DE4438000A1 - Neue Carbonsäureamide, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Neue Carbonsäureamide, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
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Description
Die Erfindung betrifft neue Carbonsäureamide, ihre Salze mit
physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen
Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und
diese enthaltende Arzneimittel.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterin-Spiegel als Haupt
risikofaktor für die Entstehung atherosklerotischer Gefäß
veränderungen wird allgemein anerkannt. Da der größte Teil
des Cholesterins im Organismus selbst synthetisiert und nur
ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, ist die
Hemmung der Biosynthese ein besonders attraktiver Weg, er
höhte Cholesterinspiegel zu senken. Da die Cholesterinbio
synthese über viele Stufen abläuft, sind verschiedene Mög
lichkeiten zum Eingriff gegeben.
Die größte Bedeutung haben Verbindungen des Mevinolin-Typs
erlangt, die bereits in der Therapie Verwendung finden. Es
handelt sich dabei um substituierte 3,5-Dihydroxy-carbonsäu
ren oder davon abgeleitete δ-Lactone, die kompetitive Hem
mer des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-(HMG-)-CoA-reduk
tase darstellen, also in einer frühen Stufe der Cholesterin
biosynthese eingreifen.
Weitere Verbindungsklassen, die auf verschiedenartige Weise
zumindest in vitro in die Cholesterinbiosynthese eingreifen,
sind z. B. die Oxysteroide, Squalen-Derivate sowie Naphthyl
amin-Derivate, wie Naftifine und Terbinafine. Eine Zusammen
stellung dieser Verbindungen findet sich in J. Amer. Chem.
Soc. 111, 1508-10 (1989). Zu erwähnen sind ferner Isoprenoid-
(phosphinylmethyl) phosphonate, die Inhibitoren des Enzyms
Squalen-Synthetase darstellen (J. Med. Chem. 31 (10) 1869-
1871 (1988)).
Die Carbonsäureamide, die der nachfolgend genannten allge
meinen Formel I entsprechen, sind neu. Es wurde überraschen
derweise gefunden, daß diese Verbindungen sehr gute Hemmer
der Cholesterinbiosynthese darstellen.
Die erfindungsgemäßen Carbonsäureamide und ihre Salze be
sitzen die allgemeine Formel Ia bzw. Ib
In diesen allgemeinen Formeln bedeuten
n die Zahlen 1 oder 2,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine mono-, di- oder trisubstitu ierte Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, durch die Phenylgruppe, ein Halogenatom, wie z. B. ein Fluor- oder Chloratom, die Benzyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, durch 1 bis 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, wobei der Alkylrest seinerseits substituiert sein kann durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR³R⁴, R¹ bedeutet desweiteren die Furyl-, Thienyl- oder Pyrimidinyl gruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substiuiert sein können, die Pyridyl- und die Naphthylgruppe,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit 3 bis 19 Kohlenstoffatomen, in der die Kohlen stoffkette durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unter brochen sein kann und der Alkenylteil 1 bis 3 Doppelbindun gen enthält, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder 2 bis 4 Koh lenstoffatomen im Alkenylenteil, wobei der Phenylteil durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor- oder Bromatom, substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe oder eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexyl alkenylgruppe, wobei der Alkylenteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome oder der Alkenylenteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome auf weist, R² kann aber auch die Biphenylgruppe oder eine ge gebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeuten,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff atom die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe.
