TW200306833A

TW200306833A - Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Info

Publication number: TW200306833A
Application number: TW092109244A
Authority: TW
Inventors: Kevin Daniel Freeman-Cook; Mark Carl Noe
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-21
Publication date: 2003-12-01
Also published as: PE20040466A1; AU2003219410A1; EP1501834A1; MXPA04008563A; AR039661A1; EP1501834B1; US20030225056A1; US6916807B2; DE60301574T2; BR0309281A; UY27774A1; WO2003091259A1; CA2483075A1; GT200300097A; JP2005527598A; WO2003091259A8; ATE304015T1; ES2247527T3; PA8572201A1; DE60301574D1

Description

200306833 ⑴ 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於三芳基一氧基一芳基一螺-嘧啶- 2，4 ，6-三酮金屬蛋白酶抑制劑及治療炎症、癌症及其它病症之醫藥組成物及方法。【先前技術】本發明化合物爲鋅金屬肽鏈內切酶之抑制劑，尤其是隸屬於基質金屬蛋白酶類（亦稱爲Μ Μ P或基質）者。酵素ΜΜΡ亞族一般包括17個成員（ΜΜΡ - 1、Μ ΜΡ-2、ΜΜΡ — 3、ΜΜΡ—7、ΜΜΡ—8、ΜΜΡ-9、ΜΜΡ — 10、ΜΜΡ — 11、ΜΜΡ-12、ΜΜΡ - 13 、ΜΜΡ-14、ΜΜΡ— 15、ΜΜΡ - 16、ΜΜΡ - 17、 ΜΜΡ - 18、ΜΜΡ— 19、ΜΜΡ— 20) 。ΜΜΡ s 最爲詳知之角色爲供調節細胞外基質蛋白質之更新，因而在正常生理學過程例如生殖，發展及分化中扮演重要角色。此外’ Μ Μ P s在許多發生異常結締組織更新之病理學狀況中表現。例如，在降解類型II膠原（軟骨中之主要膠原 )方面具有有效活性之Μ Μ ρ 一 1 3酵素業已證實於骨關自卩車人骨中過度表現（Mitchell et al.，J,Clin.Invest.，97， 761(1996))。其它 MMPs (ΜΜΡ - 2、ΜΜΡ — 3 、ΜΜΡ— 8、ΜΜΡ - 9、ΜΜΡ— 12)亦於骨關節軟骨中過度表現’及一些或所有之這些ΜΜΡ s之抑制作用被期望能減緩或阻斷關節疾病，例如骨關節炎或類風濕性關 -6- (2) (2)200306833 節炎，之典型具有之軟骨之加速流失。已知Μ Μ P s之不同結合於不同之病理學狀況中表現。因此，對個別Μ Μ P s具特定選擇性之抑制劑可能爲個別疾病所偏好。基質金屬蛋白酶抑制劑爲文獻中所詳知，氧肟酸 Μ Μ Ρ抑制劑被例示於1 994年7月1 3日公開之歐州專利案606，046中。1998年12月30日公開之PCT W 0 98/58925中提及數種嘧啶—2，4，6 —三酮ΜΜΡ抑制劑。2000年8月17日公開之PCT W〇00/47565提及某些芳基取代的嘧啶-2，4，6 -三酮Μ Μ P抑制劑。 2000年8月9日申請之美國非暫時性申請案09/635156 (其主張1999年8月12日申請之美國暫時性申請案60 /148547之優先權）提及雜芳基取代的嘧啶—2，4，6 — 三酮Μ Μ Ρ抑制劑。標題爲、T r i a r y 1 ο X y — A r y 1 ο X y -Pyimidine— 2，4，6— Trione Metalloproteinase Inhibitors 〃， “N — Substituted — Heteroaryloxy — Aryl — Spiro —

Pyimidine — 2 ， 4 ， 6 — Trione Metalloproteinase

Inhibitors” 及 “N— Substituted — Heteroaryloxy — Aryl — Pyimidine — 2 ， 4 ， 6 — Trione Metalloproteinase

Inhibitors”之2002年4月26日申請之美國暫時性申請案提及某些嘧啶一 2，4，6 -三酮。巴比妥酸及其製法爲技藝中所詳知，參見例如 Goodman and Gilman’s， ''The Pharmacological Basis of Therapeutics，〃 345 — 382 (

Eighth Edition，McGraw Hill，1990)。上文所提及之每 (3) 200306833 一公開案及申請案均整體倂入本文中以供參考。 2〇〇1年10月23日申請之美國非暫時性申請案 10/047，592(其主張2000年10月26日申請之美國暫時性申請案60/243，3 S9之優先權）提及雜芳基取代的嘧啶 —2，4，6 —三酮MMP抑制劑。2001年1〇月25日申請之美國非暫時性申請案1 0/03 2，8 3 7 (其主張2000年10 月26日申請之美國暫時性申請案60/243，314之優先權 )提及雜芳基取代的嘧啶一 2，4，6 -三酮Μ Μ P抑制劑。上面所提及之每一申請案提及某些含有：Ν-甲基吖丁啶基或Ν —甲基哌啶基之雜芳基取代的嘧啶一 2，4，6 -三酮Μ Μ Ρ抑制劑。上面所提及之每一申請案均整體倂入本文中以供參考。【發明內容】發明槪述

本發明係關於下式化合物：

其中該環X爲5- 7員雜環，該雜環係選自下面族群 -8 - 200306833

δ) A-Y-B-G-W

A-Y-B-G-W

A>Y-B-G-W

其中每一虛線表示任意雙鍵；其中每一 R "、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、 R 8、R 9、R 1G、R h、R 12及R 13係獨立地選自氫、 (C 1— C 4)院基、（C 1— C 4)烯基、（C 1— C 4) 炔基、（C 6—C 1G)芳基、（C C 1())雜芳基、（ C 3 — c 7)環院基及（C 1 一 C 10)雜環基； -9- (5)200306833 其中每一該R 1、

R

R 12 及R 13之烷基可任意地被1 § c

選自F 、C B r 、個取代基所取代，該取代s獨立地 C N 、〇 Η 、一 ( C-〇 (C = 0 ) — 0— ( c -(C = 0) — NH — ( -(C = 0 ) — N[ ( C 鎮院基、(C 1 - c 基、—NH2— 、一 N〇 [(C厂C 4)烷基]卜N—及（c 3— c 7 其中每一該R 1、 C 4)焼基、—（C=〇)

C C 4 )院基卜C 4)烷基]2、（ C 4)全氟烷氧基、（C ,

C OH、 nh2

C 1)全焼氧

C 1 — C 4 )燒基〜Nh _、環烷氧基；

R R 8、R 9、R 10 R 3、R 4、R 5 R 12 及 R 13 之（

C 1G)芳基、（C 1 基及（C 1 一 C 、R 6、R 7 C 6~ C 7)環烷 C 1())雜芳基、（C 3 1〇 )雜環基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可任意地被1至3個取代基所取代，該取#

基各別選自F、C B r C N 、〇 Η 、 ——(C = Ο ) — OH、一 ( C = 〇 ) — Ο — ( C ι — q —(C = 0 ) — ΝΗ2、一 ( c = 0 ) -ΝΗ - ( c i —

4)烷基、 C 4)烷綦、—（C = 0)—N[(C C 4)烷基]2' (C 广 c 全氟院基、（C i一 C 4)全氦院氧基、（c 1~~c 4 氧基、—NH2—，— N〇2—、（CrCd 烷基—Nh [(C 1— C 4)焼基]2— N —及（C 3— C 7)環院氧其其中每一該 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、、尺8、尺9、111。、1^11、1112及1113 之（Cl 〜 -10- 200306833 C6) c 1Q)雜芳基及（c 1-C io)雜環基在每環的任何能容許額外取代基的環氮原子上可任意地被1至2個取代基所取代’該取代基各別選自（C ! 一 C 4 )烷基及 (C 1— C 4 ) — ( C = 0)—；其中每一該 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7 、R 8、R 9、R 1()、R h、R 12 及 R "之（c 3— c 環烷基及（C 1- C !0)雜環基在每環的任何環碳原子上亦可任意地被1至2個酮基所取代； A爲（C 6 - C 1Q)芳基或（C 1 一 C 10)雜芳基； Y 係 3¾ 自鍵，一0—、一 S — '^C — 0'^SO 2 ' >S = 〇、一 CH 2〇一、一〇CH 2— 、一 CH 2 S -、一 S C Η 2 一、一 C Η 2 S 0 一、一 C Η 2^0 2 一、一 S 0 C Η 2 — 、一 SO 2 C Η 2 — 、一 NR14、 -[Ν (R 14) ]CH 2-、- CH 2〔 Ν (R 14)〕—、一 CH 2、一 CH=CH —、-CeC-、 —[N(R14)〕一 S〇2 —及一S〇2〔N(R14)〕； R14係選自氫或（Ci— C4)烷基； B係選自（C 6— C 1())芳基、（C 3 - C 7)環院基、(C l — C 1。）雜環基及（c l— C 1。）雜芳基；宜中該B之（C 3— C 7)環烷基或（c C 1G)雜環基中之一或二個碳-碳單鍵可任意地被碳-碳雙鍵所替代；其中G被鍵結至B的一個環碳原子上；其中每一該A或B在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可獨立地被1或2個取代基所取代，該取代基 200306833 C7) 各別選自？、（：1、61*、〇1^、〇11、（0 1 - C 4 ) 院基、（C 1— C 4)全贏院基、（C 1— C 4)全氯院氧基、（Ci— C4)烷氧基及（C3— C7)環烷基；

G 爲[R i5— (CR 16R 17) p]—，其中—B— G-W —基團具有式[R 15— (CR 16R 17) P] - W 或 [R15- (CR16R17)p - R15]-W; p爲〇至4之整數； R15獨立地選自（C3— C7)環烷基、（C6- # C 1())芳基、（C !一（： 1())雜芳基及（C C 1())雜環基；其中每一該R15之（C3— C7)環烷基、（C6-C 1())芳基、（C i-C 1())雜芳基及（C i—C 1())雜環基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、C 1、

Br、CN、〇H、（C 广（：4)烷基、（C 1— C 4)

全戴院基、（C 1— C 4)全氟院氧基、（C 1— C 4)院 I 氧基、（C 1 一 C 4)院氧基（C 1— C 4)院基、 —NH2—、— N〇2—、（C!— C4)烷基—NH—、 [(C i—C 4)烷基 h— N—、（C 3— C 7)環烷氧基、 —(C = 0 ) — OH、— ( C = 0 ) -O- ( C i - C 4 )烷基、 —(C = O ) — NH2、— ( C= 0 ) — N H — ( C 1— C 4)院基及—（C = 0) — N[( C i — C 4)院基]2; 其中每一該R15之（C 3 - C 7)環烷基及（C ! 一 C i 0 )雜環基在每環任何能容許2個取代基的環碳原子上 -12- (8) 200306833 可任意地被1至2個酮基所取代；

其中每一該Rl5之（C !—(： 1〇)雜芳基及（C C !。）雜環基在任何能容許額外取代基的環氮原子上可任意地被取代，該取代基各別選自（C 1 一 C 4 )烷基及（ c 1— C4)烷基—（c = 〇) — ; 每~R 16及R 17獨立地選自氫及（C 1—C 4)烷基或者R 16及R 17可任意地與彼等所接合之碳共同形

成3至8 —員碳環； W係選自（C】-(：4)烷氧基（c 1— c 4)烷基、 (c3—c7)環烷基、（C (〇1一（：1〇)雜芳基及（〇 C 10) 方基、一 C 1G)雜環基；其中每一該W之（c3— c7)環烷基、（c6 — c 1G)芳基、（c 1G)雜芳基及（c 1G)雜

環基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、c i、

4)燒基、（C 1 一 C 4) 1 一 c 4)全氟烷基、（一 C 4)烷氧基及（ 7)環烷基及（C i — 2_取代基的環碳原子上 J 1〇)雜芳基及（C

Br、CN、〇H、( C ! ^ c 烷氧基（C C 4)烷基、（C C i— C 4)全氟院氧基、（c i C 3 - C 7 )環烷氧基；

其中每一該 W之（c3〜c C ! ο )雜環基在每環任何能容言午可任意地被1至2個酮基所取代其中每一該w之（C -13- (9) (9)200306833 C 1 〇 )雜環基在任何能容許額外取代基的環氮原子上可任意地被取代，該取代基各別選自（C C 4 )烷基及（ C 1 — C 4)烷基—（c = 0)—；或其藥學上可接受的鹽類。本發明亦關於式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽 °供製備本發明上述鹼化合物之藥學上可接受的酸加成鹽所用之酸爲該等形成無毒性酸加成鹽者，亦即包括藥學上可接受的陰離子之鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、·硫酸鹽，硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對一甲苯磺酸鹽及扑酸鹽〔亦即1，1 / 一亞甲基一雙一（2-羥基—3一萘酸鹽）〕。本發明亦關於式I之鹼加成鹽，可供作爲製備該等本質爲酸性之式I化合物之藥學上可接受的鹼鹽之試劑所用之化學鹼爲該等與此化合物形成無毒性鹼鹽者。此無毒性鹼鹽包括但不受限爲該等源自此藥學上可接受的陽離子，例如鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂），銨或水溶性胺加成鹽（例如N -甲基還原葡糖胺）及低級烷醇銨及其它藥學上可接受的有機胺之鹼鹽〇本發明化合物包括式I化合物之所有立體異構物（例如，順式及反式異構物）及所有光學異構物（例如，R及 -14- (10) (10)200306833 S對映異構物），及此類異構物之消旋異構物、非對映異構物及其它混合物。本發明化合物亦可以不同的互變形式存在。本發明係關於式I所有互變體。本發明化合物可包括類似烯烴之雙鍵。當此類雙鍵存在時，本發明化合物以順式及反式構型及其混合物形式存在。一些式Ϊ化合物包括掌性中心，且因此存在著不同對映異構物形式。本發明係關於式I化合物的所有光學異構物、對映異構物、非對映異構物及立體異構物及其混合物。本發明化合物亦以不同的互變形式存在。本發明係關於式ί所有互變體。熟習該項技術者完全瞭解嘧啶一 2，4， 6-三酮環在溶液中係以互變體混合物存在。在固體及液體中互變體的各種比値是依據分子上各種取代基及用於分離化合物之特別結晶技術而決定的。除非另有指定，否則術語、、取代基〃意指用另一原子或原子之基團取代式I化合物可變物（例如Ri、R2及R3 )的個體的至少一個原子。例如，（C ! 一 C6 )烷基取代基可取代R]之（C6— C1G)芳基的氫原子。除非另有指定，否則術語、、（C ! 一 C 4 )烷基〃或'、（ C! 一 C6 )院基〃及本文中其它術語中之（Ci — c4)烷基或 (c】—C6)烷基成分（例如，（Ci—c6)烷基一 0 —中（ Ci — C6)烷基成分）可爲1至4或1至6個碳原子之直鏈或支鏈之烴鏈（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 -15- (11) (11)200306833 基、異丁基、第二丁基、第三丁基）。除非另有指定，否則術語、、鹵基〃意指氟，氯，溴或硕。除非另有指定，否則術語、、（C2 — C6)烯基〃意指具有至少一個雙鍵之2至6個碳原子之直鏈或支鏈之烴鏈，包括但不受限爲乙烯基、1 -丙烯基、2 -丙烯基（烯丙基 )、異丙烯基、2 —甲基一 1—丙烯基、1— 丁烯基或2 -丁烧某。除非另有指定，否則術語、、（c2 — c6)炔基〃意指具有一個三鍵之2至6個碳原子之直鏈或支鏈之烴鏈，包括但不受限爲乙块基（—CSC- H)、丙快基（-CH2-C = C- Η 或-C = C- CH3)或丁炔基（-CH2- CH2- CeC- Η，或 H OC- CH3，或-C三C-CH2CH3 )。除非另有指定，否則術語、、（C3 - C7 )環烷基〃意指 3至7個碳原子的單或雙碳環，包括但不受限爲環丙基、環丁基、環戊基 '環己基、環庚基及雙環[22 1]庚基；其中該（C3 — C7 )環烷基可任意地包括1或2個雙鍵，包括但不受限爲環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。除非另有指定，否則術語、、（C6 — C ! 〇 )芳基〃意指芳香族環，例如苯基、萘基、四氫萘基或茚滿基。除非另有指定，否則術語、、酮基〃意指羰基（即’ C = 0 )。除非另有指定，否則術語、、（G — C1())雜芳基〃意指芳香族或多環，其中至少1個環爲芳香族，其該芳香族 -16- (12) (12)200306833

或多環包括1或多個雜原子，該雜原子係選自0、s及N ° ( C ! - C! 〇 )雜芳基的範例包括但不受限爲苯並咪唑基 ’苯並呋喃基，苯並呋咱基，2 Η - 1苯並吡喃基，苯並噻二嗪，苯並噻嗪基，苯並噻唑基，苯並噻吩基，苯並鳄唑基，色滿基，噌啉基，呋咱基，呋喃並吡啶基，呋喃基 ’咪唑基，吲唑基，吲哚滿基，吲哚嗪基，吲哚基，3 Η 一吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異nf唑基，萘啶基，Df二唑基，Df唑基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，吡咯基，喹坐啉基，_啉基，喹Df啉基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基及三唑基。除非另有指定，否則前述（

Ci — Ciq)雜芳基可在可能之處予以c —接合或N -接合〇除非另有指定，否則術語、、（C i 一 C ! 0 )雜環基〃意指含有1至10個碳原子及丨至4個雜原子之環，該雜原子係選自N、Ο及S。（ C】—C1())雜環基的範例包括但不受限爲3 -氮雜二環〔3· 1· 0〕己烷基，3-氮雜二環〔 4 · 1 · 〇〕—庚院基，U丫丁 D定基，二氫咲喃基，二氫D比喃基，二氫噻吩基，二Df烷基，1，3 —二腭茂烷基，1，4一二噻烷基，六氫氮雜箪基，六氫嘧啶，咪唑啶基，咪唑啉基，異Df唑啶基，嗎啉基，氧雜環丁基，哼唑啶基，哌嗪基，哌啶基，2 Η -吡喃基，4 Η —吡喃基，吡唑啶基，吡唑啉基，吡咯啶基，2 -吡略啉基，3 -吡咯啉基，喹嗪基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，1，2，3，6 —四氫吡啶基 -17- (13) 200306833 四氫噻吩基，四氫噻喃基，硫代嗎啉基，噻卩I烷基或三噻烷基。除非另有指定，否則前述（Cl 一 Cl。）雜環其可在可行之處予以C 一接合或N -接合。例如，哌哫基可爲哌啶—1 一基（N -接合）或哌啶—4 一基（c〜h 接合）。在本發明一實施例中，雜環X具有式a):

A-Y-B-G-W

且其中每一 R1、R2、R3及R4獨立地選自氮

—C 4)烷基、C 4)烯基、（C … C 4) 、（c 6- c 1())芳基、（C 广 c ig)雜芳基、（ C 7)環烷基及（c 1— c 1Q)雜環基。 c 在本發明一實施例中，雜環x具有式al、的雜環X) ’其中在雜環X中虛線爲雙鍵） A-Y'B-G*W 3ι) 〇

R4 > 、（c卜 4)炔基、 C 4) (C 6 7)環且其中每一汉1及R4獨立地選自氫烷基、（C广C 4)烯基、（c厂c 10)方基、（C 1— C 10)雜芳基、院基及（Cl一 C1Q)雜環基。在本發明另一實施例中，雜環x具有式b

A-Y-B-G-W b) (14) 200306833 且其中每一 R1、R2 ' R3、R4、R5及R6獨立地選自氫、（C 1 一 C 4)院基、（c 1— C 4)矯基、（C 1— C 4 )炔基、（C 6— C 1G)芳基、（C i— c 1G)雜芳基、 (C 3— C 7)環烷基及（C C 1G)雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式(即，式b的雜環X)，其中在雜環X中虛線爲雙鍵）：

A-Y-B-G-W R4 且其中每一 R]、R2、R4及R5獨立地選自氫、（C i —C 4)院基、（C 1— C 4)傭基、（C 1— C 4)快基、（C 6— C 1。）芳基、（C 1— C 1。）雜芳基、（C 3 — C 7)環烷基及（C c 1Q)雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式C):

A-Y-B-G-W

且其中每一 R2、R4、R6、尺7及R8獨立地選自氫、（c C 4)烷基、（C i-C 4)烯基、（ C 1— C 4)快基、（C 6— C 10)芳基、（C 1— C 10) 雜芳基、（c3 - C7)環烷基及（Ci— C1G)雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式^)或C2) (即，式C的雜環X )，其中在雜環X中虛線爲雙鍵）： -19- (15) 200306833

A-丫各 G-W

A-Y-B-G-W R·

R7獨立地選自氫、（C 1— C 4)院基、（C 1— C 4)燒基、（C 1 —C 4)快基、（C 6— C 1G)方基、（C I— C 1G)雜方基、（C 3 - C 7)環烷基及（C!— C1())雜環基。

在本發明另一實施例中，雜環X具有式d):

d) A-Y-B-G-W 〇

N-R 11 其中每一 R1G及R11獨立地選自氫、（C I-C 4)烷基、（C 1— C 4)燒基、（C 1— C 4)快基、（C 6 -c 1G)芳基、（C 1Q)雜芳基、（C 3— C 7)環烷

基及（C i—C !〇)雜環基；及R9係選自氫及 (C 1— C 4)院基。在本發明另一實施例中，雜環x具有式e):

A-Y-B-G-W

其中每一及R11獨立地選自氫、（C ! —C 4)烷基、（C 厂C 4)烯基、（C C 4)炔基、（C6— C!。）芳基、（C!— C】。）雜芳基、（c3 — C 7)環烷基及（C i—C 1G)雜環基；及R9係選自氫及 -20- 200306833 C I — C 4 )院基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式f)

A-Y-B-G-W

R r2 R， f) * 其中每一111、112、尺5、116、111()及1111獨立地選自氫、（C 1— C 4)院基、（c 1— C 4)燦基、（C 1— C 4 )快基、（C 6— C 10)芳基、（C l—C 1。）雜芳基、 (C 3— C 7)環烷基及（C C 1())雜環基；及R9係選自氨及（C 1 一 C 4)院基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式g):

且其中每一 R1、R2、R3及R4獨立地選自氫、（C ] —C 4)院基、（C 1— C 4)燦基、（C 1— C 4)快基、（C 6— C 1。）芳基、（C 1— C 10)雜芳基、（C 3 — C 7)環烷基及（C 1G)雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式g i )(即，式g的雜環X)，其中在雜環X中虛線爲雙鍵）：

A-Y-B-G-W

且其中每一 R1及R4獨立地選自氫、（c C 4) -21 - (17) 200306833 烷基、（C C 4)烯基、（C C 4)炔基、（C 6 一 c 10)芳基、（C广C 1G)雜芳基、（C 3 - C 7)環烷基及（C C 1())雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式h):

且其中每一 R1、R2、R3、R4、R5及R6獨立地選自氫、（C 1— C 4)院基、（C 1— C 4)燦基、（C 1— C 4 )炔基、（C 6— C 1())芳基、（C C !〇)雜芳基、 (C 3 - C 7)環烷基及（C C 1(3)雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式h i )(即，式h的雜環X)，其中在雜環X中虛線爲雙鍵）：

A-Y-B-G-W

且其中每一 R1、R2、R4及R5獨立地選自氫、（c i 一 C 4)燒基、（C 1—C 4)嫌基、（C 1— C 4)快基、（C 6— C 1。）芳基 ' (C 1— C 10)雜芳基、（C 3 — C 7)環烷基及（C C 1())雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式i):

-22- (18) 200306833 且其中每一 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 及 R8 獨立地選自氫（、（C l—C 4)院基、（C 1— C. 4)烯基、（ C 1— C 4)炔基、（c 6— C 1G)芳基、(C 1— C 10) 雜芳基、（c3— c7)環烷基及（c!-- c1())雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式^丨或匕）（即，式i的雜環X )，其中在雜環X中虛線爲雙鍵）：

J ^ A-Y-B-G-W R1 r2 R5 且其中每一 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 及 R8 獨立地選自氯、（C 1— C 4)院基' (C I—C 4)矯基、（ C 1— C 4)快基、（C 6— c 10)芳基、(C 1— C 10) 雜芳基、（C3 - C7)環烷基及（Ci—Cio)雜環基。在本發明較佳實施例中，雜環X具有式j ): .、 A-Y-B-G-W J) I _

且其中每一尺1、112、115、116、111()及1111獨立地選自氫、（C 1—C 4)焼基、（C 1—C 4)燒基、（C 1 一 C 4)炔基、（C 6—C 1G)芳基、（C i—C 1Q)雜芳基、（c3—c7)環烷基及（C!— C〗。）雜環基。在本發明另一較佳實施例中，雜環X具有式k): -23- (19) 200306833

且其中每一Ri、R2、R5、R6、R7、r8、Rl。及 R]1 獨立地選自氫、（C r-C 4)烷基、（C C 4)烯基、 (C ]— C 4)块基、（C 6— C 】。）芳基、（C I — c 1())雜芳基、（C 3— C 7)環烷基及（C C】G)雜

環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式k!)(即，式k的雜環X )，其中在雜環X中虛線爲雙鍵）：

且其中每一111、112、；^5、118、111()及1^1獨立地選自氫、（C 厂C 4)烷基、（C 广C 4)烯基、（C 厂 C 4)炔基、（C 6—C 1G)芳基、（C i-C 1G)雜芳基、（C 3— C 7)環院基及（C 1— C 10)雜環基。在本發明另一較佳實施例中，雜環X具有式1):

A-Y-B-G-W

-24- (20) 200306833 且其中每一 R1、R2、R5、R6、R7、R8、R1。、R11、 R12及R13獨立地選自氫、（C i- C 4)烷基、（C厂 C 4)燒基、（C l—C 4)快基、（C 6— C 10)芳基、 (C i—c 1G)雜芳基、（C 3 - C 7)環烷基及（C !一 c 1G )雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式1!)或12 )( 即，式1的雜環X)，其中在雜環X中虛線爲雙鍵）：

