer metoksy, etoksy, og n-propoksy.
”Alkenyl” refererer til en umettet hydrokarbongruppe som kan være lineær, cyklisk eller forgrenet eller en kombinasjon derav. Alkenylgrupper med 2-8 karbonatomer er foretrukket. Alkenylgruppen kan inneholde 1, 2 eller 3 karbon-karbon dobbelbindinger. Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-but-2-enyl, nheks-3-enyl, cykloheksenyl og cyklopentenyl. Alkenylgrupper kan være substituerte eller usubstituerte, med mindre annet er indikert.
”Alkynyl” refererer til en umettet hydrokarbongruppe som kan være lineær, cyklisk eller forgrenet eller en kombinasjon derav. Alkynylgrupper med 2-8 karbonatomer er foretrukket. Alkynylgruppen kan inneholde 1, 2 eller 3 karbon-karbon trippelbindinger. Eksempler på alkynylgrupper inkluderer etynyl, n-propynyl, n-but-2-ynyl og n-heks-3-ynyl. Alkynylgrupper kan være substituerte eller usubstituerte, med mindre annet er indikert.
”Aryl” refererer til en polyumettet, aromatisk hydrokarbongruppe som har en enkel ring (monocyklisk) eller flere ringer (bicyklisk), som kan være sammensmeltet sammen eller bundet kovalent. Arylgrupper med 6-10 karbonatomer er foretrukket, hvor dette antallet karbonatomer kan betegnes med C6-10, for eksempel. Eksempler på arylgrupper inkluderer fenyl og naftalen-1-yl, naftalen-2-yl og bifenyl. Arylgrupper kan være substituerte eller usubstituerte, med mindre annet er indikert.
”Halo” eller ”halogen”, alene eller som del av en substituent refererer til et klor-, brom-, jod- eller fluoratom.
”Haloalkyl”, som en substituert alkylgruppe, refererer til en monohaloalkyl- eller polyhaloalkylgruppe, mest typisk substituert med fra 1-3 halogenatomer. Eksempler inkluderer 1-kloretyl, 3-brompropyl og trifluormetyl.
”Heterocyklyl” refererer til en mettet eller umettet, ikke-aromatisk ring som inneholder minst et heteroatom (typisk 1 til 5 heteroatomer) valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Heterocyklylringen kan være monocyklisk eller bicyklisk. Foretrukket inneholder disse gruppene 0-5 nitrogenatomer, 0-2 svovelatomer og 0-2 oksygenatomer. Mer foretrukket inneholder disse gruppene 0-3 nitrogenatomer, 0-1 svovelatomer og 0-1 oksygenatomer. Eksempler på heterocykelgrupper inkluderer pyrrolidin, piperidin, imidazolidin, pyrazolidin, butyrolaktam, valerolaktam, imidazolidinon, hydantoin, dioksolan, ftalimid, piperidin, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin-S-oksid, tiomorfolin-S,S-dioksid, piperazin, pyran, pyridon, 3-pyrrolin, tiopyran, pyron, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen og quinuklidin. Foretrukne heterocykliske grupper er monocyklisk, selv om de kan være sammensmeltede eller bundet kovalent til et aryl- eller heteroarylringsystem.
I en særlig utførelsesform, kan heterocykliske grupper være representert ved formel (AA) nedenfor:
AA
hvor formel (AA) er bundet via en fri valens på enten M1 eller M2; M1 representerer O, NRe eller S(O)l; M2 representerer CRfRg, O, S(O)leller NRe; l er 0, 1 eller 2; j er 1, 2 eller 3 og k er 1, 2 eller 3, med den betingelsen at j k er 3, 4 eller 5; og Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf og Rg er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert C1-8alkyl, usubstituert eller substituert C2-8alkenyl, usubstituert eller substituert C2-8alkynyl, -CORh , -CO2Rh , -CONRhRi , -NRhCORi , -SO h
2R , -SO2NRhRi , -NSO2RhRi –NRhRi , -ORh , -Q1CORh , -Q1CO 1
2Rh , -Q1CONRhRi , -Q NRhCORi , -Q1SO2R28, -Q1SO2NRhRi , -Q1NSO2RhRi , -Q1NRhRi , -Q1ORh , hvori Q1 er en medlem valgt fra gruppen som består av C1-4alkylen, C2-4alkenylen og C2-4alkynylen, og Rh og Ri er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og C1-8alkyl, og hvori de alifatiske posisjonene til hver av Ra, Rb e
,Rc, Rd, R , Rf , Rg, Rh og Ri substituentene er eventuelt substituert med fra en til tre medlemmer valgt fra gruppen som består av halogen, -OH, -ORn , -OC(O)NHRn , -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn , -S(O)Rn , -S(O)2Rn , -SO2NH2, -S(O)2NHRn , -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn , -NRnS(O) o
2R , -C(O)NH2, -C(O)NHRn , -C(O)NRnRo, -C(O)Rn , -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn , -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn , -NHCO2Rn , -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn , -NRnRo, -NRnS(O)NH2og –NRnS(O)2NHRo, hvor Rn , Ro og Rp er uavhengig et usubstituert C1-8alkyl. Ytterligere kan hvilke som helst to av Ra, Rb, Rc
,Rd, Re, Rf og Rg kombineres for å danne et brodannet eller spirocyklisk ringsystem.
I en foretrukket utførelsesform, er antallet av Ra Rb Rc Rd grupper som er forskjellig fra hydrogen 0, 1 eller 2. I en mer foretrukket utførelsesform, er Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf og Rg uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert C1-8alkyl, -CORh , -CO2Rh , -CONRhRh , -NRhCORh , -SO2Rh , -SO2NRhRi , -NSO2RhRi , -NRhRi , og –ORh , hvor Rh og Ri er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen og usubstituert C1-8alkyl og hvori de alifatiske delene til hver av Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf og Rg substituentene er eventuelt substituert med fra en til tre medlemmer valgt fra gruppen som består av halogen, -OH, -ORn , -OC(O)NHRn , -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn , -S(O)Ro, -S(O)2Rn , -SO2NH2, -S(O) n
2NHRn , -S(O)2NR Ro, -NHS(O)2Rn , -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn , -C(O)NRnRo, -C(O)Rn , -NHC(O)Rn , -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn , -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn , -NHCO2Rn , -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn , -NRnRo, -NRnS(O)NH2og –NRnS(O)2NHRo, hvori Rn , Ro og Rp er uavhengig et usubstituert C1-8alkyl.
I en foretrukket utførelsesform, er Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf og Rg uavhengig hydrogen eller C1-4alkyl. I en annen foretrukket utførelsesform, er minst tre av Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf og Rg hydrogen.
”Heteroaryl” refererer en aromatisk gruppe som inneholder minst et heteroatom, hvor heteroarylgruppen kan være monocyklisk eller bicyklisk. Eksempler inkluderer pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, quinoksalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, benzotriazinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzisoksazolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolizinyl, benzotriazinyl, tienopyridinyl, tienopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridiner, benzotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, indolyl, azaindolyl, azaindazolyl, quinolyl, isoquinolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, pteridinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, tiazolyl, furyl eller tienyl. Foretrukne heteroarylgrupper er de som har minst et arylringnnitrogenatom, slike som quinolinyl, quinoksalinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, indolyl, quinolyl og isoquinolyl. Foretrukne 6-ringheteroarylsystemer inkluderer pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl og triazinyl. Foretrukne 5-ringheteroarylsystemer inkluderer isotiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tienyl, furyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl og tiazolyl.
Heterocyklyl og heteroaryl kan være bundet til et hvilket som helst tilgjengelig ringkarbon eller heteroatom. Hvert heterocyklyl eller heteroaryl kan ha en eller flere ringer. Når flere ringer er tilstede, kan de være sammensmeltet sammen eller bundet kovalent. Hvert heterocyklyl og heteroaryl må inneholde minst et heteroatom (typisk 1 til 5 heteroatomer), valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Foretrukket inneholder disse gruppene 0-5 nitrogenatomer, 0-2 svovelatomer og 0-2 oksygenatomer. Mer særlig inneholder disse gruppene 0-3 nitrogenatomer, 0-1 svovelatomer og 0-1 oksygenatomer. Heterocyklyl og heteroarylgrupper kan være substituerte eller usubstituerte, med mindre annet er indikert. For substituerte grupper kan substitusjonen være på et karbon eller heteroatom. For eksempel, når substituenten er okso (=O eller -O-), kan den resulterende gruppen ha enten et karbonyl (-C(O)-) eller et N-oksid (-N+-O-).
Egnede substituenter for substituert alkyl, substituert alkenyl og substituert alkynyl inkluderer halogen, -CN, -CO2R’ , -C(O)R’ , -C(O)NR’R’’, okso (=O eller –O-), –OR’ , -OC(O)R’ , -OC(O)NR’R’’ -NO2, -NR’C(O)R’’ , -NR’’’C(O)NR’R’’ , -NR’R’’ , -NR’CO2R’’ , -NR’S(O)R’’ , -NR’S(O) ’’
2R’’’ , -NR’’’S(O)NR’R’’ , -NR’ S(O)2NR’R’’, -SR’ , -S(O)R’ , -S(O)2R’ , -S(O)2NR’R’’ , -NR’-C(NHR’’)=NR’’’, -SiR’R”R”’,-N3, substituert eller usubstituert C6-10aryl, substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl. Antallet mulige substitusjoner varierer fra null til (2m’ 1), hvor m’ er totalantallet karbonatomer i slikt radikal.
Egnede substituenter for substituert aryl, substituert heteroaryl og substituert heterocyklyl inkluderer halogen, -CN, -CO2R’ , -C(O)R’ , -C(O)NR’R’’ , okso (=O eller –O-), –OR’ , -OC(O)R’ , -OC(O)NR’R’’ , -NO2, -NR’C(O)R’’ , -NR’’’C(O)NR’R’’ , -NR’R’’ , -NR’CO ’’
2R , -NR’S(O)R’’ , -NR’S(O)2R’’ , -NR’’’S(O)NR’R’’ , -NR’’’S(O)2NR’R’’, -SR’ , -S(O)R’ , -S(O)2R’ , -S(O)2NR’R’’ , -NR’-C(NHR’’)=NR’’’, -SiR’R”R”’, -N3, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl, substituert eller usubstituert 5-til 10-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl. Antallet mulige substituenter varierer fra null til totalantallet åpne valenser på det aromatiske ringsystemet.
Slik det anvendes ovenfor, refererer R’, R” og R’” hver uavhengig til et antall grupper som inkluderer hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert heteroaryl, substituert eller usubstituert heterocyklyl, substituert eller usubstituert arylalkyl, substituert eller usubstituert aryloksyalkyl. Når R’ og R” er bundet til samme nitrogenatom, kan de kombineres med nitrogenatomet for å danne en 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring (f.eks. -NR’R” inkluderer 1-pyrrolidinyl og 4-morfolinyl). Videre kan R’ og R”, R” og R’” eller R’ og R” sammen med atomene til hvilke de er bundet danne en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet ring.
To av substituentene på tilstøtende atomer til en aryl- eller heteroarylring kan eventuelt erstattes med en substituent med formelen -T-C(O)-(CH2)q-U-, hvori T og U er uavhengig -NR””-, -O-, -CH2- eller en enkel binding og q er et heltall fra 0 til 2. Alternativt, kan to av substituentene på tilstøtende atomer til aryl- eller heteroarylringen eventuelt erstattes med en substituent med formelen -A’-(CH2)r-B’-, hvori A’ og B’ er uavhengig -CH2-, -O-, -NR””-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR””- eller en enkelt binding, og r er et heltall fra 1 til 3. En av enkeltbindingene på den nye ringen således dannet kan eventuelt erstattes med en dobbelbinding. Alternativt, kan to av substituentene på tilstøtende atomer til aryl- eller heteroarylringen eventuelt erstattes med en substituert med formelen -(CH2)s-X-(CH2)t-, hvori s og t er uavhengig heltall på fra 0 til 3, og X er -O-, -NR””-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- eller -S(O)2NR’-. R”” er valgt fra hydroegn eller usubstituert C1-8alkyl.
”Heteroatom” er ment å inkludere oksygen (O), nitrogen (N), svovel (S) og silisium (Si).
”Farmasøytisk akseptabel” bærer, fortynningsmiddel eller eksipient er en bærer, fortynningsmiddel eller eksipient kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for mottakeren derav.
”Farmasøytisk akseptabelt salt” refererer til et salt som er akseptabelt for administrasjon til en pasient, slik som et pattedyr (f.eks. salter som har akseptabel pattedyrsikkerhet for et gitt doseringsregime). Slike salter kan avledes fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske baser og fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer, avhengig av de bestemte substituentene funnet på forbindelsene beskrevet heri. Når forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholder relativt sure funksjonaliteter kan baseaddisjonssalter oppnås ved å bringe den nøytrale formen til slike forbindelser i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede basen, enten ren eller i et passende inert løsemiddel. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske baser inkluderer aluminium, ammonium, kalsium, kobber, jern(II), jern(III), litium, magnesium, mangan(II), mangan(III), kalium, natrium og sink. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organiske baser inkluderer salter med primære, sekundære tertiære og kvaternære aminer, som inkluderer substituerte aminer, cykliske aminer, naturlig forekommende aminer, slike som arginin, betain, koffein, kolin, N,N’-dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin og trometamin. Når forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholder relativt basiske funksjonaliteter kan syreaddisjonssalter oppnås ved å bringe den nøytrale formen til slike forbindelser i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syren, enten ren eller i et passende inert løsemiddel. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable syrer inkluderer eddiksyre, askorbinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukoronsyre, glutamsyre, hippuronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, laktobionsyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mucinsyre, naftalensulfonsyre, nikotinsyre, salpetersyre, pamoinsyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre og p-toluensulfonsyre.
Også inkludert er salter av aminosyrer slike som arginat, og salter av organiske syrer som glukuron- eller galakturonsyrer (se f.eks. S.M. Berge et al., ”Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 19977, 66:1-19). Visse spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholder både basiske og sure funksjonaliteter som muliggjør at forbindelsene blir omdannet enten til base- eller syreaddisjonssalter.
De nøytrale formene av forbindelsene kan regenereres ved å bringe saltet i kontakt med en base eller syre og isolere morforbindelsen på vanlig måte. Morforbindelsen av forbindelsen er forskjellig fra de forskjellige saltformene når det gjelder visse fysiske egenskaper, slik som løselighet i polare løsemidler, men ellers er saltene ekvivalente med morformen til forbindelsen i sammenheng med foreliggende oppfinnelse.
”Salt derav” refererer til en forbindelse dannet når hydrogenet til en syre erstattes med et kation, slik som et metallkation eller et organisk kation. Foretrukket er saltet et farmasøytisk akseptabelt salt, selv om dette ikke er påkrevet for salter av intermediatforbindelser som ikke er tiltenkt for administrasjon til en pasient.
”Terapeutisk effektiv mengde” refererer til en mengde tilstrekkelig til å gi behandling når den administreres til en pasient som trenger behandling.
”Behandle” eller ”behandling” slik det anvendes heri, refererer til behandle eller behandling av en sykdom eller medisinsk tilstand (slik som en viral, bakteriell eller fungal infeksjon eller andre infektiøse sykdommer, så vel som autoimmune eller inflammatoriske tilstander) hos en pasient, slik som et pattedyr (særlig et menneske eller et ledsagerdyr) som inkluderer lindring av sykdommen eller den medisinske tilstanden, dvs. eliminere eller forårsake regresjon av sykdommen eller den medisinske tilstanden hos en pasient; undertrykke sykdommen eller den medisinske tilstanden, dvs. sette ned hastigheten på eller arrestere utviklingen av sykdommen eller den medisinske tilstanden hos en pasient; eller lindre symptomene på sykdommen eller den medisinske tilstanden hos en pasient.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i ikke-solvatiserte former så vel som solvatiserte former, som inkluderer hydratiserte former. Generelt, er både solvatisert former og ikke-solvatiserte former tiltenkt å være omfattet av omfanget til foreliggende oppfinnelse. Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i multiple krystallinske eller amorfe former (f.eks. som polymorfer). Generelt er alle fysiske former ekvialente for anvendelsene omfattet av foreliggende oppfinnelse og er tiltenkt å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Det vil være nærliggende for fagmannen at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i tautomere former, hvor alle slike tautomere former av forbindelsene er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen fremviser asymmetriske karbonatomer (optiske sentere) eller dobbelbindinger; racematene, diastereomerene, de geometriske isomerene og de individuelle isomerene (f.eks. separate enantiomerer) er alle tiltenkt å være omfattet av omfanget til foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også inneholde unaturlige andeler av atomisotoper ved et eller flere av atomene som utgjør slike forbindelser. For eksempel kan forbindelsene være radiomerket med radioaktive isotoper, slik som f.eks. tritium (3H), jod-125 (125I) eller kabon-14 (14C). Alle isotopvariasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, om de er radioaktive eller ikke, er tiltenkt å være omfattet av omfanget til foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inkludere et detekterbart merke. Et detekterbart merke er en gruppe som er detekterbar ved lave konsentrasjoner, vanligvis mindre enn mikromolar, eventuelt lavere enn nanomolar og som lett kan skilles fra andre molekyler, p.g.a. forskjeller i en molekylær egenskap (f.eks. molekylvekt, masse til ladningforhold, radioaktivitet, redokspotensial, luminiscens, fluorescens, elektromagnetiske egenskaper og bindingsegenskaper). Detekterbare merker kan detekteres ved spektroskopiske, fotokjemiske, biokjemiske, immunokjemiske, elektriske, magnetiske, elektromagnetiske, optiske eller kjemiske metoder.
Et bredt spekter av detekterbare merker er innenfor omfanget av oppfinnelsen, som inkluderer haptenmerker (f.eks. biotin, eller merker anvendt i forbindelse med detekterbare antistoffer slik som pepperrotperoksidaseantistoffer); massetagmerker (f.eks. stabile isotopmerker), radioisotopmerker (som inkluderer 3H, 125I, 35S, 14C eller 32P); metallchelatmerker; luminiscensmerker som inkluderer fluorescensmerker (f.eks. fluorescein, isotiocyanat, Texas red, rodamin og grønn fluorescensprotein), fosforescensmerker og kjemoluminiscensmerker, som typisk har et kvantumutbytte større enn 0,1; elektroaktive og elektronoverføringsmerker; enzymmodulatormerker som inkluderer koenzymer, organometalliske katalysatorer, pepperrotperoksidase, alkalisk fosfatase og andre som vanligvis anvendes i en ELISA; fotosensitiseringsmerker; magnetisk perlemerker som inkluderer Dynabeads; kolorimetriske merker slik som kolloidal gull, sølv, selen eller andre metaller og metallsolmerker (se U.S. patent nr.5,120,643) eller farvet glass eller plastikk (f.eks. polystyren, polypropylen, lateks, etc.) perlemerker; og karbon svartmerker. Patenter som beskriver anvendelsen av slike detekterbare merker inkluderer U.S. patent nr.3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149;
4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610;
6,322,901; 6,319,426; 6,326,144; og 6,444,143.
Detekterbare merker er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles slik det er kjent for fagmannen. Detekterbare merker kan være kovalent bundet til forbindelsene ved anvendelse av en reaktiv funksjonell gruppe, som kan lokaliseres ved en hvilken som helst passende posisjon. Fremgangsmåter for binding av et detekterbart merke er kjent for fagmannen. Når den reaktive gruppen er bundet til et alkyl, eller substituert alkylkjede bundet til en arylkjerne, kan den reaktive gruppen være lokalisert ved en terminal posisjon i en alkylkjede.
