ES2477583T3 - Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína IV - Google Patents

Abstract

Un compuesto de carboxamida de la fórmula I**Fórmula** en la que R1 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c; donde R1a se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, - NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7, R1b se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno, R1c se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en el resto arilo o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4 , NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p >= 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q >= 2, 3, 4, 5 o 6.

Description

E10798323

02-07-2014

DESCRIPCIÓN

Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína IV

5 La presente invención se refiere con compuestos de carboxamida novedosos y su uso para la elaboración de un medicamento. Los compuestos de carboxamida son inhibidores de calpaína (cisteína proteasas dependientes de calcio). Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de dichos compuestos de carboxamida para tratar un trastorno asociado con una actividad elevada de calpaína.

Las calpaínas son enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de cisteína proteasas y se encuentran en muchas células. La enzima calpaína se activa por una concentración alta de calcio, debiendo distinguirse entre la calpaína I o µ-calpaína, que se activa por concentraciones µ-molares de iones calcio, y la calpaína II o m-calpaína, que se activa por concentraciones m-molares de iones calcio. Actualmente, también se proponen otras isoenzimas de la calpaína

(M. E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), páginas 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe15 Seiler, 1995, 376 (9), páginas, 523-9).

Las calpaínas desempeñan un importante papel en diversos procesos fisiológicos. Dichos procesos incluyen la ruptura de diferentes proteínas reguladoras tales como la proteína quinasa C, proteínas citoesqueléticas tales como MAP 2 y espectrina y proteínas musculares, degradación de proteínas en artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en mitosis y otros cuyo listado figura en: M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, páginas 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci.. 1994, 15, páginas 412

419.

Se han medido niveles altos de calpaína en diversos procesos fisiopatológicos, por ejemplo: isquemias cardíacas

25 (por ejemplo infarto de miocardio), de riñón, de pulmón, de hígado o del sistema nervioso central (por ejemplo accidente cerebrovascular), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas oftalmológicas, diabetes, trastornos de VIH, lesiones al sistema nervioso central (por ejemplo traumatismo cerebral), enfermedades de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple, etc. (véase K. K. Wang, citado anteriormente) y enfermedades infecciosas tales como malaria (I. M. Medana et al., Neuropath. and Appl. Neurobiol. 2007, 33, páginas 179-192). Se presume que hay una conexión entre dichas enfermedades y los niveles intracelulares de calcio elevados de manera general o persistente. Esto hace que se hiperactiven los procesos dependientes del calcio y ya no estén sujetos al control fisiológico normal. La correspondiente hiperactivación de las calpaínas también puede desencadenar procesos fisiopatológicos.

35 Por esta razón, se postuló que los inhibidores de calpaína podrían ser útiles para tratar dichas enfermedades. Este postulado fue confirmado por una diversidad de investigaciones. Por lo tanto, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), páginas 663-669, y R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, páginas 249-258, demostraron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto neuroprotector en deterioros neurodegenerativos agudos o isquemias tales como los que se observan después de un accidente cerebrovascular. K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, páginas 3428-3433 describen que después de traumatismos cerebrales experimentales, los inhibidores de calpaína también mejoraban la recuperación de los déficits del rendimiento de la memoria y los deterioros neuromotores. C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, páginas 7662-6, descubrieron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector sobre los riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), páginas 40-48, señalaron que los inhibidores de calpaína tienen efectos favorables

45 después de daño cardíaco producido por isquemia o reperfusión. El inhibidor de calpaína BDA-410 demoró el avance de una infección de malaria en un modelo de ratón de patogénesis de malaria como se demuestra en X. Li et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2007, 155 (1), páginas 26-32.

Estudios más recientes han demostrado en animales transgénicos para calpastatina que la expresión del inhibidor natural de calpaína atenúa significativamente los efectos fisiopatológicos de la calpaína activada en la glomerulonefritis experimental como demostraron J. Peltier et al., J A, Soc Nephrol 2006, 17, páginas 3415-3423, en la remodelación cardiovascular en la hipertensión inducida por angiotensina II, en la transmisión sináptica deteriorada en el síndrome miasténico congénito del canal lento como demostraron Groshong JS et al., J Clin Invest 2007, 117 (10), páginas 2903-2912, en la fragmentación excitotóxica de ADN a través de rutas mitocondriales como

55 demostraron J Takano et al., J Biol Chem 2005, 280 (16) páginas 16175-16184, y en los procesos necróticos de la musculatura distrófica como demostraron M J Spencer et al., Hum Mol Gen, 2002, 11(21), páginas 2645-2655.

En años recientes se ha mostrado que tanto la función como el metabolismo de varias proteínas importantes relacionadas con el desarrollo del mal de Alzheimer están modulados por la calpaína. Diversas influencias externas tales como, por ejemplo, excitotoxinas, estrés oxidativo o bien la acción de la proteína amiloide causan la hiperactivación de la calpaína en la célula nerviosa, causando, como cascada, una alteración de la regulación de la quinasa cdk5 específica para el CNS y posteriormente una hiperfosforilación de la proteína denominada tau. Aunque en realidad la tarea de la proteína tau consiste en estabilizar los microtúbulos y por lo tanto el citoesqueleto, la tau fosforilada ya no puede completar esta función; el citoesqueleto se colapsa, empeora el transporte axonal de materia 65 y por lo tanto la célula nerviosa finalmente degenera (G. Patrick et al., Nature 1999, 402, páginas 615-622; E. A. Monaco et al.; Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), páginas 33-38). La acumulación de tau fosforilada conduce además

E10798323

02-07-2014

a la formación de los denominados ovillos neurofibrilares (NFT) que, junto con las bien conocidas placas amiloides, representan una característica patológica del mal de Alzheimer. También se observan cambios similares en la proteína tau, denominándose en general tauopatías a tales características importantes, en otros trastornos (neuro)degenerativos tales como, por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular, inflamaciones del cerebro,

5 Parkinsonismo, en la hidrocefalia de presión normal y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

La participación de la calpaína en los procesos neurodegenerativos se ha demostrado en ratones transgénicos con la ayuda de la calpastatina, un inhibidor específico y natural de las calpaínas (Higuchi et al.; J. Biol. Chem., 2005, 280 (15), páginas 15229-15237). Con la ayuda de un inhibidor de calpaína fue posible reducir considerablemente las señales clínicas de encefalomielitis autoinmune aguda en un modelo de esclerosis múltiple en ratón (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, páginas 135-146). También se ha mostrado que los inhibidores de calpaína por un lado bloquean la degeneración de neuronas inducida por Aβ (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, páginas 5365-5375), y además reduce la liberación del precursor de la proteína β-amiloide (β APP) (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, pp. 651-659). Con estos antecedentes, los inhibidores de calpaína con suficiente disponibilidad en

15 el SNC representan un novedoso principio terapéutico para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general y también del mal de Alzheimer en particular.

Asimismo, los inhibidores de calpaína inhiben la liberación de interleuquina-1α (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), páginas 597-601). También se ha descubierto que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos sobre células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 de septiembre., Int. J. Oncol. S(Supl.), 1994, 381).

Sólo recientemente se ha detectado la participación de la calpaína en los trastornos de VIH. Así, se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por VIH está mediada por la calpaína (O´Donnell et al.; J. Neurosci. 2006, 26 (3),

25 páginas 981-990). También se ha mostrado la participación de la calpaína en la replicación del VIH (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), páginas 940-946).

Las investigaciones recientes indican que la calpaína desempeña un papel en la denominada nocicepción, la percepción del dolor. Los inhibidores de calpaína mostraron un marcado efecto beneficioso en diversos modelos de dolor con relevancia preclínica, por ejemplo en la hiperalgesia inducida por calor en ratas (Kunz et al.; Dolor 2004, 110, páginas, 409-418), en la neuropatía inducida por Taxol (Wang et al.; Brain 2004, 127, páginas, 671-679) y en los procesos inflamatorios agudos y crónicos (Cuzzocrea et al.; American Journal of Pathololgy 2000, 157 (6), páginas 2065-2079).

35 La participación de la calpaína en el desarrollo de enfermedades renales, tales como enfermedades renales crónicas, por ejemplo nefropatía diabética, también se ha demostrado recientemente. Así, Y. Shi et al. han demostrado en modelos animales que el inhibidor natural de calpaína, calpastatina, se regula negativamente durante la reperfusiónisquemia renal (Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2000, 279, páginas 509-517). Además, A. Dnyanmote et al., Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215, páginas 146-157, han mostrado que la inhibición de calpaína por sobreexpresión de calpastatina reduce el avance de lesión renal inducida por DCVC en un modelo de insuficiencia renal aguda. Además, Peltier et al. han demostrado que la activación y secreción de calpaína promueve la lesión glomerular en la glomerulonefritis experimental (J. Am. Soc. Nefrol. 2006, 17, páginas 3415-3423). También se ha demostrado que los inhibidores de calpaína reducen la disfunción renal y las lesiones causadas por isquemiareperfusión renal y por consiguiente puede ser de utilidad para mejorar la tolerancia del riñón contra una lesión renal

45 asociada con una cirugía aortovascular o un transplante renal (P. Chatterjee et al., Biochem. Pharmacol. 2005, 7, páginas 1121-1131).

La calpaína también se ha identificado como un mediador central esencial para la actividad parasitaria. Los parásitos, tales como Plasmodium falciparum y Toxoplasma gondii, aprovechan las calpaínas de la célula huésped para facilitar el escape de la vacuola parasitófora intracelular y/o la membrana plasmática del huésped. La inhibición de la calpaína-1 en eritrocitos hipotónicamente lisados y resellados impidió el escape de parásitos de P. falciparum, que se restableció por adición de calpaína-1 purificada. De manera similar, se bloqueó el egreso eficiente de T. gondii de fibroblastos de mamífero ya sea mediante supresión mediada por ARN de interferencia pequeño o supresión genética de la actividad de calpaína y se pudo restablecer por complementación genética (D. Greenbaum et al.,

55 Science 324, 794 (2009). Dado que los parásitos que no pueden escapar de sus células huésped no pueden proliferar, esto podría sugerir una estrategia para una terapéutica antiparasitaria. Se ha demostrado que la inhibición farmacológica de calpaína ejerce actividad antimalárica, y por ende representa una nueva estrategia como estrategia antiparasitaria, tal como en el caso de las enfermedades causadas por infecciones por protistas, como malaria o toxoplasmosis (Li et al., Mol Biochem Parasitol., 2007; 155(1): 26–32; Jung et al., Archives of Pharmacol Research (2009), 32(6), 899-906, Chandramohanadas et al., Science (2009), 324, 794).

Otras aplicaciones posibles de los inhibidores de calpaína se describen con detalle en: M. Pietsch et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 270-293; M.E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), páginas 917-923; N. O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, páginas 615-638; K. K. Wang et al.; Drugs of the Future

65 1998, 23 (7), páginas 741-749; y Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, páginas 412-419.

E10798323

02-07-2014

Con los inhibidores de calpaína descritos hasta la fecha, se puede distinguir en general entre inhibidores irreversibles y reversibles, e inhibidores peptídicos y no peptídicos.

Habitualmente, los inhibidores irreversibles son sustancias alquilantes. Los mismos tienen la desventaja de que en

5 primer lugar reaccionan de manera no selectiva y/o son inestables en el cuerpo. Por lo tanto, los inhibidores correspondientes con frecuencia muestran efectos secundarios no deseados, tal como toxicidad, y por lo tanto su aplicación está muy restringida. Los inhibidores irreversibles incluyen, por ejemplo, epóxidos tales como E64, αhalocetonas y disulfuros.

Una gran cantidad de los inhibidores reversibles de calpaína conocidos son aldehídos peptídicos derivados en particular de di o tripéptidos tales como, por ejemplo, Z-Val-Fe-H (MDL 28170). También se han descrito derivados y profármacos derivados estructuralmente de aldehídos, en especial los correspondientes acetales y hemiacetales (por ejemplo hidroxitetrahidrofuranos, hidroxioxazolidinas, hidroximorfolinas, etc.), pero también iminas o hidrazonas. Sin embargo, en condiciones fisiológicas, los aldehídos peptídicos y los compuestos relacionados habitualmente

15 tienen la desventaja de que con frecuencia son inestables, debido a su reactividad, se metabolizan rápidamente y son propensos a reacciones inespecíficas que también pueden causar efectos tóxicos (J. A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, páginas 676-78).

En los últimos años, se han descrito diversas carboxamidas no peptídicas con una función β-ceto en el resto amina y que inhiben la calpaína. Así, el documento de Patente WO 98/16512 describe derivados de ácido 3-amino-2oxocarboxílico cuyo grupo amino está amidado con un compuesto de ácido 4-piperidinacarboxílico. El documento de Patente WO 99/17775 describe compuestos similares que se amidan con un ácido quinolinacarboxílico. Los documentos de Patente WO 98/25883, WO 98/25899 y WO 99/54294 describen derivados de ácido 3-amino-2oxocarboxílico cuyo grupo amino está amidado con un ácido benzoico sustituido. El documento de Patente WO 25 99/61423 describe derivados de ácido 3-amino-2-oxocarboxílico cuyo grupo amino está amidado con un ácido carboxílico aromático que lleva un residuo de tetrahidroquinolina/isoquinolina y de 2,3-dihidroindol/isoindol. Se describen compuestos similares en los que el residuo de ácido carboxílico aromático contiene un radical heterocicloalquilo o un radical (hetero)arilo que está unido opcionalmente por medio de un conector en los documentos de Patente WO 99/54320, WO 99/54310, WO 99/54304 y WO 99/54305. Asimismo, el documento de Patente WO 08/080969 describe nicotinamidas de derivados de ácido 3-amino-2-oxocarboxílico que en la posición 2 del anillo de piridina están unidos a un pirazol sustituido por medio de un átomo de nitrógeno. El documento de Patente WO 03/080182 describe el uso de las amidas mencionadas anteriormente en el tratamiento de enfermedades pulmonares. Los inhibidores de calpaína no peptídicos mencionados en el mismo también presentan diversas desventajas, en particular una selectividad baja o ausente con respecto a las cisteína proteasas

35 relacionadas, como por ejemplo diversas catepsinas, y asimismo posiblemente presentan efectos secundarios no deseados.

Los documentos de Patente WO 07/016589 y WO 08/106130 describen derivados de ácido 2-oxocarboxílico que contienen un grupo 2-pirrolidinacarboxilamido N-acilado en la posición 3. También se divulga su uso para el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis C.

Se ha demostrado que las carboxamidas que comprenden un resto α-cetoamida en el componente amina, en particular las que se describen en el documento de Patente WO 08/080969, son inhibidores de calpaína altamente eficaces y selectivos. Sin embargo, como descubrieron los inventores de la presente invención, en algunos casos

45 tienen una estabilidad citosólica limitada, concretamente en seres humanos, dando como resultado posiblemente su eliminación prematura del citosol. Como consecuencia, posiblemente la farmacocinética de estos compuestos puede ser insuficiente.

Se cree que la degradación citosólica de dichos compuestos de carboxamida que tienen un resto α-cetoamida está causada principalmente por reducción metabólica de la función carbonilo en la posición α. La reducción del carbonilo es un paso importante en la Fase I del metabolismo de fármacos que contienen carbonilo por conversión de restos aldehído, cetona o quinona en alcoholes para facilitar la eliminación por conjugación con la Fase II o excreción directa (M.J.C. Rosemond y J. S. Walsh: "Human carbonyl reduction pathways and a strategy for their study in vitro", Drug Metabolism Reviews, 2004, 36, 335-361). Las actividades reductoras de carbonilo en seres humanos son

55 ubicuas, estando presentes en muchos tejidos incluyendo en hígado, pulmón, cerebro, corazón, riñón y sangre. Se han caracterizado múltiples enzimas reductoras de carbonilo humanas, incluyendo deshidrogenasas/reductasas de cadena media (MDR) y de cadena corta (SDR), aldo-cetoreductasas (AKR) y quinona reductasas (QR), la mayoría de las cuales está presente en los citosoles de hígado, excepto por algunos miembros de la familia SDR que se encuentran en microsomas y mitocondrias de hígado como se describe en F. Hoffmann y E. Maser: "Carbonyl reductases and pluripotent hydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductases superfamily", Drug Metabolism Reviews 2007, 39, 87-144.

La presente invención se basa entonces en el objeto de proporcionar compuestos que inhiben calpaína con gran afinidad y selectividad. Se pretende además que los compuestos presenten una mayor estabilidad citosólica en

65 células humanas, tales como hepatocitos, y en consecuencia una mejor farmacocinética.

E10798323

02-07-2014

Este y otros objetivos se alcanzan con los compuestos de carboxamida de fórmula general I que se describen a continuación, las sales farmacéuticamente adecuadas, los profármacos, los hidratos y los tautómeros de los mismos:

O

R1

O

imagen1

imagen2 imagen3 R3

imagen4

imagen5 (I)

imagen6

5 en la que

R1 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a,

10 cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde

15 arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados puede no estar sustituido o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c; donde R1a se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7,

R1b

20 se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7,

25 además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,

R1c

se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, donde los restos

30 alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en

35 el resto arilo o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde Ra1, Rb1 y Rc1 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7

40 alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7

45 alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7

50 alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales idénticos o diferentes del grupo de O, N, S

E10798323

02-07-2014

como miembros del anillo Ra4, Rb4 y Rc4 son de forma independiente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o

5 hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen de forma independiente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y

Rc1

;

Ra6, Rb6 y Rc6 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo

C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil

C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6,

CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril-alquilo

C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo C1-C4), CO-(hetaril-alquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo,

CO-O-(aril-alquilo C1-C4), CO-O-(hetaril-alquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo C1-C4) o

15 SO2-(hetaril-alquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo, o dos radicales R1b o dos radicales R1c unidos a átomos de C adyacentes

25 forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona entre halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C(O)alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6;

R2 es cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4

35 radicales R2b; arilo, O-arilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes; donde R2b tiene uno de los significados indicados para R1b, y R2c tiene uno de los significados indicados para R1c;

R3 es alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde el resto cicloalquilo o heterocicloalquilo de los últimos 3 radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales Rxb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, en los

45 últimos 3 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd; donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d o dos radicales Rxd que están unidos a átomos de carbono adyacentes de arilo o hetarilo pueden formar un anillo de benceno condensado que no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;

R4 y R5 se seleccionan de forma independiente entre sí entre halógeno, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O

55 CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, alcoxi C1-C2-alquilo C1-C2, alquiltio C1-C2, CH2NRR', donde R y R' se seleccionan de forma independiente entre sí entre hidrógeno y alquilo C1-C4;

m es 0, 1 o 2; y

n es 0, 1 o 2,

donde R3 también puede ser metilo o etilo, si R2 es cicloalquilo C3-C7 o cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o

65 dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R2b.

E10798323

02-07-2014

Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de carboxamida de la fórmula general I, a sus tautómeros, los hidratos de los mismos, las sales de los compuestos de carboxamida I farmacéuticamente adecuadas, los profármacos de I y las sales de los profármacos, tautómeros o hidratos de I farmacéuticamente adecuadas.

5 Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, sus sales, sus profármacos, sus hidratos y sus tautómeros inhiben eficazmente la calpaína aún a concentraciones bajas. Se distinguen además por una gran selectividad con relación a la inhibición de la calpaína en comparación con otras cisteína proteasas, tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L y catepsina S, y por su mayor estabilidad contra la degradación citosólica.

10 Por lo tanto, los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I, sus sales, sus profármacos, sus hidratos y sus tautómeros son particularmente apropiados para tratar trastornos y afecciones en seres vivos, en especial en seres humanos, que están asociados con una actividad elevada de calpaína.

15 Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de compuestos de carboxamida de la fórmula I, sus tautómeros, sus hidratos, sus profármacos y sus sales farmacéuticamente adecuadas en la elaboración de un medicamento, en particular de un medicamento adecuado para el tratamiento de un trastorno o una afección asociada con una actividad elevada de calpaína.

20 La invención se refiere además a un medicamento, en particular a un medicamento que es apropiado para el tratamiento de un trastorno o una afección asociada con una actividad elevada de calpaína. El medicamento comprende al menos un compuesto de carboxamida de la fórmula I, descrito en el presente documento, tautómero, hidrato o un profármaco del compuesto I, o una sal farmacéuticamente adecuada del compuesto I o del tautómero, hidrato o un profármaco de I.

25 La presente invención también se refiere al siguiente compuesto de carboxamida: N-(4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida, sus estereoisómeros (2R)-N-(4(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida y (2S)-N-(4(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida, así como mezclas de

30 estos estereoisómeros, 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[3-hidroxi-4-(metilamino)-4-oxo-1-fenil-2butanil]nicotinamida, (2R)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[3-hidroxi-4-(metilamino)-4-oxo-1-fenil-2butanil]nicotinamida, (2S)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[3-hidroxi-4-(metilamino)-4-oxo-1-fenil-2butanil]nicotinamida, así como mezclas de estos estereoisómeros, y los tautómeros de los mismos, los hidratos de los mismos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos.

35 Este compuesto de carboxamida, sus sales, profármacos, hidratos y tautómeros, al igual que los compuestos de la fórmula I, inhiben eficazmente la calpaína aún a concentraciones bajas. Se distingue además por una gran selectividad con relación a la inhibición de la calpaína en comparación con otras cisteína proteasas, tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L y catepsina S, y por su mayor estabilidad contra la degradación citosólica. Por

40 ello, estos compuestos de carboxamida son particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos y afecciones en criaturas, en especial en criaturas humanas, asociados con una actividad elevada de calpaína. Por ello la invención también se refiere al uso de estos compuestos de carboxamida, sus tautómeros, sus hidratos y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la elaboración de un medicamento, en particular de un medicamento adecuado para el tratamiento de un trastorno o una afección que está asociada con una actividad elevada de

45 calpaína según se describe en el presente documento para los compuestos de la fórmula I. Con respecto a los tautómeros, los hidratos, las sales farmacéuticamente adecuadas o los profármacos, se hace referencia a los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de carboxamida de la fórmula I pueden estar presentes en la forma de la α-cetoamida, como se

50 muestra en la fórmula I. Como alternativa, también pueden estar presentes en la forma de un hidrato, es decir el grupo ceto en la posición α con relación al resto amida en el componente amina se transforma en dos grupos hidroxi geminales, como se muestra en la siguiente fórmula I-H. R1, R2, R3, R4, R5, m y n en la fórmula I-H tienen los significados que se mencionaron previamente.

E10798323

02-07-2014

5

10

15

20

25

30

35

40

R1

OO (R4)n

imagen7 R3 N imagen8 N imagen9 imagen10 (I-H) HOOH H

H

imagen11N

imagen12

NN R2

(R5)m imagen13

En presencia de agua, en especial en condiciones fisiológicas, habitualmente tanto la forma de α-cetoamida como la forma de hidrato están presentes en una mezcla.

Cuando en las siguientes fórmulas y descripciones solamente se indica la forma α-cetoamida, se pretende incluir también el hidrato y mezclas de los mismos con la forma de α-cetoamida a menos que se indique lo contrario. Los hidratos y las formas de α-cetoamida son igualmente apropiados como inhibidores de calpaína.