且其中每一 R1、R2、R5、R6、R7、R8、R1G、R11、

R12及R13獨立地選自氫、（C 1—C 4)院基、（C 1 — C 4)烯基、（C i—C 4)炔基、（C 6— C 1())芳基、 (c i—C 1G)雜芳基、（C 3— C 7)環烷基及（C i —

C i 0 )雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式m)

且其中R9係選自氫、（C C 4)烷基、（C !一 C 4)傭基、（C 1— C 4)炔基、（C 6 - C 10)芳基、 (C C 1G)雜芳基、（C 3— C 7)環烷基及（C厂 c 1G)雜環基。 -25- (21)200306833 在本發明另一實施例中，雜環X具有式η)

且其中R9係選自氫、（C i—C 4)烷基、（C !一 C 4)燦基、（C 1—C 4)快基、（C 6—C 10)芳基、 (C 1— C 10)雜芳基、（C 3— C 7)環焼基及（C 1 — c 1G )雜環基。在本發明另一實施例中，雜環X具有式0):

〇) A-Y-B-G-W

且其中每一 R1G、RH及R12獨立地選自氫、CC i — C 4)院基、（C 1— C 4)燃基、（C 1— C 4)快基、 (C 6 - C 10)芳基、（C 1—C 1。）雑芳基、 (C 3—C 7)環烷基及（C C 1G)雜環基。在本發明上面每一實施例中，在任何一個環X (即，環 a) 、a!) 、b) 、b]) 、c) 、c!) 、c2 ) 、d) 、e)、 f) 、g) 、gi) 、h) 、hi) 、i) 、ii) 、i2) 、j) 、k) 、^) 、1) 、1!) 、12) 、m) 、n)、及 o)]中 R 1、 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10'R m、R 12及R 13之只有一者可爲（C6—C 1())芳基、（ Ci— C1())雜芳基、（C3 - C7)環烷基及 (C i 一 C 1())雜環基。 -26- (22) (22)200306833 在本發明上面每一實施例的另一實施例中，R 5、 R 6、R 7及R 8中之1或2者爲非氫的基團。在本發明上面每一實施例的較佳實施例中，每一 R 1 'R2、R3、R4、R5、R6、r7、R8、R9、R1〇、 R R 12及R 13係獨立地選自氫及（G — c4)烷基。在本發明上面每一實施例的另一較佳實施例中’ R 1 、R 2、R 3、R 4、R 10、R h、R12 及 R 13 中之 1 或 2 者爲非氫的基團。泰在本發明上面每一實施例的更佳實施例中’每一 R 1 、R2、R3、R4、R5、r6、r7、R8、R9、r1〇' R 11、R 12 及 R 13 爲氫。在本發明一實施例中，w爲（C 1 - C 4)烷氧基（ C 1- C 4)烷基，較佳地，W爲甲氧基甲基 '甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基或乙氧基丁基；更佳爲甲氧基甲基。在本發明另一實施例中，W爲（C 3— C 7)環烷基馨 ’較佳爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至 3個取代基所取代，該取代基各別選自F、C 1 、B r、 c N 、 Ο Η 、 r (C 1— C 4)院基、（C 1— C 4)院氧基 (C广c 4)烷基、（c厂c 4)全氟烷基、（c厂 C 4)全氯焼氧基、（C C 4)烷氧基及（c 3— C 7 )環院氧基’較佳地選自F、C 1 、B r 、CN、〇H、 (C i—C 4)烷基、（c i— c 4)烷氧基（C C 4) -27- (23) 200306833 烷基及（C「C 4)烷氧基，更佳地選自甲基、乙基、甲氧基丙基及甲氧基；且其中該〜之（。广 C 7 )環烷基在每環任何能容許2細 2個額外取代基之環碳原子上可任意地被1至2個酮基所取代。在本發明另一實施例中，w 爲

C

C 芳基

較佳爲苯S ’其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1 S 3個取代基所取代’該取代基各別選自F

B

c 1、B r、CN、0H、dc 4)院基、（c 】 —C 4)垸氧基（c c 4)烷基、（c 「c 4)全氟烷基、（c i—C 4)全氟烷氧基、（c 4)烷氧基及（C 3 - c 7)環烷氧基；較佳地選自f、ci、cn 、（c】—c4)烷基、（Cl— c4)烷氧基（Ci—C4 )燒基及（C i—C 4)院氧基；更佳地選自f、。卜 CN、甲基、乙基、甲氧基及甲氧基甲基。在本發明的另一實施例中，W爲未取代的的苯基。

在本發明另一實施例中，W爲（Cl — c1Q)雜芳基，係選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異吗D坐基、吗二哩基、哼唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、批嗤基、吡略基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗦基及三唑基；較佳地，係選自任意地取代的的吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、異nf唑基、啤二D坐基及鳴口坐基；更佳地，係選自任意地取代的的吡嗪基、嘆嗦基、口比啶基及嘧啶基；最佳地，係選自吡啶基及嘧啶基；其中該 (c i - c i 〇 )雜芳基在每環任何能容許額外取代基的環碳 -28- (24) (24)200306833 原子上可任意地被】至3個取代基所取代，該取代基各別選自？、（：1、81'、〇1^、〇1^、（0 i〜C 4)院基、（c i—c 4)院氧基（c 1— c 4)院基、（◦ 4 )全氟烷基、（C 4)全氟烷氧基、（c广C 4) 院氧基及（C 3 - C 7)環院基；較佳地5係選自F、 C 1 ' CN、CF3、（C ]— C 4)院基、（C j—c 4)院氧基（C 1—C 4)院基及（C 1— C 4)院氧基；更佳地，係選自F 、Cl 、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基甲基及甲氧基；及其中該W之（C! 一 c1())雜芳基在任何能容許額外取代基的環氮原子上亦可任意地被取代，該$ π 基各別選自（C 1— C 4)院基及（C 1— C 4)院基—（ C = 0 )—。本發明之另一實施例中，W爲（Ci— c10)雜環基，係選自π'/ 丁 D定基、六氫氮雜罩基、嗎啉基、哌嗪基、_ _ 基、吡咯啶基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吼喃基、及氧雜環丁基；較佳地，係選自任意地取代的的π丫丁 B定基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、及氧雜環丁基；更佳地，係選自任意地取代的的吖丁啶基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基及四氫吡喃基；其中該（C ! 一 C i 0 ) 雜環基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、C 1 、Br 、CN、〇H、（C 1— C 4)院基、（C 1— C 4 )烷氧基（C C 4)烷基、（C i—C 4)全氟烷基、 -29- (25)200306833 (C (c CN、 C 全氯院氧基、（c广c 4)烷氧基及 3 一 C 7 )環烷基；較佳地，係選自F、c 1 、c (c 「C 4)院基、（c ^ c 4)院氧基（c

C 4)院基及（c 1--C 院氧基；更佳地，係選自F

CN、C1 、甲基 '乙基及甲氧基；其中該评之^_ c10)雜環基在每環任何能容許2個額外取代基的環碳原子上亦可任意地被1至2個酮基所取代；及其中該（c i 一 C i 〇 )雜環基在任何能容許額外取代基的環氮原子上亦可任意地被取代，該取代基各別選自（C ^ c 4)院基及 (C 1— C 4)院基—（c = o)—。在本發明另一實施例中，W爲未取代的的（c! 一 c )雜環基。

在本發明上面每一實施例中，A爲（Cl—C1())雜芳基，係選自苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並咲咱基、2 Η 一 1苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並噚唑基、色滿基' 噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚滿基、吲 13朵嗪基、D引D朵基、3 Η - D引π朵基、異D引D朵基、異D奎啉基、異嚷Π坐基、異喂哇基、蔡D定基、聘二Π坐基、吗Π坐基、酞嚷基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咱唑啉基、喹啉基、喹嗶啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基及三唑基，其中該（C i - C i 〇 )雜芳基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至2個取代基所取代，該取代基各別 •30- (26) 200306833 選自厂、（：1、：61*、（：^、〇1~1、（〇 !— C 4)烷基

、（C 1— C 4)全氟/院基、（C 1— C 4)全截院興基、 (C 1 一 C 4)院氧基及（C 3 - C 7)¾^¾基’較丨土地，A係選自吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、咪唑基、異噻唑基、異nf唑基、Df唑基、nf二唑基、吡唑基及嘧啶基；更佳地，A爲吡嗪基、噠嗪基、吡啶基及嘧啶基；最佳地，A 爲吡啶基。在每一前述實施例中，Y係選自鍵、一〇 -、 —S—、一 CH2— 、>s〇 2、一〇CH 2 —及一 CH2〇一，·較佳地，Y爲一Ο—、—〇CH 2 —或一CH2〇一；更佳地，Y爲—ο —。在本發明上面每一實施例的另一實施例中，Α爲（C6 一 C!。）芳基，例如苯基或萘基，其中該（c6—c1())芳基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1或 2個取代基所取代，該取代基各別選自F、c 1 、B r、

CN、〇H、（C广c 4)烷基、（C厂C 4)全氟烷基、（C C 4)全氟烷氧基' (c 1— ◦ 4)烷氧基及 (C 3- C 7)環烷氧基；較佳地，A爲苯基。在每一前述實施例中，Y係選自鍵、—— S—、_ch2—、 > S〇2、一〇C 一 0-、一〇 C Η 2 一及〜ch2〇—；較佳地，Υ爲 2 2 CH2〇一；更佳地，γ爲一0 — 在本發明另〜實施例中，佳爲苯基’其在每環任何能容任意地被1或2個取代基所取 B爲（C6— C1())芳基，較許額外取代基的環碳原子上代，該取代基各別選自F、 -31 - (27) (27)200306833

Cl 、Br 、CN、〇H、（C 广（：4)烷基、（c 厂 C 4)全氟燒基、（Cl — C 4)全氟院氧基、— C 4)烷氧基及（C 3— C 7)環烷氧基。在本發明另一實施例中’ B爲（C3—C7)環烷基，較佳爲環戊基或環己基’其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可任意地被1或2個取代基所取代，該取代基各別選自F、Cl、Br、CN、〇H、（c ,C 4) 院基、（CC 4)全氟院基、（C 1—C 4)全氟院氧基、（Cl— C 4)院氧基及（C 3 - C 7)環院氧基。在本發明另一實施例中，B爲（Ci— C1())雜芳基，係選自苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2 Η - 1 苯並哦喃基、苯敢噻一 π秦、苯並噻嗪基、苯並噻π坐基、苯並噻吩基、苯並噚唑基、色滿基、噌啉基、呋咱基 '呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚滿基、吲哚嗪基、吲哚基、3 Η -吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異nf唑基、萘啶基、哼二唑基、啤唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹咐基、喹腭啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基及三唑基；較佳地，係選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噚唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基及三唑基；更較佳地，係選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噚唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡略基、噻唑基、噻二唑基、 -32- (28) (28)200306833 噻吩基~嗪基及三唑基；最佳地，係選自吡嗪基、噠嗪基、吡D疋基及嘧啶基；其中該B之（C:— CIG)雜芳基在母環任Π 谷許額外取代基的環碳原子上可任意地被〗或 2個15 所取代’該取代基各別選自fc丄、B『、 c N ' 〇 H 、 in 1 C 4)院基、（C l—C 4)全戴院基' (c】〜C 4)全氟烷氧基、（C】—C 4)烷氧基及 ((:3-（：7)環烷氧基。在本發明另一實施例中，B爲（Cl— Cl。）雜環基， φ 其在每_任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1 现2個取代基所取代，該取代基各別選自ρ、c 1 、β r 、CN、〇H、（c 广（：4)烷基、（C !— C 4)全氟 (C 1一 C 4)全氟院氧基、（c 1— C 4)院氧基及（C3—c7)環烷氧基。在本發明另一實施例中，一 B—G - W基團具有式 [Ru 一（cr16r1” p]_ w。在本發明另一實施例中，一 B—G— W基團具有式修〜B〜[(CR16R17) p— R15]— W。在本發明另一實施例中，一 B - G—W基團具有式— (c10)芳基—[(Ci — Ci〇)雜芳基—（cr16r17) p] 〜（c6— C!。）芳基；其中P爲〇;其中每—該B之（c6 〜Cu)芳基及W之（C6—C1Q)芳基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代基所取代，该取代基各別選自F、C 1 、B r 、C N、〇η、（ C 1 〜C 4)烷基、（C i—C 4)全氟烷基、（c i—c 4) -33- (29) (29)200306833

全氟烷氧基、（C i—C 4)烷氧基、（C i— C 4)烷氧基（C ! 一 C 4 )烷基、—NH2 —、— N〇2 -、（ C 1一 c 4 )院基一 NH -、[(C l—C 4)院基]2~~N - 及（C 3 — c 7)環烷氧基；及其中該G之（Cl — C1G)雜芳基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、C 1 、B r、c N 、〇H、（c 4)烷基、（C ϊ—C 4)全氟烷基、 (〇1-（：4)全氟焼氧基、（〇1—(：4)院氧基、 (C 1— C 4)院氧基（C 1— C 4)院基、—NH2--、 (C 广 c 4)院基—NH—、[(C 1—C 4)院基]2—n — 及（C 3— C 7)環院氧基。在本發明另一實施例中，A及B兩者在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上被1或2個取代基所取代，該取代基各別選自？、（：1、£51*、〇1^、〇11、（〇 C 4)烷基、（C C 4)全氟烷基、（C】—（：4)全氟烷氧基、（C C 4)烷氧基及（C 3— C 7)環焼氧基；較佳地選自F、Cl、CN、甲基、全氟甲基、全氟甲氧基、甲氧基及乙氧基。在本發明另一較佳實施例中，不論A或B皆未被取代。在本發明另一較佳實施例中，A及B兩者皆未被取代〇在本發明另一實施例中，G爲（C3 - CO環烷基，其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1妾 (30)200306833 3個取代其gr -p. 土 m取代，該取代基各別選自F、C 1 、B r、 C N、〇 η、基、 (C 1— C 4)烷基、（C C 4)全氟烷 C 4)全氟烷氧基、（CC 4)烷氧基、棱氧基（C 1— C 4)院基、—NH2—、 C l 一 C 4 ) 基一 NH^—、[(C i — C 4)院 (c 3- C 7)環烷氧基、—（C = 0) — OH' 0 〜（C i - C 4)烷基、—（c>〇)- NH2 〜Nh -（C 1— C 4)院基及一（c = o)— 4)烷基]2;及其中該（c 3— C 7)環烷基 i s is任何#容許2個額外取代基的環碳原子上可任意地被1至2個_ _所取代。在本發明另一實施例中，G爲（c6—c1())芳基，其在母環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至 °個取代基所取代，該取代基各別選自F、C 1 、B r、 C N、〇 Η、（ c「c 基、（C i c ]〜 (C 1 〜c 4、、N〇2 〜、（基]2〜N—、〜(C = 〇 )〜、〜(c = o ) N[ ( C c

)烷基、（C 1 一 C 4)全氟烷 C 4)全氟烷氧基、（C C 4)烷氧基、

(c i—c 4)烷氧基（c 1—c 4)烷基、—nh2—、 N〇2~~ (C C 4)烷基—nh-、[(c 广 C 4)烷也]2 N—、（c 3— C 7)環烷氧基、一（c = 0) — OH、 (C-ο ) - 〇 ^ ( c 1 - C 4)烷基、—（〇0) — NH2 (c = o ) ^ NH- ( C 1- C 4)烷基及-((：=0)— ( C〗一 C 4 )烷基]2 ;較佳地，G爲苯基，其在每環任仃舱谷δ午額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代基所取代’該取代基各別選自F、c 1 、C Ν、 ( C !- -35- (31)200306833 C 4 )烷基 C 1 一 C 4 )烷氧基、 c 1 — c 4 )烷氧 ^ ^ c 7)環烷氧基；更佳地 ’ G爲本基’其在每環任& 此仓Pl額外取代基的環碳原子上任意地被1個取代基所 ^ Μ取代基各別選自F、 Cl 、CN、甲基、乙基、異内基甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基及環戊氣： r. Dt-. .土。在本發明另一實施例中，G爲未取代的的（C6 — )宅宜.^ &丄丨 1〇)方基，較佳地，G爲未取代的的苯基。在本發叨另—實施例中’ G肖（CH。）雜芳基，係選自苯並咪哩基、苯並咲喃基、苯並咲咱基、2 苯並吼喃*、苯並噻二嗪、苯並嚷嗪基、苯並噻哩基、苯並噻吩基、苯並噚唑基'色滿基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、〇弓丨哚滿$ 〇弓丨哚嗪基、tl引D木基3 Η — D弓| D朵基、貞呵π朵基、異嗤啉基、異嗦唑基、異吗唑基' 萘啶基、噚二唑基、噚嗖基、酞嗦基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基' 噠嗪基 '吡啶基、嘧啶基、吡哩基、卩tt略基、13坐啉基、喹琳基、嗤鳴啉基 '四哩基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基及三唑基；其中該（ c〗- c1())雜芳基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1或2個取代基所取代，該取代基各別選自基（C 1一 C 4)烷基及（c

F、C1 、Br、CN、〇H、 (Ci 一 C 4)全氛院基、（c， (C 1— C 4)院基 - C 4)全氟烷氧基

C 院基 C 4)烷氧基、（c rc 4)烷氧基（c广c 4 -nh2-、- no2-、（ c 厂 C 4)院基—nh- -36 - (32) (32)200306833 、[(C ]一 C 4)烷基]2 - N-、（C 3 - c 7)環烷氧基、—(C = 0 ) — OH、— ( C = 0 ) 一〇— ( C 】—C 4)院基、〜(C = Ο ) 一 ΝΗ2 ' - ( C= Ο ) — ΝΗ — ( C ] — C 4)院基及—（C = 0) — N[(C ι— C 4)烷基]2;較佳地，G爲 (Ci 一 C1()‘）雜芳基，係選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異nf唑基、nf二唑基、腭唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基及三唑基；其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被〗或2個取代基所取代，該取代基各別選自？、（：1、〇^^、（〇 i—c 4)烷基、 (C 1— C 4)全氟院基、（C 1— C 4)全氟烷氧基、（ C 1 一 C 4)烷氧基及（C 3— C 7)環烷氧基；更較佳地 G爲（Cl— Cl。）雑芳基’係選自咲喃基、味D坐基、異嚷唑基、異nf唑基、Df二唑基、Df唑基、吡唑基、哦略基、四唑基' 噻唑基、噻二唑基、噻吩基及三唑基，其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1或2個取代基所取代，該取代基各別選自F、C 1 、C ν、甲基乙基、異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基及環戊氣基，最佳地，G爲吗π坐基、異吗D坐基、吼D坐基或吗二雙基，其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至2個取代基所取代，該取代基各別選自F、C i 、CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧_乙基及環戊氧基。在本發明另一實施例中，G爲噚唑一 2 一基或吗哩一 5 -37- (33) 200306833 -基，其在每環任何能容許額地被1至2個取代基所取代，、CN、甲基、乙基、異丙基氧基乙基及環戊氧基。外取代基的環碳原子上任意 °^取代基各別選自F、C 1 甲氧基、甲氧基甲基、甲仕伞毁明另柯拜吟卩坐—5 —基或宑唑- 3 -基，其在每環任何能頌外取代基的環碳原上任思地被1至2個取代基所取代 ^ Μ取代基各別選自

、C 1 、CN、甲基、乙基、異丙、^1基甲氧基、甲氧基基、甲氧基乙基及環戊氧基。在本發明另一實施例中，G爲nf二唑一 2 一基、鳄二口坐一 3 -基或Π琴二卩坐一 5 —某，宜亦贫：pa紅巻具在母環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被〗至2個取代基所取代，該取代基各別备自？、C 1 、CN、甲基 '乙基、異丙基、甲氧基+甲氧基甲基、甲氧基乙基及環戊氧基。

在本發明另一實施例中，G爲吡唑基，其在每環任何能谷許額外取代基的環碳原子上任意地被1至2個取代基所取代，該取代基各別選自F、C1 、CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基及環戊氧基在本發明另一實施例中，G爲未取代的的（C i — C i 〇 )雜芳基，係選自苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、2 Η - 1苯並吡喃基、苯並噻二嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並Df唑基、色滿基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚滿 -38- (34) 200306833 基、吲哚嗪基、吲哚基、3 Η -吲哚基、異吲哚基、異D奎琳基、異噻哇基、異鳴坐基、萘陡基、鳴二坐基、D坐基、酞嗪基、蝶啶基' 嘌呤基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹暍啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基及三D坐基 ;較佳地，G爲未取代的的呋喃基、咪唑基、異噻哗基、異噚唑基、Df二唑基 '吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、吗唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基 '三嗪基及三唑基；更較佳地，G爲未取代的的呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異nf唑基 ' 鳄二唑基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、nf唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、二嗪基及三唑基；最佳地，G爲未取代的的異腭唑基、噚二唑基 '吡唑基或鳄唑基。在本發明另一實施例中，G爲（c p c 1())雜環基 ’其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被 1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、c丨、

B

c 1— C 4)院基、（C 1— C 4) 全氟院基〜C 4)全氟烷氧基 C 1 — C 4 )院 —νη2—、— Ν〇2一、( 1_" C 4)烷基]2—Ν一、氧基 [(C - I 匕〜0Η、〜（c = 〇) —(C = 0)—簡2 ' — ( c = 〇) 及-（C = 〇) - N[ ( C「c 一 c 雜環基在每環任何能 C !— C 4)烷基—NH—、 (C 3 - C 7)環烷氧基、一 0— (C 1— C 4)院基、一 NH— (C C 4)烷基 4 )烷基]2 ;且其中該（C i 容許2個額外取代基的環碳 -39- (35) (35)200306833 原子上可任意地被1至2個酮基所取代。在本發明另一實施例中，G爲R15 一（CR16R17) p -:其中p爲從1至4，較佳地從1至2，之整數；及其中 R16及R17各自獨立地爲氫、甲基、乙基、丙基或異丙基 0 在本發明另一實施例中，G爲R15 一（ CR16R17) p — ;其中P爲從1至4，較佳地從1至2，之整數；及其中 R16及R17與彼所連接的碳形成3至8-員碳環，該碳環係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環戊烯基及環己烯基。在本發明另一實施例中，G爲（C3 - C7)環烷基一 (CR16R17) p—;其中ρ爲從1至4，較佳地從]至2，之整數·，其中該（c3 - c7)環烷基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、Cl、Br、CN、〇H、（C 2-C 4)烷基、（c i— C 4)全氟烷基、（C C 4)全氣焼氧基、（C 1— C 4)院氧基、（C 1— C 4)院氧基 (C 1 — C 4)院基、—NH2—、— N〇2—、( C 1— C 4) 燒基—NH—、[(C 1— C 4)燒基]2— N—、( C 3 — C 7 )環院氧基、—（C = 0) — OH、—（C = 0) — Ο-（c j —C Ο 烷基、—（C = 0) — NH2、— ( C = 0 ) — ΝΗ〜( C ^ C 4)烷基及—（c = 0) - N[ ( C 1- C 4)烷基 h ;其中該R15之（C3 - CO環烷基在每環任何能容許2個額外取代基之環碳原子上可任意地被1至2個酮基所取代 -40- (36) 200306833 ;及其中每一 R16及R17獨立地爲氫。在本發明另一實施例中，G〜爲（（：6〜Cm)芳蔘一 (CR16R17) p ;其中p爲從1至4，較佳地從i至2，之整數；其中該（C6- c1())芳基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、Cl、Br、CN、〇H、〈C 1 一 C4)院基、（Cl— C4)全氟ί燒基、（f 、L 卜C 4 )纟

氟院氧基、（C i—C 4)院氧基、（c I— r \ _ -μ： 1 c 4)烷氧基 (Ci— C4)垸基、—NH2—、一 NO〗—、（c 。）烷基—NH—，[(C 广 C 4)烷基]广、^ 3 — 0 7 )環烷氧基、—（0 0) - OH、〜（c = 〇 ) 一（c 1 —C 4)烷基、—（c = 0) — nh2、—（ c = 0)〜NH—( C 1—C 4)烷基及—（c = 0) - N[(C 4)焼基]2 ;及其中每一 R16及R17獨立地爲氫。

在本發明另一實施例中，G —爲（CpC^)雜芳基一 (CR16R17) P ;其中p爲從1至4，較佳地從1 g 2，之整數；其中該（G- C1())雜芳基係選自苯並咪D坐基、苯並D夫喃基、苯並咲咱基、2 Η - 1苯並Djt喃基、苯並咦一嗪、苯並噻嗪基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並_ n坐基、色滿基、噌啉基、呋咱基、呋喃並吡啶基、呋喃基、味唑基、吲唑基、吲哚滿基、吲哚嗪基、吲哚基、3 η - D^| 哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基 '異吗唑®、萘Β定基、鸣二唑基、腭唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、D比嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹D坐啉 -41 - (37) 200306833 基、喹啉基、喹uf啉基、四唑基、噻唑基、噻二D坐基、噻吩基、三嗪基及三唑基；較佳地，係選自任意地取代的的咪唑基、異噻唑基、異哼唑基、nf二唑基、Df唑基、比嗦基、噠嗪基、吼陡基、嘧B定基及D比D坐基；更佳地，係選自任意地取代的的腭唑基、異鳄唑基' 鳄二唑基及吼哩基；其中該（G - C1())雜芳基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1或2個取伴宜私而# _ IU取代基所取代，該取代基各別選自F、Cl、Br、CN、 Ο Η

C 烷基基、 —C 4) (C 1 一 C 4 )全氟烷氧 C 1— C 4)烷氧基（c 2 C 4)燒基、—NH2—、— Ν〇2〜、

C 一 NH — 烷氧基 )烷基

C 一 C 4 )全氟院基、 C 4 )焼氧基、 :C 1 一 C 4)院基]2〜 (C= Ο ) — OH、—（C (C = 0 ) - NH2、〜r C C 4)烷基 (C 3〜c 7)環 ~~ C 4 C 1 — -〇) _ 〇_ ( C C-ο ) - NH — c 4)烷基及—（OO) — N[ ( C , 1 匕 4)屍基]2;較佳地，係選自F、C 1 、CN、甲_、 θ ^ _ 邀乙基、異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基及戊氧基，及其中每一 R16及R17各自爲氫。在本發明另一實施例中 (cr16r17) p ;其中p爲從