n die Zahlen 1 oder 2,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine mono-, di- oder trisubstitu ierte Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, durch die Phenylgruppe, ein Halogenatom, wie z. B. ein Fluor- oder Chloratom, die Benzyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, durch 1 bis 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, wobei der Alkylrest seinerseits substituiert sein kann durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR³R⁴, R¹ bedeutet desweiteren die Furyl-, Thienyl- oder Pyrimidinyl gruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substiuiert sein können, die Pyridyl- und die Naphthylgruppe,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit 3 bis 19 Kohlenstoffatomen, in der die Kohlen stoffkette durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unter brochen sein kann und der Alkenylteil 1 bis 3 Doppelbindun gen enthält, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder 2 bis 4 Koh lenstoffatomen im Alkenylenteil, wobei der Phenylteil durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor- oder Bromatom, substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe oder eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexyl alkenylgruppe, wobei der Alkylenteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome oder der Alkenylenteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome auf weist, R² kann aber auch die Biphenylgruppe oder eine ge gebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeuten,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff atom die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia lassen sich durch
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, Ver
bindungen der allgemeinen Formel Ib durch Umsetzung von Ver
bindungen der allgemeinen Formel IIb,
in denen R¹ und n wie eingangs definiert sind, mit einem
Säurederivat der allgemeinen Formel III,
in der R² wie eingangs definiert ist und Y eine reaktive
austauschbare Gruppe wie z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chloratom oder die Imidazolidgruppe bedeutet, herstel
len.
Bedeutet Y ein Chloratom, werden die Umsetzungen in inerten
Lösungsmitteln wie Ether, Toluol, Methylenchlorid und der
gleichen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -50°C und
50°C und in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mit
tels, wie tertiäre Amine, Natriumcarbonat oder Calciumcarbo
nat, durchgeführt. Dabei können nicht nur die freien Amine
der allgemeinen Formeln IIa und IIb eingesetzt werden, son
dern auch deren Salze, aus denen in situ die Amine durch ge
eignete Basen, z. B. tertiäre organische Amine, freigesetzt
werden können.
Bedeutet Y den Imidazolidrest, werden die Umsetzungen vor
zugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol,
bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun
gen der allgemeinen Formel Ia und Ib lassen sich nach be
kannten Methoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder
Chromatographie reinigen und isolieren. Sie können gewünsch
tenfalls, falls basische Reste vorhanden sind, in ihre Salze
mit organischen oder anorganischen Säuren nach an sich be
kannten Methoden überführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb
lassen sich nach den in J. med. Chemistry 23, 488 (1980) und
Can. J. Chemistry 35, 651 (1957) beschriebenen Methoden her
stellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib besitzen
interessante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhi
bitoren der Cholesterinbiosynthese dar.
Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders
geeignet zur Behandlung der Hyperlipidämien, insbesondere
der Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie, Hypertri
glyceridämie und den daraus resultierenden atheroskleroti
schen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen, wie
koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio in
termittens und andere.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia und Ib in an sich bekannter Weise
in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B.
Tabletten, Drag´es, Kapseln oder Suppositorien einarbeiten.
Die Einzeldosis kann dabei bei oraler Gabe zwischen 0,02 bis
2 mg, vorzugsweise 0,08 bis 1 mg pro kg Körpergewicht vari
ieren, die Tagesdosis für einen Menschen mit 60 kg Körper
gewicht zwischen 1 und 300 mg. Die Tagesdosis wird vorzugs
weise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
In den nachfolgenden Beispielen wurden die Rf-Werte an Fer
tigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt, bestimmt und zwar
- a) Aluminiumoxyd F-254 (Typ E)
- b) Kieselgel 60 F-254
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien:
7,78 g (37,5 mMol) 4-tert.Butyl-1-pyrrolidino-cyclohexen und
3,4 g (45 mMol) Chloracetonitril werden in 50 ml Toluol 2,5
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden 25 ml
Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die
wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organi
schen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das
nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl an Kie
selgel chromatographiert. Man erhält 3,85 g (53,1% der
Theorie) der Titelverbindung als gelbliches Öl vom Rf-Wert
0,39 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 3,
v:v).
3,42 g (17,7 mMol) 4-tert.Butyl-2-cyanmethyl-cyclohexanon,
5,49 g (21,2 mMol) Glycol und 0,89 g Pyridinium-p-toluolsul
fonat werden in 180 ml Toluol 2,5 Stunden am Wasserabscheider
gekocht. Nach Verdampfen des Toluols und Chromatographie an
Kieselgel (Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 4 bis 1 : 3,
v:v) erhält man 4 g (96,2% der Theorie) 4-tert.Butyl-2-cyan
methyl-cyclohexanon-ethylenketal als farbloses Öl.
