DE60301574T2 - Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidin-2, 4, 6-trion metalloproteinase inhibitoren - Google Patents

Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidin-2, 4, 6-trion metalloproteinase inhibitoren Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Triaryl-oxy-arylspiro-pyrimidin-2,4,6-trion-Metalloproteinase-Inhibitoren und pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Entzündung, Krebs und anderen Störungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Zinkmetalloendopeptidasen, insbesondere jene, die zu der Klasse von Matrixmetalloproteinasen gehören (auch MMP oder Matrixin genannt).
  • Die MMP-Unterfamilie von Enzymen enthält gegenwärtig siebzehn Mitglieder (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Die MMP sind für ihre Rolle beim Regulieren des Turnover von extrazellulären Matrixproteinen bekannt und spielen als solche eine wichtige Rolle bei normalen physiologischen Vorgängen, wie Reproduktion, Entwicklung und Differenzierung. Zusätzlich werden die MMP in vielen pathologischen Situationen exprimiert, worin anormaler Bindegewebs-turnover stattfindet. Beispielsweise wurde von MMP-13, einem Enzym mit starker Aktivität beim Abbauen von Collagen Typ II (das Hauptcollagen im Knorpel), gezeigt, dass es in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert wird (Mitchell, et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Andere MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) werden auch in osteoarthritischem Knorpel überexprimiert und es wird erwartet, dass eine Inhibierung von einigen oder von allen diesen MMP den beschleunigten Verlust von Knorpel, der für Gelenkserkrankungen, wie Osteoarthritis oder rheumatische Arthritis, typisch ist, verlangsamt oder blockiert.
  • Es ist bekannt, dass verschiedene Kombinationen von MMP in verschiedenen pathologischen Situationen exprimiert werden. Als solche können Inhibitoren mit speziellen Selektivitäten für einzelne MMP für einzelne Erkrankungen bevorzugt sein.
  • Matrixmetalloproteinase-Inhibitoren sind in der Literatur gut bekannt. Hydroxamsäure-MMP-Inhibitoren werden in der Europäischen Patent-Veröffentlichung 606 046, veröffentlicht am 13. Juli 1994, beispielhaft angegeben. Verschiedene Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren werden in der PCT-Veröffentlichung WO 98/58925, veröffentlicht am 30. Dezember 1998, angeführt. Die PCT-Veröffentlichung WO 00/47565, veröffentlicht am 17. August 2000, bezieht sich auf bestimmte Aryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren. Die nicht-vorläufige (non-provisional) US-Anmeldung 09/635156, eingereicht am 9. August 2000 (die die Priorität zu der vorläufigen (provisional) US-Anmeldung 60/148547, eingereicht am 12. August 1999, beansprucht), bezieht sich auf Heteroaryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren. Die vorläufigen US-Anmeldungen mit den Titeln "Triaryloxy-Aryloxy-Pyrimidine-2,4,6-Trione-Metalloproteinase Inhibitors"; "N-Substituted-Heteroaryloxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors"; und "N-Substituted-Heteroaryloxy-Aryloxy-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors", alle eingereicht am 26. April 2002, beziehen sich auf bestimmte Pyrimidin-2,4,6-trione. Barbitursäuren und Verfahren zu deren Herstellung sind auf dem Fachgebiet bekannt; siehe beispielsweise Goodman und Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics," 345–382 (Achte Ausgabe, McGraw Hill, 1990). Jede von den vorstehend angeführten Publikationen und Anmeldungen ist hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
  • Die nicht-vorläufige US-Anmeldung 10/047 592, eingereicht am 23. Oktober 2001 (die die Priorität zu der vorläufigen US-Anmeldung 60/243 389, eingereicht am 26. Oktober 2000, beansprucht), bezieht sich auf Heteroaryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren. Die nicht-vorläufige US-Anmeldung 10/032 837, eingereicht am 25. Oktober 2001 (die die Priorität zu der vorläufigen US-Anmeldung 60/243 314, eingereicht am 26. Oktober 2000, beansprucht), bezieht sich auf Heteroaryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren. Jede von den vorstehend angeführten Anmeldungen bezieht sich auf bestimmte Heteroaryl-substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion-MMP-Inhibitoren, die N-Methylazetidinyl oder N-Methylpiperidinyl enthalten. Jede von den vorstehend angeführten Anmeldungen ist hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit einbezogen.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
    Figure 00030001
    worin der Ring X einen 5–7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00040001
    worin jede Strichlinie eine wahlweise Doppelbindung wiedergibt;
    worin jeder von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl;
    worin jeder von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 als (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N- und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann;
    wobei jeder von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 als (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N- und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann;
    worin jeder von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 als (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringstickstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-, substituiert sein kann;
    worin jeder von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 als (C3-C-7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl auch gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring, substituiert sein kann;
    A (C6-C10)-Aryl oder (C1-C10)-Heteroaryl darstellt;
    Y aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, -O-, -S-, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, >NR14, -[N(R14)]CH2-, -CH2[N(R14)]-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -[N(R14)]-SO2- und -SO2-[N(R14)]-, ausgewählt ist;
    R14 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl, ausgewählt ist;
    B aus der Gruppe, bestehend aus (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heterocyclyl und (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt ist, worin eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen von dem B (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen ersetzt sein können;
    worin G an ein Ringkohlenstoffatom von B gebunden ist;
    worin jedes von dem A oder B gegebenenfalls unabhängig an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann;
    G -[R15-(CR16R17)p]- darstellt, worin die Gruppe -B-G-W die Formel -B-[R15-(CR16R17)p]-W oder -B-[(CR16R17)p-R15]-W aufweist;
    p eine ganze Zahl von null bis vier ist;
    R15 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt ist;
    worin jeder von dem R15 als (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert sein kann;
    worin jeder von dem R15 als (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl an jedem Ringkohlenstoffatom, das zwei zu sätzliche Substituenten tragen kann, gegebenenfalls mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann;
    worin jeder von dem R15 als (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, gegebenenfalls an jedem Ringstickstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-, tragen kann, substituiert sein kann;
    jeder von R16 und R17 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl, ausgewählt ist;
    oder R16 und R17 gegebenenfalls mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zur Bildung eines 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Rings zusammengenommen werden können;
    W aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt ist;
    worin jeder von dem W als (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann;
    worin jeder von dem W als (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann;
    worin jeder von dem W als (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringstickstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-, tragen kann, substituiert sein kann;
    oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d.h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, para-Toluol-sulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat-)]-Salze.
  • Die Erfindung betrifft auch Basenadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Basensalze der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, die basischer Natur sind, sind jene, die mit solchen Verbindungen nichttoxische Basensalze bilden. Solche nicht-toxischen Basensalze schließen jene ein, die sich von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium), Ammonium- oder in Wasser löslichen Aminadditionssalzen, wie N-Methylglucamin (Meglumin), und den Niederalkanolammonium- und anderen Basensalzen von pharmazeutisch verträglichen organischen Aminen, ableiten, sind jedoch nicht auf jene begrenzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle Stereoisomeren (beispielsweise cis- und trans-Isomeren) und alle optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere), sowie racemische, diastereomere und andere Gemische solcher Isomere ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle Tautomeren der Formel I.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Olefin-artige Doppelbindungen enthalten. Wenn solche Bindungen vorliegen, liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische davon vor.
  • Einige Verbindungen der Formel I enthalten chirale Zentren und liegen deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen auch in verschiedenen tautomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft alle Tautomeren der Formel I. Der Fachmann wird wissen, dass der Pyrimidin-2,4,6-trion-Kern als ein Gemisch von Tautomeren in Lösung vorliegt. Die verschiedenen Verhältnisse der Tautomeren in fester und flüssiger Form sind von den verschiedenen Substituenten an dem Molekül sowie der besonderen, zum Isolieren einer Verbindung angewendeten Kristallisationstechnik abhängig.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, bezieht sich der Begriff "Substituent" oder "Substituenten" auf den Ersatz von mindestens einem Atom von einem einzelnen Mitglied einer Variablen (beispielsweise R1, R2 und R3) der Verbindung der Formel I durch ein anderes Atom oder eine andere Gruppe von Atomen. Beispielsweise kann ein (C1-C6)-Alkylsubstituent ein Wasserstoffatom von dem R1 (C6-C10)-Aryl ersetzen.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, kann der Begriff "(C1-C4)-Alkyl" oder "(C1-C6)-Alkyl", sowie die (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C6)-Alkyl-Komponente von anderen Begriffen, die hierin angeführt wurden (beispielsweise die Komponente „(C1-C6)-Alkyl" von (C1-C6)-Alkyl-O-), eine lineare oder verzweigte (wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl) Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, bedeutet der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, bedeutet der Begriff "(C2-C6)-Alkenyl" eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung, einschließlich Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), Isopropenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, wird hierin der Begriff "(C2-C6)-Alkinyl" in der Bedeutung einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung verwendet, einschließlich Ethinyl (-C≡C-H), Propinyl (-CH2-C≡C-H oder -C≡C-CH3) oder Butinyl (-CH2-CH2-C≡C-H oder -CH2-C≡C-CH3 oder -C≡C-CH2CH3), jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, bezieht sich der Begriff "(C3-C7)-Cycloalkyl" auf einen mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Bicyclo[2.2.1]heptanyl, jedoch nicht darauf begrenzt; wobei das (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, einschließlich Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, bezieht sich der Begriff "(C6-C10)-Aryl" auf einen aromatischen Ring, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, bezieht sich der Begriff "Oxo" auf eine Carbonylgruppe (d.h. =O).
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, bezieht sich der Begriff "(C1-C10)-Heteroaryl" auf aromatische oder multicyclische Ringe, in denen mindestens ein Ring aromatisch ist, wobei die aromatischen oder multicyclischen Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 0, S und N. Beispiele für (C1-C10)-Heteroaryl schließen Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Sofern nicht anders ausgewiesen, kann das vorangehende (C1-C10)-Heteroaryl C-gebunden oder N-gebunden sein, falls möglich.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, bezieht sich der Begriff" (C1-C10)-Heterocyclyl" auf einen Ring, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält. Beispiele für (C1-C10)-Heterocyclyl schließen 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, Azetidinyl, Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dithianyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydropyrimidin, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxetanyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Chinolizinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiomorpholinyl, Thioxanyl oder Trithianyl ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Sofern nicht anders ausgewiesen, kann das vorangehende (C1-C10)-Heterocyclyl C-gebunden oder N-gebunden sein, falls möglich. Beispielsweise kann Piperidinyl Piperidin-1-yl (N-gebunden) oder Piperidin-4-yl (C-gebunden) sein.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel a):
    Figure 00110001
    und worin jeder von R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel al) (d.h. der heterocyclische Ring X ist von Formel a), worin in dem heterocyclischen Ring X die Strichlinie eine Doppelbindung darstellt):
    Figure 00120001
    und worin jeder von R1 und R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel b):
    Figure 00120002
    und worin jeder von R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel b1) (d.h. der heterocyclische Ring X von Formel b), worin in dem heterocyclischen Ring X die Strichlinie eine Doppelbindung darstellt):
    Figure 00120003
    und worin jeder von R1, R2, R4 und R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel c):
    Figure 00130001
    und worin jeder von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel c1) oder c2) (d.h. der heterocyclische Ring X von Formel c), worin in dem heterocyclischen Ring X die Strichlinie eine Doppelbindung darstellt):
    Figure 00130002
    und worin jeder von R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel d):
    Figure 00140001
    worin jeder von R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl; und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel e):
    Figure 00140002
    worin jeder von R1, R2, R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl; und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel f):
    Figure 00140003
    worin jeder von R1, R2, R5, R6, R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl; und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel g):
    Figure 00150001
    und worin jeder von R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel g1) (d.h. der heterocyclische Ring X von Formel g), worin in dem heterocyclischen Ring X die Strichlinie eine Doppelbindung darstellt):
    Figure 00150002
    und worin jeder von R1 und R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel h):
    Figure 00150003
    und worin jeder von R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel h1) (d.h. der heterocyclische Ring X von Formel h), worin in dem heterocyclischen Ring X die Strichlinie eine Doppelbindung darstellt):
    Figure 00160001
    und worin jeder von R1, R2, R4 und R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel i)
    Figure 00160002
    und worin jeder von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel i1) oder i2) (d.h. der heterocyclische Ring X von Formel i), worin in dem heterocyclischen Ring X die Strichlinie eine Doppelbindung darstellt):
    Figure 00160003
    und worin jeder von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel j):
    Figure 00170001
    und worin jeder von R1, R2, R5, R6, R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel k):
    Figure 00170002
    und worin jeder von R1, R2, R5, R6, R7, R8, R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel k1) (d.h. der heterocyclische Ring X von Formel k), worin in dem heterocyclischen Ring X die Strichlinie eine Doppelbindung darstellt):
    Figure 00180001
    und worin jeder von R1, R2, R5, R8, R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel 1):
    Figure 00180002
    und worin jeder von R1, R2, R5, R6, R7, R8 R10, R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel l1) oder l2) (d.h. der heterocyclische Ring X von Formel l), worin in dem heterocyclischen Ring X die Strichlinie eine Doppelbindung darstellt):
    Figure 00180003
    und worin jeder von R1, R2, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel m):
    Figure 00190001
    und worin R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel n):
    Figure 00190002
    und worin R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel o):
    Figure 00190003
    und worin jeder von R10, R11 und R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In jeder der vorstehend erwähnten Ausführungsformen der Erfindung kann nicht mehr als insgesamt einer von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, und R13 in einem beliebigen Ring X [d. h. Ring a), a1), b), b1), c), c1), c2), d), e), f), g), g1) h), h1), i), i1), i2), j), k), k1), l), l1), l2), m), n), und o)] (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl sein.
  • In einer weiteren Ausführungsform von jeder der vorstehenden Ausführungsformen der Erfindung ist einer oder zwei von R5, R6, R7 und R8 eine Gruppe, die von Wasserstoff verschieden ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von jeder der vorstehenden Ausführungsformen der Erfindung ist jeder von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, und R13 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform von jeder der vorstehenden Ausführungsformen der Erfindung ist einer oder zwei von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 eine Gruppe, die von Wasserstoff verschieden ist.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform von jeder der vorstehenden Ausführungsformen der Erfindung ist jeder von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 Wasserstoff.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist W (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, vorzugsweise ist W Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl oder Ethoxybutyl; bevorzugter Methoxymethyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist W (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cyclo alkyloxy; vorzugsweise ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, bevorzugter ausgewählt aus F, CN, Methyl, Ethyl, Methoxypropyl und Methoxy; und worin das W als (C3-C7)-Cycloalkyl, gegebenenfalls an beliebigen Ringkohlenstoffatomen, die zwei zusätzliche Substituenten tragen können, mit einer oder zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist W (C6-C10)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; vorzugsweise ausgewählt aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, bevorzugter ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Methoxy und Methoxymethyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist W unsubstituiertes Phenyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist W (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und Oxazolyl; bevorzugter ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl; besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl und Pyrimidinyl, worin das (C1-C10)-Heteroaryl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; vorzugsweise ausgewählt aus F, Cl, CN, CF3, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, bevorzugter ausgewählt aus F, Cl, CN, CF3, Methyl, Ethyl, Methoxymethyl und Methoxy; und worin das W als (C1-C10)-Heteroaryl, gegebenenfalls an jedem Ringstickstoffatom, einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist W (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Azetidinyl, Hexahydroazepinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Oxetanyl; vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Azetidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Oxetanyl; bevorzugter ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Azetidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydropyranyl; worin das W als (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert sein kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; vorzugsweise ausgewählt aus F, Cl, CF3, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4) -Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, bevorzugter ausgewählt aus F, CN, Cl, Methyl, Ethyl und Methoxy; wobei das W als (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert ist; und worin das (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ring stickstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist W unsubstituiertes (C1-C10)-Heterocyclyl.
  • In jeder der vorstehend genannten Ausführungsformen der Erfindung ist A (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl, worin das (C1-C10)-Heteroaryl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert ist, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; vorzugsweise ist A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Pyrimidinyl; bevorzugter ist A Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl und Pyrimidinyl; besonders bevorzugt ist A Pyridinyl. Innerhalb jeder der vorstehend erwähnten Ausführungsformen ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- und -CH2O-; vorzugsweise ist Y -O-, -OCH2- oder -CH2O-; bevorzugter ist Y -O-.