G 〜爲（Cl— ClQ)雜環基_ 至4，較佳地從1至2，之整數；其中該（Cl— Cl。）雜環基在佐 7 趣在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至1 _ ¥T7 p s e w 疋3個取代基所取代，該取代基各別選自F、Cl、Br、eN - (38) (38)200306833 氟烷氧基、（C ]— C 4)烷氧基、（C i-C 4)燒氧其 (C 1 - c 4)院基、—NH2-、— N〇2-、( c 1 〜ς 4 ) 院基一 NH—、[(C i— C 4)院基]2— N—、（C 3〜 L 7 )環院氧基、—（C = 0) - OH、—（C = 0) — O〜（c --C 4)烷基、—（c = 0) - NH2、-(C = 0)sNli〜（ c 1—C 4)烷基及—（C = 0) — N[(c c 4)烷基] ;及其中該（Ci- C1())雜環基在每環任何能容許2個額外取代基之環碳原子上可任意地被1至2個酮基所取代· 及其中每一 R16及R17各自爲氫。在本發明另一實施例中，雜環x具有式j ) ' k )或』· )，如上面所定義者；其中A爲（Ci-Cio)雜芳基，係選自吡嗪基、噠嗪基、吡啶基及嘧啶基；更佳地，A爲口比啶基；最佳地，A爲吡啶一 2 —基或吡啶—3 -基；其中γ 係選自鍵、一0—、一 S—、一CH2—、〉S〇 2、一〇C Η 2 —及一CH2〇一；更佳地，Y爲一〇—、一〇C Η 2 —或一CH2〇一；最佳地，Y爲一〇 —;及其中 W係選自甲氧基丙基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃及氧雜環丁烷基；較佳地係選自苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基及嘧啶基。在本發明另一較佳實施例中，雜環X具有式j) 、k )或1)，如上面所定義者；其中A爲（Ci—C1G)雜芳基，係選自吡嗪基、噠嗪基、吡啶基及嘧啶基；更佳地’ -43- (39) 200306833 A爲D比II定基；最佳地，A爲Djt π定一 2 -基或D[：l： D定—3 -基；最佳地，其中吡啶基與X環及- Y - B-G - W基團具有式

Y-B-G-W

其中Y係選自鍵、—〇-、一 S-、— CH2-、 > S〇2、一〇CH 2 —或一CH2〇一；較佳地，Y爲 —Ο —、一 OCH 2 —或一CH：2〇一；更佳地，Y 爲一Ο — ;及其中 W係選自任意地經取代的的苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基及嘧啶基。在本發明另一較佳實施例中，雜環X具有式j) 、k )或j )，如上面所定義者；其中A爲吡啶基；最佳地，其中吡啶基與X環及一 Y— B— G— W基團具有式j”）、 k”）或Γ’），如上面所定義者；其中Y爲一 Ο-； B爲苯基；及其中G爲（C!- C1())雜芳基，較佳爲Df唑基、異噚唑基、噚二唑基或吡唑基，其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代基所取代，該取代基選自F、Cl、Br、CN、OH、甲氧基、環戊氧基及環己氧基。在本發明最佳實施例中，雜環X具有式j) 、k)或j -44- (40) (40)200306833 )，如上面所定義者；其中A爲吡啶基；最佳地，其中吡啶基與X環及—Y - B— G - w基團具有式厂’）、k，，）或1”），如上面所定義者；其中Y爲一0 一； B爲未取代的的苯基；G爲R15— (CR16R17) p其中p爲〇;及 R 15爲（C ! — C〗。）雜芳基，較佳爲哼唑基、異嗎D坐基、腭二唑基及吡唑基，其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、Cl、CN及甲氧基。本發明化合物係選自： 3 - ( 2 — {4 —〔5— (6，8，10 —二嗣基—1，7，9一一^氮雑一螺〔45〕癸一 1—基）一 D[：tD定—2 -基氧基〕一苯基} 一唑—4 一基）一苄腈； 1一 (6-(4- ( 4 - (2 —氟一苯基）一噚唑一 2-基〕一苯氧基}一吡啶—3 —基）一 1，7，9一三氮雜—螺〔 4.5〕癸院—6，8，1〇 —三酮； 1一 ( 6 ~ {4 - [ 4 - (3 —氟一苯基）一噚唑—2 - 基〕本军基吼卩定—3 -基）—1，7，9一二氮雜—螺〔 4.5〕癸院一 6，8，1〇 —三酮； 1 一 ( 6 - {4 -〔4— (4 —氟一苯基）—哼唑—2 —基〕—苯氧基}—卩比卩定一 3 -基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔 4.5〕癸院—6，8，1〇一三酮； 1一（6— {4-〔3— (4 —氣一苯基）—〔1，2，4〕一 Uf二唑一 5 —基〕—苯氧基}—吡啶—3 -基）一 1，7，9 一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； - 45- (41) 200306833 1 一（6 — { 4 —〔5— (4 —戴一苯基）—鳴 Π坐—2 —基〕—苯氧基吡啶一 3 -基）—1，7，9一三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— (6— {4—〔5— (4 —氟—苯基）一〔1，3，4〕口琴二π坐一 2-基〕—苯氧基} — D比B定—3 -基）—1，7，9 — 三氮雜—螺〔45〕癸烷一 6，8，10 -三酮； 1— (6 - {4—〔2- （4 —氟—苯基）一腭唑一 5 —基

〕—苯氧基}—吡啶一 3 —基）—1，7，9 —三氮雜—螺〔 4.5〕癸烷—6，8，10—三酮； 1 一（6— {4—〔2— (4 —氟—苯基）一 Df 唑一 4 —基〕一苯氧基}—吼D定—3 -基）—1，7，9一二氮雜—螺〔 4.5}癸烷—6，8，10 —三酮； 1— (6— {4—〔4— (4 —氟—苯基）一 4，5 —二氫― 口等唑一 2—基〕—苯氧基}一〇比啶—3 —基）一1，7，9 —三氮雜—螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮；

1— (6— {4— 〔1— (4 —氟一苯基）一1H—吼唑—3 一基〕—苯氧基} 一吡啶一 3 —基）—1，7，9 —三氮雜— 螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 1 一（6— {4— 〔5— (4 —氟一苯基）一2H — 口比唑-3 一基〕一苯氧基吡啶一 3 —基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1 — ( 6 — {4 —〔5 — (4 —氛一苯基）—〔1，2，4〕口等二唑一 3 一基〕一苯氧基）—吡啶一 3 —基）—1，7，9一三氮雜一螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮； -46- (42) 200306833 1— (6— {4— 〔5— (4 —氟—苯基）一異哼唑—3 — 基〕一苯氧基}一吡啶一 3 -基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 - (6— {4— 〔3— (4- 氟—苯基）—異 Df 唑一 5- 基〕一苯氧基}一吡啶—3 -基）一 1，7，9一三氮雜—螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 - {6 - 〔4— (4 —吼啶一 3 -基—腭唑一2 —基）—

苯氧基〕一吡啶—3 -基}一1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (3 —吼啶一3 —基一〔1，2，4〕口等二唑—5 —基）一苯氧基〕一吡啶—3 -基}— 1，7，9 —三氮雜—螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1 - {6 - 〔4— (5 —吼啶—3 —基—口等唑一2 —基）— 苯氧基〕—吡啶一 3 —基}一1，7，9一三氮雜一螺〔4.5〕癸烷—6，8，10—三酮；

1 — { 6 — ( 4 — ( 5 — D 比 D疋—3 —基—〔1，3，4〕Π% 一. 唑一 2 —基）一苯氧基〕—吡啶一 3 —基}— 1，7，9 —三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— {6— 〔4— (2 —吼啶一3 —基—哼唑一5 —基）— 苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9 —三氮雜—螺〔4.5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— {6— 〔4— (2 — 口比啶—3 —基—口 f 唑一4 —基）— 苯氧基〕一吡啶—3 -基丨一 1，7，9 —三氮雜—螺〔45〕癸院—6’ 8’ 10 —二酬； -47- (43) 200306833 1 - { 6 - 〔4— (4 一批啶一3 —基一4，5 —二氫一腭唑一 2-基）—苯氧基〕一吡啶—3 -基}一1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (1— D 比啶一3 —基一1H —吼唑一3 —基 )一苯氧基〕—吡啶—3 -基丨一 1，7，9一三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10—三酮； 1— {6— 〔4— (5 —吼啶一3 —基一2H —吼唑一3 —基

)一苯氧基〕一吡啶—3 -基}一1，7，9 —三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (5 — D 比啶一3 —基一〔1，2，4〕一鳄二唑—3 —基）一苯氧基〕一吼啶—3 —基}— 1，7，9 —三氮雜—螺〔4.5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1 — { 6 - 〔 4 — ( 5 -吡啶—3 —基—異 Df 唑—3 —基）一苯氧基〕—吡啶—3 —基}一1，7，9 —三氮雜—螺〔45 〕癸烷—6，8，10 —三酮；

1 - {6 - 〔 4 — ( 3 — D比啶一3 —基一異口号唑一 5 —基） —苯氧基〕—吡啶—3 —基}— 1，7，9一三氮雜—螺〔45 〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (4 —吼啶一4 —基—鳄唑—2 —基）— 苯氧基〕一吡啶—3 —基}一1，7，9 —三氮雜一螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (3 — D 比口定一4 —基一〔1’ 2，4〕一口号二唑—5 -基）一苯氧基〕—吡啶一 3 -基}一1，7，9一三氮雜—螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； -48- (44) (44)200306833 1 一 {6— 〔4一（5 —吼啶—4 —基一鳄唑一 2 —基）— 苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10-三酮； 1 — { 6 — [ 4 — (5 — 口比口疋一4 一基一〔1 ’ 2 ’ 4〕一口等二唑—2 —基）一苯氧基〕—吼啶—3 —基}— 1，7，9 —三氮雜一螺〔4 5〕癸烷一 6，8，1 0 -三酮； 1 — { 6 — 〔 4 — ( 2 —吼啶—4 —基一哼唑一5 —基）- 苯氧基〕一吡啶—3 -基}— 1，7，9一三氮雜—螺〔4,5〕癸院—6’ 8’ 10 —二嗣； 1 — { 6 — 〔4 — (2 —吼 U定—4 —基一D 等口坐一4 —基）— 苯氧基〕一吡啶一 3 -基}— 1，7，9一三氮雜一螺〔4.5〕癸烷—6，8，10—三酮； 1 — { 6 — 〔4 — (4 — 口比 D定—4 —基一4，5 — _^氣一口%· 口坐 —2-基）一苯氧基〕一吡啶—3 -基}— 1，7，9 —三氮雜一螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 — { 6 — 〔4 — (1 — 口比 D定一4 —基一1 Η — 口比口坐一3 —基 )一苯氧基〕一吡啶—3 —基} 一 1，7，9 —三氮雜—螺〔 4 5〕癸院—6’ 8’ 10 —二酉同； 1 — { 6 — 〔4 — (5 — 口比 U疋一4 —基一2 Η — 口比口坐一3 —基 )一苯氧基〕一吡啶—3—基}一1，7，9 —三氮雜—螺〔 45〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (5 — 口比啶一4 —基一〔1，2，4〕一噚二唑一 3 —基）—苯氧基〕—吡啶一 3 —基}— 1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷一 6，8，10 -三酮； -49- (45) (45)200306833 1 - { 6 - 〔4— (5 —吼啶—4 —基—異腭唑一 3 —基） —苯氧基〕—吡啶—3 -基} — 1，7，9 —三氮雜—螺〔4 5 〕癸烷—6，8，1 0 -三酮； 1— {6— 〔4— (3 —吼啶—4 一基—異鳄唑一5 —基）一苯氧基〕—吡啶—3 —基}— 1，7，9一三氮雜一螺〔45 〕癸烷一 6，8，10 -三酮； 6— (2— {4— 〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4 5〕癸一 1 一基）一吡啶—2 -基氧基〕一苯基坐一 4 一基）一薛鹼腈； 6— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜—螺〔45〕癸—1 一基）—吡啶—2 -基氧基〕— 苯基}一〔1，2，4〕腭二唑一 3 —基）一菸鹼腈； 6— (2— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基一1，7，9- 三氮雜一螺〔45〕癸一 1—基）—吡啶一 2 -基氧基〕一苯基} 一鳴坐一 5-基）一薛鹼腈； 6— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸—1 一基）—吡啶一 2-基氧基〕一苯基}一〔1，3，4〕噚二唑一 2-基）一菸鹼腈； 6— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基一1，7，9 — 三氮雜一螺〔4.5〕癸一 1 一基）—吡啶一 2 -基氧基〕一苯基} 一鳄唑一 2 -基）一菸鹼腈； 6 - (4— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4 5〕癸一 1 一基）一吡啶一 2 -基氧基〕一苯基坐一 2 —基）—蔽驗臆； -50- (46) (46)200306833 6— (2— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4 5〕癸一 1 一基）一吡啶—2 -基氧基〕一苯基}一 4，5 -二氫一吗唑一 4一基）一菸鹼腈； 6— (3— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜-螺〔4 5〕癸一 1 一基）—吡啶一 2 —基氧基〕一苯基} 一吡唑一 1 一基）一菸鹼腈； 6— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1—基）—吡啶一 2 -基氧基〕一苯基} 一 1 Η -吡唑一 3 -基）一菸鹼腈； 6— (3— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1—基）一吡啶—2 -基氧基〕一苯基}一〔1，2，4〕噚二唑一 5 -基）—菸鹼腈； 6— (3— {4—〔5- (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4.5〕癸一 1 一基）一吡啶—2 -基氧基〕一苯基} 一異鸣唑一 5 -基）一菸鹼腈； 6— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸—1—基）一吡啶一 2 -基氧基〕— 苯基} 一異哼唑一 3 -基）一菸鹼腈； 1 - { 6 -〔4— (4 —對—甲苯基一哼唑一 2-基）—苯氧基〕—吡啶—3 -基} 一 1，7，9 一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1 - { 6 -〔4一（3 —對一甲苯基一鸣唑一 2-基）一苯氧基〕一吡啶—3 -基} — 1，7，9 一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，10 —三酮； -51 - (47) 200306833 1 - { 6 - 〔4— (5 —對—甲苯基—噚唑—2-基）一苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9 —三氮雜一螺〔4.5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— {6 — 〔4— (5 —對一甲苯基—〔1，3，4〕腭二唑一 2-基）一苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9 —三氮雜 —螺〔45〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1 - { 6 - 〔4— (2 —對一甲苯基—Π等唑—5 —基）一苯

氧基〕—吡啶一 3 -基} — 1，7，9 一三氮雜—螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6—〔4— (2 —對一甲苯基—腭唑—4 —基）—苯氧基〕一吡啶一 3 -基} — 1，7，9 —三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (4 —對—甲苯基—4，5 —二氫一噚唑 —2 —基）—苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸院一 6，8，10 —二醒；

1— {6— 〔4— (1 一對—甲苯基一 1H —吼唑一3 —基 )—苯氧基〕一吡啶—3 —基}— 1，7，9一三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 - {6 - 〔4— (5 —對一甲苯基一2H —吼唑一3 —基 )一苯氧基〕—吡啶一 3 —基}— 1，7，9 —三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 一 {6— 〔4— (5 —對一甲苯基一〔1，2，4〕Df 二唑一 3 -基）一苯氧基〕一批11定一 3 —基}— 1，7，9一二氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 -三酮； -52- (48) 200306833 1 一 { 6 — [ 4 — (5 — 癸寸—甲 7^ 一異口号口坐—3 — :¾ )— 苯氧基〕—吡啶一 3 -基} 一 1，7，9 一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6 - 〔4一（3 -對—甲苯基一異噚唑—5 —基）一苯氧基〕一吡啶—3 —基丨—1，7，9 —三氮雜—螺〔45〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1— (6 - {4—〔4— (4 —氯—苯基）—鸣唑一 2 —基

〕一苯氧基}一吡啶一 3 —基）—1，7，9一三氮雜一螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 一（6— {4—〔3— (4 —氯—苯基）—〔1，2，4〕

Uf二唑—5 —基〕—苯氧基}一吡啶一 3 —基）—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 1— (6— {4—〔5— (4 —氯—苯基）—噚唑—2 —基〕—苯氧基}一吡啶—3 —基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮；

1— (6— {4—〔5— (4 —氯—苯基）—〔1，3，4〕腭二唑—2 —基〕—苯氧基}一吡啶一 3 —基）一 1，7，9一三氮雜—螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 1— (6— {4—〔2— (4 —氯一苯基）—噚唑—5 —基〕一苯氧基} 一吡啶一 3 -基）—1，7，9 一三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— (6 - { 4 —〔2 - （4 —氯—苯基）—聘口坐—4 一基〕一苯氧基} 一吡啶一 3 —基）—1，7，9 一三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； -53- (49) 200306833 1— (6— {4— 〔4— (4 —氯—苯基）—4，5 —二氫— 口等唑—2—基〕—苯氧基}—吡啶—3 —基）一1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 1— (6— {4— 〔1— (4 —氯一苯基）一1H — €唑一3 一基〕一苯氧基}—吡啶一 3 —基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 一（6— {4— 〔5— (4 -氯一苯基）一2H —吼唑一3

一基〕一苯氧基吡啶—3 —基）一 1，7，9一三氮雜— 螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— (6— {4— 〔5— (4 —氯—苯基）—〔1，2，4〕 D等—^坐—3 —基〕一苯氧基}—吼卩定—3 -基）一 1’7’9一三氮雜—螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— (6— {4- 〔5— (4 —氯—苯基）—異噚唑—3 — 基〕一苯氧基}—吡啶一 3 -基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔45〕癸烷-6，8，10 —三酮；

1 - (6— {4— [ 3 - (4 —氯一苯基）—異噚唑—5- 基〕一苯氧基} 一吡啶—3 -基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1一（6— {4 - 〔4— (4 —甲氧基一苯基）一腭唑一 2 一基〕一苯氧基}一吡啶一 3 -基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔4.5〕癸烷一 6，8，1 0 —三酮； 1— (6— {4— 〔3— (4 —甲氧基—苯基）—〔1，2, 4〕曙二Π坐—5-基〕—苯氧基}一吼11定一 3 -基）一 1’ 7’ 9 一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； -54- (50) 200306833 1— (6— {4— 〔5— (4- 甲氧基—苯基）一nf 唑—2 一基〕—苯氧基}一吡啶一 3 —基）—1，7，9 一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷一 6，8，1 0 —三酮； 1— ( 6 - {4 - 〔5— (4 —甲氧基—苯基）—〔1，3， 4〕腭二唑一 2 —基〕—苯氧基}—吡啶一 3 —基）—1，7， 9 —三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— (6— {4— 〔2— (4 —甲氧基—苯基）一鳄唑—5

一基〕—苯氧基}一吡啶一 3 —基）—1，7，9一三氮雜— 螺〔45〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1— (6— {4 - 〔2— (4 —曱氧基—苯基）一腭唑—4 一基〕一苯氧基}—吡啶—3 -基）—1，7，9 —三氮雜— 螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— (6— {4— 〔4— (4 —甲氧基—苯基）—4，5 —二氫一噚唑一 2一基〕一苯氧基}—吡啶—3 一基）—1，7，9 —三氮雜—螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮；

1 — (6 — { 4 — 〔1 — (4 —甲氧基一苯基）一1 Η — D 比唑一 3 —基〕一苯氧基} 一吡啶一 3 -基）一 1，7，9 —三氮雜—螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— (6— {4— 〔5— (4 —甲氧基一苯基）一2Η —吼唑一 3 -基〕一苯氧基}—吡啶一 3 -基）一 1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 — (6 — { 4 — 〔5 — (4 —甲氧基—本基)—〔1，2， 4〕哼二唑一 3 —基〕一苯氧基}一吡啶一 3 -基）一 1，7， 9 —三氮雜—螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 -三酮； -55- (51) (51)200306833 1一（6 - {4一〔5- （4 一曱氧基一苯基）—異鳄唑一 3 —基〕—苯氧基}—吡啶一 3 —基）一1，7，9 —三氮雜— 螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 1 一（6 — { 4 — 〔3 — ( 4 一甲氧基一苯基）一異Π等Π坐— 5 -基〕—苯氧基}一吡啶一 3 —基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 4— (2— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1 一基）—吡啶一 2-基氧基〕一苯基}一噚唑一 4一基）一苄腈； 4— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4.5〕癸一 1—基）一吡啶一 2-基氧基〕一苯基}—〔1，2，4〕噚二唑—3 —基）一苄腈； 4— (2— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1—基）一吡啶一 2-基氧基〕一苯基} 一噚唑一 5 -基）一苄腈； 4— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸—1 一基）一吡啶—2-基氧基〕一苯基} 一〔 1，3，4〕噚二唑一 2 -基）一苄腈； 4— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1—基）一吡啶一 2-基氧基〕一苯基} 一噚唑一 2 -基）一苄腈； 4— (4— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1 一基）一吡啶一 2-基氧基〕一苯基} 一㈣Π坐一 2 -基）一韦r腈； -56- (52) (52)200306833 4 - (2— {4— 〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4 5〕癸一 1 一基）一吡啶一 2 —基氧基〕一苯基}一 4，5 -二氫一 nf唑一 4一基）一苄腈； 4— (3— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4 5〕癸一 1 一基）一吡啶一 2 -基氧基〕一苯基} 一吡唑一 1 —基）一苄腈； 4— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4.5〕癸一 1 —基）一吡啶—2 -基氧基〕— 苯基} 一 1 Η -吡唑—3 -基）一苄腈； 4— (3— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4.5〕癸一 1 一基）一吡啶一 2 -基氧基〕一苯基}一〔1，2，4〕噚二唑一 5 —基）一苄腈； 4— (3— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1—基）一吡啶一 2 -基氧基〕一苯基} 一異腭唑一 5 -基）一苄腈； 4— (5— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1—基）一吡啶—2 —基氧基〕一苯基} 一異鳄唑一 3 -基）—苄腈； 1— {6— 〔4— (4 —吼啶—2 —基—口等唑一2 —基）— 苯氧基〕—吡啶一 3 —基）一 1，7，9 一三氮雜一螺〔4.5 〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1 - {6 - 〔4— (3 —哦啶一2 —基一〔1，2，4〕口号二唑—5 -基）一苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷一 6，8，10 -三酮； -57- (53) 200306833 1 — { 6 — 〔 4 — ( 5 —吼啶—2 —基—口等唑一2 —基）— 苯氧基〕—吡啶一 3 -基}一1，7，9 —三氮雜—螺〔4.5〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (5 —吼啶一2 —基一〔1，3，4〕噚二唑一 2 —基）—苯氧基〕一吼啶一 3-基}一1，7，9 —三氮雜—螺〔45〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (2 —吼啶一2 —基一口等唑一5 —基）—

苯氧基〕—吡啶—3 _基} 一 1，7，9 一三氮雜—螺〔4，5〕癸烷—6，8，10—三酮； 1— {6— 〔4— (2 —吼啶一2 —基一噚唑一4 —基）一苯氧基〕—吡啶—3 —基}— 1，7，9 —三氮雜—螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 — { 6 — 〔4 一（4 — 口比口定一2 —基—4，5 — 一^氣一口等口坐 —2-基）一苯氧基〕—吡啶一 3 -基}— 1，7，9一三氮雜 —螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮；

1 — { 6 — 〔 4 — ( 1 —吼啶一2 —基一1 Η — α比唑一3 —基 )一苯氧基〕一吡啶一 3 —基}一1，7，9 一三氮雜一螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (5 —哦啶一2 —基一2Η — 口比唑一3 —基 )—苯氧基〕一吡啶一 3 —基}一1，7，9 一三氮雜一螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4— (5 —吼啶一2 —基一〔1，2，4〕哼二口坐一 3 -基）一苯氧基〕一 D比Π定一 3 -基}一1，7，9一三氮雜一螺〔45〕癸院—6，8，10 -三酮； -58- (54) 200306833 1 一 { 6 — 〔 4 — ( 5 —吼啶一2 —基一異口萼唑一3 —基）一苯氧基〕一吡啶—3 —基} — 1，7，9 —三氮雜—螺〔4.5 〕癸烷—6，8，1 0 -三酮； 1 - {6 - 〔4- (3 —吼啶一2 —基一異口等唑一5 —基）一苯氧基〕—吡啶一 3 -基} — 1，7，9 一三氮雜—螺〔4 5 〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— {6— 〔4— (4 —吼啶一3 —基一鳄唑一2 —基）—

苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9一三氮雜一螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 - {6 - 〔4— (3 — tl 比啶一3 —基一〔1，2，4〕Df 二口坐一 5 -基）—苯氧基〕—D比B定—3 —基}一1，7，9一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— {6— 〔4— (5 —吼啶一3 —基一口署唑一2 —基）一苯氧基〕一吡啶一 3 —基}一1，7，9一三氮雜—螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮；