2,37 g (10 mMol) dieser Verbindung in 50 ml Ether werden zu
0,49 g (13 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Ether ge
tropft und anschließend 50 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach
Abkühlen wird durch Zugabe von 0,6 ml Wasser, 0,6 ml 15%ige
Natronlauge und nochmals 2 ml Wasser zersetzt und vom Nie
derschlag abgesaugt.
Nach Verdampfen des Ethers erhält man 2,4 g (100% der Theo
rie) 2-(2-Aminoethyl)-4-tert.butyl-cyclohexanon-ethylenke
tal als farbloses Öl vom Rf-Wert 0,26 (Kieselgel, Toluol/
Ethanol/konz. Ammoniak = 75 : 25 : 2, v:v:v).
2,05 g dieser Verbindung werden in 21 ml Eisessig und 9 ml
konzentrierter Salzsäure eine Stunde auf 45°C erwärmt. Nach
Eindampfen im Vakuum wird in Ether aufgenommen, mit 50%iger
Kalilauge stark alkalisch gestellt und mehrmals mit Ether
extrahiert. Nach Trocknen erhält man die Titelverbindung als
gelbliches Öl vom Rf-Wert 0,26 (Kieselgel, Methylenchlorid/
Methanol = 15 : 1, v:v).
2,25 g 5-tert.Butyl-hexahydro-indol in 60 ml Methanol werden
unter Kühlung mit 0,64 g Natriumborhydrid versetzt und bei
Raumtemperatur 50 Minuten gerührt. Nach Verdampfen des Me
thanols wird mit wenig Eis und 15%iger Natronlauge versetzt
und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über
Magnesiumsulfat und Einengen erhält man 1,84 g der Titelver
bindung als gelbliches Öl vom Rf-Wert 0,22 (Kieselgel, To
luol/Ethanol/konz. Ammoniak = 75 : 25 : 2, v:v:v).
46 g (0,3 Mol) 4-tert.Butyl-cyclohexanon und 38 ml (0,45 Mol)
Pyrrolidin werden in 600 ml Benzol gelöst und nach Zusatz
von 50 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Wasserabscheider
gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der Rück
stand wird in 650 ml Dioxan aufgenommen und nach Zugabe von
53,3 g (0,75 Mol) Acrylamid 22 Stunden am Rückfluß gekocht.
Nach Abkühlung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäure
ethylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, ein
geengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel chromatogra
phiert. Man erhält 54 g (87% der Theorie) 6-tert.Butyl-
3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-chinolon vom Schmelzpunkt
164-167°C.
Rf-Wert 0,2-0,4 (Kieselgel, Essigsäuremethylester).
Rf-Wert 0,2-0,4 (Kieselgel, Essigsäuremethylester).
31 g (0,16 Mol) dieser Verbindung werden in 200 ml Tetrahy
drofuran und 350 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von
7,8 g (0,18 Mol) Natriumhydrid (55%ig in Öl) wird 1 Stunde
gerührt, dann eine Lösung von 31 g (0,18 Mol) Benzylbromid
in 60 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 90 Minuten
bei 60°C nach, kühlt dann ab, zersetzt mit Eiswasser und ex
trahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden ge
trocknet und eingeengt. Man erhält 1-Benzyl-6-tert.butyl-
3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-chinolon in nahezu quantitati
ver Ausbeute als gelbliches Öl, das als Rohprodukt weiter
umgesetzt wird.
Rf-Wert 0,3-0,45 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Petrol ether = 1 : 3, v:v).
Rf-Wert 0,3-0,45 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Petrol ether = 1 : 3, v:v).
47,6 g (0,16 Mol) dieser Verbindung werden in 150 ml Tetra
hydrofuran gelöst und langsam zur Suspension von 23 g
(0,60 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran
getropft. Hierbei läßt man auf Rückflußtemperatur kommen.
