TWI457334B - 甲醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 - Google Patents

甲醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 Download PDF

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TWI457334B
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Achim Moeller
Wilfried Hornberger
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Description

甲醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶(CALPAIN)抑制劑之用途
本發明係關於新穎甲醯胺化合物，及其關於藥劑製造之用途。該甲醯胺化合物為鈣蛋白酶(鈣依賴性半胱胺酸蛋白酶)之抑制劑。本發明因此亦關於利用此等甲醯胺化合物以治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症。
鈣蛋白酶(calpain)為來自半胱胺酸蛋白酶組群之胞內蛋白分解酵素，且已在許多細胞中發現。此酵素鈣蛋白酶係因高鈣濃度而被活化，其中係在藉由鈣離子之μ-莫耳濃度所活化之鈣蛋白酶I或μ-鈣蛋白酶，與藉由鈣離子之m-莫耳濃度所活化之鈣蛋白酶II或m-鈣蛋白酶之間作區別。目前，亦假設有其他鈣蛋白酶同功酶(M.E. Saez等人；現代藥物發現2006 ,11(19/20) ,第917-923頁；K. Suzuki等人,Biol. Chem. Hoppe-Seyler1995 ,376(9) ,第523-529頁)。
鈣蛋白酶係在各種生理過程中扮演一項重要角色。此等過程包括不同調節蛋白質之分裂，該蛋白質譬如蛋白質激酶C，細胞骨骼蛋白質，譬如MAP2與譜質(spectrin)，及肌肉蛋白質，在風濕性關節炎上之蛋白質降解，在血小板活化作用中之蛋白質，神經肽新陳代謝作用，於有絲分裂中之蛋白質，及其他列示於：M. J. Barrett等人,Life Sci.1991 ,48 ,第1659-69頁；K. Wang等人,Trends in Pharmacol. Sci.1994 ,15 ,第412-419頁中者。
高鈣蛋白酶含量已在各種病理生理學過程中被度量，例如：心臟(例如心肌梗塞)、腎臟、肺臟、肝臟或中樞神經系統(例如中風)之絕血，發炎、肌肉營養障礙、眼睛之白內障、糖尿病、HIV病症、對中樞神經系統之傷害(例如腦部創傷)，阿耳滋海默氏、亨丁頓氏、巴金生氏病，多發性硬化等(參閱上文K.K. Wang)，及傳染性疾病，譬如瘧疾(I. M. Medana等人,Neuropath. and Appl. Neurobiol.2007 ,33 ,第179-192頁)。假定在此等疾病與一般或持久性地經提高之胞內鈣含量之間有連接。這會造成依賴鈣之過程變成過度活化，且不再接受正常生理控制。鈣蛋白酶之相應活動過度亦可觸發病理生理學過程。
因此，假設鈣蛋白酶之抑制劑可用於治療此等疾病之用途。此假設係藉由多種研究確認。因此，Seung-Chyul Hong等人，中風1994 ,25(3) ,第663-669頁，與R. T. Bartus等人,Neurological Res.1995 ,17 ,第249-258頁，已証實鈣蛋白酶抑制劑在急性神經變性損害或絕血(譬如在腦中風之後發生)上具有神經保護作用。K. E. Saatman等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA1996 ,93 ,第3428-3433頁係描述在實驗腦部創傷之後，鈣蛋白酶抑制劑亦會改善由記憶性能不足與運動神經損害之恢復。C. L. Edelstein等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA1995 ,92 ,第7662-6頁已發現鈣蛋白酶抑制劑具有對於受到缺氧傷害之腎臟之保護作用。Yoshida,Ken Ischi等人,Jap. Circ. J.1995 ,59(1) ,第40-48頁指出鈣蛋白酶抑制劑在因絕血或再灌注所產生之心臟傷害之後具有有利作用。鈣蛋白酶抑制劑BDA-410會在瘧疾發病原理之老鼠模式中延遲瘧疾感染之進展，如由X. Li等人,Mol. Biochem. Parasitol.2007 ,155(1) ,第26-32頁所示。
較為最近之研究已在鈣蛋白制菌素轉基因動物中証實鈣蛋白酶之天然抑制劑之表現係顯著地減弱經活化鈣蛋白酶之病理生理學作用，在實驗絲球體性腎炎中，由J. Peltier等人,J. Am. Soc. Nephrol.2006 ,17 ,第3415-3423頁所示，在血管收縮素II所引致之高血壓中之心血管改造上，在緩慢通道先天性肌無力徵候簇中之經減弱胞突接合傳遞上，由J. S. Groshong等人,J. Clin. Invest.2007 ,117(10) ,第2903-2912頁所示，在經由粒線體途徑之激發毒性DNA斷裂中，由J. Takano等人,J. Biol. Chem.2005 ,280(16) ,第16175-16184頁所示，及在營養不良肌肉中壞死過程上，由M. J. Spencer等人,Hum. Mol. Gen.2002 ,11(21) ,第2645-2655頁所示。
於近年來已証實涉及阿耳滋海默氏病發展之許多重要蛋白質之功能與新陳代謝作用兩者係藉由鈣蛋白酶調制。各種外部影響，例如刺激毒素、氧化性壓力或者澱粉狀蛋白質之作用，會導致鈣蛋白酶在神經細胞中之活動過度，造成CNS-專一激酶cdk5之調節功能障礙，及接著為所謂τ蛋白質之過高磷醯化作用，作為階式反應。雖然τ蛋白質之實際工作係包括使微管安定化，且因此是細胞骨架，但經磷醯基化之τ不再能夠實現此功能；細胞骨架會陷縮，物質之軸索輸送係受到傷害，且因此最後為神經細胞退化(G. Patrick等人,Nature1999 ,402 ,第615-622頁；E. A. Monaco等人,Curr. Alzheimer Res.2004 ,1(1) ,第33-38頁)。經磷醯基化τ之蓄積另外會導致所謂神經原纖維纏結(NFT)之形成，其伴隨著習知澱粉狀蛋白斑，係代表阿耳滋海默氏病之病理學正字標記。在τ蛋白質上之類似變化，通常稱為牛膽酸病之重要特徵，亦在其他(神經)變性病症中發現，例如在中風之後、腦部之發炎、巴金生氏徵候簇，在正常壓力水腦與Creutzfeldt-Jakob疾病中。
鈣蛋白酶在神經變性過程中之牽連已在轉基因老鼠中藉助於鈣蛋白制菌素而被証實，其係為鈣蛋白酶之一種特定且天然之抑制劑(Higuchi等人；J. Biol. Chem.2005 ,280(15) ,第15229-15237頁)。能夠藉助於鈣蛋白酶抑制劑以顯著地降低急性自身免疫腦脊髓炎在多發性硬化之老鼠模式中之臨床跡象(F. Mokhtarian等人；J. Neuroimmunology2006 ,180 ,第135-146頁)。已進一步証實鈣蛋白酶抑制劑於一方面係阻斷神經元之Aβ-所引致之退化(Park等人；J. Neurosci.2005 ,25 ,第5365-5375頁)，且另外降低β-澱粉狀蛋白先質蛋白質(βAPP)之釋出(J. Higaki等人,Neuron1995 ,14 ,第651-659頁)。伴隨著此背景，具有足夠CNS有效性之鈣蛋白酶抑制劑係代表一種關於治療一般性神經變性病症且特別是亦治療阿耳滋海默氏病之新治療要素。
間白血球活素-1α之釋出係同樣地藉由鈣蛋白酶抑制劑抑制(N. Watanabe等人,Cytokine1994 ,6(6) ,第597-601頁)。已另外發現鈣蛋白酶抑制劑對於腫瘤細胞顯示細胞毒性作用(E. Shiba等人Int. Ass. Breast Cancer Res.第20次會議,Sendai Jp.,1994 ,25.-28. Sept.,Int. J. Oncol. S(補充),1994 ,381)。
鈣蛋白酶在HIV病症中之牽連僅於最近被証實。因此，已証實HIV-所引致之神經毒性係藉由鈣蛋白酶所媒介(O'Donnell等人；J. Neurosci.2006 ,26(3) ,第981-990頁)。在HIV病毒複製上之鈣蛋白酶牽連亦已被証實(Teranishi等人；Biochem. Biophys. Res. Comm.2003 ,303(3) ,第940-946頁)。
最近研究顯示鈣蛋白酶係在所謂感受傷害(疼痛知覺)上扮演一項角色。鈣蛋白酶抑制劑係在疼痛之各種臨床前有關聯模式中顯示顯著地有利作用，例如於大白鼠中，在以熱方式所引致之痛覺過敏(Kunz等人,Pain2004 ,110 ,第409-418頁)中，在紅豆杉醇所引致之神經病(Wang等人；Brain2004 ,127 ,第671-679頁)中，及在急性與慢性炎性過程(Cuzzocrea等人；美國病理學期刊2000 ,157(6) ,第2065-2079頁)中。
鈣蛋白酶在腎臟疾病，譬如慢性腎臟疾病，例如糖尿病患者之腎病之發展上之牽連，亦已於最近被証實。因此，已由Y. Shi等人在動物模式中証實天然鈣蛋白酶抑制劑鈣蛋白制菌素係在腎絕血再灌注期間向下調節(Am. J. Physiol. Renal Physiol.2000 ,279 ,第509-517頁)。再者，A. Dnyanmote等人，毒物學與應用藥理學2006 ,215 ,第146-157頁已証實鈣蛋白酶經由鈣蛋白制菌素之過度表現之抑制，會降低在急性腎衰竭模式中DCVC-所引致腎損傷之進展。此外，Peltier等人已証實鈣蛋白酶活化作用與分泌會促進實驗絲球體性腎炎中之腎小球損傷(J. Am. Soc. Nephrol.2006 ,17 ,第3415-3423頁)。亦已証實鈣蛋白酶抑制劑係降低因腎絕血-再灌注所造成之腎機能障礙與損傷，且因此可用於增強腎臟抵抗與主動脈血管手術或腎移植有關聯腎損傷之耐受性(P. Chatterjee等人,Biochem. Pharmacol.2005 ,7 ,第1121-1131頁)。
鈣蛋白酶抑制劑之其他可能應用係詳述於：M.E. Saez等人，現代藥物發現2006 ,11(19/20) ,第917-923頁；N. O. Carragher,Curr. Pharm. Design2006 ,12 ,第615-638頁；K. K. Wang等人，未來藥物1998 ,23(7) ,第741-749頁；及Trends in Pharmacol. Sci.1994 ,15 ,第412-419頁中。
關於迄今所述之鈣蛋白酶抑制劑，係在不可逆與可逆抑制劑及肽與非肽抑制劑之間作一般區別。
不可逆抑制劑係通常為烷基化物質。其具有之缺點為其係首先未具選擇性地反應，及/或在身體中為不安定。因此，相應之抑制劑經常顯示不想要之副作用，譬如毒性，且其應用係因此顯著地受到限制。不可逆抑制劑包括例如環氧化物，譬如E64、α-鹵基酮類及二硫化物類。
極大數目之已知可逆鈣蛋白酶抑制劑為肽醛類，其係特別衍生自二-或三肽類，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。亦描述於結構上衍生自醛類，尤其是其相應之縮醛類與半縮醛類(例如羥基四氫呋喃類、羥基唑啉啶類、羥基嗎福啉類等)以及亞胺類或腙類之衍生物與前體藥物。但是，在生理學條件下，肽醛類及相關化合物，由於其反應性，故通常具有之缺點為其係經常不安定，係快速地經生物代謝，且係傾向於非專一反應，其可同樣地造成毒性作用(J. A. Fehrentz與B. Castro,Synthesis 1983 ,第676-78頁)。
於近年來，在胺部份基團中具有β-酮基功能且會抑制鈣蛋白酶之許多非肽甲醯胺已被描述。因此，WO-98/16512係描述3-胺基-2-酮基羧酸衍生物，其胺基係以4-六氫吡啶羧酸化合物醯胺酸化。WO-99/17775係描述類似化合物，其係以喹啉羧酸醯胺酸化。WO-98/25883、WO-98/25899及WO-99/54294係描述3-胺基-2-酮基羧酸衍生物，其胺基係以經取代之苯甲酸醯胺酸化。WO-99/61423係描述3-胺基-2-酮基羧酸衍生物，其胺基係以帶有四氫喹啉/異喹啉與2,3-二氫吲哚/異吲哚殘基之芳族羧酸醯胺酸化。其中芳族羧酸殘基帶有視情況經由連結基連接之雜環烷基或(雜)芳基之類似化合物，係被描述於WO-99/54320、WO-99/54310、WO-99/54304及WO-99/54305中。同樣地，WO-08/080969係描述3-胺基-2-酮基羧酸衍生物之菸鹼醯胺，其在吡啶環之位置2上係經由氮原子被連結至經取代之吡唑。WO-03/080182係描述前文所提及之醯胺類關於治療肺部疾病之用途。其中所提及之非肽鈣蛋白酶抑制劑亦具有多項缺點，特別是關於相關半胱胺酸蛋白酶譬如各種組織蛋白酶之低或不存在選擇性，同樣地可能導致不想要之副作用。
WO-07/016589與WO-08/106130係描述帶有N-醯基化之2-四氫吡咯羧基醯胺基在3-位置上之2-酮基羧酸衍生物。亦揭示其關於治療C型肝炎病毒感染之用途。
本發明係因此以提供以下化合物之目的為基礎，該化合物係特別是選擇性地抑制鈣蛋白酶，即使在低血清濃度下亦然。該化合物係特別地意欲顯示關於抑制鈣蛋白酶之高選擇性，意即完全不或僅在較高濃度下才會抑制其他半胱胺酸蛋白酶，例如組織蛋白酶。
此項目的及其他目的係藉由下文所述之通式I甲醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽達成：
其中表示單鍵，或若R4 係不存在，則表示雙鍵；R1 　為氫、C1 -C10 -烷基、C2 -C10 -烯基、C2 -C10 -炔基，其中所提及之最後3個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後兩個基團之環烷基部份基團中之CH2 基團可被O、NH或S置換，或兩個相鄰C原子可形成雙鍵，其中環烷基部份基團可進一步具有1,2,3或4個基團R1b ，芳基、雜芳基、芳基-C1 -C6 -烷基、芳基-C2 -C6 -烯基、雜芳基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C2 -C6 -烯基，其中在所提及最後6個基團中之芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c ；其中R1a 　係互相獨立地選自OH、SH、COOH、CN、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -鹵烷硫基、COORa1 、CONRa2 Ra3 、SO2 NRa2 Ra3 、-NRa2 -SO2 -Ra4 、NRa2 -CO-Ra5 、SO2 -Ra4 及NRa6 Ra7 ，R1b 　係互相獨立地選自OH、SH、COOH、CN、OCH2 COOH、鹵素，苯基，其視情況具有1,2或3個取代基R1d ，C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷硫基，其中在所提及最後3個取代基中之烷基部份基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，COORb1 、CONRb2 Rb3 、SO2 NRb2 Rb3 、NRb2 -SO2 -Rb4 、NRb2 -CO-Rb5 、SO2 -Rb4 及NRb6 Rb7 ，此外，兩個R1b 基團可一起形成C1 -C4 -伸烷基，或經結合至環烷基之相鄰C原子之2個R1b 基團亦可和彼等所結合之碳原子一起形成苯環，R1c 　係互相獨立地選自OH、SH、鹵素、NO2 、NH2 、CN、COOH、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷硫基，其中在所提及最後4個取代基中之烷基部份基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -環烷基氧基，其中所提及最後三個基團之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個R1b 基團，且其中在環烷基部份基團中之1或2個CH2 -基團可被O、NH或S置換，芳基、雜芳基、O-芳基、O-CH2 -芳基，其中所提及之最後三個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團R1d ，COORc1 、CONRc2 Rc3 、SO2 NRc2 Rc3 、NRc2 -SO2 -Rc4 、NRc2 -CO-Rc5 、SO2 -Rc4 ，-(CH2 )p -NRc6 Rc7 ，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2 )q -NRc6 Rc7 ，其中q=2,3,4,5或6；其中Ra1 、Rb1 及Rc1 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，Ra2 、Rb2 及Rc2 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，且Ra3 、Rb3 及Rc3 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，或兩個基團Ra2 與Ra3 ，或Rb2 與Rb3 ，或Rc2 與Rc3 ，和N原子一起形成3至7-員視情況經取代之氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N、S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，Ra4 、Rb4 及Rc4 係互相獨立為C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，且Ra5 、Rb5 及Rc5 互相獨立地具有關於Ra1 、Rb1 及Rc1 所提及意義之一，Ra6 、Rb6 及Rc6 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、O-芳基、OCH2 -芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基-C1 -C4 -烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、SO2 -芳基、SO2 -雜芳基、SO2 -(芳基-C1 -C4 -烷基)或SO2 -(雜芳基-C1 -C4 -烷基)，其中在所提及最後18個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，且Ra7 、Rb7 及Rc7 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，或兩個基團Ra6 與Ra7 ，或Rb6 與Rb7 ，或Rc6 與Rc7 ，和N原子一起形成3至7-員視情況經取代之氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N及S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，或經結合至相鄰C原子之兩個基團R1b 或R1c 和彼等所結合之C原子一起形成4-,5-,6-或7-員視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環，其具有1,2或3個來自O、N及S組群之不同或相同雜原子作為環員；R1d 　係選自鹵素、OH、SH、NO2 、COOH、C(O)NH2 、CHO、CN、NH2 、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷氧基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -鹵烷硫基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、NH-C1 -C6 -烷基、NHCHO、NH-C(O)C1 -C6 -烷基及SO2 -C1 -C6 -烷基，或經結合至相鄰碳原子之兩個基團R1d 可一起形成部份基團-O-Alk"-O-，其中Alk"為線性C1 -C2 -烷二基，其係為未經取代，或其中1或2個氫原子可被氟、氯或甲基置換，例如Alk"為CH2 、CF2 、CHF、CHCH3 或C(CH3 )2 ，特別是CH2 ；R2 　為C3 -C7 -環烷基，其中在環烷基部份基團中之CH2 基團可被O、NH或S置換，或兩個相鄰C原子可形成雙鍵，其中環烷基部份基團可另外具有1,2,3或4個R2a 基團，芳基或雜芳基，其中芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同R2b 基團；其中R2a 　具有關於R1b 所指示意義之一，且R2b 　具有關於R1c 所指示意義之一；R3a 與R3b 係互相獨立為羥基或C1 -C4 -烷氧基，或和彼等所結合之碳原子一起為C=O或C=NR3 ；或R3a 與R3b 一起形成部份基團S-Alk-S、O-Alk-S或O-Alk-O，其中Alk為線性C2 -C5 -烷二基，其可為未經取代或被1,2,,3或4個選自C1 -C4 -烷基或鹵素之基團取代；R3 　為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C2 -C6 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C2 -C6 -烯氧基、C3 -C6 -環烷基氧基或C3 -C6 -環烷基-C1 -C4 -烷氧基；R4 　係不存在，或表示氫；A　為C=O、S(=O)或S(=O)2 ；Q　為單鍵或部份基團Alk'-Z，其中Z　係被結合至R2 ，且選自單鍵、O、S、S(=O)、S(=O)2 及NRq ，其中Rq 係選自氫、C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵烷基；Alk'　為線性C1 -C3 -烷二基，其中1,2或3個氫原子可被C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基或鹵素置換；X　為氫，或式C(=O)-O-Rx1 、C(=O)-NRx2 Rx3 、C(=O)-N(Rx4 )-(C1 -C6 -伸烷基)-NRx2 Rx3 或C(=O)-N(Rx4 )NRx2 Rx3 之基團，其中Rx1 　為氫、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後6個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa ，或芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，Rx2 　為H、OH、CN、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基、O-C1 -C6 -烷基，其中在所提及最後10個基團中之烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa ，芳基、O-芳基、O-CH2 -芳基、雜芳基、O-CH2 -雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基-C1 -C4 -烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、SO2 -芳基、SO2 -雜芳基、SO2 -(芳基-C1 -C4 -烷基)或SO2-(雜芳基-C1 -C4 -烷摹)，其中在所提及最後19個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，且Rx3 　為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後6個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa ，芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，或兩個基團Rx2 與Rx3 和N原子一起形成3-至7-員氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N、S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，且其可具有1,2或3個取代基Rxb ，Rx4 　為H、OH、CN、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基，其中在所提及最後9個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa ，芳基、O-芳基、O-CH2 -芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基-C1 -C4 -烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、SO2 -芳基、SO2 -雜芳基、SO2 -(芳基-C1 -C4 -烷基)或SO2 -(雜芳基-C1 -C4 -烷基)，其中在所提及最後18個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，且其中Rxa 具有關於R1a 所指示意義之一，Rxb 具有關於R1b 所指示意義之一，及Rxd 具有關於R1d 所指示意義之一；Y　為CH2 、CH2 -CH2 、CH2 -CH2 -CH2 、N(Ry# )-CH2 或N(Ry# )-CH2 -CH2 ，或若R4 係不存在，則為部份基團CH=CH-CH=，其中在6個前文所提及之部份基團中，1或2個氫原子可被基團Ry 置換，Ry 　係互相獨立地選自氫、OH、SH、鹵素、NO2 、NH2 、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F、COOH、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷硫基，其中所提及之最後4個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基Rya ，C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -環烷基-O，其中在所提及最後三個基團中之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個Ryb 基團，且其中在環烷基部份基團中之1或2個CH2 -基團可被O、NH或S置換，芳基、雜芳基、O-芳基、CH2 -芳基、O-CH2 -芳基，其中所提及之最後4個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團Ryd ，COORy1 、CONRy2 Ry3 、SO2 NRy2 Ry3 、-NH-SO2 -Ry4 ，NH-CO-Ry5 、SO2 -Ry4 ，-(CH2 )p -NRy6 Ry7 ，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2 )q -NRy6 Ry7 ，其中q=2,3,4,5或6；其中Rya 　具有關於R1a 所指示意義之一，Ryb 　具有關於R1b 所指示意義之一，Ryd 　具有關於R1d 所指示意義之一，Ry1 　具有關於Rc1 所指示意義之一，Ry2 　具有關於Rc2 所指示意義之一，Ry3 　具有關於Rc3 所指示意義之一，Ry4 　具有關於Rc4 所指示意義之一，Ry5 　具有關於Rc5 所指示意義之一，Ry6 　具有關於Rc6 所指示意義之一，及Ry7 　具有關於Rc7 所指示意義之一；Ry# 　係互相獨立地選自氫、NH2 、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷硫基，其中所提及之最後4個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基Rya ，C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -環烷基-O，其中在所提及最後三個基團中之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個Ryb 基團，且其中在環烷基部份基團中之1或2個CH2 -基團可被O、NH或S置換，芳基、雜芳基、O-芳基、CH2 -芳基、O-CH2 -芳基，其中所提及之最後4個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團Ryd ，COORy1 、CONRy2 Ry3 、SO2 NRy2 Ry3 、-NH-SO2 -Ry4 ，NH-CO-Ry5 、SO2 -Ry4 ，-(CH2 )p -NRy6 Ry7 ，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2 )q -NRy6 Ry7 ，其中q=2,3,4,5或6。
因此，本發明係關於通式I甲醯胺化合物，其互變異構物，及甲醯胺化合物I之藥學上適當鹽。
本發明之式I甲醯胺化合物、其鹽及其互變異構物係有效地抑制鈣蛋白酶，即使在低濃度下亦然。其另外特徵為關於抑制鈣蛋白酶之高選擇性，與其他半胱胺酸蛋白酶比較，譬如組織蛋白酶B、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L及組織蛋白酶S。
本發明之式I甲醯胺化合物、其鹽及其互變異構物係因此特別適合在生物尤其是人類生物中治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症與症狀。
本發明因此亦關於利用式I甲醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽，以製造藥劑，特別是適合治療與高鈣蛋白酶活性有關聯病症或症狀之藥劑。
本發明進一步關於藥劑，特別是適合治療與高鈣蛋白酶活性有關聯病症或症狀之藥劑。此藥劑包含至少一種如本文中所述之式I甲醯胺化合物、互變異構物或化合物I之藥學上適當鹽。
式I甲醯胺化合物可呈β-酮基化合物形式，意即在式I化合物中之基團R3a 與R3b 和彼等所結合之碳原子一起形成羰基，如圖式A中左邊之化學式所示。本發明化合物亦可呈水合物形式，意即基團R3a 與R3b 係各為OH，如圖式A中右邊之化學式所示。在圖式A中之R1 ,R2 ,R4 ,Q,X,A及Y具有前文所提及之意義。
圖式A：
於水存在下，尤其是在生理學條件下，通常β-酮基形式與水合物形式兩者均存在於混合物中。
在只有β-酮基形式被顯示於下列化學式與說明文中之情況下，其係意欲亦包括其與β-酮基形式之水合物及混合物，除非另有指明。水合物與β-酮基形式係同樣地適合作為鈣蛋白酶抑制劑。
當R3a 與R3b 和彼等所結合之碳原子一起形成羰基時，本發明之式I甲醯胺化合物亦能夠形成互變異構物。此等互變異構物係同樣地適合作為鈣蛋白酶抑制劑。所提及互變異構物之特定實例為式I-T化合物：
在式I-T中之R1 ,R2 ,R4 ,Q,A,X及Y具有前文所提及之意義。
本發明之式I甲醯胺化合物亦可與烷醇類形成半縮醛、半縮酮、縮醛或縮酮類，或與一級胺類或氨形成亞胺。此等化合物係同樣地適合作為鈣蛋白酶抑制劑，因其係為化合物I之前體藥物，其中CR3a R3b 為羰基(意即C=O)或C(OH)2 。因此，其中一或兩個基團R3a 與R3b 為衍生自烷醇(且尤其是C1 -C4 -烷氧基)之基團之化合物，亦可根據本發明使用。
於本文中使用之前體藥物一詞，係指會在代謝條件下轉變成式I化合物之化合物。除了前文所提及之半縮醛、半縮酮、縮醛及縮酮以外，化合物I之前體藥物包括式I化合物，其中R3a 與R3b 一起形成基團O-Alk-O、S-Alk-O或S-Alk-S，其中Alk為線性C2 -C5 -烷二基，其可為未經取代或被1,2,3或4個選自C1 -C4 -烷基或鹵素之基團取代，關於此種基團之實例包括O(CH2 )2 O、O(CH2 )5 O、O(CH2 )4 O、S(CH2 )2 O、S(CH2 )5 O、S(CH2 )4 O等。化合物I之其他前體藥物包括式I化合物，其中R3a 與R3b 和碳原子一起形成基團C=NR3 ，其中R3 係選自H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C2 -C6 -烯基、C3 -C6-環烷基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C2 -C6 -烯氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C4 -烷氧基。在代謝條件下，前文所提及之前體藥物係被轉變成式I之相應β-酮基化合物(CR3a R3b 為C=O)或成為其水合物(CR3a R3b 為C(OH)2 )。同樣地，其中R3a 與R3b 為C1 -C4 -烷氧基之化合物可作為前體藥物使用。
同樣地可使用式I甲醯胺化合物、其互變異構物或其前體藥物之藥學上適當鹽，尤其是具有生理學上容許之有機或無機酸類之酸加成鹽。適當生理學上容許之有機與無機酸類之實例為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸，具有1至12個碳原子之有機磺酸類，例如C1 -C4 -烷基磺酸類，譬如甲烷磺酸，環脂族磺酸類，譬如S-(+)-10-樟腦磺酸，及芳族磺酸類，譬如苯磺酸與甲苯磺酸，二-與三羧酸類，及具有2至10個碳原子之羥基羧酸，譬如草酸、丙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、黏酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸及己二酸，以及順式 -與反式 -桂皮酸、呋喃-2-羧酸及苯甲酸。其他適當酸類係描述於"Fortschritte der Arzneimittelforschung",第10卷,第224頁及其後文,Birkhuser Verlag,Basel與Stuttgart,1966中。式I化合物之生理學上容許鹽可呈單-、二-、三-或四鹽形式，意謂其每分子式I可包含1,2,3或4個前文所提及之酸分子。酸分子可以其酸性形式或以陰離子存在。
本發明化合物可呈非對映異構物之混合物，或其中富含兩種非對映異構物之一之非對映異構物之混合物，或基本上非對映異構上純化合物(非對映異構物過量de>90%)之形式。此化合物較佳係呈基本上非對映異構上純化合物(非對映異構物過量de>90%)形式。本發明之化合物I可進一步呈對掌異構物之混合物(例如為外消旋物)，其中富含兩種對掌異構物之一之對掌異構物之混合物，或基本上呈對掌異構上純化合物(對掌異構物過量ee>90%)之形式。但是，本發明化合物關於帶有基團R1 之碳原子之組態，係經常有消旋作用之傾向，以致混合物係經常關於此碳原子而獲得，或關於此C原子顯示均勻組態之化合物係在生理學條件下形成混合物。但是，關於對掌異構物與非對映異構物之其他立體中心及與其有關聯之存在處，較佳係採用對掌異構上純或非對映異構上純之化合物。特定言之，其中表示單鍵之式I化合物係具有對掌中心在帶有R4 之碳原子上。
在本說明文之內文中，除非另有述及，否則"烷基"、"烷氧基"、"烷硫基"、"鹵烷基"、"鹵烷氧基"、"鹵烷硫基"、"烯基"、"炔基"、"伸烷基"術語及自其衍生之基團係總是個別包括未分枝與分枝狀兩者之"烷基"、"烷氧基"、"烷硫基"、"鹵烷基"、"鹵烷氧基"、"鹵烷硫基"、"烯基"、"炔基"及"伸烷基"。
字首Cn -Cm -表示碳在烴單位中之個別數目。除非另有指明，否則經鹵化之取代基較佳係具有一至五個相同或不同鹵原子，尤其是氟原子或氯原子。C0 -伸烷基或(CH2 )0 或類似表示式，在本說明文之內文中，除非另有指明，否則係指單鍵。
"鹵素"一詞於各情況中係指氟、溴、氯或碘，特別是氟、氯或溴。
其他意義之實例為：烷基及例如在烷氧基、烷硫基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或烷氧烷基中之烷基部份基團：飽和、直鏈或分枝狀烴基團，具有一或多個C原子，例如1至4個，1至6個，或1至10個碳原子，例如C1 -C6 -烷基，譬如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。於本發明之一項具體實施例中，烷基表示小烷基，譬如C1 -C4 -烷基。於本發明之另一項具體實施例中，烷基表示較大烷基，譬如C5 -C10 -烷基。
鹵烷基：如上文所提及通常具有1至6個或1至4個C原子之烷基，其氫原子係部份或完全被鹵原子置換，譬如氟、氯、溴及/或碘，例如氯基甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯基氟基甲基、二氯氟基甲基、氯二氟基甲基、2-氟基乙基、2-氯乙基、2-溴基乙基、2-碘基乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯基-2-氟基乙基、2-氯基-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟基乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟基丙基、3-氟基丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯基丙基、3-氯基丙基、2,3-二氯丙基、2-溴基丙基、3-溴基丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟基丙基、七氟丙基、1-(氟基甲基)-2-氟基乙基、1-(氯基甲基)-2-氯乙基、1-(溴基甲基)-2-溴基乙基、4-氟基丁基、4-氯基丁基、4-溴基丁基及九氟丁基。
環烷基及例如在環烷氧基或環烷基-C1 -C6 -烷基中之環烷基部份基團：單環狀飽和烴基團，具有三個或更多個C原子，例如3、4、5、6或7個碳環成員，譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
烯基及例如在芳基-(C2 -C6 )-烯基中之烯基部份基團：單不飽和直鏈或分枝狀烴基團，具有兩個或多個C原子，例如2至4個，2至6個，或2至10個碳原子，及一個雙鍵在任何位置上，例如C2 -C6 -烯基，譬如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基：直鏈或分枝狀烴基團，具有兩個或多個C原子，例如2至4個，2至6個，或2至10個碳原子，及在任何位置上但非相鄰之一或兩個參鍵，例如C2 -C6 -炔基，譬如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
烷氧基或例如在烷氧烷基中之烷氧基部份基團：如上文所定義具有較佳為1至6個或1至4個C原子之烷基，其係經由O原子連結：例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。
鹵烷氧基：如前文所述之烷氧基，其中此等基團之氫原子係部份或完全被鹵原子置換，意即例如C1 -C6 -鹵烷氧基，譬如氯基甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯基氟基甲氧基、二氯氟基甲氧基、氯二氟基甲氧基、2-氟基乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴基乙氧基、2-碘基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯基-2-氟基乙氧基、2-氯基-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟基乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟基丙氧基、3-氟基丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯基丙氧基、3-氯基丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴基丙氧基、3-溴基丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟基丙氧基、七氟基丙氧基、1-(氟基甲基)-2-氟基乙氧基、1-(氯基甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴基甲基)-2-溴基乙氧基、4-氟基丁氧基、4-氯基丁氧基、4-溴基丁氧基、九氟丁氧基、5-氟基-1-戊氧基、5-氯基-1-戊氧基、5-溴基-1-戊氧基、5-碘基-1-戊氧基、5,5,5-三氯-1-戊氧基、十一氟基戊氧基、6-氟基-1-己氧基、6-氯基-1-己氧基、6-溴基-1-己氧基、6-碘基-1-己氧基、6,6,6-三氯-1-己氧基或十二氟基己氧基、明確言之，為氯基甲氧基、氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟基乙氧基、2-氯乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
