MX2009000395A - Triazolil fenil bencenosulfonamidas. - Google Patents

Triazolil fenil bencenosulfonamidas.

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Trevor T Charvat
Yibin Zeng
Sreenivas Punna
Cheng Hu
Anita Melikian
Aaron Novack
Edward J Sullivan
Xuefei Tan
William D Thomas
Andrew M K Pennell
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Abstract

Se proporcionan compuestos que actúan como potentes antagonistas del receptor CCR2 o CCR9. Las pruebas en animales demuestran que estos compuestos son útiles para tratar inflamación, una enfermedad característica para CCR2 y CCR9. Los compuestos son generalmente derivados de aril sulfonamida y son útiles en composiciones farmacéuticas, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR2, enfermedades mediadas por CCR9, como controles en análisis para la identificación de antagonistas de CCR2 y como controles en análisis para la identificación de antagonistas de CCR9.

Description

TRIAZOLIL FENIL BENCENOSULFONAMIDAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud provisional de E.U. Serie No. 60/831,042 presentada en Julio 14 de 2006. La descripción de esta solicitud de prioridad se incorpora en la presente en su totalidad. INVESTIGACIÓN O DESARROLLO FEDERALMENTE PATROCINADO La presente invención descrita en la presente se soportó, al menos en parte, por NIH (U19-AI056690-01) . El gobierno puede tener ciertos derechos en la invención. ANTECEDENTES La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de esos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son efectivos para inhibir el enlace o la función de varias quimiocinas a receptores de quimiocina. Como antagonistas o moduladores de receptores de quimiocina, los compuestos y composiciones tienen utilidad en el tratamiento de varias condiciones y enfermedades de trastornos inmunes. Las quimiocinas, también conocidas como citosinas quimiotácticas , son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que se liberan mediante una amplia variedad de células y que tienen una variedad de actividades biológicas. Las quimiocinas atraen varios tipos de células del sistema inmune, tales como macrófagos, células T, eosinófilos, - - basófilos y neutrófilos, y hacen que migren desde la sangre hacia varios tejidos linfoides y no linfoides. Median la infiltración de células inflamatorias a sitios de inflamación y son responsables del inicio y perpetuación de muchas enfermedades de inflamación (revisado en Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol . , 6:865-873 (1994) ) . Además de estimular la quimiotaxis, las quimiocinas pueden inducir otros cambios en células sensibles, incluyendo cambios en la forma de la célula, exocitosis granular, sobre-regulación de integrina, formación de lípidos bioactivos (e.g., leucotrienos) , incremento respiratorio repentino asociado con la activación de leucocitos, proliferación celular, resistencia a la inducción de apoptosis y angiogénesis . Por tanto, las quimiocinas son activadores tempranos de la respuesta inflamatoria, ocasionando la liberación del mediador inflamatorio, la quimiotaxis y la extravasación a sitios de infección o inflamación. También son estimulantes de una multitud de procesos celulares que contienen importantes funciones fisiológicas así como consecuencias patológicas. Las quimiocinas ejercen sus efectos activando los receptores de quimiocina expresados por células sensibles. Los receptores de quimiocina son una clase de receptores acoplados a la proteína G, conocidos también como siete receptores de transmembrana, encontrados en la superficie de una amplia variedad de tipos celulares tales como leucocitos, células endoteliales, células de músculo liso y células tumorales . Las quimiocinas y receptores de quimiocina se expresan mediante células renales intrínsecas y células de infiltración durante la inflamación renal (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications , 17:11-5 (2003); Lloyd et al., J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); González-Cuadrado et al., Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)). En humanos, el CCR2 y el ligando CP-1 se encuentran entre las proteínas expresadas en fibrosis renal y se correlacionan con el grado de infiltración de macrófagos en el intersticio (Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol . , 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl) , 114:864-8 (2001)). En modelos animales de fibrosis renal, el bloqueo de CCR2 o MCP-1 conduce a una marcada reducción en la severidad de la infamación renal (Kitagawa et al., Am. J. Pathol . , 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimitzu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)). La artritis reumatoide es una enfermedad crónica de las articulaciones caracterizada por inflamación sinovial que conduce a la destrucción de cartílagos y huesos. Aunque las causas subyacentes de la enfermedad son desconocidas, se cree que los macrófagos y las células T tipo Th-1 juegan un papel clave en el inicio y la perpetuación del proceso inflamatorio crónico (Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol . Rep., 4:208-17 (2002) ) . MCP-1 se encuentra entre las varias quimiocinas, incluyendo ???-lalfa e IL-8, identificadas en sinovio reumatoide (Villiger et al., J. Immunol . , 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford), 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol., 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum. , 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci . Instrum. , 34:169-74 (1997)). Los receptores de quimiocina CCR1, CCR2 , CCR3 y CCR5 se encuentran sobre-regulados en las articulaciones de ratones artríticos (Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997). El bloqueo de la actividad de MCP-1 utilizando un antagonista CCR2 o un anticuerpo contra MCP-1 ha mostrado eficacia en la reducción de la inflamación de articulaciones en modelos experimentales de artritis reumatoide (Gong et al., J. Exp. Med., 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol . , 182_106-14 (1997) ) . La infiltración mediada por el receptor de quimiocina de los macrófagos en los tejidos grasos también puede contribuir a las complicaciones que surgen de la obesidad, una condición resultante del almacenamiento excesivo de grasa en el cuerpo. La obesidad predispone a los individuos afectados a muchos trastornos, tales como la diabetes no dependiente de insulina, hipertensión, choque y enfermedad de la arteria coronaria. En la obesidad, los tejidos adiposos tienen funciones metabólicas y endocrinas alteradas que conducen a una liberación incrementada de ácidos grasos, hormonas y moléculas pro-inflamatorias . Se cree que los macrofagos en el tejido adiposo son una fuente clave de citosinas pro-inflamatorias incluyendo TNF-alfa, iNOS e IL-6 (Weisberg et al., J. Clin. Invest . , 112:1796-808 (2003)) . Es probable que la acumulación de macrofagos en el tejido adiposo se encuentre medida por MCP-1 producido por los adipocitos (Christiansen T. et al., Int. J. Obes., (Londres) 2005 Enero 29 (1) : 146-50 ; Sartipy et al., Proc . Nati. Acad. Sci . , EUA. , 100:7265-70 (2003)). El MCP-1 elevado puede inducir la diferenciación de adipocitos y la resistencia a la insulina y contribuye a patologías asociadas con la hiper-insulinemia y la obesidad. MCP-1 se encuentra sobre-expresado en plasma de ratones obesos en comparación con los controles y el adiposo blanco es una fuente principal. El MCP-1 también ha mostrado acelerar la cicatrización de heridas y tiene un efecto angiogénico directo en las células epiteliales y puede jugar - - un papel directo en la remodelación del tejido adiposo en la obesidad. (Sartipy P. Loskutoff DJ, Proc . Nati. Acad. Sci., EUA, 100:7265 (2003) ) . Los niveles en plasma de MCP-1 se incrementan sustancialmente en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO) , y se ha identificado una fuerte correlación entre los niveles de MCP-1 en plasma y el peso corporal. Además, la elevación de MCP-1 inducida por dietas altas en grasas ocasiona cambios en la población de monocitos positiva a CDllb en ratones DIO. (Takahashi K. et al., J. Biol . Chem. , 46654 (2003) ) . Además, se cree que la inflamación crónica en la grasa juega un papel crucial en el desarrollo de la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad (Xu H.f et al., J. Clin. Invest . , 2003 Diciembre 11 2 (12) : 1821-30) . Se ha propuesto que la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad es, al menos en parte, una enfermedad inflamatoria crónica iniciada en el tejido adiposo. Muchos genes específicos de la inflamación y macrófagos se encuentran dramáticamente sobre-regulados en tejido adiposo blanco en modelos de ratón de obesidad genética e inducida por dietas altas en grasas (DIO) y esta sobre-regulación precede a un dramático incremento en la insulina circulante. Se encontraron elevados niveles de expresión de CCR2 y proteína 1 quimioatrayente de monocitos en pacientes - - con diabetes mellitus (Biochemical and Biophysical Research Communications, 344(3) :780-5 (2206)) en un estudio que involucra pacientes diabéticos. Las concentraciones de MCP-1 en suero y la expresión en superficie de CCR2 en monocitos en pacientes diabéticos fueron significativamente mayores que en no diabéticos y los niveles de MCP-1 en suero se correlacionaron con HbAlc, triglicéridos, BMI , hs-CRP. Los niveles de expresión en superficie de CD36 y CD68 en monocitos se incrementaron significativamente en pacientes diabéticos y más sobre-regulados por MCP-1 en diabéticos, aumentando la absorción de ox-LDL y, por tanto, potencialmente la transformación de célula espumosa. El elevado MCP-1 en suero la expresión incrementada de CCR2 , CD36, CD68 en monocitos se correlacionó con bajo control de glucosa en sangre y se correlaciona potencialmente con la acumulación incrementada de monocitos en la pared de vasos. MCP-1 es un factor potencial en la comunicación cruzada entre el tejido adiposo y el músculo esquelético (Bianco JJ, et al., Endocrinology, 2458 (2006)). El MCP-1 puede reducir significativamente la absorción de glucosa estimulada por insulina y es un inductor prominente de la resistencia a la insulina en la célula de músculo esquelético humano. El tejido adiposo es un órgano activo secretorio y endocrino principal que produce proteínas bioactivas que regulan el metabolismo de la energía y la sensibilidad a la - - insulina . El CCR2 modula los efectos inflamatorios y metabólicos de la alimentación alta en grasas ( eisberg SP, et al., J. Ciln. Invest., 115 (2006)). La deficiencia genética en CCR2 redujo la ingestión de alimentos y atenuó el desarrollo de la obesidad en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. En ratones obesos igualados por adiposidad, la deficiencia en CCR2 redujo el contenido de macrófagos y el perfil inflamatorio del tejido adiposo, incrementó la expresión de adiponectina y mejoró la sensibilidad a la homeostasis de glucosa y a la insulina. En animales magros, no se encontró ningún efecto del genotipo CCR2 en pruebas metabólicas. En ratones con dieta alta en grasas, el genotipo CCR2 moduló la alimentación, el desarrollo de la obesidad y la inflamación en tejido adiposo. Una vez establecido, el antagonismo a corto plazo mostró atenuar la acumulación de macrófagos en tejido adiposo y la resistencia a la insulina. La quimiocina y los receptores de quimiocina son los reguladores clave del tráfico de células inmunes. El MCP-1 es un potente quimioatrayente de monocitos y células T; su expresión se induce bajo condiciones inflamatorias incluyendo estimulaciones de citosina pro-inflamatoria e hipoxia. La interacción entre MCP-1 y CCR2 media la migración de monocitos, macrófagos, así como de células T - - activadas, y juega un papel clave en la patogénesis de muchas enfermedades inflamatorias. La inhibición de la función de CCR2 utilizando los antagonistas de molécula pequeña descritos en esta invención representa un nuevo procedimiento para los tratamientos de trastornos inflamatorios. La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos y la pronunciada infiltración de leucocitos. Se sabe que los queratinocitos de lesión de psoriasis expresan abundante MCP-1 de ligando CCR2 , particularmente cuando se estimulan mediante citosinas pro-inflamatorias tales como THF-alfa (Vestergaard et al., Acta. Derm. Venerreol . , 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest . Dermatol . , 101 (2 ): 127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci . , 13(3):228-36 (1996) ) . Dado que CP-1 puede atraer la migración tanto de macrófagos como de células dendríticas que expresan CCR2 , a la piel, se cree este par de receptor y ligando es importante en la regulación de la interacción entre queratinocitos de proliferación y macrófagos dérmicos durante el desarrollo de la psoriasis. Por tanto, puede ser útil un antagonista de molécula pequeña en el tratamiento de la psoriasis. Además de las enfermedades inflamatorias, las quimiocinas y los receptores de quimiocina también se han implicado en cánceres (Broek et al., Br. J. Cáncer, 88(6):855-62 (2003)). Las células tumorales estimulan la - - formación de estromas que secretan varios mediadores pivotales para el crecimiento del tumor, incluyendo factores de crecimiento, citosinas y proteasas . Se sabe que el nivel de MCP-1 se asocia significativamente con la acumulación de macrófagos asociada con tumor, y los análisis pronósticos revelan que la alta expresión de MCP-1 es un indicador significativo de la recaída temprana en cáncer de mama (Ueno et al., Clin. Cáncer Res., 6(8):3282-9 (2001)). Un antagonista de molécula pequeña de una quimiocina puede, por tanto, ser capaz de reducir la liberación de las citosinas que estimulan el crecimiento bloqueando la acumulación de macrófagos en sitios de formación de tumor. La infiltración de linfocitos T (células T) en el intestino delgado y el colon se ha vinculado con la patogénesis de enfermedades celiacas, alergias a alimentos, artritis reumatoide, enfermedades intestinales inflamatorias humanas (IBD) que incluyen enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. El bloqueo del tráfico de poblaciones relevantes de célula T al intestino, puede conducir a un procedimiento efectivo para tratar IBD humana. Más recientemente, se ha notado que el receptor 9 de quimiocina (CCR9) se encuentra expresado en células T en callosidades intestinales en sangre periférica, elevado en pacientes con inflamación del intestino delgado tales como enfermedad de Crohn y enfermedad celiaca. El único ligando de CCR9 identificado a la fecha, - - TECK (quimiocina expresada en timo) se expresa en el intestino delgado y actualmente se cree que el par de ligando receptor juega un papel pivotal en el desarrollo de IBD. En particular, este par media la migración de la enfermedad que causan las células T al intestino. Ver por ejemplo, Zaballos et al., J. Immunol., 162 (10) : 5671-5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med., 192 (5) :761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165 (9) : 5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121 (2) :246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195 (1) : 135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98 (9) :2626-2632 (2001); y Uehara et al., J. Immunol., 168 (6) :2811-2819 (2002). Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, 2006 Noviembre; 131 (5) : 1518-29; y Kontoyiannis et al., J. Exp. Med. Vol . 196, Número 12, Diciembre 16, 2002. Además, los linfocitos portadores de CCR9 han mostrado mediar la patología de filariasis (enfermedad filarial linfática) y la inhibición de CCR9 se ha correlacionado con la reducción de la patología asociada con tales condiciones. Ver por ejemplo, Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191:1018-26, 2005. La Solicitud Publicada PCT O 2003/099773 (Millenium Pharmaceuticals , Inc.) describe compuestos que pueden enlazarse a receptores CCR9 de la fórmula La Solicitud Publicada PCT WO 2005/004810 (Merck & Co . , Inc.) describe antagonistas de brandykinina Bl o agonistas inversos de la fórmula La Solicitud de Patente Publicada de E.U. 2005/137193 Al (ChemoCentryx, Inc.) describe moduladores de CCR9 de la fórmula BREVE SUMARIO La presente invención se dirige a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones y métodos útiles en la modulación de la actividad de quimiocina. Los compuestos y sus sales, composiciones y métodos descritos en la presente son útiles para tratar o prevenir condiciones o enfermedades mediadas por quimiocina, incluyendo ciertos trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras . Los compuestos de la presente invención han mostrado modular uno o más de CCR2 , CCR3 , CCR4 , CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 , CCR10, CXCR3 , CXCR4 , CXCR5 y CX3CR1. En particular, varios compuestos de la presente invención modulan CCR2 y CCR9 como se muestra en los ejemplos. En una modalidad, el presente compuesto puede representarse por la fórmula (I) o sus sales: en donde Ar, Y4, Y5, Y6, Y7, R1 y R2 son como se define a continuación. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones útiles para modular la actividad de quimiocina.
En una modalidad, una composición de acuerdo con la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para modular la función de quimiocina en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la invención. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para modular la función de quimiocina, que comprende poner en contacto un receptor de quimiocina con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la invención. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por quimiocina, que comprende administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la invención. Además de los compuestos proporcionados en la presente, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos así como métodos para el uso de estos compuestos en métodos terapéuticos, principalmente para tratar enfermedades asociadas con la actividad de señalización de quimiocina . DESCRIPCIÓN DETALLADA General La presente invención se dirige a compuestos y sales de los mismos, composiciones y métodos útiles en la modulación de la función del receptor que quimiocina, particularmente la función de CCR2 o CCR9. La modulación de la actividad del receptor que quimiocina, como se utiliza en la presente en sus varias formas, pretende abarcar el antagonismo, el agonismo, el antagonismo parcial, el agonismo inverso y/o el agonismo parcial de la actividad asociada con un receptor de quimiocina particular, preferentemente el receptor de CCR2 o CCR9. Por consiguiente, los compuestos de - - la presente invención son compuestos que modulan al menos una función o característica de CCR2 o CCR9 de mamífero, por ejemplo, una proteína de CCR2 o de CCR9 humana. La capacidad de un compuesto para modular la función de CCR2 o CCR9 puede demostrarse en un análisis de enlace (e.g., enlace de ligando o enlace de agonista) , un análisis de migración, un análisis de señalización (e.g., la activación de una proteína G de mamífero, la inducción de un rápido y transitorio incremento en la concentración de calcio libre citosólico) , y/o un análisis de respuesta celular (e.g., estimulación de quimiotaxis, exocitosis o liberación del mediador inflamatorio mediante leucocitos) . Abreviaturas y Definiciones Al describir los compuestos, composiciones, métodos y procesos de esta invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera . "Alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo de hidrocarburo que puede ser lineal, cíclico o ramificado, o una combinación de los mismos, que tiene el número de átomos de carbono designado (i.e., Ci-8 significa de uno a ocho carbonos). Ejemplos de grupos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil) metilo, ciclopropilmetilo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, etc . Los grupos alquilo pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de alquilo sustituido incluyen haloalquilo, tioalquilo, aminoalquilo y lo similar. "Alcoxi" se refiere a -O-alquilo. Ejemplos de un grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, etc. "Alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado que puede ser lineal, cíclico, o ramificado, o una combinación de los mismos. Se prefieren los grupos alquenilo con 2-8 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 o 3 enlaces dobles de carbono a carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butil-2-enilo, n-hex-3 -enilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y lo similar. Los grupos alquenilo pueden ser sustituidos o no sustituidos, a menos que se indique de otra manera. "Alquinilo" , se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado que puede ser lineal, cíclico o ramificado, o una combinación de los mismos. Se prefieren los grupos alquinilo con 2-8 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 o 3 enlaces triples de carbono a carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, n-propinilo, n-butil-2-inilo, n-hex-3-inilo, y lo similar. Los grupos alquinilo pueden ser sustituidos o no sustituidos, a menos que se indique de otra manera.
