JP2010504908A - トリアゾリルフェニルベンゼンスルホンアミド類 - Google Patents

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Abstract

ＣＣＲ２受容体またはＣＣＲ９受容体の強力なアンタゴニストとして作用する化合物（Ｉ）を提供する。動物試験は、これらの化合物がＣＣＲ２およびＣＣＲ９に関する顕著な特徴的疾患である炎症を治療するために有用であることを実証する。当該化合物は一般にアリールスルホンアミド誘導体であり、ＣＣＲ２を介した疾患、ＣＣＲ９を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において有用であり、そしてＣＣＲ２アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして、およびＣＣＲ９アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。

Description

関連する出願
[0001]本出願は、２００６年７月１４日に提出された米国仮特許出願第６０/８３１，０４２号に対する優先権を主張する。この優先権の基づく出願の開示を、その全内容において本明細書にて参照として援用する。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
[0002]本明細書に開示した本発明は、少なくとも部分的にＮＩＨ（Ｕ１９−ＡＩ０５６６９０−０１）により資金提供を受けた。政府は本発明におけるある種の権利を有してよい。
背景
[0003]本発明は、ケモカイン受容体に対する多様なケモカインの結合または機能を阻害する上で有効である化合物、１つもしくはそれより多くのそれら化合物 またはそれらの医薬的に受容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはモジュレーターとして、当該化合物および組成物は、多様な免疫障害の状態および疾患を治療する上での有用性を有する。
[0004]走化性サイトカインとしても知られているケモカインは、広範な多様な細胞により放出され、そして様々な生物学的活性を有する、一群の低分子量タンパク質である。ケモカインは免疫系の多様なタイプの細胞、例えばマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を誘引し、それらの血液から多様なリンパ組織および非リンパ組織への遊走を引き起こす。ケモカインは炎症細胞の炎症部位への浸潤を仲介し、多くの炎症性疾患の惹起および永続化の原因となる（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. lmmunol., 6:865 873 (1994)にまとめられている）。
[0005]走化性の刺激に加えて、ケモカインは、細胞の形の変化、顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生理活性脂質（例えばロイコトリエン）の形成、白血球の活性に関連する呼吸性バースト、細胞の増殖、アポトーシスの誘発に対する抵抗性、および血管新生を含む、応答細胞におけるその他の変化を誘発することができる。このようにケモカインは炎症応答の早期の引き金であり、感染または炎症部位への炎症メディエーターの放出、走化性および血管外遊走を引き起こす。サイトカインはまた、重要な生理学的機能、同様に病理学的結果を有する、多数の細胞プロセスの刺激物質でもある。
[0006]ケモカインは、応答細胞により発現されるケモカイン受容体を活性化することにより、それらの効果を及ぼす。ケモカイン受容体は、７回貫通型受容体としても知られているＧタンパク質共役受容体の１つのクラスであり、広範な様々な細胞タイプ、例えば白血球、血管内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞の表面上に見出される。
[0007]ケモカインおよびケモカイン受容体は、腎炎症の間、固有の腎細胞および浸潤細胞によって発現される（Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol,. 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)）。ヒトにおいて、ＣＣＲ２およびリガンドＭＣＰ−１は、腎線維症において発現されるタンパク質の中の１つであり、間質内へのマクロファージの浸潤の程度に相関する（Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol., 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl), 114:864-8 (2001)）。腎線維症の動物モデルにおいて、ＣＣＲ２またはＭＣＰ−１の遮断は、腎炎症の重症度の著明な低減をもたらす（Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)）。
[0008]関節リウマチは、軟骨および骨の破壊をもたらす滑膜の炎症を特徴とする、関節の慢性疾患である。この疾患の基底にある原因は分かっていないが、マクロファージおよびＴｈ−１型Ｔ細胞が、慢性炎症プロセスの惹起および永続化の鍵となる役割を担うと考えられている（Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002)）。
[0009]ＭＣＰ−１は、リウマチの滑液中に同定されるＭＩＰ−１αおよびＩＬ−８を含む数種のケモカインの中の１つである(Villiger et al., J. Immunol. 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford) 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol. 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum. 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum. 34:169-74 (1997))。ケモカイン受容体であるＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３およびＣＣＲ５は、関節炎のマウス由来の関節中でアップレギュレートされる(Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett. 57:117-20 (1997)。ＣＣＲ２アンタゴニストまたはＭＣＰ−１に対する抗体を使用してのＭＣＰ−１活性の遮断は、関節リウマチの実験モデルにおける関節の炎症を低減する上で効果的であることが示された(Gong et al., J. Exp. Med. 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol. 182:106-14 (1997))。
[0010]脂肪組織におけるケモカイン受容体を介したマクロファージの浸潤もまた、体内の脂肪の過剰な蓄積に起因する状態である、肥満から生じる合併症に寄与すると思われる。肥満は、肥満になった個体に多くの障害、例えばインスリン非依存型糖尿病、高血圧、脳卒中、および冠動脈疾患への素因を作る。肥満において脂肪組織は、脂肪酸、ホルモン、および炎症誘発性分子の増加した放出をもたらす、変化した代謝機能および内分泌機能を有する。脂肪組織のマクロファージは、ＴＮＦ−アルファ、ｉＮＯＳおよびＩＬ−６を含む炎症誘発性サイトカインの鍵となる源であると考えられている(Weisberg et al., J. Clin. Invest. 112:1796-808 (2003))。マクロファージの脂肪組織への動員は、脂肪細胞により産生されるＭＣＰ−１により仲介されるようである(Christiansen T, et al., Int J Obes (Lond). 2005 Jan;29(1):146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:7265-70 (2003))。
[0011]増加したＭＣＰ−１は、脂肪細胞の分化およびインスリン抵抗性を誘発し、そして高インスリン血症および肥満に関連する病理に寄与すると思われる。ＭＣＰ-１は、痩せたコントロールマウスと比較して、肥満のマウスにおいて血漿中に過剰発現されており、白脂質が主要な源である。ＭＣＰ−１はまた創傷の治癒を加速することが示されており、上皮細胞における直接的な血管新生効果を有し、そして肥満においては脂肪組織のリモデリングに直接的な役割を担うと思われる（Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,100:7265 (2003)）。
[0012]ＭＣＰ−１の血漿レベルは、食餌に誘発される肥満（Diet Induce Obesity、ＤＩＯ）のマウスにおいて実質的に増加しており、血漿ＭＣＰ−１レベルと体重との間の強い相関が同定された。さらに高脂肪食により誘発されるＭＣＰ−１の上昇は、ＤＩＯマウスにおけるＣＤ１１ｂ陽性単球ポピュレーションの変化を引き起こす（Takahashi K, et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003)）。
[0013]さらに脂肪における慢性的炎症は、肥満に関連するインスリン抵抗性の発症に重大な役割を担うと考えられている（Xu H, et al., J Clin Invest. 2003 Dec; 112(12): 1821-30）。肥満に関連するインスリン抵抗性は、少なくとも部分的には、脂肪組織において惹起される慢性炎症性疾患であると提案された。多くの炎症およびマクロファージの特定の遺伝子が、遺伝的肥満および高脂肪食に誘発される肥満（ＤＩＯ）のマウスモデルの白脂質組織において劇的にアップレギュレートされて、このアップレギュレーションが血中インスリンの劇的な増加に先行する。
[0014]糖尿病の患者において、単球のＣＣＲ２および単球の化学誘引物質プロテイン−１の上昇した発現レベル（Biochemical and Biophysical Research Communications, 344(3): 780-5 (2006)）が、糖尿病患者の関与する研究において発見された。糖尿病患者における血清ＭＣＰ−１濃度および単球表面上のＣＣＲ２の発現は、非糖尿病者より有意に高く、血清ＭＣＰ−１レベルは、ＨｂＡ１ｃ、トリグリセリド、ＢＭ１、ｈｓ−ＣＲＰに相関していた。単球表面上のＣＤ３６およびＣＤ６８の発現レベルは、糖尿病患者では有意に増加しており、そして糖尿病ではＭＣＰ−１によりさらにアップレギュレート(unregulate)され、ｏｘ−ＬＤＬの取り込みを増強させ、それ故に泡沫細胞への形質転換を潜在的に増強させることになった。上昇した血清ＭＣＰ−１、および増大した単球のＣＣＲ２、ＣＤ３６、ＣＤ６８の発現は、血中グルコースのコントロールにはそれほど相関せず、血管壁への単球の増大した動員に潜在的に相関する。
[0015]ＭＣＰ−１は、脂肪組織および骨格筋との間の負のクロストークにおける潜在的役割を持つ（Bianco JJ, et al., Endocrinology, 2458 (2006)）。ＭＣＰ−１は、インスリンにより刺激されるグルコースの取り込みを有意に低減することができ、ヒト骨格筋細胞におけるインスリン抵抗性の著明な誘導因子である。脂肪組織は、エネルギー代謝およびインスリン感受性を制御する生理活性タンパク質を産生する、主要な分泌活性および内分泌活性のある臓器である。
[0016]ＣＣＲ２は、炎症、および高脂肪食の代謝の効果を調節する（Weisberg SP, et al., J. Clin. Invest., 115 (2006)）。ＣＣＲ２の遺伝子欠損は、食物摂取を低減させ、高脂肪食負荷したマウスの肥満の発症を減弱させる。脂肪症にマッチさせた肥満マウスにおいて、ＣＣＲ２欠損は、脂肪組織のマクロファージ含有量および炎症プロフィールを低減させ、アディポネクチンの発現を増大させ、そしてグルコースの恒常性およびインスリン感受性を改善した。痩せた動物では、代謝形質におけるＣＣＲ２の遺伝子型の効果は見いだされなかった。高脂肪食マウスにおいては、ＣＣＲ２の遺伝子型は、摂食、肥満の発症、および脂肪組織の炎症を調節した。一度確かめられたことから、短い用語で言えば拮抗作用が、脂肪組織におけるマクロファージの蓄積およびインスリン抵抗性を減弱することが示された。
[0017]ケモカインおよびケモカイン受容体は、免疫細胞の輸送の鍵となる制御因子である。ＭＣＰ−１は、単球およびＴ細胞の強力な化学誘引物質である；その発現は、炎症誘発性サイトカインの刺激および低酸素を含む炎症性の状態の下で誘発される。ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２間の相互作用が、単球、マクロファージ、同様に活性化Ｔ細胞の遊走を仲介し、多くの炎症性疾患の病変形成において鍵となる役割を担う。本発明に記載する低分子アンタゴニストを使用してのＣＣＲ２機能の阻害は、炎症性障害の治療のための新たなアプローチを提示する。
[0018]乾癬は、ケラチノサイトの過剰増殖および著明な白血球の浸潤を特徴とする、慢性炎症性疾患である。乾癬病変由来のケラチノサイトは、特に炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αにより刺激される時に、ＣＣＲ２リガンドであるＭＣＰ−１を大量に発現することが知られている(Vestergaard et al., Acta. Derm. Venereol. 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol. 101(2): 127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci. 13(3):228-36 (1996))。ＭＣＰ−１は、ＣＣＲ２を発現するマクロファージおよび樹状細胞の双方の皮膚への遊走を誘引することができるため、この受容体およびリガンドのペアは、乾癬の発症の間の増殖するケラチノサイトおよび皮膚のマクロファージ間の相互作用を制御する上で、重要であると考えらている。したがって低分子アンタゴニストは、乾癬の治療において有用であると思われる。
[0019]炎症性疾患に加えてケモカインおよびケモカイン受容体はまた、癌においても関係づけられた(Broek et al., Br J Cancer. 88(6):855-62 (2003))。腫瘍細胞は、増殖因子、サイトカイン、およびプロテアーゼを含む腫瘍の増殖に中心的な多様なメディエーターを分泌する間質の形成を刺激する。ＭＣＰ−１のレベルは、腫瘍に関連するマクロファージの蓄積に有意に関連することが知られており、そして予後の分析は、ＭＣＰ−１の高発現が乳癌の早期再発の有意な指標であることを明らかにしている(Ueno et al., Clin. Cancer Res. 6(8):3282-9 (2001))。したがってケモカインの低分子アンタゴニストは、腫瘍形成部位でのマクロファージの蓄積を遮断することにより、増殖を刺激するサイトカインの放出を低減することができるものと思われる。
[0020]Ｔリンパ球（Ｔ細胞）の小腸および結腸内への浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、関節リウマチ、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）の病変形成にリンクしていた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を遮断することで、ヒトＩＢＤを治療するための有効なアプローチを導くことができる。ごく最近ケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）が、末梢血中の腸にホーミングするＴ細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇していることが注目された。今日までに同定された唯一のＣＣＲ９のリガンドであるＴＥＣＫ（thymus-expressed chemokine：胸腺で発現されるケモカイン）が小腸で発現され、そしてこのリガンド受容体ペアがＩＢＤの発症における中心的役割を担うと、現在考えられている。特にこのペアは疾患の原因であるＴ細胞の腸への遊走を仲介する。例えば、Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671 5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med., 192(5):761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001);および Uehara et al., J. Immunol., 168(6):2811-2819 (2002); Rivera-Nieves, et al., Gastroenterology, 2006 Nov;131(5):1518-29; およびKontoyiannis et al., J. Exp. Med., Vol. 196, Number 12, Dec. 16, 2002を参照のこと。加えてＣＣＲ９を有するリンパ球は、フィラリア症（リンパ系フィラリア疾患）の病理を仲介することが示され、ＣＣＲ９の阻害はそのような状態に関連する病理の低減に相関を示した。例えば、Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018-26, 2005を参照のこと。
[0021]ＰＣＴ公開出願ＷＯ ２００３／０９９７７３(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)は、以下の式
Figure 2010504908
のＣＣＲ９受容体に結合することができる化合物を開示している。
[0022]ＰＣＴ公開出願ＷＯ ２００５／００４８１０(Merck & Co., Inc.)は、以下の式
Figure 2010504908
のブラジキニンＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストを開示している。
[0023]米国公開特許出願２００５／１３７１９３ Ａ１(ChemoCentryx, Inc.)は、以下の式
Figure 2010504908
のＣＣＲ９モジュレーターを開示している。
概要
[0024]本発明は、ケモカインの活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に受容可能なその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。本明細書に記載する化合物およびその塩、組成物、ならびに方法は、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患を含む、ケモカインを介した状態または疾患を治療または予防する上で有用である。
[0025]本発明の化合物は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、およびＣＸ３ＣＲ１の１つまたはそれより多くを調節することが示された。特に本発明の多様な化合物は、実施例に示すようにＣＣＲ２およびＣＣＲ９を調節する。
[0026]１つの態様において本化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表してよく、
式中、Ａｒ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｒ１、およびＲ２は、以下に定義するとおりである。
[0027]もう１つの側面において、本発明はケモカイン活性を調節する上で有用な組成物を提供する。１つの態様において本発明に従っての組成物は、本発明に従っての化合物、および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する。
[0028]なおもう１つの側面において本発明は、治療有効量の本発明に従っての化合物または組成物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるケモカインの機能を調節する方法を提供する。
[0029]まだもう１つの側面において本発明は、治療有効量の本発明に従っての化合物または組成物と、ケモカイン受容体を接触させることを包含する、ケモカインの機能を調節するための方法を提供する。
[0030]まだもう１つの側面において本発明は、安全なそして有効な量の本発明に従っての化合物または組成物を、被験者に投与することを包含する、ケモカインを介した状態または疾患を治療するための方法を提供する。
[0031]本明細書において提供した化合物に加えて、本発明はさらに、１つまたはそれより多くのこれら化合物を含有する医薬組成物、ならびに主にケモカインシグナリング活性に関連する疾患を治療するための治療法における、これら化合物の使用に関する方法を提供する。
詳細な説明
[0032]（概略）
[0033]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にＣＣＲ２またはＣＣＲ９の機能の調節において有用な化合物およびその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてその多様な形で使用するように、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ２受容体またはＣＣＲ９受容体に関連する活性の、アンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、インバースアゴニズム、および/または部分アゴニズムを包含することを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のＣＣＲ２またはＣＣＲ９、例えばヒトのＣＣＲ２タンパク質またはＣＣＲ９タンパク質の、少なくとも１つの機能または特徴を調節する化合物である。ＣＣＲ２またはＣＣＲ９の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（例えばリガンドの結合もしくはアゴニストの結合）、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムの濃度の急激なそして一時的な増加の誘発）、および/または細胞の応答アッセイ（例えば走化性、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症メディエーターの放出の刺激）において、実証することができる。
[0034]（略語および定義）
[0035]本発明の化合物、組成物、方法、および製法を記載する場合、以下の用語は他に指摘していなければ以下の意味を有する。
[0036]“アルキル”は、それ自体によりまたは別の置換基の一部として、示した炭素の数を有する、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい炭化水素基をいう（すなわちＣ１−８は、１から８の炭素原子を意味する）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．１]オクタン、等を含む。アルキル基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。置換されたアルキルの例として、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、等を含む。
[0037]“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等を含む。
[0038]“アルケニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、１、２または３の炭素−炭素二重結合を含有してよい。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、等を含む。アルケニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
[0039]“アルキニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は、１、２または３の炭素−炭素三重結合を含有してよい。アルキニル基の例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニル、等を含む。アルキニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
[0040]“アリール”は、共に縮合したり、または共有結合で連結することのできる、単環（単環式）または複数の環（二環式）を有するポリ不飽和、芳香族炭化水素基をいう。６−１０の炭素原子を有するアリール基が好ましく、この場合この炭素原子の数は、例えばＣ６−１０により示すことができる。アリール基の例として、フェニル、およびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニル等を含む。アリール基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
[0041]“ハロ”または“ハロゲン”は、それ自体によりまたは置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素の原子をいう。
[0042]“ハロアルキル”は置換されたアルキル基として、最も典型的には１−３のハロゲン原子で置換された、モノハロアルキル基またはポリハロアルキル基をいう。例として、１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチル、等を含む。
[0043]“ヘテロシクリル”は、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有する、飽和または不飽和の非芳香環をいう。ヘテロシクリル環は単環式であっても、または二環式であってもよい。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくはこれらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。複素環の基の例として、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、等を含む。好ましい複素環式基は単環式である、しかしながらそれらはアリール環系またはヘテロアリール環系と共有結合により、縮合または連結してよい。
[0044]１つの好ましい態様においてヘテロシクリル基は、以下の式（ＡＡ）：
Figure 2010504908
により表してよく、
[0045]ここで式（ＡＡ）は、Ｍ１またはＭ２のどちらかの上の遊離の原子価を介して結合する； Ｍ１ は、Ｏ、ＮＲｅ、またはＳ（Ｏ）ｌを表す； Ｍ２はＣＲｆＲｇ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｌ、またはＮＲｅを表す; ｌは０、１または２である；ｊは１、２または３であり、そしてｋは１、２または３であるが、ただしｊ＋ｋは３、４、または５である；そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣＯＲｉ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、−ＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯ２Ｒｈ、−Ｑ１ＣＯＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＣＯＲｉ、−Ｑ１ＳＯ２Ｒ２８、−Ｑ１ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＯＲｈから成る群より選択され、ここでＱｌはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、そしてＲｈおよびＲｉは独立して、水素およびＣ１−８アルキルからなる群より選択され、そしてここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して、置換されていないＣ１−８アルキルである。加えてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのいずれか２つが合同して、架橋されたまたはスピロ環式の環系を形成してもよい。
[0046]１つの好ましい態様において、水素以外であるＲａ ＋ Ｒｂ ＋ Ｒｃ ＋ Ｒｄ基の数は、０、１または２である。より好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、および−ＯＲｈから成る群より選択され、ここでＲｈおよびＲｉは独立して、水素、および置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され、そしてここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して、置換されていないＣ１−８アルキルである。
[0047]より好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。もう１つの好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの少なくとも３つは水素である。
[0048]“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基をいい、ここでヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよい。例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、アザインドリル、アザインダゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、またはチエニルを含む。好ましいヘテロアリール基は、少なくとも１つのアリール環の窒素原子を有するもの、例えばキノリニル、キノキサリニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、等である。好ましい６員環ヘテロアリール系は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、等を含む。好ましい５員環ヘテロアリール系は、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、等を含む。
[0049]ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、あらゆる利用可能な環上の炭素またはヘテロ原子で結合することができる。各々のヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたはそれより多くの環を有してよい。複数の環が存在する場合、それらは共に縮合したり、共有結合により連結したりすることができる。各々のヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有しなければならない。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくは、これらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、他に記載していなければ置換されていることも置換されていないこともできる。置換された基に関して、置換は炭素上でもヘテロ原子上でもよい。例えば置換がオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)である場合、得られる基は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはＮ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）のどちらかを有してよい。
[0050]置換されたアルキル、置換されたアルケニル、および置換されたアルキニルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は０から（２ｍ’＋１）までであり、ここでｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。
[0051]置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクリルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５−１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は、０から芳香族環系のオープンな原子価の総数までの範囲である。
[0052]上で使用する場合、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシアルキルを含む様々な基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合同して、３、４、５、６、または７員環を形成することができる（例えば−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む）。さらにＲ’およびＲ”、Ｒ”およびＲ”’、またはＲ’およびＲ”’は、それらの結合する原子（１つまたは複数）と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
[0053]アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでＴおよびＵは独立して−ＮＲ””−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、そしてｑは０から２の整数である。アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ａ’−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ’−の置換基でおきかえられてもよく、ここでＡ’およびＢ’は独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ””−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ””−、または単結合であり、そしてｒは１から３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、所望により二重結合に置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ””−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。Ｒ””は水素、または置換されていないＣ１−８アルキルにより選択される。
