PT96210A - Processo para a preparacao de derivados de acidos carboxilicos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acidos carboxilicos Download PDF

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hydroxy
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Colin Bennion
Stephen Connolly
David Hulme Robinson
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Fisons Plc
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Description

Descrição referente à patente de invenção de Fisons plc, britânica, industrial e comercial com sede em Fison House, Princes Street, Ipswich, Suffolk IP1 1QH, Inglaterra, (inventores: Colin Bennion, Stephen Connolly e David Hulme Robinson, residentes na Inglaterra) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ACÍDOS CARBOXÍLICOS"
J
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se aos processos para a preparaçao de compostos que possuem activida-de farmacológica.
No seu aspecto mais geral, a presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral I 2
R R-C0N-CH-(CH9) -_|Y(CH ) "| -COR' / n z jj cj^ ,5 na qual R1 representa um grupo alquilo ou alquenilo (C-, - C,0) 1 lo opcionalmente substituído por um grupo arilo ou hidroxi ou ciclo-alquilo (C^ - C^), R2 representa um grupo alquilo (C 1 Cig) °PC ionalmente 2 substituido por um grupo arilo, ou R representa um grupo 1
/1 ^ ^ _CH9-X-R era que X representa o atomo de oxigénio ou de enxo- fre, e R representa o átomo de hidrogénio, um grupo arilo, um grupo alquilo ou alquenilo (C^ - C^g) opcionalmente substituído por um grupo arilo, ou -NHR31, 6) RJ representa um grupo OH, alcoxi (C 31 ,3 1 em que R representa o atomo de hidrogénio, ou um grupo alqui-
lo <C1 - Cg), OH ou alco xi (Cl por um gr upo arilo, R 5 - . representa o atomo dí ou alq uil .o ou alquenilo (Cl - por um 8r upo arilo, n representa 0, 1 , 2 ou P representa 0, 1 , ou 2, q representa 0 ou 1, y representa um grupo oxi génio ou de enxofre, em que R génio, um grupo arilo ou alquilo nal mente substituído por um grup -CHR -CH=CH-, ou átomo de '18 e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, para utilização na preparaçao de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de inflamações, caracterizado por: a) Se preparar um composto de fórmula geral I na qual 3 o radical R representa um grupo hidroxi por hidrólise de um composto correspondente de formula geral I na qual R representa um grupo alquilo (C^ - Cg), ou b) Se preparar um composto de fórmula geral I na qual 3 o radical R representa um grupo alcoxi (C^ - Cg) por condensação de um ácido de fórmula geral II:
II
R1C00H
com uma amina de fórmula geral III ra-dH-(CH2)n-[Y(CH2)it-| C0K3 5 2
III 1 »
em que o radial R representa um grupo aleoxi (C^ - Cg), ou c) Se preparar um composto de fórmula geral I na qual 3 31 o radial R representa um grupo NHR , fazendo reagir o corres- 3
pondente composto em que o radial R representa um grupo COOH com um composto de fórmula geral IV ,31 h2nr 31
IV na qual R possui as significações definidas antes, ou d)
Se preparar um composto de formula geral I na qual
J o radial R representa um grupo hidroxi ou aleoxi (C. - V·
fazendo reagir um composto de formula geral III na qual o3 radical R representa um grupo hidroxi ou alco xi (C^ com um composto de fórmula geral V R^CO-L V
V na qual L representa um grupo removível, e) Se preparar um composto de fórmula geral I na qual 31 o radical R representa um grupo hidroxi, por hidrólise do 31 correspondente composto em que o radical R representa um grupo aleoxi (C^ - Cg) opcionalmente substituído por um grupo arilo, ou f)
Se preparar um composto de fórmula geral I na qual a cadeia (CN2)n[Y(CH 2)p_|q contem um grupo -CH2CH2- por hidroge-naçao do correspondente composto de fórmula geral I na qual Y representa um grupo -CH=CH-, ou sempre que desejado ou necessário, se converter o composto de fórmula geral I assim obtido, de modo a proporcionar um seu derivado farmaceuticamente aceitavel. A hidrólise do processo a) pode ser efectuada sob condiçoes de catálise ácida ou preferencialmente alcalina. Os reagentes que é possível utilizar para a hidrólise catalisada por uma base englobam o hidróxido de lítio e o hidróxido de potássio. A reacçao pode ser efectuada em presença de um co-solvente tal como o tetra-hidrofurano. 3
0 processo b) de reacçao efectua- -se preferencialmente num solvente inerte tal como o diclorome- tano em presença de um reagente de acopulamentc ) tal como a dici clo-hexil-carbo-d i-imida na ausência ou em presença de 1-hidroxi-benzotriazo 1 ou outros derivi ados * 0 processo c) de reacçao efectua- -se preferencialment e num solvente inei rte ou numa mistura de solventes. Pode utilizar-se um reag ente de acopulamento tal como a diciclo-he xil-carbo-di-mida • Os grupos remo vive i s representados pelo ' símbolo L no pro cesso d) englobam os hale :tos, designada- mente os cloretos. Ê possível preparar os cloretos de ácidos de fórmula geral V tratando o ácido correspondente, por exem plo, com cloreto de tionilo ou com cloreto de oxalilo. Depois trata-se o cloreto de ácido com a maina de fórmula geral III em presença de um solvente inerte tal como o diclorometano. 0 processo e) de reacçao pode ser efectuado em presença de um catalisador adequado, por exemplo, 10% de paládio -em- carvão em alternativa pode efectuar-se a reacçao por hidrólise utilizando uma base inorgânica. 0 processo f) de hidrogenaçao também pode ser efectuado sobre um catalisador adequado, por exemplo 10% de paládio-em- carvao. Ê possível preparar os compostos 2 Λ
de fórmula geral III em que R representa um grupo CI^-X-R^ fazendo reagir um composto de fórmula geral VI
R4-X-H VI com o correspondente composto de fórmula geral III na qual R2 representa um grup< o -CH2-L em que L r epresenta um grupo removível, por exemplo, um átomo de halogéni o tal como o iodo. Os outros compostos de formula g eral III, e bem as sim os com- pos tos de fórmulas gera is II, IV , v e VI enc ontram -se comerci- alm ente disponíveis ou podem ser obtidos a partir de compostos comercialmente disponíveis recorrendo a processos conhecidos 4 t {
pelos especialistas na matéria.
Para além de alguma excepçoes, a utilização farmacêutica dos compostos de fórmula geral I consti tui novidade. Em consequência, como aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral I, tal como anteriormente definido, e seus derivados farmacêuticamente aceitáveis, com as seguintes restrições: a) No caso do radial representar 2
J o grupo metilo, então o radical R representa um grupo diferente de alquilo (C^-C-^g) ou benzilo, e 2 b) No caso do radical R representar o grupo metilo, então o radical R^ representa um grupo diferente de alquilo (C^-C^g), opcionalmente substituído por fenilo, ou 2-(5-nitrο-2-furil)etilenilo, e 2 c) No caso de o radical R representar o grupo iso-propilo, n representar o inteiro 1, q represen- 3 i tar 0 e o radical R o grupo hidroxi, então o radical R representa um grupo diferente de alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído por fenilo, e d) No caso de n representar o inteiro 3 1, q representar 0, e o radical R representar o grupo hidroxi 12- ou t-butoxi, então os radicais R e R nao representam ambos o grupo CH3(CH2)1^-, para utilização como produtos farmacêuticos.
Para além dos compostos cujos efeitos farmacológicos foram anteriormente descritos, sao conhecidos bastantes compostos diferentes de fórmula geral I. Contudo, a maior parte desses compostos são novos e de acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral I, tal como anteriormente definido, e seus derivados farmacêuticamente aceitáveis, com as seguintes restrições i) No caso do radical R^ representar o grupo metilo, então o radical R representa um grupo diferen-
te de alquilo (C^-C^g) 0U benzil° ou 2-fenil-etilo ou -Cl^OH ou -CI^SCHg, e 2 ii) No caso do radical R representar o grupo metilo, então 0 radical R^ representa um grupo diferente de alquilo (^-C^g) opcionalmente substituído por fenilo, ou 2-(5-nitro-2-furil) etilenilo ou 2-(3-ftalimido)propilo ou CH2=CH- ou CH3CH=CH-, e R representa um grupo diferente mente substituído por fenilo, e caso d 0 radical R2 repr esentar repre sentar 1, q repr esentar grupo hidroxi, então 0 radical de alq uilo (C^ — V opci onal- caso d 0 radical R2 repr esent.ar o grupo benzilo, n representar 0, Y representar o grupo -CH=CH-p representar o inteiro 1, q representar 0 inteiro 1, e o radical R representar 0 grupo 2-metilo-propilo, então 0 radical 3 R representa um grupo diferente de hidroxi ou metoxi, e v) No caso de o radical representar 0 grupo heptadec-8-enilo, n representar 0 inteiro 1, q 3 representar 0 e o radical R representar o grupo hidroxi, então o radical R representa um grupo diferente de n-propilo, e ,2 vi) No caso de n representar 0 intei- r 0 1, q representar 0 (D O radical R^ representar 0 grupo hid roxi ou t-butoxi, então os radicais R^ e K nao repre sentam amb os 0 grupo CH3(CH2 vii) No caso do radical R^ representar o grupo n-hexilo, (CH^IjCCH^p^ q representar e o radical R^ representar hidroxi, então 0 radical R2 representa um grupo diferente de n-pentilo.