  • In einer weiteren Ausführungsform von jeder der vorstehenden Ausführungsformen der Erfindung ist A (C6-C10)-Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, worin das (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Sub stituenten tragen kann, substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; vorzugsweise ist A Phenyl. Innerhalb jeder der vorstehend erwähnten Ausführungsformen ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- und -CH2O-; vorzugsweise ist Y -O-, -OCH2- oder -CH2O-; bevorzugter ist Y -O-.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist B (C6-C10)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist B (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist B (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; bevorzugter ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Tyrazinyl und Triazolyl; besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl; worin das B (C1-C10)-Heteroaryl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist B (C1-C10)-Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat die Gruppe -B-G-W die Formel -B-[R15-(CR16R17)p]-W.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat die Gruppe -B-G-W die Formel -B-[(CR16R15)p-R15]-W.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat die Gruppe -B-G-W die Formel -(C6-C10)-Aryl-[(C1-C10)-heteroaryl-(CR16R17)p]-(C6-C10)-aryl; worin p null ist; worin jeder von B (C6-C10)-Aryl darstellt und W (C6-C10)-Aryl darstellt, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N- und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; und worin das G (C1-C10)-Heteroaryl, gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N- und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind sowohl A als auch B an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CN, Methyl, Perfluormethyl, Perfluormethoxy, Methoxy und Ethoxy.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist entweder A oder B unsubstituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind sowohl A als auch B unsubstituiert.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G (C3-C7)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2; worin das (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, mit einer oder zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G (C6-C10)-Aryl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2; vorzugsweise ist G Phenyl, gegebenenfalls substituiert an einem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; bevorzugter ist G Phenyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann mit einem Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G unsubstituiertes (C6-C10)-Aryl; vorzugsweise ist G unsubstituiertes Phenyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; worin das (C1-C10)-Heteroaryl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2; vorzugsweise ist G (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazonyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazonyl und Triazolyl; gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy; bevorzugter ist G (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl und Triazolyl; gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy; besonders bevorzugt ist G Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl oder Oxadiazolyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G Oxazol-2-yl oder Oxazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Sub stituenten tragen kann, mit einem bis zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G Isoxazol-5-yl oder Isoxazol-3-yl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G Oxadiazol-2-yl oder Oxadiazol-3-yl oder Oxadiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G unsubstituiertes (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; G ist vorzugsweise unsubstituiertes Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyradinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; besonders bevorzugt ist G unsubstituiertes Furyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; besonders bevorzugt ist G unsubstituiertes Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Oxazolyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G (C1-C10)-Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2; und worin das (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G -R15-(CR16R17)p-; worin p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist; und worin jeder von R16 oder R17 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G R15-(CR16R17)p-; worin p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist; und worin R16 und R17, zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, bilden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G (C3-C7)-Cycloalkyl-(CR16R17)p-; worin p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist; worin das (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert ist mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-,[(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2; worin das R15 (C3-C7)-Cycloalkyl gegebenenfalls an jedem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, substituiert sein kann mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring; und worin jeder von R16 und R17 unabhängig Wasserstoff darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G (C6-C10)-Aryl-(CR16R17)p-; worin p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist; worin das (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert ist mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N((C1-C4)-Alkyl]2; und worin jedes R16 und R17 unabhängig Wasserstoff darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G (C1-C10)-Heteroaryl-(CR16R17)p-; worin p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist; worin das (C1-C10)-Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl, Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl, Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl; vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Imidazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazolyl; besonders bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Oxazolyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl und Pyrazolyl; worin das (C1-C10)-Heteroaryl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2; vorzugsweise ausgewählt aus F, Cl, CN, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methoxyethyl und Cyclopentyloxy; und worin jeder von R16 und R17 unabhängig Wasserstoff darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist G (C1-C10)-Heterocyclyl- (CR16R17)p-; worin p eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise eins bis zwei, ist; und worin das (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, substituiert ist mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl- NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2; und worin das (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, substituiert sein kann mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring; und worin jeder von R16 und R17 unabhängig Wasserstoff darstellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel j), k) oder l), wie vorstehend definiert; worin A (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl und Pyrimidinyl, darstellt; bevorzugter ist A Pyridinyl; besonders bevorzugt ist A Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl; worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- und -CH2O-; bevorzugter ist Y -O-, -OCH2- oder -CH2O-; besonders bevorzugt ist Y -O-; und worin W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methoxypropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Oxetanyl; vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat der heterocyclische Ring X die Formel j), k) oder l), wie vorstehend definiert; worin A (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl und Pyrimidinyl, darstellt; bevorzugter ist A Pyridinyl; besonders bevorzugt ist A Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl; besonders bevorzugt, worin das Pyridinyl, zusammen mit dem Ring X und der Gruppe -Y-B-G-W die Formeln aufweist:
    Figure 00340001
    worin Y eine Bindung, -O-, -S-, -CH2-, >SO2, -OCH2- oder -CH2O- darstellt; vorzugsweise Y -O-, -OCH2- oder -CH2O- darstellt; bevorzugter Y -O- darstellt; und worin W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der heterocyclische Ring X die Formel j), k) oder l), wie vorstehend definiert; A ist Pyridinyl, besonders bevorzugt, worin das Pyridinyl, zusammen mit dem Ring X und der Gruppe -Y-B-G-W, die Formel j''), k'') oder l''), wie vorstehend definiert, aufweist; Y ist -O-, B ist Phenyl; und worin G (C1-C10)-Heteroaryl, vorzugsweise Oxazolyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der heterocyclische Ring X die Formel j), k) oder l), wie vorstehend definiert; A ist Pyridinyl, besonders bevorzugt, worin das Pyridinyl, zusammen mit dem Ring X und der Gruppe -Y-B-G-W, die Formel j''), k'') oder l''), wie vorstehend definiert, aufweist; Y ist -O-, B ist unsubstituiertes Phenyl; G ist R15-(CR16R17)p-; worin p null ist; und R15 (C1-C10)-Heteroaryl, vorzugsweise Oxazolyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl und Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tra gen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CN und Methoxy.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    3-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5)dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    1-(6-{4-[4-(2-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(4-Fluor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[2-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-4-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[1-(4-Fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-isoxazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(4-Fluor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Pyridin-3-yl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-Pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-3-yl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-3-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-Pyridin-3-yl-oxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-Pyridin-3-yl-oxazol-4-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Pyridin-3-yl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(1-Pyridin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-3-yl-isoxazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-Pyridin-3-yl-isoxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Pyridin-4-yl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-Pyridin-4-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-4-yl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-Pyridin-4-yl-oxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-Pyridin-4-yl-oxazol-4-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Pyridin-4-yl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(1-Pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-[Pyridin-4-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-4-yl-isoxazol-3-yl)phenoxy)-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-Pyridin-4-yl-isoxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    6-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-nicotinnitril;
    6-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-nicotinnitril;
    6-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-5-yl)-nicotinnitril;
    6-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-nicotinnitril;
    6-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy)-phenyl}-oxazol-2-yl)-nicotinnitril;
    6-(4-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-2-yl)-nicotinnitril;
    6-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy)-phenyl}-4,5-dihydro-oxazol-4-yl)-nicotinnitril;
    6-(3-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-pyrazol-1-yl)-nicotinnitril;
    6-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-1H-pyrazol-3-yl)-nicotinnitril;
    6-(3-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-nicotinnitril;
    6-(3-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-isoxazol-5-yl)-nicotinnitril;
    6-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-isoxazol-3-yl)-nicotinnitril;
    1-{6-[4-(4-p-Tolyl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-p-Tolyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-p-Tolyl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-p-Tolyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-p-Tolyl-oxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-p-Tolyl-oxazol-4-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-p-Tolyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(1-p-Tolyl-1H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-p-Tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-p-Tolyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-p-Tolyl-isoxazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-p-Tolyl-isoxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(4-Chlor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(4-Chlor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-6-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-(1,3,4]oxadiazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-oxazol-5-yl-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[2-(4-Chlor-phenyl)-oxazol-4-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(4-Chlor-phenyl)-4,5-dihydro-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[1-(4-Chlor-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-isoxazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(4-Chlor-phenyl)-isoxazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-oxazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(4-Methoxy-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-phenyloxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-oxazol-4-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-oxazol-2-yl]-phenoxy)-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[1-(4-Methoxy-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-isoxazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(4-Methoxy-phenyl)-isoxazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    4-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    4-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzonitril;
    4-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-5-yl)-benzonitril;
    4-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzonitril;
    4-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-2-yl)-benzonitril;
    4-(4-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-2-yl)-benzonitril;
    4-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-4,5-dihydro-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    4-(3-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-pyrazol-1-yl)-benzonitril;
    4-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-1H-pyrazol-3-yl)-benzonitril;
    4-(3-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-benzonitril;
    4-(3-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-isoxazol-5-yl)-benzonitril;
    4-(5-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-isoxazol-3-yl)-benzonitril;
    1-{6-[4-(4-Pyridin-2-yl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-Pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-2-yl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-2-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-Pyridin-2-yl-oxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-Pyridin-2-yl-oxazol-4-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Pyridin-2-yl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(1-Pyridin-2-yl-1H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy)-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridin-2-yl-isoxazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-Pyridin-2-yl-isoxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Pyridazin-3-yl-oxazol-2-yl)-phenoxy)-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-Pyridazin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridazin-3-yl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridazin-3-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-Pyridazin-3-yl-oxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(2-Pyridazin-3-yl-oxazol-4-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Pyridazin-3-yl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(1-Pyridazin-3-yl-1H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridazin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridazin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Pyridazin-3-yl-isoxazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-Pyridazin-3-yl-isoxazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(3-Methoxy-propyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(3-Methoxy-propyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(3-Methoxy-propyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(3-Methoxy-propyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[2-(3-Methoxy-propyl)-oxazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[2-(3-Methoxy-propyl)-oxazol-4-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[4-(3-Methoxy-propyl)-4,5-dihydro-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[1-(3-Methoxy-propyl)-1H-pyrazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(3-Methoxy-propyl)-2H-pyrazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(3-Methoxy-propyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[5-(3-Methoxy-propyl)-isoxazol-3-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; und
    1-(6-{4-[3-(3-Methoxy-propyl)-isoxazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; oder
    den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    1-{6-[4-(3-o-Tolyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(3-m-Tolyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(2-Chlor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(3-Fluor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-(6-{4-[3-(3-Phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Phenyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(4-Phenyl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    1-{6-[4-(5-Phenyl-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; und
    1-{6-[4-(4-(4-Fluorphenyl)-oxazol-2-yl)-phenoxy]-pyridin-3-yl}-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; oder
    den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,8,10-triaza-spiro[5.5]undecan-7,9,11-trion;
    4-(2-{4-[5-(7,9,11-Trioxo-1,8,10-triaza-spiro[5.5]undec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraon;
    4-(2-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraoxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]-dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy}-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-3-methyl-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4.5]decan-2,6,8,10-tetraon;
    4-(2-{4-[5-(3-Methyl-2,6,8,10-tetraoxo-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    1-(6-{4-(4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenyloxy}-pyridin-3-yl)-2,2-dioxo-2,6-thia-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    4-(2-{4-[5-(2,2,6,8,10-Pentaoxo-2,6-thia-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-3-methyl-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4.5]decan-2,4,6,8,10-pentaon;
    4-(2-{4-[5-(3-Methyl-2,4,6,8,10-pentaoxo-1,3,7,9-tetraaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    4-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-2-methyl-1,1-dioxo-1,6-thia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4.5]decan-3,6,8,10-tetraon;
    4-(2-{4-[5-(2-Methyl-1,1,3,6,8,10-hexaoxo-1,6-thia-2,4,7,9-tetraaza-spiro[4.5]dec-4-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-4,6,8,10-tetraon;
    4-(2-{4-[5-(4,6,8,10-Tetraoxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    7-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-2,4,7-triaza-spiro[5.6]dodecan-1,3,5-trion; und
    4-(2-{4-[5-(1,3,5-Trioxo-2,4,7-triaza-spiro[5.6]dodec-7-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril; oder
    den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion;
    4-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    3-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril;
    1-(6-{4-[4-(2-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; und
    1-(6-{4-[4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; oder
    den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Bindegewebsstörungen, entzündlichen Störungen, Immun-/Allergiestörungen, infektiösen Erkrankungen, Atmungserkrankungen, cardiovaskulären Erkrankungen, Augenerkrankungen, metabolischen Erkrankungen, Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), Leber/Nierenerkrankungen, reproduktiven Gesundheitsstörungen, gastrischen Störungen, Hautstörungen und Krebs und anderen Erkrankungen, die durch Metalloproteinaseaktivität bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, charakterisiert sind, umfassend eine bei solchen Behandlungen wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands, der durch Inhibierung von Matrixmetalloproteinasen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, behandelt werden kann, umfassend eine bei solcher Behandlung wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet für die Inhibierung von Matrixmetalloproteinasen bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Säuger.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet zum Behandeln eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Bindegewebsstörungen, entzündlichen Störungen, Immun-/Allergiestörungen, infektiösen Erkrankungen, Atmungserkrankungen, cardiovaskulären Erkrankungen, Augenerkrankungen, metabolischen Erkrankungen, Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), Leber/Nierenerkrankungen, reproduktiven Gesundheitsstörungen, gastrischen Störungen, Hautstörungen und Krebs und anderen Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinaseaktivität bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, charakterisiert sind, umfassend Verabreichen einer beim Behandeln eines solchen Zustands wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, an den Säuger.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet für die Inhibierung von Matrixmetalloproteinasen oder anderen Metalloproteinasen, die in Matrixabbau einbezogen sind, bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger.
  • Die Erfinder haben auch gefunden, dass es möglich ist, Inhibitoren der Formel I mit verschiedener Metalloproteinaseaktivität (vorzugsweise MMP-13-Inhibitoraktivität) zu identifizieren. Eine Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I, die die Erfinder identifizieren konnte, schließt jene ein, die selektiv MMP-13, vorzugsweise über MMP-1, inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen alle Selektivität gegenüber einer verwandten Gruppe von Enzymen, die als Reprolysine bekannt sind, wie TACE und Aggrecanase. Die Erfinder konnten eine weitere Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I identifizieren, die selektiv MMP-13, vorzugsweise über MMP-1 und MMP-14, inhibieren. Die Erfinder konnten eine weitere Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I identifizieren, die selektiv MMP-13, vorzugsweise über MMP-1 und -12, inhibieren. Die Erfinder konnten eine weitere Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I identifizieren, die selektiv MMP-13, vorzugsweise über MMP-1, -12 und -14, inhibieren. Die Erfinder konnten eine weitere Gruppe von bevorzugten Inhibitoren der Formel I identifizieren, die selektiv MMP-13, vorzugsweise über MMP-1, -2, -3, -7, -9 und -14, inhibieren. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren selektiv MMP-13, vorzugsweise gegenüber jedes der zwei oder mehreren MMP-1, -2, -3, -7, -9, -12 und -14, und Säugerreprolysine.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet zum Behandeln eines medizinischen Zustands des Typs, der durch die Zerstörung von artikulärem Knorpel bei einem Säuger charakterisiert ist, wobei das Verfahren Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines geeignet substituierten Pyrimidin-2,4,6-trions an den Patienten mit dem Zustand umfasst, wobei das geeignet substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion aufweist: i) ein Verhältnis von MMP-1-IC50/MMP-13-IC50 von etwa 50, und ii) ein Verhältnis von MMP-14-IC50/MMP-13-IC50 von etwa 50; worin der MMP-1-IC50 durch ein rekombinantes MMP-1-Assay gemessen wird; worin jeder von dem MMP-13-IC50 durch ein rekombinantes MMP-13-Assay gemessen wird; und worin der MMP-14-IC50 durch ein rekombinantes MMP-14-Assay gemessen wird.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet zum Behandeln eines medizinischen Zustands, der Art, die durch eine Zerstörung von artikulärem Knorpel bei einem Säuger charakterisiert ist, wobei das Verfahren Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines geeignet substituierten Pyrimidin-2,4,6-trions an den Patienten mit dem Zustand umfasst, wobei das geeignet substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion zusätzlich aufweist: iii) ein Verhältnis von MMP-12-IC50/MMP-13-IC50 von etwa 50; worin der MMP-12-IC50 durch ein rekombinantes MMP-12-Assay gemessen wird; und worin der MMP-13-IC50 durch ein rekombinantes MMP-13-Assay gemessen wird.