I en utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I), eller salter derav:
Ar er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl;
Y4 , Y5, Y6 og Y7 er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -C(O)R15, -CO2R15, -C(O)NR15R16, -OR15, -OC(O)R15, -OC(O)NR15R16, -SR15, -S(O)R15, -S(O) 5, -S(O) 15
2NR15R16, -NO2, -NR15R16
2R1 , -NR C(O)R16, -NR15C(O)OR16, -NR15S(O)2R16, -NR15C(O)NR16R17, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkkynyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl;
R15, R16 og R17 er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl, substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; og
R15 og R16, R16 og R17 eller R15 og R17 kan, sammen med atomene til hvilke de er bundet, danne en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet ring;
R1 er valgt fra gruppen som består av -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl;
R2 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, -NR7S(O)2R8, -NR7C(O)NR8R9, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl, og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl;
R7, R8 og R9 er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl, substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl;
R7 og R8, R8 og R9 eller R7 og R9 kan, sammen med atomene til hvilke de er bundet, danne en 5-, 6- eller 7-leddet ring; og
hvor R1 og R2 kan, sammen med atomene til hvilke de er bundet, danne en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet ring;
hvori substituentene for substituert alkyl, substituert alkenyl og substituert alkynyl inkluderer halogen, -CN, -CO2R’ , -C(O)R’ , -C(O)NR’R’’, okso (=O eller –O-), –OR’ , -OC(O)R’ , -OC(O)NR’R’’ -NO2, -NR’C(O)R’’ , -NR’’’C(O)NR’R’’ , -NR’R’’ , -NR’CO2R’’ , -NR’S(O)R’’ , -NR’S(O)2R’’’ , -NR’’’S(O)NR’R’’ , -NR’’’S(O)2NR’R’’, -SR’ , -S(O)R’ , -S(O)2R’ , -S(O)2NR’R’’ , -NR’-C(NHR’’)=NR’’’, -SiR’R”R”’,-N3, usubstituert C6-10aryl, usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; og substituentene for substituert aryl, substituert heteroaryl og substituert heterocyklyl inkluderer halogen, -CN, -CO2R’ , -C(O)R’ , -C(O)NR’R’’ , okso (=O eller –O-), –OR’ , -OC(O)R’ , -OC(O)NR’R’’ , -NO ’
2, -NR’C(O)R’’ , -NR’’C(O)NR’R’’ , -NR’R’’ , -NR’CO2R’’ , -NR’S(O)R’’ , -NR’S(O)2R’’ , -NR’’’S(O)NR’R’’ , -NR’’’S(O)2NR’R’’, -SR’ , -S(O)R’ , -S(O)2R’ , -S(O)2NR’R’’ , -NR’-C(NHR’’)=NR’’’, -SiR’R”R”’, -N3, usubstituert C1-8alkyl, usubstituert C2-8alkenyl, usubstituert C2-8alkynyl, usubstituert C6-10aryl, usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl;
hvori R’, R” og R’” hver uavhengig er valgt fra hydrogen, usubstituert C1-8alkyl, usubstituert C2-8alkenyl, usubstituert C2-8alkynyl, usubstituert aryl, usubstituert heteroaryl, usubstituert heterocyklyl, usubstituert arylalkyl og usubstituert aryloksyalkyl; hvori substituert eller usubstituert C1-8alkyl kan være lineær, cyklisk eller forgrenet eller en kombinasjon derav.
I en utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (II), eller salter derav:
hvori Y4 , Y5, Y6, Y7, R1 og R2 er som definert for formel (I);
X1 , X2 , X3, X4 og X5 er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, –OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, substituert eller usubstituert C6-10aryl, substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl;
R18, R19 og R20 er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl, substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl;
R18, R19, R19 og R20 eller R18 og R20 kan, sammen med atomene til hvilke de er bundet, danne en substituert eller usubstituert 5-, 6- eller 7-leddet ring.
I en annen utførelsesform, er forbindelsene representert ved formel (III), eller salter derav:
hvori Y4 , Y5, R1 og R2 er som definert for formel (I); og X1 og X2 er som definert i formel (II); med den betingelsen at minst en av X1 og X2 er forskjellig fra hydrogen og minst en av Y4 og Y5 er forskjellig fra hydrogen.
I en annen utførelsesform er forbindelsene med formel (IV), eller salter derav:
hvori Y4 , Y5, R1 og R2 er som definert for formel (I); og X1 er som definert for formel (II), med den betingelsen at X1 er forskjellig fra hydrogen og minst en av Y4 og Y5 er forskjellig fra hydrogen.
I en annen utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (V), eller salter derav:
hvori Y5 er halogen eller hydrogen; og R1 og R2 er som definert for formel (I).
I en annen utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (VI), eller et salt derav:
hvori Y4 er hydrogen eller fluor; R1 og R2 er som definert i formel (I).
I en annen utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (VIIa), eller salter derav:
hvori Y4 er hydrogen eller fluor; R2 er som definert i formel (I); og
R3 og R4 er hver uavhengig hydrogen, usubstituert eller substituert C1-8alkyl, eller R3 og R4 sammen med karbonet som de substituerer danner en 3-10-leddet karbocyklisk, 4-10-leddet heterocyklisk, 5-10-leddet heteroarylring eller 6-10-leddet arylring.
I en annen utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (VIII), eller salter derav:
hvori Y4 og Y5 er som definert for formel (I); X1 er som definert for formel (II), med den betingelsen at X1 og Y5 er forskjellig fra hydrogen;
W er NH eller O; og
n er 0, 1 eller 2.
I en annen utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (IXa), eller salter derav:
hvori Y4 er hydrogen eller fluor; R1 er som definert i formel (I); og
X1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, -NR18R19, og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl.
I en annen utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (IXb), eller salter derav:
hvori Y4 er hydrogen eller fluor; R2 er som definert i formel (I);
X1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, -OR18, -NR18R19 og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; og
R3 og R4 er hver uavhengig hydrogen, usubstituert eller substituert C1-8alkyl eller R3 og R4 sammen med karbonet som de substituerer danner en 3-10-leddet karbocyklisk, 4-10-leddet heterocyklisk, 5-10-leddet heteroarylring eller 6-10-leddet arylring.
I en annen utførelsesform, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen representert ved formel (VIIb), eller salter derav:
Y4 er hydrogen eller fluor;
W er NH eller O; og
n er 0, 1 eller 2.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som modulerer minst en av CCR2-eller CCR9-aktivitet. Kjemokinreseptorer er integralmembranproteiner som reagerer innbyrdes med en ekstracellulær ligand, slik som kjemokin, og medierer en cellulær respons ovenfor liganden, f.eks. kjemotaksi, økt intracellulær kalsiumionekonsentrasjon, etc. Derfor, vil modulering av en kjemokinreseptorfunksjon, f.eks. interferens med en kjemokinreseptorligandinteraksjon, modulerer en kjemokinreseptormediert respons, og behandle eller hindre en kjemokinreseptormediert tilstand eller sykdom. Modulering av en kjemokinreseptorfunksjon inkluderer både forsterkning og inhibering av funksjonen. Typen modulering som oppnås vil avhenge av karakteristikkene til forbindelsene, dvs. antagonist eller full, delvis eller invers agonist.
Uten ønske om å være bundet av noen bestemt teori, antas det at forbindelsene tilveiebragt heri interfererer med interaksjonen mellom en kjemokinreseptor og en eller flere kognate ligander. Særlig antas det at forbindelsene interfererer med interaksjonen mellom CCR2 og en CCR2-ligand, slik som MCP-1. Forbindelser omfattet av oppfinnelsen inkluderer eksempelforbindelsene tilveiebragt heri og salter derav.
For eksempel, virker forbindelser ifølge oppfinnelsen som potente CCR2-antagonister, og denne antagonistiske aktiviteten har blitt ytterligere bekreftet i dyretesting for inflammasjon, en av hovedsykdomstilstandene for CCR2. Følgelig, er forbindelsene tilveiebragt heri anvendelige i farmasøytiske sammensetninger, fremgangsmåter for behandling av CCR2-medierte sykdommer og som kontroller i undersøkelser for identifisering av konkurrerende CCR2-antagonister.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen antas å interferere med ikke-passende T-celletrafikkering ved spesifikt å modulere eller inhibere en kjemokinreseptorfunksjon. Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antas det at forbindelsene tilveiebragt heri interfererer med interaksjonen mellom en kjemokinreseptor og en eller flere kognate ligander. Særlig antas det at forbindelsene interfererer med interaksjonen mellom CCR9 og en CCR9-ligand, slik som TECK. Forbindelser omfattet av foreliggende oppfinnelse, inkluderer eksempelforbindelsene tilveiebragt heri og salter derav.
For eksempel, virker forbindelsene ifølge oppfinnelsen som potente CCR9-antagonister, og denne antagonistiske aktiviteten har blitt ytterligere bekreftet i dyretesting for inflammasjon, en av hovedtilstandene for CCR9. Følgelig, er forbindelsene tilveiebragt heri anvendelige i farmasøytiske sammensetninger, fremgangsmåter for behandling av CCR9-medierte sykdommer og som kontroller i undersøkelser for identifisering av konkurrerende CCR9-antagonister.
I flere foretrukne utførelsesformer, kan forbindelsene være representert ved følgende formeler, eller salter derav:
(XXII) (XXIII) (XXIV) (XXV)
Formelene X til XXV er eksempler på formel I.
I følgende beskrivelser og utførelsesformer, korresponderer referanser til spesifikke substituenter kun til formelnummer hvori de spesifikke substituentene er tilstede eller opptrer.
I hver av formelene (X til XXV) er Ar, X1 , X2 , X3, X4 , X5, Y4 , Y5, Y6, Y7, R1 og R2 som definert ovenfor.
Forbindelsen vist nedenfor:
er også referert til som
N-(1,1-dimetyletyl)-3-[2-[[[3-(5,5-dimetyl-3-oktadecyl-2-tiazolidinyl)-4-hydroksyfenyl]sulfonyl]amino]-4-hydroksy-6-metylfenyl]-7-[[4-[etyl[2-[(metylsulfonyl)amino]etyl]amino]fenyl]imino]-7H-pyrazolo[5,1-c]-1,2,4-triazol-6-karboksamid;
benzensulfonamid, 4-brom-3-metyl-N-[2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)fenyl];
benzensulfonamid, N-[2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-3-yl)fenyl]-3-(trifluormetyl); og
2-tiofensulfonamid, N-[2-[4,5-dihydro-4-(2-metoksyfenyl)-5-tiokso-1H-1,2,4-triazol-3-yl]fenyl];
er kjente, men ikke som CCR9- eller CCR2-antagonister.
I en utførelsesform av formel (II), er X1 valgt fra gruppen som består av halogen, substituert eller usubstituert C 8
1-8alkyl, -OR18, -NR1 R19, og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; Y7 er hydrogen; Y4 , Y5 og Y6 er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -CO2R15, -C(O)NR15R16; R1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl, og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl; og R2 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert og usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform med formel (III) er X1 halogen; X2 er halogen eller -CF3; Y4 er halogen; Y5 er hydrogen eller halogen; R1 er aryl eller heteroaryl; og R2 er hydrogen eller substituert eller usubstituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform med formel (V) er Y5 halogen eller hydrogen; R1 er substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl; og R2 er som definert for formel (I).
I en utførelsesform med formel (III) er X2 og Y4 uavhengig hydrogen eller halogen; X1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, -OR18, -NR18R19, og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; Y5 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -CO2R15, -C(O)NR15R16; R1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl; R2 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform, med formel (IV), er Y4 hydrogen eller halogen; X1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, -OR18, -NR18R19, og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; Y5 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -CO 5 15R1
2R1 , -C(O)NR 6; R1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl; R2 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform med formel (V), er Y5 halogen eller hydrogen; R1 er substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl; og R2 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, og substituert eller usubstituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform med formel (VI), er Y4 hydrogen eller fluor; R1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl; og R2 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform med formel (VII), er Y4 hydrogen eller fluor; R2 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl; og R3 og R4 er hver uavhengig hydrogen, usubstituert eller substituert C1-8alkyl eller R3 og R4 sammen med karbonet til hvilket de er substituert, danner en 3-10-leddet karbocyklisk, 4-10-leddet heterocyklisk, 5-10-leddet heteroarylring eller 6-10-leddet arylring.
I en utførelsesform med formel (VIII), er X1 valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, -OR18, -NR18R19, og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; Y4 er hydrogen eller fluor; Y5 er klor; W er NH eller O; og n er 0, 1 eller 2.
I en utførelsesform med formel (VIII), er Y4 og Y5 som definert for formel (I); X1 er tert-butyl, med den betingelsen at minst en av Y4 og Y5 er forskjellig fra hydrogen; W er NH eller O; og n er 0, 1 eller 2
I en utførelsesform med formel (VIII), er X1 tert-butyl; Y4 er hydrogen eller fluor; Y5 er klor; W er NH eller O; og n er 0, 1 eller 2.
I en utførelsesform med formel (XXIV), er X1 tert-butyl, Y4 og Y5 er halogen; og R1 og R2 er som definert for formel (I).
I en utførelsesform med formel (XXIV), er X1 tert-butyl, Y4 er hydrogen og Y5 er -CN; og R1 og R2 er som definert for formel (I).
I en utførelsesform med formel (XXIV), er X1 tert-butyl, Y4 er fluor og Y5 er klor; og R1 og R2 er som definert for formel (I).
I en utførelsesform med formel (XXIV), er X1 tert-butyl, Y4 og Y5 er halogen er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; og R2 er som definert for formel (I).
I en utførelsesform med formel (XXIV), er X1 tert-butyl, Y4 og Y5 er halogen, og R1 er valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl; og R2 er substituert eller usubstituert C2-8alkyl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl.
I en utførelsesform med formel (VI), er R1 heterocyklyl og R2 er hydrogen eller substituert eller usubstituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform med formel (XXV), er X1 t-butyl, Y5 er klor, Y6 er fluor.
I en utførelsesform med formel (XXIV), er X1 t-butyl, Y4 er fluor og Y5 er klor.
I en utførelsesform med formel (XXIV), er X1 t-butyl, Y4 er fluor og Y5 er klor.
I en utførelsesform med formelene (IV og XXII-XXV), er X1 t-Bu eller -OiPr; X2 , Y4 , Y5 og Y6 er hver uavhengig hydrogen eller halogen, hvori minst en av Y4 , Y5 og Y6 er halogen; og R1 og R2 er definert som i formel (I).
I en utførelsesform med formelene (IV og XXII-XXV), er X1 substituert eller usubstituert C1-C8alkyl, -NR18R19, eller -OR18; X2 , Y4 , Y5 og Y6 er hver uavhengig hydrogen eller halogen, hvori minst en av Y4 , Y5 og Y6 er halogen; og R1 og R2 er definert som i formel (I).
I en utførelsesform med formelene (IV og XXII-XXV), er X1 substituert eller usubstituert C1-C8alkyl, -NR18R19, eller -OR18; X2 , Y4 , Y5 og Y6 er hver uavhengig hydrogen eller halogen, hvori minst en av Y4 , Y5 og Y6 er halogen; og R1 Me, Et, i-Bu, i-Pr, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)CH3, fenyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1H-pyrazol-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, azetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-isopropylpyrrolidin-3-yl, 1-(metylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl, 1-(karboksamido)pyrrolidin-3-yl piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-karboksamido-piperidin-4-yl, 1-metylsulfonyl-piperidin-4-yl, 1-acetyl-piperidin-4-yl, 1-metyl-piperidin-4-yl, eller 3-pyrrolidin-2-only; R2 er hydrogen, Me, Et, i-Pr, -NH2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OCH2CH3,-CH2OCH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3,-CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2NHCH(CH2CH2), -CH2NHCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, -CH2CH2SO2CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 2-pyridyl, oksazol-4-yl, 5-metyloksazol-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-4-metyl-2H-pyran-4-yl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, morfolinometyl, piperidin-4-yl, (pyrrolidin-1-yl)metyl, eller (azetidin-1-yl)metyl).
I en utførelsesform med formlene (III og XVIII-XXI), er X2 , Y4 , Y5 og Y6 halogen og X1 , R1 og R2 er definert som i formel (I).
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I og X-XV) er Ar valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I og X-XV) er Ar et C6-10aryl med minst to substituenter forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I og X-XV) er Ar et substituert eller usubstituert bicyklisk aryl eller substituert eller usubstituert bicyklisk heteroaryl.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I og X-XV), er Ar valgt fra gruppen som består av:
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I og X-XV) er Ar valgt fra gruppen som består av:
.
I en utførelsesform av formelene (II-IV, og XX-XV) er minst en av X1 , X2 , X3, X4 og X5 forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform av formelene (II, III, XVI-XXI) er minst to av X1 , X2 , X3, X4 og X5 forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform av formelene (II, III, XVI-XXI) er X1 og X2 forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform av formelene (II-IV, VIII, IX og XX-XV), er X1 , X2 , X3, X4 og X5 hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SOR18, -NR18R19, usubstituert eller substituert C1-8alkyl, usubstituert eller substituert fenyl, usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl og usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heterocyklyl.
I en utførelsesform av formelene (II-IV, VIII, IX og XX-XV), er X1 , X2 , X3, X4 og X5 hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, usubstituert C2-8alkyl, substituert C1-8alkyl, usubstituert eller substituert fenyl, usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl, og usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heterocyklyl.
I en annen utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XX-XV), er X1 , X2 , X3, X4 og X5 hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO 8
2R18, -NR1 R19, usubstituert eller substituert C1-8alkyl, usubstituert eller substituert fenyl, usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl og usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heterocyklyl; med den betingelsen at minst to av X1 , X2 , X3, X4 og X5 er forskjellig fra hydrogen; og med den betingelsen at minst en av X1 , X2 , X3, X4 og X5 er forskjellig fra hydrogen.
I en annen utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XX-XV) er X1 , X2 , X3, X4 og X5 hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, usubstituert eller substituert C1-8alkyl, usubstituert eller substituert fenyl, usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl, og usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heterocyklyl; med betingelsen at minst to av X1 , X2 og X4 er forskjellig fra hydrogen; eller med betingelsen at minst en av X1 , X2 og X4 er forskjellig fra hydrogen.
I en ytterligere utførelsesform av formelene (II-IV, VIII, IX og XX-XV), er X1 , X2 , X3, X4 og X5 hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, og -NR18R19; med den betingelsen at minst tre av X1 , X2 , X3, X4 og X5 er forskjellig fra hydrogen; og med den betingelsen at minst to av X1 , X2 , X3, X4 og X5 er forskjellig fra hydrogen; og med betingelsen av at minst en av X1 , X2 , X3, X4 og X5 er forskjellig fra hydrogen.
I en ytterligere utførelsesform av formelene (II-IV, VIII, IX og XX-XV), er X1 , X2 , X3, X4 og X5 hver uavhengig valgt fra gruppen som består av: hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert C1-8alkyl, usubstituert eller substituert fenyl, usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl og usubstituert eller substituert 5- eller 6-leddet heterocyklyl; med betingelsen av at minst tre av X1 , X2 , X3, X4 og X5 er forskjellig fra hydrogen; og med betingelsen at minst to av X1 , X2 , X3, X4 og X5 er forskjellig fra hydrogen; og med betingelsen at minst en av X1 , X2 , X3, X4 og X5 er forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform av formelene (II-IV, VIII, IX og XX-XV), kan hvilke som helst to forekomster av X1 , X2 , X3, X4 og X5 som er lokalisert tilstøtende hverandre, bindes sammen for å danne et substituert 5- eller 6-leddet substituert eller usubstituert heterocyklyl eller substituert eller usubstituert heteroaryl.
I en utførelsesform av formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 forskjellig fra metyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, substituert eller substituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO 18
2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R , -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, substituert eller usubstituert C6-10aryl, substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VII, IX og XVI-XXV), er X1 valgt fra gruppen som består av -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO 19
2R18, -C(O)NR18R , -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO 18 8
2, -NR C(O)R19, -NR1 C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO 8
2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O) 18
2R , og -S(O)2NR1 R19.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 -OR18.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 -NR18R19.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl og substituert eller usubstituert C2-8alkynyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 valgt fra gruppen som består av substituert C1-8alkyl eller usubstituert C2-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl og substituert eller usubstituert C2-8alkynyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 et usubstituert C2-8alkyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 tert-butyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 iso-propoksy.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 morfolinyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C6-10aryl, substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert fenyl, substituert eller usubstituert 5-til 6-leddet heteroaryl og substituert eller usubstituert 5- til 6-leddet heterocyklyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 substituert eller usubstituert fenyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 substituert eller usubstituert 5- til 6-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 substituert eller usubstituert 5- til 6-leddet heterocyklyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), når X1 , X2 , X3, X4 og X5 er hydrogen, er X1 forskjellig fra -Cl, -NO2, -OCH3, -CH3, -NHC(O)CH3eller -CH2CH2-(fenyl).
