ES2625437T3 - Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína - Google Patents

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ES2625437T3 ES10715905.5T ES10715905T ES2625437T3 ES 2625437 T3 ES2625437 T3 ES 2625437T3 ES 10715905 T ES10715905 T ES 10715905T ES 2625437 T3 ES2625437 T3 ES 2625437T3
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Andreas Kling
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Achim Moeller
Wilfried Hornberger
Charles W. Hutchins
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Un compuesto de carboxamida de fórmula I**Fórmula** donde indica un enlace sencillo; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los tres últimos radicales mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el radical cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados se pueden remplazar por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el radical cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6, arilalquenilo C2-C6, hetarilalquilo C1-C4 o hetarilalquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes; donde R1a se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquil(C3-C7)oxi, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7, R1b se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, donde los radicales alquilo en los 3 últimos sustituyentes mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2- CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno, R1c se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, alquil(C1-C6)tio, donde los radicales alquilo en los 4 últimos sustituyentes mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)oxi, donde el radical cicloalquilo de los tres últimos radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b , y donde 1 o 2 grupos CH2 en el radical cicloalquilo pueden ser remplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los tres últimos radicales mencionados están insustituidos en el radical arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p >= 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q >= 2, 3, 4, 5 o 6; donde Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3- C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3- C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3- C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros anulares, Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo 5 C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1, Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, COalquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo C1-C4), CO-(hetarilalquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(arilalquilo C1-C4), CO-O-(hetarilalquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2- (arilalquilo C1-C4) o SO2-(hetarilalquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los 18 últimos radicales están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3- C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N y S como miembros anulares, o dos radicales R1b o R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6, o 7 miembros o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo de O, N y S como miembros anulares; R1d se selecciona entre, halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, CO-alquilo C1- C6, CO-O-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C(O)alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6 o dos radicales R1d unidos a átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un radical -O-Alk"-O- donde Alk" es alcanodiilo C1-C2 lineal, que está insustituido o en donde 1 o 2 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por flúor, cloro o metilo; R2 es cicloalquilo C3-C7, donde un grupo CH2 en el radical cicloalquilo puede ser remplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el radical cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R2a, arilo, o hetarilo, donde arilo y hetarilo pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2b idénticos o diferentes; donde R2a tiene uno de los significados indicados para R1b, y R2b tiene uno de los significados indicados para R1c; R3a y R3b son independientemente entre sí hidroxi o alcoxi C1-C4, o junto con el átomo de carbono al que están unidos son C>=O o C>=NR3; o R3a y R3b forman juntos un radical S-Alk-S, O-Alk-S o O-Alk-O, en donde Alk es alcanodiilo C2-C5 lineal, que puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4 o halógeno; R3 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)alquilo C1-C4, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalquil(C3-C6)oxi o cicloalquil(C3-C6)alquil(C1-C4)oxi; R4 indica hidrógeno; A es C>=O, S(>=O) o S(>=O)2; Q es un enlace sencillo o un radical Alk'-Z, en donde Z está unido a R2 y se selecciona entre un enlace sencillo, O, S, S(>=O), S(>=O)2 y NRq, donde Rq se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; Alk' es alcanodiilo C1-C3 lineal, en donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno; X es hidrógeno o un radical de fórmulas C(>=O)-O-Rx1, C(>=O)-NRx2Rx3, C(>=O)-N(Rx4)-(alquileno C1-C6)-NRx2Rx3 o C(>=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, donde Rx1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa,

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos de carboxamida y su uso para la fabricación de un medicamento. Los compuestos de carboxamida son inhibidores de la calpaína (cisteína proteasas dependientes del calcio). Por lo tanto, la solicitud también describe el uso de estos compuestos de carboxamida para tratar un trastorno asociado con una actividad elevada de calpaína.
10 Las calpaínas son enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de proteasas de cisteína y se encuentran en muchas células. La enzima calpaína es activada por la concentración elevada de calcio, con una distinción entre la calpaína I o μ-calpaína activada por concentraciones µ-molares de iones calcio y la calpaína II o m-calpaína activada por concentraciones m-molar de iones calcio. Actualmente, se postulan más isoenzimas de calpaína (M. E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pág. 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe -Seyler 1995, 376 (9),
15 pág. 523 -529).
Las calpaínas juegan un papel importante en diversos procedimientos fisiológicos. Estos procedimientos incluyen la escisión de diferentes proteínas reguladoras tales como la proteína quinasa C, proteínas citoesqueléticas tales como MAP 2 y espectrina, proteínas musculares, degradación de proteínas en la artritis reumatoide, proteínas en la 20 activación de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en la mitosis y otras que son enumeradas por: M.
J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, pág. 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, pág. 412-419.
Se han medido niveles elevados de calpaína en diversos procesos fisiopatológicos, por ejemplo: isquemia del corazón (p.ej., infarto de miocardio), riñón, pulmón, hígado o sistema nervioso central (p.ej., accidente 25 cerebrovascular), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas Diabetes, trastornos del VIH, lesiones del sistema nervioso central (p.ej., traumatismos cerebrales), Alzheimer, Huntington, enfermedades de Parkinson, esclerosis múltiple, etc. (véase KK Wang) y enfermedades infecciosas tales como la malaria (I. M. Medana et al., Neuropath. Y Appl. Neurobiol. 2007, 33, pág. 179-192). Se supone que existe una conexión entre estas enfermedades y los niveles de calcio intracelular generalmente o persistentemente elevados. Esto da como resultado que los procesos
30 dependientes del calcio se hiperactiven y ya no estén sujetos a un control fisiológico normal. Una hiperactivación correspondiente de calpaínas también puede desencadenar procesos fisiopatológicos.
Por esta razón, se postuló que los inhibidores de la calpaína podrían ser útiles para tratar estas enfermedades. Este postulado fue confirmado por una variedad de investigaciones. Así, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), 35 pág. 663-669, y R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, pág. 249-258, han demostrado que los inhibidores de calpaína tienen un efecto neuroprotector en los trastornos neurodegenerativos agudos o isquemias como ocurre después del ictus cerebral. K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, pág. 3428-3433, describen que después del trauma cerebral experimental, los inhibidores de la calpaína también mejoraron la recuperación de los déficit de rendimiento de la memoria y los deterioros neuromotores. C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
40 USA 1995, 92, pág. 7662-6, encontraron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector en los riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), pág. 40-48, señalaron que los inhibidores de calpaína tuvieron efectos favorables tras el daño cardiaco que se produjo por isquemia o reperfusión. El inhibidor de la calpaína BDA-410 retrasó la progresión de la infección de malaria en un modelo de ratón de patogénesis de la malaria como muestra X. Li et al., en Mol. Biochem. Parasitol. 2007, 155 (1), pág. 26-32.
45 Estudios más recientes han mostrado en animales transgénicos de calpastatina que la expresión del inhibidor natural de la calpaína atenúa significativamente los efectos fisiopatológicos de la calpaína activada en la glomerulonefritis experimental mostrada por J. Peltier et al., J. Am. Chem. Soc. Nephrol. 2006, 17, pág. 3415-3423, en la remodelación cardiovascular en la hipertensión inducida por la angiotensina II, en la transmisión sináptica
50 deteriorada en el síndrome miasténico congénito de canal lento mostrado por J. S. Groshong et al., J. Clin. Invest. 2007, 117 (10), pág. 2903 -2912, en la fragmentación del ADN excitotóxico a través de las vías mitocondriales mostradas por J. Takano et al., J. Biol. Chem. 2005, 280 (16), pág. 16175 -16184, y en los procesos necróticos en músculos distróficos mostrado por M. J. Spencer et al., en Hum. Mol. Gen. 2002, 11 (21), pág. 2645-2655.
55 Se ha demostrado en los últimos años que la función y el metabolismo de una serie de importantes proteínas implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer son modulados por la calpaína. Diversas influencias externas tales como, por ejemplo, las excitotoxinas, el estrés oxidativo o la acción de la proteína amiloide conducen a la hiperactivación de la calpaína en la célula nerviosa, causando, como cascada, una desregulación de la quinasa cdk5 específica del SNC y posteriormente una hiperfosforilación de la denominada proteína tau. Si bien la tarea real
60 de la proteína tau consiste en estabilizar los microtúbulos y, por lo tanto, el citoesqueleto, tau fosforilada ya no puede cumplir esta función; el citoesqueleto se desmorona, el transporte axonal de la materia se ve afectado y, por tanto, eventualmente la célula nerviosa degenera (G. Patrick et al., Nature 1999, 402, pág. 615 -622; E. A. Monaco et al., Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), pág. 33-38). La acumulación de tau fosforilada conduce adicionalmente a la formación de los llamados ovillos neurofibrilares (ONF) que, junto con las placas amiloides bien conocidas, representan un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer. También se observan cambios similares en la proteína tau, generalmente referida a una característica importante de las tauopatías, en otros trastornos (neuro)degenerativos tales como, por ejemplo, después del ictus, inflamaciones del cerebro, Parkinsonismo, en hidrocefalia de presión normal y enfermedad Creutzfeldt-Jakob.
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5 La implicación de la calpaína en los procesos neurodegenerativos ha sido demostrada en ratones transgénicos con la ayuda de calpastatina, un inhibidor específico y natural de las calpaínas (Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), pág. 15229-15237). Con la ayuda de un inhibidor de calpaína se pudieron reducir notablemente los signos clínicos de la encefalomielitis autoinmune aguda en un modelo de ratón de esclerosis múltiple (F. Mokhtarian et al.;
10 J. Neuroimmunology 2006, 180, pág. 135-146). Se ha demostrado adicionalmente que los inhibidores de calpaína por un lado bloquean la degeneración inducida por Aβ de las neuronas (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, pág. 53655375) y, además, reducen la liberación de la proteína precursora de β-amiloide (β APP) (J. Higaki et al., Neuron 1995, 14, pág. 651-659). Con este antecedente, los inhibidores de calpaína que tienen suficiente disponibilidad en el SNC representan un nuevo principio terapéutico para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general y
15 en particular también de la enfermedad de Alzheimer.
La liberación de interleuquina-1α es igualmente inhibida por los inhibidores de calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), pág. 597-601). Se ha encontrado adicionalmente que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos sobre células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp., 1994, 25
20 28 sept., Int. J. Oncol. S (Supl.), 1994, 381).
La participación de la calpaína en los trastornos del VIH sólo se ha demostrado recientemente. Así, se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por el VIH está mediada por la calpaína (O'Donnell et al.; J. Neurosci. 2006, 26(3), pág. 981-990). También se ha demostrado la implicación de la calpaína en la replicación del virus VIH
25 (Teranishi y col.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), pág. 940 -946).
Investigaciones recientes indican que la calpaína juega un papel en la denominada nocicepción, la percepción del dolor. Los inhibidores de calpaína mostraron un efecto claramente beneficioso en varios modelos de dolor preclínicamente relevantes, p.ej. en la hiperalgesia inducida térmicamente en ratas (Kunz et al., Pain 2004, 110, pág.
30 409-418), en la neuropatía inducida por Taxol (Wang et al.; Brain 2004, 127, pág. 671-679) y en los procesos inflamatorios agudos y crónicos (Cuzzocrea et al.; American Journal of Pathololgy 2000, 157 (6), pág. 2065-2079).
La implicación de la calpaína en el desarrollo de enfermedades renales, tales como enfermedades renales crónicas, p.ej. nefropatía diabética, también se ha demostrado recientemente. Así, Y. Shi et al. han demostrado en modelos 35 animales que el inhibidor natural de la calpaína calpastatina se regula a la baja durante la isquemia-reperfusión renal (Am. J. Physiol. Physiol Renal. 2000, 279, pág. 509-517). Además, A. Dnyanmote et al., Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215, pág. 146-157, han demostrado que la inhibición de la calpaína mediante la expresión en exceso de la calpastatina reduce la progresión de la lesión renal inducida por DCVC en un modelo de insuficiencia renal aguda. Además, Peltier et al. Han demostrado que la activación y secreción de calpaína
40 promueve la lesión glomerular en la glomerulonefritis experimental (Mermelada. Soc. Nephrol. 2006, 17, pág. 34153423). También se ha demostrado que los inhibidores de la calpaína reducen la disfunción renal y la lesión causada por isquemia-reperfusión renal y por lo tanto pueden ser útiles para aumentar la tolerancia del riñón contra la lesión renal asociada con cirugía aortovascular o trasplante renal (P. Chatterjee et al., Biochem. Pharmacol. 2005, 7, pág. 1121-1131).
45 Otras posibles aplicaciones de los inhibidores de la calpaína se detallan en: M.E. Saez et al., Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), págs. 917-923; N. O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, pág. 615-638; K. K. Wang et al., Drugs of the Future 1998, 23 (7), pág. 741-749; y Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, pág. 412-419.
50 Con los inhibidores de la calpaína descritos hasta la fecha se hace una distinción general entre los inhibidores irreversibles y reversibles, y los inhibidores peptídicos y no peptídicos.
Los inhibidores irreversibles son usualmente sustancias alquilantes. Tienen la desventaja de que en primer lugar reaccionan de forma no selectiva y/o son inestables en el organismo. Por lo tanto, los inhibidores correspondientes a
55 menudo muestran efectos secundarios no deseados tales como toxicidad, y su aplicación está por lo tanto notablemente restringida. Los inhibidores irreversibles incluyen, por ejemplo, epóxidos tales como E64, αhalocetonas y disulfuros.
Un gran número de inhibidores de calpaína reversibles conocidos son aldehídos peptídicos que derivan en particular
60 de di-o tripéptidos tales como, por ejemplo, Z-Val-Phe-H (MDL 28170). También se describen derivados y profármacos estructuralmente derivados de aldehídos, especialmente acetales y hemiacetales correspondientes (p.ej., hidroxitetrahidrofuranos, hidroxioxazolindinas, hidroximorfolinas y similares), pero también iminas o hidrazonas. Sin embargo, en condiciones fisiológicas, los aldehídos peptídicos y compuestos relacionados tienen generalmente la desventaja de que, debido a su reactividad, son frecuentemente inestables, se metabolizan rápidamente y son propensos a reacciones inespecíficas que también pueden causar efectos tóxicos (J. A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, pág. 676-78).
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En los últimos años, se han descrito varias carboxamidas no peptídicas que tienen una función β-ceto en el radical
5 amina e inhiben la calpaína. Así, el documento WO-98/16512 describe derivados de ácido 3-amino-2-oxocarboxílico cuyo grupo amino se amida con un compuesto de ácido 4-piperidincarboxílico. El documento WO-99/17775 describe compuestos similares que se amidan con un ácido quinolincarboxílico. Los documentos WO-98/25883, WO98/25899 y WO-99/54294 describen derivados de ácido 3-amino-2-oxo-carboxílico cuyo grupo amino se amida con un ácido benzoico sustituido. El documento WO-99/61423 describe derivados de ácido 3-amino-2-oxo-carboxílico
10 cuyo grupo amino se amida con un ácido carboxílico aromático que lleva un residuo tetrahidroquinolina/isoquinolina y 2,3-dihidroindol/isoindol. Compuestos similares en los que el residuo de ácido carboxílico aromático lleva un radical heterocloalquilo o un radical (hetero)arilo que está opcionalmente conectado a través de un conector se describen en los documentos WO-99/54320, WO-99/54310, WO-99/54304 y WO-99/54305. Asimismo, el documento WO08/080969 describe nicotinamidas de derivados de ácido 3-amino-2-oxo-carboxílico que en la posición 2 del anillo de
15 piridina están conectados a un pirazol sustituido a través de un átomo de nitrógeno. El documento WO-03/080182 describe el uso de las amidas anteriormente mencionadas para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Los inhibidores de calpaína no peptídicos mencionados en el mismo también tienen una serie de desventajas, en particular una selectividad baja o ausente con respecto a las cisteína proteasas relacionadas, tales como varias catepsinas, que también puede conducir a efectos secundarios no deseados.
20 El documento WO-07/016589 y el documento WO-08/106130 describen derivados de ácido 2-oxocarboxílico que portan un grupo 2-pirrolidincarboxilamido N-acilado en la posición 3. También se describe su uso para tratar infecciones por virus de hepatitis C.
25 La presente invención se basa por tanto en el objeto de proporcionar compuestos que inhiben, en particular selectivamente, la calpaína incluso a bajas concentraciones séricas. Los compuestos estaban destinados en particular a mostrar una alta selectividad en relación con la inhibición de la calpaína, es decir, inhibir otras cisteínas proteasas, p.ej. catepsina, no en absoluto o sólo a concentraciones más altas.
30 Este objeto y otros objetos se consiguen por los compuestos de carboxamida de fórmula general I que se describen
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donde
indica un enlace sencillo;
R1
es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los tres últimos radicales
40
mencionados pueden sustituyentes R1a , estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3
cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el radical cicloalquilo de
los dos últimos radicales mencionados se pueden remplazar por O, NH, o S, o dos átomos de C
45
adyacentes pueden formar un doble adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R1b , enlace, donde el radical cicloalquilo puede tener
arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6, arilalquenilo C2-C6, hetarilalquilo C1-C4 o hetarilalquenilo C2-C6,
50
donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes; donde R1a se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquil(C3-C7)oxi, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, COORa1 , CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7 , R1b se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R1d ,
alquilo
C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, donde los radicales alquilo en los 3 últimos
55
sustituyentes mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a ,
imagen5
COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,
5 R1c se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, alquil(C1-C6)tio, donde los radicales alquilo en los 4 últimos sustituyentes mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)oxi, donde el radical cicloalquilo
10 de los tres últimos radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b , y donde 1 o 2 grupos CH2 en el radical cicloalquilo pueden ser remplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los tres últimos radicales mencionados están insustituidos en el radical arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O
15 (CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos
20 radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos
25 radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos
30 radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros anulares, Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que
35 tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1,
40 Rb1 y Rc1, Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo,
45 arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo C1-C4), CO(hetarilalquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(arilalquilo C1-C4), CO-O-(hetarilalquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(arilalquilo C1-C4) o SO2-(hetarilalquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los 18 últimos radicales están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6
50 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo
55 nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N y S como miembros anulares,
o dos radicales R1b o R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6, o 7 miembros o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del
60 grupo de O, N y S como miembros anulares; R1d se selecciona entre, halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C(O)alquilo C1-C6, y SO2alquilo C1-C6 o dos radicales R1d unidos a átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un radical -O-Alk"-O-donde Alk" es alcanodiilo C1-C2 lineal, que está insustituido o en donde 1 o 2 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por flúor, cloro o metilo, p.ej. Alk" es CH2, CF2, CHF, CHCH3 o C(CH3)2, en particular CH2;
imagen6
5 R2 es cicloalquilo C3-C7, donde un grupo CH2 en el radical cicloalquilo puede ser remplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el radical cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R2a, arilo, o hetarilo, donde arilo y hetarilo pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2b idénticos o diferentes; donde R2a tiene uno de los significados indicados para R1b, y
10 R2b tiene uno de los significados indicados para R1c;
R3a y R3b son independientemente entre sí hidroxi o alcoxi C1-C4, o junto con el átomo de carbono al que están unidos son C=O o C=NR3; o
15 R3a y R3b forman juntos un radical S-Alk-S, O-Alk-S u O-Alk-O, en donde Alk es alcanodiilo C2-C5 lineal, que puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4 o halógeno;
R3 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)alquilo
20 C1-C4, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalquil(C3-C6)oxi o cicloalquil(C3-C6)alquil(C1-C4)oxi; R4 indica hidrógeno;
A es C=O, S(=O) o S(=O)2;
25 Q es un enlace sencillo o un radical Alk'-Z, en donde
Z está unido a R2 y se selecciona entre un enlace sencillo, O, S, S(=O), S(=O)2 y NRq, donde Rq se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4;
30 Alk' es alcanodiilo C1-C3 lineal, en donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno;
X es hidrógeno o un radical de fórmulas C(=O)-O-Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=O)-N(Rx4)-(alquileno C1C6)-NRx2Rx3 o C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, donde 35 Rx1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes
Rxa
, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4,
heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi,
alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los 6 últimos radicales mencionados están insustituidos
o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde
40 arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, Rx2 es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes
Rxa
, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo
45 C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, donde alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los 10 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo C1-C4), CO-(hetarilalquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O
50 (arilalquilo C1-C4), CO-O-(hetarilalquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(arilalquilo C1-C4) o SO2-(hetarilalquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los 19 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y
Rx3
es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, 55 heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los 6 últimos radicales mencionados están insustituidos
o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, o
60 los dos radicales Rx2 y Rx3 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado que tiene de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros anulares, y que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rxb, Rx4 es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes
imagen7
Rxa
, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los 9 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa,
5 arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO(arilalquilo C1-C4), CO-(hetarilalquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(arilalquilo C1-C4), CO-O-(hetarilalquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(arilalquilo C1-C4) o SO2-(hetarilalquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los 18 últimos radicales están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y
10 donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d;
Y es CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2, donde en los 5 radicales mencionados
15 anteriormente, 1 o 2 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por un radical Ry, Ry se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1C6)alquilo C1-C4, alquil(C1-C6)tio, donde los 4 últimos radicales mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rya,
20 cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-O, donde el radical cicloalquilo en los tres últimos radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales Ryb , y donde 1 o 2 grupos CH2 en el radical cicloalquilo pueden ser remplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, donde los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos en el radical arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales Ryd,
25 COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6;
donde 30 Rya tiene uno de los significados indicados para R1a,
Ryb
tiene uno de los significados indicados para R1b,
Ryd
tiene uno de los significados indicados para R1d,
Ry1
tiene uno de los significados indicados para Rc1,
Ry2
35 tiene uno de los significados indicados para Rc2,
Ry3
tiene uno de los significados indicados para Rc3,
Ry4
tiene uno de los significados indicados para Rc4,
Ry5
tiene uno de los significados indicados para Rc5,
Ry6
tiene uno de los significados indicados para Rc6, y
Ry7
40 tiene uno de los significados indicados para Rc7;
Ry#
se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, alquil(C1-C6)tio, donde en los 4 últimos radicales mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o
45 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-O, donde el radical cicloalquilo en los tres últimos radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales Ryb, y donde 1 o 2 grupos CH2 en el radical cicloalquilo pueden ser remplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, donde los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos
50 en el radical arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6.
55 Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de carboxamida de la fórmula general I, a sus tautómeros ya las sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos I de carboxamida.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, sus sales y sus tautómeros inhiben eficazmente la
60 calpaína incluso a bajas concentraciones. Se distinguen adicionalmente por una alta selectividad en relación con la inhibición de la calpaína en comparación con otras cisteína proteasas tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L y catepsina S.
Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, sus sales y sus tautómeros son por lo tanto particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos y afecciones en criaturas, especialmente criaturas humanas, que están asociados con una elevada actividad de calpaína.
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Por lo tanto, la invención se refiere también al uso de compuestos de carboxamida de fórmula I, sus tautómeros y 5 sus sales farmacéuticamente adecuadas para la fabricación de un medicamento, en particular de un medicamento adecuado para el tratamiento de un trastorno o afección asociados con una elevada actividad de calpaína.
La invención se refiere adicionalmente a un medicamento, en particular a un medicamento que es adecuado para el tratamiento de un trastorno o una afección que está asociada con una actividad elevada de calpaína. El
10 medicamento comprende al menos un compuesto de carboxamida de la fórmula I, como se describe en la presente memoria, un tautómero o una sal farmacéuticamente adecuada del compuesto I.
Los compuestos de carboxamida de la fórmula I pueden estar en forma de compuestos β-ceto, es decir los radicales R3a y R3b en los compuestos de la fórmula I forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo
15 carbonilo como se muestra en la fórmula a la izquierda en el Esquema A. Los compuestos de la invención también pueden estar en forma de un hidrato, es decir, los radicales R3a y R3b son cada uno OH, como se muestra en la fórmula de la derecha en el Esquema A. R1, R2, R4, Q, X, A e Y en el Esquema A tienen los significados anteriormente mencionados.
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En presencia de agua, especialmente en condiciones fisiológicas, en una mezcla están presentes habitualmente tanto la forma β-ceto como la forma de hidrato.
25 Cuando sólo se indica la forma β-ceto en las siguientes fórmulas y descripciones, se pretende incluir también el hidrato y sus mezclas con la forma β-ceto a menos que se indique lo contrario. Los hidratos y las formas ß-ceto son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína.
Los compuestos de carboxamida de la invención de fórmula I también son capaces de formar tautómeros cuando
R3a
30 y R3b forman un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono al que están unidos. Los tautómeros son igualmente adecuados como inhibidores de la calpaína. Los ejemplos concretos de tautómeros que se van a mencionar son los compuestos de fórmula I-T:
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35 R1, R2, R4, Q, A, X e Y en la fórmula I-T tienen los significados anteriormente mencionados.
Los compuestos de carboxamida de la invención de fórmula I también pueden formar hemiacetales, hemicetales, acetales o cetales con alcanoles o iminas con aminas primarias o amoníaco. Estos compuestos son igualmente
40 adecuados como inhibidores de la calpaína ya que son profármacos de los compuestos I, donde CR3aR3b es un grupo carbonilo (es decir, C = O) o C(OH)2. Por consiguiente, los compuestos en los que uno o ambos radicales R3a y R3b son un radical derivado de un alcanol, y especialmente alcoxi C1-C4, también se pueden usar de acuerdo con la invención.
45 El término profármaco, según se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que se transforma en
imagen11
condiciones metabólicas en un compuesto de fórmula I. Además de los hemiacetales, hemicetales, acetales y cetales anteriormente mencionados, los profármacos de los compuestos I incluyen los compuestos de la fórmula I, en donde R3a y R3b juntos forman un grupo O-Alk-O, S-Alk-O o S-Alk-S, donde Alk es alcanodiilo C2-C5 lineal, que puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4 o halógeno, 5 incluyendo los ejemplos para tales grupos O(CH2)2O, O(CH2)5O, O(CH2)4O, S(CH2)2O, S(CH2)5O, S(CH2)4O, etc. Otros profármacos de los compuestos I incluyen los compuestos de fórmula I, en donde R3a y R3b junto con el átomo de carbono forman un grupo C=NR3, donde R3 Se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)alquilo C1-C4, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalquil(C3-C6)oxi, cicloalquil(C3-C6)alquil(C1C4)oxi. Bajo condiciones metabólicas, los profármacos anteriormente mencionados se transforman en los
10 compuestos ß-ceto correspondientes de fórmula I (CR3aR3b es C = O) o en sus hidratos (CR3aR3b es C(OH)2). Análogamente, compuestos en donde R3a y R3b son alcoxi C1-C4 son útiles como profármacos.
