KR101433392B1 - 트리아졸릴 페닐 벤젠설폰아마이드 - Google Patents

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위빈 젱
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Abstract

CCR2 또는 CCR9 수용체의 강력한 길항물질로서 기능하는 화합물(I)이 제시된다. 동물 실험에서는 이들 화합물이 CCR2와 CCR9에 대한 질병 징표(hallmark disease)인 염증을 치료하는데 유용하다는 것을 증명한다. 이들 화합물은 일반적으로, 아릴 설폰아마이드 유도체이고, CCR2 길항물질의 확인을 위한 검사에서 대조 및 CCR9 길항물질의 확인을 위한 검사에서 대조로서, CCR2-매개된 질환과 CCR9-매개된 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물과 방법에 유용하다.
아릴 설폰아마이드 유도체

Description

트리아졸릴 페닐 벤젠설폰아마이드{TRIAZOLYL PHENYL BENZENESULFONAMIDES}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2006년 7월 14일에 제출된 미국 가출원 번호 60/831,042에 우선권으로 주장하며, 상기 우선권 출원은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
연방 정부로부터 연구 지원을 받은 연구에 관한 진술
본 발명은 국립보건원(National Institutes of Health)(U19-AI056690-01)에 의해 최소한 부분적으로 연구 지원을 받았다. 미국 정부는 본 발명에 일정한 권리를 갖는다.
본 발명의 기술 분야
본 발명에서는 화합물, 이들 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 중에서 하나이상을 함유하는 제약학적 조성물을 제시하는데, 이들은 케모킨 수용체(chemokine receptor)에 대한 다양한 케모킨(chemokine)의 결합 또는 기능을 저해하는데 효과적이다. 케모킨 수용체의 길항물질(antagonist) 또는 조절물질(modulator)로서, 이들 화합물과 조성물은 다양한 면역 장애와 질환을 치료하는데 유용하다.
화학주성 사이토킨(chemotactic cytokine)으로 알려져 있는 케모킨은 다양한 세포에 의해 방출되고 다양한 생물학적 활성을 갖는 일군의 소분자량 단백질(small molecular-weight protein)이다. 케모킨은 다양한 유형의 면역계(immune system) 세포, 예를 들면, 대식세포(macrophage), T 세포, 호산구(eosinophil), 호염기구(basophil)와 호중구(neutrophil)를 유인하고, 이들이 혈액으로부터 다양한 림프(lymphoid) 조직과 비-림프 조직으로 이동하도록 유도한다. 이들은 염증 부위로 염증 세포(inflammatory cell)의 침윤(infiltration)을 매개하고, 많은 염증 질환의 개시와 영속화(perpetuation)를 주도한다(Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)).
케모킨은 화학주성(chemotaxis)을 촉진할 뿐만 아니라 세포 형태에서 변화, 과립 토세포작용(granule exocytosis), 인테그린 상향-조절(integrin up-regulation), 생물활성 지질(가령, 류코트리엔)의 형성, 백혈구 활성화와 연관된 호흡 폭발(respiratory burst), 세포 증식(cell proliferation), 아폽토시스(apoptosis) 유도에 저항 및 혈관신생(angiogenesis)을 비롯한 반응 세포(responsive cell)에서 다른 변화를 유도할 수 있다. 따라서, 케모킨은 염증 반응의 조기 유도인자로서, 염증 매개인자 방출, 화학주성 및 감염이나 염증 부위로의 혈관외유출(extravastation)을 유발한다. 이들은 또한, 중요한 생리학적 기능과 병리학적 결과를 수반하는 다수의 세포 과정의 자극인자(stimulator)이다.
케모킨은 반응 세포에 의해 발현되는 케모킨 수용체를 활성화시킴으로써 그들의 효과를 나타낸다. 케모킨 수용체는 다양한 세포 유형, 예를 들면, 백혈구, 내피 세포(endothelial cell), 평활근 세포(smooth muscle cell)와 종양 세포(tumor cell)의 표면에서 관찰되는 7개-막통과(transmembrane) 수용체로 알려져 있는 일종의 G-단백질 결합된 수용체이다.
케모킨과 케모킨 수용체는 신염증(renal inflammation) 동안 고유 신장 세포와 침윤 세포에 의해 발현된다(Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11: 152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)). 인간에서, CCR2와 리간드 MCP-1은 신장 섬유증에서 발현되는 단백질에 포함되고, 간질조직(interstitium) 내로 대식세포 침윤(macrophage infiltration)의 정도와 상관한다(Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za ZN, 81 :73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol., 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl), 114:864-8 (2001)). 신장 섬유증의 동물 모형에서, CCR2 또는 MCP-1의 차단은 신염증의 심각도(severity)에서 현저한 감소를 유도한다(Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)).
류머티스성 관절염은 연골과 뼈의 파괴를 유발하는 활막 염증(synovial inflammation)으로 특징되는 관절의 만성 질환이다. 상기 질환의 근원적인 원인(underlying cause)은 아직 분명하지 않지만, 대식세포와 Th-1형 T 세포가 이러 한 만성 염증 과정의 개시와 영속화에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 생각된다(Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002)).
MCP-1은 류머티스성 활막(rheumatoid synovium) 내에서 확인되는, MIP-1α와 IL-8을 비롯한 여러 케모킨 중의 하나이다(Villiger et al., J. Immunol., 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford), 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol., 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum., 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum., 34:169-74 (1997)). 케모킨 수용체 CCR1, CCR2, CCR3과 CCR5는 관절염 생쥐로부터 관절에서 상향-조절된다(Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997)). CCR2 길항물질, 또는 MCP-1에 대한 항체를 이용한 MCP-1 활성의 차단은 류머티스성 관절염의 실험 모형에서 관절 염증을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다(Gong et al., J. Exp. Med., 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol., 182:106-14 (1997)).
지방 조직(fat tissue) 내에서 대식세포의 케모킨 수용체-매개된 침윤은 체내에 지방의 과도한 축적에 기인하는 장애인 비만으로부터 발생하는 합병증에도 기여한다. 비만한 개체는 비-인슐린 의존성 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes), 고혈압(hypertension), 뇌졸중(stroke)과 관상 동맥 질환(coronary artery disease)과 같은 여러 질환에 걸리기 쉽다. 비만에서, 지방 조직(adipose tissue)은 물질대사(metabolic)와 내분비(endocrine) 기능을 변화시키는데, 이는 지방산(fatty acid), 호르몬(hormone)과 친-염증성 분자(pro-inflammatory molecule)의 증가된 방출을 유발한다. 지방 조직 대식세포는 TNF-알파, iNOS와 IL-6을 비롯한 친염증성 사이토킨의 핵심 공급원인 것으로 생각된단(Weisberg et al., J. Clin. Invest, 112:1796-808 (2003)). 지방 조직으로 대식세포의 동원은 지방 세포(adipocyte)에 의해 생산된 MCP-1에 의해 매개될 가능성이 높다(Christiansen T, et al., Int. J. Obes. (Lond). 2005 Jan;29(1):146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265-70 (2003)).
상승된 MCP-1은 지방 조직 분화와 인슐린 내성(insulin resistance)을 유도하고, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)과 비만과 연관된 병리의 원인이 될 수 있다. MCP-1은 야윈 대조와 비교하여 비만한 생쥐의 혈장(plasma)에서 과다-발현되고, 백색 지방 세포(white adipose)가 주요 공급원이다. MCP-1은 또한, 상처 치유(wound healing)를 가속화시키고, 내피 세포에서 직접적인 혈관신생 효과(angiogenic effect)를 나타내고, 비만에서 지방 조직의 재형성(remodeling)에서 직접적인 역할을 할 수도 있다(Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265 (2003)).
MCP-1 혈장 수준은 식이 유도된 비만(Diet Induced Obesity, DIO) 생쥐에서 실질적으로 증가하고, 혈장 MCP-1 수준과 체중 사이에 강한 상관관계가 확인되었다. 게다가, 고지방 식이(high fat diet)에 의해 유도된 MCP-1의 상승은 DIO 생쥐 내에서 CD11b 양성 단핵구 집단의 변화를 유발한다(Takahashi K, et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003)).
더 나아가, 지방에서 만성 염증은 비만-관련된 인슐린-내성의 발생에서 결정 적인 역할을 하는 것으로 생각된다(Xu H, et al., J. Clin Invest. 2003 Dec; 112(12): 1821-30). 비만 관련된 인슐린 내성은 최소한 부분적으로, 지방 조직에서 시작된 만성 염증 질환인 것으로 제안되었다. 많은 염증과 대식세포 특이적 유전자는 유전적 비만과 고지방식이-유도된 비만(DIO)의 생쥐 모형에서 백색 지방 조직에서 극적으로 상향-조절되는데, 이러한 상향 조절은 순환 인슐린(circulating insulin)에서 급격한 증가를 선행한다.
당뇨병 환자들과 관련된 한 연구에서, 당뇨병(diabetic mellitus) 환자에서 단핵구 CCR2와 단핵구 화학주성 단백질-1의 증가된 발현 수준이 밝혀졌다(Biochemical and Biophysical Research Communications, 344(3):780-5 (2006)). 당뇨병 환자에서 혈청 MCP-1 농도 및 단핵구 상에서 CCR2의 표면 발현(surface expression)은 비-당뇨병 개체에서보다 훨씬 높았고, 이러한 혈청 MCP-1 수준은 HbA1c, 트리글리세리드(triglyceride), BMI, hs-CRP와 상관하였다. 단핵구 상에서 CD36과 CD68의 표면 발현 수준은 당뇨병 환자에서 현저하게 증가하고, 당뇨병에서 MCP-1에 의해 더욱 통제되지 않고, ox-LDL의 흡수를 증폭시키고, 따라서, 세포 형질전환(cell transformation)을 잠재적으로 형성한다. 상승된 혈청 MCP-1 및 상승된 단핵구 CCR2, CD36, CD68 발현은 불량한 혈당 통제(blood glucose control)와 상관하고, 증가된 혈관벽 단핵구 동원(vessel wall monocyte recruitment)과 잠재적으로 상관한다.
MCP-1은 지방 조직과 골격근(skeletal muscle) 사이에 부정적인 혼신(negative cross talk)에서 잠재적인 참여자이다(Bianco JJ, et al., Endocrinology, 2458 (2006)). MCP-1은 인슐린-촉진된 글루코오스 흡수를 현저하게 감소시킬 수 있고, 인간 골격근 세포 내에서 인슐린 내성의 강격한 유도인자이다. 지방 조직은 에너지 물질대사(energy metabolism)와 인슐린 감도(insulin sensitivity)를 제어하는 생물활성 단백질(bioactive protein)을 생산하는 주요한 분비와 내분비 활성 기관이다.
CCR2는 고지방 사양(high-fat feeding)의 염증과 물질대사 효과를 조절한다 (Weisberg SP, et al., J. Clin. Invest, 115 (2006)). CCR2에서 유전적 결함은 식품 섭취(food intake)를 감소시키고, 고지방 식이가 공급된 생쥐에서 비만의 발생을 완화시켰다. 지방과다(adiposity)에 대응하는 비만한 생쥐에서, CCR2 결핍은 대식세포 함량 및 지방 조직의 염증 프로필(inflammatory profile)을 감소시키고, 아디포넥틴(adiponectin) 발현을 증가시키고, 혈당 항상성(glucose homeostatis)과 인슐린 감도(insulin sensitivity)를 향상시켰다. 야윈 동물에서, 물질대사 형질(metabolic trait)에 대한 CCR2 유전형(genotype)의 효과는 관찰되지 않았다. 고지방 식이 생쥐에서, CCR2 유전형은 사양(feeding), 비만 발생 및 지방 조직 염증을 조절하였다. 일단 확립되면, 단기 길항활성(antagonism)은 지방 조직에서 대식세포 축적 및 인슐린 내성을 완화시키는 것으로 밝혀졌다.
케모킨과 케모킨 수용체는 면역 세포 트래픽킹(immune cell trafficking)의 핵심 조절인자이다. MCP-1은 단핵구와 T 세포의 강력한 화학주성인자이다; 이의 발현은 친염증성 사이토킨 자극과 저산소증(hypoxia)을 비롯한 염증 상태 하에서 유도된다. MCP-1과 CCR2 사이에 상호작용은 단핵구, 대식세포 및 활성화된 T 세포의 이동을 매개하고, 많은 염증 질환의 병인에서 핵심적인 역할을 한다. 본 명세서에 기술된 소형 분자 길항물질을 이용한 CCR2 기능의 저해는 염증 질환의 치료를 위한 새로운 접근법을 대표한다.
건선(psoriasis)은 각화세포(keratinocyte)의 과다증식(hyperproliferation) 및 현저한 백혈구 침윤(leukocyte infiltration)으로 특징되는 만성 염증 질환이다. 건선 병소로부터 각화세포는 특히, TNF-α와 같은 친염증성 사이토킨에 의해 자극될 때, 과량의 CCR2 리간드 MCP-1을 발현하는 것으로 알려져 있다(Vestergaard et al., Acta. Derm. Venereol., 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol., 101 (2): 127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci., 13(3):228-36 (1996)). MCP-1이 CCR2를 발현하는 대식세포와 수상돌기세포(dendritic cell)의 피부로의 이동을 유인할 수 있기 때문에, 이러한 수용체와 리간드 쌍은 건선의 발병 동안 증식성 각화세포와 피부 대식세포 사이에 상호작용을 조절하는데 중요할 것으로 생각된다. 따라서, 소형 분자 길항물질이 건선의 치료에 유용할 수 있다.
케모킨과 케모킨 수용체는 염증 질환 이외에, 암에도 관련된다(Broek et al., Br. J. Cancer, 88(6):855-62 (2003)). 종양 세포는 성장 인자(growth factor), 사이토킨과 프로테아제(protease)를 비롯하여 종양 성장에 중요한 다양한 매개인자를 분비하는 기질(stroma)의 형성을 촉진한다. MCP-1의 수준은 종양-연관된 대식세포 축적과 현저하게 연관되는 것으로 알려져 있고, 예후 분석에서 MCP-1의 높은 발현은 유방암에서 조기 재발의 유의한 지표인 것으로 밝혀졌다(Ueno et al., Clin. Cancer Res., 6(8):3282-9 (2001)). 따라서, 케모킨의 소형 분자 길항물질은 종양 형성 부위에서 대식세포의 축적을 차단함으로써 성장-촉진 사이토킨(growth-stimulating cytokine)의 방출을 감소시킬 수 있다.
소장(small intestine)과 결장(colon) 내로 T 림프구(T 세포) 침윤은 셀리악병(Coeliac disease), 식품 알레르기(food allergy), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis) 및 크론병(Crohn's disease)과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 비롯한 인간 염증성 장 질환(IBD)의 병인(pathogenesis)에 연관된다. 관련된 T 세포 집단의 장으로의 트래픽킹(trafficking) 차단은 인간 IBD를 치료하는데 효과적인 접근법으로 이어질 수 있다. 더욱 최근에, 케모킨 수용체 9(CCR9)는 말초혈(peripheral blood)의 장-귀환(gut-homing) T 세포에서 발현되고, 크론병과 셀리악병과 같은 소장 염증(small bowel inflammation)을 앓는 환자에서 상승하는 것으로 밝혀졌다. 지금까지 확인된 유일한 CCR9 리간드인 TECK(흉선-발현된 케모킨)는 소장에서 발현되는데, 이러한 리간드 수용체 쌍은 IBD 발병에서 중심적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 특히, 이러한 쌍은 질병 유발 T 세포의 장으로의 이동을 매개한다(참조: Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671 5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med., 192(5) :761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121 (2): 246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1): 135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); Uehara et al., J. Immunol., 168(6):2811-2819 (2002); Rivera-Nieves, et al., Gastroenterology, 2006 Nov; 131 (5): 1518-29; Kontoyiannis et al., J. Exp. Med., Vol. 196, Number 12, Dec. 16, 2002. 이에 더하여, CCR9 보유 림프구(lymphocyte)는 사상충증(filariasis)(림프성 필라리아병(lymphatic filarial disease))의 병리를 매개하는 것으로 밝혀졌고, CCR9의 저해는 이런 장애와 연관된 병리의 감소와 상관하였다(참조: Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018-26, 2005).
PCT Application WO 2003/099773(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)에서는 아래 화학식의 CCR9 수용체에 결합할 수 있는 화합물을 개시한다:
Figure 112009004262120-pct00001
PCT Application WO 2005/004810(Merck & Co., Inc.)에서는 아래 화학식의 브랜디키닌(brandykinin) B1 길항물질(antagonist) 또는 역작용물질(inverse agonist)을 개시한다:
Figure 112009004262120-pct00002
US Patent Application 2005/137193 A1(ChemoCentryx, Inc.)에서는 아래 화 학식의 CCR9 조절물질을 개시한다:
Figure 112009004262120-pct00003
간단한 요약
본 발명은 케모킨 활성을 조절하는데 유용한 화합물과 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 조성물 및 방법에 관계한다. 본 발명에 따른 화합물과 이들의 염, 조성물 및 방법은 특정의 염증 질환과 면역조절 장애와 질환을 비롯한 케모킨-매개된 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR3, CXCR4, CXCR5와 CX3CR1 중에서 하나이상을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 다양한 화합물은 실시예에 확인되는 바와 같이, CCR2와 CCR9를 조절한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00004
Ar, Y4, Y5, Y6, Y7, R1과 R2는 하기에 정의된 바와 동일하다.
다른 관점에서, 본 발명은 케모킨 활성을 조절하는데 유용한 조성물을 제시한다. 한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 본 발명에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 세포 내에서 케모킨 기능의 조절 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 치료 효과량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 케모킨 기능의 조절 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 치료 효과량을 케모킨 수용체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 케모킨-매개된 장애 또는 질환의 치료 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 제시된 화합물 이외에, 본 발명은 이들 화합물 중에서 하나이상을 함유하는 제약학적 조성물 및 케모킨 신호 활성과 연관된 질환을 치료하는 치료 방법에서 이들 화합물의 용도를 제시한다.
총론
본 발명은 케모킨 수용체 기능, 특히 CCR2 또는 CCR9 기능의 조절에 유용한 화합물과 이들의 염, 조성물 및 방법에 관계한다. 본 명세서에서, 다양한 형태로 케모킨 수용체 활성의 조절은 특정 케모킨 수용체, 바람직하게는, CCR2 또는 CCR9 수용체와 연관된 활성의 길항활성, 촉진활성, 부분적 길항활성, 역전적 촉진활성 및/또는 부분적 촉진활성을 포괄한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유류 CCR2 또는 CCR9, 예를 들면, 인간 CCR2 또는 CCR9 단백질의 최소한 한가지 기능이나 특징을 조절하는 화합물이다. CCR2 또는 CCR9의 기능을 조절하는 화합물의 능력은 결합 분석(가령, 리간드 결합 또는 작용물질 결합), 이동 분석, 신호 분석(가령, 포유류 G 단백질의 활성화, 세포질 유리 칼슘의 농도에서 급속하고 일시적인 증가의 유도) 및/또는 세포 반응 분석(가령, 화학주성의 자극, 토세포작용(exocytosis) 또는 백혈구에 의한 염증성 매개인자 방출)에서 입증할 수 있다.
약어와 정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기술함에 있어, 아래의 용어는 달리 명시하지 않는 경우에 아래와 같은 의미를 갖는다.
"알킬"은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 지정된 탄소 원자수(즉, C1-8은 1개 내지 8개 탄소 원자를 의미한다)를 보유하는 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 탄화수소 작용기를 의미한다. 알킬기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸,(사이클로헥실) 메틸, 사이클로프로필메틸, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄 등이다. 알킬기는 달리 명시하지 않는 경우에, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 알킬의 실례는 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬 등이다.
"알콕시"는 -O-알킬을 의미한다. 알콕시기의 실례는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등이다.
"알케닐"은 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 불포화 탄화수소 작용기를 의미한다. 2-8개 탄소 원자를 보유하는 알케닐기가 바람직하다. 알케닐기는 1, 2 또는 3개 탄소-탄소 이중 결합을 보유할 수 있다. 알케닐기의 실례는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐, 하이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등이다. 알케닐기는 달리 명시하지 않는 경우에, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"알키닐"은 선형, 고리형, 가지형 또는 이들의 조합인 불포화 탄화수소 작용기를 의미한다. 2-8개 탄소 원자를 보유하는 알키닐기가 바람직하다. 알키닐기는 1, 2 또는 3개 탄소-탄소 삼중 결합을 보유할 수 있다. 알키닐기의 실례는 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등이다. 알키닐기는 달리 명시하지 않는 경우에, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"아릴"은 함께 융합되거나 공유 결합될 수 있는 단일 고리(단일환형) 또는 다중 고리(이중환형)를 보유하는 다중불포화 방향족 탄화수소 작용기를 의미한다. 6-10개 탄소 원자를 보유하는 아릴기가 바람직한데, 여기서 이러한 탄소 원자수는 예로써, C6-10으로 표시될 수 있다. 아릴기의 실례는 페닐과 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 비페닐 등이다. 아릴기는 달리 명시하지 않는 경우에, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 의미한다.
"할로알킬"은 치환된 알킬기로서, 1-3개 할로겐 원자로 전형적으로 치환된 모노할로알킬 또는 폴리할로알킬 작용기를 의미한다. 할로알킬의 실례는 1-클로로에틸, 3-브로모프로필, 트리플루오르메틸 등이다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자(전형적으로, 1개 내지 5개 헤테로원자)를 보유하는 포화되거나 불포화된 비-방향족 고리를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 단일환형 또는 이중환형일 수 있다. 적절하게는, 이들 기는 0-5개 질소 원자, 0-2개 황 원자 및 0-2개 산소 원자를 보유한다. 더욱 적절하게는, 이들 기는 0-3개 질소 원자, 0-1개 황 원자 및 0-1개 산소 원자를 보유한다. 헤테로사이클릴기의 실례는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티롤락탐, 발레롤락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈리미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-디옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘 등이다. 바람직한 헤테로환형기는 단일환형이지만, 이들은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 체계에 융합되거나 공유 연결될 수도 있다.