烷氧烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子係被通常具有1至6個或1至4個C原子之烷氧基置換。其實例為CH2 -OCH3 、CH2 -OC2 H5 、正-丙氧基甲基、CH2 -OCH-(CH3 )2 、正-丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2 -OC(CH3 )3 、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正-丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正-丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基-乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正-丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正-丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正-丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正-丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正-丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正-丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正-丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正-丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基-乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正-丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正-丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷硫基：如上文定義較佳具有1至6個或1至4個C原子之烷基，其係經由S原子連結，例如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基等。
鹵烷硫基：如上文定義較佳具有1至6個或1至4個C原子之鹵烷基，其係經由S原子連結，例如氟基甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、2-氟基乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、五氟乙基硫基、2-氟基丙基硫基、3-氟基丙基硫基、2,2-二氟丙基硫基、2,3-二氟丙基硫基及七氟丙基硫基。
芳基：單-、雙或三環狀芳族烴基，譬如苯基或萘基，尤其是苯基。
雜環基：其可為飽和或部份不飽和，且其通常具有3,4,5,6,7或8個環原子之雜環基，其中通常1,2,3或4個，特別是1,2或3個環原子為除了碳原子以外之雜原子，譬如N、S或O，作為環員。
飽和雜環之實例係特別是：雜環烷基：意即飽和雜環基，其通常具有3,4,5,6或7個環原子，其中通常1,2或3個環原子為除了碳原子以外之雜原子，譬如N、S或O，作為環員。其包括例如：C-結合之3-4-員飽和環，譬如2-環氧乙烷基、2-環氧丙烷基、3-環氧丙烷基、2-氮丙啶基、3-硫乙烷基、1-一氮四圜基、2-一氮四圜基。
C-結合之5-員飽和環，譬如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫吡唑-4-基、四氫異唑-3-基、四氫異唑-4-基、四氫異唑-5-基、1,2-氧硫伍圜-3-基、1,2-氧硫伍圜-4-基、1,2-氧硫伍圜-5-基、四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1,2-二硫伍圜-3-基、1,2-二硫伍圜-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑-4-基、四氫唑-2-基、四氫唑-4-基、四氫唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、1,3-二氧伍圜-2-基、1,3-二氧伍圜-4-基、1,3-氧硫伍圜-2-基、1,3-氧硫伍圜-4-基、1,3-氧硫伍圜-5-基、1,3-二硫伍圜-2-基、1,3-二硫伍圜-4-基、1,3,2-二氧硫伍圜-4-基。
C-結合之6-員飽和環，譬如：四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、四氫硫代哌喃-2-基、四氫硫代哌喃-3-基、四氫硫代哌喃-4-基、1,3-二氧陸圜-2-基、1,3-二氧陸圜-4-基、1,3-二氧陸圜-5-基、1,4-二氧陸圜-2-基、1,3-二硫陸圜-2-基、1,3-二硫陸圜-4-基、1,3-二硫陸圜-5-基、1,4-二硫陸圜-2-基、1,3-氧硫陸圜-2-基、1,3-氧硫陸圜-4-基、1,3-氧硫陸圜-5-基、1,3-氧硫陸圜-6-基、1,4-氧硫陸圜-2-基、1,4-氧硫陸圜-3-基、1,2-二硫陸圜-3-基、1,2-二硫陸圜-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡-2-基、六氫嗒-3-基、六氫嗒-4-基、四氫-1,3--2-基、四氫-1,3--4-基、四氫-1,3--5-基、四氫-1,3--6-基、四氫-1,3-噻-2-基、四氫-1,3-噻-4-基、四氫-1,3-噻-5-基、四氫-1,3-噻-6-基、四氫-1,4-噻-2-基、四氫-1,4-噻-3-基、四氫-1,4--2-基、四氫-1,4--3-基、四氫-1,2--3-基、四氫-1,2--4-基、四氫-1,2--5-基、四氫-1,2--6-基。
N-結合之5-員飽和環，譬如：四氫吡咯-1-基、四氫吡唑-1-基、四氫異唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-1-基、四氫唑-3-基、四氫噻唑-3-基。
N-結合之6-員飽和環，譬如：六氫吡啶-1-基、六氫嘧啶-1-基、六氫吡-1-基、六氫-嗒-1-基、四氫-1,3--3-基、四氫-1,3-噻-3-基、四氫-1,4-噻-4-基、四氫-1,4--4-基、四氫-1,2--2-基。
不飽和雜環族基團，其通常具有4,5,6或7個環原子，其中通常1,2或3個環原子為除了碳原子以外之雜原子，譬如N、S或O，作為環員。其包括例如：C-結合之5-員部份不飽和環，譬如：2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、4,5-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、4,5-二氫噻吩-2-基、4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡咯-2-基、4,5-二氫-1H-吡咯-3-基、3,4-二氫-2H-吡咯-2-基、3,4-二氫-2H-吡咯-3-基、3,4-二氫-5H-吡咯-2-基、3,4-二氫-5H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-4-基、4,5-二氫-1H-吡唑-5-基、2,5-二氫-1H-吡唑-3-基、2,5-二氫-1H-吡唑-4-基、2,5-二氫-1H-吡唑-5-基、4,5-二氫異唑-3-基、4,5-二氫異唑-4-基、4,5-二氫異唑-5-基、2,5-二氫異唑-3-基、2,5-二氫異唑-4-基、2,5-二氫異唑-5-基、2,3-二氫異唑-3-基、2,3-二氫異唑-4-基、2,3-二氫異唑-5-基、4,5-二氫異噻唑-3-基、4,5-二氫異噻唑-4-基、4,5-二氫異噻唑-5-基、2,5-二氫異噻唑-3-基、2,5-二氫異唑噻-4-基、2,5-二氫異噻唑-5-基、2,3-二氫異噻唑-3-基、2,3-二氫異噻唑-4-基、2,3-二氫異噻唑-5-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-咪唑-4-基、2,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-咪唑-2-基、2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫唑-2-基、4,5-二氫唑-4-基、4,5-二氫唑-5-基、2,5-二氫唑-2-基、2,5-二氫唑-4-基、2,5-二氫唑-5-基、2,3-二氫唑-2-基、2,3-二氫唑-4-基、2,3-二氫唑-5-基、4,5-二氫噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-4-基、4,5-二氫噻唑-5-基、2,5-二氫噻唑-2-基、2,5-二氫噻唑-4-基、2,5-二氫噻唑-5-基、2,3-二氫噻唑-2-基、2,3-二氫噻唑-4-基、2,3-二氫噻唑-5-基、1,3-二氧伍圜烯-2-基、1,3-二氧伍圜烯-4-基、1,3-二硫伍圜-2-基、1,3-二硫伍圜-4-基、1,3-氧硫伍圜-2-基、1,3-氧硫伍圜-4-基、1,3-氧硫伍圜-5-基。
C-結合之6-員部份不飽和環,譬如：2H-3,4-二氫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫哌喃-2-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-6-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-5-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-4-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-3-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四-氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-3-基、2H-5,6-二氫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫哌喃-6-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-2-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-3-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-4-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-5-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-6-基、1,2,5,6-四氫吡啶-2-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,5,6-四氫吡啶-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-5-基、1,2,5,6-四-氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基、2,3,4,5-四氫吡啶-6-基、4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基、4H-哌喃-4-基、4H-硫代哌喃-2-基、4H-硫代哌喃-3-基、4H-硫代哌喃-4-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基、2H-哌喃-6-基、2H-硫代哌喃-2-基、2H-硫代哌喃-3-基、2H-硫代哌喃-4-基、2H-硫代哌喃-5-基、2H-硫代哌喃-6-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基、3,4-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2H-5,6-二氫-1,2--3-基、2H-5,6-二氫-1,2--4-基、2H-5,6-二氫-1,2--5-基、2H-5,6-二氫-1,2--6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-6-基、4H-5,6-二氫-1,2--3-基、4H-5,6-二氫-1,2--4-基、4H-5,6-二氫-1,2--5-基、4H-5,6-二氫-1,2--6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻-6-基、2H-3,6-二氫-1,2--3-基、2H-3,6-二氫-1,2--4-基、2H-3,6-二氫-1,2--5-基、2H-3,6-二氫-1,2--6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-6-基、2H-3,4-二氫-1,2--3-基、2H-3,4-二氫-1,2--4-基、2H-3,4-二氫-1,2--5-基、2H-3,4-二氫-1,2--6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-6-基、2,3,4,5-四氫嗒-3-基、2,3,4,5-四氫嗒-4-基、2,3,4,5-四氫嗒-5-基、2,3,4,5-四氫嗒-6-基、3,4,5,6-四氫嗒-3-基、3,4,5,6-四氫嗒-4-基、1,2,5,6-四氫嗒-3-基、1,2,5,6-四氫嗒-4-基、1,2,5,6-四氫嗒-5-基、1,2,5,6-四氫嗒-6-基、1,2,3,6-四氫嗒-3-基、1,2,3,6-四氫嗒-4-基、4H-5,6-二氫-1,3--2-基、4H-5,6-二氫-1,3--4-基、4H-5,6-二氫-1,3--5-基、4H-5,6-二氫-1,3--6-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻-6-基、3,4,5-6-四氫嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡-2-基、1,2,3,4-四氫吡-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-2-基、1,2,3,4-四-氫嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-6-基、2,3-二氫-1,4-噻-2-基、2,3-二氫-1,4-噻-3-基、2,3-二氫-1,4-噻-5-基、2,3-二氫-1,4-噻-6-基、2H-1,3--2-基、2H-1,3--4-基、2H-1,3--5-基、2H-1,3--6-基、2H-1,3-噻-2-基、2H-1,3-噻-4-基、2H-1,3-噻-5-基、2H-1,3-噻-6-基、4H-1,3--2-基、4H-1,3--4-基、4H-1,3--5-基、4H-1,3--6-基、4H-1,3--2-基、4H-1,3--4-基4H-1,3--5-基、4H-1,3--6-基、6H-1,3--2-基、6H-1,3--4-基、6H-1,3--5-基、6H-1,3--6-基、6H-1,3-噻-2-基、6H-1,3--4-基、6H-1,3--5-基、6H-1,3-噻-6-基、2H-1,4--2-基、2H-1,4--3-基、2H-1,4--5-基、2H-1,4--6-基、2H-1,4-噻-2-基、2H-1,4-噻-3-基、2H-1,4-噻-5-基、2H-1,4-噻-6-基、4H-1,4--2-基、4H-1,4--3-基、4H-1,4-噻-2-基、4H-1,4-噻-3-基、1,4-二氫嗒-3-基、1,4-二氫嗒-4-基、1,4-二氫嗒-5-基、1,4-二氫嗒-6-基、1,4-二氫吡-2-基、1,2-二氫吡-2-基、1,2-二氫吡-3-基、1,2-二氫吡-5-基、1,2-二氫吡-6-基、1,4-二氫嘧啶-2-基、1,4-二氫嘧啶-4-基、1,4-二氫嘧啶-5-基、1,4-二氫嘧啶-6-基、3,4-二氫嘧啶-2-基、3,4-二氫嘧啶-4-基、3,4-二氫嘧啶-5-基或3,4-二氫嘧啶-6-基。
N-結合之5-員部份不飽和環，譬如：2,3-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、4,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,3-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫異唑-2-基、2,3-二氫異唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基。
N-結合之6-員部份不飽和環，譬如：1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,5,6-四氫吡啶-1-基、1,4-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-1-基、2H-5,6-二氫-1,2--2-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-2-基、2H-3,6-二氫-1,2--2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-2-基、2H-3,4-二氫-1,2--2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-2-基、2,3,4,5-四氫嗒-2-基、1,2,5,6-四氫嗒-1-基、1,2,5,6-四氫嗒-2-基、1,2,3,6-四氫嗒-1-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-3-基、2,3-二氫-1,4-噻-4-基、2H-1,2--2-基、2H-1,2-噻-2-基、4H-1,4--4-基、4H-1,4-噻-4-基、1,4-二氫嗒-1-基、1,4-二氫吡-1-基、1,2-二氫吡-1-基、1,4-二氫嘧啶-1-基或3,4-二氫啶啶-3-基。
雜芳基：5-或6-員芳族雜環狀基團，其通常具有1,2,3或4個氮原子，或選自氧與硫之雜原子，且視情況，除了碳原子作為環員以外，1,2或3個氮原子作為環員，例如：C-結合之5-員雜芳族基團，具有1,2,3或4個氮原子或選自氧與硫之雜原子，且若適當，則具有1,2或3個氮原子作為環員，譬如：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異唑-3-基、異-4-基、異-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-二唑-4-基、1,2,3-二唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基、1,2,4,-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C-結合之6-員雜芳族基團，具有1,2,3或4個氮原子作為環員，譬如：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡-2-基、1,3,5-三-2-基、1,2,4-三-3-基、1,2,4-三-5-基、1,2,4-三-6-基、1,2,4,5-四-3-基。
N-結合之5-員雜芳族基團，具有1,2,3或4個氮原子作為環員，譬如：吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
雜環基亦包括雙環狀雜環，其具有前文所提及5-或6-員雜環狀環之一，及另一個稠合至其上之飽和、不飽和或芳族碳環，例如苯、環己烷、環己烯或環己二烯環，或另一個稠合至其上之5-或6-員雜環，其中後者可同樣為飽和、不飽和或芳族。其包括例如喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基及苯并咪唑基。包含經稠合苯環之5-至6-員雜芳族化合物之實例，包括二氫吲哚基、二氫吲基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、烯基及基。
芳烷基：如上文定義之芳基，其係經由伸烷基連結，特別是經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基，例如苄基、1-苯基乙基及2-苯基乙基。
芳烯基：如上文定義之芳基，其係經由伸烯基連結，特別是經由1,1-乙烯基、1,2-乙烯基或1,3-丙烯基，例如2-苯基乙烯-1-基與1-苯基乙烯-1-基。
環烷氧基：如上文定義之環烷基，其係經由氧原子連結，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
環烷基烷基：如上文定義之環烷基，其係經由伸烷基連結，特別是經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
雜環基烷基與雜芳基烷基：如上文定義之雜環基或雜芳基，其係經由伸烷基連結，特別是經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基。
"視情況經取代"措辭，就本發明而論，係意謂個別部份基團係經取代，或具有1,2或3個，特別是1個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、OH、SH、CN、CF3 、O-CF3 、COOH、O-CH2 -COOH、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷硫基、C3 -C7 -環烷基、COO-C1 -C6 -烷基、CONH2 、CONH-C1 -C6 -烷基、SO2 NH-C1 -C6 -烷基、CON-(C1 -C6 -烷基)2 、SO2 N-(C1 -C6 -烷基)2 、NH-SO2 -C1 -C6 -烷基、NH-CO-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基、O-苯基、O-CH2 -苯基、CONH-苯基、SO2 NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2 NH-雜芳基、SO2 -苯基、NH-SO2 -苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2 -雜芳基及NH-CO-雜芳基，其中在所提及最後11個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基。
關於其作為鈣蛋白酶抑制劑之用途，變數R1 ,R2 ,R4 ,Q,A,Y及X較佳係具有下述意義，在獨自及與彼此合併之兩種考慮下，其中此等係表示式I化合物之特殊具體實施例：R1 　C1 -C10 -烷基，較佳為C3 -C10 -烷基，其可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，特別是未經取代之C1 -C10 -烷基，特別是未經取代之C3 -C10 -烷基或被部份或完全鹵化及/或具有1,2或3個取代基R1a 之C3 -C10 -烷基，C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基，尤其是C3 -C7 -環烷基甲基、1-(C3 -C7 -環烷基)乙基或2-(C3 -C7 -環烷基)乙基，其中環烷基部份基團可具有1,2,3或4個基團R1b ，極特別是環己基甲基，苯基-C1 -C4 -烷基與雜芳基-C1 -C4 -烷基，特別是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、雜芳基甲基、1-雜芳基乙基、2-雜芳基乙基，譬如噻吩基甲基、吡啶基甲基，其中在所提及最後基團中之苯基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c 。
其中較佳為通式I化合物，其中R1 為C3 -C10 -烷基，其係為未經取代或可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，特別是C3 -C10 -烷基，而最佳為C3 -C8 -烷基。
同樣地，其中較佳為通式I化合物，其中R1 為苯基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後2個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c 。在雜芳基-C1 -C4 -烷基中，雜芳基部份基團較佳為吡啶基或噻吩基。
在特別較佳具體實施例中，R1 為苯基-C1 -C4 -烷基，而最佳為苄基，其中在苯基-C1 -C4 -烷基或苄基中之苯環係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c 。
關於此點，R1a 、R1b 及R1c ，在存在之情況下，係具有前文所提及之意義。特定言之：R1a 　為C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基；R1b 　為鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基；且R1c 　為鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、OH、SH、CN、COOH、O-CH2 -COOH、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C4 -鹵烷氧基、C1 -C6 -烷硫基、C3 -C7 -環烷基、COO-C1 -C6 -烷基、CONH2 、CONH-C1 -C6 -烷基、SO2 NH-C1 -C6 -烷基、CON-(C1 -C6 -烷基)2 、SO2 N-(C1 -C6 -烷基)2 、NH-SO2 -C1 -C6 -烷基、NH-CO-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基，O-苯基、O-CH2 -苯基、CONH-苯基、SO2 NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2 NH-雜芳基、SO2 -苯基、NH-SO2 -苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2 -雜芳基、NH-CO-雜芳基，其中在所提及最後11個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基，-(CH2 )p -NRc6 Rc7 ，其中p=0,1,2,3,4,5或6，特別是0，及-O-(CH2 )q -NRc6 Rc7 ，其中q=2,3,4,5或6，特別是2，其中Rc6 ,Rc7 係互相獨立為氫或C1 -C6 -烷基，或和彼等所結合之氮原子一起為嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或六氫吡殘基，其中所提及之最後5個基團係為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團，選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基。R1c 係特別是鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基，尤其是C1 -C2 -氟烷基，譬如CF3 、CHF2 、CH2 F，特別是CF3 、C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基，尤其是C1 -C2 -氟基烷氧基，譬如O-CF3 、O-CHF2 或O-CH2 F，特別是OCF3 。
R2 　係特別是：芳基或雜芳基，其中在所提及最後2個基團中之芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R2b ，其中較佳者為通式I化合物，其中R2 係選自芳基與雜芳基，特別是選自苯基、萘基、噻吩基及吡啶基，而最佳係選自苯基與萘基，其中芳基與雜芳基(或苯基、萘基、噻吩基及吡啶基)可為未經取代，或帶有1,2,3或4個，特別是1或2個相同或不同基團R2b 。
關於此點，R2b ，在存在之情況下，係具有前文所提及之意義。特定言之：R2b 　為鹵素、C1 -C4 -烷基、OH、SH、CN、CF3 、O-CF3 、COOH、O-CH2 -COOH、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷硫基、C3 -C7 -環烷基、COO-C1 -C6 -烷基、CONH2 、CONH-C1 -C6 -烷基、SO2 NH-C1 -C6 -烷基、CON-(C1 -C6 -烷基)2 、SO2 N-(C1 -C6 -烷基)2 、NH-SO2 -C1 -C6 -烷基、NH-CO-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基、O-苯基、O-CH2 -苯基、CONH-苯基、SO2 NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2 NH-雜芳基、SO2 -苯基、NH-SO2 -苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2 -雜芳基、NH-CO-雜芳基，其中在所提及最後11個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基，-(CH2 )p -NRc6 Rc7 ，其中p=0,1,2,3,4,5或6，特別是0，及-O-(CH2 )q -NRc6 Rc7 ，其中q=2,3,4,5或6，特別是2，其中Rc6 ，Rc7 係互相獨立為氫或C1 -C6 -烷基，或和彼等所結合之氮原子一起為嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或六氫吡殘基，其中所提及之最後5個基團係為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團，選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基。
R3a ,R3b 　特別是OH，或基團CR3a R3b 為羰基，其中後者為最佳。
Q　為單鍵或部份基團Alk'-Z，其中Z係被結合至R2 ，且較佳選自單鍵、O、S及NRq ，其中Rq 係選自氫、C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵烷基；且Alk'較佳為線性C1 -C3 -烷二基。
特佳者為式I化合物，其中Q為單鍵、CH2 或CH2 -CH2 ，且特別是CH2 或CH2 -CH2 。
X　為基團C(=O)-NRx2 Rx3 ，其中Rx2 與Rx3 具有前文所提及意義之一。其中較佳之化合物為以下者，其中：Rx2 　為H、OH、CN、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd 。特定言之，Rx2 為氫、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1或2個取代基Rxa ，C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基。
Rx3 　為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基或C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa 。特定言之，Rx3 為氫、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1或2個取代基Rxa 。Rx3 極特佳為氫。
式I化合物，其同樣較佳為以下者，其中基團NRx2 Rx3 為下列化學式之氮雜環：
其中Rx5 為氫，或具有關於Rxb 所指示之意義。特定言之，Rx5 為C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基或COO-C1 -C6 -烷基、CONH2 、CONH-C1 -C6 -烷基、SO2 NH-C1 -C6 -烷基、CON-(C1 -C6 -烷基)2 、SO2 N-(C1 -C6 -烷基)2 、NH-SO2 -C1 -C6 -烷基、CONH-苯基、SO2 NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2 NH-雜芳基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基。特定言之，Rx5 為氫或C1 -C4 -烷基。在此項具體實施例中，基團NRx2 Rx3 較佳為嗎福啉-4-基。
在本發明之一項特佳具體實施例中，X為C(O)-NH2 。
在本發明之另一項特佳具體實施例中，X為C(O)-NHRx22 ，其中Rx22 較佳係選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、羥基-C1 -C4 -烷基、羥基-C1 -C4 -烷氧基，苯基，其中苯基係為未經取代，或被一、二或三個基團Rxd 取代，苯基-C1 -C4 -烷基，其中苯基-C1 -C4 -烷基之苯基部份基團係為未經取代，或被一、二或三個基團Rxd 取代，雜芳基、C3 -C7 -環烷基及C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基。在本發明之另一項特佳具體實施例中，X為C(O)-NHRx22 ，其中Rx22 為C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中雜環基為5-,6-或7-員雜環基，其具有1或2個選自O、S及N之雜原子作為環員，且雜芳基為5-或6-員雜芳族基團，其具有1或2個選自O、S及N之雜原子作為環員，且其中雜芳基-C1 -C4 -烷基之雜芳基部份基團係為未經取代，或被一、二或三個基團Rxd 取代。C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基之較佳實例為四氫呋喃-2-基甲基或四氫呋喃-2-基乙基。雜芳基-C1 -C4 -烷基之較佳實例為吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基乙基、吡啶-2-基丙基、吡啶-3-基丙基、吡啶-4-基丙基、噻吩-2-基甲基、噻吩-2-基乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-2-基乙基、唑并-2-基甲基、唑-2-基乙基、噻唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、噻唑-5-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基或苯并噻唑-2-基乙基。
特定言之，Rx22 為C1 -C4 -烷基、C3 -C6 -環烷基、雜環烷基-C1 -C4 -烷基、苯基、苯基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後3個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，雜芳基為5-或6-員雜芳族基團，其具有1或2個選自O、S及N之雜原子作為環員，且雜環基為5-,6-或7-員雜環基，其具有1或2個選自O、S及N之雜原子作為環員。Rxd 較佳為鹵素，譬如氯或氟，C1 -C4 -鹵烷基，尤其是C1 -C2 -氟烷基，譬如三氟甲基，或C1 -C4 -烷基，譬如甲基或乙基，或經結合至相鄰C原子之兩個基團Rxd 一起形成部份基團-O-CH2 -O-。
特佳者為式I化合物，其中Rx22 為甲基、乙基、環丙基、環丁基、環己基、苄基、2-氯苄基、4-三氟甲基苄基、1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、吡啶-4-基甲基、噻吩-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、唑-2-基甲基、噻唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、唑-2-基甲基或四氫呋喃-2-基。
於本發明之另一項具體實施例中，X為C(=O)-N(Rx4 )-NRx2 Rx3 ，其中Rx4 較佳為氫或C1 -C6 -烷基，尤其是氫。在此項具體實施例中，Rx3 較佳為氫。Rx 2 較佳為CO-芳基，尤其是苯甲醯基或芳基-C1 -C4 -烷基，尤其是苄基。
於本發明之另一項具體實施例中，X為氫。
於本發明之另一項具體實施例中，X為C(O)ORx1 ，其中Rx1 具有前文所提及之意義。特定言之，Rx1 為C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd 。
關於此點，Rxa 具有前文所提及之意義，且特別是OH、C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基。關於此點，Rxd 具有前文所提及之意義，且較佳為F、Cl、OH、COOH、C(O)NH2 、CN、NH2 、OCH2 COOH、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵烷氧基、C1 -C4 -烷硫基、C1 -C4 -鹵烷硫基、CO-C1 -C4 -烷基、CO-O-C1 -C4 -烷基、NH-C1 -C4 -烷基、NH-C(O)C1 -C4 -烷基或SO2 -C1 -C4 -烷基。
A　係選自C=O、S(=O)及S(=O)2 。
在本發明之一項較佳具體實施例中，A為C=O。R4 　為氫。在本發明之一項較佳具體實施例中，帶有基團R4 之碳原子主要具有R-組態。
在本發明之另一項較佳具體實施例中，R4 係不存在。
Y　為部份基團CH2 -CH2 、CH2 CH2 CH2 、N(Ry# )-CH2 或N(Ry# )-CH2 -CH2 ，或若R4 係不存在，則為部份基團CH=CH-CH=，其每一個可具有1或2個被基團Ry 置換之氫原子，其中基團Ry ，其可為相同或不同，與基團Ry# 具有前文所提及意義之一。
在本發明之一項較佳具體實施例中，Y為部份基團CH2 -CH2 或CH2 CH2 CH2 ，且特佳為部份基團CH2 -CH2 ，其每一個可具有1或2個被基團Ry 置換之氫原子，其中基團Ry 可為相同或不同，各具有前文所提及意義之一。
在本發明之另一項較佳具體實施例中，Y為部份基團N(Ry# )-CH2 或N(Ry# )-CH2 -CH2 ，其每一個可具有1或2個被基團Ry 置換之氫原子，其中基團Ry ，其可為相同或不同，與基團Ry# 具有前文所提及意義之一。N(Ry# )-CH2 與N(Ry# )-CH2 -CH2 較佳係經由氮原子個別結合至變數A。
在本發明之一項較佳具體實施例中，Y為部份基團CH=CH-CH=，其可具有1或2個被基團Ry 置換之氫原子，其中基團Ry 可為相同或不同，各具有前文所提及意義之一。
包含變數Y之式I環狀基團較佳係具有氫以外之0,1或2個相同或不同取代基Ry ，而更佳為氫以外之0或1個取代基Ry 。特佳者為其中所有取代基Ry 為氫之式I化合物。
在取代基Ry 係存在之情況下，其不為氫，其較佳係選自OH、F、Cl、NH2 、CN、CF3 、CHF2 、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F、C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷胺基、C1 -C6 -二烷胺基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、咪唑基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CONRy2 Ry3 、SO2 NRy2 Ry3 、NH-SO2 -Ry4 、-(CH2 )p -NRy6 Ry7 、NH-CO-Ry5 ，其中p為0,1,2,3,4或5，且其中Ry2 ,Ry3 ,Ry4 ,Ry5 ,Ry6 ,Ry7 具有前文所提及之意義，較佳為下文被指為較佳之意義，且特別是H與C1 -C6 -烷基，苯基、苄基及O-苄基，其中在所提及最後3個基團中之苯環可具有1,2或3個取代基，選自鹵素、OH、SH、NO2 、COOH、C(O)NH2 、CHO、CN、NH2 、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷氧基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -鹵烷硫基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、NH-C1 -C6 -烷基、NHCHO、NH-C(O)C1 -C6 -烷基及SO2 -C1 -C6 -烷基。