Os grupos preferenciais que 0 radical R pode representar sao os grupos alquilo ou alquenilo (c^ — C18), opcionalmente substituído por grupo hidroxi, fenilo ou cicloalquilo (C^-C^ 6
pode representar englobam os grupos de cadeia linear e ramificada. Os grupos alquilo de cadeia linear englobam os grupos de cadeia relativamente curta tais como por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo e n-hexilo, e os grupos de cadeia mais longa, por exemplo os grupos penta-decilo, hexadecilo e heptadecilo. De modo idêntico, os grupos de cadeia ramificada englobam os grupos relativamente simples tais como os grupos i-propilo, i-butilo, s-butilo e t-butilo e os grupos que contêm um numero superior de átomos de carbono, por exemplo, o grupo 6-etilo-octilo.
Os grupos alquenilo que o radical R"*" pode representar pondem conter até 3 ligações duplas. No caso de existir mais do que uma ligaçao dupla, podem ser conjugados ou nao conjugados. Os exemplos desses grupos alquenilo sao os grupos 7-heptadecenilo, 9-pentadecenilo e 2-nonenilo.
Os grupos cicloalquilo que podem substituir o radical R^ englobam os grupos ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo.
Os grupos arilo que podem substituir o radical R englobam os grupos carbociclicos e heterocíclicos. Esses grupos podem conter anéis com diversos átomos de carbono e podem constituir estruturas em anel fundidas. Como exemplos de grupos arilo carbociclicos refere-se os grupos fenilo e naftilo. Os grupos heteroarilo englobam os heterociclos que possuem átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e podem conter um ou vários heteroãtomos. Como exemplos de heterociclos que contem apenas um heteroátomo refere-se os grupos pirrol, furano tiofeno e piridina. Os grupos que contem mais do que um hetero-atomo englobam os grupos pirrol, oxazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol etc. 0 grupo arilo pode ser substituído por uma variadade de substituintes incluindo os átomos de halogéneo, ou os grupos nitro, alquilo (^-Cg), fenilo e fenil--alquilo (^-Cg).
Os grupos arilo particularmente preferenciais que podem substituir o radical R^- sao os grupos
car bocíc licos , especial um grupo alqu ilo (C^C dad e de grup os arilo R1. De modo idêntico, sub stituir o radical R men te o grupo fenilo. 2
No caso de o radical R representar i, pode ser substituído por uma varia— lêntica à dos sustituintes do radical 3 grupos arilo preferenciais que podem sao os grupos carbociclicos, especial-
Os grupos preferenciais que o radical 2 R pode representar englobam os grupos alquilo (C,-C10), mais 1 lo preferêncialmente os grupos alquilo (C^-C^), opcionalmente substituídos por fenilo e mais preferencialmente os grupos de fórmula -ch2-x-r4 em que X representa o átomo de enxofre ou de oxigénio e o 4 radical R representa um grupo alquilo (C^-Cjg), um grupo arilo ou alquilo substituído por um grupo arilo.
Os grupos alquilo que o radical R pode representar englobam os grupos idênticos aqueles que o radical R^ pode representar, de modo idêntico, no caso de um radical R representar o grupo -Cí^-X-R , o radical R pode representar uma variedade idêntica de grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, curta ou longa. 2
No caso do radical R representar 4 4 um grupo -CI^-X-R , então o radical R representa preferencialmente um grupo arilo.
Os grupos arilo que o radical R4 pode representar englobam os grupos carbociclicos, designada-mente o grupo fenilo, opcionalmente substituído, por exemplo, por denilo e fenilo-metilo e estruturas em anel fundido tais como as do naftilo. Os outros grupos arilo que o radical R4 pode representar englobam as estruturas heterocíclicas. Esses grupos heteroarilo englobam os heterociclos que possuem átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e podem conter um ou vários heteroatomos. Como exemplos de heterociclos que contêm apenas 8 um heteroátomo refere-se o pírrol, o furano, o tiofeno e a piridina. Os grupos que contêm mais do que um heteroátomo englobam o pirazol, o oxazol, o tiazol, o triazol, o oxadiazol, o tiadiazol, etc. 0 grupo arilo pode ser substituído por uma variedade de substituintes que englobam os tomos de halogéneo, ou os grupos nitro, alquilo (Cj-g), fenilo e fenilo-alquilo (Ci-C6). 3
Os grupos alcoxi que o radical R pode representar englobam os grupos metoxi, etoxi e propoxi.
um grupo NHR
No caso de o radical R representar 31 31 , o radical R representa preferencialmente o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C^-Cg), hidroxi ou alcoxi (C^-Cg) opcionalmente substituído por arilo. Os grupos arilo que podem substituir o radical R^ englobam os grupos carboclclicos e os grupos heterocíclicos. Ê particularmente 31 preferido que o radical R seja substituído por um grupo carbocíclico, especialmente o fenilo.
Mais preferencialmente o radical 31 R representa um grupo alcoxi (C-^-Cg) ou, especialmente, o grupo hidroxi. 0 radical R~* representa preferenc ial- mente um grupo a lquilo inferior, por exemplo um grupo alq uilo (C Γε6 ), ou mais preferencialmente, um átomo de hidrogénio. Dá-se pref erência ao s compo stos em que o simbolo q represente 0. Também sao p referenciais os compo stos em que 0 símbolo n representa 0, 1 ou 2, o símbolo q repres enta 0 inte ;ir o 1 e o símbolo p representa 0. Nesses 5 composti OS 0 ra dica 1 Y repres enta preferencialment :e um grupo CHR6 no qual 0 radi ca! L R^ repr esenta preferencialmente o átomo de hidrog énio ou um grupo alqui lo (CrCg).
Sao particularmente preferidos compostos em que o símbolo n representa o inteiro 1 ou 2. R6 pode representar
Os englobam grupos os grupos alquilo metilo, que o radical etilo, n-propi- r»
Os grupos arilo que podem substituir g o radical R englobam os grupos carbociclicos e heterociclicos. Ê particularmente preferido que o radical R^ seja substituído por um grupo carbocíclico, especialmente o fenilo.
Existe um grupo particularmente preferencial de compostos em que: representa um grupo alquilo ou alquenilo (C^ ci8). opcionalmente substituido por grupos hidro-xi, fenilo ou ciclo-alquilo (C^-C^),
J R2 representa um grupo alquilo (C^--C^g), opcionalmente substituido por um grupo fenilo, ou um grupo -ch2-x-r4 em que 0 simbolo X representa o atomo de enxofre ou de oxigé- 4 nio, e 0 radical R representa um grupo alquilo (C,-C10), 1 lo um grupo arilo ou um grupo ) substituido por um grupo arilo, j,3 representa um grupo hidroxi, alcoxi (C ^Cg) ou NHR31 em que 0 radical R3^ representa 0 átomo de hidrogénio, um grupo alquilo <C1 -Cg) , hidroxi ou alcoxi (C^-Cg) opcionalmente substituido por fenilo, e n representa 0, 1 ou 2, q representa o inteiro 1, e , em que 0 radi-um grupo alquilo farmaceuticamente cal R6 <VV’ y representa um grupo -CHR^ representa o átomo de hidrogénio ou e seus derivados aceitáveis.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de formula I englobam os esteres, amidas e sais. Os sais dos compostos de fórmula geral I englobam os sais de iao metálicos, por exemplo, os sais de metais alca- 10 lino-terrosos, e os sais por adiçao de bases adequadas, por exemplo, aminas adequadas tais como a diciclo-hexil-amina e 1-adamantanamina.
Os compostos de fórmula geral I e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis sao úteis devido ao facto de possuirem actividade farmacológica nos animais. Em particular, esses compostos sao úteis como agentes anti-inflamatorios de espectro largo.