Anschließend erhitzt man noch weitere 5 Stunden am Rückfluß,
kühlt dann ab und zersetzt mit 2 N Natronlauge bis zur Bil
dung kristallinen Natriumaluminats. Nach Abfiltrieren des
Niederschlags und Nachwaschen mit Ether wird eingeengt. Man
erhält das 1-Benzyl-6-tert.butyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro
chinolin als braunes Öl in praktisch quantitativer Ausbeute.
5,6 g (20 mMol) dieser Verbindung werden in 200 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium (10%ig auf Kohle) 6 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert, dann wird vom Katalysator abfiltriert, einge engt und an Aluminiumoxid chromatographiert.
Rf-Wert 0,4 (Essigsäureethylester/Ethanol = 19 : 1, v:v).
5,6 g (20 mMol) dieser Verbindung werden in 200 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium (10%ig auf Kohle) 6 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert, dann wird vom Katalysator abfiltriert, einge engt und an Aluminiumoxid chromatographiert.
Rf-Wert 0,4 (Essigsäureethylester/Ethanol = 19 : 1, v:v).
Man erhält 1,5 g (38% der Theorie) 6-tert.Butyl-4a,8a-cis-
decahydro-chinolin als farbloses Öl.
7 g (24,7 mMol) rohes 1-Benzyl-6-tert.butyl-1,2,3,4,5,6,7,8-
octahydrochinolin aus Beispiel D werden in 100 ml Ether ge
löst und mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Salzsäuregas
in Ether versetzt. Anschließend wird eingeengt, in 50 ml Te
trahydrofuran und 20 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe
von 2,5 g (40 mMol) Natriumcyanoborhydrid zunächst 1 Stunde
bei 0°C, dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie
ßend säuert man mit 1 N Salzsäure an. Nach 2 Stunden Rühren
wird mit Ether extrahiert und der Extrakt verworfen. Die
wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und
mit Ether extrahiert. Nach Trocknung der Extrakte wird ein
geengt und an Kieselgel chromatographiert.
Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1, v:v).
Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1, v:v).
Man erhält 1,0 g (14% der Theorie) 1-Benzyl-6-tert.butyl-
4a,8a-cis-decahydro-chinolin (Rf-Wert = 0,55) und 2,4 g
(34% der Theorie) der entsprechenden trans-Verbindung
(Rf-Wert = 0,15), Schmelzpunkt: 44-47°C.
Die trans-Verbindung wird, wie in Beispiel D für die cis-
Verbindung beschrieben, in einer Ausbeute von 93% der Theo
rie in die Titelverbindung überführt. Farbloses Öl vom
Rf-Wert 0,15 (Aluminiumoxyd, Essigsäuremethylester/Ethanol =
19 : 1, v:v).
0,55 g (4,25 mMol) 5-Methyl-4-hexencarbonsäure und 0,76 g
(4,67 mMol) 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 9 ml Tetrahy
drofuran bis zum Ende der Kohlendioxyd-Entwicklung auf 60°C
erwärmt, 0,92 g (4,25 mMol) 5-tert.Butyl-octahydroindol in
9 ml Xylol zugegeben und unter Abdestillieren des Tetrahy
drofurans 2 Stunden auf 180°C Badtemperatur erhitzt. Nach
Verdampfen des Xylols und Chromatographie an Kieselgel (Es
sigsäureethylester/Petrolether = 1 : 2, v:v) erhält man 0,84 g
der Titelverbindung als farbloses Öl.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD):
Signale bei ppm: 0,8 (s, 9H), 0,9-2,0 (m, 21H), 2,7 (m, 5H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,15 (m, 1H).
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD):
Signale bei ppm: 0,8 (s, 9H), 0,9-2,0 (m, 21H), 2,7 (m, 5H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,15 (m, 1H).
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
- a) 5-tert.Butyl-N-hexanoyl-hexahydro-indol
aus 5-tert.Butyl-Hexahydro-indol und Hexansäurechlorid.
Farbloses Öl.
