JP5253815B2 - ヘテロアリールスルホンアミドおよびccr2 - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、2005年1月14日に提出された米国仮特許出願第60/644,103号、2005年12月6日に提出された第60/742,821号(“ヘテロアリールスルホンアミドおよびCCR2”という表題で、代理人(attorney)参照番号10709/82として提出された);および2005年12月6日に提出された第60/750,985号(“ヘテロアリールスルホンアミドおよびCCR2”という表題で、代理人参照番号10709/82Aとして提出された)に対する優先権を主張する。これらの優先権の基づく出願(priority application)の開示をそれらの全内容において本明細書にて援用する。
[0002]本明細書に記載した本発明は、少なくとも部分的にNIH(U19−A1056690)による資金提供を受けた。政府は本発明におけるある種の権利を有する。
[0003]本発明は、ケモカイン受容体に対する多様なケモカインの結合または機能を阻害する上で有効である化合物、1つもしくはそれより多くのそれら化合物 またはそれらの医薬的に受容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。ケモカイン受容体のアンタゴニストまたは修飾薬として、当該化合物および組成物は、多様な免疫障害の状態および疾患を治療する上での有用性を有する。
[0025]本発明は、ケモカインの活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に受容可能なその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。本明細書に記載する化合物およびその塩、組成物、ならびに方法は、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患を含む、ケモカインを介した状態または疾患を治療または予防する上で有用である。
[0028]式中、Ar、R1、Y1、Y2、Y3、Y4、L、およびZ1は以下に定義するとおりである。
(概略)
[0035]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にCCR2の機能の調節において有用な化合物およびその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてその多様な形で使用するように、特定のケモカイン受容体、好ましくはCCR2受容体に関連する活性のアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、インバースアゴニズムおよび/または部分アゴニズムを、包括的に含むことを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のCCR2、例えばヒトCCR2タンパク質の少なくとも1つの機能または特徴を調節する化合物である。CCR2の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ(例えばリガンドの結合またはアゴニストの結合)、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ(例えば哺乳類Gタンパク質の活性化、細胞質ゾルのフリーのカルシウム濃度の急速なおよび一時的増加の誘発)、および/または細胞応答アッセイ(例えば走化性、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症メディエーターの放出の刺激)において実証することができる。
[0036]この発明の化合物、組成物、方法、およびプロセスを記載する場合、以下の用語は他に指摘していなければ以下の意味を有する。
[0039]“アルケニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。2−8の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、1,2または3の炭素−炭素二重結合を含有してよい。アルケニル基の例として、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブト−2−エニル、n−ヘキシ−3−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル等を含む。アルケニル基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
[0043]“ハロアルキル”は置換されたアルキルとして、最も典型的には1−3のハロゲン原子で置換されたモノハロアルキル基またはポリハロアルキル基をいう。例として、1−クロロエチル、3−ブロモプロピル、トリフルオロメチル、等を含む。
ここで式(AA)は、M1またはM2のいずれかの上のフリーの原子価を介して結合する; M1 は、O、NRe、またはS(O)lを表す; M2はCRfRg、O、S(O)l、またはNReを表す; lは0、1または2である;jは1、2または3であり、そしてkは1、2または3であるが、ただしj+kは3、4、または5である;そしてRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたC1−8アルキル、置換されていないまたは置換されたC2−8アルケニル、置換されていないまたは置換されたC2−8アルキニル、−CORh、−CO2Rh、−CONRhRi、−NRhCORi、−SO2Rh、−SO2NRhRi、−NSO2RhRi、−NRhRi、−ORh、−Q1CORh、−Q1CO2Rh、−Q1CONRhRi、−Q1NRhCORi、−Q1SO2R28、−Q1SO2NRhRi、−Q1NSO2RhRi、−Q1NRhRi、−Q1ORhから成る群より選択され、ここでQlはC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、そしてRhおよびRiは独立して、水素およびC1−8アルキルからなる群より選択され、そしてここでRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、RhおよびRiの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−OH、−ORn、−OC(O)NHRn、−OC(O)NRnRo、−SH、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−SO2NH2、−S(O)2NHRn、−S(O)2NRnRo、−NHS(O)2Rn、−NRnS(O)2Ro、−C(O)NH2、−C(O)NHRn、−C(O)NRnRo、−C(O)Rn、−NHC(O)Ro、−NRnC(O)Ro、−NHC(O)NH2、−NRnC(O)NH2、−NRnC(O)NHRo、−NHC(O)NHRn、−NRnC(O)NRoRp、−NHC(O)NRnRo、−CO2H、−CO2Rn、−NHCO2Rn、−NRnCO2Ro、−CN、−NO2、−NH2、−NHRn、−NRnRo、−NRnS(O)NH2、および−NRnS(O)2NHRoから成る群より選択される1から3のメンバーで置換されており、ここでRn、RoおよびRpは独立して、置換されていないC1−8アルキルである。加えてRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgのいずれか2つが合同して、架橋されたまたはスピロ環式の環系を形成してもよい。
[0055]“医薬的に受容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合する、そしてそのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
[0062]“治療すること”または“治療”は本明細書において使用する場合、患者、例えば哺乳動物(特にヒトまたは愛玩動物)における疾患または医学的状態(例えばウイルス、細菌もしくは真菌の感染、または感染性疾患、ならびに自己免疫または炎症性の状態)を治療することまたは治療をいい、以下:
疾患もしくは医学的状態を寛解させること、すなわち患者における疾患もしくは医学的状態を排除するもしくは後退を引き起こすこと;
疾患もしくは医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の発症を遅延させるまたは抑止すること;または
患者における疾患もしくは医学的状態の兆候を軽減すること
を含む。
[0065]本発明はCCR2の活性を調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド、例えばケモカインと相互作用し、そしてリガンドに対する細胞応答、例えば走化性、増加される細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する内在性膜タンパク質である。それ故ケモカイン受容体の機能の調節、例えばケモカイン受容体とリガンドの相互作用の妨害は、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、そしてケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節は、その機能の誘発および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは、化合物の特徴、すなわちアンタゴニスト、または完全アゴニスト、部分アゴニスト、もしくはインバースアゴニストに依存することになる。
[0068]1つの態様において本発明の化合物は、以下の式(I):
[0069]Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
[0071]Y1は、−CR2a−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
[0072]Y2は、−CR2b−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
[0073]Y3は、−CR2c−、−N−、および−N+(O)−−からなる群より選択され;