  • Die vorliegenden Verbindungen zum Behandeln eines medizinischen Zustands der Art, die durch die Zerstörung von arti kulärem Knorpel bei einem Säuger charakterisiert ist, wobei das Verfahren Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines geeignet substituierten Pyrimidin-2,4,6-trions an den Patienten mit dem Zustand umfasst, wobei das geeignet substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion zusätzlich iv) aufweist, ein Verhältnis von MMP-2-IC50/MMP-13-IC50 von etwa 50, und v) ein Verhältnis von MMP-3-IC50/MMP-13-IC50 von etwa 50; vi) ein Verhältnis von MMP-7-IC50/MMP-13-IC50 von etwa 50; und vii) ein Verhältnis von MMP-9-IC50/MMP-13-IC50 von etwa 50; worin der MMP-2-IC50 durch ein rekombinantes MMP-2-Assay gemessen wird; worin der MMP-3-IC50 durch ein rekombinantes MMP-3-Assay gemessen wird; worin der MMP-7-IC50 durch ein rekombinantes MMP-7-Assay gemessen wird; worin der MMP-9-IC50 durch ein rekombinantes MMP-9-Assay gemessen wird; und worin jeder von dem MMP-13-IC50 durch ein rekombinantes MMP-13-Assay gemessen wird.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind geeignet zum Behandeln eines medizinischen Zustands der Art, die durch die Zerstörung von artikulärem Knorpel bei einem Säuger charakterisiert ist, wobei das Verfahren Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines geeignet substituierten Pyrimidin-2,4,6-trions an den Patienten mit dem Zustand umfasst, wobei das geeignet substituierte Pyrimidin-2,4,6-trion einen MMP-13-IC50 von weniger als etwa 100 nM, vorzugsweise von weniger als etwa 50 nM; bevorzugter von weniger als etwa 20 nM, aufweist.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Behandeln" bezieht sich auf Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschreitens von oder Verhindern von der Störung oder dem Zustand, auf den ein solcher Begriff angewendet wird, oder einem oder mehreren Symptomen von solcher Störung oder solchem Zustand. Der wie hierin verwendete Begriff "Behandlung" bezieht sich auf den Vorgang des Behandelns, wie "Behandeln", der unmittelbar vorstehend definiert ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Bindegewebsstörungen" auf Störungen, wie degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenksschädigung, Osteoarthritis, Osteoporose, Paget-Krankheit, das Verlieren von artikulären Gelenksimplantaten, Periodontalerkrankung und Gingivitis.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Zerstörung von artikulärem Knorpel" auf Bindegewebsstörungen, die sich aus artikulärer Knorpelzerstörung, vorzugsweise Gelenksschädigung, reaktiver Arthritis, akuter Pyrophosphatarthritis (Pseudogicht), psoriatischer Arthritis, oder juveniler rheumatischer Arthritis, bevorzugter Osteoarthritis, ergeben.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "entzündliche Störungen" auf Störungen, wie rheumatische Arthritis, ankylosierende Spondylitis, psoriatische Arthritis, Psoriasis, Chondrocalcinosen, Gicht, entzündliche Darmerkrankung, ulcerative Colitis, Crohn'sche Krankheit, Fibromyalgie und Kachexie.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Immunologie/Allergiestörungen" auf Störungen, wie Organtransplantattoxizität, allergische Reaktionen, allergische Kontakthypersensibilität, Autoimmunstörungen, wie jene Störungen, die mit granulomatöser Entzündung/Gewebswiederaufbau (wie Asthma), Immunosuppression und Sarcoidose einhergehen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "infektiöse Erkrankungen", einschließlich jene, die durch Virus-, Bakterien-, Pilz- oder mycobakterielle Infektion vermittelt werden, auf Störungen, wie septische Arthritis, AIDS, Fieber; Prion-Erkrankungen, Myasthenie gravis, Malaria, Sepsis, hämodynamischen Schock und septischen Schock.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich "Atmungserkrankungen" auf Störungen, wie chronische obstruktive Luftwegserkrankung (einschließlich Emphysem), akutes respiratorisches Distresssyndrom, Asthma, hyperoxische alveolare Schädigung und idiopathische pulmonare Fibrose und andere fibrotische Lungenerkrankungen.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "cardiovaskuläre Erkrankungen" auf Störungen, wie Atheriosklerose, einschließlich atheriosklerotischer Thrombuszerfall; aortischer Aneurysmus, einschließlich abdominaler aortischer Aneurysmus und Hirn-aortischer Aneurysmus; Herzstauungsinsuffizienz; Herz- und Hirninfarkt; Schlaganfall; cerebrale Ischämie; Koagulation und akute Phasenreaktion; linke ventrikuläre Dilatation; postischäme Reperfusionsschädigung; Angiofibroma; Hämangiomas; und Restenose.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "Augenkrankheiten" auf Störungen, wie aberrante Angiogenese, Okularangiogenese, Okularentzündung, Keratoconus, Sjogren-Syndrom, Myopie, Okulartumore, corneale Implantatwiederabstoßung, corneale Schädigung, neovaskuläres Glaukom, corneale Ulceration, corneale Narbenbildung, Makulardegeneration (einschließlich "Altersbedingte Makular-Degeneration (ARMD)", einschließlich sowohl feuchte als auch trockene Formen), proliferative Vitreoretinopathie und vorzeitige Retinopathie.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "metabolische Erkrankungen" auf Störungen, wie Diabetes (einschließlich Nicht-Insulin-abhängigen Diabetes mellitus, diabetischer Retinopathie, Insulinresistenz, diabetischer Ulceration).
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich Störungen des "Zentralen Nerven-Systems" (ZNS) auf Störungen, wie Schädeltrauma, Wirbelsäulenschädigung, entzündliche Erkrankungen des zentralen Nervensystems, neuro-degenerative Störungen (akut und chronisch), Alzheimer-Krankheit, entmyelinisierende Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, periphere Neuropathie, Schmerz, zerebrale amyloide Angiopathie, nootropische oder Gedächtniserweiterung, amyotrophe laterale Sklerose, multiple Sklerose, Migräne, Depression und Anorexie.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "Leber/Nieren-Erkrankungen" auf Störungen, wie nephrotische Syndrome, wie Glomerulonephritis und glomeruläre Erkrankung der Niere, Proteinurie, Zirrhose der Leber und Intestinalnephritis.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "reproduktive Gesundheitsstörungen" auf Störungen, wie Endometriose, Kontrazeption (männlich/weiblich), Dysmenorrhöe, dysfunktionelles Uterusbluten, vorzeitiger Bruch von fötalen Membranen und Abortifactant.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich "gastrische Störungen" auf Störungen, wie Darmanastomose und gastrische Geschwüre.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich „Hautstörungen" auf Störungen, wie Hautalterung, Druckgeschwüre, Psoriasis, Ekzem, Dermatitis, Strahlungsschädigung, Gewebsulceration, decubitale Geschwüre, Epidermolysis bullosa, abnormales Wundheilen (örtliche und orale Formulierungen), Verbrennungen und Skleritis.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Krebs" auf Störungen von Krebs mit festem Tumor, einschließlich Darmkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs, Tumorinvasion, Tumorwachstumsmetastase, Krebs in der Mundhöhle und im Rachen (Lippe, Zunge, Mund, Rachen), Ösophagus, Magen, Dünndarm, Dickdarm, Rektum, Leber- und Gallendurchgänge, Pankreas, Kehlkopf, Lunge, Knochen, Bindegewebe, Haut, Cervix uteri, Corpus endometrium, Ovarium, Hoden, Blase, Niere und andere Harngewebe, Auge/Hirn und zentrales Nervensystem, Schilddrüse und andere endokrine Drüse, Hodgkin-Krankheit, Nicht-Hodgkin-Lymphom, multiples Myelom und hämatopoietische Malignen, einschließlich Leukämien und Lymphoma, einschließlich lymphozytisch, granulozytisch und monozytisch.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Isotopen-markierte Verbindungen, die identisch zu jenen sind, die in Formel I angeführt sind, außer, dass eines oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der Atommasse oder Massenzahl unterscheidet, die man gewöhnlich in der Natur findet, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, -O-, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl, ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Prodrugs und pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen oder deren Prodrugs, die die vorstehend erwähnten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte, erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise jene, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingebaut sind, sind in Arzneistoff- und/oder Substratgewebsverteilungsassays verwendbar. Tritiierte; d.h. 3H- und Kohlenstoff-14; d.h. 14C-Isotope, sind besonders bevorzugt aufgrund ihrer Leichtigkeit der Herstellung und Nachweisbarkeit. Weiterhin kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium; d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die sich aus größerer metabolischer Stabilität ergeben, beispielsweise erhöhte In-vivo-Halbwertszeit oder verminderte Dosierungserfordernisse, und kann folglich in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Ausführen der in den Schemata und/oder in den Beispielen und nachstehenden Herstellungen offenbarten Verfahren durch Substituieren eines leicht zugänglichen Isotopen-markierten Reagenz gegen ein Nicht-Isotopen-markiertes Reagenz hergestellt werden.
  • Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung umfasst auch Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Störungen, die durch die Inhibierung von Matrixmetalloproteinasen oder die Inhibierung von Säugerreprolysin, umfassend Verabreichen von Prodrugs von Verbindungen der Formel I, behandelt oder verhindert werden können. Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy-, Sulfonamid- oder Carbonsäuregruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, worin ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (beispielsweise zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die kovalent durch Peptidbindungen an freie Amido-, Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind, vorliegen. Die Aminosäurereste schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch drei Buchstabensymbole bezeichnet werden, ein und schließen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon, ein. Prodrugs schließen auch Verbindungen ein, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester, die kovalent an die vorstehenden Substituenten der Formel I durch die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette gebunden sind. Prodrugs schließen auch Dimere von Verbindungen der Formel I ein.
  • Der Durchschnittsfachmann wird einschätzen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln einer Reihe von Erkrankungen verwendbar sind. Der Durchschnittsfachmann wird auch einschätzen, dass beim Verwenden der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen vorliegenden therapeutischen Mitteln, die für die Erkrankung verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Für die Behandlung von rheumatischer Arthritis können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, wie Anti-TNF-monoklonalen Antikörpern (wie Infliximab, D2E7 und CDP-870) und TNF-Rezeptor-Immunoglobulin-Molekülen (wie Etanercept), ICE-Inhibitoren, MEKK1-Inhibitoren, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Etoricoxib; Niederdosis-Methotrexat, Lefunimid, Steroiden, Glucosaminen, Chondrosaminen/Sulfaten, Gabapentin, A-Agonisten, IL-1-Verfahren und Freisetzungs-Inhibitoren, IL-1-Rezeptor-Antagonisten, wie Kineret®, CCR-1-Antagonisten, Hydroxychlorchin, d-Penicilamin, Auranofin oder parenterales oder orales Gold, kombiniert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit vorliegenden therapeutischen Mitteln für die Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete, in Kombination zu verwendende Mittel schließen nicht-steroide Standard-Anti-Entzündungsmittel, nachstehend NSAID), wie Piro xicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flubiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenamidsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib, Valdecoxib, Paracoxib, Etoricoxib und Rofecoxib, Analgetika, Steroide, Glucosamine, Chondrosamine/Sulfate, Gabapentin, A-Agonisten, IL-1-Verfahren- und Freisetzungs-Inhibitoren, CCR-1-Antagonisten, LTD-4-, LTB-4- und 5-LO-Inhibitoren, p38-Kinase-Inhibitoren und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cisplatin, Etoposid, Paclitaxel, Docetaxel, und Alkaloid, wie Vincristin, und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit cardiovaskulären Mitteln, wie Calciumkanalblockern (wie Amlodipin und Nifedipin), Lipid-senkenden Mitteln, wie Statinen (wie Lovastatin, Atorvastatin, Pravastatin und Simvastatin), Adrenergika, wie Doxazosin und Terazosin; Fibraten, beta-Blockern, ACE-Hemmern (wie Captopril, Lisinopril, Fosinopril, Enalapril und Chinaprill), Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten, wie Losartan und Irbesartan; Nitraten, CCB's, Diuretika, wie Digitalis, und Thrombozytenaggregations-Inhibitoren, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Thrombozytenzerfall-präventiven Mitteln, wie Statinen, Zithromax, NSAID's, einschließlich Aspirin, Heparin, Urarfarin, Abciximab, TPA und Thrombozyten-Inhibitoren, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Schlaganfallbehandlungsmitteln, wie NIF, NHEI's und CCRIR-Antagonisten, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneistoffen (wie Deprenyl, Carbadopa, L-Dopa, Dopamin-Rezeptor-Agonisten, wie Ropinirol, Pergolid und Pramipexol; MAOB-Inhibitoren, wie Selegilin und Rasagilin, Catechin-O-Methyltransferase-Inhibitoren, wie Tolcapone, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nicotinagonisten, NK-1-Inhibitoren, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuronaler Stickoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Arzneistoffen, wie Donepezil, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Droloxifen, Lasofoxifen oder Fosomax, und Immunosuppressantien, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln für die Behandlung von Atmungserkrankungen, wie PDE-IV-Inhibitoren, Steroiden, wie Fluticason, Triamcinolon, Budesonid, Budesonid und Beclomethason, Anticholinergika, wie Ipratropium, Sympathomimetika, wie Salmeterol, Albuterol und Xopenex, Dekongestantien, wie Fexofenadin, Loratadin und Cetirizin; Leukotrien-Antagonisten, wie Zafirlukast und Motelukast; und Mastzellenstabilisatoren, wie Zileuton, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln für die Behandlung von Hautstörungen, wie Tretinoin, Isotretinoin, Steroiden, wie Cortison und Mometason, Antibiotika, wie Tetracyclin, Antipilzmitteln, wie Clotrimazol, Miconazol und Fluconazol, und PDE-IV-Inhibitoren, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Mitteln für die Behandlung von Diabetes, wie Insulin, einschließlich Human- oder humanisiertes Insulin, und inhaliertes Insulin, Aldosereduktase-Inhibitoren, Sorbitdehydrogenase-Inhibitoren, antidiabetischen Mitteln, wie Biguaniden, wie Metformin; Glitazone, Glycosidase-Inhibitoren, wie Acarbose, Sulfonylharnstoffe, wie Glimepirid und Glipizid, und Thiazolidindionen, wie Pioglitazon, Rosiglitazon und Trogliazon, verwendet werden. Bevorzugte Kombinationen sind zum Behandeln der Nebenwirkungen von Diabetes, wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, vorzugsweise Retinopathie, verwendbar.
  • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die nachstehenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern nicht anders ausgewiesen, ist jeder von A, Y, B, G, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 in den Reaktionsschemata und der nachstehenden Erörterung wie vorstehend definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00580001
  • SCHEMA 2
    Figure 00590001
  • SCHEMA 3
    Figure 00600001
  • SCHEMA 4
    Figure 00600002
  • SCHEMA 5
    Figure 00610001
  • SCHEMA 6
    Figure 00620001
  • Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Bezugnehmend auf Schema 1, können Verbindungen der Formel I, worin der heterocyclische Ring X die Formeln a–n aufweist (d.h. eine Verbindung der Formeln Ia bzw. In):
    Figure 00630001
    durch Umsetzen einer Verbindung der Formeln IIIa bzw. IIIn hergestellt werden:
    Figure 00640001
    worin L1 und L2 Abgangsgruppen, wie Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, bevorzugter Methoxy oder Ethoxy, mit einem Harnstoff der Formel II (d.h. H2N-(CO)-NH2) in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel darstellen. Geeignete Basen schließen Alkoxidbasen, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert-butoxid, oder Natriumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder Alkohole (wie Ethanol), vorzugsweise Dimethylsulfoxid, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 25°C, für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 8 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel IIIa bzw. IIIl kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IVa bzw. IVl:
    Figure 00650001
    worin L1 und L2 Abgangsgruppen, wie Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, bevorzugter Methoxy oder Ethoxy, darstellen und worin L3 eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs), oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, wie Brom oder Jod, darstellt, mit einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen tertiäre Amine, wie Triethylamin oder Dimethylamin; oder Carbonatbasen, wie Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein. Andere geeignete Basen schließen ein stark basisches macro-reticuläres Harz oder Harz vom Geltyp, wie Amberlyst 400®-Harz (Hydroxidform), ein. Geeignete Lösungsmittel schließen alkoholische Lösungsmittel oder Dimethylformamid ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 20°C, für einen Zeitraum von etwa 6 bis etwa 36 Stunden durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel IIIm bzw. IIIn kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IVm bzw. IVn:
    Figure 00660001
    worin L3 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel gemäß analogen Verfahren zu der Herstellung der Verbindungen der Formeln IIIa–IIIi in dem vorangehenden Absatz hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen der Formel L3 schließen Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs) ein. Vorzugsweise ist L3 Halogen, wie Chlor. Die vorstehend angeführte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 20°C, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 4 Stunden durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Alkohol ein.