바람직한 구체예에서, 헤테로환형기는 하기 화학식 (AA)로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00005
여기서 화학식 (AA)는 M1 또는 M2에서 자유원자가(free valence)를 통하여 부착되고; M1은 O, NRe, 또는 S(O)I이고; M2는 CRfRg, O, S(O)I, 또는 NRe이고; I는 0, 1 또는 2이고; j는 1, 2 또는 3이고; k는 1, 2 또는 3이고, 단서로써, j + k는 3, 4, 또는 5이고; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf와 R9는 독립적으로, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi, -ORh, -Q1CORh, -Q1CO2Rh, -Q1CONRhRi, -Q1NRhCORi, -Q1SO2R28, -Q1SO2NRhRi, -Q1NSO2RhRi, -Q1NRhRi, 또는 -Q1ORh에서 선택되고, Q1은 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 또는 C2-4 알키닐렌에서 선택되는 구성원이고, Rh와 Ri는 독립적으로, 수소 또는 C1-8 알킬에서 선택되고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh와 Ri 치환기 각각의 지방족 부분은 선택적으로, 할로겐, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2, 또는 -NRnS(O)2NHRo에서 선택되는 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되고, 여기서 Rn, Ro와 Rp는 독립적으로, 치환되지 않은 C1-8 알킬이다. 부가적으로, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf와Rg 중에서 임의의 2개는 결합하여 가교된 또는 스피로환형(spirocyclic) 고리 체계를 형성할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 수소가 아닌 Ra + Rb + Rc + Rd 기의 총수는 0, 1 또는 2이다. 더욱 바람직한 구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf와 Rg는 독립적으로, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRh, -NRhCORh, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi, 또는 -ORh에서 선택되고, Rh와 Ri는 독립적으로, 수소 또는 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택되고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf와 Rg 치환기 각각의 지방족 부분은 선택적으로, 할로겐, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Ro, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2, 또는 -NRnS(O)2NHRo에서 선택되는 1개 내지 3개의 구성원으로 치환되고, 여기서 Rn, Ro와 Rp는 독립적으로, 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
더욱 바람직한 구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Rθ, Rf와 Rg는 독립적으로, 수소 또는 알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf와 Rg 중에서 최소한 3개는 수소이다.
"헤테로아릴"은 최소한 하나의 헤테로원자를 보유하는 방향족 작용기를 의미하는데, 여기서 헤테로아릴기는 단일환형 또는 이중환형일 수 있다. 실례는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아지인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등이다. 바람직한 헤테로아릴기는 최소한 하나의 아릴 고리 질소 원자를 보유하는 것들, 예를 들면, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등이다. 바람직한 6-고리 헤테로아릴 체계에는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 등이 포함된다. 바람직한 5-고리 헤테로아릴 체계에는 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 등이 포함된다.
헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 임의의 접근가능한 고리 탄소 또는 헤테로원자에 부착될 수 있다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 하나 이상의 고리를 보유할 수 있다. 다중 고리가 존재하는 경우에, 이들은 함께 융합되거나 공유 결합될 수 있다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자(전형적으로, 1개 내지 5개의 헤테로원자)를 보유해야 한다. 적절하게는, 이들 작용기는 0-5개 질소 원자, 0-2개 황 원자 및 0-2개 산소 원자를 보유한다. 더욱 적절하게는, 이들 작용기는 0-3개 질소 원자, 0-1개 황 원자 및 0-1개 산소 원자를 보유한다. 헤테로사이클릴과 헤테로아릴 작용기는 달리 명시하지 않는 경우에, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 작용기의 경우, 치환은 탄소 또는 헤테로원자에서 진행될 수 있다. 가령, 치환이 옥소(=O 또는 -O-)인 경우, 생성된 작용기는 카르보닐(-C(O)-) 또는 N-옥사이드(-N+-O-)이다.
치환된 알킬, 치환된 알케닐과 치환된 알키닐에 적합한 치환기는 할로겐, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", 옥소(=O 또는 -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR'"S(O)NR'R", -NR'"S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'", -SiR'R"R'", -N3, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 등이다. 가능한 치환기의 숫자는 0 내지 (2m'+1) 범위인데, 여기서 m'은 이런 라디칼 내에서 탄소 원자의 총수이다.
치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴과 치환된 헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 할로겐, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", 옥소(=O 또는 -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR'"S(O)NR'R", -NR'"S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'", -SiR'R"R'", -N3, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 등이다. 가능한 치환기의 숫자는 0 내지 방향족 고리 체계에서 개방 원자가(open valency)의 총수 범위이다.
상기한 바와 같이, R', R"와 R'"은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시알킬을 비롯한 다양한 작용기를 의미한다. R'와 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리(가령, -NR'R"에는 1-피롤리디닐과 4-모르폴리닐이 포함된다)를 형성할 수 있다. 더 나아가, R'과 R", R"와 R'", 또는 R'과 R'"은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 T와 U는 독립적으로 -NR""-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 화학식 -A'-(CH2)r-B'-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 A'와 B'는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(0)2NR""- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 s와 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR""-와 -S(0)2NR""-에서 치환기 R""은 수소 또는 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
"헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S)과 실리콘(Si)을 의미한다.
"제약학적으로 허용되는"담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분에 적합하고 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
"제약학적으로-허용되는 염"은 환자, 예를 들면, 포유류에 투여하기 적합한 염(가령, 일정한 투약 섭생에서 허용되는 포유류 안전성을 보유하는 염)을 의미한다. 이런 염은 본 발명에 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 기초하여, 제약학적으로-허용되는 무기 또는 유기 염기 및 제약학적으로-허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 기능기를 보유하는 경우에, 순수하게 또는 적절한 불활성 용매에서 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 적절한 염기와 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 칼륨, 칼슘, 아연 등이다. 제약학적으로-허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 고리형 아민, 자연-발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차, 삼차, 사차 아민의 염, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능기를 보유하는 경우에, 순수하게 또는 적절한 불활성 용매에서 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 적절한 산과 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산으로부터 유래된 염은 아세틱, 아스코르빅, 벤젠설포닉, 벤조익, 캠포설포닉, 시트릭, 에탄설포닉, 푸마릭, 글루코닉, 글루코로닉, 글루타믹, 히푸릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세치오닉, 락틱, 락토바이오닉, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄설포닉, 무식, 나프탈렌설포닉, 니코티닉, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 숙시닉, 설퍼릭, 타르타릭, p-톨루엔설포닉 등이다.
또한, 알긴산염 등과 같은 아미노산염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염 역시 포함된다(참조: Berge, S. M., et al,"Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977,66 : 1-19). 본 발명의 특정 화합물은 이들 화합물이 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성과 산성 기능기를 모두 보유한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 부모 화합물을 분리함으로써 재생할 수 있다. 화합물의 부모 형태는 특정 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용매에서 용해도에서 다양한 염 형태와 구별되지만, 이들 염은 본 발명의 목적에서 부모 화합물 형태와 동등하다.
"이들의 염"은 산의 수소가 양이온, 예를 들면, 금속 양이온(cation) 또는 유기 양이온 등으로 대체될 때 형성되는 화합물을 의미한다. 적절하게는, 염은 제약학적으로-허용되는 염이지만, 환자에 투여되지 않는 중간물질 화합물의 염은 제약학적으로 허용가능할 필요가 없다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그(prodrug) 형태의 화합물을 제시한다. 본 발명에 기술된 화합물의 프로드러그는 생리 조건하에 화학적 변화가 용이하고 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 프로드러그는 탈체 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 가령, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학 시약이 존재하는 경피 패치 저장소에 포함되는 경우에 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
프로드러그는 변형체가 통상적인 조작에서 또는 생체내에서 부모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 화합물 내에 존재하는 기능기(functional group)를 변형함으로써 제조될 수 있다. 프로드러그에는 포유동물 개체에 투여되면 절단되어 각각, 유리 하이드록실, 아미노, 설피드릴, 또는 카르복실기를 형성하는 임의의 기에 하이드록실, 아미노, 설피드릴, 또는 카르복실기가 결합되는 화합물이 포함된다. 프로드러그의 실례에는 본 발명의 화합물에서 알코올과 아민 기능기의 아세트산염, 포름산염과 벤조산염 유도체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 프로드러그의 제조, 선택과 용도는 T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 언급되는데, 이들 각각은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
본 발명의 화합물은 이들의 제약학적으로 허용되는 대사산물(metabolite) 형태로 존재할 수 있다. "대사산물"은 본 발명의 화합물(또는 이들의 염)의 물질대사 유도체의 제약학적으로 허용되는 형태를 의미한다. 일부 관점에서, 이들 대사산물은 생체내에서 활성 화합물로 용이하게 전환되는 화합물의 기능성 유도체일 수 있다. 다른 관점에서, 대사산물은 활성 화합물일 수 있다.
"치료 효과량"은 치료를 요하는 환자에 투여되는 경우에 치료 효과를 발휘하는데 충분한 함량을 의미한다.
본 명세서에서"치료"는 환자, 예를 들면, 포유류(특히, 인간이나 반려 동물(companion animal))에서 질환이나 의학적 장애(가령, 바이러스, 세균 또는 진균 감염 또는 다른 감염성 질환 및 자가면역 질환 또는 염증 질환)의 치료를 의미하는데, 여기에는 이런 질환이나 의학적 장애의 개선, 다시 말하면, 환자에서 이런 질환이나 의학적 장애의 제거 또는 감소; 이런 질환이나 의학적 장애의 억제, 다시 말하면, 환자에서 이런 질환이나 의학적 장애의 발생의 지연이나 중지; 또는 환자에서 이런 질환이나 의학적 장애의 경감이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 비롯하여, 용매화된 형태와 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 전반적으로, 용매화된 형태와 비용매화된 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정성 또는 무정형 형태(가령, 동질이상)로 존재할 수도 있다. 전반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 사용이 고려되고, 본 발명의 범위 내에 속한다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변이성 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있는데, 이들 화합물의 이와 같은 모든 호변이성 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유한다; 라셈체, 부분입체이성질체, 기하학적 이성질체와 개별 이성질체(가령, 분리된 거울상이성질체) 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 화합물은 이런 화합물을 구성하는 하나이상의 원자에서 비자연적 비율의 원자 동위원소를 보유할 수도 있다. 가령, 이들 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 동위원소 변이는 방사성 여부에 관계없이, 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 탐지가능 라벨을 보유할 수 있다. 탐지가능 라벨은 낮은 농도에서, 통상적으로, 마이크로몰(micromolar) 미만, 가능하게는, 나노몰(nanomolar) 미만에서 탐지가능하고, 분자 특성(가령, 분자량(molecular weight), 질량 대 전하 비율(mass to charge ratio), 방사성(radioactivity), 산화 환원 전위(redox potential), 발광(luminescence), 형광(fluorescence), 전자기성(electromagnetic property), 결합 특성(binding property) 등)에서 차이로 인하여 다른 분자로부터 용이하게 식별될 수 있는 기이다. 탐지가능 라벨은 분광분석(spectroscopic), 광화학(photochemical), 생화학(biochemical), 면역화학(immunochemical), 전기(electrical), 자기(magnetic), 전자기(electromagnetic), 광학(optical) 또는 화학(chemical) 수단 등에 의해 탐지될 수 있다.
합텐(hapten) 라벨(가령, 비오틴(biotin), 또는 양고추냉이 과산화효소(horse radish peroxidase antibody)와 같은 탐지가능 항체와 병용되는 라벨); 질량 태그(mass tag) 라벨(가령, 안정한 동위원소 라벨); 방사성동위원소 라벨(3H, 125I, 35S, 14C, 또는 32P); 금속 킬레이트(metal chelate) 라벨; 전형적으로 0.1 초과의 양자 수율(quantum yield)을 갖는, 형광 라벨(가령, 플루오레세인(fluorescein), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), Texas red, 로다민(rhodamine), 녹색 형광 단백질(green fluorescent protein) 등), 인광(phosphorescent) 라벨과 화학발광 라벨을 비롯한 발광 라벨; 전기활성(electroactive)과 전자 전달(electron transfer) 라벨; 조효소(coenzyme), 유기금속 촉매(organometallic catalyst), 양고추냉이 과산화효소(horse radish peroxidase), 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase)와 ELISA에 통상적으로 이용되는 것들을 비롯한 효소 조절물질 라벨; 광감작화(photosensitizer) 라벨; Dynabead를 비롯한 자성 비드(magnetic bead) 라벨; 콜로이드성(colloidal) 금, 은, 셀레늄, 또는 다른 금속과 금속 졸(metal sol) 라벨과 같은 비색(colorimetric) 라벨(참조: U. S. Patent No. 5,120,643), 또는 착색된 유리 또는 플라스틱(가령, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등) 비드 라벨; 카본 블랙(carbon black) 라벨을 비롯한 다양한 탐지가능 라벨이 본 발명의 범위 내에 속한다. 이런 탐지가능 라벨의 이용을 교시하는 특허는 U.S. Pat. No. 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251.303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144와 6,444,143인데, 이들은 본 명세서에 참조로서 편입된다.
탐지가능 라벨은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 탐지가능 라벨은 임의의 적절한 장소에 위치할 수 있는 반응성 기능기(reactive functional group)를 이용하여 화합물에 공유 부착될 수 있다. 탐지가능 라벨을 부착하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 반응성 기는 알킬, 또는 아릴 핵(nucleus)에 구속된 치환된 알킬 사슬에 부착되면, 알킬 사슬의 말단 장소(terminal position)에 위치될 수 있다.
화합물
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00006
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고;
Y4, Y5, Y6과 Y7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -C(O)R15, -CO2R15, -C(O)NR15R16, -OR15, -OC(O)R15, -OC(O)NR15R16, -SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2NR15R16, -NO2, -NR15R16, -NR15C(O)R16, -NR15C(O)OR16, -NR15S(O)2R16, -NR15C(O)NR16R17, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고;
R15, R16과 R17은 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고;
R15와 R16, R16과 R17, 또는 R15와 R17은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;
R1은 수소, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사 이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, -NR7S(O)2R8, -NR7C(O)NR8R9, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고;
R7, R8과 R9는 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고;
R7과 R8, R8과 R9, 또는 R7과 R9는 그들이 부착된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;
여기서 R1과 R2는 그들이 부착된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00007
Y4, Y5, Y6, Y7, R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고;
X1, X2, X3, X4와 X5는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고;
R18, R19와 R20은 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고;
R18과 R19, R19와 R20, 또는 R18과 R20은 그들이 부착된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다.
다른 구체예에서, 이들 화합물은 화학식 (III) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00008
Y4, Y5, R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고;
X1과 X2는 화학식 (II)에서 정의된 바와 동일하고;
단서로써, X1과 X2 중에서 최소한 하나는 수소가 아니고, Y4와 Y5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
다른 구체예에서, 이들 화합물은 화학식 (IV) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00009
Y4, Y5, R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고;
X1은 화학식 (II)에서 정의된 바와 동일하고;
단서로써, X1은 수소가 아니고, Y4와 Y5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (V) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00010
Y5는 할로겐 또는 수소이고; R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (VI) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00011
Y4는 수소 또는 플루오르이고; R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 (VIIa) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00012
Y4는 수소 또는 플루오르이고; R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 R3과 R4는 그들이 대신하는 탄소와 함께 3- 내지 10-원 탄소환, 4 -10-원 헤테로환형, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리 또는 6- 내지 10-원 아릴 고리를 형성한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (VIII) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00013
Y4와 Y5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고; X1은 화학식 (II)에서 정의된 바와 동일하고, 단서로써, X1과 Y5는 수소가 아니고;
W는 NH 또는 O이고;
n은 O, 1, 또는 2이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IXa) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00014
Y4는 수소 또는 플루오르이고; R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고;
X1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -8 알킬, -OR18, -NR18R19, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IXb) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00015
Y4는 수소 또는 플루오르이고; R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고;
X1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, -NR18R19, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고;
R3과 R4는 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 R3과 R4는 그들이 대신하는 탄소와 함께 3- 내지 10-원 탄소환, 4 -10-원 헤테로환형, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리 또는 6- 내지 10-원 아릴 고리를 형성한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (VIIb) 화합물, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00016
Y4는 수소 또는 플루오르이고;
W는 NH 또는 O이고;
n은 O, 1, 또는 2이다.
CCR2 또는 CCR9 활성을 조절하는 화합물
본 발명은 CCR2 또는 CCR9 활성 중에서 최소한 하나를 조절하는 화합물을 제시한다. 케모킨 수용체는 세포외 리간드, 예를 들면, 케모킨과 상호작용하고 상기 리간드에 대한 세포 반응, 예를 들면, 화학주성, 증가된 세포내 칼슘 이온 농축 등을 매개하는 내재성 막 단백질(integral membrane protein)이다. 이런 이유로, 케모킨 수용체 기능의 조절, 예를 들면, 케모킨 수용체 리간드 상호작용의 간섭은 케모킨 수용체 매개된 반응을 조절하고, 케모킨 수용체 매개된 질환이나 장애를 치료 또는 예방할 것이다. 케모킨 수용체 기능의 조절은 이런 기능의 유도와 저해를 포 괄한다. 달성되는 조절 유형은 화합물의 특성, 다시 말하면, 길항물질 또는 완전, 부분적 또는 역전적 작용물질에 좌우된다.
특정 이론에 한정됨 없이, 본 발명의 화합물은 케모킨 수용체와 하나 이상의 동족 리간드 사이의 상호작용을 간섭하는 것으로 생각된다. 특히, 이들 화합물은 CCR2와 CCR2 리간드, 예를 들면, MCP-1 사이의 상호작용을 간섭하는 것으로 생각된다. 본 발명에서 고려되는 화합물에는 본 명세서에 기술된 전형적인 화합물과 이들의 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
가령, 본 발명의 화합물은 강력한 CCR2 길항물질로서 기능하는데, 이런 길항 활성은 CCR2의 특징적인 질병 상태중 하나인 염증의 동물 검사에서 더욱 확증되었다. 따라서, 본 발명에 제시된 화합물은 제약학적 조성물, CCR2-매개된 질환의 치료 방법 및 경쟁 CCR2 길항물질의 확인을 위한 분석에서 대조로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 케모킨 수용체 기능을 특이적으로 조절하거나 저해함으로써 부적절한 T-세포 트래픽킹(trafficking)을 간섭하는 것으로 생각된다. 특정 이론에 한정됨 없이, 본원 발명의 화합물은 케모킨 수용체와 하나 이상의 동족 리간드 사이의 상호작용을 간섭하는 것으로 생각된다. 특히, 이들 화합물은 CCR9와 CCR9 리간드, 예를 들면, TECK 사이의 상호작용을 간섭하는 것으로 생각된다. 본원 발명에서 고려되는 화합물에는 본 명세서에 기술된 전형적인 화합물과 이들의 염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
가령, 본 발명의 화합물은 강력한 CCR9 길항물질로서 기능하는데, 이런 길항 활성은 CCR9의 특징적인 질병 상태중 하나인 염증의 동물 검사에서 더욱 확증되었 다. 따라서, 본 발명에 제시된 화합물은 제약학적 조성물, CCR9-매개된 질환의 치료 방법 및 경쟁 CCR9 길항물질의 확인을 위한 분석에서 대조로서 사용된다.
바람직한 화합물
여러 바람직한 구체예에서, 화합물은 아래의 화학식, 또는 이들의 염으로 대표된다:
Figure 112009004262120-pct00017
Figure 112009004262120-pct00018
Figure 112009004262120-pct00019
Figure 112009004262120-pct00020
Figure 112009004262120-pct00021
Figure 112009004262120-pct00022
Figure 112009004262120-pct00023
Figure 112009004262120-pct00024
Figure 112009004262120-pct00025
Figure 112009004262120-pct00026
Figure 112009004262120-pct00027
Figure 112009004262120-pct00028
Figure 112009004262120-pct00029
Figure 112009004262120-pct00030
Figure 112009004262120-pct00031
Figure 112009004262120-pct00032
화학식 X 내지 XXV는 화학식 I의 실례이다.
아래의 설명과 구체예에서, 특정 치환기에 대한 참조는 이들 특정 치환기가 존재하거나 나타나는 화학식 번호에만 대응한다.
각 화학식(X 내지 XXV)에서, Ar, X1, X2, X3, X4, X5, Y4, Y5, Y6, Y7, R1과 R2 는 앞서 정의된 바와 동일하다.
공지된 화합물
N-(1,1-디메틸에틸)-3-[2-[[[3-(5,5-디메틸-3-옥타데실-2- 티아졸리디닐):4-하이드록시페닐]설포닐]아미노]-4-하이드록시-6-메틸페닐]-7-[[4-[에틸[2-[(메틸설포닐)아미노]에틸]아미노]페닐]이미노]-7H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸-6-카르복사마이드;
벤젠설폰아마이드,4-브로모-3-메틸-N-[2-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,2,4-트리아졸[4,3-a]아제핀-3-일)페닐];
벤젠설폰아마이드,N-[2-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-1,2,4-트리아졸[4,3-a]아제핀-3-일)페닐]-3-(트리플루오르메틸);
2-티오펜설폰아마이드,N-[2-[4,5-디하이드로-4-(2-메톡시페닐)-5-티옥소-1 H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]로 지칭되는 하기에 도시된 화합물 역시 공지되긴 했지만, CCR9 또는 CCR2 길항물질로서 공지된 것은 아니다:
Figure 112009004262120-pct00033
바람직한 구체예
화학식 (II)의 한 구체예에서, X1은 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, -NR18R19, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; Y7은 수소이고; Y4, Y5와 Y6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -CO2R15, 또는 -C(O)NR15R16이고; R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (III)의 한 구체예에서, X1은 할로겐이고; X2는 할로겐 또는 -CF3이고; Y4는 할로겐이고; Y5는 수소 또는 할로겐이고; R1은 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고; R2는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬이다.
화학식 (V)의 한 구체예에서, Y5는 할로겐 또는 수소이고; R1은 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (III)의 한 구체예에서, X2와 Y4는 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고; X1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, -NR18R19, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; Y5는 수소, 할로겐, -CN, -CO2R15, 또는 -C(O)NR15R16에서 선택되고; R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (IV)의 한 구체예에서, Y4는 수소 또는 할로겐이고; X1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, -NR18R19, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; Y5는 수소, 할로겐, -CN, -CO2R15, 또는 -C(O)NR15R16에서 선택되고; R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10- 원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (V)의 한 구체예에서, Y5는 할로겐 또는 수소이고; R1은 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; R2는 수소, C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택된다.
화학식 (VI)의 한 구체예에서, Y4는 수소 또는 플루오르이고; R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (VII)의 한 구체예에서, Y4는 수소 또는 플루오르이고; R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤 테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택되고; R3과 R4는 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 R3과 R4는 그들이 대신하는 탄소와 함께, 3- 내지 10-원 탄소환, 4- 내지 10-원 헤테로환형, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리 또는 6- 내지 10-원 아릴 고리를 형성한다.