[0074]R2a、R2b、およびR2cは各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−OR3、−OC(O)R3、−OC(O)NR3R4、−SR3、−S(O)R3、−S(O)2R3、−S(O)2NR3R4、−NO2、−NR3R4、−NR3C(O)R4、−NR3C(O)OR4、−NR3S(O)2R4、−NR3C(O)NR4R5、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3およびR4、R4およびR5、またはR3およびR5はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい;
[0075]Y4は、−N−および−N+(O)−−からなる群より選択される;
[0076]Lは、1つの結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−CR6R7−、−NR8−、−C(O)−、−C(O)NR8−、および−NR8C(O)−からなる群より選択され;
R6およびR7は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、−CN、−OR9、−NR10R11、−S(O)R9、および−S(O)2R9から成る群より選択され;
R6およびR7はそれらの結合する炭素原子と共に、置換されたもしくは置換されていないC3−8シクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていない3から10員複素環式環を形成してもよく;
R9は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R10およびR11は各々独立して、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニルから成る群より選択され;
−NR10R11のR10およびR11は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルを形成してもよく;
R8は、水素、C(O)R12、S(O)2R12、CO2R12、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、および置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニルから成る群より選択され;
R12は、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
[0077]Z1は、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、および−NR13R14から成る群より選択され;
R13およびR14は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R13およびR14は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない4、5、6、または7員ヘテロシクリルを形成してもよい。
[0079]式IIは、式Iの一例である。
[0080]Ar、R1、LおよびZ1は、上に定義したとおりである。
R15、R16、およびR17は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R15およびR16、R16およびR17、またはR15およびR17はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
[0083]式IIIは、式Iの一例である。
[0084]LおよびZ1は、上に定義したとおりである。
R18、R19、およびR20は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R18およびR19、R19およびR20、またはR18およびR20はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい;
[0086]Y8、Y9およびY10は各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR21、−CO2R21、−OC(O)R21、−OC(O)NR21R22、−C(O)NR21R22、−C(O)R21、−SR21、−S(O)R21、−S(O)2R21、NR21R22、−NR21C(O)R22、−NR21C(O)2R22、−NR21S(O)2R22、−NR21C(O)NR22R23、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R21、R22、およびR23は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R21およびR22、R22およびR23、またはR21およびR 23 はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
[0087]Arがパラ−イソプロポキシフェニルであり、R1が水素であり、Y1、Y2、Y3が各々−CH−であり、Y4がNであり、LがC=Oであり、そしてZ1がフェニルである式(I)の化合物(N−(2−ベンゾイル−ピリジン−3−イル)−4−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド)が知られているが、CCR2アンタゴニストとしてではない。
[0088]いくつかの好ましい態様において、当該化合物は以下の式:
[0089]式IVからCは、式Iの例である。
[0090]以下の記載および態様において、特定の置換基に対する参照は、それらの特定の置換基が存在するまたは認められる式の番号に対してのみ対応する。
[0092]Aは、−CH−、−CZ16−、−N−、および−N+(O)−−から成る群より選択され;
Z16の各存在は独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CN、オキソ(=Oまたは−O−),−NO2、−OR42、−OC(O)R42、−CO2R42、−C(O)R42、−C(O)NR42R43、−OC(O)NR42R43、−NR42C(O)R43、−NR42C(O)NR43R44、−NR42R43、−NR42CO2R43、−SR42、−S(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR42R43、−NR42S(O)2R43、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R42、R43、およびR44は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
[0093]Xaは、各々独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)R24、−CO2R24、−C(O)NR24R25、−OR24、−OC(O)R24、−OC(O)NR24R25、−SR24、−S(O)R24、−S(O)2R24、−S(O)2NR24R25、−NO2、−NR24R25、−NR24C(O)R25、−NR24C(O)2R25、−NR24S(O)2R25、−NR24C(O)NR25R26、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される、0から5の置換基を表し;
R24、R25、およびR26は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R24およびR25、R25およびR26、またはR24およびR26はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
R24a、R25a、およびR26aは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R24aおよびR25a、R25aおよびR26a、またはR24aおよびR26aはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
R27、R28、およびR29は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R27およびR28、R28およびR29、またはR27およびR29はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
R27a、R28a、およびR29aは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R27aおよびR28a、R28aおよびR29a、またはR27aおよびR29aはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
R30、R31、およびR32は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R30およびR31、R31およびR32、またはR30およびR32はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
R30a、R31a、およびR32aは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R30aおよびR31a、R31aおよびR32a、またはR30aおよびR32aはそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
R33は独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
R101およびR102は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない4、5、6、または7員ヘテロシクリルを形成してもよい。
[00102]1つの態様において式(I−CIII)のいずれも、N−(2−ベンゾイル−ピリジン−3−イル)−4−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド以外である。
[00103]1つの態様において式(I−CIII)のいずれも、式(CC):
式中
X14は、−Cl、−NO2、−OCH3、−CH3、−NHC(O)CH3、および−CH2CH2−(フェニル)から成る群より選択される;
R65は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−4アルキル、置換されたまたは置換されていない−SO2(フェニル)から成る群より選択される;そして
R60は、−NR61CH2CH2OR62、−NR61CH2CH2NR63R64、−NR61CH2CH2SR62、
式中R61は、水素、および置換されたまたは置換されていないフェニルから成る群より選択され;