1 — { 6 — 〔4 — (5 —吼 Π定一 3 一基—〔1，3，4〕〇% —. 口坐一 2-基）一苯氧基〕一吼卩定—3 —基}— 1，7，9 —三氮雜—螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 -三酮； 1 - {6 - 〔4— (2 —吡啶—3 —基—腭唑—5 —基）— 苯氧基〕—吡啶—3 —基}— 1，7，9一三氮雜—螺〔4.5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— {6— 〔4— (2 —吼啶一3 —基一口等唑一4 —基）一苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9一三氮雜—螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； -59- (55) (55)200306833 1 — { 6 — 〔 4 — ( 4 —吼啶一3 —基一4，5 —二氫一口萼唑一 2-基）一苯氧基〕一吡啶一 3 —基} 一 1，7，9一三氮雜一螺〔45〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1 — { 6 — 〔 4 — ( 1 — D 比啶一3 —基一1 Η — tl 比唑一3 —基 )一苯氧基〕一吡啶一 3 -基} 一 1，7，9 —三氮雜一螺〔 45〕癸烷一6，8，10 —三酮； 1 — { 6 — 〔 4 — ( 5 -吼啶一3 —基一2 Η —吼唑一3 —基 )一苯氧基〕一吡啶一 3 —基} 一 1，7，9 —三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1— {6— 〔4- (5 —吼啶一3 —基一〔1，2，4〕口署二唑一 3 -基）一苯氧基〕一吡啶—3 —基丨一 1，7，9 —三氮雜—螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 -三酮； 1 — { 6 一〔4 一（5 —吼Β 定—3 —基—異鳴口坐一 3 —基) 一苯氧基〕一吼11定—3 -基1，7，9一二氮雜—螺〔4.5 〕癸烷—6，8，1 0 -三酮； 1— {6— 〔4— (3 — II 比啶一3— 基一異 D 等唑—5 —基）一苯氧基〕一哦卩定一 3 —基}一1，7，9一二氮雑一螺〔45 〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— (6— {4— 〔4— (3 —甲氧基—丙基）—噚唑—2 一基）一苯氧基〕一吡啶一 3 -基丨一 1，7，9 一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— (6— {4— 〔3— (3 —甲氧基一丙基）—〔1，2， 4〕-二唑一 5 一基）一苯氧基〕一吡啶一 3 一基7, 9 一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； -60- (56) 200306833 1一（6— {4— 〔5— (3 -甲氧基一丙基）一腭唑一 2 一基）一苯氧基〕—吡啶一 3 -基} 一 1，7，9一三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— (6— {4— 〔5— (3 —甲氧基—丙基）—〔1，3， 4〕—噚二唑一 2-基〕—苯氧基} 一吡啶—3 -基）—1，7 ，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 1— (6 - {4— 〔2— (3 —甲氧基—丙基）—腭唑一 5 一基〕—苯氧基} 一吡啶—3 -基）—1，7，9 一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 1 一（6— {4— 〔2— (3 —甲氧基—丙基）—鳄唑—4 一基〕—苯氧基}—哦啶一 3 —基）一1，7，9一三氮雜— 螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 一（6 — {4— 〔4— (3 —甲氧基—丙基）—4，5 —二氫—噚唑一 2 —基〕—苯氧基} 一吡啶一 3 -基）—1，7，9 一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮；

1— ( 6 - {4 - 〔1— (3 —甲氧基一丙基）一1H — 口比唑一 3 —基〕一苯氧基吡啶—3 —基）—1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷一 6，8，10 —三酮； 1— ( 6 - {4 - 〔5— (3 —甲氧基一丙基）一2Η — ti比唑一 3 -基〕一苯氧基吡啶一 3 —基）一 1，7，9一三氮雜—螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 1— (6-(4- 〔5— (3 —甲氧基—丙基）—〔1，2， 4〕_二哗一 3 —基〕一苯氧基}—吼B定一 3 -基）—1，7， 9 一三氮雜—螺〔45〕癸烷—6，8，10 -三酮； -61 - (57) 200306833 1— (6— {4- 〔5 -（3 -甲氧基—丙基）一異噚唑一 3 -基〕一苯氧基}一吡啶一 3 -基）一 1，7，9 —三氮雜一螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1一（6 — {4— 〔3— (3 —甲氧基—丙基）一異噚唑— 5 —基〕—苯氧基}—吼卩定一 3 -基）—1，7，9一三氮雜— 螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮；或或其藥學上接受的鹽。

本發明其它化合物係選自z 1— {6— 〔4— (3 —鄰—甲苯基—〔1，2，4〕腭二唑 —5 -基）一苯氧基〕—吡啶一 3 -基}— 1，7，9 —三氮雜一螺〔4 5〕癸烷一 6，8，1 0 —三酮； 1 - {6 - 〔 4 一（ 3 —間一甲苯基—〔1，2，4〕腭二唑一 5 —基）一苯氧基〕—吼B定一 3 -基}一1，7，9 —二氣雜 —螺〔4 5〕癸院一 6，8，10 —二酮； 1— (6-(4-〔3— (2 —氯—苯基）—〔1，2，4〕

口等二唑—5 —基〕—苯氧基}—吡啶—3 -基）—1，7，9 — 三氮雜—螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1— (6-(4-〔3— (3 —氟—苯基）—〔1，2，4〕口琴_•口坐一 5 —基〕—苯氧基} 一口比D定—3 一基）—1 ’ 7 ’ 9 — 三氮雜—螺〔4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮； 1 一（6— {4—〔3— (3 —苯基）—〔1，2，4〕哼二唑一 5 -基〕一苯氧基}一吡啶一 3 —基）一 1，7，9 —三氮雜—螺〔4 5〕癸院—6，8，1 0 —二酮； 1— {6— 〔4— (5 —苯基一〔1，3，4〕Df 二唑—2 — -62 - (58) (58)200306833 基）一苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 - { 6 -〔4一（4 —苯基一 4，5 -二氫—Uf 唑—2 —基 )—苯氧基〕一吡啶一 3 -基}一1，7，9一三氮雜一螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮； 1 - {6 -〔4一（4 一苯基一腭唑一 2-基）一苯氧基〕 —吡啶—3 —基}— 1，7，9一三氮雜一螺〔4.5〕癸烷—6 ，8，1 0 —三酮； 1— {6— 〔4— (5 - 苯基—〔1，2，4〕Df 二唑—3 — 基）一苯氧基〕一吡啶一 3 —基}— 1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸烷—6，8，10-三酮； 1 - (6 -〔4— (5 —苯基一 Df唑一 2-基）一苯氧基〕 —吡啶一 3 —基}一1，7，9 一三氮雜一螺〔45〕癸烷—6 ，8，1 0 —三酮； 1 一 {6 -〔4一（4 —氟苯基）—噚唑一 2 —基〕一苯氧基}一哦卩定一 3 -基}一1，7，9 —二氮雑—螺〔4 5〕癸院 —6，8，1 0 —三酮；或其藥學上接受的鹽。本發明其它化合物係選自： 1— (6— {4 -〔4一（4 一氟—苯基）—噚唑—2- 基〕—苯氧基}一吡啶一 3 -基）一1，8，10-三氮雜一螺〔 55〕十一烷—7，9，11—三酮； 4— (2— {4— 〔5— (7，9，11—三酮基—1，8，10 一三氮雜一螺〔5 5〕十一烷—1 一基）一吡啶一 2 -基氧 -63 - (59) 200306833 基〕一苯基} — nf唑一 4 一基）一苄腈； 1— ( 6 - {4 - 〔4一（4 —氟一苯基）—噚唑—2 —基〕一苯氧基} 一吡啶一 3 —基）一 1，7，9 一三氮雜—螺〔 45〕癸烷—2，6，8，10 —四酮； 4— ( 2 - {4 - 〔5— (2，6，8，10 —四酮基—1，7, 9 一三氮雜一螺〔45〕癸烷一 1—基）一吡啶一 2-基氧基〕一苯基}—噚唑—4 —基）一苄腈；

1— (6 - {4—〔4— (4 —赢—苯基）—Π琴 Π坐—2 —基〕一苯氧基}一吼啶一3 —基）一3 —甲基一1，3，7，9 — 四氣雜—螺〔4 5〕癸院—2，6，8，10 —四嗣； 4— (2— {4— 〔5— (3 —甲基一2，6，8，10 —四酮基—1，3，7，9 —四氮雜—螺〔45〕癸烷—1—基）一吡啶—2-基氧基〕—苯基}一噚唑—4 —基）—苄腈； 1 - (6— {4 -〔4— (4 —氟—苯基）一 Df 唑—2 —基

〕一苯氧基}一吡啶一 3 —基）—2，2 —二酮基—216-硫 —1，7，9 —三氮雜—螺〔4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮； 4 - (2— {4—〔5— (2，2，6，8，10 —五酮基—216 —硫—1，7，9 一三氮雜—螺〔4 5〕癸烷—1 一基）一吡啶一 2-基氧基〕—苯基} 一鸣唑—4 —基）一苄腈； 1— ( 6 - {4 -〔4— (4 —氟一苯基）—哼唑—2 —基〕—苯氧基}—吡啶—3 —基）一 3 —甲基一 1，3，7，9 — 四氮雜—螺〔45〕癸烷—2，4，6，8，10 —五酮； 4 - (2— {4— 〔5— (3 —甲基一2，4，6，8，10 —五酮基—1，3，7，9一四氮雜—螺〔45〕癸烷—1 一基）一 -64- (60) 200306833 吡啶一 2 -基氧基〕一苯基} 一鳄唑一 4 一基）一苄腈； 4 - (6— {4—〔4— (4 —氟—苯基）—噚唑—2 —基〕一苯氧基}一吡啶一 3 -基）一2-甲基一 1，1—二酮基 —1 1 6 —硫—2，4，7，9 —四氮雜—螺〔4 5〕癸烷—3，6 ，8，1 0 —四酮基； 4— (2— {4— 〔5— (2 —甲基—1，1，3，6，8，10 —六酮基—1 1 6 -硫一 2，4，7，9 一四氮雜—螺〔4,5〕癸

烷一 4一基）一吡啶一 2-基氧基〕一苯基}一鳄唑一 4一基 )一苄腈； 1— (6— {4 -〔4— (4 一氟一苯基）—腭唑—2 —基〕一苯氧基}—吡啶一 3 —基）一 1，7，9 —三氮雜—螺〔 4 5〕癸 — 4 ’ 6 ’ 8 ’ 1 0 —四醒； 4— (2— {4— 〔5— (4，6，8，10 —四酮基—1，7， 9一二氮雑—螺〔4.5〕癸院—1 一基）—吼11 定—2 —基氧基〕—苯基}—腭唑一 4 —基）一苄腈；

7— (6— {4—〔4一（4 —氟一苯基）—Df 唑—2 —基〕一苯氧基}—吡啶—3 —基）一 2，4，7 —三氮雜一螺〔 56〕十二烷—1，3，5 —三酮；及 4— (2— {4—〔5— (1，3，5 —三酮基—2，4，7 — 二氮雜一螺〔5 6〕十一院一 7-基）—哦卩定一 2 —基氧基〕一苯基}—鸣唑一 4 一基）一苄腈；或其藥學上接受的鹽。本發明較佳化合物係選自： 1— (6— {4 - 〔4— (4 一氟—苯基）—腭唑—2- 基 -65- (61) (61)200306833 〕一苯氧基}—吡啶—3〜基）—1，7，9 一三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10—三酮； 4— (2— {4—〔5〜（6，8，10 —三酉同基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔4.5〕癸烷一 1 一基）一吡啶一 2-基氧基〕一苯基} 一噚唑一 4 一基）一苄腈； 3— ( 2 — {4 — ( 5 — (6，8，10 - 三酮基—1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸烷一 i 一基）一吡啶一 2一基氧基〕一苯基}一鳄唑一 4一基）一苄腈 1 一 ( 6 - {4 -〔4— (2 —氟—苯基）一噚唑—基〕一苯氧基}—吡啶—3〜基）—1，7，9一三氮雜—螺〔 4 5〕癸院—6’ 8’ 10 —二嗣；及 1— ( 6 - {4 -〔4〜（3 —氟—苯基）一 Uf 唑一基〕一苯氧基}一吡啶一 3〜基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔 45〕癸烷—6，8，10〜三酮；或其藥學上接受的鹽。本發明亦關於供治療哺乳類（包括人類）病況之醫藥組成物，該病況係選自結締組織病症、炎性病症、免疫學 /過敏病症、感染疾病、呼吸疾病、心血管疾病、眼部疾病、代謝疾病、中樞神經系統（C N S )病症、肝/腎疾病、生殖健康病症、胃病、皮膚病及癌症及其它以金屬蛋白酶活性爲特徵之疾病，該醫藥組成物包含一數量之式I 化合物或其有效於此治療之藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。本發明亦關於供治療一病況之醫藥組成物，該病況可 -66- (62) (62)200306833 藉由由抑制哺乳類（包括人類）之基質金屬蛋白酶而予以治療，該醫藥組成物包含一數量之式I化合物或其有效於此治療之藥學上可接受的鹽。本發明亦關於抑制哺乳類（包括人類）之基質金屬蛋白酶的方法，包括對該哺乳動物投予有效量的式I化合物〇本發明亦關於治療哺乳類（包括人類）病況之方法，該病況係選自結締組織病症、炎性病症、免疫學/過敏病症、感染疾病、呼吸疾病、心血管疾病、眼部疾病、代謝疾病、中樞神經系統（C N S )病症、肝/腎疾病、生殖健康病症、胃病、皮膚病及癌症及其它以基質金屬蛋白酶活性爲特徵之疾病，該方法包含將一數量之式I化合物或其有效於此治療之藥學上可接受的鹽投予上述哺乳類。本發明亦關於抑制哺乳類（包括人類）之基質金屬蛋白酶或其它涉及基質降解之金屬蛋白酶之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽〇本發明者亦已發現，鑑定出具有特定金屬蛋白酶活性 (較佳爲Μ Μ P - 13抑制活性）之式I抑制劑是可能的。本發明者已能鑑定出之一群較佳的式I抑制劑，該群抑制劑包括該等選擇性地抑制Μ Μ Ρ - 1 3優於Μ Μ Ρ - 1者。本發明化合物亦具有遍及已知爲里普溶素（reprolysU )，例如T A C E及凝聚酶等之相關酵素群之選擇性。本發明者已可鑑定出之另一較佳式1抑制劑群包括該等選擇 -67- (63) (63)200306833 性抑制Μ Μ P — 1 3優於Μ Μ P — 1及μ Μ P - 1 4者。本發明者已可鑑定出之另一較佳式I抑制劑群包括該等選擇性地抑制Μ Μ P - 1 3優於Μ Μ P - 1及 1 2者。本發明者已可鑑定出之另一較佳式I抑制劑群包括該等選擇性地抑制Μ Μ Ρ — 1 3優於Μ Μ Ρ - 1、1 2及 I4者。本發明者已可鑑定出之另~較佳式I化合物群包括該等選擇性地抑制Μ Μ Ρ — 1 3優於Μ Μ Ρ - 1、2、3、 7、9及1 4者。本發明之最較佳化合物選擇性地抑制以“？ — 13優於]^1以？—1、2、3、7、9、12及14及哺乳類里普溶素。本發明亦關於治療哺乳動物患者以關節軟骨之破壞爲特徵之病況之方法，該方法包括對具有該病況之患者投予治療有效量之適當取代的的嘧啶一 2，4，6 -三酮，其中該適當取代的的嘧啶—2，4，6 -三酮顯示出：丨）]\4]^ — 1 IC5〇/MMP — 1 3 IC5〇比値約 50，及 ϋ ) ΜΜΡ - 14 IC5〇/MMP— 13 IC5〇比値約 50 ;其中該 ΜΜΡ — 1 IC5。係藉由重組ΜΜΡ — 1試驗予以測量的；其中每一該MMP — i 3 ICm係藉由重組ΜΜΡ - I3試驗予以測量的；及其中該 ΜMP - 1 4 1C 50係藉由重組MMP — 1 4試驗予以測量的。本發明亦關於治療哺乳動物患者以關節軟骨之破壞爲特徵之病況之方法’該方法包括對具有該病況之患者投予治療有效量之適當取代的的嘧啶- 2，4，6 -三酮，其中該適當取代的的嘧啶一 2，4，6 -三酮顯示出：i i i ) Μ Μ Ρ —12 IC5〇/MMP — 13 IC5〇比値約 50 ;其中該 ΜΜΡ — (64) (64)200306833 1 2 I C 5 〇係藉由重組Μ Μ P — 1 2試驗予以測量的；及其中該 MMP — 13 IC5G係藉由重組MMP — 13試驗予以測量的。本發明亦關於治療哺乳動物患者以關節軟骨之破壞爲特徵之病況之方法，該方法包括對具有該病況之患者投予治療有效量之適當取代的的嘧啶一 2，4，6 -三酮，其中該適當取代的的嘧啶一 2，4，6 -三酮顯示出：iv ) MMP —2 IC5〇/MMP — 13 IC5〇比値約 50，及 v) MMP — 3 IC5〇/MMP — 13 IC5〇比値約 50 ; vi) ΜΜΡ— φ 7 IC5〇/MMP — 13 Ι〇5〇比値約 50，及 vii) MMP — 9 IC5〇/MMP — 13 IC5〇比値約 50 ;其中該 MMP — 2 IC5〇係藉由重組MMP — 2試驗予以測量的；其中該MMP — 3 IC 50 係藉由重組MMP — 3試驗予以測量的；其中該MMP -7 IC5〇係藉由重組MMP - 7試驗予以測量的；其中該 MMP — 9 IC5〇係藉由重組MMP — 9試驗予以測量的；及其中每一該MMP— 13 IC5〇係藉由重組MMP— 13試驗予以測量的。 _ 本發明亦關於治療哺乳動物患者以關節軟骨之破壞爲特徵之病況之方法，該方法包括對具有該病況之患者投予治療有效量之適當取代的的嘧啶- 2，4，6 -三酮，其中該適當取代的的嘧啶一 2，4，6 -三酮顯示出MMP -U IC5G値低於約lOOnM，較佳爲低於約50nM;更佳爲低於約20nM。本文中所用之術語、治療〃乃意指使所應用之病症或病況，或使此病症或病況之一或多種症狀逆轉、減輕、抑 -69- (65) (65)200306833 制其進展或予以預防。本文所用之 ''結締組織病症〃乃意指例如外傷性關節傷害後之退化性軟骨流失、骨關節炎、骨質疏鬆症、佩吉特氏症、人工關節植入物鬆驰、牙周病及齒齦炎之病症。本文所用之 > 關節軟骨之破壞〃乃意指導致關節軟骨破壞之結締組織病症，較佳爲關節傷害、反應性關節炎、急性焦磷酸鹽關節炎（假性痛風）、牛皮癬性關節炎或少年型類風濕性關節炎，更佳爲骨關節炎。 φ 本文所用之 > 炎性病症〃乃意指例如類風濕性關節炎、關節粘連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、軟骨鈣質沈著、痛風、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、 fibromyalgia及惡病質之病症。本文所用之”免疫學/過敏病症〃乃意指例如器官移植毒性、過敏反應、過敏性接觸性過敏、自體免疫病症例如與肉芽腫性炎症/組織再造（例如氣喘）有關之病症、免疫抑制及肉狀痛之病症。 ® 本文所用之v'感染疾病〃包括由病毒、細菌、黴菌或分枝桿菌所促成者，乃意指例如敗血性關節炎、愛滋病、發燒、普萊恩（P r i ο η )病、重症肌無力、瘧疾、敗血病、血液動力性休克及敗血性休克之病症。本文所用之 ''呼吸疾病〃乃意指例如慢性阻塞性肺病 (包括肺氣腫）、急性呼吸宭迫症候群、氣喘、氧過多性肺泡傷害及自發性肺纖維變性及其它纖維化肺病之病症。本文所用之'ν心血管疾病〃乃意指例如包括動脈粥瘤 -70 - (66) (66)200306833 硬化斑破裂之動脈粥瘤硬化、包括腹部主動脈瘤及腦主動脈瘤之主動脈瘤、充血性心臟衰竭、心肌及大腦梗塞、中風、大腦缺血、血液凝固及急性相反應、左心室擴張、缺血後再灌注損傷、血管纖維瘤、血管瘤及再狹窄之病症。本文所用之 ''眼部疾病〃乃意指例如迷血管生成、眼血管生成、眼發炎、圓錐形角膜、斯耶格倫氏症候群、近視、眼腫瘤、角膜移植物排斥、角膜損傷、新血管青光眼、角膜潰瘍、角膜疤痕化、斑狀變性（包括含有濕及乾形式二者之 > 年齡相關性斑狀變性（A R M D ))、增生性玻璃體視網膜病及早產兒之視網膜病之病症。本文所用之 > 代謝疾病〃乃意指例如糖尿病（包括非胰島素依賴性糖尿病、糖尿病性視網膜病、胰島素抗性、胰島素潰瘍）之病症。本文所用之〜中樞神經系統〃（C N S )病症乃意指例如頭部外傷、脊髓損傷、中樞神經系統之炎症、神經變性病症（急性及慢性）、阿滋海默氏症、神經系統之脫髓鞘病、亨丁頓氏症、帕金森氏症、周邊神經病、疼痛、大腦澱粉樣血管病、趨精神性或認知加強、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、偏頭痛、憂鬱症及厭食症之病症。本文所用之'"肝/腎疾病〃乃意指例如腎病症候群（例如腎小球腎炎及腎之腎小球病）、蛋白尿、肝硬化及間質性腎炎之病症。本文所用之、生殖健康病症〃乃意指例如子官內膜異位、避孕（男性/女性）、經痛、官能障礙性子官出血、 -71 - (67) (67)200306833 胎膜之過早破裂及墮胎之病症。本文所用之、、胃病〃乃意指例如結腸吻合及胃潰瘍之病症。本文所用之、、皮膚病〃乃意指例如皮膚老化、壓瘡' 牛皮癬、濕疹、皮膚炎、放射破壞、組織潰瘍、褥瘡、大疱性表皮鬆懈、異常傷口癒□(局部或口服配方）、燒傷及鞏膜炎之病症。本文所用之''癌症〃乃意指例如包括結腸癌、乳癌、肺癌及攝護腺癌之固態腫瘤、腫瘤侵襲、腫瘤生長、腫瘤轉移、口腔及咽（唇、舌、口、咽）癌、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝及膽道、胰、喉、肺、骨、結締組織、皮膚、子宮頸、子宮內膜體、卵巢、罩九、膀胱、腎及其它泌尿組織、眼、腦及中樞神經系統、甲狀腺及其它內分泌腺、霍杰金氏症、非霍杰金氏淋巴痛、多發性骨髓瘤及包括白血病之造血組織患性病及包括淋巴球性、顆粒性白血球性及單核細胞性之淋巴瘤之病症。本發明亦包括同位素標記性化合物，彼與式I所歹者: 相同，但實際上有一或多個之原子被原子質量或質於自然界所常發現之原子質量或質量數之原子所替代；。胃倂入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、一 0 -、磷、氟及氯之同位素，例如分別爲2 Η、3 H、 13 C 、 14 C 、 15 N 、 18 〇、17 〇、31 P 、32 P 、35 s 、 18 F及36 C 1 。含有上述同位素及/或其它原子之其它同位素之本發明化合物，其前驅藥及該化合物或該_ _ _ -72- (68) (68)200306833 之藥學上可接受的鹽乃在本發明之範圍內。本發明之某些同ίιι素標記性化合物，例如倂有放射活性同位素例如3 η 及14 C等者，乃有用於藥物及/或基質組織分佈分析法中。氚化，亦即3 Η及碳—14，亦即14 c，同位素因易於製備及可偵測性，而特別較佳。另外，以較重之同位素例如氘，亦即2 Η，之取代可來自較佳之代謝安定性，例如增加活體內半生期或降低劑量需求而得到某些醫療優勢，因而在一些狀況下可爲較佳的。本發明之式I之同位素標記性化合物及其前驅藥通常可藉由進行下面反應流程圖及 /或實例及製備例中所揭示之步驟，使用輕易可得之同位素標記性試劑取代非同位素標記性試劑而予以製得。本發明亦涵蓋含式I化合物前驅藥之醫藥組成物，本發明亦涵蓋治療或預防可藉由由抑制基質金屬蛋白酶或抑制哺乳類里普溶素（reprolysin )而治療或預防之病症之方法，包含投服式I化合物之前驅藥。具有游離胺基、醯胺基、羥基、磺醯胺或羧基團之式I化合物可轉換成前驅藥。前驅藥包括化合物，其中胺基酸殘基或二或多個（例二，三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈，其經由肽鍵連結至式I化合物之游離醯胺基、胺基、羥基或羧酸基團上者。胺基酸殘基包括一般以三個字母之符號命名之2 0種天然存在之胺基酸，且亦包括4 -羥基脯胺酸、羥基賴胺酸、地莫辛（d e m 〇 s i n e )、異地莫辛、3 —甲基組織胺酸、正纈胺酸、/3 -丙胺酸、r -胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及蛋胺酸硕。前驅藥亦包括化合物 -73- (69) (69)200306833 ，其中碳酸酯、胺基甲酸酯、醯胺及烷酯，其經由羰基碳前驅藥側鏈而共價鍵結至式I之上述取代基上者。前驅藥亦包括式I化合物之二聚物。熟知技藝者已知，本發明化合物有用以治療多種系列之疾病。熟知技藝者亦已知，當使用本發明化合物以治療特定疾病時，本發明化合物可與供該疾病用之各種現存醫療劑結合。供治療類風濕性關節炎方面，本發明化合物可與製劑，例如T N F - α抑制劑如抗一 T N F單株抗體（例如因夫利克西馬（infliximab) ，D 2 Ε 7 及 CD Ρ— 870)及 TNF受體免疫球蛋白分子（例如伊它那西普（ e t a n e r c e p t ) ，I C E 抑制劑、Μ Ε K K 1 抑制劑、 C〇Χ— 2抑制劑如希勒卡西伯（celecoxib)、羅非卡西伯（fofecoxib)、凡得卡西伯（valdecoxib)及伊妥利卡西伯（etoricoxib )，低劑量胺甲喋呤、列夫尼醯胺（ lefunimide )、類固醇、葡萄糖胺、軟骨糖胺/硫酸鹽、格巴格丁（ g a b a p e n t i η ) 、A —激動劑、I L — 1過程及釋出抑制劑、I L — 1受體拮抗劑如Kineret®，CCR - 1 拮抗劑、羥基奎、d —青黴胺、奧拉諾芬（anranofin )或非經腸部或口服金結合使用。本發明化合物亦可與治療骨關節炎之現存醫療劑結合使用。結合使用之適當製劑包括標準非類固醇性抗炎劑（下文中稱之爲 NSAID’s)如匹配洛克西肯（piroxicam) 、二氯芬那克（dicl0fenac )、丙酸類如奈普生（ (70) (70)200306833 naproxen)、氟比普芬（flubipro fen)、苯氧基氫化阿托酸、酮苯丙酸及異丁苯丙酸，滅酸鹽如甲滅酸，消炎痛、絲林達克（s u 1 i n d a c )、炎爽痛（a p a z ο n e )、吼哗酮類如保泰松，水楊酸酯如阿斯匹靈、C〇X - 2抑制類類如希勒卡西伯（celcoxib)、凡得卡西伯（valdecoxib)、陪拉卡西伯（paracoxib )、伊妥利卡西伯（etoricoxib )及羅非卡西伯（rofecoxib )，止痛劑、類固醇、葡萄糖胺、軟骨糖胺/硫酸鹽、格巴洛丁（ g a b a p e n t i η ) 、A —激動劑、I L 一 1過程及釋出抑制劑、C C R - 1拮抗劑、 L T D — 4、L T B — 4及5 — L〇抑制劑、p 3 8激酶抑制劑及關節內療法如皮質類固醇及透明質酸如透明蛋白原及辛維斯克（synvisc)。本發明化合物亦可與抗癌劑如內斯達丁（ endostatin )及血管斯達丁（ angio statin )或細胞毒性藥如阿黴素、道諾黴素、氯氨鉑、伊妥波苷（e t ο ρ 〇 s i d e )、帕可利塔克索（paclitaxel)、道西塔克索（decetaxel)及生物驗類如長春新鹼及抗代謝物類如胺甲喋呤，結合使用。本發明化合物亦可與心血管劑例如鈣管道阻斷劑（例如安洛狄平（amlodipine )及硝苯吡啶），降脂肪劑例如斯達丁類（例如洛凡斯達丁（ lovastatin )、阿妥凡斯達丁（ atorvastatin)、普凡斯達丁（ pravastatin)及辛凡斯達丁（ simvastatin )等，腎上腺素激導劑例如道瑟柔辛（ doxazosin ) 及提拉柔辛（terazosin );法伯瑞特（ fibrates ) 、/3 —阻斷劑、A c e抑制劑（例如卡特普（ -75- (71) (71)200306833 captopril )、利欣諾普（lisinopril)、法西諸普（ fosinopril)、伊那拉普（enaiaprii)及奎那普（quinapril ))、血管緊張素一 2受體拮抗劑例如洛沙丁（ i〇sartin ) 及伊貝沙丁（ irbesartin )等；硝酸鹽、CCB，s、利尿劑例如毛地黃及血小板集結抑制劑結合使用。本發明化合物亦可與斑破裂預防劑例如斯達丁類，日索美克斯（ zithromax) 、NSAIDs包括阿斯匹靈，肝素、優拉法靈（ urarfarin )、阿西克西馬（abciximab ) 、T P A及血小板抑制劑結合使用。本發明化合物亦可與中風治療劑例如 N I F、Ν Η E I ‘ s及C C R I R拮抗劑結合使用。本發明化合物亦可與C N S製劑例如抗憂鬱劑（例如西賽林（sertraline )，抗帕金森氏藥（例如地普尼（ deprenyl )，卡巴多巴（carbadopa) ，L —多巴，多巴胺受體激動劑例如羅皮尼洛（ropinirole )，帕格來得（ pergolide )及普米佩克索（prainipexole ) ; M A 〇 B 抑制劑例如西列格林（selegiline )及拉沙格林（rasagiline )’兒茶酚- 〇 -甲基轉移酶抑制劑例如妥可朋（ tolcapone ) ，A — 2抑制劑，多巴胺再吸收抑制劑， N M D A拮抗劑，菸鹼激動劑，ν K - 1抑制劑，多巴胺激動劑及神經元一氧化氮合成酶之抑制劑）及抗阿滋海默症樂例如多內皮日（donepezil)，塔克林（tacrine)， C〇X — 2抑制劑’丙烯妥非林（propentofylline)或敵白蟲（metryfonate )等結合使用。本發明化合物亦可與骨質疏鬆劑例如羅洛克西芬（ -76- (72) (72)200306833 roloxifene)，卓洛克西芬（droloxifene)，拉索夫克西分（lasofoxifene)或法索馬克斯（fosoniax)及免疫抑制劑例如F K — 5 06及納巴黴素等結合使用。本發明化合物亦可與供治療呼吸疾病之製劑，例如 P D E — I V抑制劑，類固醇例如氟迪可松（fiuticas〇ne )，去炎松，布地索奈（budesonide)，及倍氮美松等，抗膽鹼激導劑例如異丙基阿托品等，擬交感神經劑例如使穩（salmeterol) ’ 穌必妥（albuterol)及 Xopenex 等，減充血劑例如非索非那定（fexofenadine )，洛拉塔定 (loratadine )及西迪里嗪（cetirizine )等；白三烯拮抗劑例如拉夫魯卡斯特（zafiflukast )及莫提魯卡斯特（ m 〇 t e 1 u k a s t )等；及肥胖細胞安定劑例如吉魯頓（z i 1 e u t ο η )等結合使用。本發明化合物亦可於供治療皮膚病症之製劑例如維生素A酸，異維生素A酸，類固醇例如可的松及莫米他松（ mometasone)等，抗生素例如四環素等，抗黴菌劑例如克黴唑，雙氯苯咪唑及氟可那唑等及P D E - I V抑制劑結合使用。本發明化合物亦可與供治療糖尿病之製劑例如胰島素，包括人類或人類化之胰島素及吸入性胰島素，醛糖還原酶抑制劑，山梨糖醇脫氫酶抑制劑，抗糖尿病劑例如雙縮胍例如二甲雙胍；格利特隆（glitazones )，糖苷酶抑制劑例如阿卡糖（acarbose )，磺醯脲例如格利米吡瑞（ glimepiride)及吡磺環己脲；及噻唑啶二酮例如皮歐格利 -77- (73) (73)200306833 特隆（pioglitazone)，羅西格利特隆（rosiglitazone)及卓格利特隆（troglitazone )等結合使用，較佳之結合乃有用以治療糖尿病之副作用例如視網膜病，腎病及神經病，較佳爲視網膜病。發明之詳細說明