[0054]“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)およびシリコン(Ｓｉ)を含むことを意味する。
[0055]“医薬的に受容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合する、そしてそのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
[0056]“医薬的に受容可能な塩”は、患者、例えば哺乳動物への投与に受容可能である塩（例えば与えられた投与計画に関して受容可能な哺乳類の安全性を有する塩）をいう。そのような塩は、本明細書に記載した化合物に見出される特定の置換基に依存して、医薬的に受容可能な無機または有機の塩基、および医薬的に受容可能な無機または有機の酸から誘導することができる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のどちらかの、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の塩を含む。医薬的に受容可能な有機塩基から誘導される塩は、置換されたアミン、環式アミン、天然に生成されるアミン等を含む、第一級、第二級、第三級、第四級のアミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のどちらかの、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な酸から誘導される塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等の塩を含む。
[0057]また、アミノ酸の塩 例えばアルギネート等、およびグルクロン酸またはガラツクロン酸等のような有機酸の塩を含む（例えばBerge, S.M. et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基または酸の塩のどちらかに変換することを可能にする、塩基性および酸性双方の官能基を含有する。
[0058]化合物の中性の形は、従来の様式で塩を塩基または酸を接触させて、親化合物を単離することにより再度生成してよい。親化合物の形は、ある種の生理学的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において多様な塩の形とは異なるが、それ以外には本発明の目的に関してこれらの塩は親化合物の形と均等である。
[0059]“その塩”は、酸の水素がカチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオン等により置き換えられる時に形成される化合物をいう。好ましくは塩は、医薬的に重要な塩である、しかしながらこのことは、患者に投与する意図のない中間体化合物の塩に関しては必要ではない。
[0060]塩の形に加えて、本発明はプロドラッグの形にある化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理学的状態下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する化合物である。加えてプロドラッグは、ex vivoの環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、経皮パッチの貯蔵部分に適切な酵素または化学的試薬と共に置かれた時に、本発明の化合物に緩やかに変換することができる。
[0061]プロドラッグは、ルーチンの操作またはin vivo のどちらかで修飾が開裂されて、親化合物になるというような方式で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製してよい。プロドラッグは、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基がいずれかの基に結合していて、哺乳類の被験者に投与された時に開裂して、遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を各々形成する、という化合物を含む。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基の、アセテート、ホルメート、およびベンゾエートの誘導体を含むが、これに限定されない。プロドラッグの調製、選択、および使用は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” the A.C.S. Symposium Seriesの第14巻; “Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier編, 1985; およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、に考察されており、これらの各文献を本明細書によりそれらの全内容において参照として援用する。
[0062]本発明の化合物は、医薬的に受容可能なその代謝物の形で存在してよい。“代謝物”という用語は、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の医薬的に受容可能な形を意味する。いくつかの側面において代謝物は、in vivo で活性な化合物に容易に変換され得る、化合物の官能基の誘導体であってよい。他の側面において、代謝物は活性な化合物であってよい。
[0063]“治療有効量”は、治療を必要とする患者に投与された時に、治療を達成するための十分な量をいう。
[0064]“治療すること”または“治療”は、本明細書で使用する場合、患者、例えば哺乳類（特にヒトまたは愛玩動物）における疾患または医学的状態（例えばウイルス、細菌もしくは真菌の感染、またはその他の感染性疾患、ならびに自己免疫または炎症性の状態）を治療することまたは治療をいい、これには、疾患もしくは医学的状態を寛解させること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態を排除するもしくは後退を引き起こすこと；疾患もしくは医学的状態を抑制すること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の発症を遅延もしくは抑止すること；または患者の疾患もしくは医学的状態の症状を軽減すること、を含む。
[0065]本発明のある種の化合物は、溶媒和していない形、同様に水和した形を含む溶媒和した形で存在することができる。一般に、溶媒和した形および溶媒和していない形の双方とも、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。本発明のある種の化合物は、多重結晶またはアモルファスの形で（すなわち多形として）存在してよい。一般にすべての物理的形は、本発明によって意図された使用に関しては均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
[0066]本発明のある種の化合物は互変異性の形で存在すると思われ、その化合物のそのようなすべての互変異性の形は本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本発明のある種の化合物は非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を保有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体（例えば分離したエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つまたはそれより多くの原子に、天然には存在しない比率の原子の同位元素を含有してもよい。例えば当該化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）で放射性標識してよい。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。
[0067]本発明の化合物は、検出可能な標識を含んでよい。検出可能な標識は、低濃度で、通常マイクロモル未満、可能であればナノモル未満で検出可能であり、そして分子の特性（例えば分子量、質量 対 電荷比、放射活性、酸化還元能、発光、蛍光、電磁気学的特性、結合特性、等）の差異によって、他の分子から容易に識別することができる群である。検出可能な標識は、分光学、光化学、生化学、免疫化学、電気、磁気、電磁気、光学、または化学的な手段、等により検出してよい。
[0068]広く多様な検出可能な標識は本発明の範囲内であり、これらには、ハプテン標識（例えばビオチン、または検出可能な抗体、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体と結合させて使用する標識）；質量によるタグの標識（例えば安定な同位体の標識）；放射性同位体の標識（Ｈ３、Ｉ１２５、Ｓ３５、Ｃ１４、またはＰ３２を含む）；金属キレート標識；発光標識（蛍光標識（例えばフルオレセイン、イソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、等）、リン光標識、および化学発光標識を含み、典型的には０．１より高い量子収量を有する）；電子活性および電子伝達の標識；酵素モジュレーターの標識（補酵素、有機金属触媒、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびＥＬＩＳＡにおいて通常使用されるその他の標識を含む）；光感受性の標識；磁気ビーズの標識（ダイナビーズを含む）；比色分析による標識、例えばコロイド金、銀、セレニウム、もしくはその他の金属、および金属ゾルの標識（米国特許第５，１２０，６４３号を参照のこと。同文献をすべての目的に関するその全内容において本明細書にて参照として援用する）、または着色したガラスもしくはプラスチック（例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス、等）のビーズの標識；ならびにカーボンブラックの標識、を含む。そのような検出可能な標識の使用を教示する特許として、米国特許第３，８１７，８３７号；３，８５０，７５２号；３，９３９，３５０号；３，９９６，３４５号；４，２７７，４３７号；４，２７５，１４９号；４，３６６，２４１号；６，３１２，９１４号；５，９９０，４７９号；６，２０７，３９２号；６，４２３，５５１号；６，２５１，３０３号；６，３０６，６１０号；６，３２２，９０１号；６，３１９，４２６号；６，３２６，１４４号；および６，４４４，１４３号を含み、これら文献を、すべての目的に関するそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。
[0069]検出可能な標識は、市販により入手可能であり、あるいは当業者に公知のように調製してもよい。検出可能な標識は、反応性の官能基を使用して化合物に共有結合により結合させてよく、あらゆる適当な位置に置くことができる。検出可能な標識を結合させるための方法は、当業者に公知である。反応基を、アルキル鎖、またはアリールの核につながれた置換されたアルキル鎖に結合させる場合、反応基はアルキル鎖の末端に置いてよい。
[0070]（化合物）
[0071]１つの態様において本発明の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表される。
[0072]Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[0073]Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[0074]Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；そして
[0075]Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、またはＲ１５およびＲ１７は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、７員環を形成してもよく；
[0076]Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[0077]Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[0078]Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
[0079]Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、またはＲ７およびＲ９は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；そして
[0080]ここでＲ１およびＲ２は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
[0081]１つの態様において本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[0082]式中、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりであり；
[0083]Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
[0084]Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
[0085]Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１８およびＲ２０は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
[0086]もう１つの態様において化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[0087]式中、Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりであり；そしてＸ１およびＸ２は式（ＩＩ）について定義したとおりであるが；ただしＸ１およびＸ２の少なくとも１つは水素以外であり、そしてＹ４およびＹ５の少なくとも１つは水素以外である。
[0088]もう１つの態様において化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[0089]式中、Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりであり；そしてＸ１は式（ＩＩ）について定義したとおりであるが；ただしＸ１は水素以外であり、そしてＹ４およびＹ５の少なくとも１つは水素以外である。
[0090]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[0091]式中、Ｙ５はハロゲンまたは水素であり；そしてＲ１およびＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
[0092]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[0093]式中、Ｙ４は水素またはフルオロであり；Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
[0094]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＶＩＩａ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[0095]式中、Ｙ４は水素またはフルオロであり；Ｒ２は、式（Ｉ）で定義したとおりであり；そして
[0096]Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、置換されていないもしくは置換されたＣ１−８アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらを置換基とする炭素と共に３−１０員炭素環式環、４−１０員複素環式環、５−１０員ヘテロアリール環、または６−１０員アリール環を形成する。
[0097]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[0098]式中、Ｙ４およびＹ５は、式（Ｉ）について定義したとおりであり；Ｘ１は式（ＩＩ）について定義したとおりであるが；ただしＸ１およびＹ５は水素以外であり、
[0099]ＷはＮＨまたはＯであり；そして
[00100]ｎは０、１、または２である。
[00101]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＩＸａ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[00102]式中、Ｙ４は水素またはフルオロであり；Ｒ１は式（Ｉ）で定義したとおりであり；そして
[00103]Ｘ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
[00104]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＩＸｂ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[00105]式中、Ｙ４は水素またはフルオロであり；Ｒ２は式（Ｉ）で定義したとおりであり；
[00106]Ｘ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
[00107]Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらを置換基とする炭素と共に３−１０員炭素環式環、４−１０員複素環式環、５−１０員ヘテロアリール環、または６−１０員アリール環を形成する。
[00108]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＶＩＩｂ）：
Figure 2010504908
またはその塩により表され、
[00109]式中、Ｙ４は水素またはフルオロであり；
[00110]ＷはＮＨまたはＯであり；そして
[00111]ｎは０、１、または２である。
[00112]（ＣＣＲ２またはＣＣＲ９の活性を調節する化合物）
[00113]本発明は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ９の活性の少なくとも１つを調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド、例えばケモカインと相互作用し、そしてリガンドに対する細胞応答、例えば走化性、増加される細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する内在性膜タンパク質である。それ故ケモカイン受容体の機能の調節、例えばケモカイン受容体とリガンドの相互作用の妨害は、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、そしてケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節は、その機能の誘発および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは、化合物の特徴、すなわちアンタゴニスト、または完全アゴニスト、部分アゴニスト、もしくはインバースアゴニストに依存することになる。
[00114]いかなる特定の理論により拘束されることも意図しないが、本明細書に提供した化合物は、ケモカイン受容体、および１つまたはそれより多くの同族のリガンド間の相互作用を妨げると考えられる。特に、当該化合物はＣＣＲ２およびＣＣＲ２リガンド、例えばＭＣＰ−１間の相互作用を妨げると考えられる。本発明により意図する化合物は、本明細書に提供した例示的化合物およびその塩を含むが、これに限定されない。
[00115]例えば本発明の化合物は、強力なＣＣＲ２アンタゴニストとして作用し、この拮抗的活性を、ＣＣＲ２に関する特徴的疾患の１つの状態である炎症に関して、動物試験でさらに確証した。よって本明細書に提供した化合物は、ＣＣＲ２を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そして競合的ＣＣＲ２アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
[00116]本発明の化合物は、ケモカイン受容体の機能を特異的に調節または阻害することにより、適当ではないＴ細胞の輸送を妨げると考察される。いかなる特定の理論に拘束されることも意図しないが、本明細書に提供された化合物は、ケモカイン受容体、および１つまたはそれより多くの同族のリガンドとの間の相互作用を妨げると考えられる。特に、当該化合物は、ＣＣＲ９、およびＣＣＲ９のリガンド、例えばＴＥＣＫとの間の相互作用を妨げると考えられる。本発明により意図する化合物は、本明細書に提供した例示としての化合物およびその塩を含むが、これに限定されない。
[00117]例えば本発明の化合物は、強力なＣＣＲ９アンタゴニストとして作用し、この拮抗的活性を、ＣＣＲ９に関する特徴的疾患の１つの状態である炎症に関して、動物試験でさらに確証した。よって本明細書に提供した化合物は、ＣＣＲ９を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そして競合的ＣＣＲ９アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
[00118]（好ましい化合物）
[00119]いくつかの好ましい態様において、化合物は以下の式：
Figure 2010504908
またはその塩により表される。
[00120]式ＸからＸＸＶは、式Ｉの例である。
[00121]以下の記載および態様において、具体的な置換基に対する言及は、具体的な置換基が存在するまたは認められる式番号に対してのみ対応する。
[00122]各式（ＸからＸＸＶ）において、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｒ１、およびＲ２は、上に定義したとおりである。
（公知の化合物）
[00123]以下に示す化合物：
Figure 2010504908
[00124]は以下の名称、
[00125]Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−［２−［［［３−（５，５−ジメチル−３−オクタデシル−２−チアゾリジニル）−４−ヒドロキシフェニル］スルホニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］−７−［［４−［エチル［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］アミノ］フェニル］イミノ］−７Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾール−６−カルボキサミド；
[00126]ベンゼンスルホンアミド、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−[２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]アゼピン−３−イル）フェニル]；
[00127]ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ[４，３−ａ]アゼピン−３−イル）フェニル]−３−（トリフルオロメチル）；および
[00128]２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−[２−[４，５−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル]フェニル]；
[00129]としても知られているが、ＣＣＲ９またはＣＣＲ２のアンタゴニストとしてではない。
[00130]（好ましい態様）
[00131]式（ＩＩ）の１つの態様において、Ｘ１は、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；Ｙ７は水素であり；Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択され；Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；そしてＲ２は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00132]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ１はハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｙ４はハロゲンであり；Ｙ５は水素またはハロゲンであり；Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そしてＲ２は水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキルである。
[00133]式（Ｖ）の１つの態様において、Ｙ５はハロゲンまたは水素であり；Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールであり；そしてＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりである。
[00134]式（ＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ２およびＹ４は各々独立して水素またはハロゲンであり、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；Ｙ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択され；Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；Ｒ２は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00135]式（ＩＶ）の１つの態様において、Ｙ４は水素またはハロゲンであり；Ｘ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；Ｙ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択され；Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；Ｒ２は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00136]式（Ｖ）の１つの態様において、Ｙ５はハロゲンまたは水素であり；Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリールであり；そしてＲ２は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択される。
[00137]式（ＩＶ）の１つの態様において、Ｙ４は水素またはフルオロであり；Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；そしてＲ２は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00138]式（ＶＩＩ）の１つの態様において、Ｙ４は水素またはフルオロであり；Ｒ２は、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；そしてＲ３およびＲ４は各々独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらを置換基とする炭素と共に３−１０員炭素環式環、４−１０員複素環式環、５−１０員ヘテロアリール環、または６−１０員アリール環を形成する。
[00139]式（ＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；Ｙ４は水素またはフルオロであり；Ｙ５はクロロであり；Ｗは、ＮＨまたはＯであり；そしてｎは０、１、または２である。
[00140]式（ＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｙ４およびＹ５は式（Ｉ）について定義したとおりであり；Ｘ１はｔ−ブチルであるが；ただしＹ４およびＹ５の少なくとも１つは水素以外であり；ＷはＮＨまたはＯであり；そしてｎは０、１、または２である。
[00141]式（ＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ４は水素またはフルオロであり；Ｙ５はクロロであり；ＷはＮＨまたはＯであり；そしてｎは０、１、または２である。
[00142]式（ＸＸＩＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ４およびＹ５はハロゲンであり；Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりである。
[00143]式（ＸＸＩＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ４は水素であり、そしてＹ５は−ＣＮであり；そしてＲ１およびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりである。
[00144]式（ＸＸＩＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ４はフルオロであり、Ｙ５はクロロであり；そしてＲ１およびＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりである。
[00145]式（ＸＸＩＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ４およびＹ５はハロゲンであり；そしてＲ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そしてＲ２は式（Ｉ）について定義したとおりである。
[00146]式（ＸＸＩＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ４およびＹ５はハロゲンであり；そしてＲ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そしてＲ２は、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキル、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルである。
[00147]式（ＶＩ）の１つの態様において、Ｒ１はヘテロシクリルであり、そしてＲ２は、水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキルである。
[00148]式（ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ５はクロロであり、Ｙ６はフルオロである。
[00149]式（ＸＸＩＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ４はフルオロであり、そしてＹ５はフルオロである。
[00150]式（ＸＸＩＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルであり；Ｙ４はフルオロであり、そしてＹ５はクロロである。
[00151]式（ＩＶおよびＸＸＩＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−Ｂｕまたは−ＯｉＰｒであり；Ｘ２、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６は各々独立して、水素またはハロゲンであるが、ただしＹ４、Ｙ５、およびＹ６の少なくとも１つはハロゲンであり；そしてＲ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義したとおりである。
[00152]式（ＩＶおよびＸＸＩＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−ＯＲ１８であり；Ｘ２、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６は各々独立して、水素またはハロゲンであり、ここでＹ４、Ｙ５、およびＹ６の少なくとも１つはハロゲンであり；そしてＲ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義したとおりである。
[00153]式（ＩＶおよびＸＸＩＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９、または−ＯＲ１８であり；Ｘ２、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６は各々独立して、ハロゲンまたは水素であり、ここでＹ４、Ｙ５、およびＹ６の少なくとも１つはハロゲンであり；Ｒ１は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、フェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−(メチルスルホニル)ピロリジン−３−イル、１−(カルボキサミド)ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、
ピペリジン−４−イル、カルボキサミド−ピペリジン−４−イル、１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−メチルーピペリジン−４−イル、または３−ピロリジン−２−onlyであり；Ｒ２は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２)、−ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、２−ピリジル、オキサゾール−４−イル、５−メチルオキサゾール−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリノメチル、ピペリジン−４−イル、（ピロリジン−１−イル）メチル、または（アゼチジン−１−イル）メチル）である。