Los compuestos de carboxamida de la fórmula I de la invención también pueden formar tautómeros que son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína. Los ejemplos particulares de tautómeros que se pueden mencionar son los compuestos de la fórmula I-T:

R1

OO (R4)n

imagen14 R3 N imagen15 N imagen16 imagen17 (I-T) HO

imagen18H

imagen19 imagen20H

N

NN R2

(R5)m imagen21

R1, R2, R3, R4, R5, m y n en la fórmula I-T tienen los significados que se mencionaron previamente.

Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula I también pueden formar hemiacetales, hemicetales, acetales o cetales con alcanoles. Estos compuestos son igualmente adecuados como inhibidores de calpaína ya que son profármacos de los compuestos I. Por lo tanto, los compuestos donde uno o ambos grupos hidroxi geminales que se muestran en la fórmula I-H comprenden un radical derivado de un alcanol, y en especial alcoxi C1-C6, también se pueden usar de acuerdo con la invención.

El término profármaco, según se usa en el presente documento y en las reivindicaciones se refiere a un compuesto que se transforma en condiciones metabólicas en un compuesto de la fórmula I. Además de los hemiacetales, hemicetales, acetales y cetales, los profármacos de los compuestos I incluyen los compuestos de la fórmula I, donde el átomo de oxígeno del grupo ceto en la posición α con respecto al resto amida está reemplazado por un grupo OAlq-O, S-Alq-O o S-Alq-S, donde Alq es alcanodiilo C2-C5 lineal, que puede estar sustituido o no sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4 o halógeno, donde los ejemplos de dichos grupos incluyen O(CH2)2O, O(CH2)5O, O(CH2)4O, S(CH2)2O, S(CH2)5O, S(CH2)4O, etc. Otros profármacos de los compuestos I incluyen los compuestos de la fórmula I, donde el grupo ceto en la posición α con respecto al resto amida está reemplazado por un grupo C=NR6, donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, alqueniloxi C2-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquiloxi C1-C4. En condiciones metabólicas, los profármacos mencionados previamente se transforman en los correspondientes compuestos de α-cetoamida de la fórmula I o en los correspondientes hidratos de la fórmula I-H. Por ello, dichos profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables también forman parte de la invención.

Igualmente es posible usar sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de carboxamida de la fórmula I, de sus tautómeros, sus hidratos o de sus profármacos, en especial sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerados. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados adecuados comprenden ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos con 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ácidos alquil(C1-C4)sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácidos sulfónicos cicloalifáticos tales como ácidos S-(+)-10-alcanforsulfónicos, y ácidos sulfónicos

E10798323

02-07-2014

aromáticos tales como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, ácidos di y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos con 2 a 10 átomos de carbono, como por ejemplo ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido múcico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico y ácido adípico, así como ácido cis y trans-cinámico, ácido furano-2-carboxílico y ácido benzoico. Otros ácidos apropiados se describen en

5 Fortschritte der Arzneimittelforschung, volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966. Las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I se pueden encontrar en la forma de mono, di, tri o tetrasales, lo que significa que pueden comprender 1, 2, 3 o 4 de las moléculas de los ácidos mencionados anteriormente por cada molécula de la fórmula I. Las moléculas de ácido pueden estar presentes en su forma ácida o como un anión.

Los compuestos de la invención se pueden encontrar en la forma de una mezcla de diastereómeros, o de una mezcla enriquecida en uno de los dos diastereómeros o de compuestos que esencialmente son diastereoméricamente puros (exceso diastereomérico ed > 90 %). Los compuestos están preferentemente en forma de compuestos esencialmente diastereoméricamente puros (exceso diastereomérico ed > 90 %). Los compuestos I

15 de la invención además se pueden encontrar en la forma de una mezcla de enantiómeros (por ejemplo como un racemato), de una mezcla de enantiómeros enriquecida en uno de los dos enantiómeros, o compuestos esencialmente enantioméricamente puros (exceso enantiomérico ee > 90 %). Sin embargo, los compuestos de la invención con frecuencia tienden a sufrir racemización con relación a la estereoquímica del átomo de carbono que lleva el radical R1, de manera que a menudo se obtienen mezclas con relación a dicho átomo de carbono, o los compuestos que muestran una estereoquímica uniforme con relación a dicho átomo de C forman mezclas en condiciones fisiológicas. Sin embargo, con relación a otros centros quirales y la aparición, asociada con los mismos, de enantiómeros y diastereómeros, se prefieren emplear compuestos enantioméricamente puros o diastereoméricamente puros.

25 En el contexto de la presente descripción, a menos que se especifique lo contrario, los términos “alquilo”, “alcoxi”, “alquiltio”, “haloalquilo”, “haloalcoxi”, “haloalquiltio”, “alquenilo”, “alquinilo”, “alquileno” y los radicales derivados de los mismos siempre incluyen además, respectivamente, “alquilo”, “alcoxi”, “alquiltio”, “haloalquilo”, “haloalcoxi”, “haloalquiltio”, “alquenilo”, “alquinilo” y “alquileno”, tanto no ramificados como ramificados.

El prefijo Cn-Cm indica el respectivo número de carbonos en la unidad hidrocarburo. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes halogenados preferentemente contienen entre uno y cinco átomos de halógeno, idénticos

o diferentes, en especial átomos de flúor o átomos de cloro. En el contexto de la descripción, “C0-alquileno” o (CH2)0

o expresiones similares indican, a menos que se indique lo contrario, un enlace sencillo.

35 El término “halógeno” indica, en cada caso, flúor, bromo, cloro o yodo, específicamente flúor, cloro o bromo.

Ejemplos de otros significados comprenden:

Alquilo, y los restos alquilo, por ejemplo, en alcoxi, alquiltio, arilalquilo, hetarilalquilo, cicloalquilalquilo o alcoxialquilo: radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más átomos de C, por ejemplo 1 a 4, 1 a 6 o 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo C1-C6 tal como metilo, etilo, propilo, 1metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo,

45 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2metilpropilo. En una realización de la invención, alquilo significa grupos alquilo pequeños tales como alquilo C1-C4. En otra realización de la invención, alquilo significa grupos alquilo más grandes tales como alquilo C5-C10.

Haloalquilo: un radical alquilo que en general tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de C como se menciona anteriormente, cuyos átomos de hidrógeno están reemplazados parcial o totalmente por átomos de halógeno tales como flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3

55 cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1-(fluorometil)-2-fluoroetilo, 1-(clorometil)-2-cloroetilo, 1-(bromometil)-2bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo y nonafluorobutilo.

Cicloalquilo, y los restos cicloalquilo, por ejemplo, en cicloalcoxi o cicloalquil-alquilo C1-C6: grupos hidrocarburo monocíclicos saturados que tienen tres o más átomos de C, por ejemplo 3, 4, 5, 6 o 7 miembros de carbono del anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.

Alquenilo, y restos alquenilo, por ejemplo, en aril-alquenilo (C2-C6): radicales hidrocarburo monoinsaturados, de cadena lineal o ramificada que tienen dos o más átomos de C, por ejemplo 2 a 4, 2 a 6 o 2 a 10 átomos de carbono 65 y un enlace doble en cualquier posición, por ejemplo alquenilo C2-C6 tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2

E10798323

02-07-2014

propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1

5 pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-1butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo, 1-etil-2-metil-2-propenilo.

Alquinilo: grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen dos o más átomos de C, por ejemplo, 2 a 4, 2 a 6 o 2 a 10 átomos de carbono y una o dos enlaces triples en cualquier posición pero no adyacentes, por ejemplo

15 alquinilo C2-C6 tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1-butinilo, 1,1dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1-etil-1-metil-2-propinilo.

Alcoxi o restos alcoxi, por ejemplo, en alcoxialquilo:

Alquilo, según se definió anteriormente, que tiene preferentemente 1 a 6 o 1 a 4 átomos de C, el cual está unido 25 mediante un átomo de O: por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi

o 1,1-dimetiletoxi, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi o 1-etil-2-metilpropoxi.

Haloalcoxi: alcoxi según se describió previamente, en el que los átomos de hidrógeno de estos grupos están reemplazados parcial o totalmente por átomos de halógeno, por ejemplo haloalcoxi C1-C6, tal como clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2

35 cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, 2fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,3dicloropropoxi, 2-bromopropoxi, 3-bromo-propoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, 2,2,3,3,3pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 1-(fluorometil)-2-fluoroetoxi, 1-(clorometil)-2-cloroetoxi, 1-(bromometil)-2bromoetoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, nonafluorobutoxi, 5-fluoro-1-pentoxi, 5-cloro-1-pentoxi, 5bromo-1-pentoxi, 5-yodo-1-pentoxi, 5,5,5-tricloro-1-pentoxi, undecafluoropentoxi, 6-fluoro-1-hexoxi, 6-cloro-1-hexoxi, 6-bromo-1-hexoxi, 6-yodo-1-hexoxi, 6,6,6-tricloro-1-hexoxi o dodecafluorohexoxi, específicamente clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.

Alcoxialquilo: un radical alquilo que comúnmente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en el que un átomo de hidrógeno

45 está reemplazado por un radical alcoxi que comúnmente tiene entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de C. Los ejemplos de los mismos son CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, CH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(nbutoxi)etilo, 2-(1-metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1-metil-etoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)-propilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(nbutoxi)propilo, 3-(1-metilpropoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)-butilo, 2(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1-metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilpropoxi)butilo, 2-(2metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4

55 (etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1-metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2metilpropoxi)butilo, 4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, etc.

Alquiltio: alquilo según se definió antes que preferentemente tiene entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de C, que está unido mediante un átomo de S, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio y semejantes.

Haloalquiltio: haloalquilo según se definió anteriormente que preferentemente tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de C, que están unidos mediante un átomo de S, por ejemplo fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 2,2-difluoropropiltio, 2,3difluoropropiltio y heptafluoropropiltio.

65 Arilo: un radical hidrocarburo aromático mono, bi o tricíclico tal como fenilo o naftilo, en especial fenilo.

E10798323

02-07-2014

Heterociclilo: un radical hetericíclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático y que en general tiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos del anillo, donde por lo general 1, 2, 3 o 4, en particular 1, 2 o 3, de los átomos del anillo son heteroátomos tales como N, S u O, además de átomos de carbono como miembros del anillo.

5 Los ejemplos de heterociclos saturados comprenden en particular:

Heterocicloalquilo: por ejemplo un radical heterocíclico saturado que en general tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo, donde en general 1, 2 o 3 de los átomos del anillo son heteroátomos tales como as N, S u O, además de átomos de carbono como miembros del anillo. Estos incluyen por ejemplo:

Anillos saturados unidos a C de 3-4 miembros tales como

2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo.

Anillos saturados unidos a C de 5 miembros tales como

15 tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidropirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2-oxatiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3oxatiolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo, 1,3-ditiolan-4-ilo, 1,3,2-dioxatiolan-4-ilo.

Anillos saturados unidos a C de 6 miembros tales como:

25 tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1,3oxatian-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1,4-oxatian-2-ilo, 1,4-oxatian-3-ilo, 1,2ditian-3-ilo, 1,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo.

35 Anillos saturados unidos a N de 5 miembros:

tetrahidropirrol-1-ilo, tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo.

Anillos saturados unidos a N de 6 miembros:

piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1-ilo, hexahidropiridazin-1-ilo, tetrahidro-1,3oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2

45 oxazin-2-ilo.

Radicales heterocíclicos insaturados que en general tienen 4, 5, 6 o 7 átomos del anillo, donde por lo general 1, 2

o 3 de los átomos del anillo son heteroátomos tales como N, S u O, además de átomos de carbono como miembros del anillo. Estos incluyen por ejemplo:

Anillos insaturados unidos a C de 5 miembros:

2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-355 ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-3ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H65 imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

E10798323

02-07-2014

dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxol-2-ilo, 1,3-dioxol-4-ilo, 1,3-ditiol-2-ilo, 1,3-ditiol-4-ilo, 1,3oxatiol-2-ilo, 1,3-oxatiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-5-ilo.

Anillos insaturados unidos a C de 6 miembros:

2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo, 4H-piran-4ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2dihidropiridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidropiridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidropiridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2,5dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro1,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1,3-oxazin-2-ilo, 2H-1,3-oxazin-4-ilo, 2H-1,3oxazin-5-ilo, 2H-1,3-oxazin-6-ilo, 2H-1,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1,3-tiazin-5-ilo, 2H-1,3-tiazin-6ilo, 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-1,3-tiazin-6-ilo, 6H-1,3-oxazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3oxazin-5-ilo, 6H-1,3-oxazin-6-ilo, 6H-1,3-tiazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-tiazin6-ilo, 2H-1,4-oxazin-2-ilo, 2H-1,4-oxazin-3-ilo, 2H-1,4-oxazin-5-ilo, 2H-1,4-oxazin-6-ilo, 2H-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1,4-tiazin-3-ilo, 2H-1,4-tiazin-5-ilo, 2H-1,4-tiazin-6-ilo, 4H-1,4-oxazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-3-ilo, 4H-1,4tiazin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-3-ilo, 1,2dihidropirazin-5-ilo, 1,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4dihidropirimidin-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo.

Anillos parcialmente insaturados unidos a N de 5 miembros tales como:

2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1Himidazol-1-ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo.

E10798323

02-07-2014

Anillos parcialmente insaturados unidos a N de 6 miembros tales como:

1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidropiridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6

5 dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-4-ilo, 2H-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-1,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1ilo, 1,2-dihidropirazin-1-ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.

Hetarilo: un radical heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que en general tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, si fuera apropiado, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo además de átomos de carbono como miembros del anillo: por ejemplo

15 Radicales heteroaromáticos unidos a C de 5 miembros que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, si fuera apropiado, que tienen 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tales como:

2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol

25 5-ilo.

Radicales heteroaromáticos unidos a C de 6 miembros que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, tales como:

piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin5-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,4,5-tetrazin3-ilo.

Radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos a N que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como 35 miembros del anillo, tales como:

pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo.

Heterociclilo, también incluye heterociclos bicíclicos que contienen uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros mencionados previamente y otro carbociclo saturado, insaturado o aromático condensado con el mismo, por ejemplo un anillo de benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, u otro anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros condensado con el mismo, donde el último también puede estar saturado, insaturado o ser aromático. Estos heterociclos bicíclicos incluyen, por ejemplo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzoimidazolilo.

45 Ejemplos de radicales no aromáticos de 5 a 6 miembros que comprenden un anillo de benceno condensado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.

Arilalquilo: un radical arilo definido anteriormente que está unido mediante un grupo alquileno, en particular mediante un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo (= fenetilo).

Arilalquenilo: un radical arilo definido anteriormente, que está unido mediante un grupo alquenileno, en particular mediante un grupo 1,1-etenilo, 1,2-etenilo o 1,3-propenilo, por ejemplo 2-fenileten-1-ilo y 1-fenileten-1-ilo.

55 Cicloalcoxi: un radical cicloalquilo, definido anteriormente, que está unido mediante un átomo de oxígeno, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.

Cicloalquilalquilo: un radical cicloalquilo, definido anteriormente, que está unido mediante un grupo alquileno, en particular mediante un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.

Heterociclilalquilo y hetarilalquilo: un radical heterociclilo o hetarilo, definido anteriormente, que está unido mediante un grupo alquileno, en particular mediante un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno.

65 La expresión "opcionalmente sustituido" significa, en el contexto de la presente invención, que el resto respectivo está sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, que se seleccionan entre halógeno, alquilo

E10798323

02-07-2014

C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH-SO2alquilo C1-C6, NH-CO-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONHhetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo y NH-CO-hetarilo, donde fenilo y

5 hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

En relación con su uso como inhibidores de calpaína, las variables R1, R2, R3, R4, R5, m y n tienen preferentemente los siguientes significados, donde éstos representan, tanto considerados en sí mismos como en combinación entre sí, configuraciones especiales de los compuestos de la fórmula I:

R1 es alquilo C1-C10, preferentemente alquilo C3-C8, que puede estar parcial o totalmente halogenado y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, en particular alquilo C1-C10 no sustituido, específicamente alquilo C3-C8 no sustituido,

15 cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, específicamente cicloalquil C3-C7-metilo, 1-(cicloalquil C3-C7)etilo o 2(cicloalquil C3-C7)etilo, donde el resto cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, muy específicamente ciclohexilmetilo, fenil-alquilo C1-C4 o hetaril-alquilo C1-C4, en particular bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, hetarilmetilo, 1hetariletilo, 2-hetariletilo como por ejemplo tienilmetilo, piridinilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c.

Más preferentemente R1 es fenil-alquilo C1-C2 o hetaril-alquilo C1-C2, donde fenilo y hetarilo pueden no estar sustituidos o tener 1 o 2 radicales R1c idénticos o diferentes como se definen en el presente documento, donde R1c se selecciona en particular entre halógeno, específicamente flúor y cloro, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C4. En particular,

25 R1 es bencilo, donde el grupo fenilo del bencilo puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales R1c idénticos o diferentes como se definen en el presente documento, donde R1c se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo y metoxi.

En relación con esto, R1a, R1b y R1c cuando están presentes tienen los significados mencionados anteriormente. En particular:

R1a

es alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4;

R1b

es halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; y

R1c

es halógeno, alquilo C1-C4, OH, SH, CN, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi

35 C1-C6, alquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1-C6, NH-CO-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 0, y -O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 2, donde Rc6, Rc7 son de forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C6, o junto con el

45 átomo de nitrógeno al que están unidos, son un resto de morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4. R1c se selecciona en particular entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CF3, CHF2, CH2F, O-CHF2, O-CH2F OCF3 y -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1 o 2, donde Rc6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 y Rc7 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 o los dos radicales Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno saturado de 5, 6 o 7 miembros que puede tener opcionalmente un heteroátomo adicional idéntico o diferente del grupo de O, N y S como miembro del anillo y donde el heterociclo con nitrógeno no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo

55 C1-C4. R1c es en particular halógeno, alquilo C1-C4, CF3, CHF2, CH2F, alcoxi C1-C4, O-CF3, O-CHF2 u O-CH2F.

R2 es cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, específicamente cicloalquil C3-C7-metilo, 1-(cicloalquil C3-C7)etilo o 2(cicloalquil C3-C7)etilo, donde el resto cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2b, arilo o hetarilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6 o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 3 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes.

Más preferentemente R2 es arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6 o hetaril-alquilo C1-C4, en particular 65 arilo o hetarilo, y específicamente fenilo, tienilo o piridilo, donde arilo y hetarilo (o fenilo, tienilo y piridilo) pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4, en particular 1 o 2, radicales R2c idénticos o diferentes.

E10798323

02-07-2014

En particular, R2 es fenilo, que puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales R2c como se define en el presente documento, dándose preferencia particular a compuestos donde R2c se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CF3, OCF3 y -(CH2)p-NRc6Rc7 con p=0, 1 o 2, donde

5 Rc6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 y Rc7 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 o los dos radicales Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno saturado de 5, 6 o 7 miembros que puede tener opcionalmente un heteroátomo adicional idéntico o diferente del grupo de O, N y S como miembro del anillo y donde el heterociclo con nitrógeno no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4.

Más preferentemente R2 es fenilo, que puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 y -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1 o 2, donde

15 Rc6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 y Rc7 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 o los dos radicales Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno saturado de 5, 6 o 7 miembros que puede tener opcionalmente un heteroátomo adicional idéntico o diferente del grupo de O, N y S como miembro del anillo y donde el heterociclo con nitrógeno no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4.

En una realización particular, R2 es fenilo, que puede no estar sustituido o tener 1 radical seleccionado entre flúor, cloro, metilo y metoxi.

En relación con esto R2b y R2c cuando están presentes tienen los significados mencionados. 25 En particular:

R2b

es halógeno, alquilo C1-C4, OH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, COOalquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, CON-(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1-C6, NH-CO-alquilo C1-C6,

NRb6Rb7

SO2-alquilo C1-C6, SO2-fenilo, NH-SO2-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo o , donde Rb6, Rb7 son de forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C6, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un resto de morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados

35 entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4; y

R2c

es halógeno, alquilo C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH-SO2-alquilo C1-C6, NH-CO-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, O-fenilo, O-CH2-fenilo, CONH-fenilo, SO2NH-fenilo, CONH-hetarilo, SO2NH-hetarilo, SO2-fenilo, NH-SO2fenilo, NH-CO-fenilo, NH-SO2-hetarilo, NH-CO-hetarilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 0, y -O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6, en particular 2, donde Rc6, Rc7 son de forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C6, o junto con el

45 átomo de nitrógeno al que están unidos son un residuo morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4. R2c se selecciona en particular entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CF3, OCF3 y -(CH2)p-NRc6Rc7 con p =0, 1 o 2, donde Rc6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 y Rc7 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 o los dos radicales Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno saturado de 5, 6 o 7 miembros que puede tener opcionalmente un heteroátomo adicional idéntico o diferente del grupo de O, N y S como miembro del anillo y donde el heterociclo con nitrógeno no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo

55 C1-C4.

R3 es alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd; donde Rxa y Rxd tienen los significados mencionados anteriormente y en particular:

Rxa

es CN, alcoxi C1-C2 o haloalcoxi C1-C2, donde Ra1 es como se define en el presente documento y en particular alquilo C1-C4; y 65 Rxd es CN, NO2, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 o dos radicales Rxd que están unidos a átomos de carbono adyacentes forman un anillo de benceno condensado.

E10798323

02-07-2014

En particular, R3 se selecciona entre alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, (alquilén C1-C4)-COORa1,alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2, arilo, aril-alquilo C1-C3, hetarilo y hetaril-alquilo C1-C3, donde arilo y hetarilo en los últimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd y donde Ra1 y Rxd son como se definen en el

5 presente documento.

Más preferentemente R3 es alquilo C3-C4, específicamente n-propilo, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, específicamente prop-2-en-1-ilo (= alilo), cicloalquilo C3-C6, específicamente ciclopropilo o ciclobutilo, cicloalquil C3C6-alquilo C1-C2, específicamente ciclopropilmetilo, heterocicloalquil C3-C6-alquilo C1-C2, específicamente 3(morfolin-4-il)-propilo, fenil-alquilo C1-C3, específicamente bencilo o 2-feniletilo, piridin-2-il-alquilo C1-C3, específicamente piridin-2-il-metilo, 2-(piridin-2-il)-etilo o 3-(piridin-2-il)-propilo, benzoxazolil-alquilo C1-C3 tal como 1,3-benzoxazol-2-il-metilo, benzo[b]imidazol-2-il-alquilo C1-C3 tal como bencimidazol-2-il-metilo, oxazol-2-il-alquilo C1-C3 tal como oxazol-2-il-metilo, 2-tiazololilo, 2-tiazolil-alquilo C1-C3 tal como oxazol-2-il-metilo, o un radical de la fórmula (alquilén C1-C2)-COO-alquilo C1-C4 tal como CH2-C(O)OCH3, CH(CH3)-C(O)OCH3, CH2-C(O)OC2H5 o

15 CH(CH3)-C(O)OC2H5.

R4 y R5 son de forma independiente entre sí halógeno, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2.

Más preferentemente R4 y R5 son de forma independiente entre sí flúor, cloro, metilo, etilo, o metoxi, y

específicamente flúor o metilo.

m y n son de forma independiente entre sí 0 o 1 y específicamente 0.