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 en substituert eller usubstituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring og heterocykelet er valgt fra gruppen som består av pyrrolidin, piperidin, imidazolidin, pyrazolidin, butyrolaktam, valerolaktam, imidazolidinon, hydantoin, dioksolan, ftalimid, piperidin, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin-S-oksid, tiomorfolin-S,S-dioksid, piperazin, pyran pyridon, 3-pyrrolin, tiopyran, pyron, tetrahydrofuran, og tetrahydrotiofen.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 en substituert eller usubstituert 5- eller 6-leddet heteroarylring valgt fra gruppen som består av pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, isotiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tienyl, furyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl og tiazolyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen som består av pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, 1,3-dioksalanyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl-S,S-dioksid, piperazinyl og pyranyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 et substituert C1-8alkyl. Foretrukket er substituenten en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe med formelen (AA) som definert tidligere. Mer foretrukket er substituenten valgt fra gruppen som består av pyrrolidin, piperidin, imidazolidin, pyrazolidin, butyrolaktam, valerolaktam, imidazolidinon, hydantoin, dioksolan, ftalimid, piperidin, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin-S-oksid, tiomorfolin-S,S-dioksid, piperazin, pyran, pyridon, 3-pyrrolin, tiopyran, pyron, tetrahydrofuran og tetrahydrotiofen.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), kan en passende substituent for substituert C1-8alkyl (X1 , X2 , X3, X4 og X5) velges fra gruppen som består av -CN, -OR18, -C(O)R18, -CO2R18, -O(CO)R18, -SO 18
2R og halogen. I en utførelsesform er X2 , X3, X4 og X5 hydrogen.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 halogen, særlig klor.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 et usubstituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 et usubstituert C2-8alkyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 t-butyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 oksazolyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 trifluormetoksy.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 -SO2R18. I en særlig utførelsesform er R18 metyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 -OR18. I en særlig utførelsesform er R18 metyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 -SR18. I en særlig utførelsesform er R18 metyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 et usubstituert C1-C6alkyl (særlig metyl) eller C1-C6haloalkyl (særlig -CF3).
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 substituert C1-C6alkyl (foretrukket ikke C1-C6haloalkyl).
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 isopropyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 et cyano.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 en cyano, halogen eller trifluormetylgruppe.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 -C(Me)2CH2OH.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 -C(O)Me.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 -(CH2)2CO2Me.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 isoamyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X51,3-dioksalanyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 furyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 pyrazolyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er minst en av X1 , X2 , X3, X4 eller X5 tienyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 et substituert C1-8alkyl, hvor egnede substituenter er som definert for formel (II). I en foretrukket utførelsesform, er det substituerte C1-8alkyl substituert med et 5- eller 6-leddet heteroaryl valgt fra gruppen som består av pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, isotiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tienyl, furyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl og tiazolyl. Mer foretrukket er det substituerte C1-8alkylet substituert med oksazolyl.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 og X2 forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXV), er X1 og X2 valgt fra gruppen som består av halogen, substituert eller usubstituert C1-8alkyl, OR18, -NO2, -CN og -CO2R18.
I en utførelsesform med formelene (II-IV, VIII, IX og XVI-XXI), er minst X1 og X2 valgt fra gruppen som består av halogen, -CN og CF3.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er både X1 og X2 valgt fra gruppen som består av halogen, -CN og CF3.
I en ytterligere utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er en av X1 og X2 halogen og en av X1 og X2 er valgt fra gruppen som består av halogen, -CN og -CF3.
I en ytterligere utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er en av X1 og X2 halogen og en av X1 og X2 er valgt fra gruppen som består av halogen, -CN, -CH3og -CF3.
I en ytterligere utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X1 valgt fra gruppen som består av halogen og -CH 2
3og X er valgt fra gruppen som består av halogen, -CN, -CH3, -OCH3, -OCF3og -CF3.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X1 valgt fra gruppen som består av halogen og -CH3, og X2 er valgt fra gruppen som består av halogen, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -CF2H og CF2R10, hvori R10 er substituert eller usubstituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X1 og X2 valgt fra gruppen som består av -Cl, -F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN og -CO2H.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X1 valgt fra gruppen som består av halogen og -CH3, og X2 er valgt fra gruppen som består av halogen, -CH3, --CF3, -OCH3og -OCF3.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X1 klor og X2 er -CF3.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X2 forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X2 forskjellige fra hydrogen.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X2 valgt fra gruppen som består av halogen, substituert eller usubstituert C 8
1-8alkyl, -OR1 , -NO2, -CN og -CO2R18.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X2 valgt fra gruppen som består av -Cl, -F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN og -CO2H.
I en utførelsesform med formelene (II, III, XVI-XXI), er X2 fluor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IX og X-XXV), er Y4 , Y5, Y6 og Y7 hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, -CN, -CO2R15, -OR15, og substituert eller usubstituert C1-8alkyl, hvor 1 til 2 av Y4 , Y5, Y6 og Y7 er forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IX og X-XXV), er Y4 , Y5, Y6 og Y7 uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, -CN, fluor, klor og brom, hvori 1 til 2 av Y4 , Y5, Y6 og Y7 er forskjellig fra hydrogen.
I en annen utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IX og X-XXV), er minst en av Y4 , Y5, Y6 og Y7 forskjellig fra hydrogen; foretrukket er Y4 halogen.
I en annen utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-VIII og X-XXV), er minst en av Y4 , Y5, Y6 og Y7 forskjellig fra hydrogen; foretrukket er Y5 halogen.
I en annen utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-VII og X-XXV), er Y5 og Y7 hydrogen og Y4 er halogen.
I en annen utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-VIII og X-XXV), er Y5 og Y7 hydrogen og Y4 er klor.
I en annen utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I, II og X-XXV), er Y7 og Y6 hydrogen og Y4 og Y5 er fluor.
I en annen utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I, II og X-XXV), er Y7 og Y6 hydrogen og Y4 er klor og Y5 er -CH3.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IX og X-XXV) er Y4 og Y5 valgt fra gruppen som består av halogen, -CN, -OR15 og substituert eller usubstituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IX og X-XXV) er Y4 og Y5 valgt fra gruppen som består av -Cl, -Br, -F, -OCH3, -CH3, -CF3og -CN.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IV, VI-IX og X-XXV) er Y4 valgt fra gruppen som består av -Cl, -Br, -F og -OCH3.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV) er Y4 halogen.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-V, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV) er Y4 fluor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV) er Y4 klor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV) er Y5 valgt fra gruppen som består av -Cl, -Br, -F, -CH3, -CF3og -CN.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV) er Y5 halogen.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV) er Y5 klor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX-XXI; XXII, XXIV, XXV) er Y5 fluor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV) er Y5 -CN.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I, II, XII, XIV, XV, XVIII, XXI, XXII, XXV) er Y6 fluor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I, II, XII, XVIII, XXI, XXII, XXV) er Y5 klor og Y6 er fluor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV) er Y5 klor og Y4 er fluor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV) er Y5 og Y4 fluor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV) er Y5 -CN og Y4 er fluor.
I en utførelsesform av en hvilken som helst av formelene (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV) er Y5 -CN og Y4 er hydrogen.
I en utførelsesform med formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 valgt fra gruppen som består av -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7, og -S(O)2NR7R8.
En utførelsesform med formelene (I-VI, IXa og X-XXV) danner R1 og R2 sammen med atomene til hvilke de er substituerer en karbocyklisk eller heterocyklisk ring.
I en utførelsesform med formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert 5- til 6-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert fenyl og substituert eller usubstituert 5-til 6-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 substituert eller usubstituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 substituert eller usubstituert fenyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 substituert eller usubstituert 5- til 6-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 substituert eller usubstituert 5- til 6-leddet heterocyklyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 metyl, etyl eller isopropyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 valgt fra gruppen som består av usubstituert eller substituert fenyl, usubstituert eller substituert pyridyl og usubstituert eller substituert pyrazolyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 metyl, etyl eller isobutyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 cyklopropyl, cyklobutyl eller cyklopentyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VI, IXa og X-XXV) er R1 heterocyklyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 hydrogen.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 forskjellig fra hydrogen.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 valgt fra gruppen som består av halogen, -CN, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, -NR7S(O)2R8, and –NR7C(O)NR8R9.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert 3- til 10-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert C6-10aryl og substituert eller usubstituert 5- til 10-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 valgt fra gruppen som består av substituert eller usubstituert C1-8alkyl, substituert eller usubstituert C2-8alkenyl, substituert eller usubstituert C2-8alkynyl, substituert eller usubstituert 5- til 6-leddet heterocyklyl, substituert eller usubstituert fenyl og substituert eller usubstituert 5-til 6-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 substituert eller usubstituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 substituert eller usubstituert fenyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 substituert eller usubstituert 5- til 6-leddet heteroaryl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 metyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, isopropyl og 4-tetrahydro-2H-pyranyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 metyl, etyl eller isopropyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 substituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform av formelene (I-VII, IXb og X-XXV) er R2 -CH2OR7 eller -CH2NR7R8.
I en utførelsesform av formelene (I-VII og X-XXV) kombinerer R1 og R2 for å danne en 6-leddet ring.
I en utførelsesform med formelene (VII og IXb) er R3 og R4 hver hydrogen.
I en utførelsesform med formelene (VII og IXb) er en av R3 og R4 hydrogen og den andre er usubstituert eller substituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform med formelene (VII og IXb) er både R3 og R4 usubstituert eller substituert C1-8alkyl.
I en utførelsesform med formelene (VII og IXb) danner R3 og R4 sammen med karbonene som de substituerer en 3-10-leddet karbocyklisk ring.
I en utførelsesform med formelene (VII og IXb) danner R3 og R4 sammen med karbonene som de substituerer en 4-10-leddet heterocyklisk ring.
I en utførelsesform med formelene (VII og IXb) danner R3 og R4 sammen med karbonene som de substituerer en 5-10-leddet heteroarylring.
I en utførelsesform av formelene (VIII og VIIb) er W NH.
I en utførelsesform av formelene (VIII og VIIb) er W O.
Følgende forbindelser er innenfor omfanget av formelen (I):
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4,5-diisopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-cyklopentyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-cyklopropyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-etyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-isopropyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-(metoksymetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-etyl-4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-isopropyl-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(1H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(pyridin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
N-(4-klor-2-(4-isopropyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-4-isopropoksybenzensulfonamid;
N-(2-(3-(2-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-5-klorfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)etyl)acetamid;
(R)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(tetrahydrofuran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4,5-difluor-2-(4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(1-hydroksypropan-2-yl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(tetrahydrofuran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(2-(4-etyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-difluorfenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(2-(4-etyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4,5-difluor-2-(4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4,5-dietyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-etyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-fluorfenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-etyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-etyl-5-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-etyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-isobutyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(oksazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-((dimetylamino)metyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-(2-metoksyetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-(metoksymetyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(piperidin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(piperidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(5-klor-2-(4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(5-klor-2-(4-isopropyl-5-(4-metyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(5-fluor-2-(4-isopropyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
N-(4-klor-2-(4-etyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-4-isopropoksybenzensulfonamid;
etyl 2-(5-(2-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-5-klor-4-fluorfenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)acetat;
5-(2-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-5-klor-4-fluorfenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazole-3-karboksamid;
5-(2-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-5-klor-4-fluorfenyl)-N,4-dimetyl-4H-1,2,4-triazole-3-karboksamid;
(R)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(piperidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(piperidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(piperidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-metyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-N-(4-klor-2-(4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-4-isopropoksybenzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-isopropyl-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(5-metyloksazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-((cyklopropylamino)metyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-((etylamino)metyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-etyl-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-etyl-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-etyl-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-isopropyl-5-(metoksymetyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-((metylamino)metyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(metylsulfonylmetyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(morfolinometyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(oksazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(pyrrolidin-1-ylmetyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-((isopropylamino)metyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(1-hydroksyetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(2-hydroksy-2-metylpropyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(2-hydroksypropan-2-yl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(2-metoksyetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(hydroksymetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(metoksymetyl)-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(metoksymetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
N-(2-(5-(azetidin-1-ylmetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-klor-5-fluorfenyl)-4-tertbutylbenzensulfonamid;
N-(2-(5-acetyl-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-klor-5-fluorfenyl)-4-tertbutylbenzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4,5-difluor-2-(5-metyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-etyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-isopropyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(2-(4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(2-(4-etyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-difluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(2-(4-etyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid; 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(piperidin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-isopropyl-5-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(5-metyloksazol-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-isopropyl-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
N-(4-klor-2-(4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-4-isopropoksybenzensulfonamid; N-(4-klor-2-(4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-4-isopropoksybenzensulfonamid; (S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-etyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(2-oksopyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-isopropyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-N-(4-klor-2-(4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-4-(4-metyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-cyklobutyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-etyl-5-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-isopropyl-5-(trifluormetyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(1-metylpiperidin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(2-(metylsulfonyl)etyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
N-(2-(4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-klorfenyl)-4-tertbutylbenzensulfonamid;
N-(2-(4-(2-aminoetyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-klorfenyl)-4-tertbutylbenzensulfonamid;
N-(2-(4-(azetidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-klor-5-fluorfenyl)-4-tertbutylbenzensulfonamid;
(R)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(2-(4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-difluorfenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-isopropyl-5-(metoksymetyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(pyridin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(tetrahydrofuran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-((dimetylamino)metyl)-4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-(isopropoksymetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-(3-(2-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-5-klorfenyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)piperidine-1-karboksamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(2-(dimetylamino)etyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(1-(metylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-metyl-4-(2-(metylamino)etyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(5-klor-2-(4-isopropyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
N-(2-(4-(1-acetylpyrrolidin-3-yl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-klorfenyl)-4-tertbutylbenzensulfonamid;
N-(2-(5-amino-4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-klorfenyl)-4-tertbutylbenzensulfonamid;
(R)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(R)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-cyano-2-(5-etyl-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-3-(5-etyl-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)benzamid; 4-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-3-(5-etyl-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)benzosyre; N-(2-(4-(azetidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-klorfenyl)-4-tertbutylbenzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-((metylamino)metyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
metyl 4-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-3-(5-etyl-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)benzoat; N-(4-klor-2-(4,5-dimetyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-3-fluor-4-morfolinobenzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-(2-metoksyetyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(5-((isopropylamino)metyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(1-metoksyetyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(R)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(pyrrolidin-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-3-(3-(2-(4-tert-butylfenylsulfonamido)-5-klorfenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl)pyrrolidine-1-karboksamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-metyl-5-(morfolinometyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(piperidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-(piperazin-1-ylmetyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-((tetrahydrofuran-3-ylamino)metyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(5-(((2-metoksyetyl)(metyl)amino)metyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-isopropyl-5-(4-metyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-((4-metylpiperazin-1-yl)metyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)metyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
(S)-4-tert-butyl-N-(4-klor-2-(4-(1-(metylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-(4-isopropyl-5-(morfolinometyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)benzensulfonamid;
N-(2-(4-(1H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-klorfenyl)-4-klor-3-(trifluormetyl)benzensulfonamid;
4-klor-N-(5-klor-2-(5-metyl-4-(1H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-3-(trifluormetyl)benzensulfonamid;
4-klor-N-(5-klor-2-(4-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl)-3-(trifluormetyl)benzensulfonamid;
N-(2-(4-(1H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-klor-4-fluorfenyl)-4-klor-3-(trifluormetyl)benzensulfonamid;
5-(4-klor-2-(4-klor-3-(trifluormetyl)fenylsulfonamido)-5-fluorfenyl)-4-(1H-pyrazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-karboksamid; og
N-(2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)-4-klorfenyl)-4-tert-butylbenzensulfonamid.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse sammensetninger som modulerer kjemokinaktivitet, særlig CCR2-aktivitet eller CCR9-aktivitet. Generelt, vil sammensetningene for modulering av kjemokinreseptoraktivitet hos mennesker og dyr innbefatte en farmasøytisk akseptabel eksipient eller fortynningsmiddel og en forbindelse som har formelen tilveiebragt ovenfor som formel (I).
Begrepet ”sammensetning” slik det anvendes heri, er tiltenkt å omfatte et produkt som innbefatter de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene, så vel som et hvilket som helst produkt som kommer som resultat, direkte eller indirekte, fra kombinasjon av de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene. Med ”farmasøytisk akseptabel” er det ment at bæreren, fortynningsmidlet eller eksipienten må være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for mottakeren derav.
De farmasøytiske sammensetningene for administrasjon av forbindelsene ifølge oppfnnelsen kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene godt kjente innen farmasøytisk litteratur. Alle fremgangsmåtene inkluderer trinnet med å bringe den aktive ingrediensen i assosiasjon med bæreren som utgjør en eller flere hjelpeingredienser. Generelt, blir de farmasøytiske sammensetningene fremstilt ved enhetlig og inngående å bringe den aktive ingrediensen i assosiasjon med en flytende bærer eller en fint oppdelt fast bærer eller begge, deretter, hvis nødvendig, forme produktet til den ønskede formuleringen. I den farmasøytiske sammensetningen, er den aktive objektforbindelsen inkludert i en mengde tilstrekkelig til å gi den ønskede effekten på prosessen eller tilstanden til sykdommene.
De farmasøytiske sammensetningene som inneholder den aktive ingrediensen kan være i en form egnet for oral anvendelse, f.eks. som tabletter, trokeer, lozenger, vann eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner og selvemulgatorer slik det er beskrevet i U.S. patent nr.6,451,339, harde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer. Sammensetninger tiltenkt for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. Slike sammensetninger kan inneholde et eller flere midler valgt fra søtningsstoffer, smaksstoffer, farvestoffer og konserveringsmidler for å tilveiebringe farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive ingrediensen blandet med andre ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipientene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler slike som cellulose, silisiumdioksid, aluminiumoksid, kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, glukose, mannitol, sorbitol, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og disintegreringsmidler, f.eks. maisstivelse eller algininsyre; bindemidler, f.eks. PVP, cellulose, PEG, stivelse, gelatin eller akasia, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ikke-belagte eller de kan være belagte enterisk eller på annen måte ved anvendelse av teknikker for forsinkning av disintegrasjon og absorpsjon i gastrintestinaltrakten og derved tilveiebringe en vedvarende virkning over en lengre tidsperiode. For eksempel kan et tidsforsinkende materiale slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat anvendes. De kan også være belagte ved teknikkene beskrevet i U.S. patent nr.4,256,108; 4,166,452; og 4,265,874 for å danne osmotiske terapeutiske tabletter for kontrollert frigivelse.
Formuleringer for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler, hvori den aktive ingrediensen blandes med et inert fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler, hvori den aktive ingrediensen blandes med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende paraffin eller olivenolje. I tillegg kan emulsjoner fremstilles med en ikke-vannblandbar ingrediens slik som oljer og stabiliseres med surfaktanter slik som monodiglyserider eller PEG-estere.
Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene blandet med eksipienter egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter er suspenderingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummitragakant og gummiakasia; dispergeringsog fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat eller kondensasjonsprodukter mellom etylenoksid og langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter mellom etylenoksid og delvise estere avledet fra fettsyrer og en heksitol slik som polyoksyetylensorbitol monooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delvis estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbitan monooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde et eller flere konserveringsmidler, f.eks. etyl eller n-propyl, p-hydroksybenzoat, et eller flere farvestoffer, et eller flere smaksstoffer og et eller flere søtningsstoffer, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive ingrediensen i en vegetabilsk olje, f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje slik som flytende paraffin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsstoffer slik som de som er fremsatt ovenfor, og smaksstoffer kan tilsettes for å gi et velsmakende oralt preparat. Disse sammensetningene kan konserveres ved tilsetning av en antioksidant slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann tilveiebringer den aktive ingrediensen blandet med et dispergeringseller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og et eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienter, f.eks. søtningsstoffer, smaksstoffer og farvestoffer, kan også være tilstede.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av oljei-vannemulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende paraffin eller blandinger av disse. Egnede emuleringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. gummiakasia eller gummitragakant, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønne, lecitin og estere eller delvise estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitan monooleat og kondensasjonsprodukter av de nevnte delvise esterene med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitan monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsstoffer og smaksstoffer.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsstoffer, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et fuktighetsgivende middel, et konserveringsmiddel og smaks- og farvestoffer. Orale løsninger kan fremstilles i kombinasjon f.eks. med cyklodekstrin, PEG og surfaktanter.