화학식 (VIII)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, -NR18R19, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; Y4는 수소 또는 플루오르이고; Y5는 클로로이고; W는 NH 또는 O이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (VIII)의 한 구체예에서, Y4와 Y5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하고; X1은 tert-부틸이고, 단서로써, Y4와 Y5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니고; W는 NH 또는 O이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (VIII)의 한 구체예에서, X1은 tert-부틸이고; Y4는 수소 또는 플루오르이고; Y5는 클로로이고; W는 NH 또는 O이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (XXIV)의 한 구체예에서, X1은 tert-부틸이고; Y4와 Y5는 할로겐이고; R1과 R2는 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (XXIV)의 한 구체예에서, X1은 tert-부틸이고; Y4는 수소이고; Y5는 -CN이고; R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (XXIV)의 한 구체예에서, X1은 tert-부틸이고; Y4는 플루오르이고; Y5는 클로로이고; R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (XXIV)의 한 구체예에서, X1은 tert-부틸이고; Y4와 Y5는 할로겐이고; R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (XXIV)의 한 구체예에서, X1은 tert-부틸이고; Y4와 Y5는 할로겐이고; R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; R2는 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
화학식 (VI)의 한 구체예에서, R1은 헤테로사이클릴이고, R2는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
화학식 (XXV)의 한 구체예에서, X1은 t-부틸이고, Y5는 클로로이고, Y6은 플루오르이다.
화학식 (XXIV)의 한 구체예에서, X1은 t-부틸이고, Y4는 플루오르이고, Y5는 플루오르이다.
화학식 (XXIV)의 한 구체예에서, X1은 t-부틸이고, Y4는 플루오르이고, Y5는 클로로이다.
화학식 (IV와 XXII-XXV)의 한 구체예에서, X1은 t-Bu 또는 -OiPr이고; X2, Y4, Y5와 Y6은 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고, 여기서 Y4, Y5와 Y6 중에서 최소한 하나는 할로겐이고; R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (IV와 XXII-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -NR18R19, 또는 -OR18이고; X2, Y4, Y5와 Y6은 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고, 여기서 Y4, Y5와 Y6 중에서 최소한 하나는 할로겐이고; R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (IV와 XXII-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, -NR18R19, 또는 -OR18이고; X2, Y4, Y5와 Y6은 각각 독립적으로, 할로겐 또 는 수소이고, 여기서 Y4, Y5와 Y6 중에서 최소한 하나는 할로겐이고; R1은 수소, Me, Et, i-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)CH3, 페닐, 2-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-이소프로필피롤리딘-3-일, 1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일, 1-(카르복사미도)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-카르복사미도-피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-아세틸-피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 또는 3-피롤리딘-2-오닐; R2는 수소, Me, Et, i-Pr, -NH2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3, -CH2NHCH(CH2CH2), -CH2NHCH(CH3)2, -CH2SO2CH3, -CH2CH2SO2CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 2-피리딜, 옥사졸-4-일, 5-메틸옥사졸-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-4-메틸-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 모르폴리노메틸, 피페리딘-4-일, (피롤리딘-1-일)메틸, 또는 (아제티딘-1-일)메틸)이다.
화학식 (III과 XVIII-XXI)의 한 구체예에서, X2, Y4, Y5와 Y6은 할로겐이고, X1, R1과 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다.
바람직한 Ar 기
임의의 화학식(I과 X-XV)의 한 구체예에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (I과 X-XV)의 한 구체예에서, Ar은 수소 이외에 최소한 2개의 치환기를 갖는 C6-10이다.
화학식 (I과 X-XV)의 한 구체예에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 이중환형 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이중환형 헤테로아릴이다.
화학식 (I과 X-XV)의 한 구체예에서, Ar은 아래와 같이 구성되는 군에서 선택된다:
Figure 112009004262120-pct00034
Figure 112009004262120-pct00035
화학식 (I과 X-XV)의 한 구체예에서, Ar은 아래와 같이 구성되는 군에서 선택된다:
Figure 112009004262120-pct00036
Figure 112009004262120-pct00037
바람직한 X 기
화학식 (II-IV 및 XX-XV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 2개는 수소가 아니다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X1과 X2는 수소가 아니다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XX-XV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4와 X5는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XX-XV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4와 X5는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, 치환되지 않은 C2-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XX-XV)의 다른 구체예에서, X1, X2, X3, X4와 X5 는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; 단서로써, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 2개는 수소가 아니고; 또는 단서로써, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XX-XV)의 다른 구체예에서, X1, X2, X3, X4와 X5는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, -NR18R19, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; 단서로써, X1, X2와 X4 중에서 최소한 2개는 수소가 아니고; 또는 단서로써, X1, X2와 X4 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XX-XV)의 다른 구체예에서, X1, X2, X3, X4와 X5는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR18, -C(O)R18, -SO2R18, 또는 -NR18R19에서 선택되고; 단서로써, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 3개는 수소가 아니고; 또는 단서로써, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 2개는 수소가 아니고; 또는 단서로써, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XX-XV)의 다른 구체예에서, X1, X2, X3, X4와 X5는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴에서 선택되고; 단서로써, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 3개는 수소가 아니고; 또는 단서로써, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 2개는 수소가 아니고; 또는 단서로써, X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XX-XV)의 한 구체예에서, 서로 인접하여 위치하는 X1, X2, X3, X4와 X5 중에서 임의의 2개의 존재는 서로 결합하여 치환된 5- 또는 6-원 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1 수소가 아니다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 메틸이 아니다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, 또는 -S(O)2NR18R19에서 선택된다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 -OR18이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 -NR18R19이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐에서 선택된다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환된 C1-8 알킬 또는 치환되지 않은 C2-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐에서 선택된다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되지 않은 C2-8 알킬이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 tert-부틸이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 이소프로폭시이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 모르폴리닐이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치 환되지 않은 C6-10 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X2, X3, X4와 X5가 수소이면, X1은 -Cl, -NO2, -OCH3, -CH3, -NHC(O)CH3, 또는 -CH2CH2-(페닐)가 아니다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로환형 고리이고, 이러한 헤테로환은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티롤락탐, 발레롤락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈리미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-디옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로티오펜에서 선택된다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 또는 티아졸릴에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥살라닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S.S-디옥사이드, 피페라지닐 또는 피라닐에서 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 기이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환된 C1-8 알킬이다. 적절하게는, 치환기는 앞서 정의된 화학식 (AA)의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 기이다. 더욱 적절하게는, 치환기는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티롤락탐, 발레롤락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈리미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S.S-디옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오 피란, 피론, 테트라하이드로푸란과 테트라하이드로티오펜을 포함하는 기에서 선택된다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, 치환된 C1-8 알킬에 적합한 치환기(X1, X2, X3, X4, 또는 X5)는 -CN, -OR18, -C(O)R18, -CO2R18 -O(CO)R18, -SO2R18 또는 할로겐에서 선택될 수 있다. 한 구체예에서, X2, X3, X4와 X5는 수소이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 할로겐, 특히, 염소이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
각 화학식 (II-IV, VIII 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 치환되지 않은 C2-8 알킬이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 t-부틸이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 옥사졸릴이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 트리플루오르메톡시이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 -SO2R18이다. 특정 구체예에서, R18은 메틸이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 -OR18이다. 특정 구체예에서, R18은 메틸이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 -SR18이다. 특정 구체예에서, R18은 메틸이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 치환되지 않은 C1-6 알킬(특히, 메틸) 또는 C1-6 할로알킬(특히, -CF3)이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 치환된 C1-6 알킬이다(바람직하게는, C1-8 할로알킬이 아니다).
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 이소프로필이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 시아노이다.
각 화학식 (II-IV, VlII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 시아노, 할로겐 또는 트리플루오르메틸 기이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 -C(Me)2CH2OH이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 -C(O)Me이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 -(CH2)2CO2Me이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 이소아밀이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, X5 중에서 최소한 하나는 1,3-디옥살라닐이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 푸릴이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 피라졸릴이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1, X2, X3, X4, 또는 X5 중에서 최소한 하나는 티에닐이다.
각 화학식 (II-IV, VIII, IX 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1은 치환된 C1-8 알킬이고, 여기서 적합한 치환기는 화학식 (II)에서 정의된 바와 동일하다. 바람직한 구체예에서, 치환된 C1-8 알킬은 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 또는 티아졸 릴에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 더욱 적절하게는, 치환된 C1-8 알킬은 옥사졸릴로 치환된다.
화학식 (II-IV, VIII 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1과 X2는 수소가 아니다.
화학식 (II-IV, VIII 및 XVI-XXV)의 한 구체예에서, X1과 X2는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, OR18, -NO2, -CN, 또는 -CO2R18-에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X1과 X2 중에서 최소한 하나는 할로겐, -CN, 또는 -CF3에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X1과 X2 둘 모두 할로겐, -CN, 또는 -CF3에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 추가적인 구체예에서, X1과 X2 중에서 하나는 할로겐이고, X1과 X2 중에서 하나는 할로겐, -CN, 또는 -CF3에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 추가적인 구체예에서, X1과 X2 중에서 하나는 할로겐이고, X1과 X2 중에서 하나는 할로겐, -CN, -CH3, 또는 -CF3에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 추가적인 구체예에서, X1은 할로겐 또는 -CH3에서 선택되고, X2는 할로겐, -CN, -CH3, -OCH3, -OCF3 또는 -CF3에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X1은 할로겐 또는 -CH3에서 선택도고, X2는 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -CF2H, 또는 CF2R10에서 선택되고, 여기서 R10은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X1과 X2는 -Cl, -F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN, 또는 -CO2H에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X1은 할로겐 또는 -CH3에서 선택도고, X2는 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCF3에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X1은 클로로이고, X2는 -CF3이다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X2는 수소가 아니다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X2는 수소가 아니다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X2는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, OR18, -NO2, -CN, 또는 -CO2R18에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X2는 -Cl, -F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3, -OCH3, -NO2, -CN, 또는 -CO2H에서 선택된다.
화학식 (II, III, XVI-XXI)의 한 구체예에서, X2는 플루오르이다.
바람직한 Y 기
화학식 (I-IX 및 X-XXV)의 한 구체예에서, Y4, Y5, Y6과 Y7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -CO2R15, -OR15, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택되고, 여기서 Y4, Y5, Y6과 Y7 중에서 1개 내지 2개는 수소가 아니다.
화학식 (I-IX 및 X-XXV)의 한 구체예에서, Y4, Y5, Y6과 Y7은 각각 독립적으로, 수소, -CN, 불소, 염소, 또는 브롬에서 선택되고, 여기서 Y4, Y5, Y6과 Y7 중에서 1개 내지 2개는 수소가 아니다.
화학식 (I-IX 및 X-XXV)의 다른 구체예에서, Y4, Y5, Y6과 Y7 중에서 최소한 하나는 수소가 아니고; 바람직하게는, Y4는 할로겐이다.
화학식 (I-VIII 및 X-XXV)의 다른 구체예에서, Y4, Y5, Y6과 Y7 중에서 최소한 하나는 수소가 아니고; 바람직하게는, Y5는 할로겐이다.
화학식 (I-VIII 및 X-XXV)의 다른 구체예에서, Y5와 Y7은 수소이고, Y4는 할로겐이다.
화학식 (I-VIII 및 X-XXV)의 다른 구체예에서, Y5와 Y7은 수소이고, Y4는 클로로이다.
화학식 (I, Il 및 X-XXV)의 한 구체예에서, Y7과 Y6은 수소이고, Y4와 Y5는 플루오르이다.
화학식 (I, Il 및 X-XXV)의 한 구체예에서, Y7과 Y6은 수소이고, Y4는 클로로이고, Y5는 -CH3이다.
화학식 (I-IX 및 X-XXV)의 한 구체예에서, Y4와 Y5는 할로겐, -CN, -OR15, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택된다.
화학식 (I-IX 및 X-XXV)의 한 구체예에서, Y4와 Y5는 -Cl, -Br, -F, -OCH3, -CH3, -CF3, 또는 -CN에서 선택된다.
화학식 (I-IV, VI-IX 및 X-XXV)의 한 구체예에서, Y4는 -Cl, -Br, -F, 또는 -OCH3에서 선택된다.
화학식 (I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV)의 한 구체예에서, Y4는 할로겐이다.
화학식 (I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV)의 한 구체예에서, Y4는 플루오르이다.
화학식 (I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV)의 한 구체예에서, Y4는 클로로이다.
화학식 (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV)의 한 구체예에서, Y5는 -Cl, -Br, -F, -CH3, -CF3, 또는 -CN에서 선택된다.
화학식 (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV)의 한 구체예에서, Y5는 할로겐이다.
화학식 (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV)의 한 구체예에서, Y5는 클로로이다.
화학식 (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV)의 한 구체예에서, Y5는 플루오르이다.
화학식 (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV)의 한 구 체예에서, Y5는 -CN이다.
화학식 (I, II, XII, XIV, XV, XVIII, XXI, XXII, XXV)의 한 구체예에서, Y6은 플루오르이다.
화학식 (I, II, XII, XVIII, XXI, XXII, XXV)의 한 구체예에서, Y5는 클로로이고, Y6은 플루오르이다.
화학식 (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV)의 한 구체예에서, Y5는 클로로이고, Y4는 플루오르이다.
화학식 (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV)의 한 구체예에서, Y5와 Y4는 플루오르이다.
화학식 (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV)의 한 구체예에서, Y5는 -CN이고, Y4는 플루오르이다.
화학식 (I-IV, VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV)의 한 구체예에서, Y5는 -CN이고, Y4는 수소이다.
바람직한 R 1 과 R 2 기
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 수소가 아니다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -S(O)R7, -S(O)2R7, 또는 -S(O)2NR7R8에서 선택된다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1과 R2는 그들이 대체하는 원자와 함께, 탄소환 또는 헤테로환형 고리를 형성한다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-B 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 또는 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴에서 선택된다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다.
화학식 (I-VI, IXa 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1은 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 수소이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 수소가 아니다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 할로겐, -CN, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -NO2, -NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)OR8, -NR7S(O)2R8, 또는 -NR7C(O)NR8R9에서 선택된다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 C6-10 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택된다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 -6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 메틸이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 4-테트라하이드로-2H-피라닐에서 선택된다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 치환된 C1-8 알킬이다.
화학식 (I-VII, IXb 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R2는 -CH2OR7 또는 -CH2NR7R8이다.
화학식 (I-VII 및 X-XXV)의 한 구체예에서, R1과 R2는 서로 합쳐 6-원 고리를 형성한다.
바람직한 R 3 과 R 4 기
화학식 (VII 및 IXb)의 한 구체예에서, R3과 R4는 각각 수소이다.
화학식 (VII 및 IXb)의 한 구체예에서, R3과 R4 중에서 하나는 수소이고, 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
화학식 (VII 및 IXb)의 한 구체예에서, R3과 R4 둘 모두 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬이다.
화학식 (VII 및 IXb)의 한 구체예에서, R3과 R4는 그들이 대신하는 탄소와 함께, 3- 내지 10-원 카르복실릭 고리를 형성한다.
화학식 (VII 및 IXb)의 한 구체예에서, R3과 R4는 그들이 대신하는 탄소와 함께, 4- 내지 10-원 헤테로환형 고리를 형성한다.
화학식 (VII 및 IXb)의 한 구체예에서, R3과 R4는 그들이 대신하는 탄소와 함께, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
바람직한 W 기
화학식 (VIII 및 VIIb)의 한 구체예에서, W는 NH이다.
화학식 (VIII 및 VIIb)의 한 구체예에서, W는 O이다.
전형적인 화합물
아래의 화합물은 화학식 (I)의 범위 내에 속한다:
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4,5-디이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-사이클로펜틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-(메톡시메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-에틸-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-이소프로필-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰 아마이드;
N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-이소프로폭시벤젠설폰아마이드;
N-(2-(3-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에틸)아세트아마이드;
(R)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4,5-디플루오르-2-(4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(1-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-4H-1,2,4 트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(2-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(2-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4,5-디플루오르-2-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4,5-디에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소부틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰 아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(옥사졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-(2-메톡시에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(피페리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-이소프로필-5-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(5-플루오르-2-(4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
N-(4-클로로-2-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-이소프로폭 시벤젠설폰아마이드;
에틸 2-(5-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로-4-플루오르페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트산염;
5-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로-4-플루오르페닐)-4-메틸- 4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사마이드;
5-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로-4-플루오르페닐)-N,4-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사마이드;
(R)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(피페리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(피페리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(피페리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-메틸-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-N-(4-클로로-2-(4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-이소프로폭시벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(5-메틸옥사졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-((사이클로프로필아미노)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-((에틸아미노)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-에틸-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-에틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-에틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-이소프로필-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-((메틸아미노)메틸)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(메틸설포닐메틸)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(모르폴리노메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(옥사졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(테트라하이드로푸란-3-일)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-((이소프로필아미노)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4- 메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(2-메톡시에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(하이드록시메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(메톡시메틸)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(메톡시메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
N-(2-(5-(아제티딘-1-일메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-5-플루오르페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-(2-(5-아세틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-5-플루오르페닐)- 4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4,5-디플루오르-2-(5-메틸-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-에틸-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-이소프로필-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(2-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(2-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(2-(4-에틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-이소프로필-5-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(5-메틸옥사졸-4-일)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-이소프로필-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-메틸-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
N-(4-클로로-2-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-이소프로폭시벤젠설폰아마이드;
N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-이소프로폭시벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-에틸-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(2-옥소피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-이소프로필-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-N-(4-클로로-2-(4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4- 메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-사이클로부틸-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-에틸-5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-5-(트리플루오르메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(2-(메틸설포닐)에틸)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
N-(2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-(2-(4-(2-아미노에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로페닐)- 4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-(2-(4-(아제티딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-5-플루오르페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
(R)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(2-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디플루오르페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(테트라하이드로푸란-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-((디메틸아미노)메틸)-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-(이소프로폭시메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸- 3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-(3-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리 아졸-4-일)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-메틸-4-(2-(메틸아미노)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-(4-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
N-(2-(4-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
N-(2-(5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드;
(R)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(테트라하이드로푸란-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(R)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-시아노-2-(5-에틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 벤즈아마이드;
4-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤조산;
N-(2-(4-(아제티딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로페닐)-4-tert- 부틸벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-((메틸아미노)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
메틸 4-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤조산염;
N-(4-클로로-2-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-플루오르-4-모르폴리노벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(5-((이소프로필아미노)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(1-메톡시에틸)-4-메틸- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(R)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(피롤리딘-2-일)- 4H- 1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-3-(3-(2-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-5-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피롤리딘-1-카르복사마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-메틸-5-(모르폴리노메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(피페리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-(피페라진-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-((테트라하이드로푸란- 3-일아미노)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-이소프로필-5-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-((테트라하이드로-2H-피란 -4-일아미노)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
(S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-(4-이소프로필-5-(모르폴리노메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
N-(2-(4-(1H-피라졸-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-클로로페닐)-4-클로로-3-(트리플루오르메틸)벤젠설폰아마이드;
4-클로로-N-(5-클로로-2-(5-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(트리플루오르메틸)벤젠설폰아마이드;
4-클로로-N-(5-클로로-2-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3-(트리플루오르메틸)벤젠설폰아마이드;
N-(2-(4-(1H-피라졸-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-클로로-4-플루오르페닐)-4-클로로-3-(트리플루오르메틸)벤젠설폰아마이드;
5-(4-클로로-2-(4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐설폰아미도)-5-플루오르페닐)-4-(1H-피라졸-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사마이드; 또는
N-(2-([1,2,4]트리아졸[4,3-a]피리미딘-3-일)-4-클로로페닐)-4-tert-부틸벤젠설폰아마이드.
케모킨 활성을 조절하는 화합물
다른 관점에서, 본 발명은 케모킨 활성, 구체적으로, CCR2 활성 또는 CCR9 활성을 조절하는 조성물을 제시한다. 일반적으로, 인간과 동물에서 케모킨 수용체 활성을 조절하는 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제 및 화학식 (I) 화합물을 함유한다.
본 명세서에서, "조성물"은 특정된 양으로 특정 성분을 함유하는 생성물 및 특정된 양으로 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래된 임의의 생성물을 포괄한다. "제약학적으로 허용되는"담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분에 적합하고 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 제약학적 조성물은 단위 제형(unit dosage form)으로 간편하게 제공되고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 결합시키는 단계를 수반한다. 일반적으로, 제약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 갈라진 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 손상되지 않게 결합시키고, 이후 필요한 경우, 산물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 제약학적 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 목적 효과를 유도할 만큼 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로치, 마름모꼴 정제, 수성이나 유성 현탁액, 분산가능 분말이나 과립, 에멀젼과 자기 유화제((U. S. Patent 6,451,339), 경성이나 연성 캡슐, 또는 시럽이나 엘릭시르이다. 경구 투여용 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 이런 조성물은 제약학적으로 세련되고 풍미있는 제제를 제공하기 위하여 감미료, 향미제, 착색제, 보존제에서 선택되는 하나이상의 약품을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 다른 비-독성의 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 가령, 이들 부형제는 불활성 희석제, 예를 들면, 셀룰로오스, 실리콘 다이옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제와 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 접합제, 예를 들면, PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 피복하지 않거나 더욱 오랜 기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위하여 위장관에서 분해와 흡수를 지연시키는 공지된 기술로 피복할 수 있다. 가령, 시간 지연 재료, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 이들은 U.S. 특허 번호 4,256,108, 4,166,452와 4,265,874에 개시된 기술로 피복하여 서방용 삼투압 치료 정제를 형성할 수도 있다.
또한, 경구 투여용 제제는 경성 젤라틴 캡슐로서 제공되고, 여기서 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합되고; 또는 연성 젤라틴 캡슐로서 제공되는데, 여기서 활성 성분은 물이나 유성 매체, 예를 들면, 땅콩기름, 액체 파라핀, 또는 올리브기름과 혼합된다. 부가적으로, 오일과 같은 비-물 혼합가능 성분으로 에멀젼을 제조하고 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화시킬 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이런 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스와 검 아카시아이다; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 레시틴; 지방산과 산화알킬렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 응축 산물, 예를 들면. 헵타데카에틸렌옥시에탄올; 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트; 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 한가지이상의 보존제, 예를 들면, 에틸, n-프로필 또는 p-하이드록시벤조에이트, 한가지이상의 착색제, 한가지이상의 향미제, 한가지이상의 감미료, 예를 들면, 수크로오스 또는 사카린 등을 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 콩기름, 올리브기름, 참기름 또는 코코넛기름; 또는 미네랄오일(mineral oil), 예를 들면, 액체 파라핀에 부유시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 농후제(thickening agent), 예를 들면, 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기한 감미료 및 향미제를 첨가하여 풍미있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 한가지이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공 한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 앞서 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미료, 향미제, 착색제 역시 존재할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 수중유(oil-in-물) 에멀젼 형태일 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들면, 콩기름 또는 올리브기름; 미네랄오일, 예를 들면, 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물이다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들면, 검 아카시아 또는 검 트랜거캔스; 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 콩 또는 레시틴; 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트; 또는 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 응축 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 에멀젼은 감미료와 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽과 엘릭시르는 감미료, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제조할 수 있다. 이런 제제는 점활제(demulcent), 보존제, 향미제와 착색제를 함유할 수도 있다. 경구 용액은 예로써, 사이클로덱스트린, PEG와 계면활성제의 조합으로 제조할 수 있다.