300 mg 1,5 mMol) 6-tert.Butyl-4a,8a-trans-decahydro-chinolin
werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von
260 mg (2 mMol) Diisopropylethylamin tropfenweise bei 0-10°C
mit 220 mg (1,6 mMol) Hexansäurechlorid versetzt. Man rührt
3 Stunden nach, schüttelt mit wäßriger Natriumhydrogencar
bonatlösung aus und engt die Methylenchloridphase ein. Zur
Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel:
Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v:v).
Farbloses Öl.
Ausbeute: 330 mg (75% der Theorie).
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,87 (s, 9H), 0,90 (t, 3H), 1,03-1,45 (m, 8H), 1,46-1,90 (m, 8H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,22-2,40 (m, 2H), 3,02-3,35 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 1H).
Farbloses Öl.
Ausbeute: 330 mg (75% der Theorie).
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,87 (s, 9H), 0,90 (t, 3H), 1,03-1,45 (m, 8H), 1,46-1,90 (m, 8H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,22-2,40 (m, 2H), 3,02-3,35 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 1H).
Analog wurde erhalten:
6-tert.Butyl-N-hexanoyl-4a, 8a-cis-decahydro-chinolin aus 6-tert.Butyl-4a,8a-cis-decahydro-chinolin und Hexan säurechlorid.
Farbloses Öl.
Ausbeute: 68% der Theorie.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,85 (s, 9H), 0,90 (t, 3H), 1,18-1,52 (m, 8H), 1,53-1,96 (m, 8H), 2,31 (dt, 2H), 2,81 (t,breit, 1H), 4,02 (d, breit, 1H), 4,37 (m, breit, 1H).
6-tert.Butyl-N-hexanoyl-4a, 8a-cis-decahydro-chinolin aus 6-tert.Butyl-4a,8a-cis-decahydro-chinolin und Hexan säurechlorid.
Farbloses Öl.
Ausbeute: 68% der Theorie.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃):
Signale bei ppm: 0,85 (s, 9H), 0,90 (t, 3H), 1,18-1,52 (m, 8H), 1,53-1,96 (m, 8H), 2,31 (dt, 2H), 2,81 (t,breit, 1H), 4,02 (d, breit, 1H), 4,37 (m, breit, 1H).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen
dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
| Zusammensetzung | |
| 1 Tablette enthält: | |
| Wirkstoff | 5,0 mg |
| Milchzucker | 148,0 mg |
| Kartoffelstärke | 65,0 mg |
| Magnesiumstearat | 2.0 mg |
| 220,0 mg |
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim
hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche
Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch
ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat
wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie
ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver
preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
Stempel: 9 mm
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be
kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent
lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es
werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg
Drag´egewicht: 300 mg
| Zusammensetzung | |
| 1 Zäpfchen enthält: | |
| Wirkstoff | 5,0 mg |
| Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®) | 1 695.0 mg |
| 1 700,0 mg |
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen
und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt
die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7 g.
Zäpfchengewicht 1,7 g.