特定言之，不為氫之Ry 係為OH、F、Cl、NH2 、CN、CF3 、CHF2 、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F、C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷胺基、C1 -C6 -二烷胺基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、咪唑基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CONH-C1 -C6 -烷基、SO2 N(C1 -C6 -烷基)2 、NH-SO2 -C1 -C6 -烷基、NHCO-C1 -C6 -烷基、(CH2 )p -N(C1 -C6 -烷基)2 ，其中p為2,3或4。
不為氫之Ry 係特佳為F、Cl、CN、CF3 、CHF2 、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F或C1 -C3 -烷基。
在取代基Ry# 係存在之情況下，其不為氫，其較佳係選自NH2 、CN、CF3 、CHF2 、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F、C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷胺基、C1 -C6 -二烷胺基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、咪唑基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CONRy2 Ry3 、SO2 NRy2 Ry3 、NH-SO2 -Ry4 、-(CH2 )p -NRy6 Ry7 、NH-CO-Ry5 ，其中p為0,1,2,3,4或5，且其中Ry2 ,Rt3 ,Ry4 ,Ry5 ,Ry6 ,Ry7 具有前文所提及之意義，較佳為下文被指為較佳之意義，且特別是H與C1 -C6 -烷基，苯基、苄基及O-苄基，其中在所提及最後3個基團中之苯環可具有1,2或3個取代基，選自鹵素、OH、SH、NO2 、COOH、C(O)NH2 、CHO、CN、NH2 、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷氧基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -鹵烷硫基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、NH-C1 -C6 -烷基、NHCHO、NH-C(O)C1 -C6 -烷基及SO2 -C1 -C6 -烷基。
特定言之，不為氫之Ry# 係為NH2 、CN、CF3 、CHF2 、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F、C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷胺基、C1 -C6 -二烷胺基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、咪唑基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CONH-C1 -C6 -烷基、SO2 N(C1 -C6 -烷基)2 、NH-SO2 -C1 -C6 -烷基、NH-CO-C1 -C6 -烷基、(CH2 )p -N(C1 -C6 -烷基)2 ，其中p為2,3或4。
不為氫之Ry# 係特佳為CF3 、CHF2 或C1 -C3 -烷基。
更佳為式I化合物，其中：Y為部份基團CH2 -CH2 或CH2 -CH2 -CH2 ，各視情況具有1或2個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子，Q為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，A為C=O，R1 為苯基-C1 -C4 -烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c ，R2 為苯基或萘基，其中苯基與萘基可為未經取代，或被1 或2個相同或不同基團R2b 取代，X為CONH2 或CONHRx22 ，且R3a 與R3b 係各為OH，或基團CR3a R3b 為羰基。
亦更佳為式I化合物，其中：Y為部份基團CH2 -CH2 或CH2 -CH2 -CH2 ，各視情況具有1或2個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子，Q為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，A為C=O，R1 為C3 -C8 -烷基，R2 為苯基或萘基，其中苯基與萘基可為未經取代，或被1或2個相同或不同基團R2b 取代，X為CONH2 或CONHRx22 ，且R3a 與R3b 係各為OH，或基團CR3a R3b 為羰基。
亦更佳為式I化合物，其中：Y為部份基團CH2 -CH2 或CH2 -CH2 -CH2 ，各視情況具有1或2個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子，Q為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，A為C=O，R1 為苯基-C1 -C4 -烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c ，R2 為苯基或萘基，其中苯基與萘基可為未經取代，或被1或2個相同或不同基團R2b 取代，X為C(=O)-N(Rx4 )NRx2 Rx3 ，且R3a 與R3b 係各為OH，或基團CR3a R3b 為羰基。
亦更佳為式I化合物，其中：Y為部份基團CH2 -CH2 或CH2 -CH2 -CH2 ，各視情況具有1或2個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子，Q為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，A為C=O，R1 為C3 -C8 -烷基，R2 為苯基或萘基，其中苯基與萘基可為未經取代，或被1或2個相同或不同基團R2b 取代，X為C(=O)-N(Rx4 )NRx2 Rx3 ，且R3a 與R3b 係各為OH，或基團CR3a R3b 為羰基。
亦更佳為式I化合物，其中：Y為部份基團N(Ry# )-CH2 或N(Ry# )-CH2 -CH2 ，各視情況具有1或2個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子，Q為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，A為C=O，R1 為苯基-C1 -C4 -烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c ，R2 為苯基或萘基，其中苯基與萘基可為未經取代，或被1或2個相同或不同基團R2b 取代，X為CONH2 或CONHRx22 ，且R3a 與R3b 係各為OH，或基團CR3a R3b 為羰基。
亦更佳為式I化合物，其中：Y為部份基團N(Ry# )-CH2 或N(Ry# )-CH2 -CH2 ，各視情況具有1或2個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子，其中N(Ry# )-CH2 與N(Ry# )-CH2 -CH2 較佳係經由氮原子個別結合至變數A，Q為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，A為C=O，R1 為C3 -C8 -烷基，R2 為苯基或萘基，其中苯基與萘基可為未經取代，或被1或2個相同或不同基團R2b 取代，X為CONH2 或CONHRx22 ，且R3a 與R3b 係各為OH，或基團CR3a R3b 為羰基。
亦更佳為式I化合物，其中：Y為部份基團CH=CH-CH=，視情況具有1或2個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子，Q為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，A為C=O，R1 為苯基-C1 -C4 -烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c ，R2 為苯基或萘基，其中苯基與萘基可為未經取代，或被1或2個相同或不同基團R2b 取代，X為CONH2 或CONHRx22 ，且R3a 與R3b 係各為OH，或基團CR3a R3b 為羰基。
亦更佳為式I化合物，其中：Y為部份基團CH=CH-CH=，視情況具有1或2個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子，Q為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，A為C=O，R1 為C3 -C8 -烷基，R2 為苯基或萘基，其中苯基與萘基可為未經取代，或被1或2個相同或不同基團R2b 取代，X為CONH2 或CONHRx22 ，且R3a 與R3b 係各為OH，或基團CR3a R3b 為羰基。
在其他情況下，基團Rya ,Ryb ,Ryd ,Ra1 ,Rb1 ,Rc1 ,Ry1 ,Ra2 ,Rb2 ,Rc2 ,Ry2 ,Ra3 ,Rb3 ,Rc3 ,Ry3 ,Ra4 ,Rb4 ,Rc4 ,Ry4 ,Ra5 ,Rb5 ,Rc5 ,Ry5 ,Ra6 ,Rb6 ,Rc6 ,Ry6 ,Ra7 ,Rb7 ,Rc7 及Ry7 ，除非另有指出，否則係互相獨立較佳具有下述意義之一：Rya ：C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基。
Ryb ：鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基。
Ryd ：F、Cl、OH、COOH、C(O)NH2 、CN、NH2 、OCH2 COOH、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵烷氧基、C1 -C4 -烷硫基、C1 -C4 -鹵烷硫基、CO-C1 -C4 -烷基、CO-O-C1 -C4 -烷基、NH-C1 -C4 -烷基、NH-C(O)C1 -C4 -烷基或SO2 -C1 -C4 -烷基。Ra1 ,Rb1 ,Rc1 ,Ry1 互相獨立為：氫、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1，2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基。
Ra2 ,Rb2 ,Rc2 ,Ry2 互相獨立為：氫、C1 -C6 -烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基。
Ra3 ,Rb3 ,Rc3 ,Ry3 互相獨立為：氫或C1 -C6 -烷基，或Ra2 與Ra3 (且同樣為Rb2 與Rb3 ，Rc2 與Rc3 ，及Ry2 與Ry3 )和彼等所結合之氮原子一起為嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或六氫吡殘基，其中所提及之最後5個基團係為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團，選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基。
Ra4 ,Rb4 ,Rc4 ,Ry4 互相獨立為：C1 -C6 -烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基。
Ra5 ,Rb5 ,Rc5 ,Ry5 互相獨立為：氫、C1 -C6 -烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基。
Ra6 ,Rb6 ,Rc6 ,Ry6 互相獨立為：氫、C1 -C6 -烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵烷氧基。
Ra7 ,Rb7 ,Rc7 ,Ry7 互相獨立為：氫或C1 -C6 -烷基，或Ra6 與Ra7 (且同樣為Rb6 與Rb7 ，Rc6 與Rc7 ，及Ry6 與Ry7 )和彼等所結合之氮原子一起為嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或六氫吡殘基，其中所提及之最後5個基團係為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團，選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、C1 -C4 -烷氧基或C1 -C4 -鹵烷氧基。
在本發明式I甲醯胺化合物中較佳為相應於通式Ia之化合物，
其中X,Y,R1 ,R3a ,R3b ,R4 及R2b 具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳之意義，且r為0至4之整數，較佳為0至2，且特別是0至1。在式Ia中，變數Y較佳為部份基團CH2 -CH2 、CH2 -CH2 -CH2 、N(Ry# )-CH2 、N(Ry# )-CH2 -CH2 或CH=CH-CH=，各視情況具有1或2個，且較佳為1個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子。亦較佳為Ia之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在本發明式I甲醯胺化合物中亦較佳為相應於通式Ib之化合物，
其中X,Y,R1 ,R3a ,R3b ,R4 及R2b 具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳之意義，且r為0至4之整數，較佳為0至2，且特別是0至1。在式Ib中，變數Y較佳為部份基團CH2 -CH2 、CH2 -CH2 -CH2 、N(Ry# )-CH2 、N(Ry# )-CH2 -CH2 或CH=CH-CH=，各視情況具有1或2個，且較佳為1個被相同或不同基團Ry 置換之H-原子。亦較佳為Ib之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在本發明式I甲醯胺化合物中亦較佳為相應於通式I-A之化合物，
其中X,Q,R1 ,R2 ,R3a ,R3b 及Ry 具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳之意義，變數n為0,1或2，較佳為0或1，且變數q為2或3，較佳為2。在式1-A中，Q較佳為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，且特佳為部份基團CH2 或CH2 -CH2 。變數R2 較佳為苯基，其係為未經取代，或帶有1至4個，較佳為1至2個相同或不同基團R2b 。在較佳式I-A化合物中，以星號顯示之碳原子主要具有R-組態。亦較佳為I-A之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在式I-A化合物中，以星號(*)顯示之碳原子為一個對掌中心。因此，化合物I-A關於此對掌中心可具有R-組態或S-組態。含有幾乎等量之其中此中心具有R-組態之化合物與其中此中心具有S-組態之化合物之I-A立體異構物之混合物，係被稱為外消旋-化合物，而其中一個組態係顯著地占優勢之化合物係個別被稱為R-化合物與S-化合物。
式I-A化合物之較佳實例包括：外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3，4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲氧基)-苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-酮基六氫吡啶-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-酮基六氫吡啶-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-酮基六氫吡啶-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-苯基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-苯基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-苯基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2RS,4S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R,4S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S,4S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-{3,4-二酮基-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)胺基]丁-2-基}-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-{3,4-二酮基-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)胺基]丁-2-基}-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-{3,4-二酮基-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)胺基]丁-2-基}-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-[4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基]-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-[4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基]-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-[4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基]-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(吡啶-4-基甲基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(吡啶-4-基甲基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(吡啶-4-基甲基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(異丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(異丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(異丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(環丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(環丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(環丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-苯基丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-苯基丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-苯基丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(乙基(甲基)胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(乙基(甲基)胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(乙基(甲基)胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(2-氯苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(2-氯苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(2-氯苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(異丙基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(異丙基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(異丙基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲胺基)丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲胺基)丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲胺基)丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-(2-氯苄基)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-(2,6-二氟苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2,6-二氟苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2,6-二氟苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2,6-二氟苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-苯基乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-苯基乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-苯基乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-嗎福啉基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-嗎福啉基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-嗎福啉基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(環己胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(環己胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(環己胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(2-苯甲醯基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(2-苯甲醯基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(2-苯甲醯基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-(2,6-二氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-(2,6-二氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺,(2S)-1-(2,6-二氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3，4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(唑-2-基甲胺基)-3，4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(唑-2-基甲胺基)-3，4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(唑-2-基甲胺基)-3，4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(苯基胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(苯基胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(苯基胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-5-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-5-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-N-(4-(苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-5-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(4-氟苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(4-氟苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(4-氟苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3，4-二酮基-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2S)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，外消旋-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，及(2S)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺。
在本發明式I甲醯胺化合物中亦較佳者為相應於通式I-B之化合物，
其中X,Q,R1 ,R2 ,R3a ,R3b ,Ry 及Ry# 具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳之意義，變數n為0,1或2，較佳為0或1，且變數s為1或2，較佳為1。在式1-B中，Q較佳為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，且特佳為部份基團CH2 或CH2 -CH2 。變數R2 較佳為苯基，其係為未經取代，或帶有1至4個，較佳為1至2個相同或不同基團R2b 。在較佳式I-B化合物中，以星號顯示之碳原子主要具有R-組態。亦較佳者為I-B之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在式I-B化合物中，以星號(*)顯示之碳原子為一個對掌中心。因此，化合物I-B關於此對掌中心可具有R-組態或S-組態。含有幾乎等量之其中此中心具有R-組態之化合物與其中此中心具有S-組態之化合物之I-A立體異構物之混合物，係被稱為外消旋-化合物，而其中一個組態係顯著地占優勢之化合物係個別被稱為R-化合物與S-化合物。
式I-B化合物之較佳實例包括：外消旋-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-酮基咪唑啉啶-4-甲醯胺，(4R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-酮基咪唑啉啶-4-甲醯胺，(4S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-酮基咪唑啉啶-4-甲醯胺。
在本發明式I甲醯胺化合物中亦較佳者為相應於通式I-C之化合物，
其中X,Q,R1 ,R2 ,R3a ,R3b 及Ry 具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳之意義，變數n為0,1或2，且較佳為0或1。在式1-C中，Q較佳為單鍵、部份基團CH2 或CH2 -CH2 ，且特佳為部份基團CH2 或CH2 -CH2 。變數R2 較佳為苯基，其係為未經取代，或帶有1至4個，較佳為1至2個相同或不同基團R2b 。亦較佳者為I-C之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
式I-C化合物之較佳實例包括：N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺。
其中Y為CH2 -CH2 ，A為SO2 ，且Q為CH2 之式I化合物之較佳實例係包括：N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-苄基異噻唑啶-3-甲醯胺1,1-二氧化物，(3R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-苄基異噻唑啶-3-甲醯胺1,1-二氧化物，及(3S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-苄基異噻唑啶-3-甲醯胺1,1-二氧化物。
在本發明式I-A甲醯胺化合物中依次較佳者為相應於通式Ia-A、Ia-B或Ia-C之化合物，
其中n,q,s,r,Ry ,Ry# ,R2b ,X,R1 ,R3a 及R3b 具有前文所提及之意義，特別是所提及為較佳者。
在本發明式I-B甲醯胺化合物中依次較佳者為相應於通式Ib-A、Ib-B或Ib-C之化合物，
其中n,q,r,s,Ry ,Ry# ,R2b ,X,R1 ,R3a 及R3b 具有前文所提及之意義，特別是所提及為較佳者。
通式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋、I-B".R 及I-C'之化合物，其係在下文表1至228中所示，且其中CR3a R3b 為羰基官能基或C(OH)2基團，及其互變異構物、前體藥物及藥學上可接受之鹽，係本身表示本發明之較佳具體實施例。式I-A'.外消旋 、I-A"、外消旋 、I-B'.外消旋及 I-B".外消旋 係描繪甲醯胺化合物I-A與I-B，其主要具有R/S-組態在以星號顯示之碳原子處，如藉由鋸齒線所示。式I-A'.R 、I-A".R、I-B'.R 及I-B".R 於另一方面係描繪甲醯胺化合物I-A與I-B，其主要具有R-組態在其相應之碳原子處，如藉由虛楔形線所示。星號表示立體中心。在下文表A中所示關於R1 與R2 之意義，係表示本發明之具體實施例，其係同樣較佳為互相獨立，且尤其是合併。
表1
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表2
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表3
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表4
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表5
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表6
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表7
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表8
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表9
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表10
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表11
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表12
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表13
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表14
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表15
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry'為 F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表16
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I--B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry '與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表17
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry '與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表18
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry '與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表19
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry'為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表20
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表21
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表22
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表23
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表24
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表25
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表26
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表27
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表28
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表29
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表30
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表31
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry '與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表32
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表33
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表34
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表35
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表36
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表37
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表38
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表39
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表40
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表41
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表42
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表43
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表44
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表45
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為胺甲醯基，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表46
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表47
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表48
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表49
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表50
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表51
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表52
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表53
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表54
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表55