Igualmente es posible utilizar sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de carboxamida de fórmula I, de sus tautómeros o de sus profármacos, especialmente sales de adición de ácidos con ácidos orgánicos o 15 inorgánicos fisiológicamente tolerados. Los ejemplos de los ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, p.ej. ácidos alquil(C1-C4)sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácidos sulfónicos cicloalifáticos tales como ácidos S-(+)-10-canforsulfónicos y ácidos sulfónicos aromáticos tales como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, ácidos di-y tricarboxílicos y ácidos 20 hidroxicarboxílicos que tienen 2 a 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido múcico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico y ácido adípico, así como ácido cis-y trans-cinámico, ácido furan-2-carboxílico y ácido benzoico. Otros ácidos adecuados se describen en "Fortschritte der Arzneimittelforschung", Volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966. Las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de fórmula I pueden estar en forma de
25 mono-, di-, tri-o tetrasales, lo que significa que pueden comprender 1, 2, 3 ó 4 de las moléculas de ácido antes mencionadas por molécula de fórmula I. Las moléculas de ácido pueden estar presentes en su forma ácida o en forma de anión.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de una mezcla de diastereoisómeros, o de una mezcla de
30 diastereómeros en donde uno de los dos diastereómeros está enriquecido o de compuestos esencialmente diastereoméricamente puros (exceso diastereomérico > 90%). Los compuestos están preferiblemente en forma de compuestos esencialmente diastereoméricamente puros (exceso diastereomérico > 90%). Los compuestos I de la invención pueden además estar en forma de una mezcla de enantiómeros (por ejemplo en forma de racemato), de una mezcla de enantiómeros en la que uno de los dos enantiómeros está enriquecido, o esencialmente en
35 compuestos enantioméricamente puros (exceso enantiomérico ee > 90%). Sin embargo, los compuestos de la invención son con frecuencia propensos a la epimerización en relación con la configuración del átomo de carbono que porta el radical R1, de manera que frecuentemente se obtienen mezclas con respecto a este átomo de carbono,
o compuestos que presentan una configuración uniforme con respecto a este átomo de C forman mezclas bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, en relación con otros estereocentros y la aparición, asociada a los mismos, de
40 enantiómeros y diastereómeros, se prefiere emplear los compuestos enantioméricamente puros o diastereoméricamente puros. Los compuestos de fórmula I, donde
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45 Indica que un enlace sencillo tendrá un centro de quiralidad en el átomo de carbono que porta R4.
En el contexto de la presente descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "alquilo", "alcoxi", "alquiltio", "haloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquiltio", "alquenilo", alquinilo, alquileno y los radicales derivados de los mismos incluyen siempre tanto "alquilo" no ramificado como ramificado, "alcoxi", "alquiltio", "haloalquilo",
50 "haloalcoxi", "haloalquiltio", "alquenilo", "alquinilo" y "alquileno", respectivamente.
El prefijo Cn-Cm-indica el número respectivo de carbonos en la unidad hidrocarbonada. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes halogenados tienen preferiblemente de uno a cinco átomos de halógeno idénticos o diferentes, especialmente átomos de flúor o átomos de cloro. Alquileno C0 o (CH2)0 o expresiones similares en el
55 contexto de la descripción designan, a menos que se indique lo contrario, un enlace sencillo.
El término "halógeno" designa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, específicamente flúor, cloro o bromo.
Los ejemplos de otros significados son:
60 Alquilo, y los radicales alquilo, por ejemplo en alcoxi, alquiltio, arilalquilo, hetarilalquilo, cicloalquilalquilo o alcoxialquilo: radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más átomos de C, p.ej. de 1 a 4, de 1 a 6 o de 1 a 10 átomos de carbono, p.ej. alquilo C1-C6 tales como metilo, etilo, propilo, 1metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo. En una
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5 realización de la invención, alquilo representa grupos alquilo pequeños tales como alquilo C1-C4. En otra realización de la invención, alquilo representa grupos alquilo más grandes tales como alquilo C5-C10.
Haloalquilo: un radical alquilo que tiene normalmente de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono como se mencionó anteriormente, cuyos átomos de hidrógeno son parcial o totalmente remplazados por átomos de halógeno tales 10 como flúor, cloro, bromo y/o yodo, p.ej. clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2yodoetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3
15 tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1-(clorometil)-2-cloroetilo, 1-(bromometil)-2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo y nonafluorobutilo.
Cicloalquilo, y los radicales cicloalquilo por ejemplo in cicloalcoxi o cicloalquilalquilo C1-C6: grupos hidrocarbonados monocíclicos, saturados que tienen tres o más átomos de C, p.ej. 3, 4, 5, 6 o 7 miembros anulares carbonados, tales 20 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Alquenilo, y radicales alquenilo por ejemplo en arilalquenilo C2-C6: radicales hidrocarbonados monoinsaturados, de cadena lineal o ramificados que tienen dos o más átomos de C, p.ej. de 2 a 4, de 2 a 6 o de 2 a 10 átomos de carbono y un doble enlace en cualquier posición, p.ej. alquenilo C2-C6 tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 125 metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-130 pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1
35 butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo, 1-etil-2-metil-2-propenilo.
Alquinilo: grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen dos o más átomos de C, p.ej. de 2 a 4, de 2 a 6 o de 2 a 10 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples en cualquier posición pero no adyacentes, p.ej. 40 alquinilo C2-C6 tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3
45 butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1-etil-1-metil-2-propinilo.
Alcoxi o radicales alcoxi por ejemplo in alcoxialquilo:
Alquilo como se ha definido antes que tiene preferiblemente de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de C, que se conecta
50 a través de un átomo de O: p.ej. metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1,1-dimetiletoxi, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi o 1-etil-2-metilpropoxi.
55 Haloalcoxi: alcoxi como se ha descrito anteriormente, donde los átomos de hidrógeno de estos grupos son parcialmente o totalmente remplazados por átomos de halógeno, es decir por ejemplo haloalcoxi C1-C6, tal como clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-iodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2
60 trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 1-(fluorometil)-2-fluoroetoxi, 1-(clorometil)-2-cloroetoxi, 1(bromometil)-2-bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, nonafluorobutoxi, 5-fluoro-1-pentoxi, 5-cloro1-pentoxi, 5-bromo-1-pentoxi, 5-iodo-1-pentoxi, 5,5,5-tricloro-1-pentoxi, undecafluoropentoxi, 6-fluoro-1-hexoxi, 6cloro-1-hexoxi, 6-bromo-1-hexoxi, 6-iodo-1-hexoxi, 6,6,6-tricloro-1-hexoxi o dodecafluorohexoxi, específicamente clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.
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5 Alcoxialquilo: un radical alquilo que tiene normalmente de de 1 a 4 átomos de C, donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un radical alcoxi que tiene normalmente de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de C. Los ejemplos del mismos son CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2metilpropoxi)metilo, CH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(nbutoxi)etilo, 2-(1-metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo,
10 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1-metiletoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)propilo, 2(1,1-dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(nbutoxi)propilo, 3-(1-metil-propoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)butilo, 2(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1-metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilpropoxi)butilo, 2-(2metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo,
15 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1-metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2metilpropoxi)butilo, 4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, etc.
Alquitio: alquilo como se ha definido anteriormente que tiene preferiblemente de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de C, que 20 se conecta a través de un átomo de S, p.ej. metiltio, etiltio, n-propiltio y similares.
Haloalquiltio: haloalquilo como se ha definido anteriormente que tiene preferiblemente de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de C, que se conecta a través de un átomo de S, p.ej. fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 2,2-difluoropropiltio, 2,3
25 difluoropropiltio, y heptafluoropropiltio.
Arilo: un radical hidrocarbonado aromático mono-, bi-o tricíclico tal como fenilo o naftilo, especialmente fenilo.
Heterociclilo: un radical heterocíclico que puede ser saturado o parcialmente insaturado y que normalmente tiene 3,
30 4, 5, 6, 7 o 8 átomos anulares, donde normalmente 1, 2, 3 o 4, en particular 1, 2 o 3, de los átomos anulares son heteroátomos tales como N, S u O, además de átomos de carbono como miembros anulares.
Los ejemplos de heterociclos saturados son en particular:
35 Heterocicloalquilo: es decir un radical heterocíclico saturado que tiene normalmente 3, 4, 5, 6 o 7 átomos anulares, donde normalmente 1, 2 o 3 de los átomos anulares son heteroátomos tales como N, S u O, además de átomos de carbono como miembros anulares. Estos incluyen por ejemplo:
anillos saturados de 3-4 miembros, unidos a C tales como 40 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo.
anillos saturados de 5 miembros, unidos a C tales como
tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo,
45 tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidropirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2-oxatiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3
50 oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxatiolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo, 1,3-ditiolan-4-ilo, 1,3,2-dioxatiolan-4ilo.
anillos saturados de 6 miembros, unidos a C tales como:
55 tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1,3oxatian-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1,4-oxatian-2-ilo, 1,4-oxatian-3-ilo, 1,2ditian-3-ilo, 1,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo,
60 hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo.
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anillos saturados de 5 miembros, unidos a N tales como:
tetrahidropirrol-1-ilo, tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo. 5 anillos saturados de 6 miembros, unidos a N tales como:
piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1-ilo, hexahidro-piridazin-1-ilo, tetrahidro-1,3oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo, tetrahidro
10 1,2-oxazin-2-ilo.
Radicales heterocíclicos insaturados que tienen normalmente 4, 5, 6 o 7 átomos anulares, donde normalmente 1, 2 o 3 de los átomos anulares son heteroátomos tales como N, S u O, además de átomos de carbono como miembros anulares. Estos incluyen por ejemplo:
15 anillos parcialmente insaturados de 5 miembros, unidos a C tales como:
2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 20 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro1H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 2,5dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,525 dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 30 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1Himidazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5
35 ilo, 1,3-dioxol-2-ilo, 1,3-dioxol-4-ilo, 1,3-ditiol-2-ilo, 1,3-ditiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-2-ilo, 1,3-oxatiol-4-ilo, 1,3oxatiol-5-ilo.
anillos parcialmente insaturados de 6 miembros, unidos a C tales como:
40 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo,
45 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-6ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran
50 2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidropiridin-4ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidropiridin-3-ilo, 1,2dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidropiridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3ilo, 3,4-dihidropiridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5
55 dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro
60 1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H3,4-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro
imagen16
1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidro-piridazin-4-ilo, 1,2,5,65 tetrahidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1,2,3,410 tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1,3-oxazin-2-ilo, 2H1,3-oxazin-4-ilo, 2H-1,3-oxazin-5-ilo, 2H-1,3-oxazin-6-ilo, 2H-1,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1,3tiazin-5-ilo, 2H-1,3-tiazin-6-ilo, 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-1,3-oxazin15 6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-1,3-tiazin-6-ilo, 6H-1,3-oxazin-2-ilo, 6H1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-oxazin-6-ilo, 6H-1,3-tiazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3oxazin-5-ilo, 6H-1,3-tiazin-6-ilo, 2H-1,4-oxazin-2-ilo, 2H-1,4-oxazin-3-ilo, 2H-1,4-oxazin-5-ilo, 2H-1,4-oxazin6-ilo, 2H-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1,4-tiazin-3-ilo, 2H-1,4-tiazin-5-ilo, 2H-1,4-tiazin-6-ilo, 4H-1,4-oxazin-2-ilo, 4H1,4-oxazin-3-ilo, 4H-1,4-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-4-ilo,
20 1,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2dihidropirazin-3-ilo, 1,2-dihidropirazin-5-ilo, 1,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1,4dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo.
25 anillos parcialmente insaturados de 5 miembros, unidos a N tales como:
2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1
30 ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo.
anillos parcialmente insaturados de 6 miembros, unidos a N tales como:
1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidropiridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo,
35 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-4-ilo, 2H-1,2-oxazin-2-ilo, 2H
40 1,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2dihidropirazin-1-ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Hetarilo: un radical heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que tiene normalmente 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o a heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, opcionalmente, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno 45 como miembros anulares además de átomos de carbono como miembros anulares: por ejemplo
radicales heteroaromáticos de 5 miembros, unidos a C que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o a heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, si fuera apropiado, que tienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros anulares, tales como:
50 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo,
55 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5ilo.
radicales heteroaromáticos de 6 miembros, unidos a C que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros anulares, tales como:
60 piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,4,5-tetrazin-3ilo.
radicales heteroaromáticos de 5 miembros, unidos a N que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros anulares, tales como:
pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo.
5 Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos que tienen uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros anteriormente mencionados y un carbociclo saturado, insaturado o aromático adicional fusionado al mismo, por ejemplo un anillo de benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros adicional fusionado al mismo, donde el último puede ser igualmente saturado, insaturado o aromático.
10 Estos incluyen por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y benzimidazolilo. Los ejemplos de los compuestos heteroaromáticos de 5 a 6 miembros que comprenden un anillo de benceno fusionado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
15 Arilalquilo: un radical arilo como se ha definido anteriormente que se conecta a través de un grupo alquileno, in particular a través de un grupo metileno, 1,1-metileno o 1,2-etileno, p.ej. bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo.
Arilalquenilo: un radical arilo como se ha definido anteriormente, que se conecta a través de un grupo alquenileno, en particular a través de un grupo 1,1-etenilo, 1,2-etenilo o 1,3-propenilo, p.ej. 2-fenileten-1-ilo y 1-fenileten-1-ilo.
20 Cicloalcoxi: un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente que se conecta a través de un oxígeno átomo, p.ej. ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
Cicloalquilalquilo: un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente que se conecta a través de un grupo
25 alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-metileno o 1,2-etileno, p.ej. ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.
Heterociclilalquilo y hetarilalquilo: un radical heterociclilo o hetarilo como se ha definido anteriormente que se conecta a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-metileno o 1,2-etileno.
30 La expresión "opcionalmente sustituido" en el contexto de la presente invención significa que el radical respectivo está sustituido o tiene 1, 2 o 3, en particular 1, sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1
35 C6, NH-CO-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo y NH-CO-hetarilo, donde fenilo y hetarilo en los 11 últimos radicales mencionados están insustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
40 En relación con su uso como inhibidores de calpaína, las variables R1, R2, R4, Q, A, Y y X tienen preferiblemente los siguientes significados, donde estos representan considerados por sí solos y combinados entre sí, realizaciones especiales de los compuestos de fórmula I:
R1 alquilo C1-C10, preferiblemente alquilo C3-C10, que puede estar parcialmente o completamente
45 halogenado y/o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, en particular alquilo C1-C10 insustituido, específicamente alquilo C3-C10 insustituido o alquilo C3-C10 que está parcialmente o completamente halogenado y/o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, específicamente cicloalquil(C3-C7)metilo, 1-(cicloalquil(C3-C7))etilo o 2-
R1b
(cicloalquil(C3-C7))etilo, donde el radical cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales , muy
50 específicamente ciclohexilmetilo, fenilalquilo C1-C4 y hetarilalquilo C1-C4, en particular bencilo, 1-feniletilo, 2feniletilo, hetarilmetilo, 1-hetariletilo, 2-hetariletilo tal como tienilmetilo, piridinilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos radicales mencionados pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1cidénticos o diferentes.
55 Entre estos son preferidos los compuestos de fórmula general I donde R1 es alquilo C3-C10 que está insustituido o puede estar parcialmente o completamente halogenado y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, en particular alquilo C3-C10 y el más preferido alquilo C3-C8.
Igualmente preferidos entre estos son los compuestos de fórmula general I donde R1 es fenil-alquilo C1-C4 o
60 hetarilalquilo C1-C4, donde fenilo y hetarilo en los 2 últimos radicales mencionados están insustituidos o portan 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes. En hetarilalquilo C1-C4, el radical hetarilo es preferiblemente piridilo o tienilo.
En una realización concreta preferida R1 es fenil-alquilo C1-C4 y los más preferido bencilo, en donde el anillo de
imagen17
fenilo in fenil-alquilo C1-C4 o bencilo está insustituido o porta 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes.
Con respecto a esto, R1a , R1b y R1c, cuando están presentes, tienen los significados anteriormente mencionados. En particular: 5
R1a
es alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4;
R1b
es halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; y
R1c
es halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, OH, SH, CN, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C4, alquil(C1-C6)tio, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6,
10 SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1-C6, NH-CO-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NHhetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo donde fenilo y hetarilo en los 11 últimos radicales mencionados están insustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4,
15 -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 0, y -O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 2, donde Rc6, Rc7 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C6, o junto con el átomo de nitrógeno a lo que están unidos, son un residuo de morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los 5 últimos radicales mencionados están insustituidos o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4. R1c es en
20 particular halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, especialmente fluoroalquilo C1-C2 tal como CF3, CHF2, CH2F, especialmente CF3, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4, especialmente fluoroalcoxi C1-C2 tal como O-CF3, O-CHF2 u O-CH2F, especialmente OCF3.
R2 es, en particular:
25 arilo o hetarilo, donde arilo y hetarilo en los 2 últimos radicales mencionados pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2b idénticos o diferentes.
Entre estos son preferidos aquellos compuestos de fórmula general I donde R2 se selecciona entre arilo y hetarilo, específicamente entre fenilo, naftilo, tienilo y piridilo, y lo más preferido entre fenilo y naftilo, donde arilo y hetarilo (o 30 fenilo, naftilo, tienilo y piridilo) pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4, en particular 1 o 2, radicales R2b idénticos o diferentes.
Con respecto a esto R2b, cuando está presente, tiene los significados anteriormente mencionados. En particular:
R2b
35 es halógeno, alquilo C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1-C6, NH-CO-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, O-fenilo, OCH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NHCO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, donde fenilo y hetarilo en los 11 últimos radicales
40 mencionados están insustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6,
Rc7
en particular 0, y -O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 2, donde Rc6, son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C6, o junto con el átomo de nitrógeno a lo que están unidos son un residuo de morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los 5 últimos 45 radicales mencionados están insustituidos o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo
C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4. R3a, R3b en particular OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo, en donde el último es el más preferido. Q es un enlace sencillo o un radical Alk'-Z, en donde
Z está unido a R2 y preferiblemente se selecciona entre un enlace sencillo, O, S y NRq, donde Rq se selecciona 50 entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; y Alk' es preferiblemente un alcanodiilo C1-C3 lineal.
Se otorga una prioridad particular a los compuestos de fórmula I, en donde Q es un enlace sencillo, CH2 o CH2-CH2 y específicamente CH2 o CH2-CH2.
55 X es un radical C(=O)-NRx2Rx3 donde Rx2 y Rx3 tienen uno de los significados anteriormente mencionados. Los compuestos preferidos entre estos son aquellos en los que: Rx2 es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C4 o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4
60 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd. En particular, Rx2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1 o 2 sustituyentes Rxa, cicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C4 o hetarilalquilo C1-C4. Rx3 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa. En particular, Rx3
Rx3
es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1 o 2 sustituyentes Rxa. es muy particularmente preferiblemente hidrógeno.
imagen18
Los compuestos de fórmula I que son igualmente preferidos son aquelllos donde el grupo NRx2Rx3 es un heterociclo con nitrogeno de las siguientes fórmulas:
imagen19
donde Rx5 es hidrógeno o tiene el significado indicado para Rxb. En particular, Rx5 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, o COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH
10 alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1-C6, CONHfenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, donde fenilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre el halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4. En particular, Rx5 es hidrógeno o alquilo C1-C4. En esta realización el grupo NRx2Rx3 es preferiblemente morfolin-4-ilo.
15 En una realización particularmente preferida de la invención, X es C(O)-NH2.
Rx2
En otra realización particularmente preferida de la invención, X es C(O)-NHRx2 donde se selecciona preferiblemente entre alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, hidroxi-alcoxi C1-C4, fenilo, en 20 donde fenilo está insustituido o sustituido con uno, dos o tres radicales Rxd, fenil-alquilo C1-C4, en donde el radical fenilo de fenil-alquilo C1-C4 está insustituido o sustituido con uno, dos o tres radicales Rxd, hetarilo, cicloalquil(C3-C7)o y cicloalquil(C3-C7)-alquilo C1-C4. En otra realización particularmente preferida de la invención, X es C(O)-NHRx2
Rx2
donde es heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4 o hetarilalquilo C1-C4 donde heterociclilo es un radical heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros que tiene como miembros anulares 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S 25 y N y hetarilo es un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene como miembros anulares 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y donde in el radical hetarilo de hetarilalquilo C1-C4 está insustituido o sustituido con uno, dos o tres radicales Rxd. Los ejemplos preferidos de heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4 son tetrahidrofuran-2-ilmetilo o tetrahidrofuran-2-iletilo. Los ejemplos preferidos de hetarilalquilo C1-C4 son piridin-2ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, piridin-2-iletilo, piridin-3-iletilo, piridin-4-iletilo, piridin-2-ilpropilo, piridin-3
30 ilpropilo, piridin-4-ilpropilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-2-iletilo, furan-2-ilmetilo, furan-2-iletilo, oxazo-2-ilmetilo, oxazol-2iletilo, tiazol-5-ilmetilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-5-iletilo, tiazol-2-iletilo, tiazol-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, benzotiazol-2ilmetilo o benzotiazol-2-iletilo.
En particular Rx2 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquil-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo C1-C4 o
35 hetarilalquilo C1-C4, donde fenilo y hetarilo en los 3 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, hetarilo es un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene como miembros anulares 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N y heterociclilo es un radical heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros que tiene como miembros anulares 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Rxd es preferiblemente halógeno tal como cloro o flúor, haloalquilo C1-C4, especialmente fluoroalquilo C1-C2 tal como trifluorometilo o alquilo C1-C4 tal
40 como metilo o etilo o dos radicales Rxd unidos a átomos de C adyacentes forman juntos un radical -O-CH2-O-.
Son particularmente preferidos los compuestos de fórmula I, en donde Rx2 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-2-iletilo, piridin-2-ilpropilo, piridin-4-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, oxazol-2-ilmetilo,
45 tiazol-5-ilmetilo, tiazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo, oxazol-2-ilmetilo o tetrahidrofuran-2-ilo.
En otra realización de la invención, X es C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3 donde Rx4 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C6, especialmente hidrógeno. En esta realización Rx3 es preferiblemente hidrógeno. Rx2 es preferiblemente CO-arilo, especialmente benzoilo o arilalquilo C1-C4, especialmente bencilo.
50 En otra realización de la invención, X es hidrógeno.
En otra realización de la invención, X es C(O)ORx1 donde Rx1 tiene los significados anteriormente mencionados. En particular, Rx1 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquilo C3
55 C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C4 o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd.
Con respecto a esto, Rxa tiene los significados anteriormente mencionados y es en particular OH, alcoxi C1-C4, o
60 haloalcoxi C1-C4. Con respecto a esto, Rxd tiene los significados anteriormente mencionados y es preferiblemente F, Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil(C1-C4)tio, haloalquil(C1-C4)tio, CO-alquilo C1-C4, CO-O-alquilo C1-C4, NH-alquilo C1-C4, NH-C(O)alquilo C1-C4 o SO2-alquilo C1-C4.
imagen20
A se selecciona entre C=O, S(=O) y S(=O)2. 5 En una realización preferida de la invención, A es C=O.
R4 es hidrógeno. En una realización preferida de la invención, el átomo de carbono que porta el radical R4 tiene predominantemente la configuración R.
10 Y es un radical CH2-CH2, CH2CH2CH2, N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2, cada uno de los cuales puede tener 1 o 2 átomos de hidrógeno remplazados por un radical Ry, en donde los radicales Ry, que pueden ser iguales o diferentes, y el radical Ry# tiene uno de los significados anteriormente mencionados.
15 En una realización preferida de la invención Y es un radical CH2-CH2 o CH2CH2CH2 y particularmente preferido un radical CH2-CH2, cada uno de los cuales puede tener 1 o 2 átomos de hidrógeno remplazados por un radical Ry, en donde los radicales Ry que pueden ser idénticos o diferentes, teniendo cada uno uno de los significados anteriormente mencionados.
20 En otra realización preferida de la invención Y es un radical N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2, cada uno de los cuales puede tener 1 o 2 átomos de hidrógeno remplazados por un radical Ry, en donde los radicales Ry, que pueden ser iguales o diferentes, y el radical Ry# tienen uno de los significados anteriormente mencionados. Preferiblemente, N(Ry#)-CH2 y N(Ry#)-CH2-CH2, respectivamente, se unen a la variable A a través del átomo de nitrógeno.
25 El radical cíclico de fórmula I que incluye la variable Y tiene preferiblemente 0, 1 o 2 sustituyentes Ry idénticos o diferentes distintos de hidrógeno y más preferiblemente 0 o 1 sustituyente Ry distinto de hidrógeno. Son particularmente preferidos los compuestos de fórmula I, en donde todos los sustituyentes Ry son hidrógeno.
Cuando está presente un sustituyente Ry que no es hidrógeno, éste se selecciona preferiblemente entre OH, F, Cl,
30 NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1C6)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi C1-C4, alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, CONRy2Ry3 SO2NRy2Ry3, NH-SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5, donde p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5, y donde Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7 tienen los significados anteriormente mencionados, preferiblemente los significados mencionados preferidos más abajo, y son en particular H y alquilo C1-C6,
35 fenilo, bencilo y O-bencilo, donde el anillo de fenilo en los 3 últimos grupos mencionados puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, CO-alquilo C1-C6, COO-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C(O)alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6.
40 En particular, Ry que no es hidrógeno, es OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi C1-C4, alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, CONH-alquilo C1-C6, SO2N(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1-C6, NH-CO-alquilo C1-C6, (CH2)p-N(alquilo C1-C6)2, donde p es 2, 3 o 4.
45 Ry que no es hidrógeno, es particularmente preferiblemente F, Cl, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F o alquilo C1-C3.
Cuando está presente un sustituyente Ry# que no es hidrógeno, éste se selecciona preferiblemente entre NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino,
50 pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi C1-C4, alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3 , NH-SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 , NH-CO-Ry5, donde p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5, y donde Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7 tienen los significados anteriormente mencionados, preferiblemente los significados mencionados preferidos más abajo, y son en particular H y alquilo C1-C6, fenilo, bencilo y O-bencilo, donde el anillo de fenilo en los 3 últimos grupos mencionados puede tener 1, 2 o 3
55 sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, CO-alquilo C1-C6, COO-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C(O)alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6.
En particular, Ry# que no es hidrógeno, es NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquilo C1-C6, cicloalquilo
60 C3-C7, alquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, imidazolilo, alcoxi C1-C4, alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, CONH-alquilo C1-C6, SO2N(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1-C6, NH-CO-alquilo C1-C6, (CH2)p-N(alquilo C1-C6)2, donde p es 2, 3 o 4.
Ry# que no es hidrógeno, es particularmente preferiblemente CF3, CHF2 o alquilo C1-C3.