- - "Arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo poliinsaturado, aromático que tiene un solo anillo (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico) , que pueden fusionarse entre sí o enlazarse covalentemente, Se prefieren los grupos arilo con 6-10 átomos de carbono en donde este número de átomos de carbono puede designare por medio de C6-io, por ejemplo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftalen-l-ilo, naftalen-2-ilo, bifenilo y lo similar. Los grupos arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos a menos que se indique de otra manera. "Halo" o "halógeno" , por sí mismos o como parte de otro sustituyente , se refieren a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor. "Haloalquilo" , como un grupo de alquilo sustituido, se refiere a un grupo monohaloalquilo o polihaloalquilo, más típicamente sustituido con de 1-3 átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen 1-cloroetilo, 3 -bromopropilo, trifluorometilo y lo similar. "Heterociclilo" se refiere a un anillo no aromático saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo (típicamente 1 a 5 heteroátomos) seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo heterociclilo puede ser monocíclico o bicíclico. Preferentemente, estos grupos contienen de 0.5 átomos de nitrógeno, 0.2 átomos de azufre y 0.2 átomos de oxígeno. Más preferentemente, estos grupos - contienen de 0.3 átomos de nitrógeno, 0.1 átomos de azufre y de 0.1 átomos de oxígeno. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen pirrolidina, piperidina, imidazolina, pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hindantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S , S-dióxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y lo similar. Los grupos heterocíclicos preferidos son monocílicos aunque pueden encontrarse fusionados o covalentemente enlazados a un sistema de anillo arilo o heteroarilo . En una modalidad preferida, los grupos heterocíclicos pueden representarse por la fórmula (AA) siguiente: {cnaBb¾ AA En donde la fórmula (AA) se encuentra unida mediante una valencia libre en ya sea M1 o 2; M1 representa 0, NRe, o S(0)i; M2 representa CRfR9, 0, S(0)lf o NRe; 1 es 0, l o 2; j es l, 2 o 3 y k es 1, 2 o 3, con la salvedad de que j + k es 3, 4, o 5; y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-8 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-8 no sustituido o sustituido, -CORh, -C02Rh, -CONRhR\ - R^OR1, -S02Rh, -S02NRhR\ -NS02RhRi, -NRhR\ -0Rh, -Q^COR11, -O^COsR11, -Q1CONRhRi, -Q1S02R28, -Q1S02NRhRi, -Q1NS02RhRi, Q^NRkR1, -Q1ORh, en donde Q1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno Cx-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4 y Rh y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci_8, y en donde las porciones alifáticas de cada uno de los sustituyentes Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 se sustituyen independientemente con de uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC (O) NRnR°,. -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S(0)2NRnR°, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)NRnR°, -C(0)Rn, -NHC(0)R°, -NRnC(0)R°, -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (O) NHR°, -NHC (O) NHRn, -NRnC (O) NR°RP, -NHC (0) NRnR°, -C02H, -C02Rn, -NHC0Rn, -NRnC02R°, -CN, -N02, -NH2 , -NHRn, -NRnR°, -NRnS(0)NH2 y -NRnS (0) 2NHR°, en donde Rn, R° y Rp son independientemente un alquilo Ci_8 no sustituido. Adicionalmente, cualquiera dos de Ra, Rb, R°, Rd, Re, Rf y R9 pueden combinarse para formar un sistema de anillo de puente o espirocíclico . En una modalidad preferida, el número de los grupos Ra + Rb + Rc + Rd que son diferentes a hidrógeno, es de 0, l o 2. En una modalidad más preferida, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido, -CORh, -C02Rh, -CONRhRh, -NRhCORh, -S02Rh, -SOsNR^1, -NS02RhRi, -NRhRi y -ORh, en donde Rh y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-8 no sustituido y en donde las porciones alifáticas de cada uno de los sustituyentes Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 se sustituyen opcionalmente con de uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC(0)NRnR°, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S(0)2NRnR°, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)NRnR°, -C(0)Rn, -NHC(0)R°, -NRnC(0)R°, NHC(0) H2, -NRnC(0)NH2/ -NRnC (O) NHR°, -NHC (O) NHRn, NRnC(0)NR°Rp, -NHC (O) NRnR°, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -NRnR°, -NRnS(0)NH2 y -NRnS (O) 2NHR°, en donde Rn, R° y Rp son independientemente un alquilo Ci-8 no sustituido . En una modalidad más preferida, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci_ . En otra modalidad preferida, al menos tres de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 son hidrógeno . "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo, en donde el grupo heteroarilo puede ser monocíclico o bicílico. Los ejemplos incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, - triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas , benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, azaindolilo, azaindeazolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo o tienilo. Los grupos heteroarilo preferidos son aquellos que tienen al menos un átomo de nitrógeno de anillo de arilo, tal como quinolinilo, quinoxalinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo y lo similar. Los sistemas de heteroarilo de 6 anillos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y lo similar. Los sistemas de heteroarilo de 5 anillos preferidos incluyen isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo y lo similar . El heterociclilo y el heteroarilo pueden encontrarse unidos en cualquier carbono o heteroátomo de - - anillo disponible. Cada heterociclilo y heteroarilo puede tener uno o más anillos. Cuando se encuentran presentes múltiples anillos, éstos pueden encontrarse fusionados entre sí o enlazados covalentemente . Cada heterociclilo y heteroarilo debe contener al menos un heteroátomo (típicamente de 1 a 5 heteroátomos) seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferentemente, estos grupos contienen de 0-5 átomos de nitrógeno, de 0.2 átomos de azufre y de 0.2 átomos de oxígeno. Más preferentemente, estos grupos contienen de 0.3 átomos de nitrógeno, de 0.1 átomos de azufre y de 0.1 átomos de oxígeno. Los grupos heterociclilo y heteroarilo pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos a menos que se indique de otra manera. Para los grupos sustituidos, la sustitución puede ser en un carbono o heteroátomo. Por ejemplo, cuando la sustitución es oxo (=0 o -0) , el grupo resultante puede tener ya sea un carbonilo (-C(0)-) o un N-óxido (-N+-0) . Los sustituyentes para alquilo sustituido, alquenilo sustituido y alquinilo sustituido incluyen halógeno, -CN, -C02R' , -C(0)R', -C(0)NR'R'', oxo, (=0 o -O) , -0R' , -0C(0)R', -0C (O)NR'R' ' , -N02, -NR'C(0)R', NR ' ' ' C (0) NR' R ' ' , -NR'R", -NR'C02R'', - R'S(0)R", NR' S (O) 2R' ' ' , -NR' ' 'S (O)NR'R' ' , -NR' ' ' S (O) 2NR' R" , -SR' , S(0)R', -S(0)2R', -S (0) 2NR'R' ' , -NR' -C (NHR" ) =NR" ' , SiR'R''R';', -N3, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. El número de posibles sustituyentes varía de cero a (2m'+l) , en donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. Los sustituyentes adecuados para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido incluyen halógeno, -CN, -C02R' , -C(0)R', -C(0)NR'R", oxo, (=0 o -O), -OR' , -0C(0)R', -0C(0)NR'R", -N02, -NR'C(0)R', NR' ' ' C (O)NR'R' ' , - R'R", -NR'C02R", -NR'S(0)R", NR' S (O) 2R' ' ' , -NR' ' ' S (O)NR'R' ' , -NR' ' ' S (O) 2NR' R' ' , -SR' , S(0)R', -S(0)2R', -S (O) 2NR'R' ' , -NR' -C (NHR' ' ) =NR' ' ' , SiR'R''R''', -N3, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2.8 sustituido o no sustituido, arilo C6-i0 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. El número de posibles sustituyentes varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático. Como se utilizaron anteriormente, R' , R' ' y R' ' ' se refieren cada uno independientemente a una variedad de grupos que incluyen hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o - - no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, ariloxialquilo sustituido o no sustituido. Cuando R' y R' ' se encuentran unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros (por ejemplo, -NR'R'' incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo) . Además R' y R' ' , R' ' y R' ' ' o R' y R' ' ' , conjuntamente con el (los) átomo (s) a el (los) cual (es) se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5 , 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido. Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T-C(O)- (CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NR'''''-, -O-, -CH2-, o un enlace único, y q es un entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A' - (CH2) r-B' - , en donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NR'''''-. -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S (O) 2NR' ' ' ' - o un enlace único, y r es un entero de 1 a 3. Uno de los enlaces únicos del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de - - arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t~ , en donde s y t son independientemente enteros de desde 0 a 3, y X es -0-, -NR''''-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- o -S(0)2NR'-. R" " se selecciona de hidrógeno o alquilo Ci-8 no sustituido. "Heteroátomo" pretende incluir oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicona (Si) . Vehículo, diluyente o excipiente "farmacéuticamente aceptable" es un vehículo, diluyente o excipiente compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el recipiente del mismo. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (e.g., sales que tienen seguridad aceptable para mamíferos para un régimen de dosis dado) . Tales sales pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptable, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sal de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc y lo similar. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y lo similar, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, ' -dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y lo similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos acético, ascórbico, bencenosulfónico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y lo similar. También se encuentran incluidas sales de aminoácidos tales como arginato y lo similar y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galacturónicos y lo similar (ver, e.g., Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharmaceutical Science 1977 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como acídicas que permiten convertir los compuestos en sales de adición ya sea de base o de ácido. Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de la manera convencional . La forma de origen del compuesto difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como, la solubilidad en solventes polares, pero, de otra manera, las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los propósitos de la invención. "Sal del mismo" se refiere a un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se reemplaza por un catión tal como un catión de metal o un catión orgánico y lo similar. Preferentemente, la sal es una sal - - farmacéuticamente aceptable, aunque esto no se requiere para sales de compuestos intermedios que no se destinan a la administración a un paciente. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que se encuentran en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que experimentan fácilmente los cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente , los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención, cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado . Los profármacos pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se desdoblan, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, en los compuestos de origen. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo se encuentran enlazados a cualquier grupo que, al administrarse a un sujeto mamífero, se desdobla para formar un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo libre, respectivamente. Ejemplos de - - profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato, y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la invención. La preparación, selección y el uso de profármacos se trata en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" (Profármacos como nuevos sistemas de suministro), Vol . 14 de la A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs" (Diseño de profármacos" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (Vehículos biorreversibles en diseño de fármacos) ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cada una de las cuales se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. Los compuestos de la invención pueden encontrarse presentes en forma de sus metabolitos farmacéuticamente aceptables. El término "metabolito" significa una forma farmacéuticamente aceptable de un derivado metabólico de un compuesto de la invención (o una sal del mismo) . En algunos aspectos, el metabolito puede ser un derivado funcional de un compuesto que se convierte fácilmente in vivo en un compuesto activo. En otros aspectos, el metabolito puede ser un compuesto activo. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento.
"Tratar" o "tratamiento" como se utilizan en la presente, se refieren a tratar o al tratamiento de una enfermedad o condición médica (tal como una infección viral, bacteriana o por hongos u otras enfermedades infecciosas, así como condiciones autoinmunes o inflamatorias) en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un humano o un animal de compañía) que incluye mejorar la enfermedad o condición médica, i.e., eliminar u ocasionar la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente; suprimir la enfermedad o condición médica, i.e., retardar o arrestar el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente; o aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no disueltas así como en formas disueltas, incluyendo formas hidratadas. En general, tanto las formas disueltas como las formas no disueltas y pretenden encontrarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas (i.e., como polimorfos). En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden encontrarse dentro del alcance de la invención. Será aparente para el experto en la técnica que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas , encontrándose todas tales formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales (e.g., enantiómeros separados) pretenden todos encontrarse abarcados dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radiactivas o no, pretenden encontrarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención . Los compuestos de la presente invención pueden incluir una marca detectable. Una marca detectable es un grupo que es detectable a bajas concentraciones, comúnmente menores que micromolares , posiblemente menos que nanomolares, y que pueden distinguirse fácilmente de otras moléculas, debido a las diferencias en una propiedad molecular (e.g., peso molecular, proporción de masa a carga, radiactividad, potencial redox, luminiscencia, fluorescencia, propiedades electromagnéticas, propiedades de enlace y lo similar) . Las marcas detectables pueden detectarse mediante medios espectroscópicos , fotoquímicos, bioquímicos, inmunoquímicos, eléctricos, magnéticos, electromagnéticos, ópticos o químicos y lo similar. Una amplia variedad de marcas detectables se encuentran dentro del alcance de la presente invención, incluyendo marcas de hapteno (e.g., biotina, o marcas utilizadas en conjunción con anticuerpos detectables tales como anticuerpos de peroxidasa de rábano) ; marcas de etiqueta de masa (e.g., marcas de isótopo estable); marcas radioisotópicas (incluyendo 3H, 125I, 35S, 14C o 32P) ; marcas de quelado metálico; marcas luminiscentes incluyendo marcas fluorescentes (tales como fluoresceina, isotiocianato, rojo de Texas, rodamina, proteína verde fluorescente y lo similar), marcas fosforescentes, y marcas quimioluminiscentes , que tienen típicamente un rendimiento quantum mayor que 0.1; marcas electroactivas y de transferencia de electrón; marcas de modulador de enzimas incluyendo coenzimas, de peroxidasa de rábano de catalizadores organometálicos, alcalina fosfatasa y otras comúnmente utilizadas en un ELISA; marcas de fotosensibilizador; marcas de microesfera magnética incluyendo Dynabeads; marcas colorimétricas tales como oro coloidal, plata, selenio u otros metales y marcas de metal solenoide (ver Patente de E.U. No. 5,120,643, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad para todo propósito) , o marcas de microesferas de vidrio coloreado o plástico (e.g., poliestireno, polipropileno, látex, etc.); y marcas de negro de carbono. Las patentes que muestran el uso de tales marcas detectables incluyen las Patentes de E.U. Nos. 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,336,241; 6.312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144; y 6,444,143 que se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad para todo propósito. Las marcas detectables se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse como lo conoce el experto en la técnica. Las marcas detectables pueden encontrarse covalentemente unidas a los compuestos utilizando un grupo funcional reactivo, que puede encontrarse ubicado en cualquier posición apropiada. Los métodos para unir una marca detectable son conocidos por el experto en la técnica. Cuando el grupo reactivo se encuentra unido a un alquilo, o cadena de alquilo no sustituido unido a un núcleo de arilo, el grupo reactivo puede ubicarse en una posición terminal de una cadena de alquilo. Compuestos En una modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (I) o sus sales: Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo C6-10 sustituido o no sustituido y un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y4, Y5, Y6 y Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)R15, -C02R15, -C (O) NR15R16 , -OR15, -OC(0)R15, -OC (0)NR15R16, -SR15, -S(0)R15, -S(0)2R15, -S (O) 2NR15R16 , -N02, -NR15R16, -NR15C (O) R16, -NR15C (O) OR16 , -NR15S (O) 2R16 , NR15C (O) NR16R17, alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2_8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2_8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R15, R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no - sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R15 y R16 , R16 y R17 o R15 y R17 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -S(0)R7, -S(0)2R7, -S(0)2NR7R8, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -0R7, -0C(0)R7, -OC(0)NR7R8, -SR7, -S(0)R7, -S(0)2R7, -S(0)2NR7R8, -N02, -NR7R8, -NR7C(0)R8, -NR7C(0)OR8, -NR7S(0)2R8, -NR7C (0)NR8R9, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2.8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2.8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R7 y R8, R8 y R9 o R7 y R9 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido; y en donde R1 y R2 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (II) o sus sales: m en donde Y4, Y5, Y6, Y7, R1 y R2 son como se define para la fórmula (I) ; X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, -N02, -C(0)R18, -C02R18, -C (O) NR18R19 , -OR18, - - - OC(0)R19, -OC(0)NR18R19, -N02, -NR18C (0) R19 , NR18C (0) NR19R20 , -NR18R19, -NR18C02R19, NR18S (0) 2R19 , -SR18, -S(0)R18, -S(0)2R18, -S (O) 2NR18R19, arilo C6-i0 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-a sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido. En otra modalidad, los compuestos se representan por la fórmula (III) o sus sales: en donde Y4, Y5, R1 y R2 son como se definió para fórmula (I) ; y X1 y X2 son como se definió para la fórmula (II) ; con la salvedad de que al menos uno de X1 y X2 son diferentes a hidrógeno y al menos uno de Y4 y Y5 son diferentes a hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos se representan por la fórmula (IV) o sus sales: en donde Y4, Y5, R1 y R2 son como se definió para la fórmula (I) ; y X1 es como se definió para la fórmula (II) ; con la salvedad de que X1 es diferente a hidrógeno y al menos uno de Y4 y Y5 son diferentes a hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (V) o sus sales: en donde Y5 es halógeno o hidrógeno; y R1 y R2 son como se define para la fórmula (I) . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (VI) o sus sales: (VI) en donde Y4 es hidrógeno o fluoro; R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (Vlla) o sus sales: en donde Y4 es hidrógeno o fluoro; R2 es como se definió en la fórmula (I) ; y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido, o R3 y R4 conjuntamente con el carbono al cual sustituyen forman un anillo carbocíclico de 3-10 miembros, heterocíclico de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo arilo de 6-10 miembros. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (VIII) o sus sales: en donde Y4 y Y5 son como se definió para la fórmula (I) X1 es como se definió para la fórmula (II) , con la salvedad de que X1 y Y5 son diferentes a hidrógeno; W es NH u O; y N es 0 , 1 o 2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IXa) o sus sales: (Ote) en donde Y4 es hidrógeno o fluoro; R1 es como se definió en la Fórmula (I) ; y - - X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, -0R18, -NR18R19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (IXb) o sus sales: en donde Y4 es hidrógeno o fluoro; R2 es como se definió en la fórmula (I) ; X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, -OR18, -NR18R19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido o R3 y R4 conjuntamente con el carbono al cual sustituyen forman un anillo carbocíclico de 3-10 miembros, heterocíclico de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo arilo de 6-10 miembros. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (VI Ib) o sus sales: Y4 es hidrógeno o fluoro; W es NH u O; y n es 0 , 1 o 2. Compuestos que modulan la Actividad de CCR2 o CCR9 La presente invención proporciona compuestos que modulan la actividad de al menos uno de CCR2 o CCR9. Los receptores que quimiocina son proteínas de membrana integral que interactúan con un ligando extracelular, tal como una quimiocina, y median una respuesta celular al ligando, e.g., quimiotaxis, la concentración de ion de calcio intracelular incrementada, etc. En consecuencia, la modulación de una función del receptor de quimiocina, e.g., interferencia con una interacción del ligando del receptor de quimiocina, modulará la respuesta mediada por el receptor de quimiocina, y tratará o prevendrá la condición o enfermedad mediada por el receptor de quimiocina. La modulación de una función del receptor de quimiocina incluye tanto la inducción como la inhibición de la función. El tipo de modulación lograda dependerá de las características del compuesto, i.e., antagonista o agonista total, parcial o inverso. Sin pretender vincularse a una teoría en particular, se cree que los compuestos proporcionados en la presente interfieren con la interacción entre un receptor de quimiocina y uno o más ligandos cognado. En particular, se cree que los compuestos interfieren con la interacción entre CCR2 y un ligando CCR2 , tal como MCP-1. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos ejemplares proporcionados en la presente y sus sales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención actúan como potentes antagonistas de CCR2 y esta actividad antagonista se ha confirmado además en pruebas en animales para la inflamación, uno de los característicos estados de enfermedad para CCR2. Por consiguiente, los compuestos proporcionados en la presente son útiles en las composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por CCR2 y como controles en análisis para la identificación de antagonistas de CCR2 competitivos. Se cree que los compuestos de la invención interfieren con el inapropiado tráfico de células T modulando o inhibiendo específicamente una función del receptor de quimiocina. Sin pretender vincularse a una teoría en particular, se cree que los compuestos proporcionados en la presente interfieren con la interacción entre un receptor de quimiocina y uno o más ligandos cognado. En particular, se cree que los compuestos interfieren con la interacción entre CCR9 y un ligando CCR9, tal como TECK. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos ejemplares proporcionados en la presente y sales de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de esta invención actúan como potentes antagonistas de CCR9 , y esta actividad antagonista se ha confirmado además en pruebas en animales para la inflamación, uno de los característicos estados de enfermedad para CCR9. Por consiguiente, los compue proporcionados en la presente son útiles en las composiciones farmacéuticas, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR9 y como controles en análisis para la identificación de antagonistas de CCR9 competitivos. Compuestos Preferidos En varias modalidades preferidas, los compuestos pueden representarse por las siguientes fórmulas, o sus sales : (XX") (xxni) (XXIV) (XXV Las fórmulas X a XXV son ejemplos de la Fórmula I. En las siguientes descripciones y modalidades, las referencias a sustituyentes específicos solamente corresponden a los números de fórmula en los cuales se encuentran presentes o aparecen esos sustituyentes específicos . En cada una de las fórmulas (X a XXV) , Ar, X1, X2, X3, X4, X5, Y4, Y5, Y6, Y7, R1 y R2 son como se definió anteriormente . Compuesto Conocido El compuesto mostrado abajo: también referido como N- (1, 1-dimetiletil) -3- [2- [ [ [3- (5, 5-dimetil-3- octadecil-2-tiazolidinil) -4 -hidroxifenil] sulfonil] amino] -4- hidroxi-6-metilfenil] -7- [ [4- [etil [2- [ (metilsulfonil) amino] etil] amino] fenil] imino] -7H- pirazólo [5,1-c] -1,2, 4 -triazol-6-carboxamida ; Bencenosulfonamida, 4 -bromo-3 -metil -N- [2- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-l , 2 , 4 -triazolo [4 , 3 -a] azepin-3 -il) fenil] ; Bencenosulfonamida, N- [2- (6,7,8, 9-tetrahidro-5H- 1,2, 4 -triazolo [4 , 3 -a] azepin-3-il) fenil] -3- (trifluorometil) ; y 2 -tiofenosulfonamida, N- [2- [4 , 5-dihidro-4- (2-metoxifenil) -5-tioxo-lH-l, 2 , 4-triazol-3-il] fenil] ; se conoce, pero no como CCR2 o antagonistas de CCR2. Modalidades Preferidas En una modalidad de la fórmula (II) , X1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido, -OR18, -NR18R19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y7 es hidrógeno; Y4, Y5 y Y6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C02R15, C (O) NR15R16 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo 06-?? sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (III) X1 es halógeno; X2 es halógeno o -CF3; Y4 es halógeno; Y5 es hidrógeno o halógeno; R1 es arilo o heteroarilo; y R2 es hidrógeno o alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (V) , Y5 es halógeno o hidrógeno; R1 es arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 es como se definió para la fórmula (I) . En una modalidad de la fórmula (III) , X2 y Y4 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, -OR18, -NR18R19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C02R15, C (O) NR15R16 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (IV) , Y4 es hidrógeno o halógeno; X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, -OR18, -NR18R19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C02R15, -C (O) NR15R16 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (V) , Y5 es halógeno o hidrógeno; R1 es arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8 y alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (VI) , Y4 es hidrógeno o fluoro; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (VII) , Y4 es hidrógeno o fluoro; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, o R3 y R4 conjuntamente con el carbono al cual sustituyen forman un anillo carbocíclico de 3 a 10 miembros un heterociclilo de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo de arilo de 6-10 miembros. En una modalidad de la fórmula (VIII) , X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido, -OR18, -NR18R19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y4 es hidrógeno o fluoro; Y5 es cloro; W es NH u O; y n es 0, 1 o 2. En una modalidad de la fórmula (VIII) , Y4 y Y5 son como se definió para la fórmula (I) ; X1 es ter-butilo, con la salvedad de que al menos uno de Y4 y Y5 es diferente a hidrógeno; W es NH u 0; y n es 0 , 1 o 2. En una modalidad de la fórmula (VIII) , X1 es ter-butilo; Y4 es hidrógeno o fluoro; Y5 es cloro; W es NH u O; y n es 0, 1 o 2. En una modalidad de la fórmula (XXIV) , X1 es ter- butilo, Y4 y Y5 son halógenos; y R1 y R2 son como se definió para la fórmula (I) . En una modalidad de la fórmula (XXIV) , X1 es ter-butilo, Y4 es hidrógeno y Y5 es -CN; y R1 y R2 son como se definió para la fórmula (I) . En una modalidad de la fórmula (XXIV) , X1 es ter-butilo, Y4 es fluoro y Y5 es cloro; y R1 y R2 son como se definió para la fórmula (I) . En una modalidad de la fórmula (XXIV) , X1 es ter-butilo, Y4 y Y5 son halógeno y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 es como se definió para la fórmula (I) . En una modalidad de la fórmula (XXIV) , X1 es ter-butilo, Y4 y Y5 son halógeno, y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 es alquilo C2-s sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (VI) , R1 es heterociclilo, y R2 es hidrógeno o alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (XXV) , X1 es t-butilo, Y5 es cloro y Y6 es fluoro. En una modalidad de la fórmula (XXIV) , X1 es t- butilo, Y4 es fluoro y Y5 es fluoro. En una modalidad de la fórmula (XXIV) , X1 es t-butilo, Y4 es fluoro y Y5 es cloro. En una modalidad de las fórmulas (IV y XXII -XXV) , X1 es t-Bu o -OiPr; X2, Y4, Y5 y Y6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, en donde al menos uno de Y4, Y5 y Y6 es halógeno; y R1 y R2 se definen como en la fórmula (I) . En una modalidad de las fórmulas (IV y XXII -XXV) , X1 es alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, -NR18R19 o -0R18; X2, Y4, Y5 y Y6 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, en donde al menos uno de Y4, Y5 y Y6 es halógeno; y R1 y R2 se definen como en la fórmula (I) . En una modalidad de las fórmulas (IV y XXII -XXV) , X1 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, -NR18R19 o -OR18; X2, Y4, Y5 y Y6 son cada uno independientemente halógeno o hidrógeno, en donde al menos uno de Y4, Y5 y Y6 es halógeno; R1 es hidrógeno, Me, Et, i-Bu, i-Pr, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -CH (CH3) CH OH, -CH2CH2 H2, CH2CH2NHC (O) CH3 , fenilo, 2-piridilo, 4-piridilo, lH-pirazol-3 -ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-3 -ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3 -ilo, l-isopreopilpirrolidin-3-ilo, 1- (metilsulfonil ) pirrolidin-3 -ilo, 1- (carboxamido) pirrolidin-3 -ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, l-carboxamido-piperidin-4-ilo, 1- metilsulfonil-piperidin-4-ilo, l-acetil-piperidin-4-ilo, 1-metil-piperidin-4-ilo, o 3-pirrolidin-2-ilo; R2 es hidrógeno, Me, Et, i-Pr, -NH2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH3, CH2C (CH3) 20H, -CH2C(0)OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH (CH3) 2 , CH2CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH3 , CH2NHCH (CH2CH2) , -CH2NHCH (CH3) 2 , -CH2S02CH3, -CH2CH2S02CH3 , CH(0)CH3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, 2-piridilo, oxazol-4-ilo, 5-metiloxazol-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-3 - ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-4 -metil -2H-piran-4 -ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3 -ilo, morfolinometilo, piperidin-4-ilo, (pirrolidin-l-il) metilo, o (azetidin-l-il) metilo) . En una modalidad de las fórmulas (III, y XVIII-XXI), X2, Y4, Y5, y Y6 son halógeno, y X1, R1 y R2 se definen como en la fórmula (I) . Grupos Ar Preferidos En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I y X-XV) , Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo C6.10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I y X-XV) , Ar es un arilo C6-io con al menos 2 sustituyentes diferentes a hidrógeno. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I y X-XV) , Ar es un arilo bicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I y X-XV) , Ar se selecciona del grupo que consiste de: En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I y X-XV), Ar se selecciona del grupo que consiste de: Grupos X Preferidos En una modalidad de las fórmulas (II -IV y XX-XV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es diferente a hidrógeno. En una modalidad de las fórmulas (II, III, XVI-XXI) , al menos dos de X1, X2, X3, X4 y X5 son diferentes a hidrógeno . En una modalidad de las fórmulas (II, III, XVI-XXI), X1 y X2 son diferentes a hidrógeno. En una modalidad de las fórmulas (II, IV, VIII, IX y XX-XV) , X1, X2, X3, X4 y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -OR18, -C(0)R18, -S02R18, -NR18R19, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido . En una modalidad de la fórmula (II -IV, VIII, IX y XX-XV), X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -0R18, -C(0)R18, -S02R18, -NR18R19, alquilo C2-8 no sustituido, alquilo Ci-8 sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido. En una modalidad de la fórmula (II -IV, VIII, IX y XX-XV) , X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -OR18, -C(0)R18, -S02R18, -NR18R19, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido; con la salvedad de que al menos dos de X1, X2, X3, X4 y X5 son diferentes a hidrógeno; o con la salvedad de que al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es diferente a hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (II-IV, VIII, IX y XX-XV), X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -OR18, -C(0)R18, -S02R18, -NR18R19, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido; con la salvedad de que al menos dos de X1, X2 y X4 son diferentes a hidrógeno; o con la salvedad de que al menos uno de X1, X2 y X4 es diferente a hidrógeno. En una modalidad adicional de la fórmula (II-IV, VIII, IX y XX-XV) , X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -0R18, -C(0)R18, -S02R18, y -NR18R19; con la salvedad de que al menos tres de X1, X2, X3, X4 y X5 son diferentes a hidrógeno; o con la salvedad de que al menos dos de X1, X2, X3, X4 y X5 son diferente a hidrógeno; o con la salvedad de que al menos uno de X1, X2, X3, X4 y Xs es diferente a hidrógeno. En una modalidad adicional de la fórmula (II-IV, VIII, IX y XX-XV), X1, X2, X3, X4 y Xs se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido o heterociclilo de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido; con la salvedad de que al menos tres de X1, X2, X3, X4 y X5 son diferentes a hidrógeno; o con la salvedad de que al menos dos de X1, X2, X3, X4 y Xs son diferente a hidrógeno; o con la salvedad de que al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es diferente a hidrógeno. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XX-XV) , cualquiera de las ocurrencias de X1, X2, X3, X4 y X5 que se ubican adyacentes entre sí, puede unirse para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es diferente a hidrógeno. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es diferente a metilo. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, -C(0)R18, -C02R18, C (0)NR18R19, -OC(0)R19, -0C (0)NR18R19, -N02, -NR18C (0) NR19R20 , -NR18R19, -NR18C02R19, -NR18S (O) 2R19, -SR18, -S(0)R18, -S(0)2R18, -S (0) 2NR18R19, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 se selecciona del grupo que consiste de -CN, -N02, -C(0)R18, -C02R18, -C(0)NR18R19, -0R18, -0C(0)R19, OC (0)NR18R19, -N02, -NR18C02R19, -NR18C (0) NR19R20 , -NR18R19, NR18C02R19, -NR18S (O) 2R19, -SR18, -S(0)R18, -S(0)2R18, y S (0) 2NR18R19. En una modalidad de la fórmula (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es -0R18. En una modalidad de la fórmula (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es -NR18R19.