De farmasøytiske sammensetningene kan være i form av steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til litteraturen ved anvendelse av de egnede dispergerings- eller fuktemidlene eller suspenderingsmidlene som har blitt nevnt ovenfor. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteral akseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsemidlene som kan anvendes er vann, Ringer’s løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg blir sterile, ”axed” oljer hensiktsmessig anvendt som et løsemiddel eller suspenderingsmedium. For dette formålet, kan en hvilken som helst blandet fiksert olje anvendes som inkluderer syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg har fettsyrer slike som oljesyrer anvendelse ved fremstilling av injiserbare løsninger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av stikkpiller for rektal administrasjon av legemidlet. Disse sammensetningene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en passende ikke-irriterende ekspient som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved den rektale temperaturen og vil derfor smelte i rektum for å frigi legemidlet. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler. I tillegg kan forbindelsene administreres via okulær levering ved hjelp av løsninger eller salver. Enda ytterligere, kan transdermal levering av subjektforbindelsene utføres ved hjelp av iontoforetiske plastere.
For topisk anvendelse, blir kremer, salver, geleer, løsninger eller suspensjoner som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendt. Slik det anvendes heri, er topisk anvendelse også ment å inkludere anvendelse av munnvaskinger og gurgleløsninger.
De farmasøytiske sammensetningene og fremgangsmåtene kan ytterligere innbefatte andre terapeutisk aktive forbindelser slik det er angitt heri, slik som de som anvendes ved behandling av de ovenfor nevnte patologiske tilstandene.
I en utførelsesform, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en sammensetning som består av en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Avhengig av sykdommen som behandles og subjektets tilstand, kan forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres ved oral, parenteral (f.eks. intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, ICV, intracisternal injeksjon eller infusjon, subkutan injeksjon eller implantat), inhallasjon, nasal, vaginal, rektal, sublingual eller topiske ruter for administrasjon og kan formuleres, alene eller sammen, i egnede doseringsenhetsformuleringer som inneholder vanlige ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter og vehikler passende for hver administrasjonsrute. Foreliggende oppfinnelse omfatter også administrasjon av forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen i en depotformulering.
Ved behandling eller hindring av tilstander som krever kjemokinreseptormodulering, vil et passende doseringsnivå generelt være 0,001 til 100 mg pr. kg pasientkroppsvekt pr. dag som kan administreres i enkle eller multiple doser. Foretrukket vil doseringsnivået være 0,01 til 25 mg/kg pr. dag; mer foretrukket 0,05 til 10 mg/kg pr. dag. Et passende doseringsnivå kan være 0,01 til 25 mg/kg pr. dag, 0,05 til 10 mg/kg pr. dag eller 0,1 til 5 mg/kg pr. dag. Innenfor dette området kan doseringen være 0,005 til 0,05, 0,05 til 0,5, 0,5 til 5,0 eller 5,0 til 50 mg/kg pr. dag. For oral administrasjon, blir sammensetningene foretrukket tilveiebragt i form av tabletter som inneholder 1,0 til 1000 mg av den aktive ingrediensen, særlig 1,0, 5,0, 10,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 og 1000,0 mg av den aktive ingrediensen for symptomatisk justering av doseringen i forhold til pasienten som behandles. Forbindelsene kan administreres på et regime 1 til 4 ganger daglig, foretrukket en eller to ganger daglig.
Det vil imidlertid være å forstå at det spesifikke doseringsnivået og frekvensen for doseringen for hver bestemte pasient kan varieres og vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, den metabolittiske stabiliteten og virkningslengden til den forbindelsen, alderen, kroppsvekten, arvede karakteristikker, generell helse, kjønn, diett, administrasjonsmåte og administrasjonstid, ekskresjonshastighet, legemiddelkombinasjon, alvorligheten til den bestemte tilstanden og verten som gjennomgår behandling.
Det er også beskrevet behandling av allergiske sykdommer, hvori en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen administreres enten alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel, hvori nevnte andre terapeutiske middel er et antihistamin. Ved anvendelse i kombinasjon, kan ansvarlig lege administrere en kombinasjon av forbindelsen eller sammensetningen ifølge oppfinnelsen og et andre terapeutisk middel. I tillegg kan forbindelsen eller sammensetningen og det andre terapeutiske midlet administreres sekvensielt, i en hvilken som helst rekkefølge.
Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan kombineres med andre forbindelser og sammensetninger som har beslektede anvendelser for å hindre og behandle tilstanden eller sykdommen av interesse, slike som inflammatoriske tilstander eller sykdommer, som inkluderer inflammatorisk tarmsykdom, allergiske sykdommer, psoriasis, topisk dermatitt og astma, og de patologiene som er angitt ovenfor. Valg av passende midler for anvendelse i kombinasjonsbehandlinger kan gjøres av fagmannen. Kombinasjonen av terapeutiske midler kan virke synergistisk for å gi behandling eller hindring av de forskjellige forstyrrelsene. Ved anvendelsen av denne tilnærmingen kan man være i stand til å oppnå terapeutisk effektivitet med lavere doseringer av hvert middel, så således reduserer potensialet for uheldige bivirkninger.
Ved behandling, hindring, lindring, kontrollering eller redusering av risiko for inflammasjon, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes sammen med et antiinflammatorisk eller analgesisk middel slik som en opiatagonist, en lipoksygenaseinhibitor, slik som en inhibitor av 5-lipoksygenase, en cyklooksygenaseinhibitor, slik som cyklooksygenase-2-inhibitor, en interleukininhibitor, slik som en interleukin-1-inhibitor, en NMDA-antagonist, en inhibitor av nitrogenoksid eller en inhibitor av syntese av nitrogenoksid, et ikke-steroidalt antiinflammatorisk middel eller et cytokinundertrykkende antiinflammatorisk middel, f.eks. med en forbindelse slik som acetaminofen, aspirin, kodein, biologiske TNF-sekvestranter, fentanyul, ibuprofen, indometacin, ketorolak, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, et steroidalt analgesisk middel, sufentanyl, sulindak eller tenidap.
Tilsvarende kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres med en smertelindrer; en potensiator slik som koffein, en H2-antagonist, simetikon, aluminium eller magnesiumhydroksid; en dekongestant slik som pseudofedrin; et antitussivt middel slik som kodein; et diuretisk middel; et sedativt eller ikke-sedativt antihistamin; en svært senantigen (VLA-4) -antagonist; en immunosuppressant slik som cyklosporin, lakrolimus, rapamycin, EDG-reseptoragonister eller andre FK-506-type immunosuppressanter; et steroid; et ikke-steroidalt antiastmatisk middel slik som en�2-agonist, leukotrienantagonister eller leukotrienbiosynteseinhibitor; en inhibitor av fosfodiesterasetype IV (PDE-IV); et kolesterolreduserende middel slik som en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, sekvestrant eller kolesterolabsorpsjonsinhibitor; og et antidiabetisk middel slik som insulin, α-glukosidaseinhibitorer eller glitazoner.
Vektforholdet mellom forbindelsene ifølge oppfinnelsen og den andre aktive ingrediensen kan variere og vil avhenge av den effektive dosen av hver ingrediens. Generelt, vil en effektiv dose av hver bli anvendt. Således, f.eks. når en forbindelse ifølge oppfinnelsen kombineres med en NSAID vil vektforholdet mellom forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en NSAID generelt variere fra ca.1000:1 til ca.1:1000, foretrukket ca.200:1 til ca. 1:200. Kombinasjoner av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og andre aktive ingredienser vil generelt også være innenfor det ovenfor nevnte området, men i hvert tilfelle bør en effektiv dose av hver aktiv ingrediens anvendes.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling eller hindring av en CCR2-mediert tilstand eller sykdom ved å administrere til et subjekt som har en slik tilstand eller sykdom en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst forbindelse med formel (I) ovenfor. Forbindelser inkluderer de forbindelsene med formel (I), de som er tilveiebragt ovenfor som utførelsesformer, de som spesifikt er eksemplifisert i eksemplene nedenfor, og de som er tilveiebragt med spesifikke strukturer heri. ”Subjektet” er definert heri til å inkludere dyr slik som pattedyr, som inkluderer, primater (f.eks. mennesker), kuer, sauer, geiter, hester, hunder, katter, kaniner, rotter og mus. I foretrukne utførelsesformer, er subjektet et menneske.
Slik det anvendes heri, refererer uttrykket ”CCR2-mediert tilstand eller sykdom” og relaterte uttrykk og begreper til en tilstand eller sykdom kjennetegnet ved ikkepassende, dvs. mindre enn eller større enn normal, CCR2-funksjonell aktivitet. Ikkepassende CCR2-funksjonell aktivitet kan oppstå som resultat av CCR2-ekspresjon i celler som normalt ikke uttrykker CCR2, økt CCR2-ekspresjon (som fører f.eks. til inflammatoriske og immunoregulatoriske forstyrrelser og sykdommer) eller redusert CCR2-ekspresjon. Ikke-passende CCR2-funksjonell aktivitet kan også oppstå som resultat av MCP-1-sekresjon av celler som normalt ikke skiller ut MCP-1, økt MCP-1-ekspresjon (som fører f.eks. til inflammatoriske og immunoregulatoriske forstyrrelser og sykdommer) eller redusert MCP-1-ekspresjon. En CCR2-mediert tilstand eller sykdom kan bli fullstendig eller delvis mediert av ikke-passende CCR2-funksjonell aktivitet. Imidlertid, er en CCR2-mediert tilstand eller sykdom en hvori modulering av CCR2 resulterer i noen grad av effekt på den underliggende tilstanden eller sykdommen (f.eks. en CCR2-antagonist resulterer i noen grad av forbedring i pasientens velvære hos minst noen pasienter). Videre, er MCP-2, 3 og 4 også CCR2-ligander.
Forbindelsen eller sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av en CCR2-mediert tilstand eller sykdom som involverer administrering til et subjekt en sikker og effektiv mengde av forbindelsene eller sammensetningen ifølge oppfinnelse.
Den CCR2-medierte tilstanden eller sykdommen kan være aterosklerose, restenose, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, renal fibrose, reumatoid artritt, fedme og ikke-insulinavhengig diabetes, type 2 diabetes, kronisk obstruktiv lungesykdom, idiopatisk lungefibrose og idiopatisk pneumonisyndrom.
Forbindelsen eller sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av en CCR2-mediert tilstand eller sykdom som involverer administrering til et subjekt en sikker og effektiv mengde av forbindelsen eller sammensetningen ifølge oppfinnelsen, hvor administreringen er oral, parenteral, rektal, transdermal, sublingual, nasal eller topisk.
I behandling av en CCR2-mediert tilstand eller sykdom som involverer administrering til et subjekt en sikker og effektiv mengde av forbindelsen eller sammensetningen ifølge oppfinnelsen, kan forbindelsen administreres i kombinasjon med et antiinflammatorisk eller analgesisk middel, eller et antiinflammatorisk eller analgesisk middel kan også administreres.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for modulering av CCR2-funksjon i en celle, hvor CCR2-funksjonen i cellen blir modulert ved å bringe cellen i kontakt med en CCR2-modulerende mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen eller sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av en CCR2-mediert tilstand eller sykdom som involverer administrering til et subjekt en sikker og effektiv mengde av forbindelsen eller sammensetningen ifølge oppfinnelsen, hvor sykdommen er valgt fra gruppen som består av lungefibrose, transplantasjonsrejeksjon, graft-versus-vertsykdom og kreft.
I behandling av psoriasis er en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen anvendet alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel slik som et kortikosteroid, et smøremiddel, et keratolyttisk middel, et vitamin D3-derivat, PUVA og antralin.
I behandling av atopisk dermatitt anvendes en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen enten alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel slik som et smøremiddel og et kortikosteroid.
I behandling av astma anvendes en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen, enten alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel slik som en�2-agonist og et kortikosteroid.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelsen kan anvendes for behandling eller hindring av en CCR9-mediert tilstand eller sykdom ved å administrere til et subjekt som har en slik tilstand eller sykdom, en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst forbindelse med formel (I) ovenfor. Forbindelser inkluderer de forbindelsene med formel (I), de tilveiebragt ovenfor som utførelsesformer, de spesifikt eksemplifisert i eksemplene nedenfor og de tilveiebragt med spesifikke strukturer heri. ”Subjektet” er definert heri til å inkludere dyr slik som pattedyr, som inkluderer primater (f.eks. mennesker), kuer, sauer, geiter, hester, hunder, katter, kaniner, rotter og mus. I foretrukkede utførelsesformer er subjektet et menneske.
Slik det anvendes heri, refererer uttrykket ”CCR9-mediert tilstand eller sykdom” og relaterte uttrykk og begreper til en tilstand eller sykdom kjennetegnet ved ikkepassende, f.eks. mindre enn eller større enn normalt, CCR9-funksjonell aktivitet. Ikkepassende CCR9-funksjonell aktivitet kan oppstå som resultat av CCR9-ekspresjon i celler som normalt ikke uttrykker CCR9, økt CCR9-ekspresjon (som fører f.eks. til inflammatoriske og immunoregulatoriske forstyrrelser og sykdommer) eller redusert CCR9-ekspresjon. Ikke-passende CCR9-funksjonell aktivitet kan også oppstå som resultat av TECK-sekresjon av celler som normalt ikke skiller ut TECK, økt TECK-ekspresjon (som f.eks. fører til inflammatoriske og immunoregulatoriske forstyrrelser og sykdommer), eller redusert TECK-ekspresjon. En CCR9-mediert tilstand eller sykdom kan bli fullstendig eller delvis mediert ved ikke-passende CCR9-funksjonell aktivitet. Imidlertid er en CCR9-mediert tilstand eller sykdom en hvori modulering av CCR9-resulterer i noen grad av effekt på den underliggende tilstanden eller sykdommen (f.eks. en CCR9-antagonist resulterer i noen grad av forbedring i pasientens velvære hos minst noen pasienter).
Begrepet ”terapeutisk effektiv mengde” betyr mengden av subjektforbindelsen som vil fremvise den biologiske eller medisinske responsen til en celle, vev, system eller dyr, slik som et menneske, som ettersøkes av forskeren, veterinæren, den medisinske doktoren eller annet behandlingspersonale.
Sykdommer og tilstander assosiert med inflammasjon, immunforstyrrelser, infeksjon og kreft kan behandles eller hindres med de foreliggende forbindelsene og sammensetningene. I en gruppe av utførelsesformer, kan sykdommer eller tilstander, som inkluderer kroniske sykdommer, på mennesker eller andre arter behandles med inhibitorer av CCR9-funksjon. Disse sykdommene eller tilstandene inkluderer: (1) allergiske sykdommer slik som systemisk anafylaksi eller hypersensitivitetsresponser, legemiddelallergier, insektstikkallergier og matallergier, (2) inflammatoriske tarmsykdommer, slike som Crohn’s sykdom, ulcerativ kolitt, ileititt og enterititt, (3) vaginititt, (4) psoriasis og inflammatoriske dermatoser slike som dermatitt, eksem, atopisk dermatitt, allergisk kontaktdermatitt, urtikari og pruritus, (5) vaskulititt, (6) spondyloartropatier, (7) skleroderm, (8) astma og respiratoriske allergiske sykdommer slik som allergisk astma, allergisk rinitt og hypersensitivitetslungesykdommer, (9) autoimmune sykdommer, slike som fibromyalgi, skleroderm, ankyloserende spondylititt, ungdoms-RA, Still’s sykdom, polyartikulær ungdoms-RA, paukiartikulær ungdoms-RA, polymyalgia rheumatica, reumatoid artritt, psoriatisk artritt, osteoartritt, polyartikulær artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erytematose, type I diabetes, type 2 diabetes og glomerulonefritt, (10) transplantatrejeksjon (som inkluderer allograftrejeksjon), (11) graft-v-vertsyksom (som inkluderer både akutt og kronisk), (12) andre sykdommer hvori uønskede inflammatoriske responser skal inhiberes, slik som aterosklerose, myosititt, neurodegenerative sykdommer (f.eks. Alzheimer’s sykdom), encefalititt, meningititt, hepatitt, nefritt, sepsis, sarkoidose, allergisk konjunktivitt, otitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, sinusititt, Behcet’s syndrom og gikt, (13) immunmedierte matallergier slik som Coeliac (Celiac) sykdom, (14) lungefibrose og andre fibrotiske sykdommer og (15) irritabel tarmsyndrom.
I en annen gruppe utførelsesformer, kan sykdommer eller tilstander behandles med modulatorer og agonister av CCR9-funksjon. Eksempler på sykdommer som kan behandles ved å modulere CCR9-funksjon inkluderer kreft, kardiovaskulære sykdommer, sykdommer hvori angiogenese eller neovaskularisering spiller en rolle (neoplastiske sykdommer, retinopati og makulær degenerering), infektiøse sykdommer (virale infeksjoner, f.eks. HIV-infeksjon og bakterielle infeksjoner) og immunsuppressive sykdommer slike som organtransplantattilstander og hudtransplantattilstander. Begrepet ”organtransplantattilstander” skal inkludere benmargtransplantattilstander og fast organ (f.eks. nyre, lever, lunge, hjere, bukspyttkjertel eller kombinsjon derav) transplantattilstander.
Foretrukket dreier det seg om behandling av sykdommer eller tilstander valgt fra inflammatorisk tarmsykdom som inkluderer Crohn’s sykdom og ulcerativ kolitt, allergiske sykdommer, psoriasis, atopisk dermatitt og astma, autoimmun sykdom slik som reumatoid artritt og immunmedierte matallergier slik som Coelaic-sykdom.
I ytterligere andre utførelsesformer dreier det seg om behandling av psoriasis hvor en forbindelse eller kombinasjon ifølge oppfinnelsen anvendes alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel slik som et kortikosteroid, et smøremiddel, et keratolyttisk middel, et vitamin D3-derivat, PUVA og antralin.
I andre utførelsesformer, dreier det seg om behandling av atopisk dermatitt ved anvendelse av en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen, enten alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel slik som et smøremiddel og et kortikosteroid.
I ytterligere utførelsesformer, dreier det seg om behandling av astma ved anvendelse av en forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen enten alene eller i kombinasjon med et andre terapeutisk middel slik som en β2-agonist og et kortikosteroid.
Fagmannen vil se at molekylene søkt beskyttet i foreliggende patent kan syntetiseres ved anvendelse av et antall standard organisk kjemitransformasjoner.
Visse generelle reaksjonstyper omfattende anvendt for å syntetisere målforbindelsene ifølge oppfinnelsen er summert i eksemplene. Spesifikt, er generiske fremgangsmåter for sulfonamiddannelse, pyridin N-oksiddannelse og 2-aminofenyl-arylmetanon syntetisert via Friedel-Craft typetilnærminger gitt, men et antall andre standardkjemier er beskrevet innenfor dette og ble rutinemessig anvendt.
Uten ønske om å være uttømmende, er representative syntetiske organiske transformasjoner som kan anvendes for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen inkludert nedenfor.
Disse representative transformasjonene inkluderer standard funksjonell gruppemanipulasjoner; reduksjoner slik som nitro til amino; oksidasjoner av funksjonelle grupper som inkluderer alkoholer og pyridiner; arylsubstitusjoner via IPSO eller andre mekanismer for introduksjon av et antall grupper som inkluderer nitril, metyl og halogen; beskyttende gruppeintroduksjoner og fjerninger; Grignard-dannelse og reaksjon med en elektrofil; metallmedierte krysskoblinger som inkluderer Buckwald, Suzuki og Sonigashirareaksjoner; halogeneringer og andre elektrofile aromatiske substitusjonsreaksjoner; diazoniumsaltdannelser og reaksjoner med disse bestanddelene; foretringer; cykliske kondensasjoner, dehydreringer, oksidasjoner og reduksjoner som fører til heteroarylgruppe; arylmetalleringer og transmetalleringer og reaksjoner mellom de følgende arylmetallbestanddelene og en elektrofil slik som et syreklorid eller Weinreb-amid; amideringer; forestringer; nukleofile substitusjonsreaksjoner; alkyleringer; acyleringer; sulfonamiddannelse; klorsulfonyleringer; ester og relaterte hydrolyser.
Visse molekyler beskrevet i foreliggende søknad kan eksistere i forskjellige enantiomere og diastereomere former og alle slike varianter av disse forbindelsene er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
I beskrivelsen av syntesene som følger, ble noen foreløpere oppnådd fra kommersielle kilder. Disse kommersielle kildene inkluderer Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, og GFS Chemicals.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen, som inkluderer de som er listet i aktivitetstabellen, kan fremstilles ved fremgangsmåtene og tilnærmingene beskrevet i følgende eksperimentelle del, og ved anvendelse av standard organisk kjemiomdanninger som er godt kjente for fagmannen.
Eksempler
De ovenfor angitte forbindelsene og andre innenfor omfanget av oppfinnelsen kan fremstilles og testes for aktivitet ved anvendelse av følgende fremgangsmåter.