Esses compostos sao recomendados para utilização no tratamento ou profilaxia de estados inflamatórios em mamíferos incluindo os seres humanos. Os estados específicos que é possível referir sao:
Osteoartrite, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, artrite gotosa e outros estados artríticos, articulações inflamadas; eczema, psoríase, dermatite ou outros estados epiteliais inflamatórios tais como as queimaduras solares; estados oculares inflamatórios tais como as queimaduras solares; estados oculares inflamatórios incluindo a uveite e a conjuntivite; perturbações pulmunares às quais estejam associadas situações inflamatórias, por exemplo, asma, bronquite, doença dos criadores de pombos, síndroma pulmonar dos agricultores, sindroma da angustia respiratória aguda, bactermia, endotoxemia, (choque séptico) e pancreatite; estados do trato gastroentestinal incluindo as úlceras aftosas, gengi-vite, doença de Crohn (um estado do intestino curto e frequentemente também do intestino do grosso), gastrite atrófica e gastrite variáloforme (estados relativos ao estomago), colite ulcerativa (um estado do intestino grosso e frequentemente do intestino curto) doença coeliaca (um estado do intestino curto), ileite regional (um estado inflamatório regional do ileo terminal), ulceraçao péptica (um estado do estomago e do duodeno) e sindroma dos intestinos irritáveis; pirese, jdor; e outros estados associados com inflamações, particulamen-te aqueles em que os produtos fosfolipicos, da lipoxigenase e da ciclo-oxigenase constituem um factor.
Para as utilizações referidas, antes - Π - as doses administradas variarao, como e evidente, com o composto utilizando, com um modo de administraçao e com o tratamento desejado. Contudo, de um modo geral, obtem-se resultados satisfatórios quando se administra um composto numa dose diária variável entre 0,1 mg e 20 mg por Kg de peso corporal do animal, administrada preferencialmente em doses divididas, 1 a 4 vezes por dia ou sob uma forma de libertação prolongada. No caso dos seres humanos a dose diária variará entre 7,0 mg e 1400 mg e as formas de dosagem adequadas para a administraçao oral incorporarão entre 2,0 mg e 1400 mg de composto misturado com um diluente ou com um veículo farmacêutico no estado sólido ou no estado líquido.
Os compostos de formula geral I podem ser utilizados por si sós ou sob a forma de preparações medicinais adequadas para administraçao entérea, parenteral ou tópica.
Os compostos de fórmula geral I possuem a vantagem de serem menos tóxicos, mais eficazes, de acçao mais duradoura, de possuirem um espectro de actividade mais largo, serem mais poderosos, produzirem menos efeitos secundários, serem mais facilmente absorvidos ou possuirem mais propriedades farmacológicas úteis do que os compostos de estrutura idêntica.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem.
Exemplo 1
Sal do ácido 5-metil-3-r(l-oxo-hexadecil)amino]hexanóico com diciclo-hexil-amina
Durante 4 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de ácido 3-amino-5-metil-hexanóico (0,23g), de cloreto de hexadecanoilo (0,44g) e de piridina (14ml) em diclo-rometano (20 ml). Verteu-se a solução em água e procedeu-se a separaçao. Lavou-se a solução orgânica com ácido clorídrico diluido e com água e depois secou-se e removeu-se os solventes por evaporaçao rotativa. A purificação do resíduo por cromato- 12 ...gí''' grafia proporcionou um sólido branco (0,18g) Preparou-se uma solução desse sólido branco em diclorometano e tratou-se com diciclo-hexil-amina para proporcionar o sal pretendido (0,15g) no estado sólido e de cor branca após recristalizaçao a partir de acetonitrilo.
p.f.: 100-101,5°C C23H45N03 calculado: G 74.41, H 12.13, N 4.96% encontrado: C 74.78, H 11.58, N 4.98%.
Exemplo 2 4 (R )- Γ( 1-oxo-hexadecil )amino"| -6-metil-heptanoato_de_etilo a) 4(R)~[t-butoxi-carbonil-aminol -6-metil-hept-2-enoato de etilo A uma solução de t-butoxido .dé: pótás^ sio (1,06g) em tetra-hidrofurano seco (30 ml) agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota, durante 5 minutos, uma solução de fosfono-acetato de trietilo (2,25 ml) em tetra-hidrofurano seco (15ml). Decorridos 30 minutos adicionou-se uma solução de n-t-butoxi-carbo-nil-(R)-leucinal em tetra-hidrofurano seco (9,48 ml) de uma solução 1M e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas.
Evaporou-se a mistura, repartiu--se entre ácido clorídrico e acetato de etilo, lavou-se o extrato orgânico com uma solução salina, secou-se sob sulfato de magnésio e removeu-se o solvente por evaporaçao rotativa. A cromatografia do resíduo sob sílica utilizando com eluente 20% de acetato de etilo/hexano proporcionou um óleo incolor que cristalizou por raspadura para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de côrbranca (0,41 g; 30%).
Espectro de massa: m/e = 286 (m+1). b) 4 (R)-1(l-oxo-hexadecil)amino1-6-metil-hept-2-enoato de etilo.
Preparou-se uma solução de amina - 13 -
protegida por BOC (conforme descrito antes; 1,23 mmol; 0,35 g) em diclorometano (20 ml) e agitou-se, arrefeceu-se para a temperatura de 0°C e tratou-se com ácido trifluoro-acético (4ml). decorridas 19 horas evaporou-se a mistura, co-evaporou--se com tolueno e dissolveu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a solução com outra solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sob sulfato de magnésio e evaporou--se para proporcionar a amina livre impura com aspecto de um óleo amarelo. Dissolveu-se esse óleo em diclorometano (100 ml), tratou-se com trietil-amina (0,172 ml) seguindo-se o tratamento com cloreto de hexadecanoilo (0,338 g) e agitou--se a mistura durante 19 horas. Lavou-se a solução com acido clorídrico diluido, e com uma solução salina, secou-se sob sulfato de magnésio e evaporou-se. A cromatografia do resíduo utilizando como eluente 20% de acetato de etilo/hexano, sobre gel de sílica, proporcionou o composto em epígrafe, no estado sólido cristalino e de côr branca (0,3 2 g; 62%). p.f.: 52-54°C.
Espectro de massa: m/e = 423 (M). c) 4(R)-í~( 1 -oxo-hexadecil)aminoT-6-metil-heptanoato de etilo.
Preparou-se uma solução do ester ! , -insaturado conforme descrito no passo b) (0,29 g) em meta nol (50 ml) e tratou-se com 10% de paládio-e-carvao e hidroge-nou-se à pressão atmosférica durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de "Hiflo" e evaporou-se de modo a proporcionar um sólido branco. A cromatografia intermitente desse sólido utilizando como eluente acetato de etilo/hexano proporcionou o composto em sub-epígrafe no estado sólido e de côr branca (0,27 g; 93%).
p.f.: 55-57°C
Espectro de massa: m/e = 425 (M)
Exemplo 3 Ácido 4(R)-f(l-oxo-hexadecil)aminol-6-metil-heptanóico
Preparou-se uma solução de 4 (R)- -f,(l-oxo-hexadecil)aminoI[-6-metil-heptanoato de etilo (0,23g) em tetra-hidrofurano (20 ml) e misturou-se com uma solução de hidrato de hidroxido de litio (0,23 g) em água (8ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Após a evaporaçao repartiu-se o resíduo entre ácido clorídico diluído e acetato de etilo e separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe no estado solido e de côr branca (0,22g; 100%) .
P. f .: 67-69°C
Espectro de massa: m/e = 398 (M + 1), 420 (M + Na)
Exemplo 4 (E)-5-metil-3(R)~T(l-oxodec-3-enil)aminol hexanoato de metilo
Preparou-se uma solução de 3(R)-amino-5-metil/hexanoato de metilo (0,56g) em diclorometano (10 ml) e adicionou-se durante 10 minutos a uma solução agitada de acido trans-3-decenoico (0,6g) e de deciclo-hexil-carbo-di-imida (0,72g) em diclorometano (20 ml). Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente e depois removeu-se por filtraçao os solidos precipitados.Evaporou-se o filtrado e purificou-se o óleo residual por cromatografia intermitente sobre silica para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo (0,65g).
Espectro de massa (aspersao plasmática): m/e = 312(M + M)+
Exemplo 5
Sal de ácido (E)-5-metil-3(E)-ri-oxodec-3-enil)amido1hexanóico com diciclo -hexil-amina
Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao do Exemplo 3.