En una modalidad de la fórmula (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o alquilo C2-8 no sustituido, alquenilo C2.8 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido . En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es un alquilo C2-8 no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es ter-butilo. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es iso-propoxi. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), X1 es morfolinilo. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), X1 se selecciona del grupo que consiste de arilo C6- io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV) , X1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es fenilo sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido . En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , cuando X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno, X1 es diferente a -Cl, -N02, -0CH3, -CH3, -NHC(0)CH3 o -CH2CH2- (fenilo) . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, y el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hindantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S, S-dióxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofeno . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), X1 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de piridilo, piridazinilo , pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo , pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo y tiazolilo. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 , 3 -dioxalanilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S,S-dióxido, piperazinilo y piranilo. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , X1 es alquilo Ci-8 sustituido. Preferentemente, el sustituyente es un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido de la fórmula (AA) como se define en el párrafo [0044] , [0045] y [0046] . Más preferentemente, el sustituyente se selecciona del grupo que incluye pirrolidina, piperidina, imidazolidina , pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hindantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S , S-dióxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofeno . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II- IV, VIII, IX y XVI -XXV) , un sustituyente adecuado para el alquilo Ci-8 sustituido (X1, X2, X3, X4 o X5) puede seleccionarse del grupo que consiste de -CN, -0R18, -C(0)R18, -C02R18, -0(CO)R18, -S02R18 y halógeno. En una modalidad, X1, X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es halógeno, particularmente cloro. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es un alquilo Ci-8 no sustituido. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es un alquilo C2-s no sustituido. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II- IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es t-butilo . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es oxazolilo. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es trifluorometoxi . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es -S02R18. En una modalidad particular, R18 es metilo. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es -0R18. En una modalidad particular, R18 es metilo. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II- IV, VIII, IX y XVI-XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es -SR18. En una modalidad particular, R18 es metilo. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es alquilo Ci-S no sustituido (en particular metilo) o haloalquilo Ci-6 (en particular -CF3) . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es alquilo Ci_6 sustituido (preferentemente no haloalquilo Ci_6) . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II- IV, VIII, IX y XVI-XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y Xs es isopropilo . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es un ciano. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es un grupo ciano, halógeno o trifluorometilo . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es -C (Me) 2CH2OH. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es -C(0)Me. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II- IV, VIII, IX y XVI -XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es - (CH2)2C02Me. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es isoamilo. En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI -XXV) , al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es 1 , 3 -dioxalanilo . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es furilo . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es pirazolilo . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II- IV, VIII, IX y XVI-XXV), al menos uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es tienilo . En una modalidad de cada una de las fórmulas (II-IV, VIII, IX y XVI-XXV), X1 es un alquilo C1-8 sustituido, en donde los sustituyentes adecuados son como se definió para la fórmula (II) . En una modalidad preferida, el alquilo Ci-8 sustituido se sustituye con un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo y tiazolilo. Más preferentemente, el alquilo Ci-8 sustituido se sustituye con oxazolilo . En una modalidad de la fórmula (II-IV, VIII y XVI- XXV) , X1 y X2 son diferentes a hidrógeno. En una modalidad de la fórmula (II-IV, VIII y XVI-XXV) , X1 y X2 se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, OR18, -N02, -CN y -C02R18. En una modalidad de las fórmulas (II, III, XVI-XXI) , al menos uno de X1 y X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN y -CF3. En una modalidad de las fórmulas (II, III, XVI-XXI), tanto X1 como X2 se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -CN y -CF3. En una modalidad adicional de las fórmulas (II, III, XVI -XXI ) , uno de X1 y X2 es halógeno y uno de X1 y X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN y -CF3. En una modalidad adicional de las fórmulas (II, III, XVI -XXI ) , uno de X1 y X2 es halógeno y uno de X1 y X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -CH3 y -CF3. En una modalidad adicional de las fórmulas (II, III, XVI -XXI ) , X1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno y -CH3 y X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -CH3, -OCH3, -OCF3 y -CF3. En una modalidad de la fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno y -CH3> y X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -CF2H y CF2R10, en donde R10 es alquilo CX-8 sustituido o no sustituido. En una modalidad de la fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 y X2 se seleccionan del grupo que consiste de -Cl, -F, -Br, -CF3, -CONHCH3, -OCF3, -CH3> -OCH3, -N02, -CN y -C02H. En una modalidad de la fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno y -CH3 y X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3 y -OCF3. En una modalidad de la fórmula (II, III, XVI-XXI), X1 es cloro y X2 es -CF3. En una modalidad de la fórmula (II, III, XVI-XXI), X2 es diferente a hidrógeno. En una modalidad de las fórmulas (II, III, XVI-XXI), X2 es diferente a hidrógeno.
En una modalidad de la fórmula (II, III, XVI -XXI) , X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, -0R18, -N02, -CN y -C02R18. En una modalidad de la fórmula (II, III, XVI -XXI) , X2 se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -F, -Br, -CF3, -CONHCH3 , -OCF3, -CH3, -OCH3f -NO2, -CN y -C02H. En una modalidad de las fórmulas (II, III, XVI-XXI) , X2 es fluoro. Grupos Y Preferidos En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I- IX y X-XXV) , Y4, Y5, Y6 y Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C02R15, -OR15 y alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, en donde de 1 a 2 de Y4, Y5, Y6 y Y7 son diferentes a hidrógeno. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IX y X-XXV) , Y4, Y5, Y6 y Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, flúor, cloro, y bromo, en donde de 1 a 2 de Y4, Y5, Y6 y Y7 son diferentes a hidrógeno. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IX y X-XXV), al menos uno de Y4, Y5, Y6 y Y7 es diferente a hidrógeno; preferentemente Y4 es halógeno. En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-VIII y X-XXV) , al menos uno de Y4, Y5, Y6 y Y7 es diferente a hidrógeno; preferentemente Y5 es halógeno. En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas (I- VIII y X-XXV) , Y5 y Y7 son hidrógeno y Y4 es halógeno. En otra modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-VIII y X-XXV) , Y5 y Y7 son hidrógeno y Y4 es cloro. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-II y X-XXV) , Y7 y Y6 son hidrógeno y Y4 y Y5 son fluoro. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-II y X-XXV) , Y7 y Y6 son hidrógeno y Y4 es cloro y Y5 es -CH3. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I- IX y X-XXV) , Y4 y Y5 se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR15 y alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IX y X-XXV) , Y4 y Y5 se seleccionan del grupo que consiste de -Cl, -Br, -F, -0CH3, -CH3, -CF3 y -CN. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IV, VI -IX y X-XXV) , Y4 se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -Br, -F y -OCH3. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXI I -XXIV) , Y4 es halógeno . En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXI I -XXIV) , Y4 es fluoro . En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I- IV, VI-IX, XI, XIII, XIV, XVII, XVIII, XX, XXII-XXIV), Y4 es cloro . En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I- V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -Br, -F, -CH3, -CF3 y -CN. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 es halógeno . En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I- V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 es cloro . En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 es fluoro. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-V, VIII, X, XII, XIII, XVI-XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV), Y5 es -CN. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I, II, XII, XIV, XV, XVIII, XXI, XXII, XXV), Y6 es fluoro. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I, II, XII, XIV, XV, XVIII, XXI, XXII, XXV), Y5 es cloro y Y6 es fluoro . En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IV VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y5 es cloro y Y4 es fluoro . En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IV VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y5 y Y4 son fluoro. En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IV VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y5 es -CN y Y4 es fluoro . En una modalidad de cualquiera de las fórmulas (I-IV VIII, XIII, XVII, XVIII, XXII, XXIV), Y5 es -CN y Y4 es hidrógeno . Grupos R1 y R2 preferidos En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV), R1 es diferente a hidrógeno. En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV), R1 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -S(0)R7, -S(0)2R7 y -S(0)2NR7R8. En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 y R2 conjuntamente con los átomos a los cuales sustituyen forman un anillo carbocíclico o heterocíclico . En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-s sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-e sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 es alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X- XXV) , R1 es fenilo sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 es heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido . En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X- XXV) , R1 es heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido . En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 es metilo, etilo o isopropilo. En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X- XXV) , R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo no sustituido o sustituido, piridilo no sustituido o sustituido, y pirazolilo no sustituido o sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 es metilo, etilo, isopropilo o isobutilo.
En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo . En una modalidad de las fórmulas (I-VI, IXa y X-XXV) , R1 es heterociclilo . En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X- XXV) , R2 es hidrógeno. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 es diferente a hidrógeno. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -OR7, -OC(0)R7, -OC(0)NRR8, -SR7, -S(0)R7, -S(0)2NR7R8, -N02, -NR7R8, -NR7C(0)R8, -NR7C(0)OR8, -NR7S(0)2R8, y -NR7C (O) NR8R9. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo Cg-io sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 es alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X- XXV), R2 es fenilo sustituido o no sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 es heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido . En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X- XXV) , R2 es heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido . En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 es metilo. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X- XXV) , R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo y 4 -tetrahidro-4H-piranilo . En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 es metilo, etilo o isopropilo. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X- XXV), R2 es alquilo Ci-8 sustituido. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, IXb y X-XXV) , R2 es -CH2OR7 o -CH2NR7R8. En una modalidad de las fórmulas (I-VII, y X-XXV) , R1 y R2 se combinan para formar un anillo de 6 miembros.
Grupos R3 y R4 Preferidos En una modalidad de la fórmula (VII y IXb) , R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En una modalidad de la fórmula (VII y IXb) , uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido . En una modalidad de la fórmula (VII y IXb) , tanto R3 como R4 son alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido. En una modalidad de la fórmula (VII y IXb) , R3 y R4 conjuntamente con el átomo de carbono al cual sustituyen forman un anillo carboxilico de 3-10 miembros. En una modalidad de la fórmula (VII y IXb) , R3 y R4 conjuntamente con el carbono al cual sustituyen forman un anillo heterocíclico de 4-10 miembros. En una modalidad de la fórmula (VII y IXb) , R3 y R4 conjuntamente con el carbono al cual sustituyen forman un anillo heteroarilo de 5-10 miembros. Grupos W Preferidos En una modalidad de la fórmula (VIII y Vllb) , W es NH. En una modalidad de la fórmula (VIII y VI Ib) , W es O. Compuestos Ejemplares Los siguientes compuestos se encuentran dentro del alcance de la fórmula (I) : 4-ter-butil-N- (4 -cloro-2- (4 , 5-diisopropil-4H-l , 2 , 4 triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-2- (4 , 5-dimetil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-ciclopentil-5-metil-4H 1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-ciclopropil-5-metil-4H 1,2, 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-2- (4 -etil -5-metil -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (tetrahidro-2H piran-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-fenil-4H-l, 2 , 4-triazol 3-il) fenil) encenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (metoximetil) -4-metil-4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida ,· 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4-isopropil-4H-1,2, 4 -triazol -3 -il ) fenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-isopropil-4-metil-4H-1,2, 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (lH-pirazol-3- il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (piridin-2-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (piridin-4-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4-fenil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4H-l, 2 , 4-triazol- 3-il) fenil) bencenosulfonamida; N- (4 -cloro-2- (4 -isopropil -5-metil -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -4 -isopropoxibencenosulfonamida; N- (2- (3- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-clorofenil) -5-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-4-il) etil) acetamida; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (tetrahidrofuran-2-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il ) fenil ) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4, 5-difluoro-2 - (4 -pirrolidin-3 -il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (l-hidroxipropan-2 -il) -5-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (pirrolidin-3-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (tetrahidrofuran-2-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (2- (4 -etil -4H- 1 , 2 , 4-triazol-3-il) -4 , 5-difluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (2- (4-etil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4 , 5-difluoro-2- (4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 , 5-dietil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 , 5-dimetil-4H-l, 2 , 4-triazol-3 -i1 ) -3-fluorofeni1) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4, 5-dimetil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (tetrahidrofuran-3 -il) 4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 -etil -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3-il) -3-fluorofenil) bencenosulfonamida ,· 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-etil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-etil-5-isopropil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida,· 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 -etil -5-metil -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il ) -3 - fluorofenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isobutil-5-metil-4H- 1,2, 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ,· 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol 3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (oxazol-4-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (dimetilamino) metil ) -4 metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (2 -metoxietil ) -4-metil 4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (metoximetil) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (piperidin-4 -il) -4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-5-fluoro-2 - (4- (piperidin-3 -il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (5-cloro-2- (4-isopropil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (5-cloro-2- (4-isopropil-5- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (5-fluoro-2- (4-isopropil-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; N- (4-cloro-2- (4 -etil -5-metÍ1-4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 - il) fenil) -4 -isopropoxibencenosulfonamida ; etil 2- (5- (2- (4 -ter-butilfenilsulfonamido) -5-cloro-4-fluorofenil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 -il) acetato; 5- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-cloro-4-fluorofenil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 -carboxamida ; 5- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-cloro-4-fluorofenil) -N, 4 -dimetil -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -carboxamida ; (R) -4-ter-butil-N- (4 -cloro-5-fluoro-2 - (5- (1-hidroxietil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (piperidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (tetrahidro-2H-piran-3 -il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il ) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (piperidin- 3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (piperidin-3-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4 -cloro-5-fluoro-2 - (4- (pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; is) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (1-hidroxietil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro—5-fluoro-2- (5-metil-4-(pirrolidin-3-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -N- (4-cloro-2- (4- (pirrolidin-3-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) -4 -isopropoxibencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (5-metiloxazol -4-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- ( (ciclopropilamino) metil) -4 -metil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il) -5-fluorofenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- ( (etilamino) metil ) -4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofeni1 ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4-metil-4H-l , 2 , -triazol -3 -i1 ) -5-fluorofeni1) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-2- (5-etil-4-metil-4H-l , 2 , 4- triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -4H-1, 2, 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-5 - fluoro-2 - (4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-isopropil-5-(metoximetil ) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- ( (metilamino) metil ) ) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (metilsulfonilmetil) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (morfolinometil ) -4H-1, 2 , -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (oxazol-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (pirrolidin-l-ilmetil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 - il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (tetrahidrofuran-3 -il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -i1) feni1) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5-( (isopropilamino) metil) -4 -metil-4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (1-hidroxietil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (2-hidroxi-2-metilpropil) -4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (2-hidroxipropan-2-il) —4-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (2-metoxietil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (hidroximetil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4 -ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (metoximetil ) 4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (metoximetil) 4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; N- (2- (5- (azetidin-l-ilmetil) -4 -metil -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3-il) -4-cloro-5-fluorofenil) -4-ter-butilbencenosulfonamida ; N- (2- (5-acetil-4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -4-cloro-5-fluorofenil) -4-ter-butilbencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4 , 5-difluoro-2- (5- (metil-4- (pirrolidin-3 -il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4- (pirrolidin 3 -il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-isopropil-4- (pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il ) fenil ) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (2- (4 , 5-dimetil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (2- (4 -etil -5 -metil -4H- 1 , 2 , 4-triazol-3-il) -4 , 5-difluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (2- (4-etil-5-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (piperidin-4 -il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) -5-fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-isopropil-4H- 1,2, 4 -triazol-3 -il) -5-fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-isopropil—5-(tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -i1 ) feni1 ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-4H- 1,2, 4 -triazol-3 -il ) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-5- fluoro-2 - (4-metil—5- (metiloxazol-4-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5-isopropil—4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3 -i1) feni1 ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5-metil—4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; N- (4-cloro-2- (4 , 5 -dimetil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) -4-isopropoxibencenosulfonamida; N- (4 -cloro-2- (4-isopropil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) -4-isopropoxibencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4- (pirrolidin- 3-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2-(oxopirrolidin-3 -il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5-isopropil- 4- (pirrolidin-3-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -N- (4-cloro-2- (4- (pirrolidin-3 -il ) -4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil) -4- (4 -metilterahidro-2H-piran- -i1 ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-ciclobutil -5-metil -4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida,· 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-etil-5-isopropil-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5- (trifluorometil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (2-metilsulfonil) etil) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; N- (2- (4- (l-acetilpiperidin-4-il) -5-metil-4H-l, 2 ,4- triazol-3-il) -4-clorofenil) -4-ter-butilbencenosulfonamida; N- (2- (4- (2-aminoetil) -5-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 -il) -4-clorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida ; N- (2- (4- (l-acetidin-3-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il ) -4-cloro-5-fluorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida ; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4-(pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (2- (4 , 5-dimetil-4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) -4 , 5-difluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5- (metoximetil) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il ) fenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (piridin-2-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (tetrahidrofuran-2-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- ( (dimetilamino) metil) -4-isopropil-4H-l ,2,4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (isopropoximetil) -4-metil-4H- 1,2, 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ,- 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 - il) fenil) bencenosulfonamida; 4- (3- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-clorofenil) -5-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) piperidina-1-carboxamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (2- (dimetilamino) etil) -metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (1-(metilsulfonil) iperidin-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (2- (metilamino) etil) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-i1) feni1) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (5-cloro-2- (4-isopropil-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; N- (2- (4- (l-acetilpirrolidin-3-il) -5-metil-4H-l , 2 , 4 triazol-3-il) -4 -clorofenil ) -4-ter-butilbencenosulfonamida; N- (2- (5-amino-4-isopropil-4H-l,2,4-triazol-3-il) -4 clorofenil) -4-ter-butilbencenosulfonamida; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (pirrolidin-3-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-ciano-2- (5-etil-4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4- (4 -ter-butilfenilsulfonamido) -3- (5-etil-4-metil-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) benzamida; ácido 4- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -3- (5-etil-4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3 -il) benzoico; N- (2- (4- (azetidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 - il ) -4-clorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- ( (metilamino) metil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) bencenosulfonamida ; metil 4- (4 -ter-butilfenilsulfonamido) -3- (5-etil-4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol-3 -il) benzoato; N- ( -cloro-2- (4 , 5-dimetil-4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) -3-fluoro-4 -morfolinobencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (2-metoxietil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (2-hidroxietil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (isopropilamino) metil) -4-metil-4H-l,2, 4 -triazol-3 -il ) fenil ) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (1-metoxietil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida ; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (pirrolidin-2-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3- il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (1-isopropilpirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -3- (3- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-clorofenil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-4 -il ) pirrolidina-1-carboxamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5-(morfolinometil) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (piperidin-3-il) -4H-1, 2 , -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2 - (4-metil-5- (piperazin-l-ilmetil) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3-il ) fenil ) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- ( (tetrahidrofuran-3 -ilamino) metil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- ( ( (2-metoxietil) metil ) amino) metil) -4-metil-4H-l,2, 4 -triazol -3 -il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- ( (4- metilpiperazin- 1 - il ) metil) -4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-( (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (1- (metilsulfonil) irrolidin-3 -il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3-i1 ) fenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-isopropil-5- (morfolinometil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; N- (2- (lH-pirazol-3-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) -5-clorofenil) -4-cloro-3- (trifluorometil) bencenosulfonamida; 4-cloro-N- (5-cloro-2- (5-metil-4- (lH-pirazol-3-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -3- (trifluorometil ) bencenosulfonamida ; 4-cloro-N- (5-cloro-2- (5-fenil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -3- (trifluorometil) bencenosulfonamida; N- (2- (4- (lH-pirazol-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -5-cloro-4 -fluorofenil ) -4-cloro-3- (trifluorometil) bencenosulfonamida ; 5- (4-cloro-2- (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenilsulfonamido) -5 - fluorofenil ) -4- (1H-pirazol-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-carboxamida; y N- (2- ( [1,2,4] triazol [4 , 3 -a] pirimidin-3 - il ) -4- clorofenil ) -4 -ter-butilbencenosulfonamida . Composiciones que modulan la Actividad de Quimiocina En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que modulan la actividad de quimiocina, específicamente la actividad de CCR2 o la actividad de CCR9. Generalmente, las composiciones para modular la actividad del receptor de quimiocina en humanos y animales comprenderá un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula proporcionada anteriormente como la fórmula (I) . El término "composición", como se utiliza en la presente pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo al recipiente del mismo . Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo el ingrediente activo uniformemente e íntimamente en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objetivo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado al proceso o condición de las enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, pastillas, comprimidos, suspensiones acuosas u oleosas,, polvos o gránulos dispersables , emulsiones y auto emulsiones como se describe en la Patente de E.U. No. 6,451,339, cápsulas duras o blandas o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido por la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y paladeables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con otros excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes, por ejemplo, pueden ser diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicona, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse entéricamente o de otra manera mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, en consecuencia, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en las Patentes de E.U. Nos. 4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blandas, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Adicionalmente, las emulsiones pueden prepararse con un ingrediente no mezclable en agua tal como aceites y estabilizarse con surfactantes tales como mono-diglicéridos, ésteres de PEG y lo similar. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes de dispersión o humectación pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxi-etileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral paladeable. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o de humectación, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o de humectación adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden encontrarse presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural por ejemplo, semilla de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las soluciones orales pueden prepararse en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina , PEG y surfactantes . Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o de humectación adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3 -butano diol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse, se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados estériles como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite blando fijado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran su uso en la preparación de inyectables . Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclado el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero es líquido a la temperatura rectal y, en consecuencia, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietileno glicoles. Adicionalmente, los compuestos pueden administrarse mediante suministro ocular por medio de soluciones o ungüentos. Aún adicionalmente , el suministro transdérmico de los compuestos sujeto puede lograrse por medio de parches iontoforéticos y lo similar. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la invención. Como se utiliza en la presente, la aplicación tópica también pretende incluir el uso de enjuagues bucales y gárgaras. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, como se anota en la presente, tales como los aplicados en el tratamiento de las condiciones patológicas antes mencionadas. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que consiste de un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Métodos de Tratamiento Dependiendo de la enfermedad que va a tratarse y de la condición del sujeto, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante vías de administración oral, parenteral (e.g., inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, ICV, intracisternal , inyección subcutánea o implante) inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópicas y pueden formularse, solos o conjuntamente, en formulaciones unitarias en dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración. La presente invención también contempla la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención en una formulación de depósito . En el tratamiento o prevención de las condiciones que requieren la modulación del receptor de quimiocina, un nivel de dosis apropiado sería generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg del peso corporal del paciente por día, que pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día o de aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este rango, la dosis puede ser de 0.005 a 0.05, de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5.0 o de 5.0 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se trata. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferentemente una o dos veces al día . Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, características hereditarias, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y del huésped que experimenta la terapia. Aún en otras modalidades, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de enfermedades alérgicas, en donde un compuesto o composición de la invención se administra ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde dicho segundo agente terapéutico es una antihistamina . Cuando se utiliza en combinación, el médico puede administrar una combinación del compuesto o composición de la presente invención y un segundo agente terapéutico. También el compuesto o composición y el segundo agente terapéutico pueden administrarse secuencialmente en cualquier orden. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden combinarse con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para prevenir y tratar la condición o enfermedad de interés, tal como condiciones y enfermedades inflamatorias incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y aquellas patologías anotadas anteriormente. La selección de los agentes apropiados para su uso en terapias de combinación, puede efectuarse por el de experiencia ordinaria en la técnica. La combinación de los agentes terapéuticos puede actuar de manera sinérgica para efectuar el tratamiento o prevención de los varios trastornos. Al utilizar este procedimiento, se puede ser capaz de lograr la eficacia terapéutica con dosis menores de cada agente, reduciendo así el potencial para efectos secundarios adversos. Para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de inflamación, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en conjunción con un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista opiato, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como el inhibidor de ciclooxigenasa 2, un inhibidor de interleucina tal como el inhibidor de interleucina 1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente anti-inflamatorio no esteroidal, o un agente anti-inflamatorio supresor de citosina, por ejemplo, con un compuesto tal como acetaminofén, aspirina, codeína, secuestrantes de TNF biológicos, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroidal, sufentanilo, sunlindac, tenidap y lo similar. De manera similar, los compuestos de la presente invención pueden administrarse con un aliviador del dolor; un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2 , simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestivo tal como pseudoefedrina; un antitusivo tal como codeína; un diurético; una antihistamina sedante o no sedante; un antagonista de antígeno muy posterior (VLA-4) ; un inmunosupresor tal como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, agonistas del receptor EDG u otros inmunosupresores tipo FK-506; un esteroide; un agente anti-asmático no esteroidal tal como un agonista beta-2, antagonista de leucotrieno, o inhibidor de biosíntesis de leucotrieno; un inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; un agente de disminución de colesterol tal como un inhibidor de HMG-CoA reductasa, secuestrante, o inhibidor de absorción de colesterol; y un agente anti -diabético tal como insulina, inhibidores de alfa-glucosidasa o glitazonas. La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente.