En cualquier otro caso, los radicales R1d, Ra1, Rb1, Rc1, Ra2, Rb2, Rc2, Ra3, Rb3, Rc3, Ra4, Rb4, Rc4, Ra5, Rb5, Rc5, Ra6, Rb6,

25 Rc6, Ra7, Rb7, Rc7, R y R' tienen preferentemente uno de los siguientes significados de forma independiente entre sí salvo que se indique lo contrario:

R1d: halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

Ra1, Rb1, Rc1 de forma independiente entre sí: hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

35 Ra2, Rb2, Rc2 de forma independiente entre sí: hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

Ra3, Rb3, Rc3 de forma independiente entre sí: hidrógeno o alquilo C1-C6,

o Ra2 con Ra3 (y de la misma manera Rb2 con Rb3 y Rc2 con Rc3) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un resto de morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4.

45 Ra4, Rb4, Rc4 de forma independiente entre sí: alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

Ra5, Rb5, Rc5 de forma independiente entre sí: hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

Ra6, Rb6, Rc6 de forma independiente entre sí: hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, hetarilo y hetarilmetilo,

55 donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.

Ra7, Rb7, Rc7 de forma independiente entre sí: hidrógeno o alquilo C1-C6,

o Ra6 con Ra7 (y de la misma manera Rb6 con Rb7 y Rc6 con Rc7) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un resto de morfolina, piperidina, pirrolidina, azetidina o piperazina, donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o haloalcoxi C1-C4.

65 R y R' de forma independiente entre sí: hidrógeno, metilo o etilo.

E10798323

02-07-2014

De acuerdo con una realización preferida de la invención los compuestos de la fórmula I tienen predominantemente configuración S en el átomo de carbono que tiene el radical R1, y de acuerdo con una realización particularmente preferida los compuestos I son completamente de configuración S en dicha posición.

De acuerdo con un aspecto de la invención el átomo de hidrógeno unido al átomo de carbono que tiene el radical R1 de un compuesto I está reemplazado por un átomo de deuterio, como se muestra en la fórmula I-D a continuación. R1, R2, R3, R4, R5, m y n en la fórmula I-H tienen los significados que se han mencionado anteriormente.

O D imagen22 R1O (R4)n

imagen23R3 N

N imagen24 imagen25 (I-D) HO H

imagen26

imagen27N

imagen28

NN R2

(R5)m imagen29

10 El grado de deuteración en dicha posición usualmente excede el 80 %, preferentemente excede el 90 % y en particular excede el 95 %. Los diastereómeros deuterados de la fórmula I-D usualmente muestran una estabilidad considerablemente mayor frente a la racemización que sus contrapartidas de la fórmula I, probablemente debido a un efecto isotópico cinético (véase F. Maltais et al. J. Med. Chem, DOI 10.1021/jm901023f). De este modo,

15 generalmente es posible estabilizar la configuración S en el átomo de carbono que lleva el radical R1 de los compuestos I de acuerdo con las realizaciones preferidas de la invención que se han mencionado anteriormente, introduciendo un deuterio en ese átomo de carbono.

Los compuestos de las fórmulas generales I y I-H que se indican en las Tablas 1 a 35 a continuación, y sus

20 tautómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, representan en sí mismos realizaciones preferidas de la presente invención. Los significados de R2, R3, m y R5 indicados en la Tabla A a continuación representan realizaciones de la invención que de la misma manera se prefieren de forma independiente entre sí y especialmente en combinación.

R1 R1

OO OO

(R4)

imagen30R3 (R4)

imagen31R3

nimagen324 imagen333N n4

N

3N

imagen34N

imagen35

5

imagen365

HO OH

imagen37

imagen382H H 6

2 HOH

imagen396

N

imagen40N

imagen41

N N NN

5

R2 5

R2 (R5)imagen424 imagen434

(R5)

m m

(I-H)

25 (I) Tabla 1 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es bencilo, n = 0, por ejemplo (R4)n se encuentra ausente, y la

30 combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 2 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-fluoro-bencilo, n = 0, por ejemplo (R4)n se encuentra ausente,

35 y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 3 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-fluoro-bencilo, n = 0, por ejemplo (R4)n se encuentra ausente,

40 y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.

E10798323

02-07-2014

Tabla 4 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-cloro-bencilo, n = 0, por ejemplo (R4)n se encuentra ausente, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.

5 Tabla 5 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-cloro-bencilo, n = 0, por ejemplo (R4)n se encuentra ausente,

y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 6 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-metoxibencilo, n = 0, por ejemplo (R4)n se encuentra ausente,

y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 15

Tabla 7 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bencilo, n = 0, por ejemplo (R4)n se encuentra ausente, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.

Tabla 8 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(morfolin-4-il)metil)bencilo, n = 0, por ejemplo (R4)n se

25 encuentra ausente, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 9 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es bencilo, (R4)n es 4-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para

un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 10

35 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-fluoro-bencilo, (R4)n es 4-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 11 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-fluoro-bencilo, (R4)n es 4-F, y la combinación de R2, R3, m y

R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 12

45 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-cloro-bencilo, (R4)n es 4-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 13 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-cloro-bencilo, (R4)n es 4-F, y la combinación de R2, R3, m y R5

para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 14

55 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-metoxibencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 4-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 15 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 4-F,

y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla 16 65 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(morfolin-4-il)metil)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 4-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A.

E10798323

02-07-2014

Tabla 17

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es bencilo, (R4)n es 5-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 5 Tabla 18

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-fluoro-bencilo, (R4)n es 5-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 10 Tabla 19

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-fluoro-bencilo, (R4)n es 5-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 15 Tabla 20

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-cloro-bencilo, (R4)n es 5-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 20 Tabla 21

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-cloro-bencilo, (R4)n es 5-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 25 Tabla 22

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-metoxibencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 5-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 30 Tabla 23

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 5-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 35 Tabla 24

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(morfolin-4-il)metil)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 5-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 40 Tabla 25

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es bencilo, (R4)n es 6-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 45 Tabla 26

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-fluoro-bencilo, (R4)n es 6-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 50 Tabla 27

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-fluoro-bencilo, (R4)n es 6-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 55 Tabla 28

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-cloro-bencilo, (R4)n es 6-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 60 Tabla 29

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-cloro-bencilo, (R4)n es 6-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 65

E10798323

02-07-2014

Tabla 30

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-metoxibencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 6-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 5 Tabla 31

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 6-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 10 Tabla 32

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(morfolin-4-il)metil)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 6-F, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 15 Tabla 33

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es bencilo, (R4)n es 4-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 20 Tabla 34

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-fluoro-bencilo, (R4)n es 4-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 25 Tabla 35

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-fluoro-bencilo, (R4)n es 4-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 30 Tabla 36

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-cloro-bencilo, (R4)n es 4-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 35 Tabla 37

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-cloro-bencilo, (R4)n es 4-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 40 Tabla 38

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-metoxibencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 4-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 45 Tabla 39

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 4-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 50 Tabla 40

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(morfolin-4-il)metil)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 4-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 55 Tabla 41

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es bencilo, (R4)n es 5-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 60 Tabla 42

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-fluoro-bencilo, (R4)n es 5-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 65

E10798323

02-07-2014

Tabla 43

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-fluoro-bencilo, (R4)n es 5-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 5 Tabla 44

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-cloro-bencilo, (R4)n es 5-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 10 Tabla 45

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-cloro-bencilo, (R4)n es 5-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 15 Tabla 46

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-metoxibencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 5-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 20 Tabla 47

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 5-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 25 Tabla 48

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(morfolin-4-il)metil)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 5-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 30 Tabla 49

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es bencilo, (R4)n es 6-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 35 Tabla 50

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-fluoro-bencilo, (R4)n es 6-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 40 Tabla 51

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-fluoro-bencilo, (R4)n es 6-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 45 Tabla 52

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 3-cloro-bencilo, (R4)n es 6-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 50 Tabla 53

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-cloro-bencilo, (R4)n es 6-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 55 Tabla 54

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-metoxibencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 6-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 60 Tabla 55

Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(2-(morfolin-4-il)etoxi)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 6-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. 65

E10798323

02-07-2014

Tabla 56 Compuestos de las fórmulas I y I-H en los que R1 es 4-(morfolin-4-il)metil)bencilo, n = 1, por ejemplo (R4)n es 6-Cl, y la combinación de R2, R3, m y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A. Tabla A

Nº

R2 R3 m R5

A-1

Fenilo n-Propilo 0 -

A-2

2-Metilfenilo n-Propilo 0 -

A-3

2-Metoxifenilo n-Propilo 0 -

A-4

2-Clorofenilo n-Propilo 0 -

A-5

2-Fluorofenilo n-Propilo 0 -

A-6

3-Metilfenilo n-Propilo 0 -

A-7

3-Metoxifenilo n-Propilo 0 -

A-8

3-Clorofenilo n-Propilo 0 -

A-9

3-Fluorofenilo n-Propilo 0 -

A-10

4-Metilfenilo n-Propilo 0 -

A-11

4-Metoxifenilo n-Propilo 0 -

A-12

4-Clorofenilo n-Propilo 0 -

A-13

4-Fluorofenilo n-Propilo 0 -

A-14

2,4-Difluorofenilo n-Propilo 0 -

A-15

2,6-Difluorofenilo n-Propilo 0 -

A-16

3,5-Difluorofenilo n-Propilo 0 -

A-17

2,4-Diclorofenilo n-Propilo 0 -

A-18

2,6-Diclorofenilo n-Propilo 0 -

A-19

3,5-Diclorofenilo n-Propilo 0 -

A-20

2-Cloro-4-fluorofenilo n-Propilo 0 -

A-21

Piridin-2-ilo n-Propilo 0 -

A-22

Piridin-4-ilo n-Propilo 0 -

A-23

Tien-2-ilo n-Propilo 0 -

A-24

3-Trifluorometilfenilo n-Propilo 0 -

A-25

3-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 0 -

A-26

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo n-Propilo 0 -

A-27

4-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 0 -

A-28

Fenilo Alilo 0 -

A-29

2-Metilfenilo Alilo 0 -

A-30

2-Metoxifenilo Alilo 0 -

A-31

2-Clorofenilo Alilo 0 -

A-32

2-Fluorofenilo Alilo 0 -

A-33

3-Metilfenilo Alilo 0 -

A-34

3-Metoxifenilo Alilo 0 -

A-35

3-Clorofenilo Alilo 0 -

A-36

3-Fluorofenilo Alilo 0 -

E10798323

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-37

4-Metilfenilo Alilo 0 -

A-38

4-Metoxifenilo Alilo 0 -

A-39

4-Clorofenilo Alilo 0 -

A-40

4-Fluorofenilo Alilo 0 -

A-41

2,4-Difluorofenilo Alilo 0 -

A-42

2,6-Difluorofenilo Alilo 0 -

A-43

3,5-Difluorofenilo Alilo 0 -

A-44

2,4-Diclorofenilo Alilo 0 -

A-45

2,6-Diclorofenilo Alilo 0 -

A-46

3,5-Diclorofenilo Alilo 0 -

A-47

2-Cloro-4-fluorofenilo Alilo 0 -

A-48

Piridin-2-ilo Alilo 0 -

A-49

Piridin-4-ilo Alilo 0 -

A-50

Tien-2-ilo Alilo 0 -

A-51

3-Trifluorometilfenilo Alilo 0 -

A-52

3-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 0 -

A-53

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Alilo 0 -

A-54

4-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 0 -

A-55

Fenilo Ciclopropilo 0 -

A-56

2-Metilfenilo Ciclopropilo 0 -

A-57

2-Metoxifenilo Ciclopropilo 0 -

A-58

2-Clorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-59

2-Fluorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-60

3-Metilfenilo Ciclopropilo 0 -

A-61

3-Metoxifenilo Ciclopropilo 0 -

A-62

3-Clorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-63

3-Fluorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-64

4-Metilfenilo Ciclopropilo 0 -

A-65

4-Metoxifenilo Ciclopropilo 0 -

A-66

4-Clorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-67

4-Fluorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-68

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-69

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-70

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-71

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-72

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-73

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-74

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilo 0 -

A-75

Piridin-2-ilo Ciclopropilo 0 -

A-76

Piridin-4-ilo Ciclopropilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-77

Tien-2-ilo Ciclopropilo 0 -

A-78

Fenilo Ciclobutilo 0 -

A-79

2-Metilfenilo Ciclobutilo 0 -

A-80

2-Metoxifenilo Ciclobutilo 0 -

A-81

2-Clorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-82

2-Fluorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-83

3-Metilfenilo Ciclobutilo 0 -

A-84

3-Metoxifenilo Ciclobutilo 0 -

A-85

3-Clorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-86

3-Fluorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-87

4-Metilfenilo Ciclobutilo 0 -

A-88

4-Metoxifenilo Ciclobutilo 0 -

A-89

4-Clorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-90

4-Fluorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-91

2,4-Difluorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-92

2,6-Difluorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-93

3,5-Difluorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-94

2,4-Diclorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-95

2,6-Diclorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-96

3,5-Diclorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-97

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclobutilo 0 -

A-98

Piridin-2-ilo Ciclobutilo 0 -

A-99

Piridin-4-ilo Ciclobutilo 0 -

A-100

Tien-2-ilo Ciclobutilo 0 -

A-101

3-Trifluorometilfenilo Ciclobutilo 0 -

A-102

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 0 -

A-103

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclobutilo 0 -

A-104

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 0 -

A-105

Fenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-106

2-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-107

2-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-108

2-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-109

2-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-110

3-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-111

3-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-112

3-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-113

3-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-114

4-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-115

4-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-116

4-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-117

4-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-118

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-119

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-120

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-121

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-122

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-123

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-124

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-125

Piridin-2-ilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-126

Piridin-4-ilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-127

Tien-2-ilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-128

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-129

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-130

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-131

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-132

Fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-133

2-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-134

2-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-135

2-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-136

2-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-137

3-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-138

3-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-139

3-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-140

3-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-141

4-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-142

4-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-143

4-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-144

4-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-145

2,4-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-146

2,6-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-147

3,5-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-148

2,4-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-149

2,6-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-150

3,5-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-151

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-152

Piridin-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-153

Piridin-4-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-154

Tien-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-155

3-Trifluorometilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-156

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-157

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-158

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 0 -

A-159

Fenilo Bencilo 0 -

A-160

2-Metilfenilo Bencilo 0 -

A-161

2-Metoxifenilo Bencilo 0 -

A-162

2-Clorofenilo Bencilo 0 -

A-163

2-Fluorofenilo Bencilo 0 -

A-164

3-Metilfenilo Bencilo 0 -

A-165

3-Metoxifenilo Bencilo 0 -

A-166

3-Clorofenilo Bencilo 0 -

A-167

3-Fluorofenilo Bencilo 0 -

A-168

4-Metilfenilo Bencilo 0 -

A-169

4-Metoxifenilo Bencilo 0 -

A-170

4-Clorofenilo Bencilo 0 -

A-171

4-Fluorofenilo Bencilo 0 -

A-172

2,4-Difluorofenilo Bencilo 0 -

A-173

2,6-Difluorofenilo Bencilo 0 -

A-174

3,5-Difluorofenilo Bencilo 0 -

A-175

2,4-Diclorofenilo Bencilo 0 -

A-176

2,6-Diclorofenilo Bencilo 0 -

A-177

3,5-Diclorofenilo Bencilo 0 -

A-178

2-Cloro-4-fluorofenilo Bencilo 0 -

A-179

Piridin-2-ilo Bencilo 0 -

A-180

Piridin-4-ilo Bencilo 0 -

A-181

Tien-2-ilo Bencilo 0 -

A-182

3-Trifluorometilfenilo Bencilo 0 -

A-183

3-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 0 -

A-184

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Bencilo 0 -

A-185

4-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 0 -

A-186

Fenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-187

2-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-188

2-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-189

2-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-190

2-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-191

3-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-192

3-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-193

3-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-194

3-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-195

4-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-196

4-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-197

4-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-198

4-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-199

2,4-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-200

2,6-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-201

3,5-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-202

2,4-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-203

2,6-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-204

3,5-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-205

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-206

Piridin-2-ilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-207

Piridin-4-ilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-208

Tien-2-ilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-209

3-Trifluorometilfenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-210

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-211

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-212

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 0 -

A-213

Fenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-214

2-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-215

2-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-216

2-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-217

2-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-218

3-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-219

3-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-220

3-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-221

3-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-222

4-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-223

4-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-224

4-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-225

4-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-226

2,4-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-227

2,6-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-228

3,5-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-229

2,4-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-230

2,6-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-231

3,5-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-232

2-Cloro-4-fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-233

Piridin-2-ilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-234

Piridin-4-ilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-235

Tien-2-ilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-236

Fenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-237

3-Trifluorometilfenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-238

3-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-239

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-240

4-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 0 -

A-241

2-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-242

2-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-243

2-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-244

2-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-245

3-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-246

3-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-247

3-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-248

3-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-249

4-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-250

4-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-251

4-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-252

4-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-253

2,4-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-254

2,6-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-255

3,5-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-256

2,4-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-257

2,6-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-258

3,5-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-259

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-260

Piridin-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-261

Piridin-4-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-262

Tien-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-263

3-Trifluorometilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-264

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-265

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-266

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 0 -

A-267

Fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-268

2-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-269

2-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-270

2-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-271

2-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-272

3-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-273

3-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-274

3-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-275

3-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-276

4-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-277

4-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-278

4-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-279

4-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-280

2,4-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-281

2,6-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-282

3,5-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-283

2,4-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-284

2,6-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-285

3,5-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-286

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-287

Piridin-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-288

Piridin-4-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-289

Tien-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-290

3-Trifluorometilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-291

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-292

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-293

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 0 -

A-294

Fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-295

2-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-296

2-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-297

2-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-298

2-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-299

3-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-300

3-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-301

3-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-302

3-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-303

4-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-304

4-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-305

4-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-306

4-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-307

2,4-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-308

2,6-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-309

3,5-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-310

2,4-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-311

2,6-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-312

3,5-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-313

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-314

Piridin-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-315

Piridin-4-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-316

Tien-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-317

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-318

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-319

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-320

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 0 -

A-321

Fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-322

2-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-323

2-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-324

2-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-325

2-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-326

3-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-327

3-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-328

3-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-329

3-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-330

4-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-331

4-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-332

4-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-333

4-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-334

2,4-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-335

2,6-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-336

3,5-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-337

2,4-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-338

2,6-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-339

3,5-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-340

2-Cloro-4-fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-341

Piridin-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-342

Piridin-4-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-343

Tien-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-344

3-Trifluorometilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-345

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-346

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-347

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-348

Fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-349

2-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-350

2-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-351

2-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-352

2-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-353

3-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-354

3-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-355

3-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-356

3-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-357

4-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-358

4-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-359

4-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-360

4-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-361

2,4-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-362

2,6-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-363

3,5-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-364

2,4-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-365

2,6-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-366

3,5-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-367

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-368

Piridin-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-369

Piridin-4-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-370

Tien-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-371

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-372

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-373

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-374

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-375

Fenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-376

2-Metilfenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-377

2-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-378

2-Clorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-379

2-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-380

3-Metilfenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-381

3-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-382

3-Clorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-383

3-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-384

4-Metilfenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-385

4-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-386

4-Clorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-387

4-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-388

2,4-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-389

2,6-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-390

3,5-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-391

2,4-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-392

2,6-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-393

3,5-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-394

2-Cloro-4-fluorofenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-395

Piridin-2-ilo CH2-COO-CH3 0 -

A-396

Piridin-4-ilo CH2-COO-CH3 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-397