R62は、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていないC1−4アルキルから成る群より選択され;そして
R63およびR64は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないフェニル、置換されたまたは置換されていない−SO2(フェニル)、−C(O)CH3、−C(O)C(O)OH、および−C(O)2C(CH3)3から成る群より選択される。
[00104]式(III)の1つの態様において、X2、X3、X4、X5およびX6の少なくとも1つは水素以外である;またはX2、X3、X4、X5およびX6の少なくとも2つは水素以外である。
[00106]式(III)の1つの態様において、X4は水素以外である。
[00107]式(III)の1つの態様において、X4はイソプロポキシ以外である。
[00109]式(III)の1つの態様において、X3およびX4は水素以外である。
[00110]式(III)の1つの態様において、X4がイソプロポキシである場合、X2、X3、X5およびX6の少なくとも1つは水素以外である。
[00132]式(IV−C)の1つの態様において、少なくとも1つのXbおよびXcは水素以外である。
[00137]式(IV−C)のもう1つの態様において、Xbがイソプロポキシである場合、Xcは水素以外である。
[00139]式(IV−C)のもう1つの態様において、XbおよびXcは双方とも、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR24、−C(O)R24、−SO2R24、−NR24R25、置換されていないまたは置換されたC1−8アルキル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された5または6員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された5または6員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
[00142]式(IV−C)の1つの態様において、XbおよびXcは双方とも、ハロゲン、−CN、および−CF3から成る群より選択される。
[00153]式(IV−C)のもう1つの態様において、Xaの1つの存在、あるいはXbまたはXcの1つ、の少なくとも1つはハロゲンである。
[00155]式(IV−C)のもう1つの態様において、Xaの1つの存在、またはXbおよびXcの1つ、の少なくとも1つは以下から成る群:
[00156]式(I、II、XCV−C)の1つの態様において、Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択されるが、ただしArはパラ−イソプロポキシフェニル以外である。
[00158]式(IおよびII)の1つの態様において、R1は水素である。
[00159]式(IおよびII)の1つの態様において、R1は、水素、置換されていないC1アルキル、置換されたまたは置換されていないC3−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、および置換されたまたは置換されていない3−10員ヘテロシクリルからなる群より選択される。
[00163]式(IおよびII)の1つの態様において、R1は、置換されたまたは置換されていないC5−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、および置換されたまたは置換されていない3−10員ヘテロシクリルからなる群より選択される。
[00165]式(I)の1つの態様において、Y1、Y2およびY3は各々−CR2a−、−CR2b−、および−CR2c−であり、ここでR2a、R2b、およびR2cは各々水素である。
[00170]式(I)の1つの態様において、Y1、Y2およびY3の1つのみが、−N−または−N+(O)−−である。
[00174]式(II)のもう1つの態様において、Y5およびY7は水素であり、そしてY6はハロゲンである。
[00176]式(III)の1つの態様において、Y8、Y9およびY10は各々独立して、水素、ハロゲン、−CO2R 21 、−OR 21 、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルからなる群より選択され、ここでY8、Y9およびY10の1から2つは水素以外である。
[00179]式(III)のもう1つの態様において、Y8、Y9およびY10の少なくとも2つは水素以外である。
[00181]式(III)のさらなる態様において、Y8およびY10は水素であり、そしてY9はクロロである。
[00183]式(IV−C)の1つの態様において、Yaはゼロの置換基を表し、そしてYbは水素である。
[00185]式(IV−C)の1つの態様において、Yb、およびYaの各存在は、ハロゲン、−C(O)R27、−OR27、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルからなる群より選択される。
[00187]式(IV−C)の1つの態様において、Yb、およびYaの各存在は、フッ素、塩素および臭素からなる群より選択される。
[00189]式(I−C)の1つの態様において、Lは1つの結合である。
[00190]式(I−C)の1つの態様において、Lは−C(O)−である。
[00192]式(I−C)の1つの態様において、Lは−O−である。
[00193]式(I−C)の1つの態様において、Lは−S(O)−である。
[00195]式(I−C)の1つの態様において、Lは−CR6R7−である。
[00196]Lが−CR6R7−である、式(I−C)のいずれかの1つの態様において、R6は水素、ハロゲン、−OR9(ここでR3は式(I)で定義したとおりであり、そして好ましくは水素またはC1−4アルキルである)、置換されたもしくは置換されていないC2−4アルキル、または置換されたもしくは置換されていないC2−4アルケニルである。
[00199]Lが−CR6R7−である、式(I−C)のいずれかの1つの態様において、R6およびR7は双方ともハロゲンであり、そしてより好ましくは双方ともフッ素である。
[00205] 1つの態様において、Lが−NR8−である式I−Cの各々において、R8は水素または−C(O)Meである。
[00207]式(I−C)の1つの態様において、Lは−NR8C(O)−である。
「好ましいZ1基および置換基」
[00209]式(I−C)の1つの態様において、Z1は置換されたまたは置換されていないアリールである。
[00211]式(I−C)の1つの態様において、Z1は置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。
[00213]式(I−C)の1つの態様において、Z1は置換されていないヘテロアリールである。
[00215]式(I−C)の1つの態様において、Z1は−NR35bR36bであり、ここで:R35bおよびR36bは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R35bおよびR36bは窒素と共に、置換されたまたは置換されていない4、5、6、または7員ヘテロシクリルを形成してもよい;
[00216]式(I−C)の1つの態様において、Z1は−NR13R14であり、ここで:R13およびR14は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC3−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R13およびR14は窒素と共に、置換されたまたは置換されていない4、5、6、または7員ヘテロシクリルを形成してもよい;
[00217]式(I−C)の1つの態様において、Z1は以下:
[00218]式(I−C)の1つの態様において、Z1は以下の式(CIおよびCII):
式中:
Z2は、ハロゲン、−CN、−C(O)R34、−CO2R34、−C(O)NR34R36、−OR34、−OC(O)R34、−OC(O)NR34R36、−SR34、−S(O)R34、−S(O)2R34、−S(O)2NR34R36、−NO2、−NR34R35、−NR34C(O)R35、−NR34C(O)2R35、−NR34S(O)2R35、−NR34C(O)NR35R36、オキソ(=Oまたは−O−)、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択される、0から5の置換基を表し;
R34、R35、およびR36は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7は各々独立して、−CZ7a−、−N−、および−N+(O)−−から成る群より選択され;
Z7aは、ハロゲン、−CN、−C(O)R34a、−CO2R34a、−C(O)NR34aR36a、−OR34a、−OC(O)R34a、−OC(O)NR34aR36a、−SR34a、−S(O)R34a、−S(O)2R34a、−S(O)2NR34aR36a、−NO2、−NR34aR35a、−NR34aC(O)R35a、−NR34aC(O)2R35a、−NR34aS(O)2R35a、−NR34aC(O)NR35aR36a、オキソ(=Oまたは−O−)、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R34a、R35a、およびR36aは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00219]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7は−CH−である。
[00220]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の少なくとも1つは、−N−、または−N+(O)−−である。
[00221]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の少なくとも1つは、−N+(O)−−である。
[00222]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の少なくとも1つは、−N−である。
[00223]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Arは置換されたまたは置換されていないC6−10アリールであり、そしてZ3、Z4、Z5、Z6およびZ7の1つは、−N−、または−N+(O)−−である。
