JPH05507272A - ３―（３―アルキルチオプロピル）ベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している医薬用生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−（３−アルキルチオプロピル）ベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそ れを含有している医薬用生成物 本発明は、式： の化合物類、それらの塩類、それらの製造方法、およびそれらを含有している医 薬用生成物に関するものである。

式（ｒ）において、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシ基を表し、Ｒ２はアルキルチオ、アルキルスルフ ィニルまたはアルキルスルホニル基を表す。

上記の定義中または以下で挙げられている定義中では、アルキルおよびアルコキ シ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分は直鎖または分枝鎖中に１−４個の炭 素原子を含有している。

ポリフルオロアルコキシ基は好適には、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロ エトキシ、２，２．２〜トリフルオロエトキシまたは１．１．２゜２−テトラフ ルオロエトキシ基である。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物類と無機または有機酸類との付加塩類にも関す るものである。

本発明に従うと、式。

Ｒ，は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］の誘導体に対する式： ％式％（） ［式中、 Ｒ１はアルキル基を表す］ の誘導体の作用により、Ｒ１がアルキルチオ基を表す式（Ｉ）の化合物を製造す ることができる。

この反応は一般的には、例えばアルコール（例えばメタノールまたはエタノール ）の如き不活性有機溶媒中で、２０℃〜反応媒体の沸騰温度の間の温度において 実施される。

式（ＩＩＩ）の誘導体類は、式： Ｒ，は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］の誘導体に対する塩化ｐ−トルエンスル ホニルの作用により、得られる。

この反応は好適にはピリジン中でＯ℃〜１０℃の間の温度において実施される。

式（ＩＶ）の誘導体類は、式。

Ｒ１は式（１）中と同じ意味を有するコの誘導体に対するトリフルオロ酢酸エチ ルの作用により得られる。

この反応は一般的には、例えばアルコール（例えばメタノールまたはエタノール ）の如き不活性溶媒中で、トリアルキルアミンの存在下で、約２０℃の温度にお いて実施される。

式（Ｖ）の誘導体類は、式・ Ｒ１は式（１）中と同じ意味を有する］の誘導体に対する３−ブロモプロパツー ルの作用により得られる。

この反応は一般的には、例えばアルコール（例えばエタノールまたは２−プロパ ツール）の如き不活性溶媒中で、溶媒の佛騰温度において実施される。

式（ＩＩ）の誘導体類は、ＬＭ、ヤグポルスキー（ＹＡＧＵＰＯＬ’　５ＫＩＩ ）他、ツルナル・オブシュシェイ・キミ−（Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｍ 、）、３３（７）、２３０１−７　（１９７３）（ケミカル・アブストラクツ（ Ｃｈｅｗ、＾ｂｓｔ、）、６０巻、６９２ａ−ｆ　（１９６４））により記され ている方法の適用または応用により、得られる。

Ｒ２がアルキルチオ基を表す対応する式（１）の誘導体を酸化しそして任意にそ の後に加水分解してイミノ官能基を放出させることにより、Ｒ２がアルキルスル フィニルまたはアルキルスルホニル基を表す式（Ｉ）の化合物類を製造できる。

アルキルスルフィニルへの酸化は一般的には、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて、 例えば水、ジオキサンまたはこれらの溶媒類の混合物の如き不活性溶媒中で、約 ２０℃の温度において実施される。

アルキルスルホニルへの酸化は一般的には、過剰量のｍ−クロロ過安息香酸を用 いて、塩素化された溶媒（ＰＪえばクロロホルムまたはジクロロメタン）中で、 溶媒の沸騰温度において実施される。

加水分解は一般的には、例えば塩酸の如き酸を用いて、例えばジオキサンの如き 不活性溶媒中で、反応媒体の沸騰温度において実施される。

上記の種々の方法により得られた反応混合物を一般的な物理的方法（蒸発、抽出 、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど）または化学的方法（塩類の生成など ）に従い処理する。

遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を、任意に、例えばアルコール、ケトン、エーテ ルまたは塩素化された溶媒の如き無機または有機溶媒中での無機または有機酸の 如き酸の作用により該酸との付加塩類に転化させることもできる。

式（Ｉ）の化合物類およびそれらの塩類は重要な薬学的性質を有している。これ らの化合物類はグルタメート−誘発性痙傘に対して活性であり、従って痙申現象 、分裂病、並びに特に欠損形の分裂病、睡眠障害、脳虚血に関連する現象並びに グルタメートが包括されるような神経学的症状、例えばアルツハイマー病、ハン ティングトン舞踏病、外側筋萎縮性硬化症およびオリーブ橋小脳萎縮症の治療お よび予防において有用である。