P.f.: 126-127°C
C17H31N03-Ci2H23N 15 calculado: C 72.75%, H 11.37%, N 5.85% encontrado: C 72.75%, H 11.66%, N 5.87% espectro de massa:(aspersao plasmatica) m/e = 298 (Μ + H) , 182 (M + H)+
Os compostos que se seguem foram preparados recorrendo a processos análogos: ii) Sal de acido (Z)-5-metil-3(R)~11-oxo-octadec- -6-enil)amino1hexanóico com diciclo-hexil-amina. P.f.: 88-89 C25H47N03.C calculado: encontrado:
°C
12H23N N 4.74% N 4.81% C 75.20%, H 11.94%, G 75.02%, H 12.06% iii) Sal de ácido (Z)-5-metil-3(R)-Γ( 1-oxo-hexadec--9-enil)amlno|hexanoíco com adamantanamina.
P.f.: 107-108 C N 5.15%, N 5.51%, H20 2.0% H20 2.1% C23H43K03-C12H23H-°-6H2° calculado: C 72.90%, H 11.34%, encontrado C 73.14%, H 10.90%,
Exemplo 6 2.6- dimetil-4(R)-1(loxo-octll)amlnolheptanoato de etilo a)_4(R)~ [ t-butoxi-carbonil-aminol - 2.6- dimetil-hept-2-enoato de etilo.
Preparou-se uma solução de N-t-buto-xi-(R)-leucinal (2,15 g) em diclorometano seco (50ml) e agitou--se sob uma atmosfera de azoto á temperatura ambiente e tratou--se com ums solução de 2-(trifenil-fosdoranilideno) propionato de etilo (5,44 g). Decorridas 17 horas evaporou-se a mistura, tratou-se com hexano/acetato de etilo (10:1; 100 ml) e filtrou--se para se remover o óxido de tridenil-fosfina. Evaporou--se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatográfia sobre sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (10:1) para proporcionar um sólido cristalino incolor identificado como sendo o composto em sub-epígrafe (2,23 g) . 16
P.f.: 47-48 C
Espectro de massa: (BAR) m/e = 384 (M + Rb)
D
= +5.62IC = 0.53, MeOH b) Etil 2,6-dimetil-4(R)-R1-oxo--octil)amino1hept-2-enoato
J
Preparou-se uma solução do produto do passo a) (1,78 g) em diclorometano (30 ml) e agitou-se à temperatura ambiente e depois tratou-se com ácido trifluoro--acético (5 ml). Decorridos 19 horas evaporou-se a mistura, fez-se a co-evaporaçao com tolueno e dissolveu-se o residuo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com outra solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para proporcionar a amina livre impura com o aspecto de um óleo amarelo. Dissolveu-se o óleo em diclorometano (20 ml), tratou-se com trietil-amina (0,83 ml) seguindo-se o tratamento com cloreto de octanoilo (1,02 ml) e depois agitou-se ã temperatura ambiente durante 20 horas. Lavou-se a solução resultante com acido clorídrico diluído, e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. A cromatografia do resíduo utilizando como eluente 20% de acetato de etilo/hexano sobre sílica proporcionou o composto em sub-epígrafe com o aspecto de um óleo incolor.
Espectro de massa: (BAR) m/e = 326 (Μ + H)"*" c) 2,6-dimetil-4(R)-r(l-oxo-octil)a- MINO]heptanoato de etilo
Preparou-se uma solução do produto do passo b) (1,3 g) e dissolveu-se em metanol (50 ml), tratou--se com 10% de pládio-em-carvao (0,13 g) e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 5 horas. Filtrou-se a mistura através de "Hiflo" e evaporou-se. Procedeu-se a separaçao da mistura de diastereómeros por cromatografia intermitente sobre sílica para proporcionar o isómero de menor polaridade com o aspecto de um óleo (0,57 g), e um isómero de maior polaridade com o aspecto de um óleo (0,65 g). Espectro de massa 17 do isómero de menor polaridade: (aspersão plasmática) m/e = 328 (M + H)+
Espectro de massa do isomero de maior polaridade: (aspersão plasmática) m/e = 328 (M + H)+
Exemplo 7
Sal do ácido 2,6-dimetil-4(R)-T~(l-oxo-octil)ainino1 heptanóico com 1-adamantanamina
Composto preparado por um método analogo ao do Exemplo 3. "f"
Espectro de massa: (BAR) m/e = 451 (Μ + H) C17H33N03,C10H17N-°-33H2° calculado: C 71.04%, H 11.18%, N 6.14%, H20 1.27% encontrado C 71.34%, H 11.25%, N 6.01%, H20 1.27%
Tratou-se o diastereómero de maior polaridade do produto do Exemplo 6 por um processo análogo para proporcionar uma espuma branca (0,58 g).
Espectro de massa: (BAR) m/e = 451 (M + H)+
Análise elementar: ·C^qH17N. 0.3611^0 calculado: C 70.94%, H 11.18%, N 6.13%, H20 1.40% encontrado: C. 70.95%, H 10.96%, N 6.04%, H20 1.40%
Exemplo 8 5-metil-3-(R)~ r(l-oxodocedil)amino1hexanoato de metilo
Preparou-se uma solução de 3(R)-amino-5-meti-hexanoato de metilo (0,55g) e de trietil-amina (0,35 g) em diclorometano (20 ml) e tratou—se com uma solução de cloreto de dodecanoilo (0,76 g) em diclorometano (10 ml) e ae agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 horas. Lavou-se a solução orgânica com água , com ácido clorídrico dxluido,com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio e novamente com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o óleo residual por cromatografia intermitente sobre silica para proporcionar cristais brancos(1,lg);
P.f.: 49-50°C
Espectro de massa: (impacto electroes) m/e = 341 M+
Exemplo 9 Ácido 5-metil-3(R)-|(1-oxododecil) amino~lhexanóico
Composto preparado por um método análogo ao do Exemplo 3.
P.f.: 57-58°C
Espectro de massa: (impacto de electroes) m/e = 399 (Μ - H + TMS)+C19H37N03: calculado: C 69.68%, H 11.39%, N 4.28% encontrado: C 69.99%, H 11.20%, N 4.07%
Os compostos que se seguem foram preparados recorrendo a procedimentos análogos. ii) Sal do ácido 5-metil-3(R)-r(l-oxo-10-fenil-decil) amino]hexanóico com diciclo-hexil-amina
P.f.: 112-113°C
C23H37*°3-C12H23N calculado: C 75.49%, H 10.86%, N 5.03% encontrado: C 75.55%, H 10.72%, N 4.49% iii) Ácido 3(R)-T(1 -oxo-hexadecil)amino~| hexanóico
P.f.: 96-97°C G22H43N03 * calculado: C 71.50%, H 11.73%, N 3.79% encontrado: C 71.39%, H 11.52%, N 3.67% iv) Ácido (R)-B-f(1-oxo-octil)amino[benzeno-butanóico
P.f.: 100-102°C C18H27N03: calculado: c 70.82%, H 8.85%, N 4.59% encontrado: C 70.70%. H 8.94%, N 4.27% v) Ácido (R)-B-ft 1-oxo-hexadecil) amino*! benzeno-buta- noxco
P.f.: 113-114°C (] 26H43N03: caiculado: C 74.82%, H 10.31%, N 3.36% encontrado: C 74.75%, H 10.42%, N 3.25%
vi) Sal do ácido 5-metil-3(R)-f(l -oxo-octil )amino~[ he-xanóico comdiciclo-hexil-amina,
P.f.: 134-135°C
C15H29N03,C12H23N calculado: C 71.68%, H 11.50%, N 6.19% encontrado C 71.70%, H 11.48%, N 6.54% vii) Sal do ácido 5-~metil-3-ÇR)-r(l -oxo-8~fenil-octil) amino"1 hexanóico com diciclo-hexil-amina
P.f.: 109-110°C
C21H33N03‘C12H23N
J calculado: C 74.95%, H 10.67%, N 5.30% encontrado: C 74.93%, H 10.48%, N 5.27% viii) Ãcido 5-metil-3(R)-r(l-oxo-hexadecil)aminolhexanóico
P.f.: 78-79°C C23H45N03: calculado: C 72.01%, H 11.82%, N 3.65% encontrado: C 72.21%, H 11.44%, N 3.56% ix) Sal do ácido (Ε)-5-Ηΐβίΐ1-3(ΙΟ-Γ(l-oxodec-4-enil) aminolhexanóico com diciclo-hexil-amina
P.f.: 124-125°C
C17H31N03 *C12H23N calculado: C72.75: H 11.37; N 5.85% encontrado C72.41; H 11.25; N 5.81% x) Sal do ácido (E )-B ÇR )-f( l-oxodec-3-enil) amino~)|ben-zeno-butanóico com diciclo-hexil-amina
P.f.: 141-142°C ^20^29^^3 * ^12^23^ calculado: C74.95; H10.22; N4.56% encontrado: C75.05; H9.83; N5.32% xi) Sal do ácido (R)-5-metil-3r(l-oxo-7-fenil)heptil) aminol hexanóico com diciclo-hexil-amina P.f.: 200-202°C C, - 20 -
calculado: C74.66; H10.57; N5.44% encontrado: C 74.45, H10.64; N5.07%
Exemplo 10 3(R)-[(2-hidroxi-l -oxo-hexadecil)amlno‘l-5-metll-hexanoato de metilo.