Generalmente, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un NSAID, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al NSAID variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos también se encontrarán dentro del rango antes mencionado, pero en cada caso, debe utilizarse una dosis efectiva de cada ingrediente activo . Métodos para Tratar o Prevenir Condiciones o Enfermedades mediadas por CCR2 Condiciones y Enfermedades Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o enfermedad mediada por CCR2 administrando a un sujeto que tiene tal condición o enfermedad, una cantidad terapéuticamente activa de cualquier compuesto de la fórmula (I) anterior. Los compuestos para su uso en la presente invención incluyen aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (I) , aquellos proporcionados anteriormente como modalidades, aquellos específicamente ejemplificados en los Ejemplos siguientes y aquellos proporcionados con estructuras específicas en la presente. El "sujeto" se define en la presente incluyendo animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a primates (e.g., humanos, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y lo similar. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano. Como se utiliza en la presente, la frase "condición o enfermedad mediada por CCR2" y frases y términos relacionados, se refiere a una condición o enfermedad caracterizada por la inapropiada actividad funcional de CCR2 , i.e., menor que o mayor que la normal. la actividad funcional de CCR2 inapropiada puede surgir como resultado de la expresión de CCR2 en células que normalmente no expresan CCR2 , de la expresión de CCR2 incrementada (que conduce, e.g., a trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras) o de la expresión de CCR2 disminuida. La actividad funcional de CCR2 inapropiada también puede surgir como resultado de la secreción de CP-1 por células que normalmente no secretan MCP-1, de la expresión de MCP-1 incrementada (que conduce a, e.g., trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras o de la expresión de MCP-1 disminuida. Una condición o enfermedad mediada por CCR2 puede encontrarse mediada completa o parcialmente por la inapropiada actividad funcional de CCR2. Sin embargo, una condición o enfermedad mediada por CCR2 es una en la cual la modulación de CCR2 da como resultado algún efecto en la condición o enfermedad subyacente (e.g., un antagonista de CCR2 da como resultado alguna mejoría en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . Además, MCP-2, 3 y 4 también son ligandos de CCR2. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde la condición o enfermedad mediada por CCR2 es aterosclerosis . En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde la condición o enfermedad mediada por CCR2 es restenosis. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde la condición o enfermedad mediada por CCR2 es esclerosis múltiple. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde la condición o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste de enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis renal, artritis reumatoide y diabetes no dependiente de insulina. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde la condición o enfermedad mediada por CCR2 es diabetes tipo 2. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde la condición o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática y síndrome de neumonía idiopática. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde la administración es oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde el compuesto se administra en combinación con un agente anti- inflamatorio o analgésico. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde también se administra un agente anti-inflamatorio o analgésico . En una modalidad, la presente invención proporciona un método para modular la función de CCR2 en una célula, en donde la función de CCR2 en la célula se modula poniendo en contacto la célula con una cantidad moduladora de CCR2 del compuesto de la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que implica administrar a un sujeto una cantidad segura y efectiva del compuesto o composición de la invención, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de fibrosis pulmonar, rechazo al transplante, enfermedad de injerto contra huésped y cáncer. Aún en otras modalidades, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de psoriasis, en donde un compuesto o composición de la invención se utiliza solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un corticoesteroide , un lubricante, un agente queratolítico, un derivado de vitamina D3 , PUVA y antralina. En otras modalidades, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de dermatitis atópica utilizando un compuesto o composición de la invención ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un lubricante y un corticoesteroide. En modalidades adicionales, los presentes métodos se dirigen al tratamiento del asma utilizando un compuesto o composición de la invención ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un agonista beta-2 y un corticoesteroide. Métodos para Tratar o Prevenir Condiciones o Enfermedades mediadas por CCR9 Condiciones o Enfermedades Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o enfermedad mediada por CCR9 administrando a un sujeto que tiene tal condición o enfermedad, una cantidad terapéuticamente activa de cualquier compuesto de la fórmula (I) anterior. Los compuestos para su uso en la presente invención incluyen aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula (I) , aquellos proporcionados anteriormente como modalidades, aquellos específicamente ejemplificados en los Ejemplos siguientes y aquellos proporcionados con estructuras específicas en la presente. El "sujeto" se define en la presente incluyendo animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a primates (e.g., humanos, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y lo similar. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano. Como se utiliza en la presente, la frase "condición o enfermedad mediada por CCR9" y frases y términos relacionados, se refiere a una condición o enfermedad caracterizada por la inapropiada actividad funcional de CCR9, i.e., menor que o mayor que la normal. La actividad funcional de CCR9 inapropiada puede surgir como resultado de la expresión de CCR9 en células que normalmente no expresan CCR9, de la expresión de CCR9 incrementada (que conduce, e.g., a trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras) o de la expresión de CCR9 disminuida. La actividad funcional de CCR9 inapropiada también puede surgir como resultado de la secreción de TECK por células que normalmente no secretan TECK, de la expresión de TECK incrementada (que conduce a, e.g., trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras o de la expresión de TECK disminuida. Una condición o enfermedad mediada por CCR9 puede encontrarse mediada completa o parcialmente por la inapropiada actividad funcional de CCR9. Sin embargo, una condición o enfermedad mediada por CCR9 es una en la cual la modulación de CCR9 da como resultado algún efecto en la condición o enfermedad subyacente (e.g., un antagonista de CCR9 da como resultado alguna mejoría en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto sujeto que emitirá la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, o animal, tal como un humano, que se busca por el investigador, veterinario, médico u otro proveedor del tratamiento . Las enfermedades y condiciones asociadas con inflamación, trastornos inmunes, infección y cáncer, pueden tratarse o prevenirse con los presentes compuestos, composiciones y métodos. En un grupo de modalidades, las enfermedades o condiciones, incluyendo enfermedades crónicas, de humanos u otras especies, pueden tratarse con inhibidores de la función de CCR9. Estas enfermedades o condiciones incluyen: (1) enfermedades alérgicas tales como anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos y alergias a alimentos, (2) enfermedades inflamatorias intestinales tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileítis y enteritis, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria y prurito, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías , (7) escleroderma, (8) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgica, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar y lo similar, (9) enfermedades autoinmunes, tales como fibromialgia, escleroderma, espondilitis anquilosante, RA juvenil, enfermedad de Still, RA juvenil poliarticular, RA juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis , artritis poliarticular, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefritis y lo similar, (10) rechazo al transplante (incluyendo rechazo a alotransplante) , (11) enfermedad de injerto contra huésped (incluyendo tanto aguda como crónica) , (12) otras enfermedades en las cuales van a inhibirse las respuestas inflamatorias no deseadas, tales como aterosclerosis, miositis, enfermedades neurodegenerativas (e.g., enfermedad de Alzheimer) , encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Behcet y gota, (13) alergias a alimentos mediadas por inmunidad tales como enfermedad Coeliac (Celiac) , (14) fibrosis pulmonar y otras enfermedades fibróticas y (15) síndrome de intestino irritable . En otro grupo de modalidades, las enfermedades o condiciones pueden tratarse con moduladores y agonistas de la función de CCR9. Ejemplos de enfermedades que van a tratarse modulando la función de CCR9 incluyen cánceres, enfermedades cardiovasculares, enfermedades en las cuales juega un papel la angiogénesis o la neovascularización, (enfermedades neoplásicas, retinopatía y degeneración macular) , enfermedades infecciosas (infecciones virales, e.g., infección VIH e infecciones bacterianas) y enfermedades inmunosupresoras tales como condiciones de transplante de órganos y condiciones de transplante de piel . El término "condiciones de transplante de órganos" pretende incluir condiciones de transplante de médula ósea y condiciones de transplante de órganos sólidos (e.g., riñon, hígado, pulmón, páncreas o combinaciones de los mismos) . Preferentemente, los métodos presentes se dirigen al tratamiento de enfermedades o condiciones seleccionadas de enfermedad inflamatoria intestinal incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, enfermedad autoinmune tal como artritis reumatoide y alergias a alimentos mediadas por inmunidad tales como enfermedad Coeliac. Aún en otras modalidades, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de psoriasis en donde un compuesto o composición de la invención se utiliza solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un corticoesteroide , un lubricante, un agente queratolítico, un derivado de vitamina D3 , PUVA y antralina. En otras modalidades, los presentes métodos se dirigen al tratamiento de dermatitis atópica utilizando un compuesto o composición de la invención ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un lubricante y un corticoesteroide. En modalidades adicionales, los presentes métodos se dirigen al tratamiento del asma utilizando un compuesto o composición de la invención ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un agonista beta-2 y un corticoesteroide. Preparación de Moduladores Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada. Adicionalmente , los expertos en la técnica reconocerán que las moléculas reivindicadas en esta patente pueden sintetizarse utilizando una variedad de transformaciones estándar de química orgánica. Ciertos tipos de reacción generales empleados ampliamente para sintetizar los compuestos en esta invención, se resumen en los ejemplos. Específicamente, se proporcionan procedimientos genéricos para la formación de sulfonamida, la formación de N-óxido de piridina y la síntesis de 2-aminofenil -arilmetanona mediante procedimientos tipo Friedel -Crafts, pero se describen otras numerosas químicas estándar y se emplearon rutinariamente. Aunque no se pretende ser exhaustivo, se incluyen abajo las transformaciones representativas sintéticas orgánicas que pueden utilizarse para preparar los compuestos de la invención. Estas transformaciones representativas incluyen; manipulaciones funcionales estándar; reducciones tales como de nitro a amino; oxidaciones de grupos funcionales incluyendo alcoholes y piridinas; sustituciones de arilo mediante IPSO u otros mecanismos para la introducción de una variedad de grupos incluyendo nitrilo, metilo y halógeno; introducciones y retiros del grupo de protección; formación Grignard y reacción con un electrófilo; acoplamientos cruzados mediados por metal incluyendo, pero sin limitarse a reacciones Buckwald, Suzuki y Sonigashira; halogenaciones y otras reacciones electrófilas de sustitución aromática; formaciones de sal de diazonio y reacciones de estas especies; eterificaciones; condensaciones ciclativas, deshidrataciones , oxidaciones y reducciones que conducen a grupos heteroarilo ; metalaciones de arilo y transmetalaciones y reacción de las especies de aril -metal siguientes con un electrófilo tal como un cloruro de ácido o amida Weinreb; amidaciones ; esterificaciones ; reacciones de sustitución nucleófila; alquilaciones ; acilaciones ; formación de sulfonamida; clorosulfonilaciones ; hidrólisis de éster y relacionadas y lo similar. Ciertas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y todas esas variantes de estos compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. En la descripción de las síntesis siguientes, se obtuvieron algunos precursores a partir de fuentes comerciales. Estas fuentes comerciales incluyen Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co, TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals y GFS Chemicals. Los compuestos de la invención, incluyendo aquellos listados en la tabla de actividades, pueden elaborarse mediante los métodos y procedimientos descritos en la siguiente sección experimental y mediante el uso de transformaciones de química orgánica estándar que son muy conocidas por los expertos en la técnica. Ej emplos Los compuestos anteriores y otros dentro del alcance de esta invención pueden elaborarse y probarse por su actividad utilizando los siguientes procedimientos. Los compuestos ejemplares utilizados en el método de la invención y en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se limitan a los compuestos listados en la Tabla 1. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos listados en la Tabla 1 son también útiles en el método de la invención y en las composiciones farmacéuticas de la invención. Tabla 1: Compuestos Ejemplares - Los compuestos anteriores y otros dentro del alcance de esta invención pueden elaborarse y probarse por su actividad utilizando los siguientes procedimientos. Los reactivos y solventes utilizados abajo pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, isconsin, EUA) . Los """H MR se registraron en un espectrómetro Varian Mercury 400 MHz NMR. Los picos significativos se tabulan en el orden: multiplicidad (br, amplia; s, única; d, doble; t, triple; q, cuádruple; m, múltiple) y el número de protones. Los resultados de la espectrometría de masa se reportan como la proporción de masa sobre carga, seguidos por la relativa abundancia de cada ion (en paréntesis) . En las tablas, se reporta un solo valor m/e para el ion M + H (o, como se anota M - H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopo corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de masa de ionización por electroaspersion (ESI) se condujo en un espectrómetro de masa por electroaspersion Hewlett-Packard MSD utilizando el HP 1100 HPLC para el suministro de muestras. Normalmente, el analito se disolvió en metanol a 0.1 mg/ml y 1 microlitro se infundió con el solvente de suministro en el espectrómetro de masa, que escaneó de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos pudieron analizarse en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1% como el solvente de suministro. Los compuestos proporcionados abajo podrían también analizarse en el modo ESI negativo, utilizando 2 mM de NH40ac en acetonitrilo/agua como sistema de suministro. Procedimiento General A - ejemplificado para 4-ter-butil-N- (4-cloro-2 -hidrazinocarbonil -fenil) bencenosulfonilamida Etapa 1: Se agregó ácido 2-amino-5-clorobenzoico (200 g, 1.17 mol) a una solución de hidrogen fosfato de sodio (497 g, 3.50 mol) en agua (2.4 1) a 70°C y se agitó hasta homogeneidad (-10 min.) . Se agregó cloruro de 4-ter- - - butilbencenosulfonilo (353 g, 1.52 mol) disuelto en 800 mi de p-dioxano, a la ' solución de anilina en agitación en una corriente en reposo durante un período de ¾ hora mediante un embudo de adición de 1 litro. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Al día siguiente, al verificar por LCMS el consumo de anilina, la mezcla de reacción se dividió en dos porciones iguales para facilitar el manejo. Cada porción se vació en una corriente lenta en dos litros de 2M de HC1/H20 en agitación rápida en un matraz Erlenmeyer de cuatro litros. El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío y se lavó bien con agua. Los precipitados de cada porción se combinaron subsecuentemente y se secaron in vacuo para producir 320 g de ácido 2-(4-ter-butil -bencenosulfonilamino) -5-cloro-benzoico como un sólido blanquecino (rendimiento 87%) : Tiempo de retención de HPLC = 2.76 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 50 mm, 5u, 35 °C, utilizando una proporción de flujo de 1 ml/min, un gradiente de 2.5 minutos de 20-100% B con un lavado de 1.1 minutos a 100% B (A = 0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/agua 94.9%, B = 0.08% ácido fórmico/5% agua/94.9% acetonitrilo) ) ; MS (ES) M + H esperado 368.0, encontrado 368.0. Etapa 2: Se introdujo cloruro de tionilo (300 mi, 4.11 mol) a un matraz de fondo redondo de 1 litro adaptado con una barra de agitación magnética. Se agregó ácido 2- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -5-cloro-benzoico (80 g, 218 - mol) bajo agitación rápida y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se monitoreó el progreso de la reacción mediante la adición de algunas gotas de la mezcla de reacción en -1 mi de 2.0 M de dimetilamina en THF seguido por análisis LCMS . La conversión completa en la dimetil amida se observó a 1.25 horas. La mezcla cruda se concentró subsecuentemente in vacuo para producir un aceite amarillo espeso que después se disolvió en 100 mi de tolueno y se concentró de nuevo para generar cloruro de 2- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -5-cloro-benzoilo como un sólido amarillo pálido que se utilizó directamente en la siguiente etapa . Etapa 3: El cloruro de 2- (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -5-clorobenzoilo crudo se disolvió en diclorometano (300 mi) y se transfirió a un embudo de adición. Se enfrió hidrato de hidrazina (212 mi, 4.35 mol) disuelto en 1.2 1 de diclorometano en un matraz Erlenmeyer de 4 1, a 10 °C en un baño de hielo seco-acetona y la solución de cloruro de acilo se agregó en una corriente lenta a la solución de hidrazina en agitación durante un período de 15 minutos. El baño frío se retiró subsecuentemente después de la adición y el análisis LCMS a los 15 minutos indicó que la reacción fue completa. La mezcla de reacción resultante se templó con agua (500 mi) , dando como resultado un precipitado blanco voluminoso que se recolectó mediante filtración al vacío. El precipitado se mezcló en 800 mi de etil acetato y se agregó ácido acético mientras se agitó hasta formar una solución homogénea. La solución se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con 3 x 100 mi de agua. Las fases acuosas se descartaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para producir 4 -ter-butil -N- (4 -cloro-2 -hidrazinocarbonil - fenil) bencenosulfonamida (71 g) en un rendimiento de 85%: Tiempo de retención de HPLC = 2.49 minutos; MS (ES) M + H esperado 382.0, encontrado 382.0. 