[00154]式（ＩＩＩおよびＸＶＩＩＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６はハロゲンであり、そしてＸ１、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）で定義したとおりである。
[00155]「好ましいＡｒ基」
[00156]あらゆる式（ＩおよびＸ−ＸＶ）の１つの態様において、Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00157]あらゆる式（ＩおよびＸ−ＸＶ）の１つの態様において、Ａｒは、水素以外の少なくとも２つの置換基を有するＣ６−１０アリールである。
[00158]あらゆる式（ＩおよびＸ−ＸＶ）の１つの態様において、Ａｒは、置換されたもしくは置換されていない二環式アリール、または置換されたもしくは置換されていない二環式ヘテロアリールである。
[00159]あらゆる式（ＩおよびＸ−ＸＶ）の１つの態様において、Ａｒは以下から成る群：
Figure 2010504908
より選択される。
[00160]あらゆる式（ＩおよびＸ−ＸＶ）の１つの態様において、Ａｒは以下から成る群：
Figure 2010504908
より選択される。
[00161]「好ましいＸ基」
[00162]式（ＩＩ−ＩＶ、およびＸＸ−ＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１つは、水素以外である。
[00163]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも２つは、水素以外である。
[00164]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２は水素以外である。
[00165]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＸ−ＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリル、からなる群より選択される。
[00166]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＸ−ＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないＣ２−８アルキル、置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリル、からなる群より選択される。
[00167]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＸ−ＸＶ）のもう１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリル、からなる群より選択されるが；ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも２つは水素以外であるか；またはただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１つは水素以外である。
[00168]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＸ−ＸＶ）のもう１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリル、からなる群より選択されるが；ただしＸ１、Ｘ２、およびＸ４の少なくとも２つは水素以外であるか；またはただしＸ１、Ｘ２、およびＸ４の少なくとも１つは水素以外である。
[00169]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＸ−ＸＶ）のさらなる態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、および−ＮＲ１８Ｒ１９、からなる群より選択されるが；ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも３つは水素以外であるか；またはただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも２つは水素以外であるか；またはただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１つは水素以外である。
[00170]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＸ−ＸＶ）のさらなる態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、以下から成る群：水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリル、からなる群より選択されるが；ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも３つは水素以外であるか；またはただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも２つは水素以外であるか；またはただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１つは水素以外である。
[00171]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、互いに隣接して位置するＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のいずれか２つが存在した場合、それらは共同して置換された５もしくは６員、置換されたもしくは置換されていないヘテロシクリル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールを形成することができる。
[00172]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は水素以外である。
[00173]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１はメチル以外である。
[00174]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択される。
[00175]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、から成る群より選択される。
[00176]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は−ＯＲ１８である。
[00177]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は−ＮＲ１８Ｒ１９である。
[00178]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、からなる群より選択される。
[00179]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたＣ１−８アルキルまたは置換されていないＣ２−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、からなる群より選択される。
[00180]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は置換されていないＣ２−８アルキルである。
[00181]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルである。
[00182]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１はイソプロポキシである。
[00183]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１はモルホリニルである。
[00184]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択される。
[00185]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていないフェニル、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリル、から成る群より選択される。
[00186]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていないフェニルである。
[00187]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリールである。
[00188]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリルである。
[00189]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が水素である場合、Ｘ１は、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−(フェニル)以外である。
[00190]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたまたは置換されていない５または６員複素環式環であり、該複素環は、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェンから成る群より選択される。
[00191]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、およびチアゾリルからなる群より選択される、置換されたまたは置換されていない５または６員ヘテロアリール環である。
[00192]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、およびピラニルからなる群より選択される、置換されたまたは置換されていない複素環式基である。
[00193]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１は置換されたＣ１−８アルキルである。好ましくは該置換基は、パラグラフ[0044]、[0045]および[0046]に定義したような式（ＡＡ）の、置換されたまたは置換されていない複素環式基である。より好ましくは該置換基は、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バセロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペラジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリジン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェンを含む群より選択される。
[00194]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、置換されたＣ１−８アルキル（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５）に適する置換基は、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、およびハロゲン、からなる群より選択することができる。１つの態様においてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５は、水素である。
[00195]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはハロゲン、特にクロロである。
[00196]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは、置換されていないＣ１−８アルキルである。
[00197]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは、置換されていないＣ２−８アルキルである。
[00198]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはｔ−ブチルである。
[00199]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはオキサゾリルである。
[00200]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはトリフルオロメトキシである。
[00201]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは−ＳＯ２Ｒ１８である。１つの特定の態様において、Ｒ１８はメチルである。
[00202]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは−ＯＲ１８である。１つの特定の態様において、Ｒ１８はメチルである。
[00203]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは−ＳＲ１８である。１つの特定の態様において、Ｒ１８はメチルである。
[00204]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは、置換されていないＣ１−６アルキル（特にメチル）、またはＣ１−６ハロアルキル（特に−ＣＦ３）である。
[00205]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは、置換されたＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−６ハロアルキルではない）である。
[00206]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはイソプロピルである。
[00207]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはシアノである。
[00208]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは、シアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基である。
[00209]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは−Ｃ(Ｍｅ)２ＣＨ２ＯＨである。
[00210]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは−Ｃ(Ｏ)Ｍｅである。
[00211]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは−Ｃ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｍｅである。
[00212]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはイソアミルである。
[00213]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つは１，３−ジオキソラニルである。
[00214]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはフリルである。
[00215]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはピラゾリルである。
[00216]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５の少なくとも１つはチエニルである。
[00217]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＶＩ−ＸＸＶ）の各式の１つの態様において、Ｘ１は置換されたＣ１−８アルキルであり、ここで適切な置換基は式（ＩＩ）について定義したとおりである。１つの好ましい態様において、置換されたＣ１−８アルキルは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、およびチアゾリル、からなる群より選択される５または６員ヘテロアリールで置換されている。より好ましくは置換されたＣ１−８アルキルは、オキサゾリルで置換されている。
[00218]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２は水素以外である。
[00219]式（ＩＩ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、およびＸＶＩ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−ＣＯ２Ｒ１８から成る群より選択される。
[00220]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つ、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
[00221]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２は双方とも、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
[00222]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの付加的な態様において、Ｘ１およびＸ２の一方はハロゲンであり、Ｘ１およびＸ２の一方はハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
[00223]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２の一方はハロゲンであり、Ｘ１およびＸ２の一方はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
[00224]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１は、ハロゲンおよび−ＣＨ３から成る群より選択され、そしてＸ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３から成る群より選択される。
[00225]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１は、ハロゲンおよび−ＣＨ３から成る群より選択され、そしてＸ２は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、および−ＣＦ２Ｒ１０から成る群より選択され、ここでＲ１０は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルである。
[00226]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−ＣＯ２Ｈ、から成る群より選択される。
[00227]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１は、ハロゲンおよび−ＣＨ３から成る群より選択され、そしてＸ２は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から成る群より選択される。
[00228]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はクロロであり、そしてＸ２は−ＣＦ３である。
[00229]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２は水素以外である。
[00230]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２は水素以外である。
[00231]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２は、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−ＣＯ２Ｒ１８から成る群より選択される。
[00232]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、および−ＣＯ２Ｈ、から成る群より選択される。
[00233]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２はフルオロである。
[00234]「好ましいＹ基」
[00235]式（Ｉ−ＩＸおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＯＲ１５、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、から成る群より選択され、ここでＹ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７の１から２は、水素以外である。
[00236]式（Ｉ−ＩＸおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、−ＣＮ、フッ素、塩素、および臭素から成る群より選択され、ここでＹ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７の１から２は、水素以外である。
[00237]式（Ｉ−ＩＸおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかのもう１つの態様において、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７の少なくとも１つは水素以外であり；好ましくはＹ４はハロゲンである。
[00238]式（Ｉ−ＶＩＩＩおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかのもう１つの態様において、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７の少なくとも１つは水素以外であり；好ましくはＹ５はハロゲンである。
[00239]式（Ｉ−ＶＩＩＩおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかのもう１つの態様において、Ｙ５およびＹ７は水素あり、そしてＹ４はハロゲンである。
[00240]式（Ｉ−ＶＩＩＩおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかのもう１つの態様において、Ｙ５およびＹ７は水素あり、そしてＹ４はクロロである。
[00241]式（Ｉ、ＩＩおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ７およびＹ６は水素あり、そしてＹ４およびＹ５はフルオロである。
[00242]式（Ｉ、ＩＩおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ７およびＹ６は水素あり、そしてＹ４はクロロであり、そしてＹ５は−ＣＨ３である。
[00243]式（Ｉ−ＩＸおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ４およびＹ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１５、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択される。
[00244]式（Ｉ−ＩＸおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ４およびＹ５は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群より選択される。
[00245]式（Ｉ−ＩＶ、ＶＩ−ＩＸおよびＸ−ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ４は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、および−ＯＣＨ３から成る群より選択される。
[00246]式（Ｉ−ＩＶ、ＶＩ−ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＩ−ＸＸＩＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ４はハロゲンである。
[00247]式（Ｉ−ＩＶ、ＶＩ−ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＩ−ＸＸＩＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ４はフルオロである。
[00248]式（Ｉ−ＩＶ、ＶＩ−ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＩ−ＸＸＩＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ４はクロロである。
[00249]式（Ｉ−Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群より選択される。
[00250]式（Ｉ−Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５はハロゲンである。
[00251]式（Ｉ−Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５はクロロである。
[00252]式（Ｉ−Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５はフルオロである。
[00253]式（Ｉ−Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ−ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５は−ＣＮである。
[00254]式（Ｉ、ＩＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ６はフルオロである。
[00255]式（Ｉ、ＩＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５はクロロであり、そしてＹ６はフルオロである。
[00256]式（Ｉ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５はクロロであり、そしてＹ４はフルオロである。
[00257]式（Ｉ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５およびＹ４はフルオロである。
[00258]式（Ｉ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５は−ＣＮであり、そしてＹ４はフルオロである。
[00259]式（Ｉ−ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５は−ＣＮであり、そしてＹ４は水素である。
[00260]「好ましいＲ１基およびＲ２基」
[00261]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は水素以外である。
[00262]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から成る群より選択される。
[00263]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１およびＲ２はそれらを置換基とする原子と共に、炭素環式環または複素環式環を形成する。
[00264]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00265]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00266]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルである。
[00267]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないフェニルである。
[00268]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリールである。
[00269]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリルである。
[00270]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１はメチル、エチル、またはイソプロピルである。
[00271]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換されたピリジル、および置換されていないまたは置換されたピラゾリルから成る群より選択される。
[00272]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチルである。
[00273]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
[00274]式（Ｉ−ＶＩ、ＩＸａおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１はヘテロシクリルである。
[00275]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は水素である。
[00276]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は水素以外である。
[00277]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、からなる群より選択される。
[00278]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00279]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00280]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルである。
[00281]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていないフェニルである。
[00282]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリルである。
[00283]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリールである。
[00284]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２はメチルである。
[00285]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、および４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群より選択される。
[00286]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２はメチル、エチル、またはイソプロピルである。
[00287]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたＣ１−８アルキルである。
[00288]式（Ｉ−ＶＩＩ、ＩＸｂおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＲ７、または−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。
[00289]式（Ｉ−ＶＩＩおよびＸ−ＸＸＶ）の１つの態様において、Ｒ１およびＲ２は合同して６員環を形成する。
[00290]「好ましいＲ３基およびＲ４基」
[00291]式（ＶＩＩおよびＩＸｂ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は各々水素である。
[00292]式（ＶＩＩおよびＩＸｂ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、そして他方は置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキルである。
[00293]式（ＶＩＩおよびＩＸｂ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は双方とも、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキルである。
[00294]式（ＶＩＩおよびＩＸｂ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４はそれらを置換基とする炭素と共に、３−１０員のカルボキシルを含む(carboxylic)環を形成する。
[00295]式（ＶＩＩおよびＩＸｂ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４はそれらを置換基とする炭素と共に、４−１０員複素環式環を形成する。
[00296]式（ＶＩＩおよびＩＸｂ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４はそれらを置換基とする炭素と共に、５−１０員ヘテロアリール環を形成する。
[00297]「好ましいＷ基」
[00298]式（ＶＩＩＩおよびＶＩＩｂ）の１つの態様において、ＷはＮＨである。
[00299]式（ＶＩＩＩおよびＶＩＩｂ）の１つの態様において、ＷはＯである。
[00300]（例示としての化合物）
[00301]以下の化合物は、式（Ｉ）の範囲内である：