[00224]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリールであり、Lは−O−、−S−、−S(O)−、またはS(O)2−であり、そしてZ3、Z4、Z5、およびZ6の1つは、−N−、または−N+(O)−−である。
[00225]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Arは、置換されたフェニルであり、Lは−O−、−S−、−S(O)−、またはS(O)2−であり、そしてZ3、Z4、Z5、およびZ6の1つは、−N−、または−N+(O)−−である。
[00226]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリールであり、Lは−CR5R6−、−NR7−、−C(O)−であり、そしてZ3、Z4、Z5、およびZ6の1つは、−N−、または−N+(O)−−である。
[00227]式(CIおよびCII)の1つの態様において、Arは、置換されたフェニルであり、Lは−CR5R6−、−NR7−、−C(O)−であり、そしてZ3、Z4、Z5、およびZ6の1つは、−N−、または−N+(O)−−である。
[00228]式(I−C)の1つの態様において、Z1は以下の式(CIIIおよびCIV):
式中:
Z8、Z10、Z11、Z13、Z14およびZ15は各々独立して、−CR37−、−N−、および−N+(O)−−から成る群より選択され;
R37は、ハロゲン、−CN、−C(O)R38、−CO2R38、−C(O)NR38R39、−OR38、−OC(O)R38、−OC(O)NR38R39、−SR38、−S(O)R39、−S(O)2R38、−S(O)2NR38R39、−NO2、−NR38R39、−NR38C(O)R39、−NR38C(O)2R39、−NR38S(O)2R39、−NR38C(O)NR39R40、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択される、0から4の置換基を表し;
R38、R39、およびR40は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
Z9およびZ12は各々独立して、−O−、−S−、−NR41−、および−N+(O)−−から成る群より選択され;
R41は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
式中、
Aは、−CH−、−CZ16−、−N−、および−N+(O)−−から成る群より選択され;
Z16の各存在は独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CN、オキソ(=Oまたは−O−)、−NO2、−OR42、
−OC(O)R42、−CO2R42、−C(O)R42、−C(O)NR42R43、−OC(O)NR42R43、−NR42C(O)R43、−NR42C(O)NR43R44、−NR42R43、−NR42CO2R43、−SR42、−S(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR42R43、−NR42S(O)2R43、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R42、R43、およびR44は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
Eは、−CH−、−CZ17−、−N−、および−N+(O)−−から成る群より選択され;
Z17の各存在は独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CN、オキソ(=Oまたは−O−)、−NO2、−OR44、
−OC(O)R44、−CO2R44、−C(O)R44、−C(O)NR44R45、−OC(O)NR44R45、−NR44C(O)R45、−NR44C(O)NR45R46、−NR44R45、−NR44CO2R45、−SR44、−S(O)R44、−S(O)2R44、−S(O)2NR44R45、−NR44S(O)2R45、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R44、R45、およびR46は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
R47は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
[00232]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールである。
[00234]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されていない5または6員ヘテロアリールである。
[00236]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されていない9または10員ヘテロアリールである。
R48およびR49は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
R44、R45、およびR46は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
[00240]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、1から2の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない5または6員ヘテロアリールであって、独立して、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CO2R44a、−OC(O)NR44aR45a、−NR44aC(O)NR45aR46a、−NR44aCO2R45a、および置換されたまたは置換されていないC6−10アリールから成る群より選択される0または2の置換基を有する前記ヘテロアリール、から成る群より選択され;
R44a、R45a、およびR46aは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
[00241]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、1から2の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない9または10員ヘテロアリールであって、独立して、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたC1−8アルキル、オキソ(=Oまたは−O−)、−CN、−NO2、−OR48、−C(O)R48、−C(O)NR48R49、−NR48C(O)R49、−NR48R49、−SR48、−S(O)R48、−S(O)2R48、−SO2NR48R49、−NR48SO2R49、置換されていないまたは置換された5から6員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された3から10員ヘテロシクリル、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択される0または2の置換基を有する前記ヘテロアリール、から成る群より選択され;
R48およびR49は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
R44、R45、およびR46は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
[00243]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、1から2の窒素原子を有する置換されたまたは置換されていない9または10員ヘテロアリールであって、独立して、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CO2R44a、−OC(O)NR44aR45a、−NR44aC(O)NR45aR46a、−NR44aCO2R45a、および置換されたまたは置換されていないC6−10アリールから成る群より選択される0または2の置換基を有する前記ヘテロアリールから成る群より選択され;
R44a、R45a、およびR46aは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される;
[00244]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていないピリジル、置換されたまたは置換されていないピリミジニル、置換されたまたは置換されていないピリダジニル、および置換されたまたは置換されていないピラジニルから成る群より選択され、ここで窒素原子は−N+(O)−−であってもよい。
[00256]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されていないまたは置換された4から7員ヘテロシクリルである。
[00263]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていない2−ピリジル−N−オキシドである。
[00265]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていない3−ピリジル−N−オキシドである。
[00267]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていない4−ピリジル−N−オキシドである。
[00269]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていないイミダゾリルである。
[00271]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていないオキサゾリルである。
[00273]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていないピロリジニルである。
[00275]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていないチオモルホリニル−S,S−ジオキシドである。
[00277]式(I−C)の1つの態様において、Z1は、置換されたまたは置換されていないフタラジニルである。
[00279]式(I−C)の1つの態様において、Z1は置換されていない。