グルタメート−誘発性痙牽に対する式（１）の化合物の活性は１．Ｐ。

ラビン（ＬＡＰＩＮ）、Ｊ、　Ｎｅｕｒａｌ、　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、５ ４巻、２２９−２３８（１９８２）の技術により示唆される技術に従って測定さ れ、脳内の脳室経路によるグルタメートの注入はＲ，チェルマット（（ＪＩＥＲ ＭＡＴ）およびＰ、サイモン（ＳＩＭＯＮ）、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、（ パリ）、６巻、４８９−４９２　（１９７５）により示唆されている技術に従い 行われる。それらのＥＤ５６は一般的にＩＱｍｇ／ｋｇ以下である。

式（１）の化合物は低い毒性を有している。それらのＬＤ、。はハツカネズミ中 ではＩＰ経路によると１５ｍｇ／ｋｇより大きい。

下記の化合物類が特に重要である。

−２−イミノ−３−（３−メチルチオプロピル）−６−トリフルオローメトキシ ベンゾチアゾリン、 −（Ｒ８）−２−イミノ−３−（３−メチルスルフィニルプロピル）−６−トリ フルオロメトキシベンゾチアゾリン、−２−イミノ−３−（３−メチルスルホニ ルプロピル）−６−）リフルオロメトキシベンゾチアゾリン。

医薬用途のためには、式（１）の化合物はそのままでまたは薬学的に許容可能な 塩類、すなわち適用される投与量において非毒性である塩類、の形状で使用する ことができる。

無機または有機酸類との付加塩類、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、 安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イ ソチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタル酸塩、メ チレン−ビス−β−オキシナフトエ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩および燐酸塩 、が薬学的に許容可能な塩類の例として挙げられる。

下記の実施例は本発明が意図する実施方法を示すものであるが、限定しようとす るものではない。

実施例１ ｐ−トルエンスルホン酸３−（２−トリフルオロアセチルイミノ−６−ドリフル オロメトキシー３−ベンゾチアゾリニル）プロピル（３，８８ｇ）およびメタン チオール酸ナトリウム（１，０３ｇ）を無水エタノール（２０ｃｃ）中で６０℃ に６時間加熱した。約２０℃の温度に冷却した後に、反応媒体を減圧下（２０ｍ ｍＨｇ、２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。油状残渣を蒸留水（５０ｃｃ）中に加 え、そして有機相をエチルエーテル（５０ｃ　ｃ）で抽出した。硫酸マグネシウ ム上で乾燥しそして減圧下で濃縮乾固した後に、２−イミノ−３−（３−メチル チオプロピル）−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン（１，８８ｇ）が 得られ、そしてそれを塩酸塩、融点＝１８１℃、に転化させた。

ｐ−トルエンスルホン酸３−（２４リフルオロアセチルイミノ−６−ドリフルオ ロメトキシー３−ベンゾチアゾリニル）プロピルは下記の方法に従い製造できた ：３−（２−トリフルオロアセチルイミノ−６−ドリフルオロメトキシー３−ベ ンゾチアゾリニル）プロパツール（１１ｇ）を０℃に冷却されているピリジン（ ２００ｃｃ）中の溶液状の塩化ｐ−＋−ルエンスルホニル（１０，８ｇ）に徐々 に加えた。反応を５℃において１時間にわたり続け、そして次に反応媒体を冷た ＜　（６−７℃）１５時間保った。蒸留水（２リツトル）を加え、ＩＮ塩酸（２ ｘ５０ＣＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固 した後に、ｐ−トルエンスルホン酸３−（２−トリフルオロアセチルイミノ−６ −ドリフルオロメトキシー３−ベンゾチアゾリニル）プロピル（６，７ｇ）、融 点＝１３９℃、が得られた。

３−（２−トリフルオロアセチルイミノ−ロートリフルオロメトキシ−３−ベン ゾチアゾリニル）プロパツールは下記の方法に従い製造できた：３−（２−イミ ノ−６−ドリフルオロメトキシー３−ベンゾチアゾリニル）プロパツール（２４ ，８ｇ）、トリフルオロ酢酸エチル（１４゜２ｇ）およびトリエチルアミン（８ ，６ｇ）を無水エタノール（２５０ＣＣ）中で２４時間にわたり約２０℃の温度 において撹拌した。反応媒体を次にＯ−５℃に冷却し、そして生成した沈澱を濾 過しそして乾燥した。３−（２−トリフルオロアセチルイミノ−６−ドリフルオ ロメトキシー３−ベンゾチアゾリニル）プロパツール（２８，２ｇ）、融点＝１ ４４℃、が得られた。

３−（２−イミノ−６−ドリフルオロメトキシー３−ベンゾチアゾリニル）プロ パツールは下記の方法に従い製造できた：２−イミノ−６−ドリフルオロメトキ シベンゾチアゾール（８２ｇ）および３−ブロモプロパツール（６５ｃｃ）を無 水エタノール（２５ｃ　ｃ）中で７２時間にわたり沸騰温度に加熱した。混合物 を次に約２０℃の温度に冷却した。

得られた油を蒸留水（１リツトル）中に加え、そして有機相をジクロロメタン（ ３Ｘ２００ｃｃ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮 乾固し、粗製生成物をシリカカラム上で溶離剤として酢酸エチルを用いるクロマ トグラフィーにより精製した。３−（２−イミノ−６−ドリフルオロメトキシー ３−ベンゾチアゾリニル）プロパツール（２５ｇ）、融点＝１０６℃、が得られ た。

実施例２ ９０％ｍ−クロロ過安息香酸（２，５ｇ）を約１５分間にわたり約２０℃の温度 において水およびジオキサンの混合物（１００ｃｃ）（４０−６０容量）中の溶 液状の２−イミノ−３−（３−メチルチオプロピル）−６−トリフルオロメトキ シーベンゾチアゾリン（４，２ｇ）に加えた。

反応媒体を同じ温度において７２時間撹拌した。蒸留水（５００ｃｃ）を加えそ してＩＮ水酸化ナトリウムで中和した後に、反応媒体をジクロロメタンで抽出し た。硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮乾固しそして次にシリカカ ラム上で溶離剤として酢酸エチルおよびメタノールの混合物（８０−２０容量） を用いるクロマトグラフィーにより精製した後に、（Ｒ８）−２−イミノ−３− （３−メチルスルフィニルプロピル）−６−トリフルオローメトキシベンゾチア ゾリン（１，２ｇ）、融点＝１１４℃、が得られた。

実施例３ ジオキサン（１００ｃｃ）中の２−（３−クロロベンゾイルイミノ）−３−（３ −メチル−スルホニルプロピル）−６−）リフルオロメトキシベンゾチアゾリン （０，７ｇ）を３７％塩酸（５ｃ　ｃ）で４８時間にわたり沸騰温度において処 理した。反応媒体を約２０℃の温度に冷却し、そして減圧下で濃縮乾固し、そし て次に残渣を蒸留水（１５０ｃｃ）中に加えた。ＩＮ水酸化ナトリウムで中和し 、酢酸エチルで抽出し、そしてアセトン中でシュウ酸塩を生成した後に、シュウ 酸２−イミノ−３−（３−メチルスルホニルプロピル）−６−トリフルオロメト キシベンゾチアゾリン（０，２ｇ）、融点＝１８０℃、が得られた。

２−（３−クロロベンゾイルイミノ）−３−（３−メチル−スルボニルプロピル ）−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリンは下記の方法に従い製造できた ニア５％ｍ−クロロ過安息香酸（５，２ｇ）を約１０分間にわたり約２０℃の温 度において撹拌されているジクロロメタン（１００ｃｃ）中の溶液状の２−イミ ノ−３−（３−メチルチオプロピル）−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ リン（３，９ｇ）に加えた。

反応媒体を沸騰温度に１８時間加熱した。約２０℃の温度に冷却した後に、沈澱 を濾過し、ジクロロメタン（５０ｃ　ｃ）で洗浄し、そしてＩＮ水酸化ナトリウ ムを用いる洗浄後に、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた油を酢酸エチルか ら結晶化さ寸た。このようにして、２−（３−クロロベンゾイルイミノ）−３− （３−メチル−スルホニルプロピル）−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾ リン（０，６ｇ）、融点＝１８８℃、が得られた。

本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または該化合物の塩を、純粋 状態でまたはそれが不活性もしくは生理学的に活性な他の薬学的に相容性である 生成物と組み合わされている組成物の形状で、含んでいる医薬用生成物にも関す るものである。本発明に従う医薬用生成物は、経口的に、非経口的に、経腸的に または局所的に使用することができる。

錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセルもしくはカシェ剤）または粒剤を経口的投 与用の固体組成物として使用することができる。これらの組成物中では、本発明 に従う活性成分が１種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、スクロー ス、ラクトースまたはシリカ、と混合されている。

これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば１種以上の潤滑剤、例えばステア リン酸マグネシウムもしくは滑石、コーティング（ロゼンジ）の形状の着色剤、 または上薬、も含有できる。

例えば水、エタノール、グリセロール、植物性油類またはパラフィン油の如き不 活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な溶液、懸濁液、乳化液、シロップ およびエリキシルを、経口的投与用の液体組成物として使用することができる。

これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、濃化剤、香料ま たは安定剤生成物、を含有することができる。

非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には、水性もしくは非水性の懸濁液または 乳化液であることができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、植物性油類、特にオリーブ油、注射用の有機エステル類、例えばオレイン酸 エチル、または他の適当な有機溶媒を溶媒または賦形薬として使用することがで きる。これらの組成物は、佐薬、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安 定剤、を含有することもできる。殺菌は数種の方法で、例えば殺菌性濾過により 、組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱により、行うこと ができる。それらは、使用時に殺菌水または他の注射用殺菌性媒体中に溶解させ ることができる固体の殺菌性組成物の形状で製造することもできる。

経口的投与用の組成物は、活性生成物の他に例えばココアバター、半合成グリセ リド類またはポリエチレングリコール類の如き賦形薬を含有している坐薬または 直腸カプセルである。

局所的投与用の組成物は、例えば、クリーム、軟膏、ローション、点眼薬、点鼻 薬またはエーロゾルであることができる。

人間の治療においては、本発明に従う化合物は１１彎現象、分裂病、並びに特に 欠損形の分裂病、睡眠障害、脳虚血に関連する現象並びにグルタメートが包括さ れるような神経学的症状、例えばアルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、 外側筋萎縮性硬化症およびオリーブ橋小脳萎縮症の治療および予防において特に 有用である。

投与量は希望する効果、治療期間および使用される投与方式に依存しており、そ れらは一般的に経口的には成人に対しては１日当たり３〇−３００ｍｇであり、 単位投与量は１０−１００ｍｇの活性物質の範囲内である。

一般的には、治療しようとする患者に特有の年令、体重および全ての他の要素に 従い医師が投与量を決めるであろう。

下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものである。

実施例Ａ 下記の組成ニ ー　２−イミノ−３−（３−メチルチオプロピル）−６＝トリフルオロメトキシ ベンゾチアゾリン　５０ｍｇ−セルロース　１８ｍｇ −ラクトース　５５ｍｇ −コロイド状シリカ　１ｍｇ −カルボキシメトキシ澱粉ナトリウム　１０ｍｇ−滑石　１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ を有する５０ｍｇの活性生成物の投与量を含有しているゼラチンカプセルを一般 的技術に従い製造した。

実施例Ｂ 下記の組成ニ ー　２−イミノ−３−（３−メチルスルフィニルプロピル）−６−トリフルオロ メトキシベンゾチアゾリン　５〇ｍｇ−ラクトース　１．０４ｍｇ −セルロース　４０ｍｇ −ボリビドン　１０ｍｇ −カルボキシメトキン澱粉ナトリウム　２２ｍｇ−滑石　１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ −コロイド状シリカ　２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセリンおよび酸化チタンの（７１−３，５ −２４，５の混合物２４５ｍｇを含有している１個の完成 コーティング錠剤とするのに充分な量 を有する５０ｍｇの活性生成物の投与量を含有している錠剤を一般的技術に従い 製造した。

実施例Ｃ 下記の組成ニ ー　２−イミノ−３−（３−メチルスルホニルプロピル）−６−トリフルオロメ トキシベンゾチアゾリン　１０ｍｇ−安息香酸　８０ｍｇ −　ベンジルアルコール　０．０６ｃｃ−安息香酸ベンジル　８０ｍｇ −９５％エタノール　９．４ｃｃ −水酸化ナトリウム　２４ｍｇ −　プロピレングリコール　１．５ｃｃ−水　４ｃｃとするのに充分な量 を有する１０ｍｇの活性生成物を含有している注射溶液を製造した。

要　約　書 Ｒ１がポリフルオロアルコキシ基を表しモしてＲ２がアルキルチす、アルキルス ルフィニルまたはアルキルスルホニル基を表す式（１）の化合物類、それらの塩 類、それらの製造、および該化合物類を含有している薬品。

国際調査報告 国際調査報告 ＦＲ９１００３９０ Ｓ＾　４８０７６

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシ基を表し、そしてＲ２はアルキルチオ、アルキル スルフィニルまたはアルキルスルホニルを表し、ここでアルキルおよびアルコキ シ部分は直鎖または分枝鎖中に１−４個の炭素原子を含有していることを理解す べきである］ の化合物、並びに無機または有機酸類とのそれらの塩。
2. ２．Ｒ１がトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリ フルオロエトキシまたは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基を表す、請 求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. ３．式： Ｒ３−Ｓ−Ｎａ（ＩＩ） ［式中、 Ｒ３はアルキル基を表す］ の誘導体を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、 Ｒ１は請求項１と同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、そして次に生成物を単離しそして任意に有機または無機酸 との付加塩に変える、Ｒ２がアルキルチオ基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の 化合物の製造方法。
4. ４．Ｒ２がアルキルチオ基を表す式（Ｉ）の対応する誘導体を酸化しそして任意 に加水分解しそして次に得られた生成物を単離しそして任意に有機または無機酸 との付加塩に変える、Ｒ２がアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基 を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
5. ５．活性成分として少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または該化合物の 塩を含有している、医薬用生成物。
6. ６．グルタメート関連疾病（ｃｏｎｄｉｔｉｍｓ　ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ　ｇｌｕ ｔａｍａｔｅ）の処置用の、請求項５に記載の医薬用生成物。