Tien-2-ilo CH2-COO-CH3 0 -

A-398

3-Trifluorometilfenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-399

3-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-400

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-401

4-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 0 -

A-402

Fenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-403

2-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-404

2-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-405

2-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-406

2-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-407

3-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-408

3-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-409

3-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-410

3-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-411

4-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-412

4-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-413

4-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-414

4-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-415

2,4-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-416

2,6-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-417

3,5-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-418

2,4-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-419

2,6-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-420

3,5-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-421

2-Cloro-4-fluorofenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-422

Piridin-2-ilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-423

Piridin-4-ilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-424

Tien-2-ilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-425

3-Trifluorometilfenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-426

3-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-427

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-428

4-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 0 -

A-429

ciclopropilo n-Propilo 0 -

A-430

ciclopropilo Alilo 0 -

A-431

ciclopropilo Ciclopropilo 0 -

A-432

ciclopropilo Ciclobutilo 0 -

A-433

ciclopropilo Ciclopropilmetilo 0 -

A-434

ciclopropilo 3-(Morfolin-4-ilo)propilo 0 -

A-435

ciclopropilo Bencilo 0 -

A-436

ciclopropilo 2-Feniletilo 0 -

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-437

ciclopropilo Piridin-2-ilmetilo 0 -

A-438

ciclopropilo 2-(Piridin-2-ilo)etilo 0 -

A-439

ciclopropilo 3-(Piridin-3-ilo)etilo 0 -

A-440

ciclopropilo 1,3-Benzoxazol-2-ilmetilo 0 -

A-441

ciclopropilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 0 -

A-442

ciclopropilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 0 -

A-443

ciclopropilo 1,3-Tiazol-2-ilo 0 -

A-444

ciclopropilo CH2-COO-CH3 0 -

A-445

Fenilo n-Propilo 1 4-F

A-446

2-Metilfenilo n-Propilo 1 4-F

A-447

2-Metoxifenilo n-Propilo 1 4-F

A-448

2-Clorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-449

2-Fluorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-450

3-Metilfenilo n-Propilo 1 4-F

A-451

3-Metoxifenilo n-Propilo 1 4-F

A-452

3-Clorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-453

3-Fluorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-454

4-Metilfenilo n-Propilo 1 4-F

A-455

4-Metoxifenilo n-Propilo 1 4-F

A-456

4-Clorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-457

4-Fluorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-458

2,4-Difluorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-459

2,6-Difluorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-460

3,5-Difluorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-461

2,4-Diclorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-462

2,6-Diclorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-463

3,5-Diclorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-464

2-Cloro-4-fluorofenilo n-Propilo 1 4-F

A-465

Piridin-2-ilo n-Propilo 1 4-F

A-466

Piridin-4-ilo n-Propilo 1 4-F

A-467

Tien-2-ilo n-Propilo 1 4-F

A-468

3-Trifluorometilfenilo n-Propilo 1 4-F

A-469

3-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 1 4-F

A-470

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo n-Propilo 1 4-F

A-471

4-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 1 4-F

A-472

Fenilo Alilo 1 4-F

A-473

2-Metilfenilo Alilo 1 4-F

A-474

2-Metoxifenilo Alilo 1 4-F

A-475

2-Clorofenilo Alilo 1 4-F

A-476

2-Fluorofenilo Alilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-477

3-Metilfenilo Alilo 1 4-F

A-478

3-Metoxifenilo Alilo 1 4-F

A-479

3-Clorofenilo Alilo 1 4-F

A-480

3-Fluorofenilo Alilo 1 4-F

A-481

4-Metilfenilo Alilo 1 4-F

A-482

4-Metoxifenilo Alilo 1 4-F

A-483

4-Clorofenilo Alilo 1 4-F

A-484

4-Fluorofenilo Alilo 1 4-F

A-485

2,4-Difluorofenilo Alilo 1 4-F

A-486

2,6-Difluorofenilo Alilo 1 4-F

A-487

3,5-Difluorofenilo Alilo 1 4-F

A-488

2,4-Diclorofenilo Alilo 1 4-F

A-489

2,6-Diclorofenilo Alilo 1 4-F

A-490

3,5-Diclorofenilo Alilo 1 4-F

A-491

2-Cloro-4-fluorofenilo Alilo 1 4-F

A-492

Piridin-2-ilo Alilo 1 4-F

A-493

Piridin-4-ilo Alilo 1 4-F

A-494

Tien-2-ilo Alilo 1 4-F

A-495

3-Trifluorometilfenilo Alilo 1 4-F

A-496

3-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 1 4-F

A-497

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Alilo 1 4-F

A-498

4-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 1 4-F

A-499

Fenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-500

2-Metilfenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-501

2-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-502

2-Clorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-503

2-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-504

3-Metilfenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-505

3-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-506

3-Clorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-507

3-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-508

4-Metilfenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-509

4-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-510

4-Clorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-511

4-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-512

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-513

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-514

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-515

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-516

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-517

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-518

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-519

Piridin-2-ilo Ciclopropilo 1 4-F

A-520

Piridin-4-ilo Ciclopropilo 1 4-F

A-521

Tien-2-ilo Ciclopropilo 1 4-F

A-522

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-523

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-524

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-525

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilo 1 4-F

A-526

Fenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-527

2-Metilfenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-528

2-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-529

2-Clorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-530

2-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-531

3-Metilfenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-532

3-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-533

3-Clorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-534

3-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-535

4-Metilfenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-536

4-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-537

4-Clorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-538

4-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-539

2,4-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-540

2,6-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-541

3,5-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-542

2,4-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-543

2,6-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-544

3,5-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-545

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-546

Piridin-2-ilo Ciclobutilo 1 4-F

A-547

Piridin-4-ilo Ciclobutilo 1 4-F

A-548

Tien-2-ilo Ciclobutilo 1 4-F

A-549

3-Trifluorometilfenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-550

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-551

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-552

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 1 4-F

A-553

Fenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-554

2-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-555

2-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-556

2-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-557

2-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-558

3-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-559

3-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-560

3-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-561

3-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-562

4-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-563

4-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-564

4-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-565

4-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-566

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-567

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-568

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-569

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-570

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-571

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-572

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-573

Piridin-2-ilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-574

Piridin-4-ilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-575

Tien-2-ilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-576

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-577

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-578

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-579

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-580

Fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-581

2-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-582

2-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-583

2-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-584

2-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-585

3-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-586

3-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-587

3-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-588

3-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-589

4-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-590

4-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-591

4-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-592

4-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-593

2,4-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-594

2,6-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-595

3,5-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-596

2,4-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-597

2,6-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-598

3,5-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-599

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-600

Piridin-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-601

Piridin-4-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-602

Tien-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-603

3-Trifluorometilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-604

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-605

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-606

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-F

A-607

Fenilo Bencilo 1 4-F

A-608

2-Metilfenilo Bencilo 1 4-F

A-609

2-Metoxifenilo Bencilo 1 4-F

A-610

2-Clorofenilo Bencilo 1 4-F

A-611

2-Fluorofenilo Bencilo 1 4-F

A-612

3-Metilfenilo Bencilo 1 4-F

A-613

3-Metoxifenilo Bencilo 1 4-F

A-614

3-Clorofenilo Bencilo 1 4-F

A-615

3-Fluorofenilo Bencilo 1 4-F

A-616

4-Metilfenilo Bencilo 1 4-F

A-617

4-Metoxifenilo Bencilo 1 4-F

A-618

4-Clorofenilo Bencilo 1 4-F

A-619

4-Fluorofenilo Bencilo 1 4-F

A-620

2,4-Difluorofenilo Bencilo 1 4-F

A-621

2,6-Difluorofenilo Bencilo 1 4-F

A-622

3,5-Difluorofenilo Bencilo 1 4-F

A-623

2,4-Diclorofenilo Bencilo 1 4-F

A-624

2,6-Diclorofenilo Bencilo 1 4-F

A-625

3,5-Diclorofenilo Bencilo 1 4-F

A-626

2-Cloro-4-fluorofenilo Bencilo 1 4-F

A-627

Piridin-2-ilo Bencilo 1 4-F

A-628

Piridin-4-ilo Bencilo 1 4-F

A-629

Tien-2-ilo Bencilo 1 4-F

A-630

3-Trifluorometilfenilo Bencilo 1 4-F

A-631

3-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 1 4-F

A-632

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Bencilo 1 4-F

A-633

4-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 1 4-F

A-634

Fenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-635

2-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-636

2-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-637

2-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-638

2-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-639

3-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-640

3-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-641

3-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-642

3-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-643

4-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-644

4-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-645

4-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-646

4-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-647

2,4-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-648

2,6-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-649

3,5-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-650

2,4-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-651

2,6-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-652

3,5-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-653

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-654

Piridin-2-ilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-655

Piridin-4-ilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-656

Tien-2-ilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-657

3-Trifluorometilfenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-658

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-659

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-660

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 1 4-F

A-661

Fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-662

2-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-663

2-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-664

2-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-665

2-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-666

3-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-667

3-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-668

3-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-669

3-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-670

4-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-671

4-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-672

4-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-673

4-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-674

2,4-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-675

2,6-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-676

3,5-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-677

2,4-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-678

2,6-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-679

3,5-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-680

2-Cloro-4-fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-681

Piridin-2-ilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-682

Piridin-4-ilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-683

Tien-2-ilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-684

Fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-685

3-Trifluorometilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-686

3-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-687

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-688

4-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-F

A-689

2-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-690

2-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-691

2-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-692

2-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-693

3-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-694

3-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-695

3-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-696

3-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-697

4-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-698

4-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-699

4-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-700

4-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-701

2,4-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-702

2,6-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-703

3,5-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-704

2,4-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-705

2,6-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-706

3,5-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-707

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-708

Piridin-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-709

Piridin-4-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-710

Tien-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-711

3-Trifluorometilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-712

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-713

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-714

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-F

A-715

Fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-716

2-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-717

2-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-718

2-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-719

2-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-720

3-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-721

3-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-722

3-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-723

3-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-724

4-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-725

4-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-726

4-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-727

4-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-728

2,4-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-729

2,6-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-730

3,5-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-731

2,4-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-732

2,6-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-733

3,5-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-734

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-735

Piridin-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-736

Piridin-4-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-737

Tien-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-738

3-Trifluorometilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-739

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-740

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-741

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-F

A-742

Fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-743

2-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-744

2-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-745

2-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-746

2-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-747

3-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-748

3-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-749

3-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-750

3-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-751

4-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-752

4-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-753

4-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-754

4-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-755

2,4-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-756

2,6-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-757

3,5-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-758

2,4-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-759

2,6-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-760

3,5-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-761

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-762

Piridin-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-763

Piridin-4-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-764

Tien-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-765

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-766

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-767

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-768

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-F

A-769

Fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-770

2-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-771

2-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-772

2-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-773

2-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-774

3-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-775

3-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-776

3-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-777

3-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-778

4-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-779

4-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-780

4-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-781

4-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-782

2,4-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-783

2,6-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-784

3,5-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-785

2,4-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-786

2,6-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-787

3,5-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-788

2-Cloro-4-fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-789

Piridin-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-790

Piridin-4-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-791

Tien-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-792

3-Trifluorometilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-793

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-794

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-795

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-796

Fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-797

2-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-798

2-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-799

2-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-800

2-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-801

3-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-802

3-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-803

3-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-804

3-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-805

4-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-806

4-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-807

4-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-808

4-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-809

2,4-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-810

2,6-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-811

3,5-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-812

2,4-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-813

2,6-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-814

3,5-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-815

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-816

Piridin-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-817

Piridin-4-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-818

Tien-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-819

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-820

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-821

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-822

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-823

Fenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-824

2-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-825

2-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-826

2-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-827

2-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-828

3-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-829

3-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-830

3-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-831

3-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-832

4-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-833

4-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-834

4-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-835

4-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-836

2,4-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-837

2,6-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-838

3,5-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-839

2,4-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-840

2,6-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-841

3,5-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-842

2-Cloro-4-fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-843

Piridin-2-ilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-844

Piridin-4-ilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-845

Tien-2-ilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-846

3-Trifluorometilfenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-847

3-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-848

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-849

4-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-850

Fenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-851

2-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-852

2-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-853

2-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-854

2-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-855

3-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-856

3-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-857

3-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-858

3-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-859

4-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-860

4-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-861

4-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-862

4-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-863

2,4-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-864

2,6-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-865

3,5-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-866

2,4-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-867

2,6-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-868

3,5-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-869

2-Cloro-4-fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-870

Piridin-2-ilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-871

Piridin-4-ilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-872

Tien-2-ilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-873

3-Trifluorometilfenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-874

3-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-875

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-876

4-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 1 4-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-877

ciclopropilo n-Propilo 1 4-F

A-878

ciclopropilo Alilo 1 4-F

A-879

ciclopropilo Ciclopropilo 1 4-F

A-880

ciclopropilo Ciclobutilo 1 4-F

A-881

ciclopropilo Ciclopropilmetilo 1 4-F

A-882

ciclopropilo 3-(Morfolin-4-ilo)propilo 1 4-F

A-883

ciclopropilo Bencilo 1 4-F

A-884

ciclopropilo 2-Feniletilo 1 4-F

A-885

ciclopropilo Piridin-2-ilmetilo 1 4-F

A-886

ciclopropilo 2-(Piridin-2-ilo)etilo 1 4-F

A-887

ciclopropilo 3-(Piridin-3-ilo)etilo 1 4-F

A-888

ciclopropilo 1,3-Benzoxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-889

ciclopropilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-890

ciclopropilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-F

A-891

ciclopropilo 1,3-Tiazol-2-ilo 1 4-F

A-892

ciclopropilo CH2-COO-CH3 1 4-F

A-893

Fenilo n-Propilo 1 5-F

A-894

2-Metilfenilo n-Propilo 1 5-F

A-895

2-Metoxifenilo n-Propilo 1 5-F

A-896

2-Clorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-897

2-Fluorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-898

3-Metilfenilo n-Propilo 1 5-F

A-899

3-Metoxifenilo n-Propilo 1 5-F

A-900

3-Clorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-901

3-Fluorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-902

4-Metilfenilo n-Propilo 1 5-F

A-903

4-Metoxifenilo n-Propilo 1 5-F

A-904

4-Clorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-905

4-Fluorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-906

2,4-Difluorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-907

2,6-Difluorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-908

3,5-Difluorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-909

2,4-Diclorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-910

2,6-Diclorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-911

3,5-Diclorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-912

2-Cloro-4-fluorofenilo n-Propilo 1 5-F

A-913

Piridin-2-ilo n-Propilo 1 5-F

A-914

Piridin-4-ilo n-Propilo 1 5-F

A-915

Tien-2-ilo n-Propilo 1 5-F

A-916

3-Trifluorometilfenilo n-Propilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-917

3-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 1 5-F

A-918

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo n-Propilo 1 5-F

A-919

4-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 1 5-F

A-920

Fenilo Alilo 1 5-F

A-921

2-Metilfenilo Alilo 1 5-F

A-922

2-Metoxifenilo Alilo 1 5-F

A-923

2-Clorofenilo Alilo 1 5-F

A-924

2-Fluorofenilo Alilo 1 5-F

A-925

3-Metilfenilo Alilo 1 5-F

A-926

3-Metoxifenilo Alilo 1 5-F

A-927

3-Clorofenilo Alilo 1 5-F

A-928

3-Fluorofenilo Alilo 1 5-F

A-929

4-Metilfenilo Alilo 1 5-F

A-930

4-Metoxifenilo Alilo 1 5-F

A-931

4-Clorofenilo Alilo 1 5-F

A-932

4-Fluorofenilo Alilo 1 5-F

A-933

2,4-Difluorofenilo Alilo 1 5-F

A-934

2,6-Difluorofenilo Alilo 1 5-F

A-935

3,5-Difluorofenilo Alilo 1 5-F

A-936

2,4-Diclorofenilo Alilo 1 5-F

A-937

2,6-Diclorofenilo Alilo 1 5-F

A-938

3,5-Diclorofenilo Alilo 1 5-F

A-939

2-Cloro-4-fluorofenilo Alilo 1 5-F

A-940

Piridin-2-ilo Alilo 1 5-F

A-941

Piridin-4-ilo Alilo 1 5-F

A-942

Tien-2-ilo Alilo 1 5-F

A-943

3-Trifluorometilfenilo Alilo 1 5-F

A-944

3-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 1 5-F

A-945

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Alilo 1 5-F

A-946

4-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 1 5-F

A-947

Fenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-948

2-Metilfenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-949

2-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-950

2-Clorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-951

2-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-952

3-Metilfenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-953

3-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-954

3-Clorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-955

3-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-956

4-Metilfenilo Ciclopropilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-957