[00281]式(I−C)の1つの態様において、Z1は−CH3およびオキソ(=Oまたは−O−)により置換されている。
[00283]式(I−C)の1つの態様において、Z1は以下から成る群:
[00284]式(I−C)の1つの態様において、Z1は以下から成る群:
[00285]式(I−C)の1つの態様において、Z1は以下から成る群:
[00286]式(I−C)の1つの態様において、Z1は以下から成る群:
[00287]式(I−C)の1つの態様において、Z1は以下から成る群:
[00288]式(I−C)の1つの態様において、Z1は0から3の置換基を有し、その各々は独立して、−CH3およびオキソ(=Oまたは−O−)から成る群より選択される。
[00290]式(I−C)の1つの態様において、ZaおよびZbは各々独立して、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたC1−8アルキル、オキソ(=Oまたは−O−)、−CN、−NO2、−OR50、−C(O)R50、−CONR50R51、−NR50C(O)R51、−NR50R51、−SR50、−S(O)R50、−S(O)2R50、−SO2NR50R51、−NR50SO2R51、置換されていないまたは置換された5から6員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された4から7員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から選択され;
R50およびR51は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
R50a、R51aおよびR51bは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
R50a、R51aおよびR51bは各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
R52およびR53は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
R56およびR57は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される。
[00297]式(I−C)の1つの態様において、ZaおよびZbは、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、オキソ(=Oまたは−O−)、−CN、および−OMeから成る群より選択される。
[00301]さらなる態様において、当該化合物は式(CLI):
[00302]式(CLI)は、式Iの一例である。
[00303]Xb、YbおよびZbは上に定義したとおりである。
[00305]式(CLI)の1つの態様において、YbはClである。
[00306]式(CLI)の1つの態様において、Xbは、−OR24a、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択され;そしてZbは置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルから成る群より選択される。
[00308]式(CLII)は、式Iの一例である。
[00309]XbおよびZbは上に定義したとおりである。
[00312]式(CLIII)は、式Iの一例である。
[00313]XbおよびZbは上に定義したとおりである。
[00316]式(CLI−CLIII)の1つの態様において、Xbは−OR24aであり;そしてR24aは、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルである。
[00318]式(CLI−CLIII)の1つの態様において、Xbはイソプロポキシである。
[00320]式(CLI−CLIII)の1つの態様において、Xbは、置換されたC1−8アルキルまたは置換されていないC2−8アルキルである。
[00322]式(CLI−CLIII)の1つの態様において、Xbは、置換されていないC2−8アルキルである。
[00324]式(CLI)の1つの態様において、Zbは、置換されていないC1−8アルキルである。
[00326]式(CLII)の1つの態様において、Zbは−OR30aであり、ここでR30aは置換されていないC1−8アルキルである。
[00328]式(CLII)の1つの態様において、Zbはヒドロキシである。
[00330]式(CLIII)の1つの態様において、Zbはフッ素である。
[00331]式(CLIII)の1つの態様において、Zbは塩素である。
[00333]式(CLIII)の1つの態様において、Zbはヨウ素である。
[00334]もう1つの側面において、本発明はCCR2の活性を調節する組成物を提供する。一般にヒトおよび動物におけるケモカイン受容体の活性を調節するための組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤または希釈剤、および上に式(I)として提供した式を有する化合物を包含するものとする。
[00348]なおもう1つの側面において、本発明は、CCR2を介した状態または疾患を有する被験者に、治療有効量の上の式(I)のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式(I)に従っての化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。“被験者”は本明細書において、動物、例えば哺乳動物(霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれに限定されない)を含むことと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
[00355]1つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、CCR2を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
[00371]以下の実施例は説明するために提供しており、主張した発明を限定するものではない。
[00372]加えて当業者は、本特許において主張した分子は、様々な標準的有機化学の変換を使用して合成してよいことを認識するだろう。
[00375]これらの代表的変換として;標準的な官能基の操作;還元、例えばニトロからアミノへ;アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化;ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む様々な基の導入のための、IPSOまたはその他のメカニズムによるアリールの置換;保護基の導入および除去;グリニャール形成および求電子試薬による反応;Buckwald, Suzukiおよび Sonigashiraの反応を含むがこれに限定されない金属を介したクロスカップリング;ハロゲン化およびその他の求電子試薬の芳香族置換反応;ジアゾニウム塩の形成およびこれらの種の反応;エーテル化;ヘテロアリール基を導く環状構造(cyclative)の縮合、脱水、酸化および還元;アリールのメタル化およびトランスメタル化、およびそれに続くアリール−金属種の求電子試薬 例えば酸塩化物またはワインレブアミドによる反応;アミド化;エステル化;求核置換反応;アルキル化;アシル化;スルホンアミド形成;クロロスルホニル化;エステルおよび関連の加水分解、等を含む。
[00379]以下に使用する試薬および溶媒は、市販元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)より入手することができる。1H−NMRは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光計にて記録した。有意なピークは以下の順:多重度(br、ブロード;s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項)およびプロトン数、で表す。マススペクトル法の結果は、質量/チャージの比率、続いて各イオンの相対量(括弧内)として報告する。データ表において、1つのm/e値は、最も一般的な原子同位体を含有するM+H(またはM−Hと記す)イオンに関して報告している。同位体のパターンは、すべてのケースにおいて期待される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化(ESI)マススペクトル分析は、サンプルの送達のためHP1100 HPLCを用いて、ヒューレットパッカード MSDエレクトロスプレーマススペクトロメーターにて行った。通常、分析物はメタノール中に0.1mg/mLで溶解し、1マイクロリットルを送達溶媒と共にマススペクトロメーター内に注入し、これを100から1500ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、ESIポジティブモードで、送達溶媒として1%ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。下に提供した化合物はまた、ESIネガティブモードで、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の2mM NH4OAcを用いて分析することができた。
実施例1:2−ブロモ−5−クロロ−3−ニトロ−ピリジン
実施例2:2−ブロモ−5−クロロ−ピリジン−3−イルアミン
その後少量のシリカゲルで処理し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗ケトンを提供した。
[00422]CH2Cl2(50mL)中の(2−メチル−ピリジン−4−イル)−メタノール(1.1g、8.9mmol)およびm−CPBA(2.5g、10.7mmol、75%純度)の混合液を、18時間室温で撹拌した。反応混合液を減圧下で10mLに濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、1:99、その後1:19、その後2:23)により精製して、所望の表題の化合物を提供した。マススペクトル m/z:140.1(M+H)。
[00423]CHCl3(50mL)中のアルコール(1.3g、5.04mmol)およびMnO2(3.0g、34.5mmol)の混合液を、18時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをCHCl3(2×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、所望のアルデヒドを提供した。マススペクトル m/z:138.0(M+H)。