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Son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde:
Y es un radical CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2, teniendo cada uno opcionalmente 1 o 2 átomos de H remplazados por radicales Ry idénticos o diferentes,
5 Q es un enlace sencillo, un radical CH2 o CH2-CH2, A es C=O, R1 es fenil-alquilo C1-C4, que está insustituido o porta 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o naftilo, donde fenilo y naftilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 o 2 radicales R2b idénticos o diferentes,
10 X es CONH2 o CONHRx2, y R3a y R3b son cada uno OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde:
15 Y es un radical CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2, teniendo cada uno opcionalmente 1 o 2 átomos de H remplazados por radicales Ry idénticos o diferentes, Q es un enlace sencillo, un radical CH2 o CH2-CH2, A es C=O, R1 es alquilo C3-C8,
20 R2 es fenilo o naftilo, donde fenilo y naftilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 o 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es CONH2 o CONHRx2, y R3a y R3b son cada uno OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
25 También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde:
Y es un radical CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2, teniendo cada uno opcionalmente 1 o 2 átomos de H remplazados por radicales Ry idénticos o diferentes, Q es un enlace sencillo, un radical CH2 o CH2-CH2,
30 Aes C=O, R1 es fenil-alquilo C1-C4, que está insustituido o porta 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o naftilo, donde fenilo y naftilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 o 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, y
35 R3a y R3b son cada uno OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde:
Y es un radical CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2, teniendo cada uno opcionalmente 1 o 2 átomos de H remplazados
40 por radicales Ry idénticos o diferentes, Q es un enlace sencillo, un radical CH2 o CH2-CH2, A es C=O, R1 es alquilo C3-C8, R2 es fenilo o naftilo, donde fenilo y naftilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 o 2 radicales R2b
45 idénticos o diferentes, X es C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, y R3a y R3b son cada uno OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde:
50 Y es un radical N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2, teniendo cada uno opcionalmente 1 o 2 átomos de H remplazados por radicales Ry idénticos o diferentes, Q es un enlace sencillo, un radical CH2 o CH2-CH2, A es C=O,
55 R1 es fenil-alquilo C1-C4, que está insustituido o porta 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes, R2 es fenilo o naftilo, donde fenilo y naftilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 o 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es CONH2 o CONHRx2, y R3a y R3b son cada uno OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
60 También son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde:
Y es un radical N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2, teniendo cada uno opcionalmente 1 o 2 átomos de H remplazados por radicales Ry idénticos o diferentes, en donde N(Ry#)-CH2 y
N(Ry#)-CH2-CH2, respectivamente, se unen preferiblemente a la variable A a través del átomo de nitrógeno, Q es un enlace sencillo, un radical CH2 o CH2-CH2, A es C=O, R1 es alquilo C3-C8,
5 R2 es fenilo o naftilo, donde fenilo y naftilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 o 2 radicales R2b idénticos o diferentes, X es CONH2 o CONHRx2, y R3a y R3b son cada uno OH o el grupo CR3aR3b es un grupo carbonilo.
10 Por otra parte, los radicales Rya, Ryb Ryd, Ra1, Rb1, Rc1, Ry1, Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Ra5, Rb5, Rc5, Ry5, Ra6, Rb6, Rc6, Ry6, Ra7, Rb7, Rc7 y Ry7 tienen, a no ser que se indique lo contrario, independientemente entre sí preferiblemente uno de los siguientes significados:
Rya: alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4. 15 Ryb: halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4.
Ryd: F, Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil(C1-C4)tio, haloalquil(C1-C4)tio, CO-alquilo C1-C4, CO-O-alquilo C1-C4, NH-alquilo C1-C4, 20 NH-C(O)alquilo C1-C4 o SO2-alquilo C1-C4.
Ra1, Rb1, Rc1, Ry1 independientemente entre sí: hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
25 Ra2, Rb2, Rc2, Ry2 independientemente entre sí: hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
30 Ra3, Rb3, Rc3, Ry3 independientemente entre sí: hidrógeno o alquilo C1-C6,
o Ra2 con Ra3 (e igualmente Rb2 con Rb3, Rc2 con Rc3 y Ry2 con Ry3) junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos son un residuo de morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los 5 últimos radicales mencionados están insustituidos o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4.
35 Ra4, Rb4, Rc4, Ry4 independientemente entre sí: alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
40 Ra5, Rb5, Rc5, Ry5 independientemente entre sí: hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
Ra6, Rb6, Rc6, Ry6 independientemente entre sí: hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde 45 fenilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
Ra7, Rb7, Rc7, Ry7 independientemente entre sí: hidrógeno o alquilo C1-C6,
o Ra6 con Ra7 (e igualmente Rb6 con Rb7, Rc6 con Rc7 y Ry6 con Ry7) junto con el átomo de nitrógeno a lo que están
50 unidos son un residuo de morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los 5 últimos radicales mencionados están insustituidos o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4.
Son especialmente preferidos entre los compuestos de carboxamida de la invención de fórmula I aquelllos 55 compuestos que corresponden a la fórmula general Ia, donde X, Y, R1, R3a, R3b, R4 y R2b tienen los significados anteriormente mencionados, en particular los significados mencionados dependiendo de lo que se prefiera, y r es un número entero de 0 a 4, preferiblemente de 0 a 2, y
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5 particularmente de 0 a 1. En fórmula Ia la variable Y es preferiblemente un radical CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2, teniendo cada uno opcionalmente 1 o 2, y preferiblemente 1, átomos de H remplazados por radicales Ry idénticos o diferentes. También se prefieren los tautómeros de Ia, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos y los tautómeros de los mismos.
10 También son preferidos entre los compuestos de carboxamida de la invención de fórmula I aquelllos compuestos que corresponden a la fórmula general Ib,
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15 donde X, Y, R1, R3a, R3b, R4 y R2b tienen los significados anteriormente mencionados, en particular los significados mencionados dependiendo de lo que se prefiera, y r es un número entero de 0 a 4, preferiblemente de 0 a 2, y particularmente de 0 a 1. En fórmula Ib la variable Y es preferiblemente un radical CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2, teniendo cada uno opcionalmente 1 o 2, y preferiblemente 1, átomos de H remplazados por radicales Ry idénticos o diferentes. También se prefieren los tautómeros de Ib, las sales farmacéuticamente
20 adecuadas de los mismos y los tautómeros de los mismos.
También son preferidos entre los compuestos de carboxamida de la invención de fórmula I son aquelllos compuestos que corresponden a la fórmula general I-A,
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25
donde X, Q, R1, R2, R3a, R3b y Ry tienen los significados anteriormente mencionados, en particular los significados mencionados dependiendo de lo que se prefiera, la variable n es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1, y la variable q es 2
o 3, preferiblemente 2. En fórmula 1-A Q es preferiblemente un enlace sencillo, un radical CH2 o CH2-CH2 y
30 particularmente preferido un radical CH2 o CH2-CH2. La variable R2 es preferiblemente fenilo, que está insustituido o porta de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 2, radicales R2b idénticos o diferentes. En los compuestos preferidos de fórmula I-A el átomo de carbono indicado con un asterisco tiene predominantemente la configuración R. También se prefieren los tautómeros de I-A, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos y los tautómeros de los mismos.
35 En los compuestos de fórmula I-A el átomo de carbono indicado con un asterisco (*) es un centro de quiralidad. De este modo, los compuestos I-A pueden tener configuración R o configuración S con respecto a este centro de quiralidad. Las mezclas de los estereoisómeros de I-A que contienen cantidades casi iguales de los compuestos en donde este centro tiene configuración R y compuestos en donde este centro tiene configuración S se denominan
40 compuestos rac, mientras que los compuestos donde una configuración domina significativamente se denominan compuesto R y compuesto S, respectivamente.
imagen25
Los ejemplos preferidos de compuestos de fórmula I-A comprenden:
5 rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
10 (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-metoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
15 (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-metoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-metoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
20 rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometoxi)-bencil]pirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometoxi)-bencil]pirrolidin-2-carboxamida,
25 (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometoxi)-bencil]pirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-1-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-1-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-1-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-2-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
30 (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-2-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-2-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)bencil]-pirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)bencil]pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)bencil]pirrolidin-2-carboxamida,
35 rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-6-oxopiperidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-6-oxopiperidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-6-oxopiperidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida,
40 (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-cianobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-cianobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-cianobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometil)bencil]-pirrolidin-2-carboxamida,
45 (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometil)bencil]-pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometil)bencil]-pirrolidin-2-carboxamida, (2RS,4S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R,4S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S,4S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
50 rac-1-bencil-N-{3,4-dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-{3,4-dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-{3,4-dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-[4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-[4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
55 (2S)-1-bencil-N-[4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-dimetoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-dimetoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-dimetoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-carboxamida,
60 (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
-21rac-1-bencil-N-(4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
imagen26
5 (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
10 rac-1-bencil-N-(4-(isobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(isobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(isobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
15 (2S)-1-bencil-N-(4-(ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
20 (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
25 rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-fenilpropilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-fenilpropilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-fenilpropilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(etil(metil)amino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(etil(metil)amino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
30 (2S)-1-bencil-N-(4-(etil(metil)amino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(2-clorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(2-clorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(2-clorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida,
35 (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida, (2S)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida, rac-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida,
40 (2R)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida,
45 rac-N-(4-(isopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(isopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(isopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida,
50 (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida, (2S)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida, rac-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2
55 carboxamida (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida, (2S)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida,
60 rac-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2R)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2S)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
carboxamida, rac-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin2-carboxamida, (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin2-carboxamida, (2S)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin2-carboxamida, rac-N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2R)-N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2S)-N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, rac-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2carboxamida, (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2carboxamida, (2S)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2carboxamida, rac-1-(2-clorobencil)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-(2-clorobencil)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-(2-clorobencil)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-(2-clorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-(2-clorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-(2-clorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-(2,6-difluorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-(2,6-difluorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-(2,6-difluorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2,6-difluorobencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2,6-difluorobencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2,6-difluorobencil)pirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-feniletilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-feniletilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-feniletilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-5-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-5-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-5-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-morfolino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-morfolino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-morfolino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(2-benzoilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(2-benzoilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(2-benzoilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida, (2S)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazo1-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiofen-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiofen-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiofen-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-(2,6-diclorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-(2,6-diclorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-(2,6-diclorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-4-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-4-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-4-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(oxazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(oxazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(oxazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(fenilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(fenilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(fenilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2S)-N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(4-fluorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(4-fluorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(4-fluorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, rac-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(tiofen-3-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(tiofen-3-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(tiofen-3-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(furan-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(furan-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(furan-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-1-bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2R)-1-bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, (2S)-1-bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, rac-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida y (2S)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida.
También son preferidos entre los compuestos de carboxamida de la invención de fórmula I aquelllos compuestos que corresponden a la fórmula general I-B,
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R3a R3b
donde X, Q, R1, R2, , , Ry y Ry# tienen los significados anteriormente mencionados, en particular los significados mencionados dependiendo de lo que se prefiera, la variable n es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1, y la 5 variable s es 1 o 2, preferiblemente 1. En fórmula 1-B Q es preferiblemente un enlace sencillo, un radical CH2 o CH2-CH2 y particularmente preferido un radical CH2 o CH2-CH2. La variable R2 es preferiblemente fenilo, que está insustituido o porta de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 2, radicales R2b idénticos o diferentes. En compuestos preferidos de fórmula I-B el átomo de carbono indicado con un asterisco tiene predominantemente configuración R. También se prefieren los tautómeros de I-B, las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos y los tautómeros de los
10 mismos.
En los compuestos de fórmula I-B el átomo de carbono indicado con un asterisco (*) es un centro de quiralidad. De este modo, los compuestos I-B pueden tener configuración R o configuración S con respecto a este centro de quiralidad. Las mezclas de estereoisómeros de I-A que contienen cantidades casi iguales de los compuestos en
15 donde este centro tiene configuración R y compuestos en donde este centro tiene configuración S se denominan compuestos rac, mientras que los compuestos donde una configuración domina significativamente se denominan compuesto R y compuesto S, respectivamente.
Los ejemplos preferidos de compuestos de fórmula I-B comprenden:
20 rac-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-3-bencil-1-metil-2-oxoimidazolidino-4-carboxamida, (4R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-3-bencil-1-metil-2-oxoimidazolidino-4-carboxamida, (4S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-3-bencil-1-metil-2-oxoimidazolidino-4-carboxamida.
25 Los ejemplos preferidos de compuestos de fórmula I, en donde Y es CH2-CH2, A es SO2 y Q es CH2 comprenden:
1,1-dioxido de N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-bencilisotiazolidino-3-carboxamida, 1,1-dioxido de (3R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-bencilisotiazolidino-3-carboxamida y 1,1-dioxido de (3S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-bencilisotiazolidino-3-carboxamida.
30 En cambio se prefieren entre los compuestos de carboxamida de la invención de fórmula I-A los compuestos que corresponden a las fórmulas generales Ia-A o Ia-B,
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35 donde n, q, s, r, Ry, Ry#, R2b, X, R1, R3a y R3b tienen los significados anteriormente mencionados,
en particular los mencionados dependiendo de lo que se prefiera.
40 En cambio se prefieren entre los compuestos de carboxamida de la invención de fórmula I-B los compuestos que corresponden a las fórmulas generales Ib-A o Ib-B, donde n, q, r, s, Ry, Ry#, R2b, X, R1, R3a y R3b tienen los significados anteriormente mencionados, en particular los mencionados dependiendo de lo que se prefiera.
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5 Los compuestos de fórmulas generales I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac, y I-B".R, que se indican en las Tablas 1 a 228 de más abajo y donde CR3aR3b es una funcionalidad carbonilo o un grupo C(OH)2, y sus tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, representan per se realizaciones preferidas de la presente invención. Las Fórmulas I-A'.rac, I-A".rac, I-B'.rac y I-B".rac representan compuestos de carboxamida I-A
10 y I-B que tienen predominantemente configuración R/S en el átomo de carbono indicado con un asterisco, según se ilustra mediante las líneas en zigzag. Las Fórmulas I-A'.R, I-A".R, I-B'.R y I-B'.R, por otra parte, representan compuestos de carboxamida I-A y I-B que tienen predominantemente configuración R en el átomo de carbono correspondiente, según se ilustra mediante las líneas de trazos en forma de cuña. El asterisco indica el estereocentro. El significado para R1 y R2 indicado en la Tabla A de más abajo representa realizaciones de la
15 invención que son igualmente preferidas independientemente entre sí y especialmente combinadas.
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5 Tabla 1
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
10 Tabla 2
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para
15 un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 3
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
20 C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 4
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 5
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
35 Tabla 6
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
40 Tabla 7 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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5 Tabla 8
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
10 Tabla 9
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de
15 la Tabla A.
Tabla 10
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' es
20 F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 11
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 12
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
35 Tabla 13
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
40 Tabla 14
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea
45 de la Tabla A.
Tabla 15
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry'
50 es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 16
55 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 17
60 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 18
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 5 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 19
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' 10 es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 20
15 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 21
20 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
25 Tabla 22
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
30 Tabla 23
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto 35 en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 24
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' es 40 Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 25
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' es 45 F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 26
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 50 C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 27
55 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 28
60 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 29
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A. 5 Tabla 30
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A. 10 Tabla 31
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un 15 compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 32
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 20 C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 33
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 34
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 35
35 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 36
40 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
45 Tabla 37
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
50 Tabla 38
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un 55 compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 39
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' 60 es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 40
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 41
5 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 42
10 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
15 Tabla 43
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
20 Tabla 44
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla 25 A.
Tabla 45
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es carbamoilo, Ry' es 30 F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla
A.
Tabla 46
35 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 47
40 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
45 Tabla 48
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
50 Tabla 49
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla 55 A.
Tabla 50
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHCH3, Ry' es 60 F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla
A.
Tabla 51 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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5 Tabla 52
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
10 Tabla 53
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un
15 compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 54
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry'
20 es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 55
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es carbamoilo, Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 56
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
35 Tabla 57
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
40 Tabla 58
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un
45 compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 59
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry'
50 es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 60
55 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHCH3, Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 61
60 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 62
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 5 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 63
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 10 C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 64
15 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 65
20 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
25 Tabla 66
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
30 Tabla 67
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es --C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de 35 R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 68
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 40 C(OH)2, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 69
45 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 70
50 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A, Tabla 71
55 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
60 Tabla 72
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 73
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un 5 compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 74
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es
10 C(O)NHciclopropilo, Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 75
15 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NHciclopropilo, Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 76
20 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
25 Tabla 77
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
30 Tabla 78
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un
35 compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 79
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es
40 -C(O)NHciclopropilo, Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 80
45 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 81
50 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
55 Tabla 82
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
60 Tabla 83
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es -C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 84
5 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NHciclopropilo, Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 85
10 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NHciclopropilo, Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
15 Tabla 86
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
20 Tabla 87
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 25 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 88
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 30 C(OH)2, X es C(O)NHciclopropilo, Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 89
35 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NHciclopropilo, Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 90
40 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NHciclopropilo, Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
45 Tabla 91
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
50 Tabla 92
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y 55 R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 93
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 60 C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 94 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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5 Tabla 95
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
10 Tabla 96
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación
15 de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 97
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
20 C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 98
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 99
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
35 Tabla 100
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
40 Tabla 101
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para
45 un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 102
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
50 C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 103
55 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 104
60 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla
A.
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Tabla 105
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla 5 A.
Tabla 106
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 10 C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 107
15 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 108
20 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
25 Tabla 109
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla
A.
30 Tabla 110
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla 35 A.
Tabla 111
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 40 C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 112
45 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 113
50 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
55 Tabla 114
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
60 Tabla 115
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
imagen43
Tabla 116
5 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 117
10 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
15 Tabla 118
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
20 Tabla 119
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la 25 Tabla A.
Tabla 120
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(bencilo), 30 Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 121
35 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 122
40 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
45 Tabla 123
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
50 Tabla 124
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada 55 caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 125
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(460 trifluorometilbencilo), Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 126 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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5 Tabla 127
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
10 Tabla 128
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la
15 combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 129
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4
20 trifluorometilbencilo), Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 130
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 131
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
35 Tabla 132
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
40 Tabla 133
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2
45 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 134
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4
50 trifluorometilbencilo), Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 135
55 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 136
60 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 137
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 5 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 138
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 10 C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 139
15 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 140
20 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
25 Tabla 141
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
Ry' Ry#
C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), y , respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A. 30 Tabla 142
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de 35 R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 143
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 40 C=O, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 144
45 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 145
50 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
55 Tabla 146
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
60 Tabla 147
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación
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Tabla 148
5 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4-trifluorometilbencilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 149
10 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
15 Tabla 150
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(4trifluorometilbencilo), Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
20 Tabla 151
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la 25 combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 152
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 30 C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 153
35 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 154
40 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
45 Tabla 155
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
50 Tabla 156
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es un enlace sencillo, y la 55 combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 157
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 60 C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 158 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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5 Tabla 159
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es Cl, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
10 Tabla 160
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es F, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso
15 corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 161
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
20 C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 162
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 163
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
35 Tabla 164
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
40 Tabla 165
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de
45 la Tabla A.
Tabla 166
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
50 C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 167
55 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 168
60 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 169
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es Cl, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea 5 de la Tabla A.
Tabla 170
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-410 ilmetilo), Ry' es F, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 171
15 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 172
20 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
25 Tabla 173
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
30 Tabla 174
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la 35 línea de la Tabla A.
Tabla 175
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-440 ilmetilo), Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 176
45 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es hidrógeno, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 177
50 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
55 Tabla 178
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilmetilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CN, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
60 Tabla 179
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es Cl, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 180
5 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac y I-A".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4ilmetilo), Ry' es F, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 181
10 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
15 Tabla 182
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
20 Tabla 183
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para 25 un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 184
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 30 C(OH)2, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 185
35 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 186
40 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
45 Tabla 187
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
50 Tabla 188
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un 55 compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 189
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 60 C=O, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 190 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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5 Tabla 191
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
10 Tabla 192
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(fenilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2
15 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 193
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
20 C=O, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 194
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 195
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
35 Tabla 196
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
40 Tabla 197
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2
45 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 198
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
50 C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 199
55 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 200
60 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
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Tabla 201
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y 5 R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 202
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 10 C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 203
15 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 204
20 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-2-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
25 Tabla 205
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
30 Tabla 206
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac, I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para 35 un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 207
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 40 C=O, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 208
45 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 209
50 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
55 Tabla 210
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
60 Tabla 211
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación
imagen52
Tabla 212
5 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 213
10 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
15 Tabla 214
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
20 Tabla 215
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 25 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 216
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 30 C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-3-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 217
35 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 218
40 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
45 Tabla 219
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
50 Tabla 220
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es un enlace sencillo, y la combinación 55 de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 221
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es 60 C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 222 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es H, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
imagen53
5 Tabla 223
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
10 Tabla 224
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2
15 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 225
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es
20 C=O, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 226
25 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es un enlace sencillo, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
Tabla 227
30 Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
35 Tabla 228
Compuestos de fórmula I-A'.rac, I-A'.R, I-A".rac, I-A".R, I-B'.rac, I-B'.R, I-B".rac y I-B".R, donde el grupo C(R3aR3b) es C(OH)2, X es C(O)NH(piridin-4-ilpropilo), Ry' y Ry#, respectivamente, es CH3, Q es CH2-CH2, y la combinación de R1 y R2 para un compuesto en cada caso corresponde a la línea de la Tabla A.
40 Tabla A
Núm.
R1 R2
A-1
n-Butilo Fenilo
A-2
n-Butilo 2-Metilfenilo
A-3
n-Butilo 2-Metoxifenilo
A-4
n-Butilo 2-Clorofenilo
A-5
n-Butilo 2-Fluorofenilo
A-6
n-Butilo 2-Trifluorometilfenilo
A-7
n-Butilo 2-Trifluorometoxifenilo
A-8
n-Butilo 3-Metilfenilo
A-9
n-Butilo 3-Metoxifenilo
A-10
n-Butilo 3-Clorofenilo
A-11
n-Butilo 3-Fluorofenilo
A-12
n-Butilo 3-Trifluorometilfenilo
A-13
n-Butilo 3-Trifluorometoxifenilo
imagen54
Núm.
R1 R2
A-14
n-Butilo 3-Cianofenilo
A-15
n-Butilo 3-[(Fenilmetil)oxi]fenilo
A-16
n-Butilo 3-Morfolin-4-ilfenilo
A-17
n-Butilo 3-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-18
n-Butilo 4-Metilfenilo
A-19
n-Butilo 4-(1-Metiletil)fenilo
A-20
n-Butilo 4-Metoxifenilo
A-21
n-Butilo 4-Clorofenilo
A-22
n-Butilo 4-Fluorofenilo
A-23
n-Butilo 4-Trifluorometilfenilo
A-24
n-Butilo 4-Dietilaminofenilo
A-25
n-Butilo 4-[(Dietilamino)metil]fenilo
A-26
n-Butilo 4-Cianofenilo
A-27
n-Butilo 4-(Piperidin-1-il)fenilo
A-28
n-Butilo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilo
A-29
n-Butilo 4-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-30
n-Butilo 4-(1H-Imidazol-1-il)fenilo
A-31
n-Butilo 4-Morfolin-4-ilfenilo
A-32
n-Butilo 2,4-Difluorofenilo
A-33
n-Butilo 2,6-Difluorofenilo
A-34
n-Butilo 3,5-Difluorofenilo
A-35
n-Butilo 2,4-Diclorofenilo
A-36
n-Butilo 2,6-Diclorofenilo
A-37
n-Butilo 3,5-Diclorofenilo
A-38
n-Butilo 2,4-Dimetoxifenilo
A-39
n-Butilo 2,6-Dimetoxifenilo
A-40
n-Butilo 3,5-Dimetoxifenilo
A-41
n-Butilo 2-Cloro-4-fluorofenilo
A-42
n-Butilo 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-43
n-Butilo 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-44
n-Butilo Naft-1-ilo
A-45
n-Butilo Naft-2-ilo
A-46
n-Butilo Piridin-2-ilo
A-47
n-Butilo Piridin-4-ilo
A-48
n-Butilo Tien-2-ilo
A-49
n-Butilo 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-ilo
A-50
Isobutilo Fenilo
A-51
Isobutilo 2-Metilfenilo
A-52
Isobutilo 2-Metoxifenilo
imagen55
Núm.
R1 R2
A-53
Isobutilo 2-Clorofenilo
A-54
Isobutilo 2-Fluorofenilo
A-55
Isobutilo 2-Trifluorometilfenilo
A-56
Isobutilo 2-Trifluorometoxifenilo
A-57
Isobutilo 3-Metilfenilo
A-58
Isobutilo 3-Metoxifenilo
A-59
Isobutilo 3-Clorofenilo
A-60
Isobutilo 3-Fluorofenilo
A-61
Isobutilo 3-Trifluorometilfenilo
A-62
Isobutilo 3-Trifluorometoxifenilo
A-63
Isobutilo 3-Cianofenilo
A-64
Isobutilo 3-[(Fenilmetil)oxi]fenilo
A-65
Isobutilo 3-Morfolin-4-ilfenilo
A-66
Isobutilo 3-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-67
Isobutilo 4-Metilfenilo
A-68
Isobutilo 4-(1-Metiletil)fenilo
A-69
Isobutilo 4-Metoxifenilo
A-70
Isobutilo 4-Clorofenilo
A-71
Isobutilo 4-Fluorofenilo
A-72
Isobutilo 4-Trifluorometilfenilo
A-73
Isobutilo 4-Dietilaminofenilo
A-74
Isobutilo 4-[(Dietilamino)metil]fenilo
A-75
Isobutilo 4-Cianofenilo
A-76
Isobutilo 4-(Piperidin-1-il)fenilo
A-77
Isobutilo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilo
A-78
Isobutilo 4-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-79
Isobutilo 4-(1H-Imidazol-1-il)fenilo
A-80
Isobutilo 4-Morfolin-4-ilfenilo
A-81
Isobutilo 2,4-Difluorofenilo
A-82
Isobutilo 2,6-Difluorofenilo
A-83
Isobutilo 3,5-Difluorofenilo
A-84
Isobutilo 2,4-Diclorofenilo
A-85
Isobutilo 2,6-Diclorofenilo
A-86
Isobutilo 3,5-Diclorofenilo
A-87
Isobutilo 2,4-Dimetoxifenilo
A-88
Isobutilo 2,6-Dimetoxifenilo
A-89
Isobutilo 3,5-Dimetoxifenilo
A-90
Isobutilo 2-Cloro-4-fluorofenilo
A-91
Isobutilo 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenilo
imagen56
Núm.