  • Eine Verbindung der Formeln IVa bzw. IVi kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel L3-(X')-L4 (V);(d.h. einer Verbindung der Formeln Va bzw. Vi):
    Figure 00670001
    worin jeder von L3 und L4 eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), darstellt, hergestellt werden. Vorzugsweise ist L3 Halogen, wie Brom, Chlor oder Jod. Vorzugsweise ist L4 Chlor oder Fluor. Gegebenenfalls kann die vorstehend erwähnte Reaktion in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie N,N-Dimethylanilin oder Pyridin, in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder halogenierten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, durchgeführt werden. Alternativ kann die vorstehend erwähnte Reaktion in Gegenwart einer Carbonatbase, wie Cäsiumcarbonat, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (Benzol oder Toluol), Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 80°C, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formeln IVj bzw. IVl kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel: L3-(X')-L4 (V)(d.h. einer Verbindung der Formeln Vj bzw. Vl):
    Figure 00680001
    worin jeder von L3 und L4 eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), darstellt, gemäß analogen Verfahren zu jenen, die für die Herstellung von Verbindungen der Formeln IVa–IVi in dem vorangehenden Absatz beschrieben wurden, hergestellt werden. Vorzugsweise ist L3 Chlor, Brom oder Jod. Vorzugsweise ist L4 Chlor, Brom oder Jod. Die vorstehende Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 20°C, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formeln IVm bzw. IVn können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel: L3-(X')-L4 (V)(d.h. einer Verbindung der Formeln Vm bzw. Vn):
    Figure 00680002
    worin jeder von L3 und L4 eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), darstellt, gemäß analogen Verfahren zu jenen, die für die Herstellung von Verbindungen der Formeln IVa–IVi in dem vorangehenden Absatz beschrieben wurden, hergestellt werden. Vorzugsweise ist L3 Halogen, wie Chlor. Vorzugsweise ist L4 Halogen, wie Chlor. Die vorstehende Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 40°C, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 8 Stunden durchgeführt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formeln IVd, IVe bzw. IVf durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel (X')-L3 (V)(d.h. einer Verbindung der Formeln Vd', Ve' bzw. Vf'):
    Figure 00690001
    worin L3 vorzugsweise Halogen, besonders bevorzugt Chlor, Brom oder Jod, darstellt, hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die vorstehend erwähnte Reaktion in Gegenwart einer tertiären Aminbase in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Basen schließen N,N-Dimethylanilin oder Pyridin ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Kohlenwasserstoff-(Benzol oder Toluol)-Lösungsmittel, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, vorzugsweise aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 80°C, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die vorstehend erwähnte Reaktion in Abwesenheit von jeder vorstehend erwähnten Base durchgeführt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formeln IVm bzw. IVn durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel (X')-L3 (V)(d.h. einer Verbindung der Formeln Vm' bzw. Vn'): L3-SO2-N=C=O Vm'und
    Figure 00690002
    worin L3 vorzugsweise Halogen, besonders bevorzugt Chlor, darstellt, hergestellt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Aminbase in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wer den. Geeignete Basen schließen N,N-Dimethyl-anilin oder Pyridin ein. Geeignete Lösungsmittel schließen ein Kohlenwasserstofflösungsmittel (Benzol oder Toluol), Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, vorzugsweise aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 30°C, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 12 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die vorstehend erwähnte Reaktion in Abwesenheit von jeder vorstehend erwähnten Base durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel VI kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel H2N-A-Y-B-G mit einer Verbindung der Formel VII:
    Figure 00700001
    worin L1 und L2 Abgangsgruppen, wie Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, vorzugsweise Ethoxy, darstellen, und L5 eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, besonders bevorzugt Chlor oder Brom, darstellt, hergestellt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann entweder rein oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise rein, in Gegenwart einer geeigneten Base, ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid ein. Geeignete Basen schließen eine schwache tertiäre Aminbase, vorzugsweise tertiäre Anilinbasen, besonders bevorzugt N,N-Dimethylanilin, ein. Vorzugsweise wird die vorstehend erwähnte Reaktion bei einer Temperatur von etwa 23°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 90°C, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
  • In den vorstehend angeführten Reaktionen kann jede der Verbindungen der Formeln IVj–IVl isoliert werden, jedoch vor zugsweise werden sie zu dem nächsten Schritt ohne Isolierung überführt. Somit wird in Schema 1 die Verbindung der Formeln IIIj–IIIl vorzugsweise in einer Ein-Topf-Herstellung von einer Verbindung der Formel VI hergestellt.
  • Wenn die Verbindungen der Formeln IVj–IVl nicht isoliert werden, ist ein geeignetes Lösungsmittel für die Ein-Topf-Herstellung Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Alkohole, vorzugsweise Alkohole, wie Ethanol. Vorzugsweise wird die Ein-Topf-Herstellung in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Geeignete Basen schließen eine Alkoxidbase, vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid; oder eine Carbonatbase, wie Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein.
  • Die vorstehend erwähnte Ein-Topf-Herstellung wird bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 60°C bis etwa 80°C, für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 12 Stunden durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel H2N-A-Y-B-G-W sind kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel H2N-A-Y-B-G-W wie in Schema 3 beschrieben hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel VII kann durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren, wie jene, beschrieben in der PCT-Patent-Veröffentlichung WO 98/58925 oder übersichtsmäßig angegeben in The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer und L. A. Mitscher, Band 1, Seiten 167 bis 277 und Literaturhinweisen hierin, hergestellt werden. Jede der vorstehend erwähnten Publikationen und Anmeldungen ist hierin durch Hinweis in ihrer Gesamtheit einbezogen.
  • Die Verbindungen der Formel II sind kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 2 bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin der heterocyclische Ring X die Formel o aufweist; d.h. eine Verbindung der Formel Io. Bezugnehmend auf Schema 2 kann eine Verbindung der Formel Io:
    Figure 00720001
    durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIo, worin L1 und L2 Abgangsgruppen darstellen, mit einem Harnstoff der Formel II (d.h. H2N-(CO)-NH2) in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen schließen Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, vorzugsweise Ethoxy, ein. Geeignete Basen schließen Alkoxidbasen, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid, vorzugsweise Natriumethoxid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Alkohole (wie Ethanol), vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 80°C, für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 8 Stunden ausgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel IIIo kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IVo, worin L3 eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen schließen Alkoxy (wie Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy) oder Halogen; vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, ein. Geeignete Basen schließen Alkoxidbasen, vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole, vorzugsweise Ethanol, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 60°C bis etwa 90°C, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 36 Stunden durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel IVo kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel Vo:
    Figure 00730001
    worin L6 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignetes L6 schließt Alkoxy oder Halogen, wie Chlor; vorzugsweise Alkoxy; bevorzugter Methoxy oder Ethoxy, ein. Gegebenenfalls kann die vorstehend erwähnte Reaktion in Gegenwart einer geeigneten tertiären Aminbase, wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Kohlenwasserstofflösungsmittel (Benzol oder Toluol), Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Vorzugsweise wird die vorstehend erwähnte Reaktion in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, in Gegenwart der vorstehend erwähnten geeigneten tertiären Aminbase durchgeführt. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 80°C, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden durchgeführt werden.
  • In den vorstehend erwähnten Reaktionen kann eine Verbindung der Formel IVo isoliert werden, wird jedoch vorzugsweise zu dem nächsten Schritt ohne Isolierung überführt. Somit wird in Schema 1 eine Verbindung der Formel IIIo vorzugsweise in einer Ein-Topf-Herstellung aus einer Verbindung der Formel VI hergestellt.
  • Wenn die Verbindungen der Formel IVo nicht isoliert werden, ist das geeignete Lösungsmittel für die Ein-Topf-Herstellung Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, oder Alkohole, vorzugsweise Alkohol, wie Ethanol. Die vorstehend erwähnte Ein-Topf-Herstellung wird geeigneterweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 70°C, vorzugsweise etwa 23°C bis etwa 60°C, für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel VI kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel H2N-A-Y-B-G-W mit einer Verbindung der Formel VII, wie in Schema 1 beschrieben, hergestellt werden.
  • Schema 3 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel H2N-A-Y-B-G-W, die Zwischenprodukte darstellen, welche für die Herstellung von Verbindungen der Formel I in Schemata 1 und 2 verwendbar sind. Bezugnehmend auf Schema 3 können Verbindungen der Formel H2N-A-Y-B-G-W durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII mit einem Reduktionsmittel, wie Zinn(II)chlorid, in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, in einem polaren protischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen ein alkoholisches Lösungsmittel, Wasser oder Gemische davon, vorzugsweise ein Gemisch von Ethanol und Wasser, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 100°C für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 12 Stunden durchgeführt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel H2N-A-Y-B-G-W durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII mit Wasserstoffgas bei einem Druck zwischen Atmosphärendruck und 50 psi, in Gegenwart eines Katalysators oder eines polaren Lösungsmittels, hergestellt werden. Geeignete Katalysatoren schließen einen Raney-Nickel, Palladium- oder Platinkatalysator, vorzugsweise Raney-Nickel oder Adams-Katalysator (d.h. Platinoxid), ein. Geeignete Lösungsmittel schließen ein alkoholisches Lösungsmittel, Tetrahydrofuran oder Gemische davon ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 23°C, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel VIII, worin Y -O-, -S-, -CH2S-, >NR14, -CH2[N(R14)]- oder -SO2[N(R14)]- darstellt, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X, worin die Gruppe L7 Fluor oder Chlor darstellt, mit einer Verbindung der Formel: W-G-B-Y-H (IX),worin Y -O-, -S-, -CH2S-, -CH2O, >NR14, -CH2[N(R14)]- oder -SO2[N(R14)]- darstellt, in Gegenwart einer Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen eine Alkalimetallhydridbase; vorzugsweise Natriumhydrid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan; vorzugsweise Dimethylformamid, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 140°C, vorzugsweise etwa 80°C bis etwa 120°C, für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden ausgeführt werden.
  • Alternativ kann die vorstehend erwähnte Verbindung der Formel VIII, worin Y -O-, -S-, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- oder -SO2[N(R14)]- darstellt, in Gegenwart einer Alkalimetallhydroxidbase; vorzugsweise Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie einem quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalz, vorzugsweise Tetrabutylammoniumbromid, in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel hergestellt werden. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Benzol oder Toluol. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 23°C, für etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden durchgeführt werden.
  • Alternativ kann die vorstehend erwähnte Verbindung der Formel VIII, worin Y -O-, -S-, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]- oder -SO2[N(R14)]- darstellt, unter so genannten „Ulman-Kupplungs„-Bedingungen hergestellt werden. Unter solchen Bedingungen kann die vorstehend erwähnte Verbindung der Formel VIII durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X, worin die Gruppe L7 Brom oder Chlor darstellt, mit einer Verbindung der Formel: W-G-B-Y-H (IX), worin Y -O-, -S-, -CH2S-, -CH2O, >NR14, -CH2[N(R14)]- oder -SO2[N(R14)]- darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Katalysators in einem polaren aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen eine Alkalimetallcarbonat- oder -hydroxidbase; vorzugsweise Kaliumcarbonat, ein. Geeignete Katalysatoren schließen einen Kupfer(O)katalysator, vorzugsweise fein pulverisierte Kupferbronze, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 140°C für etwa 6 Stunden bis etwa 24 Stunden ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y in einem oxidierten Zustand vorliegt; d.h. >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-, SOCH2- oder -SO2CH2-, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y in einem entsprechenden niederen Oxidationszustand vorliegt, mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Der entsprechende niedere Oxidationszustand für jede Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y >SO2 und >S=O darstellt, ist eine Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y S darstellt. Der entsprechende niedere Oxidationszustand für jede Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y -CH2SO2- und -CH2SO- darstellt, ist eine Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y -CH2S- darstellt. Der entsprechende niedere Oxidationszustand für jede Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y -SO2CH2- und -SOCH2- darstellt, ist eine Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y -SCH2- darstellt. Geeignete Oxidationsmittel schließen eine Peroxysäure, vorzugsweise Peressigsäure, oder ein organisches Peroxid, vorzugsweise m-Chlorperoxybenzoesäure oder tert-Butylhydroperoxid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid oder Alkohol, wie Ethanol, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 30°C, für etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel VIII, worin Y -OCH2-, -SCH2- bzw. -[NR14]CH2- darstellt, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X, worin die Gruppe L7 L8-CH2- darstellt und worin die Gruppe L8 Halogen, wie Chlor, Brom, Jod, Mesyloxy (MsO) oder Tosyloxy (TsO) darstellt, mit einer Verbindung der Formel: W-G-B-M-H (IX),worin die Gruppe M -O-, -S- bzw. -NR14 darstellt, in Gegenwart einer Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen Alkalimetallcarbonatbase, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 23°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 50°C, für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel VIII, worin die Gruppe Y >C=O, -CH=CH- oder -C≡C- darstellt, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X, worin die Gruppe L7 Dihydroxyboran, Zinkhalogenid, wie Zinkchlorid, oder Trialkylzinn, wie Tributylzinn, darstellt, mit einer Verbindung der Formel W-G-B-Y-L9 (IX),worin Y >C=O, -CH=CH- oder -C≡C- darstellt, und worin die Gruppe L9 Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, darstellt, in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Katalysatoren schließen einen Palladium- oder Nickelkatalysator, vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (Pd(PPh3)4), ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 23°C bis etwa 110°C, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden. Solche Reaktionen können durch das Vorliegen eines Kupfersalzes, wie Kupfer(I)jodid oder Kupfer(I)bromid, erleichtert werden.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel VIII, worin Y -C≡C- darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X, worin L7 Halogen oder Triflat, vorzugsweise Brom oder Jod, darstellt, mit einer Verbindung der Formel: W-G-B-Y-H (IX),in Gegenwart einer Base, wie Trialkylaminbase, vorzugsweise Triethylamin, und einem Palladiumkatalysator, vorzugsweise (Pd(PPh3)4), in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 23°C bis etwa 60°C für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Schema 4 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel IX (d.h. W-G-B-Y-H), die Zwischenprodukte darstellen, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel VIII in Schema 3 verwendbar sind. Bezugnehmend auf Schema 4, können Verbindungen der Formel W-G-B-Y-H durch verschiedene Schutzgruppenentfernungsreaktionen von Verbindungen der Formel XI (d.h. W-G-B-Y-P), worin P eine geeignete Schutzgruppe darstellt, hergestellt werden. Bedingungen für diese Schutzgruppenentfernungen sind dem Fachmann gut bekannt und können in Greene und Wuts, "Protecting Gruppes in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, 3. Ausgabe) gefunden werden.
  • Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein Oxazol, substituiert mit -W in der 5-Position und mit -B- in der 2-Position, darstellt, können durch Umsetzen eines Organozinkoxazols der Formel M-G-W, worin M Zink darstellt (siehe Katritzky et al., Tetrahedron Lett, 1989, 6657) und einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L10 eine Abgangsgruppe, wie Jodid oder Triflat darstellt) über ein Palladium-vermitteltes Kreuzkuppeln (eine so genannte Negishi-Kupplungs)-Reaktion gemäß Verfahren, die in Synthesis, 1996, 583, gefunden werden, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein Oxazol, substituiert mit -W in der 2-Position und mit -B- in der 5-Position, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 5-Brom-G-W (siehe Kashima et al. Synthesis 1989, 873) mit einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L10 B(OH)2 darstellt) über eine Palladium-vermittelte Kreuzkupplung (so genannte Suzuki-Kupplungs-)Reaktion gemäß Miyaura et al., Chem. Reviews, 1995, 95, 2457, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein 1,2,4-Oxadiazol, substituiert mit -W in der 3-Position und mit -B- in der 5-Position, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel W-L11 (worin L11 Cyano darstellt) mit Hydroxylamin (siehe Gangloff et al., Tetrahedron Lett, 2001, 42, 1441), zur Bildung eines Amidoxims, hergestellt werden. Das Amidoxim kann dann mit einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L10 eine Carbonsäure darstellt) in Gegenwart eines geeigneten Peptidkupplungsreagenz und einer geeigneten Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Vorzugsweise sind die geeigneten Peptidkupplungsreagenzien 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und 1-Hydroxybenztriazol. Geeignete Basen schließen Aminbasen, vorzugsweise Diisopropylethylamin, ein. Geeignete polare aprotische Lösungsmittel schließen Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dimethylformamid, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise etwa 120°C, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 6 Stunden, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein 1,3,4-Oxadiazol, substituiert mit -W in der 2-Position und mit -B- in der 5-Position, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L10 einen Carbonsäureester darstellt) mit Hydrazin, gefolgt von einer Verbindung der Formel W-L11 (worin L11 ein Acylchlorid darstellt), zur Bildung eines 1,2-Diarylhydrazins hergestellt werden. Das 1,2-Diarylhydrazin kann dann zu den gewünschten Produkten gemäß den in Blackball et al., J. Chem Soc. Perkin 2, 1980, 773, beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein Oxazol, substituiert mit -W in der 2-Position und mit -B- in der 4-Position, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L10 ein α-Halogenketon darstellt) mit einer Verbindung der Formel W-L11 (worin L11 ein primäres Carboxamid darstellt), gemäß Verfahren, beschrieben in Maeda et al., J. Chem Soc. Perkin 1, 1977, 239, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein 4,5-Dihydrooxazol, substituiert mit -W in der 4-Position und mit -B- in der 2-Position, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L10 eine Carbonsäure darstellt) mit einer Verbindung der Formel W-L11 (worin L11 ein 1-Amino-2-chlor-ethyl darstellt), gemäß Standard-Peptidkupplungsbedingungen, die dem Fachmann gut bekannt sind, gefolgt von einer Cyclisierungsreaktion unter basischen Bedingungen, zu dem gewünschten 4,5-Dihydrooxazol gemäß Verfahren, beschrieben in Leffler et al., J. Am. Chem. Soc., 1937, 2252, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein 1,2,4-Oxadiazol, substituiert mit W- in der 5-Position und mit -B- in der 3-Position, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L1 Cyano darstellt) mit Hydroxylamin (siehe Gangloff et al., Tetrahedron Lett, 2001, 42, 1441), zur Bildung eines Amidoxims hergestellt werden. Das Amidoxim kann dann mit einer Verbindung der Formel W-L11 (worin L11 Acylchlorid darstellt), zur Bildung des gewünschten Oxadiazols, gemäß Verfahren, gefunden in Malamas et al., J. Med. Chem., 2000, 995, umgesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein Isoxazol, substituiert mit -W in der 3-Position und mit -B- in der 5-Position, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L10 Cyano darstellt) mit einer Verbindung der Formel W-L11 (worin L11 ein Methylketoxim darstellt), gemäß Verfahren, gefunden in Beam et al., J. Het. Chem., 1972, 183, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XI (W-G-B-Y-P), worin -G- ein Isoxazol, substituiert mit -W in der 5-Position und mit -B- in der 3-Position, darstellt, können durch Deprotonierungsreaktion einer Verbindung der Formel L10-B-Y-P (worin L10 ein endständiges Acetylen darstellt) mit einer geeigneten Base, gefolgt von Reaktion mit einer Verbindung der Formel W-L11 (worin L11 ein Acylchlorid darstellt), zur Bildung eines acetylenischen Ketons hergestellt werden. Die erhaltenen acetylenischen Ketone können dann mit Hydroxylamin umgesetzt werden, unter Herstellung des gewünschten Isoxazols, gemäß Verfahren, die bei Linderman et al., Tetrahedron Lett., 1989, 2049, beschrieben werden. Geeignete Basen schließen eine Alkyllithiumbase, vorzugsweise n-Butyllithium, ein. Die vorstehend erwähnte Deprotonierungsreaktion kann bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 60°C, vorzugsweise etwa 0°C, für einen Zeitraum von etwa 0,5 Stunden bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, durchgeführt werden. Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel W-L11 kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 25°C, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, durchgeführt werden.
  • Andere Verbindungen der Formel X und IX (d.h. Verbindungen der Formel W-G-B-Y-H, W-G-B-M-H oder W-G-B-Y-L9) sowie Verbindungen der Formel W-L11 und L10-B-Y-P, die vorstehend erörtert wurden, sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 5 beschreibt eine alternative Herstellung von Verbindungen der Formel III (d.h. eine Verbindung der Formeln IIIa–IIIn, wie in der Beschreibung von vorstehendem Schema 1 definiert, die Zwischenprodukte darstellen, welche in Schema 1 verwendet werden. Bezugnehmend auf Schema 5, können Verbindungen der Formel IIIa–IIIn durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XIIa–XIIn, worin jedes von L1 und L2 eine geeignete Abgangsgruppe, wie Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, bevorzugter Ethoxy, darstellt, und worin L8 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Jod, darstellt; mit einer Verbindung der Formel XIII: M-G-W (XIII);worin M ein Metall, wie Zink oder Kupfer, vorzugsweise Zink, darstellt, gemäß Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie jene, beschrieben in Synthesis, 1996, 583 und Literaturstellen hierin, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XIII können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren synthetisiert werden, beispielsweise siehe Katritzky et al., Tetrahedron Lett, 1989, 6657.
  • Verbindungen der Formeln XIIa bzw. XIII:
    Figure 00820001
    worin L1 und L2 Abgangsgruppen, wie Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, bevorzugter Methoxy oder Ethoxy, darstellen und worin L8 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Jod, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formeln XIVa bzw. XIVl:
    Figure 00830001
    worin L1 und L2 Abgangsgruppen, wie Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, bevorzugter Methoxy oder Ethoxy, darstellen, und worin L3 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, wie Brom oder Jod, mit einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen tertiäre Amine, wie Tri-ethylamin oder Dimethylamin; oder Carbonatbasen, wie Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein. Andere geeignete Basen schließen ein stark basisches makro-retikuläres Harz oder Harz vom Geltyp, wie Amberlyst 400®-Harz; (Hydroxidform), ein. Geeignete Lösungsmittel schließen alkoholische Lösungsmittel oder Dimethylformamid ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 20°C, für einen Zeitraum von etwa 6 bis etwa 36 Stunden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formeln XII(m) bzw. XII(n)
    Figure 00840001
    worin L1 und L2 Abgangsgruppen, wie Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, bevorzugter Methoxy oder Ethoxy, darstellen, und worin L8 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Jod, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formeln XIV(m) bzw. XIV(n):
    Figure 00840002
    worin L1 und L2 Abgangsgruppen, wie Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, bevorzugter Methoxy oder Ethoxy, darstellen, worin L8 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Jod, darstellt und L3 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel gemäß zu der Herstellung von Verbindungen der Formeln XII(a)–XII(l) in dem vorangehenden Absatz analogen Verfahren hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen der Formel L3 schließen Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs) ein. Vorzugsweise ist L3 Halogen, wie Chlor. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 20°C, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 4 Stunden durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Alkohol ein.
  • Verbindungen der Formel XIV(a)–XIV(n), wie vorstehend definiert, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel V L3-(X')L4 (V);(d.h. einer Verbindung der Formeln Va bzw. Vn, wie in der Beschreibung von Schema 1 vorstehend definiert) und worin L3 und L4 geeignete Abgangsgruppen, wie Halogen, para-Tolylsulfonyloxy (OTs) oder Methylsulfonyloxy (OMs), vorzugsweise Halogen, wie Brom oder Jod, darstellen, mit einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen tertiäre Amine, Alkalicarbonatbasen, wie Cäsiumcarbonat, oder ein stark basisches makro-retikuläres Harz oder Harz vom Geltyp, vorzugsweise Cäsiumcarbonat, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen alkoholische Lösungsmittel und Dimethylformamid, vorzugsweise Dimethylformamid, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 20°C, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann für einen Zeitraum von etwa 6 Stunden bis etwa 36 Stunden durchgeführt werden.
  • Schema 6 beschreibt eine Herstellung von Verbindungen der Formel XV, die in Schema 5 verwendete Zwischenprodukte darstellen. Bezugnehmend auf Schema 6, können Verbindungen der Formel XV durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XVI, worin L8 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Jod, darstellt, mit einer Verbindung der Formel VII, wie vorstehend in der Beschreibung von Schema 1 definiert, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, ein, vorzugsweise wird die Reaktion unverdünnt ausgeführt. Geeignete Basen schließen eine schwach tertiäre Aminbase, vorzugsweise tertiäre Anilin basen, bevorzugter N,N-Dimethylanilin, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 23°C bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 50°C bis etwa 90°C, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XVI können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XVII mit einem Reduktionsmittel, in Gegenwart eines Katalysators und eines polaren Lösungsmittels hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Wasserstoffgas bei einem Druck zwischen Atmosphärendruck und 50 psi, oder Zinn(II)chlorid, vorzugsweise Wasserstoffgas, ein. Geeignete Katalysatoren schließen einen Raney-Nickel- oder Platinkatalysator, vorzugsweise Raney-Nickel, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen ein alkoholisches Lösungsmittel oder Tetrahydrofuran ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 23°C, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel XVII, worin Y -O-, -S-, -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2[N(R14)]-, -SO2[N(R14)]-, -OCH2-, -SCH2- oder -[NR14](CH2)- darstellt und L8 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Jod, darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XVIII; worin L9 Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellt, mit einer Verbindung der Formel XIX: Y-B-L8 (XIX),worin L8 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Jod, darstellt, in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen schließen Halogen, vorzugsweise Jod, ein. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Benzol oder Toluol. Geeignete Basen schließen eine Alkalimetallhydroxidbase, wie Kaliumhydroxid, ein. Geeignete Phasentransferkatalysatoren schließen ein qua ternäres Ammoniumsalz, vorzugsweise Tetrabutylammoniumbromid, oder ein Phosphoniumsalz ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 120°C, vorzugsweise etwa 23°C, durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel XVII, worin Y in einem oxidierten Zustand vorliegt; d.h. >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-, SOCH2- oder -SO2CH2-, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel XVII, worin Y in einem entsprechenden niederen Oxidationszustand vorliegt, mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Der entsprechende niedere Oxidationszustand für jede Verbindung der Formel XVII, worin Y >SO2 und >S=O darstellt, ist eine Verbindung der Formel XVII, worin Y S darstellt. Der entsprechende niedere Oxidationszustand für jede Verbindung der Formel XVII, worin Y -CH2SO2- und -CH2SO- darstellt, ist eine Verbindung der Formel XVII, worin Y -CH2S- darstellt. Der entsprechende niedere Oxidationszustand für jede Verbindung der Formel XVII, worin Y -SO2CH2- und -SOCH2- darstellt, ist eine Verbindung der Formel XVII, worin Y -SCH2- darstellt. Geeignete Oxidationsmittel schließen eine Peroxysäure, vorzugsweise Peressigsäure, oder ein organisches Peroxid, vorzugsweise m-Chlorperoxybenzoesäure oder tert-Butylhydroperoxid, ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid oder Alkohol, wie Ethanol, ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 30°C durchgeführt werden. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann für etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel XVII, worin Y >C=O, -CH=CH- bzw. -C≡C- darstellt, und L8 eine Abgangsgruppe, wie Halogen, darstellt, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XVIII, worin L9 Dihydroxyboran, Zinkhalogenid, wie Zinkchlorid, oder Trialkylzinn, wie Tributylzinn, darstellt, mit einer Verbindung der Formel XIX: L10-Y-B-L8 (XIX),worin Y >C=O, -CH=CH- oder -C≡C- darstellt, und worin die Gruppe L10 Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, darstellt und L8 wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Katalysatoren schließen einen Palladium- oder Nickelkatalysator, vorzugsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (Pd(PPh3)4), ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ein. Die vorstehend erwähnte Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 23°C bis etwa 110°C, für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden. Solche Reaktionen können durch das Vorliegen eines Kupfersalzes, wie Kupfer(I)jodid oder Kupfer(I)bromid, erleichtert werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die in der Beschaffenheit basisch sind, sind in der Lage, eine Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenver bindungen verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d.h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat-)]-Salze.
  • Jene Verbindungen der Formel I, die saurer Beschaffenheit sind, können mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen Basensalze bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, ein. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Basensalze der Erfindung verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze schließen jene, abgeleitet von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw., ein. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch verträglichen Kationen enthalten und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden.
  • Alternativ können diese Salze auch durch Vermischen niederalkanolischer Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids zusammen und dann Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorstehend hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten zu sichern.
  • BIOLOGISCHE ASSAYS
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verträglicher Salze (nachstehend auch als die erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet), Metalloproteinasen oder Säugerreprolysine zu inhibieren und folglich deren Wirksamkeit zum Behandeln von Erkrankungen aufzuzeigen, die durch Metalloproteinaseaktivität charakterisiert wird, kann durch die nachstehenden In-vitro- und In-vivo-Assaytests gezeigt werden.
  • MMP Assays
  • MMP-13-selektive Inhibitoren können durch Screening der erfindungsgemäßen Inhibitoren durch nachstehend beschriebene MMP-Fluoreszenzassays und Auswählen der Mittel mit MMP-X/MMP-13-Inhibierungs-IC50-Verhältnissen von 100 oder größer und Stärke von weniger als 100 nM, worin MMP-X sich auf ein oder mehrere andere MMPs bezieht, identifiziert werden.
  • Nicht-selektive Collagenase-Inhibitoren, wie hierin verwendet, beziehen sich, sofern nicht anders erwähnt, auf Mittel, die für die Inhibierung von MMP-13-Enzymaktivität gegenüber MMP-X-Enzymaktivität weniger als eine 100-fache Selektivität oder eine Wirksamkeit von mehr als 100 nM, wie definiert durch die IC50-Ergebnisse aus den nachstehend beschriebenen MMP-13- und MMP-X-Fluoreszenzassays, zeigen.
  • Die Fähigkeit von Collagenase-Inhibitoren zum Inhibieren der Collagenaseaktivität ist auf dem Fachgebiet gut bekannt. Der Inhibierungsgrad von bestimmten MMP für verschiedene Verbindungen wurde auf dem Fachgebiet gut dokumentiert und der Fachmann wird wissen, wie verschiedene Assayergebnisse für jene hierin angeführten Assays zu normalisieren sind. Die nachstehenden Assays können angewendet werden, um Matrixmetalloproteinase-Inhibitoren zu identifizieren.
  • Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1)
  • Humane rekombinante Collagenase kann mit Trypsin aktiviert werden. Die Menge an Trypsin kann für jede Menge Collagenase-1 optimiert werden, jedoch eine typische Reaktion verwendet das nachstehende Verhältnis: 5 μg Trypsin pro 100 μg Collagenase. Das Trypsin und Collagenase können bei Raumtemperatur 10 Minuten inkubiert werden, dann wird ein fünffacher Überschuss (50 mg/10 mg Trypsin) Sojabohnentrypsininhibitor zugegeben.
  • Stammlösungen (10 mM) von Inhibitoren können in Dimethylsulfoxid aufgefüllt und dann unter Verwendung des nachstehenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
    verdünnt werden.
  • Fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration können dann in dreifacher Ausführung zu geeigneten Vertiefungen einer 96-Vertiefungs-Mikrofluor-Platte gegeben werden. Die Endkonzentration an Inhibitor kann eine 1:4-Verdünnung nach Zugabe von Enzym und Substrat sein. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) können in Vertiefungen D7–D12 eingestellt werden und negative Kontrollen (kein Enzym, keine Inhibitoren) in Vertiefungen D1–D6 eingestellt werden.
  • Collagenase-1 kann auf 240 ng/ml verdünnt werden und 25 ml können dann zu geeigneten Vertiefungen der Mikrofluorplatte gegeben werden. Die Endkonzentration an Collagenase in dem Assay kann 60 ng/ml sein.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) kann als eine 5 mM-Stammlösung in Dimethylsulfoxid hergestellt werden und dann in 20 μM in Assaypuffer verdünnt werden. Das Assay kann durch die Zugabe von 50 ml Substrat pro Vertiefung der Mikrofluorplatte zur Gewinnung einer Endkonzentration von 10 mM gestartet werden.
  • Fluoreszenzablesungen (360 nm Anregung, 460 nm Emission) können zur Zeit 0 und dann in 20-Minuten-Intervallen vor genommen werden. Das Assay kann bei Raumtemperatur mit einer typischen Assayzeit von 3 Stunden durchgeführt werden.
  • Fluoreszenz gegen die Zeit kann dann für sowohl die Blindprobe, als auch Collagenase-enthaltende Proben (Daten aus dreifachen Bestimmungen werden gemittelt), aufgetragen werden. Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal liefert (mindestens fünffach über der Blindprobe) und der an einem linearen Teil der Kurve ist (gewöhnlich rund 120 Minuten), kann zum Bestimmen der IC50-Werte ausgewählt werden. Die Nullzeit kann als Blindprobe für jede Verbindung bei jeder Konzentration genommen werden und diese Werte können von den 120-Minuten-Daten subtrahiert werden. Die Daten können als Inhibitorkonzentration gegen % Kontrolle (Inhibitorfluoreszenz, geteilt durch Fluoreszenz Collagenase allein × 100) aufgetragen werden. Die IC50-Werte können aus der Konzentration von Inhibitor, der ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle ist, bestimmt werden.