Compostos processo análogo ao do Exemplo 4. P.f.: 76-77°C Espectro de massa: m/e = 414 (M + H)+ preparados por um
J
Isolou-se o diastereómero de maior polaridade no estado sólido e de côr branco (0,55g)
P.f.: 87-88°C
Espectro de massa: m/e = 414 (M + H)+
Exemplo 11 Ácido 3(R)-r2-hidroxi-l -oxo-hexadecil)aminol - 5-metil-hexanóico
Composto preparado por um processo analogo ao do Exemplo 3.
P.f.: 76-77°C
Espectro de massa: (plasma spray) m/e = 400 (M + H)+ C23H45N04 calculado: c 69.13%, H 11.35%, N 3.51% encontrado: 68.83%, H 11,33%, N 3.59%
Tratou-se o composto de maior polaridade do Exemplo 10 (0,54g) por um processo análogo para proporcionar o outro diastereómero sob a forma de cristais brancos (0,32 g).
P.f.: 93°C
Espectro de massa: (asperçao plasmática) m/e = 400 (M + H)+ C23H45N04 calculado: C 69.13%, H 11.35%, N 3.51% encontrado: C 69.32%, H 11.04%, N 3.60%
Exemplo 12 21
(4S)-5- [73-(1.11 -bifenil)il)tio 1 -4- 1 (l-oxodec-3-enil)amino1 Pentanoato de metilo a) 4(S)-f(l,l-dimetil-etoxi)carbonill amino-5-iodo-pentanoato de metilo
Preparou-se uma solução de (S)--4-C(1>l-dimetil-etoxp-carbonil} amino-5-hidroxi-pentanoato de metilo (11,8 g) ["preparada pelo método de Shimamoto e Ohfu-ne: Tet 30 (29) 3803-3804 (1989)1 em tetra-hidrofurano seco (600 ml) e depois tratou-se com metiodato de N,N’-diciclo--hexil-carbo-di-imida (31.5 g) sob uma atmosfera de azoto e aqueceu-se â temperatura de 50°C durante 5 horas. Arrefeceu--se a mistura, evaporou-se o solvente e extraiu-se o oleo residual com acetato de etilo. Lavou-se a solução orgânica com outra solução aquosa saturada de meta-bi-sulfito de sódio e com água e depois secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporaçao rotativa. A purificação do resíduo por cromato-grafia proporcionou um sólido branco (10,73 g).
P.f: 93-95°C
Espectro de massa: m/e = 358 (M+H) _b) 5 - [ 3 -(1,1 * - bi-f enil)il)tiol -4(S) -ΓΓ( 1. l-dimetil-etoxi)carbo- nill aminol pentanoato de metilo.
Preparou-se uma solução de 3--feniltiofenol (1,58) em dimetil-formamida seca (25 ml) e agitou-se sob uma atmosfera de azoto e depois tratou-se progressivamente com hidrato de sódio (0,25 g de uma dispersão em oleo a 80%) a temperatura ambiente. Decorrido um período de 0,5 horas adicionou-se uma solução do produto do passo a) (2,24 g) em dimetil-formamida seca (15 ml) durante 1 minuto. Agitou-se a mistura durante 3 horas, verteu-se sobre ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou--se a solução orgânica com água, com uma solução aquosa de meta-bi-sulf ito de sódio a 50%, novamente com água e com uma solução salina e depois secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporaçao rotativa. A purificação do resíduo por croma-, tografia proporcionou o produto em sub-epígrafe com o aspecto 22
de um óleo (2,29 g) o qual solidificou lentamente.
P . £.: 57-59°C
Espectro de massa: m/e = 500 (M+Rb) c) (E)-5-f(3-l ,1 ,-bifenil)il)tiol-4(s)-r(l -oxodec-3-enil)aminol pentanoato de metilo
Preparou-se uma solução do produto da alínea b) (1,43 g) em diclorometano (50 ml) e tratou-se com ácido trifluoro-acético (12 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporou-se o excesso de ácido trifluoro-acético e removeu-se o resíduo com diclorometano. Lavou-se a solução orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sodio a 10% e com uma solução salina e depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente para proporcionar uma goma (1,1 g).
Tratou-se a solução dessa goma (0,55 g) em diclorometano (25 ml) utilizando ácido 3-decenóico (0,3 g) seguindo-se o tratamento com n-hidroxi-benzotriazol (0,23 g) e depois adicionou-se uma solução de diciclo-hexil--carbo-di-imida (0,36g) em diclorometano (5 ml). Agitou-se a mistura ambiente durante 18 horas, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Removeu-se o resíduo com acetato de etilo, filtrou-se e lavou-se o filtrado com ácido clorídrico diluido, com agua, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e novamente com água e depois secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporaçao rotativa. A purificação do resíduo por cromatografia proporcionou um sólido branco que recristali-zou a partir de uma mistura de hexamo e de acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de côr branca (0,13 g).
P.f.: 61-61°C
Espectro de massa: = m/e = 468 (M+H) C2gH37N03S: calculado: C71.91; H7.97; N3.00; S6.86% encontrado: C71.87; H8.07; N2.67; S6.36%
Os compostos seguintes foram preparados utilizando processos análogos: 'ί-·:·..·5ϊ3Ε*nfesr«r.*<5*a«.tfí»·’ 'ί-·:·..·5ϊ3Ε*nfesr«r.*<5*a«.tfí»·’ 11 ) 5-r(3-(ia,-bifenil)ilHio1-4(S)-J(l-oxo-5-fenil-pentill amino pentanoato de metilo
P.£. :96-97°C C2gH33N03S calculado: C73.24; H6.99; N2.94; S6.7% encontrado: C73.28; H7.20; N2.71; S6.59% iii) 5-Γ(3-(1,1 ,-bifenilHl)tiofl-4(S)-r<4-ciclo-hexil-l-oxo,r -butipamino pentanoato de metilo
P.f.: 101-102°C C28H37N03S calculado: C71.91; H7.97; N3.00; S6.86% encontrado: C72.05; H8.27; N3.04; S6.48% iv) (E)-5-fc2.3.5.6-tetrafluoro-fenil)tio|-4(S)-|(1-oxodec- -3-enil)amino1pentanoato de metilo
P.f.: 67-68°C C22H29N03F4S calculado: C57.00; H6.31; N3.02% encontrado C57.ll; H6.56; N2.94%
Exemplo 13
Sal do ácido (E)-5-f(3-(l,i1 -3-enil)-amino pentanóico com -bif enil)il) tiol -4( S )-diciclo-hexil-amina (1-oxodec-
Preparou-se uma solução do composto do Exemplo 12 (0,35 g) em tetra-hidrof urano (5 ml) e adicionou-se a uma solução de monohidrato-hidróxido de lítio (0.063 g) em água (5 ml) e agitou-se a mistura de reacçao durante 3 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a tetra--hidrofurano e acidifoicou-se o resíduo aquoso com ácido clorídrico diluido e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com agua os extractos orgânicos combinados, secou-se (MgSO^) e evaporou-se.