下面反應流程圖說明本發明化合物之製備。除非另有指定，否則下面反應流程圖及討論中之每〜A、Y、B、G R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16 及 R 1 7爲如上所定義者。

-78- (74)200306833

反應流程圖^ H2N — A-Y-B-G-W

〇

〇 -79- (75)200306833

反應流程圖2 H2N—A-Y-B-G-W

V

y

A-Y-B-G-W

lllo

〇 A-Y-B-G-W

-80- (76)200306833 反應流程圖3 '

X N02—A—L7

N〇2-A~Y—B ——G—W VIII

H2N-A-丫-B—G — W

-81 - (77)200306833 反應流程圖4

P—Y—B—G—W XI

Η—丫一B—G—W IX

-82- (78)200306833 反應流程圖

XV

XIV

〇 A-Y-B-L

XII

-83- (79)200306833 反應流程圖6

〇2N一A—L9 XVIII

〇2N—A—丫―B —L8 XVII 、f . H2N—A-Y-B—L8 XVI，

〇 A-Y-B-L v

XV

-84- (80) 200306833 反應流程圖1提及式1化合物之製備。參考反應流程圖1，式I化合物，其中雜環X具有式a 一 n (即，分別爲式I a - I η化合物）·

A-Y-B-G-W

lc A-Y-B-G-

A-Y-B-G-W R9

Id ；

le

A-Y-B-G-W

R4 R3 A-Y-B-G-W R6

A-Y-B-G-W

A-Y-B-G-V

R。；

A-Y-B-G-W

Ik ; R

A-Y-B-G-W

A-Y-B-G-

A-Y-B-G-W

可藉由由分別令式Ilia - Illn化合物： - 85- (81) 200306833

A-Y-B-G-W

Hid

R3 R11

A-Y-B-G-W

R

A-Y-B-G-W

R 6 lllh

A-Y-B-G-W

R 10

A-Y-B-G-W

R，

A-Y-B-G-W

nij lllk

其中L 1及L 2爲離去基，例如烷氧基，較佳爲甲氧基、乙氧基或苄氧基，更佳爲曱氧基或乙氧基，與式Π 之脲（即，Η 2N — （CO) — NH 2)於適當鹼之存在下，於極性溶劑中起反應而製得。適當之鹼包括醇鹽鹼，例如甲醇鈉、乙醇鈉或特丁醇鉀，或氫化鈉，較佳爲氫化 -86- (82) 200306833 鈉。適當之溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞硕或醇類（例如乙醇），較佳爲二甲亞碼。上述反應係於約 20°C至約90°C，較佳約25t，溫度下進行約5分鐘至約 8小時，較佳約1小時，之時間。式Ilia - III1化合物分別可藉由由分別地令式IVa -I V1化合物： A-Y-B-G-

A-Y-B-G-W

IVd ·

A-Y-B-G-W

其中L 1及L 2爲離去基，例如烷氧基，較佳爲甲氧基、乙氧基或苄氧基，更佳爲甲氧基或乙氧基，且其中 -87- (83) 200306833 L 3爲適當離去基，例如鹵基、對-甲苯磺醯氧基（

〇T s )或甲磺醯氧基（〇M s )，較佳爲鹵基，例如溴基或碘基，與適當之鹼於極性溶劑中起反應而製得。適當之鹼包括三級胺，例如三乙胺或二甲胺，或碳酸鹼，例如碳酸鉋或碳酸鉀。其它適當之鹼包括強鹼性巨型多孔性樹脂或凝膠型樹脂，例如 Ameberlyst 400®樹脂（氫氧化物形式）。適當之溶劑包括醇性溶劑或二甲基甲醯胺。上述反應可於約-10°C至約 50°C，較佳約 2(TC之溫度下進行約6至約3 6小時。式III m - III η化合物分別可藉由由令式IV m -IV η化合物分別地：

及

A-Y-B-G-W

IVm IVn

其中L 3爲適當離去基，與適當之鹼於極性溶劑中，及根據類似前面段落中製備IIIa__nii化合物之方法起反應而製得。式L 3之適當離去基包括鹵基、對一甲苯磺醯氧基C〇Ts)或甲擴醯氧基（〇MS)。較佳地，L J 爲齒基’例如氯基。上述反應可於約〇艺至約5(rc，較佳 ’約2 0 C ’之溫度下進行約1小時至約*小時。適當溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺及醇。式I V a - I v丨化合物分別可藉由令式v I化合物與通式V化合物 -88 - (84) (84)200306833 L 3 ~ ( X ^ ) - L 4 ( V ) (亦即分別爲式V a 一 v i化合物）

其中每一L 3及L 4爲適當離去基，例如鹵基，對一甲苯磺醯氧基（〇Ts)，或甲磺醯氧基（〇Ms)。較佳地，L 3爲鹵基，例如溴基，氯基或碘基。較佳地， L 4爲一氯基或氟基。前述之反應可隨意地在三級胺，例如N，N —二甲基苯胺或吡啶之存在下，及極性非質子溶劑中，例如二甲基甲醯胺，四氫呋喃或鹵化的溶劑（例如二氯甲烷）進行。或者，前述反應可在碳酸酯鹼，例如碳酸鉋，存在下，及適當的溶劑存在下，例如烴溶劑（例如苯或甲苯），四氫D夫喃，二甲基甲醯胺，二氯甲院，予以進行。前述之反應係於由約2 0 °C至約9 0 °C之溫度，較佳約5 0 °C至約8 0 C間之溫度進彳了約3 0分鐘至約6小時。 -89 - (85) 200306833 式1 v j 一 1 v i化合物可藉由式v i所示之一種化合物與下式所示之〜種化合物 L -(X^)〜L4 (v) (亦即分別爲式V j - V 1化合物）

其中每~L 3及L 4爲適當離去基，例如鹵基，對一甲苯擴醜氧基（〇Ts)或甲磺醯氧基（OMs)，根據類似於前面段落中製備式I V a - I V i所述之方法起反應而製得’上述反應可於約01至約50〇c，較佳約2〇C 之溫度下進行約3 0分鐘至約1 2小時。式I V m - I v η化合物可分別藉令式V I化合物與式V化合物 L3 -（χ/) 一 ( V ) (亦即分別爲式V m - V η化合物）

Ν 3 / L3—S〇2 - R9 Vm 〇及

〇 Vn 其中每~L 3及L 4爲適當離去基，例如鹵基，對一甲苯磺醯氧基（〇Ts)或甲磺醯氧基（〇Ms)，根據類似於前面段落中製備式I V a 一 I V i化合物所述之方法起反應而製得，較佳之L 3爲鹵基，例如氯基，較佳之 -90- (86) (86)200306833 L 4的鹵基，例如氯基。上述反應可於約〇它至約8 〇，較佳約〇°C至約4〇°C之溫度下進行約30分鐘至約8小時之時間。此外’式I V d ’ I V e及I V f化合物分別可藉由令式VI化合物與式V化合物起反應而製得 (r ) - l 3 ( v ) (亦即分別爲式V d / ，Ve —及Vf /化合物）：

其中L 3較佳爲鹵基，以氯基，溴基或碘基最佳，上述反應可任於三級胺鹼之存在下，於適當溶劑中進行，適當之鹼包括N，N -二甲基苯胺或吡啶，適當溶劑包括烴溶劑（苯或甲苯）’四氫呋喃，或二氯甲烷，較佳爲芳族烴溶劑’例如苯或甲苯’上述反應乃於約2 0 °C至約9 0它，較佳約5 0 °C至約8 0 °C之溫度下進行約3 0分鐘至約6小時之時間。上述反應較佳於任何上述鹼均缺乏之狀況下進行。或者，式I Vm及I V η化合物分別可藉由令式V I 化合物與式V化合物起反應而製得， (X / ) - L 3 ( V ) (亦即分別爲V m /及V η / )： -91 - (87)200306833 -S0~N=：C=：0 3〆^-N 二c=〇 Vn’ 其中L 3較佳爲鹵基，以氯基最佳，上述反應可任於三級胺鹼之存在下，於適當溶劑中進行，適當之鹼包括N ，N -二甲基苯胺或吡啶，適當之溶劑包括烴溶劑（苯或甲苯），四氫呋喃或二氯甲烷，較佳爲芳族烴溶劑，例如苯或甲基，上述反應可於約- 1 0 °C至約5 0 °C，較佳約0 °C 至約3 0 °C之溫度下進行約3 0分鐘至約1 2小時，上述反應較佳於任何上述鹼均缺乏之狀況下進行。式V I化合物可藉由令式H 2N— A— Y— B— G化合物與式V I Γ化合物起反應而製得：9 1 N C-L # 2 L C-L2 - ΰ VII : 其中L 1及L 2爲離去基，例如甲氧基，乙氧基，或苄氧基；較佳爲乙氧基；且R 5爲離去基，例如幽基，對一甲苯磺醯氧基（〇Ts)或甲磺醯氧基（〇Ms);較佳爲鹵基；以氯基或溴基最佳，上述反應可純淨地或於適當溶劑之存在下，較佳純淨地，於適當鹼之存在下進行。適當之溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲醯胺，適當之鹼包括弱三級胺鹼，較佳三級苯胺鹼，以N，N -二甲基胺最佳，上述反應較佳於約23。(：至約l〇〇°C，較佳約50°C至約 9 0 °C之溫度下進行約3 〇分鐘至約2 4小時之時間。

Vrn· 及

-92- (88) (88)200306833 上述反應中，每一種式I Vj - IV1化合物可予離析，但較佳繼續至下一步驟中而不必離析’故，反應流程圖1 中’式Illj - III1化合物較佳以單罐製備形式由式V I化合物中製得。如果式IVj - IV1化合物未離析，則供單罐製備用之適當溶劑爲二甲基甲醯胺、四氫呋喃或醇類，較佳爲醇類，例如乙醇。較佳地，單罐製備於適當之鹼存在下進行。適當之鹼包括醇鹽鹼，較佳爲甲醇鈉或乙醇鈉，或碳酸驗，例如碳酸鉋或碳酸鉀。上述單罐製備係於約4〇 t至約 90°c，較佳約60°c至約8(TC，之溫度下進行約15分鐘至約1 2小時之時間。式Η 2Ν — Α— Υ - B— G— W化合物爲市售或可藉由熟知技藝者詳知之方法製得。此外，式Η 2 Ν - A- Υ - B - G — W化合物可依反應流程圖3所述之法製得。式V I I化合物可藉由技藝中詳知之方法例如述於 p C T專利公報W〇9 8 / 5 8 92 5中或回顧 The Organic Chemistry of Drug Synthesis ， D.Lednicer and L A Mitscher ，Volume 1，pages 167to277 及其參考資料者而製得，上述所提及之每一公報及專利申請案均整體倂入本文中以供參考。式II化合物爲市售或可藉由熟知技藝者詳知之方法製得。反應流程圖2提及式I化合物，其中雜環X具有式〇，亦即式I 〇化合物之製備。有關反應流程圖2方面， -93- (89) (89)200306833 式I 〇化合物·

可藉由由令式ΙΙΙο化合物，其中L 1及L 2爲離去基，與式II之脲（即，Η 2 Ν - (CO) ~ N Η 2)於適當鹼之存在下，於極性溶劑中起反應而製得。適當之離去基包括甲氧基、乙氧基或苄氧基，較佳爲乙氧基。適當之驗包括醇鹽鹼，例如甲醇鈉、乙醇鈉及特丁醇鉀，較佳爲乙醇鈉。適當之溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺或醇類 (例如乙醇），較佳爲四氫呋喃或二甲基甲醯胺。上述反應係於約20°C至約90°C，較佳約50°C至約80°C，之溫度下進行約5分鐘至約8小時之時間。式I I I 〇化合物可藉由令式IVo化合物，其中 L 3爲離去基，與適當鹼於極性溶劑中起反應而製得。適當之離去基包括烷氧基（例如甲氧基、乙氧基或苄氧基）或鹵基；較佳爲甲氧基或乙氧基。適當之鹼包括醇鹽鹼，較佳爲甲醇鈉或乙醇鈉。適當之溶劑包括醇類，較佳爲乙醇。上述反應可於約0 °C至約9 0 °C，較佳約6 0 °C至約9 0 °C，之溫度下進行約1小時至約3 6小時。式I V 〇化合物可藉由令式V I化合物與式V 〇化合 (90) (90)200306833 p10 l6-Tr12 〇 Vo 其中L 6爲適當離去基，於適當溶劑之存在下起反應而製得。適當L 6包括焼氧基或鹵基，例如氯基；較佳爲烷氧基；更佳爲甲氧基或乙氧基。任意地，上述反應可於適當三級胺鹼，例如三乙胺，N，N -二甲基苯胺或吡啶，之存在下進行9適當之溶劑包括烴溶劑（苯或甲苯）、四氫呋喃或二氯甲烷，較佳爲四氫呋喃。上述反應較佳於四氫呋喃或二甲基甲醯胺中，於上述適當三級胺鹼之存在下進行。上述反應可於約20°C至約90°C，；較佳約50°C至約8 0 C ’之溫度下進行約3 〇分鐘至約6小時之時間。上述反應中，式I V 〇化合物可予離析，但較佳繼續至下一步驟中而不必離析。故反應流程圖1中，式ΙΙΙο 化合物較佳以單罐製備方式由式V I化合物中製備。如果式I V 〇化合物未予離析，則供單罐製備用之適當溶劑爲二甲基甲醯胺，四氫呋喃，或醇類，較佳爲醇例如乙醇，上述單罐製備適於於約0°C至約70°C，較佳約 23°C至約6〇°C之溫度下進行約30分鐘至約24小時之時間。、式VI化合物可藉由令式Η 2Ν— Α—γ— B— g— W 化合物依反應流程圖1所示之法起反應而製得。反應流程圖3提及式H 2N— A— Y〜b— G— W化 -95- (91) (91)200306833 合物之製備，此化合物爲有用以製備反應流程圖1及2中式I化合物之中間體，有關反應流程圖3方面，式Η 2 N 一 A— Υ-Β - G—W化合物可藉由令式VIII化合物與還原劑，例如氯化錫（I I )，於適當酸例如氫氯酸之存在下，於極性質子溶劑中起反應而製得。適當溶劑包括醇性溶劑，水，或其混合液，較佳爲乙醇與水之混合液。上述反應可於約4〇°C至約10(TC之溫度下進行約1至約12小時。 _ 或者，式Η 2N—A— Y— B— G — W化合物可藉由令式VIII化合物與氫氣，於介於大氣壓至50 p s i間之壓力下，於觸媒及極性溶劑之存在下起反應而製得。適當之觸媒包括阮來鎳、鈀或鉑觸媒，較佳爲阮來鎳亞當斯（

Adams )觸媒（亦即氧化鉑），或吸附於炭上之鈀。適當之溶劑包括醇性溶劑、四氫呋喃或其混合物。上述反應可於約2 0 °C至約5 0 °C，較佳約23 °C之溫度下進行3 0分鐘至約6小時。籲式VIII化合物，其中γ爲一〇—、—s—、 —CH 2S —、一 CH 2〇一、〉NR 14' —CH 2〔N(R 14)〕一或一 s〇 2〔n(r 〕— ，可箱由令式X化合物，其中L 7基團爲氟基或氯基，與式I X化合物： W — G 一 B 一 Y 一 Η (IX) 其中 Υ 爲一Ο —、一 s—、— CH 2s— CH 2〇 -、>NR14、- CH2〔N(R14)〕—或 -96- (92) (92)200306833 一 SO 2 [ N ( R 14)〕—，於鹼及觸媒之存在下，於極性非質子溶劑中起反應而製得。適當之鹼包括鹼金屬碳酸鹽或氫氧化物鹼，較佳爲碳酸鉀。適當之觸媒包括銅（〇 )觸媒，較佳爲細微粉末的青銅。適當之溶劑包括二甲基甲醯胺或1-甲基一 2-吡咯烷酮。上述反應可於於40°C 至約l4〇°C，較佳約80°C至約120°C，之溫度下進行約1 小時至約24小時。或者，上述式 VIII化合物，其中Y爲—〇—、一 S-、-CH 2S -、一 CH2〇 —、>NR 14、 -CH 2〔N(R 14)〕—或一 s〇 2〔N(R 14)〕一，可於鹼金屬氫氧化物鹼，較佳氫氧化鉀之存在下，任於相轉移觸媒例如季銨或鱗鹽，較佳四丁銨化溴之存在下，於芳族烴溶劑中製得，溶劑較佳爲苯或甲苯，上述反應可於約Ot：至約12CTC較佳於約23t之溫度下進行約1小時至約1 2小時。或者，上述式 VIII化合物，其中Y爲一 0-、一 S — 、一 CH 2S —、一 CH 2〇一 + >NR “、一 CH 2〔N(R η)〕—或一 s〇 2〔N(R 14)〕一，可於所謂、烏曼（Vlman )偶合〃狀況下製得，於此狀況下，上述式VIII化合物可藉由令式X化合物，其中L 7 基團爲溴基或氯基，與式I X化合物： W— G— B—y — h (IX) 其中 Y 爲一〇—、一 S—、一 CH 2S —、一 CH 2〇一、>NR 14、— CH 2〔N (R 14)〕—或 -97- (93) 200306833 一 SO 2 C N ( R 14)〕一，於鹼及觸媒之存在下性質子惰性溶劑中起反應而製得，適當之鹼包括金鹽或氫氧化物鹼，較佳爲碳酸鉀。適當之觸媒包括 )觸媒，較佳爲細粉狀青銅。適當之溶劑包括二甲胺或1 -甲基吡咯啶酮，上述反應可於約8 0 °C至約 l4〇°C之溫度下進行約6小時至約24小時。式VIII化合物，其中Y基團爲氧化狀態，即> 、>S = 〇、一CH2S〇一、一CH2S〇2—、 — S〇（CH 2)n —或一S〇（CH 2)n —，可相關式VIII化合物，其中Y基團爲相關之較低氧 ’與適當氧化劑於溶劑中起反應而製得。供每一個基團爲i>s〇2及>3 =〇之式VIII化合物所用較低氧化狀態爲其中Y基團爲S之式VIII化合物 —個其中γ基團爲一 CH 2S〇2—及一CH 2S 式VIII化合物所用之相關較氧化狀態爲其中γ基團一 C H 2 S -之式VIII化合物。供每一個其中Y爲 — SO 2(CH 2) η —及一S〇 2(CH 2) η —之化合物所用之相關較低氧化狀態爲其中γ爲 —S〇2 ( C Η 2) η —之式VIII化合物。適當之包括過氧酸，較佳爲過乙酸，或有機過氧化物，較 — -氯基過苯甲酸或特丁基化過氧氫，適當之溶劑氯甲烷或醇，例如乙醇，上述反應可於約-1 0 °c至 3 0 °c之溫度下進行約1小時至約8小時。式乂111化合物，其中丫分別爲—〇（：112—、，於極屬硫酸銅（〇基甲醯 S〇2 藉由令化狀態其中Y 之相關，供每〇一之 3爲式 VIII 氧化劑佳爲間包括二約 (94) (94)200306833 —SCH 2 —或—NR 14(CH 2) n —，可藉由令式X化合物，其中L 7基團爲L 8— （CH 2) η —且其中L 8基團爲鹵基，例如氯基，溴基，碘基，甲磺醯氧基 (M s 0 )，或甲苯磺醯氧基（Ts〇）與式IX化合物 W-G-B— M—H (IX) 其中Μ基團分別爲—〇—、一 S —或—NR 14，於鹼之存在下，於極性質子惰性溶劑中起反應而製得，適當之鹼包括鹼金屬碳酸鹽鹼，較佳爲碳酸鉀或碳酸鈀。適當之肇溶劑包括二甲基甲醯胺或四氫呋喃，上述反應可於約23 °C至約80°C，較佳約20°C至約50°C，之溫度下進行約1 至24小時。式 VIII化合物，其中Y爲>C = 〇，一 CH二CH 一或一C^C一，可藉由令式X化合物，其中L 7基團爲二羥基硼烷；鹵化鋅，例如氯化鋅；或三烷錫，.例如三丁錫，與式I X化合物： W-G-B-Y-L 9 (IX) · 其中 Y 爲 >C = 〇，一CH=CH —或一CeC —；且其中 L 9基團爲鹵基；較佳爲氯基，溴基或碘基；於觸媒之存在下，於溶劑中起反應而製得，適當之觸媒包括鈀或鎳觸媒，較佳爲肆（三苯膦）鈀（Ο ) ( Pd ( PPh3 ) 4)。適當之溶劑包括甲苯，四氫呋喃，二甲基甲醯胺，或二甲亞砚，上述反應可於約2 3 °C至約1 1 0 °C之溫度下進行約1 小時至約24小時，此反應可藉由由銅鹽，例如碘化亞銅 -99- (95) (95)200306833 或溴化亞銅等之存在而更順利進行。或者，式 VIII化合物，其中Y爲一 CeC —，可藉由令式X化合物，其中R 7爲鹵基或三氟磺酸鹽，較佳爲溴基或碘基，與式I X化合物 W-G— B - Υ — Η (IX) 於鹼，例如三烷胺鹼，較佳爲三乙胺，及鈀，較佳爲 Pd ( PPh3 ) 4，之存在下，於溶劑中起反應而製得。適當之溶劑包括四氫呋喃或二甲基甲醯胺。上述反應可於約 2 3 °C至約6 0 °C之溫度下進行約1至約2 4小時。反應流程圖4提及式1X(即，W—G - B — Y—H)化合物的製備，其爲用於製備反應流程圖3中式VIII化合物的中間體。參考反應流程圖4，式W - G—B— Y - Η化合物可藉由式XI化合物（即，W— G— Β— Υ - Ρ，其中Ρ 爲適當的保護基）的各種去保護反應予以製備。這些去保護作用的條件爲熟悉該項技術者所週知的，及可參考 Greene and Wut s ， “Protecting groups in Organic Symthesis，” （John Wiley & Sons， 3rd Ed)。式XI化合物（W— G— B - Y— P)，其中G爲在5 — 位置經W及在2 -位置經B取代的Df唑化合物），可藉由依據Synthesis， 1996， 583中的方法，使式μ — G — W (其中Μ爲鲜）之有機鋅（參考Katritzky et al ， Tetrahedron Lett， 1989， 665 7 )與式 L1。— B— Y - P 化合物（其中L1Q是離去基，例如碘化物或三氟甲擴酸酯）經由鈀媒介的交叉偶合（所謂的Negishi coupling)反應 -100- (96) (96)200306833 予以製備。式XI化合物（W—G— B - Y— P)，其中G爲在2 — 位置經W及在5 -位置經B取代的噚唑化合物，可藉由依據 Miyaura et al ， Chem Reviews， 1 9 9 5， 95，