  • Wenn IC50-Werte von weniger als 0,03 mM mitgeteilt werden, dann können die Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM und 0,003 mM bewertet werden.
  • Inhibierung von Gelatinase (MMP-2)
  • Humane rekombinante 72 kD Gelatinase (MMP-2, Gelatinase A) kann für 16–18 Stunden mit 1 mM p-Aminophenylquecksilberacetat (aus frisch hergestellter 100 mM Stammlösung in 0,2 N NaOH) bei 4°C, unter schonendem Schütteln, aktiviert werden.
  • 10 mM Dimethylsulfoxidstammlösungen von Inhibitoren können seriell in Assaypuffer (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2 und 0,02 BRIJ-35 (Volumen/Volumen), unter Verwendung des nachstehenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
    verdünnt werden.
  • Weitere Verdünnungen können, falls erforderlich, gemäß diesem gleichen Schema ausgeführt werden. Ein Minimum von vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung kann in jedem As say ausgeführt werden. 25 μl von jeder Konzentration können dann zu dreifachen Vertiefungen einer schwarzen 96-Vertiefungs-U-Plottomed-Mikrofluor-Platte gegeben werden. Wenn das Endassayvolumen 100 μl ist, können die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1:4-Verdünnung (d.h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, usw.) sein. Eine Blindprobe (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) können auch in dreifacher Ausführung hergestellt werden.
  • Aktiviertes Enzym kann auf 100 ng/ml in Assaypuffer verdünnt werden; 25 μl pro Vertiefung können zu geeigneten Vertiefungen der Mikroplatte gegeben werden. Endenzymkonzentration in dem Assay kann 25 ng/ml (0,34 nM) sein.
  • Eine fünf mM Dimethylsulfoxidstammlösung an Substrat (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) kann in Assaypuffer auf 20 μM verdünnt werden. Das Assay kann durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat, unter Gewinnung einer Endassaykonzentration von 10 μM Substrat, gestartet werden. Zum Zeitpunkt Null kann Fluoreszenzablesen (320 Anregung, 390 Emission) sofort vorgenommen werden und anschließende Ablesungen können alle fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur mit PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader mit der Zunahme von 90 Einheiten vorgenommen werden.
  • Der Mittelwert von Fluoreszenz des Enzyms und Blindwert kann gegen die Zeit aufgetragen werden. Ein früher Zeitpunkt an dem linearen Teil dieser Kurve kann für IC50-Bestimmungen ausgewählt werden. Der Null-Zeitpunkt für jede Verbindung bei jeder Verdünnung kann von dem letzteren Zeitpunkt subtrahiert werden und die Daten können dann als Prozent Enzymkontrolle (Inhibitorfluoreszenz, geteilt durch Fluoreszenz von positiver Enzymkontrolle × 100) ausgedrückt werden. Die Daten können als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen werden. IC50-Werte können als die Konzentration Inhibitor definiert werden, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle ist.
  • Inhibierung von Stromelysin-Aktivität (MMP-3)
  • Humanes rekombinantes Stromelysin (MMP-3, Stromelysin-1) kann für 20–22 Stunden mit 2 mM p-Aminophenyl-quecksilberacetat (aus einer frisch hergestellten 100 mM Stammlösung in 0,2 N NaOH) bei 37°C aktiviert werden.
  • 10 mM Dimethylsulfoxidstammlösungen der Inhibitoren können seriell in Assaypuffer (50 mM TRIS, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,05 BRIJ-35 (Volumen/Volumen), unter Verwendung des nachstehenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM,
    verdünnt werden.
  • Weitere Verdünnungen können, falls erforderlich, gemäß diesem gleichen Schema ausgeführt werden. Ein Minimum von vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung kann in jedem Assay ausgeführt werden. 25 μl von jeder Konzentration können dann zu dreifachen Vertiefungen einer schwarzen 96-Vertiefungs-U-Plottomed-Mikrofluor-Platte gegeben werden. Wenn das Endassayvolumen 100 μl ist, können die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1:4-Verdünnung sein (d.h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, usw.). Eine Blindprobe (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) können auch in dreifacher Ausführung hergestellt werden.
  • Aktiviertes Enzym kann auf 200 ng/ml in Assaypuffer verdünnt werden; 25 μl pro Vertiefung können zu geeigneten Vertiefungen der Mikroplatte gegeben werden. Endenzymkonzentration in dem Assay kann 50 ng/ml (0,875 nM) sein.
  • Eine zehn mM Dimethylsulfoxidstammlösung von Substrat (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) kann in Assaypuffer auf 6 μM verdünnt werden. Das Assay kann durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat, unter Gewinnung der Endassaykonzentration von 3 μM Substrat, gestartet werden. Zum Zeitpunkt Null kann Fluoreszenzablesen (320 Anregung, 390 Emission) sofort vorgenommen werden und anschließende Ablesun gen können alle fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader mit der Zunahme von 90 Einheiten vorgenommen werden.
  • Der Mittelwert der Fluoreszenz des Enzyms und der Blindprobe können gegen die Zeit aufgetragen werden. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve kann für IC50-Bestimmungen ausgewählt werden. Der Null-Zeitpunkt für jede Verbindung bei jeder Verdünnung kann von dem späteren Zeitpunkt subtrahiert werden und die Daten können dann als Prozent Enzymkontrolle (Inhibitorfluoreszenz, geteilt durch Fluoreszenz von positiver Enzymkontrolle × 100) ausgedrückt werden. Die Daten können als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen werden. IC50-Werte können als die Konzentration an Inhibitor definiert werden, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle ist.
  • Inhibierung von Human-92 kD-Gelatinase (MMP-9)
  • Inhibierung von 92 kD Gelatinase-(MMP-9)-Aktivität kann unter Verwendung des Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2-Substrats unter ähnlichen Bedingungen, wie vorstehend für die Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) beschrieben, bestimmt werden.
  • Humane rekombinante 92 kD-Gelatinase (MMP-9, Gelatinase B) kann für 2 Stunden mit 1 mM p-Aminophenylquecksilberacetat (aus einer frisch hergestellten 100 mM Stammlösung in 0,2 N NaOH) bei 37°C aktiviert werden.
  • 10 mM Dimethylsulfoxid-Stammlösungen von Inhibitoren können seriell in Assaypuffer (50 mM TRIS, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 μM ZnCl2, 0,02% BRIJ-35 (Volumen/Volumen)), unter Verwendung des nachstehenden Schemas verdünnt werden:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM.
  • Weitere Verdünnungen können, falls erforderlich, gemäß diesem gleichen Schema ausgeführt werden. Ein Minimum von vier Inhibitorkonzentrationen für jede Verbindung kann in jedem Assay ausgeführt werden. 25 μl von jeder Konzentration können dann zu dreifachen Vertiefungen einer schwarzen 96-Vertiefungs-U-Plottomed-Mikrofluor-Platte gegeben werden. Wenn das Endassayvolumen 100 μl ist, werden die Endkonzentrationen an Inhibitor das Ergebnis einer weiteren 1:4-Verdünnung sein (d.h. 30 μM → 3 μM → 0,3 μM → 0,03 μM, usw.). Eine Blindprobe (kein Enzym, kein Inhibitor) und eine positive Enzymkontrolle (mit Enzym, ohne Inhibitor) können auch in dreifacher Ausführung hergestellt werden.
  • Aktiviertes Enzym kann auf 200 ng/ml in Assaypuffer verdünnt werden; 25 μl pro Vertiefung können zu geeigneten Vertiefungen der Mikroplatte gegeben werden. Endenzymkonzentration in dem Assay kann 25 ng/ml (0,27 nM) sein.
  • Eine fünf mM Dimethylsulfoxid-Stammlösung von Substrat (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) kann im Assaypuffer auf 20 μM verdünnt werden. Das Assay kann durch Zugabe von 50 μl verdünntem Substrat gestartet werden, unter Gewinnung einer Endassaykonzentration von 10 μM Substrat. Ein Null-Zeit-Fluoreszenzablesen (320 Anregung, 390 Emission) kann sofort genommen werden und anschließende Ablesungen können alle fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur mit einem PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plattenleser mit der Zunahme bei 90 Einheiten genommen werden.
  • Der Mittelwert der Fluoreszenz des Enzyms und der Blindprobe können gegen die Zeit aufgetragen werden. Ein früher Zeitpunkt auf dem linearen Teil dieser Kurve kann für IC50-Bestimmungen ausgewählt werden. Der Null-Zeitpunkt für jede Verbindung bei jeder Verdünnung kann von dem späteren Zeitpunkt subtrahiert werden und die Daten können dann als Prozent Enzymkontrolle (Inhibitorfluoreszenz, geteilt durch Fluoreszenz von positiver Enzymkontrolle × 100) ausgedrückt werden. Die Daten können als Inhibitorkonzentration gegen Prozent Enzymkontrolle aufgetragen werden. IC50-Werte können als die Kon zentration an Inhibitor definiert werden, die ein Signal ergibt, das 50% der positiven Enzymkontrolle ist.
  • Inhibierung von MMP-13
  • Humanes rekombinantes MMP-13 kann mit 2 mM APMA (p-Aminophenylquecksilberacetat) 1,5 Stunden bei 37°C aktiviert und zu 400 ng/ml in Assaypuffer (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 20 μM Zinkchlorid, 0,02 Brij 35) verdünnt werden. Fünfundzwanzig Mikroliter verdünntes Enzym können pro Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Mikrofluor-Platte zugegeben werden. Das Enzym kann dann in einem Verhältnis von 1:4 in dem Assay durch die Zugabe von Inhibitor und Substrat verdünnt werden, um eine Endkonzentration in dem Assay von 100 ng/ml zu ergeben.
  • Stammlösungen (10 mM) von Inhibitoren können in Dimethylsulfoxid aufgefüllt werden und dann in Assaypuffer wie für das Inhibitorverdünnungsschema zur Inhibierung von Human-Collagenase-1 (MMP-1) verdünnt werden: fünfundzwanzig Mikroliter von jeder Konzentration können in dreifacher Ausführung zu der Mikrofluorplatte gegeben werden. Die Endkonzentrationen in dem Assay können 30 mM, 3 mM, 0,3 mM und 0,03 mM sein.
  • Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) kann wie zur Inhibierung von Collagenase (MMP-1) hergestellt werden und 50 μl können zu jeder Vertiefung gegeben, um eine Endassaykonzentration von 10 μM zu ergeben. Fluoreszenzablesungen (360 nm Anregung, 450 nm Emission) können zur Zeit Null und alle 5 Minuten für 1 Stunde vorgenommen werden.
  • Positive Kontrollen können aus einem Enzym und Substrat ohne Inhibitor bestehen und Blindproben bestehen nur aus Substrat.
  • IC50-Werte können als pro Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1) bestimmt werden. Wenn IC50-Werte als weniger als 0,03 mM angeführt werden, können die Inhibitoren bei Endkonzentrationen von 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM und 0,0003 mM bewertet werden.
  • Collagenfilm MMP-13 Assay
  • Ratten Typ I Collagen kann mit 14C Acetanhydrid (T. E. Cawston und A. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340–345 (1979)) radiomarkiert werden und angewendet werden, um 96-Vertiefungs-Platten, die radiomarkierte Collagenfilme enthalten (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175–181 (1980)), herzustellen. Wenn eine Collagenase enthaltende Lösung zu der Vertiefung gegeben wird, spaltet das Enzym das unlösliche Collagen, das sich auseinander windet und somit solubilisiert würde. Collagenaseaktivität kann direkt proportional zu der Menge an solubilisiertem Collagen sein, bestimmt durch den Anteil an Radioaktivität, die in dem Überstand, wie gemessen in einem Standard-Szintillationszähler, freigesetzt wird. Die Collagenase-Inhibitoren können deshalb Verbindungen sein, die die radioaktiven Zählungen, die bezüglich der Kontrollen ohne vorliegenden Inhibitor freigesetzt werden, vermindern. Eine spezielle Ausführungsform dieses Assays kann nachstehend im Einzelnen beschrieben werden.
  • Zum Bestimmen der Selektivität von Verbindungen für MMP-13 gegen MMP-1, unter Verwendung von Collagen als ein Substrat, kann das nachstehende Verfahren verwendet werden. Rekombinantes humanes proMMP-13 oder proMMP-1 kann gemäß den ausgewiesenen Verfahren aktiviert werden. Das aktivierte MMP-13 oder MMP-1 kann auf 0,6 μg/ml mit Puffer (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0,05% Brij-35, 0,02% Natriumazid) verdünnt werden.
  • Stammlösungen der Testverbindung (10 mM) in Dimethylsulfoxid können hergestellt werden. Verdünnungen der Testverbindungen in dem vorstehenden Tris-Puffer können zu 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 und 20000 nM hergestellt werden.
  • 100 μl von geeigneter Arzneistoffverdünnung und 100 μl verdünntes Enzym können in Vertiefungen einer 96-Vertiefungs-Platte, enthaltend Collagenfilme, die mit 14C-Collagen markiert sind, pipettiert werden. Die Endenzymkonzentration kann 0,3 μg/ml sein, während die Endarzneistoffkonzentration 0,1, 1,0, 10, 100, 1000 nM ist. Jede Arzneistoffkonzentration und Kontrolle können dreifach analysiert werden. Dreifache Kontrollen können auch für die Bedingungen ablaufen, worin kein Enzym vorliegt und für Enzym in Abwesenheit von jeglicher Verbindung.
  • Die Platten können bei 37°C für einen Zeitraum derart inkubiert werden, dass rund 30–50% des verfügbaren Collagens solubilisiert werden können. Der Zeitraum kann durch Zählen von zusätzlichen Kontrollvertiefungen bei verschiedenen Zeitpunkten bestimmt werden. In den meisten Fällen können rund 9 Stunden Inkubation erforderlich sein. Wenn das Assay ausreichend fortgeschritten ist, kann der Überstand von jeder Vertiefung entfernt und in einem Szintillationszähler gezählt werden. Die Hintergrundzählungen (bestimmt durch die Zählungen in den Vertiefungen ohne Enzym) können von jeder Probe subtrahiert werden und die % Freisetzung in Beziehung zu den Vertiefungen nur mit Enzym und ohne Inhibitor berechnet werden. Die dreifachen Werte für jeden Punkt können Bemittelt werden und die Daten als Prozent Freisetzung gegen Arzneistoffkonzentration graphisch aufgetragen werden. IC50-Werte können von dem Punkt, bei dem 50% Inhibierung der Freisetzung von radiomarkiertem Collagen erhalten werden kann, bestimmt werden.
  • Um die Identität von aktiven Collagenasen in Knorpel-konditioniertem Medium zu bestimmen, können Assays, unter Verwendung von Collagen als ein Substrat, Knorpel-konditioniertem Medium, enthaltend Collagenaseaktivität, und Inhibitoren von variierender Selektivität durchgeführt werden. Das Knorpel-konditionierte Medium kann während der Zeit, bei der Collagenabbau stattgefunden haben kann, gesammelt werden, und somit repräsentativ für die Collagenasen sein, die für den Collagenzusammenbruch verantwortlich sind. Assays können, wie vorstehend ausgewiesen, durchgeführt werden, mit der Ausnahme, dass, anstelle des Verwendens von rekombinantem MMP-13 oder rekombi nantem MMP-1, Knorpel-konditioniertes Medium die Enzymquelle sein kann.
  • IL-1-Induzierter Knorpel-Collagen-Abbau von Rinder-Nasalknorpel
  • Dieses Assay kann Rindernasalknorpelexplants verwenden, die üblicherweise zum Testen der Wirksamkeit von verschiedenen Verbindungen verwendet werden, um entweder IL-1-induzierten Proteoglycanabbau oder IL-1-induzierten Collagenabbau zu inhibieren. Rindernasalknorpel ist ein Gewebe, das sehr ähnlich zu artikulärem Knorpel ist; d.h. Chondrozyten umgeben eine Matrix, das ist primäres Collagen Typ II und Aggrecan. Dieses Gewebe wird verwendet, weil es: (1) sehr ähnlich zu artikulärem Knorpel ist, (2) leicht zugänglich ist, (3) relativ homogen ist, und (4) mit vorhersehbarer Kinetik nach IL-1-Stimulierung abbaut.