Eksempelforbindelser anvendt i i farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelsene listet i tabell 1. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene listet i tabell 1 er også anvendelige i fremgansmåten ifølge oppfinnelsen og i farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen.
Tabell 1: Eksempelforbindelser
De ovenfor angitte forbindelsene og andre innenfor omfanget av oppfinnelsen kan fremstilles og testes for aktivitet ved anvendelse av følgende fremgangsmåter.
Reagenser og løsemidler som anvendes nedenfor kan oppnås fra kommersielle kilder slik som Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA).1H-NMR ble avlest på et Varian Mercury 400 MHz NMR-spektrometer. Signifikante topper er tabulert i rekkefølgen: multiplisitet (br, bred; s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett) og antall protoner. Massespektrometriresultater er rapportert som forhold mellom masse og ladning, fulgt av den relative forkomsten av et ion (i parentes). I tabellene, er en enkel m/e-verdi rapportert for M+H (eller, slik det angitt, M-H) -ionet som inneholder de mest vanlige atomisotopene. Isotopmønsteret korresponderer til den forventede formelen i alle tilfeller. Elektrosprayionisasjon (ESI) -massespektrometrianalyse ble utført på et Hewlett-Packard MSD-elektrospraymassespektrometer ved anvendelse av HP1100 HPLC for prøvelevering. Normalt ble substansen som skal analyseres løst i metanol ved 0,1 mg/ml og 1 mikroliter infusert med leveringsløsemidlet inn i massespektrometeret, som skannet ved 100 til 1500 dalton. Alle forbindelser kan analyseres i positiv ESI-modus, ved anvendelse av acetonitril/vann med 1% maursyre som leveringsløsemidlet. Forbindelsene tilveiebragt nedenfor kan også analyseres i negativ ESI-modus, ved anvendelse av 2 mM NH4OAc i acetonitril/vann som leveringssystem.
Generell fremgangsmåte A - eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid
Trinn 1: 2-amino-5-klorbenzosyre (200 g, 1,17 mol) ble tilsatt til en løsning av natriumhydrogenfosfat (497 g, 3,50 mol) i vann (2,4 l) ved 70ºC og blandingen ble rørt til homogen løsning (~10 min.).4-tert-butylbenzensulfonylklorid (353 g, 1,52 mol), løst i 800 ml p-dioksan, ble tilsatt til den rørte anilinløsningen i en konstant strøm i løpet av 1⁄2 times periode via 1 liters tilsetningstrakt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 70ºC over nattn. Etterfølgende dag, etter LCMS-verifisering av konsumpsjon av anilinet, ble reaksjonsblandingen delt i to like porsjoner for enkel håndtering. Hver porsjon ble helt i en sakte strøm over i to liter raskt rørende 2M HCl/H2O i en fire liger Erlenmeyerkolbe. Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved vakuumfiltrering og vasket godt med vann. Presipitatet fra hver porsjon ble deretter kombinert og tørket i vakuum som ga 320 g 2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-benzosyre som et off-white faststoff (87% utbytte): HPLC-retensjonstid = 2,76 minutter (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1x50 mm, 5 µ, 35ºC, ved anvendelse av en 1 ml/min. strømningshastighet, en 2,5 minutt gradient av 20-100% B med 1,1 minutt vask ved 100% B (A = 0,1% maursyre/5% acetonitril/94,9% vann, B = 0,08% maursyre/5% vann/94,9% acetonitril)).
MS (ES) M+H forventet 368,0, funnet 368,0.
Trinn 2: Tionylklorid (300 ml, 4,11 mol) ble introdusert til en 1 liter rundkolbe utstyrt med en magnetisk rørestav.2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-benzosyre (80 g, 218 mmol) ble tilsatt under rask røring og blandingen ble varmet opp til refluks under en argonatmosfære. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved tilsetning av noen få dråper av reaksjonsblandingen til ~1 ml av 2,0 M dimetylamin i THF, fulgt av LCMS-analyse. Fullstendig omdanning til dimetylamidet ble observert ved 1,25 timer. Den urene blandingen ble deretter konsentrert i vakuum som ga en tykk gul olje som deretter ble løst i 100 ml toluen og konsentrert igjen for å generere 2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-benzoylklorid som et matt gult faststoff som ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 3: Det urene 2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klorbenzoylkloridet ble løst i diklormetan (300 ml) og overført til en tilsetningstrakt. Hydrazinhydrat (212 ml, 4,35 mol) løst i 1,2 l diklormetan i en 4 l Erlenmeyer-kolbe, ble avkjølt til -10ºC i et tørrisacetonbad og acylkloridløsningen ble tilsatt i en sakte strøm til den rørte hydrazinløsningen i løpet av en 15 minutters periode. Kjølebadet ble deretter fjernet etterfølgende tilsetningen og LCMS-analyse ved 15 minutter indikerte fullstendig reaksjon. Den resulterende reaksjonen ble stoppet med vann (500 ml), som resulterte i et voluminøst hvitt presipitat som ble samlet opp ved vakuumfiltrering. Presipitatet ble oppslemmet i 800 ml etylacetat og eddiksyre ble tilsatt under røring idet en homogen løsning ble dannet. Løsningen ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med 3x100 ml vann. Vannfasene ble kastet og den organiske fasen tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid (71 g) i et 85% utbytte: HPLC-retensjonstid = 2,49 minutter.
MS (ES) M+H forventet 382,0, funnet 382,0.
4-tert-butyl-N-(4,5-difluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid
4-tert-butyl-N-(4,5-difluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-amino-4,5-difluorbenzosyre i henhold til generell fremgangsmåte A.
4-tert-butyl-N-(5-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid
4-tert-butyl-N-(5-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-amino-4-fluorbenzosyre i henhold til generell fremgangsmåte A.
4-tert-butyl-N-(5-klor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid
4-tert-butyl-N-(5-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-amino-4-klorbenzosyre i henhold til generell fremgangsmåte A.
4-klor-N-(5-klor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-benzensulfonamid
4-klor-N-(5-klor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-amino-4-klorbenzosyre i henhold til generell fremgangsmåte A.
4-klor-N-(5-klor-4-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-benzensulfonamid
4-klor-N-(5-klor-4-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-amino-4-klor-5-fluorbenzosyre i henhold til generell fremgangsmåte A.
Generell fremgangsmåte B slik den er eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid
Trinn 1: 2-amino-4-fluorbenzosyre (25 g, 161 mmol) ble tilsatt til en løsning av natriumbikarbonat (54,1 g, 645 mmol) i vann (2,4 l) ved romtemperatur og blandingen rørt til homogen løsning. Den resulterende løsningen ble varmet opp til 60ºC i et oljebad. 4-tert-butylbenzensulfonylklorid (45,0 g, 193 mmol), løst i 200 ml p-dioksan, ble deretter tilsatt dråpevis til den rørte anilinløsningen i en konstant strøm i løpet av en 30 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60ºC over natten. Etterfølgende dag, etter LCMS-verifisering av konsumsjon av anilinet, ble løsningen helt i en sakte strøm over i 1 liter raskt rørende 2 M HCl/H2O. Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved vakuumfiltrering, vasket godt med vann og tørket i vakuum som ga 46 g 2-(4tert-butyl-benzensulfonylamino)-4-fluor-benzosyre som et off-white faststoff (82% utbytte): HPLC-retensjonstid = 2,68.
MS (ES) M+H forventet 352,0, funnet 352,0.
Trinn 2: 2-(4-tert-butylbenzensulfonylamino)-4-fluor-benzosyre (23 g, 65,5 mmol) ble tilsatt til 230 ml eddiksyre under røring i en 500 ml rundkolbe. En klorsuksinimid (17,5 g, 131 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble varmet opp til 80ºC under en N2-atmosfære. Reaksjonen ble bestemt å være fullstendig i løpet av 7 timer i henhold til LCMS-analyse. Varmebadet ble deretter fjernet og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 250 ml av en 50% løsning natriummetabisulfitt. Blandingen dannet umiddelbart en tykk hvit slurry som ble rørt i ca.15 minutter. Vakuumfiltrering av slurryen resulterte i et hvitt fast stoff som ble vasket med en liten mengde vann og tørket i vakuum som genererte 22 g 2-(4-tert-butylbenzensulfonylamino)-5-klor-4-fluor-benzosyre (hvitt fast stoff, 87% utbytte): HPLC-retensjonstid = 2,87 minutter.
MS (ES) M+H forventet 386,0, funnet 386,0.
Trinn 3: Tionylklorid (220 ml, 3,02 mol) ble introdusert til en 1 l rundkolbe utstyrt med en magnetisk rørestav.2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-4-fluor-benzosyre (22 g, 57,0 mmol) ble tilsatt under rask røring og blandingen ble varmet opp til refluks under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsfremskrittet ble overvåket ved tilsetning av noen få dråper av reaksjonsblandingen til ~1 ml 2,0 M dimetylamin i THF, fulgt av LCMS-analyse. Fullstendig omdanning til dimetylamidet ble observert ved 1,25 timer. Den urene blandingen ble deretter konsentrert i vakuum som ga en oransje olje. Heksan (50 ml) ble tilsatt til kolben og blandingen ble konsentrert igjen som ga 2-(4-tert-butylbenzensulfonylamino)-5-klor-benzoylklorid som et oransje krystallinsk faststoff som ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 4: Det urene 2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-4-fluor-benzoylkloridet (57,0 mmol) ble løst i diklormetan (100 ml) og overført til en tilsetningstrakt. Vannfri hydrazin (44 ml, 1,38 mol), løst i 300 ml diklormetan i en 1 liter Erlenmeyerkolbe, ble avkjølt til -10ºC i et tørris/acetonbad og acylkloridløsningen ble tilsatt i en sakte strøm til den rørte hydrazinløsningen i løpet av en 15 minutters periode. Kjølebadet ble deretter fjernet etterfølgende tilsetningen og LCMS-analyse ved 15 minutter indikerte at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble stoppet med vann (200 ml), som resulterte i et voluminøst hvitt presipitat som ble samlet opp ved vakuumfiltrering. Presipitatet ble oppslemmet i 200 ml etylacetat og eddiksyre ble tilsatt med røring til en homogen løsning ble dannet. Løsningen ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med 2x50 ml vann. Vannfasene ble kastet og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-hydrazinokarbonylfenyl)-benzensulfonamid (16 g) i 71% utbytte: HPLC-retensjonstid = 2,63 minutter. MS (ES) M+H forventet 400,0, funnet 400,0.
4-tert-butyl-N-(4-klor-3-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid
4-tert-butyl-N-(4-klor-3-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-amino-6-fluorbenzosyre i henhold til generell fremgangsmåte B.
Generell fremgangsmåte C som eksemplifiseres for 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-5-fluor-fenyl]-benzensulfonamid
En 25 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt 4-tert-butyl-N-(4-klor-3-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (1,0 g, 2,51 mmol) og trimetyl ortopropionat (0,534 ml, 3,76 mmol), og deretter ble blandingen rørt i 1 time ved 45ºC. Til reaksjonsblandingen ovenfor ble det tilsatt metylamin (3,75 ml, 2,0 M i THF), AcOH (0,125 ml) og dioksan (10 ml). Beholderen ble forseglet, varmet opp til 130ºC og rørt over natten. Etterfølgende dag, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0ºC for å indusere presipitasjon av produktet. Det resulterende hvite faste stoffet ble filtrert og løst i EtOAc (50 ml). De organiske fraksjonene ble deretter vasket med mettet NaHCO3-løsning (25 ml), mettet NH4Cl-løsning (25 ml), vann (25 ml) og saltvann (25 ml); tørket med Na2SO4og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,3 g) i 27% utbytte.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.57 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (s, 9H).
MS (ES) M+H forventet 451,0, funnet 451,0.
Generell fremgangsmåte D eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-oksazol-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid
En 25 ml scintillasjonsbeholder ble tilatt oksazol-4-karboksylsyre metylamid (132 mg, 1,0 mmol), POCl3(0,27 ml, 3 mmol), pyridin (0,48 ml, 6 mmol) og CH3CN (10 ml). Beholderen ble forseglet, varmet opp til 40ºC og rørt i 4 timer. De flyktige forbindelsene ble deretter evakuert i vakuum og til resten ble det tilsatt 4-tert-butyl-N-(4-klor-5-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (400 mg, 1,0 mmol), diisopropylamin (2,0 ml), og dioksan (2,0 ml). Beholderen ble forseglet, varmet opp til 130ºC og rørt i 2 timer. De flyktige forbindelsene ble deretter utvunnet i vakuum og resten renset med automatisert silikagelkromatografi og deretter HPLC som ga 4-tert-butyl-N-[4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-oksazol-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid som et hvitt pulver.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.72 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 3.59 (s, 3H),1.23 (s, 9H).
MS (ES) M+H forventet 490,1, funnet 490,0.
Generell fremgangsmåte E eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-isopropoksymetyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid
Trinn 1: Oksalylklorid (0,19 ml, 2,20 mmol) ble tilsatt til en løsning av isopropoksyeddiksyre (200 mg, 1,69 mmol) i diklormetan (17 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 3 ml THF ble tilsatt. Syrekloridløsningen ble deretter sakte tilsatt til en løsning av 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (645 mg, 1,69 mmol) i 10 ml THF ved 0ºC. Etter røring av reaksjonsblandingen i 1 time, ble reaksjonen stoppet med vann og fortynnet med etylacetat. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (3x) og diklormetan (2x) og de kombinerte organiske sjiktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den urene resten ble renset med flashkolonnekromatografi (0-100% etylacetat i heksan) som ga 4-tert-butyl-N-{4-klor-2-[N’-(2-isopropoksy-acetyl)-hydrazinokarbonyl]-fenyl}-benzensulfonamid som et gult faststoff.
Trinn 2: Tionyklorid ble tilsatt til en løsning av 4-tert-butyl-N-{4-klor-2-[N’-(2-isopropoksy-acetyl)-hydrazinokarbonyl]-fenyl}-benzensulfonamid (150 mg, 0,312 mmol) og pyridin (66 µl, 0,811 mmol) i dietyleter (3 ml). Den resulterende løsningen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur, fulgt av fjerning av de flyktige forbindelsene i vakuum. 2 ml toluen ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 5 timer. Den resulterende løsningen ble konsentrert ved redusert trykk og resten renset med flashkolonnekromatografi (0-50% etylacetat i heksan) som ga 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-isopropoksymetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-fenyl]-benzensulfonamid som et hvitt fast stoff.
Trinn 3: I en trykkbeholder, ble 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-isopropoksymetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-fenyl]-benzensulfonamid (71 mg, 0,15 mmol) og metylamin (40% i H2O, 1,5 ml, 0,6 mmol) varmet opp til 135ºC i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert i vakuum og resten renset med flashkolonnekromatografi (0-50% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
MS (ES) M+H forventet 477,2, funnet 477,1.
Generell fremgangsmåte F eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-{4-klor-2-[4-metyl-5-(5-metyl-oksazol-4-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid
En beholder ble tilsatt 5-metyl-oksazol-4-karboksylsyre metylamid (71 mg, 0,5 mmol), pyridin (0,12 ml, 1,5 mmol) og vannfri diklormetan (2,5 ml). Reaksjonskaret ble avkjølt til -40ºC og trifluormetansulfonylanhydrid (0,11 ml, 0,65 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til -10ºC i løpet av 2,5 timer og deretter ble 4-tertbutyl-N-(4-klor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (191 mg, 0,5 mmol) tilsat. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i ytterligere 2 timer. Løsemidlet ble konsentrert i vakuum og etanol (5 ml) og diisopropylamin (0,5 ml) ble tilsatt og løsningen ble rørt ved 90ºC over natten. Etterfølgende dag, ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og det urene materialet ble renset med flashkolonnekromatografi (10-90% etylacetat og heksan), fulgt av preparativ HPLC (10-90% gradient av MeCN-vann) som ga tittelforbindelsen.
MS (ES) M+H forventet 486,1, funnet 486,0.
Generell fremgangsmåte G eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-dimetylaminometyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-5-fluor-fenyl]-benzensulfonamid
N 100 oC
F
Cl
En 25 ml pæreformet kolbe ble tilsatt 4-tert-butyl-N-[4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid (fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte C) (75 mg, 0,18 mmol), N,N-dimetylmetyleniminiumjodid (43 mg, 0,23 mmol) og DMF (0,44 ml). Kolben ble varmet opp til 100ºC og rørt over natten. Etterfølgende dag, ble løsemidlet evakuert i vakuum og resten ble renset via HPLC som ga 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-dimetylaminometyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-5-fluorfenyl]-benzensulfonamid som et hvitt pulver.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, 1H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.33 (s, 9H).
MS (ES) M+H forventet 480,2, funnet 480,1.
Generell fremgangsmåte H eksemplifisert for N-[2-(5-amino-4-isopropyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-4-klor-fenyl]-4-tert-butyl-benzensulfonamid
Cyanogenbromid (111 mg, 1,05 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (200 mg, 0,524 mmol) og kaliumkarbonat (145 mg, 1,05 mmol) i dioksan (2 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Isopropylamin (0,18 ml, 2,09 mmol) og eddiksyre (0,15 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 135ºC i ytterligere 18 timer. Den resulterende løsningen ble fordelt mellom etylacetat/vann og den organiske fasen ble vasket med 1N HCl, mettet natriumbikarbonat og saltvann; tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble til slutt renset med flashkolonnekromatografi (10-100% etylacetat og heksan) og deretter preparativ HPLC (10-90% gradient av MeCN-vann) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS (ES) M+H forventet 448,2, funnet 448,1.
Generell fremgangsmåte I eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(4-pyrrolidin-3-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid
En 50 ml rundkolbe ble tilsatt 3-{3-[2-(4-tert-butyl-benzensulfonamino)-5-klor-fenyl]-[1,2,4]triazol-4-yl}-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester (fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte C, 750 mg, 1,34 mmol), fulgt av tilsetning av HCl i dioksan (13 ml, 4,0 M). Den homogene løsningen ble rørt over natten, løsemidlet evakuert i vakuum og resten renset med HPLC som ga 4-tert-butyl-N-[4-klor-5-fluor-2-(4-pyrrolidin-3-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid som et hvitt pulver.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 4.72 (kvint., 1H), 3.35-3.62 (m, 3H), 3.18-3.28 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
MS (ES) M+H forventet 460,2, funnet 460,1.
Generell fremgangsmåte J eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-{4-klor-2-[(S)-4-(1-metansulfononyl-pyrrolidin-3-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid
Til 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-((S)-4-pyrrolidin-3-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid hydroklorid (0,25 g, 0,505 mmol) i THF (8 ml) ble det tilsatt pyridin (0,60 ml, 7,4 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0ºC, metansulfonylklorid (0,595 ml, 7,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etterfølgende dag, ble de flyktige forbindelsene fordampet og den resulterende resten ble adsorbert på silikagel og renset med automatisert normalfasekromatografi (ved anvendelse av 50 → 100% EtOAc i heksan) som ga tittelforbindelsen (0,183 g) i 67,5% utbytte.
MS (ES) M+H forventet 538,0, funnet 538,1.
Generell fremgangsmåte K eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-{4-klor-2-[(S)-4-(1-isopropyl-pyrrolidin-3-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}benzensulfonamid
Til en avkjølt løsning av 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-((S)-4-pyrrolidin-3-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid (200 mg, 0,43 mmol) i MeOH (5 ml) ble det tilsatt aceton (0,048 ml, 0,65 mmol) og deretter NaCNBH3(0,054 g, 0,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, fordampet til tørrhet, adsorbert på silikagel og renset med automatisert normalfasekromatografi (50% MeOH i EtOAc) og deretter preparativ HPLC (20 → 95% CH3CN i H2O med 0,1% TFA). De rene fraksjonene ble kombinert og lyofilisert som ga tittelforbindelsen som et pulver. MS (ES) M+H forventet 502,0, funnet 502,1.
Generell fremgangsmåte L eksemplifisert for N-[4-klor-2-(4,5-dimetyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-3-fluor-4-morfolin-4-yl-benzensulfonamid
En 25 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt 4-brom-N-[4-klor-2-(4,5-dimetyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (syntetisert i henhold til generell fremgangsmåte C, 92 mg, 0,2 mmol), kaliumfosfat monohydrat (276 mg, 1,2 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol), morfolin (87 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3(10 mg, 0,011 mmol) og DMF (2 ml). Beholderen ble forseglet og rørt ved 90ºC i 20 timer. Det urene produktet ble renset med flashkolonnekromatografi (10-100% etylacetat og heksan) fulgt av preparativ HPLC (10-90% gradient av MeCN-vann) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/HCl) 2.4 (s, 3 H), 2.7-3.7 (m, 8 H), 3.8 (s, 3 H), 6.7 (d, 1 H), 7.1-7.3 (m, 3 H), 7.4 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H).