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為胺甲醯基，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表56
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表57
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表58
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表59
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表60
式'-A'.外消旋 、I-AI .R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NHCH3 ，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表61
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表62
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表63
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表64
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基3 ，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表65
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表66
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表67
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為--C(O)NH環丙基，Ry '與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表68
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry '與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表69
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A''.R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry '為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表70
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry '為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表71
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry '與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表72
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表73
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表74
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表75
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表76
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表77
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表78
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表79
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表80
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表81
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表82
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表83
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表84
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表85
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為-C(O)NH環丙基，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表86
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表87
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表88
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH環丙基，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表89
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH環丙基，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表90
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH環丙基，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表91
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表92
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表93
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A''.R、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry '與Ry # 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表94
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry '為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表95
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A''.R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry '為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表96
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A''.R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2，X為C(O)NH(苄基)，Ry '與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表97
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A''.R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表98
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B'.R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表99
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表100
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表101
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表102
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表103
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表104
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表105
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表106
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表107
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表108
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表109
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表110
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為F，Q為CH2 '且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表111
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表112
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表113
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表114
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表115
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表116
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表117
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表118
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表119
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表120
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苄基)，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表121
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表122
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表123
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表124
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表125
式I-A'.外消旋 、I-A’.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表126
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表127
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表128
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表129
式I-A.外消旋 、I-A.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表130
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表131
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表132
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表133
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表134
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表135
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表136
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表137
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表138
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表139
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表140
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry '為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表141
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry '與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表142
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C= O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry '與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表143
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、IA".R、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry '與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表144
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表145
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表146
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表147
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表148
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表149
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表150
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表151
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表152
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表153
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表154
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表155
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表156
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表157
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表158
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表159
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為Cl，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表160
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及IV'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為F，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表161
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表162
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表163
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表164
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表165
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表166
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表167
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表168
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B'.R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表169
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表170
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A''.R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為F，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表171
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A''.R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O'X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表172
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表173
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A''.R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表174
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表175
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-A-基甲基)，Ry 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表176
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為氫，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表177
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表178
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 與Ry# 個別為CN，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表179
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為Cl，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表180
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，Ry' 為F，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表181
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表182
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表183
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表184
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消 旋、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表185
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表186
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表187
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表188
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表189
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表190
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表191
式I-A'.外消旋、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表192
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(苯基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表193
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表194
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表195
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表196
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表197
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表198
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表199
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry '與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表200
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A"、R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry '與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表201
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry '與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表202
式I-A'.外消旋 、I-A'.R、I-A".外消旋 、I-A"、R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry '與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表203
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表204
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表205
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表206
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表207
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表208
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表209
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表210
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表211
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A''.R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表212
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表213
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A''.R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表214
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表215
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表216
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表217
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B ".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表218
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表219
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表220
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表221
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表222
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為H，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表223
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表224
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為-C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表225
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C=O，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表226
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為單鍵，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表227
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表228
式I-A'.外消旋 、I-A'.R 、I-A".外消旋 、I-A".R 、I-B'.外消旋 、I-B'.R 、I-B".外消旋 、I-B".R 及I-C'之化合物，其中基團C(R3a R3b )為C(OH)2 ，X為C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，Ry' 與Ry# 個別為CH3 ，Q為CH2 -CH2 ，且關於化合物之R1 與R2 之組合在各情況中係相應於表A之一行。
本發明通式I化合物及用以製備彼等之所需要起始物質可類似有機化學之已知方法製成，如係描述於有機化學之標準著作中者，例如Houben-Weyl,"Methoden der Organischen Chemie",Thieme-Verlag Stuttgart；Jerry March"高等有機化學",第5版,Wiley ＆ Sons及其中所引述之文獻；及R. Larock,"綜合有機轉變",第2版,Weinheim 1999及其中所引述之文獻。本發明通式I化合物係有利地藉由下文及/或實驗段落中所述之方法製成。
於下文中，變數R1 ,R2 ,Q及X係顯示前文所提及之意義，且變數W表示雙基：
其中R4 、Y及A均如本文定義，且其中*表示對Q之連接點，而#表示對羰基之連接點。
式I化合物可類似WO 99/54305與WO 2008/080969中所述之圖式與方法製成。
圖式1：
如圖式1中所示，在第一個步驟i)中，羧酸II係經由與胺基醇III反應而被轉化成其相應之羥基醯胺IV。關於此點，一般係使用習用肽偶合方法，如係描述於例如R. C. Larock,綜合有機轉變，VCH出版社,1989,第972-976頁中，或在Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie,第4版,E5,第V章中。可有利地首先使羧酸II活化。對此項目的而言，例如，係使羧酸II，與碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)，於羥基苯并三唑(HOBt)、硝基酚、五氟基酚、2,4,5-三氯酚或N-羥基琥珀醯亞胺存在下反應，以獲得經活化之酯IIa。利用二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)之替代方式係為使用六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HATU)。可進一步有利地於鹼例如三級胺存在下製備經活化之酯IIa。經活化之酯IIa係接著與式III胺基醇或其氫鹵化物鹽反應，而得羥基醯胺IV。反應通常係在無水惰性溶劑中進行，該溶劑譬如氯化烴類，例如二氯甲烷或二氯乙烷，醚類，例如四氫呋喃或1,4-二氧陸圜，或甲醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基四氫吡咯酮。步驟i)係通常在-20℃至+25℃範圍之溫度下進行。
接著，在第二個步驟ii)中，係使羥基醯胺化合物IV氧化成甲醯胺化合物I。各種習用氧化反應係適用於此(參閱R. C. Larock,綜合有機轉變,VCH出版社,1989,第604頁及其後文)，例如Swern氧化作用及Swern類似氧化作用(T.T. Tidwell,Synthesis 1990,第857-870頁)或Pfitzner-Moffatt氧化作用。適當氧化劑為二甲亞碸(DMSO)且併用二環己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺，二甲亞碸且併用吡啶-SO3 複合物，或二甲亞碸且併用氯化草醯、次氯酸鈉/TEMPO(S. L. Harbenson等人,J. Med. Chem. 1994,37,2918-2929)，及高價碘試劑，例如2-碘氧基苯甲酸(IBX)(J. Org. Chem.1995 ,60 ,7272)，Dess-Martin試劑(J. Org. Chem. 1983,48,4155)或聚合體所承載之IBX(H.S Jang,Tetrahedron Lett. 2007,48,3731-3734)。依所使用之氧化劑而定，羥基醯胺化合物IV之氧化作用係在-50至+25℃之溫度下進行。
若不能市購取得，則胺基醇類III可藉由文獻中所揭示之方法(關於胺基羥基羧酸衍生物，係參閱例如S. L. Harbenson等人,J. Med. Chem. 1994,37,2918-2929，或J. P. Burkhardt等人,Tetrahedron Lett. 1988,29,3433-3436)，或藉由WO 2008/08969中所述之方法與程序而製成。
羧酸II可根據圖式2，經由使羧酸酯V，以酸或鹼，於一般習用條件下水解而製成。水解作用較佳係以鹼，譬如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，在含水媒質中或在水與有機溶劑之混合物中，該有機溶劑例如醇類，譬如甲醇或乙醇，醚類，譬如四氫呋喃或二氧陸圜，在室溫或高溫譬如25-100℃下進行。
圖式2：
在圖式2中，R2 、Q及W具有前文所提及之意義。在式V中，R為例如烷基、芳基或芳烷基，較佳為C1 -C6 -烷基或苄基。
一般而言，式II羧酸類或式V酯類係為市購可得，或可使用關於閉環作用之標準反應或關於烷基化作用或芳基化作用之一般方法，採用如圖式3、5及6中所描繪之適當起始物質而製成。
圖式3：
在圖式3中，若A為CO、SO或SO2 ，或若A為CO、OH、OR"、O(C)O)R'''、鹵素或N-咪唑(R"為例如下文所述活性酯之經活化基團，且R'''為例如烷基、芳基或芳烷基)，則T為氫或如之前所定義之變數R'，且LG表示脫離基，譬如鹵素。若A-LG為CO-OH，則可有利地首先使用標準方法使羧酸VI活化。對此項目的而言，羧酸VI係例如與碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)，於羥基苯并三唑(HOBt)、硝基酚、五氟基酚、2,4,5-三氯酚或N-羥基琥珀醯亞胺存在下反應，以獲得經活化之酯VIa，其通常係被環化成所要之化合物V。代表性環化作用反應係被描述於例如H. McAlonan等人,Tetrahedron Asymmetry 1995,6(1),239-244；S. Marchalin等人，合成通信期刊(Synthetic Communications) 1998,28(19),3619-3624；B. Debnath等人，分子設計之網際網路電子期刊2005,4(6),393-412；S. Samanta等人，生物有機與醫藥化學2004,12(6),1413-1423；K. Srikanth等人，生物有機與醫藥化學2002,10(7),2119-2131；及D. Goswami等人,Pharmazie 2001,56(5),366-371中。
式VI'化合物，其中Q為如之前所定義之部份基團Alk'-Z，且Y為CH2 -CH2 、CH2 -CH2 -CH2 或CH=CH-CH=，可根據圖式4中所描繪之合成而製成。
圖式4：
在圖式4中，PG為適當保護基，且Q'表示部份基團Alk'-Z，其中Alk'為Alk減去亞甲基。如圖式4中所示，2-胺基羧酸衍生物VII係藉由以醛VIII之還原胺化作用，而被轉化成二級胺VI'，使用還原劑，例如NaBH4 。反應可在單步驟程序中，或者在兩個各別步驟中，經由首先形成離析物VII與VIII之Schiff氏鹼，接著為還原作用而進行。式VII之適當起始物質，譬如麩醯胺酸，可購得或藉由一般已知方法製成。
或者，式V羧酸酯，其中Q為如之前所定義之部份基團Alk'-Z，可如圖式5中所概述，藉由使用標準方法，使先質IX之胺基被烷基化而製成。
圖式5：
在圖式5中，變數LG'表示脫離基，譬如鹵素、甲苯磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽。一般而言，有機或無機鹼之存在係為所需要，譬如三乙胺、DIPEA、KOtBu、K2 CO3 、Cs2 CO3 或NaH。以下述作為實例，其中取代基Q-R2 為苄基之酯V可藉由使其相應之二級胺IX與溴化苄X，於碳酸鉀存在下，在DMF中，於室溫下反應而獲得。關於先質IX之轉化之代表性方法係例如被描述於T. Simandan等人,Synth Commun 1996,26(9),1827；P. Cauliez等人,J. Heterocyclic Chem. 1991,28(4),1143-1146；R. F. Menezes等人,Tetrahedron Lett. 1989,30(25),3295-3298；T. Itoh等人,Tetrahedron 2003,59(19),3527-3536及Tetrahedron 2001,57(34),7277-7289中。
式V化合物，其中Q為單鍵，且R2 為芳基或雜芳基，於後文表示成式V'化合物，可使用過渡金屬催化之C-N偶合反應，採用酯IX'與(het)芳基化合物X'而製成，如圖式6中所描繪。
圖式6：
在圖式6中，LG"表示脫離基，例如鹵素或三氟甲烷磺酸鹽，已知其可在過渡金屬催化之反應中被置換。變數V表示所需要之補充基團，且通常為氫。關於此等反應之適當觸媒係為例如鈀複合物，包括Pd(0)或Pd(II)，與膦配位體，譬如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(黃磷(Xantphos))，例如在Guram等人,Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1995,34,1348中所述。或者，亦可使用Cu(I)複合物，譬如Cu(1,10-二氮菲)(PPh3 )Br，以催化此等反應，如得知自例如Gujadhur等人Org. Lett. 2001,2,4315。除了觸媒之外，根據圖式3之反應通常亦包括鹼，譬如第三-丁氧化鉀或碳酸銫，且通常係在高溫下進行。
式I化合物，其中X為-C(O)N(Rx4 )-(C1 -C6 -伸烷基)-NRx2 Rx3 或-C(O)N(Rx4 )NRx2 Rx3 ，其中Rx2 ,Rx3 及Rx4 具有前文所提及之意義，可另外經由使式I化合物，其中X為COOH，與式NH(Rx4 )NRx2 Rx3 肼化合物或式NH(Rx4 )-(C1 -C6 -伸烷基)-NRx2 Rx3 二胺類反應而製成。反應可使用類似關於圖式1中步驟i)之偶合反應所述之方法進行。