Claims (5)
1. Carbonsäureamide der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib
in denen n, R¹ und R² folgende Bedeutungen darstellen:
n die Zahlen 1 oder 2,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine mono-, di- oder trisubstitu ierte Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, durch die Phenylgruppe, ein Halogenatom, wie z. B. ein Fluor- oder Chloratom, die Benzyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, durch 1 bis 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, wobei der Alkylrest seinerseits substituiert sein kann durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR³R⁴, desweiteren die Furyl-, Thienyl- oder Pyrimidinylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substiuiert sein können, die Pyridyl- und die Naphthylgruppe,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit 3 bis 19 Kohlenstoffatomen, in der die Kohlen stoffkette durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unter brochen sein kann und der Alkenylteil 1 bis 3 Doppelbindun gen enthält, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder 2 bis 4 Koh lenstoffatomen im Alkenylenteil, wobei der Phenylteil durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor- oder Bromatom, substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe oder eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexyl alkenylgruppe, wobei der Alkylenteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome oder der Alkenylenteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome auf weist, R² kann aber auch die Biphenylgruppe oder eine ge gebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeuten,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff atom die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe und, falls die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib einen basischen Rest besitzen, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
n die Zahlen 1 oder 2,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine mono-, di- oder trisubstitu ierte Phenylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, durch die Phenylgruppe, ein Halogenatom, wie z. B. ein Fluor- oder Chloratom, die Benzyloxy-, Allyloxy- oder Propargyloxygruppe, durch 1 bis 3 Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, wobei der Alkylrest seinerseits substituiert sein kann durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR³R⁴, desweiteren die Furyl-, Thienyl- oder Pyrimidinylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substiuiert sein können, die Pyridyl- und die Naphthylgruppe,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit 3 bis 19 Kohlenstoffatomen, in der die Kohlen stoffkette durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unter brochen sein kann und der Alkenylteil 1 bis 3 Doppelbindun gen enthält, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder 2 bis 4 Koh lenstoffatomen im Alkenylenteil, wobei der Phenylteil durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch 1 oder 2 Halogenatome, wie z. B. Fluor, Chlor- oder Bromatom, substituiert sein kann, die Cyclohexylgruppe oder eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexyl alkenylgruppe, wobei der Alkylenteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome oder der Alkenylenteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome auf weist, R² kann aber auch die Biphenylgruppe oder eine ge gebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen substituierte Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeuten,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff atom die Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe und, falls die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib einen basischen Rest besitzen, ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Als Carbonsäureamide der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib
gemäß Anspruch 1 die Verbindungen
5-tert.Butyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-octahydro-indol
5-tert.Butyl-N-hexanoyl-hexahydro-indol
6-tert.Butyl-N-hexanoyl-4a, 8a-trans-decahydro-chinolin
6-tert.Butyl-N-hexanoyl-4a, 8a-cis-decahydro-chinolin.
5-tert.Butyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-octahydro-indol
5-tert.Butyl-N-hexanoyl-hexahydro-indol
6-tert.Butyl-N-hexanoyl-4a, 8a-trans-decahydro-chinolin
6-tert.Butyl-N-hexanoyl-4a, 8a-cis-decahydro-chinolin.
3. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia oder Ib gemäß Anspruch 1 und 2
neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
4. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 und 2 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Cholesterin
biosynthese bzw. zur Behandlung der Hyperlipidämie und der
Atherosklerose.
5. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der all
gemeinen Formel Ia und Ib gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemei
nen Formel Ia Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib Ver
bindungen der allgemeinen Formel IIb
in welchen
R¹ und n wie im Anspruch 1 angegeben definiert sind, mit Säurederivaten der allgemeinen Formel III, in der
R² wie im Anspruch 1 angegeben definiert ist und Y eine reaktive austauschbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom oder die Imidazolidgruppe bedeutet, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -50°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel umgesetzt werden, und gegebenenfalls, falls eine Ver bindung entsteht, die basische Gruppen besitzt, diese an schließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt wird.
R¹ und n wie im Anspruch 1 angegeben definiert sind, mit Säurederivaten der allgemeinen Formel III, in der
R² wie im Anspruch 1 angegeben definiert ist und Y eine reaktive austauschbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom oder die Imidazolidgruppe bedeutet, in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -50°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel umgesetzt werden, und gegebenenfalls, falls eine Ver bindung entsteht, die basische Gruppen besitzt, diese an schließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944438000 DE4438000A1 (de) | 1994-10-25 | 1994-10-25 | Neue Carbonsäureamide, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944438000 DE4438000A1 (de) | 1994-10-25 | 1994-10-25 | Neue Carbonsäureamide, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4438000A1 true DE4438000A1 (de) | 1996-05-02 |
Family
ID=6531577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944438000 Withdrawn DE4438000A1 (de) | 1994-10-25 | 1994-10-25 | Neue Carbonsäureamide, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4438000A1 (de) |
-
1994
- 1994-10-25 DE DE19944438000 patent/DE4438000A1/de not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|
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