4-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-958

4-Clorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-959

4-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-960

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-961

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-962

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-963

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-964

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-965

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-966

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-967

Piridin-2-ilo Ciclopropilo 1 5-F

A-968

Piridin-4-ilo Ciclopropilo 1 5-F

A-969

Tien-2-ilo Ciclopropilo 1 5-F

A-970

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-971

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-972

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-973

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilo 1 5-F

A-974

Fenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-975

2-Metilfenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-976

2-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-977

2-Clorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-978

2-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-979

3-Metilfenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-980

3-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-981

3-Clorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-982

3-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-983

4-Metilfenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-984

4-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-985

4-Clorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-986

4-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-987

2,4-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-988

2,6-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-989

3,5-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-990

2,4-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-991

2,6-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-992

3,5-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-993

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-994

Piridin-2-ilo Ciclobutilo 1 5-F

A-995

Piridin-4-ilo Ciclobutilo 1 5-F

A-996

Tien-2-ilo Ciclobutilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-997

3-Trifluorometilfenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-998

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-999

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-1000

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 1 5-F

A-1001

Fenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1002

2-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1003

2-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1004

2-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1005

2-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1006

3-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1007

3-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1008

3-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1009

3-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1010

4-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1011

4-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1012

4-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1013

4-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1014

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1015

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1016

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1017

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1018

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1019

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1020

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1021

Piridin-2-ilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1022

Piridin-4-ilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1023

Tien-2-ilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1024

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1025

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1026

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1027

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1028

Fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1029

2-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1030

2-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1031

2-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1032

2-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1033

3-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1034

3-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1035

3-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1036

3-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1037

4-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1038

4-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1039

4-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1040

4-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1041

2,4-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1042

2,6-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1043

3,5-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1044

2,4-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1045

2,6-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1046

3,5-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1047

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1048

Piridin-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1049

Piridin-4-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1050

Tien-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1051

3-Trifluorometilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1052

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1053

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1054

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-F

A-1055

Fenilo Bencilo 1 5-F

A-1056

2-Metilfenilo Bencilo 1 5-F

A-1057

2-Metoxifenilo Bencilo 1 5-F

A-1058

2-Clorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1059

2-Fluorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1060

3-Metilfenilo Bencilo 1 5-F

A-1061

3-Metoxifenilo Bencilo 1 5-F

A-1062

3-Clorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1063

3-Fluorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1064

4-Metilfenilo Bencilo 1 5-F

A-1065

4-Metoxifenilo Bencilo 1 5-F

A-1066

4-Clorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1067

4-Fluorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1068

2,4-Difluorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1069

2,6-Difluorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1070

3,5-Difluorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1071

2,4-Diclorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1072

2,6-Diclorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1073

3,5-Diclorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1074

2-Cloro-4-fluorofenilo Bencilo 1 5-F

A-1075

Piridin-2-ilo Bencilo 1 5-F

A-1076

Piridin-4-ilo Bencilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1077

Tien-2-ilo Bencilo 1 5-F

A-1078

3-Trifluorometilfenilo Bencilo 1 5-F

A-1079

3-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 1 5-F

A-1080

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Bencilo 1 5-F

A-1081

4-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 1 5-F

A-1082

Fenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1083

2-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1084

2-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1085

2-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1086

2-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1087

3-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1088

3-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1089

3-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1090

3-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1091

4-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1092

4-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1093

4-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1094

4-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1095

2,4-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1096

2,6-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1097

3,5-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1098

2,4-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1099

2,6-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1100

3,5-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1101

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1102

Piridin-2-ilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1103

Piridin-4-ilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1104

Tien-2-ilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1105

3-Trifluorometilfenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1106

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1107

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1108

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 1 5-F

A-1109

Fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1110

2-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1111

2-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1112

2-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1113

2-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1114

3-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1115

3-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1116

3-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1117

3-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1118

4-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1119

4-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1120

4-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1121

4-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1122

2,4-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1123

2,6-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1124

3,5-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1125

2,4-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1126

2,6-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1127

3,5-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1128

2-Cloro-4-fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1129

Piridin-2-ilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1130

Piridin-4-ilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1131

Tien-2-ilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1132

Fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1133

3-Trifluorometilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1134

3-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1135

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1136

4-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-F

A-1137

2-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1138

2-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1139

2-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1140

2-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1141

3-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1142

3-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1143

3-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1144

3-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1145

4-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1146

4-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1147

4-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1148

4-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1149

2,4-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1150

2,6-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1151

3,5-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1152

2,4-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1153

2,6-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1154

3,5-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1155

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1156

Piridin-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1157

Piridin-4-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1158

Tien-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1159

3-Trifluorometilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1160

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1161

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1162

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-F

A-1163

Fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1164

2-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1165

2-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1166

2-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1167

2-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1168

3-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1169

3-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1170

3-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1171

3-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1172

4-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1173

4-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1174

4-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1175

4-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1176

2,4-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1177

2,6-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1178

3,5-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1179

2,4-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1180

2,6-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1181

3,5-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1182

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1183

Piridin-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1184

Piridin-4-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1185

Tien-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1186

3-Trifluorometilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1187

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1188

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1189

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-F

A-1190

Fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1191

2-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1192

2-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1193

2-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1194

2-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1195

3-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1196

3-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1197

3-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1198

3-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1199

4-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1200

4-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1201

4-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1202

4-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1203

2,4-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1204

2,6-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1205

3,5-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1206

2,4-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1207

2,6-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1208

3,5-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1209

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1210

Piridin-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1211

Piridin-4-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1212

Tien-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1213

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1214

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1215

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1216

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-F

A-1217

Fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1218

2-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1219

2-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1220

2-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1221

2-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1222

3-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1223

3-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1224

3-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1225

3-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1226

4-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1227

4-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1228

4-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1229

4-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1230

2,4-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1231

2,6-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1232

3,5-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1233

2,4-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1234

2,6-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1235

3,5-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1236

2-Cloro-4-fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1237

Piridin-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1238

Piridin-4-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1239

Tien-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1240

3-Trifluorometilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1241

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1242

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1243

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1244

Fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1245

2-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1246

2-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1247

2-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1248

2-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1249

3-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1250

3-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1251

3-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1252

3-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1253

4-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1254

4-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1255

4-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1256

4-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1257

2,4-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1258

2,6-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1259

3,5-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1260

2,4-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1261

2,6-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1262

3,5-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1263

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1264

Piridin-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1265

Piridin-4-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1266

Tien-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1267

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1268

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1269

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1270

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1271

Fenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1272

2-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1273

2-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1274

2-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1275

2-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1276

3-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1277

3-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1278

3-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1279

3-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1280

4-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1281

4-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1282

4-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1283

4-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1284

2,4-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1285

2,6-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1286

3,5-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1287

2,4-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1288

2,6-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1289

3,5-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1290

2-Cloro-4-fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1291

Piridin-2-ilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1292

Piridin-4-ilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1293

Tien-2-ilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1294

3-Trifluorometilfenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1295

3-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1296

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1297

4-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1298

Fenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1299

2-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1300

2-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1301

2-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1302

2-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1303

3-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1304

3-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1305

3-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1306

3-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1307

4-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1308

4-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1309

4-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1310

4-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1311

2,4-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1312

2,6-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1313

3,5-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1314

2,4-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1315

2,6-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1316

3,5-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1317

2-Cloro-4-fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1318

Piridin-2-ilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1319

Piridin-4-ilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1320

Tien-2-ilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1321

3-Trifluorometilfenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1322

3-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1323

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1324

4-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1325

ciclopropilo n-Propilo 1 5-F

A-1326

ciclopropilo Alilo 1 5-F

A-1327

ciclopropilo Ciclopropilo 1 5-F

A-1328

ciclopropilo Ciclobutilo 1 5-F

A-1329

ciclopropilo Ciclopropilmetilo 1 5-F

A-1330

ciclopropilo 3-(Morfolin-4-ilo)propilo 1 5-F

A-1331

ciclopropilo Bencilo 1 5-F

A-1332

ciclopropilo 2-Feniletilo 1 5-F

A-1333

ciclopropilo Piridin-2-ilmetilo 1 5-F

A-1334

ciclopropilo 2-(Piridin-2-ilo)etilo 1 5-F

A-1335

ciclopropilo 3-(Piridin-3-ilo)etilo 1 5-F

A-1336

ciclopropilo 1,3-Benzoxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1337

ciclopropilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1338

ciclopropilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-F

A-1339

ciclopropilo 1,3-Tiazol-2-ilo 1 5-F

A-1340

ciclopropilo CH2-COO-CH3 1 5-F

A-1341

Fenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1342

2-Metilfenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1343

2-Metoxifenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1344

2-Clorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1345

2-Fluorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1346

3-Metilfenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1347

3-Metoxifenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1348

3-Clorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1349

3-Fluorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1350

4-Metilfenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1351

4-Metoxifenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1352

4-Clorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1353

4-Fluorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1354

2,4-Difluorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1355

2,6-Difluorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1356

3,5-Difluorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1357

2,4-Diclorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1358

2,6-Diclorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1359

3,5-Diclorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1360

2-Cloro-4-fluorofenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1361

Piridin-2-ilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1362

Piridin-4-ilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1363

Tien-2-ilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1364

3-Trifluorometilfenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1365

3-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1366

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1367

4-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1368

Fenilo Alilo 1 4-Cl

A-1369

2-Metilfenilo Alilo 1 4-Cl

A-1370

2-Metoxifenilo Alilo 1 4-Cl

A-1371

2-Clorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1372

2-Fluorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1373

3-Metilfenilo Alilo 1 4-Cl

A-1374

3-Metoxifenilo Alilo 1 4-Cl

A-1375

3-Clorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1376

3-Fluorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1377

4-Metilfenilo Alilo 1 4-Cl

A-1378

4-Metoxifenilo Alilo 1 4-Cl

A-1379

4-Clorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1380

4-Fluorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1381

2,4-Difluorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1382

2,6-Difluorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1383

3,5-Difluorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1384

2,4-Diclorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1385

2,6-Diclorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1386

3,5-Diclorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1387

2-Cloro-4-fluorofenilo Alilo 1 4-Cl

A-1388

Piridin-2-ilo Alilo 1 4-Cl

A-1389

Piridin-4-ilo Alilo 1 4-Cl

A-1390

Tien-2-ilo Alilo 1 4-Cl

A-1391

3-Trifluorometilfenilo Alilo 1 4-Cl

A-1392

3-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 1 4-Cl

A-1393

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Alilo 1 4-Cl

A-1394

4-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 1 4-Cl

A-1395

Fenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1396

2-Metilfenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1397

2-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1398

2-Clorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1399

2-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1400

3-Metilfenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1401

3-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1402

3-Clorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1403

3-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1404

4-Metilfenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1405

4-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1406

4-Clorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1407

4-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1408

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1409

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1410

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1411

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1412

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1413

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1414

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1415

Piridin-2-ilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1416

Piridin-4-ilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1417

Tien-2-ilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1418

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1419

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1420

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1421

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1422

Fenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1423

2-Metilfenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1424

2-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1425

2-Clorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1426

2-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1427

3-Metilfenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1428

3-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1429

3-Clorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1430

3-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1431

4-Metilfenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1432

4-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1433

4-Clorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1434

4-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1435

2,4-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1436

2,6-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1437

3,5-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1438

2,4-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1439

2,6-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1440

3,5-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1441

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1442

Piridin-2-ilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1443

Piridin-4-ilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1444

Tien-2-ilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1445

3-Trifluorometilfenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1446

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1447

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1448

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1449

Fenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1450

2-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1451

2-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1452

2-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1453

2-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1454

3-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1455

3-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1456

3-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1457

3-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1458

4-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1459

4-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1460

4-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1461

4-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1462

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1463

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1464

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1465

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1466

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1467

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1468

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1469

Piridin-2-ilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1470

Piridin-4-ilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1471

Tien-2-ilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1472

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1473

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1474

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1475

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1476

Fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1477

2-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1478

2-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1479

2-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1480

2-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1481

3-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1482

3-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1483

3-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1484

3-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1485

4-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1486

4-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1487

4-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1488

4-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1489

2,4-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1490

2,6-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1491

3,5-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1492

2,4-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1493

2,6-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1494

3,5-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1495

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1496

Piridin-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1497

Piridin-4-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1498

Tien-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1499

3-Trifluorometilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1500

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1501

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1502

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 4-Cl

A-1503

Fenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1504

2-Metilfenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1505

2-Metoxifenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1506

2-Clorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1507

2-Fluorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1508

3-Metilfenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1509

3-Metoxifenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1510

3-Clorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1511

3-Fluorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1512

4-Metilfenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1513

4-Metoxifenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1514

4-Clorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1515

4-Fluorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1516

2,4-Difluorofenilo Bencilo 1 4-Cl

02-07-2014 E10798323

Nº

R2 R3 m R5

A-1517

2,6-Difluorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1518

3,5-Difluorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1519

2,4-Diclorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1520

2,6-Diclorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1521

3,5-Diclorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1522

2-Cloro-4-fluorofenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1523

Piridin-2-ilo Bencilo 1 4-Cl

A-1524

Piridin-4-ilo Bencilo 1 4-Cl

A-1525

Tien-2-ilo Bencilo 1 4-Cl

A-1526

3-Trifluorometilfenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1527

3-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1528

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1529

4-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 1 4-Cl

A-1530

Fenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1531

2-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1532

2-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1533

2-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1534

2-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1535

3-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1536

3-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1537

3-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1538

3-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1539

4-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1540

4-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1541

4-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1542

4-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1543

2,4-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1544

2,6-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1545

3,5-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1546

2,4-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1547

2,6-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1548

3,5-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1549

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1550

Piridin-2-ilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1551

Piridin-4-ilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1552

Tien-2-ilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1553

3-Trifluorometilfenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1554

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1555

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

A-1556

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 1 4-Cl

02-07-2014

Nº

R2 R3 m R5

A-1557

Fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1558

2-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1559

2-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1560

2-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1561

2-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1562

3-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1563

3-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1564

3-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1565

3-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1566

4-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1567

4-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1568

4-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1569

4-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1570

2,4-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1571

2,6-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1572

3,5-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1573

2,4-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1574

2,6-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1575

3,5-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1576

2-Cloro-4-fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1577

Piridin-2-ilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1578

Piridin-4-ilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1579

Tien-2-ilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1580

Fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1581

3-Trifluorometilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1582

3-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1583

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1584

4-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1585

2-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1586

2-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1587

2-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1588

2-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1589

3-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1590

3-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1591

3-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1592

3-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1593

4-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1594

4-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1595

4-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1596

4-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1597

2,4-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1598

2,6-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1599

3,5-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1600

2,4-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1601

2,6-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1602

3,5-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1603

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1604

Piridin-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1605

Piridin-4-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1606

Tien-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1607

3-Trifluorometilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1608

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1609

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1610

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 4-Cl

A-1611

Fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1612

2-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1613

2-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1614

2-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1615

2-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1616

3-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1617

3-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1618

3-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1619

3-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1620

4-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1621

4-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1622

4-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1623

4-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1624

2,4-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1625

2,6-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1626

3,5-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1627

2,4-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1628

2,6-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1629

3,5-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1630

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1631

Piridin-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1632

Piridin-4-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1633

Tien-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1634

3-Trifluorometilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1635

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1636

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1637

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 4-Cl

A-1638

Fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1639

2-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1640

2-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1641

2-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1642

2-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1643

3-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1644

3-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1645

3-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1646

3-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1647

4-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1648

4-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1649

4-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1650

4-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1651

2,4-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1652

2,6-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1653

3,5-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1654

2,4-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1655

2,6-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1656

3,5-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1657

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1658

Piridin-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1659

Piridin-4-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1660

Tien-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1661

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1662

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1663

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1664

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 4-Cl

A-1665

Fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1666

2-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1667

2-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1668

2-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1669

2-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1670

3-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1671

3-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1672

3-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1673

3-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1674

4-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1675

4-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1676

4-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1677

4-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1678

2,4-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1679

2,6-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1680

3,5-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1681

2,4-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1682

2,6-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1683

3,5-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1684

2-Cloro-4-fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1685

Piridin-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1686

Piridin-4-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1687

Tien-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1688

3-Trifluorometilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1689

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1690

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1691

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1692

Fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1693

2-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1694

2-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1695

2-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1696

2-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1697

3-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1698

3-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1699

3-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1700

3-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1701

4-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1702

4-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1703

4-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1704

4-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1705

2,4-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1706

2,6-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1707

3,5-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1708

2,4-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1709

2,6-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1710

3,5-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1711

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1712

Piridin-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1713

Piridin-4-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1714

Tien-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1715

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1716

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1717

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1718

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1719

Fenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1720

2-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1721

2-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1722

2-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1723

2-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1724

3-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1725

3-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1726

3-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1727

3-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1728

4-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1729

4-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1730

4-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1731

4-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1732

2,4-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1733

2,6-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1734

3,5-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1735

2,4-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1736

2,6-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1737

3,5-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1738

2-Cloro-4-fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1739

Piridin-2-ilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1740

Piridin-4-ilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1741

Tien-2-ilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1742

3-Trifluorometilfenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1743

3-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1744

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1745

4-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1746

Fenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1747

2-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1748

2-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1749

2-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1750

2-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1751

3-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1752

3-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1753

3-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1754

3-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1755

4-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1756

4-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1757

4-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1758

4-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1759

2,4-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1760

2,6-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1761

3,5-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1762

2,4-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1763

2,6-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1764

3,5-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1765

2-Cloro-4-fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1766

Piridin-2-ilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1767

Piridin-4-ilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1768

Tien-2-ilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1769

3-Trifluorometilfenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1770

3-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1771

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1772

4-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1773

ciclopropilo n-Propilo 1 4-Cl

A-1774

ciclopropilo Alilo 1 4-Cl

A-1775

ciclopropilo Ciclopropilo 1 4-Cl

A-1776

ciclopropilo Ciclobutilo 1 4-Cl

A-1777

ciclopropilo Ciclopropilmetilo 1 4-Cl

A-1778

ciclopropilo 3-(Morfolin-4-ilo)propilo 1 4-Cl

A-1779

ciclopropilo Bencilo 1 4-Cl

A-1780

ciclopropilo 2-Feniletilo 1 4-Cl

A-1781

ciclopropilo Piridin-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1782

ciclopropilo 2-(Piridin-2-ilo)etilo 1 4-Cl

A-1783

ciclopropilo 3-(Piridin-3-ilo)etilo 1 4-Cl

A-1784

ciclopropilo 1,3-Benzoxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1785

ciclopropilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1786

ciclopropilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 4-Cl

A-1787

ciclopropilo 1,3-Tiazol-2-ilo 1 4-Cl

A-1788

ciclopropilo CH2-COO-CH3 1 4-Cl

A-1789

Fenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1790

2-Metilfenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1791

2-Metoxifenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1792

2-Clorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1793

2-Fluorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1794

3-Metilfenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1795

3-Metoxifenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1796

3-Clorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1797

3-Fluorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1798

4-Metilfenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1799

4-Metoxifenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1800

4-Clorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1801

4-Fluorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1802

2,4-Difluorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1803

2,6-Difluorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1804

3,5-Difluorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1805

2,4-Diclorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1806

2,6-Diclorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1807

3,5-Diclorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1808

2-Cloro-4-fluorofenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1809

Piridin-2-ilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1810

Piridin-4-ilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1811

Tien-2-ilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1812

3-Trifluorometilfenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1813

3-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1814

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1815

4-(Morfolin-4-il)fenilo n-Propilo 1 5-Cl

A-1816

Fenilo Alilo 1 5-Cl

A-1817

2-Metilfenilo Alilo 1 5-Cl

A-1818

2-Metoxifenilo Alilo 1 5-Cl

A-1819

2-Clorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1820

2-Fluorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1821

3-Metilfenilo Alilo 1 5-Cl

A-1822

3-Metoxifenilo Alilo 1 5-Cl

A-1823

3-Clorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1824

3-Fluorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1825

4-Metilfenilo Alilo 1 5-Cl

A-1826

4-Metoxifenilo Alilo 1 5-Cl

A-1827

4-Clorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1828

4-Fluorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1829

2,4-Difluorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1830

2,6-Difluorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1831

3,5-Difluorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1832

2,4-Diclorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1833

2,6-Diclorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1834

3,5-Diclorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1835

2-Cloro-4-fluorofenilo Alilo 1 5-Cl

A-1836

Piridin-2-ilo Alilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1837

Piridin-4-ilo Alilo 1 5-Cl

A-1838

Tien-2-ilo Alilo 1 5-Cl

A-1839

3-Trifluorometilfenilo Alilo 1 5-Cl

A-1840

3-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 1 5-Cl

A-1841

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Alilo 1 5-Cl

A-1842

4-(Morfolin-4-il)fenilo Alilo 1 5-Cl

A-1843

Fenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1844

2-Metilfenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1845

2-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1846

2-Clorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1847

2-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1848

3-Metilfenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1849

3-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1850

3-Clorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1851

3-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1852

4-Metilfenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1853

4-Metoxifenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1854

4-Clorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1855

4-Fluorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1856

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1857

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1858

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1859

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1860

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1861

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1862

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1863

Piridin-2-ilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1864

Piridin-4-ilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1865

Tien-2-ilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1866

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1867

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1868

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1869

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-1870

Fenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1871

2-Metilfenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1872

2-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1873

2-Clorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1874

2-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1875

3-Metilfenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1876

3-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1877

3-Clorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1878

3-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1879

4-Metilfenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1880

4-Metoxifenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1881

4-Clorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1882

4-Fluorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1883

2,4-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1884

2,6-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1885

3,5-Difluorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1886

2,4-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1887

2,6-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1888

3,5-Diclorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1889

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1890

Piridin-2-ilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1891

Piridin-4-ilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1892

Tien-2-ilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1893

3-Trifluorometilfenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1894

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1895

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1896

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-1897

Fenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1898

2-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1899

2-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1900

2-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1901

2-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1902

3-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1903

3-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1904

3-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1905

3-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1906

4-Metilfenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1907

4-Metoxifenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1908

4-Clorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1909

4-Fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1910

2,4-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1911

2,6-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1912

3,5-Difluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1913

2,4-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1914

2,6-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1915

3,5-Diclorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1916

2-Cloro-4-fluorofenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1917

Piridin-2-ilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1918

Piridin-4-ilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1919

Tien-2-ilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1920

3-Trifluorometilfenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1921

3-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1922

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1923

4-(Morfolin-4-il)fenilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-1924

Fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1925

2-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1926

2-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1927

2-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1928

2-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1929

3-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1930

3-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1931

3-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1932

3-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1933

4-Metilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1934

4-Metoxifenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1935

4-Clorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1936

4-Fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1937

2,4-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1938

2,6-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1939

3,5-Difluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1940

2,4-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1941

2,6-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1942

3,5-Diclorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1943

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1944

Piridin-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1945

Piridin-4-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1946

Tien-2-ilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1947

3-Trifluorometilfenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1948

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1949

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1950

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Morfolin-4-il)-propilo 1 5-Cl

A-1951

Fenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1952

2-Metilfenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1953

2-Metoxifenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1954

2-Clorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1955

2-Fluorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1956

3-Metilfenilo Bencilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1957

3-Metoxifenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1958

3-Clorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1959

3-Fluorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1960

4-Metilfenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1961

4-Metoxifenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1962

4-Clorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1963

4-Fluorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1964

2,4-Difluorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1965

2,6-Difluorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1966

3,5-Difluorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1967

2,4-Diclorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1968

2,6-Diclorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1969

3,5-Diclorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1970

2-Cloro-4-fluorofenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1971

Piridin-2-ilo Bencilo 1 5-Cl

A-1972

Piridin-4-ilo Bencilo 1 5-Cl

A-1973

Tien-2-ilo Bencilo 1 5-Cl

A-1974

3-Trifluorometilfenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1975

3-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1976

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1977

4-(Morfolin-4-il)fenilo Bencilo 1 5-Cl

A-1978

Fenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1979

2-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1980

2-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1981

2-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1982

2-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1983

3-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1984

3-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1985

3-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1986

3-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1987

4-Metilfenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1988

4-Metoxifenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1989

4-Clorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1990

4-Fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1991

2,4-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1992

2,6-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1993

3,5-Difluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1994

2,4-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1995

2,6-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1996

3,5-Diclorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-1997

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1998

Piridin-2-ilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-1999

Piridin-4-ilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-2000

Tien-2-ilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-2001

3-Trifluorometilfenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-2002

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-2003

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-2004

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-Fenil-etilo 1 5-Cl

A-2005

Fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2006

2-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2007

2-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2008

2-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2009

2-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2010

3-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2011

3-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2012

3-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2013

3-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2014

4-Metilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2015

4-Metoxifenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2016

4-Clorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2017

4-Fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2018

2,4-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2019

2,6-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2020

3,5-Difluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2021

2,4-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2022

2,6-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2023

3,5-Diclorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2024

2-Cloro-4-fluorofenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2025

Piridin-2-ilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2026

Piridin-4-ilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2027

Tien-2-ilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2028

Fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2029

3-Trifluorometilfenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2030

3-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2031

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2032

4-(Morfolin-4-il)fenilo Piridin-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2033

2-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2034

2-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2035

2-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2036

2-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-2037

3-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2038

3-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2039

3-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2040

3-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2041

4-Metilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2042

4-Metoxifenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2043

4-Clorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2044

4-Fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2045

2,4-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2046

2,6-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2047

3,5-Difluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2048

2,4-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2049

2,6-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2050

3,5-Diclorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2051

2-Cloro-4-fluorofenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2052

Piridin-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2053

Piridin-4-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2054

Tien-2-ilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2055

3-Trifluorometilfenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2056

3-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2057

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2058

4-(Morfolin-4-il)fenilo 2-(Piridin-2-il)-etilo 1 5-Cl

A-2059

Fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2060

2-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2061

2-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2062

2-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2063

2-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2064

3-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2065

3-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2066

3-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2067

3-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2068

4-Metilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2069

4-Metoxifenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2070

4-Clorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2071

4-Fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2072

2,4-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2073

2,6-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2074

3,5-Difluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2075

2,4-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2076

2,6-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-2077

3,5-Diclorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2078

2-Cloro-4-fluorofenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2079

Piridin-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2080

Piridin-4-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2081

Tien-2-ilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2082

3-Trifluorometilfenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2083

3-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2084

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2085

4-(Morfolin-4-il)fenilo 3-(Piridin-2-il)-propilo 1 5-Cl

A-2086

Fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2087

2-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2088

2-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2089

2-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2090

2-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2091

3-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2092

3-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2093

3-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2094

3-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2095

4-Metilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2096

4-Metoxifenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2097

4-Clorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2098

4-Fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2099

2,4-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2100

2,6-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2101

3,5-Difluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2102

2,4-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2103

2,6-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2104

3,5-Diclorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2105

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2106

Piridin-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2107

Piridin-4-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2108

Tien-2-ilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2109

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2110

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2111

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2112

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Benzoxazol-2-il-metilo 1 5-Cl

A-2113

Fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2114

2-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2115

2-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2116

2-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-2117

2-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2118

3-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2119

3-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2120

3-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2121

3-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2122

4-Metilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2123

4-Metoxifenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2124

4-Clorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2125

4-Fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2126

2,4-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2127

2,6-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2128

3,5-Difluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2129

2,4-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2130

2,6-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2131

3,5-Diclorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2132

2-Cloro-4-fluorofenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2133

Piridin-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2134

Piridin-4-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2135

Tien-2-ilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2136

3-Trifluorometilfenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2137

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2138

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2139

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2140

Fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2141

2-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2142

2-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2143

2-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2144

2-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2145

3-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2146

3-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2147

3-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2148

3-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2149

4-Metilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2150

4-Metoxifenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2151

4-Clorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2152

4-Fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2153

2,4-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2154

2,6-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2155

3,5-Difluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2156

2,4-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-2157

2,6-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2158

3,5-Diclorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2159

2-Cloro-4-fluorofenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2160

Piridin-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2161

Piridin-4-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2162

Tien-2-ilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2163

3-Trifluorometilfenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2164

3-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2165

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2166

4-(Morfolin-4-il)fenilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2167

Fenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2168

2-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2169

2-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2170

2-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2171

2-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2172

3-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2173

3-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2174

3-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2175

3-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2176

4-Metilfenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2177

4-Metoxifenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2178

4-Clorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2179

4-Fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2180

2,4-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2181

2,6-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2182

3,5-Difluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2183

2,4-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2184

2,6-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2185

3,5-Diclorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2186

2-Cloro-4-fluorofenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2187

Piridin-2-ilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2188

Piridin-4-ilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2189

Tien-2-ilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2190

3-Trifluorometilfenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2191

3-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2192

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2193

4-(Morfolin-4-il)fenilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

A-2194

Fenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2195

2-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2196

2-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

Nº

R2 R3 m R5

A-2197

2-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2198

2-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2199

3-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2200

3-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2201

3-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2202

3-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2203

4-Metilfenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2204

4-Metoxifenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2205

4-Clorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2206

4-Fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2207

2,4-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2208

2,6-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2209

3,5-Difluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2210

2,4-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2211

2,6-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2212

3,5-Diclorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2213

2-Cloro-4-fluorofenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2214

Piridin-2-ilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2215

Piridin-4-ilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2216

Tien-2-ilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2217

3-Trifluorometilfenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2218

3-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2219

4-(Morfolin-4-ilmetil)fenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2220

4-(Morfolin-4-il)fenilo Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2221

ciclopropilo n-Propilo 1 5-Cl

A-2222

ciclopropilo Alilo 1 5-Cl

A-2223

ciclopropilo Ciclopropilo 1 5-Cl

A-2224

ciclopropilo Ciclobutilo 1 5-Cl

A-2225

ciclopropilo Ciclopropilmetilo 1 5-Cl

A-2226

ciclopropilo 3-(Morfolin-4-ilo)propilo 1 5-Cl

A-2227

ciclopropilo Bencilo 1 5-Cl

A-2228

ciclopropilo 2-Feniletilo 1 5-Cl

A-2229

ciclopropilo Piridin-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2230

ciclopropilo 2-(Piridin-2-ilo)etilo 1 5-Cl

A-2231

ciclopropilo 3-(Piridin-3-ilo)etilo 1 5-Cl

A-2232

ciclopropilo 1,3-Benzoxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2233

ciclopropilo 1H-Bencimidazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2234

ciclopropilo 1,3-Oxazol-2-ilmetilo 1 5-Cl

A-2235

ciclopropilo 1,3-Tiazol-2-ilo 1 5-Cl

A-2236

ciclopropilo CH2-COO-CH3 1 5-Cl

La invención se refiere en particular a los compuestos de la fórmula I que se seleccionan entre el grupo que consiste en

N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(2-feniletil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[3-(piridin-2-il)propil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(prop-2-en-1-ilamino)butan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-[4-(Piridin-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-{4-[(1,3-Benzoxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dioxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, N-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-[2-Oxo-4-fenil-3-({[2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]carbonil}amino)butanoil]glicinato de metilo, N-[4-(Ciclopropilamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-1-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-{4-[(1,3-Oxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-{4-(Ciclopropilamino)-1-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3,4-dioxo-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida, 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, (2R)-N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(2-feniletil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, (2R)-N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[3-(piridin-2-il)propil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2R)-N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(prop-2-en-1-ilamino)butan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2R)-N-[4-(Piridin-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-{4-[(1,3-Benzoxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida, (2R)-N-(3,4-Dioxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2R)-N-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-[2-Oxo-4-fenil-3-({[2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]carbonil}amino)butanoil]glicinato de metilo, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-1-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida, (2R)-N-{4-[(1,3-Oxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-{4-(Ciclopropilamino)-1-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3,4-dioxo-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(2-feniletil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, (2R)-2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida, (2R)-2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, (2S)-N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[3-(piridin-2-il)propil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2S)-N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(prop-2-en-1-ilamino)butan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2S)-N-[4-(Piridin-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-{4-[(1,3-Benzoxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida, (2S)-N-(3,4-Dioxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2S)-N-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-[2-Oxo-4-fenil-3-({[2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]carbonil}amino)butanoil]glicinato de metilo, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-1-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida, (2S)-N-{4-[(1,3-Oxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-{4-(Ciclopropilamino)-1-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3,4-dioxo-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida, (2S)-2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida,

los tautómeros de los mismos, los hidratos de los mismos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos.

Los compuestos de la invención de la fórmula general I y los materiales de partida que se utilizan para prepararlos se pueden preparar de manera análoga a procesos conocidos en la química orgánica según se describen en trabajos de referencia de química orgánica, por ejemplo Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March “Advanced Organic Chemistry”, 5a edición, Wiley & Sons y la literatura citada en el mismo, y R. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2a edición, Weinheim, 1999 y la literatura citada en el mismo. Los compuestos de carboxamida de la invención de la fórmula general I se preparan ventajosamente usando los métodos que se describen a continuación y/o en la sección experimental.

Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de manera análoga a los esquemas y métodos descritos en el documento de Patente WO 99/54305, páginas 6-10 y en el documento de Patente WO 2008/080969, páginas 65-70. En el Esquema 1 se muestra un acceso importante a los compuestos de la fórmula I.

5

10

15

20

25

30

35

Esquema 1:

(R4)n imagen44O imagen45R1O imagen46O imagen47R1O(R4)nH

imagen48R3

imagen49R3 OH

N

N NN

imagen50

imagen51i)

imagen52+

H

imagen53HHH OH

imagen54OH N NN N

NN R2

imagen55R2

(II) (R5)m imagen56(III) (R5)m (IV)

(R4)n imagen57 imagen58O imagen59R1O imagen60R3

N ii)

N

H

H

imagen61O

N

imagen62

NN R2 (I)(R5)m imagen63

En el esquema 1, R1, R2, R3, R4, R5, m y n tienen los significados mencionados previamente.