2457，使式 5 —溴—G— W (參考 Kashima et al Synthesis 1989， 873)與式L1Q— B— Y— P化合物（其中L1。是B (OH ) 2 )經由鈀媒介的交叉偶合（所謂的Suauki coupling)反應予以製備。式XI化合物（W-G—B— Y— P)，其中G爲在3 — 位置經W及在5 -位置經B取代的1，2，4 一 Df二D坐化合物，可藉由使式W—L11 (其中L11爲氰基）與胲（參考 Gangioff et al.， Tetrahedron Lett， 200 1， 4 2， 1 4 4 1 )化合物反應’形成醯胺膀予以製備。醯胺膀之後可在適當的肽偶合試劑及適當的鹼的存在下及極性非質子溶劑中，與式L1()一 B—Y - P化合物（其中l1q是羧酸）反應。較佳地，適當的肽偶合試劑爲2 -（ 1 Η -苯並三唑-1 一基）一；！，丨，3，3 —四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽及1 -;羥基苯並三唑。適當的鹼包括胺鹼，較佳爲二異丙基乙基胺。適當的極性非質子溶劑包括二甲基甲醯胺或四氫呋喃，較佳爲二甲基甲醯胺。前述的反應可在約0。C至約 MOCC，較佳約12〇。〇，之溫度下予以實施。前述反應可被實施約1小時至約4 8小時，較佳約6小時。式XI化合物（W - G - Β—γ—Ρ)，其中g爲在2-位置經W及在5 -位置經B取代的1，3，4 —鸣二唑化合 -101 - (97) (97)200306833 物，可藉由使式L1G - B - Y—P化合物（其中Li〇爲羧酸酯）與肼反應，接著與式W - L11 (其中L11爲醯基氯）反應，形成1，2-二芳基肼予以製備。1，2-二芳基肼之後可依據 Blackhall et al ， J Chem Soc. Perkin 2 ^ 1 9 8 0， 7 7 3所述之方法被轉換成欲得之產物。式XI化合物（W— G— B - Y— P)，其中G爲在2 — 位置經W及在4 -位置經B取代的噚唑化合物，可藉由依據 Maeda et al ， J Chem Soc Perkin 1， 1977， 239所述之方法，使式L1Q — B— Y— P化合物（其中l10 爲α—鹵基酮）與式W - L11 (其中L11爲一級甲醯胺）反應，予以製備。式XI化合物（W— G^B - Y— P)，其中G爲在4一位置經W及在2 —位置經B取代的4，5 -二氫一 nf唑化合物，可藉由依據熟習該項技術者所週知的標準肽偶合條件，使式L1Q - B - Y—P化合物（其中L1Q爲羧酸）與式 W—L11 (其中L11爲1 一胺基—2-氯一乙基）反應，接著依據 Leffler et al.， J Am Chem Soc ， 1937， 2 2 5 2所述之方法，在鹼性條件下環化反應成4，5 —二氫一鸣唑而予以製備。式XI化合物（W— G— B— Y— P)，其中G爲在5 — 位置經W及在3 -位置經B取代的1，2，4 - Df二唑化合物，可藉由使式L1Q - B - Y— P化合物（其中L1()爲氰基 )與膝（參考 Gangloff et al , Tetrahedron Lett，2001，42, 1441 )反應，形成醯胺肟而予以製備。醯胺肟之後可依據 -102- (98) 200306833 M a 1 a m a s e t a 1，Med. C h e m 5 20〇〇，995 ,中之步驟， W - L11化合物（其中L11爲醯基氯）反應，形成欲噚二唑而予以製備。式XI化合物（W—G - B—Y—P)，其中G爲在位置經W及在5 -位置經B取代的異鳴哇化合物，由依據 Beam et al，J Het Chem，1972，183 中步驟式L1()— B - Y— P化合物（其中L1()爲氰基）與式W 化合物（其中L 1 1爲甲基酮肟）反應而予以製備式XI化合物（W - G— B— Y - p)，其中G爲在位置經W及在3 -位置經B取代的異鳄唑化合物，由使式L1()一 B-Y— P化合物（其中L1G爲末端乙炔適當的鹼反應，接著與式W - L11化合物（其中L11 基氯）反應，形成炔酮而予以製備。得到的炔酮之後據 Linderman et a 1，Tetrahedron Lett, 1 989, 2049 中驟，與胲反應，產生欲得之異哼唑。適當的鹼包括烷鹼，較佳爲正丁基鋰。前述的去保護反應可在約-至約60°C，較佳約0°C，之溫度下予以實施約0.5小約6小時，較佳約1小時。與式W - L1 1化合物之反在約〇°C至約80°C，較佳約25°C，之溫度下予以實 1小時至約4 8小時，較佳約4小時。式X及IX的其它化合物（即，式W-G— B-’ 、W— G— Β— Μ— Η 或 W— G— B - Y — L·9 化合物）及所討論的式W - L11及L1()— Β— Υ—Ρ化合物可市售，或是可藉由熟悉該項技術者所週知之方法予以製備與式得之 :3 -可藉，使一 L11 :5-可藉 )與爲醯可依之步基鋰 78°C 時至應可施約 Υ- Η 上面購得 -103- (99) (99)200306833 反應流程圖5描述用於反應流程圖1之中間體之式 ΠΙ化合物（即，式Ilia 一 ΙΙΙη化合物，如上面反應流程圖1的說明中所定義者）的另一製備方法。參考反應流程圖5，式Ilia - ΙΙΙη化合物可藉由依據熟悉該項技術者所週知之步驟，例如 Synthesis， 1 996， 5 8 3所描述之步驟（其倂入本文作爲參考），使式Xlla - ΧΙΙη化合物，其中每一 L1及L2爲適當的離去基，例如烷氧基，較佳爲甲氧基、乙氧基或苄氧基，更佳爲乙氧基，及其中L8爲離去基，例如鹵基，較佳爲碘，與式XIII化合物： Μ — G — W ( XIII ) 其中Μ爲金屬，例如鋅或銅，較佳爲鋅。反應。式XIII化合物可藉由熟悉該項技術者所週知的步驟，例如參考 Katritzky et al，Tetrahedron Lett，1989，6657 ，予以合成。式Xlla - XIII化合物，分別地：

-104 200306833 A-Y-B-L8

A-Y-B-L

A-Y-B-L8

XHj ；其中L 1及L2爲離去基，例如烷氧基，較佳爲甲氧基、乙氧基或苄氧基，更佳爲甲氧基或乙氧基，及其中L8 爲離去基，例如鹵基，較佳爲碘，可藉由使式 XlVa-XIVI化合物：

- 105- (101) 200306833

其中L】及L7爲離去基，例如烷氧基，較佳爲甲氧基、乙氧基或苄氧基，更佳爲乙氧基，及其中L3爲適當的離去基，例如鹵基 '對一甲苯磺醯氧基（〇T s )或甲磺驢氧基（〇M s ).，較佳爲鹵基，例如溴基或碘基，於極性溶齊II中分別與適當之鹼反應而予以製備。適當之鹼包括三級胺，例如三乙胺或二甲胺，或碳酸鹼，例如碳酸鉋或碳酸鉀。其它適當之鹼包括強鹼性巨型多孔性樹脂或凝膠型樹脂，例如 Ameberlyst 400®樹脂（氫氧化物形式）。適當之溶劑包括醇性溶劑或二甲基甲醯胺。上述反應可於約-1 0 °C至約5 0 °C，較佳約2 0 °C，之溫度下進行約6至約3 6小時。式XII ( m) — XII ( η)化合物，分SU地·· A-Y-B-L8 A-Y-B-L8

-106- (102)200306833 其中L 1及L2爲離去基，例如烷氧基，較佳爲甲氧基、乙氧基或苄氧基，更佳爲甲氧基或乙氧基，及其中L8 爲離去基，例如鹵基，較佳爲碘，可藉由依據前段類似式 XII ( a ) — ΧΠ ( 1 )化合物的製備方法，使式XIV ( m ) —XIV ( η )化合物： A-Y-B-L8 Ο 〇

*及 XIV(m) A-Y-B-L8

其中L1及L2爲離去基，例如烷氧基，較佳爲甲氧基、乙氧基或；氧基，更佳爲乙氧基，及其中L8爲離去基，例如鹵基，較佳爲碘，及L3爲適當的離去基，於極性溶劑中分別與適當之驗反應而予以製備。適當的式L3離去基包括鹵基、對一曱苯磺驢氧基（◦丁 s )或甲磺醯氧基（〇M s )。較佳地，L3爲鹵基，例如氯。上述反應可於約〇 °C至約5 0 °C，較佳約2 0 °C，之溫度下進行約i 至約4小時。適當的溶劑包括四氫D夫喃、二甲基甲醯胺及醇0 如上所定義之式XIV (a) - XIV (η)化合物可藉由使式XV化合物與式V化合物 L3 -（ X，）— L4 ( V ) (即’式Va— Vn化合物’分別如上反應流程圖1之說明中所定義者）其中L3及L4爲適當的離去基，例如鹵基、對_甲苯 -107- (103) 200306833 磺醯氧基（〇Ts)或甲磺醯氧基（〇Ms)，較佳基，例如溴或碘，在極性溶劑中與適當之鹼反應而予備。適當之鹼包括三級胺、鹼金屬碳酸鹼，例如碳酸或強鹼性巨型多孔性樹脂或凝膠型樹脂，較佳爲碳酸適當之溶劑包括醇性溶劑或二曱基甲醯胺，較佳爲二甲醯胺。上述反應可於約- l〇°C至約50°C，較佳約 2 〇 °C，之溫度下進行約6至約3 6小時。反應流程圖6描述用於反應流程圖5之中間體$ 化合物的製備。參考反應流程圖6，式XV化合物可使式XVI化合物，其中L8爲離去基，例如鹵基，較碘，與式VII化合物，如反應流程圖1所定義者，在在下，隨意地在適當溶劑存在下反應而予以製備。適劑包括四氫呋喃或二甲基甲醯胺，較佳地，反應被實適當的鹼包括若三級胺鹼，較佳爲三級苯胺鹼，更佳，N—二甲基苯胺。前述反應可在約23°C至100°C，約5 0°C至約90°C，之溫度下實施約30分鐘至約24 ，較佳約4小時。式XVI化合物可藉由使式XVII化合物與還原劑媒及極性溶劑存在下反應而予以製備。適當的還原劑壓力介於大氣壓及50p si間之氫氣或氯化錫（II)，爲氫氣。適當的觸媒包括阮來逆鎳或鉑觸媒，較佳爲鎳。適當的溶劑包括醇性溶劑或四氫呋喃。前述反應約20°C至約50°C，較佳約23%，之溫度下予以實前述反應可被實施約3 0分鐘至約6小時，較佳約2 爲國以製鉋，鉋。甲基：XV 藉由佳爲驗存當溶施。爲N 較佳小時在觸包括較佳阮來可在施。小時 -108- (104) (104)200306833

式XVII化合物’其中γ爲—〇一、一 S—、— d—S 、CH2 〇—、> NR14、- CH2〔 N ( R14 )〕—、 -S02 C N ( R14 )〕—、〇CH 2— 、SCH2 —或 —〔N(R14) 〕（CH2)—，及L8爲離去基，例如鹵基，較佳爲碘，可藉由使式XVIII化合物，其中L9爲鹵基，較佳爲氯，與式XIX化合物： γ- B- L8 (XIX) ; φ 其中L8爲離去基，例如鹵基，較佳爲硕，在驗存在下，隨意地在相轉換觸媒存在下及煙溶劑中反應而予以製備。適當的離去基包括鹵基，較佳爲碘。較佳地，熔劑爲苯或甲苯。適當的鹼包括鹼金屬氫氧化物鹼，例如氫氧化鉀。適當的相轉換觸媒包括四級銨鹽，較佳爲溴化四丁基銨或鳞鹽。前述反應可在約 0 ° C至約 1 2 0。C，較佳約 2 3 ° C，之溫度下予以實施。前述反應可被實施約1小時至約1 2小時。 _ 式XVII化合物，其中Y爲氧化狀態，即>S02、>S = 0 、—C Η 2 S Ο — 、— C Η 2 S Ο 2 — 、S Ο C Η 2 —，可藉由使式 XVII相對應化合物，其中γ爲相對應低氧化狀態，與適當的氧化劑在溶劑中反應而予以製備。相對應至式XVII (其中Υ爲>so2及>s = o)之每一化合物之低氧化狀態，爲式XVII化合物，其中Y爲S。相對應至式XVII (其中 Y爲一 CH2S02—及—CH2SO —)之每一化合物之低氧化狀態，爲式XVII化合物，其中Y爲一 ch2s—。相對應至式 -109- (105) (105)200306833 XVII (其中 Y爲一 S02CH2 —及—SOCH2 —)之每一化合物之低氧化狀態，爲式XVII化合物，其中Y爲—SCH2 -。適當的氧化劑包括過氧酸，較佳爲過乙酸，或有機過氧化物，較佳爲間-氯過苯甲酸或特丁基化過氧化氫。適當的溶劑包括二氯甲烷或醇，例如乙醇。前述反應可在約一 l〇°C至約30°C之溫度間予以實施。前述反應可被實施約1小時至約8小時。