제약학적 조성물은 무균 주사가능 수성이나 유지성 현탁액 형태일 수도 있다. 이런 현탁액은 앞서 기술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 무균 주사가능 제제는 비-독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매에 녹인 무균 주사가능 용액이나 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용가능한 운반제와 용매에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 등이 포함된다. 이에 더하여, 무균의 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 안정한 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체로 변하고, 따라서 직장에서 용해되고 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이런 재료는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이다. 부가적으로, 이들 화합물은 용액이나 연고의 안구내 전달로 투여될 수 있다. 또한, 이들 목적 화합물은 전극약물 패치(iontophoretic patch) 등으로 경피 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 국소 투여용 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본 명세서에서, 국소 적용은 구강세정제와 가글의 이용 역시 포함한다.
본 발명의 제약학적 조성물과 방법은 앞서 기술된 병리학적 장애의 치료에 적용되는 것들과 같은, 본 명세서에 기술된 다른 치료 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 제약학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물로 구성되는 조성물을 제시한다.
치료 방법
치료되는 질환 및 개체의 상태에 따라, 본 발명의 화합물과 조성물은 경구, 비경구(가령, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 뇌실내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질내, 직장, 설하, 또는 국소 경로로 투여될 수 있고, 각 투여 경로에 적합한 통상적인 비-독성의 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트와 운반제를 함유하는 적절한 용량 단위 제제로 단독으로 또는 공동으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에서는 저장소 제제(depot formulation)로 본 발명에 따른 화합물과 조성물의 투여를 안출한다.
일반적으로, 케모킨 수용체 조절을 요하는 질환의 치료 또는 예방에 적합한 용량 수준은 단일 또는 다중 분량으로 투여될 수 있는 환자 체중 ㎏당 대략 0.001 내지 100 ㎎/day이다. 적절하게는, 용량 수준은 대략 0.01 내지 25 ㎎/kg/day; 바람직하게는, 대략 0.05 내지 10 ㎎/kg/day이다. 적합한 용량 수준은 대략 0.01 내지 25 ㎎/kg/day, 대략 0.05 내지 10 ㎎/kg/day, 또는 대략 0.1 내지 5 ㎎/kg/day이다. 이런 범위 내에 용량은 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0, 또는 5.0 내지 50 ㎎/kg/day이다. 적절하게는, 경구 투여용 조성물은 치료받는 환자에 대한 용량의 증상 조절을 위하여 1.0 내지 1000 ㎎, 특히, 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 1000.0 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 이들 화합물은 일일 1회 내지 4회, 바람직하게는, 일일 1-2회 섭생으로 투여된다.
하지만, 특정 환자에 특이적인 용량 수준과 투약 빈도는 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성과 작용 기간, 연령, 체중, 유전적 특성, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 양식과 투여 기간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 질환 의 심각도, 치료를 받는 대상을 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 알레르기 질환의 치료를 목적하는데, 여기서 본 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되고, 여기서 제 2 치료제는 항히스타민제이다. 병용의 경우에, 전문의는 본 발명의 화합물이나 조성물 및 제 2 치료제의 조합을 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이나 조성물 및 제 2 치료제는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조성물은 목적 질환이나 장애, 예를 들면, 염증성 장 질환을 비롯한 염증 장애와 질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염과 천식 및 상기한 병리를 예방하고 치료하는데 유용한 다른 화합물이나 조성물과 혼합할 수 있다. 당업자는 병용 요법에 적합한 약제를 선택할 수 있다. 치료제의 조합은 다양한 질환의 치료 또는 예방에서 상승적으로 작용할 수 있다. 이런 방식을 이용하여, 각 약제의 더욱 감소된 용량으로 치료 효능을 달성하고 잠재적 부작용을 줄일 수 있다.
염증의 위험을 치료, 예방, 경감, 통제 또는 감소시키는데 있어, 본 발명의 화합물은 소염제 또는 진통제(가령, 아편제(opiate) 작용물질, 리폭시게나아제 저해물질(lipoxygenase inhibitor)(가령, 5-리폭시게나아제 저해물질), 사이클로옥시게나제 저해물질(cyclooxygenase inhibitor)(가령, 사이클로옥시게나제-2 저해물질), 인터루킨 저해물질(interteukin inhibitor)(가령, 인터루킨-1 저해물질), NMDA 길항물질, 산화질소(nitric oxide) 저해물질 또는 산화질소 합성의 저해물 질, 비-스테로이드성 소염제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 또는 사이토킨-억제 소염제(cytokine-suppressing anti-inflammatory agent)와 공동으로. 예를 들면, 아세트아미노펜(acetaminophen), 아스피린(aspirin), 코데인(codeine), 생물학적 TNF 격리제(sequestrant), 펜타닐(fentanyl), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토롤락(ketorolac), 모르핀(morphine), 나프록센(naproxen), 페나세틴(phenacetin), 피록시캄(piroxicam), 스테로이드성 진통제(steroidal analgesic), 수펜타닐(sufentanyl), 수닐린닥(sunlindac), 테니답(tenidap), 등과 같은 화합물과 병용될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물은 통증 완화제(pain reliever); 증강제(potentiator), 예를 들면, 카페인(caffeine), H2-길항물질, 시메티콘(simethicone), 또는 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈완화제(decongestant), 예를 들면, 슈도페드린(pseudophedrine); 진해제(antitussive), 예를 들면, 코데인(codeine); 이뇨제(diuretic); 진정성(sedating) 또는 비-진정성(non-sedating) 항히스타민(antihistamine); 극후기 항원(very late antigen, VLA-4) 길항물질; 면역억제제(immunosuppressant), 예를 들면, 사이클로스포린(cyclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 라파마이신(rapamycin), EDG 수용체 작용물질, 또는 다른 FK-506 타입 면역억제제; 스테로이드(steroid); 비-스테로이드성 천식치료제(non-steroidal anti-asthmatic agent), 예를 들면, β2-작용물질, 루코트리엔(leukotriene) 길항물질, 또는 루코트리엔 생합성 저해물질(leukotriene biosynthesis inhibitor); 포스포디에스테라제 4형(phosphodi에스테르ase type IV, PDE-IV)의 저해물질; 콜레스테롤 강하제(chol에스테르ol lowering agent), 예를 들면, HMG-CoA 환원효소 저해물질(reductase inhibitor), 격리제(sequestrant), 또는 콜레스테롤 흡수 저해물질(chol에스테르ol absorption inhibitor); 당뇨병치료제(anti-diabetic agent), 예를 들면, 인슐린(insulin), α-글루코시다아제 저해물질, 또는 글리타존(glitazone)과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 : 제 2 활성 성분의 중량 비율은 각 성분의 효과량에 따라 변한다. 일반적으로, 각각의 효과량을 이용된다. 가령, 본 발명의 화합물을 NSAID와 병용하는 경우에, 본 발명의 화합물 : NSAID의 중량 비율은 일반적으로, 대략 1000:1 내지 대략 1: 1000, 바람직하게는, 대략 200:1 내지 대략 1:200이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합 역시 일반적으로 상기한 범위 내에 속하지만, 각 경우에 각 활성 성분의 효과량이 사용되어야 한다.
CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법
또 다른 관점에서, 본 발명은 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 화학식 (I) 화합물의 치료 효과량을 이런 장애 또는 질환을 앓는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 사용되는 화합물은 화학식 (I)에 따른 화합물, 구체예로서 앞서 제시된 화합물, 아래의 실시예에서 구체적으로 예시된 화합물 및 본 명세서에 특정 구조가 제시된 화합물을 포괄한다. 본 명세서에서, "치료 대상"은 동물, 예를 들면, 영장류(가령, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 동물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 치료 대상은 인간이다.
본 명세서에서, "CCR2-매개된 장애 또는 질환" 및 관련된 용어는 부적절한, 다시 말하면, 정상적인 CCR2 기능 활성보다 높거나 낮은 CCR2 기능 활성으로 특징되는 장애 또는 질환을 의미한다. 부적절한 CCR2 기능 활성은 정상 상태에서 CCR2를 발현하지 않는 세포에서 CCR2 발현, 증가된 CCR2 발현(예로써, 염증 질환 및 면역조절 장애와 질환을 초래함) 또는 감소된 CCR2 발현의 결과로서 발생할 수 있다. 부적절한 CCR2 기능 활성은 정상 상태에서 MCP-1을 분비하지 않는 세포에 의한 MCP-1 분비, 증가된 MCP-1 발현(예로써, 염증 질환 및 면역조절 장애와 질환을 초래함) 또는 감소된 MCP-1 발현의 결과로서 발생할 수도 있다. CCR2-매개된 장애 또는 질환은 부적절한 CCR2 기능 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개된다. 하지만, CCR2-매개된 장애 또는 질환은 CCR2의 조절이 기초 장애 또는 질환에 상당한 영향을 주는 질환이다(가령, CCR2 길항물질은 최소한 일부 환자에서 환자 복지의 상당한 개선을 결과한다). 게다가, MCP-2, 3과 4 역시 CCR2 리간드이다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반한다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, CCR2-매개된 장애 또는 질환은 죽상동맥경화증이다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법 을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, CCR2-매개된 장애 또는 질환은 재협착증이다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, CCR2-매개된 장애 또는 질환은 다발성 경화증이다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, CCR2-매개된 장애 또는 질환은 염증성 장 질환, 신장 섬유증, 류머티스성 관절염, 비만, 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병에서 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, CCR2-매개된 장애 또는 질환은 2형 당뇨병이다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, CCR2-매개된 장애 또는 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 또는 특발성 폐렴 증후군에서 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, 투여는 경구, 비경구, 직장, 경피, 설하, 비강 또는 국소 투여이다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, 화합물은 소염제 또는 진통제와 공동으로 투여된다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, 소염제 또는 진통제 역시 투여된다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 세포 내에서 CCR2 기능을 조절하는 방법을 제시하는데, 여기서 세포 내에서 CCR2 기능은 본 발명에 따른 화합물의 CCR2 조절량과 세포를 접촉시킴으로써 조절된다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 CCR2-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이나 조성물의 안전한 효과량을 치료 대상에 투여하는 단계를 수반하고, 여기서, 질환은 폐 섬유증, 이식 거부반응, 이식편-대-숙주 질환, 또는 암에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 건선의 치료를 목적하는데, 여기서 본 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되고, 여기서 제 2 치료제는 코르티코스테로이드, 윤활제, 각질분해제(keratolytic agent), 비타민 D3 유도체, PUVA와 안트랄린이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 아토피성 피부염의 치료를 목적하는데, 여기서 본 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되고, 여기서 제 2 치료제는 윤활제와 코르티코스테로이드이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 천식의 치료를 목적하는데, 여기서 본 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되고, 여기서 제 2 치료제는 β2-작용물질과 코르티코스테로이드이다.
CCR9-매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법
또 다른 관점에서, 본 발명은 CCR9-매개된 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 화학식 (I) 화합물의 치료 효과량을 이런 장애 또는 질환을 앓는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 사용되는 화합물은 화학식 (I)에 따른 화합물, 구체예로서 앞서 제시된 화합물, 아래의 실시예에서 구체적으로 예시된 화합물 및 본 명세서에 특정 구조가 제시된 화합물을 포괄한다. 본 명세서에서, "치료 대상"은 동물, 예를 들면, 영장류(가령, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 동물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 치료 대상은 인간이다.
본 명세서에서, "CCR9-매개된 장애 또는 질환" 및 관련된 용어는 부적절한, 다시 말하면, 정상적인 CCR9 기능 활성보다 높거나 낮은 CCR9 기능 활성으로 특징되는 장애 또는 질환을 의미한다. 부적절한 CCR9 기능 활성은 정상 상태에서 CCR9를 발현하지 않는 세포에서 CCR9 발현, 증가된 CCR9 발현(예로써, 염증 질환 및 면역조절 장애와 질환을 초래함) 또는 감소된 CCR9 발현의 결과로서 발생할 수 있다. 부적절한 CCR9 기능 활성은 정상 상태에서 TECK를 분비하지 않는 세포에 의한 TECK 분비, 증가된 TECK 발현(예로써, 염증 질환 및 면역조절 장애와 질환을 초래함) 또는 감소된 TECK 발현의 결과로서 발생할 수도 있다. CCR9-매개된 장애 또는 질환은 부적절한 CCR9 기능 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개된다. 하지만, CCR9-매개된 장애 또는 질환은 CCR9의 조절이 기초 장애 또는 질환에 상당한 영향을 주는 질환이다(가령, CCR9 길항물질은 최소한 일부 환자에서 환자 복지의 상당한 개선을 결과한다).
"치료 효과량"은 세포, 조직, 체제, 또는 동물, 예를 들면, 인간에서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 치료 제공자에 의해 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 목적 화합물의 양을 의미한다.
염증, 면역질환, 감염 및 암과 연관된 질환이나 장애는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법으로 치료하거나 예방될 수 있다. 일군의 구체예에서, 인간이나 다른 종의 만성 질환을 비롯한 질환이나 장애는 CCR9 기능의 저해물질로 치료될 수 있다. 이들 질환이나 장애는 아래와 같다: (1) 알레르기 질환, 예를 들면, 전신 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기(insect sting allergy)와 식품 알레르기, (2) 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병, 궤양성 대장 염, 회장염과 장염, (3) 질염, (4) 건선과 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기 접촉성 피부염, 두드러기와 소양증, (5) 혈관염, (6) 척추관절병증, (7) 경피증, (8) 천식과 호흡기 알레르기 질환, 예를 들면, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질환 등, (9) 자가면역 질환, 예를 들면, 섬유 근육통, 경피증, 강직성 척추염, 소아 류머티스성 관절염, 스틸병(Still's disease), 다관절형 소아 류머티스성 관절염, 소수관절형 소아 류머티스성 관절염, 류머티스성 다발성 근육통(polymyalgia rheumatica), 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 다관절형 관절염, 다발성 경화증, 전신 루프스 홍반증, I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 사구체신염 등, (10) 이식 거부(동종이식 거부 포함), (11) 이식편-대-숙주 질환(급성과 만성 포함), (12) 원치않는 염증성 반응이 저해되는 다른 질환, 예를 들면, 죽상동맥경화증, 근염, 신경퇴행성 질환(가령, 알츠하이머병), 뇌염, 수막염, 간염, 신염, 패혈증, 유사 육종증, 알레르기성 결막염, 중이염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 정맥두염, 배체씨 증후군과 통풍, (13) 면역 매개된 식품 알레르기, 예를 들면, 셀리악병, (14) 폐 섬유증 및 다른 섬유성 질환, (15) 과민성 대장 증상.
다른 일군의 구체예에서, 질환 또는 장애는 CCR9 기능의 조절물질과 작용물질로 치료될 수 있다. CCR9 기능을 조절함으로써 치료될 수 있는 질환의 예는 암, 심혈관 질환, 혈관신생 또는 맥관형성이 일정한 역할을 하는 질환(신생물 질환, 망막증과 황반 변성), 감염성 질환(바이러스 감염, 예를 들면, HIV 감염과 세균 감염), 면역억제 질환, 예를 들면, 장기 이식 질환과 피부 이식 질환 등이다. "장기 이식 질환"은 골수 이식 질환과 고형 장기(가령, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 질환을 포괄한다.
적절하게는, 본 발명의 방법은 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 알레르기 질환, 건선, 아토피성 피부염과 천식, 자가면역 질환(가령, 류머티스성 관절염) 및 면역-매개된 식품 알레르기(가령, 셀리악병)에서 선택되는 질환이나 장애의 치료를 목적한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 건선의 치료를 목적하는데, 여기서 본 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되고, 여기서 제 2 치료제는 코르티코스테로이드, 윤활제, 각질분해제(keratolytic agent), 비타민 D3 유도체, PUVA와 안트랄린이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 아토피성 피부염의 치료를 목적하는데, 여기서 본 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되고, 여기서 제 2 치료제는 윤활제와 코르티코스테로이드이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 천식의 치료를 목적하는데, 여기서 본 발명의 화합물이나 조성물은 단독으로 또는 제 2 치료제와 공동으로 투여되고, 여기서 제 2 치료제는 β2-작용물질과 코르티코스테로이드이다.
조절제의 제조
아래의 실시예는 본 발명을 설명할 뿐 이를 한정하지 않는다.
또한, 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명에서 청구된 분자는 다양한 표 준 유기 화학 전환 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
본 발명에서 목적 화합물을 합성하는데 광범위하게 이용되는 일반적인 반응 유형을 실시예에 요약한다. 구체적으로, Friedel-Crafts 방식을 통한 술폰아마이드 형성, 피리딘 N-옥사이드 형성 및 2-아미노페닐-아릴메타논 합성을 위한 일반적 절차를 제시하지만, 다양한 다른 표준 화학 작용이 통상적으로 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 이용할 수 있는 대표적인 합성 유기 변환 방법을 아래에 제시하지만, 이들 방법은 본 발명을 한정하지 않는다.
대표적인 변환 방법은 아래와 같다; 표준 기능기 조작; 니트로의 아미노로의 환원; 알코올과 피리딘을 비롯한 기능기의 산화; 니트릴, 메틸과 할로겐을 비롯한 다양한 작용기의 도입을 위한 IPSO 또는 다른 기전을 통한 아릴 치환; 보호기 도입과 제거; Grignard 형성과 친전차체와의 반응; Buckvald, Suzuki와 Sonigashira 반응을 비롯한 금속-매개된 가교 결합; 할로겐화 반응 및 다른 친전자성 방향족 치환 반응; 디아조늄 염 형성과 이들 화학종의 반응; 에테르화 반응; 헤테로아릴기를 유도하는 고리 축합(cyclative condensation), 탈수, 산화와 환원; 아릴 금속화 반응과 트랜스메틸레이션(transmetallation) 및 산성 클로라이드 또는 Weinreb 아마이드와 같은 친전자체와 아릴-금속 화학종의 반응; 아마이드화 반응; 에스테르화 반응; 친핵성 치환 반응; 알킬화 반응; 아실화 반응; 술폰아마이드 형성; 클로로술포닐화 반응; 에스테르 및 관련된 가수분해물 등.
본 발명에서 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성체(enantiomeric)와 부분입체성체(diastereomeric) 형태로 존재할 수 있는데, 이들 화합물의 이와 같은 모 든 변이체는 본 발명의 범위 내에 속한다.
아래의 합성물의 설명에서, 일부 전구체(precursor)는 상업적 공급원으로부터 구입하였다. 이들 상업적 공급원에는 Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TC1-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, GFS Chemicals 등이 포함된다.
활성에 관련된 표에서 열거된 것들을 비롯하여 본 발명의 화합물은 아래의 실험 섹션에서 기술된 방법과 접근법으로, 그리고 당업자에게 널리 공지된 표준 유기 화학 전환 방법의 이용으로 제조될 수 있다.
상기 화합물 및 본 발명의 범위 내에 속하는 다른 화합물은 아래의 절차를 이용하여 제조하고 활성을 조사할 수 있다.
본 발명의 방법 및 본 발명의 제약학적 조성물에 이용되는 전형적인 화합물에는 표 I에 열거된 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 표 I에 열거된 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 방법 및 본 발명의 제약학적 조성물에 유용하다.
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Figure 112009004262120-pct00039
Figure 112009004262120-pct00040
Figure 112009004262120-pct00041
Figure 112009004262120-pct00042
Figure 112009004262120-pct00043
Figure 112009004262120-pct00044
Figure 112009004262120-pct00045
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상기 화합물 및 본 발명의 범위 내에 속하는 다른 화합물은 아래의 절차를 이용하여 제조하고 활성을 조사할 수 있다.
아래에 사용된 시약과 용매는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급업체로부터 구입할 수 있다. 1H-NMR은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계에 기록하였다. 유의한 피크는 순차적으로 표로 작성한다: 다중성(br, 폭이 넓음; s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항 ; q, 사중항; m, 다중항) 및 양자수. 질량 분광분석 결과는 질량 대 전하의 비율, 이후 각 이온의 상대적 존재비(괄호)로 기록한다. 표에서, 단일 m/e 수치는 가장 일반적인 원자 동위원소를 보유하는 M+H(또는, M-H) 이온에서 보고된다. 모든 경우에 동위원소 패턴은 예상 화학식에 상응한다. 전자분사 이온화(Electrospray ionization, ESI) 질량 분광분석법은 시료 전달을 위한 HP1100 HPLC를 이용한 Hewlett-Packard MSD 전자분사 질량 분광계에서 실행하였다. 일반적으로, 분석물은 0.1 ㎎/㎖로 메탄올에 용해시키고, 전달 용매(delivery solvent)로 1 ㎖를 질량 분광계에 주입하였는데, 상기 분광계는 100 내지 1500 달톤 주사(scan)되었다. 모든 화합물은 1% 포름산을 포함하는 아세토니트릴/물을 전달 용매로 이용하는 양성 ESI 양식에서 분석할 수 있다. 아래에 제공된 화합물은 아세토니트릴/물에 녹인 2mM NH40Ac를 전달 시스템으로 이용하는 음성 ESI 양식에서 분석할 수도 있다.
전반적인 절차 A - 4- tert -부틸-N-(4- 클로로 -2- 하이드라지노카르보닐 - 페닐 )벤젠설폰아마이드에 대하여 예시됨
Figure 112009004262120-pct00047
단계 1: 2-아미노-5-클로로벤조산(200 g, 1.17 mol)은 70℃에서, 물(2.4 ℓ)에 녹인 나트륨 수소 인산염(497 g, 3.50 mol)의 용액에 추가하고, 균질해질 때까지 교반하였다(~10 분). 800 ㎖ p-디옥산에 용해된 4-tert-부틸벤젠설포닐 염화물(353 g, 1.52 mol)은 1 ℓ 첨가 깔때기(첨가 깔때기)를 통하여 1/2 시간 동안 지속적 흐름으로, 교반 아닐린 용액에 추가하였다. 생성 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 아닐린 소모의 LCMS 확인 이후에, 반응 혼합물은 용이한 취급을 위하여 2개의 동등한 분량으로 분할하였다. 각 분량은 4 ℓ Erlenmeyer 플라스크 내에 2 ℓ의 급격하게 교반되는 2 M HCl/H2O에 느린 흐름으로 부어넣었다. 생성된 침전물은 진공 여과(진공 여과)로 수집하고 물로 충분히 세척하였다. 각 부분으로부터 침전물은 차후에 합치고, 진공에서 건조시켜 회백색(off-white) 고체로서 320 g 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-벤조산(87% 수율)을 산출하였다: HPLC 체류 시간 = 2.76 분(Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 ㎜, 5μ, 35℃, 1 ㎖/min 유속(flow rate), 20 - 100% B의 2.5 분 구배와 100% B에서 1.1 분 세척(A = 0.1% 포름산 / 5% 아세토니트릴 / 94.9% 물, B = 0.08% 포름산 / 5% 물/ 94.9% 아세토니트릴)); MS (ES) M+H 예측 368.0, 관찰 368.0.
단계 2: 티오닐 염화물(300 ㎖, 4.11 mol)은 자성 교반 막대(magnetic stir bar)가 구비된 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크(round bottom flask)에 도입하였다. 신속하게 교반하면서 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-벤조산(80 g, 218 mmol)을 추가하고, 혼합물은 질소 대기 하에 환류에서 가열하였다. 반응 진행은 THF에서 ~1 ㎖의 2.0 M 디메틸아민 내로 반응 혼합물을 몇 방울 추가한 이후 LCMS 분석으로 모니터하였다. 디메틸 아마이드로 완전한 전환은 1.25 시에 관찰되었다. 비가공 혼합물은 차후에, 진공에서 농축하여 진한 황색 오일을 얻고, 상기 오일은 이후, 100 ㎖ 톨루엔에 용해시키고 다시 농축하여 2-(4-tert-부틸- 벤젠설포닐아미노)-5-클로로-벤조일 염화물을 연한 황새 고체로서 산출하고, 상기 고체는 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 3: 비가공 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로벤조일 염화물은 디클로로메탄(300 ㎖)에 용해시키고 첨가 깔때기로 이전하였다. 4 ℓ Erlenmeyer 플라스크 내에서 1.2 ℓ 디클로로메탄에 용해된 하이드라진 수화물(212 ㎖, 4.35 mol)은 드라이아이스-아세톤 용액조 내에서 -10℃로 냉각시키고, 아실 염화물 용액을 15분 동안, 교반 하이드라진 용액에 느린 흐름으로 추가하였다. 이러한 추가 이후에, 냉각 용액조는 떼어내고, 15 분 시점에 LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 지시하였다. 생성된 반응 혼합물은 물(500 ㎖)로 급냉시켜 부피가 큰 백색 침전물을 얻었는데, 상기 침전물은 진공 여과로 수집하였다. 침전물은 800 ㎖ 에틸 아세트산염에서 슬러리로 만들고, 균질한 용액이 형성될 때까지 교반하면서 아세트산을 추가하였다. 상기 용액은 분리 깔때기로 이전하고 3 X 100 ㎖의 물로 추출하였다. 수상은 버리고, 유기상은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드(71 g)를 85% 수율로 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 2.49 분; MS(ES) M+H 예측 382.0, 관찰 382.0.
4-tert-부틸-N-(4.5-디플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드
Figure 112009004262120-pct00048
4-tert-부틸-N-(4,5-디플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드는 전반적인 절차 A에 따라, 2-아미노-4,5-디플루오르벤조산으로부터 합성하였다.
4-tert-부틸-N-(5-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드
Figure 112009004262120-pct00049
4-tert-부틸-N-(5-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드는 전반적인 절차 A에 따라, 2-아미노-4-플루오르벤조산으로부터 합성하였다.
4-tert-부틸-N-(5-클로로-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드
Figure 112009004262120-pct00050
4-tert-부틸-N-(5-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드는 전반적인 절차 A에 따라, 2-아미노-4-클로로벤조산으로부터 합성하였다.
4-클로로-N-(5-클로로-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤젠설폰아마이드
Figure 112009004262120-pct00051
4-클로로-N-(5-클로로-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤젠설폰아마이드는 전반적인 절차 A에 따라, 2-아미노-4-클로로벤조산으로부터 합성하였다.
4-클로로-N-(5-클로로-4-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤젠설폰아마이드
Figure 112009004262120-pct00052
4-클로로-N-(5-클로로-4-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-3-트리플루오르메틸-벤젠설폰아마이드는 전반적인 절차 A에 따라, 2-아미노-4-클로로-5-플루오르벤조산으로부터 합성하였다.
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐) 벤젠설폰아마이드에 대하여 예시되는 전반적인 절차 B
Figure 112009004262120-pct00053
단계 1: 2-아미노-4-플루오르벤조산(25 g, 161 mmol)은 실온에서, 물(2.4 ℓ)에 녹인 중탄산나트륨(54.1 g, 645 mmol) 용액에 추가하고 균질해질 때까지 교반하였다. 생성 용액은 유조(oil bath) 내에서 60℃로 가열하였다. 200 ㎖ p-디옥산에 용해된 4-tert-부틸벤젠설포닐 염화물(45.0 g, 193 mmol)은 차후에, 30분 동안 지속적인 흐름으로, 교반 아닐린 용액에 방울방울 추가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 아닐린 소모의 LCMS 확인 이후에, 용액은 1 ℓ의 신속하게 교반되는 2 M HCl/H2O 내로 느린 흐름으로 부어넣었다. 생성된 침전물은 진공 여과로 수집하고, 물로 완전하게 세척하고, 진공에서 건조시켜 46 g의 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-플루오르-벤조산을 회백색 고체(82% 수율)를 산출하였다: HPLC 체류 시간 = 2.68; MS (ES) M+H 예측 352.0, 관찰 352.0.
단계 2: 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-4-플루오르-벤조산(23 g, 65.5 mmol)은 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내에서 230 ㎖의 교반 아세트산에 추가하였다. 이후, N-클로로숙신이미드(17.5 g, 131 mmol)를 추가하고, 혼합물은 N2 대기 하에 80℃로 가열하였다. 이러한 반응은 LCMS 분석에 따라, 7시간 이내에 완결되는 것으로 결정되었다. 가열 용액조는 차후에 떼어내고, 이러한 반응은 250 ㎖의 메타이아황산 나트륨(sodium metabisulfite) 50% 용액의 추가를 통하여 소멸시켰다. 혼합물은 즉시, 진한 백색 슬러리를 형성하였는데, 상기 슬러리는 대략 15 분 동안 교반되도록 하였다. 상기 슬러리의 진공 여과는 백색 고체를 발생시켰는데, 상기 고체는 소량의 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 22 g의 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-4-플루오르-벤조산(백색 고체, 87% 수율)을 산출하였다: HPLC 체류 시간 = 2.87 분; MS (ES) M+H 예측 386.0, 관찰 386.0.
단계 3: 티오닐 염화물(220 ㎖, 3.02 mol)은 자성 교반 막대가 구비된 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크로 도입하였다. 신속한 진탕(agitation) 하에 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-4-플루오르-벤조산(22 g, 57.0 mmol)을 추가하고, 혼합물은 질소 대기 하에 환류에서 가열하였다. 반응 진행은 THF에서 ~1 ㎖의 2.0 M 디메틸아민 내로 반응 혼합물을 몇 방울 추가한 이후 LCMS 분석으로 모니터하였다. 디메틸 아마이드로 완전한 전환은 1.25 시에 관찰되었다. 비가공 혼합물은 차후에, 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 생산하였다. 헥산(50 ㎖)을 상기 플라스크에 추가하고, 혼합물 다시 농축하여 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-벤조일 염화물을 오렌지색 결정성 고체(crystalline solid)로서 산출하였는데, 상기 고체는 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 4: 비가공 2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-4-플루오르-벤조일 염화물(57.0 mmol)은 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고 첨가 깔때기로 이전하였다. 1 ℓ Erlenmeyer 플라스크 내에서 300 ㎖ 디클로로메탄에 용해된 무수성 하이드라진(44 ㎖, 1.38 mol)은 드라이아이스-아세톤 용액조 내에서 -10℃로 냉각시키고, 아실 염화물 용액을 15분 동안, 교반 하이드라진 용액에 느린 흐름으로 추가하였다. 이러한 추가 이후에, 냉각 용액조는 떼어내고, 15 분 시점에 LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 지시하였다. 생성된 반응 혼합물은 물(500 ㎖)로 급냉시켜 부피가 큰 백색 침전물을 얻었는데, 상기 침전물은 진공 여과로 수집하였다. 침전물은 500 ㎖ 에틸 아세트산염에서 슬러리로 만들고, 균질한 용액이 형성될 때까지 교반하면서 아세트산을 추가하였다. 상기 용액은 분리 깔때기로 이전하고 2 X 50 ㎖의 물로 추출하였다. 수상은 버리고, 유기상은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(16 g)를 71% 수율로 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 2.63 분; MS (ES) M+H 예측 400.0, 관찰 400.0.
4-tert-부틸-N-(4-클로로-3-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드
Figure 112009004262120-pct00054
4-tert-부틸-N-(4-클로로-3-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)벤젠설폰아마이드는 전반적인 절차 B에 따라, 2-아미노-6-플루오르벤조산으로부터 합성하였다.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5-플루오르-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시되는 전반적인 절차 C
Figure 112009004262120-pct00055
25 ㎖ 신틸레이션 바이알(scintillation vial)은 4-tert-부틸-N-(4-클로로-3-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(1.0 g, 2.51 mmol)와 트리메틸 오르토프로피오네이트(0.534 ㎖, 3.76 mmol)로 충전시키고, 이후 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 메틸아민(3.75 ㎖, THF에서 2.0 M), AcOH(0.125 ㎖)와 디옥산(10 ㎖)을 추가하였다. 바이알은 밀봉하고, 130℃로 가열하고, 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물은 0℃로 냉각하여 생성물의 침전을 유도하였다. 생성된 백색 고체는 여과하고 EtOAc(50 ㎖)에 용해시켰다. 유기물은 차후에, 포화된 NaHCO3 용액(25 ㎖), 포화된 NH4Cl 용액(25 ㎖), 물(25 ㎖)과 염수(25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(0.3 g)로서 27% 수율로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.57 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.30 (s, 9H), MS (ES) M+H 예측 451.0, 관찰 451.0.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-옥사졸-4-일-4H-[1.2.4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 D
Figure 112009004262120-pct00056
25 ㎖ 신틸레이션 바이알은 옥사졸-4-카르복실산 메틸아마이드(132 ㎎, 1.0 mmol), POCl3(0.27 ㎖, 3 mmol), 피리딘(0.48 ㎖, 6 mmol)과 CH3CN(10 ㎖)으로 충전시켰다. 바이알은 밀봉하고, 40℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발성 물질은 진공에서 소개시키고, 잔류물에 4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2- 하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(400 ㎎, 1.0 mmol), 디이소프로필아민(2.0 ㎖)과 디옥산(2.0 ㎖)을 추가하였다. 바이알은 밀봉하고, 130℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발성 물질은 진공에서 제거하고, 잔류물은 자동화된 실리카 겔 크로마토그래피와 HPLC로 순차적으로 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-옥사졸-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.23 (s, 9H), MS (ES) M+H 예측 490.1, 관찰 490.0.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-이소프로폭시메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 E
Figure 112009004262120-pct00057
단계 1: 옥살릴 염화물(0.19 ㎖, 2.20 mmol)은 디클로로메탄(17 ㎖)에 녹인 이소프로폭시아세트산(200 ㎎, 1.69 mmol) 용액에 추가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물은 농축하고 3 ㎖의 THF를 추가하였다. 산성 염화물 용액을 차후에 0℃에서, 10 ㎖의 THF에 녹인 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(645 ㎎, 1.69 mmol) 용액에 천천히 추가하였다. 상기 반응물은 1시간 동안 교반한 이후, 물로 급랭시키고 에틸 아세트산염으로 희석하였다. 수상은 에틸 아세트산염(3x)과 디클로로메탄(2x)으로 추출하고, 모아진 유기층은 황산마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 비가공 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 0-100% 에틸 아세트산염)로 정제하여 4-tert-부틸-N-{4-클로로-2-[N'-(2-이소프로폭시-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-페닐}-벤젠설폰아마이드를 황색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 티오닐 염화물은 디에틸 에테르(3 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-{4-클로로-2-[N'-(2-이소프로폭시-아세틸)-하이드라지노카르보닐]-페닐}-벤젠설폰아마이드(150 ㎎, 0.312 mmol)와 피리딘(66 ㎕, 0.811 mmol)의 용액에 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 휘발성 물질을 제거하였다. 2 ㎖ 톨루엔을 차후에 추가하고, 반응물은 환류(reflux)에서 5시간 동안 가열하였다. 생성된 용액은 감압하에 농축하고, 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 0-50% 에틸 아세트산염)를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-이소프로폭시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 3: 압력 용기 내에서, 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-이소프로폭시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(71 ㎎, 0.15 mmol)와 메틸 아민(H2O에서 40%, 1.5 ㎖, 0.6 mmol)은 135℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물은 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하고, 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 0-50% 에틸 아세트산염)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다: MS (ES) M+H 예측 477.2, 관찰 477.1.
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-[4-메틸-5-(5-메틸-옥사졸-4-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐)-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 F
Figure 112009004262120-pct00058
바이알은 5-메틸-옥사졸-4-카르복실산 메틸아마이드(71 ㎎, 0.5 mmol), 피리딘(0.12 ㎖, 1.5 mmol)과 무수성 디클로로메탄(2.5 ㎖)으로 충전시켰다. 반응 용기는 -40℃로 냉각하고 트리플루오르메탄설포닐 무수물(0.11 ㎖, 0.65 mmol)을 추가하였다. 반응물은 차후에, 2.5 시간 동안 -10℃로 데우고, 이후 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(191 ㎎, 0.5 mmol)를 추가하였다. 반응물은 실온으로 데우고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 농축하고 에탄올(5 ㎖)과 디이소프로필아민(0.5 ㎖)을 추가하고, 용액은 90℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 반응물은 진공에서 농축하고, 비가공 물질은 플래시 칼럼 크로마토그래피(10 - 100% 에틸 아세트산염과 헥산) 및 예비 HPLC(MeCN-물의 10 - 90% 농도구배(gradient))로 순차적으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 486.1, 관찰 486.0.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5-플루오르-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 G
Figure 112009004262120-pct00059
25 ㎖ 배-모양 플라스크는 4-tert-부틸-N-[4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(전반적인 절차 C에 따라 제조됨)(75 ㎎, 0.18 mmol), N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오드(43 ㎎, 0.23 mmol)과 DMF(0.44 ㎖)로 충전시켰다. 상기 플라스크는 100℃로 가열하고 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 상기 용매는 진공에서 소개시키고, 잔류물은 HPLC를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-5-플루오르-페닐]-벤젠설폰아마이드를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, 1H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), MS (ES) M+H 예측 480.2, 관찰 480.1.
N-[2-(5-아미노-4-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4-클로로-페닐]-4-tert-부틸-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 H
Figure 112009004262120-pct00060
시아노젠 브롬화물(111 ㎎, 1.05 mmol)은 디옥산(2 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(200 ㎎, 0.524 mmol)와 탄산칼륨(145 ㎎, 1.05 mmol)의 용액에 추가하고, 반응물은 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이소프로필 아민(0.18 ㎖, 2.09 mmol)과 아세트산(0.15 ㎖)을 추가하고, 반응물은 135℃에서 추가로 18시간 동안 가열하였다. 생성된 용액은 에틸 아세트산염/물 사이에 분할하고, 유기상은 1N HCl, 포화된 중탄산나트륨과 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 비가공 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(10 - 100% 에틸 아세트산염과 헥산) 및 예비 HPLC(MeCN-물의 10 - 90% 농도구배)로 순차적으로 최종 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 448.2, 관찰 448.1.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(4-피롤리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 I
Figure 112009004262120-pct00061
50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크는 3-{3-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-페닐]-[1,2,4]트리아졸-4-일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(전반적인 절차 C에 따라 제조됨, 750 ㎎, 1.34 mmol)로 충전시키고, 이후 디옥산에 녹인 HCl(13 ㎖, 4.0 M)을 추가하였다. 균질한 용액은 하룻밤동안 교반하고, 상기 용매는 진공에서 소개시키고, 잔류물은 HPLC를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-클로로-5-플루오르-2-(4-피롤리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 4.72 (quint, 1H), 3.35-3.62 (m, 3H), 3.18-3.28 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), MS (ES) M+H 예측 460.2, 관찰 460.1.
4-tert-부틸-N-{4-클로로-2-[(S)-4-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 J
Figure 112009004262120-pct00062
THF(8 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-((S)-4-피롤리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드 염산염(0.25 g, 0.505 mmol)에 피리딘(0.60 ㎖, 7.4 mmol)을 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 차후에, 0℃로 냉각하고, 메탄설포닐 염화물(0.595 ㎖, 7.6 mmol)을 추가하고, 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질은 증발시키고, 생성된 잔류물은 실리카 겔(silica gel)로 흡수시키고 자동화된 정상(normal-phase) 크로마토그래피(헥산에서 50 -> 100% EtOAc 이용)로 정제하여 표제 화합물(0.183 g)을 67.5% 수율로 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 538.0, 관찰 538.1.
4-tert-부틸-N-{4-클로로-2-[(S)-4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}- 벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 K
Figure 112009004262120-pct00063
MeOH(5 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-((S)-4-피롤리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(200 ㎎, 0.43 mmol)의 냉각된 용액에 아세톤(0.048 ㎖, 0.65 mmol)과 NaCNBH3(0.054 g, 0.86 mmol)을 순차적으로 추가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 실리카 겔로 흡수시키고, 자동화된 정상 크로마토그래피(EtOAc에서 50% MeOH)와 예비 HPLC(0.1% TFA를 포함하는 H2O에서 20 → 95% CH3CN)로 순차적으로 정제하였다. 순수한 분획물은 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물을 분말로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 502.0, 관찰 502.1.
N-[4-클로로-2-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3-플루오르-4-모르폴린-4-일-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 L
Figure 112009004262120-pct00064
25 ㎖ 신틸레이션 바이알은 4-브로모-N-[4-클로로-2-(4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-3-플루오르-벤젠설폰아마이드(전반적인 절차 C에 따라 합성됨, 92 ㎎, 0.2 mmol), 칼륨 인산염 일수화물(potassium phosphate monohydrate)(276 ㎎, 1.2 mmol), BINAP(30 ㎎, 0.048 mmol), 모르폴린(87 ㎎, 1.0 mmol), Pd2(dba)3(10 ㎎, 0.011 mmol)과 DMF(2 ㎖)로 충전시켰다. 상기 바이알은 밀봉하고 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 비가공 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(10 - 100% 에틸 아세트산염과 헥산) 및 예비 HPLC(MeCN-물의 10 - 90% 농도구배)로 순차적으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3/HCl) δ 2.4 (S, 3 H), 2.7-3.7 (m, 8 H), 3.8 (s, 3 H), 6.7 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 3 H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), MS (ES) M+H 예측 466.0, 관찰 466.0.
3-[(S)-3-(2-아미노-5-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸-4-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대하여 예시된 전반적인 절차 M
Figure 112009004262120-pct00065
단계 1: 2-아미노-5-클로로벤조산 메틸 에스테르(5 g, 27 mmol)는 36 ㎖ 피리딘에 용해시켰다. 이후, CBz-Cl(4.2 ㎖, 29.6 mmol)을 추가하고, 생성된 용액은 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, LCMS 분석은 이러한 반응이 완결되었음을 지시하였다. 반응 혼합물은 차후에, 200 ㎖의 신속하게 교반되는 2 M HCl/H2O 내로 느린 흐름으로 부어넣었다. 혼합물은 분리 깔때기로 이전하고 2 X 50 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 수상은 버리고, 합쳐진 유기물은 황산나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축하여 6 g의 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르(연한 황색 오일, 70% 수율)를 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 3.15 분; MS (ES) M+H 예측 320.0, 관찰 320.0.
단계 2: 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르(3 g, 9.4 mmol)는 30 ㎖ 에탄올에 용해시켰다. 하이드라진 수화물(1.5 ㎖, 30.0 mmol)을 추가하고, 생성된 용액은 환류에서 질소 대기 하에 2시간 동안 가열하고, 이 시점에서 LCMS 분석은 에스테르의 완전한 전환 및 CBz 보호기(protecting group)의 제거를 지시하여Te. 반응 혼합물은 차후에, 진공에서 농축하여 1.6 g의 2-아미노-5-클로로-벤조산 하이드라지드(밝은 갈색 고체, 92% 수율)를 산출하였다: HPLC 체류 시간 = 2.21 ; MS (ES) M+H 예측 186.0, 관찰 186.0.
단계 3: 2-아미노-5-클로로-벤조산 하이드라지드(0.8 g, 4.3 mmol)는 15 ㎖ 압력 용기 내에서 8 ㎖ p-디옥산에 용해시켰다. 트리메틸 오르토포름산염(0.71 ㎖, 6.5 mmol), (S)-N1-Boc-3-아미노피롤리딘(4.0 g, 21.6 mmol)과 아세트산(5 방울)을 추가하고, 생성된 용액은 130℃ 유조 내에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물은 차후에, 진공에서 농축하여 진한 오일을 얻고, 상기 오일은 소량의 디클로로메탄으로 희석하고 칼럼 크로마토그래피(MeOH/DCM, 0% 내지 15% 농도구배)를 통하여 정제하여 1.4 g의 3-[(S)-3-(2-아미노-5-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸-4-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(백색 반고체, 77% 수율): HPLC 체류 시간 = 1.98; MS (ES) M+H 예측 364.0, 관찰 364.1.
N-[4-클로로-2-((S)-4-피롤리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-4-이소프로폭시-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 N
Figure 112009004262120-pct00066
단계 1: 3-[(S)-3-(2-아미노-5-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸-4-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50 ㎎, 0.137 mmol)는 4 ㎖ 바이알 내에서 0.5 ㎖ 피리딘에 용해시켰다. 4-이소프로폭시벤젠설포닐 염화물(42 ㎎, 0.179 mmol)을 추가하고, 혼합물은 60℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 물(~3 ㎖)을 반응 혼합물에 추가하였는데, 상기 혼합물은 점성 오일의 침전을 유도하였다. 모액(mother liquor)은 버리고, 오일은 ~3 ㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 생성된 용액은 역상 HPLC로 정제하고, 순수한 분획물은 동결 건조시켜 소요의 설폰아마이드를 산출하였다: HPLC 체류 시간 = 2.71 분; MS (ES) M+H 예측 562.0, 관찰 562.1.