  • Zwei Varianten von diesem Assay können zum Bewerten der Verbindungen verwendet werden. Beide Varianten können ähnliche Daten angeben. Die zwei Varianten können nachstehend beschrieben werden:
  • Variante 1
  • Drei Lagen von Rinder-nasalem Knorpel (ungefähr 2 mm Durchmesser × 1,5 mm lang) können in jede Vertiefung einer 24-Vertiefungs-Gewebskulturplatte gegeben werden. Ein ml serumloses Medium kann dann zu jeder Vertiefung gegeben werden. Verbindungen können als 10 mM Stammlösungen in Dimethylsulfoxid hergestellt werden und dann geeigneterweise in serumlosem Medium zu Endkonzentrationen, beispielsweise 50, 500 und 5000 nM, verdünnt werden. Jede Konzentration kann dreifach bewertet werden.
  • Human-rekombinantes IL-1α (5 ng/ml)(IL-1) kann zu dreifachen Kontrollvertiefungen und zu jeder Vertiefung, die Arzneistoff enthält, gegeben werden. Dreifache Kontrollvertiefungen können auch eingestellt werden, worin weder Arzneistoff, noch IL-1 zugegeben werden kann. Das Medium kann entfernt werden und frisches Medium, enthaltend IL-1 und die geeigneten Arzneistoffkonzentrationen, können an Tagen 6, 12, 18 und 24 oder alle 3–4 Tage, falls erforderlich, zugegeben werden. Die Medien, die bei jedem Zeitpunkt entfernt werden, können bei –20°C zur späteren Analyse gelagert werden. Wenn der Knorpel in den Vertiefungen mit IL-1 allein fast vollständig resorbiert wurde (etwa Tag 21), kann der Versuch beendet werden. Das Medium kann entfernt und gelagert werden. Aliquote Mengen (100 μl) von jeder Vertiefung zu jedem Zeitpunkt können vereinigt, mit Papain digeriert und dann auf Hydroxyprolingehalt analysiert werden. Hintergrund-Hydroxyprolin (Durchschnitt der Vertiefungen ohne IL-1 und ohne Arzneistoff) können von jedem Datenpunkt subtrahiert werden und der Durchschnitt von jedem Dreifachen berechnet werden. Die Daten können dann als ein Prozent von dem Mittelwert von IL-1 allein ausgedrückt und aufgetragen werden. Der IC50-Wert kann aus dieser Kurve bestimmt werden.
  • Variante 2
  • Die experimentelle Einstufung kann die gleiche, wie vorstehend in Variante 1 ausgewiesen, sein, bis Tag 12. Am Tag 12 kann das konditionierte Medium von jeder Vertiefung entfernt und gefroren werden. Dann kann ein ml Phosphatgepufferte Salzlösung (PBS), enthaltend 0,5 μg/ml Trypsin, zu jeder Vertiefung gegeben werden und die Inkubation weitere 48 Stunden bei 37°C fortgesetzt werden. Nach 48 Stunden Inkubation in Trypsin kann die PBS-Lösung entfernt werden. Aliquote Mengen (50 μl) der PBS/Trypsin-Lösung und die vorstehenden zwei Zeitpunkte (Tage 6 und 12) können vereinigt, hydrolysiert und der Hydroxyprolingehalt bestimmt werden. Hintergrundhydroxyprolin (Durchschnitt von Vertiefungen ohne IL-1 und ohne Arzneistoff) können von jedem Datenpunkt subtrahiert und der Durchschnitt für jedes Dreifache berechnet werden. Die Daten können dann als ein Prozent des Mittelwerts von IL-1 allein ausgedrückt und aufgetragen werden. Der IC50 kann aus dieser Kurve bestimmt werden. In dieser Variante verkürzt sich der Zeitverlauf von Versuch v beträchtlich. Die Zugabe von Trypsin für 48 Stunden nach 12 Tagen von IL-1-Stimulierung setzt gleichfalls jedes Collagen vom Typ II frei, das durch Collagenaseaktivität geschädigt wurde, jedoch nicht aus der Knorpelmatrix freigesetzt wurde. In Abwesenheit von IL-1-Stimulierung kann Trypsinbehandlung nur niedrige Hintergrundspiegel von Collagenabbau in den Knorpelexplants erzeugen.
  • Inhibierung von TNF-Produktion
  • Die Fähigkeit oder Unfähigkeit der Verbindungen oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die Erzeugung von TNF zu inhibieren, kann durch das nachstehende in-vitro-Assay gezeigt werden:
  • Human-Monozyten-Assay
  • Humane einkernige Zellen können aus gerinnungsgehemmtem Humanblut, unter Verwendung einer Einschritt-Ficoll-Hypaque-Trenntechnik, isoliert werden. (2) Die einkernigen Zellen können dreimal mit Hanks-ausgeglichener-Salzlösung (HBSS) mit zweiwertigen Kationen gewaschen werden und zu einer Dichte von 2 × 106/ml in HBSS, enthaltend 1% BSA, resuspendiert werden. Differential-Zählungen, bestimmt unter Verwendung des Abbott Cell Dyn 3500 Analysators, können anzeigen, dass Monozyten im Bereich von 17 bis 24% der gesamten Zellen in diesen Zubereitungen vorliegen.
  • 180 μl der Zellsuspension können in Flachboden-96-Vertiefungs-Platten (Costar) aliquot eingeführt werden. Die Zugaben der Verbindungen und LPS (100 ng/ml Endkonzentration) kann ein Endvolumen von 200 μl ergeben. Alle Bedingungen können in dreifacher Wiederholung ausgeführt werden. Nach vier Stunden Inkubation bei 37°C in einem befeuchteten CO2-Inkubator können die Platten entfernt und zentrifugiert werden (10 Minu ten bei ungefähr 250 × g) und die Überstände entfernt und auf TNFα unter Verwendung des R&D ELISA Kits bestimmt werden.
  • Aggrecanase-Assay
  • Primäre Schweine-Chondrozyten von artikulärem Gelenksknorpel können durch sequenzielles Trypsin und Collagenasedigestion, gefolgt von Collagenasedigestion über Nacht, isoliert werden und können bei 2 × 105 Zellen pro Vertiefung in 48-Vertiefungs-Platten mit 5 μCi/ml 35S (1000 Ci/mMol) Schwefel in Typ I Collagen-beschichteten Platten aufgetragen werden. Man kann die Zellen die Markierung in ihre Proteoglycanmatrix (ungefähr 1 Woche) bei 37°C, unter einer Atmosphäre von 5% CO2, einbauen lassen.
  • Die Nacht vor dem Beginnen des Assays können die Chondrozyten-Monoschichten zweifach in DMEM/1% PSF/G gewaschen werden und dann in frischem DMEM/1% FBS über Nacht inkubieren lassen.
  • Am folgenden Morgen können die Chondrozyten einmal in DMEM/1% PSF/G gewaschen werden. Die Endwaschung kann man auf den Platten in dem Inkubator während der Erzeugung von Verdünnungen absetzen lassen.
  • Die Medien und Verdünnungen können wie in nachstehender Tabelle beschrieben hergestellt werden.
  • Figure 01040001
  • Die Platten können markiert werden und die inneren 24 Vertiefungen der Platte können verwendet werden. Auf einer der Platten können verschiedene Spalten als IL-1 (kein Arzneimittel) und Kontrolle (kein IL-1, kein Arzneimittel) bezeichnet werden. Diese Kontrollspalten können periodisch gezählt werden, um die 35S-Proteoglycanfreisetzung zu verfolgen. Kontroll- und IL-1-Medien können auf Vertiefungen (450 μl) gegeben werden, gefolgt von Verbindung (50 μl), um das Assay zu starten. Platten können bei 37°C mit einer 5%igen CO2-Atmosphäre inkubiert werden.
  • Bei 40–50% Freisetzung (wenn CPM aus IL-1-Medien 4–5-faches Kontrollmedien ist) kann, wenn durch Flüssig-Szintillationszählen (LSC) von Medienproben bewertet, das Assay beendet werden (9–12 Stunden). Die Medien können aus allen Vertiefungen entfernt und in Szintillationsröhrchen angeordnet werden. Das Szintillat kann zugegeben werden und radioaktive Zählungen werden erhalten (LSC). Um Zellschichten zu solubilisieren, können 500 μl Papaindigestionspuffer (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT und 1 mg/ml Papain) zu jeder Vertiefung gegeben werden. Die Platten mit Digestionslösung können über Nacht bei 60°C inkubiert werden. Die Zellschicht kann am nächsten Tag von den Platten entfernt und in Szintillationsröhrchen angeordnet werden. Das Szintillat kann dann zugegeben und die Proben gezählt (LSC) werden.
  • Der Prozentsatz an freigesetzten Zählungen von der vorliegenden Gesamtheit kann in jeder Vertiefung bestimmt werden. Die Durchschnittswerte der dreifachen Wiederholungen können durch Subtraktion des Kontrollhintergrunds von jeder Vertiefung ermittelt werden. Die Prozent der Inhibierung der Verbindung können auf IL-1-Proben als 0% Inhibierung (100% Gesamtzählungen) basieren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die getestet wurden, haben alle IC50-Werte in mindestens einem der vorstehenden Assays von weniger als 100 μM, vorzugsweise weniger als 100 nM. Bestimmte bevorzugte Gruppen von Verbindungen besitzen verschiedene Selektivität gegen die verschiedenen MMPs oder ADAMs. Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen besitzen selektive Aktivität gegen MMP-13 gegenüber MMP-1. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt selektive Aktivität gegen MMP-13 gegenüber MMP-1, MMP-3 und MMP-7. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt selektive Aktivität gegen MMP-13 gegenüber MMP-1, MMP-3, MMP-7 und MMP-17. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt selektive Aktivität gegen MMP-13 gegenüber MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 und MMP-14. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt selektive Aktivität gegen MMP-13 gegenüber MMP-12 und MMP-14.
  • Zur Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, kann zur Inhibierung von Matrixmetalloproteinasen eine Vielzahl von konventionellen Wegen verwendet werden, einschließlich oral, parenteral (z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan), bukkal, anal und örtlich. Im Allgemeinen wird der Wirkstoff oral oder parenteral, bei Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Vorzugsweise wird der Wirkstoff oral oder parenteral verabreicht. Jedoch kann notwendigerweise eine gewisse Variation der Dosierung in Abhängigkeit von dem Zustand des zu behandelnden Patienten auftreten. Die für die Verabreichung verantwortliche Person kann in jedem Fall die geeignete Dosis für den jeweiligen Patienten bestimmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden; im Allgemeinen können die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent liegen.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich können häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendbar sein. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln sowie, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, vereinigt werden. Im Fall von Tieren können sie vorteilhafterweise im Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5–5000 ppm, vorzugsweise 25 bis 500 ppm, enthalten sein.
  • Zur parenteralen Verabreichung (intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung) kann eine sterile injizierbare Lösung des Wirkbestandteils gewöhnlich hergestellt werden. Lösungen einer therapeutischen, erfindungsgemäßen Verbindung, in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglycol, können angewendet werden. Die wässerigen Lösungen sollten geeigneterweise eingestellt und gepuffert sein, vorzugsweise auf einen pH-Wert von größer als 8, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen können für intravenöse Injektionszwecke geeignet sein. Die öligen Lösungen können für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet sein. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen kann durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, leicht ausgeführt werden. Im Fall von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subkutan, bei Dosierungsspiegeln von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag, gegeben in einer einzelnen Dosis oder bis zu 3 geteilten Dosen, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, beispielsweise enthaltend herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
  • Für intranasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bequemerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpspraybehälter, der durch den Patienten gequetscht oder gepumpt werden kann, oder als eine Aerosolspraydarreichung aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Nebulisator, mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeignetem Gas, freigesetzt werden. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Nebulisator kann eine Lösung oder Suspen sion des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (hergestellt beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Zur örtlichen Okularen Verabreichung kann direkte Auftragung auf das befallene Auge in Form einer Formulierung, wie Augentropfen, Aerosol, Gele oder Salben, angewendet werden, oder kann in Collagen (wie Poly-2-hydroxyethylmethacrylat und Co-Polymere davon) eingearbeitet werden, oder ein hydrophiles Polymerschild. Die Materialien können als eine Kontaktlinse oder über ein lokales Reservoir oder als eine subkonjunktivale Formulierung appliziert werden.
  • Zur intraorbitalen Verabreichung wird gewöhnlich eine sterile injizierbare Lösung des Wirkbestandteils hergestellt. Lösungen einer erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindung in einer wässerigen Lösung oder Suspension (Teilchengröße weniger als 10 Mikrometer) können angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise eingestellt und gepuffert werden, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 5 und 8, falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Kleine Mengen Polymere können zugegeben werden, um die Viskosität zu erhöhen oder zur hinhaltenden Freisetzung (wie Cellulosepolymere, Dextran, Polyethylenglycol oder Alginsäure). Diese Lösungen sind für intraorbitale Injektionszwecke geeignet. Die Zubereitung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch dem Fachmann gut bekannte pharmazeutische Standardtechniken ausgeführt. Im Fall von Tieren können die Verbindungen intraorbital, bei Dosierungsspiegeln von etwa 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2 bis 10 mg/kg/Tag, gegeben in einer einzelnen Dosis oder bis zu 3 geteilten Dosen, verabreicht werden.
  • Wie mit anderen Verabreichungswegen und entsprechenden Dosierungsformen, die hierin beschrieben wurden, können Dosierungsformen, die zur oralen Verabreichung beabsichtigt sind, geeigneterweise auch formuliert werden, um gesteuerte, verzögerte und/oder verlängerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitzustellen. Typischerweise würde verlängerte Freisetzung orale Tabletten, Kapseln und Multipartikulate, sowie enterisch-beschichtete Tabletten und Kapseln einschließen, die Freisetzung und Adsorption des Wirkstoffs im Magen des Patienten verhindern und enterische Abgabe distal an den Magen; d.h. an den Darm, erleichtern. Andere typische orale Dosierungsformen können orale Tabletten, Kapseln und Multipartikulate zur verzögerten Freisetzung, die systemische Abgabe des Wirkstoffs in einer gesteuerten Weise über einen verlängerten Zeitraum, beispielsweise einen 24-Stunden-Zeitraum, bereitstellen. Wenn schnelle Abgabe des Wirkstoffs erforderlich oder erwünscht ist, kann eine gesteuerte Freisetzung in oraler Dosierungsform in Form von einer sich schnell auflösenden Tablette hergestellt werden, die auch vorzugsweise stark lösliche Salzformen des Wirkstoffs einschließen würde.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, ausgeführt unter Verwendung von 32–63 mm Kieselgel und ausgeführt unter Stickstoffdruckbedingungen (Flashchromatographie). Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20–25°C. Alle nicht-wässrigen Reaktionen wurden zweckmäßigerweise unter einer Stickstoffatmosphäre und zum Maximieren von Ausbeuten laufen lassen. Aufkonzentrierung bei vermindertem Druck oder im Vakuum bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde. NMR-Daten wurden in parts per million (δ) mitgeteilt und wurden auf das Deuterium-Lock-Signal von dem Probenlösungsmittel (CDCl3, sofern nicht anders ausgewiesen) bezogen.
  • Beispiel 1: 1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion
    Figure 01100001
  • 1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester (5,0 g, 9,16 mMol) und umkristallisierter Harnstoff (2,75 g, 45,82 mMol) wurden in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (110 ml) gelöst und die Lösung wurde in ein kaltes Wasserbad gestellt. Natriumhydrid (770 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 19,23 mMol) wurde in zwei Portionen zugegeben. Das kalte Wasserbad wurde nach einer Zugabe des zweiten Teils entfernt und die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann in 550 ml Wasser gegossen und 20 Minuten gerührt, bis es kalt war. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden beiseite gestellt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde mit 1 M Salzsäure auf 5 eingestellt und die wässrige Schicht wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden mit Wasser und einer Lösung von gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf konzentriert, unter Gewinnung von 4,8 g Rohprodukt als einen weißen Schaum. Dieses Material wurde an Kieselgel (ISCO MPLC Reinigung, 50 Minuten, 0–100% Essigsäureethylestergradient, Biotage Flash 40 m Säule) chromatographiert, unter Bereitstellung von 3,44 g (73%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. MS m/z: ESI+ 514,0 (M + H)+; ESI– 512,1 (M – H)–.
  • Herstellung A: 1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester
  • Schritt 1: 4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol (430 mg, 2,64 mMol) wurde zu einem flammgetrockneten Kolben gegeben, in Tetrahydrofuran (13,2 ml) gelöst und für 20 Minuten auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (1,1 ml, 2,5 M, 2,77 mMol) wurde zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt. Zinkchlorid (8,3 ml, 1 M, 8,3 mMol) wurde zugegeben und die Lösung wurde von –78°C auf 0°C erwärmt und 1 Stunde bei 0°C gerührt.