Removeu-se o óleo residual com diclorometano (10 ml), tratou-se com diciclo-hexil-amina (0,11 g) e depois procedeu-se a remoção dos solventes por evaporação rotativa. A recristalizaçao do resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo e de hexano proporcionou o composto em epígrafe no estado solido cristalino e de cor branca (0,17 g) ·
P. f . : 114-115°C
Espectro de massa: m/e = 454 (M+H)
C27H3J.NO3S.C12H23N calculado: C73.77; H9.21; N4.41; S5.05% encontrado: C 73.50; H8.11; N4.19; S4,99%
Os compostos que se seguem foram preparados recorrendo a processos análogos. ii) Ácido 5-r3-(l,ll-bifenil)il)tio~í-4(S)-r(l~QXO~5-fenil- -pentil)amino~1 pentanóico C28H31N03S calculado: C72.85; H6.77; N3.03; S6.95% P. f . : 94-97 C ca] encontrado C73.15; H7.13; N3.12; S7.22% iii) Ácido 5-1(3-(1,l'-bifenil)il)tio] -4(S)~ r(4-ciclo-hexil--l-oxo-butil)amino1pentanóico
P.f. : 134-135°C C27H35N03S calculado: C71.49; H7.78; N3.09; S7.07% encontrado:C71.09; H7.99; N3.04; S6.89% iv) Ácido 5-r(3-(l,ll-bifenil)il)tiol-4(S')-l (l-oxo-7-fenil-heptil)amino pentanóico
P.f.: 95-96.5°C C30H35N03S calculado: C73.59; H7.20; N2.86; S6.55% encontrado:C73.30; H7.34; N2.81; S6.70% v) Sal do ácido 5-r(3-(l,ll-bifenil')il)tio1-4(S) Γ( l-oxo-8--fenil-octil)amino1pentanóico com diciclo-hexil-amina
P. f . : 142-143°C C31H37N03S,C12H23N· 0,65M H2° calculado: C74.12; H8.87; N4.02; S4.60% encontrado: C74.39; H8.80; N3.93; S4.76% 25
vi) Ácido 5-r(3-(l,ll-bifenil)il)tio)-4(S)^1 (l-oxo-6-fenil -hexil-amino pentanoico C29H33N03S calculado: C73.23; H6.99; N2.94; S6.74% P.f.: 99.5-100 C calcu! encontrado: C73.48; H6.79; N3.02; S6.95% vii) Sal do ácido (E)-4(S)-(l-oxodec-3-enil)amino Γ-5-^~1 1 2-(4; -fenil)-tiazolil]tio|pentanoico com diciclo-hexil-amina
P.f.: 141-144°C C24H32N2°3S2,C12H33N calculado: C67.35; H8.64; N6.55% encontrado: C67.23; H8.44; N6,54% viii) Ácido (Ε)-5-Γ(4-( 1-metil-l-f enil)etil)f enil-tio~[-4fS)--r(l-oxodec-3-enil)amino] pentanoico
P.f.: 99-102 C C30H41N03S calculado: C74.51; H9.53; N4.15% encontrado:C74.55; H9.53; N4.11% ix) Sal do ácido (E)-5-1~(2,4-di( 1,1-dimetil-etil)f eail-) tiol --4(S)-|(l-oxo-dec-3-enil)amino pentanoico com diciclo-hexil--amina P.f.: 121-124 C C23H46N03S,C12H23N calculado: C73.49; H10.38; N4.18% encontrado: C72.83. H10.18; N4.02% x) Sal do ácido (E)-5- Γ( 2,3,5 ,6-tetrafluoro-fenil)tio~[-4(S)-I (l-oxodec-3-enil)amino~| pentanoico com ácido diciclo-hexil-amina
P.f.: 130-133 C C21H27N03F4S,C12H23N calculado: C62.93; H7.85; N4.45% encontrado:C62.62; H7.85; N4.09% :i) Ácido (E)-4(S)-r(l-oxodec-3-enil)amino1 -5- 1 (2-tiadiazolil- 26 -tio"l pentanóico
P. f . : 90-91°C C18H28N2°3S2 calculado: C56.22; H7.34; N7.28% encontradoC56.24; H7.40; N7.29% xii) Ácido (E)-5-(2-naftaleniirtio)-4(S)^f(l-oxodec-3-enil)anLiL- no)pentanóico
P. f . : 85-87°C C25H33N03S calculado: C70.26; H7.73; N3.28% encontrado:C70.44; H7.76; N2.98% xiii) Ácido 5-(2-naftalenil-tio)-4(S)-r(_l_-oxododecil)-aminol^ -pentanóico
P.f.: 74-76°C C27H39N03S calculado: C70.90; H8.53; N3.06% encontrado:C70.04; H8.43; N3.06% xiv ) Ácido_(E)-5-r(5-metil-l,3.4-tiadiazol-2-il)tiol-4(S)- ri-oxo-dec-3-enil)amino~1 pentanóico C18H29N3S2calculado: C54<115 H7.32; NIO.52% P_.f .j_ 83-84 C alc encontrado:C54.11; H7.56; N10.40% xv) Ácido (E)-4(S)- r(l-pxpdec-3-enil)amino~l -5-Γ(4-ρίΓίάίηί1)-- tio~T pentanóico
P.f.: 146-148°C
Espectro de massa m/e = 379 (M+H) xvi) Ácido 5-r(3-(l,l,-bifenil)il)tiol-4(S)-r(7-etil-l-oxono-nil)amino1pentanóico
P. f . : 77-79°C C2gH3gN03S calculado: C71.60; H8.37; N2.98; S6.83% encontrado:C71.72; H8.52; N2.87; S6.99% xvii) Ácido (E)-4(S)-r(l-oxodec-3-enil)aminól — 5 — 1~C2-pirimidi-nil)-tio-pentanóico
Ρ. .: 96-98 C H7.64; ΝΠ.07% H7.37; NIO.96% ^19Η29Ν3^3^ calculado: C60.08; encontrado:C60.16; xviii) Qcido (E)-5-Γ(4-( 1,11 -bif enil)il)tio~| -4(1S) i~(l—°Λ°d-ec— -3-enil)aminó~l pentanóico
P.f.: 120-122°C C23H35N03S calculaôo: C71.52; H7.73; N3.09% encontrado:C71.67; H7.88; N3.13% xix) Ácido (E)-4(S)~ Γ( l-oxo-7-fenil-heptil)amino1 ~5-Γ(4 fenil·: metil)fenil-tioIpentanóico
P.f.: 85-88°C C31H37N03S calculado: C73.87; H7.35; N2.78% encontrado:C74.10; H7.61; N2.47% xx ) Ácido (E)-4( S)~n~( l-oxodec-3-enil) amino 1 —5— | (5-fenil~^>^>·^— -triazol-2-il) tio~l pentanóico
P.f.: 139-141°C C23H32N4°3S calculado: C62.13; H7.25; N12.60% encontrado:C61,98; H7.30; N12.33%
xxi) Ácido_(E)-5-l~4,5-defenil-2(lH)-imidazolil)t'1' o-4(S)lX (l-oxodec-3-enil)amino pentanóico P.f.: 135-139°C C30H37N303S-0-67H2° calculado: C67.76; H7.27; N7.90% 2.3% Η2<3 encontrado:C68.11; H7.07; N7.80% 2.3% H20 xxii) Ácido (E)-5-rri,l,-bifenil)-3-il1 tio~l-4f SV R -4-enil)amino1pentanóico
P.f.: 91-93°C 6 7 u 35N03g caiCulado: C71.49; H7.78; N3.09% encontrado:C71.54; H7.71; N3.12% - 28 - Ϊ
Exemplo 14 (E)-3( S)~ Γ( 1 -oxodex-3-enil)amino]-4-(fenil-tio)butanonato de metilo
Composto preparado recorrendo a métodos analogos aos do Exemplo 4.