4-ter-butil-N- (4 , 5-difluoro-2-hidrazinocarbonil- fenil ) bencenosulfonamida Se sintetizó 4-ter-butil-N- (4 , 5-difluoro-2- hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida a partir de ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzoico de acuerdo con el procedimiento general A. 4-ter-butil-N- (5-fluoro-2 -hidrazinocarbonil- fenil ) bencenosulfonamida Se sintetizó 4-ter-butil-N- (5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida a partir de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico de acuerdo con el procedimiento general A. 4-ter-butil-N- (5-cloro-2 -hidrazinocarbonil-fenil ) bencenosulfonamida Se sintetizó 4-ter-butil-N- (5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida a partir de ácido 2 -amino-4 -clorobenzoico de acuerdo con el procedimiento general A. 4-cloro-N- (5-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil) -3-trifluorometil -bencenosulfonamida Se sintetizó 4-cloro-N- (5-cloro-2 hidrazinocarbonil- fenil ) -3 -trifluorometil -bencenosulfonamida a partir de ácido 2 -amino-4 -clorobenzoico de acuerdo con e procedimiento general A. 4-cloro-N- (5-cloro-4 -fluoro-2 -hidrazinocarbonil - Se sintetizó 4-cloro-N- (5-cloro-4-fluoro-2-hidrazinocarbonil -fenil) -3 -trifluorometil -bencenosulfonamida a partir de ácido 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzoico de acuerdo con el procedimiento general A. Procedimiento General B ejemplificado para 4 -ter-butil-N- (4 -cloro-5- fluoro-2 -hidrazinocarbonil -fenil ) bencenosulfonamida Etapa 1: Se agregó ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (25 g, 161 mol) a una solución de bicarbonato de sodio (54.1 g, 645 mol) en agua (2.4 1) a temperatura ambiente y se agitó hasta homogeneidad. La solución resultante se calentó a 60°C en un baño de aceite. Se agregó subsecuentemente por goteo cloruro de 4 -ter-butilbencenosulfonilo (45.0 g, 193 mol), disuelto en 200 mi de p-dioxano, a la solución de anilina en agitación en una corriente en reposo durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Al día siguiente, al verificar con LCMS el consumo de anilina, la solución se vació en una corriente lenta en un litro de 2M de HC1/H20 en agitación rápida. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración al vacío y se lavó completamente con agua y se secó in vacuo para producir 46 g de ácido 2- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -4-fluoro-benzoico como un sólido blanquecino (rendimiento 82%) : Tiempo de retención de HPLC = 2.68; MS (ES) M + H esperado 352.0, encontrado 352.0. Etapa 2: Se agregó el ácido 2- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -4 -fluoro-benzoico (23 g, 65.5 mol) a 230 mi de ácido acético en agitación en un matraz de fondo redondo de 500 mi. Se agregó entonces N-clorosuccinimida (17.5 g, 131 mol) y la mezcla se calentó a 80°C bajo una atmósfera de N2. La reacción se determinó completa en siete horas de acuerdo con el análisis LCMS. El baño caliente se retiró subsecuentemente y la reacción se templó mediante la adición de 250 mi de una solución al 50% de metabisulfito de sodio. La mezcla formó inmediatamente una mezcla blanca espesa que se dejó agitar durante aproximadamente 15 minutos, la filtración al vacío de la mezcla dio como resultando un sólido blanco que se lavó con una pequeña cantidad de agua y se secó in vacuo para generar 22 g de ácido 2 - (4 -ter-butil-bencenosulfonilamino) -5-cloro-4-fluoro-benzoico (sólido blanco, rendimiento 87%): Tiempo de retención de HPLC = 2.87 minutos; MS (ES) M + H esperado 386.0, encontrado 386.0. Etapa 3: Se introdujo cloruro de tionilo (220 mi, 3.02 mol) a un matraz de fondo redondo de 1 litro adaptado con una barra de agitación magnética. Se agregó ácido 2- (4-ter-butil -bencenosulfonilamino) -5-cloro-4-fluoro-benzoico (22 g, 57.0 mol) bajo agitación rápida y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se monitoreó el progreso de la reacción mediante la adición de algunas gotas de la mezcla de reacción en -1 mi de 2.0 M de dimetilamina en THF seguido por análisis LCMS . La conversión completa en la dimetil amida se observó a 1.25 horas. La mezcla cruda se concentró subsecuentemente in vacuo para producir un aceite naranja. Se agregó hexano (50 mi) al matraz y la mezcla se concentró de nuevo para producir cloruro de 2 - (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -5-cloro-benzoilo como un sólido naranja cristalino que se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 4: El cloruro de 2- (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -5-cloro-4-fluoro-benzoilo crudo (57.0 mol) se disolvió en diclorometano (100 mi) y se transfirió a un embudo de adición. Se enfrió hidrazina anhidrosa (44 mi, 1.38 mol) disuelto en 300 mi de diclorometano en un matraz Erlenmeyer de un litro, a -10°C en un baño de hielo seco-acetona y la solución de cloruro de acilo se agregó en una corriente lenta a la solución de hidrazina en agitación durante un período de 15 minutos. El baño frío se retiró subsecuentemente después de la adición y el análisis LCMS a los 15 minutos indicó que la reacción fue completa. La mezcla de reacción resultante se templó con agua (200 mi) , dando como resultado un precipitado blanco voluminoso que se recolectó mediante filtración al vacío. El precipitado se mezcló en 500 mi de etil acetato y se agregó ácido acético mientras se agitó hasta formar una solución homogénea. La solución se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con 2 x 50 mi de agua. Las fases acuosas se descartaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para producir 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida (16 g) en un rendimiento de 71%: Tiempo de retención de HPLC = 2.63 minutos; MS (ES) M + H esperado 400.0, encontrado 400.0. 4-ter-butil-N- (4 -cloro-3 - fluoro-2 -hidrazinocarbonil-fenil ) bencenosulfonamida Se sintetizó 4-ter-butil-N- (4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida a partir de ácido 2-amino-6-fluorobenzoico de acuerdo con el procedimiento general B. Procedimiento General C ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (5-etil-4-metil-4H- [1 , 2 , 4] triazol -3 -il ) -5-fluoro-fenil] -bencenosulfonamida Un vial de escintilación de 25 mi se cargó con 4-ter-butil-N- (4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) -bencenosulfonamida (1.0 g, 2.51 mol) y trimetil ortopropionato (0.534 mi, 3.76 mol) y después se agitó durante 1 hora a 45 °C. A la mezcla de reacción anterior se agregó metilamina (3.75 mi, 2.0 M en THF) , AcOH (0.125 mi), y dioxano (10 mi) . El vial se selló, se calentó a 130°C y se agitó durante la noche. Al siguiente día la mezcla de reacción se enfrió a 0°C para inducir la precipitación del producto. El sólido blanco resultante se filtró y se disolvió en EtOAc (50 mi) . Los orgánicos se lavaron subsecuentemente con solución de NaHC03 saturado (25 mi) , solución de NH4C1 saturado (25 mi) , agua (25 mi) y salmuera (25 mi) ; se secaron con Na2S04 y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.3 g) en un rendimiento de 27%: ¾ N R (400 MHz, CDC13) delta 7.62-7.57 (m, 3H) , 7.36 (d, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 2.75 (q, 2H) , 1.45 (t, 3H) , 1.30 (s, 9H) , MS (ES) M + H esperado 451.0, encontrado 451.0. Procedimiento General D ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-oxazol-4-il-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -fenil] -bencenosulfonamida Un vial de escintilación de 25 mi se cargó con metilamida de ácido oxazol-4-carboxílico (132 mg, 1.0 mol), P0C13 (0.27 mi, 3 mol), piridina (0.48 mi, 6 mol) y CH3CN (10 mi) . El vial se selló, se calentó a 40°C y se agitó durante cuatro horas. Los volátiles se evacuaron entonces in vacuo y al residuo se agregó 4 -ter-butil -N- (4-cloro-5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) -bencenosulfonamida (400 mg, 1.0 mol), diisopropilamina (2.0 mi) y dioxano (2.0 mi). El vial se selló, se calentó a 130 °C y se agitó durante dos horas. Los volátiles se retiraron entonces in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía automatizada de gel de sílice y después HPLC para producir 4 -ter-butil -N- [4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-oxazol-4-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] bencenosulfonamida como un polvo blanco: ""? N R (400 MHz, CDC13) delta 9.72 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.50 (d, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 7.3 (d, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) . MS (ES) M + H esperado 490.1, encontrado 490.0. Procedimiento General E ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- [5-isopropilmetil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] -bencenosulfonilamida Etapa 1: Cloruro de oxalilo (0.19 mi, 2.20 mol) se agregó a una solución de ácido isopropoxiacético (200 mg, 1.69 mol) en diclorometano (17 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se agregaron 3 mi de THF. La solución de cloruro de ácido se agregó subsecuentemente lentamente a una solución de 4-ter-butil-N- (4 -cloro-2 -hidrazinocarbonil -fenil) bencenosulfonilamida (645 mg, 1.69 mol) en 10 mi de THF a 0°C. después de agitar la reacción durante 1 hora, se templó con agua y se diluyó con etil acetato. La fase acuosa se extrajo con etil acetato (3 x) y diclorometano (2 x) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (0-100% etil acetato en hexano) para producir 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- [N' - (2-isopropoxi-acetil) -hidrazinocarbonil] -fenil] bencenosulfonamida como un sólido amarillo. Etapa 2: Se agregó cloruro de tionilo a una solución de 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- [N' - (2-isopropoxi-acetil) -hidrazinocarbonil] -fenil] bencenosulfonamida (150 mg, 0.312 mol) y piridina (66 ul , 0.811 mol) en dietil éter (3 mi) . La solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente seguido por el retiro de los volátiles in vacuo. Se agregaron subsecuentemente 2 mi de tolueno y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (0.50% etil acetato en hexano) para producir 4-ter-butil-N- [4-cloro- 2- (5-isopropoximetil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fenil] bencenosulfonamida como un sólido blanco. Etapa 3: En un recipiente a presión se calentó 4-ter-butil-N- [4 -cloro-2- (5-isopropoximetil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fenil] bencenosulfonamida (71 mg, 0.15 mol) y metil amina (40% en H20, 1.5 mi, 0.6 mol) a 135°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (0.50% etil acetato en hexano) para producir el compuesto del título como un sólido blanco: MS (ES) M + H esperado 477.2, encontrado 477.1. Procedimiento General F ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- [4-metil-5- (5-metil-oxazol-4-il) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -fenil] bencenosulfonamida Un vial se cargó con metilamida de ácido 5-metil-oxazol -4 -carboxílico (71 mg, 0.5 mol), piridina (0.12 mi, 1.5 mol) y diclorometano anhidroso (2.5 mi). El recipiente de reacción se enfrió a -40 °C y se agregó trifluorometanosulfonil anhídrido (0.11 mi, 0.65 mol). La reacción se calentó subsecuentemente a -10 °C durante 2.5 horas y después se agregó 4-ter-butil-N- (4-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida (191 mg, 0.5 mol). La reacción se calentó a temperatura ambiente agitando 2 horas adicionales. El solvente se concentró in vacuo y se agregó etanol (5 mi) y diisopropilamina (0.5 mi) y la solución se agitó a 90 °C durante la noche. Al siguiente día, la reacción se concentró in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (10 -100% etil acetato y hexano) , seguido por HPLC de preparación (10-90% gradiente de MeCN-agua) para producir el compuesto del título: MS (ES) M + H esperado 486.1, encontrado 486.0. Procedimiento General G ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- [5-dimetilaminometil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol -3 -il ) -5-fluoro-fenil] bencenosulfonamida Se cargó un matraz de 25 mi en forma de pera con 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] bencenosulfonamida (preparada de acuerdo con el procedimiento general C) (75 mg, 0.18 mol), yoduro de N,N-dimetilmetilenoiminio (43 mg, 0.23 mol) y DMF (0.44 mi). El matraz se calentó a 100 °C y se agitó durante la noche. Al día siguiente, el solvente se evacuó in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC para producir 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (5-dimetilaminometil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -5-fluoro-fenil] bencenosulfonamida como un polvo blanco: ""? NMR (400 MHz, CD30D) delta 7.60 (d, 1H) , 7.48-7.54 (m, 4H) , 7.28 (d, 1H) , 3.70 (s, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 3.45 (s, 3H) , 2.36 (s, 6H) , 1.33 (s, 9H) , MS (ES) M + H esperado 480.2, encontrado 480.1. Procedimiento General H ejemplificado para N- [2- (5-amino-4-isopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -4 -cloro-fenil) -4-ter-butil -bencenosulfonamida Se agregó bromuro cianógeno (111 mg, 1.05 mol) a una solución de 4-ter-butil-N- (4-cloro-2-hidrazinocarbonil-fenil) -bencenosulfonamida (200 mg, 0.524 mol) y carbonato de potasio (145 mg, 1.05 mol) en dioxano (2 mi) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó isopropil amina (0.18 mi, 2.09 mol) y ácido acético (0.15 mi) y la reacción se calentó a 135 °C durante 18 horas adicionales. La solución resultante se dividió entre etil acetato/agua y la fase orgánica se lavó con 1N de HC1, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó finalmente mediante cromatografía de columna instantánea (10-100% etil acetato y hexano) después HPLC de preparación (10-90% gradiente de MeCN-agua) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco; : MS (ES) M + H esperado 448.2, encontrado 448.1. Procedimiento General I ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4 -cloro-2- (4-pirrolidin-3-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] bencenosulfonamida Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 mi con ter-butil-éster de ácido 3- [3- [2- (4 -ter-butil-bencenosulfonilamino) -5-cloro-fenil] - [1,2,4] triazol-4-il) pirrolidina-l-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento general C, 750 mg, 1.34 mol), seguido por la adición de HCl en dioxano (13 mi, 4.0 ) . la solución homogénea se agitó durante la noche, el solvente se evacuó in vacuo, y el residuo se purificó mediante HPLC para producir 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- (4-pirrolidin-3-il-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il) -fenil] bencenosulfonamida como un polvo blanco: XH NMR (400 MHz, (CD3)2SO) delta 10.02 (s, 1H) , 9.67 - - (bs, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 9.12 (bs, 1H) , 7.71 (s, 2H) , 7.51-7.61 (m, 4H) , 7.20 (d, 1H) , 4.72 (quint, 1H) , 3.35-3.62 (m, 3H) , 3.18-3.28 (m, 1H) , 2.38-2.49 (m, 1H) , 2.16-2.28 (ra, 1H) , 1.29 (s, 9H) , MS (ES) M + H esperado 460.2, encontrado 460.1. Procedimiento General J ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- [ (S) -4- (l-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) - Al 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- ( (S) -4-pirrolidin-3-il-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il) fenil] bencenosulfonamida (0.25 g, 0.505 mol) en THF (8 mi) se agregó piridina (0.60 mi, 7.4 mol) . La solución resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió subsecuentemente a 0°C, se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.595 mi, 7.6 mol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, los volátiles se evaporaron y el residuo resultante se absorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía automatizada en fase normal (utilizando 50 - 100% EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (0.183 g) en un rendimiento de 67.5%: MS (ES) M + H esperado 538.0, encontrado 538.1. Procedimiento General K ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- [ (S) -4- (l-isopropil-pirrolidin-3-il) -4H-[1,2,4] triazol-3-il] fenil) bencenosulfonamida A una solución enfriada de 4 -ter-butil -N- [4-cloro-2- [ (S) -4-pirrolidin-3-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il) fenil] bencenosulfonamida (200 mg, 0.43 mol) en MeOH (5 mi) se agregó acetona (0.048 mi, 0.65 mol) y después NaCNBH3 (0.054 g, 0.86 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporó hasta secarse, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía automatizada en fase normal (50% MeOH en EtOAc) y después HPLC de preparación (20 - 95% CH3CN en H20 con 0.1% de TFA) . Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para obtener el compuesto del título como un polvo: MS (ES) M + H esperado 502.0, encontrado 502.1. Procedimiento General L ejemplificado para N- [4-cloro-2- (4, 5-dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] 3-fluoro-4 -morfolin-4 -il -bencenosulfonamida - Un vial de escintilación de 25 mi se cargó con bromo-N- (4 -cloro-2- ( , 5-dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil) -3-fluoro-bencenosulfonamida (sintetizado de acuerdo con el procedimiento general C, 92 mg, 0.2 mol) monohidrato de fosfato de potasio (276 mg, 1.2 mol), BINAP (30 mg, 0.048 mol), morfolina (87 mg, 1.0 mol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mol) y DMF (2 mi) . El vial se selló, y se agitó a 90 °C durante 20 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (10-100% etil acetato y hexano) seguido por HPLC de preparación (10-90% gradiente de eCN-agua) para producir el compuesto del título como un sólido blanco: ¾ NMR (400 MHz, CDCl3/HCl) delta 2.4 (s, 3H) , 2.7-3.7 (m, 8H) , 3.8 (s, 3H) , 6.7 (d, 1H) , 7.1-7.3 (m, 3H) , 7.4 (d, 1H) , 7.5 (d, 1H) , MS (ES) M + H esperado 466.0, encontrado 466.0. Procedimiento General M e emplificado para ter-butil áster de ácido 3- [ (S) -3- (2-amino-5-cloro-fenil) - [1,2,4] triazol-4 -il] -pirrolidina-l-carboxílico Etapa 1 : se disolvió metil éster de ácido 2-amino- 5-clorobenzoico (5 g, 27 mol) en 36 mi de piridina. Después se agregó CBz-Cl (4.2 mi, 29.6 mol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante la noche. Al día siguiente, el análisis LCMS indicó que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se vació subsecuentemente en una corriente lenta en 200 mi de 2M de HC1/H20 en agitación rápida. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con 2 x 50 mi de EtOAc . La fase acuosa se descartó y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar 6 g de metil éster de ácido 2 -benciloxicarbonilamino-5-cloro-benzoico (aceite amarillo pálido, rendimiento 70%) : Tiempo de retención de HPLC = 3.15 minutos; MS (ES) M + H esperado 320.0, encontrado 320.0. Etapa 2: se disolvió metil éster de ácido 2-benciloxicarbonilamino-5-cloro-benzoico (3 g, 9.4 mol) en 30 mi de etanol . Se agregó hidrato de hidrazina (1.5 mi, 30.0 mol) y la solución resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante dos horas, a las cuales el análisis LCMS mostró una conversión completa al éster así como el retiro del grupo de protección CBz. La mezcla de reacción se concentró subsecuentemente in vacuo para proporcionar 1.6 g de hidrazida de ácido 2-amino-5-cloro-benzoico (sólido café claro, rendimiento 92%) : Tiempo de retención de HPLC = 2.21; MS (ES) M + H esperado 186.0, encontrado 186.0. Etapa 3: se disolvió hidrazida de ácido 2-amino-5-cloro-benzoico (0.8 g, 4.3 mol) en 8 mi de p-dioxano en un recipiente a presión de 15 mi . Se agregó ortoformato de trimetilo (0.71 mi, 6.5 mol), (S) -Ni-Boc-3 -aminopirrolidina (4.0 g, 21.6 mol) y ácido acético (5 gotas) y la solución resultante se calentó durante la noche en un baño de aceite a 130 °C. La mezcla de reacción se concentró subsecuentemente in vacuo para producir un aceite espeso que se diluyó con una pequeña cantidad de diclorometano y se purificó mediante cromatografía de columna (MeOH/DCM, 0% a 15% gradiente) para proporcionar 1.4 g de ter-butil éster de ácido 3-[(S)-3-(2-amino-5-cloro-fenil) - [1,2,4] triazol-4-il] -pirrolidina-1-carboxílico (semisólido blanco, rendimiento 77%) : Tiempo de retención de HPLC = 1.98; MS (ES) M + H esperado 364.0, encontrado 364.1. Procedimiento General N ejemplificado para N- [4-cloro-2- ( (S) -4-pirrolidin-3-il-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il) -fenil] -4-isopropoxi-bencenosulfonamida - - Etapa 1: Se disolvió ter-butil éster de ácido 3-[ (S) -3- (2-amino-5-cloro-fenil) - [1,2,4] triazol-4-il] -pirrolidina-l-carboxílico (50 mg, 0.137 mol) en 0.5 mi de piridina en un vial de 4 mi. Se agregó cloruro de 4-isopropoxibencenosulfonilo42 mg, 0.179 mol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante la noche. Se agregó agua (-3 mi) a la mezcla de reacción lo cual indujo la precipitación de un aceite viscoso. El licor madre se descartó y el aceite se disolvió en -3 mi de acetonitrilo . La solución resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa y las fracciones puras se liofilizaron para producir la sulfonamida deseada: Tiempo de retención de HPLC = 2.71 minutos; MS (ES) M + H esperado 562.0, encontrado 562.1. Etapa 2: la sulfonamida anterior se disolvió en 1 mi de p-dioxano y se agregó 4 M de HCl/p-dioxano (4 mi, 16 mol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora, durante la cual el LCMS indicó el retiro completo del grupo de protección BOC. La mezcla de reacción se concentró subsecuentemente in vacuo para generar un aceite espeso, que se diluyó con 10 mi de acetonitrilo/H20 y se liofilizó para producir hidrocloruro de N- [4-cloro-2- ( (S) -4-pirrolidin-3 -Í1-4H- [1,2,4] triazol-3 -il) -fenil] -4-isopropoxi-bencenosulfonamida : Tiempo de retención de HPLC = 1.67 minutos; MS (ES) M + H esperado 462.0, encontrado 462.4. Procedimiento General O ejemplificado para 4-metil- 1- (tetrahidro-piran-3-il) -2,6, 7-trioxa-biciclo [2,2,2] octano ) Oxafito Cloruro, Etapa 1: A una solución en agitación de ácido tetrahidro-2H-piran-3 -carboxílico (231 mg, 1.77 mol), bajo una atmósfera inerte, en 8 mi de DCM anhidroso y 358 ul de DMF, se agregó cloruro de oxalilo (155 ul , 1.77 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Esta solución se agregó entonces mediante jeringa a una solución de 4 mi de DCM conteniendo (3-metil-oxetan-3-il) -metanol (182 ul, 1.77 mol) y Et3N (0.62 mi, 4.44 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó subsecuentemente in vacuo y el residuo resultante se re-disolvió en etil acetato y se lavó con NaHC03 saturado, solución de NHC1 y salmuera. Los orgánicos combinados se secaron entonces sobre Na2S0 anhidroso y se concentraron para proporcionar un producto crudo que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: El 3-metil-oxetan-3-ilmetil éster de ácido tetrahidro-piran-3 -carboxilico crudo anterior (346 mg, 1.62 mol) se disolvió en 6 mi de DCM anhidroso. A esta solución a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó BF3-Oet2 (41 ul , 0.324 mol). La mezcla se agitó a 0°C durante dos horas, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Al día siguiente, se agregó Et3N (0.23 mi, 91.6 mol) a 0°C para templar la reacción. Después de agitar durante 5 minutos, el solvente se retiró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en etil acetato y se lavó con 3% de NH4C1 , NaHC03 saturado y salmuera. Los orgánicos combinados se secaron subsecuentemente sobre Na2S04 anhidroso y se concentraron para proporcionar el ortoéster deseado. Procedimiento General P ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [4-metil-5 (tetrahidro-piran-3-il) -4H- [1,2,4] triazol-3 -il] -fenil) -bencenosulfonamida Un vial de escintilación de 25 mi se cargó con 4-ter-butil -N- (4 -cloro-3 -fluoro-2 -hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida (253 mg, 0.633 mol), 4-metil-l- (tetrahidro-piran-3 -il) -2,6, 7-trioxa-biciclo [2.2.2] octano (136 mg, 0.633 mol), metilamina (31 ul , 0.886 mol), AcOH (51 ul , 0.886 mol) y dioxano (1.0 mi). El vial se selló, se calentó a 120 °C y se agitó durante la noche. Al día siguiente, los volátiles se evacuaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía automatizada de gel de sílice para producir 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [4-metil-5- (tetrahidro-piran-3-il) -4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] -bencenosulfonamida como un polvo blanco: MS (ES) M + H esperado 507.1, encontrado 507.1. Procedimiento General Q ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4 -cloro-2- [5-clorometil- [1,3,4] oxodiazol-2-il) -5- Se agregó 2-cloro-l, 1, 1-trimetoxi-etano (0.507 mi, 3.76 mol) y AcOH (1.5 mi) a 4-ter-butil-N- (4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida (1.0 g, 2.51 mol) en dioxano (65 mi) y se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió subsecuentemente a temperatura ambiente y se almacenó durante 1 día para promover la precipitación del producto. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con Et20 (2 x 10 mi) y se secó bajo vacío para generar el compuesto del título (0.74 g) en un rendimiento de 65% como un sólido blanco: MS (ES) + H esperado 458.0, encontrado 458.3. 4-ter-butil-N- [4-cloro-2- (5-clorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fenil] bencenosulfonamida Se preparó 4-ter-butil-N- L4-cloro-2- (5-clorometil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -fenil] bencenosulfonamida de acuerdo con el procedimiento general Q: MS (ES) M + H esperado 440.0, encontrado 440.3. Procedimiento General R ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4 -cloro-5-fluoro-2 - (5-hidroximetil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il) -fenil] bencenosulfonamida Etapa 1: Se agregó 2-cloro-l, 1, 1-trimetoxi-etano (0.220 mi, 3.76 mol), MeNH2 (0.625 mi, 2.0 M en THF) y AcOH (0.4 mi) a 4 -ter-butil -N- (4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida (0.50 g, 1.25 mol) en dioxano (5 mi) y se agitó 4 horas a 130°C. La mezcla de reacción resultante se evaporó hasta secar, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía automatizada en fase normal (30% EtOAc en hexanos) para producir el "triazol -acetato" como un producto menor. Etapa 2: A una solución de "triazol -acetato" (20 mg) en THF (2 mi) se agregó 1 N de NaOH acuoso (2 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó subsecuentemente 2 N de HCl (acuoso) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante cromatografía automatizada en fase normal (50% EtOAc en hexanos) para generar el compuesto del título como un polvo blanco después de la liofilización : MS (ES) M + H esperado 453.0, encontrado 453.1. Procedimiento General S ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-metilaminometil-H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] bencenosulfonamida Etapa 1: A una solución de 4 -ter-butil-N- [4 -cloro-2- (5-clorometil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -5-fluoro-fenil] bencenosulfonamida (400 mg, 0.875 mol) en THF (5 mi) se agregó KI (0.145 g, 0.875 mol) y MeNH2 (1.31 mi, 2.62 mol, 2.0 M en THF) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) , se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para producir el "metilaminometil -oxadiazol" deseado (400 mg) como un sólido blanco en rendimiento cuantitativo: mMS (ES) M +"H esperado 453.0, encontrado 453.0. Etapa 2 : Al intermediario de oxadiazol anterior (100 mg, 0.22 mol) en 1,4-dioxano (3 mi) se agregó Me H2 (1.1 mi, 2.0 M en THF), seguido por AcOH (0.125 mi). La solución homogénea se calentó a 130 °C y se agitó durante 4 horas. Al enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mi) y la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado (25 mi) , se secó (Na2S04) , se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía automatizada en fase normal (5% MeOH en EtOAc) . Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título como un polvo: 1H NMR (400 Hz, CD3OD) delta 7.65 (d, 1H) , 7.60-7.52 (m, 4H) , 7.0 (d, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) , S (ES) M + H esperado 466.0, encontrado 466.1. Procedimiento General T ejemplificado para amida de ácido 5- [2- (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -5-cloro-4-fluoro-fenil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol -3 -carboxílico A un vial conteniendo etil éster de ácido 5- [2- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -5-cloro-4 -fluoro-fenil] -4-metil-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -carboxílico (sintetizado de acuerdo con el procedimiento general C, 100 mg, 0.202 mol) se agregó THF (2 mi) y 28% de NH4OH en agua (2 mi) , y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó subsecuentemente con EtOAc (30 mi) y los orgánicos se lavaron con agua (2 x 10 mi), se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (50 - 100% gradiente de EtOAc en hexanos) . Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se retiró. El producto aislado se disolvió en MeCN/H20 y el solvente se retiró mediante liofilización para producir el compuesto del título como un polvo blanco: MS (ES) M + H esperado 466.0, encontrado 466.0. Procedimiento General U ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -4-metil-4H [1, 2 , 4] triazol-3-il] -fenil] bencenosulfonamida y N-[2- (5-acetil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il) -4 -cloro-5-fluoro-fenil] -4 -ter-butil-bencenosulfonamida Mayor Menor una solución de etil éster de ácido 5-[2-(4-te butil-bencenosulfonilamino) -5-cloro-4-fluoro-fenil] -4-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-carboxílico (sintetizado de acuerdo con el procedimiento general C, 100 mg, 0.254 mol) en THF (3 mi) a temperatura ambiente, se agregó MeMgBr (3 mi, 3.0 M en Et20) . La solución resultante se agitó 30 minutos, seguido por la adición lenta de solución de NH4C1 saturado acuoso para templar el exceso de MeMgBr. La capa acuosa se extrajo subsecuentemente con EtOAc (2 x 25 mi) y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se concentraron in vacuo, y se purificaron mediante cromatografía automatizada en fase normal (EtOAc/hexanos) para producir el alcohol terciario (0.026 g, rendimiento 21%) como el producto principal y la metil cetona como el producto menor (0.020 g, rendimiento 17%): MS (ES) M + H (producto principal) esperado 481.0, encontrado 481.0. MS (ES) M + H (producto menor) esperado 465.0, encontrado 465.0. Procedimiento General V ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- (5-metanosulfonilmetil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol -3 -il) -fenil] bencenosulfonamida Etapa 1: Se agregó KI (0.036 g, 0.218 mol) seguido por tiometóxido de sodio (0.046 g, 0.654 mol) a 4-ter-buti N- [4 -cloro-2- (5-clorometil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -5-fluoro- - fenil] bencenosulfonamida (100 mg, 0.218 mol) en THF (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) , se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para generar el "oxadiazol metiltioéter" deseado (100 mg) como un jarabe espeso amarillo en rendimiento cuantitativo: MS (ES) M + H esperado 470.0, encontrado 470.0. Etapa 2: Al "oxadiazol metiltioéter" anterior (100 mg, 0.21 mol) en 1,4-dioxano (3 ml) se agregó MeNH2 (1.1 ml , 2.0 M en THF) y AcOH (0.128 ml) y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 4 horas. Al enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado (25 ml) , se secó (Na2S04) se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía automatizada en fase normal (EtOAc) para producir el "triazol metiltioéter" correspondiente: MS (ES) M + H esperado 483.0, encontrado 483.4. Etapa 3 : A una solución del "triazol metiltioéter" anterior (0.025 g, 0.05 mol) en CH2C12 (3 ml) se agregó mCPBA (0.027 g, 0.155 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se retiraron subsecuentemente y el producto se purificó utilizando HPLC de preparación (20 - 95% CH3CN en H20 con 0.1% de TFA) . Las fracciones puras se combinaron y se - liofilizaron para generar el compuesto del título como un polvo amarillo: MS (ES) M + H esperado 515.0, encontrado 515.4. Procedimiento General W ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- ( (R) -4-metil-5-pirrolidin-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3 -il) fenil] bencenosulfonamida Etapa 1: se agregó bencil éster de ácido (R) -2- (4-metil-2 , 6 , 7-trioxa-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -pirrolidina-1-carboxílico (sintetizado de acuerdo con el procedimiento general 0, 0.296 g, 0.888 mol), MeNH2 (0.888 mi, 2.0 M en THF) y AcOH (0.125 mi) a 4-ter-butil-N- (4-cloro-3-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida (0.236 g, 0.59 mol) en dioxano (5 mi) y la solución se agitó durante la noche a 130°C. Al día siguiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta secar y el triazol crudo resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2: Al triazol crudo anterior se agregó 33& de HBr en AcOH (3 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, los volátiles se retiraron in vacuo y el residuo - - resultante se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH y se purificó mediante HPLC de preparación (20 - 95% CH3CN en H20 con 0.1% de TFA) . Las fracciones puras se recolectaron y se liofilizaron para producir el compuesto del título como un polvo amarillo: S (ES) M + H esperado 492.0, encontrado 492.4. Procedimiento General X ejemplificado para 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [5- (2 -hidroxi-2 -metil-propilj -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il] -fenil] bencenosulfonamida Un vial de escintilación de 25 mi se cargó con etil éster de ácido [5- [2- (4 -ter-butil-bencenosulfonilamino) -5-cloro-4-fluoro-fenil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il] acético (preparado de acuerdo con el procedimiento general P, 178 mg, 0.349 mol) en 7 mi de THF anhidroso. A esta solución, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó metil magnesio bromuro (0.47 mi, 3.0 M en THF) a temperatura ambiente. Al consumirse completamente el material de. inicio (mediante LCMS) , la reacción se templó mediante la adición de una solución de NH4C1. El solvente se removió subsecuentemente in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía automatizada de gel de sílice para producir 4 -ter-butil -N- (4-cloro-5-fluoro-2- [5- (2-hidroxi-2-metil-propil) -4-metil-4H-[1 , 2 , 4] triazol -3 -il] fenil] bencenosulfonamida como un polvo blanco: H NMR (400 MHz , CDC13) delta 9.85 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 7.30 (d, 1H) , 4.0 (s, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 1.57 (s, 9H) , 1.31 (s, 6H) , MS (ES) M + H esperado 495.2, encontrado 495.4. Procedimiento General Y ejemplificado para 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- [5- (2-hidroxi-etil) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il] fenil] bencenosulfonilamida Un vial de escintilación de 25 mi se cargó con etil éster de ácido [5- [2- (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -5-cloro-4-fluoro-fenil] -4 -metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il] acético (sintetizado de acuerdo con el procedimiento general P, 95 mg, 0.186 mol) en 2 mi de MeOH anhidroso. A esta solución, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó hidruro de aluminio litio (14 mg, 0.372 mol) a temperatura ambiente. La LCMS indicó completa la reacción después de 30 minutos y se agregó 1 mi de 20% de H2S04. El solvente se retiró subsecuentemente in vacuo y el residuo se extrajo con DCM.
La capa orgánica se lavó entonces con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidroso, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía automatizada de gel de sílice para proporcionar 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [5- (2-hidroxi-etil) -4-metil-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il] fenil] bencenosulfonamida como un polvo blanco: MS (ES) M + H esperado 467.1, encontrado 467.4. Procedimiento General Z ejemplificado para 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- [5- (2 -metanosulfonil -etil ) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il] fenil] bencenosulfonilamida - Etapa 1: A una solución agitada de ácido 3-metilsulfanil-propiónico (120 mg, 1.0 mol) bajo una atmósfera inerte en 6 mi de DCM anhidroso y DMF (200 ul) , se agregó cloruro de oxalilo (89 ul , 1.0 mol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se agregó a una solución de 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2-hidrazinocarbonil-fenil) bencenosulfonamida (400 mg, 1.0 mol) y Et3N (0.35 mi, 2.5 mol) a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y el solvente se retiró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía automatizada de gel de sílice para producir 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [ ' - (3 -metilsulfañil -propionil) -hidrazinocarbonil] fenil] bencenosulfonamida como un aceite: MS (ES) M + H esperado 502.1, encontrado 502.0. Etapa 2 : A una solución de la diamida anterior (422 mg, 0.841 mol) en 10 mi de DCM, se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (386 mg, 172 mol a 0°C. La mezcla de reacción se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, el producto se había precipitado de la solución y se recolectó mediante filtración al vacío y se utilizó directamente en la siguiente etapa: MS (ES) M + H esperado 534.1, encontrado 534.0. Etapa 3 : Un vial de escintilación de 25 mi se cargó con la sulfona cruda anterior (307 mg, 0.574 mol), 2,6-lutidina (148 mg, 1.378 mol), POCl3 (106 mg, 0.689 mol) y CH3CN (1.0 mi). El vial se selló, se calentó a 50°C y se agitó durante la noche. Al día siguiente, los volátiles se evacuaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía automatizada de gel de sílice para producir 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [5- (2 -metanosulfonil -etil ) - [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -il] fenil] bencenosulfonamida como el producto deseado: MS (ES) M + H esperado 516.1, encontrado 516.0. Etapa 4: Un vial de escintilación de 25 mi se cargó con 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [5- (2-metanosulfonil-etil) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] fenil] bencenosulfonamida (48 mg, 0.093 mol), metilamina (13 ul, 0.372 mol), AcOH (21 ul , 0.372 mol), y dioxano (1.0 mi) . El vial se selló, se calentó a 120 °C y se agitó durante la noche. Al día siguiente, los volátiles se evacuaron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía automatizada de gel de sílice para producir 4-ter-butil-N- [4-cloro-5-fluoro-2- [5- (2-metanosulfonil-etil) -4-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol-2-il] fenil] bencenosulfonamida como un polvo blanco: MS (ES) M + H esperado 529.1, encontrado 529.0. Procedimiento General AA ejemplificado para metil áster de ácido 4- (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -3- (5-etil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol -3 -il) benzoico Un recipiente a presión de 15 mi se cargó con 4-ter-butil-N- [4-yodo-2- (5-etil-4-metil-4H- [1 , 2 , 4] triazol -3 -il) fenil] bencenosulfonamida (preparada de acuerdo con el procedimiento general C, 551 mg, 1.05 mol), complejo de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno) dicloropaladio (II) con CH2C12 (1:1) (86 mg, 0.105 mol), trietilamina (290 ul , 2.1 mol) y DMF/MeOH (4:1) (5 mi) . El recipiente se colocó bajo una atmósfera de CO (50 p.s.i.), se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. Al día siguiente, los volátiles se retiraron in vacuo, el residuo se disolvió en EtOAc y los orgánicos se lavaron dos veces con 1 M de HCl . La solución acuosa se extrajo entonces tres veces con EtOAc . Las extracciones de EtOAc se depositaron entonces juntas y se lavaron con salmuera. El solvente orgánico se retiró entonces y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir metil éster de ácido 4- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -3- (5-etil-4-metil-4H- [1 , 2 , ] triazol-3 -il) benzoico como una espuma amarilla: MS (ES) + H esperado 457.2, encontrado 457.1. Procedimiento General BB ejemplificado para 4-ter- butil-N- [4-ciano-2- [5-etil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) fenil] bencenosulfonamida Un vial de escintilación de 4 mi se cargó con 4-ter-butil-N- [4 -yodo-2- [5-etil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) fenil] bencenosulfonamida (preparada de acuerdo con el procedimiento general C, 18 mg, 0.034 mol), CuCN (15 mg, 0.17 mol) y DMF (500 ul) . La reacción se calentó entonces a 100°C y se agitó durante 48 horas. La solución se diluyó entonces con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de EDTA (5% peso/peso) . La capa orgánica se concentró entonces y el residuo se purificó mediante TLC de preparación para producir 4-ter-butil-N- [4-ciano-2- [5-etil-4-metil-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -il) fenil] bencenosulfonamida como un sólido blanco: MS (ES) M + H esperado 424.2, encontrado 424.4. Procedimiento General CC ejemplificado para ácido 4- (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -3- (5-etil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il ) benzoico Un vial de escintilación de 10 mi se cargó con metil éster de ácido 4 - (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -3 -(5-etil-4-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il) benzoico (20 mg, 0.044 mol) y 3 M de NaOH (acuoso) /THF (1:3) (1.5 mi). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante la noche. Al siguiente día, los volátiles se retiraron un vacuo a aproximadamente 200 ul , en cuyo punto se purificó la solución mediante TLC de preparación para producir ácido 4- (4 -ter-butil -bencenosulfonilamino) -3- (5-etil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) benzoico como un sólido amarillo claro: MS (ES) M + H esperado 443.2, encontrado 443.4. Procedimiento General DD ejemplificado para 4- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -3- (5-etil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol -3 -il) benzamida Un vial de escintilación de 10 mi se cargó con metil éster de ácido 4- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -3-(5-etil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) benzoico (20 mg, 0.044 mol) y 30% de NH3 en H20 (1.5 mi). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante la noche. Al siguiente día, los volátiles se retiraron un vacuo a aproximadamente 200 ul, en cuyo punto se purificó la solución mediante TLC de preparación para producir 4- (4-ter-butil-bencenosulfonilamino) -3- (5-etil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -il)benzamida como un aceite incoloro: MS (ES) M + H esperado 442.2, encontrado 442.4. Procedimiento General EE ejemplificado para 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- [1,2,4] triazolo (4 , 3 -a) pirimidin-3 - il -fenil) bencenosulfonamida Etapa 1: Un vial de escintilación de 5 mi se cargó con 2 -hidrazinopirimidina (61 mg, 0.55 mol), 2-nitro-5-clorobenzaldehído (112 mg, 0.60 mol) y eOH (500 ul) y se calentó a 60 °C durante 30 minutos. El MeOH se retiró entonces in vacuo y el sólido resultante se lavó con Et20.