단계 2: 상기 설폰아마이드는 1 ㎖ p-디옥산에 용해시키고, 4 M HCl/p-디옥산(4 ㎖, 16 mmol)을 추가하였다. 생성 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 LCMS는 BOC 보호기의 완전한 제거를 지시하였다. 반응 혼합물은 차후에, 진공에서 농축하여 진한 오일을 산출하고, 상기 오일은 10 ㎖의 아세토니트릴/H2O로 희석하고 동결 건조시켜 N-[4-클로로-2-((S)-4-피롤리딘-3-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-4-이소프로폭시-벤젠설폰아마이드 염산염을 수득하였다: HPLC 체류 시간 = 1.67 분; MS (ES) M+H 예측 462.0, 관찰 462.4.
4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-3-일)-2.6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥탄에 대하여 예시된 전반적인 절차 O
Figure 112009004262120-pct00067
단계 1: 불활성 대기 하에서, 8 ㎖의 무수성 DCM과 358 ㎕ DMF에 녹인 테트라하이드로-2H-피란-3-카르복실산(231 ㎎, 1.77 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 염화물(155 ㎕, 1.77 mmol)을 추가하였다. 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액은 주사기를 통하여, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메탄올(182 ㎕, 1.77 mmol)과 Et3N(0.62 ㎖, 4.44 mmol)을 포함하는 DCM의 4 ㎖ 용액에 추가하였다. 생성 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용매는 차후에, 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물은 에틸 아세트산염에 재용해시키고 포화된 NaHCO3, NH4Cl 용액과 염수로 세척하였다. 이후, 모아진 유기물은 무수성 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 비가공 생성물을 얻고, 상기 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 2: 상기 비가공 테트라하이드로-피란-3-카르복실산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스테르(346 ㎎, 1.62 mmol)는 6 ㎖의 무수성 DCM에 용해시켰다. 상기 용액에 0℃에서 질소 대기 하에, BF3ㅇOEt2(41 ㎕, 0.324 mmol)를 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, Et3N(0.23 ㎖, 91.6 mmol)을 0℃에서 추가하여 반응물을 급랭시켰다. 5분 동안 교반한 이후, 상기 용매는 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물은 에틸 아세트산염에 용해시키고 3%의 NH4Cl, 포화된 NaHCO3과 염수로 세척하였다. 모아진 유기물은 차후에, 무수성 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 소요의 오르토에스테르를 수득하였다.
4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[4-메틸-5-(테트라하이드로-피란-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 P
Figure 112009004262120-pct00068
25 ㎖ 신틸레이션 바이알은 4-tert-부틸-N-(4-클로로-3-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(253 ㎎, 0.633 mmol), 4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-3-일)-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]옥탄(136 ㎎, 0.633 mmol), 메틸아민(31 ㎕, 0.886 mmol), AcOH(51 ㎕, 0.886 mmol)과 디옥산(1.0 ㎖)을 충전하였다. 바이알은 밀봉하고, 120℃로 가열하고, 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질은 진공에서 소개시키고, 잔류물은 자동화된 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[4-메틸-5-(테트라하이드로-피란-3-일)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-벤젠설폰아마이드를 백색 분말로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 507.1, 관찰 507.1.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-플루오르-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 Q
Figure 112009004262120-pct00069
2-클로로-1,1,1-트리메톡시-에탄(0.507 ㎖, 3.76 mmol)과 AcOH(1.5 ㎖)는 디옥산(6 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-(4-클로로-3-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(1.0 g, 2.51 mmol)에 추가하고 90℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 차후에, 실온으로 냉각하고 생성물의 침전을 촉진하기 위하여 1일 동안 보관하였다. 생성된 백색 고체는 여과하고, Et2O(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.74 g)을 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 458.0, 관찰 458.3.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드
Figure 112009004262120-pct00070
4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드는 전반적인 절차 Q에 따라 제조하였다: MS (ES) M+H 예측 440.0, 관찰 440.3.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-5-플루오르-2-(5-하이드록시메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 R
Figure 112009004262120-pct00071
단계 1: 2-클로로-1,1,1-트리메톡시-에탄(0.220 ㎖, 3.76 mmol), MeNH2(0.625 ㎖, THF에서 2.0 M)과 AcOH(0.4 ㎖)는 디옥산(5 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-(4-클로로-3-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(0.50 g, 1.25 mmol)에 추가하고 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물은 증발 건조시키고, 실리카 겔로 흡수시키고, 자동화된 정상 크로마토그래피(헥산에서 30% EtOAc)로 정제하여 '트리아졸-아세트산염'을 소량 산물(minor product)로서 산출하였다.
단계 2: THF(2 ㎖)에 녹인 '트리아졸-아세트산염'(20 ㎎) 용액에 1 N 수성 NaOH(2 ㎖)를 추가하고, 상기 용액은 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2 N HCl(수성)(2 ㎖)을 차후에 추가하고, 수층은 EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기물은 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하고, 자동화된 정상 크로마토그래피(헥산에서 50% EtOAc)로 정제하여 동결 건조(lyophilization)후 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 453.0, 관찰 453.1.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-5-플루오르-2-(4-메틸-5-메틸아미노메틸-H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 S
Figure 112009004262120-pct00072
단계 1: THF(5 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-플루오르-페닐]-벤젠설폰아마이드(400 ㎎, 0.875 mmol) 용액에 Kl(0.145 g, 0.875 mmol)과 MeNH2(1.31 ㎖, 2.62 mmol, THF에서 2.0 M)를 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물은 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 유기층은 물(30 ㎖)과 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하여 소요의 '메틸아미노메틸-옥사디아졸'(400 ㎎)을 백색 고체로서 정량적 수율로 산출하였다: MS (ES) M+H 예측 453.0, 관찰 453.0.
단계 2: 1,4-디옥산(3 ㎖)에 녹인 상기 옥사디아졸 중간물질(100 ㎎, 0.22 mmol)에 MeNH2(1.1 ㎖, THF에서 2.0 M)와 AcOH(0.125 ㎖)를 순차적으로 추가하였다. 균질한 용액은 130℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응 혼합물은 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 유기층은 포화된 NaHCO3 용액(25 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하고, 자동화된 정상 크로마토그래피(EtOAc에서 5% MeOH)를 통하여 정제하였다. 순수한 분획물은 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물을 분말로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.0 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), MS (ES) M+H 예측 466.0, 관찰 466.1.
5-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-4-플루오르-페닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 T
Figure 112009004262120-pct00073
에틸 5-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-4-플루오르-페닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(전반적인 절차 C에 따라 합성됨, 100 ㎎, 0.202 mmol)를 포함하는 바이알에 THF(2 ㎖) 및 물에서 28% NH4OH(2 ㎖)를 추가하고, 생성된 용액은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 차후에, EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 유기물은 물(2 x 10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(헥산에서 EtOAc의 50 → 100% 농도구배)로 정제하였다. 순수한 분획물은 수집하고, 상기 용매를 제거하였다. 분리된 생성물은 MeCN/H2O에 용해시키고, 동결 건조를 통하여 상기 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 466.0, 관찰 466.0.
4- tert -부틸-N-{4- 클로로 -5-플루오르-2-[5-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일]- 페닐 }- 벤젠설폰아마이드 및 N-[2-(5-아세틸-4- 메틸 -4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4-클로로-5-플루오르-페닐]-4-tert-부틸-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 U
Figure 112009004262120-pct00074
THF(3 ㎖)에 녹인 에틸 5-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-4-플루오르-페닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(전반적인 절차 C에 따라 합성됨, 100 ㎎, 0.254 mmol) 용액에, 실온에서 MeMgBr(3 ㎖, Et2O에서 3.0 M)을 추가하였다. 생성된 용액은 30분 동안 교반하고, 이후 포화된 수성 NH4Cl 용액을 천천히 추가하여 과량의 MeMgBr을 소멸시켰다. 수층은 차후에, EtOAc(2 x 25 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기물은 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하고, 자동화된 정상 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 다량 산물로서 3차 알코올(tertiary alcohol)(0.026g, 21% 수율) 및 소량 산물로서 메틸 케톤(0.020 g, 17% 수율)을 수득하였다: MS (ES) M+H (다량 산물) 예측 481.0, 관찰 481.0; MS (ES) M+H (소량 산물) 예측 465.0, 관찰 465.0.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-5-플루오르-2-(5-메탄설포닐메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 V
Figure 112009004262120-pct00075
단계 1: Kl(0.036 g, 0.218 mmol)과 나트륨 티오메톡시드(sodium thiomethoxide)(0.046 g, 0.654 mmol)는 THF(3 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-[4-클로로-2-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-플루오르-페닐]-벤젠설폰아마이드(100 ㎎, 0.218 mmol)에 순차적으로 추가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물은 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 유기층은 물(30 ㎖)과 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하여 소요의 '옥사디아졸 메틸티오에테르'(100 ㎎)를 진한 황색 시럽으로 정량적 수율로 산출하였다: MS (ES) M+H 예측 470.0, 관찰 470.0.
단계 2: 1,4-디옥산(3 ㎖)에 녹인 상기 '옥사디아졸 메틸티오에테르'(100 ㎎, 0.21 mmol)에 MeNH2(1.1 ㎖, THF에서 2.0 M)와 AcOH(0.128 ㎖)를 추가하고, 생성 혼합물은 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응 혼합물은 EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 유기층은 포화된 NaHCO3 용액(25 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하고, 자동화된 정상 크로마토그래피(EtOAc)를 통하여 정제하여 상응하는 '트리아졸 메틸티오에테르'를 산출하였다: MS (ES) M+H 예측 483.0, 관찰 483.4.
단계 3: CH2Cl2(3 ㎖)에 녹인 상기 '트리아졸 메틸티오에테르' (0.025 g, 0.05 mmol) 용액에 mCPBA(0.027g, 0.155 mmol)를 추가하고, 생성 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 휘발성 물질은 차후에, 제거하고, 생성물은 예비 HPLC(0.1% TFA를 포함하는 H2O에서 20 → 95% CH3CN)을 이용하여 정제하였다. 순수한 분획물은 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 515.0, 관찰 515.4.
4-tert-부틸-N-[4-클로로-5-플루오르-2-((R)-4-메틸-5-피롤리딘-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 W
Figure 112009004262120-pct00076
단계 1: (R)-2-(4-메틸-2,6,7-트리옥사-비사이클로[2.2.2]oct-1-일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(전반적인 절차 O에 따라 합성됨, 0.296 g, 0.888 mmol), MeNH2(0.888 ㎖, THF에서 2.0 M)와 AcOH(0.125 ㎖)는 디옥산(5 ㎖)에 녹인 4-tert-부틸-N-(4-클로로-3-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(0.236 g, 0.59 mmol)에 추가하고, 용액은 130℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물은 증발 건조시키고, 생성된 비가공 트리아졸은 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 2: 상기 비가공 트리아졸에 AcOH에서 33% HBr(3 ㎖) and 생성된 반응 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질은 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물은 소량의 MeOH에 용해시키고 예비 HPLC(0.1% TFA를 포함하는 H2O에서 20 → 95% CH3CN)을 통하여 정제하였다. 순수한 분획물은 수집하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 492.0, 관찰 492.4.
4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐)-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 X
Figure 112009004262120-pct00077
25 ㎖ 신틸레이션 바이알은 7 ㎖의 무수성 THF에 녹인 {5-[2-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-5-클로로-4-플루오르-페닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(전반적인 절차 P에 따라 제조됨, 178 ㎎, 0.349 mmol)로 충전시켰다. 상기 용액에 질소 대기 하에 실온에서, 메틸 마그네슘 브롬화물(0.47 ㎖, THF에서 3.0 M)을 추가하였다. 출발 물질의 완전한 소모(LCMS를 통하여) 이후, 이러한 반응은 NH4Cl 용액의 추가로 소멸시켰다. 상기 용매는 차후에, 진공에서 제거하고, 잔류물은 자동화된 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[5-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-벤젠설폰아마이드를 백색 분말로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.0 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), MS (ES) M+H 예측 495.2, 관찰 495.4.
4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[5-(2-하이드록시-에틸)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 Y
Figure 112009004262120-pct00078
25 ㎖ 신틸레이션 바이알은 2 ㎖의 무수성 MeOH에 녹인 {5-[2-(4-tert-부틸- 벤젠설포닐아미노)-5-클로로-4-플루오르-페닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-아세트산 에틸 에스테르(전반적인 절차 P에 따라 합성됨, 95 ㎎, 0.186 mmol)로 충전시켰다. 상기 용액에 질소 대기 하에 실온에서, 수소알루미늄리튬(lithium aluminum hydride)(14 ㎎, 0.372 mmol)을 추가하였다. LCMS는 30분후에 반응의 완결을 지시하고, 1 ㎖의 20% H2SO4를 추가하였다. 상기 용매는 차후에, 진공에서 제거하고, 잔류물은 DCM으로 추출하였다. 이후, 유기층은 포화된 NaHCO3과 염수로 세척하고, 무수성 Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물은 자동화된 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[5-(2-하이드록시-에틸)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-벤젠설폰아마이드를 백색 분말로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 467.1, 관찰 467.4.
4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[5-(2-메탄설포닐-에틸)-4-메틸-4H-]1,2,4]트리아졸-3-일]- 페닐 )- 벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 Z
Figure 112009004262120-pct00079
단계 1: 불활성 대기 하에, 6 ㎖의 무수성 DCM과 DMF(200 ㎕)에 녹인 3-메틸설파닐-프로피온산(120 ㎎, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 염화물(89 ㎕, 1.0 mmol)을 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 0℃에서, 4-tert-부틸-N-(4-클로로-5-플루오르-2-하이드라지노카르보닐-페닐)-벤젠설폰아마이드(400 ㎎, 1.0 mmol)와 Et3N(0.35 ㎖, 2.5 mmol)의 용액에 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 4시간 동안 교반하고, 상기 용매는 진공에서 제거하였다. 잔류물은 자동화된 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[N'-(3-메틸설파닐-프로피오닐)-하이드라지노카르보닐]-페닐}-벤젠설폰아마이드를 오일로서 산출하였다: MS (ES) M+H 예측 502.1, 관찰 502.0.
단계 2: 10 ㎖의 DCM에 녹인 상기 디아마이드(422 ㎎, 0.841 mmol) 용액에 O℃에서, 3-클로로페록시벤조산(386 ㎎, 1.72 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물은 차후에, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 용액으로부터 침전된 생성물은 진공 여과를 통하여 수집하고, 다음 단계에 직접 이용하였다: MS (ES) M+H 예측 534.1, 관찰 534.0.
단계 3: 25 ㎖ 신틸레이션 바이알은 상기 비가공 설폰(307 ㎎, 0.574 mmol), 2,6-루티딘(lutidine)(148 ㎎, 1.378 mmol), POCl3(106 ㎎, 0.689 mmol)과 CH3CN (1.0 ㎖)을 충전시켰다. 바이알은 밀봉하고, 50℃로 가열하고, 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질은 진공에서 소개시키고, 잔류물은 자동화된 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[5-(2-메탄설포닐-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐}-벤젠설폰아마이드를 소요의 산물로서 산출하였다: MS (ES) M+H 예측 516.1, 관찰 516.0.
단계 4: 25 ㎖ 신틸레이션 바이알은 4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[5-(2-메탄설포닐-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐]-벤젠설폰아마이드(48 ㎎, 0.093 mmol), 메틸아민(13 ㎕, 0.372 mmol), AcOH(21 ㎕, 0.372 mmol)와 디옥산(1.0 ㎖)으로 충전시켰다. 바이알은 밀봉하고, 120℃로 가열하고, 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질은 진공에서 소개시키고, 잔류물은 자동화된 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 4-tert-부틸-N-{4-클로로-5-플루오르-2-[5-(2-메탄설포닐-에틸)-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-페닐}-벤젠설폰아마이드를 백색 분말로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 529.1, 관찰 529.0.
4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르에 대하여 예시된 전반적인 절차 AA
Figure 112009004262120-pct00080
15 ㎖ 압력 용기는 4-tert-부틸-N-[4-요오도-2-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(전반적인 절차 C에 따라 제조됨, 551 ㎎, 1.05 mmol), CH2Cl2와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ll) 복합물(1:1)(86 ㎎, 0.105 mmol), 트리에틸아민(290 ㎕, 2.1 mmol)과 DMF/MeOH(4:1)(5 ㎖)로 충전시켰다. 상기 용기는 CO 대기(50 p.s.i.) 하에 위치시키고, 80℃로 가열하고, 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질은 진공에서 제거하고, 잔류물은 EtOAc에 용해시키고, 유기물은 1 M HCl로 2회 세척하였다. 수용액은 이후, EtOAc로 3회 추출하였다. EtOAc 추출물은 이후, 합치고 염수로 세척하였다. 상기 유기 용매는 제거하고, 생성된 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르를 황색 거품으로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 457.2, 관찰 457.1.
4-tert-부틸-N-[4-시아노-2-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 BB
Figure 112009004262120-pct00081
4 ㎖ 신틸레이션 바이알은 4-tert-부틸-N-[4-요오도-2-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드(전반적인 절차 C에 따라 제조됨, 18 ㎎, 0.034 mmol), CuCN(15 ㎎, 0.17 mmol)과 DMF(500 ㎕)로 충전시켰다. 반응물은 이후, 100℃로 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 용액은 EtOAc로 희석하고 EDTA의 수용액(5% wt/wt)으로 세척하였다. 이후, 유기층은 농축하고, 잔류물은 예비 TLC로 정제하여 4-tert-부틸-N-[4-시아노-2-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-벤젠설폰아마이드를 백색 고체로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 424.2, 관찰 424.4.
4-(4-tert-부틸- 벤젠설포닐아미노)-3-(5-에틸-4-메틸-4/-/-ri .2.41트리아졸-3-일)-벤조산에 대하여 예시된 전반적인 절차 CC
Figure 112009004262120-pct00082
10 ㎖ 신틸레이션 바이알은 4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르(20 ㎎, 0.044 mmol) 및 3 M NaOH(aq)/THF(1:3)(1.5 ㎖)로 충전시켰다. 반응물은 60℃로 가열하고, 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질은 대략 200 ㎕로 진공에서 제거하고, 이 시점에서 상기 용액은 예비 TLC로 정제하여 4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 443.2, 관찰 443.4.
4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤즈아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 DD
Figure 112009004262120-pct00083
10 ㎖ 신틸레이션 바이알은 4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르(20 ㎎, 0.044 mmol) 및 H2O에서 30% NH3(1.5 ㎖)로 충전시켰다. 반응물은 60℃로 가열하고 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 휘발성 물질은 대략 200 ㎕로 진공에서 제거하고, 이 시점에서 상기 용액은 예비 TLC로 정제하여 4-(4-tert-부틸-벤젠설포닐아미노)-3-(5-에틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-벤즈아마이드를 무색 오일로서 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 442.2, 관찰 442.4.
4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-[1,2,4]트리아졸[4.3-a]피리미딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아마이드에 대하여 예시된 전반적인 절차 EE
Figure 112009004262120-pct00084
단계 1: 5 ㎖ 신틸레이션 바이알은 2-하이드라지노피리미딘(hydrazinopyrimidine)(61 ㎎, 0.55 mmol), 2-니트로-5-클로로벤즈알데히드(112 ㎎, 0.60 mmol)와 MeOH(500 ㎕)로 충전시키고 30분 동안 60℃로 가열하였다. MeOH는 진공에서 제거하고, 생성된 고체는 Et2O로 세척하였다. 이후, 비가공 고체(30 ㎎)는 CH2Cl2(1 ㎖)에 현탁시키고, 요오도벤젠 디아세트산염(39 ㎎, 0.12 mmol)을 추가하였다. 반응물은 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물은 EtOH에 녹인 포화된 NH4C(aq)의 10% 용액에 용해시키고, 이후 철(19 ㎎, 0.33 mmol)을 추가하고, 반응물은 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-3-일-페닐아민을 밝은 황색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 4 ㎖ 신틸레이션 바이알은 상기 아닐린(10 ㎎, 0.04 mmol), tert-부틸페닐설포닐 염화물(11 ㎎, 0.05 mmol)과 피리딘(300 ㎕)으로 충전시켰다. 혼합물은 차후에, 60℃로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물은 EtOAc에서 희석하고 1 N HCl(수성)로 세척하였다. 유기층은 농축하고, 획득된 잔류물은 예비 TLC로 정제하여 소요의 설폰아마이드를 수득하였다: MS (ES) M+H 예측 442.1, 관찰 442.3.
표 2에 열거된 화합물은 앞서 기술된 전반적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ES) [M+H]+ 데이터는 수집하고 예측 수치와 비교하여 화합물의 실체를 확인하였다.
Figure 112009004262120-pct00085
Figure 112009004262120-pct00086
Figure 112009004262120-pct00087
Figure 112009004262120-pct00088
케모킨 조절물질의 효능 측정
시험관내 검사
신호전달 검사(signaling assay), 이동 검사(migration assay), 리간드 결합 검사(ligand binding assay) 및 다른 세포 반응 검사를 비롯한 다양한 검사법이 본 명세서에 제시된 화합물을 평가하는데 이용될 수 있다. 케모킨 수용체 신호전달 검사는 화합물의 능력, 예를 들면, 잠재적 CCR2 길항물질이 CCR2 리간드-(가령, MCP-1)-유도된 신호전달을 차단하는 능력, 또는 잠재적 CCR9 길항물질이 CCR9 리간드-(가령, TECK)-유도된 신호전달을 차단하는 능력을 측정하는데 이용될 수 있다. 이동 검사는 목적 화합물, 예를 들면, 가능한 케모킨 길항물질이 시험관내에서 케모킨-매개된 세포 이동(cell migration)을 차단하는 능력을 측정하는데 이용될 수 있다. 후자는 생체내에서 케모킨-유도된 세포 이동과 유사한 것으로 생각된다. 리간드 결합 검사는 화합물의 능력, 예를 들면, 잠재적 CCR2 길항물질이 MCP-1과 이의 수용체의 상호작용을 차단하는 능력, 또는 잠재적 CCR9 길항물질이 TECK와 이의 수용체의 상호작용을 차단하는 능력을 측정하는데 이용될 수 있다.