或者，式I化合物，其中X為-C(O)-NRx2 Rx3 、-C(O)-N(Rx4 )-(C1 -C6 -伸烷基)-NRx2 Rx3 或-C(O)-N(Rx4 )-NRx2 Rx3 ，亦可根據圖式7製成。
圖式7：
如圖式7中所示，在第一個步驟i)中，根據圖式1製成之式IVa羧酸酯(R""為例如烷基、芳基或芳烷基，較佳為C1 -C6-烷基或苄基)係被水解成其相應之羧酸IVb，其在步驟ii)中係與胺HNRx2 Rx3 、HN(Rx4 )-(C1 -C6 -伸烷基)-NRx2 Rx3 或HN(Rx4 )-NRx2 Rx3 反應成通式IV醯胺類，使用如上述之習用偶合方法。最後氧化作用(步驟iii)係如上文所概述而達成。
再者，式V、IX或IX'四氫咪唑酮衍生物，其中Y為部份基團N(Ry# )-CH2 或N(Ry# )-CH2 -CH2 ，可例如經由使衍生自2,3-二胺基丙酸或2,4-二胺基丁酸之相應先質，與光氣或其相當物，於鹼譬如三乙胺存在下反應而製成。不為氫之取代基Ry# 可在此環閉合反應之前或之後，使用經良好建立之標準程序而被引進。關於達成化合物VI'與VI之此合成途徑之適當起始物質，除了所提及之二胺基酸先質以外，亦為其具有兩個不同或只有一個胺基保護基之衍生物。
根據本發明之一方面，經連結至帶有化合物I之基團R1 之碳原子之氫原子係被氘原子置換，如下文式I-D中所示。在式I-D中之R1 ,R2 ,R3a ,R3b ,R4 ,A,Y,Q及X具有前文所提及之意義。
式I-D化合物可類似由F. Maltais等人,J. Med. Chem.2009 ,52(24) ,7993-8001(DOI 10.1021/jm901023f)所述之方法製成。在該位置上之氘化作用之程度通常係超過80%，較佳係超過90%，且特別是超過95%。經氘化之式I-D化合物經常顯示顯著較高安定性以抵抗外消旋化作用，勝過其式I相對物，可能是由於動力學同位素效應所致(參閱F. Maltais等人,J. Med. Chem.2009 ,52(24) ,7993-8001)。
反應混合物係以習用方法處理，例如藉由與水混合，分離液相，及在適當情況下，使粗產物藉層析純化。中間物與最後產物在一些情況中會造成形成無色或淡褐色黏稠油類，其係不含揮發性物質，或在減壓及適當高溫下純化。若中間物與最後產物係以固體獲得，則純化亦可藉再結晶作用或煮解進行。
若個別化合物I未可藉由上述途徑獲得，則其可藉由其他化合物I之衍化作用製成。
本發明化合物，關於鈣蛋白酶之抑制，係顯示極端低Ki值，且因此允許鈣蛋白酶(尤其是鈣蛋白酶I)在低血清含量下之有效抑制。本發明化合物關於鈣蛋白酶於活體外之抑制，通常係顯示Ki值<600 nM，特別是<100 nM，且尤其是<50nM。本發明化合物係因此特別適合用於治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症。
此外，本發明化合物為選擇性鈣蛋白酶抑制劑，意即其他半胱胺酸蛋白酶之抑制，譬如組織蛋白酶B、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L或組織蛋白酶S，僅在顯著地高於抑制鈣蛋白酶所必須濃度之濃度下發生。因此，本發明化合物應顯示比先前技藝化合物顯著較少之副作用，該先前技藝化合物關於鈣蛋白酶之抑制係為比較上未具選擇性，而抑制其他半胱胺酸蛋白酶亦同樣。
根據本發明較佳之化合物係因此關於組織蛋白酶B之抑制具有選擇性，以關於抑制組織蛋白酶B之Ki對關於抑制鈣蛋白酶之Ki之比例之形式表示為>5，較佳為>10，且特別是>30。
根據本發明較佳之化合物係因此關於組織蛋白酶K之抑制具有選擇性，以關於抑制組織蛋白酶K之Ki對關於抑制鈣蛋白酶之Ki之比例之形式表示為>5，較佳為>10，且特別是>30。
根據本發明較佳之化合物係因此關於組織蛋白酶L之抑制具有選擇性，以關於抑制組織蛋白酶L之Ki對關於抑制鈣蛋白酶之Ki之比例之形式表示為>5，較佳為>10，且特別是>30。
根據本發明較佳之化合物係因此關於組織蛋白酶S之抑制具有選擇性，以關於抑制組織蛋白酶S之Ki對關於抑制鈣蛋白酶之Ki之比例之形式表示為>10，較佳為>30，且特別是>100。
此外，本發明化合物係在人類細胞之細胞溶質中顯現經改良安定性之特徵，此係顯著地有助於其良好整體代謝安定性。細胞溶質安定性可例如藉由將本發明化合物之溶液與來自特定物種(例如大白鼠、狗、猴子或人類)之肝臟細胞溶質一起培養而度量，且在此等條件下測定化合物之半生期。可自較大半生期推斷化合物之代謝安定性係經改良。於人類肝臟細胞溶質存在下之安定性係特別令人感興趣，因其使得能夠預測化合物在人類肝臟中之代謝降解。具有經加強細胞溶質安定性之化合物因此可能於經降低之速率下，在肝臟中被降解。在肝臟中之較緩慢代謝降解依次可導致化合物在身體中之較高及/或較久持續濃度(有效含量)，以致本發明化合物之排除半生期係被增加。經增加及/或較久持續有效含量可導致化合物在治療或預防各種鈣蛋白酶依賴性疾病上之更良好功效。經改良之代謝安定性可在口服投藥後另外導致經增加之生物利用率，因為化合物在腸中被吸收之後，係於肝臟中接受較低代謝降解(稱為第一關卡效應)。經增加之口服生物利用率，由於化合物之濃度(有效含量)係被增加，故可導致化合物在口服投藥後之更良好功效。
因此，由於本發明化合物之經改良細胞溶質安定性，故其仍然保持在細胞溶質中，歷經長時期，意即具有經降低之細胞溶質清除率，因此應顯示經提高之人類藥物動力學。
根據本發明較佳之化合物係因此在人類肝臟細胞溶質中具有細胞溶質清除率為≦30微升/分鐘/毫克，特別是≦15微升/分鐘/毫克。
根據本發明化合物之經改良細胞溶質安定性可能主要是由於其對醛-酮基還原酶(ANR)之經降低感受性所致，該還原酶係媒介具有羰基之化合物在人類與猴子之肝臟細胞溶質中之代謝降解。因此，式I酮醯胺之AKR-催化還原作用應比起較不安定之酮醯胺較為不顯著。因此，母體化合物(意即式I酮醯胺)之濃度對新陳代謝產物(意即自酮醯胺產生之羥基醯胺)之濃度之比例，係為關於本發明化合物安定性之一項度量。
根據本發明較佳之化合物，因此在人類肝細胞中培養4小時之後，係具有羥基醯胺新陳代謝產物對其相應之式I母體化合物之濃度比為≦5，特別是≦2，且尤其是≦0.5。
由於其對鈣蛋白酶之抑制作用，及其經由與其他半胱胺酸蛋白酶比較對於鈣蛋白酶之選擇性，故本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽係特別適合治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症或症狀，其係被描述於例如本文開頭所引述之先前技藝中。
與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症係特別是神經變性病症，尤其是由於慢性腦部供應不足、絕血(中風)或創傷(譬如腦部創傷)所發生之神經變性病症，及神經變性病症阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化及亨丁頓氏病，亦為多發性硬化，及對與其有關聯之神經系統之傷害，尤其是對視神經(視神經炎)與控制眼睛移動之神經之傷害。因此，本發明之較佳具體實施例係關於在人類中治療神經變性病症，尤其是前述神經變性病症，及關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療此等病症。
與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症亦包括癲癇。因此，本發明之較佳具體實施例係關於在人類中治療癲癇，及關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癲癇。
與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症或症狀亦包括疼痛與痛苦症狀。因此，本發明之較佳具體實施例係關於在哺乳動物中，尤其是在人類中治療疼痛與痛苦症狀，及關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛與痛苦症狀。
與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症或症狀亦包括在心臟絕血之後對心臟之傷害、在腎絕血之後對腎臟之傷害、骨骼肌傷害、肌肉營養障礙、經過平滑肌細胞之增生所發生之傷害、冠狀血管痙攣、大腦血管痙攣、斑點變性、眼睛之白內障或於血管造形術之後血管之再狹窄。因此，本發明之較佳具體實施例係關於在哺乳動物中，尤其是在人類中治療與以下有關聯之疾病或症狀，在心臟絕血之後對心臟之傷害、在腎絕血之後對腎臟之傷害、骨骼肌傷害、肌肉營養障礙、經過平滑肌細胞之增生所發生之傷害、冠狀血管痙攣、大腦血管痙攣、斑點變性、眼睛之白內障或於血管造形術之後血管之再狹窄，及關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療此等病症。
已進一步浮現的是，鈣蛋白酶之抑制係對於腫瘤細胞帶來細胞毒性作用。因此，本發明化合物係適用於腫瘤及其轉移之化學療法。本發明之較佳具體實施例因此係關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽在治療腫瘤與轉移上之用途，及關於其製造供治療腫瘤與轉移之藥劑之用途。
已進一步發現與HIV病症(尤其是神經傷害(HIV-所引致之神經毒性))有關聯之不同損害係藉由鈣蛋白酶所媒介，因此鈣蛋白酶之抑制係允許此種損害被治療或減輕。因此，本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽係適用於治療HIV病患。本發明之較佳具體實施例因此係關於利用本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽，以治療受HIV感染之病患，尤其是治療因HIV-所引致之神經毒性所造成之損害，及關於其製造供治療HIV病患之藥劑之用途。
已進一步發現間白血球活素-I、TNF或β-澱粉狀蛋白肽(Aβ或Aβ-肽)之釋出可藉由鈣蛋白酶抑制劑降低或完全抑制。因此，與高間白血球活素-I、TNF或Aβ含量有關聯之損害或病症可利用本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽治療。本發明之較佳具體實施例因此係關於利用本發明式I化合物、其互變異構物、其前體藥物及其藥學上可接受之鹽，以治療與高間白血球活素-I、TNF或Aβ含量有關聯之損害或病症，譬如風濕病、風濕性關節炎，及關於其製造供治療此種損害或病症之藥劑之用途。
通式(I)化合物之特徵亦特別是良好代謝安定性。化合物之代謝安定性可例如藉由將此化合物之溶液與來自特定物種(例如大白鼠、狗或人類)之肝臟微粒體一起培養而度量，且在此等條件下測定化合物之半生期(RS Obach,Curr Opin Drug Discov Devel. 2001,4,36-44)。可自較大半生期推斷化合物之代謝安定性係經改良。於人類肝臟微粒體存在下之安定性係特別令人感興趣，因其使得能夠預測化合物在人類肝臟中之代謝降解。具有經增加代謝安定性之化合物亦因此可能較緩慢地在肝臟中被降解(於肝臟微粒體試驗中度量)。在肝臟中之較緩慢代謝降解可導致化合物在身體中之較高及/或較久持續濃度(有效含量)，以致本發明化合物之排除半生期係被增加。經增加及/或較久持續有效之含量可導致化合物在治療或預防各種鈣蛋白酶依賴性疾病上之更良好功效。經改良之代謝安定性可在口服投藥後另外導致經增加之生物利用率，因為化合物在腸中被吸收之後，係於肝臟中接受較低代謝降解(稱為第一關卡效應)。經增加之口服生物利用率可由於化合物之濃度(有效含量)係被增加，而導致化合物在口服投藥後之更良好功效。
在允許用於治療之預後陳述之病患或有關聯動物模式中，與揭示於先前技藝中之式I甲醯胺化合物比較，本發明式I化合物之進一步特徵為顯示經改良之藥理學活性。
本發明亦關於醫藥組合物(意即藥劑)，其包含至少一種本發明之式I化合物或其互變異構物或藥學上適當鹽，及在適當情況下包含一或多種適當藥物載劑。
此等藥物載劑係根據醫藥形式與所要之投藥模式作選擇。
本發明通式I化合物、其互變異構物及此等化合物之藥學上適當鹽，可用以製造醫藥組合物，供口腔、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥，並以與習用醫藥載劑混合之單位劑型投予動物或人類，以預防或治療上述損害或疾病。
適當單位劑型包括供口服投藥之形式，譬如供口服攝取之片劑、明膠膠囊、粉末、顆粒及溶液或懸浮液，供舌下、面頰、氣管內或鼻內投藥之形式，氣溶膠、植入物，皮下、肌內或靜脈內投藥之形式，及直腸投藥之形式。
本發明化合物可以供局部投藥之乳膏、軟膏或洗劑使用。
為達成所要之預防或治療作用，活性基本成份之劑量可在每公斤體重與每天0.01與50毫克之間改變。
各單位劑量可包含0.05至5000毫克，較佳為1至1000毫克之活性成份，且併用醫藥載劑。此單位劑量可一天投予1至5次，以致係投予0.5至25000毫克之日服劑量，較佳為1至5000毫克。
若固體組合物係以片劑形式製備，則將主要成份與醫藥載劑混合，譬如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽或其類似物。
片劑可以蔗糖、纖維素衍生物或另一種適當物質塗覆，或以其他方式處理，以顯示經延長或延遲之活性，及連續地釋出預定量之活性基本成份。
呈明膠膠囊形式之製劑係藉由將活性成份與增量劑混合，並將所形成之混合物裝在軟或硬明膠膠囊中而獲得。
呈糖漿或酏劑形式，或關於呈液滴形式投藥之製劑，可包含活性成份，伴隨著增甜劑，其較佳係不含熱量，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，矯味劑及適當著色劑。
水可分散性粉末或顆粒可包含活性成份，與分散劑、潤濕劑或懸浮劑，譬如聚乙烯基四氫吡咯酮，及增甜劑或味覺改質劑混合。
直腸投藥係利用栓劑達成，該栓劑係使用會在直腸溫度下熔解之黏合劑製成，例如可可豆脂或聚乙二醇。非經腸投藥係利用含水懸浮液、等滲鹽溶液或無菌且可注射溶液達成，其包含藥理學上適當分散劑及/或潤濕劑，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基本成份亦可被調配成微膠囊或微脂粒/中心體，若適當則使用一或多種載劑或添加劑。
除了通式I化合物、其互變異構物或其藥學上適當鹽以外，本發明之組合物可包含其他活性基本成份，其可有利於治療上文所示之損害或病症。
因此，本發明進一步關於醫藥組合物，其中多種活性基本成份係一起存在，其中至少一種係為本發明之化合物。
本發明化合物亦包括以下化合物，其中一或多個原子已被其安定、非放射性同位素取代，例如氫原子被氘取代。
安定同位素(例如氘、13 C、15 N、18 O)為非放射性同位素，其係比個別原子之通常富含同位素含有一個額外中子。經氘化之化合物已被使用於醫藥研究中，以研究化合物之活體內代謝命運，其方式是評估未經氘化母體化合物之作用機制與代謝途徑(Blake等人J. Pharm. Sci. 64,3,367-391(1975))。此種代謝研究在安全、有效治療藥物之設計上係為重要，因為經投予病患之活體內活性化合物或因為產生自母體化合物之新陳代謝產物係証實為毒性或致癌性(Foster等人，藥物研究上之進展第14卷，第2-36頁，大學出版社，London,1985；Kato等人,J.Labelled Comp. Radiopharmaceut. ,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人,Can. J. Physiol. Pharmacol. ,77,79-88(1999)。
重原子之併入，特別是以氘取代氫，可導致同位素效應，其可改變藥物之藥物動力學。若標識物係被放置在分子之代謝上惰性位置處，則此效應通常為不顯著。
藥物之安定同位素標識可改變其物理-化學性質，譬如pKa與脂質溶解度。此等改變可影響藥物在不同階層下，沿著其經過身體通路之命運。吸收、分佈、新陳代謝作用或排泄可被改變。吸收與分佈係為主要依分子大小與物質之親脂性而定之過程。若同位素取代會影響涉及配位體-受體交互作用之區域，則此等作用與改變可影響藥物分子之藥效回應。
若對氘原子之化學鍵斷裂為在此過程中之限速步驟，則藥物代謝作用可導致大同位素效應。雖然安定同位素標識分子之一些物理性質係不同於未經標識者，但化學與生物學性質係為相同，具有一個重要例外：由於重同位素之經增加質量，故涉及重同位素與另一個原子之任何鍵結係比輕同位素與該原子間之相同鍵結為較強。在其中此鍵結之斷裂為限速步驟之任何反應中，此反應對於具有重同位素之分子將進行得較緩慢，此係由於"動力學同位素效應"所致。一種涉及使C--D鍵結斷裂之反應可比涉及使C--H鍵結斷裂之類似反應較緩慢，至高達700百分比。若C--D鍵結並未涉及導致新陳代謝產物之任何步驟，則可能不會有任何作用以改變藥物之行為。若氘係被放置在涉及藥物新陳代謝作用之位置上，則同位素效應只有在C--D鍵結之斷裂為限速步驟時才被發現。有証據指出無論何時發生脂族C--H鍵結之分裂，通常藉由氧化作用，其係被混合功能氧化酶所催化，氫被氘之置換將導致可觀察到之同位素效應。亦重要的是明瞭氘在新陳代謝作用位置上之併入會減緩其達到以下所述點之速率，於該點中經由在並未被氘取代之碳原子上之攻擊所產生之另一種新陳代謝產物，係變成主要途徑，一種稱為"代謝轉換"之過程。
氘示蹤劑，譬如氘標識之藥物與劑量，在一些情況中重複地為數千毫克經氘化之水，亦被使用於所有年齡之健康人類中，包括新生兒與懷孕婦女，而無經報告之意外事件(例如Pons G與Rey E,Pediatrics 1999 104：633；Coward W A等人,Lancet 19797：13；Schwarcz H P,Control. Clin. Trials 1984 5(4補充)：573；Rodewald LE等人,J. Pediatr. 1989 114：885；Butte NF等人Br. J. Nutr. 1991 65：3；MacLennan A H等人Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139：948)。因此，得以顯見的是，例如在本發明化合物之新陳代謝作用期間所釋出之任何氘，係未呈現健康危險。
氫在哺乳動物中之重量百分比(大約9%)及氘之天然豐度(大約0.015%)係表示70公斤人類通常含有接近一克氘。再者，已達成常態氫被氘之置換，至高達約15%，且在哺乳動物中，包括齧齒動物與狗，被保持數天至數週之期間，具有最少所發現之不利作用(Czajka D M與Finkel A J,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84：770；Thomson J F,Ann. New York Acad. Sci 1960 84：736；Czakja D M等人,Am. J. Physiol. 1961 201：357)。較高氘濃度，通常超過20%，可在動物中為有毒的。但是，已發現在人類流體中高達15%-23%氫被氘之急性置換不會造成毒性(Blagojevic N等人在"關於中子捕獲療法之計量測定法與治療計劃"中,Zamenhof R,Solares G及Harling O編著1994.高等醫學出版,Madison Wis.第125-134頁；Diabetes Metab. 23：251(1997))。
增加存在於化合物中之氘之量高於其天然豐度，係被稱為富含或氘-富含。富含量之實例包括從約0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,16,21,25,29,33,37,42,46,50,54,58,63,67,71,75,79,84,88,92,96至約100莫耳%。
存在於特定有機化合物上之氫具有關於與氘交換之不同能力。某些氫原子可容易地在生理學條件下交換，而若被氘原子置換，則預期其將容易地在投予病患後與質子交換。某些氫原子可藉由氘酸(譬如D2 SO4 /D2 O)之作用，與氘原子交換。或者，氘原子可在本發明化合物之合成期間被併入各種組合中。某些氫原子並非可容易地與氘原子交換。但是，在其餘位置上之氘原子可利用氘化起始物質或中間物，在本發明化合物之建構期間被併入。
氘化及氘富含之本發明化合物可利用文獻中所述之已知方法製成。此種方法可利用相應之氘化及視情況選用之含其他同位素之試劑及/或中間物進行，以合成本文所記述之化合物，或訴諸於此項技藝中已知之標準合成擬案，以引進同位素原子至化學結構。有關聯之程序與中間物係揭示於例如Lizondo,J等人,Drugs Fut ,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人,J Med Chem ,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人,Org Lett ,5(7),963(2003)；PCT公報WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利案號7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；及美國專利申請案公報案號20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；20090082471中，此等方法均據此併入供參考。
下述實例係說明本發明，而非限制之。依反應與處理之管理而定，通式I化合物係造成羰基形式及其相應水合物之混合物。轉化成純羰基化合物通常係藉由將該物質以HCl於惰性溶劑中處理而進行。
製備實例
I.　通式II之結構單位之製備
下述結構單位II係為市購可得：(R)-1-苄基-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與(S)-1-苄基-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
實例A：(R)-1-(3-甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
於(R)-2-胺基戊二酸(99%純；1000毫克，6.37毫莫耳)在6.37毫升2N NaOH(13.46毫莫耳)中之溶液內，添加1.8毫升乙醇中之3-甲氧基苯甲醛(0.827毫升；925毫克，6.37毫莫耳)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，以使亞胺形成。NaBH4 (309毫克；8.07毫莫耳)之後續添加，會造成稍微放熱反應(溫度上升至約40℃)，且反應係藉由在室溫下攪拌而完成。然後，將混合物以水稀釋，並以甲基第三-丁基醚(MTBE)萃取兩次。使用濃HCl使水層酸化至pH3。接著，濾出所形成之沉澱物，以水洗滌兩次，並於減壓下乾燥。以白色固體獲得之所形成(R)-2-(3-甲氧基苄胺基)戊二酸(1.075克，4.02毫莫耳；產率：60%)係藉由在乙醇中於回流下加熱3小時而環化。在減壓下蒸發溶劑，獲得所要之產物(R)-1-(3-甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸(1.06克；產率：100%)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+ =250.1
實例B至Q之化合物可以類似上文實例A製備所述之方式製成。
實例B：(R)-1-(3-氯-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =254.1,256.2。
實例C：(R)-1-(4-氟-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =238.1。
實例D：(R)-1-(3,5-二氟-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =256.1。
實例E：(R)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =288.1。
實例F：(R)-1-(3-氟-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =238.1。
實例G：(R)-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =304.1。
實例H：(R)-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =304.1。
實例1：(R)-1-萘-1-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =270.1。
實例J：(R)-1-萘-2-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =270.1。
實例K：(R)-5-酮基-1-吡啶-4-基甲基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H+ ]=221.1。
實例L：(R)-1-(3,5-二甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H+ ]=280.1。
實例M：(R)-1-苄基-6-酮基-六氫吡啶-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =234.1。
實例N：(R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H+ ]=304.1。
實例O：(R)-1-(2-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =254.1。
實例P：(R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =318.1。
實例Q：(R)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =256.1。
實例R：(R)-5-酮基-1-(2-三氟甲基-苄基)-四氫吡咯-2-羧酸
於(R)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸乙酯(D-焦麩胺酸乙酯；99%純；1403毫克，8.84毫莫耳)在20毫升DMF中之溶液內，添加1-(溴基甲基)-2-(三氟甲基)苯(96%純；2200毫克，8.84毫莫耳)、K2 CO3 (3660毫克，26.5毫莫耳)及少量之各KI與18-冠-6醚，並將混合物在80℃下加熱6小時。接著，將混合物倒入水中，且以MTBE萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑。於矽膠上使用二氯甲烷與二氯甲烷/MeOH(99:1)層析，造成(R)-5-酮基-1-(2-三氟甲基-苄基)-四氫吡咯-2-羧酸乙酯(410毫克，ESI-MS[M+H]+ =316.1；產率：12%)，其係藉由在室溫下於15毫升乙醇與1.56毫升2N NaOH(含水)之溶液中攪拌過夜而被水解成其相應之羧酸酯。溶劑之蒸發，接著為水之添加至殘留物中，以醋酸乙酯之萃取，水層使用濃HCl之後續酸化至pH 3，以二氯甲烷之萃取，已合併有機層以MgSO4 之脫水乾燥，及溶劑在減壓下之移除，會導致所要之產物，為白色泡沫物。
ESI-MS[M+H]+ =288.1。
實例S：(R)-1-(3-氰基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
標題化合物係以類似上文實例R製備所述之方式製成。
ESI-MS[M+H]+ =245.1。
實例T：(R)-5-酮基-1-苯基-四氫吡咯-2-羧酸
將(R)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸乙酯(2760毫克，17.56毫莫耳)、溴苯(2.034毫升，3030毫克，19.32毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (402毫克，0.439毫莫耳)、Cs2 CO3 (8580毫克，26.3毫莫耳)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并喃(黃磷(Xantphos)，254毫克，0.439毫莫耳)在70毫升二氧陸圜中之混合物，於100℃下，在氮大氣下攪拌6小時。由於僅部份反應，故在此段時間後，添加另外之Pd2 (dba)3 (402毫克，0.439毫莫耳)、Cs2 CO3 (2860毫克，8.77毫莫耳)及黃磷(Xantphos)(254毫克，0.439毫莫耳)，並於100℃下持續攪拌另外6小時。然後，使反應混合物經由短矽藻土管柱過濾，在減壓下移除溶劑，且使其餘殘留物溶於醋酸乙酯中，以飽和NaHCO3 水溶液與檸檬酸水溶液(各3x)，接著以水與鹽水連續洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，在減壓下蒸發溶劑，並將所獲得之殘留物於矽膠上藉管柱層析，使用二氯甲烷純化，而得(R)-5-酮基-1-苯基四氫吡咯-2-羧酸乙酯，為褐色油(715毫克，3.07毫莫耳；產率：17%；ESI-MS[M+H]+ =234.1)。皂化成其相應之羧酸酯係藉由在室溫下於4毫升乙醇與1.84毫升2N NaOH(含水)之溶液中攪拌過夜而達成。溶劑之後續蒸發，接著為水之添加，以MTBE之萃取(3x)，水層使用濃HCl之酸化至pH3，以二氯甲烷之萃取(3x)，已合併有機層以鹽水之洗滌，以MgSO4 之脫水乾燥，及溶劑在減壓下之移除，產生標題化合物，為淡褐色粉末(0.5克；產率：79%)。
ESI-MS[M+H]+ =206.1。
實例U：(R)-3-苄基-1-甲基-2-酮基-四氫咪唑-4-羧酸
於(R)-1-甲基-2-酮基-四氫咪唑-4-羧酸苄酯(1000毫克，4.27毫莫耳)在11毫升DMF中之溶液內，添加氫化鈉(129毫克，5.12毫莫耳)，而造成稍微放熱反應(溫度上升至約27℃)及混濁溶液之形成。在室溫下攪拌1小時後，添加(溴基甲基)苯(0.609毫升，876毫克，5.12毫莫耳)，再一次造成稍微放熱反應(溫度上升至約29℃)。於攪拌過夜後，將反應混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機層連續以10%檸檬酸溶液，以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌兩次，以Na2 SO4 脫水乾燥，接著在減壓下移除溶劑。於矽膠上使用二氯甲烷與二氯甲烷/甲醇98/2進行管柱層析，獲得(R)-3-苄基-1-甲基-2-酮基咪唑啉啶-4-羧酸苄酯(425毫克，1.38毫莫耳，產率：31%，ESI-MS[M+H]+ =325.1)，其係藉由在室溫下於2.7毫升THF與1.44毫升2N NaOH之混合物中攪拌過夜而被轉化成其相應之羧酸酯。將水添加至反應混合物中，接著以MTBE萃取。隨後，使用2M HCl使水層酸化至pH 3，並以二氯甲烷萃取三次。然後，將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑。獲得標題化合物，為無色油，其係藉由靜置隨著時間固化(245毫克，產率：75%)。
ESI-MS[M+H]+ =235.1。
實例V：(2R,4S)-1-苄基-4-甲基-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸
於(R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸(1000毫克，4.56毫莫耳)在55毫升THF中之溶液內，在-10℃下，慢慢添加THF(10.03毫莫耳)中之10.03毫升1M鋰雙(三甲基矽烷基)胺溶液，並於此溫度下持續攪拌1小時。接著添加9毫升THF中之碘甲烷(0.284毫升，647毫克，4.56毫莫耳)(稍微放熱反應)，且反應係藉由在室溫下攪拌過夜而完成。使用2M HCl使褐色反應混合物酸化，以醋酸乙酯萃取三次。然後，將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。獲得標題化合物，為褐色油，使其在下一步驟中反應，無需進一步純化(890毫克原料，產率：84%)。
ESI-MS[M+H]+ =234.1。
實例W：2-苄基-1,1-二酮基-異噻唑啶-3-羧酸
於1,1-二酮基-異噻唑啶-3-羧酸(97%純；1040毫克，6.11毫莫耳)在15毫升DMF中之溶液內，添加(溴基甲基)苯(98%純；1.85毫升，2660毫克，15.27毫莫耳)與K2 CO3 (2350毫克，18.3毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。接著，將反應混合物倒入水中，且以MTBE萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑。於矽膠上使用二氯甲烷層析，造成2-苄基-1,1-二酮基-異噻唑啶-3-羧酸苄基酯(1000毫克，2.9毫莫耳；產率：47%；ESI-MS[M+H]+ =346.1)。皂化成其相應之羧酸酯係藉由在室溫下於20毫升乙醇與2.46毫升2N NaOH之溶液中攪拌過夜，並後續溫熱至50℃，歷經2小時而達成。溶劑之蒸發，接著為水之添加，以醋酸乙酯之萃取，水在減壓下之後續移除，及以異丙醇之處理，造成標題化合物之鈉鹽之單離(880毫克；含有一部份NaOH)，為白色非晶質粉末。
ESI-MS[M+H]+ =256.0。
實例X：1-苄基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-2-羧酸
於6-羥基吡啶羧酸(2500毫克，17.97毫莫耳)在37.75毫升DMF中之懸浮液內，添加(溴基甲基)苯(6450毫克，37.7毫莫耳)與Cs2 CO3 (12300毫克，37.7毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜(薄層層析法顯示接近完全轉化，伴隨著兩種產物形成，可能為O-與N-烷基化作用)。將反應混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液(2x)、水、10%檸檬酸溶液(2x)及鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，並在減壓下移除溶劑。於矽膠上使用二氯甲烷/庚烷(3:1)，接著為二氯甲烷與二氯甲烷/MeOH(99:1)進行管柱層析，造成6-苄氧基-吡啶-2-羧酸苄基酯(3030毫克，9.41毫莫耳，產率：53%；ESI-MS[M+]H+ =320.1)與1-苄基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-2-羧酸苄基酯(含有少許不純物；1920毫克，6.01毫莫耳，產率：34%；ESI-MS[M+H+ ]=320.1)。後述化合物係藉由在10.3毫升乙醇與5.17毫升含水2N NaOH之溶液中於室溫下攪拌3小時而被水解成其相應之羧酸酯。將水添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取(3x)。使用2M HCl使水層酸化至pH 3，然後以二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。接著於減壓下移除溶劑，獲得標題產物，為淡褐色粉末(1230毫克，產率：89%)。
ESI-MS[M+H]+ =230.1。
實例Y與Z之化合物可以類似上文實例A製備所述之方式製成。
實例Y：(R)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =493.2。
實例Z：(R)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸
ESI-MS[M+H]+ =493.2。
II.通式I化合物之製備
實例1：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
1.1(2R)-N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
於(R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸(475毫克，2.167毫莫耳)在15毫升THF與0.5毫升DMF混合物中之溶液內，在5℃下，連續添加1-羥基苯并三唑(365毫克，2.383毫莫耳)、3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺(421毫克，2.167毫莫耳)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC；457毫克，2.383毫莫耳)及DIPEA(0.416毫升；308毫克，2.383毫莫耳)。於室溫下攪拌過夜後，在減壓下蒸發溶劑，將水添加至其餘殘留物中，並於約5℃下攪拌30分鐘後，濾出沉澱物。在減壓下乾燥，獲得標題化合物，為灰白色粉末(786毫克；產率：92%)，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。
ESI-MS[M+H]+ =396.2。
HPLC分析顯示化合物係被單離成非對映異構物之混合物。
1.2 (2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
將EDC(1543毫克，8.05毫莫耳)與2,2-二氯醋酸(0.446毫升；696毫克，5.4毫莫耳)添加至(2R)-N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺(400毫克，1.012毫莫耳)在8毫升無水二甲亞碸(DMSO)中之溶液內，造成稍微放熱反應(40℃)。於室溫下攪拌過夜後，添加醋酸乙酯與水，濾出所形成之沉澱物，並使殘留有機層在減壓下濃縮至乾涸。合併沉澱物與所獲得之殘留物，並於添加水及在約5℃下攪拌30分鐘後，濾出所形成之沉澱物，且於減壓下乾燥。獲得標題化合物，為灰白色粉末(243毫克，產率：61%)。
ESI-MS[M+H]+ =394.2；1 H-NMR(400 MHz DMSO),δ[ppm]：8.62(d,1H),8.09與8.11(2s,1H),7.85(s,1H),7.18-7.34(m,8H),7.12(d,1H),7.01(d,1H),5.15-5.26(m,1H),4.83與4.74(2d,1H),3.84-3.88(m,1H),3.48與3.34(2d,1H被水部份重疊),3.15-3.21(m,1H),2.71-2.78(m,1H),2.18-2.32(m,2H),1.98-2.15(m,1H),1.67-1.74與1.48-1.55(2m,1H)。
1 H-NMR分析顯示非對映異構比例為約1:1。
下述實例之化合物係以類似實例1製備之方式製成：
實例2：(2S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(S)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，接著為所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
1 H-NMR(400 MHz DMSO),δ[ppm]：8.61(d,1H),8.08與8.10(2s,1H),7.84(s,1H),7.18-7.34(m,8H),7.12(d,1H),7.01(d,1H),5.15-5.26(m,1H),4.83與4.74(2d,1H),3.84-3.88(m,1H),3.48與3.35(2d,1H被水部份重疊),3.15-3.21(m,1H),2.71-2.78(m,1H),2.18-2.32(m,2H),1.98-2.15(m,1H),1.67-1.74與1.48-1.55(2m,1H)；ESI-MS[M+H]+ =394.2。
實例3：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(3-氯-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =428.2,430.2。
實例4：N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺
1-苄基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
1 H-NMR(400 MHz DMSO),δ[ppm]：9.32(d,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.45(dd,1H),7.16-7.28(m,10H),6.50(d,1H),6.17(d,1H),5.32-5.36(m,1H),5.08與4.98(2d,2H),3.19與2.74(2dd,2H)；ESI-MS[M+H]+ =404.2。
實例5：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(4-氟-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
1 H-NMR(400 MHz DMSO),δ[ppm]：8.63(d,1H),8.09與8.11(2s,1H),7.84與7.85(2s,1H),7.01-7.32(m,9H),5.15-5.23(m,1H),4.77與4.67(2d,1H),3.87與3.83(2d,1H),3.51與3.36(2d,1H被水部份重疊),3.15-3.21(m,1H),2.70-2.77(m,1H),2.17-2.33(m,2H),1.98-2.15(m,1H),1.66-1.74與1.47-1.56(2m,1H)；ESI-MS[M+H]+ =412.2。
實例6：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(3-甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =424.2。
實例7：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =462.2。
實例8：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(3-氟-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =412.1。
實例9：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲氧基)-苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =478.1。
實例10：N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-苄基異噻唑啶-3-甲醯胺1,1-二氧化物
2-苄基-1,1-二酮基-異噻唑啶-3-羧酸之鈉鹽與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =430.1。
實例11：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-萘-1-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =444.2。
實例12：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-萘-2-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =444.2。
實例13：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[3-(三氟甲氧基)-苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =478.1。
實例14：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-酮基六氫吡啶-2-甲醯胺
(R)-1-苄基-6-酮基-六氫吡啶-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =408.2。
實例15：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-苯基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-5-酮基-1-苯基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =380.2。
實例16：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(3-氰基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =419.1。
實例17：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-5-酮基-1-(2-三氟甲基-苄基)-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =462.1。
實例18：(4R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-酮基咪唑啉啶-4-甲醯胺
(R)-3-苄基-1-甲基-2-酮基-四氫咪唑-4-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =409.2。
實例19：(2R,4S)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(2R,4S)-1-苄基-4-甲基-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =408.1。
實例20：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)胺基]丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
20.1 3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸乙酯
於(R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸(2440毫克，11.13毫莫耳)在24毫升THF與4毫升DMF混合物中之溶液內，在5℃下，連續添加1-羥基苯并三唑(1875毫克，12.24毫莫耳)、3-胺基-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(2485毫克，11.13毫莫耳；於WO 98/25883,第24頁上之實例8a中所述之製備)、EDC(2347毫克，12.24毫莫耳)及DIPEA(6.41毫升；4750毫克，36.7毫莫耳)。於室溫下攪拌過夜後，使反應混合物在減壓下濃縮，添加水，並將所獲得之混合物以醋酸乙酯萃取三次。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液(2x)、10%檸檬酸水溶液(3x)及鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，接著在減壓下移除溶劑。獲得標題化合物，為黃色油(4550毫克，產率：96%)，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。
ESI-MS[M+H]+ =425.2。
20.23-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸
將已溶於13毫升乙醇中之3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(4550毫克，得自前一步驟22.1之原料；最高10.72毫莫耳)，於室溫下，以6.43毫升2N NaOH水溶液處理過夜。為完成反應，接著，將混合物加熱至50℃，歷經2小時。添加水，然後以MTBE萃取(3x)。使用2M HCl使水層酸化至pH3，並以二氯甲烷萃取三次。接著，將合併之二氯甲烷層以水與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑。獲得標題化合物，為淡褐色粉末(2450毫克，產率：58%)。
ESI-MS[M+H]+ =397.2。
20.3(2R)-1-苄基-N-(3-羥基-4-酮基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲胺基)-丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
使3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸(300毫克，0.757毫莫耳)與吡啶-2-基甲胺(94微升，98毫克，0.908毫莫耳)溶於13毫升二氯甲烷中，並冷卻至5℃。在此溫度下，連續添加1-羥基苯并三唑水合物(127毫克，0.832毫莫耳)、EDC(160毫克，0.832毫莫耳)及三乙胺(1.58毫升，127毫克，1135毫莫耳)。於室溫下攪拌過夜後，使反應混合物在減壓下濃縮，添加水，且以醋酸乙酯萃取混合物三次。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水連續洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑。於矽膠上使用二氯甲烷/MeOH(97/3)，接著為二氯甲烷/MeOH(95/5)進行管柱層析，造成標題化合物(125毫克產率：34%)，為白色粉末。
ESI-MS[M+H]+ =487.2。
20.4(2R)-1-苄基-N-{3,4-二酮基-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)胺基]丁-2-基}-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
按實例1步驟1.2中所述，使(2R)-1-苄基-N-(3-羥基-4-酮基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺轉化成其相應之酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =485.2。
實例21：(2R)-1-苄基-N-[4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基]-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與乙胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =422.2。
實例22：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(3,5-二甲氧基-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =454.2；1 H-NMR(400 MHz DMSO),δ[ppm]：8.60-8.57(m,1H),8.03(d,1H,J=9.0 Hz),7.12(d,1H,J=4.8 Hz),7.29-7.18(m,5H),6.39-6.22(m,3H),5.22-5.17(m,1H),4.75(d,0.5H,J=15.2 Hz),4.70(d,0.5H,J=14.8 Hz),3.94-3.89(m,1H),3.40(d,0.5H,J=15.2 Hz),3.31-2.26(d,0.5H,隱藏於溶劑吸收峰下方),3.19-3.14(m,1H),3.81-2.66(m,1H),2.32-1.99(m,3H),1.74-1.69(m,0.5H),1.55-1.50(m,0.5H)。
1 H-NMR分析顯示非對映異構比例為約1:1。
實例23：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(吡啶-4-基甲基)-四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-5-酮基-1-吡啶-4-基甲基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺，使用Dess Martin試劑。
ESI-MS[M+H]+ =395.1。
實例24：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-1-(3,5-二氟-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =430.2；1 H-NMR(500 MHz DMSO),δ[ppm]：8.66-8.63(m,1H),8.07(d,1H,J=5.0 Hz),7.82(s,1H),7.28-7.11(m,6H),6.87(s,0.5H),6.86(s,0.5H),6.79(s,0.5H),6.78(s,0.5H),5.22-5.19(m,1H),4.77(d,0.5H,J=20.0 Hz),4.77(d,0.5H,J=20.0 Hz),3.99-3.96(m,1H),3.62(d,0.5H,J=15.0 Hz),3.47(d,0.5H,J=15.0 Hz),3.20-3.16(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.31-2.11(m,3H),1.76(m,0.5H),1.56(m,0.5H)。
1 H-NMR分析顯示非對映異構比例為約1:1。
下述實例25至35之化合物係以類似(2R)-1-苄基-N-(3-羥基-4-酮基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺(實例20.3)合成之方式，接著按實例1步驟1.2中所述，氧化成其相應之酮醯胺而製成。
實例25：(2R)-1-苄基-N-(4-(甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與甲胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =408.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1.5:1混合物：δ[ppm]：8.71-8.68(m,1H),8.65-8.63(m,1H),7.36-7.03(m,10H),5.26-5.19(m,1H),4.86(d,0.6H),4.76(d,0.4H),3.92-3.88(m,1H),3.52(d,0.6H),3.37(d,0.4H),3.24-3.15(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.72-2.70(m,3H),2.31-2.22(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.75-1.72(m,0.4H),1.58-1.53(m,0.6H)。
實例26：
(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與丙胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =436.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~2:1混合物：δ[ppm]：8.83-8.81(m,1H),8.69-8.67(m,1H),7.37-7.04(m,10H),5.29-5.22(m,1H),4.86(d,0.7H),4.77(d,0.3H),3.93-3.91(m,1H),3.53(d,1H),3.23-3.13(m,3H),2.82-2.77(m,1H),2.29-2.23(m,2H),2.12-2.06(m,1H),1.57-1.49(m,3H),0.98-0.86(m,3H)。
實例27：(2R)-1-苄基-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與環丙基胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =434.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.86-8.83(m,1H),8.69-8.67(m,1H),7.36-7.04(m,10H),5.26-5.18(m,1H),4.86(d,0.5H),4.77(d,0.5H),3.91-3.89(m,1H),3.52(d,0.5H),3.39-3.35(d,0.5H,隱藏於溶劑信號下方),3.23-3.19(m,1H),2.84-2.74(m,2H),2.33-2.21(m,2H),2.17-2.01(m,1H),1.76-1.70(m,0.5H),1.59-1.52(m,0.5H),0.72-0.59(m,4H)。
實例28：(2R)-1-苄基-N-(4-(異丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與異丁基胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =450.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.81-8.78(m,1H),8.68-8.67(m,1H),7.33-7.03(m,10H),5.30-5.22(m,1H),4.86(d,0.5H),4.76(d,0.5H),3.92-3.91(m,1H),3.26-3.16(m,1H),3.08-2.94(m,2H),2.86-2.74(m,1H),2.36-2.05(m,3.5H),1.88-1.70(m,2H),1.52-1.61(m,0.5H),0.95-0.83(m,6H)。
實例29：(2R)-1-苄基-N-(4-(環丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與環丁基胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =448.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~2：1混合物：δ[ppm]：9.05-9.03(m,1H),8.70-8.68(m,1H),7.36-7.03(m,10H),5.21-5.15(m,1H),4.85(d,0.7H),4.75(d,0.3H),4.31-4.25(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.50(d,0.7H),3.38-3.33(d,0.3H,隱藏於溶劑信號下方),3.21-3.17(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.29-2.04(m,6H),1.72-1.53(m,4H)
實例30：(2R)-1-苄基-N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與O-甲基羥胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺，使用2-碘氧基苯甲酸(IBX)：將IBX(293毫克，0.472毫莫耳)添加至(2R)-1-苄基-N-(3-羥基-4-(甲氧基胺基)-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺(143毫克，0.337毫莫耳)在DMSO(5毫升)中之溶液內。在攪拌2小時後，添加更多IBX(105毫克，0.169毫莫耳)，並持續攪拌過夜。添加飽和NaHCO3 水溶液，且將反應混合物以水與DCM稀釋。分離有機層，及以DCM萃取水層。將合併之有機層以水洗滌，並脫水乾燥(MgSO4 )。使所獲得之粗產物溶於最少量之DCM中，且添加乙醚。單離所形成之沉澱物，及在真空中乾燥。獲得標題化合物，為無色固體(12毫克，8%)。
ESI-MS[M+H]+ =424.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)單一非對映異構物，絕對組態並未測定：δ[ppm]：8.24-8.22(m,1H),7.31-7.22(m,9H),7.02-7.00(m,2H),5.52-5.47(m,1H),4.74-4.70(m,1H),3.95-3.93(m,1H),3.65(s,3H),2.70-2.44(m,2H,隱藏於溶劑信號下方),2.36-2.09(m,4H),1.79-1.72(m,1H)。
實例31：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與2-(吡啶-2-基)乙胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =499.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.84-8.79(m,1H),8.59-8.56(m,1H),8.47-8.46(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.31-7.19(m,10H),7.12-7.10(m,1H),7.01-6.99(m,1H),5.27-5.18(m,1H),4.82(d,0.5H),4.73(d,0.5H),3.89-3.86(m,1H),3.56-3.47(m,3H),3.15-3.11(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.30-2.19(m,2H),2.11-2.01(m,1H),1.72-1.70(m,0.5H),1.55-1.51(m,0.5H)。
實例32：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與3-(吡啶-2-基)丙-1-胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =513.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~4:3混合物：δ[ppm]：8.84-8.79(m,1H),8.61-8.59(m,1H),8.45-8.43(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.31-7.14(m,10H),7.11(d,1H),7.00(d,1H),5.27-5.18(m,1H),4.82(d,0.6H),4.73(d,0.4H),3.89-3.86(m,1H),3.50(d,0.6H),3.35(d,0.4H),3.21-3.16(m,3H),2.78-2.70(m,3H),2.29-1.99(m,3H),1.91-1.84(m,2H),1.73-1.68(m,0.4H),1.55-1.49(m,0.6H)。
實例33：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-苯基丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與3-苯基丙-1-胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =512.3。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~4:3混合物：δ[ppm]：8.89-8.85(m,1H),8.70-8.67(m,1H),7.36-6.98(m,15H),5.30-5.21(m,1H),4.86(d,0.6H),4.76(d,0.4H),3.89-3.86(m,1H),3.53(d,0.6H),3.24-3.05(m,3H),2.82-2.67(m,1H),2.64-1.53(m,2H),2.33-2.05(m,3H),1.84-1.71(m,2.4H),1.59-1.54(m,0.6H)。
實例34：(2R)-1-苄基-N-(4-(乙基(甲基)胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與N-甲基乙胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =436.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~2:1混合物：δ[ppm]：8.82-8.79(m,1H),7.35-7.22(m,8H),7.10-7.08(m,1.5H),7.01-7.00(m,0.5H),4.90-4.87(m,1H),4.82-4.75(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.44-3.19(m,4H),2.99-2.87(m,4H),2.37-2.17(m,2H),2.14-2.04(m,1H),1.67-1.60(m,0.3H),1.53-1.43(m,0.6H),1.16-1.05(m,3H)。
實例35：(2R)-1-苄基-N-(4-(2-氯苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與(2-氯苯基)甲胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =518.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：9.36(brs,1H),8.76-8.75(m,1H),7.47-7.05(m,14H),5.29-5.19(m,1H),4.89-4.86(m,0.5H),4.78-4.75(m,0.5H),3.92(brs,1H),3.57-3.52(d,0.5H),3.38-3.32(0.5H隱藏於溶劑信號下方),3.25-3.23(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.35-2.05(m,4H),1.76-1.71(m,0.5H),1.58-1.55(m,0.5H)。
實例36：(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
36.1 2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸
標題化合物係按實例20步驟20.1與20.2中所述，以類似3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯合成之方式，接著為提供3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸之皂化作用而製成。
ESI-MS[M+H]+ =465.1。
36.2 (2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與環丙基胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =502.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~3:1混合物：δ[ppm]：8.78-8.77(m,1H),8.60-8.57(m,1H),7.76-7.50(m,4H),7.35-7.18(m,5H),5.27-5.22(m,1H),4.99-4.90(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.82-2.69(m,2H),2.35-2.15(m,3H),1.84-1.80(m,0.3H),1.62-1.55(m,0.7H),0.70-0.61(m,4H)。
實例37：(2R)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)-苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與乙胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =490.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~2:1混合物：δ[ppm]：8.74-8.72(m,1H),8.60-8.57(m,1H),7.75-7.50(m,4H),7.34-7.17(m,5H),5.28-5.24(m,1H),4.98-4.90(m,1H),4.00-3.99(m,1H),3.88(d,0.7H),3.83(d,0.3H),3.20-3.16(m,3H),2.79-2.70(m,1H),2.34-2.13(m,3H),1.84-1.80(0.3H),1.60-1.56(m,0.7H),1.10-1.06(m,3H)。
實例38：(2R)-N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與苯基甲胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =552.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~3:2混合物：δ[ppm]：9.26-9.25(m,1H),8.64-8.60(m,1H),7.75-7.48(m,3H),7.35-7.16(m,11H),5.27-5.21(m,1H),4.94(t,1H),4.37-4.34(m,2H),4.01-4.00(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.21-3.14(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.36-2.13(m,3H),1.81-1.77(0.4H),1.61-1.54(m,0.6H)。
實例39：(2R)-N-(4-(異丙基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與丙-2-胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =504.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.64-8.60(m,2H),7.77-7.49(m,3H),7.35-7.18(m,6H),5.30-5.23(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.02-3.80(m,3H),3.19-3.16(m,1H),3.79-3.70(m,1H),2.35-2.26(m,3H),1.85-1.81(0.5H),1.59-1.55(m,0.5H),1.15-1.12(m,6H)。
實例40：(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與2-(吡啶-2-基)乙胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =567.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.84-8.81(m,1H),8.58-8.54(m,1H),8.51-8.50(m,1H),7.74-7.59(m,3H),7.53-7.48(m,1H),7.34-7.15(m,8H),5.28-5.24(m,1H),4.97-4.90(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.89(d,0.7H),3.83(d,0.3H),3.60-3.46(m,2H),3.15-3.09(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.34-2.13(m,3H),1.84-1.80(m,0.3H),1.60-1.55(m,0.7H)。
實例41：(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與3-(吡啶-2-基)丙-1-胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =581.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.84-8.83(m,1H),8.61-8.58(m,1H),8.48-8.47(m,1H),7.74-7.58(m,3H),7.52-7.48(m,1H),7.34-7.17(m,8H),5.28-5.25(m,1H),4.98-4.90(m,1H),4.01-3.99(m,1H),3.90(d,0.6H),3.83(d,0.4H),3.23-3.13(m,2H),2.80-2.70(m,3H),2.54-2.52(m,1H),2.33-2.15(m,3H),1.93-1.80(m,2.4H),1.60-1.56(m,0.6H)。
實例42：(2R)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
42.12-羥基-3-((R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸
標題化合物係按實例20步驟20.1與20.2中所述，以類似3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯合成之方式，接著為提供3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸之皂化作用而製成。
ESI-MS[M+H]+ =495.2
42.2(2R)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與乙胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =520.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.79-8.70(m,1H),8.32-8.31(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.33-7.16(m,7H),5.45-5.41(m,0.5H),5.20-5.17(m,0.5H),4.93-4.86(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.71(s,2H),3.40(s,3H),3.23-3.13(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.15-2.11(m,1H),2.04-1.96(m,1.5H),1.89-1.80(m,1H),1.41-1.37(m,0.5H),1.11-1.04(m,3H)。
實例43：(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲胺基)丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與吡啶-2-基甲胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =583.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~3:4混合物：δ[ppm]：9.32-9.22(m,1H),8.53-8.51(m,1H),8.37-8.33(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.35-7.19(m,9H),5.47-5.41(m,0.5H),5.24-5.19(m,0.5H),4.95-4.87(m,1H),4.50-4.45(m,2H),3.99(d,1H),3.73(s,3H),3.26-3.15(m,1H),2.82-2.61(m,1H),2.18-1.91(m,3H),1.90-1.77(m,1H),1.45-1.39(m,1H)。
實例44：(2R)-N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與苯基甲胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =582.3。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：9.39-9.31(m,1H),8.40-8.36(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.37-7.19(m,12H),5.46-5.43(m,0.5H),5.22-5.18(m,0.5H),4.95-4.88(m,1H),4.39-4.35(m,2H),4.99(d,1H),3.72(s,3H),3.41-3.38(m,1H,隱藏於溶劑信號下方),3.22-3.16(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.14-2.11(m,1H),2.04-1.96(m,1.5H),1.87-1.77(m,1H),1.41-1.40(m,0.5H)。
實例45：(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
45.1 2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸
標題化合物係按實例20步驟20.1與20.2中所述，以類似3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯合成之方式，接著為提供3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸之皂化作用而製成。
ESI-MS[M+H]+ =481.1
45.2 (2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與2-(吡啶-2-基)乙胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺；ESI-MS[M+H]+ =583.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~3:2混合物：δ[ppm]：8.86-8.84(m,1H),8.59-8.57(m,1H),8.50-8.49(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.46-7.12(m,11H),5.29-5.25(m,1H),4.89-4.82(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.72(d,0.6H),3.65(d,0.4H),3.60-3.49(m,2H),3.17-3.12(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.33-2.07(m,3H),1.79-1.74(m,0.4H),1.59-1.53(m,0.6H)。
實例46：(2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
46.1 3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸
標題化合物係按實例20步驟20.1與20.2中所述，以類似3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯合成之方式，接著為提供3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸之皂化作用而製成。
ESI-MS[M+H]+ =431.1。
46.2 (2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與環丙基胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =468.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~3:2混合物：δ[ppm]：8.85-8.84(m,1H),8.67-8.66(m,1H),7.48-7.11(m,9H),5.27-5.21(m,1H),4.86-4.78(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.79(d,0.6H),3.70(d,0.4H),3.22-3.19(m,1H),2.82-2.74(m,2H),2.33-2.12(m,3H),1.80-1.76(m,0.4H),1.60-1.56(m,0.6H),0.71-0.55(m,4H)。