- - El sólido crudo (30 mg) se suspendió entonces en CH2C12 (1 mi) y se agregó diacetato de yodobenceno (39 mg, 0.12 mol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos después de lo cual se retiró el solvente in vacuo. El residuo resultante se disolvió entonces en una solución al 10% de NH4C1 saturado (acuoso) en EtOH y se agregó entonces hierro (19 mg, 0.33 mol) y la reacción se agitó a 80°C durante 4 horas. El solvente se retiró entonces in vacuo y el producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir 4-cloro-2- [1, 2 , 4] triazolo [ , 3-a] pirimidin-3 -il-fenilamina como un aceite amarillo claro. Etapa 2 : un vial de escintilación de 4 mi se cargó con la anilina anterior (10 mg, 0.04 mol), cloruro de ter-butilfenilsulfonilo (11 mg, 0.05 mol) y piridina (300 ul) . La mezcla se calentó subsecuentemente a 60 °C y se agitó durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con 1 N de HCl (acuoso) . La capa orgánica se concentró entonces y el residuo obtenido se purificó mediante TLC de preparación para producir la sulfonamida deseada: MS (ES) M + H esperado 442.1, encontrado 442.3. Los compuestos en la Tabla 2 se prepararon mediante el procedimiento general indicado descrito anteriormente. Los datos de MS (ES) [M+H] + se recolectaron y se compararon con el valor esperado para confirmar la identidad del compuesto . Tabla 2 - Compuestos preparados por medio de los Procedimientos Generales y Datos de MS Combinación Procedimiento [M+H] + [M+H] + General Previsto Proceso 1 C 432.14 433.0 2 C 466.12 467.0 3 c 446.15 447.1 4 c 480.14 481.0 5 c 432.14 433.1 6 c 418.12 419.1 7 c 444.14 445.1 8 c 446.15 447.0 9 D 488.16 489.1 10 D 448.13 449.1 11 C 474.19 475.1 12 C 488.16 489.1 13 C 460.17 461.1 14 C 472.17 473.1 15 C 448.13 449.1 16 C 470.13 471.1 17 C 434.12 435.0 18 C 432.14 433.1 19 C 460.17 461.1 20 I 487.18 488.1 21 D 518.18 519.1 22 C 420.14 421.1 23 C 402.15 403.1 24 C 430.18 431.1 25 C 436.11 437.0 26 C 462.15 463.0 27 C 489.16 490.1 28 C 436.11 437.0 29 C 450.13 451.1 30 C 404.11 405.0 31 C 418.12 419.0 32 I 459.15 460.1 33 D 474.15 475.0 34 D 474.15 475.0 35 C 460.13 461.0 36 C 436.11 437.1 37 I 461.17 462.0 38 c 446.15 447.1 39 G 479.16 480.1 40 D 471.11 472.0 41 P 462.15 463.1 42 C 462.15 463.1 43 c 460.17 461.1 44 I 491.16 492.1 45 s 465.14 466.1 46 D 516.20 517.1 47 C 506.16 507.0 48 S 479.16 480.0 49 S 493.17 494.1 50 S 491.16 492.0 51 P 494.16 495.1 52 P 522.15 523.1 53 C 478.12 479.0 54 C 478.12 479.0 55 T 465.10 466.0 56 T 478.12 480.0 57 U 480.14 481.0 58 U 464.11 465.0 59 P 466.12 467.0 60 P 466.12 467.4 61 P 466.12 467.0 62 P 480.14 481.0 63 P 506.16 507.1 64 P 508.13 509.0 65 X 494.16 495.4 66 s 421.17 522.4 67 V 514.09 515.4 68 c 420.10 421.0 69 c 434.12 435.1 70 w 487.18 488.1 71 c 434.16 435.1 72 c 402.15 403.1 73 I 473.17 474.1 74 c 416.17 417.1 75 I 459.15 460.1 76 c 422.10 423.0 77 I 475.19 476.0 - - 78 C 450.13 451.1 79 F 503.12 504.0 80 C 492.14 493.0 81 C 520.17 521.1 82 P 520.17 521.2 83 C 447.15 448.1 84 C 458.15 459.1 85 I 463.12 464.1 86 c 500.13 501.0 87 c 478.16 479.1 88 I 505.17 506.1 89 z 528.11 529.0 90 c 491.12 429.0 91 c 529.19 530.1 92 H 547.15 448.1 93 J 565.16 566.1 94 J 530.19 531.1 95 C 446.15 447.1 96 D 476.16 477.1 97 D 481.13 482.1 98 G 489.20 490.1 99 I 473.17 474.1 100 C 420.14 421.1 101 C 474.15 475.1 102 D 474.15 475.1 103 E 476.16 477.1 104 C 474.15 475.1 105 C 432.14 433.1 - - 106 I 491.16 492.1 107 P 466.12 467.1 108 C 492.14 473.1 109 I 477.14 478.1 110 c 450.13 451.1. 111 D 489.10 490.0 112 I 491.16 492.1 113 I 473.17 474.1 114 I 487.18 488.2 115 P 492.14 493.1 116 P 506.16 507.1 117 F 485.13 486.0 118 I 501.20 502.1 119 I 487.18 488.1 120 c 478.12 479.1 121 s 505.17 506.1 122 s 491.16 492.1 123 R 452.11 453.0 124 C 515.18 516.1 125 C 475.18 476.1 126 C 461.17 462.1 127 I 473.17 474.1 128 BB 423.17 424.4 129 DD 441.18 442.4 130 CC 442.17 443.4 131 I 445.13 446.0 132 s 447.15 448.4 133 AA 456.18 457.1 134 N 461.13 462.1 135 L 465.10 466.0 136 C 466.12 467.4 137 Y 466.12 467.4 138 S 475.18 476.4 139 T 480.14 481.4 140 w 491.16 492.4 141 K 501.20 502.1 142 N 501.16 502.1 143 J 502.16 503.1 144 S 503.18 504.5 145 W 505.17 506.5 146 I 519.19 520.1 147 S 520.18 521.5 148 S 521.17 522.5 149 S 523.18 524.5 150 D 530.21 531.1 151 S 534.20 535.6 152 S 535.18 536.5 153 J 537.13 538.0 154 S 549.20 550.5 155 C 501.20 502.4 156 EE 441.1 442.1 157 C 502.00 502.9 158 C 516.01 516.9 159 C 512.01 512.9 160 C 519.99 520.9 161 T 563.00 563.9 Medición de la Eficacia de los Moduladores de Quimiocina Análisis in vitro Puede utilizarse una variedad de análisis para evaluar los compuestos proporcionados en la presente, incluyendo análisis de señalización, análisis de migración, análisis de enlace de ligando, y otros análisis de respuesta celular. Pueden utilizarse análisis de señalización del receptor de quimiocina para medir la capacidad de un compuesto, tal como un antagonista de CCR2 potencial, para bloquear la señalización inducida por el ligando CCR2 (e.g., MCP-1) o un antagonista de CCR9 potencial, para bloquear la señalización inducida por el ligando CCR9 (e.g., TECK) . Un análisis de migración puede utilizarse para medir la capacidad de un compuesto de interés, tal como un antagonista de quimiocina posible, para bloquear la migración celular mediada por quimiocina in vitro. Se cree que esta última se asemeja a la migración celular inducida por quimiocina in vivo. Puede utilizarse un análisis de enlace de ligando para medir la capacidad de un compuesto, tal como un antagonista de CCR2 potencia, para bloquear la interacción de MCP-1 con su receptor o un antagonista de CCR9 potencial para bloquear la interacción de TECK con su receptor. En un análisis adecuado, se utiliza una proteína de quimiocina (ya sea aislada o recombinante) que tiene al menos una propiedad, actividad o característica funcional de una proteína de quimiocina de mamífero. La propiedad puede ser una propiedad de enlace (por ejemplo, a un ligando o inhibidor), una actividad de señalización (e.g., activación de una proteína G de mamífero, inducción del incremento rápido o transitorio en la concentración del ion de calcio libre citosólico) , la función de respuesta celular (e.g., estimulación de la quimiotaxis o la liberación del mediador inflamatorio mediante leucocitos) y lo similar. El análisis puede ser un análisis a base de células que utiliza célula estable o transitoriamente transíectadas con un vector o cásete de expresión que tiene una secuencia de ácido nucleico que codifica para el receptor de quimiocina. También pueden utilizarse líneas celulares que expresan naturalmente la quimiocina. Las células se mantienen bajo condiciones apropiadas para la expresión del receptor y se ponen en contacto con un agente putativo bajo las condiciones apropiadas para que se presente el enlace. El enlace puede detectarse utilizando técnicas estándar. Por ejemplo, el grado de enlace puede determinarse en relación con un control adecuado (por ejemplo, en relación con el antecedente en ausencia de un agente putativo, o en relación a un ligando conocido) . Opcionalmente , puede utilizarse una fracción celular tal como una fracción de membrana, que contiene el receptor, en lugar de células completas.
La detección del enlace o formación de complejo puede detectarse directa o indirectamente. Por ejemplo, el agente putativo puede marcarse con una marca adecuada (e.g., marca fluorescente, marca quimioluminiscente, marca de isótopo, marca de enzima y lo similar) y el enlace puede determinarse mediante la detección de la marca. El enlace específico y/o competitivo puede evaluarse mediante estudios de competencia o desplazamiento, utilizando un agente o un ligando no marcado (e.g., MCP-1 o TECK) como competidor. Pueden utilizarse análisis de inhibición de enlace para evaluar los presentes compuestos. En estos análisis, los compuestos se evalúan como inhibidores del enlace de ligando utilizando, por ejemplo, MCP-1 o TECK. En una modalidad, el receptor de CCR2 se pone en contacto con un ligando tal como MCP-1 y se efectúa una medición del enlace del ligando. El receptor se pone en contacto entonces con un agente de prueba en presencia de un ligando (e.g., MCP-1) y se efectúa una segunda medición del enlace. En otra modalidad, el receptor de CCR9 se pone en contacto con un ligando tal como TECK y se efectúa una medición del enlace del ligando. El receptor se pone en contacto entonces con un agente de prueba en presencia de un ligando (e.g., TECK) y se efectúa una segunda medición de enlace. Una reducción en el grado del enlace del ligando es indicativa de la inhibición del enlace por medio del agente de prueba. Los análisis de inhibición de enlace pueden llevarse a cabo utilizando células completas que expresan la quimiocina o una fracción de membrana a partir de células que expresan la quimiocina. El enlace de un receptor de acoplamiento a la proteína G, por ejemplo, mediante un agonista, puede dar como resultando un evento de señalización por el receptor. Por consiguiente, los análisis de señalización también pueden utilizarse para evaluar los compuestos de la presente invención y la inducción de la función de señalización mediante un agente puede monitorearse utilizando cualquier método adecuado. Por ejemplo, la actividad de la proteína G, tal como la hidrólisis de GTP a GDP, o eventos de señalización posteriores desencadenados por el enlace al receptor, pueden analizarse mediante métodos conocidos (ver, por ejemplo, PCT/US97/15915 ; Neote et al., Cell 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp . ed. , 177:851-856 (1993) y Dahinden et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)). También pueden utilizarse análisis de quimiotaxis para evaluar la función del receptor y para evaluar los compuestos proporcionados en la presente. Estos análisis se basan en la migración funcional de las células in vitro o in vivo inducida por un agente y pueden utilizarse para evaluar el enlace y/o el efecto en la quimiotaxis de ligandos, inhibidores o agonistas. Se conoce una variedad de análisis de quimiotaxis en la técnica, y puede utilizarse cualquier análisis adecuado para evaluar los compuestos de la presente invención. Ejemplos de análisis adecuados incluyen aquellos descritos en la PCT/US97/15915 ; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol . Invest . , 17:625-677 (1988); y Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991)). Los análisis de señalización de calcio miden la concentración del calcio al paso del tiempo, preferentemente antes y después del enlace del receptor. Estos análisis pueden utilizarse para cuantificar la generación de un mediador de señalización del receptor, Ca++, seguido por el enlace del receptor (o la ausencia del mismo) . Estos análisis son útiles para determinar la capacidad de un compuesto, tal como los de la presente invención, para generar el mediador de señalización del receptor mediante el enlace a un receptor de interés. También, estos análisis son útiles para determinar la capacidad de un compuesto, tal como los de la presente invención, para inhibir la generación del mediador de señalización del receptor interfiriendo con el enlace entre un receptor de interés y un ligando. En análisis de señalización de calcio utilizados para determinar la capacidad de un compuesto para interferir con el enlace entre un receptor de quimiocina y un ligando de quimiocina conocido, las células que expresan el receptor de quimiocina (células que expresan CCR2 tales como las células THP-1 o células que expresan CCR9 tales como la línea de - - células T células MOLT-4) se incuban primero con un compuesto de interés tal como un antagonista de quimiocina potencial en concentraciones incrementadas. El número de células puede ser de 105 a 5 x 105 células por pozo en una placa de microtitulación de 96 pozos. La concentración del compuesto que se prueba puede variar de 0 a 100 uM. Después de un período de incubación (que puede variar de 5 a 60 minutos) , las células tratadas se colocan en una placa de visualizacion fluorométrica (FLIPR®) (disponible de Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El sistema FLIPR® es muy conocido por los expertos en la técnica como un método estándar para llevar a cabo análisis. Las células se estimulan entonces con una cantidad apropiada del ligando de quimiocina (MCP-1 para CCR2 o TECK para CCR9) a una concentración final de 5-100 nM, y se registra la señal del incremento del calcio intracelular (también llamado flujo de calcio) . La eficacia de un compuesto como un inhibidor de enlace entre la quimiocina y el ligando puede calcularse como un IC50 (la concentración necesaria para ocasionar el 50% de inhibición en la señalización) o IC90 (a 90% de inhibición) . Pueden llevarse a cabo análisis de migración celular in vitro (pero no se limitan a este formato) utilizando la microcámara de 96 pozos (llamada ChemoTX™) . El sistema ChemoTX™ es muy conocido por los expertos en la técnica como un tipo de instrumento de quimiotáctica/migración celular. En este análisis, las células que expresan CCR2 (tales como THP-1) o las células que expresan CCR9 (tales como MOLT-4) se incuban primero con un compuesto de interés, tal como un posible antagonista de CCR2 o CCR9, respectivamente, en concentraciones incrementadas. Típicamente, se utilizaron cincuenta mil células por pozo, pero la cantidad puede variar de 103-106 células por pozo. El ligando de quimiocina (por ejemplo, el ligando de CCR2 MCP-1, típicamente a 0.1 nM (pero puede variar de 5-100 nM) ; o el ligando de CCR9 TECK, típicamente a 50 nM (pero puede variar de 5-100 nM) ) , se coloca en la cámara inferior y se ensambla el aparato de migración. Veinte microlitros de las células tratadas con el compuesto de prueba se colocan entonces sobre la membrana. Se permite que tenga lugar la migración a 37°C por un período de tiempo, típicamente 1.5 horas para CCR2 o 2.5 horas para CCR9. Al final de la incubación, el número de células que migraron a través de la membrana hacia la cámara inferior se cuantifica. La eficacia de un compuesto como un inhibidor de la migración celular mediada por quimiocina se calcula como un IC50 (concentración necesaria para reducir la migración celular por 50%) o IC90 (para 90% de inhibición) . Eficacia in vivo de modelos para IBD humana La infiltración de células T en el intestino delgado y el colon se ha vinculado con la patogénesis de enfermedades inflamatorias intestinales que incluyen enfermedad Coeliac, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. Se cree que el bloqueo del tráfico de poblaciones relevantes de células T al intestino es un procedimiento efectivo para tratar IBD humana. El CCR9 se expresa en células T que se albergan en el intestino en sangre periférica, elevado en pacientes con inflamación del intestino delgado tal como en la enfermedad de Crohn y la enfermedad Coeliac. El ligando CCR9 TECK se expresa en el intestino delgado. Por tanto, se cree que este par de ligando-receptor juega un papel en el desarrollo de IBD mediante la migración de las células T al intestino. Existen diversos modelos animales y pueden utilizarse para evaluar los compuestos de interés, tales como los antagonistas de CCR9 potenciales, por su capacidad para afectar tal migración de células Y y/o la condición o enfermedad, lo cual puede permitir predicciones de eficacia de los antagonistas en humanos. Modelos animales con patología similar a la colitis ulcerativa humana Un modelo murino descrito por Panwala y colaboradores (Panwala, et al., J. Immunol . , 161 (10) : 5733-44 (1998) ) implica la supresión genética del gen murino resistente a fármacos múltiples (MDR) . Los ratones knockout de MDR (MDR-1-) son susceptibles a desarrollar severa - - inflamación intestinal espontánea cuando se mantienen bajo condiciones específicas de instalaciones libres de patógenos. La inflamación intestinal observada en ratones DR-1- tiene una patología similar a la de la enfermedad inflamatoria intestinal humana (IBD) y se define por la infiltración de células T tipo Thl en la lamina propria del intestino grueso. Otro modelo murino se describió por Davidson et al., J. Exp. Med., 184 (1) : 241-51 (1986). En este modelo, el gel IL-10 murino se suprimió y los ratones se volvieron deficientes en la producción de interleucina 10 (IL-10-1-) . Estos ratones desarrollan una enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) crónica que predomina en el colon y que comparte características histopatologicas con la IBD humana. Otro modelo murino para IBD se ha descrito por Powrie et al., Int. Immunol . , 5 (11) : 1461-71 (1993), en el cual un subconjunto de células T CD4+ (llamado CD45RB (alto) ) de ratones inmunocompetentes, se purifica y se transfiere adoptivamente en ratones inmunodeficientes (tal como los ratones C.B-17 scid) . El animal restaurado con la población de células T CD45RbaltoCD4+ desarrolló una enfermedad de desgaste letal con severon infiltrados de célula mononuclear en el colon, patológicamente similar a la IBD humana. Modelos murinos con patología similar a la enfermedad de Crohn humana Modelo TNF ARE (-1-) . El papel de TNF en la enfermedad de Crohn en humanos se ha demostrado más recientemente por el éxito del tratamiento utilizando anticuerpo anti-THF alfa por Targan et al., N. Engl . J. Med., 337 (15): 1029-35 (1997). Los ratones con producción aberrante de TNF-alfa debido a la alteración genética en el gen TNF (ARE-1-) desarrollan enfermedades inflamatorias intestinales tipo Crohn (ver Kontoyiannis et al., Immunity. , 10 (3) :387-98 (1999) ) . Modelo SAMP/yit. Este modelo se describe por Kosiewicz et al., J. Clin. Invest, 107 (6) : 695-702 (2001). La cepa de ratón SAMP/Yit, desarrolla espontáneamente una inflamación crónica localizada en terminal ilíaca. La ileitis resultante se caracteriza por la infiltración masiva de linfocitos T activados en la lamina propria y contiene una marcada semejanza con la enfermedad de Crohn humana. Ejemplos de análisis in vitro Reactivos Las células THP-1 y las células MOLT-4 se obtuvieron del American Type Culture Collection (Manassas, VA) y se cultivaron en medio de cultivo de tejido RPMI suplementado con suero fetal de ternera al 10% (FCS) en un incubador de C02 humidificado al 5% a 37 °C. Las proteínas de quimiocina recombinante humana MCP-1 y TECK se obtuvieron de R&D Systems (Minneapolis , MN) . La proteína MCP-1 marcada con 125I se obtuvo de Amersham (Piscataway, NJ) . Las microcámaras - - de quimiotaxis ChemoTX® se adquirieron de Neuro Probé (Gaithersburg, D) . Los equipos de proliferación celular CyQUANT® se adquirieron de Molecular Probes (Eugene, Oregon) . El colorante de indicador de calcio Fluo-4 AM se adquirió de Molecular Devices (Mountain View, CA) . Análisis convencional de migración Se utilizó el análisis convencional de migración para determinar la eficacia de potenciales antagonistas del receptor para bloquear la migración mediada mediante quimiocinas (tales como CCR2 y CCR9) . Este análisis se llevó a cabo rutinariamente utilizando el sistema de microcámara ChemoTX® con una membrana de policarbonato de tamaño de poro de 5 um. Para comenzar con tal análisis, las células que expresan quimiocina (tales como las células THP-l para el análisis de CCR2 y las células MOLT-4 para el análisis de CCR9) se cosecharon mediante centrifugación de la suspensión celular a 1000 RPM en una centrífuga GS-6R Beckman. El gránulo celular se resuspendio en amortiguador de quimiotaxis (HBSS con 0.1% de BSA) a 10 x 106 células/ml para el análisis de CCR2 (5 x 106 células/ml para el análisis de CCR9) . Los compuestos de prueba en las concentraciones deseadas se prepararon a partir de soluciones de reserva de 10 mM mediante diluciones seriales en amortiguador de quimiotaxis. Se mezcló un volumen igual de células y compuestos se mezclaron y se incubaron a temperatura ambiente durante 15 - - minutos. Enseguida, se transfirieron 20 ul de la mezcla a la membrana porosa de una microcámara de migración, con 29 ul de ligando de quimiocina (0.1 n de proteína MCP-1 de quimiocina para el análisis de CCR2 o 50 nm de proteína TECK de quimiocina para el análisis CCR9) colocados en la cámara inferior. Después de la incubación a 37°C (90 minutos para CCR2; 150 minutos para CCR9) , durante lo cual las células migraron contra el gradiente de quimiocina, el análisis se terminó retirando las gotas celulares de la parte superior del filtro. Para cuantificar las células migradas a través de la membrana se agregaron 5 ul de solución de 7X CyQUA T® a cada pozo en la cámara inferior, y la señal de fluorescencia se midió en un lector de placa de fluorescencia Spectrafluor Plus (TECA , Durham, NC) . El grado de inhibición se determinó comparando las señales de migración entre las células tratadas con el compuesto y las no tratadas. El cálculo de IC50 se llevó a cabo además mediante análisis de regresión no lineales cuadrados utilizando el Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA) . Análisis BiRAM La selección primaria para identificar antagonistas de quimiocina se llevó a cabo utilizando análisis BiRAM (WO 02101350, US2004023286) , que detecta golpes potenciales por su capacidad para activar la migración celular bajo concentración inhibidora de quimiocina. Para comenzar con tal análisis, las células que expresan quimiocina (tales como las células THP-1 para el análisis de CCR2 y las células OLT-4 para el análisis de CCR9) se cosecharon mediante centrifugación de la suspensión celular a 1000 RPM en una centrífuga GS-6R Beckman. El gránulo celular se resuspendió en amortiguador de quimiotaxis (HBSS con 0.1% de BSA) a 10 x 106 células/ml para el análisis de CCR2 (5 x 106 células/ml para el análisis de CCR9) . Veinticinco microlitros de células se mezclaron con un volumen igual de un compuesto de prueba diluido a 20 uM en el mismo amortiguador. Veinte microlitros de la mezcla se transfirieron en el filtro en la cámara superior de quimiotaxis, conteniendo los 29 ul de la solución de quimiocina, el ligando de quimiocina (100 nM de quimiocina MCP-1 y proteína ??-lalfa para el análisis de CCR2 o 500 nm de proteína TECK de quimiocina para el análisis de CCR9) se colocó en la cámara inferior. Después de una incubación a 37°C (90 minutos para CCR2 ; 150 minutos para CCR9) , el análisis terminó retirando las gotas celulares de la parte superior del filtro. Para cuantificar las células migradas a través de la membrana se agregaron 5 ul de solución de 7X CyQUANT® a cada pozo en la cámara inferior, y la señal de fluorescencia se midió en un lector de placa de fluorescencia Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC) . Para la selección de los golpes potenciales, el nivel de activación de migración se calculó como índice RAM, - - la proporción entre la señal de un pozo particular y la señal media de la placa completa. Los compuestos con un índice RAM mayor que 1.5 para el análisis de CCR2 (1.8 para el análisis de CCR9) se consideraron RAM positivos, y se seleccionaron para las determinaciones de IC50 en análisis funcionales convencionales . Análisis de flujo de calcio El análisis de flujo de calcio mide el incremento en el calcio intracelular después de la activación del receptor inducida por el ligando. En la selección de antagonistas de quimiocina, se utilizó un análisis secundario llevado a cabo en una máquina FLIPR® (Molecular Devices, Mountain View, CA) . Para comenzar un análisis, las células que expresan quimiocina (tales como las células THP-l para el análisis de CCR2 y las células MOLT-4 para el análisis de CCR9) se cosecharon mediante centrifugación de la suspensión celular y se resuspendieron a 1.5 x 106 células/ml en HBSS (con suero fetal de ternera al 1%) . Las células se marcaron con un colorante indicador de calcio Fluo-4 AM durante 45 minutos a 37 °C con agitación suave. Después de la incubación, las células se granularon, se lavaron una vez con HBSS y se resuspendieron en el mismo amortiguador a una densidad de 1.6 x 106 células/ml. Cien microlitros de células marcadas se mezclaron con 10 ul del compuesto de prueba a las concentraciones apropiadas en una placa de análisis. La proteína de quimiocina (MCP-1 a una concentración final de 0.1 nM para el análisis de CCR2 o TECK a una concentración final de 25 nM para el análisis de CCR9) para activar el receptor. El grado de inhibición se determinó comparando las señales de calcio entre células tratadas con el compuesto y las no tratadas. Los cálculos de IC50 se llevaron a cabo además mediante análisis de regresión no lineales cuadrados utilizando el Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA) . Análisis de enlace de ligando Se utilizó el análisis de enlace de ligando para determinar la capacidad de antagonistas de CCR2 potenciales para bloquear la interacción entre CCR2 y su ligando MCP-1. Las células THP-1 que expresan CCR2 se centrifugaron y se resuspendieron en amortiguador de análisis (20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM de NaCl , 1 mM de CaCl2, 5 mM de MgCl2 y con albúmina de suero bovino al 0.2%) a una concentración de 2.2 x 105 células/ml . Los análisis de enlace se adaptaron como sigue. Primero se agregaron 0.09 mi de células ( 1 x 105 células THP-l/pozo) a las placas de análisis conteniendo los compuestos, proporcionando una concentración final de -2-10 uM de cada compuesto para la selección (o parte de una respuesta a la dosis para las determinaciones de IC50 del compuesto). Después se agregaron 0.09 mi de MCP-1 marcado con 125I (obtenido de Amersham; Piscataway, NJ) diluido en amortiguador de análisis a una concentración final de -50 pM, produciendo -30,000 cpm por pozo, las placas se sellaron y se incubaron durante aproximadamente 3 horas a 4°C en una plataforma de agitación. Las reacciones se aspiraron sobre filtros de vidrio GF/B pre-embebidos en solución de polietilenoimina (PEI) al 0.3% en un cosechador de células al vacío (Packard Instruments: eriden, CT) . Se agregó fluido de escintilación (50 ul ; Microscint 20, Packard Instruments) a cada pozo, las placas se sellaron y se midió la radiactividad en un contador de escintilación Top Count (Packard Instruments) . Los pozos de control conteniendo ya sea solo diluyente (para cuentas totales) o exceso de MCP-1 (1 ug/ml, para enlace no específico) se utilizaron para calcular el porcentaje de inhibición total para el compuesto. El programa computarizado Prism de Graphpad Inc. (San Diego, CA) se utilizó para calcular los valores IC50. Los valores IC50 son aquellas concentraciones requeridas para reducir el enlace del MCP-1 marcado al receptor por 50%. Descubrimiento de antagonistas de quimiocina El descubrimiento de antagonistas de quimiocina se llevó a cabo en dos etapas: Primero, se utilizó un análisis BiRAM para seleccionar una biblioteca de compuestos de una manera en alto rendimiento. El análisis detectó compuestos por su capacidad de ocasionar una señal de migración positiva bajo una condición BiRAM. Segundo, los compuestos BiRAM - - positivos se probaron para determinar sus valores IC50 utilizando la migración convencional, análisis de flujo de calcio y análisis de enlace de ligando. Por ejemplo, en una selección de aproximadamente 100,000 compuestos, 2000 pozos individuales que representan aproximadamente el 2% de los compuestos totales, mostraron un índice RAM deseado (mayor que 1.5 para CCR2 ; mayor que 1.8 para CCR9) . Estos compuestos se separaron y se probaron de nuevo en pozos en duplicado mediante análisis RAM. Un total de 156 compuestos se confirmaron BiRAM positivos. Dado que una señal BiRAM positiva indica solamente la presencia de un antagonista del receptor y no qué tan fuertemente bloquea las funciones del receptor, los compuestos BiRAM positivos se probaron adicionalmente por la potencia en análisis convencionales de migración, flujo de calcio, y de enlace de ligando. Las determinaciones de IC50 en este sub-conjunto descubrieron varios compuestos con un IC50 menor que 1 uM y que