式XVII化合物，其中Y爲>〇〇、— CH = CH—或 —C e C —，分別地，及其中L8爲離去基，例如鹵基，可藉由使式XVIII化合物，其中L9爲二羥基甲硼烷、鹵化鋅，例如氯化鋅，三烷基錫，例如三丁基錫，與式XIX 化合物： L10 - Y - B - L8 ( XIX) 其中 Y爲>c = 0、— CH = CH —或一 CeC—，及其中 L 1 Q爲鹵基，較佳爲氯、溴或碘，及L8爲如上所定義者，在觸媒存在下及溶劑中，反應而予以製備。適當的觸媒包括鈀或鎳觸媒，較佳爲四（三苯基膦）鈀（0 ) ( P d ( PPh3) 4)。適當的溶劑包括甲苯、四氫D夫喃、二甲基甲醯胺或二甲基亞硕。前述反應可在約2PC至約1 10。C之溫度間予以實施約1小時至約24小時。此反應可藉由銅鹽，例如碘化銅或溴化銅，的存在而予以幫助。本質爲鹼性之式I化合物可與各種不同之無機及有機酸形成廣泛不同之鹽類。雖然此些鹽類必需爲藥學上可接受性以供投服予動物，但實際上通常較佳先將式I化合物 -110- (106) (106)200306833 以藥學上可接受的鹽形式由反應混合物中離析出，而後簡單地將藥學上不可接受性鹽藉以鹼性試劑處理而倒轉換回游離鹼化合物，繼而將游離鹼轉換成藥學上可接受性酸加成鹽’本發明鹼化合物之酸加成鹽可輕易地藉將鹼化合物以實質等量之所擇定無機或有機酸，於水性溶劑介質或於適當有機溶劑例如甲醇或乙醇中處理而製得，將溶劑小心蒸發後，即得期望之固態鹽。用以製備本發明鹼化合物之藥學上可接受性酸加成鹽之酸類爲該等可形成無毒性酸加成鹽，亦即含藥學上可接受性陰離子之鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽或扑酸鹽〔亦即1，1 / 一亞甲基一雙—（2 —羥基一 3 -萘甲酸鹽）〕者。本質上亦爲酸性之該等式I化合物可與各種不同之藥學上可接受性陽離子形成鹼鹽，此鹽類之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，尤其是鈉及鉀鹽，這些鹽均藉慣用之技術製得，用以作爲供製備本發明藥學上可接受性酸加成鹽鹼鹽之試劑之化學鹼爲該等可與本文所述式I酸性化合物形成無毒性鹼鹽者，這些無毒性鹼鹽包括由藥學上可接受性陽離子例如鈉，鉀，鈣及鎂中所衍出者，這些鹽類可輕易地藉將相關之酸性化合物以含期望藥學上可接受性陽離子之水性溶液處理，而後將所得溶液蒸發至乾（較佳於減壓 -111 - (107) (107)200306833 下）而製得。或者，這些鹽類亦可藉由將酸性化合物之低級熔醇性溶液與期望之鹼金屬醇鹽共同混合，而後依與先前相同之方式將所得溶液蒸發至乾而製得，在任一事例中，較佳均使用化學計量之試劑以確保反應完全及獲得最大之產率。【實施方式】生物學分析法式I化合物或其藥學上可接受的鹽（其後亦稱爲本發明化合物）抑制金屬蛋白酶或哺乳類里普溶素（ r e p r ο 1 y s i n s )且因而證實彼等供治療以金屬蛋白酶活性爲特徵之疾病之效力之能力乃藉由下列之試管內及活體內試驗而顯現。 Ν Μ Ρ分析法 Μ Μ Ρ — 1 3選擇性抑制劑可藉由經由下述μ Μ Ρ螢光分析法篩檢本發明抑制劑，再選擇]VI Μ Ρ — 1 3 / Μ Μ Ρ -X抑制作用I C 5。比爲1 〇〇或更高且小於丨〇〇 ^ μ即具效力（其中ΜΜΡ - X意指一或多個之其它ΜΜρ - δ )之該等製劑而鑑定出。除非另有指定’否則本文所用之非選擇性膠原酶抑制劑乃思ί曰對Μ Μ Ρ - 1 3酵素活性抑制作用之選擇性小於 ΜΜΡ - X酵素活性者之1〇〇倍或者以下述“以？ — 13/ ΜΜΡ-X螢光分析法所得之1C μ値所定義之效力大 -112- (108) (108)200306833 於1 0 0 η Μ之製劑。膠原酶抑制劑抑制膠原酶活性之能力爲技藝中已詳知，一些化合物對特定Μ Μ Ρ之抑制程度已於技藝中充分證明且熟知技藝者已知如何將不同之分析結果正規化至本文所述之該等分析法上，下列分析法可用以鑑定基質金屬蛋白酶抑制劑。人類膠原酶（Μ Μ Ρ — 1 )之抑制作用人類重組膠原酶係以胰蛋白酶活化。胰蛋白酶之量乃予最較佳化以供每一批膠原酶- 1所用，但典型之反應乃使用下列之比率：每1〇〇微克膠原酶使用5微克胰蛋白酶，將膜蛋白酶及膠原酶於室溫下保溫1 〇分鐘，而後將五倍過量（50毫克/10毫克胰蛋白酶）大豆胰蛋白酶抑制劑加入。抑制劑之儲液（1 〇 m Μ )係於二甲亞硕中製備，而後使用下列方案稀釋： 1 0 m Μ —> 1 2 0 μ Μ -^ 1 2 μ Μ -~> 1 2 μ Μ —> 0 . 1 2 μ Μ 而後將二十五微升之每一種濃度（每一種濃度作三份 )加至96孔式微螢光盤之適當孔中。加入酵素及基質後之抑制劑最終濃度爲1 : 4稀釋度。陽性對照組（酵素，無抑制劑）設定於孔D 7 - D 12中，而陰性對照組（無酵素，無抑制劑）設於孔D 1 - D 6中。將膠原酶—1稀釋成240毫微克/毫升，而後將25 微升加至微螢光盤之適當孔中，分析法中膠原酶之最終濃 -113- (109) (109)200306833 度爲60毫微克/毫升。將基質（DNP-Pr 〇一Cha_Gl y — Cys (Me) — Hi s— Ala - Lys (NMA) — NH 2 )於二甲亞硕中製成5 m M之儲液，而後於分析緩衝液中稀釋成20// Μ、分析係藉將50微升基質加至每一微螢光盤中以得1 〇 // Μ之最終濃度而開始。螢光判讀（3 6 0 n m激發，4 6 0 n m發射）乃於時點〇及而後每20分鐘間隔時間進行，分析乃於室溫下進行且典型之分析時間爲3小時。將空白組及含膠原酶之樣品均進行螢光對時間之繪圖 (三份之資料，將測定値平均），再選擇可提供良好信號 (至少爲空白組之五倍）且位於曲線之直線部分上之時點 (通常在120分鐘左右）以測定I C 5Q値。零時點乃用以作爲每一化合物於每一濃度下之空白組，而後將這些値由1 2〇分之資料中扣除，資料係以抑制劑濃度對％對照組 (抑制劑螢光除以單獨膠原酶螢光X 1 〇〇 )繪圖，I C 5〇値係指可得到對照組5 0 %信號所需之抑制劑濃度。如果所報告之I C 5値小於〇 · 〇3 // Μ ’則抑制劑係以 0.3// Μ，0.03// Μ 及 0.003// Μ 之濃度分析。膠原酶（Μ Μ Ρ - 2 )抑制作用人類重組7 2 k D凝膠酶（Μ Μ Ρ - 2，凝膠酶A )係以1 m Μ對—一胺苯基一乙酸汞（得自新鮮製備1 00 m Μ 之〇 · 2 Ν氫氧化鈉儲液）於4°C下邊徐緩搖動邊活化16 -114- (110) 200306833 —1 8小時。將1 0 m Μ抑制劑之二甲亞硕儲液於分析 m Μ T R I S，ρ Η 7 . 5，2 0 0 m Μ 氯化銷化鈣，20/zM氯化鋅及0· 〇2%BR I J — 3: 積）中使用下列之方案連續稀釋： 10 —mM—120μΜ—12μΜ—1 2μΜ — 〇 Ι2μλ1 更進一步之稀釋劑則依所需遵循此相同之將每一種化合物之最小之四種抑制劑濃度於每進行，而後將25微升之每一種濃度加至黑色微螢光盤中之三個孔內，當最終分析量爲100 制劑之最終濃度爲更進一步1 : 4稀釋之結果 //'M — 3//M—0.3//M*~>0_03//M 等）。空素，無抑制劑）及陽性酵素對照組（含酵素，亦製備三份。將活化之酵素於分析緩衝液中稀釋成1 〇〇升，將每孔25微升加至微量盤之適當孔中。終酵素濃度爲25毫微克/毫升（〇 · 34 η Μ ) 將 5mM基質（Mca — Pr o— Leu Leu - Dpa - A 1 a-Arg - NH 2 ) 儲液於分析緩衝液中稀釋成20 /z M，分析乃藉升已稀釋之基質以得Μ基質之最終分析。於時點零時，立即進行螢光判讀（3 20激發 )，繼而每十五分鐘於室溫下以PerSeptive CytoFUor Multi— Well Plate Reader (於 90 單緩衝液（5 0 丨，5 m M氯 5 (體積/體方案製備。一分析法中 9 6孔式U底微升時，抑 (亦即3 0 白組（無酵無抑制劑）毫微克/毫分析中之最〇一 G 1 y — 之二甲亞硕 ί加入5 0微濃度而開始 ;3 90發射 Biosystems 位下得到） -115- (111) (111)200306833 進行判讀。將酵素及空白組之螢光平均値對時間繪圖。位於曲線之直線部分上之早期時點乃選擇以供I c 5Q之測定。將每一化合物於每一稀釋度下之零時點由後面之時點中扣除，資料則繼而以佔酵素對照組之百分比表示（抑制劑螢光除以陽性酵素對照組螢光X 1 00 )。資料係以抑制劑濃度對酵素對照組百分比繪圖。I C 50乃定義爲可得陽性酵素對照組50%信號所需之抑制劑濃度。基質溶素（Μ Μ P — 3 )活性之抑制作用人類重組基質溶素（Μ Μ Ρ - 3，基質溶素一 1 )係以 2 m Μ對——胺苯基—乙酸汞‘（得自新鮮製備100 m Μ之 0 · 2 Ν氫氧化鈉儲液）於3 7 °C下活化2 0 - 2 2小時。將1 0 m Μ抑制劑之二甲亞碾儲液於分析緩衝液（5 0 m Μ 丁尺18，0117.5，15〇111]\4氯化鈉，1〇111]^氯化鈣，及〇.〇5%BRIJ— 35(體積/體積）中使用下列之方案連續稀釋z 1 0 —> m Μ1 2 0 μ Μ — 1 2 μ Μ — 1 2 μ Μ — 0 1 2 μ Μ 更進一步之稀釋劑則依所需遵循此相同之方案製備。將每一種化合物之最小之四種抑制劑濃度於每一分析法中進行，而後將25微升之每一種濃度加至黑色96孔式U底微螢光盤中之三個孔內，當最終分析量爲1 00微升時，抑制劑之最終濃度爲更進一步1 : 4稀釋之結果（亦即3 〇 //Μ->3//Μ— 0·3//Μ~^〇·〇3/ζΜ 等）。空白組（無酵 -116- (112) (112)200306833 素，無抑制劑）及陽性酵素對照組（含酵素，無抑制劑）亦製備三份。將活化之酵素於分析緩衝液中稀釋成200毫微克/毫升，將每孔25微升加至微量盤之適當孔中。分析中之最終酵素濃度爲50毫微克/毫升（0.875 nM)。將1〇1111^基質（1^03—八3：忌一1：>:0—乙75 一 Pr 〇 - Va 1—Glu—Nva—Trp—Arg — L y s ( D n p ) - Ν Η 2)之二甲亞硕儲液於分析緩衝液中稀釋成6//M，分析乃藉加入50微升已稀釋之基質以得3 μ Μ基質之最終分析濃度而開始。於時點零時，立即進行螢光判讀（3 20激發；3 90發射），繼而每十五分鐘於室溫下以 PerSeptive Bios y,stems CytoFluor Multi — Well Plate Reader (於90單位下得到）進行判讀。將酵素及空白組之螢光平均値對時間繪圖。位於曲線之直線部分上之早期時點乃選擇以供I C 5〇之測定。將每一化合物於每一稀釋度下之零時點由後面之時點中扣除，資料則繼而以佔酵素對照組之百分比表示（抑制劑螢光除以陽性酵素對照組螢光X 1 〇〇 )。資料係以抑制劑濃度對酵素對照組百分比繪圖。I C 乃定義爲可得陽性酵素對照組50%信號所需之抑制劑濃度。人類9 2 k D凝膠酶（Μ Μ P — 9 )之抑制作用 92 k D凝膠酶（Μ Μ Ρ — 9 )活性之抑制作用係使用 Mca — Pr o — Leu — Gly — Leu— Dpa — -117- (113) (113)200306833 A 1 a — A r g - Ν Η 2基質（1 〇 // Μ )於類似於上述供人類膠原酶（Μ Μ P - 1 )抑制作用所用之狀況下分析。人類重組92 k D凝膠酶（Μ Μ Ρ - 9，凝膠酶Β )係以ImM對——胺苯基—乙酸汞（得自新鮮製備100m Μ 之0 · 2 Ν氫氧化鈉儲液）於3 7 °C下活化2小時。將1 0 m Μ抑制劑之二甲亞硕儲液於分析緩衝液（5 0 m M TRIS，pH 7.5，20〇111]\/[氯化鈉，5 111]\/1氯化鈣，20 # Μ氯化鋅及0 · 02% B R I J (體積/體積）中使用下列之方案連續稀釋： 120μΜ—12μΜ—1.2μΜ —0.12μΜ 更進一步之稀釋劑則依所需遵循此相同之方案製備。將每一種化合物之最小之四種抑制劑濃度，於每一分析法中進行，而後將25微升之每一種濃度加至黑色96孔式U底微螢光盤中之三個孔內，當最終分析量爲1 00微升時，抑制劑之最終濃度爲更進一步1 : 4稀釋之結果（亦即3 0 μΜ-3//Μ->0·3//Μ->0·03//Μ 等）。空白組（無酵素’無抑制劑）及陽性酵素對照組（含酵素，無抑制劑）亦製備三份。將活化之酵素於分析緩衝液中稀釋成〗00毫微克/毫升，將每孔25微升加至微量盤之適當孔中。分析中之最終酵素濃度爲25毫微克/毫升（〇 . 27 ^ M )。將 5mM基質（Mca — Pr o — Leu — G1 y — Leu — Dpa—Ala - Arg — NH 2)之二甲亞硕儲液於分析緩衝液中稀釋成2 0 # Μ，分析乃藉加入5 0微 -118- (114) 200306833 升已稀釋之基質以得1〇μΜ基質之最終分析。於時點零時，立即進行螢光判讀（3 20激發 )，繼而每十五分鐘於室溫下以 PerSeptive CytoFluor Multi — Well Plate Reader (方令 9 0 單進行判讀。將酵素及空白組之螢光平均値對時間繪圖之直線部分上之早期時點乃選擇以供I C 5〇每一化合物於每一稀釋度下之零時點由後面之，資料則繼而以佔酵素對照組之百分比表示（除以陽性酵素對照組螢光X 1 00 )。資料係以對酵素對照組百分比繪圖。I C 5()乃定義爲素對照組5 0 %信號所需之抑制劑濃度。 Μ Μ P — 1 3之抑制作用將人類重組Μ Μ Ρ — 1 3以2 m M A Ρ Μ 胺苯基一乙酸汞）於3 7 °C下活化1 . 5小時，衝液（50 m M Tris，pH 7· 5 200mM 氯 M氯化鈣，20//M氯化鋅，〇. 〇2%brij)中稀克/毫升，將25微升已稀釋之酵素加至96孔之每一孔中’繼而將酵素藉加入抑制劑及基質 :4比，而於分析中得1 0 0毫克/毫升之最終 10 m Μ之抑制劑儲液係於二甲亞碾中製供人類膠原酶（Μ Μ Ρ - 1 )抑制作用用之抑案於分析緩衝液中稀釋：將二十五微升之每一濃度而開始 ;3 9 0發射 Biosystems 位下得到）。位於曲線之測定。將時點中扣除抑制劑螢光抑制劑濃度可得陽性酵 A (對—— 再於分析緩 ,化鈉，5 m 釋成400毫式微螢光盤而稀釋成1 濃度。備，而後依制劑稀釋方種濃度（每 -119- (115) 200306833 一種濃度作三份）加至微螢光盤中，分析中之最終 30//M，3 β Μ，0 . 3//M 及 0· 03//M。依供人類膠原酶（Μ Μ P - 1 )抑制作用用之備基質（Dnp — Pr 〇 — Cha — G 1 y — Cy Me) - Hi s— A1 a-Lys (NMA) — N ，再將5 〇微升加至每一孔中以得1 0 // M之最終分。於時點零時進行螢光判讀（3 6 0 n m激發；450 ，而後每5分鐘判讀一次達1小時。陽性對照組含酵素及基質而無抑制劑，空白組基質。 1C 値係如同人類膠原酶（Μ Μ P - 1 )抑所用之法測定·。如果所報告之I C 5 〇値小於0 0 3 則抑制劑係於0 3 // Μ，0 0 3 /ζ Μ，0 0 0 3 μ Μ及0 μ Μ之最終濃度下分析。膠原薄膜Μ Μ Ρ — 1 3分析法將鼠之第I型膠原予以放射標記上14 C乙 T E . C aw ston and A J Barrett，A n a 1 · B i o c h e m ，9 9， 3 4 5 ( 1 9 79 )並用以製備含放射標記性膠原薄膜之式盤（B a r b a r a J 〇 h n s ο η — W i n t，A n a 1 B i 〇 c h e m ·， 175— 181( 19S0))。當將含膠原酶之溶液加至孔酵素乃將解開之不可溶膠原裂解，因而予以溶解。活性乃正比於所溶解之膠原酶量，其係藉於標準閃器中測量釋出至上層液中之放射活性比例而得知。濃度爲方法製 s ( Η 2 ) 析濃度發射）則僅含制作用 // Μ， 0003 酸酐（ 3 40 -96孔 104, 中時，膠原酶燦計數因此， -120- (116) (116)200306833 膠原酶抑制劑爲與無抑制劑存在之對照組相比之下，可降低所釋出之放射活性計數之化合物，此分析法之一特定具體實施例乃詳述於下。在供使用膠原作爲基質以測定化合物對Μ Μ P - 1 3 及對Μ Μ Ρ — 1之選擇性方面，乃使用下列之步驟，將重組之人類前Μ Μ Ρ — 1 3或前Μ Μ Ρ - 1根據上述之步驟活化。再將活化之Μ Μ Ρ — 1 3或Μ Μ Ρ -. 1以緩衝液（5 0 mm Tri s，ρ Η 7 · 5，1 5 0 m Μ 氯化鈉，1 0 m Μ 氯化鈣，l//M氯化鋅，0*05%Brij—35，0.02%疊氮化鈉）稀釋成0 . 6微克/毫升。製備測試化合物（1 〇 m Μ )之二甲亞碼儲液，再將測試化合物於上示T r i s緩衝液稀釋成0 2，2 0，2 0， 200 ， 2000 及 20000 η Μ ° 將100微升適當稀釋之藥物及100微升稀釋之酵素吸移至含有標記上14 C -膠原之膠原薄膜之96孔式盤中，最終酵素濃度爲0 . 3微克/毫升，而最終藥物濃度爲〇· 1，1· 0，10，100，1000 ηΜ，每一種藥物濃度及對照組均分析三份，三份對照組亦進行無酵素存在之狀況以及有酵素而在任何化合物均缺乏之狀況下。將盤於3 7 °C下保溫一段時間而使約3 0 — 5 0 %可用膠原溶解一藉於各種不同時點計數外加之對照孔而測知。大多數情況下需保溫約9小時，當分析已充分進行時，將每一孔中之上層液移出並於閃燦計數器中計數。將背景計數 (藉由不含酵素之孔中計數而測知）由每一樣品中扣除， • 121 - (117) (117)200306833 再計算相對於僅含酵素而無抑制劑之孔之釋出％，將每一點之三份値平均，資料則以釋出百分比對藥物濃度繪圖。 1C 5〇値係由可使放射標記膠原之釋出獲得50%抑制作用之點中測知。欲測定軟骨調理培養基中之活性膠原酶之同一性，乃使用作爲基質之膠原，含膠原酶活性之軟骨調理培養基及各種不同選擇性之抑制劑來進行分析，將軟骨調理培養基於發生膠原降解作用之期間收集，故而其代表負責膠原斷裂之膠原酶，分析法乃如上所述，惟係以軟骨調理培養基作爲酵素來以取代使用重組Μ Μ P — 1 3或重組Μ Μ P - 1 源自牛鼻軟骨之I L - 1誘導性軟骨膠原降解作用此分析法乃使用一般用以測試各種不同化合物抑制 I L — 1誘導性蛋白多醣降解作用或I L —]誘導性膠原降解作用功效之牛鼻軟骨外植物，牛鼻軟骨爲極類似於關節軟骨之組織，亦即被主要爲第II Μ型膠原及凝聚酶之基質所環繞之軟骨細胞。使用此組織乃因其：（i ) 極類似於關節軟骨，（2 )可輕易獲得，（3 )較具均質性及（4 )經I L - 1刺激後具有可預測動力之降解作用。此分析法有兩種變化已用以分析化合物，兩種變化均得類似之資料。兩種變化乃述於下：變化1 -122- (118) (118)200306833 將三個牛鼻軟骨塞（約2毫米直徑x ]· 5毫米長）置於24孔式組織培養盤之每一孔中。而後將一毫升無血淸之培養基加至每一孔中，將化合物於二甲亞硕中製備成 1 0 m Μ儲液，繼而於無血淸之培養基中適當稀釋成（例如），50，500及5000 ηΜ之最終濃度。每一濃度均分析三份。將人類重組之I L 一 ία (5毫微克/毫升）（I L 一 1 )加至三份之對照孔及至含藥之每一孔中，三份對照孔亦設定成未加入藥物且未加入I L - 1者，將培養基移出，再於第6，12，18及24天或依所需而於每3 - 4天將含I L - 1及適當藥物濃度之新鮮培養基加入，將每一時點所移出之培養基於-20 °C下貯存以供稍後之分析。當僅單獨含I L - 1之孔中之軟骨幾乎完全再吸收時（約第21 天），令實驗終止，於每一時點將每一孔中之整除份（ 1 〇〇微升）收集，以木瓜蛋白酶煮解，而後分析羥基脯胺酸之含量。將背景羥基脯胺酸（不含I L - 1且不含藥物之孔之平均値）由每一資料點中扣除，每一者均計算三份之平均値，繼而將資料以佔I L - 1單獨者之百分比之平均値表示並予繪圖。I C 50則由此標繪圖中測知。變化2 至第12天爲止，實驗之設定乃與上示變化1中所述者相同。於第12天，將每一孔中之調理培養基移出並予冰凍。而後將一毫升含〇· 5微克/D胰蛋白酶之磷酸鹽 -123- (119) (119)200306833 緩衝鹽水（P B S )加至每一孔中，再於3 7 °C下持續保溫另48小時，於胰蛋白酶中保溫48小時後，將P B S溶液移出，將整除份（50微升）P B S /胰蛋白酶溶液及先前兩個時點（第6及第12天）收集一起，水解，再測定羥基脯胺酸含量。將背景羥基脯胺酸（不含I L - 1及不含藥物之孔之平均値）由每一資料點中扣除，每一者均計算三份之平均値。而後將資料以佔I L - 1單獨者之百分比之平均値表示並予繪圖，I C 5〇則由此標繪圖中測知。此變化中，實驗之時間縮短頗多，於I L- 1剌激之 1 2天後加入胰蛋白酶似乎可釋出任何已被膠原酶活性所破壞，但尙未由軟骨基質釋出之第II型膠原。在缺乏 I L - 1刺激之狀況下，胰蛋白酶之處理僅可於軟骨外植物中產生低背景程度之膠原降解作用。 T N F產物之抑制作用化合物或其藥學上可接受的鹽有無抑制T N F製造之能力乃藉由下列試管內分析法展示：人類單核細胞分析法人類單核細胞係使用單步驟費可-海派克（Ficoll —hyp a que )分離技術由抗凝血之人類血液中離析出，（2 )將單核細胞於具二價陽離子之漢克氏（Hanks )均衡化鹽水溶液（Η B S S )中淸洗三次，而後再懸浮於含1 %牛血淸白蛋白之HB S S中成2χ 106 /毫升之密度，使 -124- (120) (120)200306833 用A b b o 11 C e 11 D y η 3 5 0 0分析儀所測得之差不計數顯示這些製劑中單核細胞佔總細胞之1 7至24%範圍。將1 80微升細胞懸浮液整除份至平底96孔式盤（ Cos ar)中，化合物及L P S (10毫微克/毫升之最終濃度）之加入可得200微升之最終量，所有狀況均進行三份，於3 7 °C下，於濕化之二氧化碳保溫器中保溫四小時後，將盤移出並離心（於約2 5 0 X g下1 〇分鐘），再將上層液移出並使用R&D EL I SA套組分析TNFa。凝聚酶之分析得自關節軟骨之豬之原軟骨細胞係藉接續以胰蛋白酶及膠原酶煮解，繼而以膠原酶煮解過夜而離析出，再以每孔2x 1 05個細胞之量塗佈至48孔式盤中，此塗附上第I 型膠原之盤內含有5微居里/毫升35 S ( 1000居里/毫莫耳）硫。於37°C下，於5%二氧化碳氣層下令標記置入細胞之蛋白多醣基質內（約1星期）。在開始進行分析之前夜，將單層之軟骨細胞於 D Μ E Μ / 1% P S F / G中淸洗兩次，而後令其於新鮮 DMEM/1%F B S中保溫過夜。將隔日早晨之軟骨細胞於DMEM/1%P S F/G 中淸洗一次，令最終之淸洗液坐落於保溫器中之盤上，同時進行稀釋。 * 培養基及稀釋可依下表所述之法製備。 -125- (121) (121)200306833 對照培養基單獨DMEM (對照培養基） IL-1培養基 DMEM + IL— 1 ( 5毫微克/毫升）藥物稀釋製備10mM之所有化合物之二甲亞硕儲液。於96孔式盤中製備lOOyM之每一種化合物之DMEM儲液。貯存於冷凍櫃隔夜。隔日於含IL 一 1之DMEM中連續稀釋成5 μ Μ，5 0 0 η Μ 及 5 0 η Μ。將孔中之最終淸洗液吸引出，再將得自上述稀釋之5 0微升化合物加至於4 8孔式盤內之適當孔中之45〇微升IL一 1培養基中。最終化合物之濃度等於 5 00ηΜ，50ηΜ及 5 ηΜ所有樣品均與對照組及單獨之IL 一 1樣品於每一盤上完成三份將盤予以標記且僅使用盤內側之24個孔，在其中一個盤上，將數列派定爲I L 一 1 (無藥物）及對照組（無 I L - 1，無藥物），定期將這些對照列予以計數以監測 35 S —蛋白多醣之釋出。藉由培養基樣品之液體閃爍計數（L S C )估測得知有40— 50%釋出率時（當I L 一 1培養基之CPM 4— 5 倍於對照培養基時），令分析終止（9 - 1 2小時）。將培養基由所有孔中移出，再置於閃爍管中。而後將閃爍劑加入，因而，得放射活性計數（L S C )，欲使細胞層溶解，乃將5 〇〇微升木瓜蛋白酶煮解緩衝液（0 · 2 Μ -126- (122) (122)200306833 T r i s ，pH 7·〇，5ηιΜ 乙底酸，5mMDTT 及 1 毫克/毫升木瓜蛋白酶）加至每一孔中，將含煮解溶液之盤於6〇 °C下保溫過夜。隔天將細胞層由盤中移出，再置於閃爍管中。繼而將閃爍劑加入，再將樣品計數（L S C ) 〇由每一孔中所總存在數之釋出計數百分比乃予測定。將三份之値平均並將對照背景由每一孔中扣除。化合物之抑制作用百分比係以I L - 1樣品爲〇 %抑制作用（總計數之100% )爲基準。所測試之所有本發明化合物在上述之至少一種分析法中均具有小於100 // Μ，較佳小於1〇〇 η μ之I C 5〇値，某些較佳之化合物群則對各種不同之Μ Μ Ρ〜s或 A D A M s具有差別之選擇性。一較佳之化合物群對 ΜΜΡ - 13具有之選擇活性超過對ΜΜΡ - 1者，另一較佳化合物群對Μ Μ Ρ - 1 3具有之選擇活性超過對μ Μ Ρ 一 1、ΜΜΡ — 3及ΜΜΡ - 7者，另〜較佳化合物群對“ ΜΡ - 13具有之選擇活性超過對MMP — hMMP—3 、MMP — 7及MMP - 17者，另一較佳化合物群對 MMP— 13具有之選擇活性超過對ΜΜΡ— ι、ΜΜΡ_ 2、MMP— 3、MMP— 7、MMP— 9 及 MMP — 14 者 ’另一較佳化合物群則對Μ Μ P - 1 3具有之選擇活性超過對 ΜΜΡ — 12 及 ΜΜΡ - 14 者。供投服予哺乳類’包括人類’以抑制基質金屬蛋白酶方面，乃使用各種之慣用路徑包括經□，非,經腸部（例如 -127- (123) (123)200306833 靜脈內，肌內或皮下），頰部，肛門部及局部。本發明化合物（下文亦已知爲有效化合物）通常係以每天每公斤待治療病患體重約〇 . 1至2 5毫克，較佳約0 · 3至5毫克 /公斤之劑量投服，有效化合物較佳經口或非經腸部投服。然而，劑量亦需依待治療病患之狀況而有一些變化。無論如何，負責投服之人員可決定個別病患之適當劑量。本發明化合物可以廣泛之各種不同劑型投服。通常，醫療有效性之本發明化合物係以約5 . 0重量％至約70重量％範圍之濃度値存在於此些劑型中。供經口投服方面，含各種不同賦形劑例如微晶纖維素，擰檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣及甘胺酸等之片劑可與各種不同崩解劑例如澱粉（且較佳爲玉‘米，馬鈴薯或樹薯澱粉）’藻酸及某些錯合矽酸鹽，連同粒化結合劑例如聚乙烯基吡咯酮，蔗糖，凝膠及金合歡膠等一起使用，此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉及滑石等常極有用以供壓片之目的’類同型式之固態組成物亦可用以作爲凝膠膠囊中之塡料；與此有關之較佳物料亦包括乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇。當期望以水性懸浮液及/或酏劑經口投服時’有效成分可與各種不同之甜化或增香劑，著色劑或染料’如有需要，亦與懸浮劑，連同稀釋劑例如水 ’乙醇’丙二醇’甘油及各種其結合劑等結合。如爲動物，則較佳以5 — 5 0 〇〇 p p m，較佳2 5至5 0 0 p p m之濃度含於動物飼料或飮水中。供非經腸部投服（肌內，腹膜內，皮下及靜脈內使用 -128- (124) (124)200306833 )方面，通常製備有效成分之無菌注射溶液。可使用溶於芝騎或花生油或於水性丙二醇中之本發明醫療化合物之溶液。如有需要且液態稀釋劑先成等張時，必需將水性溶液適度調節及緩衝化於大於8之p Η下。這些水性溶液乃適於供靜脈內注射之目的。油性溶液則適於供關節內，肌內及皮下注射之目的，於無菌狀況下之所有這些溶液之製備可藉由熟知技藝者詳知之標準製藥學技術而完成，如爲動物，則化合物可以約〇 · 1至5 0毫克/公斤/天，較佳〇 · 2至1 0毫克/公斤/天之劑量値且以單一劑量或最高三次之分劑量形式由肌內或皮下投服。本發明之有效化合物亦可調配於含量慣用坐藥藥基例如椰子油或其它甘油酯等之直腸部組成物例如坐藥或保留灌腸中。供鼻內投服或吸入投服方面，本發明之有效化合物通常以溶液或懸浮液之形式由泵噴霧容器中經由病患之擠壓或泵抽而遞送，或者以氣溶膠噴霧形式由加壓容器或噴霧器中經由使用適當推進劑例如二氯基二氟基甲烷，三氯基氟基甲烷，二氯基四氟基乙烷，二氧化碳或其它適當氣體而遞送。如爲加壓式氣溶膠，則單位劑量可藉由由提供一個閥以遞送計量之量而決定。加壓式容器或噴霧器可含有有效化合物之溶液或懸浮液。供於吸入器或吹藥器中使用之膠囊及彈射劑（例如由凝膠中製備）可調配成含有本發明化合物與適當粉末藥基諸乳糖或澱粉等之粉末混合物。供局部眼部投服方面，可以例如眼藥水，氣溶膠，凝 - 129- (125) (125)200306833 膠或軟膏等配方形式直接塗敷至受影響之眼部，或可倂入膠原（例如聚- 2 -羥乙基甲基丙烯酸鹽及其共聚物），或親水性聚合物罩中，物料亦可以隱形眼鏡形式或經由局部貯器或以結膜下配方形式應用。供眶內投服方面，通常製備有效成分之無菌注射溶液 ’溶於水性溶液或懸浮液（微粒大小小於1 0微米）中之本發明醫療化合物之溶液可予使用，如有需要且液態稀釋劑先成等張時，必需將水性溶液予以適度調整及緩衝化於 (較佳）5至8之ρ Η下，小量之聚合物可予加入以增加黏度或供持釋（例如纖維素聚合物，聚蔔萄糖，聚乙二醇或藻酸）。這些溶液及適於供眶內注射之目的，於無菌狀況下之所有這些溶液之製備可藉由熟知技藝者.詳知之標準製藥學技術而輕易完成，如爲動物，則化合物可以約 0· 1至50毫克/公斤/天，較佳〇· 2至10毫克/公斤 /天之劑量値且以單一劑量或最高三次之分劑量形式由眶內投服。如同本文所述其它投服路徑及相關劑型一樣，欲供經口投服之劑型亦可予適度調配以提供有效成分之控釋，持釋及/或緩釋，通常其包括緩釋型口服片劑，膠囊及多微粒，以及腸溶片劑及膠囊，彼等可避免有效成分於病患之胃中釋出及吸收，並協助胃末梢，亦即於腸中之遞送。其它典型之口服劑型包括持釋型口片劑，膠囊及多微粒’彼等可提供有效成分以經控制之方式於延長之時間’例如 24小時時間進行系統遞送。當需要或期望將有效成份快 -130- (126) (126)200306833 速遞送時，則控釋型口服劑型可製備成速溶性片劑形式，其較佳亦包括有效成分之高度可溶性鹽形式。下列實施例說明本發明化合物之製備。熔點乃未經校正。使用市售試劑且不必更進一步純化。色層分離法係指使用3 2 — 63毫米矽膠且於氮壓（急驟色層分離法）狀況下進行之柱式色層分離法。室溫意指2 0 - 2 5 °c，所有非水性反應均於氮氣層下進行以求便利及獲得最大之產率。於減壓下及於真空中濃縮則意指使用旋轉蒸發器。Ν μ R 資料係以百萬分之份（6 )報告且係關於得自樣品溶液（除非另有指定，否則爲CDCl3 )中之氘鎖信號。實施例h : : 1一（6 一 {4一〔4一（4 一氟一苯基）—鳄唑一 2一基〕一苯氧基丨一吡啶一 3 一基）一 1，7，9一三氮雜一螺一〔4 5〕癸院一 6，8，1〇一三酮 -131 - (127)200306833

-132 > (128) (128)200306833 MPLC 純化，50分鐘，0 — 100%乙酸乙酯梯度，Biotage flash 40m管柱）予以層析，得到3 44g(73 % )白色固體的標的化合物。MS m/z : ESI+ 5 14.0 ( M + H ) + ; ESI 一 5 1 2 1 ( Μ — Η ) 一。製備 A: 1— (6 - {4 一〔4一（4 一氯—苯基）—D等 tl坐一 2 —基〕—苯氧基丨一批卩定—3 -基）—D比略D定—2，2-二羧酸二乙酯步驟 1:4— (4 一 —苯基）一 Π§Π坐（430mg， 2 6 4 m m ο 1 )被加到火焰乾燥的燒瓶中，被溶解於四氫呋喃 (13.2mL )及被冷卻至一 78°C持續20分鐘。加入正丁基鋰，且溶液在—7 8 ° C被攪拌3 0分鐘。加入氯化鋅（ 8 3mL，1M，8.3mmol)，溶液受熱從一 78。(：至 0°C，且在〇 ° C攪拌1小時。步驟2: 1 -〔6— (4 —碘—苯氧基）一吡啶—3 —基〕—吡咯啶一 2，2 —二羧酸二乙酯（lg，2.64mmol)被加至另一火焰乾燥的燒瓶中，被溶解於四氫呋喃（7mL )，及 Pd(PPh3) 4(152mg，〇.13mmol)被加至此溶液中。步驟3 ··步驟1所製備的有機鋅試劑經由插管被加至步驟 2所製備的溶液中。得到的溶液受熱至 60。C。 L C /E S I指出3 0分鐘完成反應。反應混合物被冷卻至室溫 -133- (129) 200306833 及加入 50mL飽和氯化銨溶液驟冷。混合物之後用50mL 乙酸乙酯稀釋，有機層用3 OmL飽和氯化銨、飽和碳酸氫鈉、水及飽和鹽水溶液淸洗。有機層用硫酸鎂乾燥、過濾及在真空下濃縮，得到1 5 g粗產物。得到的粗產物在矽石凝膠（ISCO MPLC 純化，30分鐘，0 — 50%乙酸乙酯梯度，Biotag e flash 40s管柱）予以層析，得到lg ( 93% )標的化合物。MS m/z: ESI+ 546 3 (M + H) +。

製備Β· 4 - ( 4 —裁—苯基）一 D等哇 2 —溴一 1— (4 一氟—苯基）一乙酮（10g，46mmol

)、甲酸銨（llg，175mmol)及甲酸（60mL)被加至燒瓶中。混合物受熱迴流3 5小時。反應之後被冷卻及用 2 OmL水驟冷。PH用50%氫氧化鈉水溶液調整至8，及水層用二氯甲烷（3x200mL)萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥’及在真空下濃縮。得到的粗、紅色固體在矽石凝膠 (ISCO MPLC 純化，50分鐘，0 — 25%乙酸乙酯梯度， Biotage flash 4 0m 管柱）予以層析，得到 1.62g(22%) 標的化合物。MS m/z: ESI+ 164 1 (M + H) +。製備C: 2— (4-碘一苯氧基）—5 —硝基一吡啶 2 —氯一 5 —硝基一 D 比 d定（60g，0 38mol)及 4 —碘— 酌（83.5g，〇38mol) 、50%氫氧化鈉水溶液（4751111^) 及甲苯（475 mL )被加至燒瓶中，及在室溫攪拌2小時。反應混合物被冷卻至（TC，及加入濃鹽酸調整pH至2。 -134- (130) (130)200306833 水層從甲苯層分離出來/及用二乙醚（3x4〇OmL)萃取。二乙醚及甲苯溶液被結合及用]Μ氫氧化鈉（ 2x3 00mL)淸洗。有機層在真空下濃縮，得到96 5g粗產物。此物質從甲烷及乙酸乙酯中再結晶，提供8 5 3 g ( 66% )標的化合物。MS m/z : ESI+ 3 43 0 ( M + H) +。製備D: 6 -（4 一碘—苯氧基）—D[；tD定—3 —基胺 2— (4 -碘—苯氧基）一5 -硝基一吡啶（50g， 146 1mmol)及 4 —碘—酚（ 96 5g，438 6mmol)被溶解於四氫Π夫喃（5 00mL )，及被加至內含阮來鎳（30g，50% 漿料在水中）Parr攪拌器燒瓶中。上面混合物在氫氣（ 5 Op si )下攪拌2小時，在該時間，氫氣的攝入已停止，且薄膜液體層析法指出起始物質完全消耗。阮來鎳之後透過塞里塑料墊在氮氣下過濾予以移除。墊用二氯甲烷潤濕數次。濾液用二氯甲烷稀釋，及有機層用1Μ氫氧化鈉（ 4x2〇OmL )及鹽水（ix2〇〇mL )淸洗。有機層用硫酸鎂乾燥、過濾及在真空下濃縮，得到4 2 g ( 9 2 % )標的化合物，其無須進一步純化即可被使用。MS m/z: ESI+ 313.0( M + H) + 〇製備Ε: 2-〔6-（4一碘—苯氧基）—吡啶—3-基胺基〕一丙二酸二乙酯 6— (4 —碘—苯氧基）一吡啶—3 —基胺（3.54g，

1 1 4mmol )、溴二乙基丙二酸酯（2 mL，11 4m mol)及 N -135- (131) (131)200306833 ，N —二甲基苯胺（1 5mL，11 4mmol)被置於火焰乾燒瓶中，及受熱至7〇°C持續3 5小時，在該時間，LC/ESI 指出完全反應。混合物被冷卻至室溫，吸附至矽石凝膠及層析（梯度沖提液，15%乙酸乙酯至25%乙酸乙酯），提供 4 14g (77%)黃色標的化合物。MS m/z: ESI+ 471.1 ( M + H) + ; ESI 一 469 3 (Μ— Η) 一。製備F: 1 -〔6-（4 一碘一苯氧基）—吡啶一 3 —基〕-吡咯啶一2，2 -二羧酸二乙酯 2一〔6一（4 一碘一苯氧基）—吡啶一 3_基—胺基〕一丙二酸二乙酯（4.35g，9 25mmol)被置於火焰乾燥燒瓶中，及被溶解於二甲基甲醯胺（90mL )。加入1，3 — 二溴丙院（ 938pL，9 25mmol)及碳酸鉋（6g，18.5minol )，及反應混合物被攪拌近乎24小時至4 8小時。溶液透過塞里塑料過濾，之後加熱至55°C且在真空下濃縮，以移除二甲基甲醯胺（與甲苯共沸）。得到的粗產物在矽石凝膠（ISCO MPLC純化，40分鐘，0 - 50%乙酸乙酯梯度，Biotage flash 40m管柱）予以層析，提供 3.39g( 72% )標的化合物。MS m/z : ESI+ 5 1 1 . 1 ( M + H ) +。實施例2 4 — ( 2 — {4 一〔5 — (6，8，10 —二嗣一 1’ 7’ 9 —二氮雑一螺〔4.5〕癸一 1 一基）一 D比卩定一 2 —基氧基〕一苯基}—鳄唑一 4 一基）一苄腈 -136- (132) (132)200306833

乙醇（6mL )及新鮮切下的鈉金屬（62.4mg， 2 7 lmmol)被加至火焰乾燥燒瓶中。溶液被攪拌直至均質化。加入經再結晶的脲（9 8 m g，1 6 3 m m ο 1 )，及溶液在室溫攪拌5分鐘。加入固體的1 — ( 6 — {4 -〔 4 — ( 4 — 氨基一苯基）一鳴哇一 2-基〕—苯氧基}—吼卩定一 3 -基 )—吼咯啶一2，2—二羧酸二酯（300mg，0 54mmol)，且溶液受熱至80°C持續30分鐘，之後被冷卻至50°C及攪拌16小時。反應之後加入10mL水驟冷，及加入1N鹽酸調整pH至5。水層用乙酸乙酯（3x2OmL)萃取。結合的乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液淸洗，用硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，產生290mg粗產物。此物質在矽石凝膠（ISCO MPLC純化，30分鐘，50 - 1 00%乙酸乙酯梯度，Biotage flash 40s管柱）予以層析，提供78mg產 -137- (133) (133)200306833 物，其要求進一步純化。此物質的一部份逆相HPLC提供 15mg白色固體標的化合物。MS m/z: ESI+ 521 1 (M + H) + ； ESI" 5193(M-H)_。製備 A: 1— (6— {4 -〔4— (4 一氰基一苯基）—口等唑一 2 —基〕一苯氧基}—吼啶一3 —基）一吼咯啶一2，2 —二羧酸二乙酯依據實施例1之製備A所述之相同步驟，但使用4 -口等唑一 4 —基苄腈製備標的化合物。MS m/z : ESI+ 5 5 3.0 (M + H ) + ; ESI— 5 5 2.6 ( Μ )'。製備B : 4 -噚唑—4 一基一苄腈依據實施例1之製備B所述之相同步驟，但使用4 -(2 -溴一乙醯基）一苄腈製備標的化合物。MS m/z : APCI+ 1 7 1 0 ( M + H ) +。實施例3 3— (2— {4—〔5— (6，8，10 —三酮-1，7，9 —三氮雜一螺〔45〕癸一 1 一基）—吡啶一 2 -基氧基〕一苯基} 一噚唑一 4 一基）—苄腈 -138- (134) (134)200306833 實施例結構 MW MS : [M + H] + 3 〇γΧ . °Λ 520 521.1 依據實施例1所述之相同步驟，但使用1 — ( 6 - {4 一〔4一（3 -氰基—苯基）—Df唑—2-基〕一苯氧基}一吡啶—3 —基）一吡咯啶一 2，2 -二羧酸二乙酯製備標的化合物。MS m/z: ESI+ 521 1 (M + H) + ; ESI' 5194(M)-。製備 A: 1— (6— {4—〔4一（3 -氰基—苯基）一腭唑一2 —基〕一苯氧基} 一吼啶一3 —基）一吼咯啶一2，2 一二羧酸二乙酯依據實施例1之製備A所述之相同步驟，但使用3 -口等唑—4 —基苄腈製備標的化合物。MS m/z : ESI+ 5 5 3 2 (M + H) +。 -139- (135) (135)200306833 製備B : 3 — Df唑一 4 —基一苄腈依據實施例1之製備B所述之相同步驟，但使用3 -(2 -溴一乙醯基）一苄腈製備標的化合物。MS m/z : APCI' 1 69 1 ( Μ — Η )-。實施例4 1 一（6— {4—〔4一（2 —氟—苯基）—Df 唑—2 —基〕一苯氧基} 一吡啶一 3 —基）一 1，7，9 一三氮雜—螺〔 4.5〕癸烷—6，8，10 —三酮

依據實施例1所述之相同步驟，但使用1 一（ 6 - {4 一〔4一（2 —氟—苯基）一 Uf唑一 2 —基〕一苯氧基}—吡啶一 3 —基）—吡咯啶一 2，2 -二羧酸二乙酯製備標的化 -140- (136) (136)200306833 合物。MS m/z : ESI+ 5 14 1 ( M + H ) + ; ESI_ 512 4(M)_ 製備 A: 1— (6— {4—〔4一（2 —氯一苯基）—B署D坐 —2—基〕一苯氧基}—吼[1定—3-基）—卩比略卩定一2，2 — 二羧酸二乙酯依據實施例1之製備A所述之相同步驟，但使用4 -(2 —氟一苯基）一腭唑製備標的化合物。MS m/z : ESI + 546.2 ( M + H )+。製備B:4— (2-氟—苯基）一 Π等唑 1— (2— 氟—苯基）一乙酮（2 24g，16.23mmol)及甲醯胺（3 9 mL，9 7.4 m m ο 1 )被置於火焰乾燥的燒瓶中，被攪拌及受熱至60。(：。逐滴加入溴（83 2 μί，16.23mmol )。溴的加入完成後，反應被攪拌3 0分鐘，之後溫度增加至1 2 5 ° C。另外攪拌3 . 5小時之後，反應混合物被冷卻及用100 mL水稀釋。加入in氫氧化鈉增加ρΗ至約10。水層用二乙醚萃取2次，結合的醚層用水淸洗，用硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。得到的粗物質在矽石凝膠（IS C0 MPLC 純化，40分鐘，〇 — 50%乙酸乙酯梯度，Biotage flash 4 0m管柱）予以層析，提供5 82mg ( 22% )標的化合物。 1H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5826(s，lH)

，8 22 ( d，1H，J= 9.9Hz ) ，8 0 ( m，1H) ，7 3 ( m，3H -141 - (137) (137)200306833 實施例5 1— (6— {4—〔4— (3 —氟一苯基）一噚唑一 2 —基〕一苯氧基} 一吡啶—3 —基）一 1，7，9 一三氮雜—螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮

依據實施例1所述之相同步驟，但使用1 — ( 6 — {4 一〔4一（3 —氟一苯基）—噚唑—2-基〕一苯氧基}—吡啶—3 -基）—吡咯啶—2，2 —二羧酸二乙酯製備標的化合物。MS m/z: ESI+ 514.2 (M + H) + ; ESI— 5 12.4 (Μ — H)_。製備 A: 1— (6— {4 -〔4— (3-氟—苯基）一噚唑 —2 —基〕一苯氧基}—吼啶一3 —基）一吼咯啶一2，2 — * 142- (138) (138)200306833 二羧酸二乙酯依據實施例1之製備A所述之相同步驟，但使用4 -(3 —氟一苯基）—Uf唑製備標的化合物。MS m/z : ESI + 546 2 ( M + H ) +。製備B: 4 -（3 -氟一苯基）—鸣唑步驟 1: 1— (3 —氟一苯基）—乙酮（i〇g，46mmol )及二甲基甲醯胺（l〇〇mL )被置於火焰乾燥的燒瓶中，及在室溫攪拌。加入甲酸鈉（4 07g : 5 9 9mmol )。反應被攪拌24小時。反應混合物之後倒入5 00mL水，及用二氯甲烷萃取。萃取液被結合，用水及鹽水淸洗，用 Na2S04乾燥及在真空下濃縮，提供7.5g粗甲酸酯。步驟2 :來自步驟1之粗產物被置於燒瓶中，被溶解於乙酸（85mL)中。加入乙酸銨（15.8g，205mmol)，混合物受熱迴流1 . 5小時。反應混合物之後倒入水及用二氯甲烷萃取。有機層被結合，用飽和碳酸鈉淸洗，用硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮，提供3.03g粗產物。得到的粗物質在矽石凝膠（ISCO MPLC 純化，40分鐘，0 — 50% 乙酸乙酯梯度，Biotage flash 4〇m管柱）予以層析，提供 43 0mg ( 6% )標的化合物。MS m/z : APCI+ 164.0 ( M + H) +。雖然本發明使用其某些特定具體實施例予以說明及闡述，然而熟知技藝者已知’只要不脫離本發明精髓及範圍之各種改編，變化，改良，刪除或添加均可採用◊例如， -143- (139) (139)200306833 非上文所提特定劑量之有效劑量可予應用以作爲對使用以上指定之本發明化合物治療哺乳類任何適應症之反應之變化結果。同樣地，所觀察到之特定藥學反應可根據及依賴所擇定之特定有效化合物或是否有本製藥學載體，以及所用配方型及投服型式而變，而結果中所預期之此變化或差異則根據本發明之目的及操作來考慮。因此，本發明意欲藉由下列申請專利範圍予以定義，而盡廣泛地解釋之申請專利範圍乃具合理性。春

-144-

Claims

(1) 200306833 拾、申請專利範圍 1 · 一種式I化合物： Η Ν Ν Η

其中該環X爲5 - 7員雜環，該雜環係選自下面族群

Α· 丫各 G-W

R，

A-Y-B-G-W

-145- (2)200306833

其中每一虛線表不任意雙鍵；其中每一 R 1、R 2、R 3、R 4、r 5、R 6、r R ( 、R 9、R 1()、R ]1、R 12及R 13係獨立地選自氫、 1— C 4)院基、（c 1— C 4)儲基、（C 1— C 4) 炔基、（c 6-C芳基、（C i— c 1G)雜芳基、（ C 3— C 7)環烷基及（C i—C !〇)雜環基；其中每一該 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6' R 7 、R 8、R 9、R 1()、R H' R 12 及 R 13 之（C 厂 C 4) 烷基可任意地被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自 F、C 1 、B r 、CN、〇H、- ( C = 0 ) 一 OH、 —(C = Ο ) — Ο — ( C l— C 4)院基、—(C = 0) — N Η 2 、—(C = 0 ) — NH— ( C 1 - C 4)烷基、—(c = 0) —N〔（C 1—C 4)院基〕2、（c 1— c 4)全氟院基、 ((：1一〇4)全氟烷氧基、（〇：1—(：4)烷氧基、 —NΗ2 —、— N〇2—、（ C 1一 C 4)院基—NH —、〔（C 1 一 C 4)院基〕2— N -及（C 3 - C 7)環院氧基其中每一該 R 1、R 2、R 3、R 4、r 5、R 6、r ' 、R8、R9、r1〇、r11、r12&r132(C6 — c 1G)芳基、（C C 1G)雜芳基、（C 3 - C 7)環烷 -146- (3) (3)200306833 基及（C 1- C 1())雜環基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、C1 、Br 、CN、〇h、 —(〇0) — OH、一（C = 〇) — Ο— ( c 卜 c 4)烷基、 —(OO) - NH2、-（OO) - NH- ( C 广 c 4)烷基、—（C = 0) — N〔（C】—C4)烷基〕2、（Cl—c4 )全氟烷基' (C 1— C 4)全氟烷氧基、j—c 4) 院執基、—NH2—，— N〇2—、（c 】—c 4)院基—nh — 、〔（C i—C 4)烷基〕2— N - 及（c 3— c 7)環院氧基；其中每一該 R 1、R 2、R 3、r 4、R 5 r 6、r 7 、R 8、R 9、R 1G、R 11、R 12 及 R 13 之（c 广 C 10)雜芳基及（C 1 - C 10)雜環基在每環任何能容許額外取代基的環氮原子上可任意地被1至2個取代基所$ 代’該取代基各別選自（C pC 4)烷基及（c j — C 4) — ( C = Ο ) 一；其中每一該 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、r 6、r 7 、只8、尺9、只1〇、1111、1112及1113之（（：：3一〇7) 環烷基及（C i - C 1())雜環基在任何能容許2個額外φ 代基的環碳原子上可任意地被1至2個酮基所取代； Α爲（C 6 - C 1。）芳基或（C i—C 1〇)雜芳基； γ係選自鍵，一0—、一S—、>c = 〇、>s〇2、 >s = 〇、一CH 2〇一、一〇CH 2— 、一 Cli 2 s 、—S C Η 2 一、一 C Η 2 S 0 — 、一 CH 2 S 〇 9 —、 -147- (4) (4)200306833 一 S〇CH 2— 、一 S〇 2CH 2—、>NR 】4、 —[NCR 14 )〕CH 2-——CH 2 ( N ( R 14 )〕- 、一 CH2、一CH=CH —、一 CeC-、 -[NCR 14) 〕一 S〇 2 —及一S〇 2 C N ( R 14)〕 j R 14係選自氫或（c!— C 4)烷基； B係選自（C 6— C 10)芳基、（C 3 - C 7)環院基、（c ]— c 10)雜環基及（c c 1())雜芳基；其中該B之（C 3— C 7)環烷基或（C i—C 10)雜環基中之一或二個碳-碳單鍵可任意地被碳-碳雙鍵所替代；其中G被鍵結至B的一個環碳原子上；其中每一該A或B在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可任意地被1或2個取代基所取代，該取代基各別選自F、Cl、Br、CN、〇H、（C 】一C 4 ) 院基、（C 1—C 4)全戴院基、（C 1— C 4)全氯院氧基、（C 1 一 C 4)院氧基及（C 3 - C 7)環院基； G 爲〔R 15- ( C R 16 R 17)P〕一，其中一B— G 一 W-基團具有式〔R 15-（CR 16R 17) P〕一 \¥或〔 R 15 — ( C R 16 R 17 ) p — R15〕一 W ; P爲〇至4之整數； R 15獨立地選自（C 3— C 7)環烷基、（C 6 — C 1G)芳基、（C 1— C 1G)雜方基及（C 1— C 10)雜環基；其中每一該R15之（C 3— C 7)環院基、（C 6 — -148- (5) 200306833 c !〇)芳基、（C i—c 1())雜芳基及（c Μ)雜環基在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上可任意地被1至3個取代基所取代，該取代基各別選自F、c 1、 Br 、CN、〇H、（c i-C 4)烷基、（c 4) 全氟烷基、（C i—C 4)全氟烷氧基、（c 4)烷氧基、（C!— C4)院氧基（Ci—Cq)院基、 —NH2—、— N02—、（C 广 C 4)烷基一 NH—、

L ]— L 4)沅基 j2_n—、（c 3— c 7)環烷氧基、—（C = 0) - OH、—（c = 0) — O一（c c 4)烷基、-Cc = o) - nh2、一（c = o) 一簡一]— c 4)烷基及一（C = 0) — N〔（c 1— C 4)烷基〕2; 其中每一該R15之（c 3—C 7)環烷基及（c ^ c ! 0 )雜環基在每環任何能容許2個額外取代基之環碳原子上可任意地被1至2個酮基所取代；其中每一該R15之（C !—C !〇)雜芳基及（C广

C 雜環基在任何能容許額外取代基的環氮原子上可任意地取代，該取代基各別選自（c i 一 c 4)院基及（c } —c 4)烷基一（c = o)—; 每16及R 17獨立地選自氫及（C i—c 4)焼基、或者R 16及R 17可任意地與彼等所接合之碳共同形成3至8-員碳環； W係選自（C厂C 4)烷氧基（c 4)燒基、 (^卜（：7)環烷基、（〇6-（：1())芳基、（（：1一 -149- (6) 200306833 C I。）雜芳基及（C i〜c . . 1 〇 )雑環基，其中每一該W之（Γ 、L C 7)環烷基、（C 6 — C 1。）芳基、（c 、 L Μ)雜芳基及（C 1G)雜環基在每環任何能容琴雄Μ A _外取代基的環碳原子上可任意地被1至3個取代基所取伴尸灯取代’該取代基各別選自F、C 1、 B r 、C N、〇 η 、 r r c 4)院基、（C 1— C 4) (Cl — 0 A /

4〕>兀基、（c 1— c 4)全氟烷基、（ C c 4)全氟烷氧基' (c ^ c 4)烷氧基及一（c3—c7)環烷氧基；其中每一該W之（c3—c7)環烷基及（Cl — C i 0 )雜環基在任何能容許2個額外取代基的環碳原子上可任意地被1至2個酮基所取代；

其中每一該W之（c }一 c 10)雜芳基及（c广 c 10 )雜環基在任何能容許額外取代基的環氮原子上可任意地被取代，該取代基各別選自（C 1 一 C 4)烷基及（ C 1一 C 4)烷基—（c = 0)—；或其藥學上可接受的鹽類。 2 ·如申請專利範圍第〗項之化合物，其中該環X爲

其中每一 R1、R2、R7、R8、R1。及RH獨立地選自氫 C 1— C 4)院基、（C 1— C 4)條基、（C 1— C 4 块基（C 6 - C 10)方基、（C 1— C 10)雜芳基、 -150- (7)200306833 (C 3— C 7)環烷基及（c「c 1Q)雜環基。 3·如申請專利範圍第"頁之化合物，其中W爲（C6 一 CiG)方基，其在每環任何能怒目匕仓s i額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代基 π昜所取代，該取代基各別選自、Γ 1 、 R r 、 C Μ 、 A ” F C 1 - 氯院基基 '…0 H' (C H 4)院基、、 _ C 4)烷氧基（C ^ C 4)烷基、（c「c 4)全、（C rC d全氟焼氧基、（C卜c 4)院氧及（c3 - c7)環烷氧基。 4 ·如申請專利範圍第3 一心化口物，其中G爲（c i —Cig)雜方基，其在每環任何能容_ k仓額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代其所π 代基所取代，該取代基各別選自 F、C1 、Br 、CN、〇h、 r r (C p C 4)烷基、 (C!— C4)全氟烷基、（Cl— r L 4)全氟烷氧基、（ C i— C 4)院氧基、（C i— c dp# 甘匕4)院氧基（（：1— C4) 烷基 nh2 —、一 no2 — c (C 1— C 4)焼基〕 C 4 )烷基一 NH-、 C 3— c 7)環烷氧基 (C = 0) - OH、一 ( C = 〇 ) 一〇一 ( r (c 1— C 4)烷基 (c = o) - nh2、—（ c = 0) — NH〜（c 1— c 4) 院基及-(c = 0) — N〔（ C C 4)烷基〕2。 5_如申請專利龍第3項之化合物，其中G爲卩請一 2-基或nf〇坐一 5 —基，其在每環仔何a 每我仕何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1至3個取代其# % 1U取代基所取代，該取代基各別選自F、Cl、Br、CN、〇H、（ ◦ 院基' (c c 4)全贏院基' (C r c 4)全氟烷氧 > - 151 - (8) (8)200306833 基、（Cl 一 C 4)院氧基、（Cl — C 4)院氧基 (C l— C 4)院基、—N Η 2 —、一 N〇2—、( C i— C 4) 烷基—NH—、〔（C 1- C 4)烷基〕2 — N—、( C 3 -C 7)環烷氧基、—（C = 0)— OH、—（C = 0)— O—( C l— C 4)院基、—（C = 0) — N H 2 ' — ( C — 0 ) — NH 一（C i— C 4)院基及—（C = 0) — N〔（C i— C 4)院基〕2。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲鍵、 —Ο 一、一 S — 、一 C Η 2 一、〉S〇 2、一 0 C Η 2 一及一 CH2 〇一。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中Y爲一 0 —、一〇CH 2 —或一CH2 〇一。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其中Y爲一 0 — 〇 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中A爲（C i - C 2 〇 )雜芳基，其在每環任何能容許額外取代基的環碳原子上任意地被1或2個取代基所取代，該取代基各別選自 F、Cl、Br、CN、〇H、（C i - C 4)烷基、 (C 1—C 4)全氟院基、（C 1— C 4)全贏院氧基、（ C i-C 4)烷氧基一及（C 3— C 7)環烷氧基。 1 0如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自： 1— (6— {4—〔4— (4 —氟—苯基）一 Uf 唑—2 —基〕—苯氧基}一吡啶一 3 -基）一 1，7，9一三氮雜一螺〔 -152- (9) (9)200306833 45〕癸烷—6，8，10 -三酮； 4— (2— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基一 1，7，9一三氮雜一螺〔4 5〕癸一 1 一基）一吡啶一 2 -基氧基〕一苯基} 一腭唑一 4 —基）一苄腈； 3— (2— {4—〔5— (6，8，10 —三酮基一 1，7，9 — 三氮雜一螺〔45〕癸一 1—基）一吡啶一 2 —基氧基〕一苯基} 一鳄唑—4 —基）一苄腈； 1— ( 6 - {4- 〔4一（2 一氟—苯基）—腭唑一 2 —基〕一苯氧基}一吡啶一 3 —基）—1，7，9一三氮雜一螺〔 4 5〕癸烷—6，8，1 0 —三酮；及 1 一（6— {4— 〔4一（3 —氟一苯基）一鳄唑—2 一基〕—苯氧基}一吡啶一 3 -基）—1，7，9 —三氮雜一螺〔 45〕癸烷—6，8，10 —三酮；或其藥學上接受的鹽。 1 1 · 一種供治療包括人類之哺乳動物之病況之醫藥組成物，該病況係選自結締組織病症、炎性病症、免疫學/ / / 過敏病症、感染疾病、呼吸疾病、心血管疾病、眼部疾病/ I 、代謝疾病、中樞神經系統（CNS )病症、肝/腎疾病，生殖健康病症、胃病、皮膚病及癌症，該醫藥組成物包括一數量之有效於此治療之申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受的載體。 -153- 200306833

(二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： j\\\

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 ΐββΐΐίΐ

式I