적절한 검사에서, 포유동물 케모킨 단백질의 최소한 한 가지 특성, 활성, 또는 기능적 특성을 갖는 케모킨 단백질(분리 또는 재조합 여부에 상관없이)이 이용된다. 상기 특성은 결합 특성(예로써, 리간드 또는 저해물질에 대한), 신호전달 활성(가령, 포유동물 G 단백질의 활성화, 세포질 유리 칼슘 이온(cytosolic free calcium ion)의 농도에서 급속하고 일시적인 증가의 유도), 세포 반응 기능(가령, 화학주성(chemotaxis)의 촉진 또는 백혈구(leukocyte)에 의한 염증 매개인자(inflammatory mediator) 방출) 등일 수 있다.
이러한 검사는 케모킨 수용체를 인코딩하는 핵산 서열(nucleic acid sequence)을 포함하는 벡터(vector) 또는 발현 카세트(expression cassette)로 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 세포를 이용하는 세포-기초된 검사(cell-based assay)일 수 있다. 케모킨을 자연적으로 발현하는 세포주(cell line) 역시 이용될 수 있다. 이들 세포는 수용체의 발현에 적합한 조건 하에 유지되고, 결합이 발생하는데 적합한 조건 하에 추정 작용제(putative agent)와 접촉된다. 결합은 표준 기술을 이용하여 탐지할 수 있다. 가령, 결합의 정도는 적절한 대조와 비교하여(예를 들면, 추정 작용제의 부재에서 배경과 비교하여, 또는 공지된 리간드와 비교하여) 결정될 수 있다. 선택적으로, 이러한 수용체를 보유하는 세포 분획물(cellular fraction), 예를 들면, 막 분획물(membrane fraction)이 완전 세포를 대신하여 이용될 수 있다.
결합 또는 복합체 형성은 직접적으로 또는 간접적으로 탐지될 수 있다. 가령, 추정 작용제는 적절한 라벨(가령, 형광 라벨, 화학발광 라벨, 동위원소 라벨, 효소 라벨 등)로 표지될 수 있고, 결합은 이러한 라벨의 탐지로 결정될 수 있다. 특이적(specific) 및/또는 경쟁적(competitive) 결합은 경쟁상대(competitor)로서 표지되지 않은 약물(agent) 또는 리간드(가령, MCP-1 또는 TECK)를 이용한 경쟁 또는 치환 연구로 조사될 수 있다.
본 발명의 화합물을 평가하는데 경쟁 저해 검사가 이용될 수 있다. 이들 검사에서, 화합물은 예로써, MCP-1 또는 TECK를 이용한 리간드 결합의 저해물질로서 평가된다. 한 구체예에서, CCR2 수용체는 MCP-1과 같은 리간드와 접촉되고, 리간드 결합의 측정이 수행된다. 상기 수용체는 이후, 리간드(가령, MCP-1)의 존재에서 시험 물질(test agent)과 접촉되고, 결합의 2차 측정이 수행된다. 다른 구체예에서, CCR9 수용체는 TECK와 같은 리간드와 접촉되고, 리간드 결합의 측정이 수행된다. 상기 수용체는 이후, 리간드(가령, TECK)의 존재에서 시험 물질(test agent)과 접촉되고, 결합의 2차 측정이 수행된다. 리간드 결합의 정도에서 감소는 검사 약물에 의한 결합의 저해를 지시한다. 결합 저해 검사는 케모킨을 발현하는 완전 세포, 또는 케모킨을 발현하는 세포로부터 막 분획물을 이용하여 수행될 수 있다.
예로써, 작용물질에 의한 G 단백질 결합된 수용체의 결합은 상기 수용체에 의한 신호전달 현상(signaling event)을 결과할 수 있다. 따라서, 신호전달 검사 역시, 본 발명의 화합물을 평가하는데 이용될 수 있고, 임의의 작용제에 의한 신호전달 기능의 유도는 임의의 적절한 방법을 이용하여 모니터될 수 있다. 가령, G 단백질 활성, 예를 들면, GTP의 GDP로의 가수분해(hydrolysis), 또는 수용체 결합에 의해 유인된 후기 신호전달 현상은 공지된 방법으로 검사될 수 있다(참조: PCT/US97/15915; Neote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993); Dahinden et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)).
화학주성 검사 역시, 수용체 기능을 조사하고 본 명세서에 제시된 화합물을 평가하는데 이용될 수 있다. 이들 검사는 임의의 작용제에 의해 유도된 시험관내에서 또는 생체내에서 세포의 기능적 이동(functional migration)에 기초하고, 리간드, 저해물질, 또는 작용물질의 결합 및/또는 화학주성에 대한 효과를 조사하는데 이용될 수 있다. 다양한 화학주성 검사법이 당분야에 공지되어 있는데, 임의의 적절한 검사법이 본 발명의 화합물을 평가하는데 이용될 수 있다. 적절한 검사의 실례에는 PCT/US97/15915; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest, 17:625-677 (1988); 및 Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991))에 기술된 것들이 포함된다.
칼슘 신호전달 검사에서는 시간의 추이에서, 바람직하게는, 수용체 결합 전후에 칼슘 농도(calcium concentration)를 측정한다. 이들 검사는 수용체 결합(또는 이의 부재) 이후에, 수용체-신호전달 매개인자, Ca++의 발생을 정량하는데 이용될 수 있다. 이들 검사는 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 목적 수용체에 결합함으로써 수용체 신호전달 매개인자를 산출하는 능력을 결정하는데 유용하다. 또한, 이들 검사는 화합물, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 목적 수용체와 리간드 사이에 결합을 간섭함으로써 수용체 신호전달 매개인자의 발생을 저해하는 능력을 결정하는데 유용하다.
케모킨 수용체와 공지된 케모킨 리간드 사이에 결합을 간섭하는 화합물의 능력을 결정하는데 이용되는 칼슘 신호전달 검사에서, 케모킨 수용체-발현 세포(THP-1 세포와 같은 CCR2-발현 세포, 또는 T 세포주 MOLT-4 세포와 같은 CCR9-발현 세포)는 증가하는 농도에서, 목적 화합물, 예를 들면, 잠재적 케모킨 길항물질과 함께 먼저 배양된다. 세포 수(cell number)는 96-웰 마이크로역가 평판(microtiter plate)에서 105 내지 5 x 105개 세포/웰일 수 있다. 조사되는 화합물의 농도는 0 내지 100 μM 범위이다. 배양 기간(5분 내지 60분 범위일 수 있다) 이후, 처리된 세포는 제조업체의 사용설명서에 따라, Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR®)(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)에 위치된다. 상기 FLIPR® 장치는 검사를 수행하는 표준 방법으로서 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이들 세포는 이후, 5-100 nM 최종 농도(final concentration)에서 적당량의 케모킨 리간드(CCR2의 경우에 MCP-1, 또는 CCR9의 경우에 TECK)로 자극되고, 세포내 칼슘 증가(intracellular calcium increase)(또는, 칼슘 유입(calcium flux))의 신호가 기록된다. 케모킨과 리간드 사이에 결합의 저해물질로서 화합물의 효능은 IC50(신호전달에서 50% 저해를 유도하는데 필요한 농도) 또는 IC90(신호전달에서 90% 저해를 유도하는데 필요한 농도)으로서 산정될 수 있다.
시험관내 세포 이동 검사는 96-웰 마이크로챔버(microchamber)(ChemoTX™)를 이용하여 수행될 수 있다(하지만, 이러한 형식에 국한되지 않는다). ChemoTX™ 장치는 화학주성/세포 이동 장치의 한 유형으로서 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 검사에서, CCR2-발현 세포(가령, THP-1) 또는 CCR9-발현 세포(가령, MOLT-4)는 증가하는 농도에서, 목적 화합물, 예를 들면, 가능한 CCR2 또는 CCR9 길항물질과 함께 먼저 배양된다. 전형적으로, 5만개 세포/웰이 이용되지만, 이러한 양은 103-106개 세포/웰 범위일 수 있다. 케모킨 리간드(가령, 전형적으로 0.1 nM(하지만, 5-100 nM 범위일 수 있다)에서 CCR2 리간드 MCP-1; 또는 전형적으로 50 nM(하지만, 5-100 nM 범위일 수 있다)에서 CCR9 리간드 TECK)는 하부 챔버(lower chamber)에 위치되고, 이동 장치(migration apparatus)가 조립된다. 이후, 20 ㎕의 시험 화합물-처리된 세포가 막 위에 위치된다. 이동은 37℃에서 일정한 시간, 전형적으로, CCR2의 경우에 1.5 시간 또는 CCR9의 경우에 2.5 시간 동안 진행된다. 배양의 종결 시점에, 막을 통과하여 하부 챔버로 이동하는 세포의 수가 정량된다. 케모킨-매개된 세포 이동의 저해물질로서 화합물의 효능은 IC50(세포 이동을 50% 감소시키는데 필요한 농도) 또는 IC90(세포 이동을 90% 감소시키는데 필요한 농도)으로서 산정된다.
인간 IBD에 대한 생체내 효능 모형
소장(small intestine)과 결장(colon) 내로 T 세포 침윤(infiltration)은 셀리악병(Coeliac disease), 크론병(Crohn's disease)과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 비롯한 인간 염증성 장 질환의 병인(pathogenesis)에 연관된다. 관련된 T 세포 집단의 장으로의 트래픽킹(trafficking) 차단은 인간 IBD를 치료하는데 효과적인 접근법인 것으로 생각된다. CCR9는 말초혈(peripheral blood) 내에 장-귀환(gut-homing) T 세포 상에서 발현되고, 크론병과 셀리악병과 같은 소장 염증(small bowel inflammation)을 앓는 환자에서 상승된다. CCR9 리간드 TECK는 소장 내에서 발현된다. 따라서, 이러한 리간드-수용체 쌍은 T 세포의 장으로의 이동을 매개함으로써 IBD 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 여러 동물 모형이 존재하는데, 목적 화합물, 예를 들면, 잠재적 CCR9 길항물질에서 이런 T 세포 이동 및/또는 장애 또는 질환에 영향을 주는 능력을 평가하는데 이용될 수 있고, 인간에서 길항물질의 효능 예측(efficacy prediction)을 가능하게 할 것이다.
인간 궤양성 대장염과 유사한 병리를 갖는 동물 모형
Panwala 등(Panwala, et al.t J Immunol., 161 (10):5733-44 (1998))에 의해 기술된 뮤린 모형(murine model)은 뮤린 다제내성 유전자(multi-drug resistant gene, MDR)의 유전자 결함(genetic deletion)을 보유한다. MDR 적중 생쥐(knockout mice)(MDR-/-)는 특정의 무병원균 시설 조건 하에 유지되면 중증의 자발적인 장 염증의 발병에 취약하다. MDR-/- 생쥐에서 관찰되는 장 염증은 인간 염증성 장 질환(IBD)의 병리와 유사한 병리를 나타내고, 대장(large intestine)의 고유판(lamina propria) 내로 Th1형 T 세포 침윤으로 정의된다.
다른 뮤린 모형은 Davidson et al., J. Exp. Med., 184(1 ):241-51 (1986)에서 기술되었다. 상기 모형에서, 뮤린 IL-10 유전자는 결실되고, 생쥐는 인터루킨 10의 생산이 결핍되었다(IL-10-/-). 이들 생쥐는 주로 결장에서 만성 염증성 장 질환(IBD)이 발병하고, 인간 IBD와 조직병리학적 특징(histopathological feature)을 공유한다.
IBD에 대한 다른 뮤린 모형이 Powrie et al., lnt Immunol., 5(11): 1461-71 (1993)에서 기술되었는데, 여기서 면역적격(immunocompetent) 생쥐로부터 CD4+ T 세포의 부분집합(CD45RB(high))은 정제되고 면역결핍(immunodeficient) 생쥐(가령, C.B-17 scid 생쥐) 내로 적응 이전된다. CD45RBhighCD4+ T 세포 집단이 복원된 상기 동물은 인간 IBD와 병리학적으로 유사하게, 결장 내에 심각한 단핵 세포 침윤물(mononuclear cell infiltrate)이 존재하는 치명적인 소모성 질환(wasting disease)이다.
인간 크론병과 유사한 병리를 갖는 뮤린 모형
TNF ARE(-/-) 모형. 인간 크론병에서 TNF의 역할은 최근에, Targan et al., N. Engl. J. Med., 337(15): 1029-35 (1997)에 기술된 항-TNF 알파 항체를 이용한 치료의 성공으로 증명되었다. TNF 유전자에서 유전자 변형으로 인하여 TNF-알파가 비정상적으로 생산되는 생쥐(ARE-/-)는 크론병-유사 염증성 장 질환이 발병한다(참조: Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)).
SAMP/yit 모형. 상기 모형은 Kosiewicz et al., J. Clin. Invest, 107(6):695-702 (2001)에서 기술된다. 생쥐 계통, SAMP/Yit는 말단 회장(terminal ileum)에 국지적으로 만성 염증이 자발적으로 발생한다. 결과의 회장염(ileitis)은 활성화된 T 림프구의 고유판 내로의 대규모 침윤으로 특성화되고, 인간 크론병과 매우 유사하다.
시험관내 검사의 실례
반응물
THP-1 세포와 MOLT-4 세포는 the American Type Culture Collection (Manassas, VA)으로부터 입수하고, 37℃에서 가습된 5% CO2 배양기 내에서 10% 소 태아 혈청(fetal calf serum, FCS)으로 보충된 RPMI 조직 배양 배지(tissue culture medium)에서 배양하였다. 재조합 인간 케모킨 단백질 MCP-1과 TECK는 R&D Systems(Minneapolis, MN)로부터 구입하였다. 125I-표지된 MCP-1 단백질은 Amersham (Piscataway, NJ)으로부터 구입하였다. ChemoTX® 화학주성 마이크로챔버는 Neuro Probe(Gaithersburg, MD)로부터 구입하였다. CyQUANT® 세포 증식 키트는 Molecular Probes(Eugene, Oregon)로부터 구입하였다. 칼슘 인디케이터 염료(calcium indicator dye) Fluo-4 AM은 Molecular Devices(Mountain View, CA)로부터 구입하였다.
통상적인 이동 검사
통상적인 이동 검사는 케모킨(가령, CCR2 또는 CCR9)을 통하여 매개된 이동의 차단에서 잠재적 수용체 길항물질의 효능을 결정하는데 이용되었다. 이러한 검사는 통상적으로, 5-㎛ 구멍-크기 폴리카보네이트(polycarbonate) 막이 구비된 ChemoTX® 마이크로챔버 시스템을 이용하여 수행되었다. 이런 검사를 시작하기 위하여, 케모킨 발현 세포(가령, CCR2 검사의 경우에 THP-1 세포, 또는 CCR9 검사의 경우에 MOLT-4 세포)를 GS-6R Beckman 원심분리기에서 1000 RPM으로 세포 현탁액의 원심분리(centrifugation)로 수확하였다. 세포 펠릿(cell pellet)은 CCR2 검사의 경우에 10 x 106개 세포/㎖(CCR9 검사의 경우에 5 x 106개 세포/㎖)로 화학주성 완충액(0.1% BSA를 포함하는 HBSS)에 재현탁시켰다. 소요의 농도에서 시험 화합물은 화학주성 완충액 내에서 연속 희석(serial dilution)으로 10 mM 원액(stock solution)으로부터 제조하였다. 동등 부피의 세포와 화합물을 혼합하고 실온에서 15분 동안 배양하였다. 이후, 20 ㎕의 혼합물을 이동 마이크로챔버의 다공성 막(porous membrane)으로 이전하였는데, 29 ㎕의 케모킨 리간드(CCR2 검사의 경우에 0.1 nM 케모킨 MCP-1 단백질, 또는 CCR9 검사의 경우에 50 nm 케모킨 TECK 단백질)가 하부 챔버에 위치되었다. 세포가 케모킨 농도구배(chemokine gradient)에 반하여 이동하는, 37℃에서 배양(CCR2의 경우에 90분; CCR9의 경우에 150분) 이후, 상기 검사는 필터 정상부로부터 세포 액적(cell drop)을 제거함으로써 종결하였다. 막을 통하여 이동된 세포를 정량하기 위하여, 5 ㎕의 7X CyQUANT® 용액을 하부 챔버 내에 각 웰에 추가하고, 형광 신호(fluorescence signal)를 Spectrafluor Plus 형광 플레이트 판독기(fluorescence plate reader)(TECAN, Durham, NC)에서 측정하였다. 저해 정도는 화합물-처리된 세포와 처리되지 않은 세포 사이에 이동 신호(migration signal)를 비교함으로써 결정하였다. IC50 산정은 Graphpad Prism(Graphpad Software, San Diego, CA)을 이용한 비-선형 제곱 회귀(non-linear squares regression) 분석으로 수행하였다.
BiRAM 검사
케모킨 길항물질을 확인하는 일차 선별은 BiRAM 검사(WO 02101350, US2004023286)를 이용하여 수행하였는데, 이는 저해 케모킨 농도 하에 세포 이동을 활성화시키는 능력으로 잠재적 히트(hit)를 탐지한다. 이런 검사를 시작하기 위하여, 케모킨 발현 세포(가령, CCR2 검사의 경우에 THP-1 세포, 또는 CCR9 검사의 경우에 MOLT-4 세포)를 GS-6R Beckman 원심분리기에서 1000 RPM으로 세포 현탁액의 원심분리(centrifugation)로 수확하였다. 세포 펠릿(cell pellet)은 CCR2 검사의 경우에 10 x 106개 세포/㎖(CCR9 검사의 경우에 5 x 106개 세포/㎖)로 화학주성 완충액(HBSS/0.1% BSA)에 재현탁시켰다. 25 ㎕의 세포는 동일한 완충액 내에서 20 μM로 희석된 동등 부피의 시험 화합물과 혼합하였다. 이후, 20 ㎕의 혼합물을 상부 화학주성 챔버에서 필터로 이전하였는데, 케모킨 리간드(CCR2 검사의 경우에 100 nM 케모킨 MCP-1과 MIP-1α 단백질, 또는 CCR9 검사의 경우에 500 nM 케모킨 TECK 단백질)를 포함하는 29 ㎕의 케모킨 용액이 하부 챔버에 위치되었다. 37℃에서 배양(CCR2의 경우에 90분; CCR9의 경우에 150분) 이후, 상기 검사는 필터 정상부로부터 세포 액적(cell drop)을 제거함으로써 종결하였다. 막을 통하여 이동된 세포를 정량하기 위하여, 5 ㎕의 7X CyQUANT? 용액을 하부 챔버 내에 각 웰에 추가하고, 형광 신호(fluorescence signal)를 Spectrafluor Plus 형광 플레이트 판독기(fluorescence plate reader)(TECAN, Durham, NC)에서 측정하였다.
잠재적 히트의 선별을 위하여, RAM 지수(index) - 특정 웰의 신호와 전체 플레이트의 정중 신호(median signal) 사이에 비율로서 이동 활성의 수준을 산정하였다. CCR2 검사의 경우에 1.5(CCR9 검사의 경우에 1.8) 이상의 RAM 지수를 갖는 화합물은 RAM 양성으로 간주되었고, 통상적인 기능 검사에서 IC50 결정을 위하여 선별되었다.
칼슘 유입 검사
칼슘 유입 검사에서는 리간드-유도된 수용체 활성화 이후에 세포내 칼슘에서 증가를 측정한다. 케모킨 길항물질의 선별에서, 이는 FLIPR® 기계(Molecular Devices, Mountain View, CA)에서 수행되는 이차 검사로서 이용되었다. 검사를 시작하기 위하여, 케모킨 발현 세포(가령, CCR2 검사의 경우에 THP-1 세포, 또는 CCR9 검사의 경우에 MOLT-4 세포)를 세포 현탁액의 원심분리(centrifugation)로 수확하고, HBSS(1% 소 태아 혈청 포함)에서 1.5 x 106개 세포/㎖로 재현탁시켰다. 이후, 세포는 부드럽게 교반하면서, 37℃에서 45분 동안 칼슘 인디케이터 염료 Fluo-4 AM으로 표지하였다. 배양후, 세포는 작은 덩어리로 뭉치고, HBSS로 1회 세척하고, 동일한 완충액 내에서 1.6 x 106개 세포/㎖의 밀도로 재현탁시켰다. 100 ㎕의 표지된 세포는 검사 플레이트 상에서 적절한 농도로 10 ㎕의 시험 화합물과 혼합하였다. 수용체를 활성화시키는 케모킨 단백질(CCR2 검사의 경우에 0.1 nM의 최종 농도에서 MCP-1, 또는 CCR9 검사의 경우에 25 nM의 최종 농도에서 TECK). 저해 정도는 화합물-처리된 세포와 처리되지 않은 세포 사이에 칼슘 신호(calcium signal)를 비교함으로써 결정하였다. IC50 산정은 Graphpad Prism(Graphpad Software, San Diego, CA)을 이용한 비-선형 제곱 회귀(non-linear squares regression) 분석으로 수행하였다.
리간드 결합 검사
리간드 결합 검사는 CCR2와 이의 리간드 MCP-1 사이에 상호작용을 차단하는 잠재적 CCR2 길항물질의 능력을 결정하는데 이용되었다. CCR2 발현 THP-1 세포는 원심분리하고, 2.2 x 105개 세포/㎖의 농도까지 검사 완충액(20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2 및 0.2% 소 혈청 알부민(bovine serum albumin))에 재현탁시켰다. 결합 검사는 아래와 같이 설정되었다. 먼저, 0.09 ㎖의 세포(1 x 105개 THP-1 세포/웰)는 이들 화합물을 포함하는 검사 플레이트에 추가하고, 각 화합물에 대하여 선별(또는 화합물 IC50 결정을 위한 용량 반응의 일부)을 위한 ~2-10 μM의 최종 농도를 제공하였다. 이후, 검사 완충액 내에서 ~50 pM의 최종 농도로 희석되고 ~30,000 cpm/웰을 산출하는 0.09 ㎖의 125I 표지된 MCP-1(Amersham; Piscataway, NJ)을 추가하고, 플레이트는 밀봉하고 교반기 플랫폼(shaker platform) 위에서 4℃에서 대략 3시간 동안 배양하였다. 반응물은 진공 세포 수확기(Packard Instruments; Meriden, CT) 위에서, 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI) 용액에 미리 담겨진 GF/B 유리 필터로 흡입시켰다. 신틸레이션 액(scintillation fluid)(50 ㎕; Microscint 20, Packard Instruments)을 각 웰에 추가하고, 플레이트는 밀봉하고 Top Count 신틸레이션 카운터(scintillation counter)(Packard Instruments)에서 방사성(radioactivity)을 측정하였다. 희석제 단독(총계를 위하여) 또는 과량의 MCP-1(1 ㎍/㎖, 비-특이적 결합을 위하여)을 포함하는 대조 웰(control well)은 화합물의 완전 저해(total inhibition)의 비율을 산정하는데 이용되었다. 컴퓨터 프로그램 Prism(GraphPad, Inc., San Diego, Ca)이 IC50 수치를 산정하는데 이용되었다. IC50 수치는 수용체에 대한 표지된 MCP-1의 결합을 50% 감소시키는데 필요한 농도이다.