no inhibieron otros receptores de quimiocina examinados a niveles significativos. Eficacia in vivo Se conduce un estudio de 17 días de artritis inducida por colágeno tipo II para evaluar los efectos de un modulador en hinchazón clínica de tobillo inducida por artritis. La artritis inducida por colágeno en ratas es un modelo experimental de poliartritis que se ha utilizado ampliamente para pruebas preclínicas de numerosos agentes anti-artríticos (ver Trentham et al., J. Exp. Med. , 146 (3) : 857-868 (1997). Bendele et al., Toxicologic Pathol . , 27:134-142 (1999), Bendele et al., Artritis Rheum. , 42:498-506 (1999) ) . Las características de este modelo son el inicio y el progreso confiable de una robusta inflamación poliarticular fácilmente medible, marcada destrucción de cartílagos en asociación con formación de panus y reabsorción ósea de suave a moderada y proliferación ósea periosteal. Se anestesian ratas Lewis hembra (aproximadamente de 0.2 kilogramos) con isoflurano y se inyectan con adyuvante incompleto de Freund conteniendo 2 mg/ml de colágeno bovino tipo II en la base del rabo y en dos sitios del lomo en los días 0 a 6 de este estudio de 17 días. El modulador de prueba se dosifica diariamente mediante inyección subcutánea desde el día 9 hasta el día 17 en una dosis de 100 mg/kg y un volumen de 1 ml/kg en el siguiente vehículo (24.5% Cremaphore EL, 24.5% aceite común, 1% bencilalcohol y 50% agua destilada) . Las mediciones de calibre del diámetro de la articulación del tobillo se toman diariamente y la reducción de la hinchazón de la articulación se toma como una medida de eficacia . Los ratones knockout DRla que carecen del gen P-glicoproteína, desarrollan espontáneamente colitis bajo una condición específica libre de patógeno. La patología en estos animales se ha caracterizado como inflamación mediada por células T tipo Thl, similar a la colitis ulcerativa en humanos. La enfermedad normalmente comienza a desarrollarse alrededor de las 8-10 semanas después del nacimiento. Sin embargo, las edades a las cuales emerge la enfermedad y el nivel final de penetración varían frecuentemente de manera considerable entre diferentes instalaciones de animales. En un estudio utilizando los ratones knockout MDRla, se evalúa un antagonista de CCR9 por administración profiláctica por su capacidad para retardar el inicio de la enfermedad. Se dosifica a ratones hembra (n = 34) con 50 mg/kg dos veces al día mediante inyecciones subcutáneas durante 14 semanas consecutivas comenzando a la edad de 10 semanas. El estudio se evalúa por retraso en el crecimiento asociado con IBD. Evaluación de un modulador de prueba en un modelo de rata de inflamación peritoneal inducida por tioglicolato Se conduce un estudio de 2 días de inflamación inducida por tioglicolato para evaluar los efectos del modulador de prueba. Las características de este modelo son el inicio y progreso confiable de robusto infiltrado celular inflamatorio fácilmente medible. Para la inducción de peritonitis inflamatoria en ratas Lewis, se inyecta Brewer-tioglicolato (1.0 mi, solución al 4% en agua destilada) intraperitoneal (i.p.). Antes de esta inyección, el grupo de tratamiento recibió el modulador o el vehículo de prueba y el grupo de control recibió el mismo volumen de PBS como inyección intraperitoneal . Después de 2 días, se llevó a cabo un lavado peritoneal con PBS helado conteniendo 1 mM de EDTA. Las células recuperadas se cuentan con un contador celular (Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical , Palo Alto CA) y se identificaron los monocitos/macrófagos mediante citometría de flujo utilizando propiedades de dispersión de luz . Evaluación de un modulador de prueba en un modelo de ratón de infección bacteriana Se conduce un estudio de 1 día de infección por streptococcus pneumoniae para evaluar los efectos del modulador de prueba. El modelo mide la infección bacteriana y se esparce en un animal después de la infección pulmonar con cultivos bacterianos vivos, medidos mediante el infiltrado celular inflamatorio y la evaluación de la carga bacteriana. Los ratones C57/B6 se inoculan intranasalmente con LD50 400 CFU en el día 0. Los grupos se tratan ya sea con modulador de prueba o con control de vehículo 1 día antes de la inoculación bacteriana y dos veces diariamente a lo largo del estudio. La carga bacteriana se mide a las 24 horas colocando en placas diluciones seriales de tejido pulmonar homogeneizado en placas de agar y contando las colonias.
Pharmacologías que se utilizan en conjunción con compuestos de CCR2 Los agentes farmacológicos que pueden utilizarse en conjunción con los antagonistas de CCR2 de la presente invención, incluyen aquellos utilizados para los tratamientos de aterosclerosis , restenosis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped, fibrosis renal, psoriasis, rechazo al transplante, obesidad, diabetes, hipercolesterolemia y cáncer. En las siguientes tablas, se proporcionan las estructuras y la actividad para los compuestos representativos descritos en la presente. La actividad se proporciona como sigue para cualquiera o ambos análisis de quimiotaxis y/o análisis de movilización de calcio descritos anteriormente . Tabla 3 : Compuestos con actividad CCR9 en uno de los análisis de quimiotaxis, enlace o movilización de calcio, con IC50 < 1000 nM.
?? ?? - - ?? ?? ?? ?? Tabla 4 : Compuestos con actividad CCR2 en uno de los análisis de quimiotaxis, enlace o movilización de calcio, con IC50 < 1000 nM. 157 158 159 160 161 En consecuencia, se pretende que la descripción detallada anterior se considere ilustrativa más que limitante, y que se entienda que son las reivindicaciones siguientes, incluyendo todos los equivalentes, las que pretenden definir el espíritu y alcance de esta invención.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo : en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de arilo C6-io sustituido o no sustituido y un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y4, Y5, Y6 y Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)R15, -C02R15, -C (O) NR15R16 , -0R15, -0C(0)R15, -OC (0)NR15R16, -SR15, -S(0)R15, -S(0)2R15, -S (O) 2NR15R16 , -N02, -NR15R16, -NR15C(0)R16, -NR15C (O) OR16 , -NR15S (O) 2R16 ,
  2. NR15C (O) NR16R17, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-s sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R15, R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R15 y R16, R16 y R17 o R15 y R17 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -S(0)R7, -S(0)2R7, -S(0)2NRR8, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -OR7, -0C(0)R7, -0C(0)NR7R8, -SR7, -S(0)R7, -S(0)2R7, -S(0)2NR7R8, -N02, -NR7R8, -NR7C(0)R8, -NR7C(0)OR8, -NR7S(0)2R8, -NR7C (O) NR8R9, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;
  3. R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2_8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-s sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R7 y R8, R8 y R9 o R7 y R9 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido; y en donde R1 y R2 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido. 2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo, de la fórmula (II) : en donde ^ X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo
  4. C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, -CN, -N02, -C(0)R18, -C02R18, -C (0) NR18R19, -0R18, -0C(0)R19, -0C (0)NR18R19, -N02, -NR18C (0) R19, NR18C (0) NR1R20 , -NR18R19, -NR18C02R19, NR18S (0) 2R19, -SR18, -S(0)R18, -S(0)2R18, -S (0) 2NR18R19, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-8 sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R18 y R19, R19 y R20 o R18 y R20 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros sustituido o no sustituido. 3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal del mismo, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-8, sustituido o no sustituido, -OR18, NR18R19,y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y7 es hidrógeno;
  5. Y4, Y5 Y Y6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -CN, -C02R15, -C (0) NR15R16 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal del mismo, de la Fórmula (III) : <UI) en donde al menos uno de X1 y X2 son diferentes a hidrógeno y al menos uno de Y4 y Y5 son diferentes a hidrógeno. 5. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal del mismo, de la fórmula (III) : en donde X2 es hidrógeno o halógeno; Y4 es hidrógeno, halógeno o -CN; y X1 y X5 son diferentes a hidrógeno .
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal del mismo, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, -0R18, -NR18R19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y5 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -C02R15, y -C (O) NR15R16 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 es hidrógeno.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal del mismo, de la fórmula (VIII) en donde W es NH u O; y n es 0 , 1 o 2.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal del mismo, en donde X1 es halógeno; X2 es halógeno o -CF3; Y4 es halógeno; Y5 es hidrógeno o halógeno; R1 es arilo o heteroarilo; y R2 es hidrógeno o alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8 o una sal del mismo de la fórmula (V) :
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 2, o una del mismo de la fórmula (IV) : (IV) en donde Y4 es hidrógeno o fluoro; y X1 y Y5 son diferentes a hidrógeno.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, o una sal del mismo, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido, -OR18, -NR18R19 y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; Y5 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -C02R15, -C (O) NR15R16 ; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci_8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo CS-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-io sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 11, o una sal del mismo, de la fórmula (VI) : (VI) en donde Y4 es hidrógeno o halógeno.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 12, o una sal del mismo, de la fórmula (VII) : en donde Y4 es hidrógeno o halógeno; y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-8 no sustituido o sustituido, o R3 y R4 conjuntamente con el carbono al cual sustituyen forman un anillo carbocíclico de 3-10 miembros, heterocíclico de 4-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros o un anillo de arilo de 6-10 miembros.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 13 o una sal del mismo, en donde R2 es hidrógeno. 15. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 , 5-diisopropil-4H-l , 2,4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 , 5-dimetil -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-ciclopentil-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-ciclopropil-5-metil-4H-1,2, 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-etil-5-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-2- (4-isopropil-4H-l, 2,4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5-metil-4H-1,2, 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-fenil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (metoximetil ) -4-metil-4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4-isopropil-4H- 1,2, -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-isopropil-4-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- ( lH-pirazol -3 -il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (piridin-2-il) 4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (piridin-4-il) 4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il ) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (tetrahidro-2H piran-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4-fenil-4H-l, 2 , 4 triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil -4H-1 , 2 , 4 -triazol 3-il) fenil) bencenosulfonamida,- N- (4 -cloro-2- (4 -isopropil-5-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol 3-il) fenil) -4 -isopropoxibencenosulfonamida; N- (2- (3- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-clorofenil) -5-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol -4 -il) etil) acetamida; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (tetrahidrofuran-2-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -i1 ) feni1 ) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4 , 5-difluoro-2 - (4-pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (l-hidroxipropan-2 il) -5-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (pirrolidin-3 -il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5-(tetrahidrofuran-2-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -i1 ) feni1 ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (2- (4 -etil -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) -4 , 5-difluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (2- (4 -etil-4H- 1 , 2 , -triazol-3 -il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 , 5-difluoro-2- (4- (tetrahidrofuran-3 -il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 , 5-dietil -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 , 5-dimetil -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) -3 -fluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 , 5-dimetil -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofeni1) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-2- (4-etil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3-il) -3 -fluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 -etil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-etil-5-isopropil-4H- 1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-etil-5-metil-4H-l, 2 , 4-triazol -3 - il ) -3 -fluorofenil ) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isobutil-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4 -metil -4H- 1 , 2 , 4 -1riazol 3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (oxazol-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (dimetilamino) metil ) -4 metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (2 -metoxietil ) -4-metil 4H-1 , 2 , 4 -1riazol -3 - il ) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (metoximetil ) -4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida,- 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (piperidin-4 -il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (piperidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (5-cloro-2- (4-isopropil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (5-cloro-2- (4-isopropil-5- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 - il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (5-fluoro-2- (4-isopropil-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; N- (4-cloro-2- (4 -etil-5-metil -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -i1) feni1 ) -4 -isopropoxibencenosulfonamida ; etil 2- (5- (2- (4 -ter-butilfenilsulfonamido) -5-cloro-4-fluorofenil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 -il) acetato; 5- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-cloro-4-fluorofenil ) -4 -metil -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -carboxamida; 5- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-cloro-4-fluorofenil) -N, 4-dimetil-4H-l, 2, 4 -triazol -3 -carboxamida ; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (1-hidroxietil) -4-metil-4H-l, 2 , -triazol-3-i1) feni1 ) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (piperidin-3 -il ) - 4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il ) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (tetrahidro-2H-piran-3 -il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (piperidin-3-il)-4H-l,2, 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-(piperidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-(pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3- il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-(tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (1-hidroxietil) -4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil ) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4 -cloro-5-fluoro-2 - (5-metil-4-(pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -N- (4 -cloro-2- (4- (pirrolidin-3-il) -4H-1,2,4 -triazol-3-il) fenil) -4 -isopropoxibencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (5-metiloxazol-4-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- ( (ciclopropilamino) metil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3 -il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- ( (etilamino) metil ) -4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 - il ) -5- fluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-(tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-isopropil-5- (metoximetil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-( (metilamino) metil) ) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-(metilsulfonilmetil) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (morfolinometil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (oxazol-4-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (pirrolidin-l-ilmetil) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-5 - fluoro-2 - (4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-(tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- ( (isopropilamino) metil) -4-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (1-hidroxietil) -4-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (2-hidroxi-2-metilpropil) -4-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-5-fluoro-2 - (5- (2-hidroxipropan-2-il) —4-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (2-metoxietil) -4 -metil -4H- 1 , 2 , 4-triazol-3- il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5-(hidroximetil) -4-metil-4H-l, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4 -cloro-5-fluoro-2 - (5- (metoximetil ) - 4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (metoximetil) -4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida,- N- (2- (5- (azetidin-l-ilmetil) -4 -metil -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il) -4 -cloro-5-fluorofenil) -4-ter-butilbencenosulfonamida ; N- (2- (5-acetil-4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -4-cloro-5-fluorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4 , 5-difluoro-2- (5- (metil-4- (pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4- (pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-isopropil-4- (pirrolidin-3-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4-(pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -i1 ) feni1) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (2- (4 , 5-dimetil -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (2- (4 -etil-5-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol 3-il) -4, 5-difluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (2- (4-etil-5-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol 3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (piperidin-4 -il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) -5-fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-isopropil-4H 1,2, 4 -triazol -3 -il) -5-fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-isopropil—5- (tetrahidrofuran-3 -il ) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil—5-(metiloxazol-4-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5-isopropil—4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5-metil—4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; N- (4-cloro-2- (4 , 5-dimetil-4H-1 , 2 , 4-triazol -3 - il) fenil) -4 -isopropoxibencenosulfonamida; N- (4 -cloro-2- (4 -isopropil-4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) -4 -isopropoxibencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-etil-4- (pirrolidin-3-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida ; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2-(oxopirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5-isopropil- 4- (pirrolidin-3-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -N- (4 -cloro-2- (4- (pirrolidin-3-il) -4H-1,2,4 -triazol-3-il) fenil) -4- (4 -metilterahidro-2H-piran-4 -il) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-ciclobutil-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-etil-5-isopropil-4H-1,2, 4-triazol-3-il) -5-fluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5- (trifluorometil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (1-metilpiperidin-4 -il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (2-metilsulfonil) etil) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; N- (2- (4- (l-acetilpiperidin-4-il) -5-metil -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3-il) -4 -clorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida; N- (2- (4- (2-aminoetil) -5-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il) -4-clorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida ; N- (2- (4- (l-acetidin-3-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -4-cloro-5-fluorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida ; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (pirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (2- (4 , 5-dimetil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3-il) -4 , 5-difluorofenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5- (metoximetil ) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (piridin-2-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (tetrahidrofuran-2-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- ( (dimetilamino) metil ) -4 - isopropil -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il ) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- ( isopropoximetil ) -4-metil-4H-1,2, 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4 -ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (pirrolidin-3 -il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il ) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4-(tetrahidrofuran-3-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4- (3- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-clorofenil) -5-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3 -il) piperidina-1-carboxamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (2- (dimetilamino) etil) -5-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (1-(metilsulfonil ) piperidin- -il ) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5-metil-4- (2-(metilamino) etil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -i1) feni1 ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (5-cloro-2- (4-isopropil-5-metil-4H-1,2, 4 -triazol -3 -il ) fenil) bencenosulfonamida ; N- (2- (4- (l-acetilpirrolidin-3-il) -5-metil-4H- 1 , 2 , 4 -triazol-3-il) -4 -clorofenil ) -4 -ter-butilbencenosulfonamida ; N- (2- (5-amino-4-isopropil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il) -4-clorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (tetrahidrofuran-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida ;
  15. (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (pirrolidin-3 - il ) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-ciano-2- (5-etil-4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4- (4 -ter-butilfenilsulfonamido) -3- (5-etil-4-metil- 4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) benzamida; ácido 4- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -3- (5-etil-4 metil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il) benzoico; N- (2- (4- (azetidin-3-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) -4-clorofenil) -4-ter-butilbencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- ( (metilamino) metil) -4H-1 ,2,4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; metil 4- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -3- (5-etil-4 metil-4H-l, 2 , 4 -triazol-3 -il) benzoato; N- (4 -cloro-2- (4 , 5-dimetil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) -3-fluoro-4-morfolinobencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4- (2-metoxietil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- (2-hidroxietil) -4-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (5- (isopropilamino) metil) -4-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2 - (5- (1- metoxietil) -4 -metil-4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; (R) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5-(pirrolidin-2-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (1-isopropilpirrolidin-3-il) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -3- (3- (2- (4-ter-butilfenilsulfonamido) -5-clorofenil) -4H-1 , 2 , 4-triazol-4-il) pirrolidina-l-carboxamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-metil-5- (morfolinometil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (piperidin-3-il) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- (piperazin-l-ilmetil) -4H-1, 2 , 4 -triazol -3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- ( (tetrahidrofuran-3-ilamino) metil) -4H-1 , 2 , 4 -triazol -3-il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (5- ( ( (2-metoxietil) metil) amino) metil) -4-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il) fenil) bencenosulfonamida; 4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4-isopropil-5- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-metil-5- ( (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; (S) -4-ter-butil-N- (4-cloro-2- (4- (1- (metilsulfonil) pirrolidin-3-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -il) fenil ) bencenosulfonamida ; 4-ter-butil-N- (4-cloro-5-fluoro-2- (4-isopropil-5- (morfolinometil ) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) bencenosulfonamida; N- (2- (lH-pirazol-3-il) -4H-1, 2 , -triazol -3 -il ) -5-clorofenil) -4-cloro-3- (trifluorometil) bencenosulfonamida; 4-cloro-N- (5-cloro-2- (5-metil-4- (lH-pirazol-3-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il) fenil) -3- (trifluorometil ) bencenosulfonamida ; 4-cloro-N- (5-cloro-2- (5-fenil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) fenil) -3- (trifluorometil ) bencenosulfonamida ; N- (2- (4- (lH-pirazol-3-il) -4H-1, 2 , -triazol-3-il) -5-cloro-4-fluorofenil) -4-cloro-3- (trifluorometil) bencenosulfonamida; 5- (4-cloro-2- (4 -cloro-3 -(trifluorometil) fenilsulfonamido) -5-fluorofenil) -4- (1H-pirazol-3 -il ) -4H- 1 , 2 , 4 -triazol -3 -carboxamida ; y N-(2-([l,2,4] triazol [4 , 3 -a] irimidin-3 -il) -4-clorofenil) -4 -ter-butilbencenosulfonamida .
  16. 16. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
  17. 17. Un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 o una condición o enfermedad mediada por CCR9 que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal del mismo.
  18. 18. El método de la reivindicación 17, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de aterosclerosis , restenosis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis renal, artritis reumatoide, obesidad, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de neumonía idiopática, fibrosis pulmonar, rechazo al transplante, enfermedad de injerto contra huésped, cáncer y dolor neuropático.
  19. 19. El método de la reivindicación 17, en donde la administración es oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica.
  20. 20. El método de la reivindicación 17, que comprende además administrar un agente anti - inflamatorio o analgésico .
  21. 21. Un método para modular la función de CCR2 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad moduladora de CCR2 del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
  22. 22. Un método para modular la función de CCR9 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad moduladora de CCR9 del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
  23. 23. Un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR9 que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
  24. 24. Un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CCR2 que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
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