Espectro de massa m/e = 377
Os compostos que se seguem foram preparados recorrendo a processos analogos. ii) (E)-4- r4-nitro-f enil) tiol -3 (S ) - f( l-oxodec-3-enil)-amino~T bu-tanoato de metilo
P. f . : 72-76°C C21H30N2°5S calculado: C59.69; H7.16; N6.63% encontrado:C59.90; H7.27; N6.38% iii) 3(S)-[~(l-oxo-octil)amino~l-4-(fenil-tio)~butanoato_de metilo
P.f.: 54-44°C
CigH2gN03S calculado: C64.92; H8.32; N3.98% encontrado:C64.48; H8.13; N3.99%
Exemplo 15
Sal do acido (E)-3(S)~ Γ( l-oxodec-3-enil)amino~]-4-( f enil-tio)-butanóico com diciclo-hexil-amina
Obteve-se o composto em epígrafe no estado solido e incolor por tratamento do produto do Exemplo 14 d) de acordo com o processo do Exemplo 13 a). P . f . : 127-130°C C20H2gN03S.C12H33N. 0 17H20 calculado: C70.08; H9.63; N5.11% encontrado: C69.83; H9.55; N5.26%
Os compostos que se seguem foram preparados recorrendo a processos análogos: 29
ii) Sal do ácido (E)-3(S)-Γ(l-oxodec-3-enil)amino~| -4-Γ(2-diben-zofurano)-tio butanoico com diciclo-hexil-amina
P.f.: 101-103 C N4.41Z N4.38% H8.57; H8.44; C26H31N04S-C12H23M calculado: C71.98; encontrado:C71.83; iii) Ácido (E)-4-r(4-nitro-fenil)tiol-3(S)-r(l-oxodec-3-enil)--aminol butanoico
P.f.: 113-116°C C„nHooN„0.S calculado: C58.80; H6.90; N6.86% ZU Zo L j encontrado:C58.56; H6.76; N6.60% iv) Sal do ácido (E)-3(S)-Rl-oxodec-3-enil)aminol-4-(fenil-i -metil-tio)-butanóico com diciclo-hexil-amina
P . f . : 110-112°C C^H^NO-S.C.. 21 31 3 12 23 calculado: C70.92; H9.74; N5.01Z encontrado:C7$.81; H9.92; N4.73% v) Ácido (E)—4—Rl-naftalenil-tiol—3ÇS)—Γ(l-oxodec-3-enil)- -amxno butanoico
P.£.: 119-120°C C24H31N03C calculado: C69.70; H7.56; N3.39% encontrado:C69.12; H7.85; N3.26% vi) Ácido (E)-4- r(2-(l,lt-bifenil)il)tiol-3(S)-r( 1-oxodec--3-enil)aminolbutanoico
P. f . : 79-81°C C26H33N03S calculado: C71.04; H7.57; N3.19X encontrado:C70.62; H7.64; N2.93%
vii) Ácido 3(S)-(acetil-amino)-4-(hexadecil-tio)butanóico P . f . : 91-92°C
C22H43N03S
calculado: C65.79; encontrado:C65.84; H10.79; H10.40; N3.49% N3.48% viii) Âcido_4-r(4-(l,lt-blfenil)il)tiol-3(S)-l(l-oxo-octil)- -aminol Butanóico
P.£.: 156-158°C C23H31N03S calculado: C69.70; H7.55; N3.39% encontrado: C69.60; H7.89; N3.36% O * ix) Ãcido 4- f(hexadecil) tiol -3(S)-r(l-oxo-octil) amino~| -butan co
P.f.: 77-78°C
CooHccN0„S calculado: C69.23; H11.41; N2.88% ZO DD Ô encontrado:C69.07; H11.89; N2.90% x) Ácido -enil)amino b (E)-4- ΠC4—b utanóico enzil)fenil-tio )1-3(S)~T~( l-oxodecen-3-
P.f.: 71-72°C
Co^H„,N0„S: calculado: C71.49; H7.78; N3.09% 2/35 5 encontrado:C71.27; H7.63; N2.92% xi) Ãcido -3enil)amino (E)-4-r(3-(l.ll-bifenil)il)tiol-3(S)-r(l- butanóico oxodec-
P.f.: 94-96°C C26H33N033S calculado: C71.04; H7.57; N3.19% encontrado:C70.55; H7.41; N3.08% xii) Sal do ácido 3(S)-f(l -oxo-octil)amino 1 -4-Γ( 2-f enil-etil) tiol-butanóico com diciclo-hexil-amina
P.f.: 120-121°C C20H31N03S*C12H23H2
calculado: C70.28; H9.95; N5.12Z encontrado:C70.56; H9.77; N5.20% xiii) Ãcido 4- f( 3-(1,1 ' -bif enil) il) ti o~T-3 (S)-f~( 1-oxo-octil)-- amino"! butanoico 31
o
C 70-74 no3s amino
P.f.: 78-80°C C24H31N03S calculado: C69.70; H7.55; N3.39% encontrado:C69.48; H7.37; N3.38%
xiv) Ácido 4-octil-tio-3(S)- r(l~oxo-octil)amino1butanóico P.f.: 71-72°C C2()H39N03S calculado: C64.34; H10.45; N3.78% encontrado:C64.59; H10.12; N3.93% xv) Ácido (E)-4-l2-naftalenil-tio~]-3(S)-r(l-oxodec-3-enil)--aminol butanoico P.f.: C24H31 calculado: C69.70; H7.55; N3.39; S7.75% encontrado:C70.03; H7.72; N3.57; S8.01% xvi ) Ácido 4-r2-naftalenil-tio~f-3(S) - f( 1-oxo-octil)amino | --butanóico
P.f.: 99-100°C C22H29N03S calculado: C68.18; H7.54; N3.61% encontrado:C68.53; H7.66; N3.66%
Exemplo 16 (E)-5-r(3-(l,l,-bifenil)il)0Xi1-4(rS)-r(l -oxodec-3-enil)aminõl pentanóico de metilo
Composto preparado recorrendo a um processo análogo ao do Exemplo 4.
P.f.: 65-66°C C28H37N04 calculado: C74.47; H8.26; N3.10% encontrado:C74.40 ; H8.54; N3.17%
Exemplo 17 Ácido (E)-5-(3-(1,1’-bifenil^il^oxil-4(S)- Γ( l-oxodec-3-enil) pentanóico 'X')
Composto preparado recorrendo a um processo análogo ao do Exemplo 3.
P . f . : 88-90°C C27H36N04 calculado: C73.94 ; H8.27; N3.19% encontrado:C73.83; H7.96; N3.25%
Exemplo 18 (R)-N-fenll-metoxi-fò-((1-oxo-octil)amino-benzeno-butanamida
Durante 0,5 horas agitou-se â temperatura ambiente uma solução do composto do Exemplo 9 vi) (0,61g; 0,002 moles), de cloridrato de benzil-hidroxil- -amina (0,32g; 0.002 moles), de hidro-benzotriazol (0,33; O, 002 moles) e de trietil-amina (0,2g; 0,002 moles) numa mistura de tetra-hidrofurano e de diclorometano (20 ml, 1:1). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 5°C e tratou-se com diciclo-hexil-carbo-di-imida (0,45 g; 0,022 moles). Deixou-se aquecer a solução resultante até à temperatura ambiente, agitou-se durante mais 16 horas e depois adicionou-se eido acético (2 gotas). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado de modo a obter-se um sólido. Preparou-se uma solução do resíduo em acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico diluído, com água, com uma solução de bicarbonato de sódio e novamente com agua. Secou-se a solução orgânica e evaporou--se até se obter um volume menor verificando-se o início da cristalizaçao. Obteve-se um solido branco que recristalizou a partir de um pequeno volume de metanol para proporcionar o composto pretendido (650 mg; 80%).
P. f.: 152-3°C C25H34N2°3 calculado C73.17; H8.29; N6.82% encontrado C73.17; H8.32; N6.49%
Exemplo 19 (R)-N-hidroxi-fi-((1-oxo-octil)amino)benzeno-butanamida
Preparou-se uma solução do com- 33
posto do Exemplo 18 (400 mg) em etanol (20 ml) e agitou-se sobre 10% de paládio-em-carvao durante 3 horas a temperatura ambiente. Filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado tendo se obtido um sólido. 0 resíduo recristalizou a partir de acetato de etilo tendo proporcionado o composto em epígrafe (200 mg, 64%) sob a forma de agulhas incolores.
P.f.s 140-145°C C1dHoqNo0o calculado; C67.50; H8.75; N8.75%
lo LO L J encontrado: C67.52; H8.87; N8.79%
Exemplo 20 (E)-N-f4(S)-1l -amino-l-oxo-5-(2-naftalenil-tio) Γ-pentilldec--3-enamida
Composto preparado recorrendo a um método análogo ao do Exemplo 4.
P. f . : 144-146°C C25H34N2°2S calculado: C70.42; H7.98; N6.57% encontrado:C69.61; H7.82; N6.38%
Exemplo 21 (E)-(R)-N-hidroxi-Jft-Rl-oxodec-3-enil-)aminoTbenzeno-butanamida a) (E)-(R)-N-(1,1-dimetil-etoxi)-B-|(l-oxodec-3-enil)-amino1 benzeno-butanamida
Durante 0,5 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução do composto do Exemplo 9 x) (l,lg), de hidroxi-benzotriazol (0,48 g), de trietil- -amina (0,36 g) e de cloridrato de 0-(t-butil)hidroxil-amina (0,45 g) em diclorometano (20 ml) e tetra-hidrofurano (20 ml). Arrefeceu-se a solução para a temperatura de 10°C, tratou-se com diciclo-hexil-carbo-di-imida (0,74 g) e agitou-se à temperatura ambiente com ácido acético (0,1 ml), filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia intermitente sobre sílica para proporcionar o composto 34
em sub epígrafe no estado sólido e de côr branca (1,1 g).
P.f.: 92-94°C
Espectro de massa (BAR): m/e = 403 (M+H)* b) (E)-(R)-N-hidroxi-B-Rl -oxodec-3-enil)amínõlbenzeno-butana-mida
Durante 16 horas agitou-se a temperatura ambiente uma solução do composto (0,83 g) da alínea a) em ácido trifluoro acético (40 ml). Alcalinizou-se a solução (pH8) utilizando uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se o produto com acetato de etilo e depois secou-se com (MgSO^) e evapurou-se. A purificação parcial do resíduo por cromatografia intermitente proporcionou um sólido que foi purificado por recristalizaçao a partir de acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de côr branca (0,17 g).