케모킨 길항물질의 발견
케모킨 길항물질의 발견은 2단계로 진행되었다: 첫째, BiRAM 검사를 이용하여 초고속 방식(high-throughput manner)으로 화합물 라이브러리(compound library)를 선별하였다. 상기 검사에서는 BiRAM 조건 하에 양성 이동 신호(positive migration signal)를 유도하는 능력으로 화합물을 탐지하였다. 둘째, BiRAM 양성 화합물을 통상적인 이동 검사, 칼슘 유입 검사와 리간드 결합 검사로 조사하여 그들의 IC5O 수치를 결정하였다.
가령, 대략 100,000가지 화합물의 선별에서, 전체 화합물의 대략 2%를 대표하는 2000개의 개별 웰이 소요의 RAM 지수(CCR2의 경우에 1.5 이상; CCR9의 경우에 1.8 이상)를 보였다. 이들 화합물은 선별되고(cheery-picked) 이중 웰(duplicate well)에서 RAM 검사로 재검사되었다. 총 156개의 화합물이 BiRAM 양성으로 확인되었다.
BiRAM 양성 신호가 수용체 길항물질의 존재를 지시할 뿐이고 수용체 길항물질이 수용체 기능을 얼마나 강하게 차단하는 지를 지시하지 않기 때문에, 이들 BiRAM 양성 화합물은 통상적인 이동 검사, 칼슘 유입 검사와 리간드 결합 검사에서 효능을 더욱 조사하였다. 이러한 부분집합의 IC50 결정에서, 1 μM 미만의 IC50을 보유하고, 조사된 다른 케모킨 수용체를 유의한 수준(significant level)에서 저해하지 않는 여러 화합물이 발견되었다
생체내 효능
관절염-유도된 임상적 발목 팽창(clinical ankle swelling)에 대한 조절물질의 효과를 평가하기 위하여, II형 콜라겐-유도된 관절염(collagen-induced arthritis)의 17-일 연구가 수행된다. 쥐 콜라겐-유도된 관절염은 다수의 항-관절염약(anti-arthritic agent)의 전임상 시험(preclinical testing)에 폭넓게 이용되고 있는 다발관절염(polyarthritis)의 실험 모형이다(참조: Trentham et al., J. Exp. Med., 146(3): 857-868 (1977); Bendele et al., Toxicologic Pathol., 27:134-142 (1999); Bendele et al., Arthritis Rheum., 42:498-506 (1999)). 이러한 모형의 징표(hallmark)는 확고하고 쉽게 측정가능한 다발관절성 염증(polyarticular inflammation), 판누스 형성(pannus formation)과 연관된 현저한 연골 파괴(cartilage destruction) 및 경등도 내지 중등도 골 재흡수(bone resorption)와 골막성 골 증식(periosteal bone proliferation)의 확실한 발생과 진행이다.
암컷 Lewis 쥐(대략 0.2 kilogram)는 이소플루란(isoflurane)으로 마취시키고, 본 17-일 연구의 0일과 6일 시점에 꼬리의 기부 및 등 쪽의 두 부위에, 2 ㎎/㎖ 소 II형 콜라겐을 포함하는 Freund's Incomplete Adjuvant를 주입한다. 시험 조절물질은 100 ㎎/㎏의 용량 및 아래의 운반제(24.5% Cremaphore EL, 24.5% common oil, 1% 벤질알코올과 50% 증류수)에서 1 ㎖/㎏의 부피로, 9일에서 17일까지 피하 주사(sub-cutaneous injection)로 매일 투여한다. 발목 관절 직경의 캘리퍼스 측정(caliper measurement)을 매일 실시하고, 관절 팽창의 감소를 효능의 척도로서 간주한다.
P-당단백질(glycoprotein) 유전자가 부재하는 MDR1a-적중 생쥐는 특정의 무-병원균 조건 하에 대장염(colitis)이 자발적으로 발병한다. 이들 동물에서 병리는 인간에서 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 유사한 Th1-형 T 세포-매개된 염증으로 특징된다. 질병은 정상적으로, 출생후 대략 8-10주 시점에 발병하기 시작한다. 하지만, 질병이 출현하는 연령 및 최종 침투 수준(penetrance level)은 종종, 상이한 동물 시설 간에 상당히 다양하다.
MDR1a-적중 생쥐를 이용한 연구에서, CCR9 길항물질은 예방적 투여(prophylactic administration)에 의해, 질병 발생(disease onset)을 지연시키는 능력이 평가된다. 암컷 생쥐(n=34)는 10주령에서부터 시작하여 14주 연속 동안 피하 주사로, 일일 2회 50 ㎎/㎏을 투여한다. 본 연구에서는 IBD-연관된 성장 지체(growth retardation)가 평가된다.
티오글리콜레이트-유도된 복막 염증(thioglycollate-induced peritoneal inflammation)의 쥐 모형에서 시험 조절물질의 평가
시험 조절물질의 효과를 평가하기 위하여, 티오글리콜레이트-유도된 염증의 2-일 연구가 수행된다. 이러한 모형의 징표는 확고하고 쉽게 측정가능한 염증성 세포 침윤물(inflammatory cellular infiltrate)의 확실한 발생과 진행이다. Lewis 쥐에서 염증성 복막염(inflammatory peritonitis)의 유도를 위하여, Brewer-Thioglycollate(1.0 ㎖, 증류수에서 4% 용액)를 복막내(intra peritoneal, i.p.) 주입한다. 이러한 주입에 앞서, 치료군(treatment group)은 시험 조절물질 또는 운반제가 투여되고, 대조군(control group)은 동일 부피의 PBS가 i.p. 주사로서 투여되었다. 2일후, 1 mM EDTA를 포함하는 차가운 PBS로 복강 세척(peritoneal lavage)을 수행하였다. 회수된 세포는 세포 카운터(cell counter)(Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA)로 계산하고, 단핵구(monocyte)/대식세포(macrophage)는 광-산란(light-scatter) 특성을 이용한 유세포분석법(flow cytometry)으로 확인하였다.
세균 감염의 생쥐 모형에서 시험 조절물질의 평가
시험 조절물질의 효과를 평가하기 위하여, 폐렴연쇄구균(streptococcus pneumoniae) 감염의 1-일 연구가 수행된다. 이러한 모형은 살아있는 세균 배양액으로 폐 감염 이후에 동물에서 세균 감염과 확산을 측정하는데, 이는 염증성 세포 침윤물 및 세균 부담(bacterial burden)의 평가로 측정된다. C57/B6 생쥐는 0일에 LD50 400 CFU로 비강내 접종된다. 동물군은 세균 접종(bacterial inoculation) 전일에 시험 조절물질 또는 운반제 대조로 처리되고, 본 연구 동안 일일 2회 처리된다. 세균 부담(bacterial burden)은 한천 평판(agar plate)에 균질화된 폐 조직의 연속 희석액을 도말하고 콜로니(colony)를 계산함으로써 24시 시점에 측정된다.
CCR2 화합물과 병용되는 약제
본 발명의 CCR2 길항물질과 병용될 수 있는 약학적 작용제(pharmacological agent)에는 죽상동맥경화증, 재협착증, 다발성 경화증, 폐 섬유증, 염증성 장 질환, 류머티스성 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 신장 섬유증, 건선, 이식 거부반응, 비만, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증과 암의 치료에 이용되는 것들이 포함된다.
하기 표에서, 본 명세서에 기술된 대표적인 화합물에 대한구조와 활성이 제시된다. 활성은 앞서 기술된, 화학주성 검사 및/또는 칼슘 동원 검사에 대하여 제시된다.
Figure 112009004262120-pct00089
Figure 112009004262120-pct00090
Figure 112009004262120-pct00091
Figure 112009004262120-pct00092
Figure 112009004262120-pct00093
Figure 112009004262120-pct00094
Figure 112009004262120-pct00095
Figure 112009004262120-pct00096
Figure 112009004262120-pct00097
Figure 112009004262120-pct00098
이런 이유로, 상기한 상세한 설명은 예시일 뿐이고 본 발명을 한정하지 않으며, 본 발명의 기술적 사상과 범위는 모든 등가물을 비롯한 아래의 특허청구범위에 의해 정의된다.

Claims (31)

  1. 화학식 (II) 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 II
    Figure 112012053464560-pct00107
    X1은 할로겐, 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되지 않은 피라닐, 또는 C1-8 알킬-치환된 피라닐에서 선택되고; 여기서 R18은 치환되지 않은 C1-8 알킬이고;
    X2는 수소, 할로겐 또는 -CF3이고;
    X3, X4, 그리고 X5는 각각 수소이고;
    Y4, 그리고 Y6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    Y5는 수소, 할로겐, -CN, -CO2R15, 또는 -C(O)NR15R16에서 선택되고; 여기서 R15와 R16은 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택되고;
    Y7은 수소이고;
    R1은 수소; 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 하이드록실, C1-8 알킬옥실, 아미노, 메틸아미노, 또는 아세틸아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬; 치환되지 않은 아제티디닐; 치환되지 않은 피롤리디닐, 또는 C1-8 알킬, 옥소, 아세틸, 또는 메실에 의해 치환된 피롤리디닐; 치환되지 않은 피페리디닐, 또는 C1-8 알킬, 아세틸, 아미노포르밀 또는 메실에 의해 치환된 피페리디닐; 치환되지 않은 페닐; 또는 치환되지 않은 피라졸릴, 푸라닐 또는 피라닐에서 선택되고; 그리고
    R2는 수소; 아미노; 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, C1-8 알킬옥실, C1-8 알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐아미노, (메틸옥시에틸)메틸아미노, 또는 테트라하이드로피라닐아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬; 치환되지 않은 옥사졸릴, 또는 C1-8 알킬에 의해 치환된 옥사졸릴; 치환되지 않은 피리디닐; 치환되지 않은 테트라하이드로푸라닐; 치환되지 않은 테트라하이드로피라닐, 또는 C1-8 알킬에 의해 치환된 테트라하이드로피라닐; 치환되지 않은 피롤리디닐; 치환되지 않은 피페리디닐; 아세틸; -CONH2, -CONHCH3, -CH2COOCH2CH3, -CH2SO2CH3, 또는 -(CH2)2SO2CH3에서 선택되고; 그리고
    R1과 R2는 그들이 부착된 원자와 함께, 피리미딘 고리를 형성할 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 하이드록실, C1-8 알킬옥실, 아미노, 메틸아미노, 또는 아세틸아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬; 치환되지 않은 아제티디닐; 치환되지 않은 피롤리디닐, 또는 C1-8 알킬, 옥소, 아세틸, 또는 메실에 의해 치환된 피롤리디닐; 치환되지 않은 피페리디닐, 또는 C1-8 알킬, 아세틸, 아미노포르밀 또는 메실에 의해 치환된 피페리디닐; 치환되지 않은 페닐; 또는 치환되지 않은 피라졸릴, 푸라닐 또는 피라닐에서 선택되고;
    R2는 수소; 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, C1-8 알킬옥실, C1-8 알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐아미노, (메틸옥시에틸)메틸아미노, 또는 테트라하이드로피라닐아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬; 치환되지 않은 옥사졸릴, 또는 C1-8 알킬에 의해 치환된 옥사졸릴; 치환되지 않은 피리디닐; 치환되지 않은 테트라하이드로푸라닐; 치환되지 않은 테트라하이드로피라닐, 또는 C1-8 알킬에 의해 치환된 테트라하이드로피라닐; 치환되지 않은 피롤리디닐; 또는 치환되지 않은 피페리디닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  3. 청구항 2에 있어서, 화학식 (III) 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 III
    Figure 112012053464560-pct00108
    Y4와 Y5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
  4. 청구항 3에 있어서,
    X2는 수소 또는 할로겐이고;
    Y4는 수소 또는 할로겐이고;
    Y5는 할로겐, -CN, -CO2R15, 또는 -C(O)NR15R16에서 선택되고; 여기서
    R15와 R16은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  5. 청구항 4에 있어서,
    X1은 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되지 않은 피라닐, 또는 C1-8 알킬-치환된 피라닐에서 선택되고, 여기서 R18은 치환되지 않은 C1-8 알킬이고; 그리고
    R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  6. 화학식 (VIII) 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 VIII
    Figure 112012053464560-pct00109
    W는 NH 또는 O이고; n은 0, 1, 또는 2이고;
    X1은 할로겐, 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되지 않은 피라닐, 또는 C1-8 알킬-치환된 피라닐에서 선택되고; 여기서
    R18은 치환되지 않은 C1-8 알킬이고;
    Y4는 수소 또는 할로겐이고;
    Y5는 할로겐, -CN, -CO2R15, 또는 -C(O)NR15R16에서 선택되고; 여기서
    R15와 R16은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  7. 청구항 3에 있어서,
    X1은 할로겐이고;
    X2는 할로겐 또는 -CF3이고;
    Y4는 할로겐이고;
    Y5는 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 치환되지 않은 페닐; 또는 치환되지 않은 피라졸릴, 푸라닐 또는 피라닐이고; 그리고
    R2는 수소, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, C1-8 알킬옥실, C1-8 알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐아미노, (메틸옥시에틸)메틸아미노, 또는 테트라하이드로피라닐아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  8. 청구항 7에 있어서, 화학식 (V) 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 V
    Figure 112012053464560-pct00110
  9. 청구항 1에 있어서, 화학식 (IV) 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 IV
    Figure 112012053464560-pct00111
    Y4, Y5, R1, R2, 그리고 X1은 청구항 1에서 정의된 바와 동일하고; 단서로써 Y4와 Y5 중에서 최소한 하나는 수소가 아니다.
  10. 청구항 9에 있어서,
    X1은 치환되지 않은 C1-8 알킬, -OR18, 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되지 않은 피라닐, 또는 C1-8 알킬-치환된 피라닐에서 선택되고; 여기서
    R18은 치환되지 않은 C1-8 알킬이고;
    Y5는 할로겐, -CN, -CO2R15, 또는 -C(O)NR15R16에서 선택되고; 여기서
    R15와 R16은 각각 독립적으로, 수소, 또는 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 선택되고;
    R1은 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 하이드록실, C1-8 알킬옥실, 아미노, 메틸아미노, 또는 아세틸아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬; 치환되지 않은 아제티디닐; 치환되지 않은 피롤리디닐, 또는 C1-8 알킬, 옥소, 아세틸, 또는 메실에 의해 치환된 피롤리디닐; 치환되지 않은 피페리디닐, 또는 C1-8 알킬, 아세틸, 아미노포르밀 또는 메실에 의해 치환된 피페리디닐; 치환되지 않은 페닐; 또는 치환되지 않은 피라졸릴, 푸라닐 또는 피라닐에서 선택되고; 그리고
    R2는 수소; 아미노; 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, C1-8 알킬옥실, C1-8 알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐아미노, (메틸옥시에틸)메틸아미노, 또는 테트라하이드로피라닐아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬; 치환되지 않은 옥사졸릴, 또는 C1-8 알킬에 의해 치환된 옥사졸릴; 치환되지 않은 피리디닐; 치환되지 않은 테트라하이드로푸라닐; 치환되지 않은 테트라하이드로피라닐, 또는 C1-8 알킬에 의해 치환된 테트라하이드로피라닐; 치환되지 않은 피롤리디닐; 치환되지 않은 피페리디닐; 아세틸; -CONH2, -CONHCH3, -CH2COOCH2CH3, -CH2SO2CH3, 또는 -(CH2)2SO2CH3에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  11. 청구항 10에 있어서, 화학식 (VI) 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 VI
    Figure 112012053464560-pct00112
    Y4는 수소 또는 할로겐이다.
  12. 화학식 (VII) 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 VII
    Figure 112012053464560-pct00113
    Y4는 수소 또는 할로겐이고; 그리고
    R3과 R4는 각각 독립적으로, 수소, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 하이드록실, C1-8 알킬옥실, 아미노, 메틸아미노, 또는 아세틸아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬이고; 또는 R3과 R4는 그들이 대신하는 탄소와 함께, 치환되지 않은 아제티디닐; 치환되지 않은 피롤리디닐, 또는 C1-8 알킬, 옥소, 아세틸, 또는 메실에 의해 치환된 피롤리디닐; 치환되지 않은 피페르디닐, 또는 C1-8 알킬, 아세틸, 아미노포르밀 또는 메실에 의해 치환된 피페르디닐; 치환되지 않은 페닐; 또는 치환되지 않은 피라졸릴, 푸라닐 또는 피라닐을 형성하고;
    R2는 수소; 치환되지 않은 C1-8 알킬, 또는 할로겐, 하이드록실, C1-8 알킬옥실, C1-8 알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐아미노, (메틸옥시에틸)메틸아미노, 또는 테트라하이드로피라닐아미노에 의해 치환된 C1-8 알킬; 치환되지 않은 옥사졸릴, 또는 C1-8 알킬에 의해 치환된 옥사졸릴; 치환되지 않은 피리디닐; 치환되지 않은 테트라하이드로푸라닐; 치환되지 않은 테트라하이드로피라닐, 또는 C1-8 알킬에 의해 치환된 테트라하이드로피라닐; 치환되지 않은 피롤리디닐; 치환되지 않은 피페리디닐; -CH2COOCH2CH3, -CH2SO2CH3, 또는 -(CH2)2SO2CH3에서 선택된다.
  13. 청구항 12에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  14. 청구항 1에 있어서, 하기와 같이 구성된 군 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염:
    1
    Figure 112012053464560-pct00114
     2
    Figure 112012053464560-pct00115
     3
    Figure 112012053464560-pct00116
         4
    Figure 112012053464560-pct00117
     5
    Figure 112012053464560-pct00118
     6
    Figure 112012053464560-pct00119
         7
    Figure 112012053464560-pct00120
     8
    Figure 112012053464560-pct00121
     9
    Figure 112012053464560-pct00122
         10
    Figure 112012053464560-pct00123
     11
    Figure 112012053464560-pct00124
     12
    Figure 112012053464560-pct00125
         13
    Figure 112012053464560-pct00126
     14
    Figure 112012053464560-pct00127
     15
    Figure 112012053464560-pct00128
         16
    Figure 112012053464560-pct00129
     17
    Figure 112012053464560-pct00130
     18
    Figure 112012053464560-pct00131
         19
    Figure 112012053464560-pct00132
     20
    Figure 112012053464560-pct00133
     21
    Figure 112012053464560-pct00134
         22
    Figure 112012053464560-pct00135
     23
    Figure 112012053464560-pct00136
     24
    Figure 112012053464560-pct00137
         25
    Figure 112012053464560-pct00138
     26
    Figure 112012053464560-pct00139
     27
    Figure 112012053464560-pct00140
         28
    Figure 112012053464560-pct00141
     29
    Figure 112012053464560-pct00142
     30
    Figure 112012053464560-pct00143
         31
    Figure 112012053464560-pct00144
     32
    Figure 112012053464560-pct00145
     34
    Figure 112012053464560-pct00146
         35
    Figure 112012053464560-pct00147
     36
    Figure 112012053464560-pct00148
     37
    Figure 112012053464560-pct00149
         38
    Figure 112012053464560-pct00150
     39
    Figure 112012053464560-pct00151
     40
    Figure 112012053464560-pct00152
         41
    Figure 112012053464560-pct00153
     42
    Figure 112012053464560-pct00154
     43
    Figure 112012053464560-pct00155
         44
    Figure 112012053464560-pct00156
     45
    Figure 112012053464560-pct00157
     46
    Figure 112012053464560-pct00158
         47
    Figure 112012053464560-pct00159
     48
    Figure 112012053464560-pct00160
     49
    Figure 112012053464560-pct00161
         50
    Figure 112012053464560-pct00162
     51
    Figure 112012053464560-pct00163
     52
    Figure 112012053464560-pct00164
         53
    Figure 112012053464560-pct00165
     54
    Figure 112012053464560-pct00166
     55
    Figure 112012053464560-pct00167
         56
    Figure 112012053464560-pct00168
     57
    Figure 112012053464560-pct00169
     58
    Figure 112012053464560-pct00170
         59
    Figure 112012053464560-pct00171
     60
    Figure 112012053464560-pct00172
     61
    Figure 112012053464560-pct00173
         62
    Figure 112012053464560-pct00174
     63
    Figure 112012053464560-pct00175
     64
    Figure 112012053464560-pct00176
         65
    Figure 112012053464560-pct00177
     66
    Figure 112012053464560-pct00178
     67
    Figure 112012053464560-pct00179
         68
    Figure 112012053464560-pct00180
     69
    Figure 112012053464560-pct00181
     70
    Figure 112012053464560-pct00182
         71
    Figure 112012053464560-pct00183
     72
    Figure 112012053464560-pct00184
     73
    Figure 112012053464560-pct00185
         74
    Figure 112012053464560-pct00186
     75
    Figure 112012053464560-pct00187
     76
    Figure 112012053464560-pct00188
         77
    Figure 112012053464560-pct00189
     78
    Figure 112012053464560-pct00190
     79
    Figure 112012053464560-pct00191
         80
    Figure 112012053464560-pct00192
     81
    Figure 112012053464560-pct00193
     82
    Figure 112012053464560-pct00194
         83
    Figure 112012053464560-pct00195
     84
    Figure 112012053464560-pct00196
     85
    Figure 112012053464560-pct00197
         86
    Figure 112012053464560-pct00198
     87
    Figure 112012053464560-pct00199
     88
    Figure 112012053464560-pct00200
         89
    Figure 112012053464560-pct00201
     90
    Figure 112012053464560-pct00202
     91
    Figure 112012053464560-pct00203
         92
    Figure 112012053464560-pct00204
     93
    Figure 112012053464560-pct00205
     94
    Figure 112012053464560-pct00206
         95
    Figure 112012053464560-pct00207
     96
    Figure 112012053464560-pct00208
     97
    Figure 112012053464560-pct00209
         98
    Figure 112012053464560-pct00210
     99
    Figure 112012053464560-pct00211
     100
    Figure 112012053464560-pct00212
         101
    Figure 112012053464560-pct00213
     102
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  27. 청구항 6에 있어서, W는 NH이고 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  28. 청구항 14에 있어서, (S)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드, (R)-4-tert-부틸-N-(4-클로로-2-(4-(피롤리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)벤젠설폰아마이드, 또는 이들의 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  29. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 염:
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  31. 하기 화학식을 갖는 화합물:
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