  • Schritt 2: 1-[6-(4-Jod-phenoxy)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester (1 g, 2,64 mMol) wurde zu einem getrennten, flammgetrockneten Kolben gegeben, in Tetrahydrofuran (7 ml) gelöst und Pd(PPh3)4 (152 mg, 0,13 mMol) wurde zu dieser Lösung gegeben.
  • Schritt 3: Das Organozinkreagenz, hergestellt in Schritt 1, wurde zu der in Schritt 2 hergestellten Lösung über eine Kanüle gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf 60°C erwärmt. LC/ESI wies eine vollständige Reaktion bei 30 Minuten aus. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch die Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt und die organische Schicht wurde mit 30 ml-Portionen gesättigtem Ammoniumchlorid, gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigten Salzlösungen gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung von 1,5 g Rohprodukt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel (ISCO MPLC Reinigung, 30 Minuten, 0–50% Essigsäureethylestergradient, Biotage Flash 40 s Säule) chromatographiert, unter Be reitstellung von 1 Gramm (93%) der Titelverbindung. MS m/z: ESI+ 546,3 (M + H)+.
  • Herstellung B: 4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol
  • 2-Brom-1-(4-fluor-phenyl)-ethanon (10 g, 46 mMol), Ammoniumformiat (11 g, 175 mMol) und Ameisensäure (60 ml) wurden zu einem Kolben gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann gekühlt und mit 200 ml Wasser gestoppt. Der pH-Wert wurde mit 50%igem wässrigem Natriumhydroxid auf 8 eingestellt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene rohe, rote Feststoff wurde an Kieselgel (ISCO MPLC Reinigung, 50 Minuten, 0–25% Essigsäureethylestergradient, Biotage Flash 40 m Säule) chromatographiert, unter Bereitstellung von 1,62 g (22%) der Titelverbindung. MS m/z: ESI+ 164,1 (M + H)+.
  • Herstellung C: 2-(4-Jod-phenoxy)-5-nitro-pyridin
  • 2-Chlor-5-nitro-pyridin (60 g, 0,38 Mol) und 4-Jodphenol (83,5 g, 0,38 Mol), 50%iges wässriges Natriumhydroxid (475 ml) und Toluol (475 ml) wurden zu einem Kolben gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und konzentrierte Salzsäure wurde zum Einstellen des pH-Werts auf zwei zugegeben. Die wässrige Schicht wurde von der Toluolschicht getrennt und mit Diethylether (3 × 400 ml) extrahiert. Der Diethylether und die Toluollösung wurden vereinigt und mit 1 M Natriumhydroxid (2 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 96,5 g Rohprodukt. Dieses Material wurde aus Hexanen und Essigsäureethylester umkristallisiert, um 85,3 g (66%) der Titelverbindung herzustellen. MS m/z: ESI+ 343,0 (M + H)+.
  • Herstellung D: 6-(4-Jod-phenoxy)-pyridin-3-ylamin
  • 2-(4-Jod-phenoxy)-5-nitro-pyridin (50 g, 146,1 mMol) und 4-Jod-phenol (96,5 g, 438,6 mMol) wurden in Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst und zu einem Parr-Schüttlerkolben gegeben, der Raney-Nickel (30 g einer 50%igen Aufschlämmung in Wasser) enthielt. Das vorstehende Gemisch wurde unter Wasserstoffgas (50 psi) 2 Stunden geschüttelt, wobei zu der Zeit Aufnahme von Wasserstoffgas beendet war und Dünnschichtchromatographie vollständigen Verbrauch von Ausgangsmaterial auswies. Das Raney-Nickel wurde dann durch Filtration durch eine Celitelage unter Stickstoff entfernt. Die Lage wurde einige Male mit Methylenchlorid gespült. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid verdünnt und die organische Schicht wurde mit 1 M Natriumhydroxid (4 × 200 ml) und Salzlösung (1 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung von 42 Gramm (92%) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS m/z: ESI+ 313,0 (M + H)+.
  • Herstellung E: 2-[6-(4-Jod-phenox)-pyridin-3-ylamino]-malonsäurediethylester
  • 6-(4-Jod-phenoxy)-pyridin-3-ylamin (3,54 g, 11,4 mMol), Bromdiethylmalonat (2 ml, 11,4 mMol) und N,N-Dimethylanilin (1,5 ml, 11,4 mMol) wurden in einem flammgetrockneten Kolben vereinigt und 3,5 Stunden auf 70°C erhitzt, wobei zu der Zeit LC/ESI eine vollständige Reaktion auswies. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, an Kieselgel adsorbiert und chromatographiert (Gradientenelution, 15% Essigsäureethylester bis 25% Essigsäureethylester), unter Bereitstellung von 4,14 g (77%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. MS m/z: ESI+ 471,1 (M + H)+; ESI– 469,3 (M – H)–.
  • Herstellung F: 1-[6-(4-Jod-phenoxy)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester
  • 2-[6-(4-Jod-phenoxy)-pyridin-3-ylamino]-malonsäurediethylester (4,35 g, 9,25 mMol) wurde zu einem flammgetrockneten Kolben gegeben und in Dimethylformamid (90 ml) gelöst. 1,3 g Dibrompropan (938 μl, 9,25 mMol) und Cäsiumcarbonat (6 g, 18,5 mMol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch ungefähr 24 Stunden bis 48 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und dann unter Vakuum auf konzentriert, unter Erhitzen auf 55°C, um das Dimethylformamid (azeotrop mit Toluol) zu entfernen. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel (ISCO MPLC Reinigung, 40 Minuten, 0–50% Essigsäureethylestergradient, Biotage Flash 40 m Säule) chromatographiert, unter Bereitstellung von 3,39 g (72%) der Titelverbindung. MS m/z: ESI+ 511,1 (M + H)+.
  • Beispiel 2: 4-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl}-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl}-benzonitril
    Figure 01140001
  • Zu einem flammgetrockneten Kolben wurde Ethanol (6 ml) und frisch geschnittenes Natriummetall (62,4 mg, 2,71 mMol) gegeben. Die Lösung wurde bis zur Homogenität gerührt. Umkristallisierter Harnstoff (98 mg, 1,63 mMol) wurde zugegeben und die Lösung wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1-(6-{4-[4-(4-Cyano-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)- pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester (300 mg, 0,54 mMol) wurde als ein Feststoff zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten auf 80°C erhitzt, dann auf 50°C gekühlt und 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann durch die Zugabe von 10 ml Wasser gestoppt und 1 N Salzsäure wurde zum Einstellen des pH-Werts auf 5 zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von 290 mg Rohprodukt. Dieses Material wurde an Kieselgel (ISCO MPLC Reinigung, 30 Minuten, 50–100% Essigsäureethylestergradient, Biotage Flash 40 s Säule) chromatographiert, unter Bereitstellung von 78 mg eines Produkts, das weitere Reinigung erforderte. Umkehrphasen-HPLC an einem Teil dieses Materials lieferte 15 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. MS m/z: ESI+ 521,1 (M + H)+; ESI– 519,3 (M – H)–.
  • Herstellung A: 1-(6-{4-[4-(4-Cyano-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, Herstellung A, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 4-Oxazol-4-yl-benzonitril. MS m/z: ESI+ 553,0 (M + H)+; ESI– 552,6 (M)–.
  • Herstellung B: 4-Oxazol-4-yl-benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, Herstellung B, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 4-(2-Brom-acetyl)-benzonitril. MS m/z: APCl+ 171,0 (M + H)+.
  • Beispiel 3: 3-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril
    Figure 01160001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 1-(6-{4-[4-(3-Cyano-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester. MS m/z: ESI+ 521,1 (M + H)+; ESI– 519,4 (M – H)–.
  • Herstellung A: 1-(6-{4-[4-(3-Cyano-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, Herstellung A, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-Oxazol-4-yl-benzonitril. MS m/z: ESI+ 553,2 (M + H)+.
  • Herstellung B: 3-Oxazol-4-yl-benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, Herstellung B, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 3-(2-Brom-acetyl)-benzonitril. MS m/z: APCl– 169,1 (M – H)–.
  • Beispiel 4: 1-(6-{4-[4-(2-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenyloxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion
    Figure 01170001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 1-(6-{4-[4-(2-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester. MS m/z: ESI+ 514,1 (M + H)+; ESI– 512,4 (M – H)–.
  • Herstellung A: 1-(6-{4-[4-(2-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, Herstellung A, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 4-(2-Fluor-phenyl)-oxazol. MS m/z: ESI+ 546,2 (M + H)+.
  • Herstellung B: 4-(2-Fluor-phenyl)-oxazol
  • 1-(2-Fluor-phenyl)-ethanon (2,24 g, 16,23 mMol) und Formamid (3,9 ml, 97,4 mMol) wurden zu einem flammgetrockneten Kolben gegeben, gerührt und auf 60°C erhitzt. Brom (832 μl, 16,23 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Bromzugabe wurde die Reaktion 30 Minuten gerührt und dann wurde die Temperatur auf 125°C erhöht. Nach 3,5 Stunden Weiter rühren wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. 1 N Natriumhydroxid wurde zum Erhöhen des pH-Werts auf etwa 10 zugegeben. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten Etherschichten wurden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert. Das erhaltene Rohmaterial wurde an Kieselgel (ISCO MPLC Reinigung, 40 Minuten, 0–50% Essigsäureethylestergradient, Biotage Flash 40 m Säule) chromatographiert, unter Bereitstellung von 580 mg (22%) der Titelverbindung. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 8,0 (m, 1H), 7,3 (m, 3H).
  • Beispiel 5: 1-(6-{4-[4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion
    Figure 01180001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 1-(6-{4-[4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester. MS m/z: ESI+ 514,2 (M + H)+; ESI– 512,4 (M – H)–.
  • Herstellung A: 1-(6-{4-[4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäurediethylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den gleichen Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, Herstellung A, hergestellt, jedoch unter Verwendung von 4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol. MS m/z: ESI+ 546,2 (M + H)+.
  • Herstellung B: 4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol
  • Schritt 1: 1-(3-Fluor-phenyl)-ethanon (10 g, 46 mMol) und Dimethylformamid (100 ml) wurden zu einem flammgetrockneten Kolben gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Natriumformiat (4,07 g, 59,9 mMol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 500 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von 7,5 g rohem Formiatester.
  • Schritt 2: Das Rohprodukt von Schritt 1 wurde zu einem Kolben gegeben, in Essigsäure (85 ml) gelöst, Ammoniumacetat (15,8 g, 205 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf konzentriert, unter Bereitstellung von 3,03 g Rohprodukt. Das erhaltene Rohmaterial wurde an Kieselgel (ISCO MPLC Reinigung, 40 Minuten, 0–50% Essigsäureethylestergradient, Biotage Flash 40 m Säule) chromatographiert, unter Bereitstellung von 430 mg (6%) der Titelverbindung. MS m/z: APCl+ 164,0 (M + H)+.
  • Während die Erfindung mit Bezug auf bestimmte, besondere Ausführungsformen davon beschrieben und erläutert wurde, wird der Fachmann einschätzen, dass wirksame Dosierungen, die von den besonderen Dosierungen, die hierin vorstehend angegeben wurden, verschwunden sind, infolge von Schwankungen in der Reaktivität des zu behandelnden Säugers für beliebige der Indikationen mit den vorstehend ausgewiesenen, erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar sein können. Gleichfalls können spezielle pharmakologische, beobachtete Reaktionen gemäß und in Abhängigkeit von den besonderen ausgewählten Wirkstoffen variieren, oder, ob es pharmazeutische Träger gibt, sowie der Art der Formulierung und der angewendeten Verabreichungsart, und solche erwarteten Varianten oder Unterschiede in den Ergebnissen werden als gemäß den Gegenständen und Ausführungen der vorliegenden Erfindung betrachtet. Es ist deshalb vorgesehen, dass die Erfindung durch den Umfang der folgenden Ansprüche definiert wird, und dass solche Ansprüche so breit wie angemessen interpretiert werden.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01210001
    worin der Ring X einen 5–7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01210002
    Figure 01220001
    worin jede Strichlinie eine wahlweise Doppelbindung wiedergibt; worin jeder von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl; worin jeder von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 als (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, CN, OH, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N- und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann; wobei jeder von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 als (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N- und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann; worin jeder von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 als (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringstickstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-, substituiert sein kann; worin jeder von den R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 als (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl auch gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring, substituiert sein kann; A (C6-C10)-Aryl oder (C1-C10)-Heteroaryl darstellt; Y aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, -O-, -S-, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, >NR14, -[N(R14)]CH2-, -CH2[N(R14)]-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -[N(R14)]-SO2- und -SO2-[N(R14)]-, ausgewählt ist; R14 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl, ausgewählt ist; B aus der Gruppe, bestehend aus (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C10)-Heterocyclyl und (C1-C10)-Heteroaryl, ausgewählt ist, worin eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen von dem B (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen ersetzt sein können; worin G an ein Ringkohlenstoffatom von B gebunden ist; worin jedes von dem A oder B gegebenenfalls unabhängig an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann; G -[R15-(CR16R17)p]- darstellt, worin die Gruppe -B-G-W die Formel -B-[R15-(CR16R17)p]-W oder -B-[(CR16R17)p-R15]-W aufweist; p eine ganze Zahl von null bis vier ist; R15 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt ist; worin jeder von dem R15 als (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, gegebenenfalls an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2 substituiert sein kann; worin jeder von dem R15 als (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl an jedem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, gegebenenfalls mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; worin jeder von dem R15 als (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, gegebenenfalls an jedem Ringstickstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-, tragen kann, substituiert sein kann; jeder von R16 und R17 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl, ausgewählt ist; oder R16 und R17 gegebenenfalls mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zur Bildung eines 3- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Rings zusammengenommen werden können; W aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt ist; worin jeder von dem W als (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert sein kann; worin jeder von dem W als (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringkohlenstoffatom, das zwei zusätzliche Substituenten tragen kann, mit einer bis zwei Oxogruppen pro Ring substituiert sein kann; worin jeder von dem W als (C1-C10)-Heteroaryl und (C1-C10)-Heterocyclyl gegebenenfalls an jedem Ringstickstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl-(C=O)-, tragen kann, substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring X
    Figure 01250001
    darstellt, worin jeder von R1, R2, R7, R8, R10 und R11 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-C10)-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C1-C10)-Heterocyclyl, ausgewählt ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin W (C6-C10)-Aryl ist, das an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin G (C1-C10)-Heteroaryl ist, das an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl]2-N-; (C3-C7)-Cycloalkyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, worin G Oxazol-2-yl oder Oxazol-5-yl ist, das an jedem von dem Ringkohlenstoffatom, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, -NH2, -NO2, (C1-C4)-Alkyl-NH-, [(C1-C4)-Alkyl] 2-N-; (C3-C7)-Cycloal kyloxy, -(C=O)-OH, -(C=O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH-(C1-C4)-Alkyl und -(C=O)-N[(C1-C4)-Alkyl]2, substituiert ist.
  6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Y eine Bindung, -O-, -S-, -CH2-, >SO2-, -OCH2- oder -CH2O- darstellt.
  7. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Y -O-, -OCH2- oder -CH2O- darstellt.
  8. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Y -O- darstellt.
  9. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin A (C1-C10)-Heteroaryl ist, das an jedem von den Ringkohlenstoffatomen, das einen zusätzlichen Substituenten tragen kann, gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten pro Ring, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, CN, OH, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Perfluoralkyl, (C1-C4)-Perfluoralkoxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C3-C7)-Cycloalkyloxy, substituiert ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1-(6-{4-[4-(4-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; 4-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril; 3-(2-{4-[5-(6,8,10-Trioxo-1,7,9-triaza-spiro[4.5]dec-1-yl)-pyridin-2-yloxy]-phenyl}-oxazol-4-yl)-benzonitril; 1-(6-{4-[4-(2-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; und 1-(6-{4-[4-(3-Fluor-phenyl)-oxazol-2-yl]-phenoxy}-pyridin-3-yl)-1,7,9-triaza-spiro[4.5]decan-6,8,10-trion; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Bindegewebsstörungen, entzündlichen Störungen, Immunologie/Allergiestörungen, infektiösen Erkrankungen, Atmungserkrankungen, cardiovaskulären Erkrankungen, Augenerkrankungen, metabolischen Erkrankungen, Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), Leber/Nierenerkrankungen, reproduktive Gesundheitsstörungen, gastrische Störungen, Hautstörungen und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine bei solcher Behandlung wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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