MS (ES) M+H forventet 466,0, funnet 466,0.
Generell fremgangsmåte M eksemplifisert for 3-[(S)-3-(2-amino-5-klor-fenyl)-[1,2,4]triazol-4-yl]-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester
Trinn 1: 2-amino-5-klorbenzosyre metylester (5 g, 27 mmol) ble løst i 36 ml pyridin. CBZ-Cl (4,2 ml, 29,6 mmol) ble deretter tilsatt og den resulterende løsningen ble rørt ved 60ºC over natten. Etterfølgende dag indikerte LCMS-analyse at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en langsom strøm over i 200 ml 2 M HCl/H2O under rask røring. Blandingen ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med 2x50 ml EtOAc. Vannfasen ble kastet og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum som ga 6 g av 2-benzyloksykarbonylamino-5-klor-benzosyre metylester (matt gul olje, 70% utbytte): HPLC-retensjonstid = 3,15 minutter.
MS (ES) M+H forventet 320,0, funnet 320,0.
Trinn 2: 2-benzyloksykarbonylamino-5-klor-benzosyre metylester (3 g, 9,4 mmol) ble løst i 30 ml etanol. Hydrazinhydrat (1,5 ml, 30,0 mmol) og den resulterende løsningen ble varmet opp til refluks under en nitrogenatmosfære i 2 timer, hvorved LCMS-analyse viste fullstendig omdanning av esteren så vel som fjerning av den CBz-beskyttende gruppen. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum som ga 1,6 g av 2-amino-5-klor-benzosyrehydrazid (lys brunt fast stoff, 92% utbytte): HPLC-retensjonstid = 2,21.
MS (ES) M+H forventet 186,0, funnet 186,0.
Trinn 3: 2-amino-5-klor-benzosyrehydrazid (0,8 g, 4,3 mmol) ble løst i 8 ml p-dioksan i et 15 ml trykkar. Trimetylortoformat (0,71 ml, 6,5 mmol), (S)-N1-Boc-3-aminopyrrolidin (4,0 g, 21,6 mmol) og eddiksyre (5 dråper) ble tilsatt og den resulterende løsningen ble varmet opp over natten i et 130ºC oljebad. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum som ga en tykk olje som ble destillert med en liten mengde diklormetan og renset med kolonnekromatografi (MeOH/DCM, 0% til 15% gradient) som ga 1,4 g av 3-[(S)-3-(2-amino-5-klor-fenyl)-[1,2,4]triazol-4-yl]-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester (hvitt delvis fast stoff, 77% utbytte): HPLC-retensjonstid = 1,98.
MS (ES) M+H forventet 364,0, funnet 364,1.
Generell fremgangsmåte N eksemplifisert for N-[4-klor-2-((S)-4-pyrrolidin-3-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-4-isopropoksy-benzensulfonamid
Trinn 1: 3-[(S)-3-(2-amino-5-klor-fenyl)-[1,2,4]triazol-4-yl]-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester (50 mg, 0,137 mmol) ble løst i 0,5 ml pyridine i en 4 ml beholder.4-isopropoksybenzensulfonylklorid (42 mg, 0,179 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 60ºC over natten. Vann (~3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som indusert presipitasjon av en viskøs olje. Morluten ble kastet og oljen ble løst i ~3 ml acetonitril. Den resulterende løsningen ble renset med omvendtfase HPLC og de rene fraksjonene lyofilisert som ga det ønskede sulfonamidet: HPLC-retensjonstid = 2,71 minutter.
MS (ES) M+H forventet 562,0, funnet 562,1.
Trinn 2: Det ovenfor angitte sulfonamidet ble løst i 1 ml p-dioksan og 4 M HCl/pdioksan (4 ml, 16 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvorved LCMS indikerte fullstendig fjerning av den Boc-beskyttende gruppen. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum som genererte en tykk olje, som ble fortynnet med 10 ml acetonitril/H2O og lyofilisert som ga N-[4-klor-2-((S)-4-pyrrolidin-3-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-4-isopropoksy-benzensulfonamid hydroklorid: HPLC-retensjonstid = 1,67 minutter.
MS (ES) M+H forventet 462,0, funnet 462,4.
Generell fremgangsmåte O eksemplifisert for 4-metyl-1-(tetrahydro-pyran-3-yl)-2,6,7-trioksa-bicyklo[2.2.2]oktan
Trinn 1: Til en rørt løsning av tetrahydro-2H-pyran-3-karboksylsyre (231 mg, 1,77 mmol), under en inert atmosfære, i 8 ml vannfri DMF og 358 µl DMF ble det tilsat oksalylklorid (155 µl, 1,77 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Denne løsningen ble deretter tilsatt via sprøyte til en 4 ml løsning av DCM som inneholder (3-metyl-oksetan-3-yl)-metanol (182 µl, 1,77 mmol) og Et3N (0,62 ml, 4,44 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsemidlet ble deretter fordampet i vakuum og den resulterende resten gjenoppløst i etylacetat og vasket med mettet NaHCO3, NH4Cl-løsning og saltvann. De kombinerte ekstraktene ble deretter tørket over vannfri Na2SO4og konsentrert som ga et urent produkt, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2: Den ovenfor angitte urene tetrahydro-pyran-3-karboksylsyre 3-metyl-oksetan-3-ylmetylesteren (346 mg, 1,62 mmol) ble løst i 6 ml vannfri DCM. Til denne løsningen ble det ved 0ºC, under en nitrogenatmosfære, tilsatt BF3·OEt2(41 µl, 0,324 mmol). Blandingen ble rørt ved 0ºC i 2 timer og deretter varmet opp til omgivelsestemperatur og rørt over natten. Neste dag, ble Et3N (0,23 ml, 91,6 mmol) tilsatt ved 0ºC for å stoppe reaksjonen. Etter røring i 5 minutter, ble løsemidlet fjernet i vakuum. Den resulterende resten ble løst i etylacetat og vasket med 3% NH4Cl, mettet NaHCO3og saltvann. De kombinerte organiske fraksjonene ble deretter tørket over vannfri Na2SO4og konsentrert som ga den ønskede ortoesteren.
Generell fremgangsmåte P eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[4-metyl-5-(tetrahydro-pyran-3-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid
En 25 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt 4-tert-butyl-N-(4-klor-3-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (253 mg, 0,633 mmol), 4-metyl-1-(tetrahydro-pyran-3-yl)-2,6,7-trioksa-bicyklo[2.2.2]oktan (136 mg, 0,633 mmol), metylamin (31 µl, 0,886 mmol), AcOH (51 µl, 0,886 mmol) og dioksan (1,0 ml). Beholderen ble forseglet, varmet opp til 120ºC og rørt over natten. Etterfølgende dag, ble de flyktige forbindelsene evakuert i vakuum og resten renset via automatisert silikagelkromatografi som ga 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[4-metyl-5-(tetrahydro-pyran-3-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid som et hvitt pulver.
MS (ES) M+H forventet 507,1, funnet 507,1.
Generell fremgangsmåte Q eksemplifisert fora 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-klormetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-5-fluor-fenyl]-benzensulfonamid
2-klor-1,1,1-trimetoksy-etan (0,507 ml, 3,76 mmol) og AcOH (1,5 ml) ble tilsatt til 4-tert-butyl-N-(4-klor-3-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (1,0 g, 2,51 mmol) i dioksan (6 ml) og blandingen rørt over natten ved 90ºC. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og lagret i 1 dag som ga presipitasjon av produktet. Det resulterende hvite faste stoffet ble filtrert, vasket med Et2O (2x10 ml), og tørket under vakuum for å generere tittelforbindelsen (0,74 g) i 65% utbytte som et hvitt fast stof.
MS (ES) M+H forventet 458,0, funnet 458,3.
4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-klormetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-fenyl]-benzensulfonamid
4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-klormetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-fenyl]-benzensulfonamid ble fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte Q.
MS (ES) M+H forventet 440,0, funnet 440,3.
Generell fremgangsmåte R eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-klor-5-fluor-2-(5-hydroksymetyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid
Trinn 1: 2-klor-1,1,1-trimetoksy-etan (0,220 ml, 3,76 mmol), MeNH2(0,625 ml, 2,0 M i THF) og AcOH (0,4 ml) ble tilsatt til 4-tert-butyl-N-(4-klor-3-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (0,50 g, 1,25 mmol) i dioksan (5 ml) og blandingen rørt i 4 timer ved 130ºC. Den resulterende reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet, adsorbert på silikagel og renset med automatisert normalfasekromatografi (30% EtOAc i heksan) som ga ”triazolacetatet” som et mindre produkt.
Trinn 2: Til en løsning av ”triazolacetat” (20 mg) i THF (2 ml) ble det tilsatt 1 N vandig NaOH (2 ml) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter.2 N HCl (vandig) (2 ml) ble deretter tilsatt og vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2x15 ml). De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (Na2SO4), konsentrert i vakuum og renset med automatisert normalfasekromatografi (50% EtOAc i heksan) som genererte tittelforbindelsen som et hvitt pulver etterfølgende lyofilisasjon.
MS (ES) M+H forventet 453,0, funnet 453,1.
Generell fremgangsmåte S eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-klor-5-fluor-2-(4-metyl-5-metylaminometyl-H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid
Trinn 1: Til en løsning av 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-klormetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-5-fluor-fenyl]-benzensulfonamid (400 mg, 0,875 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt KI (0,145 g, 0,875 mmol) og MeNH2(1,31 ml, 2,62 mmol, 2,0 M i THF). Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten. Etterfølgende dag ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (30 ml) og det organiske sjiktet ble vasket med vann (30 ml) og saltvann (30 ml), tørket (Na2SO4) og konsentrert i vakuum som ga det ønskede ”metylaminometyl-oksadiazolet” (400 mg) som et hvitt fast stoff i kvantitativt utbytte. MS (ES) M+H forventet 453,0, funnet 453,0.
Trinn 2: Til den ovenfor angitte oksadiazolintermediatet (100 mg, 0,22 mmol) i 1,4-dioksan (3 ml) ble det tilsatt MeNH2(1,1 ml, 2,0 M i THF), fulgt av AcOH (0,125 ml). Den homogene løsningen ble varmet opp til 130ºC og rørt i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (25 ml) og det organiske sjiktet ble vasket med mettet NaHCO3-løsning (25 ml), tørket (Na2SO4), konsentrert i vakuum og renset med automatisert normalfasekromatografi (5% MeOH i EtOAc). De rene fraksjonene ble kombinert og lyofilisert som ga tittelforbindelsen som et pulver. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.0 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
MS (ES) M+H forventet 466,0, funnet 466,1.
Generell fremgangsmåte T eksemplifisert for 5-[2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-4-fluor-fenyl]-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-karboksylsyreamid
Til en beholder som inneholder 5-[2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-4-fluorfenyl]-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-karboksylsyre etylester (syntetisert i henhold til generell fremgangsmåte C, 100 mg, 0,202 mmol) ble det tilsatt THF (2 ml) og 28% NH4OH i vann (2 ml) og den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (30 ml) og de organiske fraksjonene ble vasket med vann (2x10 ml), tørket over Na2SO4, konsentrert i vakuum og renset med flashkromatografi (50 → 100% gradient av EtOAc i heksan). De rene fraksjonene ble samlet opp og løsemidlet fjernet. Det isolerte produktet ble løst i MeCN/H2O og løsemiddel fjernet via lyofilisasjon som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
MS (ES) M+H forventet 466,0, funnet 466,0.
Generell fremgangsmåte U eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[5-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid og N-[2-(5-acetyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-4-klor-5-fluor-fenyl]-4-tert-butylbenzensulfonamid
Til en løsning av etyl 5-[2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-4-fluor-fenyl]-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-karboksylsyre etylester (syntetisert i henhold til generell fremgangsmåte C, 100 mg, 0,254 mmol) i THF (3 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt MeMgBr (3 ml, 3,0 M i Et2O). Den resulterende løsningen ble rørt i 30 minutter, fulgt av sakte tilsetning av mettet vandig NH4Cl-løsning for å reagere med overskudd med MeMgBr. Vannsjiktet ble deretter ekstrahert med EtOAc (2x25 ml) og de kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (Na2SO4), konsentrert i vakuum og renset med automatisert normalfasekromatografi (EtOAc/heksan) som ga den tertiære alkoholen (0,026 g, 21% utbytte) som hovedproduktet og metylketonet som det mindre produktet (0,020 g, 17% utbytte).
MS (ES) M+H (hovedprodukt) forventet 481,0, funnet 481,0.
MS (ES) M+H (mindre produkt) forventet 465,0, funnet 465,0.
Generell fremgangsmåte V eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-klor-5-fluor-2-(5-metansulfonylmetyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid
Trinn 1: KI (0,036 g, 0,218 mmol), fulgt av natriumtiometoksid (0,046 g, 0,654 mmol) ble tilsatt til 4-tert-butyl-N-[4-klor-2-(5-klormetyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-5-fluorfenyl]-benzensulfonamid (100 mg, 0,218 mmol) i THF (3 ml) og blandingen rørt ved romtemperatur over natten. Den resulterende reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (30 ml) og det organiske sjiktet ble vasket med vann (30 ml) og saltvann (30 ml), tørket (Na2SO4) og konsentrert i vakuum for å generere den ønskede ”oksadiazolmetyltioeteren” (100 mg) som en gul tykk sirup i kvantitativt utbytte.
MS (ES) M+H forventet 470,0, funnet 470,0.
Trinn 2: Til den ovenfor angitte ”oksadiazolmetyltioeteren” (100 mg, 0,21 mol) i 1,4-dioksan (3 ml) ble det tilsatt MeNH2(1,1 ml, 2,0 M i THF) og AcOH (0,128 ml) og den resulterende blandingen ble rørt ved 130ºC i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (25 ml), det organiske sjiktet vasket med mettet NaHCO3-løsning (25 ml), tørket (Na2SO4), konsentrert i vakuum og renset med automatisert normalfasekromatografi (EtOAc) som ga den korresponderende ”triazolmetyltioeteren”.
MS (ES) M+H forventet 483,0, funnet 483,4.
Trinn 3: Til en løsning av den ovenfor angitte ”triazolmetyltioeteren” (0,025 g, 0,05 mmol) i CH2Cl2(3 ml) ble det tilsatt mCPBA (0,027 g, 0,155 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. De flyktige forbindelsene ble deretter fjernet og produktet ble renset ved anvendelse av preparativ HPLC (20 → 95% CH3CN i H2O med 0,1% TFA). De rene fraksjonene ble kombinert og lyofilisert som ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
MS (ES) M+H forventet 515,0, funnet 515,4.
Generell fremgangsmåte W eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-klor-5-fluor-2-((R)-4-metyl-5-pyrrolidin-2-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid
Trinn 1: (R)-2-(4-metyl-2,6,7-trioksa-bicyklo[2.2.2]okt-1-yl)-pyrrolidin-1-karboksylsyre benzylester (syntetisert i henhold til generell fremgangsmåte O, 0,296 g, 0,888 mmol), MeNH2(0,888 ml, 2,0 M i THF) og AcOH (0,125 ml) ble tilsatt til 4-tertbutyl-N-(4-klor-3-fluor-2-hydrazinokarbonyl-fenyl)-benzensulfonamid (0,236 g, 0,59 mmol) i dioksan (5 ml) og løsningen ble rørt over natten ved 130ºC. Etterfølgende dag, ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet og det resulterende urene triazolet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 2: Til det ovenfor angitte urene triazolet ble det tilsatt 33% HBr i AcOH (3 ml) og den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etterfølgende dag, ble de flyktige forbindelsene fjernet i vakuum og den resulterende resten ble løst i en liten mengde MeOH og renset med preparativ HPLC (20 → 95% CH3CN i H2O med 0,1% TFA). De rene fraksjonene ble samlet opp og lyofilisert som ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
MS (ES) M+H forventet 492,0, funnet 492,4.
Generell fremgangsmåte X eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[5-(2-hydroksy-2-metyl-prop l)-4-met l-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid
En 25 ml scintillasjonsbeholder ble tilsat {5-[2-(4-tert-butyl-benzensulfonamino)-5-klor-4-fluor-fenyl]-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl}-eddiksyre etylester (fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte P, 178 mg, 0,349 mmol) i 7 ml vannfri THF. Til denne løsningen ble det under en nitrogenatmosfære tilsatt metylmagnesiumbromid (0,47 ml, 3,0 M i THF) ved romtemperatur. Etter fullstendig konsumpsjon av utgangsmaterialet (via LCMS), ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av en NH4Cl-løsning. Løsemidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten renset med automatisert silikagelkromatografi som ga 4-tert-butyl-N-{4klor-5-fluor-2-[5-(2-hydroksy-2-metyl-propyl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid som et hvitt pulver.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.85 (s, 1H),7.64 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.0 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (s, 6H).
MS (ES) M+H forventet 495,2, funnet 495,4.
Generell fremgangsmåte Y eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[5-(2-hydroksy-etyl)-4-met l-4H-[1,2,4]triazol-3- l]-fen l -benzensulfonamid
Cl Cl
En 25 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt {5-[2-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-5-klor-4-fluor-fenyl]-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl}-eddiksyre etylester (syntetisert i henhold til generell fremgangsmåte P, 95 mg, 0,186 mmol) i 2 ml vannfri MeOH. Til denne løsningen ble det under en nitrogenatmosfære tilsatt litiumaluminiumhydrid (14 mg, 0,372 mmol) ved romtemperatur. LCMS indikerte fullstendig reaksjon etter 30 minutter og 1 ml 20% H2SO4ble tilsatt. Løsemidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten ekstrahert med DCM. Det organiske sjiktet ble deretter vasket med mettet NaHCO3og saltvann, tørket over vannfri Na2SO4og konsentrert i vakuum. Den resulterende resten ble renset med automatisert silikagelkromatografi som ga 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[5-(2-hydroksy-etyl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid som et hvitt pulver.
MS (ES) M+H forventet 467,1, funnet 467,4.
Generell fremgangsmåte Z eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[5-(2-metansulfonyl-etyl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid
Trinn 1: Til en rørt løsning av 3-metylsulfanyl-propionsyre (120 mg, 1,0 mmol) under en inert atmosfære i 6 ml vannfri DCM og DMF (200 µl) ble det tilsatt oksalylklorid (89 µl, 1,0 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter tilsatt til en løsning av 4-tert-butyl-N-(4klor-5-fluor-2-hydrazinokarbonylfenyl)-benzensulfonamid (400 mg, 1,0 mmol) og Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) ved 0ºC. Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset via automatisert silikagelkromatografi som ga 4-tertbutyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[N’-(3-metylsulfanyl-propionyl)-hydrazinokarbonyl]-fenyl}-benzensulfonamid som en olje.
MS (ES) M+H forventet 502,1, funnet 502,0.
Trinn 2: Til en løsning av diaminet ovenfor (422 mg, 0,841 mmol) i 10 ml DCM ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (386 mg, 1,72 mmol) ved 0ºC. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur over natten. Etterfølgende dag, hadde produktet presipitert fra løsningen og ble samlet opp via vakuumfiltrering og anvendt direkte i neste trinn.
MS (ES) M+H forventet 534,1, funnet 534,0.
Trinn 3: En 25 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt det ovenfor angitte urene sulfonet (307 mg, 0,574 mmol), 2,6-lutidin (148 mg, 1,378 mmol), POCl3(106 mg, 0,689 mmol) og CH3CN (1,0 ml). Beholderen ble forseglet, varmet opp til 50ºC og rørt over natten. Etterfølgende dag, ble de flyktige fraksjonene evakuert i vakuum og resten renset via automatisert silikagelkromatografi som ga 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[5-(2-metansulfonyl-etyl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenyl}-benzensulfonamid som det ønskede produktet.
MS (ES) M+H forventet 516,1, funnet 516,0.
Trinn 4: En 25 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[5-(2-metansulfonyl-etyl)-[1,3,4]oksadiazol-2-yl]-fenyl}-benzensulfonamid (48 mg, 0,093 mmol), metylamin (13 µl, 0,372 mmol), AcOH (21 µl, 0,372 mmol) og dioksan (1,0 ml). Beholderen ble forseglet, varmet opp til 120ºC og rørt over natten. Etterfølgende dag, ble de flyktige forbindelsene evakuert i vakuum og resten renset med automatisert silikagelkromatografi som ga 4-tert-butyl-N-{4-klor-5-fluor-2-[5-(2-metansulfonyletyl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-fenyl}-benzensulfonamid som et hvitt pulver. MS (ES) M+H forventet 529,1, funnet 529,0.