En un primer paso i), el ácido carboxílico II se convierte por reacción con una amino hidroxi amida III en la correspondiente hidroxi diamida IV. En este sentido, normalmente se utilizan métodos convencionales de acoplamiento de péptidos, según se describe por ejemplo en R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 972-976, o en Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie, 4a edición, E5, Cap.

V. Puede ser ventajoso activar primero el ácido carboxílico II. Para tal fin, por ejemplo, el ácido carboxílico II se hace reaccionar con un agente de acoplamiento, por ejemplo una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), CDI (carbonildiimidazol), carbonildipirazol, DCI (diisopropilcarbodiimida) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) en la presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt), nitrofenol, pentafluorofenol, 2,4,5-triclorofenol o Nhidroxisuccinimida, para obtener un éster activado IIa. También puede ser ventajoso preparar el éster activado IIa en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria. Otros agentes de acoplamiento adecuados para el paso I son los mencionados para el siguiente paso iii), tales como derivados benzotriazol, derivados piridinotriazol y activadores de fosfonio.

El éster activado IIa se hace reaccionar luego con la amino hidroxi amida de la fórmula III o su sal de hidrohaluro para dar la hidroxi diamida IV. La reacción normalmente tiene lugar en disolventes inertes anhidros tales como hidrocarburos clorados, por ejemplo diclorometano o dicloroetano, éteres, por ejemplo tetrahidrofurano o 1,4-dioxano

o carboxamidas, por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona. El paso i) normalmente se lleva a cabo a temperaturas en el rango entre -20 °C y +25 °C.

A continuación, en un segundo paso ii), el compuesto de hidroxi diamida IV se oxida al compuesto de carboxamida I de la invención. Hay diversas reacciones de oxidación convencionales que son apropiadas para ello (véase R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 y siguientes) tales como, por ejemplo, la oxidación de Swern y oxidaciones análogas a la de Swern (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, páginas 857870) o la oxidación de Pfitzner-Moffatt. Los agentes oxidantes apropiados son dimetilsulfóxido (DMSO) en combinación con diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, dimetilsulfóxido combinado con el complejo piridina-SO3 o dimetilsulfóxido combinado con cloruro de oxalilo, hipoclorito de sodio/TEMPO (S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2918-2929) o compuestos de yodo hipervalentes tales como el reactivo de Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) o IBX (J. Org. Chem. 1995, 60, 7272). Según el agente oxidante utilizado, la oxidación del compuesto de hidroxi amida VI tiene lugar a temperaturas de -50 a +25 °C.

Como alternativa, los compuestos de la fórmula I también se pueden preparar de acuerdo con la ruta de síntesis representada en el esquema 2.

Esquema 2:

imagen64

En el esquema 2, R1, R2, R3, R4, R5, m y n tienen los significados mencionados previamente y la variable PG es un 5 grupo protector.

En un primer paso i), el ácido carboxílico II se convierte por reacción con un amino hidroxi éster V en el correspondiente hidroxi amido éster VI usando el procedimiento descrito previamente para el paso análogo i) del esquema 1. El grupo protector PG del compuesto VI puede ser cualquier grupo protector conocido en la técnica por 10 ser adecuado para bloquear grupos ácido carboxílico y se selecciona preferentemente entre alquilos C1-C6, en particular metilo y etilo. En el subsiguiente paso ii) se elimina el grupo protector PG usando métodos convencionales. En el caso de que PG sea un grupo alquilo la reacción se realiza preferentemente por tratamiento del compuesto VI con una base en un medio acuoso, por ejemplo hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano (THF)/agua. En el siguiente paso iii) el ácido carboxílico resultante se acopla con la amina VII a la hidroxi diamida IV empleando un

15 método de acoplamiento de péptidos como se describió previamente para el paso i) del esquema 1. El compuesto IV se convierte luego en el compuesto I de interés de acuerdo con el paso ii) del proceso precedente representado en el esquema 1.

Las amino hidroxi amidas III se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar mediante los procesos

20 divulgados en la literatura (véase, por ejemplo, S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929 o J. P. Burkhardt et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3433-3436) o de manera análoga a los procesos descritos en los ejemplos de preparación.

Los 3-(S)-diastereómeros III' de los derivados de propanamida III que están deuterados en la posición 3, se pueden

25 sintetizar comenzando a partir del alquinol VIII de manera análoga al proceso de 9 pasos descrito por F. Maltais et al., J. Med. Chem. 2009, 52 (24), 7993-8001 (DOI 10.1021/jm901023f), como se muestra a continuación. De acuerdo con este proceso, la resolución quiral de la mezcla racémica obtenida como compuesto intermedio se efectúa por amidación con ácido desoxicólico. El empleo de los compuestos III' en la síntesis del esquema 1, permite obtener los compuestos I-D que se encuentran en configuración S en el átomo de carbono que lleva el radical R1.

30 R1

imagen65ODOH

imagen66H

imagen67 imagen68R3 R1

N H N

imagen69

H OH

(VIII) (III')

Las aminas VII y los amino hidroxi ésteres V se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procesos establecidos. Los derivados de los compuestos V que llevan hidrógeno en lugar de deuterio

35 en el átomo de carbono unido a R1, se pueden obtener usando una variante evidente del proceso mencionado previamente de F. Maltais et al.

El ácido carboxílico II se puede preparar hidrolizando el éster carboxílico IX con ácidos o bases en condiciones en general comunes. La hidrólisis se efectúa preferentemente con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos o 40 metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un medio acuoso,

tal como en una mezcla de agua y disolventes orgánicos, por ejemplo alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, a temperatura ambiente o a temperaturas altas tales como 25-100 °C.

(R4)n imagen70O (R4)n imagen71O

OR7 OH

imagen72N

imagen73

imagen74

NN imagen75N

NN R2

R2

(R5)m imagen76(R5)m imagen77

(IX) (II) 5

En las fórmulas II y IX, R2, R4, R5, m y n tienen los significados mencionados previamente. En la fórmula IX, R7 es alquilo, preferentemente alquilo C1-C6.

El éster carboxílico de la fórmula IX se puede obtener ventajosamente haciendo reaccionar el éster carboxílico de la 10 fórmula general X con un compuesto de pirazol XI, véase el Esquema 3.

Esquema 3:

(R4)imagen78O (R4)n imagen79O imagen80n

H

OR7 OR7 imagen81NN

imagen82+

imagen83R2 imagen84N

imagen85

NN N R2

LG (R5)m (R5)m imagen86

(X) (XI) (IX)

15 En el Esquema 3, LG representa un grupo saliente nucleofílicamente desplazable. Los ejemplos de grupos salientes nucleofílicamente desplazables apropiados son halógenos, por ejemplo cloro o bromo o tosilato. R7 es alquilo, preferentemente alquilo C1-C6. R2, R4, R5, m y n tienen los significados mencionados previamente.

Según se muestra en el Esquema 3, se hace reaccionar un éster X con un compuesto pirazol apropiado de la

20 fórmula XI. La reacción se lleva a cabo normalmente en condiciones convencionales en presencia de una base en un disolvente inerte a temperaturas altas. Cuando fuera apropiado, puede ser ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de cantidades catalíticamente activas de un metal de transición, en particular de un metal del grupo 10 o 11 de la tabla periódica.

25 La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperatura elevada sin diluyente o en un disolvente inerte tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, carboxamidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida o N-metilpirrolidona, o un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o bien, o-, m-o pxileno. La reacción tiene lugar en presencia de bases inorgánicas u orgánicas y de un éter corona. Las bases inorgánicas apropiadas son amidas con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como amida de sodio,

30 carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o hidruros de metales alcalinos, tal como hidruro de sodio. Las bases orgánicas apropiadas son aminas terciarias, tales como, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina. Un éter corona apropiado es 18-corona-6. Cuando fuera apropiado se agrega una sal de Cu(I) tal como, por ejemplo, CuI, CuCN, Cu2O como catalizador (véanse, por ejemplo, los documentos de Patente US 4.826.835 y WO 88/00468).

35 Los compuestos de pirazol XI se pueden adquirir o se pueden preparar mediante métodos convencionales, que se resumen brevemente más adelante, a partir de precursores que se pueden obtener comercialmente.

Los métodos generales para preparar pirazoles de la fórmula general XI se describen, por ejemplo, en R. Fusco en

40 “The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Pyrazols, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazols and Condensed Rings”, Wiley, R. H., editor; Wiley: Nueva York, 1967; Vol. 22, páginas 1-174; o J. Elguero, en “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”; Potts, K. T., Ed.; Pergamon: Oxford 1984; Vol. 5, páginas 291-298. Uno de los métodos que se utilizan más comúnmente es la ciclocondensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos o análogos correspondientemente reactivos con hidrazina o derivados de hidrazina sustituidos.

45 Los pirazoles 3-aril-o 3-heteroaril-sustituidos XI se preparan de una manera particularmente ventajosa haciendo reaccionar hidrazina con compuestos de 1-aril-o 1-heteroaril-3-dimetilamino-2-propeno de manera análoga a los procesos descritos, por ejemplo, en M. A. Halcrow et al.; J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1997, páginas 4025-4035. Los 1-aril-o 1-heteroaril-3-dimetilamino-2-propenos necesarios como material de partida se pueden preparar fácilmente condensando los compuestos de acetilo aromáticos análogos con dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (o de manera análoga usando el correspondiente dietil acetal). La reacción se lleva a cabo normalmente sin diluyente o en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida o tolueno, a temperaturas altas. Es particularmente ventajoso introducir la energía de activación necesaria para la reacción en la mezcla de reacción también por medio de microondas y llevar a cabo la reacción a presión alta según se describe en A. K. Pleier, Synthesis 2001, 1, páginas 55-62.

Otra posibilidad general para preparar pirazoles sustituidos de la fórmula XI es el acoplamiento de Suzuki de los ácidos pirazolborónicos o ésteres pirazolborónicos apropiados según se describe por ejemplo en: N. Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48 (5), páginas 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), páginas 1547-1552; C. Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, páginas 3243-3253. Una alternativa apropiada es también el acoplamiento de Stille de derivados halogenados de pirazol con organilos de estaño apropiados según describe por ejemplo J. Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, páginas 563-566.

Las mezclas de reacción se recogen de manera convencional, por ejemplo mezclándolas con agua, separando las fases y, cuando fuera apropiado, purificando los productos en bruto por cromatografía. En algunos casos los compuestos intermedios y productos finales se obtienen en la forma de aceites viscosos incoloros o de color pardusco pálido, que se liberan de compuestos volátiles o se purifican a presión reducida y a una temperatura moderadamente alta. Si los compuestos intermedios y productos finales se obtienen como sólidos, la purificación también se puede realizar por recristalización o digestión.

Si los compuestos I individuales no se pueden obtener por las rutas descritas anteriormente, se pueden preparar por derivatización de otros compuestos I.

Los compuestos de la invención muestran valores de Ki extremadamente bajos con respecto a la inhibición de calpaína y por lo tanto permiten una inhibición eficaz de la calpaína, especialmente la calpaína I, a niveles bajos en suero. Los compuestos de la invención muestran normalmente valores de Ki con relación a la inhibición in vitro de calpaína < 1500 nM, preferentemente < 800 nM, en particular < 400 nM y específicamente ≤ 250 nM. Por lo tanto, los compuestos de la invención son particularmente apropiados para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína.

Además, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de calpaína, es decir, la inhibición de otras cisteína proteasas tales como catepsina B, catepsina K, catepsina L o catepsina S solamente tiene lugar a concentraciones que son claramente mayores que las concentraciones necesarias para la inhibición de calpaína. Por lo tanto, los compuestos de la invención deberían mostrar claramente menos efectos secundarios que los compuestos de la técnica anterior que comparativamente no son selectivos con relación a la inhibición de calpaína y asimismo inhiben otras cisteína proteasas.

Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina B, expresada en la forma de una proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina B y la Ki para la inhibición de calpaína ≥ 5, en particular ≥ 9 y específicamente ≥ 30.

Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina K, expresada en la forma de una proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina K y la Ki para la inhibición de calpaína ≥ 5, en particular ≥ 9 y específicamente ≥ 30.

Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina L, expresada en la forma de una proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina L y la Ki para la inhibición de calpaína ≥ 5, en particular ≥ 10 y específicamente ≥ 50.

Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina S, expresada en la forma de una proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina S y la Ki para la inhibición de calpaína ≥ 5, en particular ≥ 10 y específicamente ≥ 50.

Además, los compuestos de la presente invención presentan una mayor estabilidad en el citosol de células humanas, que contribuye marcadamente a su buena estabilidad metabólica global. La estabilidad citosólica se puede medir, por ejemplo, incubando una solución de un compuesto de la invención con citosol de hígado de especies particulares (por ejemplo, rata, perro, mono o ser humano) y determinando la semivida del compuesto en estas condiciones. A partir de las semividas más largas, es posible concluir que hay una mejora en la estabilidad metabólica del compuesto. La estabilidad en presencia de citosol de hígado humano es de particular interés porque permite predecir la degradación metabólica del compuesto en el hígado humano. Por ello, es más probable que los compuestos con mayor estabilidad citosólica se degraden a velocidades reducidas en el hígado. Una degradación metabólica más lenta en el hígado puede causar a su vez concentraciones más altas y/o de mayor duración (niveles eficaces) del compuesto en el cuerpo, de manera que aumenta la semivida de eliminación de los compuestos de la invención. Los niveles eficaces mayores y/o de mayor duración pueden causar una mejor eficacia del compuesto en el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades dependientes de calpaína. Una estabilidad metabólica mejorada también puede causar un aumento de la biodisponibilidad después de la administración oral, porque el compuesto se somete, después de absorberse en el intestino, a una menor degradación metabólica en el hígado (denominado efecto de primera pasada). Una mayor biodisponibilidad oral permitirá una mejor eficacia del compuesto después de la administración oral, debido al aumento de la concentración (nivel eficaz) del compuesto.

Por lo tanto, debido a su mayor estabilidad citosólica los compuestos de la invención permanecen en el citosol durante períodos prolongados, es decir presentan una menor eliminación citosólica, y por ello deberían mostrar una farmacocinética humana mejorada.

Por lo tanto, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención presentan una eliminación citosólica en el citosol de hígado humano ≤ 30 µl/min/mg, en particular ≤ 15 µl/min/mg.

La estabilidad citosólica mejorada de los compuestos de acuerdo con la presente invención probablemente se debe principalmente a su menor susceptibilidad a las aldo-ceto reductasas (AKR) que intervienen en la degradación metabólica de los compuestos que tienen un grupo carbonilo en el citosol de hígado de seres humanos y monos. Por consiguiente, la reducción catalizada por AKR de las cetoamidas de la fórmula I debería ser menos pronunciada que en el caso de las cetoamidas menos estables. Por ende, la relación de la concentración del compuesto precursor, es decir la cetoamida de la fórmula I, con respecto a la concentración del metabolito, es decir la hidroxiamida proveniente de la cetoamida, es una medida de la estabilidad de los compuestos de la invención.

Por consiguiente, los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen, después de una incubación en hepatocitos humanos durante 4 horas, una relación de la concentración del metabolito de hidroxiamida con respecto a su correspondiente compuesto precursor de la fórmula I ≤ 5, en particular ≤ 2 y específicamente ≤ 0,5.

Debido a su efecto inhibidor sobre la calpaína, su selectividad por la calpaína en comparación con otras cisteína proteasas y su estabilidad citosólica, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus tautómeros, sus hidratos y sus sales farmacéuticamente adecuadas son particularmente adecuados para el tratamiento de un trastorno o de una afección que está asociada con una actividad elevada de calpaína como se describe, por ejemplo, en la técnica anterior citada al comienzo.

Los trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína comprenden, en particular, trastornos neurodegenerativos, en especial aquellos trastornos neurodegenerativos que se producen como resultado de un déficit de suministro crónico al cerebro, de una isquemia (accidente cerebrovascular) o de un traumatismo tal como un traumatismo cerebral, y de los trastornos neurodegenerativos del mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington, también esclerosis múltiple y los daños al sistema nervioso asociados con los mismos, en especial daños al nervio óptico (neuritis óptica) y los nervios que controlan el movimiento ocular. Por lo tanto, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al tratamiento de trastornos neurodegenerativos, en especial de los trastornos neurodegenerativos mencionados anteriormente en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dichos trastornos.

Los trastornos asociados con una actividad elevada de calpaína también incluyen epilepsia. Por lo tanto, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al tratamiento de la epilepsia en seres humanos, y con el uso de los compuestos de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.

Los trastornos o afecciones asociados con una actividad elevada de calpaína también incluyen dolor y afecciones dolorosas. Por lo tanto, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al tratamiento del dolor y las afecciones dolorosas en mamíferos, en especial en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor y las afecciones dolorosas.

Los trastornos o afecciones asociados con una actividad elevada de calpaína también incluyen lesiones cardíacas posteriores a isquemias cardíacas, lesiones renales después de isquemias renales, lesiones del músculo esquelético, distrofias musculares, daños debidos a la proliferación de células de músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas oftalmológicas o restenosis de vasos sanguíneos después de una angioplastia. Por lo tanto, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con un daño cardíaco posterior a isquemias cardiacas, daño renal posterior a isquemias renales, daño al músculo esquelético, distrofias musculares, daños debidos a la proliferación de células de músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas oftalmológicas o restenosis de vasos sanguíneos posterior a una angioplastia en mamíferos, en especial en seres humanos, y al uso de los compuestos de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dichos trastornos.

También resulta que la inhibición de calpaína suscita efectos citotóxicos sobre las células tumorales. Por lo tanto, los compuestos de la invención son apropiados para una quimioterapia de tumores y sus metástasis. Por lo tanto, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al uso de los compuestos de la invención en la terapia de tumores y metástasis, y a su uso en la elaboración de un medicamento para la terapia de tumores y metástasis.

También se ha descubierto que diversas discapacidades asociadas con un trastorno por VIH, en especial los daños en los nervios (neurotoxicidad inducida por VIH), están mediadas por calpaína y por lo tanto la inhibición de calpaína permite tratar o aliviar dichas discapacidades. Por lo tanto, los compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento de pacientes con VIH. Por lo tanto, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de pacientes infectados con VIH, en especial para el tratamiento de las discapacidades causadas por una neurotoxicidad inducida por VIH, y a su uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de pacientes con VIH.

También se ha descubierto que la liberación de interleuquina-I, TNF o péptidos beta-amiloides (Aβ o péptidos Aβ) se puede reducir o inhibir completamente por inhibidores de calpaína. Por lo tanto, se pueden tratar las discapacidades

o los trastornos asociados con niveles altos de interleuquina-I, TNF o Aβ usando los compuestos de la invención de la fórmula I, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente adecuadas. Por lo tanto, las realizaciones preferidas de la invención se refieren al uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de discapacidades o trastornos asociados con niveles altos de interleuquina-I, TNF o Aβ tales como reumatismo, artritis reumatoide y a su uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dichas discapacidades o trastornos.

Resulta además que la inhibición de calpaína es adecuada para el tratamiento de una infección por protozoarios (infección por protistas) como malaria o toxoplasmosis (Li et al., Mol Biochem Parasitol 2007; 155(1) 26–32; Jung et al. Archives of Pharmacol Research (2009), 32(6), 899-906). Por ende, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de infecciones por protozoarios como malaria o toxoplasmosis y para su uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dichos trastornos o discapacidades.

Además de la estabilidad citosólica mejorada, los compuestos de la presente invención también se distinguen por una buena estabilidad contra la degradación en microsomas de hígado. La estabilidad microsomal de un compuesto se puede medir, por ejemplo, incubando una solución de dicho compuesto con microsomas de hígado provenientes de especies particulares (por ejemplo de rata, perro o seres humanos) y determinando la semivida del compuesto en dichas condiciones (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). Su buena estabilidad microsomal contribuye a la estabilidad metabólica mejorada global de los compuestos de la invención.

Los compuestos de la presente invención también se caracterizan por mostrar una actividad farmacológica mejorada, en comparación con los compuestos de carboxamida divulgados en la técnica anterior, en los pacientes o modelos animales pertinentes, permitiendo indicaciones de pronóstico para su uso en tratamientos.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas (es decir, medicamentos) que comprenden al menos un compuesto de la presente invención y, cuando fuera apropiado, uno o más vehículos de fármaco adecuados.

Los vehículos de fármaco se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la elaboración de composiciones farmacéuticas para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, y se pueden administrar a animales o seres humanos en formas de dosificación unitaria, mezcladas con vehículos farmacéuticos convencionales, para la profilaxis o el tratamiento de las discapacidades o enfermedades mencionadas anteriormente.

Las formas de dosificación unitaria que son apropiadas incluyen formas para la administración oral, como por ejemplo comprimidos, cápsulas de gelatina, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones para administración oral, formas para administración sublingual, bucal, intratraqueal o intranasal; aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y formas de administración rectal.

Los compuestos de la invención se pueden utilizar en cremas, ungüentos o lociones para administración tópica.

Para conseguir el efecto profiláctico o terapéutico deseado, las dosis del ingrediente activo básico pueden variar entre 0,01 y 50 mg por kg de peso corporal y por día.

Cada dosis unitaria puede comprender entre 0,05 y 5000 mg, preferentemente entre 1 y 1000 mg, del ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéutico. Esta dosis individual puede administrarse entre 1 y 5 veces por día, de modo que se administra una dosis diaria entre 0,5 y 25000 mg, preferentemente entre 1 y 5000 mg.

Si se prepara una composición sólida en la forma de comprimidos, el ingrediente principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio, etc.

Los comprimidos se pueden recubrir con sacarosa, un derivado de celulosa u otra sustancia apropiada o se pueden tratar de otra manera para que muestren una actividad prolongada o demorada y para liberar de manera continua una cantidad predeterminada del ingrediente activo básico.

Se obtiene una preparación en la forma de cápsulas de gelatina mezclando el ingrediente activo con un diluyente y recogiendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blanda o dura.

Una preparación en la forma de un jarabe o elixir o para administrar en forma de gotas puede comprender ingredientes activos junto con un edulcorante, preferentemente bajo en calorías, metilparabeno o propilparabeno como antisépticos, un saborizante y un colorante apropiado.

Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden comprender los ingredientes activos mezclados con dispersantes, agentes humectantes o agentes de suspensión tales como polivinilpirrolidonas, y edulcorantes o mejoradores del sabor.

La administración rectal se efectúa mediante el uso de supositorios que se preparan con aglutinantes que se funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles. La administración parenteral se realiza usando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que comprenden dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente apropiados, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol.

El ingrediente activo básico también se puede formular como microcápsulas o liposomas/centrosomas, de ser apropiado con uno o más vehículos o aditivos.

Además de los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros, sus hidratos o sus sales farmacéuticamente adecuadas, las composiciones de la invención pueden comprender otros ingredientes activos básicos que puedan ser beneficiosos para el tratamiento de las discapacidades o enfermedades indicadas previamente.