實例47：(2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與乙胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =456.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.81-8.79(m,1H),8.67-8.64(m,1H),7.49-7.09(m,9H),5.26-5.24(m,1H),4.83(d,0.5H),4.78(d,0.5H),4.02-3.98(m,1H),3.81-3.35(m,2H,隱藏於溶劑信號下方),3.23-3.17(m,2H),2.79-2.73(m,1H),2.32-2.11(m,3H),1.79-1.76(m,0.5H),1.59-1.55(m,0.5H),1.10-1.07(m,3H)。
實例48：(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
48.1 3-((R)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸
標題化合物係按實例20步驟20.1與20.2中所述，以類似3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯合成之方式，接著為提供3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸之皂化作用而製成。
ESI-MS[M+H]+ =433.1。
48.2(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與環丙基胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =470.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~3:2混合物：δ[ppm]：8.85-8.81(m,1H),8.64-8.60(m,1H),7.43-6.98(m,8H),5.28-5.19(m,1H),4.86-4.76(m,1H),3.97-3.80(m,2H),3.24-3.16(m,1H),2.81-2.72(m,2H),2.25-2.00(m,3H),1.77-1.73(m,0.6H),1.50-1.46(m,0.4H),0.70-0.55(m,4H)。
實例49：
(2R)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與乙胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =458.2。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.82-8.77(m,1H),8.64-8.60(m,1H),7.42-6.99(m,8H),5.30-5.19(m,1H),4.84(d,0.5H),4.78(d,0.5H),3.97-3.92(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.23-3.15(m,3H),2.82-2.73(m,1H),2.24-2.00(m,3H),1.77-1.35(m,0.5H),1.49-1.46(m,0.5H),1.14-1.04(m,3H)。
實例50：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-5-酮基-1-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苄基)-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =492.1
實例51：(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2,6-二氟苄基)-四氫吡咯-2-甲醯胺
(R)-5-酮基-1-(2,6-二氟苄基)-四氫吡咯-2-羧酸與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =430.1
實例52：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與C-噻唑-5-基-甲基胺(5-噻唑甲胺)之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =491.1。
1 H-NMR(500 MHz DMSO)非對映異構物之~5:3混合物：δ[ppm]：9.47-9.46(m,1H),9.00(s,1H),8.71-8.70(m,1H),7.81(s,1H),7.34-7.04(m,10H),5.30-5.21(m,1H),5.87-5.75(m,1H),5.65-4.48(m,2H),3.91-3.90(m,1H),3.54-3.20(m,2H),2.83-2.79(m,1H),2.33-2.01(m,3H),1.74-1.69(m,0.3H),1.57-1.51(m,0.5H)。
實例53：(2R)-N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與苯并[d]噻唑-2-基甲胺鹽酸鹽之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =541.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),一種非對映異構物：δ[ppm]：9.77-9.74(m,1H),8.74-8.73(m,1H),8.08(d,1H),7.98(d,1H),7.55-7.08(m,12H),5.27-5.22(m,1H),4.88-4.79(m,2H),3.93(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.28-2.05(m,3H),1.59-1.56(m,1H)。
實例54：(2R)-1-苄基-N-(4-嗎福啉基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與嗎福啉之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =464.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO)非對映異構物之~1:2混合物：δ[ppm]：8.89-8.88(m,1H),7.34-7.03(m,10H),4.92-4.79(m,2H),3.87-3.86(m,1H),3.63-3.26(m,10H),2.98-2.93(m,1H),2.33-2.11(m,3H),1.72-1.60(m,0.3H),1.57-1.50(m,0.6H)。
實例55：(2R)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺 55.1 2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸
標題化合物係以類似實例20.1中所述之3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯製備之方式，接著為提供實例20.2中所述之3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸之皂化作用而製成。
ESI-MS[M+H]+ =504.2
55.2 (2R)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與乙胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =490.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO)非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.80-8.79(m,1H),8.68-8.67(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.40-7.25(m,7H),5.28-5.23(m,1H),4.91-4.88(m,0.5H),4.79-4.76(m,0.5H),3.95-3.94(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.55-3.52(m,1H),3.25-3.14(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.38-2.05(m,3H),1.83-1.72(m,0.5H),1.65-1.56(m,0.5H),1.14-1.05(m,3H)。
實例56：(2R)-1-苄基-N-(4-(環己胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與環己胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =476.2。
1 H-NMR(400 MHz DMSO),非對映異構物之~4:3混合物：δ[ppm]：8.64-8.57(m,2H),7.36-7.05(m,8H),7.16-7.14(m,1H),7.05-7.03(m,1H),5.31-5.21(m,1H),4.86(d,0.6H),4.77(d,0.4H),3.93-3.89(m,1H),3.63-3.51(m,1.5H),3.40-3.32(m,0.5H),3.23-3.17(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.36-2.02(m,3H),1.74-1.59(m,6H),1.37-1.27(m,5H)。
實例57：(2R)-N-(4-(2-苯甲醯基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與苯甲醯肼之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =513.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：10.86(d,1H),10.59(d,1H),8.70-8.67(m,1H),7.92-7.91(m,2H),7,1-7.09(m,13H),5.34-5.24(m,1H),4.87(d,0.5H),4.78(d,0.5H),3.94-3.93(m,1H),3.58(d,1H),3.44-3.28(d,1H,隱藏於溶劑信號下方),2.87-2.82(m,1H),2.40-2.33(m,3H),1.83-1.77(m,0.5H),1.66-1.59(m,0.5H)。
實例58：(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，2-羥基-3-((R)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺基)-4-苯基丁酸與環丙胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =502.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~2:1混合物：δ[ppm]：8.84-8.83(m,1H),8.69-8.67(m,1H),7.71-7.65(m,2H),7.40-7.23(m,7H),5.23-5.20(m,1H),4.89(d,0.6H),4.77(d,0.3H),3.95-3.92(m,1H),3.70-3.52(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.82-2.74(m,2H),2.34-2.09(m,3H),1.79-1.74(m,0.3H),1.60-1.56(m,0.6H),0.70-0.62(m,4H)。
實例59：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與2-胺基甲基噻唑之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H+]=491.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~5:3混合物：δ[ppm]：9.64-9.64(m,1H),8.73-8.72(m,1H),7.76-7.66(m,2H),7.3-7.05(m,10H),5.31-5.24(m,1H),4.89-4.57(m,3H),3.93-3.92(m,1H),3.55(d,1H),3.24(d,1H),2.86-2.82(m,1H),2.33-1.98(m,3H),1.77-1.72(m,0.4H),1.58-1.57(m,0.7H)。
實例60：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與2-噻吩甲胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =490.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~2:1混合物：δ[ppm]：9.44-9.42(m,1H),8.72-8.69(m,1H),7.44-6.98(m,13H),5.32-5.22(m,1H),4.91-4.75(m,1H),4.54(s,2H),3.94-3.92(m,1H),3.57-3.41(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.36-2.02(m,3H),1.81-1.69(m,0.3H),1.63-1.49(m,0.6H)。
實例61：(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺 61.1 3-((R)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸
標題化合物係以類似實例20.1中所述之3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯製備之方式,接著為提供實例20.2中所述之3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸之皂化作用而製成。
ESI-MS[M+H]+ =492.1
61.2 (2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與環丙胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =502.1。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.85-8.81(m,1H),8.53-8.49(m,1H),7.47-7.23(m,8H),5.38-5.33(m,0.5H),5.23-5.21(m,0.5H),5.00-4.92(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.22-3.16(m,1H)c2.82-2.72(m,2H),2.22-1.92(m,3H),1.81-1.78(m,0.5H),1.47-1.43(m,0.5H),0.73-0.63(m,4H)。
實例62：(2R)-1-(2,6-二氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式,3-((R)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與乙胺之偶合,及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+=490.1。
1 H-NMR(500MHzDMSO),非對映異構物之~ 1：1混合物：δ[ppm]：8.82-8.79(m,1H),8.54-8.49(m,1H),7.47-7.24(m,8H),5.38(ψs,0.5H),5.23(ψs,0.5H),5.01-4.92(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.22-3.17(m,3H),2.75(ψs,1H),2.21-1.93(m,3H),1.81-1.79(m,0.5H),1.44-1.43(m,0.5H),1.22-1.09(m,3H)。
實例63：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與4-(胺基甲基)吡啶之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =485.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO)，非對映異構物之~4:1混合物：δ[ppm]：9.41-9.40(m,1H),8.75-8.74(m,1H),8.52-8.51(m,2H),7.33-7.04(m,12H),5.28-5.21(m,1H),4.86(d,0.2H),4.76(d,0.8H),4.40(s,2H),3.92-3.90(m,1H),3.55-3.52(m,1H),2.23-3.21(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.31-2.02(m,3H),1.74-1.69(m,0.2H),1.56-1.55(m,0.8H)。
實例64：(2R)-1-苄基-N-(4-(唑-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與唑-2-基-甲基胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =475.2。
實例65：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(苯基胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與苯胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =470.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：10.70(s,1H),8.83(d,1H),7.84(s,2H),7.40-6.99(m,13H),5.28-5.27(m,1H),4.87(s,0.5H),4.75(d,0.5H),3.92-3.90(m,1H),3.55-3.29(m,2H),2.92-2.87(m,1H),2.33-2.02(m,3H),1.76-1.71(m,0.5H),1.58-1.55(m,0.5H)。
實例66：(2R)-N-(4-(苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-5-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與3,4-亞甲二氧基苄胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =528.3。
1 H-NMR(500 MHz DMSO)，非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：9.27(d,1H),8.72-8.6(m,1H),7.32-6.78(m,13H),6.00(2xs,2H),5.29-2.18(m,1H),4.85(d,0.5H),4.75(d,0.5H),4.33-4.31(m,2H),3.91-3.89(m,1H),3.56(d,0.5H),3.38-3.35(m,0.5H,隱藏於溶劑信號下方),3.23-3.20(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.29-2.04(m,3H),1.73-1.68(m,0.5H),1,55-1.51(m,0.5H)。
實例67：(2R)-1-苄基-N-(4-(4-氟苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與4-氟苄基胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =502.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~3:2混合物：δ[ppm]：9.36-9.35(m,1H),8.72(s,1H),7.34-7.04(m,14H),5.29-5.22(m,1H),4.86(d,0.6H),4.76(d,0.4H),4.36(s,2H),3.92-3.90(m,1H),3.55-3.52(m,1H),3.24-3.21(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.33-2.05(m,3H),1.74-1.69(m,0.4H),1.55-1.53(m,0.6H)。
實例68：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與4-(三氟甲基)苄胺之偶合，及所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =552.3。
1 H-NMR(500 MHz DMSO)，非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：9.44-9.42(m,1H),8.74-8.72(m,1H),7.72-7.71(m,2H),7.53-7.50(2H),7.33-7.03(m,10H),5.28-5.18(m,1H),4.86(d,0.5H),4.75(d,0.5H),4.46-4.45(m,2H),3.91-3.89(m,1H),3.54-3.51(m,1H),3.24-3.21(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.29-2.02(m,3H),1.72-1.67(m,0.5H),1.57-1.48(m,0.5H)。
實例69：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)-丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與(R)-(-)-四氫呋喃甲基胺，使用六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HATU)及N,N- 二異丙基乙胺(DIPEA)之偶合，接著為所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =478.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.77-8.65(m,2H),7.37-7.04(m,10H),5.33-5.23(m,1H),4.86(d,0.5H),4.77(d,0.5H),3.97-3.90(m,2H),3.80-3.75(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.54(d,0.5H),3.36-3.35(m,0.5H,隱藏於溶劑信號下方),3.27-3.18(m,3H),2.82-2.76(m,1H),2.34-2.16(m,2H),2.18-2.04(m,1H),1.92-1.72(m,3H),1.61-1.56(m,2H)。
實例70：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)-丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與(S)-(+)-四氫呋喃甲基胺使用HATU及DIPEA之偶合，接著為所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =478.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO)，僅一種非對映異構物：δ[ppm]：8.75-8.66(m,2H),7.37-7.15(m,10H),5.26-5.22(m,1H),4.86(d,1H),3.98-3.90(m,2H),3.80-3.76(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.53(d,1H),3.33-3.16(m,3H),2.81-2.76(m,1H),2.27-2.23(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.93-1.78(m,3H),1.61-1.52(m,2H)。
實例71：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與2-(噻吩-3-基)乙胺鹽酸鹽使用HATU及DIPEA之偶合，接著為所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =504.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),僅一種非對映異構物(絕對組態並未測定)：δ[ppm]：8.90(s,1H),8.67(s,1H),7.47-7.04(m,13H),5.27(m,1H),4.89.4.86(m,1H),3.94-3.93(m,1H),3.56-3.42(m,3H,隱藏於溶劑信號下方),3.19-3.17(m,1H),2.86-2.75(m,3H),2.31-2.06(m,3H),1.58-1.57(m,1H)。
實例72：(2R)-1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
以如上文所述之方式，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與呋喃-2-基甲胺使用HATU及DIPEA之偶合，接著為所形成中間物羥基醯胺之氧化成其相應酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =474.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~3:1混合物：δ[ppm]：9.26(d,1H),8.70(d,1H),7.59(s,1H),7.35-7.04(m,10H),6.41(s,1H),6.28(s,1H),5.27-5.21(m,1H),4.86(d,0.7H),4.76(d,0.3H),4.42-4.32(m,2H),3.91-3.89(m,1H),3.53(d,1H),3.23-3.20(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.31-2.01(m,3H),1.74-1.69(m,0.3H),1.55-1.54(m,0.7H)。
實例73：(2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺‧三氟醋酸 73.1　(2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
類似實例1步驟1.1，3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸與苄基肼二鹽酸鹽之偶合係提供其相應之羥基醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =501.3。
73.2 1-苄基-2-(3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁醯基)肼羧酸第三-丁酯
將NaOH(1M，在水中，2毫升，2毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁酯(Boc2 O)(144毫克，0.659毫莫耳)添加至(2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺(300毫克，0.599毫莫耳)在t-BuOH(6毫升)中之混合物內。於攪拌過夜後，添加水(20毫升)，並以EtOAc萃取混合物。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4 )。藉急驟式管柱層析純化(梯度液1-10%MeOH在DCM中)，提供標題化合物(130毫克，36%)。
ESI-MS[M+Na]+ =623.3，[M-Boc+H]+ =501.2。
73.3 1-苄基-2-(3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-酮基-4-苯基丁醯基)肼羧酸第三-丁酯
將IBX(189毫克，0.303毫莫耳，45重量%)添加至1-苄基-2-(3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基丁醯基)-肼羧酸第三-丁酯(130毫克，0.216毫莫耳)在DMSO(3毫升)中之溶液內。於攪拌過夜後，添加飽和NaHCO3 水溶液(15毫升)與水(15毫升)。以EtOAc萃取混合物，將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4 )。藉急驟式管柱層析純化(梯度液1-10% MeOH在DCM中)，提供標題化合物(110毫克，85%)。
ESI-MS[M+Na]+ =621.3,[M-Boc+H]+ =499.2。
73.4　(2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺‧三氟醋酸
將三氟醋酸(TFA)(0.2毫升，2.60毫莫耳)添加至1-苄基-2-(3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-酮基-4-苯基丁醯基)肼羧酸第三-丁酯(110毫克，0.184毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內。在攪拌4小時後，於真空中移除溶劑，並將所得之殘留物以乙醚研製，提供標題化合物(48毫克，43%)。
ESI-MS[M+H]+ =499.2。
實例74：(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺 74.1 3-(第三-丁氧羰基胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯
於10℃下，將Et3 N(6毫升，43.00毫莫耳)添加至氯化4-乙氧基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-銨(4.7克，18.10毫莫耳)在THF(50毫升)中之懸浮液內。在10分鐘內，於10℃下，添加二碳酸二-第三-丁酯(4.2克，19.24毫莫耳)在THF(30毫升)中之溶液。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。使溶劑在真空中減體積，且以DCM萃取殘留物。將合併之有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。藉急驟式管柱層析純化(DCM/MeOH)，提供標題化合物(4.5克，77%)。
ESI-MS[M+H]+ =224.1。
74.2 4-(環丙胺基)-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸第三-丁酯
於5℃下，將EDC(8.3克，43.3毫莫耳)、HOBT(6.6克，43.1毫莫耳)及Et3 N(7毫升，50.2毫莫耳)添加至3-(第三-丁氧羰基胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸(10.6克，35.9毫莫耳)與環丙基胺(3.3毫升，47.6毫莫耳)在DCM(300毫升)中之混合物內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。於冷卻至5℃後，添加更多環丙基胺(2毫升，28.5毫莫耳)、EDC(5克，26.1毫莫耳)、HOBT(4克，26.1毫莫耳)及Et3 N(3.5毫升，25.1毫莫耳)，使混合物溫熱至室溫，且持續攪拌過夜。添加DCM(300毫升)，接著以0.5M HCl水溶液、鹽水洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。使粗產物自甲基-第三-丁基醚再結晶，將所獲得之結晶以正-戊烷洗滌，並乾燥，提供標題化合物(10.2克，85%)。
ESI-MS[M-Boc+H]+ =231.1。
74.3 3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-苯基丁醯胺鹽酸鹽
將HCl(4M，在二氧陸圜中，16毫升，64.00毫莫耳)逐滴添加至4-(環丙胺基)-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸第三-丁酯(7.5克，22.43毫莫耳)在DCM(130毫升)中之溶液內。於攪拌5小時後，添加另外之HCl(4M，在二氧陸圜中，5毫升，20.00毫莫耳)，並持續攪拌過夜。使溶劑在真空中減體積，且添加甲基-第三-丁基-醚(200毫升)。將所獲得之沉澱物過濾，以甲基-第三-丁基-醚與正-戊烷洗滌，及乾燥，提供標題化合物(5.8克，96%)。
ESI-MS[M+H]+ =236.1。
74.4　(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
將DIPEA(0.8毫升，4.58毫莫耳)添加至(R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸(234毫克，0.74毫莫耳)與3-胺基-N-環丙基-2-羥基-4-苯基丁醯胺鹽酸鹽(200毫克，0.74毫莫耳)在DCM(50毫升)中之混合物內。於攪拌10分鐘後，添加HATU(337毫克，0.89毫莫耳)，並持續攪拌過夜。將反應混合物以DCM稀釋，且添加水。分離有機層，及以DCM萃取水層。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。在真空中移除溶劑，提供標題化合物(498毫克，95%，約75%純度)。
ESI-MS[M+H]+ =534.3。
74.5　(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
按實例1步驟1.2中所述，使(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺(498毫克，95%，約75%純度)氧化成其相應之酮醯胺。
ESI-MS[M+H]+ =532.2。
1 H-NMR(500 MHz DMSO),非對映異構物之~1:1混合物：δ[ppm]：8.87-8.80(m,1H),8.35-8.32(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.35-7.18(m,7H),5.46-5.42(m,0.5H),5.20-5.16(m,0.5H),4.96-4.88(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.72(s,3H),3.22-3.16(m,1H),2.84-2.71(m,2H),2.16-1.81(m,4H),1.42-1.19(m,1H),0.72-0.62(m,4H)。
實例75：(2R)-1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-苯基乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺
3-((R)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺基)-2-羥基-4-苯基-丁酸與2-苯基乙基-1-胺之偶合，及所形成羥基醯胺中間物之氧化成其相應酮醯胺。
抑制鈣蛋白酶與組織蛋白酶之生物學研究
採用下列溶液與緩衝劑：
-　HBS(對於40毫升)：800微升1M HEPES；2.16毫升100 mM KCl；4.8毫升1M NaCl；3.59毫升5%葡萄糖；60微升1M MgSO4 ；400微升100 mM丙酮酸Na,28.19毫升水；pH 7.2-7.5。
-　溶胞緩衝劑(對於20毫升)：400微升1M Tris pH 8.2；2.74毫升1M NaCl；520微升0.5M EDTA；2毫升10% triton X-100；0.8毫升(=1:25) CompletePlus(1個片劑/2毫升H2 O)；200微升100 mM Pefabloc；13.34毫升水,pH 8.2。
-　TBST(10x)(對於1升)：100 mM Tris(12.1克)；1.5M NaCl(87克)；1% Tween 20(10克)，調整至pH 8。
I　於活體外之酵素抑制：
測試關於其相應酵素活性之阻抑係利用動力學螢光檢測(激發390毫微米，發射460毫微米)進行。
表觀Ki值係藉由Cheng-Prussoff關係，計算自實驗上所測得之IC50 值，假設可逆競爭性酵素抑制。在上文所示之檢測條件下所使用受質之Km值為：90 μM(Z-Phe-Arg-AMC，組織蛋白酶B)、10 μM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC，組織蛋白酶K)、2 μM(Z-Phe-Arg-AMC，組織蛋白酶L)及30 μM(Z-Val-Val-Arg-AMC，組織蛋白酶S)。
所顯示之Ki值為以2至4個獨立劑量-作用圖為基礎所計算之抑制常數之平均。
使用下列檢測： 1.　鈣蛋白酶I：
20 nM鈣蛋白酶-I-經單離自人類紅血球(Calbiochem#208713)，100 μM Suc-Leu-Tyr-AMC(Bachem#I-1355)作為受質，在具有62 mM咪唑、0.3 mM CaCl2 、0.10% CHAPS、0.05% BSA、1 mM DTT之緩衝劑中，於pH 7.3及室溫下。
2.　組織蛋白酶B：
0.25 nM組織蛋白酶B-經單離自人類肝臟(Calbiochem#219362)，100 μMZ-Phe-Arg-AMC(Bachem#I-1160)作為受質，50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱胺酸，pH 6.0，室溫。
3.　組織蛋白酶K：
3 nM組織蛋白酶K-經活化自得自E.coli之重組人類前組織蛋白酶K(Calbiochem#342001)，10 μM Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol#P-142)作為受質，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱胺酸中，pH 6.0，室溫。
4.　組織蛋白酶L：
1 nM組織蛋白酶L-經單離自人類肝臟(Calbiochem#219402)，2 μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem#I-1160)作為受質，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱胺酸中，pH 6.0，室溫。
5.　組織蛋白酶S：
得自E. coli之0.5 nM重組人類組織蛋白酶S(Calbiochem#219343)，20 μM Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem#I-1540)作為受質，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱胺酸中，pH 6.0，室溫。
活體外測定之結果係顯示於表1中。下列縮寫係被使用於表1中：在"鈣蛋白酶活性"欄中，+++表示鈣蛋白酶Ki(Ki(鈣蛋白酶))為<50 nM，++係意謂50 nM≦Ki(鈣蛋白酶)<100 nM，及+係意謂100 nM≦Ki(鈣蛋白酶)<600 nM。
"Sel. cat. B"欄係表示Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)比例。關於此點，+++係意謂Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)比例為>30，++係意謂10<Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)≦30，而+係意謂5<Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)≦10。
"Sel. cat. K"欄係表示Ki(組織蛋白酶K)/Ki(鈣蛋白酶)比例。關於此點，+++係意謂Ki(組織蛋白酶K)/Ki(鈣蛋白酶)比例為>30，++係意謂10<Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)≦30，而+係意謂5<Ki(組織蛋白酶K)/Ki(鈣蛋白酶)≦10。
"Sel. cat. L"欄係表示Ki(組織蛋白酶L)/Ki(鈣蛋白酶)比例。關於此點，+++係意謂Ki(組織蛋白酶L)/Ki(鈣蛋白酶)比例為>30，++係意謂10<Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)≦30，而+係意謂5<Ki(組織蛋白酶L)/Ki(鈣蛋白酶)≦10。
"Sel. cat. S"欄係表示Ki(組織蛋白酶S)/Ki(鈣蛋白酶)比例。關於此點，+++係意謂Ki(組織蛋白酶S)/Ki(鈣蛋白酶)比例為>100，++係意謂30<Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)≦100，而+係意謂10<Ki(組織蛋白酶S)/Ki(鈣蛋白酶)≦30。
II　測定細胞鈣蛋白酶抑制之譜質(spectrin)蛻變-4檢測：
檢測設計與程序係如由Chatterjee；BMC 1998,6 ,第509-522頁所揭示；EC50 值係計算自譜質之百分比降解，作為劑量之函數。
細胞培養條件：蛻變-4細胞係於37℃，5% CO2 下被保持在具有10% FCS與50微克/毫升健大黴素(gentamicin)之RPMI 1640+GlutamaxTM I培養基(Gibco)中，並分開1:15，一週兩次。
蛻變-4細胞之製備：將細胞洗滌，計數，及以2 x 107 個細胞/毫升之濃度溶於HBS緩衝劑中。
抑制劑物質之稀釋：使所有抑制劑以10-2 M之濃度溶於DMSO中。然後，將儲備溶液在DMSO(=6.67 x 10-4 M)中稀釋1:15。接著，將經稀釋1:15之儲備溶液在DMSO中，於兩步驟(=1.67 x 10-4 M與4.17 x 10-5 M)中稀釋1:4。然後，此三種溶液係進一步在HBS緩衝劑中稀釋1:50，而得具有濃度為1.33 x 10-5 M、3.36 x 10-6 M及8.34 x 10-7 M之溶液。
待測混合物：關於各混合物，係將106 個細胞(參閱上文)引進1.5毫升Eppendorf管中。於此等之中，係在各情況中添加150微升經稀釋物質(最後濃度10-5 M；2.5 x 10-6 M及6.25 x 10-7 M)，並充分混合。負對照組與正對照組係作為對照組使用。於此情況中，首先僅將150微升HBS緩衝劑以吸量管吸取至細胞上。將所有混合物在37℃，5% CO2 下，於培養器中培養10分鐘。然後，除了負對照組之外，於各情況中係添加CaCl2 (最後濃度5 mM)與離子黴素(最後濃度5 μM)，充分混合，及在37℃，5% CO2 下，於培養器中培養30分鐘。接著，在700克下離心5分鐘。拋棄上層清液，並使顆粒溶於20微升溶胞緩衝劑中。隨後將混合物放置在冰上，歷經30-60分鐘，然後，在15000克下離心15分鐘。移除上層清液，並置於新Eppendorf管中。蛋白質測定係接著於其上進行，例如使用MicroBCA檢測(Pierce)。
SDS-PAGE電泳：將得自各混合物之10微克總蛋白質置於新Eppendorf管中，且在以相同體積，以吸量管吸取2x Tris-甘胺酸SDS試樣緩衝劑(Invitrogen)與1/10體積之1M DTT之後，充分混合，並於95℃下加熱15分鐘。使溶液短暫地離心，並裝填至6% SDS凝膠(Invitrogen)上。凝膠係在100V下，以1x Tris-甘胺酸laemmli緩衝劑(Biomol)操作，直到標記物之下方譜帶已達到凝膠之底部為止。
Western氏沾吸：將凝膠自裝置移除，並沾吸至硝基纖維素上，於1x Tris-甘胺酸轉移緩衝劑(Invitrogen)+20%甲醇中，使用1.5 A/平方公分，在FastBlot室(Biometra)中，歷經30分鐘。移除硝基纖維素濾器，在TBST緩衝劑中短暫地洗滌，並在RT(室溫)下，於TBST/5%奶粉中阻斷1小時。然後，將經阻斷之硝基纖維素與抗-譜質Ab(Chemicon)(1:10000在TBST/5%奶粉中)，在室溫下一起培養3小時，或於4℃下過夜。將硝基纖維素在TBST緩衝劑中洗滌3x。接著，將其與抗-老鼠IgG(POD)抗體(Sigma)(1:10000在TBST/5%奶粉中)，在室溫下一起培養1小時。
然後，將硝基纖維素在TBST緩衝劑中洗滌5x。於下一個步驟中，將West Pico化學發光受質(Pierce)之5毫升經製成溶液放置在濾器上，並培養5分鐘。接著，自溶液取出硝基纖維素，溫和地輕拍乾燥，並插入發展折疊器薄膜(Tropix)中。數值影像分析系統(VersaDoc,Biorad)係用以記錄與定量ECL(QuantityOne)，且譜質之百分比降解係計算自該數據。Graph-pad prism係用以將作為劑量函數之百分比能譜降級吻合至S形劑量-作用圖(頂部固定在100%下，而底部在0%下)，並計算EC 50%。
III關於測定式I化合物之細胞溶質清除率之檢測：
為達比較之目的，將以人類肝臟細胞溶質所度量之數據與以獼猴屬猴子肝臟細胞溶質所獲得者對照。
將0.5 μM欲被測試之化合物，與1毫克/毫升人類肝臟細胞溶質，以及猴子肝臟細胞溶質，在37℃下，於0.5 M磷酸鹽緩衝劑中，在pH 7.5下一起培養，同時振盪(商業來源：雌性獼猴屬肝臟細胞溶質得自Tebu bio，人類肝臟細胞溶質得自BDgentest)。
於各情況中，在0、5、10及15分鐘之後，採用65微升之液份，並轉移至井板之井中，將其立即充填130微升乙醇，以終止反應。將試樣保持冷凍，直到在LC/MS/MS系統(應用生物系統(Applied Biosystems) SCIEX 4000)上分析為止。
示值讀數參數係為母體化合物之損失，其中半生期週期(T1/2 )係自其計算而得。以此等數據為基礎，參數細胞溶質清除率(cytCL)、標度清除率(CLs)及預測清除率(CLp)係使用下列方程式計算：
1)　cytCL=(ln 2/T1 /2 )x[細胞溶質性蛋白質]x 1000
2)　CLs=cytCLx[細胞溶質產率]/1,000,000 x 60
3)　CLp=(CLs+肝血漿流量)/肝血漿流量/CLs
為評估所測試化合物之安定性，清除率範圍係根據下列綱要，被調整至不同物種之肝血漿流量：安定 =從0至約1/3肝血漿流量；中等安定 =從約1/3至約2/3肝血漿流量；不安定 =超過2/3肝血漿流量。
以此調整為基礎，指定下列評定字詞以評估所測試化合物之細胞溶質安定性。
以此方式對本發明化合物所獲得之cytCL數據係被描述於上文表1中。

Claims (39)

  1. 一種式I甲醯胺化合物， 其中表示單鍵，或若R4 係不存在，則表示雙鍵；R1 為氫、C1 -C10 -烷基、C2 -C10 -烯基、C2 -C10 -炔基，其中所提及之最後3個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後兩個基團之環烷基部份基團中之CH2 基團可被O、NH或S置換，或兩個相鄰C原子可形成雙鍵，其中環烷基部份基團可進一步具有1,2,3或4個基團R1b ，芳基、雜芳基、芳基-C1 -C6 -烷基、芳基-C2 -C6 -烯基、雜芳基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C2 -C6 -烯基，其中在所提及最後6個基團中之芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c ；其中R1a 係互相獨立地選自OH、SH、COOH、CN、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -鹵烷硫基、COORa1 、CONRa2 Ra3 、SO2 NRa2 Ra3 、-NRa2 -SO2 -Ra4 、NRa2 -CO-Ra5 、SO2 -Ra4 及NRa6 Ra7 ；R1b 係互相獨立地選自OH、SH、COOH、CN、 OCH2 COOH、鹵素，苯基，其視情況具有1,2或3個取代基R1d ，C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷硫基，其中在所提及最後3個取代基中之烷基部份基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，COORb1 、CONRb2 Rb3 、SO2 NRb2 Rb3 、NRb2 -SO2 -Rb4 、NRb2 -CO-Rb5 、SO2 -Rb4 及NRb6 Rb7 ，此外，兩個R1b 基團可一起形成C1 -C4 -伸烷基，或經結合至環烷基之相鄰C原子之2個R1b 基團亦可和彼等所結合之碳原子一起形成苯環；R1c 係互相獨立地選自OH、SH、鹵素、NO2 、NH2 、CN、COOH、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷硫基，其中在所提及最後4個取代基中之烷基部份基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -環烷基氧基，其中所提及最後三個基團之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個R1b 基團，且其中在環烷基部份基團中之1或2個CH2 -基團可被O、NH或S置換，芳基、雜芳基、O-芳基、O-CH2 -芳基，其中所提及之最後三個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團R1d ， COORc1 、CONRc2 Rc3 、SO2 NRc2 Rc3 、NRc2 -SO2 -Rc4 、NRc2 -CO-Rc5 、SO2 -Rc4 ，-(CH2 )p -NRc6 Rc7 ，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2 )q -NRc6 Rc7 ，其中q=2,3,4,5或6；其中Ra1 、Rb1 及Rc1 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，Ra2 、Rb2 及Rc2 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，且Ra3 、Rb3 及Rc3 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代 基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，或兩個基團Ra2 與Ra3 ，或Rb2 與Rb3 ，或Rc2 與Rc3 ，和N原子一起形成3至7-員視情況經取代之氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N、S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，Ra4 、Rb4 及Rc4 係互相獨立為C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，且Ra5 、Rb5 及Rc5 互相獨立地具有關於Ra1 、Rb1 及Rc1 所提及意義之一，Ra6 、Rb6 及Rc6 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 - 烷氧基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、O-芳基、OCH2 -芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基-C1 -C4 -烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、SO2 -芳基、SO2 -雜芳基、SO2 -(芳基-C1 -C4 -烷基)或SO2 -(雜芳基-C1 -C4 -烷基)，其中在所提及最後18個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，且Ra7 、Rb7 及Rc7 係互相獨立為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基R1a ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d ，或 兩個基團Ra6 與Ra7 ，或Rb6 與Rb7 ，或Rc6 與Rc7 ，和N原子一起形成3至7-員視情況經取代之氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N及S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，或經結合至相鄰C原子之兩個基團R1b 或R1c 和彼等所結合之C原子一起形成4-,5-,6-或7-員視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環，其具有1,2或3個來自O、N及S組群之不同或相同雜原子作為環員；R1d 係選自鹵素、OH、SH、NO2 、COOH、C(O)NH2 、CHO、CN、NH2 、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷氧基，C1 -C6 -鹵烷氧基、C1 -C6 -烷硫基、C1 -C6 -鹵烷硫基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、NH-C1 -C6 -烷基、NHCHO、NH-C(O)C1 -C6 -烷基及SO2 -C1 -C6 -烷基，或經結合至相鄰碳原子之兩個基團R1d 可一起形成部份基團-O-Alk"-O-，其中Alk"為線性C1 -C2 -烷二基，其係為未經取代，或其中1或2個氫原子可被氟、氯或甲基置換；R2 為C3 -C7 -環烷基，其中在環烷基部份基團中之CH2 基團可被O、NH或S置換，或兩個相鄰C原子可形成雙鍵，其中環烷基部份基團可另外具有1,2,3或4個R2a 基團，芳基或雜芳基，其中芳基與雜芳基可為未經取代，或 帶有1,2,3或4個相同或不同R2b 基團，其中R2a 具有關於R1b 所指示意義之一，且R2b 具有關於R1c 所指示意義之一；R3a 與R3b 係互相獨立為羥基或C1 -C4 -烷氧基，或和彼等所結合之碳原子一起為C=O或C=NR3 ；或R3a 與R3b 一起形成部份基團S-Alk-S、O-Alk-S或O-Alk-O，其中Alk為線性C2 -C5 -烷二基，其可為未經取代，或被1,2,3或4個選自C1 -C4 -烷基或鹵素之基團取代；R3 為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C2 -C6 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C3 -C6 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C2 -C6 -烯氧基、C3 -C6 -環烷基氧基或C3 -C6 -環烷基-C1 -C4 -烷氧基；R4 係不存在，或表示氫；A 為C=O、S(=O)或S(=O)2 ；Q 為單鍵或部份基團Alk'-Z，其中Z 係被結合至R2 ，且選自單鍵、O、S、S(=O)、S(=O)2 及NRq ，其中Rq 係選自氫、C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵烷基；Alk' 為線性C1 -C3 -烷二基，其中1,2或3個氫原子可被C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基或鹵素置換；X 為氫，或式C(=O)-O-Rx1 、C(=O)-NRx2 Rx3 、C(=O)-N(Rx4 )-(C1 -C6 -伸烷基)-NRx2 Rx3 或C(=O)-N(Rx4 )NRx2 Rx3 之基團，其中Rx1 為氫、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 - 炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後6個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa ，或芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，Rx2 為H、OH、CN、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基、O-C1 -C6 -烷基，其中在所提及最後10個基團中之烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa ，芳基、O-芳基、O-CH2 -芳基、雜芳基、O-CH2 -雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基-C1 -C4 -烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、SO2 -芳基、SO2 -雜芳基、SO2 -(芳基-C1 -C4 -烷基)或SO2 -(雜芳基-C1 -C4 -烷基)，其中在所提及最 後19個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，且Rx3 為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後6個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa ，芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，或兩個基團Rx2 與Rx3 和N原子一起形成3至7-員氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N、S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，且其可具有1,2或3個取代基Rxb ，Rx4 為H、OH、CN、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、CO-C1 -C6 -烷基、CO-O-C1 -C6 -烷基、SO2 -C1 -C6 -烷基，其中在所提及最後9個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基 係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa ，芳基、O-芳基、O-CH2 -芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基、雜芳基-C1 -C4 -烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1 -C4 -烷基)、CO-O-(雜芳基-C1 -C4 -烷基)、SO2 -芳基、SO2 -雜芳基、SO2 -(芳基-C1 -C4 -烷基)或SO2 -(雜芳基-C1 -C4 -烷基)，其中在所提及最後18個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，且其中Rxa 具有關於R1a 所指示意義之一，Rxb 具有關於R1b 所指示意義之一，且Rxd 具有關於R1d 所指示意義之一；Y 為CH2 、CH2 -CH2 、CH2 CH2 CH2 、N(Ry# )-CH2 或N(Ry# )-CH2 -CH2 ，或若R4 係不存在，則為部份基團CH=CH-CH=，其中在6個前文所提及之部份基團中，1或2個氫原子可被基團Ry 置換，Ry 係互相獨立地選自氫、OH、SH、鹵素、NO2 、NH2 、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F、COOH、OCH2 COOH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷硫基，其中所提及之最後4個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基Rya ，C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 - 環烷基-O，其中在所提及最後三個基團中之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個Ryb 基團，且其中在環烷基部份基團中之1或2個CH2 -基團可被O、NH或S置換，芳基、雜芳基、O-芳基、CH2 -芳基、O-CH2 -芳基，其中所提及之最後4個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團Ryd ，COORy1 、CONRy2 Ry3 、SO2 NRy2 Ry3 、-NH-SO2 -Ry4 ，NH-CO-Ry5 、SO2 -Ry4 ，-(CH2 )p -NRy6 Ry7 ，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2 )q -NRy6 Ry7 ，其中q=2,3,4,5或6；其中Rya 具有關於R1a 所指示意義之一，Ryb 具有關於R1b 所指示意義之一，Ryd 具有關於R1d 所指示意義之一，Ry1 具有關於Rc1 所指示意義之一，Ry2 具有關於Rc2 所指示意義之一，Ry3 具有關於Rc3 所指示意義之一，Ry4 具有關於Rc4 所指示意義之一，Ry5 具有關於Rc5 所指示意義之一，Ry6 具有關於Rc6 所指示意義之一，及Ry7 具有關於Rc7 所指示意義之一；Ry# 係互相獨立地選自氫、NH2 、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、O-CF3 、O-CHF2 、O-CH2 F、OCH2 COOH、C1 -C6 - 烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷硫基，其中所提及之最後4個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基Rya ，C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -環烷基-O，其中在所提及最後三個基團中之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個Ryb 基團，且其中在環烷基部份基團中之1或2個CH2 -基團可被O、NH或S置換，芳基、雜芳基、O-芳基、CH2 -芳基、O-CH2 -芳基，其中所提及之最後4個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團Ryd ，COORy1 、CONRy2 Ry3 、SO2 NRy2 Ry3 、-NH-SO2 -Ry4 ，NH-CO-Ry5 、SO2 -Ry4 ，-(CH2 )p -NRy6 Ry7 ，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2 )q -NRy6 Ry7 ，其中q=2,3,4,5或6；其中，雜環烷基於各發生處為具有3、4、5、6或7個環原子之飽和雜環狀基團，其中1、2或3個環原子為除了碳原子以外之N、S或O之雜原子；芳基於各發生處為苯基或萘基；及雜芳基於各發生處為5-或6-員芳族雜環狀基團，其具有1、2、3或4個氮原子，或選自氧與硫之雜原子，且視情況，除了碳原子作為環員以外，尚具有1、2或3個氮原子作為環員，且其可包含稠合苯環；及其互變異構物，以及其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之甲醯胺化合物，其中A為C=O。
  3. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其中Q為CH2 或CH2 CH2 。
  4. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其中R1 係選自：C3 -C10 -烷基，其係為未經取代或可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，苯基-C1 -C4 -烷基與雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後2個基團中之苯基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c 。
  5. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其中R2 為苯基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R2b 。
  6. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其中在式I中之X為C(=O)-NRx2 Rx3 基團，其中Rx2 為H、OH、CN、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，且Rx3 為H、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基或C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，或NRx2 Rx3 為下式之氮雜環： 其中Rx5 為氫，或具有請求項1中關於Rxb 所指示之意義。
  7. 如請求項6之甲醯胺化合物，其中X為C(O)-NH2 。
  8. 如請求項6之甲醯胺化合物，其中X為C(O)-NHRx2 ，其中Rx2 為CN、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd 。
  9. 如請求項8之甲醯胺化合物，其中Rx2 為C1 -C4 -烷基、C3 -C6 -環烷基、苯基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd ，且雜芳基為5-或6-員雜芳族基團，其具有1或2個選自O、S及N之雜原子作為環員。
  10. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其中R3a 與R3b 為羥基，或與彼等所結合之碳原子一起為C=O。
  11. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其中R4 為氫。
  12. 如請求項11之甲醯胺化合物，其中帶有基團R4 之碳原子主要具有R-組態。
  13. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其係相應於式I-a或I-b， 其中X,Y,R1 ,R2b ,R3a ,R3b 及R4 係如請求項1所定義，且其中r為0,1,2,3或4，其互變異構物，以及其藥學上適當鹽。
  14. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其係相應於式I-A， 其中X,Q,R1 ,R2 ,R3a ,R3b 及Ry 係如請求項1所定義，n為0,1或2，q為2或3，且星號(*)表示一個對掌中心，其互變異構物，及其藥學上適當鹽。
  15. 如請求項14之甲醯胺化合物，其中q為2。
  16. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其係相應於式I-B， 其中X,Q,R1 ,R2 ,R3a ,R3b ,Ry 及Ry# 係如請求項1所定義，n為0,1或2，s為1或2，且星號(*)表示一個對掌中心，其互變異構物，及其藥學上適當鹽。
  17. 如請求項14之甲醯胺化合物，其中以星號顯示之碳原子主要具有R-組態。
  18. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其係相應於式I-C， 其中X,Q,R1 ,R2 ,R3a ,R3b 及Ry 係如請求項1所定義，n為0,1或2，其互變異構物，及藥學上適當鹽。
  19. 如請求項14之甲醯胺化合物，其中Q為CH2 ，且R2 為苯基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R2b 。
  20. 如請求項14之甲醯胺化合物，其中Q為CH2 。
  21. 如請求項14之甲醯胺化合物，其中Q為CH2 CH2 。
  22. 如請求項14之甲醯胺化合物，其中R1 係選自：C3 -C10 -烷基，其係為未經取代或可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a ，苯基-C1 -C4 -烷基與雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後2個基團中之苯基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c 。
  23. 如請求項14之甲醯胺化合物，其中X為C(O)-NHRx2 ，其中Rx2 為氫、CN、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -鹵烷基、C1 -C6 -烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa ，C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C4 -烷基、C3 -C7 -雜環烷基-C1 -C4 - 烷基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C4 -烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C4 -烷基或雜芳基-C1 -C4 -烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd 。
  24. 如請求項14之甲醯胺化合物，其中R3a 與R3b 為羥基，或和彼等所結合之碳原子一起為C=O。
  25. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其係選自下列組成之組群N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲氧基)-苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-酮 基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-酮基六氫吡啶-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-苯基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-(三氟甲基)苄基]-四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-{3,4-二酮基-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)胺基]丁-2-基}-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-[4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基]-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(吡啶-4-基甲基)四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(3,5-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四 氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(異丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(環丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-苯基丙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(乙基(甲基)胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(2-氯苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟 甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(異丙基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲胺基)丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(苄胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，1-(2-氯苄基)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-(2,6-二氟苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2- 基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2,6-二氟苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-苯基乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-酮基咪唑啉啶-4-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-苄基異噻唑啶-3-甲醯胺1,1-二氧化物，及其互變異構物，以及其藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其係選自下列組成之組群1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-嗎福啉基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(環己胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基 四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(2-苯甲醯基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(4-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2,6-二氯苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-(2,6-二氯苄基)-N-(4-(乙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(唑-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(苯基胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-5-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(4-氟苄基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄胺基)丁-2- 基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(3,4-二酮基-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙胺基)丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，及其互變異構物，以及其藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1之甲醯胺化合物，其係(2R)-1-苄基-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項1之甲醯胺化合物，其係(2R)-1-苄基-N-(4-(異丁基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1之甲醯胺化合物，其係(2R)-N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-(2-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1之甲醯胺化合物，其係(2R)-N-(3,4-二酮基-1-苯基 -4-(吡啶-2-基甲胺基)丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-酮基四氫吡咯-2-甲醯胺，其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項1之甲醯胺化合物，其係(2R)-N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-5-酮基-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)四氫吡咯-2-甲醯胺，其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項1或2之甲醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑使用。
  33. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1或2之甲醯胺化合物、其互變異構物或藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項1或2之甲醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上可接受之鹽，其係用於治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症、損害或症狀。
  35. 如請求項1或2之甲醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上可接受之鹽，其係用於治療病症、損害或症狀，其係選自神經變性病症或損害，由於涉及慢性腦部供應不足、絕血或創傷所發生之神經變性病症，阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、多發性硬化及對神經系統之共同傷害、癲癇、疼痛，傳染性疾病，即瘧疾、緩慢通道先天性肌無力徵候簇、經由粒線體途徑之激發毒性DNA斷裂、在心臟絕血後對心臟之傷害、骨骼肌傷害、肌肉營養不良、在營養不良肌肉中之壞死過程、由於平滑肌細胞之增生所造成之傷害、冠狀血管痙攣、大腦血管痙攣、斑點變性、眼睛之白內障、在血管造形術後之血 管再狹窄，與經提高之間白血球活素-I、TNF或A β含量有關聯之病症或損害。
  36. 如請求項1或2之甲醯胺化合物，其係用於治療病症、損害或症狀，其係選自在腎絕血後對腎臟之傷害，及腎臟疾病，即絲球體性腎炎或糖尿病患者之腎病。
  37. 如請求項1或2之甲醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上可接受之鹽，其係用於腫瘤及其轉移之化學療法。
  38. 如請求項1或2之甲醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上可接受之鹽，其係用於治療HIV病患。
  39. 一種如請求項1或2之甲醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上可接受之鹽於製備藥物之用途，該藥物係用於治療性及/或預防性治療罹患如請求項35至38中任一項所述疾病、症狀或損害。
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