Generell fremgangsmåte AA eksemplifisert for 4-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-3-(5-etyl-4-metyl-4H- 124 triazol-3- l -benzos re met lester
Et 15 ml trykkar ble tilsatt 4-tert-butyl-N-[4-jod-2-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid (fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte C, 551 mg, 1,05 mmol), [1,1’-bis(difenylfosfino)ferrrocen]diklorpalladium(II)kompleks med CH2Cl2(1:1) (86 mg, 0,105 mmol), trietylamin (290 µl, 2,1 mmol) og DMF/MeOH (4:1) (5 ml). Karet ble plassert under en atmosfære av CO (50 p.s.i.), varmet opp til 80ºC og rørt over natten. Etterfølgende dag, ble de flyktige forbindelsene fjernet i vakuum, resten løst i EtOAc og de organiske fraksjonene vasket to ganger med 1 M HCl. Den vandige løsningen ble deretter ekstrahert tre ganger med EtOAc. EtOAcekstraksjonene ble deretter samlet sammen og vasket med saltvann. Det organiske løsemidlet ble deretter fjernet og den resulterende resten ble renset med silikagelkromatografi som ga 4-(4-tert-butyl-benzensulfonylaino)-3-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzosyre metylester som et gult skum.
MS (ES) M+H forventet 457,2, funnet 457,1.
Generell fremgangsmåte BB eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-[4-cyano-2-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,24 triazol-3- l -fen l -benzensulfonamid
N
En 4 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt 4-tert-butyl-N-[4-jod-2-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid (fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte C, 18 mg, 0,034 mmol), CuCN (15 mg, 0,17 mmol) og DMF (500 µl). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 100ºC og rørt i 48 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med EtOAc og vasket med en vandig løsning av EDTA (5% vekt/vekt).
Det organiske sjiktet ble deretter konsentrert og resten renset med preparativ TLC som ga 4-tert-butyl-N-[4-cyano-2-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl]-benzensulfonamid som et hvitt fast stoff.
MS (ES) M+H forventet 424,2, funnet 424,4.
Generell fremgangsmåte CC eksemplifisert for 4-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-3-(5-etyl-4-metyl-4H- 124 triazol-3- l -benzos re
En 10 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt 4-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-3-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzosyre metylester (20 mg, 0,044 mmol) og 3 M NaOH (vandig)/THF (1:3) (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60ºC og rørt over natten. Etterfølgende dag, ble de flyktige forbindelsene fjernet i vakuum til ca.
200 µl, hvorved løsningen ble renset med preparativ TLC som ga 4-(4-tert-butylbenzensulfonylamino)-3-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzosyre som et lyst gult fast stoff.
MS (ES) M+H forventet 443,2, funnet 443,4.
Generell fremgangsmåte DD eksemplifisert for 4-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-3-(5-etyl-4-metyl-4H- 124 triazol-3- l -benzamid
En 10 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt 4-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-3-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzosyre metylester (20 mg, 0,044 mmol) og 30% NH3i H2O (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60ºC og rørt over natten. Etterfølgende dag, ble de flyktige forbindelsene fjernet i vakuum til ca.200 µl, hvorved løsningen ble renset med preparativ TLC som ga 4-(4-tert-butyl-benzensulfonylamino)-3-(5-etyl-4-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzamid som en farveløs olje.
MS (ES) M+H forventet 442,2, funnet 442,4.
Generell fremgangsmåte EE eksemplifisert for 4-tert-butyl-N-(4-klor-2-[1,2,4]triazol[4,3-a]p rimidin-3- l-fen l)-benzensulfonamid
Trinn 1: En 5 ml scintillasjonsbeholder ble tilsatt 2-hydrazinopyrimidin (61 mg, 0,55 mmol), 2-nitro-5-klorbenzaldehyd (112 mg, 0,60 mmol) og MeOH (500 µl), og blandingen ble varmet opp til 60ºC i 30 minutter. MeOH ble deretter fjernet i vakuum og det resulterende faste stoffet ble vasket med Et2O. Det urene faste stoffet (30 mg) ble deretter suspendert i CH2Cl2(1 ml) og jodbenzendiacetat (39 mg, 0,12 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende resten ble deretter løst i en 10% løsning av mettet NH4Cl (vandig) i EtOH og jern (19 mg, 0,33 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80ºC i 4 timer. Løsemidlet ble deretter fjernet i vakuum og produktet ble renset med silikagelkromatografi som ga 4-klor-2-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl-fenylamin som en lys gul olje.
Trinn 2: En 4 ml scintillasjonsbeholder ble tilatt det ovenfor angitte anilinet (10 mg, 0,04 mmol), tert-butylfenylsulfonylklorid (11 mg, 0,05 mmol) og pyridin (300 µl). Blandingen ble deretter varmet opp til 60ºC og rørt over natten. Den etterfølgende dagen, ble reaksjonsblandingen fortynnet i EtOAc og vasket med 1 N HCl (vandig). Det organiske sjiktet ble deretter konsentrert og den oppnådde resten ble renset med preparativ TLC som ga det ønskede sulfonamidet.
MS (ES) M+H forventet 442,1, funnet 442,3.
Forbindelsene i tabell 2 ble fremstilt ved den indikerte generelle fremgangsmåten beskrevet ovenfor. MS (ES) [M+H]+-data ble samlet opp og sammenlignet med den forventede verdien for å bekrefte identiteten til forbindelsen.
Tabell 2 - Forbindelser fremstilt ved generelle fremgangsmåter og MS-data
Måling av effektivitet til kjemokinmodulatorer
In vitro-undersøkelser
Et antall undersøkelser kan anvendes for å evaluere forbindelsene tilveiebragt heri, som inkluderer signalliseringsundersøkelser, migreringsundersøkelser, ligandbindingsundersøkelser og andre undersøkelser omfattende cellulær respons. Kjemokinreseptorsignalliseringsundersøkelser kan anvendes for å måle evnen til en forbindelse, slik som en potensiell CCR2-antagonist, til å blokkere CCR2-ligand (f.eks. MCP-1) -indusert signallisering eller en potensiell CCR9-antagonist, for å blokkere CCR9-ligand (f.eks. TECK) -indusert signallisering. En migreringsundersøkelse kan anvendes for å måle evnen til en forbindelse av interesse, slik som en mulig kjemokinantagonist, til å blokkere kjemokinmediert cellemigrering in vitro. Sistnevnte antas å ligne kjemokinindusert cellemigrering in vivo. En ligandbindingsundersøkelse kan anvendes for å måle evnen til en forbindelse, slik som en potensiell CCR2-antagonist, til å blokkere interaksjonen mellom MCP-1 og dens reseptor eller en potensiell CCR9-antagonist, til å blokkere interaksjonen mellom TECK og dens reseptor.
I en passende undersøkelse, blir et kjemokinprotein (om det er isolert eller rekombinant) anvendt som har minst en egenskap, aktivitet eller funksjonell karakteristikk til et pattedyrkjemokinprotein. Egenskapen kan være en bindingsegenskap (til f.eks. en ligand eller inhibitor), en signalliseringsaktivitet (f.eks. aktivering av et pattedyr G-protein, induksjon av rask og forbigående økning i konsentrasjonen av cytosolisk fritt kalsiumion) og cellulær responsfunksjon (f.eks. stimulering av kjemotaksi eller inflammatorisk mediatorfrigivelse av leukocytter).
Undersøkelsen kan være en cellebasert undersøkelse som anvender celler stabilt eller forbigående transfektert med en vektor eller ekspresjonskassett som har en nukleinsyresekvens som koder kjemokinreseptoren. Cellelinjer som naturlig uttrykker kjemokinenene kan også anvendes. Cellene holdes under betingelser passende for ekspresjon av reseptoren og bringes i kontakt med et potensielt middel under betingelser passende for at binding skal forekomme. Binding kan detekteres ved anvendelse av standardteknikker. For eksempel kan omfanget av binding bestemmes relativt til en passende kontroll (f.eks. relativt til bakgrunn under fravær av et potensielt middel, eller relativt til en kjent ligand). Eventuelt kan en cellulær fraksjon, slik som en membranfraksjon, som inneholder reseptoren, anvendes istedenfor hele celler.
Deteksjon av binding eller kompleksdannelse kan detekteres direkte eller indirekte. For eksempel kan det potensielle midlet merkes med et passende merke (f.eks. fluorescentmerke, kjemiluminiscensmerke, isotopmerke og enzymmerke) og binding kan bestemmes ved deteksjon av merket. Spesifikt og/eller konkurrerende binding kan bestemmes ved konkurrerings- eller erstatningsstudier, ved anvendelse av ikke-merket middel eller en ligand (f.eks. MCP-1 eller TECK) som en konkurrent.
Bindingsinhiberingsundersøkelser kan anvendes for å evaluere foreliggende forbindelser. I disse undersøkelsene blir forbindelsene evaluert som inhibitorer av ligandbinding f.eks. ved anvendelse av MCP-1 eller TECK. I en utførelsesform, blir CCR2-reseptoren bragt i kontakt med en ligand slik som MCP-1 og et mål av ligandbindingen gjøres. Reseptoren blir deretter bragt i kontakt med et testmiddel under nærvær av en ligand (f.eks. MCP-1) og en andre måling av binding gjøres. I en annen utførelsesform, blir CC9-reseptoren bragt i kontakt med en ligand som slik TECK og et mål for ligandbinding gjøres. Reseptoren blir deretter bragt i kontakt med et testmiddel under nærvær av en ligand (f.eks. TECK) og en andre måling av binding gjøres. En reduksjon i omfanget av ligandbinding er indikativt for inhibering av binding av testmidlet. Bindingsinhiberingsundersøkelsene kan utføres ved anvendelse av hele celler som uttrykker kjemokiner, eller en membranfraksjon fra celler som uttrykker kjemokinet.
Bindingen av en G-proteinkoblet reseptor f.eks. med en agonist kan resultere i en signalliseringshendelse av reseptoren. Følgelig kan signalliseringsundersøkelser også anvendes for å evaluere forbindelsene ifølge oppfinnelsen og induksjon av signalliseringsfunksjon av et middel kan overvåkes ved anvendelse av en hvilken som helst passende fremgangsmåte. For eksempel, kan G-proteinaktivitet, slik som hydrolyse av GTP til GDP, eller senere signalliseringshendelser trigget av reseptorbinding undersøkes ved kjente fremgangsmåter (se f.eks. PCT/US97/15915; Neote et al., Cell., 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993) og Dahinden et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)).
Kjemotaksiundersøkelser kan også anvendes for å bestemme reseptorfunksjon og evaluere forbindelsene tilveiebragt heri. Disse undersøkelsene er basert på den funksjonelle migreringen av celler in vitro eller in vivo indusert av et middel, og kan anvendes for å bestemme bindingen og/eller effekten på kjemotaksi til ligander, inhibitorer eller agonister. Et antall kjemotaksiundersøkelser er kjente i litteraturen, og en hvilken som helst egnet undersøkelse kan anvendes for å evaluere forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Eksempler på egnede undersøkelser inkluderer de som er beskrevet i PCT/US97/15915; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625-677 (1988); og Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991).
Kalsiumsignalliseringsundersøkelser måler kalsiumkonsentrasjon over tid, foretrukket før og etter reseptorbinding. Disse undersøkelsene kan anvendes for å kvantifisere genereringen av en reseptorsignalliseringsmediator, Ca++ , etterfølgende reseptorbinding (eller fravær derav). Disse undersøkelsene er anvendelige når det gjelder bestemmelse av evnen til en forbindelse, slik som de i følge oppfinnelsen, til å generere reseptorsignalliseringsmediatoren ved å binde til en reseptor av interesse. I tillegg, er disse undersøkelsene anvendelige for å bestemme evnen til en forbindelse, slik som de ifølge oppfinnelsen, til å inhibere generering av reseptorsignalliseringsmediatoren ved å interferere med bindingen mellom en reseptor av interesse og en ligand.
I kalsiumsignalliseringsundersøkelsene anvendt for å bestemme evnen til en forbindelse til å interferere med binding mellom en kjemokinreseptor og en kjent kjemokinligand, blir kjemokinreseptoruttrykkende celler (CCR2-uttrykkende celler slike som THP-1-celler eller CCR9-uttrykkende celler slik som T-cellelinje MOLT-4-celler) først inkubert med en forbindelse av interesse, slik som en potensiell kjemokinantagonist, ved økende konsentrasjoner. Celletallet kan være fra 105 til 5 x 105 celler pr. brønn i en 96-brønns mikrotiterplate. Konsentrasjonen av forbindelsen som testes kan variere fra 0 til 100 µM. Etter en inkuberingsperiode (som kan variere fra 5 til 60 minutter), blir de behandlede cellene plassert i en fluorometrisk avbildningsplateavleser (FLIPR®) (tilgjengelig fra Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) i henhold til produsentens instruksjon. FLIPR®-systemet er godt kjent for fagmannen som en standard fremgangsmåte for utføring av undersøkelser. Cellene blir deretter stimulert med en passende mengde av kjemokinliganden (MCP-1 for CCR2 eller TECK for CCR9) ved 5-100 nM sluttkonsentrasjon, og signalet på intracellulær kalsiumøkning (også kalt kalsiumflukt) avleses. Effektiviteten til en forbindelse som en inhibitor av binding mellom kjemokinet og liganden kan beregnes som en IC50(konsentrasjonen nødvendig for å forårsake 50% inhibering i signallisering) eller IC90(ved 90% inhibering).
In vitro cellemigreringsundersøkelser kan utføres ved anvendelse av 96-brønns mikrokammer (kalt ChemoTX™). Chemo™-systemet er godt kjent for fagmannen som en type kjemotaktisk/cellemigreringsinstrument. I denne undersøkelsen, blir CCR2-uttrykkende celler (slik som THP-1) eller CCR9-uttrykkende celler (slik som MOLT-4) først inkubert med en forbindelse av interesse, slik som en mulig CCR2- eller CCR9-antagonist, respektivt, ved økende konsentrasjoner. Typisk blir 50000 celler pr. brønn anvendt, og mengden kan variere fra 103-106 celler pr. brønn. Kjemokinliganden (f.eks. CCR2-ligand MCP-1, typisk ved 0,1 nM (men kanvariere fra 5-100 nM); eller CCR9-ligand TECK, typisk ved 50 nM (men kan variere fra 5-100 nM)), plasseres ved det lavere kammeret og migreringsapparaturen monteres.20 µl av testforbindelsebehandlede celler blir deretter plassert på membranen. Migrering finner sted ved 37ºC i en periode på typisk 1,5 timer for CCR2 eller 2,5 timer for CCR9. Ved slutten av inkuberingen, blir antallet celler som migrerer over membranen inn i det lavere kammeret kvantifisert. Effektiviteten til en forbindelsen som en inhibitor av kjemokinmediert cellemigrering beregnes som en IC50(konsentrasjonen nødvendig for å redusere cellemigrering med 50%) eller IC90(for 90% inhibering).
In vivo effektivitetsmodeller for human IBD
T-celleinfiltrering inn i tynntarmen og kolonen har blitt knyttet til patogenesen til humane inflammatoriske tarmsykdommer som inkluderer Coeliac-sykdom, Crohn’s sykdom og ulcerativ kolitt. Blokkering av trafikkering av relevante T-cellepopulasjoner til tarmen antas å være en effektiv tilnærming for behandling av human IBD. CCR9 uttrykkes på tarmhjemhørende T-celler i periferalt blod, hevet hos pasienter med tynntarminflammasjon slik som Crohn’s sykdom og Coeliac-sykdom. CCR9-ligand TECK uttrykkes i tynntarmen. Det antas således at dette ligandreseptorparet spiller en rolle i IBD-utvikling ved å mediere migrering av T-celler til tarmen. Flere dyremodeller eksisterer og kan anvendes for å evaluere forbindelser av interesse, slik som potensielle CCR9-antagonister, for en evne til å påvirke slik T-cellemigrering og/eller tilstand eller sykdom, som kan muliggjøre effektive predikasjoner når det gjelder antagonister hos mennesker.
Dyremodeller med patologi tilsvarende human ulcerativ kolitt
En murin modell beskrevet av Panwala og medarbeidere (Panwala et al., J. Immunol., 161(10):5733-44 (1998)) involverer genetisk delesjon av murin multilegemiddelresistent gen (MDR). MDR-utslagsmus (MDR-/-) er mottakelig for utvikling av en alvorlig, spontan tarminflammasjon når de holdes under spesifikke patogenfrie betingelser.
Tarminflammasjonen observert hos MDR-/--mus har en patologi tilsvarende den til human inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og er definert ved Th1-type T-celleinfiltrasjon inn i lamina propria til tykktarmen.
En annen murin modell ble beskrevet av Davidson et al., J. Exp. Med., 184(1):241-51 (1986). I denne modellen ble det murine IL-9-genet deletert og mus gjort defisient når det gjelder produksjon av interleukin 10 (IL-10-/-). Disse musene utviklet en kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD) som først og fremst forekom i tarmen og deler histopatologiske trekk med human IBD.
En annen murin modell for IBD har blitt beskrevet av Powrie et al., Int. Immunol., 5(11):1461-71 (1993), hvori et undersett av CD4+ T-celler (kalt CD45RB(høy)) fra immunokompetente mus renses og adoptivt overføres til immunodefisiente mus (slik som C.B-17 scid-mus). Musene gjeninnsatt med CD45RBhøyCD4+ T-cellepopulasjonen utvikler en letal svinnsykdom med alvorlige mononukleære celleinfiltrater i tarmen, patologi tilsvarende human IBD.
Murine modeller med patologi tilsvarende human Crohn’s sykdom
TNF ARE(-/-)-modell. Rollen til TNF i Crohn’s sykdom hos mennesker har blitt demonstrert mer nylig med vellykket resultat for behandling ved anvendelse av anti-TNF-α-antistoff av Targan et al., N. Engl. J. Med., 337(15):1029-35 (1997). Mus med aberrant produksjon av TNF- α p.g.a. genetisk variasjon i TNF-genet (ARE-/-) utvikler Crohn’s-lignende inflammatoriske tarmsykdommer (se Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)).
SAMP/vit-modellen. Denne modellen er beskrevet av Kosiewicz et al., J. Clin. Invest., 107(6):695-702 (2001). Musestammen, SAMP/Yit, utvikler spontant en kronisk inflammasjon lokalisert til den terminale ileum. Den resulterende ileititt kjennetegnes ved massiv infiltrering av aktiverte T-lymfocytter inn i lamina propria, og har en oppsiktsvekkende likhet med human Crohn’s sykdom.
Eksempler på in vitro undersøkelser
Reagenser
THP-1-celler og MOLT-4-celler ble oppnådd fra ”The American Type Culture Collection”, (Manassas, VA) og dyrket i RPMI-vevsdyrkningsmedium supplementert med 10% fosterkalveserum (FCS) i en fuktighetsinnstilt 5% CO2-inkubator ved 37ºC. Rekombinant humane kjemokinproteiner MCP-1 og TECK ble oppnådd fra R&D Systems (Minneapolis, MN). 125I-merket MCP-1-protein ble oppnådd fra Amersham (Piscataway, NJ). ChemoTX®-kjemotaksimikrokammere ble levert fra Neuro Probe (Gaithersburg, MD). CyQUANT®-celleproliferasjonskitt ble kjøpt fra Molecular Probes (Eugene, Oregon). Kalsiumindikatorfarvestoff Fluo-4 AM ble kjøpt fra Molecular Devices (Mountain View, CA).