Por lo tanto, la presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas en las que hay presentes diversos ingredientes activos básicos juntos, donde por lo menos uno de ellos es un compuesto de la invención.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin restringir la misma. Según el manejo de la reacción y el aislamiento y purificación, los compuestos de la invención están presentes como mezclas de compuestos de la fórmula I y los correspondientes hidratos de la fórmula I-H. En general, la conversión en los compuestos de carbonilo puros tiene lugar por tratamiento de las sustancias con HCl en un disolvente inerte.

Ejemplos de preparación

Los compuestos intermedios usados se encontraron disponibles en el mercado o se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento de Patente WO 2008/080969.

Ejemplo 1:

N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(2-feniletil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida

1.1 3-(2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo

Se agregaron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N´-etilcarbodiimida (EDC) (4,47g, 23,3 mmol), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (HOBt) (3,57g, 23,3 mmol) y trietilamina (Et3N) (4,5 ml, 32,3 mmol) de forma sucesiva a una solución de ácido 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotínico (6,0 g, 21,8 mmol) y cloruro de 4-etoxi-3-hidroxi-4-oxo1-fenilbutan-2-aminio (6,60 g, 25,4 mmol) en diclorometano (300 ml) a 5 °C, y la mezcla se agitó a 5 °C durante aproximadamente 5 minutos. El pH se ajustó a 10 agregando 6 ml de Et3N, la mezcla se agitó durante 1 h a 5 °C y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró luego a presión reducida, se vertió sobre 1000 ml de agua, el precipitado formado se retiró por filtración con succión y se secó al vacío para dar 7,8 g, que se trataron con 100 ml de metil-terc-butiléter para dar 7,39 g del producto deseado; ESI-MS [M+H]+: 489,2.

1.2 Ácido 3-(2-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico

A una suspensión de 3-(2-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo (4500 mg, 9,21 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (500 ml) se agregó hidróxido de litio (LiOH) (441 mg, 18,42 mmol) en agua (100 ml), y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Una vez completa la reacción (tlc: CH2Cl2 + 10 % (v/v) de metanol) la mezcla se concentró a presión reducida y luego de la adición de agua (300 ml) se acidificó usando HCl 2 N. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó para dar 4,13 g de un sólido amorfo blanco. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12,78 (ancho, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,18 (m, 6H), 7,0 (m, 1H), 5,26 (ancho, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,82 y 2,67 (cada uno m, 1H).

1.3 2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-oxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida

Siguiendo el procedimiento que se ha descrito para el paso de reacción 1.1, se convirtieron ácido 3-(2-(3-(4fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico y 2-feniletanamina en la amida correspondiente usando EDC y HOBt. Como tratamiento posterior la mezcla obtenida se concentró, y se vertió sobre 100 ml de agua. El precipitado formado se retiró por filtración y se secó para dar 399 mg de un sólido amorfo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 + 0 a 5 % (v/v) de metanol). Las fracciones combinadas se concentraron a presión reducida para dar 790 mg de un aceite transparente, que solidificó al tratarse con diclorometano y n-pentano para dar 211 mg de un sólido amorfo blanco; ESI-MS [M+H]+: 564,2.

1.4 N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(2-feniletil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida

Se agregaron EDC (520 mg, 2,71 mmol) y ácido 2,2-dicloroacético (0,14 ml, 1,69 mmol) a una solución de 2-(3-(4fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-oxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida (191 mg, 0,339 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (9 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Como tratamiento posterior la mezcla de reacción se mezcló con 100 ml de salmuera y solución sat. de NaHCO3 (1:1 (v/v)) durante 10 minutos. El sólido resultante se retiró por filtración con succión, se lavó con agua y se secó para dar 161 mg del producto crudo, el cual se recristalizó desde acetato de etilo para dar 92 mg de un sólido amorfo blanco; ESI-MS [M+H]+: 562,3. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,93 (m, 1h), 8,83 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (m, 10H), 6,99 (m , 1H), 5,56 (m, 1H), 3,35 (m, superpuesto con agua), 3,07 (m, 1H), 2,77 (m, 3H).

Ejemplo 2:

N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida

2.1 2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 3-(2-(3-(4fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con piridin-2-ilmetilamina; ESI-MS [M+H]+: 551,5.

2.2 N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida

Se oxidó 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 549,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 9,29 (m, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,48 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (m, 9H), 7,0 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,15 y 2,80 (cada uno m, 1H).

Ejemplo 3:

N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida

3.1 2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 3-(2-(3-(4fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 2-(piridin-2-il)etilamina; ESI-MS [M+H]+: 565,2.

3.2 N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida

Se oxidó 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(2-(piridin-2-il)etilamino)butan-2il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 563,3. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,95 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (m ,2H), 7,76 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,16 (m, 9H), 6,99 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,70 (m, 1H).

Ejemplo 4:

N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[3-(piridin-2-il)propil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida

4.1 2-(3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 3-(2-(3-(4fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con 3-(piridin-2-il)propilamina; ESI-MS [M+H]+: 579,2.

N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[3-(piridin-2-il)propil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida

Se oxidó 2-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(3-(piridin-2-il)propilamino)butan-2il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 577,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,96 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,17 (m, 9H), 7,05 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), ,13 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).

Ejemplo 5:

N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

5.1 2-Hidroxi-4-fenil-3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-butanoato de etilo

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.1 comenzando a partir de ácido 2-(3-fenil-1Hpirazol-1-il)nicotínico y cloruro de 4-etoxi-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-aminio; ESI-MS [M+H]+ = 471,2.

5.2 Ácido 2-hidroxi-4-fenil-3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico

Se saponificó 2-hidroxi-4-fenil-3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-butanoato de etilo de manera análoga al paso de reacción 1.2; ESI-MS [M+H]+: 443,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,54 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 2,80 y 2,67 (cada uno m, 1H).

5.3 N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 2-hidroxi-4-fenil3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con ciclopropilamina; ESI-MS [M+H]+: 482,2.

5.4 N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

Se oxidó N-(4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 480,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,91 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,27 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 5,57 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 0,89 y 0,58 (cada uno m, 2H).

Ejemplo 6:

N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(prop-2-en-1-ilamino)butan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

6.1 N-(4-(Alilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 2-hidroxi-4-fenil3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con alilamina; ESI-MS [M+H]+: 482,2.

6.2 N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(prop-2-en-1-ilamino)butan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

Se oxidó N-(4-(alilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 480,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 9,09 (dd, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,17 (m, 5H), 7,0 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,31 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,12 y 2,87 (cada uno m, 1H).

Ejemplo 7 (comparativo):

N-(4-(Metilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

7.1 N-(3-Hidroxi-4-(metilamino)-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 2-hidroxi-4-fenil3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con metilamina; ESI-MS [M+H]+: 456,2.

7.2 N-(4-(Metilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

Se oxidó N-(3-hidroxi-4-(metilamino)-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 454,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,92 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (m, 5h), 6,98 (d, 1H), 5,57 (m, 1H), 3,10 y 2,67 (cada uno m, 1H), 2,67 (s, 3H).

Ejemplo 8:

N-[4-(Piridin-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

8.1 N-(3-Hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 2-hidroxi-4-fenil3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con piridin-2-ilmetilamina; ESI-MS [M+H]+: 533,2.

8.2 N-[4-(Piridin-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

Se oxidó N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 531,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 9,48 (m, 1H), 9,19 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38-7,13 (m, 11H), 7,00 (d, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,14 y 2,82 (cada uno m, 1H).

Ejemplo 9:

N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

9.1 N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 2-hidroxi-4-fenil3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con ciclopropilmetilamina; ESI-MS [M+H]+: 496,2.

9.2 N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

Se oxidó N-(4-(ciclopropilmetilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 494,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,94 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,14 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 0,97 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).

Ejemplo 10:

N-(4-(Ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

10.1 N-(4-(Ciclobutilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 2-hidroxi-4-fenil3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con ciclobutilamina; ESI-MS [M+H]+: 496,2.

10.2 N-(4-(Ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

Se oxidó N-(4-(ciclobutilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 494,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,92 (m, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,12 y 2,75 (cada uno m, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,64 (m, 2H).

Ejemplo 11:

N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

11.1 N-(3-Hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 2-hidroxi-4-fenil3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con n-prop-1-ilamina; ESI-MS [M+H]+: 484,2.

11.2 N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

Se oxidó N-(3-hidroxi-4-oxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 482,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,93 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 3,11 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,82 (m, 3H).

Ejemplo 12:

N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

12.1 2-(4-Fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etilo

A una solución de fluoro-3-fenil-1H-pirazol (preparación de acuerdo con Hanamoto, T. et al.; Tetrahedron 2007, 63 (23), 5062-5070) (0,95 g, 5,86 mmol) y 2-cloro-nicotinato de etilo (2,3 g, 12,39 mmol) en DMF (35 ml) se agregaron K2CO3 (2,2 g, 15,92 mmol), 18-corona-6 (0,15 g, 0,568 mmol) y yoduro de potasio (0,10 g, 0,602 mmol) y la mezcla se calentó a 135 °C durante 2 h. Una vez completa la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano (210 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó, se retiró por filtración y se concentró para dar 3,0 g de un aceite amarillo, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 + 0-4 % (v/v) de metanol). Luego de la evaporación de las fracciones con producto combinadas se obtuvieron 1,49 g del producto deseado como un aceite; ESI-MS [M+H]+: 312,1.

12.2 Ácido 2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotínico

A 2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etilo (1,49 g, 4,79 mmol) en metanol (40 ml) se agregaron 8,5 ml de una solución acuosa de NaOH 2 M (17 mmol) por goteo a 10 °C, y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego durante 3h a 65 °C. Una vez completa la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en agua y se acidificó usando HCl 2 N. El precipitado formado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1,23 g de un sólido amorfo blanco; ESI-MS [M+H]+: 284,1.

12.3 4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamato de terc-butilo

A ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico (3 g, 10,16 mmol), se agregaron ciclopropanamina (780 µl, 11,26 mmol) en diclorometano (70 ml) a 5 °C, EDC (2,4 g, 12,52 mmol), HOBt (1,9 g, 12,41 mmol) y Et3N (3 ml, 21,52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Una vez completa la reacción, se agregó diclorometano (100 ml), la solución se lavó con agua y salmuera, se secó, se retiró por filtración con succión y se concentró para dar 3,9 g de un aceite marrón que se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 + 5-30 % (v/v) de metanol). Luego de la evaporación de las fracciones con producto combinadas se obtuvieron 0,82 g de un aceite pálido; ESI-MS [M-Boc+H]+: 235,1.

12.4 Cloruro de 4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-aminio

Se agitó 4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamato de terc-butilo (780 mg, 2,332 mmol) en diclorometano (30 ml) junto con 2 ml de HCl (solución 4 M en dioxano) durante 3 h a temperatura ambiente, luego se agregaron 1 ml de HCl y 5 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida, se coevaporó 2 x con tolueno, luego se trató el residuo con n-pentano y se secó para dar 550 mg de un sólido blanco; ESI-MS [M+H]+: 235,1.

12.5 N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.1 haciendo reaccionar ácido 2-(4-fluoro-3-fenil1H-pirazol-1-il)nicotínico y cloruro de 4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-aminio. El producto en bruto obtenido se trató con una mezcla de diclorometano y n-pentano para dar 148 mg del producto deseado; ESI-MS [M+H]+: 500,2.

12.6. N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

Se oxidó N-(4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1,4 dando 113 mg del producto como un sólido blanco; ESI-MS [M+H]+: 498,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,95 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,15 (m, 5H), 5,55 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 0,43 (m, 2H).

Ejemplo 13:

N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

13.1 N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-4-oxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 2-hidroxi-4-(4fluorofenil)-3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con ciclopropilamina; ESI-MS [M+H]+: 500,2.

13.2 N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

Se oxidó N-(4-(ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-4-oxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 498,15. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,90 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (m, 12H), 6,97 (m, 3H), 5,50 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,67 (m, 3H), 0,66 (m, 2H), 0,47 (m, 2H).

Ejemplo 14:

N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

14.1 Ácido 4-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico

Se saponificó 2-hidroxi-4-(3-fluorofenil)-3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)-butanoato de etilo de manera análoga al paso de reacción 1.2; ESI-MS [M+H]+: 461,15.

14.2 N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-4-oxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 4-(3-fluorofenil)-2hidroxi-3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con ciclopropilamina; ESI-MS [M+H]+: 500,2.

14.3 N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

Se oxidó N-(4-(ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-4-oxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 498,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,94 (m 1H), 8,70 (m, 1H), 8,48 (m ,1H), 8,38 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,99 (m, 4H), 5,51 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).

Ejemplo 15:

N-{4-[(1,3-Benzoxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

15.1 N-(4-(Benzo[d]oxazol-2-ilmetilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 4-fenil-2-hidroxi3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con benzo[d]oxazol-2-ilmetilamina; ESI-MS [M+H]+: 573,2.

15.2 N-{4-[(1,3-Benzoxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

Se oxidó N-(4-(Benzo[d]oxazol-2-ilmetilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 571,2. RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 9,48 (m, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,72 (m, 6H), 7,39 (m, 5H), 7,33 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 4,65 (d, 2H), 3,16 y 2,82 (cada uno m, 1H).

Ejemplo 16:

N-(4-(Bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

16.1 N-(4-(Bencilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 4-fenil-2-hidroxi3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con bencilamina; ESI-MS [M+H]+: 532,2.

16.2 N-(4-(Bencilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

Se oxidó N-(4-(bencilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 530,2.

RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 9,25 (t, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 8H), 7,09 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,05 y 2,82 (cada uno m, 1H). Ejemplo 17: N-(3,4-Dioxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

17.1 N-(3-Hidroxi-4-oxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 4-fenil-2-hidroxi3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico con 2-feniletilamina; ESI-MS [M+H]+: 546,2.

17.2 N-(3,4-Dioxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida Se oxidó N-(3-hidroxi-4-oxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida de manera análoga al paso de reacción 1.4; ESI-MS [M+H]+: 544,2.

RMN 1H (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8,09 (m, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 13H), 6,99 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,75 (m, superpuesto con agua), 3,07 (m, 1H), 2,73 (m, 3H). Ejemplo 18 (comparativo): N-(3-Amino-1-bencil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida El compuesto del título es idéntico al compuesto del Ejemplo 38 del documento de Patente WO 08/080969 y se

preparó como se describe en el mismo. Ejemplo 19: N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida

19.1 N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 500,2.

19.2

N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 498,2.

RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,92 (d, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,55 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,15 (m, 5H), 5,55 (m, 1H), 3,10 y 2,74 (cada uno m, 1H), 2,67 (d, 1H). Ejemplo 20: N-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

20.1

N-(4-((1H-Benzo[d]imidazol-2-il)metilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 572,3.

20.2

N-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 570,3.

RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 9,15 (m, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,57 (d, 1h), 8,50 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,18 (m, 5H), 7,02 (s, 1H), 5,54 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,17 y 2,86 (cada uno dd, 1H). Ejemplo 21: N-[2-Oxo-4-fenil-3-({[2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]carbonil}amino)butanoil]glicinato de metilo

21.1

2-(2-Hidroxi-4-fenil-3-(2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanamido)acetato de metilo ESI-MS [M+H+]: 514,2.

21.2 N-[2-Oxo-4-fenil-3-({[2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]carbonil}amino)butanoil]glicinato de metilo

ESI-MS [M+H+]: 512,2. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 9,15 (m, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,18 (m, 5H), 7,02 (s, 1H), 5,54 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,17 y 2,86 (cada uno dd, 1H).

Ejemplo 22:

N-[4-(Ciclopropilamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

22.1 N-[4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 512,2.

22.2 N-[4-(Ciclopropilamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 510,2. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,87 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,08 (d, 1h), 6,99 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 0,67 y 0,57 (cada uno m, 2H).

Ejemplo 23:

N-[4-(Ciclopropilamino)-1-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

23.1 N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-1-(4-(2-(4-morfolinil)etoxi)fenil)-4-oxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 611,3.

23.2

N-[4-(Ciclopropilamino)-1-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 609,3. Ejemplo 24: N-{4-[(1,3-Oxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

24.1

N-(3-Hidroxi-4-(oxazol-2-ilmetilamino)-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 523,3.

24.2

N-{4-[(1,3-Oxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 521,2.

RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 9,38 (m, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,48 (d, 1h), 8,07 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,19 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,15 y 2,84 (cada uno dd, 1H). Ejemplo 25: N-{4-(Ciclopropilamino)-1-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3,4-dioxo-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

25.1

N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-1-(4-(morfolinometil)fenil)-4-oxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 581,2.

25.2 N-{4-(Ciclopropilamino)-1-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3,4-dioxo-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 579,3. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,94 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,12 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 5,57 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,33 (superpuesto con agua), 3,10 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 1,03 y 0,67 (cada uno m, 2H).

Ejemplo 26:

N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida

26.1 N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(3-morfolinofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 567,2.

26.2 N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 565,2. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,85 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,71 (m 1H), 7,46 (m 1H), 7,44 (m 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,06 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,76 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,18 (superpuesto, m, 1H), 3,08 (m, 1H), 0,68 y 0,56 (cada uno m, 2H).

Ejemplo 27:

N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida

27.1 N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 500,2.

27.2 N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 498,2. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,91 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,73 (m 2H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,75 (m, 2H), 0,68 y 0,57 (cada uno m, 2H).

Ejemplo 28:

N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida

28.1 Ácido 2-hidroxi-4-fenil-3-(2-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamido)butanoico ESI-MS [M+H+]: 550,2.

28.2 N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 548,2. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,90 (d 1H), 8,68 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (m, 5H), 5,48 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 0,66 y 0,56 (cada uno m, 2H).

Ejemplo 29:

N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

29.1 N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 483,2.

29.2 N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 481,2. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,95 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,33.(dd, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,49 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,75 (m, 2H), 0,66 y 0,56 (cada uno m, 2H).

Ejemplo 30:

(2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida

El resto ácido (R)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico se preparó de manera análoga al procedimiento publicado por S. Marchalin et al., Synthetic Communications 28(19), 3619 (1998).

30.1 3-((R)-1-(2-Fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.1 haciendo reaccionar ácido (R)-1-(2fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico y cloruro de 4-etoxi-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-aminio. ESI-MS [M+H]+ = 443,2.

30.2 Ácido 3-((R)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico

Se saponificó 3-((R)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo de manera análoga al paso de reacción 1.2. ESI-MS [M+H]+ = 415,2.

30.3 (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida

La reacción se llevó a cabo de manera análoga al paso de reacción 1.3 haciendo reaccionar ácido 3-((R)-1-(2fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con ciclopropanamina usando HATU (1,2 equivalentes) como agente de acoplamiento y DIPEA (3 equivalentes) como base. ESI-MS [M+H]+ = 454,2.

30.4 (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida

Se oxidó (2R)-N-(4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2carboxamida de manera análoga al paso de reacción 1.4. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se agregó agua, el precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El residuo obtenido se disolvió nuevamente en diclorometano, se agregaron algunas gotas de HCl (4 M en dioxano) y algunas gotas de éter dietílico. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar el compuesto del título. ESI-MS [M+H]+ = 452,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 4:3: δ [ppm]: 8,89-8,82 (m, 1H), 8,74-8,65 (m, 1H), 7,417,06 (m, 9H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,87-4,75 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,872,74 (m, 2H), 2,34-2,09 (m, 3H), 1,77-1,75 (m, 0,5H), 1,60-1,55 (m, 0,6H), 0,76-0,58 (m, 4H).

Ejemplo 30a (Síntesis Alternativa):

(2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida

30a.1 Ácido 3-((R)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico

El compuesto del título se preparó de manera análoga a la síntesis de 3-(2-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1il)nicotinamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de etilo seguida por saponificación dando ácido 3-((R)-1-(2-fluorobencil)-5oxopirrolidin-2-carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico como se describe en los pasos 1.1 y 1.2 del Ejemplo 1. ESI-MS [M+H]+= 454,2.

30a.2 (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida

La síntesis del compuesto del título se logró por acoplamiento de ácido 3-((R)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2carboxamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico con ciclopropilamina y oxidación de la hidroxiamida intermedia resultante para dar la cetoamida correspondiente. ESI-MS [M+H]+ = 452,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO) mezcla de diastereómeros ~ 4:3: δ [ppm]: 8,89-8,82 (m, 1H), 8,74-8,65 (m, 1H), 7,417,06 (m, 9H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,87-4,75 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,872,74 (m, 2H), 2,34-2,09 (m, 3H), 1,77-1,75 (m, 0,5H), 1,60-1,55 (m, 0,6H), 0,76-0,58 (m, 4H).

Ejemplo 31

2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida

31.1 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(3-hidroxi-4-(metoxiamino)-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 436,2.

31.2 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 434,2. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 12,11 (ancho, 1H), 8,95 (ancho, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,65 (m, 1H),7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,65 (ancho, 3H), 3,14 y 2,89 (dd, 1H), 1,79 (m, 1H), 0,83 y 0,61 (cada uno m, 2H).

Ejemplo 32

2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida

32.1 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[3-hidroxi-4-(metilamino)-4-oxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida ESI-MS [M+H+]: 420,2.

32.2 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida

ESI-MS [M+H+]: 418,2. RMN 1H (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8,85 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 0,82 y 0,58 (cada uno m, 2H).

Investigación biológica de la inhibición de calpaína y catepsinas

I Inhibición de la enzima in vitro:

Se llevaron a cabo pruebas de bloqueo de las correspondientes actividades enzimáticas por medio de ensayos de cinética por fluorescencia (excitación a 390 nm, emisión a 460 nm).

Se calcularon los valores de Ki aparente a partir de los valores de CI50 determinados experimentalmente por la relación de Cheng-Prussoff suponiendo una inhibición reversible competitiva de la enzima. Los valores de Km de los sustratos que se utilizaron bajo las condiciones de ensayo indicadas fueron: 90 µM (Z-Fe-Arg-AMC, catepsina B), 10 µM (Z-Gli-Pro-Arg-AMC, catepsina K), 2 µM (Z-Fe-Arg-AMC, catepsina L) y 30 µM (Z-Val-Val-Arg-AMC, catepsina S). Los valores de Ki que se indican son promedios de las constantes de inhibición calculadas basándose en 2 a 4 gráficos de dosis-efecto independientes.

Se utilizaron los siguientes ensayos:

1.

Calpaína I:

Calpaína-I 20 nM: aislada de eritrocitos humanos (Calbiochem N° 208713), Suc-Leu-Tyr-AMC 100 µM (Bachem N° I-1355) como sustrato en solución amortiguadora con imidazol 62 mM, CaCl2 0,3 mM, CHAPS al 0,10 %, BSA al 0,05 %, DTT 1 mM a pH 7,3 y temperatura ambiente.

2.

Catepsina B:

Catepsina B 0,25 nM: aislada de hígado humano (Calbiochem N° 219362), Z-Fe-Arg-AMC 100 µM (Bachem N° I-1160) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 al 0,05 %, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.

3.

Catepsina K:

Catepsina K 3 nM: activada de procatepsina K humana recombinante de E. coli (Calbiochem N° 342001), Z-Gli-Pro-Arg-AMC 10 µM (Biomol N° P-142) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 al 0,05 %, Lcisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.