R1 R2
A-92
Isobutilo 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-93
Isobutilo Naft-1-ilo
A-94
Isobutilo Naft-2-ilo
A-95
Isobutilo Piridin-2-ilo
A-96
Isobutilo Piridin-4-ilo
A-97
Isobutilo Tien-2-ilo
A-98
Isobutilo 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-ilo
A-99
Bencilo Fenilo
A-100
Bencilo 2-Metilfenilo
A-101
Bencilo 2-Metoxifenilo
A-102
Bencilo 2-Clorofenilo
A-103
Bencilo 2-Fluorofenilo
A-104
Bencilo 2-Trifluorometilfenilo
A-105
Bencilo 2-Trifluorometoxifenilo
A-106
Bencilo 3-Metilfenilo
A-107
Bencilo 3-Metoxifenilo
A-108
Bencilo 3-Clorofenilo
A-109
Bencilo 3-Fluorofenilo
A-110
Bencilo 3-Trifluorometilfenilo
A-111
Bencilo 3-Trifluorometoxifenilo
A-112
Bencilo 3-Cianofenilo
A-113
Bencilo 3-[(Fenilmetil)oxi]fenilo
A-114
Bencilo 3-Morfolin-4-ilfenilo
A-115
Bencilo 3-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-116
Bencilo 4-Metilfenilo
A-117
Bencilo 4-(1-Metiletil)fenilo
A-118
Bencilo 4-Metoxifenilo
A-119
Bencilo 4-Clorofenilo
A-120
Bencilo 4-Fluorofenilo
A-121
Bencilo 4-Trifluorometilfenilo
A-122
Bencilo 4-Dietilaminofenilo
A-123
Bencilo 4-[(Dietilamino)metil]fenilo
A-124
Bencilo 4-Cianofenilo
A-125
Bencilo 4-(Piperidin-1-il)fenilo
A-126
Bencilo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilo
A-127
Bencilo 4-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-128
Bencilo 4-(1H-Imidazol-1-il)fenilo
A-129
Bencilo 4-Morfolin-4-ilfenilo
A-130
Bencilo 2,4-Difluorofenilo
imagen57
Núm.
R1 R2
A-131
Bencilo 2,6-Difluorofenilo
A-132
Bencilo 3,5-Difluorofenilo
A-133
Bencilo 2,4-Diclorofenilo
A-134
Bencilo 2,6-Diclorofenilo
A-135
Bencilo 3,5-Diclorofenilo
A-136
Bencilo 2,4-Dimetoxifenilo
A-137
Bencilo 2,6-Dimetoxifenilo
A-138
Bencilo 3,5-Dimetoxifenilo
A-139
Bencilo 2-Cloro-4-fluorofenilo
A-140
Bencilo 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-141
Bencilo 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-142
Bencilo Naft-1-ilo
A-143
Bencilo Naft-2-ilo
A-144
Bencilo Piridin-2-ilo
A-145
Bencilo Piridin-4-ilo
A-146
Bencilo Tien-2-ilo
A-147
Bencilo 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-ilo
A-148
4-Clorobencilo Fenilo
A-149
4-Clorobencilo 2-Metilfenilo
A-150
4-Clorobencilo 2-Metoxifenilo
A-151
4-Clorobencilo 2-Clorofenilo
A-152
4-Clorobencilo 2-Fluorofenilo
A-153
4-Clorobencilo 2-Trifluorometilfenilo
A-154
4-Clorobencilo 2-Trifluorometoxifenilo
A-155
4-Clorobencilo 3-Metilfenilo
A-156
4-Clorobencilo 3-Metoxifenilo
A-157
4-Clorobencilo 3-Clorofenilo
A-158
4-Clorobencilo 3-Fluorofenilo
A-159
4-Clorobencilo 3-Trifluorometilfenilo
A-160
4-Clorobencilo 3-Trifluorometoxifenilo
A-161
4-Clorobencilo 3-Cianofenilo
A-162
4-Clorobencilo 3-[(Fenilmetil)oxi]fenilo
A-163
4-Clorobencilo 3-Morfolin-4-ilfenilo
A-164
4-Clorobencilo 3-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-165
4-Clorobencilo 4-Metilfenilo
A-166
4-Clorobencilo 4-(1-Metiletil)fenilo
A-167
4-Clorobencilo 4-Metoxifenilo
A-168
4-Clorobencilo 4-Clorofenilo
A-169
4-Clorobencilo 4-Fluorofenilo
imagen58
Núm.
R1 R2
A-170
4-Clorobencilo 4-Trifluorometilfenilo
A-171
4-Clorobencilo 4-Dietilaminofenilo
A-172
4-Clorobencilo 4-[(Dietilamino)metil]fenilo
A-173
4-Clorobencilo 4-Cianofenilo
A-174
4-Clorobencilo 4-(Piperidin-1-il)fenilo
A-175
4-Clorobencilo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilo
A-176
4-Clorobencilo 4-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-177
4-Clorobencilo 4-(1H-Imidazol-1-il)fenilo
A-178
4-Clorobencilo 4-Morfolin-4-ilfenilo
A-179
4-Clorobencilo 2,4-Difluorofenilo
A-180
4-Clorobencilo 2,6-Difluorofenilo
A-181
4-Clorobencilo 3,5-Difluorofenilo
A-182
4-Clorobencilo 2,4-Diclorofenilo
A-183
4-Clorobencilo 2,6-Diclorofenilo
A-184
4-Clorobencilo 3,5-Diclorofenilo
A-185
4-Clorobencilo 2,4-Dimetoxifenilo
A-186
4-Clorobencilo 2,6-Dimetoxifenilo
A-187
4-Clorobencilo 3,5-Dimetoxifenilo
A-188
4-Clorobencilo 2-Cloro-4-fluorofenilo
A-189
4-Clorobencilo 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-190
4-Clorobencilo 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-191
4-Clorobencilo Naft-1-ilo
A-192
4-Clorobencilo Naft-2-ilo
A-193
4-Clorobencilo Piridin-2-ilo
A-194
4-Clorobencilo Piridin-4-ilo
A-195
4-Clorobencilo Tien-2-ilo
A-196
4-Clorobencilo 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-ilo
A-197
4-Metoxibencilo Fenilo
A-198
4-Metoxibencilo 2-Metilfenilo
A-199
4-Metoxibencilo 2-Metoxifenilo
A-200
4-Metoxibencilo 2-Clorofenilo
A-201
4-Metoxibencilo 2-Fluorofenilo
A-202
4-Metoxibencilo 2-Trifluorometilfenilo
A-203
4-Metoxibencilo 2-Trifluorometoxifenilo
A-204
4-Metoxibencilo 3-Metilfenilo
A-205
4-Metoxibencilo 3-Metoxifenilo
A-206
4-Metoxibencilo 3-Clorofenilo
A-207
4-Metoxibencilo 3-Fluorofenilo
A-208
4-Metoxibencilo 3-Trifluorometilfenilo
imagen59
Núm.
R1 R2
A-209
4-Metoxibencilo 3-Trifluorometoxifenilo
A-210
4-Metoxibencilo 3-Cianofenilo
A-211
4-Metoxibencilo 3-[(Fenilmetil)oxi]fenilo
A-212
4-Metoxibencilo 3-Morfolin-4-ilfenilo
A-213
4-Metoxibencilo 3-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-214
4-Metoxibencilo 4-Metilfenilo
A-215
4-Metoxibencilo 4-(1-Metiletil)fenilo
A-216
4-Metoxibencilo 4-Metoxifenilo
A-217
4-Metoxibencilo 4-Clorofenilo
A-218
4-Metoxibencilo 4-Fluorofenilo
A-219
4-Metoxibencilo 4-Trifluorometilfenilo
A-220
4-Metoxibencilo 4-Dietilaminofenilo
A-221
4-Metoxibencilo 4-[(Dietilamino)metil]fenilo
A-222
4-Metoxibencilo 4-Cianofenilo
A-223
4-Metoxibencilo 4-(Piperidin-1-il)fenilo
A-224
4-Metoxibencilo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilo
A-225
4-Metoxibencilo 4-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-226
4-Metoxibencilo 4-(1H-Imidazol-1-il)fenilo
A-227
4-Metoxibencilo 4-Morfolin-4-ilfenilo
A-228
4-Metoxibencilo 2,4-Difluorofenilo
A-229
4-Metoxibencilo 2,6-Difluorofenilo
A-230
4-Metoxibencilo 3,5-Difluorofenilo
A-231
4-Metoxibencilo 2,4-Diclorofenilo
A-232
4-Metoxibencilo 2,6-Diclorofenilo
A-233
4-Metoxibencilo 3,5-Diclorofenilo
A-234
4-Metoxibencilo 2,4-Dimetoxifenilo
A-235
4-Metoxibencilo 2,6-Dimetoxifenilo
A-236
4-Metoxibencilo 3,5-Dimetoxifenilo
A-237
4-Metoxibencilo 2-Cloro-4-fluorofenilo
A-238
4-Metoxibencilo 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-239
4-Metoxibencilo 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-240
4-Metoxibencilo Naft-1-ilo
A-241
4-Metoxibencilo Naft-2-ilo
A-242
4-Metoxibencilo Piridin-2-ilo
A-243
4-Metoxibencilo Piridin-4-ilo
A-244
4-Metoxibencilo Tien-2-ilo
A-245
4-Metoxibencilo 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-ilo
A-246
Ciclohexilmetilo Fenilo
A-247
Ciclohexilmetilo 2-Metilfenilo
imagen60
Núm.
R1 R2
A-248
Ciclohexilmetilo 2-Metoxifenilo
A-249
Ciclohexilmetilo 2-Clorofenilo
A-250
Ciclohexilmetilo 2-Fluorofenilo
A-251
Ciclohexilmetilo 2-Trifluorometilfenilo
A-252
Ciclohexilmetilo 2-Trifluorometoxifenilo
A-253
Ciclohexilmetilo 3-Metilfenilo
A-254
Ciclohexilmetilo 3-Metoxifenilo
A-255
Ciclohexilmetilo 3-Clorofenilo
A-256
Ciclohexilmetilo 3-Fluorofenilo
A-257
Ciclohexilmetilo 3-Trifluorometilfenilo
A-258
Ciclohexilmetilo 3-Trifluorometoxifenilo
A-259
Ciclohexilmetilo 3-Cianofenilo
A-260
Ciclohexilmetilo 3-[(Fenilmetil)oxi]fenilo
A-261
Ciclohexilmetilo 3-Morfolin-4-ilfenilo
A-262
Ciclohexilmetilo 3-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-263
Ciclohexilmetilo 4-Metilfenilo
A-264
Ciclohexilmetilo 4-(1-Metiletil)fenilo
A-265
Ciclohexilmetilo 4-Metoxifenilo
A-266
Ciclohexilmetilo 4-Clorofenilo
A-267
Ciclohexilmetilo 4-Fluorofenilo
A-268
Ciclohexilmetilo 4-Trifluorometilfenilo
A-269
Ciclohexilmetilo 4-Dietilaminofenilo
A-270
Ciclohexilmetilo 4-[(Dietilamino)metil]fenilo
A-271
Ciclohexilmetilo 4-Cianofenilo
A-272
Ciclohexilmetilo 4-(Piperidin-1-il)fenilo
A-273
Ciclohexilmetilo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilo
A-274
Ciclohexilmetilo 4-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-275
Ciclohexilmetilo 4-(1H-Imidazol-1-il)fenilo
A-276
Ciclohexilmetilo 4-Morfolin-4-ilfenilo
A-277
Ciclohexilmetilo 2,4-Difluorofenilo
A-278
Ciclohexilmetilo 2,6-Difluorofenilo
A-279
Ciclohexilmetilo 3,5-Difluorofenilo
A-280
Ciclohexilmetilo 2,4-Diclorofenilo
A-281
Ciclohexilmetilo 2,6-Diclorofenilo
A-282
Ciclohexilmetilo 3,5-Diclorofenilo
A-283
Ciclohexilmetilo 2,4-Dimetoxifenilo
A-284
Ciclohexilmetilo 2,6-Dimetoxifenilo
A-285
Ciclohexilmetilo 3,5-Dimetoxifenilo
A-286
Ciclohexilmetilo 2-Cloro-4-fluorofenilo
imagen61
Núm.
R1 R2
A-287
Ciclohexilmetilo 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-288
Ciclohexilmetilo 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-289
Ciclohexilmetilo Naft-1-ilo
A-290
Ciclohexilmetilo Naft-2-ilo
A-291
Ciclohexilmetilo Piridin-2-ilo
A-292
Ciclohexilmetilo Piridin-4-ilo
A-293
Ciclohexilmetilo Tien-2-ilo
A-294
Ciclohexilmetilo 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-ilo
A-295
2-Tienilmetilo Fenilo
A-296
2-Tienilmetilo 2-Metilfenilo
A-297
2-Tienilmetilo 2-Metoxifenilo
A-298
2-Tienilmetilo 2-Clorofenilo
A-299
2-Tienilmetilo 2-Fluorofenilo
A-300
2-Tienilmetilo 2-Trifluorometilfenilo
A-301
2-Tienilmetilo 2-Trifluorometoxifenilo
A-302
2-Tienilmetilo 3-Metilfenilo
A-303
2-Tienilmetilo 3-Metoxifenilo
A-304
2-Tienilmetilo 3-Clorofenilo
A-305
2-Tienilmetilo 3-Fluorofenilo
A-306
2-Tienilmetilo 3-Trifluorometilfenilo
A-307
2-Tienilmetilo 3-Trifluorometoxifenilo
A-308
2-Tienilmetilo 3-Cianofenilo
A-309
2-Tienilmetilo 3-[(Fenilmetil)oxi]fenilo
A-310
2-Tienilmetilo 3-Morfolin-4-ilfenilo
A-311
2-Tienilmetilo 3-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-312
2-Tienilmetilo 4-Metilfenilo
A-313
2-Tienilmetilo 4-(1-Metiletil)fenilo
A-314
2-Tienilmetilo 4-Metoxifenilo
A-315
2-Tienilmetilo 4-Clorofenilo
A-316
2-Tienilmetilo 4-Fluorofenilo
A-317
2-Tienilmetilo 4-Trifluorometilfenilo
A-318
2-Tienilmetilo 4-Dietilaminofenilo
A-319
2-Tienilmetilo 4-[(Dietilamino)metil]fenilo
A-320
2-Tienilmetilo 4-Cianofenilo
A-321
2-Tienilmetilo 4-(Piperidin-1-il)fenilo
A-322
2-Tienilmetilo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilo
A-323
2-Tienilmetilo 4-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-324
2-Tienilmetilo 4-(1H-Imidazol-1-il)fenilo
A-325
2-Tienilmetilo 4-Morfolin-4-ilfenilo
imagen62
Núm.
R1 R2
A-326
2-Tienilmetilo 2,4-Difluorofenilo
A-327
2-Tienilmetilo 2,6-Difluorofenilo
A-328
2-Tienilmetilo 3,5-Difluorofenilo
A-329
2-Tienilmetilo 2,4-Diclorofenilo
A-330
2-Tienilmetilo 2,6-Diclorofenilo
A-331
2-Tienilmetilo 3,5-Diclorofenilo
A-332
2-Tienilmetilo 2,4-Dimetoxifenilo
A-333
2-Tienilmetilo 2,6-Dimetoxifenilo
A-334
2-Tienilmetilo 3,5-Dimetoxifenilo
A-335
2-Tienilmetilo 2-Cloro-4-fluorofenilo
A-336
2-Tienilmetilo 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-337
2-Tienilmetilo 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-338
2-Tienilmetilo Naft-1-ilo
A-339
2-Tienilmetilo Naft-2-ilo
A-340
2-Tienilmetilo Piridin-2-ilo
A-341
2-Tienilmetilo Piridin-4-ilo
A-342
2-Tienilmetilo Tien-2-ilo
A-343
2-Tienilmetilo 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-ilo
A-344
Piridin-3-ilmetilo Fenilo
A-345
Piridin-3-ilmetilo 2-Metilfenilo
A-346
Piridin-3-ilmetilo 2-Metoxifenilo
A-347
Piridin-3-ilmetilo 2-Clorofenilo
A-348
Piridin-3-ilmetilo 2-Fluorofenilo
A-349
Piridin-3-ilmetilo 2-Trifluorometilfenilo
A-350
Piridin-3-ilmetilo 2-Trifluorometoxifenilo
A-351
Piridin-3-ilmetilo 3-Metilfenilo
A-352
Piridin-3-ilmetilo 3-Metoxifenilo
A-353
Piridin-3-ilmetilo 3-Clorofenilo
A-354
Piridin-3-ilmetilo 3-Fluorofenilo
A-355
Piridin-3-ilmetilo 3-Trifluorometilfenilo
A-356
Piridin-3-ilmetilo 3-Trifluorometoxifenilo
A-357
Piridin-3-ilmetilo 3-Cianofenilo
A-358
Piridin-3-ilmetilo 3-[(Fenilmetil)oxi]fenilo
A-359
Piridin-3-ilmetilo 3-Morfolin-4-ilfenilo
A-360
Piridin-3-ilmetilo 3-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-361
Piridin-3-ilmetilo 4-Metilfenilo
A-362
Piridin-3-ilmetilo 4-(1-Metiletil)fenilo
A-363
Piridin-3-ilmetilo 4-Metoxifenilo
A-364
Piridin-3-ilmetilo 4-Clorofenilo
imagen63
Núm.
R1 R2
A-365
Piridin-3-ilmetilo 4-Fluorofenilo
A-366
Piridin-3-ilmetilo 4-Trifluorometilfenilo
A-367
Piridin-3-ilmetilo 4-Dietilaminofenilo
A-368
Piridin-3-ilmetilo 4-[(Dietilamino)metil]fenilo
A-369
Piridin-3-ilmetilo 4-Cianofenilo
A-370
Piridin-3-ilmetilo 4-(Piperidin-1-il)fenilo
A-371
Piridin-3-ilmetilo 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilo
A-372
Piridin-3-ilmetilo 4-Pirrolidin-1-ilfenilo
A-373
Piridin-3-ilmetilo 4-(1H-Imidazol-1-il)fenilo
A-374
Piridin-3-ilmetilo 4-Morfolin-4-ilfenilo
A-375
Piridin-3-ilmetilo 2,4-Difluorofenilo
A-376
Piridin-3-ilmetilo 2,6-Difluorofenilo
A-377
Piridin-3-ilmetilo 3,5-Difluorofenilo
A-378
Piridin-3-ilmetilo 2,4-Diclorofenilo
A-379
Piridin-3-ilmetilo 2,6-Diclorofenilo
A-380
Piridin-3-ilmetilo 3,5-Diclorofenilo
A-381
Piridin-3-ilmetilo 2,4-Dimetoxifenilo
A-382
Piridin-3-ilmetilo 2,6-Dimetoxifenilo
A-383
Piridin-3-ilmetilo 3,5-Dimetoxifenilo
A-384
Piridin-3-ilmetilo 2-Cloro-4-fluorofenilo
A-385
Piridin-3-ilmetilo 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-386
Piridin-3-ilmetilo 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenilo
A-387
Piridin-3-ilmetilo Naft-1-ilo
A-388
Piridin-3-ilmetilo Naft-2-ilo
A-389
Piridin-3-ilmetilo Piridin-2-ilo
A-390
Piridin-3-ilmetilo Piridin-4-ilo
A-391
Piridin-3-ilmetilo Tien-2-ilo
A-392
Piridin-3-ilmetilo 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-ilo
Los compuestos de la invención de la fórmula general I y las sustancias de partida requeridas necesarias utilizadas para prepararlos se pueden preparar de manera análoga a los procedimientos conocidos de química orgánica como se describe en trabajos convencionales de química orgánica, p. ej. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen
5 Chemie", Thieme-Verlag Stuttgart; Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5ª edición, Wiley & Sons y la bibliografía allí citada; y R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", segunda edición, y la bibliografía allí citada. Los compuestos de la invención de la fórmula general I se preparan ventajosamente mediante los métodos descritos a continuación y/o en la sección experimental.
10 En lo siguiente las variables R 1 , R 2 , Q, y X exhiben los significados anteriormente mencionados y la variable W representa el dirradical:
indica el punto de unión al grupo carbonilo. -59
imagen64
imagen65
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de forma análoga a los esquemas y métodos descritos en los documentos WO 99/54305 y WO 2008/080969.
imagen66
Como se muestra en el Esquema 1, en una primera etapa i) un ácido carboxílico II se convierte por reacción con un aminoalcohol III en una hidroxiamida IV correspondiente. Con respecto a esto, se utilizan normalmente métodos de acoplamiento de péptidos convencionales, como describe por ejemplo RC Larock, en Comprehensive Organic
10 Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 972-976 , o Houben-Weyl, en Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5 , Cap. V. Puede ser ventajoso activar primero el ácido carboxílico II. Para este propósito, por ejemplo, el ácido carboxílico II se hace reaccionar con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt), nitrofenol, pentafluorofenol, 2,4,5-triclorofenol o N-hidroxisuccinimida, para obtener un éster activado IIa. Una alternativa a la utilización de
15 diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) es el uso de hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU). Además, puede ser ventajoso preparar el éster activado IIa en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria. El éster activado IIa se hace reaccionar posteriormente con el aminoalcohol de fórmula III o su sal hidrohaluro para proporcionar la hidroxiamida IV. La reacción se realiza normalmente en disolventes inertes anhidros, tales como hidrocarburos clorados, p.ej.
20 diclorometano o dicloroetano, éteres, p.ej. tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o amiduros de ácidos carboxílicos, p.ej. N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona. La Etapa i) se lleva normalmente a cabo a temperaturas en el intervalo de -20°C a + 25°C.
Posteriormente, en una segunda etapa ii), el compuesto de hidroxiamida IV se oxida al compuesto de carboxamida I.
25 Para esto son adecuadas diversas reacciones de oxidación convencionales (véase R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 y siguientes) tal como, por ejemplo, oxidación de Swern y oxidaciones análogas a Swern (T.T. Tidwell, Synthesis 1990, pág. 857-870) u oxidación de Pfitzner-Moffatt. Los agentes oxidantes adecuados son dimetilsulfóxido (DMSO) combinado con diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida, dimetilsulfóxido combinado con complejo de piridina-SO3 o dimetilsulfóxido
30 combinado con cloruro de oxalilo, hipoclorito de sodio/TEMPO (S.L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 29182929), y reactivos de yodo hipervalentes como el ácido 2-yodoxibenzoico (IBX) (J. Org. Chem. 1995, 60, 7272), el reactivo de Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) o IBX soportado en polímero (H.S. Jang, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3731-3734). Dependiendo del agente oxidante utilizado, la oxidación del compuesto de hidroxiamida IV se lleva a cabo a temperaturas de -50 a +25°C.
35 Si no están disponibles comercialmente los aminoalcoholes III se pueden preparar por medio de los procedimientos descritos en la bibliografía (para derivados de ácidos aminohidroxicarboxílicos, véase, p.ej., S.L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929 o J. P. Burkhardt) o por medio de los métodos y procedimientos descritos en el documento WO 2008/08969.
40 El ácido carboxílico II se puede preparar de acuerdo con el Esquema 2 mediante hidrólisis del éster carboxílico V con ácidos o bases bajo condiciones usuales en general. La hidrólisis tiene lugar preferentemente con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, p.ej. hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un medio acuoso o en una mezcla de agua y disolventes orgánicos, p.ej. alcoholes tales como metanol o
45 etanol, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, a temperatura ambiente o temperatura elevada tal como 25100°C.
imagen67
50 En el Esquema 2 R2, Q y W tienen los significados anteriormente mencionados. En la fórmula V, R es por ejemplo alquilo, arilo o arilalquilo, preferiblemente alquilo C1-C6 o bencilo.
imagen68
imagen69
En el Esquema 3 T es hidrógeno o una variable R' como se ha definido antes y LG representa un grupo eliminable tal como halógeno si A es CO, SO o SO2, o, si A es CO, OH, OR", O(C)O)R"', halógeno o N-imidazol (R" es, p.ej. un 10 grupo activador de un éster activo como se describe a continuación y R'" es por ejemplo alquilo, arilo o arilalquilo). En caso de que A-LG sea CO-OH puede ser ventajoso activar primero el ácido carboxílico VI utilizando métodos convencionales. Para este propósito el ácido carboxílico VI se hace reaccionar por ejemplo con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt), nitrofenol, pentafluorofenol, 2,4,5-triclorofenol o N-hidroxisuccinimida, para obtener un 15 éster activado VIa, que por lo general se cicla al compuesto V deseado. Las reacciones de ciclación representativas son descritas, p.ej., por H. McAlonan et al., en Tetrahedron Asymmetry 1995, 6(1), 239-244; S. Marchalin et al., Synthetic Communications 1998, 28(19), 3619-3624; B. Debnathet et al., internet Electronic Journal of Molecular Design 2005, 4(6), 393-412; S. Samanta et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004, 12(6), 1413-1423; K. Srikanth et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(7), 2119-2131; y D. Goswamiet al., Pharmazie 2001, 56(5), 366
20 371.
Los compuestos de la fórmula VI', donde Q es un radical Alk'-Z, como se ha definido anteriormente, e Y es
CH2-CH2 , o CH2-CH2-CH2, se pueden preparar de acuerdo con la síntesis representada en el Esquema 4.
imagen70
En el Esquema 4 PG es un grupo protector adecuado y Q' representa un radical Alk'-Z siendo Alq' Alq menos un grupo metileno. Como se muestra en el Esquema 4 un derivado de ácido 2-aminocarboxílico VII se convierte por
30 aminación reductora con un aldehído VIII en la amina secundaria VI' utilizando un agente reductor tal como NaBH4. La reacción se puede llevar a cabo en un procedimiento de una sola etapa o, alternativamente, en dos etapas separadas formando inicialmente la base de Schiff de eductos VII y VIII, seguido de reducción. Los materiales de partida apropiados de la fórmula VII, tal como ácido glutámico, pueden ser comprados o preparados por medio de métodos conocidos generalmente.
35 Alternativamente, éster de ácido carboxílico de la fórmula V, donde Q es un radical Alk'-Z, como se ha definido anteriormente, se puede preparar como se indica en el Esquema 5 mediante alquilación del grupo amino de un precursor IX utilizando métodos convencionales.
imagen71
En el Esquema 5, la variable LG' representa un grupo eliminable, tal como halógeno, tosilato o triflato. En general se 5
imagen72
15
25
requiere la presencia de una base orgánica o inorgánica tal como trietilamina, DIPEA, KOtBu, K2CO3, Cs2CO3 o NaH. Como ejemplo, se puede obtener un éster V siendo el sustituyente QR2 bencilo haciendo reaccionar la amina secundaria IX correspondiente con bromuro de bencilo X en presencia de carbonato de potasio en DMF a temperatura ambiente. Los métodos representativos para la conversión de un precursor IX son descritos, p.ej. por T. Simandan et al., en Synth Commun 1996, 26(9), 1827; P. Cauliez et al., J. Heterocyclic Chem. 1991, 28(4), 11431146; R. F. Menezes et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30(25), 3295-3298; T. Itoh et al., Tetrahedron 2003, 59(19), 3527-3536 y Tetrahedron 2001, 57(34), 7277-7289.
Los compuestos de fórmula V donde Q es un enlace sencillo y R2 es arilo o hetarilo, en adelante denotados como compuestos de fórmula V' se pueden preparar utilizando una reacción de acoplamiento de C-N catalizada por metal de transición, empleando el éster IX' y el compuesto de (het)arilo X', como se representa en el Esquema 6.
imagen73
En el Esquema 6, LG" representa un grupo eliminable como halógeno o triflato, que se sabe que es desplazable en las reacciones catalizadas por metales de transición. La variable V representa el grupo complementario requerido y es generalmente hidrógeno. Los catalizadores adecuados para estas reacciones son por ejemplo complejos de paladio que comprenden Pd(0) o Pd(II) y un ligando de fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), como describen por ejemplo Guram et al., en Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1995, 34, 1348. Alternativamente, también se pueden utilizar complejos de Cu tales como Cu(1,10-fenantrolina)(PPh(I)3)Br para catalizar estas reacciones, como se conoce por ejemplo de Gujadhur et al. Org. Lett. 2001, 2, 4315. Además del catalizador de las reacciones de acuerdo con el Esquema 3 en general también incluyen una base, tal como tbutoxilato de potasio o carbonato de cesio, y por lo general se llevan a cabo a temperaturas elevadas.
Los compuestos de la fórmula I donde X es -C(O)N(Rx4)-(alquileno C1-C6)-NRx2Rx3 o -C(O)N(Rx4)NRx2Rx3, donde Rx2,
Rx3
y Rx4 tienen los significados anteriormente mencionados, se pueden preparar adicionalmente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula I, donde X es COOH, con compuestos de hidrazina de fórmula NH(Rx4)NRx2Rx3
o diaminas de fórmula NH(Rx4)-(alquileno C1-C6)-NRx2Rx3. La reacción puede llevarse a cabo utilizando procedimientos análogos a los descritos para la reacción de acoplamiento de la etapa i) en el Esquema 1.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula I donde X es -C(O)-NRx2Rx3 , -C(O)-N(Rx4)-(alquileno C1-C6)-NRx2Rx3 o -C(O)-N(Rx4)-NRx2Rx3, también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 7.
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Como se muestra en el Esquema 7, en una primera etapa i), un éster carboxílico de la fórmula IVa (R"" es, p.ej. alquilo, arilo o arilalquilo, preferiblemente alquilo C1-C6 o bencilo) preparado de acuerdo con el Esquema 1 se hidroliza al correspondiente ácido carboxílico IVb, que en la etapa ii) se hace reaccionar con una amina HNRx2Rx3, HN(Rx4)-(alquileno C1-C6)-NRx2Rx3 o HN(Rx4)-NRx2Rx3 en amidas de la fórmula general IV utilizando métodos de acoplamiento convencionales como se ha descrito anteriormente. La oxidación final (etapa iii) se consigue como se ha descrito anteriormente.
Además, los derivados de imidazolidinona de las fórmulas V, IX o IX' donde Y es un radical N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2 se pueden preparar por ejemplo mediante reacción de los correspondientes precursores derivados de ácido 2,3-diaminopropiónico o ácido 2,4-diaminobutírico con fosgeno o un equivalente del mismo en presencia de una base, tal como trietilamina. Se puede introducir un sustituyente Ry# diferente de hidrógeno antes o después de esta reacción de cierre de anillo utilizando procedimientos convencionales bien establecidos. Las sustancias de partida adecuadas para esta ruta sintética a los compuestos VI' y VI son, además de los precursores diaminoácidos mencionados también sus derivados que tiene dos grupos protectores de amino diferentes o un sólo grupo protector de amino.
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De acuerdo con un aspecto de la invención, el átomo de hidrógeno conectado al átomo de carbono que porta el radical R1 de un compuesto I se sustituye por un átomo de deuterio, como se muestra en la fórmula I-D a continuación. R1, R2, R3a, R3b, R4, A, Y, Q y X en la fórmula I-D tienen los significados anteriormente mencionados.
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Los compuestos de fórmula I-D se pueden preparar de manera análoga a los métodos descritos por F. Maltais et al., en J. Med. Chem. 2009, 52(24), 7993-8001 (DOI 10.1021/jm901023f). El grado de deuteración en dicha posición normalmente es superior a 80%, preferiblemente es superior a 90% y en particular es superior a 95%. Los compuestos deuterados de fórmula I-D a menudo muestran una estabilidad notablemente superior frente a la racemización que sus contrapartes de la fórmula I, probablemente debido a un efecto isotópico cinético (véase F. Maltais et al., J. Med. Chem. 2009, 52(24), 7993-8001).
Las mezclas de reacción se elaboran de una manera convencional, p.ej. mezclando con agua, separando las fases y, en su caso, purificando los productos brutos mediante cromatografía. Los intermedios y productos finales en algunos casos dan como resultado la formación de aceites viscosos incoloros o de color parduzco pálido, que se liberan de las sustancias volátiles o se purifican a presión reducida y a temperatura moderadamente elevada. Si los intermedios y productos finales se obtienen en forma de sólidos, la purificación puede tener lugar también mediante recristalización o digestión.
Si los compuestos individuales no se pueden obtener mediante las rutas descritas anteriormente, se pueden preparar por derivatización de otros compuestos I.
Los compuestos de la invención muestran valores de Ki extremadamente bajo en relación con la inhibición de la calpaína y por lo tanto permiten la inhibición eficaz de la calpaína, especialmente calpaína I, a bajos niveles séricos. Los compuestos de la invención normalmente muestran valores de Ki en relación con la inhibición de la calpaína in vitro de <600 nM, en particular <100 nM y, específicamente, <50 nM. Los compuestos de la invención son por lo tanto particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína.
Además, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de calpaína, es decir, la inhibición de otras cisteína proteasas tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L o catepsina S tiene lugar sólo a concentraciones que son claramente superiores a las concentraciones necesarias para la inhibición de la calpaína. Por consiguiente, los compuestos de la invención deben mostrar claramente menos efectos secundarios que los compuestos de la técnica anterior que son comparativamente no selectivos en relación con la inhibición de la calpaína y asimismo inhibir otras cisteína proteasas.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención en consecuencia tienen una selectividad en relación con la inhibición de la catepsina B, expresada en forma de la razón de la Ki para la inhibición de la catepsina B con respecto a la Ki para la inhibición de la calpaína de >5, preferiblemente >10 y, en particular >30.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención en consecuencia tienen una selectividad en relación con la inhibición de la catepsina K, expresada en forma de la razón de la Ki para la inhibición de la catepsina K con respecto a la Ki para la inhibición de la calpaína de >5, preferiblemente >10 y, en particular >30.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención en consecuencia tienen una selectividad en relación con la inhibición de la catepsina L, expresada en forma de la razón de la Ki para la inhibición de la catepsina L con respecto a la Ki para la inhibición de la calpaína de >5, preferiblemente >10 y, en particular >30.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención en consecuencia tienen una selectividad en relación con la inhibición de la catepsina S, expresados en forma de la razón de la Ki para la inhibición de la catepsina S con respecto a la Ki para la inhibición de la calpaína de >10, preferiblemente >30 y, en particular >100.
Además, los compuestos de la presente invención presentan una estabilidad mejorada en el citosol de células humanas, lo que contribuye notablemente a su buena estabilidad metabólica global. La estabilidad citosólica se puede medir, p.ej., incubando una solución de un compuesto de la invención con citosol de hígado de especies concretas (por ejemplo rata, perro, mono o ser humano) y determinando la semivida del compuesto en estas condiciones. Es posible concluir a partir de las mayores vidas medias que se mejora la estabilidad metabólica del compuesto. La estabilidad en presencia de citosol de hígado humano tiene particular interés debido a que hace que sea posible predecir la degradación metabólica del compuesto en el hígado humano. Los compuestos con estabilidad citosólica mejorada son por lo tanto susceptibles de ser degradados a tasas reducidas en el hígado. La degradación metabólica más lenta en el hígado a su vez puede conducir a concentraciones más altas y/o de más larga duración (niveles eficaces) del compuesto en el organismo, de modo que se aumenta la semivida de eliminación de los compuestos de la invención. El aumento y/o la más larga duración de los niveles eficaces pueden conducir a una mejor eficacia del compuesto en el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades dependientes de calpaína. Una estabilidad metabólica mejorada puede dar lugar, además, a un aumento de la biodisponibilidad después de la administración oral, debido a que el compuesto se somete, después de ser absorbido en el intestino, a menos degradación metabólica en el hígado (denominado el efecto de primer paso). Un aumento de la biodisponibilidad oral puede, debido a que se aumenta la concentración (nivel efectivo) del compuesto, conducir a una mejor eficacia del compuesto después de la administración oral.
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En consecuencia, debido a su estabilidad mejorada citosólica los compuestos de la invención permanecerá en el citosol durante períodos prolongados, es decir, tienen una disminución del aclaramiento citosólico, y por lo tanto deben mostrar una farmacocinética humana mejorada.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención por lo tanto tienen un aclaramiento citosólico en el citosol del hígado humano de ≤ 30 µl/min/mg, en particular de ≤ 15 µl/min/mg.
La mejora de la estabilidad citosólica de los compuestos de acuerdo con la presente invención es, probablemente, principalmente debida a su susceptibilidad reducida a aldo-ceto reductasas (AKR) que median la degradación metabólica de los compuestos que tienen un grupo carbonilo en el citosol del hígado de seres humanos y monos. Así, la reducción catalizada por AKR de las cetoamidas de fórmula I debe ser menos pronunciada que la de las cetoamidas menos estables. Por lo tanto, la razón de la concentración del compuesto parental, es decir la cetamida de fórmula I, con respecto a la concentración del metabolito, es decir, la hidroxiamida derivada de la cetoamida, es una medida de la estabilidad de los compuestos de la invención.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención en consecuencia tienen, después de una incubación en hepatocitos humanos durante 4 horas, una razón de concentración del metabolito de hidroxiamida con respecto a su compuesto parental correspondiente de la fórmula I de ≤ 5, en particular ≤ 2 y específicamente ≤ 0,5.
Debido a su efecto inhibidor sobre la calpaína y su selectividad para la calpaína por comparación con otras proteasas de cisteína, los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas son particularmente adecuados para el tratamiento de un trastorno o de una afección que está asociada con una actividad elevada de calpaína como se describen por ejemplo en la técnica anterior citada al principio.
Los trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína son en particular trastornos neurodegenerativos, especialmente trastornos neurodegenerativos producidos como resultado de un déficit crónico de suministro al cerebro, de una isquemia (ictus) o de un trauma tal como trauma cerebral, y los trastornos neurodegenerativos enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington, también esclerosis múltiple y el daño al sistema nervioso asociado con los mismos, especialmente daños en el nervio óptico (neuritis óptica) y los nervios que controlan el movimiento del ojo. En consecuencia, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al tratamiento de trastornos neurodegenerativos, especialmente de los trastornos neurodegenerativos anteriormente mencionados en los seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína también incluyen epilepsia. En consecuencia, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al tratamiento de la epilepsia en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
Los trastornos o afecciones asociados con una actividad elevada de calpaína también incluyen dolor y afecciones dolorosas. En consecuencia, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al tratamiento del dolor y de afecciones dolorosas en mamíferos, especialmente en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y de afecciones dolorosas.
Los trastornos o afecciones asociados con una actividad elevada de calpaína también incluyen daño al corazón después de isquemias cardiacas, daños a los riñones después de isquemias renales, daño al músculo esquelético, distrofias musculares, daños provocados por proliferación de células musculares lisas, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, o restenosis de vasos sanguíneos tras la angioplastia. En consecuencia, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con el daño al corazón después de isquemias cardiacas, daños a los riñones después de isquemias renales, daños al músculo esquelético, distrofias musculares, daños provocados por proliferación de células musculares lisas, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, o restenosis de vasos sanguíneos tras la angioplastia en los mamíferos, especialmente en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
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Adicionalmente ha surgido adicionalmente que la inhibición de la calpaína provoca efectos citotóxicos sobre las células tumorales. Por consiguiente, los compuestos de la invención son adecuados para la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos. Las realizaciones preferidas de la invención, por tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas en la terapia de tumores y metástasis, y a su uso para la fabricación de un medicamento para la terapia de tumores y metástasis.
Además, se ha encontrado que diversos deterioros asociados con un trastorno del VIH, especialmente daños a los nervios (neurotoxicidad inducida por VIH), están mediados por la calpaína y por lo tanto la inhibición de la calpaína permite que tales alteraciones sean tratadas o aliviadas. Por consiguiente, los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas son adecuados para el tratamiento de pacientes con VIH. Las realizaciones preferidas de la invención, por tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para el tratamiento de pacientes infectados por VIH, en especial el tratamiento de aquellos trastornos causados por una neurotoxicidad inducida por el VIH, y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con VIH.
Se ha encontrado adicionalmente que la liberación de interleuquina-I, TNF o péptidos beta-amiloides (Aß o péptidos Aβ) se puede reducir o inhibir completamente por inhibidores de la calpaína. En consecuencia, las deficiencias o trastornos asociados con un nivel elevado de interleuquina-I, TNF o Aß se pueden tratar mediante el uso de los compuestos de la invención de fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas. Las realizaciones preferidas de la invención, por tanto, se refieren al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de deterioros o trastornos asociados con un nivel elevado de interleuquina-I, TNF o Aß tales como el reumatismo, la artritis reumatoide y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tales deterioros o trastornos.
Los compuestos de la fórmula general (I) se distinguen en particular también por una buena estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica de un compuesto se puede medir por ejemplo incubando una solución de este compuesto con microsomas de hígado de una especie concreta (por ejemplo rata, perro o ser humano) y determinando la semivida del compuesto en estas condiciones (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). Es posible concluir determinar a partir de las mayores vidas medias que se mejora la estabilidad metabólica del compuesto. La estabilidad en presencia de microsomas de hígado humano es de particular interés debido a que hace que sea posible pronosticar la degradación metabólica del compuesto en el hígado humano. Los compuestos con una mayor estabilidad metabólica, por lo tanto, probablemente, también se degradan más lentamente en el hígado (medida en el ensayo de microsomas de hígado). La degradación metabólica más lenta en el hígado puede dar lugar a concentraciones más altas y/o de más larga duración (niveles eficaces) del compuesto en el organismo, de modo que se aumenta la semivida de eliminación de los compuestos de la invención. El aumento y/o la más larga duración de los niveles eficaces pueden conducir a una mejor eficacia del compuesto en el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades de dependientes de calpaína. Una estabilidad metabólica mejorada puede dar lugar, además, a un aumento de la biodisponibilidad después de la administración oral, debido a que el compuesto experimenta, después de ser absorbido en el intestino, menos degradación metabólica en el hígado (denominado efecto de primer paso). Un aumento de la biodisponibilidad oral puede, debido a que se aumenta la concentración (nivel efectivo) del compuesto, conducir a una mejor eficacia del compuesto después de la administración oral.
Los compuestos de la invención de fórmula I se distinguen adicionalmente por exhibir una actividad farmacológica mejorada, en comparación con los compuestos de carboxamida de fórmula I descritos en la técnica anterior, en los pacientes o modelos animales pertinentes que permitan indicaciones de pronóstico para su uso en el tratamiento.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas (es decir, medicamentos) que comprenden al menos un compuesto de la invención de fórmula I o un tautómero o una sal farmacéuticamente adecuada del mismo y, en su caso, uno o más portadores de fármacos adecuados.
Los portadores de fármaco se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
Los compuestos de la invención de fórmula general I, sus tautómeros y las sales farmacéuticamente adecuadas de estos compuestos se pueden utilizar para la fabricación de composiciones farmacéuticas para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, y se pueden administrar a animales o seres humanos en formas de dosis unitaria, mezclados con portadores farmacéuticos convencionales, para la profilaxis o el tratamiento de las deficiencias o enfermedades anteriores.
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Las formas de dosis unitaria adecuadas incluyen formas para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas de gelatina, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones para la ingestión oral, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal o administración intranasal, aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa administración y formas de administración rectal.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en cremas, pomadas o lociones para su administración tópica.
Con el fin de lograr el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis del ingrediente básico activo puede variar entre 0,01 y 50 mg por kg de peso corporal y por día.
Cada dosis unitaria puede comprender de 0,05 a 5000 mg, preferiblemente de 1 a 1000 mg, del ingrediente activo combinado con un portador farmacéutico. Esta dosis unitaria se puede administrar de 1 a 5 veces al día, de modo que se administra una dosis diaria de 0,5 a 25 000 mg, preferiblemente 1 a 5000 mg.
Si una composición sólida se prepara en forma de comprimidos, el ingrediente principal se mezcla con un portador farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio o similares.
Los comprimidos se pueden recubrir con sacarosa, un derivado de celulosa u otra sustancia adecuada o tratar de otro modo con el fin de mostrar una actividad prolongada o retardada y con el fin de liberar una cantidad predeterminada del ingrediente básico activo continuamente.
Se obtiene una preparación en forma de cápsulas de gelatina mezclando el ingrediente activo con un expansor e incorporando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir o para la administración en forma de gotas puede comprender ingredientes activos junto con un edulcorante, que es preferiblemente, metilparabeno o propilparabeno sin calorías como antisépticos, un aromatizante y un colorante adecuado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden comprender los ingredientes activos mezclados con agentes dispersantes, agentes humectantes o agentes suspensores tales como polivinilpirrolidonas, y edulcorantes o mejoradores del sabor.
La administración rectal se consigue mediante el uso de supositorios que se preparan con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, p.ej. manteca de cacao o polietilenglicoles. La administración parenteral se lleva a cabo mediante el uso de suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que comprenden agentes dispersantes y/o humectantes farmacológicamente adecuados, p.ej., propilenglicol o polietilenglicol.
El ingrediente básico activo también se puede formular en forma de microcápsulas o liposomas/centrosomas, si fuera adecuado con uno o más portadores o aditivos.
Además de los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros o sus sales farmacéuticamente adecuadas, las composiciones de la invención pueden comprender ingredientes básicos activos adicionales que pueden ser beneficiosos para el tratamiento de los deterioros o enfermedades indicados anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas en las que una pluralidad de ingredientes básicos activos está presentes juntos, donde al menos uno de ellos es un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención también incluyen aquellos compuestos en los que uno o más átomos han sido reemplazados por sus isótopos estables, no radioactivos, p.ej., un átomo de hidrógeno por deuterio.
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 13C, 15N, 18O) son isótopos no radioactivos que contienen un neutrón adicional que el isótopo normalmente abundante del respectivo átomo. Los compuestos deuterados se han utilizado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y la ruta metabólica del compuesto parental no deuterado (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros, eficaces, o bien debido a que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o bien debido a que los metabolitos producidos a partir del compuesto parental llegan a ser tóxicos o cancerígenos (Foster et al., Advances in Drugs Research Vol 14, pág. 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995);. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
La incorporación de un átomo pesado particularmente en la sustitución de deuterio por hidrógeno, puede dar lugar a un efecto isotópico que podría alterar la farmacocinética del fármaco. Este efecto es normalmente insignificante si la marca se coloca en una posición metabólicamente inerte de la molécula.
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El marcaje con isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tales como el pKa y la solubilidad lipídica. Estos cambios pueden influir en el destino del fármaco en las diferentes etapas a lo largo de su paso por el organismo. La absorción, distribución, metabolismo o excreción se pueden modificar. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y del carácter lipófilo de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta a una región implicada en una interacción ligando-receptor.
El metabolismo del fármaco puede dar lugar a un gran efecto isotópico si la ruptura de un enlace químico a un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. Si bien algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de las de una no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una importante excepción: debido a la mayor masa del isótopo pesado, cualquier enlace que implique el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. En cualquier reacción donde la ruptura de este enlace es la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más lentamente para la molécula con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que implica romper un enlace C -D puede ser de hasta 700 por ciento más lenta que una reacción similar que implica romper un enlace C -H. Si el enlace C -D no está implicado en ninguna de las etapas que conducen al metabolito, puede que no haya ningún efecto de alteración del comportamiento del fármaco. Si un deuterio se coloca en un sitio implicado en el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto isotópico sólo si la rotura del enlace C -D es la etapa limitante. Existen evidencias que sugieren que siempre que se produzca la escisión de un enlace C -H alifático, usualmente mediante oxidación catalizada por una oxidasa de función mixta, la sustitución del hidrógeno por deuterio conducirá a un efecto isotópico observable. También es importante comprender que la incorporación de deuterio al sitio del metabolismo frena su velocidad hasta el punto en el que otro metabolito producido por ataque a un átomo de carbono no sustituido por deuterio llega a ser la principal vía de un procedimiento denominado "intercambio metabólico".
También se utilizan trazadores de deuterio, tales como medicamentos marcados con deuterio y dosis, en algunos casos repetidamente, de miles de miligramos de agua deuterada, en seres humanos sanos de todas las edades, incluyendo recién nacidos y mujeres embarazadas, sin informar sobre incidentes (p.ej. Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E et al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H et al. Am. J. Obstet Ginecol. 1981 139: 948). Así, resulta evidente que cualquier deuterio liberado, p.ej., durante el metabolismo de los compuestos de esta invención no plantea ningún riesgo para la salud.
El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9%) y la abundancia natural del deuterio (aproximadamente 0,015%) indica que un ser humano de 70 kg normalmente contiene casi un gramo de deuterio. Además, se ha efectuado y mantenido la sustitución de hasta aproximadamente 15% de hidrógeno normal por deuterio durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Las concentraciones de deuterio más altas, por lo general en exceso de 20%, pueden ser tóxicas en los animales. Sin embargo, se encontró que la sustitución aguda tan alta como 15%-23% del hidrógeno en los fluidos de seres humanos por deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El aumento de la cantidad de deuterio presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento o enriquecimiento de deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% en moles.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico concreto tienen diferentes capacidades para el intercambio por deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables en condiciones fisiológicas y, si se sustituyen por átomos de deuterio, se espera que sean fácilmente intercambiables por protones después de la administración a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden ser intercambiados por átomos de deuterio por la acción de un ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Alternativamente, los átomos de deuterio se pueden incorporar en varias combinaciones durante la síntesis de compuestos de la invención. Ciertos átomos de hidrógeno no son fácilmente intercambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones restantes se pueden incorporar mediante el uso de materiales de partida o intermedios deuterados durante la construcción de los compuestos de la invención.
Los compuestos deuterados y enriquecida con deuterio de la invención se pueden preparar mediante el uso de métodos conocidos descritos en la bibliografía. Tales métodos se pueden llevar a cabo utilizando los reactivos y/o intermedios deuterados y, opcionalmente, otros que contienen isótopos correspondientes para sintetizar los compuestos delineados en la presente memoria, o invocando protocolos de síntesis convencionales conocidos en la técnica para la introducción de átomos isotópicos a una estructura química. Los procedimientos y productos intermedios relevantes son descritos, p.ej., por Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes de Estados Unidos Núm. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitudes de Patente de Estados Unidos Núm. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, los métodos se incorporan a la presente como referencia.
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Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla. Dependiendo del manejo de la reacción y de la elaboración, los compuestos de la fórmula general I dan como resultado mezclas de la forma carbonilo y los hidratos correspondientes. La conversión en los compuestos de carbonilo puros generalmente tiene lugar mediante el tratamiento de las sustancias con HCl en un disolvente inerte.
Ejemplos de preparación
I. Preparación de unidades elementales de fórmula general II
Las siguientes unidades elementales II están disponibles comercialmente:
Ácido (R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico y ácido (S)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico.
Ejemplo A:
ácido (R)-1-(3-metoxi-bencil) -5-oxopirrolidin-2-carboxílico
A la solución de ácido (R)-2-aminopentanodioico (pureza de 99%; 1000 mg, 6,37 mmoles) en 6,37 mL de NaOH 2 N (13,46 mmoles) se le añadió 3-metoxibenzaldehído (0,827 mL; 925 mg, 6,37 mmoles) en 1,8 mL de etanol, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente para permitir la formación de imina. La posterior adición de NaBH4 (309 mg; 8,07 mmoles) dio como resultado una reacción ligeramente exotérmica (aumento de la temperatura a aproximadamente 40°C), y la reacción se completó agitando a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluyó con agua y se extrajo dos veces con metil terc-butil éter (MTBE). La capa acuosa se aciduló a pH 3 utilizando HCl concentrado. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó a presión reducida. El ácido (R)-2-(3-metoxibencilamino)pentanodioico resultante (1,075 g, 4,02 mmoles; rendimiento: 60%), obtenido en forma de un sólido de color blanco, se cicló mediante calentamiento en etanol a reflujo durante 3
h. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto deseado ácido (R)-1-(3-metoxi-bencil)5-oxopirrolidin-2-carboxílico (1,06 g; rendimiento: 100%) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS [M+H]+ = 250,1
Los compuestos de los Ejemplos B a Q se pueden preparar de una manera análoga a la preparación descrita anteriormente del Ejemplo A.
Ejemplo B:
Ácido (R)-1-(3-cloro-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 254,1, 256,2.
Ejemplo C:
Ácido (R)-1-(4-fluoro-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 238,1.
Ejemplo D:Ácido (R)-1-(3,5-difluoro-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 256,1.
Ejemplo E:
Ácido (R)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 288,1.
Ejemplo F:
Ácido (R)-1-(3-fluoro-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 238,1.
Ejemplo G:
Ácido (R)-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 304,1.
Ejemplo H:Ácido (R)-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 304,1.
imagen82
Ejemplo I:
Ácido (R)-1-naftalen-1-ilmetil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 270,1.
Ejemplo J:
Ácido (R)-1-naftalen-2-ilmetil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 270,1.
Ejemplo K:
Ácido (R)-5-oxo-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H+] = 221,1.
Ejemplo L:
Ácido (R)-1-(3,5-dimetoxi-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H+] = 280,1.
Ejemplo M:
Ácido (R)-1-bencil-6-oxo-piperidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 234,1.
Ejemplo N:
Ácido (R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H+] = 304,1.
Ejemplo O:
Ácido (R)-1-(2-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 254,1.
Ejemplo P:
Ácido (R)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 318,1.
Ejemplo Q:
Ácido (R)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 256,1.
Ejemplo R:
Ácido (R)-5-oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico
A la solución de (R)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de etilo (éster etílico de D ácido -piroglutámico; pureza de 99%; 1,403 mg, 8,84 mmoles) en 20 mL de DMF se le añadieron 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno (96% puro; 2200 mg, 8,84 mmoles), K2CO3 (3660 mg, 26,5 mmoles) y una pequeña cantidad de cada uno de KI y 18-corona-6, y la mezcla se calentó a 80°C durante 6 h. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con MTBE. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano y diclorometano/MeOH (99:1) dio como resultado éster etílico de ácido (R)-5-oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico (410 mg, ESI-MS [M+H]+ = 316,1; rendimiento: 12%), que se hidrolizó al correspondiente carboxilato agitando durante la noche a temperatura ambiente en una solución de 15 mL de etanol y 1,56 mL de NaOH 2N (ac). La evaporación del disolvente, seguido de la adición de agua al residuo, la extracción con acetato de etilo, la posterior acidulación de la capa acuosa a pH 3 utilizando HCl concentrado, la extracción con diclorometano, el secado de las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y la eliminación del disolvente a presión reducida condujeron al producto deseado en forma de una espuma de color blanco. ESI-MS [M+H]+ = 288,1.
Ejemplo S:
ácido (R)-1-(3-ciano-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la preparación descrita anteriormente del Ejemplo R. ESI-MS [M+H]+ = 245,1.
Ejemplo T:
ácido (R)-5-Oxo-1-fenil-pirrolidin-2-carboxílico
Una mezcla de (R)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de etilo (2760 mg, 17,56 mmoles), bromobenceno (2034 mL, 3,030 mg, 19,32 mmoles), Pd2(dba)3 (402 mg, 0,439 mmoles), Cs2CO3 (8580 mg, 26,3 mmoles), y 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno (Xantphos, 254 mg, 0,439 mmoles) en 70 mL de dioxano se agitó a 100°C durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Debido a sólo la reacción parcial después de este tiempo se añadieron Pd2(dba)3 (402 mg, 0,439 mmoles), Cs2CO3 (2860 mg, 8,77 mmoles) y Xantphos (254 mg, 0,439 mmoles) adicionales y se continuó agitando a 100°C durante 6 horas adicionales. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de celita, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo restante se recogió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y una solución ac. de ácido cítrico (cada una 3x), después con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano para proporcionar (R)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color pardo (715 mg, 3,07 mmoles; rendimiento: 17%; ESI-MS [M+H]+ = 234,1). La saponificación al carboxilato correspondiente se logró agitando a temperatura ambiente durante la noche en una solución de 4 mL de etanol y 1,84 mL de NaOH 2 N (ac). La posterior evaporación del disolvente seguido de la adición de agua, la extracción con MTBE (3x), la acidulación de la capa acuosa a pH 3 utilizando HCl, la extracción con diclorometano (3x), el lavado de las capas orgánicas combinadas con salmuera, el secado sobre MgSO4 y la eliminación del disolvente bajo presión reducida produjo el compuesto del título en forma de un polvo de color pardo pálido (0,5 g; rendimiento: 79%). ESI-MS [M+H]+ = 206,1.
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Ejemplo U:
Ácido (R)-3-bencil-1-metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxílico
A la solución de (R)-1-metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxilato de bencilo (1000 mg, 4,27 mmoles) en 11 mL de DMF se le añadió hidruro de sodio (129 mg, 5,12 mmoles), dando como resultado una reacción ligeramente exotérmica (aumento de la temperatura a aproximadamente 27°C) y la formación de una solución turbia. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente se añadió (bromometil)benceno (0,609 mL, 876 mg, 5,12 mmoles) dando como resultado de nuevo una reacción ligeramente exotérmica (aumento de la temperatura a aproximadamente 29°C). Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 10%, dos veces con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na SO4 y después el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano y diclorometano/metanol 98/2 proporcionó (R)-3-bencil-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxilato de bencilo (425 mg, 1,38 mmoles, rendimiento: 31%, ESI-MS [M+H]+ = 325,1), que se convirtió en el correspondiente carboxilato agitando durante la noche a temperatura ambiente en una mezcla de 2,7 mL de THF y 1,44 mL de NaOH 2N. Se añadió agua a la mezcla de reacción seguido de extracción con MTBE. La capa acuosa se aciduló posteriormente a pH 3 utilizando HCl 2 M, y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro que solidificó al reposar a lo largo del tiempo (245 mg, rendimiento: 75%). ESI-MS [M+H]+ = 235,1.
Ejemplo V:
Ácido (2R,4S)-1-bencil-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
A una solución de ácido (R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (1000 mg, 4,56 mmoles) en 55 mL de THF se le añadieron lentamente 10,03 mL de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF (10,03 mmoles) a -10°C, y se continuó agitando a esta temperatura durante 1 h. Posteriormente se añadieron yodometano (0,284 mL, 647 mg, 4,56 mmoles) en 9 mL de THF (reacción ligeramente exotérmica), y la reacción se completó agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción pardo se aciduló utilizando HCl 2 M, se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color pardo, que se hizo reaccionar en la siguiente etapa sin purificación adicional (890 mg de material en bruto, rendimiento: 84%). ESI-MS [M+H]+ = 234,1.
Ejemplo W:
Ácido 2-bencil-1,1-dioxo-isotiazolidin-3-carboxílico
A la solución de ácido 1,1-dioxo-isotiazolidina-3-carboxílico (pureza de 97%; 1040 mg, 6,11 mmoles) en 15 mL de DMF se le añadieron (bromometil)benceno (pureza de 98%; 1,85 mL, 2660 mg, 15,27 mmoles) y K2CO3 (2350 mg, 18,3 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano dio como resultado a éster bencílico de ácido 2-bencil-1,1-dioxo-isotiazolidin-3-carboxílico (1000 mg, 2,9 mmoles; rendimiento: 47%; ESI-MS [M+H]+ = 346,1). La saponificación al carboxilato correspondiente se logró agitando durante la noche a temperatura ambiente en una solución de 20 mL de etanol y 2,46 mL de NaOH 2 N, y calentando a continuación a 50°C durante 2 h. La evaporación del disolvente seguido de la adición de agua, la extracción con acetato de etilo, la posterior eliminación del agua a presión reducida y el tratamiento con isopropanol dio como resultado el aislamiento de la sal sódica del compuesto del título (880 mg; que contiene algo de NaOH) en forma de un polvo amorfo de color blanco.
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ESI-MS [M+H]+ = 256,0.
Ejemplo X:
Ácido 1-bencil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-carboxílico
A la suspensión de ácido 6-hidroxipicolínico (2500 mg, 17,97 mmoles) en 37,75 mL de DMF se le añadieron (bromometil)benceno (6450 mg, 37,7 mmoles) y Cs2CO3 (12300 mg, 37,7 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente (la cromatografía en capa fina indicó la conversión casi completa con la formación de dos productos, probablemente O-y N-alquilación). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución ac. saturada de NaHCO3 (2x), agua, una solución al 10% de ácido cítrico (2x), y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/heptano (3:1) seguido de diclorometano y diclorometano/MeOH (99:1) dio como resultado el éster bencílico de ácido 6-benciloxipiridin-2-carboxílico (3,030 mg, 9,41 mmoles, rendimiento: 53%; ESI-MS [M+]H+ = 320,1) y éster bencílico de ácido 1-bencil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-carboxílico (que contiene escasas impurezas; 1920 mg, 6,01 mmoles, rendimiento: 34%; ESI-MS [M+H+] = 320,1). El último compuesto se hidrolizó al correspondiente carboxilato agitando en una solución de 10,3 mL de etanol y 5,17 mL de NaOH ac. 2 N a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción seguido de extracción con acetato de etilo (3x). La capa acuosa se aciduló a pH 3 utilizando HCl 2 M y después se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto del título en forma de un polvo pardo pálido (1230 mg, rendimiento: 89%). ESI-MS [M+H]+ = 230,1.
Los compuestos de los Ejemplos Y y Z se pueden preparar de una manera análoga a la preparación del Ejemplo A descrito anteriormente.
Ejemplo Y:
Ácido (R)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 493,2.
Ejemplo Z:
Ácido (R)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico ESI-MS [M+H]+ = 493,2.
II. Preparación de compuestos de la fórmula general I
Ejemplo 1:
(2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
1.1 (2R)-N-(4-Amino-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
A la solución de ácido (R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (475 mg, 2.167 mmoles) en una mezcla de 15 ml de THF y 0.5 ml de DMF a 5°C se le añadieron sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (365 mg, 2,383 mmoles), 3-amino2-hidroxi-4-fenilbutanamida (421 mg, 2,167 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC; 457 mg, 2,383 mmoles) y DIPEA (0,416 mL; 308 mg, 2,383 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua al residuo restante y después de agitar durante 30 minutos a aproximadamente 5°C el precipitado se separó mediante filtración. El secado a presión reducida produjo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino (786 mg; rendimiento: 92%) que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. ESI-MS [M+H]+ = 396,2. El análisis HPLC reveló que compuesto se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros.
1.2 (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Se añadieron EDC (1543 mg, 8.05 mmoles) y ácido 2,2-dicloroacético (0,446 ml; 696 mg, 5,4 mmoles) a una solución de (2R)-N-(4-amino-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (400 mg, 1,012 mmoles) en 8 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) seco, lo que da como resultado una reacción ligeramente exotérmica (40°C). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se añadieron acetato de etilo y agua, el precipitado formado se separó mediante filtración y la capa orgánica restante se concentró hasta sequedad a presión reducida. El precipitado y el residuo obtenido se combinaron, y después de añadir agua y agitar a aproximadamente 5°C durante 30 minutes el precipitado formado se separó mediante filtración y se secó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (243 mg, rendimiento: 61%).
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ESI-MS [M+H]+ = 394,2; RMN H1 (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,62 (d, 1H), 8,09 y 8,11 (2s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,18-7,34 (m, 8H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,15-5,26 (m, 1H), 4,83 y 4,74 (2d, 1H), 3,84-3,88 (m, 1H), 3,48 y 3,34 (2d, 1H parcialmente superpuesto por agua), 3,15-3,21(m, 1H), 2,71-2,78 (m,1H), 2,18-2,32 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 1H), 1,67-1,74 y 1,481,55 (2m, 1H). El análisis de RMN indicó una razón diastereomérica de aproximadamente 1:1.
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1:
Ejemplo 2: (2S)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida El acoplamiento de ácido (S)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida estuvo seguido de la oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. RMN H1 (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,61 (d, 1H), 8,08 y 8,10 (2s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,18-7,34 (m, 8H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,15-5,26 (m, 1H), 4,83 y 4,74 (2d, 1H), 3,84-3,88 (m, 1H), 3,48 y 3,35 (2d, 1H parcialmente superpuesto por agua), 3,15-3,21 (m, 1H), 2,71-2,78 (m,1H), 2,18-2,32 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 1H), 1,67-1,74 y 1,48-1,55 (2m, 1H); ESI-MS [M+H]+ = 394,2.
Ejemplo 3: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-(3-cloro-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 428,2, 430,2.
Ejemplo 4: (no de acuerdo con la invención) N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido 1-bencil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. RMN H1 (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 9,32 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,16-7,28 (m, 10H), 6,50 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 5,08 y 4,98 (2d, 2H), 3,19 y 2,74 (2dd, 2H); ESI-MS [M+H]+ = 404,2.
Ejemplo 5: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. RMN H1 (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,63 (d, 1H), 8,09 y 8,11 (2s, 1H), 7,84 y 7,85 (2s, 1H), 7,01-7,32 (m, 9H), 5,15-5,23 (m, 1H), 4,77 y 4,67 (2d, 1H), 3,87 y 3,83 (2d, 1H), 3,51 y 3,36 (2d, 1H parcialmente superpuesto por agua), 3,15-3,21 (m, 1H), 2,70-2,77 (m,1H), 2,17-2,33 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 1H), 1,66-1,74 y 1,47-1,56 (2m, 1H); ESI-MS [M+H]+ = 412,2.
Ejemplo 6: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-metoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-(3-metoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 424,2.
Ejemplo 7: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 462,2.
Ejemplo 8: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-(3-fluoro-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 412,1.
Ejemplo 9: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometoxi)-bencil]pirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4
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fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 478,1.
Ejemplo 10: 1,1-Dioxido de N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-bencilisotiazolidino-3-carboxamida Acoplamiento de la sal de sodio de ácido 2-bencil-1,1-dioxo-isotiazolidino-3-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi4-fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 430,1.
Ejemplo 11: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-1-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-naftalen-1-ilmetil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 444,2.
Ejemplo 12: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-2-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-naftalen-2-ilmetil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 444,2.
Ejemplo 13: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)-bencil]pirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente ESI-MS [M+H]+ = 478,1.
Ejemplo 14: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-6-oxopiperidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-bencil-6-oxo-piperidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 408,2.
Ejemplo 15: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-5-oxo-1-fenil-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 380,2.
Ejemplo 16: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-cianobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-1-(3-ciano-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 419,1.
Ejemplo 17: (2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometil)bencil]-pirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-5-oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 462,1.
Ejemplo 18: (4R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-3-bencil-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida Acoplamiento de ácido (R)-3-bencil-1-metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 409,2.
Ejemplo 19: (2R,4S)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Acoplamiento de ácido (2R,4S)-1-bencil-4-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 408,1.
Ejemplo 20:
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(2R)-1-Bencil-N-{3,4-dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
20.1 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo
A una solución de ácido (R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (2440 mg, 11,13 mmoles) en una mezcla de 24 mL de THF y 4 mL de DMF se le añadieron sucesivamente a 5°C 1-hidroxibenzotriazol (1875 mg, 12,24 mmoles), 3amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo (2485 mg, 11,13 mmoles; preparación descrita en el documento WO 98/25883, Ejemplo 8a en la página 24), EDC (2347 mg, 12,24 mmoles) y DIPEA (6,41 mL; 4750 mg, 36,7 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla obtenida se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 ac. saturado (2x), una solución ac. al 10% de ácido cítrico (3x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (4550 mg, rendimiento: 96%), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. ESI-MS [M+H]+ = 425,2.
20.2 Ácido 3-((R)-1-bencil-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
El 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo (4550 mg de materia prima de la etapa anterior 22.1; max 10,72 mmoles) disuelto en 13 mL de etanol se trató con 6,43 mL de NaOH ac 2N. durante la noche a temperatura ambiente. Para completar la reacción, se calentó a continuación la mezcla a 50°C durante 2
h. Se añadió agua seguido de extracción con MTBE (3x). La capa acuosa se aciduló a pH 3 utilizando HCl 2 M y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo pálido (2450 mg, rendimiento: 58%). ESI-MS [M+H]+ = 397,2.
20.3 (2R)-1-bencil-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico (300 mg, 0,757 mmoles) y piridin-2ilmetanamina (94 µl, 98 mg, 0,908 mmoles) se disolvieron en 13 mL de diclorometano y se enfriaron a 5°C. A esta temperatura se añadieron sucesivamente hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (127 mg, 0,832 mmoles), EDC (160 mg, 0,832 mmoles) y trietilamina (1,58 mL, 127 mg, 1,135 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución ac. saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/MeOH (97/3), seguido de diclorometano/MeOH (95/5), dio como resultado el compuesto del título (125 mg, rendimiento: 34%) en forma de un polvo de color blanco. ESI-MS [M+H]+ = 487,2.
20.4 (2R)-1-Bencil-N-{3,4-dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
La (2R)-1-bencil-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida se convirtió en la cetoamida correspondiente como se describe en la etapa 1.2 del Ejemplo 1. ESI-MS [M+H]+ = 485,2.
Ejemplo 21:
(2R)-1-Bencil-N-[4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con etilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 422,2.
Ejemplo 22:
(2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-dimetoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido (R)-1-(3,5-dimetoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 454,2; RMN H1 (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,60-8,57 (m, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29-7,18 (m, 5H), 6,39-6,22 (m, 3H), 5,22-5,17 (m, 1H), 4,75 (d, 0,5H, J = 15,2 Hz), 4,70 (d, 0,5H, J = 14,8 Hz), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,40 (d, 0,5H, J = 15,2 Hz), 3,31-2,26 (d, 0,5 H, oculto bajo el pico del disolvente), 3,19-3,14 (m, 1H), 3,81-2,66 (m, 1 H), 2,32-1,99 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 0,5 H), 1,55-1,50 (m, 0,5H). El análisis de RMN indicó una razón
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diastereomérica de aproximadamente 1:1.
Ejemplo 23:
(2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido (R)-5-oxo-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente utilizando reactivo de Dess Martin. ESI-MS [M+H]+ = 395,1.
Ejemplo 24:
(2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido (R)-1-(3,5-difluoro-bencil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 430,2; RMN H1 (500 MHz DMSO),δ [ppm]: 8,66-8,63 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,28-7,11 (m, 6H), 6,87 (s, 0,5H), 6,86 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,5H), 6,78 (s, 0,5H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,77 (d, 0,5H, J = 20,0 Hz), 4,77 (d, 0,5H, J = 20,0 Hz), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,62 (d, 0,5H, J = 15,0 Hz), 3,47 (d, 0,5H, J = 15,0 Hz), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 1H), 2,31-2,11 (m, 3H), 1,76 (m, 0,5H), 1,56 (m, 0,5H). El análisis de RMN indicó una razón diastereomérica de aproximadamente 1:1.
Los siguientes compuestos de los ejemplos 25 a 35 se prepararon de una manera análoga a la síntesis de (2R)-1bencil-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Ejemplo 20,3) seguido de oxidación a la cetoamida correspondiente como se describe en la etapa 1.2 del Ejemplo 1.
Ejemplo 25:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con metilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 408,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO)~ mezcla de diastereómeros 1,5:1: δ [ppm]: 8,71-8,68 (m, 1H), 8,65-8,63 (m, 1H), 7,367,03 (m, 10H), 5,26-5,19 (m, 1H), 4,86 (d, 0,6H), 4,76 (d, 0,4H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,52 (d, 0,6H), 3,37 (d, 0,4H), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,72-2,70 (m, 3H), 2,31-2,22 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 0,4H), 1,58-1,53 (m, 0,6H).
Ejemplo 26:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenil-butanoico con propilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 436,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 2:1: δ [ppm]: 8,83-8,81 (m, 1H), 8,69-8,67 (m, 1H), 7,377,04 (m, 10H), 5,29-5,22 (m, 1H), 4,86 (d, 0,7H), 4,77 (d, 0,3H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,23-3,13 (m, 3H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,29-2,23 (m, 2H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,57-1,49 (m, 3H), 0,98-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 27:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con ciclopropilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 434,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,86-8,83 (m, 1H), 8,69-8,67 (m, 1H), 7,367,04 (m, 10H), 5,26-5,18 (m, 1H), 4,86 (d, 0,5H), 4,77 (d, 0,5H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,52 (d, 0,5H), 3,39-3,35 (d, 0,5H, oculto bajo la señal del disolvente), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 2H), 2,17-2,01 (m, 1H), 1,761,70 (m, 0,5H), 1,59-1,52 (m, 0,5H), 0,72-0,59 (m, 4H).
Ejemplo 28:
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(2R)-1-Bencil-N-(4-(isobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con isobutilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 450,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,81-8,78 (m, 1H), 8,68-8,67 (m, 1H), 7,337,03 (m, 10H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,86 (d, 0,5H), 4,76 (d, 0,5H), 3,92-3,91 (m, 1H), 3,26-3,16 (m, 1H), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,36-2,05 (m, 3,5H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 0,5H), 0,95-0,83 (m, 6H).
Ejemplo 29:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con ciclobutilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 448,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 2:1: δ [ppm]: 9,05-9,03 (m, 1H), 8,70-8,68 (m, 1H), 7,367,03 (m, 10H), 5,21-5,15 (m, 1H), 4,85 (d, 0,7H), 4,75 (d, 0,3H), 4,31-4,25 (m, 1H), 3,91-3,88 (m, 1H), 3,50 (d, 0,7H), 3,38-3,33 (d, 0,3H, oculto bajo la señal del disolvente), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,29-2,04 (m, 6H), 1,721,53 (m, 4H)
Ejemplo 30:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con Ometilhidroxilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente utilizando ácido 2-yodoxibenzoico (IBX):
Se añadió IBX (293 mg, 0,472 mmoles) a una solución de (2R)-1-bencil-N-(3-hidroxi-4-(metoxiamino)-4-oxo-1fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (143 mg, 0,337 mmoles) en DMSO (5 mL). Después de agitar durante 2 h se añadió más IBX (105 mg, 0,169 mmoles) y la agitación continuó durante la noche. Se añadió la solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla de reacción se diluyó con agua y DCM. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron (MgSO4). El producto en bruto obtenido se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se añadió éter dietílico. El precipitado formado se aisló y se secó a vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (12 mg, 8%) ESI-MS [M+H]+= 424,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) diastereómeros individuales, configuración absoluta no determinada: δ [ppm]: 8,24-8,22 (m, 1H), 7,31-7,22 (m, 9H), 7,02-7,00 (m, 2H), 5,52-5,47 (m, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,70-2,44 (m, 2H, oculto bajo la señal del disolvente), 2,36-2,09 (m, 4H), 1,79-1,72 (m, 1H).
Ejemplo 31:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 2-(piridin-2il)etanamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 499,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,84-8,79 (m, 1H), 8,59-8,56 (m, 1H), 8,478,46 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,31-7,19 (m, 10H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 5,27-5,18 (m, 1H), 4,82 (d, 0,5H), 4,73 (d, 0,5H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,56-3,47 (m, 3H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,72-1,70 (m, 0,5H), 1,55-1,51 (m, 0,5H).
Ejemplo 32:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 3-(piridin-2il)propan-1-amina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 513,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 4:3: δ [ppm]: 8,84-8,79 (m, 1H), 8,61-8,59 (m, 1H), 8,458,43 (m, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,31-7,14 (m, 10H), 7,11 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,27-5,18 (m, 1H), 4,82 (d, 0,6H), 4,73 (d, 0,4H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,50 (d, 0,6H), 3,35 (d, 0,4H), 3,21-3,16 (m, 3H), 2,78-2,70 (m, 3H), 2,29-1,99 (m,
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3H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 0,4H), 1,55-1,49 (m, 0,6H).
Ejemplo 33:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-fenilpropilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 3-fenilpropan-1amina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 512,3. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 4:3: δ [ppm]: 8,89-8,85 (m, 1H), 8,70-8,67 (m, 1H), 7,366,98 (m, 15H), 5,30-5,21 (m, 1H), 4,86 (d, 0,6H), 4,76 (d, 0,4H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,53 (d, 0,6H), 3,24-3,05 (m, 3H), 2,82-2,67 (m, 1H), 2,64-1,53 (m, 2H), 2,33-2,05 (m, 3H), 1,84-1,71 (m, 2,4H), 1,59-1,54 (m, 0,6H).
Ejemplo 34:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(etil(metil)amino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con Nmetiletanamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 436,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 2:1: δ [ppm]: 8,82-8,79 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 8H), 7,107,08 (m, 1,5 H), 7,01-7,00 (m, 0,5H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,44-3,19 (m, 4H), 2,99-2,87 (m, 4H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 0,3H), 1,53-1,43 (m, 0,6H), 1,16-1,05 (m, 3H).
Ejemplo 35:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(2-clorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con (2clorofenil)metanamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 518,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 9,36 (s ancho, 1H), 8,76-8,75 (m, 1H), 7,477,05 (m, 14H), 5,29-5,19 (m, 1H), 4,89-4,86 (m, 0,5H), 4,78-4,75 (m, 0,5H), 3,92 (s ancho, 1H), 3,57-3,52 (d, 0,5H), 3,38-3,32 (0,5H oculto bajo la señal del disolvente), 3,25-3,23 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,53-2,51 (m, 1H), 2,352,05 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 0,5H), 1,58-1,55 (m, 0,5H).
Ejemplo 36:
(2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil) bencil)pirrolidin-2-carboxamida
36.1 Ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la síntesis de 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo seguido de saponificación que proporciona ácido 3-((R)-1-bencil-5oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico como se describe en la etapas 20.1 y 20.2 del Ejemplo 20. ESI-MS [M+H]+= 465,1.
36.2 (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con ciclopropilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 502,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 3:1: δ [ppm]: 8,78-8,77 (m, 1H), 8,60-8,57 (m, 1H), 7,767,50 (m, 4H), 7,35-7,18 (m, 5H), 5,27-5,22 (m, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,203,16 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,35-2,15 (m, 3H), 1,84-1,80 (m, 0,3H), 1,62-1,55 (m, 0,7H), 0,70-0,61 (m, 4H).
Ejemplo 37:
(2R)-N-(4-(Etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)-bencil)pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con etilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 490,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 2:1: δ [ppm]: 8,74-8,72 (m, 1H), 8,60-8,57 (m, 1H), 7,75
imagen91
7,50 (m, 4H), 7,34-7,17 (m, 5H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,00-3,99 (m, 1H), 3,88 (d, 0,7H), 3,83 (d, 0,3H), 3,20-3,16 (m, 3H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 3H), 1,84-1,80 (0,3H), 1,60-1,56 (m, 0,7H), 1,10-1,06 (m, 3H).
Ejemplo 38:
(2R)-N-(4-(Bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con fenilmetanamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 552,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 3:2: δ [ppm]: 9,26-9,25 (m, 1H), 8,64-8,60 (m, 1H), 7,757,48 (m, 3H), 7,35-7,16 (m, 11H), 5,27-5,21 (m, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,37-4,34 (m, 2H), 4,01-4,00 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 1H), 2,36-2,13 (m, 3H), 1,81-1,77 (0,4H), 1,61-1,54 (m, 0,6H).
Ejemplo 39:
(2R)-N-(4-(Isopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con propan-2-amina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 504,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,64-8,60 (m, 2H), 7,77-7,49 (m, 3H), 7,357,18 (m, 6H), 5,30-5,23 (m, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 4,02-3,80 (m, 3H), 3,19-3,16 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 2,352,26 (m, 3H), 1,85-1,81 (0,5H), 1,59-1,55 (m, 0,5H), 1,15-1,12 (m, 6H).
Ejemplo 40:
(2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con 2-(piridin-2-il)etanamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 567,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,84-8,81 (m, 1H), 8,58-8,54 (m, 1H), 8,518,50 (m, 1H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,34-7,15 (m, 8H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,003,97 (m, 1H), 3,89 (d, 0,7H), 3,83 (d, 0,3H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,34-2,13 (m, 3H), 1,84-1,80 (m, 0,3H), 1,60-1,55 (m, 0,7H).
Ejemplo 41:
(2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con 3-(piridin-2-il)propan-1-amina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 581,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,84-8,83 (m, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,488,47 (m, 1H), 7,74-7,58 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,34-7,17 (m, 8H), 5,28-5,25 (m, 1H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,013,99 (m, 1H), 3,90 (d, 0,6H), 3,83 (d, 0,4H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 3H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,33-2,15 (m, 3H), 1,93-1,80 (m, 2,4H), 1,60-1,56 (m, 0,6H).
Ejemplo 42:
(2R)-N-(4-(Etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
42.1 Ácido 2-hidroxi-3-((R)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la síntesis de 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo seguido de saponificación que proporciona ácido 3-((R)-1-bencil-5oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico como se describe en la etapas 20,1 y 20,2 del Ejemplo 20. ESI-MS [M+H]+= 495,2
42.2 (2R)-N-(4-(Etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2
imagen92
carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-4fenilbutanoico con etilamina y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 520,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,79-8,70 (m, 1H), 8,32-8,31 (m, 1H), 7,527,46 (m, 1H), 7,33-7,16 (m, 7H), 5,45-5,41 (m, 0,5H), 5,20-5,17 (m, 0,5H), 4,93-4,86 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1,5H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 0,5H), 1,11-1,04 (m, 3H).
Ejemplo 43:
(2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-4fenilbutanoico con piridin-2-ilmetanamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 583,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 3:4: δ [ppm]: 9,32-9,22 (m, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 8,378,33 (m, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,35-7,19 (m, 9H), 5,47-5,41 (m, 0,5H), 5,24-5,19 (m, 0,5H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,50-4,45 (m, 2H), 3,99 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26-3,15 (m, 1H), 2,82-2,61 (m, 1H), 2,18-1,91 (m, 3H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,45-1,39 (m, 1H).
Ejemplo 44:
(2R)-N-(4-(Bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-4fenilbutanoico con fenilmetanamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 582,3. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 9,39-9,31 (m, 1H), 8,40-8,36 (m, 1H), 7,537,48 (m, 1H), 7,37-7,19 (m, 12H), 5,46-5,43 (m, 0,5H), 5,22-5,18 (m, 0,5H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2H), 4,99 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,41-3,38 (m, 1H, oculto bajo la señal del disolvente), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,14-2,11 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1,5H), 1,87-1,77 (m, 1H). 1,41-1,40 (m, 0,5H).
Ejemplo 45:
(2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2carboxamida
45.1 Ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la síntesis de 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo seguido de saponificación que proporciona ácido 3-((R)-1-bencil-5oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico como se describe en la etapas 20.1 y 20.2 del Ejemplo 20. ESI-MS [M+H]+ = 481,1
45.2 (2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con 2-(piridin-2-il)etanamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente; ESI-MS [M+H]+= 583,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 3:2: δ [ppm]: 8,86-8,84 (m, 1H), 8,59-8,57 (m, 1H), 8,508,49 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,46-7,12 (m, 11H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,72 (d, 0,6H), 3,65 (d, 0,4H), 3,60-3,49 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,33-2,07 (m, 3H), 1,79-1,74 (m, 0,4H), 1,59-1,53 (m, 0,6H).
Ejemplo 46:
(2R)-1-(2-Clorobencil)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
imagen93
46.1 Ácido 3-((R)-1-(2-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la síntesis de 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo seguido de saponificación que proporciona ácido 3-((R)-1-bencil-5oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico como se describe en la etapas 20.1 y 20.2 del Ejemplo 20. ESI-MS [M+H]+= 431,1.
46.2 (2R)-1-(2-Clorobencil)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-(2-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con ciclopropilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 468,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 3:2: δ [ppm]: 8,85-8,84 (m, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 7,487,11 (m, 9H), 5,27-5,21 (m, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,79 (d, 0,6H), 3,70 (d, 0,4H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,33-2,12 (m, 3H), 1,80-1,76 (m, 0,4H), 1,60-1,56 (m, 0,6H), 0,71-0,55 (m, 4H).
Ejemplo 47:
(2R)-1-(2-Clorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-(2-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con etilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 456,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,81-8,79 (m, 1H), 8,67-8,64 (m, 1H), 7,497,09 (m, 9H), 5,26-5,24 (m, 1H), 4,83 (d, 0,5H), 4,78 (d, 0,5H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,81-3,35 (m, 2H, oculto bajo la señal del disolvente), 3,23-3,17 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 3H), 1,79-1,76 (m, 0,5H), 1,59-1,55 (m, 0,5H), 1,10-1,07 (m, 3H).
Ejemplo 48:
(2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
48.1 Ácido 3-((R)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la síntesis de 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo seguido de saponificación que proporciona ácido 3-((R)-1-bencil-5oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico como se describe en la etapas 20.1 y 20.2 del Ejemplo 20. ESI-MS [M+H]+ = 433,1.
48.2 (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con ciclopropilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 470,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 3:2: δ [ppm]: 8,85-8,81 (m, 1H), 8,64-8,60 (m, 1H), 7,436,98 (m, 8H), 5,28-5,19 (m, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 3,97-3,80 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,252,00 (m, 3H), 1,77-1,73 (m, 0,6H), 1,50-1,46 (m, 0,4H), 0,70-0,55 (m, 4H).
Ejemplo 49:
(2R)-1-(2,6-Difluorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con etilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 458,2. RMN H1 (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,82-8,77 (m, 1H), 8,64-8,60 (m, 1H), 7,426,99 (m, 8H), 5,30-5,19 (m, 1H), 4,84 (d, 0,5H), 4,78 (d, 0,5H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 3H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,24-2,00 (m, 3H), 1,77-1,35 (m, 0,5H), 1,49-1,46 (m, 0,5H), 1,14-1,04 (m, 3H).
Ejemplo 50:
(2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido (R)-5-oxo-1-(2-metoxi-6-trifluorometil-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4
imagen94
fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 492,1
Ejemplo 51:
(2R)-N-(4-Amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2,6-difluorobencil)-pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido (R)-5-oxo-1-(2,6-difluorobencil)-pirrolidin-2-carboxílico con 3-amino-2-hidroxi-4fenilbutanamida y oxidación del intermedio de hidroxiamida resultante a la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 430,1
Ejemplo 52:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-5-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con C-tiazol-5-ilmetilamina (5-tiazolmetilamina) y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 491,1. RMN H1 (500 MHz DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 5:3: δ [ppm]: 9,47-9,46 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,71-8,70 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,34-7,04 (m, 10H), 5,30-5,21 (m, 1H), 5,87-5,75 (m, 1H), 5,65-4,48 (m, 2H), 3,91-3,90 (m, 1H), 3,54-3,20 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,33-2,01 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 0,3H), 1,57-1,51 (m, 0,5H).
Ejemplo 53:
(2R)-N-( 4-(Benzo[d]tiazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con hidrocloruro de benzo[d]tiazol-2-ilmetanamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 541,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), un diastereómero: δ [ppm]: 9,77-9,74 (m, 1H), 8,74-8,73 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55-7,08 (m,12H), 5,27-5,22 (m, 1H), 4,88-4,79 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,28-2,05 (m, 3H), 1,59-1,56 (m, 1H).
Ejemplo 54:
(2R)-1-Bencil-N-(4-morfolino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con morfolina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 464,2. RMN H1 (500 MHz DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:2: δ [ppm]: 8,89-8,88 (m, 1H), 7,34-7,03 (m, 10H), 4,924,79 (m, 2H), 3,87-3,86 (m, 1H), 3,63-3,26 (m, 10H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,33-2,11 (m, 3H), 1,72-1,60 (m, 0,3H), 1,571,50 (m, 0,6H).
Ejemplo 55:
(2R)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida
55.1 Ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la preparación del 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo descrito en el ejemplo 20.1 seguido de saponificación que proporciona ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico descrito en el ejemplo
20.2. ESI-MS [M+H]+= 504,2
55.2 (2R)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con etilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente.
imagen95
ESI-MS [M+H]+= 490,2. RMN H1 (500 MHz DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,80-8,79 (m, 1H), 8,68-8,67 (m, 1H), 7,727,65 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 7H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,91-4,88 (m, 0,5H), 4,79-4,76 (m, 0,5H), 3,95-3,94 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,38-2,05 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 0,5H), 1,65-1,56 (m, 0,5H), 1,14-1,05 (m, 3H).
Ejemplo 56:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con ciclohexilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 476,2. RMN H1 (400 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 4:3: δ [ppm]: 8,64-8,57 (m, 2H), 7,36-7,05 (m, 8H), 7,167,14 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,86 (d, 0,6H), 4,77 (d, 0,4H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,63-3,51 (m, 1,5H), 3,40-3,32 (m, 0,5H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,36-2,02 (m, 3H), 1,74-1,59 (m, 6H), 1,37-1,27 (m, 5H).
Ejemplo 57:
(2R)-N-(4-(2-Benzoilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con benzoilhidrazina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 513,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 10,86 (d, 1H), 10,59 (d, 1H), 8,70-8,67 (m, 1H), 7,92-7,91 (m, 2H), 7,1-7,09 (m, 13H), 5,34-5,24 (m, 1H), 4,87 (d, 0,5H), 4,78 (d, 0,5H), 3,94-3,93 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,44-3,28 (d, 1H, oculto bajo la señal del disolvente), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 3H), 1,83-1,77 (m, 0,5H), 1,66-1,59 (m, 0,5H).
Ejemplo 58:
(2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 2-hidroxi-3-((R)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamido)-4-fenilbutanoico con ciclopropanamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 502,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 2:1: δ [ppm]: 8,84-8,83 (m, 1H), 8,69-8,67 (m, 1H), 7,717,65 (m, 2H), 7,40-7,23 (m, 7H), 5,23-5,20 (m, 1H), 4,89 (d, 0,6H), 4,77 (d, 0,3H), 3,95-3,92 (m, 1H), 3,70-3,52 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,34-2,09 (m, 3H), 1,79-1,74 (m, 0,3H), 1,60-1,56 (m, 0,6H), 0,70-0,62 (m, 4H).
Ejemplo 59:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 2aminometiltiazol y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H+]= 491,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 5:3: δ [ppm]: 9,64-9,64 (m, 1H), 8,73-8,72 (m, 1H), 7,767,66 (m, 2H), 7,3-7,05 (m, 10H), 5,31-5,24 (m, 1H), 4,89-4,57 (m, 3H), 3,93-3,92 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,33-1,98 (m, 3H), 1,77-1,72 (m, 0,4H), 1,58-1,57 (m, 0,7H).
Ejemplo 60:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiofen-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 2tiofenemetilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente.
imagen96
ESI-MS [M+H]+= 490,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 2:1: δ [ppm]: 9,44-9,42 (m, 1H), 8,72-8,69 (m, 1H), 7,446,98 (m, 13H), 5,32-5,22 (m, 1H), 4,91-4,75 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,57-3,41 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,36-2,02 (m, 3H), 1,81-1,69 (m, 0,3H), 1,63-1,49 (m, 0,6H).
Ejemplo 61:
(2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
61.1 Ácido 3-((R)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la preparación del 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo descrito en el ejemplo 20.1 seguido de saponificación que proporciona ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico descrito en el ejemplo
20.2. ESI-MS [M+H]+= 492,1
61.2 (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con ciclopropanamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 502,1. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,85-8,81 (m, 1H), 8,53-8,49 (m, 1H), 7,477,23 (m, 8H), 5,38-5,33 (m, 0,5H), 5,23-5,21 (m, 0,5H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 2H), 2,22-1,92 (m, 3H), 1,81-1,78 (m, 0,5H), 1,47-1,43 (m, 0,5H), 0,73-0,63 (m, 4H).
Ejemplo 62:
(2R)-1-(2,6-Diclorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con etilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 490,1. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,82-8,79 (m, 1H), 8,54-8,49 (m, 1H), 7,477,24 (m, 8H), 5,38 (ψs, 0,5H), 5,23 (ψs, 0,5H), 5,01-4,92 (m, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 3H), 2,75 (ψs, 1H), 2,21-1,93 (m, 3H), 1,81-1,79 (m, 0,5H), 1,44-1,43 (m, 0,5H), 1,22-1,09 (m, 3H).
Ejemplo 63:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-4-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 4(aminometil)piridina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 485,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 4:1: δ [ppm]: 9,41-9,40 (m, 1H), 8,75-8,74 (m, 1H), 8,528,51 (m, 2H), 7,33-7,04 (m, 12H), 5,28-5,21 (m, 1H), 4,86 (d, 0,2H), 4,76 (d, 0,8H), 4,40 (s, 2H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,55-3,52 (m, 1H), 2,23-3,21 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,31-2,02 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 0,2H), 1,56-1,55 (m, 0,8H).
Ejemplo 64:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(oxazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con oxazol-2-ilmetilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 475,2.
Ejemplo 65:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(fenilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
imagen97
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con anilina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 470,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 10,70 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,406,99 (m, 13H), 5,28-5,27 (m, 1H), 4,87 (s, 0,5H), 4,75 (d, 0,5H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,55-3,29 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,33-2,02 (m, 3H), 1,76-1,71 (m, 0,5H), 1,58-1,55 (m, 0,5H).
Ejemplo 66:
(2R)-N-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 3,4metilenodioxibencilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 528,3. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 9,27 (d, 1H), 8,72 -8,6 (m, 1H), 7,32-6,78 (m, 13H), 6,00 (2xs, 2H), 5,29-2,18 (m, 1H), 4,85 (d, 0,5H), 4,75 (d, 0,5H), 4,33-4,31 (m, 2H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,56 (d, 0,5H), 3,38-3,35 (m, 0,5 H, oculto bajo la señal del disolvente), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,84 -2,79 (m, 1H), 2,29-2,04 (m, 3H), 1,73-1,68 (m, 0,5H), 1,55-1,51 (m, 0,5H).
Ejemplo 67:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(4-fluorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 4fluorobencilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 502,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 3:2: δ [ppm]: 9,36-9,35 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,34-7,04 (m, 14H), 5,29-5,22 (m, 1H), 4,86 (d, 0,6H), 4,76 (d, 0,4H), 4,36 (s, 2H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,33-2,05 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 0,4H), 1,55-1,53 (m, 0,6H).
Ejemplo 68:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 4(trifluorometil)bencilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 552,3. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 9,44-9,42 (m, 1H), 8,74-8,72 (m, 1H), 7,727,71 (m, 2H), 7,53-7,50 (2H), 7,33-7,03 (m, 10H), 5,28-5,18 (m, 1H), 4,86 (d, 0,5H), 4,75 (d, 0,5H), 4,46-4,45 (m, 2H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,29-2,02 (m, 3H), 1,72-1,67 (m, 0,5H), 1,57-1,48 (m, 0,5H).
Ejemplo 69:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)-butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con (R)-(-)tetrahidrofurfurilamina utilizando hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) seguido de oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 478,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), mezcla de diastereómeros ~ 1:1: δ [ppm]: 8,77-8,65 (m, 2H), 7,37-7,04 (m, 10H), 5,335,23 (m, 1H), 4,86 (d, 0,5H), 4,77 (d, 0,5H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,54 (d, 0,5H), 3,36-3,35 (m, 0,5H, oculto bajo la señal del disolvente), 3,27-3,18 (m, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,34-2,16 (m, 2H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 3H), 1,61-1,56 (m, 2H).
Ejemplo 70:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)-butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
imagen98
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con (S)-(+)tetrahidrofurfurilamina utilizando HATU y DIPEA seguido de oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 478,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), sólo un diastereómero: δ [ppm]: 8,75-8,66 (m, 2H), 7,37-7,15 (m, 10H), 5,26-5,22 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,33-3,16 (m, 3H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,93-1,78 (m, 3H), 1,61-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 71:
(2R)-1-Bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(tiofen-3-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con hidrocloruro de 2-(tiofen-3-il)etanamina utilizando HATU y DIPEA seguido de oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 504,2. RMN H1 (500 MHz DMSO), sólo un diastereómero (configuración absoluta no determinada): δ [ppm]: 8,90 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,47-7,04 (m, 13H), 5,27 (m, 1H), 4,89,4,86 (m, 1H), 3,94-3,93 (m, 1H), 3,56-3,42 (m, 3H, oculto bajo la señal del disolvente), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 3H), 2,31-2,06 (m, 3H), 1,58-1,57 (m, 1H).
Ejemplo 72:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(furan-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con furan-2ilmetanamina utilizando HATU y DIPEA seguido de oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente de la manera descrita anteriormente. ESI-MS [M+H]+= 474,2. RMN H1 (500 MHz DMSO)), mezcla de diastereómeros ~ 3:1: δ [ppm]: 9,26 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,357,04 (m, 10H), 6,41 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,27-5,21 (m, 1H), 4,86 (d, 0,7H), 4,76 (d, 0,3H), 4,42-4,32 (m, 2H), 3,913,89 (m, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,31-2,01 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 0,3H), 1,55-1,54 (m, 0,7H).
Ejemplo 73:
(2R)-1-Bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida•Ácido Trifluoroacético
73.1 (2R)-1-bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con dihidrocloruro de bencilhidrazina de una manera análoga a la etapa 1.1 del Ejemplo 1 proporcionó la hidroxiamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+= 501,3.
73.2 1-bencil-2-(3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoil)hidrazinocarboxilato de tercbutilo
Se añadieron NaOH (1 M en agua, 2 mL, 2 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O) (144 mg, 0,659 mmoles) a una mezcla de (2R)-1-bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2carboxamida (300 mg, 0,599 mmoles) en t-BuOH (6 mL). Después de agitar durante la noche se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y se secaron (MgSO4). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de MeOH al 1-10% en DCM) proporcionó el compuesto del título (130 mg, 36%). ESI-MS [M + Na] + = 623,3, [M-Boc + H]+ = 501,2.
73.3 1-Bencil-2-(3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-oxo-4-fenilbutanoil)hidrazinocarboxilato de tercbutilo
Se añadió IBX (189 mg, 0,303 mmoles, 45% en peso) a una solución de 1-bencil-2-(3 -((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoil)-hidrazinocarboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,216 mmoles) en DMSO (3 mL). Después de agitar durante la noche se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 mL) y agua (15 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y se secaron (MgSO4). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de MeOH al 1-10% en DCM) proporcionó el compuesto del título (110 mg, 85%). ESI-MS [M + Na] + = 621,3, [M-Boc + H]+ = 499,2.
imagen99
73.4 (2R)-1-bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida•Ácido Trifluoroacético
Se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (0,2 mL, 2,60 mmoles) a una solución de 1-bencil-2-(3-((R)-1-bencil-5oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-oxo-4-fenilbutanoil)hidrazinocarboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,184 mmoles) en DCM (2 mL). Después de agitar durante 4 h se eliminó el disolvente a vacío y el residuo obtenido se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 43%). ESI-MS [M+H]+ = 499,2.
Ejemplo 74: (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5oxopirrolidin-2-carboxamida
74.1 Se añadió 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo Et3N (6 mL, 43,00 mmoles) a una suspensión de cloruro de 4-etoxi-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-aminio (4,7 g, 18,10 mmoles) en THF (50 mL) a 10°C. Se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (4,2 g, 19,24 mmoles) en THF (30 mL) en el plazo de 10 min a 10°C. La mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se redujo al vacío y el residuo se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl y se secaron sobre MgSO4. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH) proporcionó el compuesto del título (4,5 g, 77%). ESI-MS [M+H]+ = 224,1.
74.2 Se añadieron 4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamato de terc-butilo EDC (8,3 g, 43,3 mmoles), HOBT (6,6 g, 43,1 mmoles) y Et3N (7 mL, 50,2 mmoles) a una mezcla de ácido 3-(tercbutoxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico (10,6 g, 35,9 mmoles) y ciclopropilamina (3,3 mL, 47,6 mmoles) en DCM (300 mL) a 5°C. La mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de enfriar a 5°C se añadieron más ciclopropilamina (2 mL, 28,5 mmoles), EDC (5 g, 26,1 mmoles), HOBT (4 g, 26,1 mmoles) y Et3N (3,5 mL, 25,1 mmoles), la mezcla se dejó calentando a temperatura ambiente y se continuó agitando durante la noche. Se añadió DCM (300 mL), seguido de lavado con una solución acuosa 0,5 M de HCl, salmuera y se secado con MgSO . El producto bruto se recristalizó en metil-terc-butil-éter, los cristales obtenidos se lavaron con n-pentano y se secaron para proporcionar el compuesto del título (10,2 g, 85%). ESI-MS [M-Boc + H]+ = 231,1.
74.3 Se añadió gota a gota hidrocloruro de 3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-4-fenilbutanamida HCl (4 M en dioxano, 16 mL, 64,00 mmoles) a una solución de 4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamato de tercbutilo (7,5 g, 22,43 mmoles) en DCM (130 mL). Después de agitar durante 5 h se añadió HCl adicional (4 M en dioxano, 5 mL, 20,00 mmoles) y se continuó agitando. El disolvente se redujo al vacío y se añadió metil-terc-butiléter (200 mL). El precipitado obtenido se filtró, se lavó con metil-terc-butil-éter y n-pentano y se secó para proporcionar el compuesto del título (5,8 g, 96%). ESI-MS [M+H]+ = 236,1.
74.4 Se añadió (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5oxopirrolidin-2-carboxamida DIPEA (0,8 mL, 4,58 mmoles) a una mezcla de ácido (R)-1-(2-metoxi-6(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (234 mg, 0,74 mmoles) e hidrocloruro de 3-amino-N-ciclopropil-2hidroxi-4-fenilbutanamida (200 mg, 0,74 mmoles) en DCM (50 mL). Después de agitar durante 10 min se añadió HATU (337 mg, 0,89 mmoles) y se continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa saturada de NaCl y se secaron sobre MgSO4. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó el compuesto del título (498 mg, 95%, aprox. 75% de pureza). ESI-MS [M+H]+ = 534,3.
74.5 (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida
La (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2 carboxamida (498 mg, 95%, aprox. 75% de pureza) se oxidó a la cetoamida correspondiente como se describe en la etapa 1.2 del ejemplo 1. ESI-MS [M+H]+ = 532,2. RMN H1 (500 MHz DMSO)), mezcla de diastereómeros aproximadamente 1:1: δ [ppm]: 8,87-8,80 (m, 1H), 8,35 -8,32 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,35-7,18 (m, 7H), 5,46-5,42 (m, 0,5H), 5.20 a 5.16 (m, 0,5H), 4,96-4,88 (m, 1H), 4,013,96 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3.22 a 3.16 (m, 1H), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,16-1,81 (m, 4H), 1,42-1,19 (m, 1H), 0,72-0,62 (m, 4H).
imagen100
Ejemplo 75:(2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-feniletilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Acoplamiento de ácido 3-((R)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 2-feniletil-1amina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante a la cetoamida correspondiente.
investigación biológica de la inhibición de la calpaína y las catepsinas
Se emplearon las siguientes soluciones y tampones:
 HBS (para 40 mL): 800 µl de HEPES 1 M; 2,16 mL de KCl 100 mM; 4,8 mL de NaCl 1 M; 3,59 mL glucosa al 5%; 60 µl de MgSO4 1 M, 400 µl de piruvato de Na 100 mM, 28,19 mL de agua; pH 7,2 a 7,5.
 tampón de lisis (por 20 mL): 400 µl de Tris 1 M pH 8,2; 2,74 mL de NaCl 1 M; 520 µl de EDTA 0,5 M; 2 mL de Triton X-100 al 10%; 0,8 mL (= 1:25) CompletePlus (1 comprimido/2 mL H2O); 200 µl Pefabloc 100 mM; 13,34 mL de agua, pH 8,2.
 TBST (10x (para 11): Tris 100 mM (12,1 g); NaCl 1,5 M (87 g); Tween 20 al 1% (10 g), ajustado a pH 8.
I. Inhibición enzimática in vitro:
El ensayo de bloqueo de las actividades enzimáticas correspondientes se llevó a cabo por medio de ensayos cinéticos de fluorescencia (excitación 390 nm, emisión 460 nm).
Los valores de Ki aparentes se calcularon a partir de los valores de CI50 determinados experimentalmente mediante la relación de Cheng-Prussoff suponiendo una inhibición enzimática competitiva reversible. Los valores de Km de los sustratos utilizados en las condiciones de ensayo indicadas anteriormente fueron: 90 µM (Z-Phe-Arg-AMC, catepsina B), 10 µM (Z-Gly-Pro-Arg-AMC, catepsina K), 2 µM (Z-Phe-Arg-AMC, catepsina L), y 30 µM (Z-Val-Val-Arg-AMC, catepsina S). Los valores de Ki indicados son promedios de las constantes de inhibición calculados sobre la base de 2 a 4 gráficos de dosis-efecto independientes.
Se utilizaron los siguientes análisis:
1.
Calpaína I:
calpaína I 20 nM aislada de eritrocitos humanos (Calbiochem Núm. 208713), 100 µM Suc-Leu-Tyr-AMC (Bachem Núm. I-1355) como sustrato en tampón con imidazol 62 mM, CaCl2 0,3 mM, CHAPS al 0,10%, BSA al 0,05%, DTT 1 mM a pH 7,3 y temperatura ambiente.
2.
Catepsina B:
catepsina B 0,25 nM -aislada de hígado humano (Calbiochem Núm. 219362), Z-Phe-Arg-AMC 100 µM (Bachem Núm. 1-1160) como sustrato MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, a temperatura ambiente.
3.
Catepsina K:
catepsina K 3 nM, activada a partir de procatepsina K humana recombinante de E. coli (Calbiochem Núm. 342001), Z-Gly-Pro-Arg-AMC 10 mM (Biomol Núm. P-142) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, a temperatura ambiente.
4.
Catepsina L:
catepsina L 1 nM -aislada de hígado humano (Calbiochem Núm. 219402), Z-Phe-Arg-AMC 2 mM (Bachem Núm. 1-1160) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteına 2,5 mM, pH 6,0, a temperatura ambiente.
5.
Catepsina S:
catepsina S humana recombinante 0,5 nM de E. coli (Calbiochem Núm. 219343), Z-Val-Val-Arg-AMC 20 mM (Bachem Núm. 1-1540) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 al 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, a temperatura ambiente.
Los resultados de la determinación in vitro se indican en la Tabla 1. En la Tabla 1 se utilizan las siguientes abreviaturas:
imagen101
En la columna "actividad calpaína", +++ representa una Ki de calpaína (Ki(calpaína)) de < 50 nM ++, significa 50 nM ≤ Ki(calpaína) < 100 nM y + significa 100 nM ≤ Ki(calpaína) < 600 nM.
5 La columna "Cat. Sel. B" indica la razón Ki(catepsina B)/Ki(calpaína). Con respecto a esto, +++ significa una razón Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) de > 30, ++ significa 10 < Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) ≤ 30 y + significa 5 <Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) ≤ 10.
10 La columna "Cat. Sel. K" indica la razón Ki(catepsina K)/Ki(calpaína). Con respecto a esto, +++ significa una razón Ki(calpaína)/Ki(catepsina K) de > 30, ++ significa 10 < Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) ≤ 30 y + significa 5 < Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) ≤ 10.
La columna "Cat. Sel. L" indica la razón Ki(catepsina L)/Ki(calpaína). Con respecto a esto, +++ significa una razón
15 Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) de > 30, ++ significa 10 < Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) ≤ 30 y + significa 5 < Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) < 10. La columna "Cat. Sel. S" significa una razón Ki(catepsina S)/Ki(calpaína). Con respecto a esto, +++ significa una razón Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) de > 100, ++ significa 30 < Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) ≤ 100 y
+ significa 10 < Ki(catepsina S)/Ki (calpaína) < 30.