Vanlig migreringsundersøkelse
Vanlig migreringsundersøkelse ble anvendt for å bestemme effektiviteten til potensielle reseptorantagonister når det gjelder blokkering av migrering mediert gjennom kjemokiner (slik som CCR2 eller CCR9). Denne undersøkelsen ble rutinemessig utført ved anvendelse av ChemoTX®-mikrokammersystemet med en 5 µm porestørrelse polykarbonatmembran. For å begynne en slik undersøkelse, ble kjemokinuttrykkende celler (slik som THP-1-celler for CCR2-undersøkelse eller MOLT-4-celler for CCR9-undersøkelse) høstet ved sentrifugering av cellesuspensjon ved 1000 rpm på en GS-6R Bechman sentrifuge. Cellepelleten ble resuspendert i kjemotaksibuffer (HBSS med 0,1% BSA) ved 10x106 celler/ml for CCR2-undersøkelse (5x106 celler/ml for CCR9-undersøkelse). Testforbindelser ved ønskede konsentrasjoner ble fremstilt fra 10 mM forrådsløsninger ved seriefortynninger i kjemotaksibuffer. Et likt volum celler og forbindelser ble blandet og inkubert ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble 20 µl av blandingen overført til den porøse membranen til et migreringsmikrokammer, med 29 µl kjemokinligand (0,1 nM kjemokin MCP-1-protein for CCR2-undersøkelse eller 50 nM kjemokin TECK-protein for CCR9-undersøkelse) plassert i det lavere kammeret. Etterfølgende en inkubering ved 37ºC (90 minutter for CCR2; 150 minutter for CCR9), hvorved celler migrerte mot kjemokingradienten, ble undersøkelsen terminert ved å fjerne celledråpene fra toppen av filteret. For å kvantifisere celler migrert over membranen, ble 5 µl av 7X CyQUANT®-løsning tilsatt til hver brønn i det laveste kammeret og fluorescenssignalet målt på en Spetrafluor Plus-fluorescensplateavleser (TECAN, Durham, NC). Graden av inhibering ble bestemt ved å sammenligne migreringssignaler mellom forbindelsesbehandlede og ikke-behandlede celler. IC50-beregning ble ytterligere utført ved ikke-lineær kvadratregresjonsanalyse ved anvendelse av Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
BiRAM-undersøkelse
Den primære screeningen for å identifisere kjemokinantagonister ble utført ved anvendelse av BiRAM-undersøkelse (WO 02101350, US20044023286), som detekterer potensielle treff ved deres evne til å aktivere cellemigrering under inhiberende kjemokinkonsentrasjon. For å begynne en slik undersøkelse, ble kjemokinuttrykkende celler (slik som THP-1-celler for CCR2-undersøkelse eller MOLT-4-celler for CCR9-undersøkelse) høstet ved sentrifugering av cellesuspensjon ved 1000 rpm på en GS-6R Beckman-sentrifuge. Cellepelletene ble resuspendert i kjemotaksibuffer (HBSS/0,1% BSA) ved 10x106 celler/ml for CCR2-undersøkelse (5x106 celler/ml for CCR9-undersøkelse). 25 µl av celler ble blandet med et likt volum av en testforbindelse fortynnet til 20 µM i samme buffer.20 µl av blandingen ble overført til filteret i det øvre kjemotaksikammeret, med 29 µl kjemokinløsning inneholdende kjemokinligand (100 nM kjemokin MCP-1 og MIP-1 α-protein for CCR2-undersøkelse eller 500 nM kjemokin TECK-protein for CCR9-undersøkelse) ble plassert i det lavere kammeret. Etterfølgende en inkubering ved 37ºC (90 minutter for CCR9; 150 minutter for CCR9) ble undersøkelsen terminert ved å fjerne celledråpene fra toppen av filteret. For å kvantifisere celler migrert over membranen, ble 5 µl av 7X CyQUANT®-løsning tilsatt til hver brønn i det lavere kammeret, og fluorescenssignalet målt på en Spectrafluor Plus fluorescensplateavleser (TECAN, Durham, NC).
For seleksjon av potensielle treff, ble nivået av migreringsaktivering beregnet som en RAM-indeksforholdet mellom signalet til en bestemt brønn og mediansignalet til hele platen. Forbindelser med en RAM-indeks på større enn 1,5 for CCR2-undersøkelse (1,8 for CCR9-undersøkelse) ble ansett som RAM-positiv, og ble valgt for IC50-bestemmelser i vanlige funksjonelle undersøkelser.
Kalsiumfluksundersøkelse
Kalsiumfluksundersøkelse måler en økning i intracellulær kalsium etterfølgende ligandindusert reseptoraktivering. I screeningen av kjemokinantagonister, ble den anvendt som en sekundær undersøkelse utført på en FLIPR®-maskin (Molecular Devices, Mountain View, CA). For å begynne en undersøkelse, ble kjemokinuttrykkende celler (slik som THP-1-celler for CCR2-undersøkelse eller MOLT-4-celler for CCR9-undersøkelse) høstet ved sentrifugering av cellesuspensjonen, og resuspendert til 1,5x106 celler/ml i HBSS (med 1% fosterkalveserum). Celler ble deretter merket med et kalsiumindikatorfarvestoff Fluo-4 AM i 45 minuter ved 37ºC med lett risting. Etterfølgende inkubering ble celler pelletisert, vasket en gang med HBSS og resuspendert i samme buffer ved en tetthet på 1,6x106 celler/ml.100 µl merkede celler ble blandet med 10 µl testforbindelse ved passende konsentrasjoner på en undersøkelsesplate. Kjemokinprotein (MCP-1 ved en sluttkonsentrasjon på 0,1 nM for CCR2-undersøkelse eller TECK ved en sluttkonsentrasjon på 25 nM for CCR9-undersøkelse) for å aktivere reseptoren. Grad av inhibering ble bestemt ved å sammenligne kalsiumsignaler mellom forbindelsebehandlede og ikke-behandlede celler. IC50-beregninger ble ytterligere utført ved ikke-lineær kvadrat regresjonsanalyse ved anvendelse av Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Ligandbindingsundersøkelse
Ligandbindingsundersøkelse ble anvendt for å bestemme evnen til potensielle CCR9-antagonister til å blokkere interaksjonen mellom CCR2 og dens ligand MCP-1. CCR2uttrykkende THP-1-celler ble sentrifugert og resuspendert i undersøkelsesbuffer (20 mM HEPES, pH 7,1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2og med 0,2% bovineserumalbumin) til en konsentrasjon på 2,2x105 celler/ml. Bindingsundersøkelser ble satt opp som følger. Først ble 0,09 ml celler (1x105 THP-1-celler/brønn) tilsatt til undersøkelsesplatene som inneholder forbindelsene, som gir en sluttkonsentrasjon på ~2-10 µM av hver forbindelse for screening (eller del av en doserespons på forbindelse IC50-bestemmelser). Deretter ble 0,09 ml av 125I-merket MCP-1 (oppnådd fra Amersham; Piscataway, NJ) fortynnet i undersøkelsesbuffer til en sluttkonsentrasjon på ~50 pM, som gir ~30 000 cpm pr. brønn, tilsatt, platene ble forseglet og inkubert i ca.3 timer ved 4ºC på en risteplattform. Reaksjonsblandingene ble utluftet på GF/B-glassfiltere forhåndsnedsenket i 0,3% polyetylenimin (PEI) -løsning, på en vakuumcellehøster (Packard Instruments; Meriden, CT). Scintillasjonsfluid (50 µl; Microscint 20, Packard Instruments) ble tilsatt til hver brønn, celleplatene ble forseglet og radioaktivitet målt i en Top Count scintillasjonsteller (Packard Instruments). Kontrollbrønner som enten inneholder kun fortynningsmiddel (for totale tellinger) eller overskudd MCP-1 (1 µg/ml, for ikke-spesifikk binding) ble anvendt for å beregne prosenten av total inhibering for forbindelse. Datamaskinprogrammet Prism fra GraphPad, Inc. (San Diego, CA) ble anvendt for å beregne IC50-verdier. IC50-verdier er de konsentrasjonene som kreves for å redusere binding av merket MCP-1 til reseptoren med 50%.
Oppdagelse av kjemokinantagonister
Oppdagelse av kjemokinantagonister ble utført i to trinn: først ble BiRAM-undersøkelse anvendt for å screene et forbindelsesbibliotek på en høygjennomstrømningsmåte. Undersøkelsen detektere forbindelser ved deres evne til å forårsake et positivt migreringssignal under BiRAM-betingelse. Deretter ble BiRAM-positive forbindelser testet for å bestemme deres IC50-verdier ved anvendelse av vanlig migrering, kalsiumfluksundersøkelser og ligandbindnigsundersøkelser.
For eksempel, i en screening av ca.100 000 forbindelser, viste 2000 individuelle celler som representerer ca.2% av totale forbindelser en ønsket RAM-indeks (større enn 1,5 for CCR2; større enn 1,8 for CCR9). Disse forbindelsene ble plukket ut og testet en gang til i duplikate brønner med RAM-undersøkelse. Totalt 156 forbindelser ble bekreftet BiRAM-positive.
Siden et BiRAM-positivt signal indikerer kun tilstedeværelse av en reseptorantagonist og ikke hvor sterkt den blokkerer reseptorfunksjonene, ble BiRAM-positive forbindelser ytterligere testet for potensiale i vanlige migrerings-, kalsiumfluks- og ligandbindingsundersøkelser. IC50-bestemmelser på dette undersettet, fant flere forbindelser med en IC50mindre enn 1 µM og denne inhiberte ikke andre kjemokinreseptorer undersøkt ved signifikante nivåer.
In vivo effektivitet
En 17 dagers studie av type II kollagenindusert artritt ble utført for å evaluere effektene av en modulator på artrittindusert klinisk ankelsvelling. Rottekollagenindusert artritt er en eksperimentmodell for polyartritt som har blitt omfattende anvendt for preklinisk testing av et antall antiartrittmidler (se Trentham et al., J. Exp. Med., 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol., 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis Rheum., 42:498-506 (1999)). Kjennetegnene på denne modellen er pålitelig utbrudd og progresjon av robust, enkelt målbar polyartikulær inflammasjon, markert bruskdestruksjon i assosiasjon med pannusdannelse og mild til moderat benresorpsjon og periosteal benproliferasjon.
Hunnkjønns Lewis-rotter (ca.0,2 kg) ble anestesibehandlet med isofluran og injisert med Freund’s ikke-fullstendige adjuvant som inneholder 2 mg/ml bovine type II kollagen ved haleroten og to seter på ryggen på dag 0 og 6 i denne 17 dagers studien. Testmodulatoren ble dosert daglig med subkutan injeksjon fra dag 9 til dag 17 ved en dose på 100 mg/kg og et volum på 1 ml/kg i følgende vehikkel (24,5% Cremaphore EL, 24,5% vanlig olje, 1% benzylalkohol og 50% destillert vann). Kalipermålinger av ankelleddiameteren ble tatt daglig, og redusert ankelsvelling ble tatt som et mål på effektivitet.
MDR1a-utslagsmus, som mangler P-glykoproteingenet, utvikler spontan kolitt under spesifikke patogenfrie betingelser. Patogene i disse dyrene har blitt kjennetegnet som Th1-type T-cellemediert inflammasjon tilsvarende ulcerativ kolitt hos mennesker. Sykdommen begynner normalt å utvikle seg rundt 8-10 uker etter fødsel. Imidlertid varierer alderen hvorved sykdommen fremkommer og det endelige penetreringsnivået ofte betydelig blant forskjellige dyrefasiliteter.
I en studie ved anvendelse av MDR1a-utslagsmus, ble en CCR9-antagonist evaluert ved profylaktisk administrasjon for dens evne til å forsinke sykdomsutbrudd. Hunnkjønnsmus (n = 34) doseres med 50 mg/kg to ganger daglig med subkutane injeksjoner i 14 etterfølgende uker som starter ved alderen 10 uker. Studien evalueres for IBD-assosiert vekstretardasjon.
Evaluering av en testmodulator i en rottemodell for tioglykolatindusert peritoneal inflammasjon
En 2 dagers studie av tioglykolatindusert inflammasjon utføres for å evaluere effektene til testmodulatoren. Kjennetegnene på denne modellen er pålitelig utbrudd og progresjon av robust, enkelt målbar inflammatorisk cellulær infiltrat. For induksjonen av inflammatoriske periotonititt hos Lewis-rotter, ble Brewer-tioglykolat (1,0 ml, 4% løsning i destillert vann) injisert intraperitonealt (i.p.). Før denne injeksjonen, mottok behandlingsgruppen testmodulator eller vehikkel og kontrollgruppen mottok samme volum PBS som i.p.-injeksjon. Etter 2 dager, ble en peritoneal skylling utført med iskald PBS som inneholder 1 mM EDTA. De utvunnede cellene ble talt med en celleteller (Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA) og monocytter/makrofager ble identifisert med strømningscytometri ved anvendelse av lysspredningsegenskaper.
Evaluering av testmodulator i en musemodell med bakteriell infeksjon
En 1 dagsstudie av streptococcus pneumoniae-infeksjon ble utført for å evaluere effektene til testmodulatoren. Modellen måler bakteriell infeksjon og spredning hos et dyr etterfølgende lungeinfeksjon med levende bakterielle kulturer, målt med inflammatorisk cellulært infiltrat, og bestemmelse av bakteriell belastning. C57/B6-mus ble inokkulert intranasalt med LC50400 CFU ved dag 0. Grupper er enten testmodulator eller vehikkelkontroll behandlet en dag før bakteriell inokkulering og to ganger daglig gjennom studien. Bakteriell belastning måles ved 24 timer ved å tilsette seriefortynninger av homogenisert lungevev på agarplater og telle kolonier.
Farmakologiske midler som anvendes i forbindelse med CCR2-forbindelser Farmakologiske midler som anvendes i forbindelse med CCR2-antagonistene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer de som anvendes for behandlingene av aterosklerose, restenose, multippel sklerose, lungefibrose, inflammatorisk tarmsykdom, reumatoid artritt, graft-versus-vert-sykdom, renal fibrose, psoriasis, transplantasjonsrejeksjon, fedme, diabetes, hyperkolesterolemi og kreft.
I tabellene nedenfor, er strukturene og aktiviteten tilveiebragt for representative forbindelser beskrevet heri. Aktivitet er tilveiebragt som følger for en av eller begge kjemotaksiundersøkelse og/eller kalsiummobiliseringsundersøkelser, slik det er beskrevet ovenfor.
Tabell 3: Forbindelser med CCR9-aktivitet i en av kjemotaksi-, bindings- eller kalsiummobiliseringsundersøkelsene, med IC50< 1000 nM
111 112
126 127
141 142
155 156
Tabell 4: Forbindelser med CCR2-aktivitet i en av kjemotaksi-, bindings- eller kalsiummobiliseringsundersøkelsene, med IC50< 1000 nM
157 158 159
NO20090662A 2006-07-14 2009-02-11 Triazolylfenylbenzensulfonamider NO341949B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83104206P 2006-07-14 2006-07-14
US94583907P 2007-06-22 2007-06-22
PCT/US2007/015808 WO2008010934A2 (en) 2006-07-14 2007-07-10 Triazolyl phenyl benzenesulfonamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20090662L NO20090662L (no) 2009-03-26
NO341949B1 true NO341949B1 (no) 2018-02-26

Family

ID=38896161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090662A NO341949B1 (no) 2006-07-14 2009-02-11 Triazolylfenylbenzensulfonamider

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP2046762B1 (no)
JP (1) JP5266219B2 (no)
KR (1) KR101433392B1 (no)
AT (1) ATE498615T1 (no)
AU (1) AU2007275873B2 (no)
BR (1) BRPI0714407A2 (no)
CA (1) CA2657776C (no)
CO (1) CO6180465A2 (no)
DE (1) DE602007012552D1 (no)
DK (1) DK2046762T3 (no)
EA (1) EA015710B1 (no)
HK (1) HK1135091A1 (no)
IL (1) IL196409A (no)
MA (1) MA30690B1 (no)
MX (1) MX2009000395A (no)
NO (1) NO341949B1 (no)
NZ (1) NZ574759A (no)
PL (1) PL2046762T3 (no)
PT (1) PT2046762E (no)
UA (1) UA98304C2 (no)
WO (1) WO2008010934A2 (no)
ZA (1) ZA200900281B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511800B (zh) 2006-07-14 2013-02-27 坎莫森特里克斯公司 三唑基苯基苯磺酰胺
KR101567608B1 (ko) 2007-02-08 2015-11-09 신타 파마슈티칼스 코프. 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 트라이아졸 화합물
TWI490214B (zh) 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
MX2011000051A (es) * 2008-07-07 2011-07-28 Fasgen Inc Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, metodos para usar los mismos, y metodos para preparar los mismos.
WO2011082271A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
US8691184B2 (en) * 2011-01-25 2014-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same
AU2012287233B2 (en) * 2011-07-22 2017-07-20 Chemocentryx, Inc. Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide
RU2607191C2 (ru) * 2011-07-22 2017-01-10 Хемоцентрикс, Инк. Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида
JP6122003B2 (ja) * 2011-07-22 2017-04-26 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形
WO2013060865A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
AU2013225938B2 (en) * 2012-02-29 2017-08-10 Chemocentryx, Inc. Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as CCR9 antagonists
HUE038700T2 (hu) 2012-03-01 2018-11-28 Allergan Inc Benzofuran-2-szulfonamid származékok, mint kemokinreceptor-modulációk
AU2014360743C1 (en) * 2013-12-02 2021-01-28 Chemocentryx, Inc. CCR6 compounds
EP3087069B1 (en) * 2013-12-23 2019-01-30 Norgine B.V. Compounds useful as ccr9 modulators
EP3087074A1 (en) 2013-12-23 2016-11-02 Norgine BV Benzene sulfonamides as ccr9 inhibitors
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058741A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20040171654A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-02 Solomon Ugashe Aryl sulfonamides
WO2005004818A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
WO2005113513A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US5120643A (en) 1987-07-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Process for immunochromatography with colloidal particles
US6159686A (en) 1992-09-14 2000-12-12 Sri International Up-converting reporters for biological and other assays
US5514555A (en) 1993-03-12 1996-05-07 Center For Blood Research, Inc. Assays and therapeutic methods based on lymphocyte chemoattractants
US6322901B1 (en) 1997-11-13 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Highly luminescent color-selective nano-crystalline materials
US5990479A (en) 1997-11-25 1999-11-23 Regents Of The University Of California Organo Luminescent semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US6207392B1 (en) 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US6251303B1 (en) 1998-09-18 2001-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Water-soluble fluorescent nanocrystals
US6326144B1 (en) 1998-09-18 2001-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6306610B1 (en) 1998-09-18 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
KR100635703B1 (ko) 2001-06-07 2006-10-17 케모센트릭스, 인크. 세포 이동성 검사
US7468253B2 (en) 2001-06-07 2008-12-23 Chemocentryx, Inc. Method for multiple chemokine receptor screening for antagonists using RAM assay
WO2003099773A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7393873B2 (en) 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
US9715915B2 (en) 2014-10-30 2017-07-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Magneto-resistive devices including a free layer having different magnetic properties during operations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040171654A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-02 Solomon Ugashe Aryl sulfonamides
WO2004058741A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
WO2005004818A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
WO2005113513A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
EA200900168A1 (ru) 2009-06-30
ZA200900281B (en) 2010-02-24
CA2657776C (en) 2013-08-27
DK2046762T3 (da) 2011-05-09
NO20090662L (no) 2009-03-26
DE602007012552D1 (de) 2011-03-31
CA2657776A1 (en) 2008-01-24
EP2046762A2 (en) 2009-04-15
ATE498615T1 (de) 2011-03-15
AU2007275873B2 (en) 2012-06-14
HK1135091A1 (en) 2010-05-28
BRPI0714407A2 (pt) 2013-03-05
CO6180465A2 (es) 2010-07-19
EA015710B1 (ru) 2011-10-31
KR101433392B1 (ko) 2014-08-29
KR20090053779A (ko) 2009-05-27
EP2046762B1 (en) 2011-02-16
MA30690B1 (fr) 2009-09-01
WO2008010934A3 (en) 2008-03-27
JP5266219B2 (ja) 2013-08-21
PT2046762E (pt) 2011-05-23
IL196409A0 (en) 2009-11-18
NZ574759A (en) 2010-10-29
AU2007275873A1 (en) 2008-01-24
PL2046762T3 (pl) 2011-07-29
MX2009000395A (es) 2009-01-29
IL196409A (en) 2016-03-31
JP2010504908A (ja) 2010-02-18
UA98304C2 (uk) 2012-05-10
WO2008010934A2 (en) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8481579B2 (en) Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
EP2046762B1 (en) Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
ES2360741T3 (es) Triazolil fenil bencenosulfonamidas.
US10899765B2 (en) Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
US20100234364A1 (en) Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
JP5940764B2 (ja) Ｎ−（２−（ヘタリール）アリール）アリールスルホンアミドおよびｎ−（２−（ヘタリール）ヘタリール）アリールスルホンアミド
US20170095458A1 (en) Heteroaryl sulfonamides and ccr2/ccr9

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees