KR930005985B1 - 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents

헤테로시클릭 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로시클릭 화합물의 제조방법
본 발명은 의약품, 특히 SRS-A(Slow Reacting Substance of Amaphylaxis)의 길항제로서 유용한 하기 일반식(1)의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 저급아실기이고, R2는 저급 알킬기이며, Het는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며 추가로 황 원자 또는 산소 원자를 함유하여도 좋은 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, R3은 카르복시기, 아미노기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬 아미노기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알카 노일아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기, 메르캅토기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬티오기, 식
Figure kpo00002
또는 식
Figure kpo00003
으로 표시되는 기(여기에서, p는 1 내지 5의 정수이고, q는 0 ,1 또는 2이며, r은 1 내지 5의 정수이고, R4는 카르복시기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기 또는, 카르복시기로 치환될 수 있으며, 그의 탄소 사슬에 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 저급 알킬기임)이며, n은 0이거나 또는 1, 2 또는 3의 정수이고, 단, 화합물이 카르복시기로 치환된 경우, 이 카르복시기는 에스테르의 형태일 수 있고, n이 2 또는 3의 정수인 경우, R3는 서로 상이한 기일 수 있다.
일반적으로 사람의 알레르기성 천식 및 다른 아토피성 질병 또는 동물의 아나필락시 쇼크에 있어서, 여러가지 화학적 조정기(調整器)들이 폐와 기타 조직에서 방출되어, 생체에서 평활근(예, 기관지, 폐동맥 등)의 수축 및 피부에서 혈관 투과성의 증강 작용과 같은 장애를 일으킨다고 여겨지고 있다. 이러한 화학적 조정기로서는 히스타민 및 SRS-A가 있다. 히스타민은 기니아 피그 아나필락시 쇼크에서는 중요한 역할을 하지만, 사람의 알레르기성 천식에서는 중요한 역할을 하지 않는다[아이저(Eiser), "Pharmacology and Therapeutics", 제17권, 제239-250페이지(1982년)참조]. 반면에, 어떤 증거들은 SRS-A가 사람의 알레르기성 천식의 가장 중요한 화학적 조정기라고 제안하고 있다. [브로클허스트(Brocklehurst), "Journal of Physiology", 제151권, 제416-435페이지(1960), 오스턴과 오렌지(Austem and Orange)의 "American Review of Respiratory Diseases", 제12권, 제423-436페이지(1975년), 아담스와 리히텐스타인(Adams and Lichtenstein)의 "Journal of Immunology", 제122권, 제555-562페이지(1979년)참조].
과감작(過感作) 반응의 예방, 제거 및 감소를 위한 의약품의 개발은 이러한 화학적 조정기의 생성 및 방출을 억제하거나, 또는 이들 화학적 조정기의 작용을 길항하는데 목표를 두고있다. 히스타민 방출의 억제제로서는 디소듐 크로모글리케이트가 잘 알려져 있고 히스타민에 의해 유도된 반응의 길항제로서는 여러가지 항히스타민제를 상업적으로 이용할 수 있다. 히스타민이 신속한 작용 및 단기간 작용하는 화학적 조정기인 반면에, SRS-A는 서서히 반응하고 장기간 작용하는 화학적 조정기로서 알려져 있다. 최근에는, SRS-A가 로이코트리엔 C4, D4및 E4의 혼합물인 것으로 인식되었으며, 그의 구조는 사뮤엘손·(Samuelsson)에 의해 결정된 바 있다. SRS-A, 예를들면 로이코트리엔은 다가 불포화 지방산(특히 아라키돈산)의 리폭시게나아제 대사산물이며, SRS-A는 직접적인 과감작 반응에 있어서, 화학적 조정기로서 상기 작용 이외에, 여러가지의 작용(예, 점액 분비의 증강 작용, 점막 섬모 운반의 감소, 관상 동맥 수축, 심장 수축의 감소 등)을 갖는다는 것이 보고된 바 있다. 그러므로, SRS-A의생성 및 방출을 억제하거나 또는 SRS-A의 효과를 길항할 수 있는 의약품의 개발이 요망되어 왔다.
본 발명자들은 SRS-A의 생성 및 방출을 억제할 수 있는 의약품 또는 SRS-A의 효과를 길항할 수 있는 의약품을 광범위하게 연구해 왔다. 그 결과로서, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 SRS-A를 강하게 길항한다는 사실을 발견하고, 잉 따라 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
화학적 구조면에서 볼때, 본 발명에 의한 화합물의 특징은 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며 추가로 황원자 또는 산소 원자를 함유할 수도 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기가 결합된다는 점에 있다.
즉, 일반식(Ⅰ)
Figure kpo00004
로 표시되는 본 발명의 화합물은 성분(c)가 상기한 특정 헤테로시클릭기이고, 이 기가 성분(b)에 직접 결합되는 화학적 구조에 그의 특징이 있다.
본 발명의 화합물과 관련하여 여러가지 화합물이 공지되어 있다. 예를 들면, 본 출원인의 유럽 특허 제 EP-A-181779호에 기재된 화합물은 성분(b)에 대응하는 성분이 본 발명 화합물에 있어서의 -CH2-S-와는 달리, -O-A-Y인 점이 본 발명의 화합물과 다르다. 성분(b)에 직접 결합하는 성분(a)를 함유하는 화합물은 공개된 미심사 일본국 특허 출원 제 48944/85호에서 공지되어 있다. 특허 청구의 범위는 성분(c)에 해당하는 성분이 직접 결합되는 성분(b)를 함유하는 화합물을 포함하고 있다. 그러나, 특정하게 제조되는 화합물은 모두 성분(c)에 대응하는 성분에 페닐렌기(
Figure kpo00005
) 또는 알킬렌기(-(CH2)n-)를 통해 결합되는 성분(b)를 함유하지만, 그두 성분 사이의 여하한 직접적인 결합을 함유하는 화합물은 기재되어 있지 않다. 또한, 상기 일본국 특허 출원에서는 성분(c) 에 대응하는 성분이 헤테로시클릭기인 경우, 성분(c)에 대응하는 성분이 5-테트라졸기(
Figure kpo00006
)로 제한된다. 즉, 성분(c)에 직접 결합되는 성분 (b)를 함유하는 구체적인 화합물은 본 출원이 출원될 당시에는 알려지지 않았다. 성분(c)에 대응하는 성분에 직접 결합되는 성분(b)을 함유하는 화합물은 단지 일반적인 개념으로 기재되어 있으나, 성분(c)에 대응하는 성분은 5-테트라졸기에 한정되는 것이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 구체적 개념으로서 뿐만 아니라 일반적 개념으로도 미지의 것이다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물에 사용된 기호를 아래에서 더욱 상세히 설명하겠다.
"1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며 추가로 황원자 또는 산소원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기"란 말은 1 내지 3개의 질소 원자를 반드시 함유하며 추가로 황원자 또는 산호 원자를 더 함유할 수 있는 5원 또는 6월 모노시클릭 헤테로시클릭기를 의미한다.
이들 헤테로시클릭기를 구성하는 헤테로 고리의 대표적인 예로는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 1,3,5-트리아진, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린이 있다 이들 헤테로 고리는 임의의 탄소 원자(들) 또는 질소 원자(들)에 R3으로 나타내는 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.
"저급"이란 말은 탄소 원자 수가 1 내지 8개인 직쇄 또는 탄소 사슬을 의미한다.
따라서, "저급 알킬기"는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 헵틸기, 1-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 6-메틸헥실기, 옥틸기 등을 포함한다.
"저급 아실기"의 예로는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등이 있다.
"카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬" 또는 "카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알카노일"이란 상기 저급 알킬기에서 예시된 알킬기 또는 대응하는 알킬노일기에서 치환체로서 카르복시기를 임의로 가질수 있는 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기를 의미한다. "카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기" 또는 "카르복시기로 차환될 수 있는 저급 알킬티오기"의 예에는 메톡시티오기 또는 메틸티오기, 예톡시티오기 또는 에틸티오기, 크로폭시티오기 또는 프로필티오기, 이소프로폭시 티오기 또는 이소프로필티오기, n-부톡시티오기 또는 n-부틸티오기, 카르복시메톡시티오기 또는 카르복시메틸티오기(-S-CH2COOH), 3-카르복시프로폭시티오기(-OCH3CH2CH2-COOH) 또는 3-카르복시프로필티오기(-S-CH2CH2CH3COOH), 2-카르복시프로폭시티오기
Figure kpo00007
또는 2-카르복시프로필티오기
Figure kpo00008
등이 있다. "카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노기"의 예로서는 메틸아미노기(-NHCH3), 에틸아미노기(-NHCH2CH3), 프로필아미노기(-NHCH2CH2CH3), 카르복시메틸아미노기(-NHCH2COOH), 등이 있다. "카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알카노일아미노기"의 예로는 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 옥살로아미노기(-NHCOCH2CH2COOH) 등이 있다.
R4로 나타내는 "카르복시기로 치환될 수 있고 그의 탄소 사슬중에 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 저급 알킬기"란 말은 그의 탄소 사슬 중에서 카르복시기로 치환될 수 있으며, 탄소 사슬의 말단 위치 또는 중간 위치에서 산소 원자 또는 황 원자를 임의로 함유할 수 있는, 탐소 원자 수가 1 내지 8개인 직쇄 또는 축쇄 탄소 사슬이다. 위 정의에 포함되는 기의 대표적인 예를들면 다음과 같다.
카르복시메톡시기(-OCH2COOH), 카르복시메틸티오기(-SCH2COOH),1-카르복시에톡시기
Figure kpo00009
, 2-카르복시에틸기(-CH2CH2COOH), 카르복시메틸티오메틸기(-CH2SCH2COOH), 카르복시메톡시메틸기(-CH2OCH2COOH), 2-카르복시프로폭시기
Figure kpo00010
, 5-카르복시펜틸옥시기(-O(CH2)5COOH), 3-(카르복시메틸티오)프로필기(-(CH2)3SCH2COOH), 2-(2-카르복시에틸티오)에틸기(-(CH2)2S(CH2)2COOH), 3-(2-카르복시에틸티오)프로필기(-(CH2)3S(CH2)2COOH).
R4로 나타낸 이들 기들은 페닐 고리의 임의의 위치에서 치환 될 수 있다.
다음에 p 및 r는 각각 1 내지 5의 정수이다. 그러므로, (CH2)p 및 (CH2)r는 각각 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기(부틸렌기) 또는 펜타메틸렌기이다.
또한
Figure kpo00011
는 q의 수에 따라서, 티오기(-S-, q=0), 술피닐기(
Figure kpo00012
,q=1)또는 술포닐기(
Figure kpo00013
,q=2)가 될 수 있다. -S(CH2)p-S-(CH2)rCOOH기의 대표적인 예는 다음과 같다.
-S(CH2)2SCH2COOH, -S(CH2)3SCH2COOH, -S(CH2)3S(CH2)2COOH,
Figure kpo00014
S(CH2)3
Figure kpo00015
-S(CH2)2
Figure kpo00016
치환체로서 카르복시기를 갖는 상기한 본 발명에 의한 화합물은 그의 에스체르 또는 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물 역시 이들 에스테르 또는 염을 포함한다. 에스테르의 예로서는 저급 알킬 에스체르(예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 등)와 또한 저급 알콕시기로 임의로 치환될 수 있는 페닐-저급 알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르, p-메톡시벤질 에스테르 등)가 있다. 염의 예로서는 무기 염기(나트륨, 칼륨 등)와의 염, 유기 염기(에틸아민, 프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 디에탄올아민 등)와의 염이 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소의 존재에 기인하는 광학이성질체, 헤테로시클릭 고리의 종류 또는 옥소기, 히드록시기 티옥소기 도는 메르캅토기의 존재에 기인하는 호변 이성질체를 포함한다. 본 발명은 이러한 이성질체 모두를 개별적으로, 및 이들의 2종 또는 그 이상의 혼합물로 포함한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 예를들면 다음 반응식으로 나타낸 방법에 의하여 제조될 수 있다.
방법1 :
Figure kpo00017
방법 2 :
Figure kpo00018
방법 3 :
Figure kpo00019
방법 4 :
Figure kpo00020
상기의 반응식에서, 기호는 다음과 같은 의미를 나타낸다.
Het, R1,R2,R3,n : 앞에서 정의한 바와 같다.
X : 할로겐 원자.
M : 수소원자 또는 알칼리 금속.
A : 산소 원자, 황 원자 또는 이미노기(-NH-)
B : 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알카노일기, 식
Figure kpo00021
또는 식
Figure kpo00022
(여기서,p,q,r 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)으로 표시되는 기.
Y : 저급 알킬렌기, 저급 알키노일기, 카르복시기 또는 식
Figure kpo00023
(여기서 Z는 단일 결합 또는 임의로 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 알킬렌기임)
또는
Figure kpo00024
으로 표시되는 기.
R5: 카르복시기 또는 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬기.
R6: 에스테르 잔기.
(단, 카르복시기로 치환된 경우, 카르복시기는 임의로 그의 에스테르 형태를 취할 수 있음)
방법 1 :
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 치환된 벤질 할라이드를 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 메르캅토로 치환된 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 알칼리 금속으로 치환된 화합물과 반응시킴으로써 생성된다.
반응은 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라 히드로푸란, 클로로포름, 디옥산 등의 유기 용매 중에서 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)을 거의 등몰량 또는 그중의 하나를 약간 과량으로 사용하여 진행시킬 수 있다.
메르캅토로 치환된 헤테로시클릭 화합물을 화합물(Ⅲ)으로 사용할 경우, 반응은 일반적으로 염기 존재 하에서 진행된다. 이러한 염기의 적합한 예로서는 탄산칼륨, 트리톤B, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다 반응을 촉진시키기 위해서 반응계에 요오드화칼륨, 브로모-테트라-n-부틸암모늄등을 촉매량으로 첨가할 수 있다.
반응은 통상적으로 실온 또는 가열 하에서 진행시티는 것이외에, 반응 온도에 대한 특별한 제한은 없다.
방법 2 :
이 방법을 수행하기 위해서는, R3이 히드록시기, 메르캅토기 도는 아미노기인 본 발명의 화합물(Ⅰ)인 화합물(Ⅳ)를 출발 물질로 사용한다. 알킬 할라이드 또는 아실 할라이드(Ⅴ)가 화합물(Ⅳ)와 반응한다. 반응은 거의 방법 화합물과 유사한 방법으로 진행될 수 있다.
방법 3 :
이 방법을 수행하기 위해서는, R3이 아미노기인 화합물(Ⅵ)을 카르복시기(Ⅶ) 또는 그의 반응성 유도체를 사용하여 아실화시킨다. 이경우에 사용되는 카르복실산의 반응성 유도체로서는 산 할라이드, 산 아지드, 활성회된 에스테르 또는 산 무수물이 있다. 화합물(Ⅶ)을 유리 카르복실산으로 사용할 경우, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제 존재 하에 반응을 진행시키는 것이 유리하다.
반응은 화합물(Ⅵ) 및 화합물(Ⅶ) 또는 그의 반응성 유도체를 거의 등몰량 또는 그 중의 하나(예컨대, 카르복실산 성분)를 약간 과량으로 사용하여 진행시킨다. 카르복실산(Ⅶ)을 디카르복실산, (예컨대, 옥살산, 말론산등)으로 사용할 경우, 디카르복실산은 어느하나의 카르복시기가 그의 에스테르로서 보호되는 형태로 사용된다. 반응 용매로서는 그 반응에 불활성인 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산등의 용매를 사용한다.
방법 4 :
이 반응에 있어서, 본 발명의 화합물(Ⅰ)에 있어서 R3이 에스테르화된 카르복시기인 화합물(Ⅷ)을 에스테르 이탈 반응시켜 유리 카르복시기를 갖는 화합물(Ic)를 얻는다. 에스테르 이탈 반응에 있어서, 탄사나트륨, 수산화나트륨 등의 염기 도는 트리플루오로 아세트산, 염산 등의 존재하에 가수분해를 행하는 방법이 채택된다.
이들 여러가지 방법에 의해 생성된 본 발명의 화합물은 추출법, 재결정화법, 컬럼 크로마토그래피법 등의 종래의 조작을 사용하여 단리 및 정제시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은, 전술한 바와같이, SRS-A의 작용에 강력하게 길항하므로, SRS-A에 의한 알레르기성 질병(예컨대, 기관지, 천식, 알레르기성 비염, 담마진), 저형성 심장질환, 염증 등의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 적어도 일부의 화합물은 역시 SRS-A의 생성 및 방출을 억제하며 기관지 확장 작용을 갖는다. 본 발명의 화합물들은 또한 소염제 도는 항궤양제로서 유용하다.
(1) 기니아 피그 회장 및 기관의 SRS-A 및 LTD4유도된 수축의 억제 방법 : 500g 내지 700g의 하틀리종 기니아 피그 수컷의 두부를 강타하여 희생시켰다. 콘스탄틴(Constanine)의 방법[콘스탄틴](Constanine), J.W.,J.Pharm, Pharmacol., 제17권, 제384페이지(1965년) 참조]에 의하여 준비된 회장 및 기관의 조각을 37℃에서 O295% 및 CO25%의 혼합물을 사용하여 평형시킨 티로드 용액 10㎖이 함유된 기관액조 내에 1.0g 장력으로 현탁시켰다. 이 조직을 60분 동안 평형 유지시키고, 이 시간 도중 티로드 용액을 매 15분 마다 교체시키고, 부하 장력을 1.0g으로 조절시켰다. 조직의 전개 장력을 스트레인 게이지 변환기를 사용하여 같은 크기로 측정하고, 레크티코터(Recticorder)에 기록하였다. SRS-A(기니아 피그의 폐에서 얻음)의 최하 농도에 대한 회장의 수축 반응 및 LTD410-8M에 대한 기관의 반응은 모두 시험 화합물 부재하에 기록하고, 이어서 여러가지 농도의 시험 화합물 존재하에서 기록하였다. 화합물의 배양 시간은 20분이었다.
결과 : 표 1에 나타난 바와같이 본 발명의 화합물 다수는 단리시킨 회장에서 매우 효능있는 항 SRS-A작용을 나타내었다. 또한 후술하는 실시예 2, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 43 및 44의 화합물들은 단리시킨 기니아피그 기관내에서 LTD4에 의해 유도되는 수축을 강력하게 억제하였다.(표 1).
[표 1]
Figure kpo00025
(2) 기니아 피그에 있어서 LTD4로 증강된 혈관 투과성 억제 작용 방법 : 16시간 동안 굶긴, 270g 내지 305g의 하틀리종 기니아 피그의 수컷의 털을 깍아낸 등의 2개의 부위에 0.1㎖ 용량의 LTD45㎎을 피하내로 주사하였다. 비 특이성 자극을 더 알아보기 위하여, 각각의 동물에 부형제 0.1㎖를 피하 내로 주사하였다. 1% 에반스 블루(Evans blue)를 함유하는 식염 1㎖를 LTD4주사 2분 전에 정맥 내로 주사하였다. 동물들은 LTD4의 주사 30분 후에 죽었다. LTD4또는 부형제의 주사 부위에서 누출된 염료를 하라다(Harada)와 그의 공동 연구자의 방법에 의하여 추출시키고[하라다, 엠(Harada, M.)과 그의 공동 연구자, J. pharm. Pharmacol., 제23권, 제218페이지(1971년) 참조], 620㎚에서 광도계법으로 측정하였다. LTD4유도된 피부반응은 LTD4와 부형제 사이의 염료의 양의 차이로서 나타났다. 시험 화합물은 LTD4의 주사 30분 전에 경구로 투여했다.
결과 : 실시예 2, 34 및 37의 화합물은 복용량에 의존하여 기니아 피그에 있어서 LTD4로 증강된 혈관 투과를 억제하였으며, 이들의 ED50값은 각각 11.3, 4.2 및 7.0㎎/㎏ 경구이었다. 이들 결과는 실시예 2, 34 및 37의 화합물들이 경구 투여에 의하여 강한 항로이코트리엔 효과를 보임을 나타낸다.
(3) 쥐에서의 급성 독성.
7주된 피셔(Fischer) 종의 344마리의 숫쥐를 사용하였다. 경구 투여한 1000㎎/㎏의 실시예 2 및 37의 화합물은 14일 동안의 관찰 기간 도중에 쥐에게 독성 효과를 초래하지 않았다.
본 발명의 화합물(1)은 그 자체로서 또는 이들 화합물과 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 의약 조성물(예, 정제, 캡술제, 분제, 과립제, 환제, 연고제, 시럽제, 주사제, 흡입제, 좌약제 등)로서 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 복용량은 환자, 투여방식, 증상 등에 따라 변화시킬 수 있으나, 일반적으로 성인 1인당 0.1 내지 500㎎/일, 바람직하게는 1 내지 200㎎/일의 양을 1일 2회 또는 1일 3회, 경구 또는 비경구로 투여한다.
이하 본 발명을 실시예로서 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
Figure kpo00026
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-벤질 클로라이드 0.42g, 에틸[(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오]아세테이트 0.54g, 무수탄산칼륨 0.30g 및 메틸 에틸 케톤 5㎖의 혼합물에 촉매량의 요오드화 칼륨 및 테트라-n-부틸암모늄브로마이드를 첨가하고, 이어서 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)의 혼합물로 용출시켜서, 오일상의 에틸[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세테이트 0.75g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.18(t,3H), 1.28(t,3H), 1.4-1.8(2H), 2.60(s,3H), 2.6-2.8(2H), 4.08(s,2H), 4.22(q,2H), 4.54(s,2H), 6.90(d,1H), 7.52(d,1H), 12.69(s,1H)
질량 스펙트럼 m/z : (M+)
[실시예 2]
Figure kpo00027
90% 메탄올 7.8㎖중에 실시예 1에서 얻은 에틸[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세테이트 0.98g을 60℃에서 가열하면서 용해시켰다. 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 6.1㎖를 추가로 첨가하고, 이어서 60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 1N 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을 1N 염산으로 산성화 시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출액을 물, 염화나트륨 포화 수용액 및 물의 순서로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류시켰다. 이와같이 하여 얻은 고상물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켜서, [[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세테이트 0.75g을 얻었다.
융점 : 116°-118℃.
원소 분석치 : C16H18N2O4S3
계산치(%) : C ; 48.22, H ; 4.55, N ; 7.03, S ; 24.14
실측치(%) : C ; 48.11, H ; 4.56, N ; 6.96, S ; 24.31
[실시예 3]
Figure kpo00028
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 0.30g 및 에틸 4-[5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오]부티레이트 0.42g을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 오일상의 에틸 4-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]부티레이트 0.59g 을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준 ppm) : 0.99(t,3H), 1.36(t,3H), 1.4-1.8(2H), 2.0-2.4(2H), 2.4-2.8(4H), 2.61(s,3H), 3.34(t,2H), 4.13(q,2H), 4.55(s,2H), 6.93(d,1H), 7.54(d,1H), 12.69(s,1H)
질량 스펙트럼 m/z : 454(M+)
[실시예 4]
Figure kpo00029
실시예 3에서 얻은 4-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]부티레이트 0.25g 을 출발물질로 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 4-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-치아디아졸-2-일]티오]부티르산 0.23g 을 얻었다.
융점 75°-78℃
원소 분석치 : C18H22N2O4S3
계산치(%) : C ; 50.68, H ; 5.20, N ; 6.57, S ; 22.55
실측치(%) : C ; 50.55, H ; 5.32, N ; 6.56, S ; 22.36
[실시예 5]
Figure kpo00030
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필-벤질클로라이드 0.30g, 2-아미노-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.22g, 무수 탄산칼륨 0.22g 및 메틸 에틸 케톤 3㎖의 혼합물에 촉매량의 요오드화칼륨 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하고, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류하여 제거하여, 2-아미노-5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 0.44g을 얻었다.
융점 : 143°-147℃
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 0.92(t,3H), 1.3-1.7(2H), 2.3-2.8(2H), 2.62(s,3H), 4.32(s,2H), 6.88(d,1H), 7.72(d,1H), 12.7(s,1H)
질량 스펙트럼 m/z : 323(M+)
[실시예 6]
Figure kpo00031
피리딘 3㎖ 중의 실시예 5에서 얻은 2-아미노-5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 0.14g 및 모노-p-메톡시벤질말로네이트 0.15g의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 0.15g 및 p-톨루엔술폰산 촉매량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 교반시키는 도중에 반응계에 모노 -p-메톡시벤질말로네이트 및 디시크로헥실카르보디이미드를 각각 0.15g씩 첨가하였다. 반응이 종결된 후, 그 반응계에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과시킨후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔휴물을 클로로포름 중에 용해 시켰다. 이 용액을 1N 염산, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물의 순서로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류하여 제거하였다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고, 이어서 클로로포름-메탄올(4 : 1)의 혼합물로 용출시켰다. 용출물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켜서, p-메톡시벤질 3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노]-3-옥소프로피오네이트 0.04g 을 얻었다.
융점 : 162-166℃
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.00(t,3H), 1.4-2.0(2H), 2.58(s,3H), 2.6-2.9(2H), 3.71(s,2H),3.77(t,3H), 4.46(s,2H), 5.14(s,2H), 6.7-7.0(3H), 7.2-7.4(2H), 7.52(d,1H), 12.3(d,1H), 12.7(s,1H)
[실시예 7]
Figure kpo00032
실시예 6에서 얻은 p-메톡시벤질 3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노]-3-옥소프로피오네이트 0.27g 을 출발물질로 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노]-3-옥소프로피온산 0.16g 을 얻었다.
융점 : 184-187℃
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 0.93(t,3H), 1.3-1.7(2H), 2.5-2.8(2H), 2.63(s,3H), 3.0-3.8(2H), 3.53(s,2H), 4.54(s,2H), 6.96(d,1H), 7.74(d,1H), 12.73(s,1H)
[실시예 8]
Figure kpo00033
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 0.30g, 2,5-디메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.24g, 무수 탄산칼륨 0.20g 및 메틸 에틸 케톤 4㎖의 혼합물에 촉매량의 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 묽은 염산을 첨가하여 중화시킨 후, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켜서, 2- [(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.20g을 얻었다.
생성되는 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)의 혼합물을 용출시켜서 보다 고순도의 상기 화합물 0.03g을 얻었다.
융점 133°-135℃
원소 분석치 : C14H16N2O2S3
계산치(%) : C ; 49.39, H ; 4.74, N ; 8.23, S ; 28.25
실측치(%) : C ; 49.41, H ; 4.60, N ; 8.17, S ; 28.19
[실시예 9]
Figure kpo00034
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 0.30g, 에틸 5-[(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 -2-일)티오]발레레이트 0.39g, 무수 탄산칼륨 0.20g 및 메틸 에틸 케톤 4㎖의 혼합물에 촉매량의 요오드화칼륨 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하고, 이어서 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)의 혼합물로 용출시켜, 오일상의 에틸 5-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]발레레이트 0.52g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 0.99(t,3H), 1.25(t,3H), 1.4-1.7(2H), 1.7-2.0(4H), 2.34(t,2H), 2.61(s,3H), 2.5-2.8(2H), 3.30(t,2H), 4.12(q,2H), 4.56(s,2H), 6.94(d,1H), 7.54(d,1H), 12.68(s,1H)
질량 스펙트럼 m/z : 468(M+)
[실시예 10]
Figure kpo00035
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 0.30g 및 에틸 6-[(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 -2-일)티오]헥사네이트 0.46g을 출발물질로 사용하여, 실시예 9와 유사한 방법으로 오일상의 에틸 6-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]헥사네이트 0.59g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 0.99(t,3H), 1.25(t,3H), 1.3-2.0(8H), 2.30(t,2H), 2.62(s,3H), 2.5-2.8(2H), 3.28(t,2H), 4.12(q,2H), 4.57(s,2H), 6.93(d,1H), 7.54(d,1H), 12.68(s,1H)
질량 스펙트럼 m/z : 482(M+)
[실시예 11]
Figure kpo00036
90% 메탄올 2㎖ 중에 실시예 9에서 얻은 에틸 5-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 -2-일)티오]발레레이트 0.20g을 60℃에서 가열하면서 용해시켰다. 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 1.5㎖를 추가로 첨가하고, 이어서 60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을 2N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물, 염화나트륨 포화 수용액, 이어서 물의 순서로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류하여, 오일상의 5-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]발레르산 0.18g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.00(t,3H), 1.3-1.9(6H), 2.24(t,2H), 2.63(s,3H), 2.4-2.8(2H), 3.27(t,2H), 4.58(s,2H), 7.00(d,1H), 7.76(d,1H), 12.05(s,1H), 12.73(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 440(M+)
[실시예 12]
Figure kpo00037
실시예 10에서 얻은 에틸 6-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 -2-일)티오]헥사네이트 0.29g을 출발물질로 하여, 실시예 11과 유사한 방법으로 처리하였다. 이와같이 하여 얻은 고상물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켜서, 6-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]헥산산 0.02g을 얻었다.
융점 67°-74℃
원소 분석치 : C20H26N2O4S3
계산치(%) : C ; 52.84, H ; 5.76, N ; 6.16, S ; 21.16
실측치(%) : C ; 52.54, H ; 5.59, N ; 6.14, S ; 21.09
[실시예 13]
Figure kpo00038
실시예 8에서 얻은 2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.20g, 7-브로모헵탄산 0.15g, 무수 탄산칼륨 0.18g 및 메틸 에틸 케톤의 5㎖의 혼합물에 촉매량의 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하였다.이 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가해서 분획시켰다. 수용성 상은 2N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)의 혼합물로 용출시켜, 7-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]헵탄산 0.20g을 얻었다.
융점 : 63°-68℃
원소 분석치 : C21H28N2O4S3
계산치(%) : C ; 53.82, H ; 6.02, N ; 5.98, S ; 20.53
실측치(%) : C ; 53.95, H ; 6.19, N ; 5.88, S ; 20.35
[실시예 14]
Figure kpo00039
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 0.30g, 4-히드록시-2-메르캅토피리미딘 0.20g, 무수 탄산칼륨 0.20g 및 메틸 에틸 케톤 4㎖의 혼합물에, 촉매량의 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하였다.이 혼합물은 60℃에서 1일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가해서 분획시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(1 : 2)의 혼합물로 용출시켜서, 2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-히드록시피리딘 0.10g을 얻었다.
융점 : 177℃
원소 분석치 : C16H18N2O3S
계산치(%) : C ; 60.36, H ; 5.70, N ; 8.80, S ; 10.07
실측치(%) : C ; 60.33, H ; 5.70, N ; 8.63, S ; 9.90
[실시예 15]
Figure kpo00040
실시예 14에서 얻은 2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-4-히드록시피리미딘 0.06g, 에틸 브로모아세테이트 0.06g, 무수 탄산칼륨 0.04g 및 메틸 에틸 케톤 3㎖의 혼합물에 촉매량의 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하였다.이어서, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(6 : 1)의 혼합물로 용출시켜서, 에틸[[2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-피리미딘-4-일]옥시]아세테이트 0.06g을 얻었다.
융점 : 112°-117℃
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.00(t,3H), 1.25(t,3H), 1.4-1.8(2H), 2.59(s,3H), 2.5-2.9(2H), 4.22(q,2H), 4.38(s,2H), 4.87(s,2H), 6.56(d,1H), 6.94(d,1H), 7.53(d,1H), 8.30(d,1H), 12.7(s,1H),
질량 스펙트럼 m/z : 404(M+)
[실시예 16]
Figure kpo00041
90% 메탄올 2㎖ 중에, 실시예 15에서 얻은 에틸[[2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-피리미딘-4-일]옥시]아세테이트 0.06g을 60℃에서 가열하면서 용해시켰다. 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 1㎖를 추가로 첨가하고, 이어서 60℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을 2N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고 이어서 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서 용매를 증류시켰다. 이와같이 하여 얻는 고상물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켜서, [[2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-피리미딘-4-일]옥시]아세트산 0.02g을 얻었다.
융점 : 174°-178℃
원소 분석치 : C18H20N2O5S
계산치(%) : C ; 57.43, H ; 5.36, N ; 7.44, S ; 8.52
실측치(%) : C ; 57.20, H ; 5.28, N ; 7.28, S ; 8.42
[실시예17]
Figure kpo00042
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 0.30g 및 3-히드록시-2-메르캅토피리딘 0.25g을 출발물질로 사용하여 실시예 14와 유사한 방법으로 2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-3-히드록시피리딘 0.33g을 얻었다.
융점 : 126℃
원소 분석치 : C17H19NO3S
계산치(%) : C ; 64.33, H ; 6.03, N ; 4.41, S ; 10.10
실측치(%) : C ; 64.16, H ; 5.95, N ; 4.43, S ; 9.96
[실시예18]
Figure kpo00043
실시예 17에서 얻은 2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-3-히드록시피리딘 0.10g 및 에틸 브로모아세테이트 0.07g을 출발물질로 사용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 에틸[[2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]피리딘-3-옥시]아세테이트 0.09g을 얻었다.
융점 : 98℃-100℃
원소 분석치 : C21H25NO3S
계산치(%) : C ; 62.51, H ; 6.24, N ; 3.47, S ; 7.95
실측치(%) : C ; 62.29, H ; 6.14, N ; 3.42, S ; 8.06
[실시예19]
Figure kpo00044
실시예 18에서 얻은 에틸[[2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]피리딘-3-일]-옥시]아세테이트를 출발물질로 사용하여 실시예 16과 유사한 방법으로 [[2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]피리딘-3-일]-옥시]아세트산 0.02g을 얻었다.
융점 : 157℃
원소 분석치 : C19H21NO5S
계산치(%) : C ; 60.78, H ; 5.64, N ; 3.73, S ; 8.54
실측치(%) : C ; 60.66, H ; 5.61, N ; 3.70, S ; 8.63
실시예 14와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조하였다.
[실시예 20]
Figure kpo00045
3-메르캅토-1,2,4-4H-트리아졸 및 4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드를 사용하여 2-히드록시-3-프로필 4-[[(1,2,4-4H-트리아졸-3-일)티오]메틸]아세토페논을 얻었다.
융점 : 150°-151℃
원소 분석치 : C14H17N3O2S
계산치(%) : C ; 57.71, H ; 5.88, N ; 14.42, S ; 11.09
실측치(%) : C ; 57.76, H ; 5.84, N ; 14.50, S ; 10.84
[실시예 21]
Figure kpo00046
피리딘 6.5㎖중의 실시예 5에서 얻은 2-아미노-5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-,13,4-티아디아졸 0.30g의 용액에 염화 에틸옥살릴 0.20g을 -30℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 클로로포름-에틸 아세테이트(8 : 1)의 용매 혼합물로 용출시켜서, 에틸[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 -2-일]옥사메이트 0.15g을 얻었다.
융점 : 189℃
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.00(t,3H), 1.44(t,3H), 1.3-1.8(2H), 2.59(s,3H), 2.5-2.9(2H), 4.46(q,2H), 4.54(s,2H), 6.92(d,1H), 7.52(d,1H), 12.67(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 423(M+)
[실시예 22]
Figure kpo00047
90% 메탄올 8㎖ 중에 실시예 21에서 얻은 에틸[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 -2-일]옥사메이트 0.14g을 현탁시켰다. 이 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액 2㎖를 추가로 첨가하고, 이어서 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을1N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켰다. 생성되는 결정을 수산화나트륨 수용액 중에 용해시켰다. 이 용액에 1N염산을 첨가하여 산성화시켰다. 침전된 고상물을 여과 및 감압 건조시켜서, [5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 -2-일]옥사미드산 0.02g을 얻었다.
융점 : 208℃(분해)
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 0.94(t,3H), 1.3-1.8(2H), 2.64(s,3H), 2.5-2.8(2H), 4.56(s,2H), 6.98(d,1H), 7.85(d,1H), 12.74(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 396((M+H)+)
[실시예 23]
Figure kpo00048
2-아미노-5[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,34,-티아디졸0.20g및 숙시닐클로라이드 0.15g을 출발 물질로 사용하여 실시예 21과 유사한 방법으로 에틸4-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 -2-일]아미노]-4-옥소부티레이트 0.28g을 얻었다.
융점 : 166℃
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 0.99(t,3H), 1.23(t,3H), 1.4-1.9(2H), 2.62(s,3H), 2.6-2.9(4H), 2.9-3.2(2H), 4.13(q,2H), 4.50(s,2H), 6.90(d,1H), 12.69(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 451(M+)
[실시예 24]
Figure kpo00049
90%메탄올 8㎖중에 실시예 23에서 얻은 에틸[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 -2-일]아미노]-4-옥소부티레이트 0.27g을 현탁시켰다. 이 현탁액에 1N수산화나트륨 수용액 2㎖를 추가로 첨가하고, 이어서 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 및 에틸아세테이트를 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 이소프로필 알코올 중에서 재경정화시켜서, 4[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 -2-일]아미노]-4-옥소부티르산 0.11g을 얻었다.
융점 : 194℃(분해)
원소 분석치 : C18H21N3O5S2
계산치(%) : C ; 51.05, H ; 5.00, N ; 9.92, S ; 15.14
실측치(%) : C ; 51.11, H ; 5.08, N ; 9.75, S ; 14.92
[참고 실시예 1(실시예 25의 출발물질)]
Cl(CH2)3SCH2COOC2H5
에틸 메르캅토아세테이트 2.00g, 1-브로모 -3-클로로프로판 3.13g, 무수 탄산칼륨 2.29g 및 N,N-디메틸포름아미드 10㎖의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 수산화나트륨 수용액과 물의 순서로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (15 : 1)의 용매 혼합물로 용출시켜서, 오일상의 에킬[(3-클로로프로필)티오]아세테이트 2.65g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표면, ppm) : 1.28(t,3H), 1.9-2.2(2H), 2.7-2.9(2H), 3.20(s,3H), 3.64(t,2H), 4.19(q,2H).
질량 스펙트럼 m/z : 196(M+)
[참고 실시예 2(실시예 26의 출발 물질)]
(a)
Figure kpo00050
p-히드록시벤질 알코올 2.00g, 에틸 브로모아세테이트 3.23g, 무수 탄산 칼륨 2.4g 및 N,N-디메틸포름아미드 15㎖의 혼합물에 촉매량의 테트라-n-부틸암모늄을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (3 : 2)의 용매 혼합물로 용출시켜서, 오일상의 에틸[p-(히드록시메틸)페녹시]아세테이트 2.16g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 1.27(t,3H), 1.6-1.8(1H), 4.25(q,2H), 4.58(s,2H), 4.60(d,2H), 6.8-7.0(2H), 7.2-7.4(2H).
질량 스펙트럼 m/z : 210(M+)
(b)
Figure kpo00051
벤젠 3㎖중에 상기 (a)에서 얻은 에틸[p-(히드록시메틸)페녹시]아세테이트 0.30g의 용액에 염화티오닐 0.13㎖를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 여기에 냉수를 첨가하여 분획시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (6 : 1)의 용매 혼합물로 용출시켜서, 오일상의 에틸[p-(클로로메틸)페녹시]아세테이트 0.31g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표면, ppm) : 1.29(t,3H), 4.26(q,2H), 4.54(s,2H), 4.60(s,2H), 6.8-7.0(2H), 7.2-7.4(2H).
질량 스펙트럼 m/z : 228(M+)
[참고 실시예 3(실시예 27의 출발물질)]
(a)
Figure kpo00052
p-히드록시벤질 알코올 1.00g, 에틸 2-브로모프로피오네이트 1.61g을 출발 물질로 사용하여 참고 실시예 2와 유사한 방법으로 에틸 2-[p-(히드록시메틸)페녹시]프로피오네이트 1.44g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 1.22(t,3H), 1.59(d,3H), 1.6-1.8(1H), 4.19(q,2H), 4.59(s,2H), 4.73(q,1H), 6.8-7.0(2H), 7.2-7.4(2H).
질량 스펙트럼 m/z : 224(M+)
(b)
Figure kpo00053
상기 (a)에서 얻은 2-[p-(히드록시메틸)페녹시]프로피오네이트 1.39g을 출발 물질로 사용하여 참고 실시예 2(b)와 유사한 방법으로 에틸 2-[p-(메틸)페녹시]프로피오네이트 1.33g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 1.23(t,3H), 1.60(d,3H), 4.20(q,2H), 4.52(s,2H), 4.72(q,1H), 6.7-7.0(2H), 7.1-7.4(2H).
질량 스펙트럼 m/z : 242(M+)
[참고 실시예 4(실시예 28의 출발물질)]
Cl(CH2)3SOCH2COOC2H5
소듐 메타페리오데이트 0.39g의 수용액 4㎖에 참고 실시예 1에서 얻은 에틸[(3-클로로프로필)티오]아세테이트 0.30g의 메탄올 용액 3㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 100분동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 염화나트륨 포화 수용액 30㎖를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다.
헥산-에틸 아세테이트(1 : 3)의 용매 혼합물로 용출시켜서 에틸(3-클로로프로필술피닐)아세테이트 0.31g을 얻었다.
융점 : 46°-47℃
원소 분석치 : C7H13O3SCl
계산치(%) : C ; 39.53, H ; 6.16, S ; 15.08, Cl ; 16.67
실측치(%) : C ; 39.25, H ; 6.42, S ; 15.04, Cl ; 16.78
[참고 실시예 5(실시예 29의 출발물질)]
Cl(CH2)3SO2CH2COOC2H5
아세트산 2㎖중의 참고 실시예 1에서 얻은 에틸 [(3-클로로 프로필)티오]아세테이트 0.30g의 용액에 30%과산화수소 수용액 1㎖를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 40㎖를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 10% 아황산수소나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1)의 용매 혼합물로 용출시켜서, 오일상의 에틸(3-클로로프로필술피닐)아세테이트 0.30g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.37(t,3H), 2.2-2.5(2H), 3.4-3.6(2H), 3.71(t,3H), 4.01(s,2H), 4.29(q,2H).
질량 스펙트럼 m/z : 229((M-1)+)
[실시예 25]
Figure kpo00054
실시예 8에서 얻은 2[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.20g, 참고 실시예 1에서 얻은 에틸[(3-클로로프로필)티오]아세테이트 0.14g, 무수 탄산칼륨 0.90g 및 N, N-디메틸포름아미드 5㎖의 혼합물에 촉매량의 테트라 -n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하고, 이어서 60℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 톨루엔으로 희석시키고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여액을 수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켜 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(5 : 1)의 용매 혼합물로 용출시켜서, 오일상의 에틸[[3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필]티오]아세테이트 0.15g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 0.99(t,3H), 1.26(t,3H), 1.4-1.8(2H), 1.9-2.3(2H), 2.58(s,3H), 2.6-2.9(4H), 3.19(s,2H), 3.40(t,2H), 4.18(s,2H), 4.54(s,2H), 6.93(d,1H), 7.54(d,1H), 12.67(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 500(M+)
[실시예 26]
Figure kpo00055
2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.20g, 참고 실시예 2에서 얻은 에틸[(p-클로로메틸)페녹시]아세테이트 0.16g, 무수 탄산칼륨 0.90g 및 2-부탄온 4㎖의 혼합물에 촉매량의 테트라 -n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 30시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 수산화나트륨 수용액과 물의 순서로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(4 : 1)의 용매 혼합물로 용출시켜, 오일상의 에틸[p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페녹시]아세테이트 0.21g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 1.00(t,3H), 1.29(t,3H), 1.4-1.8(2H), 2.63(s,3H), 2.6-2.8(2H), 4.27(q,2H), 4.47(s,2H), 4.56(s,2H), 4.61(s,2H), 6.8-7.0, 7.2-7.4(2H), 7.54(d,1H), 12.7(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 532(M+)
[실시예 27]
Figure kpo00056
2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.20g, 참고 실시예 3에서 얻은 에틸2-[(p-클로로메틸)페녹시]프로피오네이트 0.17g을 출발 물질로 사용하여 실시예 26과 유사한 방법으로 에틸2-[p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페녹시]프로피오네이트 0.23g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 0.99(t,3H), 1.22(t,3H), 1.4-1.8(2H), 1.59(d,3H), 2.58(s,3H), 2.6-2.9(2H), 4.20(q,1H), 4.44(s,2H), 4.54(s,2H), 4.70(q,1H), 6.7-7.0(3H), 7.2-7.4(2H), 7.53(d,1H), 12.67(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 546(M+)
[실시예 28]
Figure kpo00057
2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.24g, 참고 실시예 4에서 얻은 에틸(3-클로로프로필술피닐)아세테이트 0.18g을 출발 물질로 사용하여 실시예 25와 유사한 방법으로 오일상의 에틸[3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필술피닐]아세테이트 0.22g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 1.00(t,3H), 0.30(t,3H), 1.4-1.8(2H), 2.2-2.6(2H), 2.60(s,3H), 2.6-2.9(2H), 2.9-3.2(2H), 3.48(t,2H), 3.70(s,2H), 4.25(q,2H), 4.55(s,2H), 6.94(d,1H), 7.55(d,1H), 12.68(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 516(M+)
[실시예 29]
Figure kpo00058
2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.25g, 참고 실시예 5에서 얻은 에틸(3-클로로프로필)아세테이트 0.20g을 출발 물질로 사용하여 실시예 25와 유사한 방법으로 오일상의 에틸[3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필술포닐]아세테이트 0.21g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 1.00(t,3H), 0.31(t,3H), 1.4-1.8(2H), 2.3-2.9(2H), 2.60(s,3H), 3.3-3.7(4H), 3.98(s,2H), 4.27(q,2H), 4.59(s,2H), 6.93(d,1H), 7.55(d,1H), 12.68(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 533(M+)
[실시예 30]
Figure kpo00059
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 0.30g및 3-아미노-5-메르캅토-1,2,4-트리아졸 0.18g을 출발 물질로 사용하여 실시예 25와 유사한 방법으로 4'-[[(아미노-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]메틸]-2'-히드록시-3'-프로필아세토페논 0.25g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3-DMSO-d6중에서, TMS 내부표준, ppm) : 0.99(t,3H), 1.3-1.8(2H), 2.59(s,3H), 2.6-2.8(2H), 4.28(s,2H), 4.8-5.3(2H), 6.92(d,1H), 7.53(d,1H), 11.5(1H), 12(1H).
질량 스펙트럼 m/z : 306(M+)
[실시예 31]
Figure kpo00060
실시예 30에서 얻은 4'-[[(5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일]티오]메틸]-2'-히드록시-3'-프로필아세토페논 0.15g을 피리딘 3㎖중에 용해시켰다. 이 용액을 염화에틸옥살릴 0.31g을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 냉각수를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 1N 염산 및 물의 순서로 계속해서 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 증류시켰다.생성된 백색 고상물을 90% 메탄촐 5㎖중에 현탁시키고, 이 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액 4㎖를 첨가한 다음, 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을 2N 염산으로 산성화시켰다. 침전된 백색 고상물을 여과시키고, 감압 하에 건조시켜, N-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,2,4-트리아졸-3-일]아미노]옥삼산 0.14g을 얻었다.
융점 : 220℃(분해)
원소 분석치 : C16H18N4O5S
계산치(%) : C ; 50.79, H ; 4.79, N ; 14.81, S ; 8.47
실측치(%) : C ; 50.84, H ; 4.80, N ; 14.54, S ; 8.46
[실시예 32]
Figure kpo00061
실시예 25에서 얻은 에틸[[3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필]티오]아세테이트 0.14g을 90% 메탄올 2㎖중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액 1㎖를 추가로 첨가하고, 이어서 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척한 후, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(11 : 2)의 용매 혼합물로 용출시켜, 오일상의 [[3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필]티오]아세트산 0.14g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부표준, ppm) : 1.00(t,3H), 1.3-1.8(2H), 1.9-2.4(2H), 2.59(s,3H), 2.6-3.0(4H), 3.26(s,2H),3.40 (t,2H), 4.54(s,2H), 4.8-5.0(1H), 6.92(d,1H), 7.54(d,1H), 12.67(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 472(M+)
[실시예 33]
Figure kpo00062
실시예 26에서 얻은 에틸[p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페녹시]아세테이트 0.20g을 90% 메탄올 2㎖중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액1㎖를 추가로 첨가하고, 이어서 실온에서 1분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척한고 , 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 그 결과 생성된 고상물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켜서, [p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페녹시]아세트산 0.15g을 얻었다.
융점 : 131°-134℃(분해)
원소 분석치 : C23H24N2O5S3
계산치(%) : C ; 54.74, H ; 4.79, N ; 5.55, S ; 19.06
실측치(%) : C ; 54.45, H ; 4.74, N ; 5.35, S ; 18.89
[실시예 34]
Figure kpo00063
실시예 27에서 얻은 2-[p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페녹시]프로피오네이트 0.22g을 출발 물질로 사용하여 실시예 33과 유사한 방법으로 2-[p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페녹시]프로피온산 0.11g을 얻었다.
융점 : 138°-142℃
원소 분석치 : C24H26NO5S3
계산치(%) : C ; 55.58, H ; 5.05, N ; 5.40, S ; 18.55
실측치(%) : C ; 55.54, H ; 5.04, N ; 5.32, S ; 18.55
[실시예 35]
Figure kpo00064
실시예 28에서 얻은 [3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필술피닐]아세테이트 0.20g을 출발 물질로 사용하여 실시예 33과 유사한 방법으로 [3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필술피닐]아세트산 0.16g을 얻었다.
융점 : 107°-110℃
원소 분석치 : C19H24N2O5S4
계산치(%) : C ; 46.70, H ; 4.95, N ; 5.73, S ; 26.25
실측치(%) : C ; 46.56, H ; 5.23, N ; 5.47, S ; 26.04
[실시예 36]
Figure kpo00065
실시예 29에서 얻은 [3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필술포닐]아세테이트 0.19g을 출발 물질로 사용하여 실시예 33과 유사한 방법으로, [3-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]프로필술포닐]아세트산 0.13g을 얻었다.
융점 : 122°-125℃
원소 분석치 : C19H24N2O6S4
계산치(%) : C ; 45.22, H ; 4.79, N ; 5.55, S ; 25.42
실측치(%) : C ; 45.09, H ; 4.99, N ; 5.38, S ; 25.60
[실시예 37]
Figure kpo00066
2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오-]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.49g, P-(브로모메틸)벤조산 0.36g, 무수 탄산칼륨 0.48g 및 2-부탄온 12㎖의 혼합물에 촉매량의 테트라 -n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하고, 이어서, 60℃에서 45분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 분획시켰다. 수용성 상을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류시켰다. 이와 같이 하여 얻은 고상물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켜서, p-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸]벤조산 0.50g을 얻었다.
융점 : 163°-166℃
운소 분석치 : C22H22N2O4S3
계산치(%) : C ; 55.67, H ; 4.79, N ; 5.90, S ; 20.27
실측치(%) : C ; 55.63, H ; 4.65, N ; 5.73, S ; 20.14
[참고 실시예 6]
Figure kpo00067
2,5-디메르캅토-1,3,4-티아디아졸 1.2g, 무수 탄산칼륨 1.1g 및 N,N-디메틸포름아미드 10㎖의 혼합물에 에틸 p-(브로모메틸)벤조에이트 0.5g을 첨가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출 시켰다. 추출물을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 시키고, 이어서 톨루엔-에틸 아세테이트(9 : 1)의 용매 혼합물로 용출시켰다. 이와 같이 하여 얻은 결정을 톨루엔 -n- 헥산 중에서 재결정화시켜, 에틸 p-[(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]벤조 에이트 230㎎을 얻었다.
융점 : 114°-115℃
원소 분석치 : C12H12N2O2S3
계산치(%) : C ; 46.13, H ; 3.87, N ; 8.97, S ; 30.79
실측치(%) : C ; 46.20, H ; 3.84, N ; 8.81, S ; 30.89
[참고 실시예 7]
Figure kpo00068
2,5-디메르캅토-1,3,4-티아디아졸 1.5g, 무수 탄산칼륨 2.76g 및 N,N-디메틸포름아미드 10㎖의 혼합물에 에틸 p-(브로모메틸)벤조산 1g을 첨가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 시켰다. 이어서, 톨루엔-에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합물로 용출시켜서, p-[(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]벤조 에이트 400㎎을 얻었다.
융점 : 230°-232℃(분해)
원소 분석치 : C10H8N2O2S3
계산치(%) : C ; 42.24, H ; 2.84, N ; 9.85, S ; 33.82
실측치(%) : C ; 42.18, H ; 2.91, N ; 9.68, S ; 33.86
[실시예 38]
Figure kpo00069
2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 340㎎, 무수 탄산칼륨 150㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 5㎖의 혼합물에 에틸 p-(브로모메틸)벤조에이트 220㎎을 첨가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔 30㎖로 희석시켰다. 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 반응계를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 톨루엔-에틸 아세테이트(9 : 1)의 혼합물로 용출시켜서. 오일상의 에틸 p-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸]벤조에이트 0.38g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.0(t,3H), 1.59(t,3H), 1.2-1.9(m,4H), 2.62(s,3H), 2.6-2.8(m,2H), 4.37(q,2H), 4.54(s,2H), 4.56(s,2H), 6.92(d,1h), 7.51(dd,4H), 8.0(d,1H), 12.67(s,1H).
[실시예 39]
Figure kpo00070
참고 실시예 6에서 얻은 에틸 p-[(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]벤조에이트 230㎎, 무수 탄산칼륨 110㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 5㎖의 혼합물에 4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 160㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 톨로엔 30㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 시켰다. 톨루엔-에틸아세테이트(9 : 1)의 혼합물로 용출시켜서. 오일상의 에틸 p-[[5[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸]벤조에이트 330㎎을 얻었다. 이와같이 하여 얻은 화합물의 물리적 성질은 실시예 38에서 얻은 화합물의 성질과 동일하였다.
[실시예 40]
Figure kpo00071
참고 실시예 7에서 얻은 p-[(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]벤조산 200㎎, 무수 탄산칼륨 200㎎ 및 N,N-디메틸포름 아미드 5㎖의 혼합물에 4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 170㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 20㎖에 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 묽은 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 알코올 중에서 재결정화시켜서, p-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸]벤조산 130㎎을 얻었다. 이와 같이 하여 얻은 화합물의 물리적 성질은 실시예 37에서 얻은 화합물의 성질과 동일하였다.
[실시예 41]
Figure kpo00072
에틸 p-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸]벤조에이트 380㎎, 메탄올 2㎖, 테트라히드로푸란 2㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 2㎖의 혼합물을 60℃ 내지 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합불에 물 20㎖를 첨가하였다. 반응계를 에틸 아세테이트로 세척하고, 묽은 염산으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 알코올-물 중에서 재결정화시켜서, p-[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸]벤조산 100㎎을 얻었다. 이와 같이 하여 얻은 화합물의 물리적 성질은 실시예 37에서 얻은 화합물의 성질과 동일하였다.
[참고 실시예 8]
Figure kpo00073
에틸 티오글리콜레이트 1.22g, 무수 탄산칼륨 1.4g 및 N,N-디메틸포롬아미드 20㎖의 혼합물에 p-크실렌 디클로라이드 5.3g을 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 톨루엔 50㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켰다. 톨루엔-에틸 아세테이트(9 : 1)의 혼합물로 용출시켜서. 오일상의 에틸 [(p-클로로메틸벤질)티오]아세테이트 1.61g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.28(t,3H), 3.05(s,2H), 3.82(s,2H), 4.18(q,2H), 4.56(s,2H), 7.33(s,4H),
[실시예 42]
Figure kpo00074
2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸 100㎎, 무수 탄산칼륨 50㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 5㎖의 혼합물에 참고실시예 8에서 얻은 에틸 [(p-클로로메틸벤질)티오]아세테이트 90㎎을 첨가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 톨루엔 30㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 시켰다. 톨루엔-에틸 아세테이트(9 : 1)의 혼합물로 용출시켜서. 오일상의 에틸 p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]벤질]티오]아세테이트 100㎎을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.00(t,3H), 1.28(t,3H), 1.40-1.80(m,2H), 2.60(s,3H), 2.50-2.84(m,2H), 3.04(s,2H), 3.81(s,2H), 4.18(q,2H), 4.50(s,2H), 4.56(s,2H), 6.94(d,1H), 7.31(s,2H), 7.34(s,2H), 7.55(d,1H), 12.67(s,1H).
[실시예 43]
Figure kpo00075
실시예 42에서 얻은 에틸 p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]벤질]티오]아세테이트 100㎎을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 41과 유사한 방법으로 [[p[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]벤질]티오]아세트산 50㎎을 얻었다.
융점 : 102°-104℃
원소 분석치 : C24H26N2O4S4
계산치(%) : C ; 53.91, H ; 4.90, N ; 5.24, S ; 23.99
실측치(%) : C ; 54.02, H ; 5.03, N ; 5.23, S ; 23.81
[실시예 44]
Figure kpo00076
4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질 클로라이드 0.20g, 트리포타슘 3-옥사이드-5-술피도-4-이소티아졸 카르복실레이트 0.19g, 무수 탄산칼륨 0.05g 및 2-부탄온 5㎖의 혼합물에 촉매량의 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드를 첨가하였다. 60℃에서 2일 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 실시예 9에서와 같이 처리하여, 5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-3-히드록시 -4-이소티아졸카르복실산 0.04㎎을 얻었다.
융점 : 210℃(분해)
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 0.94(t,3H), 1.3-1.8(2H), 2.64(s,3H), 2.5-2.8(2H), 4.32(s,2H), 7.80(d,1H), 12.75(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 367(M+)
[참고 실시예 9]
Figure kpo00077
피페리딘 한 방울을 p-톨루알데히드 13.4g, 말론산 5g 및 피리딘 50㎖의 혼합물에 첨가하였다. 이산화탄소의 방출이 종료될 때까지 혼합물을 환류로 가열시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 200㎖와 탄산수소나트륨 12g을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 진한 염산으로 산성화 시켰다. 침전된 결정을 여과하여, 물로 완전히 세척하고 건조시켜서, p-포르밀신남산 6.6g을 얻었다.
융점 : 250℃이상.
[참고 실시예 10]
Figure kpo00078
참고 실시예 9에서 얻은 p-포르밀신남산 4g, 요오드화메틸 3.5g, 무수 탄산칼륨 3.3g 및 N,N-디메틸포름아미드 30㎖의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 톨루엔 200㎖로 희석시켰다. 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 반응계를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 메틸 p-프로밀신나메이트 3.8g을 얻었다.
융점 : 82°-84℃
[참고 실시예 11]
Figure kpo00079
에탄올 30㎖ 및 테트라히드로푸란 10㎖중에 참고 실시예 10에서 얻은 메틸 p-포르밀신나메이트 3.8g의 용액에 10% 팔라듐/ 탄소 0.1g을 첨가하였다. 정상 온도 및 정상 압력 하에서 수소 흡수가 정지될 때까지 촉매 환원 반응을 수행하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액에 수소화붕소나트륨 1g을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이 농축물에 에틸 아세테이트 200㎖를 첨가하였다. 이 반응계를 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜서, 오일상의 에틸 3-(p-히드록시메틸페닐)프로피오네이트 3.5g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.20(t,3H), 2.4-2.76(m,2H), 2.76-3.10(m,2H), 4.10(q,2H), 4.62(brs,2H), 7.0-7.40(m,4H).
[참고 실시예 12]
Figure kpo00080
참고 실시예 11에서 얻은 에틸 3-(p-히드록시메틸페닐)프로피오네이트 3.5g을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는, 참고 실시예 8과 유사한 방법으로 오일상의 에틸 3-(p-클로로메틸페닐)프로피오네이트 3.4g을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.20(t,3H), 2.40-2.76(m,2H), 2.76-3.10(m,2H), 4.11(q,2H), 4.54(s,2H), 7.0-7.40(m,4H).
[실시예 45]
Figure kpo00081
실시예 8에서 얻은 2-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 130㎎ 및 참고 실시예 12에서 얻은 에틸 3-(p-히드록시메틸페닐)프로피오네이트 100㎎을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 42와 유사한 방법으로 오일상의 에틸 3-[p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페닐]프로피오네이트 160㎎을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.00(t,3H), 1.20(t,3H), 1.36-1.80(m,2H), 2.59(s,3H), 2.40-3.10(m,4H), 4.11(q,2H), 4.46(s,2H), 4.54(s,2H), 6.92(d,1H), 7.00-7.40(m,4H), 7.54(d,1H), 12.6(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 531(M++1)
[실시예 46]
Figure kpo00082
실시예 45에서 얻은 에틸 3-[p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페닐]프로피오네이트 160㎎을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 41과 유사한 방법으로 3-[p-[[[5-[(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필벤질)티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]메틸]페닐]프로피온산 120㎎을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3중에서, TMS 내부 표준, ppm) : 1.0(t,3H), 1.2-1.8(m,2H), 2.60(s,3H), 2.5-3.2(m,4H), 4.46(s,2H), 4.54(s,2H), 6.92(d,1H), 7.0-7.4(m,4H), 7.52(d,1H), 12.69(s,1H).
질량 스펙트럼 m/z : 503(M++1)
[실시예 47]
(정제)
실시예 37의 화합물 30㎎
락토오스 104㎎
옥수수 전분 57㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 4㎎
칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 4㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
총계 200㎎
실시예 37의 화합물 30g, 락토오스 104g 및 옥수수 전분 57g을 균일하게 혼합한 후, 이 혼합물에 10%(w/w) 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액 40㎖를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 습식 과립화법에 따라 과립으로 만들었다. 이와 같이 하여 얻은 과립을 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 4g 및 마그네슘 스테아레이트 1g과 함께 혼합하고, 이 혼합물을 압착 정제화하여 정제로 만들었다(매정당 200㎎).
[실시예 48]
(캡슐제)
실시예 37의 화합물 30㎎
결정성 셀룰로오스 40㎎
결정성 락토오스 129㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
총계 200㎎
각 성분들을 전술한 양의 1000배의 양으로 혼합시키고, 이어서 젤라틴 캡슐 안에 충진시켜 캡슐제를 만들었다.(매캡슐당 200㎎).
[실시예 49]
(흡입제)
실시예 37의 화합물 0.1g을 에탄올, 프로필렌글리콜 및 정제수(30 : 10 : 60의 중량비)의 혼합물 약 90㎖에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 사용하여 이 용액의 용량을 100㎖로 조절하고, 이 용액의 각 10㎖를 일정 용기에 충진시킨 다음, 밀폐시켜서 흡입제를 만들었다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(Ⅰ)의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00083
    상기 식들 중, R1은 저급 아실기이고, R2는 저급 알킬기이며, Het는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며 추가로 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, R3은 카르복시기, 아미노기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알칼노일아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 히드록시기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기, 메르캅토기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬티오기, 식
    Figure kpo00084
    또는 식
    Figure kpo00085
    으로 표시되는 기(여기서, p는 1 내지 5의 정수이고, q는 0, 1 또는 2이고, r은 1내지 5의 정수이고, R4는 카르복시기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기 또는, 카르복시기로 치환될 수 있으며, 그의 탄소 사슬 중에 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 저급 알킬기임)이며, n는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, 단 화합물이 카르복시기로 치환된 경우, 상기 카르복시기는 에스테르의 형태일 수 있고, n이 2 또는 3의 정수인 경우, R3은 서로 상이한 기일 수 있으며, X는 할로겐 원자이고, M은 수소 원자 또는 알칼리 금속이다.
  2. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(Ⅰa)의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00086
    상기 식들 중, R1은 저급 아실기이고, R2는 저급 알킬기이며, Het는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며 추가로 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, A는 산소 원자,황 원자 또는 아미노기(-NH-)이고, B는 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알칼노일기 또는 식
    Figure kpo00087
    또는 식
    Figure kpo00088
    -으로 표시되는 기(여기서, p는 1 내지 5의 정수이고, q는 0, 1 또는 2이고, r은 1내지 5의 정수이고, R4는 카르복시기, 카르복시기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기 또는, 카르복시기로 치환될 수 있고 그의 탄소 사슬 중에 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 저급 알킬기임)이고, 단 화합물이 카르복시기로 치환된 경우, 상기 카르복시기는 에스테르의 형태일 수 있고, M은 수소 원자 또는 알칼리 금속이고, X는 할로겐 원자이다.
  3. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(Ⅰb)의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00089
    상기 식들 중, R1은 저급 아실기이고, R2는 저급 알킬기이며, Het는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며 추가로 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, R5는 카르복시기, 카르복시기로 치환될 수 있는 (여기서, 카르복시기는 에세트르화 될 수 있음)저급 알킬기이다.
  4. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 가수 분해시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(Ⅰc)의 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00090
    상기 식들 중, R1은 저급 아실기이고, R2는 저급 알킬기이며, Het는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하며 추가로 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, A는 산소 원자, 항 원자 또는 이미노기(-NH-)이고, Y는 저급 알킬렌기, 저급 알카노일기, 카르보닐기 또는 식
    Figure kpo00091
    또는 식
    Figure kpo00092
    으로 표시되는 기(여기서, p는 1 내지 5의 정수이고, q는 0, 1 또는 2이고, r은 1내지 5의 정수이고, z는 단일 결합 또는 임의로 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 알킬렌기임)이고, 단 화합물이 카르복시기로 치환된 경우, 상기 카르복시기는 에스테르의 형태일 수 있으며, R6는 에스테르기이다.
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