20 Tabla 1:
Ejemplo
Actividad calpaína Cat. Sel. B Cat. Sel. K Cat. Sel. L Cat. Sel. S cytCL humano cytCL cyno
1
+++ ++ ++ ++ +++ imagen102 imagen103
2
+ imagen104 ++ + imagen105 imagen106 imagen107
3
+++ ++ +++ ++ +++ imagen108 imagen109
4*
++ ++ imagen110 imagen111 + imagen112 imagen113
5
++ ++ ++ ++ ++ imagen114 imagen115
6
+++ + +++ imagen116 ++ imagen117 imagen118
8
++ +++ ++ ++ +++ imagen119 imagen120
9
++ imagen121 +++ +++ +++ imagen122 imagen123
10
+++ +++ imagen124 ++ imagen125 imagen126 imagen127
11
+++ ++ +++ imagen128 ++ imagen129 imagen130
12
+++ imagen131 + imagen132 + imagen133 imagen134
13
+ + +++ imagen135 ++ imagen136 imagen137
14
++ ++ imagen138 ++ ++ imagen139 imagen140
15
imagen141 ++ + + + imagen142 imagen143
16
+ ++ +++ ++ + imagen144 imagen145
17
++ ++ +++ +++ +++ imagen146 imagen147
18
+ +++ imagen148 imagen149 imagen150 imagen151 imagen152
19
+++ ++ imagen153 ++ imagen154 imagen155 imagen156
20
++ +++ +++ ++ +++ ++ ++
21
+ +++ +++ +++ ++ ++ ++
25
+ +++ +++ +++ ++ ++ ++
26
+ +++ +++ ++ imagen157 imagen158 imagen159
27
+ +++ +++ +++ ++ ++ ++
28
+ +++ +++ +++ ++ ++ ++
31
+ imagen160 ++ imagen161 ++ imagen162 imagen163
32
++ ++ + imagen164 ++ imagen165 imagen166
33
++ ++ ++ imagen167 ++ imagen168
imagen169
Ejemplo
Actividad calpaína Cat. Sel. B Cat. Sel. K Cat. Sel. L Cat. Sel. S cytCL humano cytCL cyno
36
++ ++ +++ +++ +++ ++ ++
37
+ ++ ++ +++ + ++ ++
42
imagen170 ++ ++ ++ imagen171 ++ ++
43
+ +++ +++ +++ ++ ++ ++
46
++ ++ +++ +++ +++ imagen172 imagen173
47
+ +++ +++ +++ ++ imagen174 imagen175
48
+ +++ imagen176 ++ imagen177 imagen178 imagen179
49
+ +++ imagen180 ++ imagen181 imagen182 imagen183
50
+++ +++ +++ +++ +++ + +
51
++ ++ +++ ++ +++ imagen184 imagen185
52
+ imagen186 imagen187 imagen188 imagen189 imagen190 imagen191
53
++ imagen192 imagen193 imagen194 imagen195 imagen196 imagen197
54
+ imagen198 imagen199 imagen200 imagen201 imagen202 imagen203
55
+ imagen204 imagen205 imagen206 imagen207 imagen208 imagen209
56
++ ++ + imagen210 ++ imagen211 imagen212
57
++ + ++ imagen213 +++ imagen214 imagen215
58
+ + + imagen216 ++ imagen217 imagen218
59
+ +++ +++ ++ +++ imagen219 imagen220
60
++ +++ +++ ++ +++ imagen221 imagen222
61
+ + +++ +++ +++ imagen223 imagen224
62
+ ++ ++ ++ ++ imagen225 imagen226
63
++ +++ +++ +++ +++ imagen227 imagen228
64
+ ++ +++ ++ +++ imagen229 imagen230
65
++ +++ +++ +++ +++ imagen231 imagen232
66
++ +++ ++ ++ +++ imagen233 imagen234
67
+++ +++ +++ +++ +++ imagen235 imagen236
68
+ +++ +++ ++ +++ imagen237 ++
69
+ imagen238 imagen239 imagen240 imagen241 imagen242 imagen243
70
++ imagen244 imagen245 imagen246 imagen247 imagen248 imagen249
71
+++ imagen250 imagen251 imagen252 imagen253 imagen254 imagen255
72
++ imagen256 imagen257 imagen258 imagen259 imagen260 imagen261
74
+ imagen262 imagen263 imagen264 imagen265 imagen266
* no de acuerdo con la invención
II. Análisis molt-4 de espectrina para determinar la inhibición de la calpaína celular: El diseño del ensayo y el procedimiento fueron los descritos por Chatterjee; BMC 1998, 6, pág. 509-522; los valores 5 de CE50 se calculan a partir del porcentaje de degradación de espectrina como una función de la dosis. Condiciones de cultivo celular: las células MOLT-4 se mantienen en RPMI 1640 + Glutamax™ I (Gibco) con FCS al 10% y 50 µg/ml de gentamicina a 37°C, CO2 al 5% y se dividen 1:15 dos veces a la semana.
10 Preparación de las células MOLT-4: las células se lavan, se cuentan y se recogen a una concentración de 2 x 107 -89
imagen267
células/ml en tampón HBS.
Dilución de las sustancias inhibidoras: todos los inhibidores se disuelven a una concentración de 10-2 M en DMSO. La solución de partida se diluye a continuación 1:15 en DMSO (= 6,67 x 10-4 M). Después de eso la solución de partida diluida 1:15 se diluye 1:4 en DMSO en dos etapas (= 1,67 x 10-4 M y 4,17 x 10-5 M). Después de eso, estas tres soluciones se diluyen 1:50 en tampón HBS para proporcionar soluciones que tienen una concentración de 1,33 x 10-5 M, 3,36 × 10-6 M y 8,34 × 10-7 M.
Mezcla de ensayo: para cada mezcla, se introducen 106 células (véase más arriba) en un tubo Eppendorf de 1,5 mL. A estas se les añaden en cada caso 150 µl de las sustancias diluidas (concentración final de 10-5 M; 2,5 × 10-6 M y 6,25 × 10-7 M) y se mezclan completamente. Como controles se utilizaron un control negativo y un control positivo. En este caso, inicialmente sólo se pipetean sobre las células 150 µl de tampón HBS. Todas las mezclas se incuban a 37°C, CO2 al 5% en una incubadora durante 10 min. Después de eso, excepto para el control negativo, en cada caso se añaden CaCl2 (conc. final 5 mM) e ionomicina (concentración final 5 µM), mezclan a fondo y se incuban a 37°C, CO2 al 5% en una incubadora durante 30 min. A continuación se centrifugan a 700 g durante 5 min. Los sobrenadantes se desechan y los sedimentos se recogen en 20 µl de tampón de lisis. Las mezclas se colocan posteriormente en hielo durante 30-60 min y después se centrifugaron a 15000 g durante 15 min. Los sobrenadantes se retiran y se colocan en nuevos tubos Eppendorf. La determinación de proteínas se lleva a cabo a continuación sobre los mismos, p.ej., con un análisis MicroBCA (Pierce).
Electroforesis en SDS-PAGE: Se colocaron 10 µg de proteína total de cada mezcla en un nuevo tubo Eppendorf y, después de pipetear en el mismo volumen de 2x tampón de muestra Tris-glicina SDS (Invitrogen) y 1/10 de volumen de DTT 1 M, se mezcla a fondo y se calienta a 95°C durante 15 min. Las soluciones se centrifugan brevemente y se cargan en un gel de SDS al 6% (Invitrogen). El gel se activa a 100 V con 1 x tampón de Laemmli con Tris-glicina (Biomol) hasta que la banda inferior del marcador alcanza la base del gel.
Transferencia Western: el gel se retira del aparato y se transfiere a nitrocelulosa en tampón de transferencia 1 × Trisglicina (Invitrogen) + metanol al 20% con 1,5 A/cm2 en una cámara FastBlot (Biometra) durante 30 min. El filtro de nitrocelulosa se retira, se lava brevemente en tampón TBST y se bloquea en TBST/leche en polvo al 5% durante 1 h a RT (temperatura ambiente). La nitrocelulosa bloqueada se incuba a continuación con un Ab anti-espectrina (Chemicon) (1:10.000 en TBST/leche en polvo al 5%) a TA durante 3 h o a 4°C durante la noche. La nitrocelulosa se lava 3x en tampón TBST. Se incuba a continuación con el anticuerpo anti-IgG de ratón (POD) (Sigma) (1:10.000 en TBST/leche en polvo al 5%) a temperatura ambiente durante 1 h.
La nitrocelulosa se lava 5x en tampón TBST. En la siguiente etapa, se colocan en el filtro 5 mL de solución preparada del sustrato de quimioluminiscencia SuperSignal® West Pico (Pierce) y se incuban durante 5 min. La nitrocelulosa se saca a continuación de la solución, se seca suavemente con unos ligeros toques y se inserta en una película de cubierta de desarrollo (Tropix). Se utiliza un sistema digital de análisis de imagen (VersaDoc, Biorad) para registrar y cuantificar la ECL (QuantityOne), y el porcentaje de degradación de espectrina se calcula a partir de los datos. Se utiliza Graph-pad Prism para ajustar el porcentaje de degradación del espectro como una función de la dosis frente a un gráfico de dosis-efecto sigmoideo (superior fijado a 100% e inferior a 0%), y se calcula la CE de 50%.
III Análisis para la determinación de aclaramiento citosólico de los compuestos de fórmula I:
Con fines comparativos, los datos medidos con citosol de hígado humano se contrastaron con los obtenidos con citosol de hígado de mono cynomolgus.
Se incubaron 0,5 μM de un compuesto que se iba a someter a ensayo con 1 mg/ml de citosol de hígado humano, así como citosol de hígado de mono a 37°C en tampón de fosfato 0,5 M a pH 7,5 mientras se agitaba (fuentes comerciales: citosol de hígado cynomolgus hembra de Tebu bio, citosol de hígado humano de BDgentest).
En cada caso, se tomaron alícuotas de 65 µl después de 0, 5, 10 y 15 min y se transfirieron a pocillos de una placa de pocillos que se llenaron inmediatamente con 130 µL de etanol para detener la reacción. Las muestras se mantuvieron congeladas hasta su análisis en un sistema MS/MS/LC (Applied Biosystems SCIEX 4000).
Los parámetros de lectura fueron la pérdida de compuestos parentales, a partir de los cuales se calcularon los períodos de semivida (T1/2). Basándose en estos datos se calcularon los parámetros de aclaramiento citosólico (cytCL), aclaramiento escalonado (CLs) y aclaramiento pronosticado (CLp) utilizando las siguientes ecuaciones:
1) cytCL = (ln 2/T1/2) x [proteína citosólica] x 1000 2) CLs = cytCL x [rendimiento citosólico] / 1.000.000 x 60 3) CLp = (CLs + flujo de plasma hepático) / flujo de plasma hepático /CLs
imagen268
Para evaluar la estabilidad de los compuestos que sometidos a ensayo los intervalos de aclaramiento se ajustaron al flujo de plasma hepático de las diferentes especies de acuerdo con el siguiente esquema:
estable = de 0 a aproximadamente 1/3 del flujo de plasma hepático;
5 moderadamente estable = desde aproximadamente 1/3 a aproximadamente 2/3 del flujo de plasma hepático; inestable = más de 2/3 del flujo de plasma hepático.
Basándose en este ajuste se asignaron los calificadores siguientes para evaluar las estabilidades citosólicas de los 10 compuestos sometidos a ensayo:
imagen269
Los datos de cytCL obtenidos de esta manera para los compuestos de la invención se representan en la Tabla 1 anterior.

Claims (28)

  1. imagen1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de carboxamida de fórmula I
    imagen2
    donde
    imagen3
    indica un enlace sencillo;
    R1 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los tres últimos radicales mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el radical cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados se pueden remplazar por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el radical cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6, arilalquenilo C2-C6, hetarilalquilo C1-C4 o hetarilalquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes; donde
    R1a
    se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquil(C3-C7)oxi, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7, R1b se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, donde los radicales alquilo en los 3 últimos sustituyentes mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,
    R1c
    se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, alquil(C1-C6)tio, donde los radicales alquilo en los 4 últimos sustituyentes mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)oxi, donde el radical cicloalquilo de los tres últimos radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b , y donde 1 o 2 grupos CH2 en el radical cicloalquilo pueden ser remplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los tres últimos radicales mencionados están insustituidos en el radical arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5o 6; donde
    Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros anulares, Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1, Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, COalquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo C1-C4), CO-(hetarilalquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(arilalquilo C1-C4), CO-O-(hetarilalquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2(arilalquilo C1-C4) o SO2-(hetarilalquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los 18 últimos radicales están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N y S como miembros anulares,
    imagen4
    o dos radicales R1b o R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6, o 7 miembros o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo de O, N y S como miembros anulares;
    R1d se selecciona entre, halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C(O)alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6 o dos radicales R1d unidos a átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un radical -O-Alk"-O-donde Alk" es alcanodiilo C1-C2 lineal, que está insustituido o en donde 1 o 2 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por flúor, cloro o metilo;
    R2 es cicloalquilo C3-C7, donde un grupo CH2 en el radical cicloalquilo puede ser remplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el radical cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R2a, arilo, o hetarilo, donde arilo y hetarilo pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2b idénticos o diferentes; donde
    R2a tiene uno de los significados indicados para R1b, y R2b tiene uno de los significados indicados para R1c;
    R3a y R3b son independientemente entre sí hidroxi o alcoxi C1-C4, o junto con el átomo de carbono al que están unidos son C=O o C=NR3; o R3a y R3b forman juntos un radical S-Alk-S, O-Alk-S o O-Alk-O, en donde Alk es alcanodiilo C2-C5 lineal, que puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4 o halógeno; R3 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)alquilo C1-C4, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalquil(C3-C6)oxi o cicloalquil(C3-C6)alquil(C1-C4)oxi; R4 indica hidrógeno; A es C=O, S(=O) o S(=O)2; Q es un enlace sencillo o un radical Alk'-Z, en donde
    Z está unido a R2 y se selecciona entre un enlace sencillo, O, S, S(=O), S(=O)2 y NRq, donde Rq se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; Alk' es alcanodiilo C1-C3 lineal, en donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno;
    X es hidrógeno o un radical de fórmulas C(=O)-O-Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=O)-N(Rx4)-(alquileno C1-C6)-NRx2Rx3 o C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, donde
    Rx1
    es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los 6 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, Rx2 es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, Oalquilo C1-C6, donde alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los 10 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, O-CH2-hetarilo, arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo C1-C4), CO-(hetarilalquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(arilalquilo C1-C4), CO-O-(hetarilalquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(arilalquilo C1-C4) o SO2-(hetarilalquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los 19 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y Rx3 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los 6 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, o los dos radicales Rx2 y Rx3 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado que tiene de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros anulares, y que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rxb, Rx4 es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los 9 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO(arilalquilo C1-C4), CO-(hetarilalquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(arilalquilo C1-C4), CO-O(hetarilalquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(arilalquilo C1-C4) o SO2-(hetarilalquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los 18 últimos radicales están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd, y
    imagen5
    donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d;
    Y es CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, N(Ry#)-CH2 o N(Ry#)-CH2-CH2, donde en los 5 radicales mencionados anteriormente, 1 o 2 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por un radical Ry,
    Ry se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1C6)alquilo C1-C4, alquil(C1-C6)tio, donde los 4 últimos radicales mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-O, donde el radical cicloalquilo en los tres últimos radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales Ryb , y donde 1 o 2 grupos CH2 en el radical cicloalquilo pueden ser remplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, donde los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos en el radical arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde
    Rya tiene uno de los significados indicados para R1a, Ryb tiene uno de los significados indicados para R1b, Ryd tiene uno de los significados indicados para R1d, Ry1 tiene uno de los significados indicados para Rc1, Ry2 tiene uno de los significados indicados para Rc2, Ry3 tiene uno de los significados indicados para Rc3, Ry4 tiene uno de los significados indicados para Rc4, Ry5 tiene uno de los significados indicados para Rc5, Ry6 tiene uno de los significados indicados para Rc6, y Ry7 tiene uno de los significados indicados para Rc7;
    imagen6
    Ry# se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, alquil(C1-C6)tio, donde los 4 últimos radicales mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rya, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-O, donde el radical cicloalquilo en los tres últimos radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales Ryb, y donde 1 o 2 grupos CH2 en el radical cicloalquilo pueden ser remplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, CH2-arilo, O-CH2-arilo, donde los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos en el radical arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRy6Ry7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6
    y sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en la reivindicación 1, en el que A es C=O.
  3. 3.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en la reivindicación 1 o 2, en el que Q es CH2 o CH2CH2.
  4. 4.
    El compuesto de carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 se selecciona entre:
    alquilo C3-C10 que está no sustituido o puede estar parcial o completamente halogenado y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, fenil-alquilo C1-C4 y hetarilo C1-C4, donde fenilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes.
  5. 5.
    El compuesto de carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es fenilo, que está no sustituido o porta 1, 2, 3 o 4 radicales R2b idénticos o diferentes.
  6. 6.
    El compuesto de carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X en la fórmula I es un radical C(=O)-NRx2Rx3 en el que
    Rx2
    es H, OH, CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C4 o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes
    Rxd
    ,y Rx3 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes Rxa, o NRx2Rx3 es un heterociclo nitrogenado de las fórmulas siguientes:
    imagen7
    en las que Rx5 es hidrógeno o tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para Rxb.
  7. 7.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en la reivindicación 6, en el que X es C(O)-NH2.
  8. 8.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en la reivindicación 6, en el que X es C(O)-NHRx2, donde Rx2 es CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C4 o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd.
  9. 9.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en la reivindicación 8, en el que Rx2 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4 o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd y hetarilo es un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene como miembros anulares 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
  10. 10.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3a y R3b son hidroxi o junto con el átomo de carbono al que están unidos son C=O.
  11. 11.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en la reivindicación 1, en donde el átomo de carbono, que porta el radical R4 tiene predominantemente la configuración R.
  12. 12.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que corresponde a las fórmulas I-a o I-b,
    imagen8
    imagen9
    en las que X, Y, R1, R2b, R3a, R3b y R4 tienen los significados anteriormente mencionados, y en donde r es 0, 1, 2, 3 o 4, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas.
  13. 13. El compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que corresponde a la fórmula I-A,
    imagen10
    15 en la que X, Q, R1, R2, R3a, R3b y Ry tienen los significados mencionados anteriormente, n es 0, 1 o 2, q es 2 o 3, y el asterisco (*) indica un centro de quiralidad, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas.
  14. 14. El compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que corresponde a la 20 fórmula IB,
    imagen11
    en la que X, Q, R1, R2, R3a, R3b, Ry y Ry# tienen los significados mencionados anteriormente, n es 0, 1 o 2, s es 1 o 2, 25 y el asterisco (*) indica un centro de quiralidad, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas.
  15. 15. El compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida.
    30 N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-metoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida.
    35 N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometoxi)-bencil]pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-1-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-1 -(naftalen-2-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida.
    -96
    imagen12
    N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)bencil]pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-6-oxopiperidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-cianobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometil)bencil]-pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-{3,4-dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il} -5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-[4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-dimetoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(isobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-fenilpropilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(etil(metil)amino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(2-clorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(isopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida. N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. 1-(2-clorobencil)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-(2-clorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-(2,6-difluorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2,6-difluorobencil)pirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-feniletilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-3-bencil-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida. 1,1-dioxido de N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-bencilisotiazolidino-3-carboxamida y sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  16. 16.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-5-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-morfolino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(2-benzoilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiofen-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-(2,6-diclorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-4-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(oxazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(fenilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(4-fluorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida.
    1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(tiofen-3-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(furan-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. 1-bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida y sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  17. 17.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-clorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-metoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometoxi)-bencil]pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-1-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(naftalen-2-ilmetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)bencil]pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-6-oxopiperidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3-cianobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-2-carboxamida. (2RS,4S)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-4-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-{3,4-dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-[4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-dimetoxibencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(3,5-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(isobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-fenilpropilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(etil(metil)amino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(2-clorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(isopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida. (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2carboxamida. (2R)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida. (2R)-N-(4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida. (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxo-1-(2-(trifluorometoxi)bencil)pirrolidin-2carboxamida. (2R)-1-(2-clorobencil)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-(2-clorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-difluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-(2,6-difluorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(2,6-difluorobencil)pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-feniletilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-5-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
    (2R)-N-(4-(benzo[d]tiazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-morfolino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(2-benzoilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiazol-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(tiofen-2-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2,6-diclorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-(2,6-diclorobencil)-N-(4-(etilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-4-ilmetilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(oxazol-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(fenilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-bencil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(4-fluorobencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(4-(trifluorometil)bencilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(2-(tiofen-3-il)etilamino)butan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(furan-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-1-bencil-N-(4-(2-bencilhidrazinil)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida. (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamida (4R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-3-bencil-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida. 1,1-dioxido de (3R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-bencilisotiazolidino-3-carboxamida sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  18. 18.
    El compuesto reivindicado en la reivindicación 1 que es (2R)-1-bencil-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1fenilbutan-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, su tautómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
  19. 19.
    El compuesto reivindicado en la reivindicación 1 que es (2R)-1-bencil-N-(4-(isobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, su tautómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
  20. 20.
    El compuesto reivindicado en la reivindicación 1 que es (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)5-oxo-1-(2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-2-carboxamida, su tautómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
  21. 21.
    El compuesto reivindicado en la reivindicación 1 que es (2R)-N-(3,4-dioxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan2-il)-1-(2-metoxi-6-(trifluorometil)bencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, su tautómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
  22. 22.
    El compuesto reivindicado en la reivindicación 1 que es (2R)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-5-oxo-1-[2metoxi-6-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-2-carboxamida, su tautómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
  23. 23.
    Los compuestos de carboxamida reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para su uso en forma de un medicamento.
  24. 24.
    Un medicamento que comprende al menos un compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, un tautómero o una sal farmacéuticamente adecuada del mismo.
  25. 25.
    Los compuestos de carboxamida reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para su uso en el tratamiento de un trastorno, un deterioro o una afección que están asociados con una actividad elevada de calpaína.
  26. 26.
    Los compuestos de carboxamida reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para su uso en el tratamiento de un trastorno, un deterioro o una afección que se seleccionan entre trastornos o deterioros neurodegenerativos, trastornos neurodegenerativos que se producen como resultado de que están implicados un déficit crónico de suministro al cerebro, una isquemia o un trauma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y daño concomitante al sistema nervioso, epilepsia, dolor, enfermedades infecciosas, tales como malaria, síndrome miasténico congénito de canal lento, fragmentación del ADN excitotóxica a través de vías mitocondriales, daño al corazón después de isquemias cardiacas, daño al músculo esquelético, distrofias musculares, procesos necróticos en los músculos distróficos, daño resultantes de la proliferación de células musculares lisas, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas de los ojos, reestenosis de los vasos sanguíneos después de la angioplastia, trastornos o un deterioro asociado con un
    nivel elevado de interleuquina-I, TNF o Aß.
  27. 27.
    El compuesto de carboxamida reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su uso en el
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    tratamiento de un trastorno, un deterioro o una afección que se seleccionan entre daños al riñón después de 5 isquemias renales y enfermedades renales, tales como glomerulonefritis o nefropatía diabética.
  28. 28. Los compuestos de carboxamida reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para su uso en la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos.
    10 29. Los compuestos de carboxamida reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas para su uso en el tratamiento de pacientes con VIH.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9051304B2 (en) * 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
EP2714662B1 (en) 2011-05-31 2017-10-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
ITMI20121668A1 (it) * 2012-10-05 2014-04-06 Dipharma Francis Srl Sintesi di un intermedio di un composto antivirale
CN104458709A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选钙激活中性蛋白酶-1抑制剂高通量筛选方法
DE102014110782A1 (de) * 2014-07-30 2016-02-04 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Herstellung von Pyrrolidinderivaten
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
JP2019533007A (ja) * 2016-09-13 2019-11-14 ハプロゲン・ゲーエムベーハー 抗ウイルス化合物
PE20191153A1 (es) 2016-09-28 2019-09-05 Blade Therapeutics Inc Moduladores de calpainas y usos terapeuticos de los mismos
WO2023165334A1 (zh) * 2022-03-01 2023-09-07 成都威斯克生物医药有限公司 酮酰胺类衍生物及其制药用途

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL9001562A (nl) 1990-07-09 1992-02-03 Keystone Int Meet- en regelafsluiter.
US5444042A (en) 1990-12-28 1995-08-22 Cortex Pharmaceuticals Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
AU2704395A (en) 1995-06-13 1997-01-09 Sanofi Winthrop, Inc. Calpain inhibitors for the treatment of neurodegenerative di seases
PT1019385E (pt) 1995-09-15 2004-06-30 Upjohn Co N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona
EP0927716B1 (en) 1995-10-25 2003-05-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor
DE19642591A1 (de) 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
AU7179598A (en) * 1996-11-13 1998-06-03 Cephalon, Inc. Benzothiazo and related heterocyclic group-containing cysteine and serine protease inhibitors
DE19650975A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
AU721620B2 (en) 1996-12-11 2000-07-13 Basf Aktiengesellschaft Novel ketobenzamides and their use
US6083944A (en) 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
ATE427300T1 (de) 1998-04-20 2009-04-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer
DE19817459A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
WO1999054310A2 (de) 1998-04-20 1999-10-28 Basf Aktiengesellschaft Neue substituierte amide, deren herstellung und anwendung
AU3818799A (en) 1998-04-20 1999-11-08 Basf Aktiengesellschaft Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
CZ20004381A3 (cs) 1998-05-25 2001-09-12 Basf Aktiengesellschaft Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
AU2001286983A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Smith Kline Beecham Corporation Method of treatment
DE10114762A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
EP1737850B1 (en) 2004-04-19 2007-10-03 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
ES2243131B1 (es) 2004-05-07 2007-02-01 Consejo Sup. Investig. Cientificas Tiamidas derivadas de bifenilo como inhibidores de calpaina.
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
CA2616976C (en) 2005-07-28 2012-08-28 Bio-Rad Laboratories, Inc. Separation of proteins based on isoelectric point using solid-phase buffers
CN101277950B (zh) 2005-08-02 2013-03-27 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
EP1798232A1 (en) 2005-12-08 2007-06-20 Hybrigenics S.A. Inhibitors of cysteine proteases, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
US20080015933A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Vulano Group, Inc. System for creating dynamically personalized media
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
TWI405571B (zh) 2006-12-29 2013-08-21 Abbott Gmbh & Co Kg 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
WO2008106130A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
JP2010524972A (ja) 2007-04-19 2010-07-22 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化したモルホリニル化合物
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
EP2209774A1 (en) 2007-10-02 2010-07-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinedione derivatives
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
US8598211B2 (en) * 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV

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US8236798B2 (en) 2012-08-07
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