2−オキサゾル−2−イル−安息香酸メチルエステル(200mg)の混合液を、室温で3時間撹拌した。この混合液を2N HClでpHが4になるまで中和した。混合液を濃縮し、30mlの酢酸エチルを加えて、得られた混合液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をステップ2に直接使用した。
[00594]ステップ3:2mlのDCM中の、2−オキサゾル−2−イル−ベンゾイルクロリド(104mg、0.5mmol)、DIEA(0.26mL、1.5mmol)の混合液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(59mg、0.6mmol)を加えた。この混合液を室温で2時間撹拌し、希HCl溶液、続いて食塩水で洗浄した。有機層を濃縮して、100mgのN−メトキシ−N−メチル−2−オキサゾル−2−イル−ベンズアミドを、粘性の淡黄色液体として得た。MS:(M+H)/z=233.1。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。抽出液を乾燥(MgSO4)、濾過し、シリカゲル上でEtOAc−ヘキサン混合液(2:98から5:95)を用いてクロマトグラフして、純粋な生成物を提供した。マススペクトル m/z 510.9(M+H);532.9(M+Na)。
「in vitroアッセイ」
[00605]シグナリングアッセイ、遊走アッセイ、リガンド結合アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、本明細書において提供した化合物を評価することができる。ケモカイン受容体シグナリングアッセイを使用して、化合物の能力、例えばCCR2リガンド(例えばMCP−1)に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なCCR2アンタゴニスト、またはCCR9リガンド(例えばTECK)に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なCCR9アンタゴニストの能力を測定することができる。遊走アッセイを使用して、興味ある化合物の能力、例えばin vitroにおけるケモカインを介した細胞の遊走を遮断する可能なケモカインアンタゴニストの能力を測定することができる。後者は、in vivoにおけるケモカインに誘発される細胞の遊走に類似すると考えられている。リガンド結合アッセイを使用して、化合物の能力、例えばMCP−1とその受容体との相互作用を遮断する潜在的なCCR2アンタゴニスト、またはTECKとその受容体との相互作用を遮断する潜在的なCCR9アンタゴニストの能力を測定することができる。
[00615]小腸および結腸内への細胞の浸潤は、セリアック病、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患の病因に関連していた。関連するT細胞集団の腸への輸送を遮断することは、ヒトIBDを治療するための有効なアプローチであると考えられている。CCR9は、末梢血中の腸にホーミングするT細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇する。CCR9リガンドのTECKは小腸内で発現される。したがってこのリガンド・受容体ペアが、T細胞の腸への遊走を仲介することにより、IBDの発症における役割を担うと考えられる。ヒトにおけるアンタゴニストの有効性の予測を可能にすると思われる、いくつかの動物モデルが存在しており、そのようなT細胞の遊走および/または状態もしくは疾患に影響を及ぼす能力に関して、興味ある化合物、例えば有望なCCR9アンタゴニストを評価するために使用することができる。
[00616]Panwalaおよび共同研究者(Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998))により記載されたネズミモデルは、ネズミの多剤耐性遺伝子(MDR)の遺伝的欠失を伴う。MDRノックアウトマウス(MDR−/−)は、特定の病原を含まない飼育器の条件下に維持した場合に、重篤な腸の炎症を自然発症しやすい。MDR−/−マウスに見られる腸の炎症は、ヒト炎症性腸疾患(IBD)のそれと類似する病理を有し、大腸の固有層内へのTh1型T細胞の浸潤により定義される。
[00619]TNF ARE(−/−)モデル。ヒトのクローン病におけるTNFの役割は、Targan et al., N Engl J Med., 337(15): 1029-35 (1997) による抗TNFアルファ抗体を用いての治療の成功により、ごく最近実証された。TNF遺伝子における遺伝的変化(ARE−/−)によるTNFアルファの異常な産生を有するマウスは、クローン病様の炎症性腸疾患を発症する(Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)を参照のこと)。
「試薬」
[00621]THP−1細胞およびMOLT−4細胞は、American Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、10%ウシ胎児血清を補ったRPM1組織培地において、37℃の加湿した5%CO2インキュベーター内で培養した。リコンビナントヒトケモカインタンパク質のMCP−1およびTECKは、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。125I標識MCP−1タンパク質は、Amersham (Piscataway, NJ)より入手した。ChemoTX(登録商標)走化性マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。CyQUANT(登録商標)細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケーター色素のFluo−4 AMは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。
[00622]従来の遊走アッセイを使用して、ケモカイン(例えばCCR2またはCCR9)を通して仲介される遊走を遮断する上で、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、5μmポアサイズのポリカーボネートメンブレンを備えた、ChemoTX(登録商標)マイクロチャンバーシステムを用いて、ルーチン的に行った。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞(例えばCCR2アッセイに関してはTHP−1細胞、またはCCR9アッセイに関してはMOLT−4細胞)を、GS−6R Beckman遠心機で1000RPMでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー(HBSS 0.1%BSAを含む)中に、CCR2アッセイに関しては10×106細胞/mL(CCR9アッセイに関しては5×106細胞/mL)で再懸濁した。所望の濃度の検査化合物は、10mMストック溶液から、走化性バッファーにおける段階希釈により調製した。等容量の細胞および化合物を混合し、室温で15分間インキュベートした。その後、20μLの混合液を、遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、29μLのケモカインリガンド(CCR2アッセイに関しては0.1nM ケモカインMCP−1タンパク質、またはCCR9アッセイに関しては50nm ケモカインTECKタンパク質)を、下のチャンバーに置いた。ケモカインの濃度勾配に対して細胞が遊走する37℃でのインキュベーション(CCR2に関しては90分;CCR9に関しては150分)後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、5μLの7X CyQUANT(登録商標)溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間の遊走のシグナルを比較することにより決定した。IC50の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
[00623]CCR2アンタゴニストを同定するための第一次スクリーニングを、BiRAMアッセイ(WO 02101350、US2004023286)を用いて行った。このアッセイは、阻害性ケモカイン(inhibitory chemokine)濃度下で細胞の遊走を活性化させるそれらの能力により潜在的なヒットを検出する。そのようなアッセイを着手するため、ケモカイン発現細胞(例えばCCR2アッセイに関してはTHP−1細胞、またはCCR9アッセイに関してはMOLT−4細胞)を、GS−6R Beckman遠心機で1000RPMでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー(HBSS 0.1%BSAを含む)中に、CCR2アッセイに関しては10×106細胞/mL(CCR9アッセイに関しては5×106細胞/mL)で再懸濁した。25マイクロリットルの細胞を、同じバッファーで20μMに希釈した等容量の検査化合物と混合した。20マイクロリットルの混合液を、上の走化性チャンバーのフィルター上に移し、ケモカインリガンド(CCR2アッセイに関しては100nM ケモカインMCP−1およびMCP−1αタンパク質、またはCCR9アッセイに関しては500nm ケモカインTECKタンパク質)を含有する29μLのケモカイン溶液を、下のチャンバーに置いた。37℃でのインキュベーション(CCR2に関しては90分;CCR9に関しては150分)後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、5μLの7XCyQUANT(登録商標)溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。
[00625]カルシウム流束アッセイは、リガンドに誘発される受容体の活性化に続く、細胞内のカルシウムの増加を測定する。ケモカインアゴニストのスクリーニングにおいて、このアッセイはFLIPR(登録商標)機械(Molecular Devices, Mountain View, CA)で行う第2のアッセイとして使用された。アッセイにに着手するため、ケモカイン発現細胞(例えばCCR2アッセイに関してはTHP−1細胞、またはCCR9アッセイに関してはMOLT−4細胞)を、細胞懸濁液の遠心により集め、1.5×106細胞/mLでHBSS(1%ウシ胎児血清を含む)中に再懸濁した。次に細胞を、カルシウムインジケーター色素のFluo−4 AMにて、45分間37℃で緩やかに振盪して標識した。インキュベーション後細胞をペレットとし、HBSSで1回洗浄し、同じバッファーに1.6×106細胞/mLの密度で再懸濁した。100マイクロリットルの標識細胞を、10μLの適当な濃度の検査化合物と、アッセイプレート上で混合した。受容体を活性化させるための、ケモカインタンパク質(CCR2アッセイに関しては最終濃度0.1nMのMCP−1、またはCCR9アッセイに関しては最終濃度25nMのTECK)。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間のカルシウムシグナルを比較することにより決定した。IC50の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
[00626]リガンド結合アッセイを、CCR2およびそのリガンドであるMCP−1間の相互作用を遮断する、潜在的なCCR2アンタゴニストの能力を測定するために用いた。CCR2発現THP−1細胞を遠心し、アッセイバッファー(20mM HEPES pH7.1、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2、および0.2%ウシ血清アルブミンを含む)中に、2.2×105細胞/mLの濃度に再懸濁した。結合アッセイは以下のように設定した。最初に、スクリーニング(または化合物のIC50決定のための用量応答の一部)のため、各化合物の最終濃度を〜2−10μMとした化合物を含有するアッセイプレートに、0.09mLの細胞(1×105THP−1細胞/ウェル)を加えた。その後各ウェル当たり〜30.000cpmとなる、〜50pMの最終濃度にアッセイバッファー中に希釈した、125I標識MCP−1(Amersham; Piscataway, NJより入手)の0.09mLを加え、プレートを密封し、およそ3時間4℃で振盪機のプラットフォーム上でインキュベートした。真空細胞ハーベスター(Packard Instruments; Meriden, CT)上の、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)溶液に予め浸しておいたGF/Bガラスフィルター上に、反応液を吸引した。シンチレーション液(50μL; Microscint 20, Packard Instruments)を各ウェルに加え、プレートを密封し、Top Count シンチレーションカウンター(Packard Instruments)で放射能測定した。希釈液のみ(総カウントとして)または過剰なMCP−1(1μg/mL、非特異的結合として)のいずれかを含有するコントロールウェルを使用して、化合物の総阻害パーセントを算出した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) からのコンピュータープログラムPrismを使用して、IC50値を算出した。IC50値は、標識MCP−1の受容体への結合を50%までに低減するために必要な濃度である。
[00627]ケモカインアンタゴニストの発見を2段階のステップで行った:最初にBiRAMアッセイを使用して、ハイスループット様式で化合物ライブラリーをスクリーニングした。このアッセイで、RAM条件下でポジティブの遊走シグナルを起こすそれらの能力により、化合物を検出した。第二に、BiRAMポジティブな化合物を検査して、従来の遊走アッセイ、カルシウム流束アッセイ、およびリガンド結合アッセイを用いて、それらのIC50値を決定した。
「実施例19に示した化合物の、コラーゲン誘発関節炎のラットモデルにおける評価」
[00630]II型コラーゲン誘発関節炎の17日の試験を行い、実施例19に示した化合物の、関節炎が誘発された臨床的足首腫脹における効果を評価した。ラットのコラーゲン誘発関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床検査のために広く使用されてきた多発関節炎の実験モデルである(Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)を参照のこと)。このモデルの特徴は、強い、容易に測定可能な多関節の炎症、パンヌス形成に関連する著明な軟骨の破壊、ならびに軽度から中程度の骨再吸収および骨膜における骨増殖の、信頼できる開始および進行である。
[00634]チオグリコレート誘発腹膜炎症の2日の試験を行い、検査化合物の4−クロロ−3−トリフルオロメチル−N−[5−クロロ−2−(2−メタンスルホニル−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミドの効果を評価した。このモデルの特徴は、強い、容易に測定可能な炎症性細胞浸潤の信頼できる開始および進行である。ルイスラットにおける炎症性腹膜炎の誘発のため、Brewer-Thioglycollate(1.0mL、蒸留水中の4%溶液)を腹膜内(i.p.)に注射した。この注射の前に、治療群には検査化合物の4−クロロ−3−トリフルオロメチル−N−[5−クロロ−2−(2−メタンスルホニル−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、またはビヒクルを与え、コントロール群にはi.p.注射として同容量のPBSを与えた。2日後、1mM EDTAを含有する氷冷PBSで、腹膜洗浄を行った。採取した細胞を細胞カウンター(Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, PaloAlto, CA)でカウントし、単球/マクロファージを、光散乱特性を用いてのフローサイトメトリーにより同定した。
[00636]肺炎連鎖球菌感染の1日の試験を行い、検査化合物の4−クロロ−3−トリフルオロメチル−N−[5−クロロ−2−(2−メタンスルホニル−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミドの効果を評価した。このモデルは、炎症性細胞の浸潤、および細菌の負荷(burden)の評価により測定される、細菌感染および生きている細菌培養での肺炎感染後の動物における拡大を測定する。C57/B6マウスには、第0日に、鼻腔内にLD50 400 CFUを接種した。マウス群は、細菌接種前1日、および試験中1日2回、化合物またはビヒクルコントロールのいずれかを処置した。細菌の負荷は、ホモジェネートした肺組織の段階希釈を寒天プレートに播き、コロニーをカウントすることにより測定した。
[00638]本発明のCCR2アンタゴニストと組み合わせて使用することのできる薬理学的物質は、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、腎線維症、乾癬、移植拒絶、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、および癌の治療用に使用されるものを含む。
Claims (18)
- 以下の式(III):
Lは、1つの結合、または−C(O)−からなる群より選択され;
Z1は、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
X2、X3、X4、X5、およびX6は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CN、−NO2、−C(O)R18、−CO2R18、−C(O)NR18R19、−OR18、−OC(O)R19、−OC(O)NR18R19、−NR18C(O)R19、−NR18C(O)NR19R20、−NR18R19、−NR18CO2R19、−NR18S(O)2R19、−SR18、−S(O)R18、−S(O)2R18、−S(O)2NR18R19、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R18、R19、およびR20は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R18およびR19、R19およびR20、またはR18およびR20はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
Y8、Y9およびY10は各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR21、−CO2R21、−OC(O)R21、−OC(O)NR21R22、−C(O)NR21R22、−C(O)R21、−SR21、−S(O)R21、−S(O)2R21、NR21R22、−NR21C(O)R22、−NR21C(O)2R22、−NR21S(O)2R22、−NR21C(O)NR22R23、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R21、R22、およびR23は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
R21およびR22、R22およびR23、またはR21およびR23はそれらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
置換されたアルキル、置換されたアルケニル、および置換されたアルキニルに関する置換基は、ハロゲン、−CN、−CO2R’、−C(O)R’、−C(O)NR’R”、オキソ(=Oまたは−O−)、−OR’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R”、−NO2、−NR’C(O)R”、−NR’”C(O)NR’R”、−NR’R”、−NR’CO2R”、−NR’S(O)R”、−NR’S(O)2R’”、−NR”’S(O)NR’R”、−NR”’S(O)2NR’R”、−SR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NR’−C(NHR”)=NR”’、−SiR’R”R”’、−N3、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルを含み;可能な置換基の数は0から(2m’+1)までであり、ここでm’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数であり;