P.f.: 134-136°C G20H30N2°3 calculado: C69.33; H8.75; N8.09% encontrado:C69.25; H8.86; N8.28% 0 composto que se segue foi preparado recorrendo a um processo analogo: ii) (E)-N-|(4S) — 1l-hidroxi-amino-5-[(3-(1,11-bifenil)il)-tio--1-oxolpentilldec-3-enamida
P . f . : 102-103°C
Co^Hq.No0„S calculado: C69.20; H7.74; N5.98% 27 36 2 3 encontrado:C69.49; H7.66; N5.99%
Exemplo 22 (E)-5-(2-naftalenil-tio,)-4(S) - r~(l-oxodec-3-enil)aminoT-2-(f e-nil-metil)pentanoato de metilo
Composto preparado recorrendo a um processo análogo ao do Exemplo 4. 35
Espectro de massa: (BAR) m/e = 532 (M+l). de maior
Isolou-se o isomero polaridade com o aspecto de um Õleo (0,25 g). Espectro de massa: (BAR) m/e = 532 (M+l).
Exemplo 23
Acido (E)-5-(2-naftalenil-tio)-4(S)-P( l-oxodec-3-enil)-amino~I --2-(fenil-metil)pentanõico
Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo (0,1 g) tratando o composto de menor polaridade do Exemplo 23 d) (0,26 g) por um processo análogo ao descrito no Exemplo 11.
Espectro de massa (BAR): m/e = 518 (M+l)"^
Por um processo análogo tratou-se um composto de maior polaridade do Exemplo 23 d) (0,31 g) para proporcionar um outro diastereómero com aspecto de um õleo (0,03 g).
Espectro de massa (BAR): m/e = 518 (M+l)"*".
Exemplo 24
Acido (R)- - r(N-metil-N-(l-oxo-octil)amino1benzeno-butanóico análogo ao preparado recorrendo a um processo
Composto do Exemplo 11.
P . f.: 107-9°C H 9.09; N 4.39 % H 8.50; N 4.40% C19H29NO3 calculado: C 71.47; encontrado:C 70.90; 36

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES _ li _ Processo para a preparaçao de compos- tos de formula geral I 9 R R1-C0N-CH-(CH2)n-[Y(CH2)pjq-C0R1 2 3 4 R- I na„1 R' qual representa um grupo alquilo, alquenilo (C^-C^g) opcionalmente substituído por um grupo arilo ou hidroxi ou um grupo ciclo-alquilo (C^-Cg), representa um grupo alquilo (C1-C1S) substituído por um
  2. 2 -I. i. o ^ grupo arilo, ou R representa um grupo -CH0-X-R em que X representa 0 ou S, e R representa hidrogénio, um grupo arilo, ou um grupo alquilo, alquenilo (C^-C^g) opcionalmente substituído por um grupo arilo, - 37 - 1 3i R representa OH, alcoxi (C^-Cg) ou -NHR representa hidrogénio alquilo (C^-Cg), OH ou alcoxi (C^Cg) opcionalmente substituído por um grupo arilo, R1 representa hidrogénio, um grupo arilo ou um grupo alquilo ou alquenilo (C^-C^g) opcionalmente substituído por um grupo arilo, 2 n representa 0, 1, 2 ou 3, p representa 0, 1 ou 2, 3 q representa 0 ou 1, 4 6 y representa -CHR -, -CH=CH-, 0 ou S, no qual R° representa hidrogénio, um grupo arilo ou um grupo alquilo ou alquenilo (Ci“Cig) opcionalmente substituido por um grupo arilo, e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis para utilização na preparaçao de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de inflamações, caracterizado por a) se produzir um composto da formula I na qual R representa hidroxi, por hidrólise de um composto de fórmula I corres-
  3. 3 pondente no qual R representa alquilo (C^-Cg), ou Λ b) produzir-se um composto de fórmula I na qual RJ representí alcoxi (C^-Cg) por condensação de um ácido de fórmula II κ COOH com uma amina de fórmula III R2I r _ ' NH-CH-(CH2)n-LY(CH2)p]ci-COR'i5 (II) (III) em que RJ representa alcoxi (C^-C^), ou o c) produzir-se um composto de fórmula I na qual RJ representa 31 NHR fazendo reagir o composto correspondente no qual 3 R representa COOH com um composto de fórmula IV ,31 H2NH' (IV) ,31 na qual R e como definido anteriormente, ou O d) se produzir um composto de fórmula I na qual RJ representa hidroxi ou alcoxi (C^-C^) fazendo reagir um composto de fórmula III na qual R^ representa hidroxi ou alcoxi (C^--Cg) com um composto de fórmula V 1 "" - (V) R -CO-L na qual L representa um grupo removível O 1 e) produzir-se um composto de fórmula I na qual R representa hidroxi por hidrólise do composto correspondente no qual 31 R representa alcoxi (C^-Cg) opcionalemente substituído por um grupo arilo, ou f) produzir-se um composto de fórmula I na qual a cadeia (CH2)n£Y(CH2)p] q contem um grupo -CH2CH2- por hidrogenação do composto de formula I correspondente na qual Y representa -CH=CH- ou e quando desejado ou necessário, se converter o composto de formula I assim obtido num seu derivado farma-ceuticamente aceitável. - 2â 38
    Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis caracterizado por 1 ~ 2 a) quando R representar metilo, então R sera diferente do grupo alquilo (C^-C^g) ou benzilo, e 2 ~ 1 * b) quando representar metilo, então Rx será diferente de um grupo alquilo opcionalmente substituído por fenilo ou 2-(5-nitro-2-furil)etilenilo, e 2 c) quando R representar iso-propilo, n representar 1, q repre- 3 i sentar 0 e R representar hidroxi, então R sera diferente de um grupo alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído por fenilo, e d) quando n representar 1, q representar 0, e R representar 1 2 hidroxi ou t-butoxi, então R e R nao representarão ambos ch3(ch2)u-. - 3“ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por i) quando R1 re presentar metilo, então R2 será diferente de um g rup o a Iquilo (C^ -Ci8) ou b enz i lo ou 2- f eniletilo ou “CH2 -OH ou -ch2sch3, e ii) quando R2 re presentar metilo, então R 1 ser * T> 1 * a R sera dif eren te de um grupo alquilo (crc 18 ^ , opc ionalmente substituído por fenilo ou 2-(5-nitro-2-furil)etilenilo ou 2-(3-ftalimido) propilo ou CH2=CH- ou CH3CH=CH- iii) quando R z representar is io-propilo ou etilo, n rep resen- 1, q re presentar 0, e R representar hidroxi, então R^· será diferente de um grupo alquilo 0 1 o σ' o O ional- mente su bstituido por f e rnilo, e iv) quando t)2 R repre sentar benzilo, n representar 0, Y representar -CH=CH-, P representar 1, q repre sentar 39 ν) vi) νϋ ) 1 „ 3 1» e R representar 2-metil-propil, então R será diferente de hidroxi, ou metoxi, e quando R^ representar heptadec-8-enilo, n representar 1, q representar 0 e R representar hidroxi, então 2 R sera diferente de n-propilo, e 3 quando n representar 1, q representar 0, e R represen-tar hidroxi ou t-butoxi, então R e R nao representarão ambos e 1 f- quando R representar n-hexilo, (CH„) ΓΥ(0Η9) Ί repre- 3 Z η Z p*1· q 9 sentar (CH^)^» e RJ representar hidroxi, será diferente de n-pentilo. - 4ã - então R' Processo de acordo com a reivindica-,1 çao 3, caracterizado por R-" representar alquilo ou alquenilo (Ci-Cig) opcionalmente substituído por hidroxi, fenilo ou ciclo-alquilo (Cg-Cg), R2 representar alquilo (C^-C^g), opcio nalmente substituído por fenilo ou por 4 um grupo -ch2-x-r representa alquilo (ϋ,-Ο,ο) i lo grupo arilo ou alquilo (C,-C.,o) substituído por um grupo 3 1 lo 01 arilo, R representa hidroxi, alcoxi (CL-C,) ou NHR em que 31 - lo R representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), hidroxi ou alcoxi (CrC6) opcionalmente substituído por fenilo, e n representar 0, 1 ou 2, q representar 1, e Y representar -CHR^- na qual R representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg). em que X representa S ou 0, e R um A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 16 de Dezembro de 1989 e em 31 de Outubro de 1990, sob os Nss. 89/28456 e 90/23645, respectivamente. Lisboa, 14 de Dezembro de 1990 ο υΜΠ.
    40
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