[00302]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジイソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00303]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00304]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−シクロペンチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00305]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00306]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00307]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00308]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00309]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00310]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00311]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00312]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00313]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00314]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00315]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00316]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00317]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00318]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00319]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00320]Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
[00321]Ｎ−（２−（３−（２−（４−ｔ−ブチル−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド；
[00322]（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00323]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00324]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00325]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00326]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00327]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00328]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00329]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00330]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジエチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00331]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00332]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00333]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00334]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00335]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00336]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00337]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00338]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソブチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00339]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00340]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00341]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00342]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00343]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00344]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00345]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00346]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00347]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00348]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00349]Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド：
[00350]エチル２−（５−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセテート；
[00351]５−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00352]５−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00353]（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00354]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00355]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00356]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00357]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00358]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00359]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00360]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00361]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00362]（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
[00363]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00364]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00365]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00366]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（エチルアミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00367]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00368]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00369]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00370]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00371]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00372]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00373]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00374]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00375]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（モルホリノメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00376]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00377]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00378]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00379]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00380]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00381]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（(イソプロピルアミノ)メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00382]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00383]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00384]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00385]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00386]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00387]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00388]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
[00389]Ｎ−（２−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00390]Ｎ−（２−（５−アセチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00391]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00392]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00393]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00394]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00395]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00396]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00397]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00398]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00399]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00400]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00401]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00402]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00403]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−イソプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00404]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00405]Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
[00406]Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
[00407]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00408]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00409]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00410]（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00411]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−シクロブチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00412]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00413]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00414]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00415]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（２−メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00416]Ｎ−（２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00417]Ｎ−（２−（４−（２−アミノエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00418]Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00419]（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00420]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00421]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00422]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00423]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00424]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00425]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（イソプロポキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00426]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00427]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00428]４−（３−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
[00429]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00430]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00431]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（２−（メチルアミノ）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00432]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00433]Ｎ−（２−（４−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00434]Ｎ−（２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00435]（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00436]（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00437]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−シアノ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00438]４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド；
[00439]４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸；
[00440]Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00441]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00442]メチル４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾエート；
[00443]Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−モルホリノベンゼンスルホンアミド；
[00444]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00445]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00446]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（イソプロピルアミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00447]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（１−メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00448]（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00449]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00450]（Ｓ）−３−（３−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
[00451]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（モルホリノメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00452]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00453]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（ピペラジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00454]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00455]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00456]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00457]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00458]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00459]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00460]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−５−（モルホリノメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
[00461]Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロフェニル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00462]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00463]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00464]Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00465]５−（４−クロロ−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−５−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；および
[00466]Ｎ−（２−（[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリミジン−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド。
[00467](ケモカインの活性を調節する組成物)
[00468]もう１つの側面において、本発明はケモカインの活性、具体的にはＣＣＲ２活性またはＣＣＲ９活性を調節する組成物を提供する。一般にヒトおよび動物におけるケモカイン受容体の活性を調節するための組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤または希釈剤、および式（Ｉ）として上に提供した式を有する化合物を包含するものとする。
[00469]“組成物”という用語は本明細書で使用する場合、特定の量の特定の成分を包含する製品、同様に特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られるあらゆる製品を、包括的に含むことを意図する。“医薬的に受容可能な”により、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しなければならず、そしてそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
[00470]本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利なようにユニット投与量の形で提示してよく、そして薬学の領域で周知のあらゆる方法により調製してもよい。すべての方法は、活性成分を、１つまたはそれより多くの付属的成分から構成される担体と会合させるステップを含む。一般に医薬組成物は、液体の担体または微細に分割した固体の担体、または双方と、活性成分を一様にそしてしっかりと会合させた後、必要であれば製品を所望の製剤に形作ることにより、調製する。医薬組成物中に、活性な目的の化合物は、疾患の経過または状態に所望の効果をもたらすための十分な量で含まれる。
[00471]活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性もしくは油性の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、および米国特許第６，４５１，３３９号に記載されているような自己乳化剤(self emulsifications)、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてよい。経口使用として意図した組成物は、医薬組成物の製造に関する技術領域に公知のあらゆる方法に従って調製してよい。そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤より選択される１つまたはそれより多くの物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適するその他の非毒性の医薬的に受容可能な賦形剤と混合して、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティグしていなくてもよいし、または腸溶的（enterically）に、もしくはさもなければ胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供する公知の技術によりコーティグしてもよい。例えば時間を遅延させる材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してよい。それらはまた米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；および４，２６５，８７４号に記載された技術によりコーティングし、コントロール放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい
[00472]経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合させる）またはソフトゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、水または油性の培地、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合させる）提示してよい。加えてエマルジョンは、水混和性でない成分 例えばオイルを用いて調製し、界面活性剤 例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル、等を用いて安定化させることができる。
[00473]水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムである；分散剤または湿潤剤は天然に生成されるリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、１つまたはそれより多くの保存剤、例えばエチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの香味剤、および１つまたはそれより多くの甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
[00474]油性懸濁液は、ベジタブル油 例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱物油 例えば流動パラフィン中に、活性成分を懸濁することにより製剤化してよい。油性懸濁液は、増粘剤 例えばビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。甘味剤 例えば上に記載したもの、および香味剤を加えて味のよい経口調製剤を提供してよい。これらの組成物は、抗酸化剤 例えばアスコルビン酸の添加により保存してよい。
[00475]水の添加による水性懸濁液の調製に適する、分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたはそれより多くの保存剤との混合物中に、活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に述べたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してよい。
[00476]本発明の医薬組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形であってよい。油相は、ベジタブル油 例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油 例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるゴム 例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生成されるリン脂質 例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル 例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物 例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有してよい。
[00477]シロップおよびエリキシルは、甘味剤 例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有してよい。経口用溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
[00478]医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、上に述べた適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製剤はまた、毒性のない非経口に受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてよい。使用してよい受容可能なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて無菌のaxed油が、溶媒または懸濁培地として従来より使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を使用してよい。加えて、脂肪酸 例えばオレイン酸は、注射可能な調製剤中での使用が認められている。
[00479]本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与用の座剤の形で投与してよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で溶けて薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤と共に薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。加えて当該化合物は、溶液または軟膏という手段により目からの送達により投与することができる。まださらに主題の化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ等の手段により達成することができる。
[00480]局所的使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液を使用する。本明細書において使用する場合、局所投与はまた、口腔洗浄液およびうがい薬の使用を含むことを意味する。
[00481]本発明の医薬組成物および方法はさらに、本明細書に示したような治療的に活性なその他の化合物、例えば上述の病理学的状態の治療に適用するものを包含してよい。
[00482]１つの態様において本発明は、医薬的に受容可能な担体、および本発明の化合物から成る組成物を提供する。
[00483](治療法)
[00484]治療する疾患、および被験者の状態に依存して、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、中心静脈内（ＩＣＶ）、大槽内への注射もしくは注入、皮下注射、または植込み錠）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所の投与経路により投与してよく、そして各投与経路に適当な、従来の非毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投与量ユニット製剤中に、単独でまたは合わせて製剤化してよい。本発明はまた、デポ製剤における本発明の化合物および組成物の投与を意図する。
[00485]ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な投与量レベルは一般に、患者の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から１００ｍｇとし、この用量は１回または複数回の投与で投与することができる。好ましくは投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ/ｋｇとし；より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ/ｋｇとする。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から２５ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０．０５から１０ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０．１から５ｍｇ/ｋｇであってよい。この範囲内で投与量は、１日当たり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、０．５から５．０、または５．０から５０ｍｇ/ｋｇであってよい。経口投与用に組成物は好ましくは、治療する患者への投与量の症候に応じた調整として、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供する。当該化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１から２回の投与計画で投与してよい。
[00486]しかしながらあらゆる特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与量の頻度は変化させてよく、使用する具体的な化合物、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、およびホストに行っている治療を含む、様々な因子に依存することになる。
[00487]まだその他の態様において、本方法はアレルギー性疾患の治療への方向づけを行い、その場合本発明の化合物または組成物は、単独で、または第二の治療薬と組み合わせてのどちらかで投与し、その場合第二の治療薬は抗ヒスタミン薬である。組み合わせて使用する場合、医師は本発明の化合物または組成物、および第二の治療薬を組み合わせたものを投与することができる。また、当該化合物または組成物、および第二の治療薬は、逐次的にあらゆる順序で投与することもできる。
[00488]本発明の化合物および組成物は、興味ある状態または疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息を含む炎症性の状態および疾患、ならびに上記の病態を、予防および治療するために関連する有用性を有するその他の化合物および組成物と組み合わせることができる。併用療法に使用するための適当な薬剤の選択は、当業者が行うことができる。治療薬を組み合わせることで相乗的に作用して、多様な障害の治療または予防を達成してもよい。このアプローチを用いて、各薬剤のより低い投与量で治療の有効性を達成することができ、したがって有害な副作用の可能性を低減してもよい。
[00489]炎症のリスクを治療、予防、緩和、コントロール、または低減する上で、本発明の化合物は、抗炎症薬または鎮痛薬 例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害薬 例えば５−リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬 例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、インターロイキン阻害薬 例えばインターロイキン−１阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害薬もしくは一酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド抗炎症薬、またはサイトカインを抑制する抗炎症薬 例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的なＴＮＦの捕捉薬、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、等と協同して使用してよい。
[00490]同様に本発明の化合物は、痛み止め；増強薬 例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチジン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；うっ血除去薬 例えばプソイドエフェドリン；鎮咳薬 例えばコデイン；利尿薬；鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬；最晩期抗原（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト；免疫抑制薬 例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ＥＤＧ受容体アゴニスト、またはその他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬；ステロイド；非ステロイド抗喘息薬 例えばβ２アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、またはロイコトリエン生合成阻害薬；ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；コレステロール降下薬 例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害薬、捕捉薬、またはコレステロールの吸収阻害薬、および抗糖尿病薬 例えばインスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、またはグリタゾン系、と共に投与してよい。
[00491]本発明の化合物の、第二の活性成分に対する重量比は変えてもよく、各成分の有効な用量に依存するものとする。一般には各々の有効な用量を使用する。したがって例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物の、ＮＳＡＩＤに対する重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲とする。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせもまた一般に、上述の範囲内とするが、ケース毎に各活性成分の有効な用量を使用しなければならない。
[00492]（ＣＣＲ−２を介した状態または疾患を治療または予防する方法）
[00493]なおもう１つの側面において、本発明は、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を有する被験者に、治療有効量の上の式（Ｉ）のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式（Ｉ）に従っての化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。“被験者”は本明細書において、動物、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、等を含むがこれに限定されない哺乳動物を含むことと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
[00494]本明細書において使用する場合、“ＣＣＲ２を介した状態または疾患”という語句、および関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より低いまたは高いＣＣＲ２機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ２機能の活性は、正常にはＣＣＲ２を発現しない細胞におけるＣＣＲ２の発現、増加したＣＣＲ２の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＣＣＲ２の発現の結果として起こるかもしれない。不適当なＣＣＲ２機能の活性はまた、正常にはＭＣＰ−１を分泌しない細胞によるＭＣＰ−１の分泌、増加したＭＣＰ−１の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＭＣＰ−１の発現の結果として起こるかもしれない。ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ２機能の活性により完全にまたは部分的に仲介されると思われる。しかし、ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、ＣＣＲ２を調節することで、根底にある状態または疾患における何らかの効果を結果として得られるものであるといえる（例えばＣＣＲ２アンタゴニストは、少なくとも一部の患者において患者の安寧に何らかの改善を結果として得られる）。さらにＭＣＰ−２、３および４もまたＣＣＲ２のリガンドである。
[00495]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
[00496]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患はアテローム硬化症である。
[00497]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は再狭窄である。
[00498]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は多発性硬化症である。
[00499]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および非インスリン型糖尿病から成る群より選択される。
[00500]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は２型糖尿病である。
[00501]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される。
[00502]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合投与は、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による。
[00503]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合当該化合物は抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与する。
[00504]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴い、ここで抗炎症薬または鎮痛薬もまた投与する、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
[00505]１つの態様において、本発明は、細胞におけるＣＣＲ２機能を調節する方法を提供し、その場合細胞におけるＣＣＲ２機能は、ＣＣＲ２を調節する量の本発明の化合物と細胞を接触させることにより調節する。
[00506]１つの態様において、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合疾患は、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、および癌から成る群より選択される。
[00507]なおその他の態様において、本方法は乾癬の治療への方向づけを行い、その場合本発明の化合物または組成物は単独で、または第２の治療薬、例えばコルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡ、およびアントラリンと組み合わせて使用する。
[00508]その他の態様において、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬、例えば潤滑剤およびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用する、アトピー性皮膚炎の治療への方向づけを行う。
[00509]さらなる態様において、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬、例えばβ２−アゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用する、喘息の治療への方向づけを行う。
[00510](ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療または予防する方法)
[00511]なおもう１つの側面において、本発明は、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を有する被験者に、治療有効量の上の式（Ｉ）のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式（Ｉ）に従っての化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。“被験者”は本明細書において、動物、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、等を含むがこれに限定されない哺乳動物を含むことと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
[00512]本明細書において使用する場合、“ＣＣＲ９を介した状態または疾患”という語句、および関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より低いまたは高いＣＣＲ９機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ９機能の活性は、正常にはＣＣＲ９を発現しない細胞におけるＣＣＲ９の発現、増加したＣＣＲ９の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＣＣＲ９の発現の結果として起こるかもしれない。不適当なＣＣＲ９機能の活性はまた、正常にはＴＥＣＫを分泌しない細胞によるＴＥＣＫの分泌、増加したＴＥＣＫの発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＴＥＣＫの発現の結果として起こるかもしれない。ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ９機能の活性により完全にまたは部分的に仲介されると思われる。しかし、ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、ＣＣＲ９を調節することで、根底にある状態または疾患における何らかの効果を結果として得られるものであるといえる（例えばＣＣＲ９アンタゴニストは、少なくとも一部の患者においては患者の安寧に何らかの改善を結果として得られる）。
[00513]“治療有効量”という用語は、研究者、獣医、医師、または他の治療提供者によって求められる、細胞、組織、系、または動物、例えばヒトの生物学的または医学的応答を引き出す主題の化合物の量を意味する。
[00514]炎症、免疫疾患、感染、および癌に関連する疾患および状態は、本発明の化合物、組成物、および方法を用いて治療または予防することができる。態様の１つの群において、ヒトまたはその他の種の慢性疾患を含む疾患または状態は、ＣＣＲ９機能の阻害薬を用いて治療することができる。これらの疾患または状態は以下を含む：（１）アレルギー性疾患、例えば全身アナフィラキシーまたは過敏症の応答、薬剤アレルギー、虫刺されによるアレルギー、および食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および小腸炎、（３）膣炎、（４）乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、および掻痒、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息および呼吸器アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、等、（９）自己免疫疾患、例えば線維筋痛症、強皮症、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、スティル病、多関節型若年性関節リウマチ、小関節型若年性関節リウマチ、リウマチ性多発筋症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、多関節型関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糸球体腎炎、等、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶を含む）、（１１）移植片対宿主病（急性および慢性の双方を含む）、（１２）望ましくない炎症応答が阻害されなければならないその他の疾患、例えばアテローム硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、および痛風、（１３）免疫を介した食物アレルギー、例えばセリアック病、（１４）肺線維症、およびその他の線維性疾患、ならびに（１５）過敏性腸症候群。
[00515]態様のもう１つの群において、疾患または状態は、ＣＣＲ９機能のモジュレーターおよびアゴニストを用いて治療することができる。ＣＣＲ９機能を調節することにより治療できる疾患の例は、癌、心血管疾患、血管形成または血管新生が一役を担う疾患（新生物の疾患、網膜症、および黄斑変性）、感染性疾患（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染、および細菌感染）ならびに免疫抑制による疾患、例えば臓器移植の状態、および皮膚移植の状態、を含む。“臓器移植の状態”という用語は、骨髄移植の状態および実質臓器（腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、またはそれらの組み合わせ）の移植の状態を含むことを意味する。
[00516]好ましくは本方法は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、自己免疫疾患 例えば関節リウマチ、ならびに免疫を介した食物アレルギー 例えばセリアック病、より選択される疾患または状態の治療への方向づけを行う。
[00517]なおその他の態様において本方法は、乾癬の治療への方向づけを行い、その場合本発明の化合物または組成物は単独で、または第二の治療薬、例えばコルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡ、およびアントラリンと組み合わせて使用する。
[00518]その他の態様において本方法は、アトピー性皮膚炎の治療を、本発明の化合物または組成物を単独で、または第二の治療薬、例えば潤沢剤およびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用するという方向づけを行う。
[00519]さらなる態様において本発明は、喘息の治療を、本発明の化合物または組成物を単独で、または第二の治療薬、例えばβ２−アゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用するという方向づけを行う。
[00520]（モジュレーターの調製）
[00521]以下の実施例は説明するために提供しており、主張した発明を限定するものではない。
[00522]加えて当業者は、本特許において主張した分子は、様々な標準的有機化学の変換を使用して合成してよいことを認識するだろう。
[00523]本発明の達成目標である化合物を合成するために広範囲に利用したある種の一般的な反応のタイプを、実施例にまとめる。具体的には、スルホンアミドの形成、ピリジンＮオキシドの形成、およびフリーデル・クラフツのタイプのアプローチによる２−アミノフェニル−アリールメタノンの合成に関する一般的方法を示すが、多数のその他の標準的な化学も実施例内に記載しており、ルーチンに利用した。
[00524]網羅的であることを意図してはいないが、本発明の化合物を調製するために使用することのできる代表的な合成の有機的変換を以下に含める。
[00525]これらの代表的変換として；標準的な官能基の操作；還元、例えばニトロからアミノへ；アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化；ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む様々な基の導入のための、ＩＰＳＯまたはその他のメカニズムによるアリールの置換；保護基の導入および除去；グリニャール形成および求電子試薬を用いての反応；Buckwald, Suzukiおよび Sonigashiraの反応を含むがこれに限定されない金属を介したクロスカップリング；ハロゲン化およびその他の求電子試薬の芳香族置換反応；ジアゾニウム塩の形成およびこれらの種の反応；エーテル化；ヘテロアリール基を導く環状構造(cyclative)の縮合、脱水、酸化および還元；アリールのメタル化およびトランスメタル化、およびそれに続くアリール−金属種の求電子試薬 例えば酸塩化物またはワインレブアミドを用いての反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミド形成；クロロスルホニル化；エステルおよび関連の加水分解、等を含む。
[00526]本特許に主張したある種の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形で存在することができ、これらの化合物のそのようなバリアントはすべて、本発明の範囲内である。
[00527]以下に示す合成の記載において、いくつかの前駆物質は市販元より入手した。これらの市販元として、Aldrich Chemical Co.、Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、および GFS Chemicalsを含む。
[00528]活性の表に列記したものを含む本発明の化合物は、以下の実施例の項に記載した方法およびアプローチにより、そして当業者に周知である標準的な有機化学変換の使用により製造することができる。
[00529](実施例)
[00530]本発明の範囲内の上の化合物およびその他の化合物は、以下の製法を使用して作成し、活性について検査することができる。
[00531]本発明の方法、および本発明の医薬組成物において使用した例示としての化合物は、表１に列記した化合物を含むがこれに限定されない。表１に列記した化合物の医薬的に受容可能な塩もまた、本発明の方法、および本発明の医薬組成物において有用である。
表１：例示としての化合物
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[00532]上の化合物および本発明の範囲内のその他の化合物は、以下の製法を使用して作成し、活性について検査することができる。
[00533]以下に使用する試薬および溶媒は、市販元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)より入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計にて記録した。有意なピークは以下の順：多重度（ｂｒ、ブロード；ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）およびプロトン数、で表す。マススペクトル法の結果は、質量/チャージの比率、続いて各イオンの相対量（括弧内）として報告する。データ表において、１つのｍ/ｅ値は、最も一般的な原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（またはＭ−Ｈと記す）イオンに関して報告している。同位体のパターンは、すべてのケースにおいて期待される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトル分析は、サンプルの送達のためのＨＰ１１００ ＨＰＬＣを用いて、ヒューレットパッカード ＭＳＤエレクトロスプレーマススペクトロメーターにて行った。通常、分析物はメタノール中に０．１ｍｇ/ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒と共にマススペクトロメーター内に注入し、これを１００から１５００ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、ＥＳＩポジティブモードで、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。下に提供した化合物はまた、ＥＳＩネガティブモードで、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の２ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを用いて分析することができた。
[00534]一般的製法Ａ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00535]ステップ１：２−アミノ−５−クロロ安息香酸（２００ｇ、１．１７ｍｏｌ）を、水（２．４Ｌ）中のリン酸水素ナトリウム（４９７ｇ、３．５０ｍｏｌ）の溶液に７０℃で加え、均質になるまで撹拌した（〜１０分）。８００ｍＬ ｐ−ジオキサン中に溶解させた４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（３５３ｇ、１．５２ｍｏｌ）を、この撹拌アニリン溶液に、１リットルの添加用漏斗により１/２時間にわたり一定の流量で加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。翌日、アニリンが消費されていることをＬＣＭＳで検証した上で、操作を容易にするため反応混合物を二等分した。各部分を、４リットル三角フラスコ内の２リットルの高速撹拌２Ｍ ＨＣｌ/Ｈ２Ｏ中に、ゆっくりした流量で注いだ。得られた沈殿物を真空濾過により集め、水で十分に洗浄した。その後に各部分からの沈殿物を合わせ、真空中で乾燥させて、３２０ｇの２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−安息香酸を、オフホワイトの固体として得た（収率８７％）；ＨＰＬＣ保持時間＝２．７６分（Agilent Zorbax SB-C18、２．１×５０ｍｍ、５μ、３５℃、流速１ｍＬ/分、１．１分の１００％Ｂの洗浄を伴う、２．５分のＢの濃度勾配２０−１００％を使用して（Ａ＝０．１％ギ酸 /５％アセトニトリル /９４．９％水、Ｂ＝０．０８％ギ酸 /５％水 /９４．９％アセトニトリル））；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ３６８．０、実測値３６８．０。
[00536]ステップ２：塩化チオニル（３００ｍＬ、４．１１ｍｏｌ）を、マグネティックスターラーをセットした１リットル丸底フラスコに導入した。２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−安息香酸（８０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を、高速撹拌下で加え、混合物を還流にて窒素雰囲気下で加熱した。反応の進行は、〜１ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン中に反応混合物を数滴加え、続いてＬＣＭＳ分析によりモニタリングした。ジメチルアミドへの完全な変換は１．２５時間で観察された。その後にこの粗混合物を真空中で濃縮して、濃厚な黄色油状物質を生成し、これを次に１００ｍＬトルエン中に溶解させ、再度濃縮して、２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ベンゾイルクロリドを淡黄色固体として生成し、これを次のステップに直接利用した。
[00537]ステップ３：粗２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ベンゾイルクロリドを、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解させ、添加用漏斗に移した。ヒドラジン水和物（２１２ｍＬ、４．３５ｍｏｌ）を、４Ｌ三角フラスコ内の１．２Ｌジクロロメタン中に溶解させ、ドライアイス−アセトン浴内で−１０℃に冷却し、塩化アシル溶液を、この撹拌ヒドラジン溶液に１５分間にわたりゆっくりした流量で加えた。その後に、添加および１５分でのＬＣＮＳ分析で反応が完了したことを確認した後、冷却浴を外した。得られた反応混合物に水（５００ｍＬ）を加えて反応を停止させた結果、多量の白色沈殿物を生じ、これを真空濾過により集めた。沈殿物は、８００ｍＬ酢酸エチル中でスラリーとし、均質な溶液が形成されるまで、撹拌しながら酢酸を加えた。溶液を分液漏斗に移し、３×１００ｍＬの水で抽出した。水相を棄て、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（７１ｇ）を、収率８５％で生成した：ＨＰＬＣ保持時間＝２．４９分；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ３８２．０、実測値 ３８２．０。
[00538]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４，５−ジフルロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010504908
[00539]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミドは、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸より、一般的製法Ａに従って合成した。
[00540]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010504908
[00541]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミドは、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸より、一般的製法Ａに従って合成した。
[00542]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010504908
[00543]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミドは、２−アミノ−４−クロロ安息香酸より、一般的製法Ａに従って合成した。
[00544]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010504908
[00545]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドは、２−アミノ−４−クロロ安息香酸より、一般的製法Ａに従って合成した。
[00546]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010504908
[00547]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドは、２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸より、一般的製法Ａに従って合成した。
[00548]一般的製法Ｂ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミドについて例示した場合
Figure 2010504908
[00549]ステップ１：２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を、水（２．４Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（５４．１ｇ、６４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加え、均質になるまで撹拌した。得られた溶液を油浴中で６０℃に加熱した。その後に、２００ｍＬのｐ−ジオキサン中に溶解させた４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（４５．０ｇ、１９３ｍｏｌ）を、この撹拌アニリン溶液に、３０分間にわたり一定の流量で滴下させながら加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。翌日アニリンが消費されていることをＬＣＭＳで検証した上で、高速撹拌している１リットルの２Ｍ ＨＣｌ/Ｈ２Ｏ中に、ゆっくりした流量で注いだ。得られた沈殿物を真空濾過により集め、水で徹底的に洗浄し、真空中で乾燥させて、４６ｇの２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸を、オフホワイトの固体として得た（収率８２％）；ＨＰＬＣ保持時間＝２．６８；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ３５２．０、実測値３５２．０。
[00550]ステップ２：２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸（２３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ内の撹拌している２３０ｍＬの酢酸に加えた。次にＮ−クロロスクシンイミド（１７．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下で８０℃に加熱した。ＬＣＭＳ分析に従って、７時間で反応が完了したことを決定した。その後に温浴を外し、２５０ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム５０％溶液を加えることにより反応を停止させた。混合物は直ちに濃厚な白色スラリーを形成し、これをおよそ１５分間撹拌したまま放置した。スラリーの真空濾過により白色固体を得、少量の水で洗浄し、真空中で乾燥させて、２２ｇの２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（白色固体、収率８７％）を生成した：ＨＰＬＣ保持時間＝２．８７分；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ３８６．０、実測値 ３８６．０。
[00551]ステップ３：塩化チオニル（２２０ｍＬ、３．０２ｍｏｌ）を、マグネティックスターラーをセットした１リットル丸底フラスコに導入した。２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（２２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を、高速撹拌下で加え、混合物を還流にて窒素雰囲気下で加熱した。反応の進行は、〜１ｍＬのＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン中に反応混合物を数滴加え、続いてＬＣＭＳ分析を行うことによりモニタリングした。ジメチルアミドへの完全な変換が１．２５時間で観察された。その後にこの粗混合物を真空中で濃縮して、オレンジ色油状物質を生成した。ヘキサン（５０ｍＬ）をフラスコに加え、混合物を再度濃縮して、２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ベンゾイルクロリドをオレンジ色結晶固体として得、これを次のステップに直接利用した。
[00552]ステップ４：粗２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルクロリド（５７．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、添加用漏斗に移した。無水ヒドラジン（４４ｍＬ、１．３８ｍｏｌ）を、１Ｌ三角フラスコ内の３００ｍＬジクロロメタン中に溶解させ、ドライアイス−アセトン浴中で−１０℃に冷却し、塩化アシル溶液を、この撹拌ヒドラジン溶液に１５分間にわたりゆっくりした流量で加えた。その後、添加および１５分でのＬＣＮＳ分析で反応が完了したことを確認した後、冷却浴を外した。得られた反応混合物に水（２００ｍＬ）を加えて反応を停止させた結果、多量の白色沈殿物を生じ、これを真空濾過により集めた。沈殿物を、５００ｍＬ酢酸エチル中でスラリーとし、均質な溶液が形成されるまで、酢酸を撹拌しながら加えた。溶液を分液漏斗に移し、２×５０ｍＬの水で抽出した。水相を棄て、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ）を、収率７１％で生成した：ＨＰＬＣ保持時間＝２．６３分；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４００．０、実測値 ４００．０。
[00553]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010504908
[00554]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミドは、２−アミノ−６−フルオロ安息香酸より、一般的製法Ｂに従って合成した。
[00555]一般的製法Ｃ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−５−フルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示した場合
Figure 2010504908
[00556]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびオルトプロピオン酸トリメチル（０．５３４ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を充填した後、４５℃で１時間撹拌した。上の反応混合物に、メチルアミン（３．７５ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、ＡｃＯＨ（０．１２５ｍＬ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、反応混合物を０℃に冷却して、生成物の沈殿を誘発した。得られた白色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させた。その後に有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した：Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を白色固体（０．３ｇ）として２７％の収率で得た：
Figure 2010504908
[00557]一般的製法Ｄ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキサゾール−４−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00558]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、オキサゾール−４−カルボン酸メチルアミド（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．２７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、４０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で脱気し、残渣に４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２．０ｍＬ）、およびジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、１３０℃に加熱し、２時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー、次にＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−オキサゾール−４−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：
Figure 2010504908
[00559]一般的製法Ｅ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−イソプロポキシメチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00560]ステップ１：塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のイソプロポキシ酢酸（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、３ｍＬのＴＨＦを加えた。その後に酸塩化物の溶液を、０℃の１０ｍＬのＴＨＦ中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６４５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。反応液を１時間撹拌した後、水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。水相から酢酸エチル（３回）およびジクロロメタン（２回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル ０−１００％）により精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−２−[Ｎ’−(２−イソプロポキシ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドを、黄色固体として得た。
[00561]ステップ２：塩化チオニルを、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−２−[Ｎ’−(２−イソプロポキシ−アセチル)−ヒドラジノカルボニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（６６μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、続いて真空中で揮発性物質を除去した。その後に２ｍＬトルエンを加え、反応液を還流にて５時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル ０−５０％）にて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−イソプロポキシメチル− [１，３，４]オキサジアゾール−２−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として得た。
[00562]ステップ３：加圧容器中で、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−イソプロポキシメチル− [１，３，４]オキサジアゾール−２−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０％、１．５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を１３５℃で１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル ０−５０％）により精製して、表題の化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４７７．２、実測値 ４７７．１。
[00563]一般的製法Ｆ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−２−[４−メチル−５−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドにより例示
Figure 2010504908
[00564]バイアルに、５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルアミド（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、および無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を充填した。反応容器を−４０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニル無水物（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その後に反応液を２．５時間にわたり−１０℃に温め、次に４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に温め、さらに２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、エタノール（５ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（０．５ｍＬ）を加え、溶液を９０℃で一晩撹拌した。翌日、反応液を真空中で濃縮し、粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサン ０−１００％）により、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０−９０％濃度勾配）により精製して、表題の化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４８６．１、実測値 ４８６．０。
[00565]一般的製法Ｇ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−５−フルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00566]２５ｍＬのナシ型フラスコに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｃに従って調製）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウム（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．４４ｍＬ）を充填した。フラスコを１００℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日溶媒を真空中で脱気し、残渣をＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−５−フルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：
Figure 2010504908
[00567]一般的製法Ｈ Ｎ−[２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−フェニル]−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00568]臭化シアン（１１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。イソプロピルアミン（０．１８ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ）を加え、反応液を１３５℃でさらに１８時間加熱した。得られた溶液を酢酸エチル/水間に分配し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄した；硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。最後に粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサン １０−１００％）、次に調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０−９０％濃度勾配）により精製して、表題の化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４４８．２、実測値 ４４８．１。
[00569]一般的製法Ｉ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（４−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00570]５０ｍＬ丸底フラスコに、３−{３−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−フェニル] −[１，２，４]トリアゾール−４−イル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（一般的製法Ｃに従って調製、７５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を充填し、続いてジオキサン中のＨＣｌ（１３ｍＬ、４．０Ｍ）を加えた。均質な溶液を一晩撹拌し、真空中で溶媒を脱気し、残渣をＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た。
Figure 2010504908
[00571]一般的製法Ｊ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−２−[（Ｓ）−４−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00572]ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０．２５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．６０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０分間室温で撹拌した。その後に反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．５９５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。翌日揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上に吸着させ、自動順相クロマトグラフィ−（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ５０→１００％を使用して）により精製して、表題の化合物（０．１８３ｇ）を収率６７．５％で得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５３８．０、実測値 ５３８．１。
[00573]一般的製法Ｋ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−２−[（Ｓ）−４−（１イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00574]ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、アセトン（０．０４８ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、次にＮａＣＮＢＨ３（０．０５４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲル上に吸着させ、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ中の５０％ＭｅＯＨ）、次に調製用ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ ２０→９５％、０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。純粋な分画を合わせ、凍結乾燥して、表題の化合物を粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５０２．０、実測値 ５０２．１。
[00575]一般的製法Ｌ Ｎ−[４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00576]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｃに従って合成、９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム一水和物（２７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、モルホリン（８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、９０℃で２０時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサン １０−１００％）により、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０−９０％濃度勾配）により精製して、表題の化合物を白色固体として得た：
Figure 2010504908
[00576]一般的製法Ｍ ３−[（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−[１，２，４]トリアゾール−４−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルについて例示
Figure 2010504908
[00577]ステップ１：２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステル（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、３６ｍＬピリジン中に溶解させた。次にＣＢｚ−Ｃｌ（４．２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。翌日、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したことを確認した。その後に反応混合物を、２００ｍＬの高速撹拌２Ｍ ＨＣｌ/Ｈ２Ｏにゆっくりした流量で注いだ。混合物を分液漏斗に移し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。水相を棄て、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、６ｇの２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステルを提供した（淡黄色油状物質、収率７０％）；ＨＰＬＣ保持時間＝３．１５分；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ３２０．０、実測値 ３２０．０。
[00578]ステップ２：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬエタノール中に溶解させた。ヒドラジン水和物（１．５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流にて窒素雰囲気下で２時間加熱し、その際ＬＣＭＳにより、エステルの完全な変換ならびにＣＢｚ保護基の除去を確認した。その後に反応混合物を真空中で濃縮して、１．６ｇの２−アミノ−５−クロロ−安息香酸ヒドラジドを提供した（淡褐色固体、収率９２％）：ＨＰＬＣ保持時間＝２．２１；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 １８６．０、実測値 １８６．０。
[00579]ステップ３：２−アミノ−５−クロロ−安息香酸ヒドラジド（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの加圧容器内の８ｍＬ ｐ−ジオキサン中に溶解させた。オルトギ酸トリメチル（０．７１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（５滴）を加え、得られた溶液を、１３０℃の油浴中で一晩加熱した。その後に反応混合物を真空中で濃縮して、濃厚な油状物質を生成させ、これを少量のジクロロメタンで希釈し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ/ＤＣＭ、０％から１５％濃度勾配）にて精製して、１．４ｇの３−[（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−[１，２，４]トリアゾール−４−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを提供した（白色半固体、収率７７％）：ＨＰＬＣ保持時間＝１．９８；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ３６４．０、実測値 ３６４．１。
[00580]一般的製法Ｎ Ｎ−[４−クロロ−２−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00581]ステップ１：３−[（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−[１，２，４]トリアゾール−４−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、４ｍＬバイアル内で、０．５ｍＬピリジン中に溶解させた。４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（４２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物に水（〜３ｍＬ）を加え、粘調性油状物質の沈殿を誘発した。母液を棄て、油状物質を〜３ｍＬのアセトニトリル中に溶解させた。得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、所望のスルホンアミドを得た：ＨＰＬＣ保持時間＝２．７１分；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５６２．０、実測値 ５６２．１。
[00582]ステップ２：上のスルホンアミドを１ｍＬ ｐ−ジオキサン中に溶解させ、４Ｍ ＨＣｌ/ｐ−ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その間ＬＣＭＳによりＢＯＣ保護基が完全に除去されたことを確認した。その後に反応混合物を真空中で濃縮し、濃厚な油状物質を生成し、これを１０ｍＬのアセトニトリル/Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥し、Ｎ−[４−クロロ−２−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を得た：ＨＰＬＣ保持時間＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４６２．０、実測値 ４６２．４。
[00583]一般的製法Ｏ ４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２．２．２]オクタンについて例示
Figure 2010504908
[00584]ステップ１：不活性雰囲気下の、８ｍＬの無水ＤＣＭおよび３５８μＬ ＤＭＦ中の、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（２３１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１５５μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次にこの溶液を、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタノール（１８２μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭの４ｍＬの溶液に、シリンジで加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。その後に溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル中に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ溶液、および食塩水で洗浄した。その後合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製せずに直接次のステップに使用した。
[00585]ステップ２：上の粗テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル（３４６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解させた。０℃、窒素雰囲気下のこの溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４１μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、周囲温度に温め、一晩撹拌した。翌日、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を停止させた。５分間撹拌後、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、３％ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。その後に合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望のオルトエステルを提供した。
[00586]一般的製法Ｐ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[４−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00587]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２５３ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２．２．２]オクタン（１３６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（３１μＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５１μＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．０ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[４−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５０７．１、実測値 ５０７．１。
[00588]一般的製法Ｑ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−クロロメチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00589]２−クロロ−１，１，１−トリメトキシ−エタン（０．５０７ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を、ジオキサン（６ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）に加え、９０℃で一晩撹拌した。その後に反応混合物を周囲温度に冷却し、１日保存して、生成物の沈殿を促進させた。得られた白色固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題の化合物（０．７４ｇ）を６５％の収率で白色固体として生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４５８．０、実測値 ４５８．３。
[00590]４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−クロロメチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010504908
[00591]４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−クロロメチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを、一般的製法Ｑに従って調製した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４４０．０、実測値 ４４０．３。
[00592]一般的製法Ｒ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00593]ステップ１：２−クロロ−１，１，１−トリメトキシ−エタン（０．２２０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（０．６２５ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、およびＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に加え、１３０℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲル上に吸着させ、自動順相クロマトグラフィ−（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、‘トリアゾール−アセテート’を副生成物として得た。
[00594]ステップ２：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の‘トリアゾール−アセテート’（２０ｍｇ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。その後に２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ）を加え、水層からＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、自動順相クロマトグラフィ−（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、凍結乾燥後に表題の化合物を白色粉末として生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４５３．０、実測値 ４５３．１。
[00595]一般的製法Ｓ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00596]ステップ１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−クロロメチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（０．１４５ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、およびＭｅＮＨ２（１．３１ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、所望の‘メチルアミノメチル−オキサジアゾール’（４００ｍｇ）を、白色固体として定量的収率で得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４５３．０、実測値 ４５３．０。
[00597]ステップ２：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の上のオキサジアゾール中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＮＨ２（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加え、続いてＡｃＯＨ（０．１２５ｍＬ）を加えた。均質な溶液を１３０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）にて精製した。純粋な分画を合わせ、凍結乾燥して、表題の化合物を粉末として生成した：
Figure 2010504908
[00598]一般的製法Ｔ ５−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル]−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−カルボン酸アミドについて例示
Figure 2010504908
[00599]エチル５−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル]−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｃに従って合成、１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水中２８％ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。その後に反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡＣ ５０→１００％濃度勾配）により精製した。純粋な分画を集め、溶媒を除去した。単離した生成物をＭｅＣＮ/Ｈ２Ｏ中に溶解させ、凍結乾燥にて溶媒を除去して、表題の化合物を白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４６６．０、実測値 ４６６．０。
[00600]一般的製法Ｕ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド、およびＮ−[２−（５−アセチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル]−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00601]室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中の、エチル５−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル]−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｃに従って合成、１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を３０分撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり加えて、過剰なＭｅＭｇＢｒの反応を停止させた。その後に水層からＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製して、第三級アルコール（０．０２６ｇ、収率２１％）を主生成物として、そしてメチルケトンを副生成物（０．０２０ｇ、収率１７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ（主生成物） 期待値 ４８１．０、実測値 ４８１．０、ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ（副生成物） 期待値 ４６５．０、実測値 ４６５．０。
[00602]一般的製法Ｖ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メタンスルホニルメチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00603]ステップ１：ＫＩ（０．０３６ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムチオメトキシド（０．０４６ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−２−（５−クロロメチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に加え、室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、所望の‘オキサジアゾールメチルチオエーテル’（１００ｍｇ）を、黄色濃厚シロップとして定量的収率で生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４７０．０、実測値 ４７０．０。
[00604]ステップ２：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の上の‘オキサジアゾールメチルチオエーテル’（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＮＨ２（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、およびＡｃＯＨ（０．１２８ｍＬ）を加え、得られた混合物を１３０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した上で、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ）にて精製して、対応する‘トリアゾールメチルチオエーテル’を生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４８３．０、実測値 ４８３．４。
[00605]ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上の‘トリアゾールメチルチオエーテル’（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．０２７ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後に揮発性物質を除去し、生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ ２０→９５％、０．１％ＴＦＡを含む）を利用して精製した。純粋な分画を合わせ、凍結乾燥して、表題の化合物を黄色粉末として生成した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５１５．０、実測値 ５１５．４。
[00606]一般的製法Ｗ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−クロロ−５−フルオロ−２−（（Ｒ）−４−メチル−５−ピロリジン−２−イル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00607]ステップ１：（Ｒ）−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（一般的製法Ｏに従って合成、０．２９６ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（０．８８８ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、およびＡｃＯＨ（０．１２５ｍＬ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２３６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を１３０℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、得られた粗トリアゾールを次にステップに直接利用した。
[00608]ステップ２：上の粗トリアゾールに、ＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ（３ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、揮発性物質を真空中で除去し、得られた残渣を少量のＭｅＯＨに溶解させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ ２０→９５％、０．１％ＴＦＡを含む）にて精製した。純粋な分画を集め、凍結乾燥し、表題の化合物を黄色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４９２．０、実測値 ４９２．４。
[00609]一般的製法Ｘ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00610]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、７ｍＬの無水ＴＨＦ中の、{５−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル]−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル}−酢酸エチルエステル（一般的製法Ｐに従って調製、１７８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を充填した。窒素雰囲気下のこの溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．４７ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を室温で加えた。出発材料が完全に消費された（ＬＣＭＳにより）上で、ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応を停止させた。その後に溶媒を真空中で除去し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：
Figure 2010504908
[00611]一般的製法Ｙ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00612]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、２ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の{５−[２−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル]−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル}−酢酸エチルエステル（一般的製法Ｐに従って合成、９５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を充填した。窒素雰囲気下のこの溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、ＬＣＭＳにより反応の完了を確認し、１ｍＬの２０％Ｈ２ＳＯ４を加えた。その後に溶媒を真空中で除去して、残渣からＤＣＭで抽出した。次に有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４６７．１、実測値 ４６７．４。
[00613]一般的製法Ｚ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（２−メタンスルホニル−エチル）−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00614]ステップ１：不活性雰囲気下の、６ｍＬの無水ＤＣＭ、およびＤＭＦ（２００μＬ）中の、３−メチルスルファニル−プロピオン酸（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（８９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、０℃の４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[Ｎ’−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−ヒドラジノカルボニル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドを、油状物質として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５０２．１、実測値 ５０２．０。
[00615]ステップ２：１０ｍＬのＤＣＭ中の、上のジアミド（４２２ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３８６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後に反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、生成物が溶液から沈殿しており、これを真空濾過にて集め、直接次のステップに使用した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５３４．１、実測値 ５３４．０。
[00616]ステップ３：２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、上の粗スルホン（３０７ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１４８ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０６ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３Ｃｌ（１．０ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、５０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（２−メタンスルホニル−エチル）−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドを、所望の生成物として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５１６．１、実測値 ５１６．０。
[00617]ステップ４：２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（２−メタンスルホニル−エチル）−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１３μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２１μＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．０ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−{４−クロロ−５−フルオロ−２−[５−（２−メタンスルホニル−エチル）−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ５２９．１、実測値 ５２９．０。
[00618]一般的製法ＡＡ ４−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステルについて例示
Figure 2010504908
[00619]１５ｍＬの加圧容器に、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−ヨード−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｃに従って調製、５５１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ２Ｃｌ２との複合体（１：１）（８６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ/ＭｅＯＨ（４：１）（５ｍＬ）を充填した。容器をＣＯ（５０p.s.i.）雰囲気下に置き、８０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、有機物を１Ｍ ＨＣｌで２回洗浄した。次に水溶液からＥｔＯＡｃで３回抽出した。その後ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせてプールし、食塩水で洗浄した。その後有機溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステルを、黄色泡状物質として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４５７．２、実測値 ４５７．１。
[00620]一般的製法ＢＢ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−シアノ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00621]４ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−ヨード−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド（一般的製法Ｃに従って調製、１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５００μＬ）を充填した。次に反応液を１００℃に加熱し、４８時間撹拌した。次に溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥＤＴＡ（５％ ｗｔ/ｗｔ）水溶液で洗浄した。その後有機層濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−[４−シアノ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４２４．２、実測値 ４２４．４。
[00622]一般的製法ＣＣ ４−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−安息香酸について例示
Figure 2010504908
[00623]１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、および３Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）/ＴＨＦ（１：３）（１．５ｍＬ）を充填した。反応液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、揮発性物質を真空中で約２００μＬにまで除去し、その時点で溶液を調製用ＴＬＣにより精製して、４−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−安息香酸を、淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４４３．２、実測値 ４４３．４。
[00624]一般的製法ＤＤ ４−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ベンズアミドについて例示
Figure 2010504908
[00625]１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ中３０％ＮＨ３（１．５ｍＬ）を充填した。反応液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日、揮発性物質を真空中で約２００μＬにまで除去し、その時点で溶液を調製用ＴＬＣにより精製して、４−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−[１，２，４]トリアゾール−３−イル）−ベンズアミドを、無色油状物質として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４４２．２、実測値 ４４２．４。
[00626]一般的製法ＥＥ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリミジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドについて例示
Figure 2010504908
[00627]ステップ１：５ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−ヒドラジノピリミジン（６１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−５−クロロベンズアルデヒド（１１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（５００μＬ）を充填し、６０℃に３０分間加熱した。その後ＭｅＯＨを真空中で除去し、得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。その後粗生成物の固体（３０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に懸濁し、ヨードベンゼンジアセテート（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。その後得られた残渣を、ＥｔＯＨ中の飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の１０％溶液中に溶解させた、次に鉄（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で４時間撹拌した。その後溶媒を真空中で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリミジン−３−イル−フェニルアミンを、淡黄色油状物質として得た。
[00628]ステップ２：４ｍＬのシンチレーションバイアルに、上のアニリン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルフェニルスルホニルクロリド（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３００μＬ）を充填した。その後に混合物を６０℃に温め、一晩撹拌した。翌日、反応混合液をＥｔＯＡｃ中に希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。その後有機層を濃縮し、得られた残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、所望のスルホンアミドを得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４４２．１、実測値 ４４２．３。
[00629]表２の化合物は、示した上記の一般的製法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋データを集め、期待値と比較して、化合物の同定を確認した。
[00630]表２−一般的製法により調製した化合物およびＭＳデータ
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
[00631]（ケモカインモジュレーターの有効性の測定）
[00632]「in vitroアッセイ」
[00633]シグナリングアッセイ、遊走アッセイ、リガンド結合アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、本明細書において提供した化合物を評価することができる。ケモカイン受容体シグナリングアッセイを使用して、化合物の能力、例えばＣＣＲ２リガンド（例えばＭＣＰ−１）に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なＣＣＲ２アンタゴニスト、またはＣＣＲ９リガンド（例えばＴＥＣＫ）に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストの能力を測定することができる。遊走アッセイを使用して、興味ある化合物の能力、例えばin vitroにおけるケモカインを介した細胞の遊走を遮断する可能性あるケモカインアンタゴニストの能力を測定することができる。後者は、in vivoにおけるケモカインに誘発される細胞の遊走に類似すると考えられている。リガンド結合アッセイを使用して、化合物の能力、例えばＭＣＰ−１とその受容体との相互作用を遮断する潜在的なＣＣＲ２アンタゴニスト、またはＴＥＣＫとその受容体との相互作用を遮断する潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストの能力を測定することができる。
[00634]適切なアッセイにおいて、哺乳類のケモカインタンパク質の少なくとも１つの特性、活性、または機能的特徴を有する、ケモカインタンパク質（単離されたものまたはリコンビナントのいずれにしても）を使用する。特性は、結合特性（例えばリガンドまたは阻害剤に対する）、シグナリング活性（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムイオンの濃度の急速なおよび一時的な増加の誘発）、細胞応答の機能（例えば走化性の刺激、または白血球による炎症メディエーターの放出）等、であることができる。
[00635]アッセイは、ケモカイン受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを用いて、安定的にまたは一時的にトランスフェクトされた細胞を利用する、細胞に基づいたアッセイであることができる。天然にケモカインを発現する細胞株もまた使用することができる。細胞は、受容体の発現に適当な条件下に維持され、そして結合が起こるための適当な条件下で推定上の物質と接触させる。結合は標準的な技術を使用して検出することができる。例えば結合の程度は、適切なコントロールと相対して（例えば推定上の物質の不在のバックグラウンドと相対して、または公知のリガンドと相対して）決定することができる。所望により、受容体を含有する細胞の画分、例えば膜画分を、全細胞の代わりに使用することができる。
[00636]結合または複合体の形成の検出は、直接的または間接的に検出することができる。例えば推定上の物質を適切な標識（例えば蛍光標識、化学発光標識、同位体標識、酵素標識、等）を用いて標識することができ、そして標識の検出により結合を決定することができる。特異的および/または競合的な結合は、競合物質として未標識の物質またはリガンド（例えばＭＣＰ-１またはＴＥＣＫ）を使用しての、競合または置き換えの試験により評価することができる。
[00637]結合阻害アッセイを使用して、本化合物を評価することができる。これらのアッセイにおいて化合物は、例えばＭＣＰ-１またはＴＥＣＫを使用して、リガンドの結合の阻害物質として評価する。１つの態様において、ＣＣＲ２受容体をリガンド、例えばＭＣＰ−１と接触させて、リガンドの結合の測定を行う。次に受容体を、リガンド（例えばＭＣＰ−１）の存在下で検査物質と接触させ、第２の結合の測定を行う。もう１つの態様において、ＣＣＲ９受容体をリガンド、例えばＴＥＣＫと接触させ、リガンドの結合の測定を行う。次に受容体を、リガンド（例えばＴＥＣＫ）の存在下で検査物質と接触させ、第２の結合の測定を行う。リガンドの結合の程度の減少が、検査物質による結合の阻害を示す。結合阻害アッセイは、ケモカインを発現する全細胞、またはケモカインを発現する細胞由来の膜画分を使用して行うことができる。
[00638]Ｇタンパク質共役受容体の、例えばアゴニストによる結合は、受容体によるシグナリングイベントを結果として生ずることができる。したがってシグナリングアッセイを使用してもまた、本発明の化合物を評価することができ、ある物質によるシグナリング機能の誘発をあらゆる適切な方法を使用してモニタリングすることができる。例えばＧタンパク質の活性、例えばＧＴＰからＧＤＰへの加水分解、または受容体の結合が引き金となる下流のシグナリングイベントを、公知の方法によりアッセイすることができる（例えばPCT/US97/15915; Neote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp. Med., 177:851−856 (1993) およびDahinden et al., J. Exp. Med., 179:751−756 (1994)を参照のこと）。
[00639]走化性アッセイを使用してもまた、受容体の機能を査定し、本明細書に提供した化合物を評価することができる。これらのアッセイは、ある物質により誘発されるin vitro またはin vivoにおける細胞の機能的遊走に基づいており、これらのアッセイを使用して、リガンド、阻害物質、またはアゴニストの結合および/または走化性への効果を評価することができる。様々な走化性アッセイが当該技術領域において知られており、いずれかの適切なアッセイを使用して、本発明の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例として、PCT/US97/15915; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625−677 (1988);および Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149−4156 (1991)に記載されているものを含む。
[00640]カルシウムシグナリングアッセイは、一定時間にわたる、好ましくは受容体結合の前後のカルシウム濃度を測定する。これらのアッセイを使用して、受容体−シグナリングメディエーターであるＣａ＋＋の産生、続いての受容体の結合（またはその不在）を定量することができる。これらのアッセイは、興味ある受容体への結合による受容体シグナリングメディエーターを産生する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。またこれらのアッセイは、興味ある受容体およびリガンド間の結合を妨げることにより、受容体のシグナリングメディエーターの産生を阻害する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。
[00641]ケモカイン受容体および公知のケモカインリガンド間の結合を妨げる化合物の能力を決定するために使用するカルシウムシグナリングアッセイにおいて、ケモカイン受容体発現細胞（ＣＣＲ２発現細胞、例えばＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９発現細胞、例えばＴ細胞株ＭＯＬＴ−４細胞）を最初に、興味ある化合物、例えば潜在的なケモカインアンタゴニストと共に、段階的(increasing)濃度でインキュベートする。細胞数は９６ウェルマイクロ滴定プレートの１ウェル当たり１０５から５×１０５細胞であることができる。検査する化合物の濃度は、０から１００μＭの範囲であってよい。一定時間のインキュベーション（５から６０分の範囲であることができる）後、処理した細胞をFluorometric Imaging Plate Reader (ＦＬＩＰＲ（登録商標）) (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CAより入手可能)内に、製造元の使用説明書に従ってセットする。ＦＬＩＰＲ（登録商標）システムは、アッセイを行うための標準的な方法として、当業者に周知されている。次に、５−１００ｎＭの最終濃度での適当な量のケモカインリガンド（ＣＣＲ２に関してはＭＣＰ−１、またはＣＣＲ９に関してはＴＥＣＫ）で細胞を刺激し、細胞内のカルシウムの増加のシグナル（カルシウム流束とも呼ばれる）を記録する。ケモカインおよびリガンド間の結合の阻害物質としての化合物の有効性を、ＩＣ５０（シグナリングにおける５０％の阻害を起こすために必要な濃度）またはＩＣ９０（９０％の阻害）として算出することができる。
[00642]in vitro の細胞遊走アッセイは、９６ウェルマイクロチャンバー（ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)と呼ばれる）を使用して行うことができる（が、この型式に限定されない）。ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)システムは、典型的な走化性/細胞の遊走の装置として当業者に周知されている。このアッセイにおいて、ＣＣＲ−２発現細胞（例えばＴＨＰ−１）またはＣＣＲ９発現細胞（例えばＭＯＬＴ−４）を最初に、各々、興味ある化合物、例えば可能性あるＣＣＲ２またはＣＣＲ９のアンタゴニストと共に、段階的濃度でインキュベートする。典型的には１ウェル当たり５０，０００細胞を使用するが、この量は１ウェル当たり１０３−１０６細胞の範囲であることができる。ケモカインリガンド（例えばＣＣＲ２リガンドのＭＣＰ−１は典型的には０．１ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲であることができる）；またはＣＣＲ９リガンドのＴＥＣＫは典型的には５０ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲であることができる））を、下のチャンバーに置き、遊走器具を組み立てる。次に２０マイクロリットルの検査化合物処理した細胞をメンブレン上に置く。一定時間、典型的にはＣＣＲ２に関しては１．５時間、ＣＣＲ９に関しては２．５時間の間、３７℃で遊走を行わせる。インキュベーションの最後に、メンブレンを超えて下のチャンバー内に遊走した細胞の数を次に定量する。ケモカインを介した細胞の遊走の阻害物質としての化合物の有効性は、ＩＣ５０（細胞の遊走を５０％までに低減するために必要な濃度）、またはＩＣ９０（９０％の阻害に関する）として算出する。
[00643]（ヒトＩＢＤに関するin vivo有効性モデル）
[00644]小腸および結腸内へのＴ細胞の浸潤が、セリアック病、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患の病因に関連づけられた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を遮断することは、ヒトＩＢＤを治療するための有効なアプローチであると考えられている。ＣＣＲ９は、末梢血中の腸にホーミングするＴ細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇する。ＣＣＲ９リガンドのＴＥＣＫは小腸内で発現される。したがってこのリガンド・受容体ペアが、Ｔ細胞の腸への遊走を仲介することにより、ＩＢＤの発症における役割を担うと考えられる。ヒトにおけるアンタゴニストの有効性の予測を可能にすると思われる、いくつかの動物モデルが存在しており、そのようなＴ細胞の遊走および/または状態もしくは疾患に影響を及ぼす能力に関して、興味ある化合物、例えば潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストを評価するために使用することができる。
[00645]「ヒト潰瘍性大腸炎に類似する病理を有する動物モデル」
[00646]Panwalaおよび共同研究者(Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998))により記載されたネズミモデルは、ネズミの多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ）の遺伝子欠失を伴う。ＭＤＲノックアウトマウス（ＭＤＲ−/−）は、特定の病原を含まない飼育器の条件下に維持した時にも、重篤な腸の炎症を自然発症しやすい。ＭＤＲ−/−マウスに見られる腸の炎症は、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のそれと類似する病理を有し、大腸の固有層内へのＴｈ１型Ｔ細胞の浸潤により定義される。
[00647]もう１つのネズミモデルは、Davidson et al., J Exp Med., 184(1):241-51(1986)により記載された。このモデルにおいて、ネズミＩＬ−１０遺伝子が欠失されており、ネズミはインターロイキン１０の産生の欠損が与えられた（ＩＬ−１０−/−）。これらのマウスは、結腸に主に認められる慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症し、ヒトＩＢＤと組織学的特徴を共有する。
[00648]ＩＢＤに関するもう１つのネズミモデルは、Powrie et al., Int Immunol., 5(11):1461-71 (1993)により記載されており、この文献において、免疫担当マウス由来のＣＤ４＋ Ｔ細胞のサブセット（ＣＤ４５ＲＢ(high)と呼ばれる）を精製し、免疫欠損マウス（例えばＣ．Ｂ−１７scidマウス）内に養子的に導入する。ＣＤ４５ＲＢhighＣＤ４＋ Ｔ細胞ポピュレーションを獲得した動物は、ヒトＩＢＤと病理学的に類似する、結腸内の重篤な単核細胞の浸潤を伴う致死的消耗性疾患を発症した。
[00649]「ヒトクローン病に類似する病理を有するネズミモデル」
[00650]ＴＮＦ ＡＲＥ（−/−）モデル。ヒトのクローン病におけるＴＮＦの役割は、Targan et al., N Engl J Med., 337(15): 1029-35 (1997) による抗ＴＮＦアルファ抗体を用いての治療の成功により、ごく最近実証された。ＴＮＦ遺伝子における遺伝的変化（ＡＲＥ−/−）によるＴＮＦアルファの異常な産生を有するマウスは、クローン病様の炎症性腸疾患を発症する（Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)を参照のこと）。
[00651]ＳＡＭＰ/ｙｉｔモデル。これは、Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6): 695-702 (2001) により記載されたモデルである。マウスＳＡＭＰ/Ｙｉｔ株は、末端の回腸に局在する慢性炎症を自然発症する。得られる回腸炎は、固有層内への活性化Ｔリンパ球の大量の浸潤を特徴とし、ヒトクローン病との著明な類似を有する。
[00652]（in vitroアッセイの実施例）
[00653]「試薬」
[00654]ＴＨＰ−１細胞およびＭＯＬＴ−４細胞は、American Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、１０％ウシ胎児血清を補ったＲＰＭ１組織培地において、３７℃の加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。リコンビナントヒトケモカインタンパク質のＭＣＰ−１およびＴＥＣＫは、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１タンパク質は、Amersham (Piscataway, NJ)より入手した。ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）走化性マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４ ＡＭは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。
[00655]「従来の遊走アッセイ」
[00656]従来の遊走アッセイを使用して、ケモカイン（例えばＣＣＲ２またはＣＣＲ９）を通して仲介される遊走を遮断することにおいて、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、５μｍポアサイズのポリカーボネートメンブレンを備えた、ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを使用して、ルーチン的に行った。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ ０．１％ＢＳＡを含む）中に、ＣＣＲ２アッセイに関しては１０×１０６細胞/ｍＬ（ＣＣＲ９アッセイに関しては５×１０６細胞/ｍＬ）で再懸濁した。所望の濃度の検査化合物は、１０ｍＭストック溶液から、走化性バッファー中での段階希釈により調製した。等容量の細胞および化合物を混合し、室温で１５分間インキュベートした。その後、混合液の２０μＬを、遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、２９μＬのケモカインリガンド（ＣＣＲ２アッセイに関しては０．１ｎＭ ケモカインＭＣＰ−１タンパク質、またはＣＣＲ９アッセイに関しては５０ｎｍ ケモカインＴＥＣＫタンパク質）を、下のチャンバーに置いた。ケモカインの濃度勾配に対して細胞が遊走する３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ２に関しては９０分；ＣＣＲ９に関しては１５０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７Ｘ ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間の遊走のシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
[00657]「ＢｉＲＡＭアッセイ」
[00658]ケモカインアンタゴニストを同定するための第一次スクリーニングを、ＢｉＲＡＭアッセイ（ＷＯ ０２１０１３５０、ＵＳ２００４０２３２８６）を用いて行った。このアッセイは、阻害性ケモカイン(inhibitory chemokine)濃度下で細胞の遊走を活性化させるそれらの能力により潜在的なヒットを検出する。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ ０．１％ＢＳＡを含む）中に、ＣＣＲ２アッセイに関しては１０×１０６細胞/ｍＬ（ＣＣＲ９アッセイに関しては５×１０６細胞/ｍＬ）で再懸濁した。２５マイクロリットルの細胞を、同じバッファーで２０μＭに希釈した等容量の検査化合物と混合した。２０マイクロリットルの混合液を、上の走化性チャンバーのフィルター上に移し、ケモカインリガンド（ＣＣＲ２アッセイに関しては１００ｎＭ ケモカインＭＣＰ−１およびＭＣＰ−１αタンパク質、またはＣＣＲ９アッセイに関しては５００ｎｍ ケモカインＴＥＣＫタンパク質）を含有する２９μＬのケモカイン溶液を、下のチャンバーに置いた。３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ２に関しては９０分；ＣＣＲ９に関しては１５０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７ＸＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。
[00659]潜在的なヒットを選択するため、遊走活性化のレベルをＲＡＭ指数−特定のウェルのシグナル、およびプレート全体のシグナルの中央値間の比率、として算出した。ＣＣＲ２アッセイに関しては１．５（ＣＣＲ９アッセイに関しては１．８）より高いＲＡＭ指数の化合物をＲＡＭポジティブとみなし、従来の機能アッセイにおけるＩＣ５０による決定として選択した。
[00660]「カルシウム流束アッセイ」
[00661]カルシウム流束アッセイは、リガンドに誘発される受容体の活性化に続く、細胞内のカルシウムの増加を測定する。ケモカインアゴニストのスクリーニングにおいて、このアッセイはＦＬＩＰＲ（登録商標）機械(Molecular Devices, Mountain View, CA)で行う第２のアッセイとして使用した。アッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、細胞懸濁液の遠心により集め、１．５×１０６細胞/ｍＬでＨＢＳＳ（１％ウシ胎児血清を含む）中に再懸濁した。次に細胞を、カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４ ＡＭにて、４５分間３７℃で緩やかに振盪して標識した。インキュベーション後細胞をペレットとし、ＨＢＳＳで１回洗浄し、同じバッファーに１．６×１０６細胞/ｍＬの密度で再懸濁した。１００マイクロリットルの標識細胞を、１０μＬの適当な濃度の検査化合物と、アッセイプレート上で混合した。受容体を活性化させるための、ケモカインタンパク質（ＣＣＲ２アッセイに関しては最終濃度０．１ｎＭのＭＣＰ−１、またはＣＣＲ９アッセイに関しては最終濃度２５ｎＭのＴＥＣＫ）。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間のカルシウムシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
[00662]「リガンド結合アッセイ」
[00663]リガンド結合アッセイは、ＣＣＲ２およびそのリガンドであるＭＣＰ−１間の相互作用を遮断する、潜在的なＣＣＲ２アンタゴニストの能力を測定するために使用した。ＣＣＲ２発現ＴＨＰ−１細胞を遠心し、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．１、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．２％ウシ血清アルブミンを含む）中に、２．２×１０５細胞/ｍＬの濃度に再懸濁した。結合アッセイは以下のように設定した。最初に、スクリーニング（または化合物のＩＣ５０決定のための用量応答の一部）のため、各化合物の最終濃度が〜２−１０μＭとなるようにした化合物を含有するアッセイプレートに、０．０９ｍＬの細胞（１×１０５ＴＨＰ−１細胞/ウェル）を加えた。その後各ウェル当たり〜３０．０００ｃｐｍとなるような、〜５０ｐＭの最終濃度にアッセイバッファー中に希釈した、１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１（Amersham; Piscataway, NJより入手）の０．０９ｍＬを加え、プレートを密封し、およそ３時間４℃で振盪機のプラットフォーム上でインキュベートした。真空細胞ハーベスター(Packard Instruments; Meriden, CT)上の、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液に予め浸しておいたＧＦ/Ｂガラスフィルター上で、反応液を吸引した。シンチレーション液（５０μＬ； Microscint 20, Packard Instruments）を各ウェルに加え、プレートを密封し、Top Count シンチレーションカウンター(Packard Instruments)で放射能測定した。希釈液のみ（総カウントとして）または過剰なＭＣＰ−１（１μｇ/ｍＬ、非特異的結合として）のどちらかを含有するコントロールウェルを使用して、化合物の総阻害パーセントを算出した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) からのコンピュータープログラムPrismを使用して、ＩＣ５０値を算出した。ＩＣ５０値は、標識ＭＣＰ−１の受容体への結合を５０％までに低減するために必要な濃度である。
[00664]（ケモカインアンタゴニストの発見）
[00665]ケモカインアンタゴニストの発見を２段階のステップで行った：第一にＢｉＲＡＭアッセイを使用して、ハイスループット様式で化合物ライブラリーをスクリーニングした。このアッセイで、ＢｉＲＡＭ条件下でポジティブの遊走シグナルを起こすそれらの能力により、化合物を検出した。第二に、ＢｉＲＡＭポジティブな化合物を検査して、従来の遊走アッセイ、カルシウム流束アッセイ、およびリガンド結合アッセイを使用して、それらのＩＣ５０値を決定した。
[00666]例えばおよそ１００，０００の化合物のスクリーニングにおいて、全化合物のおよそ２％を表す２０００の個別のウェルが、所望のＲＡＭ指数（ＣＣＲ２関しては１．５より高い；ＣＣＲ９アッセイに関しては１．８より高い）を示した。これらの化合物を選び取り、ＲＡＭアッセイによりダブルのウェルで再度検査した。総計１５６の化合物がＢｉＲＡＭポジティブと確認された。
[00667]ＢｉＲＡＭポジティブのシグナルは、受容体アンタゴニストの存在のみを示し、それが受容体の機能をどれ程強く遮断するのかは示さないため、ＢｉＲＡＭポジティブの化合物を、従来の遊走アッセイ、カルシウム流束アッセイ、およびリガンド結合アッセイにおける効力についてさらに検査した。このサブセットにおけるＩＣ５０の決定により、１μＭより低いＩＣ５０を有し、そして検討した他のケモカイン受容体を有意なレベルで阻害することのない、いくつかの化合物を発見した。
[00668]（in vivoの有効性）
[00669]ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎の１７日の試験を行い、関節炎が誘発された臨床的足首腫脹における、モジュレーターの効果の評価を行う。ラットのコラーゲン誘発関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験のために広く使用されてきた多発関節炎の実験モデルである（Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)を参照のこと）。このモデルの顕著な特徴は、強い、容易に測定可能な多関節の炎症、パンヌス形成に関連する著明な軟骨の破壊、ならびに軽度から中程度の骨再吸収および骨膜における骨増殖の、信頼できる開始および進行である。
[00670]雌ルイスラット（およそ０．２キログラム）をイソフルランで麻酔し、２ｍｇ/ｍＬのウシＩＩ型コラーゲンを含有するフロイド不完全アジュバントを、尾の付け根、および背中の２か所に、この１７日の試験の第０日および６日に注射する。検査モジュレーターは、皮下注射により第９日から１７日に毎日、１００ｍｇ/ｋｇの用量、および以下のビヒクル（２４．５％ Cremaphore EL、２４．５％一般的な油、１％ベンジルアルコール、および５０％蒸留水）中の１ｍＬ/ｋｇの容量を、投与する。足首関節の直径のノギスによる測定を毎日行い、関節の腫脹の低減を有効性の測定とみなす。
[00671]Ｐ糖タンパク質遺伝子を欠損するＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスは、特定の病原を含まない条件下で大腸炎を自然発症する。これらの動物の病理は、ヒトにおける潰瘍性大腸炎に類似する、Ｔｈ１型Ｔ細胞を介した炎症として特徴付けられた。疾患は通常、生後ほぼ８−１０週で発症し始める。しかし疾患が出現する年齢および最終浸透度レベルは、異なる動物飼育器の間でかなり変化する。
[00672]ＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスを使用する試験において、ＣＣＲ９アンタゴニストは、予防的投与により疾患の開始を遅らせるその能力について評価する。雌マウス（ｎ＝３４）に、５０ｍｇ/ｋｇを１日２回皮下注射により、１０週齢に開始して１４連続週の間投与する。この試験は、ＩＢＤに関連する増殖の遅延について評価する。
[00673]「チオグリコレート誘発腹膜炎症のラットモデルにおける検査モジュレーターの評価」
[00674]チオグリコレート誘発炎症の２日の試験を行い、検査モジュレーターの効果の評価を行う。このモデルの特徴は、強い、容易に測定可能な炎症性細胞浸潤の信頼できる開始および進行である。ルイスラットにおける炎症性腹膜炎の誘発のため、Brewer-Thioglycollate（１．０ｍＬ、蒸留水中の４％溶液）を腹膜内（ｉ．ｐ．）に注射する。この注射の前に、治療群には検査モジュレーターまたはビヒクルを与え、コントロール群にはｉ．ｐ．注射として同容量のＰＢＳを与えた。２日後、１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する氷冷ＰＢＳで、腹膜洗浄を行った。採取した細胞を細胞カウンター(Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA)でカウントし、単球/マクロファージを、光散乱特性を使用するフローサイトメトリーにより同定した。
[00675]「細菌感染のマウスモデルにおける検査モジュレーターの評価」
[00676]肺炎連鎖球菌感染の１日の試験を行い、検査モジュレーターの効果を評価する。このモデルは、炎症性細胞の浸潤、および細菌の負荷(burden)の評価によって測定される、生きている細菌培養を用いての肺炎感染後の細菌感染および動物体内での拡大を測定する。Ｃ５７/Ｂ６マウスには、第０日に、鼻腔内にＬＤ５０ ４００ ＣＦＵを接種する。マウス群は、細菌接種前１日、および試験を通して１日２回、検査モジュレーターまたはビヒクルコントロールのどちらかを処置する。細菌の負荷は、ホモジェネートした肺組織の段階希釈を寒天プレートに播き、２４時間で、コロニーをカウントすることにより測定する。
[00677]（ＣＣＲ２化合物と組み合わせて使用するための薬理学）
[00678]本発明のＣＣＲ２アンタゴニストと組み合わせて使用することのできる薬理学的物質は、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、腎線維症、乾癬、移植拒絶、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、および癌の治療用に使用されるものを含む。
[00679]以下の表において、本明細書に記載した代表的な化合物について、構造および活性を提供する。活性は、上に記載した走化性アッセイ、および/またはカルシウム移動性アッセイのどちらかまたは双方について、以下のように提供する。
[00680]表３：走化性アッセイ、結合アッセイ、またはカルシウム移動性アッセイの１つにおいて、ＩＣ５０＜１０００ｎＭのＣＣＲ９活性を有する化合物
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
Figure 2010504908
[00681]表４：走化性アッセイ、結合アッセイ、またはカルシウム移動性アッセイの１つにおいて、ＩＣ５０＜１０００ｎＭのＣＣＲ２活性を有する化合物
Figure 2010504908
[00682]以上より、前述の詳細な記載は限定よりむしろ説明としてみなされること、そして本発明の精神および範囲を定義することを意図するのは、すべての均等物を含む以下の請求項である、と理解されることを意図する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010504908
     [式中
    Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
    Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；そして
    Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、またはＲ１５およびＲ１７は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、７員環を形成してもよく；
    Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
    Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
    Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、またはＲ７およびＲ９は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；そして
    ここでＲ１およびＲ２は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい]
    の化合物、またはその塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2010504908
     [式中
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
    Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
    Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１８およびＲ２０は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい]
    の請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  3. 式中、
    Ｘ１が、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
    Ｙ７が水素であり；
    Ｙ４、Ｙ５およびＹ６が各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択され；
    Ｒ１が、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；そして
    Ｒ２が、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される、
    請求項２に記載の化合物、またはその塩。
  4. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010504908
     [式中、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは水素以外であり、そしてＹ４およびＹ５の少なくとも１つは水素以外である]
    の請求項２に記載の化合物、またはその塩。
  5. 式（ＩＩＩ）：
    [式中、Ｘ２は水素またはハロゲンであり；Ｙ５は水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；そしてＸ１およびＹ５は水素以外である]
    の請求項４に記載の化合物、またはその塩。
  6. 式中、
    Ｘ１が、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
    Ｙ５が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択され；
    Ｒ１が、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；そして
    Ｒ２が水素である、
    請求項５に記載の化合物、またはその塩。
  7. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2010504908
     [式中、ＷがＮＨまたはＯであり；そしてｎが０、１、または２である]
    の請求項６に記載の化合物、またはその塩。
  8. 式中、
    Ｘ１がハロゲンであり；
    Ｘ２がハロゲンまたは−ＣＦ３であり；
    Ｙ４がハロゲンであり；
    Ｙ５が水素またはハロゲンであり；
    Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり；そして
    Ｒ２が水素、または置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキルである、
    請求項４に記載の化合物、またはその塩。
  9. 式（Ｖ）：
    Figure 2010504908
     の請求項８に記載の化合物、またはその塩。
  10. 式（ＩＶ）：
    Figure 2010504908
     [式中、Ｙ４は水素またはフルオロであり；そしてＸ１およびＹ５は水素以外である]
    の請求項２に記載の化合物、またはその塩。
  11. 式中、
    Ｘ１が、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
    Ｙ５が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６から成る群より選択され；
    Ｒ１が、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；そして
    Ｒ２が、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される、
    請求項１０に記載の化合物、またはその塩。
  12. 式（ＶＩ）：
    Figure 2010504908
     [式中、Ｙ４は水素またはハロゲンである]
    の請求項１１に記載の化合物、またはその塩。
  13. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2010504908
     [式中、
    Ｙ４は水素またはハロゲンであり；そして
    Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、置換されていないもしくは置換されたＣ１−８アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらを置換基とする炭素と共に３−１０員炭素環式環、４−１０員複素環式環、５−１０員ヘテロアリール環、または６−１０員アリール環を形成する]
    の請求項１２に記載の化合物、またはその塩。
  14. 式中、Ｒ２が水素である、請求項１３に記載の化合物、またはその塩。
  15. 以下から成る群：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジイソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−シクロペンチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（３−（２−（４−ｔ−ブチル−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エチル）アセトアミド；
    （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジエチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソブチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド：
    エチル２−（５−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセテート；
    ５−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    ５−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（エチルアミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（モルホリノメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（(イソプロピルアミノ)メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
    Ｎ−（２−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（５−アセチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（５−メチルオキサゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−イソプロピル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−エチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−
    ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−シクロブチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（２−メチルスルホニル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（２−アミノエチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（イソプロポキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−メチル−４−（２−（メチルアミノ）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−シアノ−２−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンズアミド；
    ４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸；
    Ｎ−（２−（４−（アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（（メチルアミノ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    メチル４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾエート；
    Ｎ−（４−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−モルホリノベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（５−（（イソプロピルアミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（１−メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−３−（３−（２−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−メチル−５−（モルホリノメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（ピペラジン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（５−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−メチル−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（４−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ｔ−ブチル−Ｎ−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−５−（モルホリノメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロフェニル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−クロロ−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−５−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；および
    Ｎ−（２−（[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリミジン−３−イル）−４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド、
    より選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 医薬的に受容可能な担体、および請求項１に記載の化合物を包含する組成物。
  17. 被験者に、有効量の請求項１−１５のいずれかに記載の化合物、またはその塩を投与することを包含する、ＣＣＲ２を介した状態もしくは疾患、またはＣＣＲ９を介した状態もしくは疾患を治療するための方法。
  18. 疾患または状態が、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、特発性肺炎症候群、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、癌、およびニューロパチーによる疼痛、から成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 投与が、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による、請求項１７に記載の方法。
  20. 抗炎症薬または鎮痛薬を投与することをさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
  21. ＣＣＲ２を調節する量の請求項１−１５のいずれかに記載の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるＣＣＲ２機能を調節する方法。
  22. ＣＣＲ９を調節する量の請求項１−１５のいずれかに記載の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるＣＣＲ９機能を調節する方法。
  23. 有効量の請求項１−１５のいずれかに記載の化合物を、被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療するための方法。
  24. 有効量の請求項１−１５のいずれかに記載の化合物を、被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療するための方法。
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