置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクリルに関する置換基は、ハロゲン、−CN、−CO2R’、−C(O)R’、−C(O)NR’R”、オキソ(=Oまたは−O−)、−OR’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R”、−NO2、−NR’C(O)R”、−NR’”C(O)NR’R”、−NR’R”、−NR’CO2R”、−NR’S(O)R”、−NR’S(O)2R”、−NR”’S(O)NR’R”、−NR”’S(O)2NR’R”、−SR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NR’−C(NHR”)=NR”’、−SiR’R”R”’、−N3、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルを含み;可能な置換基の数は、0から芳香族環系のオープンな原子価の総数までの範囲である;
R’、R”およびR’”は各々、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシアルキルから選択され;ここで、R’およびR”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合同して、3、4、5、6、または7員環を形成することができ;そしてここで、R’およびR”、R”およびR”’、またはR’およびR”’は、それらの結合する原子(1つまたは複数)と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してよく;
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、所望により式−T−C(O)−(CH2)q−U−の置換基で置き換えられてもよく、ここでTおよびUは独立して−NR””−、−O−、−CH2−、または単結合であり、そしてqは0から2の整数であり;アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、所望により式−A’−(CH2)r−B’−の置換基でおきかえられてもよく、ここでA’およびB’は独立して、−CH2−、−O−、−NR””−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR””−、または単結合であり、そしてrは1から3の整数であり;そのように形成された新しい環の単結合の1つは、所望により二重結合に置き換えられてもよく;アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、所望により式−(CH2)s−X−(CH2)t−の置換基で置き換えられてもよく、ここでsおよびtは独立して0から3の整数であり、そしてXは、−O−、−NR””−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、または−S(O)2NR’−であり;そして
R””は水素、および置換されていないC1−8アルキルより選択される]
の化合物またはその塩。 - Lが−C(O)−である、請求項1に記載の化合物。
- Lが1つの結合である、請求項1に記載の化合物。
- X 2 、X 5 、およびX 6 が、各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC 1−8 アルキル、−CN、−NO 2 、−OR 18 、−C(O)R 18 、−S(O) 2 R 18 、および−NR 18 R 19 から成る群より選択され、X 3 およびX 4 が、各々独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC 1−8 アルキル、−CN、−NO 2 、−OR 18 、−C(O)R 18 、−S(O) 2 R 18 、および−NR 18 R 19 から成る群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- X2、X3、X4、X5、およびX6が、各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR18、−C(O)R18、−S(O)2R18、および−NR18R19から成る群より選択され、ただし、X2、X3、X4、X5、およびX6の少なくとも2つが水素以外である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- X4が、ハロゲンおよび−CH3から成る群より選択され、X3が、ハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3、および−OCF3から成る群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Y9が水素以外である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Y8、Y9およびY10が、各々独立して、水素、ハロゲン、−CO2R21、−OR21、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキルからなる群より選択され、ここでY8、Y9およびY10の1から2つが水素以外である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が、置換された9または10員ヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が、−CH3およびオキソ(=Oまたは−O−)により置換された、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が、置換されていない9または10員ヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が置換されていない、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1が、
以下の式CVII:
Aは各々独立して、−CH−、−CZ16−、−N−、および−N+(O)−−から成る群より選択され;
Z16の各存在は独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CN、オキソ(=Oまたは−O−)、−NO2、−OR42、
−OC(O)R42、−CO2R42、−C(O)R42、−C(O)NR42R43、−OC(O)NR42R43、−NR42C(O)R43、−NR42C(O)NR43R44、−NR42R43、−NR42CO2R43、−SR42、−S(O)R42、−S(O)2R42、−S(O)2NR42R43、−NR42S(O)2R43、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R42、R43、およびR44は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
Eは各々独立して、−CH−、−CZ17−、−N−、および−N+(O)−−から成る群より選択され;
Z17の各存在は独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CN、オキソ(=Oまたは−O−)、−NO2、−OR44、
−OC(O)R44、−CO2R44、−C(O)R44、−C(O)NR44R45、−OC(O)NR44R45、−NR44C(O)R45、−NR44C(O)NR45R46、−NR44R45、−NR44CO2R45、−SR44、−S(O)R44、−S(O)2R44、−S(O)2NR44R45、−NR44S(O)2R45、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(C6−10アリール)、および置換されたまたは置換されていない(C1−4アルキル)−(5から10員ヘテロアリール)から成る群より選択され;
R44、R45、およびR46は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択され;
Gは、−O−、−S−、−NR47−、から成る群より選択され;
R47は、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−6アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリールから成る群より選択される]である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - CCR2を介した状態または疾患の治療における使用のための化合物であって、CCR2を介した状態または疾患が、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、炎症性腸疾患、腎炎症、高コレステロール血症、腎線維症、関節リウマチ、肥満、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、特発性肺炎症候群、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、癌、およびニューロパチーの疼痛から成る群より選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 抗炎症薬、免疫抑制薬、抗癌薬、または鎮痛薬と組み合わせて投与される、請求項14に記載の化合物。
- 医薬的に受容可能な担体、および請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を包含する医薬組成物。
- CCR2を介した状態または疾患の治療における使用のための医薬組成物であって、CCR2を介した状態または疾患が、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、炎症性腸疾患、腎炎症、高コレステロール血症、腎線維症、関節リウマチ、肥満、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、特発性肺炎症候群、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、癌、およびニューロパチーの疼痛から成る群より選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 抗炎症薬、免疫抑制薬、抗癌薬、または鎮痛薬と組み合わせて投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
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