4.

Catepsina L:

Catepsina L 1 nM: aislada de hígado humano (Calbiochem N° 219402), Z-Fe-Arg-AMC 2 µM (Bachem N° I1160) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 al 0,05 %, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.

5.

Catepsina S:

Catepsina S humana recombinante de E. coli 0,5 nM (Calbiochem N° 219343), Z-Val-Val-Arg-AMC 20 µM (Bachem N° I-1540) como sustrato en MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 al 0,05 %, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.

Los resultados de la determinación in vitro se indican en la Tabla 1. En la tabla 1 se utilizan las siguientes abreviaturas:

En la columna “Actividad de calpaína”, +++ representa una Ki de calpaína (Ki(calpaína)) < 250 nM, ++ significa 250 nM ≤ Ki(calpaína) ≤ 400 nM, + significa 400 nM < Ki(calpaína) ≤ 800 nM y o significa 800 nM < Ki(calpaína) ≤ 1000 nM.

La columna “Sel. cat. B” indica la relación Ki(catepsina B)/Ki(calpaína). En este sentido, +++ significa una relación Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) > 30, ++ significa 9 < Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) ≤ 30 y + significa 5 ≤ 5 Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) ≤ 9 y o significa Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) < 5.

La columna “Sel. cat. K” indica la relación Ki(catepsina K)/Ki(calpaína). En este sentido, +++ significa una relación Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) > 30, ++ significa 9 < Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) ≤ 30 y + significa 5 ≤ Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) ≤ 9 y o significa Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) < 5.

10 La columna “Sel. cat. L" indica la relación Ki(catepsina L)/Ki(calpaína). En este sentido, +++ significa una relación Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) > 50, ++ significa 10 < Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) ≤ 50 y + significa 5 ≤ Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) ≤ 10 y o significa Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) < 5.

15 La columna “Sel. cat S" indica la relación Ki(catepsina S)/Ki(calpaína). En este sentido, +++ significa una relación Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) > 50, ++ significa 10 < Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) ≤ 50 y + significa 5 ≤ Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) ≤ 10 y o significa Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) < 5.

Tabla 1: II Ensayo de espectrina en molt-4 para determinar la inhibición de la calpaína celular:

Ejemplo

Actividad de calpaína Sel cat. B Sel cat. K Sel cat. l Sel cat. S citCL humana citCL de cino

1

++ ++ ++ ++ ++ n.d. n.d.

2

++ +++ ++ ++ ++ ++ n.d.

3

++ ++ ++ ++ ++ n.d. n.d.

4

+++ ++ ++ + n.d.

5

+++ ++ ++ +++ ++ ++ ++

6

+ ++ ++ ++ ++ ++ n.d.

7 (comp.)

++ ++ ++ +++ ++ + ++

8

+++ +++ +++ +++ +++ ++ ++

9

+ ++ ++ ++ ++ ++ ++

10

+ ++ + +++ ++ ++ ++

11

+ +++ ++ +++ ++ ++ ++

12

+ ++ ++ ++ ++ ++ ++

13

+ ++ ++ ++ ++ ++ ++

14

++ +++ +++ ++ ++ ++ ++

15

+++ +++ +++ ++ ++ ++ ++

16

+++ +++ +++ +++ +++ ++ ++

17

++ +++ +++ ++ ++ ++ +

18 (comp.)

+++ n.d. n.d. n.d. n.d. + -

19

o ++ ++ ++ ++ ++ ++

20

o ++ ++ ++ ++ n.d. n.d.

21

+++ +++ o ++ ++ + +

22

++ ++ ++ ++ ++ n.d. n.d.

23

+ o o ++ ++ n.d. n.d.

24

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

25

+ o o O ++ n.d. n.d.

26

+ + ++ ++ ++ n.d. n.d.

30

+ ++ +++ ++ +++ ++ ++

Se emplearon las siguientes soluciones y soluciones amortiguadoras:

-HBS (para 40 ml): 800 µl de HEPES 1 M; 2,16 ml de KCl 100 mM; 4,8 ml de NaCl 1 M; 3,59 ml de glucosa al 5 %; 60 µl de MgSO4 1 M; 400 µl de piruvato de Na 100 mM, 28,19 ml de agua; pH 7,2-7,5.

-solución amortiguadora de lisis (para 20 ml): 400 µl de Tris 1 M pH 8,2; 2,74 ml de NaCl 1 M ; 520 µl de EDTA

0,5 M ; 2 ml de Triton X-100 al 10 %; 0,8 ml (= 1: 25) de CompletePlus (1 tableta/2 ml H2O); 200 µl de Pefabloc

100 mM; 13,34 ml de agua, pH 8,2.

-TBST (10 x) (para 1 l): Tris 100 mM (12,1 g); NaCl 1,5M (87 g); Tween 20 al 1 % (10 g), ajustado a pH 8.

El diseño y el procedimiento del ensayo fueron según se divulga en Chatterjee; BMC 1998, 6, páginas 509-522; los valores de CE50 se calcularon a partir de la degradación porcentual de espectrina en función de la dosis.

Condiciones del cultivo celular: las células molt-4 se mantienen en medio RPMI 1640 + GlutamaxTM I (Gibco) con FCS al 10 % y gentamicina 50 µg/ml a 37 °C, CO2 al 5 % y repicado 1:15 dos veces por semana.

Preparación de las células molt-4: las células se lavan, se cuentan y se recolectan a una concentración de 2  107 células/ml en solución amortiguadora HBS.

Dilución de las sustancias inhibidoras: todos los inhibidores se disuelven a una concentración 10-2 M en DMSO. La solución madre se diluye luego 1:15 en DMSO (= 6,67 x 10-4 M). A continuación, la solución madre diluida 1:15 se diluye 1:4 en DMSO en dos pasos (= 1,67 x 10-4 M y 4,17 x 10-5 M). Luego, estas tres soluciones se continúan diluyendo 1:50 en solución amortiguadora HBS para dar soluciones con una concentración de 1,33 x 10-5 M, 3,36 x 10-6 M y 8,34 x 10-7 M.

Mezcla de prueba: para cada mezcla, se introducen 106 células (véase antes) en un tubo Eppendorf de 1,5 ml. A esto se agregan en cada caso 150 µl de las sustancias diluidas (conc. final 10-5 M; 2,5 x 10-6 M y 6,25 x 10-7 M) y se mezclan exhaustivamente. Como controles se utilizan un control negativo y un control positivo. En este caso, se pipetean inicialmente solo 150 µl de solución amortiguadora HBS sobre las células. Todas las mezclas se incuban a 37 °C, 5 % de CO2 en una incubadora durante 10 min. A continuación, excepto para el control negativo, en cada caso se agrega CaCl2 (conc. final 5 mM) e ionomicina (conc. final 5 µM), se mezclan exhaustivamente y se incuban a 37 °C, 5 % de CO2 en una incubadora durante 30 min. Luego se centrifuga a 700g durante 5 min. Los sobrenadantes se descartan y los sedimentos se recolectan en 20 µl de solución amortiguadora para lisis. Luego las mezclas se colocan sobre hielo durante 30-60 min y después se centrifugan a 15000g durante 15 min. Los sobrenadantes se retiran y se introducen en tubos Eppendorf nuevos. Después se lleva a cabo la determinación de proteínas en los mismos, por ejemplo con un ensayo MicroBCA (Pierce).

Electroforesis SDS-PAGE: se introducen 10 µg de proteínas totales de cada mezcla en un tubo Eppendorf nuevo y, después de pipetear en el mismo volumen 2x de solución amortiguadora de muestra de Tris-glicina SDS (Invitrogen) y 1/10 volumen de DTT 1 M, se mezclan exhaustivamente y se calientan a 95 °C durante 15 min. Las soluciones se centrifugan brevemente y se cargan sobre un gel de SDS al 6 % (Invitrogen). Se lleva a cabo la migración en gel a 100 V con solución amortiguadora 1x de Tris-glicina Laemmli (Biomol) hasta que la banda inferior del marcador haya alcanzado la base del gel.

Transferencia de Western: el gel se saca del aparato y se lleva a cabo la transferencia sobre nitrocelulosa en solución amortiguadora 1x de transferencia de Tris-glicina (Invitrogen) + metanol al 20 % con 1,5 A/cm2 en una cámara FastBlot (Biometra) durante 30 min. El filtro de nitrocelulosa se saca, se lava brevemente en solución amortiguadora de TBST y se bloquea en TBST/5 % de leche en polvo durante 1 h a temperatura ambiente. La nitrocelulosa bloqueada se incuba luego con un anticuerpo anti-espectrina (Chemicon) (1:10000 en TBST/5 % de leche en polvo) a temperatura ambiente durante 3 h o a 4 °C durante toda la noche. La nitrocelulosa se lava 3x en solución amortiguadora de TBST. Esto se incuba luego con anticuerpo anti-IgG de ratón (POD) (Sigma) (1:10000 en TBST/5 % de leche en polvo) a temperatura ambiente durante 1 h.

Luego se lava la nitrocelulosa 5x en solución amortiguadora de TBST. En el próximo paso, se ponen sobre el filtro 5 ml de solución preparada de sustrato para quimioluminiscencia SuperSignal® West Pico (Pierce) y se incuban durante 5 min. Luego se recoge la nitrocelulosa de la solución, se seca suavemente y se inserta en un pliego de película para revelado (Tropix). Se utiliza un sistema digital para análisis de imágenes (VersaDoc, Biorad) para registrar y cuantificar la ECL (QuantityOne), y a partir de los datos se calcula la degradación porcentual de espectrina. Se utiliza un prisma Graph-pad para ajustar el porcentaje de degradación del espectro en función de las dosis a una grafica sigmoidea de dosis-efecto (fijada a un máximo del 100 % y un mínimo del 0 %), y se calculan los CE al 50 %.

III Ensayo para determinar la eliminación citosólica de los compuestos de la fórmula I:

A efectos comparativos, se contrastaron los datos medidos con citosol de hígado humano con los obtenidos con el citosol de hígado de monos cinomolgos.

5 Se incubó un compuesto a evaluar a una concentración 0,5 µM con citosol de hígado humano 1 mg/ml, así como citosol de hígado de mono a 37 °C en solución amortiguadora de fosfato 0,5 M a pH 7,5 con agitación (la fuente comercial de citosol de hígado de cinomolgo hembra fue Tebu bio, y la de citosol de hígado humano fue BDgentest). En cada caso se tomaron alícuotas de 65 µl después de 0, 5, 10 y 15 min y fueron transferidas a las cavidades de una placa que se llenó inmediatamente con 130 µl de etanol para detener la reacción. Las muestras se mantuvieron congeladas hasta su análisis con un sistema de LC/MS/MS (Applied Biosystems SCIEX 4000). Los parámetros leídos fueron la pérdida de los compuestos precursores, a partir de los cuales se calcularon los períodos de semivida (T1/2). Basándose en estos datos se calcularon los parámetros de eliminación citosólica (citCL), eliminación a escala (CLs) y eliminación predicha (CLp) usando las siguientes ecuaciones:

15 1) citCL = (ln 2/T1/2) x [proteína citosólica] x 1000 2) CLs = citCL x [rendimiento citosólico] / 1.000.000 x 60 3) CLp = (CLs + flujo de plasma hepático) / flujo de plasma hepático / CLs

Para evaluar la estabilidad de los compuestos evaluados, se ajustaron los intervalos de eliminación al flujo de plasma hepático de diferentes especies de acuerdo con el siguiente esquema:

estable = entre 0 y 1/3 aproximadamente del flujo de plasma hepático; moderadamente estable = entre aproximadamente 1/3 y aproximadamente 2/3 del flujo de plasma hepático; 25 inestable = más de 2/3 del flujo de plasma hepático.

Basándose en este ajuste, se asignaron los siguientes calificadores para evaluar las estabilidades citosólicas de los compuestos evaluados:

citCL

símbolo humano mono cinomolgo (cino)

estable

++ 0-14 µl/min/mg 0-18 µl/min/mg

moderadamente estable

+ 14-70 µl/min/mg 18-90 µl/min/mg

inestable

- > 70 µl/min/mg > 90 µl/min/mg

Los datos de citCL obtenidos de esta manera para los compuestos de los Ejemplos 1 a 18 se indican en la Tabla 1 anterior. Como se puede ver en la Tabla 1, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención proporcionan estabilidades mejoradas frente al compuesto relacionado del documento de Patente WO 08/080969 que tiene un resto de carboxamida no sustituido (Ejemplo comparativo 18).

35 IV Ensayo in vitro para determinar la degradación de los compuestos I en los correspondientes metabolitos de hidroxiamida en hepatocitos:

Cada compuesto a evaluar (10 µl) se incubó en hepatocitos de mono y también humanos para determinar la relación de la concentración de metabolito de hidroxiamida con respecto al compuesto de la fórmula I como compuesto precursor. Se llevaron a cabo incubaciones a 37 °C durante 0 y 4 horas en una placa de 24 pocillos, donde cada cavidad contiene 0,5 ml de medio de hepatocitos con aproximadamente 500.000 células/ml. Al final de cada tiempo, se agregó 1 ml de acetonitrilo/etanol (1/1, v/v) a cada cavidad para inactivar la reacción. Las soluciones se agitaron por agitación vorticial y se mezclaron exhaustivamente. Se sometió una alícuota a un análisis LC-UV-MS/MS a una

45 longitud de onda UV de 254 nm. Las identidades de los compuestos I evaluados y sus correspondientes metabolitos de hidroxiamida se confirmaron mediante análisis MS/MS y por comparación con estándares sintéticos. Se integraron las áreas de UV para cada compuesto de prueba y su metabolito de hidroxilamida. Las relaciones de concentración de metabolitos de hidroxiamida con respecto a los compuestos precursores (relaciones M/P) se determinaron como relaciones de las áreas de UV de los metabolitos con respecto a las de los compuestos I, suponiendo que los coeficientes de extinción εP y εM son aproximadamente idénticos. Las relaciones M/P obtenidas de esta manera para las incubaciones terminadas después de 4 horas se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2:

Ejemplo

Relación M/P

cino

humano

5

0,03 0,2

18 (comp.)

3,4 8

Como se puede observar a partir de la Tabla 2, la degradación reductora del compuesto del Ejemplo 5 de acuerdo con la invención es mucho más lenta en hepatocitos de humanos y de cino en comparación con el compuesto relacionado del documento de Patente WO 08/080969 (Ejemplo comparativo 18).

5 V Determinación in vivo de la relación del metabolito de hidroxiamida y el compuesto precursor I en el plasma de monos cinomolgos

Los compuestos evaluados se prepararon como una solución para administración intravenosa u oral a grupos de monos cinomolgos hembra. Para dosificación intravenosa, los compuestos se prepararon en un vehículo de DMSO / 10 PEG-400 al 10 % a una concentración de 2 mg/ml. Para dosificación oral, los compuestos se prepararon en un vehículo basado en lípidos a una concentración de 3 mg/ml. Los grupos de tres monos recibieron ya sea una dosis intravenosa de 1 mg/kg (0,5 ml/kg) o una dosis oral de 3 mg/kg (1 ml/kg). La dosis intravenosa se administró como un bolo lento en una vena safena; la dosis oral se administró por intubación gástrica y fue seguida por ~ 5 ml de agua. Se obtuvieron muestras de sangre en serie de cada animal en puntos de tiempo seleccionados hasta 24 horas 15 después de la administración del fármaco. El plasma se separó de la sangre por centrifugación y se guardó congelado (< -15 °C) hasta su análisis. Los compuestos precursores I y los metabolitos seleccionados se separaron del plasma usando precipitación de proteínas con una mezcla de metanol, acetonitrilo y agua. El sobrenadante se evaporó hasta sequedad con un flujo de nitrógeno seco. Las muestras se reconstituyeron con una alícuota de fase móvil, seguido por cuantificación por HPLC-MS/MS. Se prepararon curvas estándar para el compuesto precursor y

20 los metabolitos seleccionados de estándares autenticados en blanco de plasma de mono; los estándares se analizaron simultáneamente con las muestras. La concentración en plasma de cada muestra se calculó por análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados de la relación de las áreas de pico (estándar interno/metabolito o precursor) de los estándares con plasma con respecto a la concentración.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de carboxamida de la fórmula I O R1O

   (R4)n R3

   imagen1N

   imagen2 N imagen3 imagen4 (I) HO H

   imagen5

   imagen6N

   imagen7

   NN R2

   (R5)

   imagen8

   5 m

   en la que

   R1 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar

   10 parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde arilo y

   15 hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos

   o diferentes R1c; donde

   R1a

   se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3,

   20 NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7, R1b se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a,

   25 COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,

   R1c

   se selecciona de forma independiente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH,

   30 OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b,

   35 arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en el resto arilo o pueden tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde

   40 Ra1, Rb1 y Rc1 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están

   45 sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están

   50 sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales idénticos o diferentes del grupo de O, N, S como miembros del anillo, Ra4, Rb4 y Rc4 son de forma independiente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen de forma independiente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y

   Rc1

   ; Ra6, Rb6 y Rc6 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo C1-C4), CO-(hetaril-alquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo C1-C4), CO-O-(hetaril-alquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo C1-C4) o SO2-(hetaril-alquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son de forma independiente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo,

   o dos radicales R1b o dos radicales R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo; R1d se selecciona entre halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, CO-alquilo C1-C6, COO-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C(O)alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6;

   R2 es cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede estar reemplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R2b; arilo, Oarilo, O-CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes; donde

   R2b tiene uno de los significados indicados para R1b, y

   R2c tiene uno de los significados indicados para R1c;

   R3 es alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, o cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde el resto cicloalquilo o heterocicloalquilo de los últimos 3 radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales Rxb, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alcoxi C1-C6alquilo C1-C4, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, en los últimos 3 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd; donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, Rxb tiene uno de los significados indicados para R1b, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d o dos radicales Rxd que están unidos a átomos de carbono adyacentes de arilo o hetarilo pueden formar un anillo de benceno condensado que no está sustituido o tiene 1, 2

   o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente entre sí entre halógeno, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, alcoxi C1-C2-alquilo C1-C2, alquiltio C1-C2, CH2NRR', donde R y R' se seleccionan de forma independiente entre sí entre hidrógeno y alquilo C1-C4; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o2; y

   los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

2. 2.

   El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 1, en el que m es 0 o 1 y, cuando m = 1, R5 se selecciona entre F, Cl, CN, CF3, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

3. 3.

   El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que n es 0 o 1 y, cuando n = 1, R4 se selecciona entre F, Cl, CN, CF3, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

4. 4.

   El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 se selecciona entre alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3C6-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, (alquilén C1-C4)-COORa1, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2, arilo, arilalquilo C1-C3, hetarilo y hetaril-alquilo C1-C3, donde arilo y hetarilo en los últimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxd y donde Ra1 y Rxd son como se definen en la reivindicación 1.

5. 5.

   El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 4, en el que R3 se selecciona entre alquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquil C3-C4-metilo, morfolin-4-il-alquilo C1-C3, (alquilén C1-C2)-COOalquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C3, piridinil-alquilo C1-C3, tiazol-2-ilo, tiazol-2-il-alquilo C1-C3, benzo[b]imidazol-2-ilalquilo C1-C3, oxazol-2-il-alquilo C1-C3 y benzoxazolil-alquilo C1-C3.

6. 6.

   El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 5, en el que R3 se selecciona entre propilo, butilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropil-metilo, morfolin-4-il-propilo, bencilo, feniletilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-2-iletilo, piridin-2-ilpropilo, 1,3-benzoxazol-2-il-metilo, bencimidazol-2-il-metilo, oxazol-2-il-metilo, tiazol-2-ilo y CH2-C(O)OCH3.

7. 7.

   El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 se selecciona entre alquilo C1-C10 que puede estar parcial o totalmente halogenado y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquil C3-C7-metilo, donde el resto cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, bencilo y hetaril-metilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c.

8. 8.

   El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 7, en el que R1 es bencilo, que puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

9. 9.

   El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 se selecciona entre arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6 y hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 5 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes.

10. 10.

    El compuesto de carboxamida como se reivindica en la reivindicación 9, en el que R2 es fenilo, que puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

11. 11.

    El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la configuración S en el átomo de carbono que tiene el grupo R1.

12. 12.

    Un compuesto de carboxamida que se selecciona entre el grupo que consiste en

    N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(2-feniletil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[3-(piridin-2-il)propil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(prop-2-en-1-ilamino)butan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-[4-(Piridin-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-{4-[(1,3-Benzoxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-(3,4-Dioxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, N-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-[2-Oxo-4-fenil-3-({[2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]carbonil}amino)butanoil]glicinato de metilo, N-[4-(Ciclopropilamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-1-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-{4-[(1,3-Oxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-{4-(Ciclopropilamino)-1-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3,4-dioxo-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida, 2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, (2R)-N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(2-feniletil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, (2R)-N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[3-(piridin-2-il)propil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2R)-N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(prop-2-en-1-ilamino)butan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2R)-N-[4-(Piridin-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-{4-[(1,3-Benzoxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida, (2R)-N-(3,4-Dioxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2R)-N-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-[2-Oxo-4-fenil-3-({[2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]carbonil}amino)butanoil]glicinato de metilo, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-1-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida, (2R)-N-{4-[(1,3-Oxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-{4-(Ciclopropilamino)-1-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3,4-dioxo-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2R)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(2-feniletil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carboxamida, (2R)-2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida, (2R)-2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, (2S)-N-{3,4-Dioxo-1-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]butan-2-il}-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[2-(piridin-2-il)etil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-{[3-(piridin-2-il)propil]amino}butan-2-il)-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3carboxamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2S)-N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(prop-2-en-1-ilamino)butan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2S)-N-[4-(Piridin-2-ilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilmetilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclobutilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propilamino)butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-1-(3-fluorofenil)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-{4-[(1,3-Benzoxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3carboxamida, (2S)-N-(3,4-Dioxo-4-(fenetilamino)-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2S)-N-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-[2-Oxo-4-fenil-3-({[2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)-3-piridinil]carbonil}amino)butanoil]glicinato de metilo, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-1-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida, (2S)-N-{4-[(1,3-Oxazol-2-ilmetil)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-{4-(Ciclopropilamino)-1-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3,4-dioxo-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1il)nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida, (2S)-N-[4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metilamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida, (2S)-2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida, (2R)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida, (2S)-N-(4-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-1-(2-fluorobencil)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida,

    los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

13. 13.

    El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en terapia.

14. 14.

    Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo.

15. 15.

    El compuesto de carboxamida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento de un trastorno, una discapacidad o una afección que se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos o discapacidades neurodegenerativos, epilepsia, dolor, daño en el corazón después de una isquemia cardíaca, daño del músculo esquelético, distrofias musculares, daño debido a la proliferación de células de la musculatura lisa, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas oftalmológicas, restenosis de los vasos sanguíneos después de angioplastia, daños en el riñón, enfermedades renales crónicas, un trastorno o una discapacidad asociada con un nivel elevado de interleuquina-1, TNF o Aβ, una discapacidad asociada con una infección por protozoarios tales como malaria o toxoplasmosis, para el tratamiento de pacientes de VIH o para quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos.