CZ280107B6 - Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující - Google Patents
Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280107B6 CZ280107B6 CS897081A CS708189A CZ280107B6 CZ 280107 B6 CZ280107 B6 CZ 280107B6 CS 897081 A CS897081 A CS 897081A CS 708189 A CS708189 A CS 708189A CZ 280107 B6 CZ280107 B6 CZ 280107B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- group
- imino
- alkyl
- Prior art date
Links
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 piperidino, 1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 2
- ONXGSUHUADGDRP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfonylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)(=O)CC)C2=C1 ONXGSUHUADGDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRGODYPLNAVOAD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylsulfinylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)C)C2=C1 LRGODYPLNAVOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GBNVXYXIRHSYEG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethylsulfanylethane Chemical compound CCSCCCl GBNVXYXIRHSYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- SPNKZBJNPHPTES-UHFFFAOYSA-N 6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)C(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 SPNKZBJNPHPTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEDYEBJLWMPPOK-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 WEDYEBJLWMPPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHMYGROEIUZTQW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylpropan-2-ol Chemical compound CSCC(C)O VHMYGROEIUZTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMQCFIMVPPFXIN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfanylethyl)-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)C(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSCC)C2=C1 RMQCFIMVPPFXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQACULCEGVNIOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfanylethyl)-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSCC)C2=C1 SQACULCEGVNIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMUKIWYPXBITBW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfanylethyl)-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSCC)C2=C1 JMUKIWYPXBITBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOVRINOFVLCBTO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-tert-butylsulfanylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSC(C)(C)C)C2=C1 LOVRINOFVLCBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- IFPVPZFFQCMDCC-UHFFFAOYSA-N ethenyl n-[3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-ylidene]carbamate Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=NC(=O)OC=C)N(CCO)C2=C1 IFPVPZFFQCMDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- RZOWZFKNSQBEQF-UHFFFAOYSA-N s-[2-[2-ethenoxycarbonylimino-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-3-yl]ethyl] ethanethioate Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=NC(=O)OC=C)N(CCSC(=O)C)C2=C1 RZOWZFKNSQBEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- FTZZXHJHQHXYRA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethylsulfanyl)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)SCCCl FTZZXHJHQHXYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIMXDEIRLBSMMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-methylsulfanylpropane Chemical compound CSCC(C)Br RIMXDEIRLBSMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIFWVATEKHWOC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfanylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSCC)C2=C1 WRIFWVATEKHWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFQZIOWIQMBEDO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfanylethyl)-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSCC)C2=C1 NFQZIOWIQMBEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDODMMABKXPUEN-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 MDODMMABKXPUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHBQQUHYERQIMY-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 DHBQQUHYERQIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJWCTHWNOZFXBZ-UHFFFAOYSA-N 6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 CJWCTHWNOZFXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZDGCFXCRZCPW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)propane Chemical compound CCCSCCCl LAZDGCFXCRZCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCCl MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBAMRUWUZBXAH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCN(C)C)C2=C1 WMBAMRUWUZBXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBPXLLLINZPQC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-imino-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-3-yl]ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCO)C2=C1 INBPXLLLINZPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCCPIBKGRBCAP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfanylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSCC)C2=C1 WVCCPIBKGRBCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FACXCJNCIABBBN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfinylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)CC)C2=C1 FACXCJNCIABBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRHADCBGLYULX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfinylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)CC)C2=C1 SFRHADCBGLYULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQRNRZDRFFDAL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfinylethyl)-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)CC)C2=C1 LHQRNRZDRFFDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCOYKRGZRAJKEG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfonylethyl)-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)C(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)(=O)CC)C2=C1 YCOYKRGZRAJKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNNIQQEEIPQLY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfonylethyl)-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)(=O)CC)C2=C1 ZVNNIQQEEIPQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLLJBUQCYJLFHU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfonylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)(=O)CC)C2=C1 GLLJBUQCYJLFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFYQYOKVNSDFX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylsulfonylethyl)-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)(=O)CC)C2=C1 MDFYQYOKVNSDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHWZPNAANHQFMO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylsulfanylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSC)C2=C1 CHWZPNAANHQFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNHOMKASHPCIG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylsulfinylpropyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CC(C)S(C)=O)C2=C1 WXNHOMKASHPCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTLQRTZPOOFIU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylsulfonylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)(=O)C)C2=C1 CUTLQRTZPOOFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKRAJJQHYRUIH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylsulfonylpropyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CC(C)S(C)(=O)=O)C2=C1 RHKRAJJQHYRUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTHTUZVUZBDGD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-propylsulfanylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSCCC)C2=C1 VMTHTUZVUZBDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXXYTNKVUVPJI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-propylsulfanylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSCCC)C2=C1 JYXXYTNKVUVPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHNBGPGIUNCFCV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-propylsulfonylethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCS(=O)(=O)CCC)C2=C1 OHNBGPGIUNCFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWJSNVNNSCAZEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfanylmethyl)-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-imine Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CSC)C2=C1 XWJSNVNNSCAZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPBBXGIKQNCKZ-UHFFFAOYSA-N S-[2-[2-imino-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-3-yl]ethyl] ethanethioate Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(=N)N(CCSC(=O)C)C2=C1 DNPBBXGIKQNCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- JWNMKKOYDYTNIN-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[SH2+] JWNMKKOYDYTNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;benzoate Chemical compound [Na+].CCO.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1,2-diol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CC(O)CO XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátu 2-iminobenzothiazolinu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená polyfluoralkoxy
skupinu nebo polyfluoralkylovou skupinu a R.sub.2.n. znamená skupinu -CH.sub.2.n.-(CH(R.sub.4.n.).sub.n.n.-R.sub.3.n., ve které R.sub.3.n. znamená dialkylamino-skupinu, piperidino-skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, acylthio-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu a R.sub.4.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, nebo skupinu obecného vzorce A, ve kterém R.sub.1.n. má výše uvedený význam, jakož i enantiomerů tohoto derivátu s asymetrickým centrem a soli tohoto derivátu s anorganickými nebo organickými kyselinami, přičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky a alkoxy-zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a mají přímý nebo rozvětvený řetězec a acylové skupiny obsahují 2 až 4 uhlíkové atomy. Řešení se rovněž týká způsobů přípravy uvedeného derivátu a farmaceutického přípravku,ŕ
Description
Vynález se týká derivátu 2-iminobenzothiazolinu, způsobů jeho přípravy a farmaceutického přípravku, který tento derivát obsahuje jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát 2-iminobenzothiazolinu obecné-
ve kterém
R-j_ znamená polyfluoralkoxy-skupinu nebo polyfluoralkylovou skupinu a
R2 znamená skupinu -CH2~(CH4))n~R3, ve kterém R3 znamená dialkylamino-skupinu, piperidino-skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, acylthio-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulf inylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n znamená číslo 0 nebo 1, nebo R2 znamená skupinu obecného vzorce A
(A) ve kterém
R^ má shora uvedený význam, jakož i jejich enantiomery se středem asymetrie a jejich adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Není-li uvedeno jinak, obsahují v obecném vzorci I všechny alkylové skupiny, jakož i alkylové a alkoxylové části jiných skupin 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a acylové části skupin obsahují 2 až 4 atomy uhlíku.
-1CZ 280107 B6
Podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou těch, v nichž R2 znamená skupinu obecného vzorce A a/nebo R3 znamená acylthioskupinu, vyrobit tak, že se působí aminoderivátem obecného vzorce II
(II) kde
R^ má svrchu uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce III
(III) kde
R2 má význam, uvedený v obecném vzorci I a
X znamená reaktivní skupinu, například tosyloxyskupinu nebo atom halogenu, s výhodou chloru, bromu nebo jodu, nebo na adiční sůl této sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu, jako etanolu nebo propanolu, v ketonu, například acetonu nebo metyletylketonu nebo v dimetylformamidu při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla, popřípadě za přítomnosti jodidu sodného a popřípadě po roztavení směsi sloučenin obecných vzorců II a III při teplotě 130 až 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat použitím nebo přizpůsobením postupu, který byl popsán v publikaci L. M. Yagupolskii a další, Ž. Obšč. Chim. 33(7), 2301-7, 1963 (Chem. Abst., sv. 60, 692 a-f, 1964), nebo způsobem, který byl popsán v US patentovém spisu č. 2 822 359.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno běžně získat nebo je možno je vyrobit použitím nebo adaptací postupu, který byl popsán v publikaci T. P. Dawson, J. Amer. Soc., 69, 1211 (1947), nebo způsobem, který bude popsán v následujících příkladech.
Podle vynálezu je možno získat sloučeninu obecného vzorce
I, v němž R2 znamená skupinu -CH2-(CH(R4))n~R3, v níž R3 znamená alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu a R4 a n mají svrchu uvedený význam, také oxidací odpovídajících derivátů, v nichž R-j znamená alkylthioskupinu.
-2CZ 280107 B6
Oxidace na alkylsulfinylovou skupinu se obvykle provádí kyselinou m-chlorperbenzoovou v alkoholovém prostředí, například v metanolu nebo etanolu při teplotě přibližně -20 ’C.
Oxidace na alkylsulfonylovou skupinu se obvykle provádí peroxidem vodíku v prostředí kyseliny octové při teplotě přibližně 100 °C, nebo kyselinou m-chlorperbenzoovou v chlorovaném rozpouštědle, například metylénchloridu nebo chloroformu při teplotě přibližně 20 ’C.
Podle vynálezu je možno získat sloučeninu obecného vzorce I, v němž R2 znamená skupinu -CH2~(CH(R4))n-R3, v níž R3 znamená merkaptoskupinu a R4 a n mají svrchu uvedený význam, také hydrolýzou odpovídajícího derivátu, v němž R3 znamená terč.butylthioskupinu.
Tato hydrolýza se obvykle provádí kyselinou bromovodíkovou při teplotě přibližně 110 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená skupinu -CH2~(CH(R4))n-R3, v níž R3 znamená acylthioskupinu, je možno získat hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IV
Ra kde
R^ má význam, uvedený v obecném vzorci I a
R2 má svrchu uvedený význam.
Tato reakce se obvykle provádí působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové při teplotě přibližně 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat působením sloučenin obecného vzorce V •S ^>=N—C OOCH=CH2
N
I (V)
CH2—(CH(R4))n—OH
-3CZ 280107 B6 kde
Rlz R4 a n mají význam, uvedený v obecném vzorci I, na kyselinu thioloctovou.
Tato reakce se provádí za přítomnosti trifenylfosfinu a etylazodikarboxylátu v prostředí inertního rozpouštědla, například tetrahydrofurfanu, při teplotě v rozmezí 0 až 20 C.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat působením sloučeniny obecného vzorce VI
CHs—(CH(R4))n—OH kde
R-^ má význam, uvedený ve vzorci I, na vinyloxykarbonylchlorid.
Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, například dichlormetanu za přítomnosti terciárního aminu.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat působením sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce III, v nichž R2 znamená skupinu -CH2~(CH(R4))n-0H.
Reakce se provádí za podmínek, které byly uvedeny svrchu pro provádění reakce mezi sloučeninami II a III.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R, znamená zbytek obecného vzorce A, je možno získat působením kyseliny bromovodíkové na 3-(2-terc.butylthioetyl)-2-iminopolyfluoralkoxybenzothiazolin, nebo na 3-(2-terc.butylthioethyl)-2-imino-6-polyfluoralkylbenzothiazolin.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 120 “C.
Reakční směsi, které byly získány podle různých svrchu uvedených provedení, se dále zpracovávají běžnými fyzikálními postupy, jako jsou odpaření, extrakce, destilace, krystalizace, chromatografie, nebo chemickými postupy, jako je tvorba solí.
Enantiomery sloučenin obecného vzorce I, které obsahují střed asymetrie, je možno získat z racemátů, například chromatograf ii na chirálním sloupci podle publikace W.H. Pirkle a další,
Asymetrie Synthesis, sv. 1 Academie Press (1983), nebo je možno je získat také z chirálních výchozích látek.
-4CZ 280107 B6
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě je možno převádět na adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami působením těchto kyselin v prostředí organického rozpouštědla, například alkoholu, ketonu, éteru nebo chlorovaného rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou účinné proti křečím, které byly vyvolány glutamátem a je tedy možno je použít k potlačování křečí, při potížích spojených se schizofrenií, zvláště s jejími deficitními formami, dále je možno tyto látky použít při potížích, vyvolaných nedostatečným prokrvením mozku a při různých neurologických stavech, které mohou být spojeny s působením glutamátu, jako jsou Alzheimerova choroba, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza a olivopontocerebelární atrofie.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I proti křečím, které byly vyvolány glutamátem, byla stanovena způsobem, který byl popsán v publikaci I. P. Lapin, J. Neural. Transmission, sv. 34, 229-238 (1982). Injekce glutamátu intracelebroventrikulárně, tj. do mozkových komor, byla prováděna způsobem, popsaným v publikaci R. Chermat a P. Simon, J. Pharmacol. (Paříž), sv. 6, 489-492 (1975). De50 těchto látek je nejvýše 3 mg/kg při intraperitoneálním podání.
Zvláštní význam mají následující sloučeniny:
-N,N-3-dimetylaminoetyl-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-(2-piperidinetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-(2-metylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-(2-etylsulfinyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-(2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-(2-imino-6-trifluormetoxy-3-benzothiazolin)ethanthiol, -2-imino-3(2-metylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolin, -2-imino-3-metylthiomety1-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-metylsulfinylmetyl-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-(2-propylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-(2-metylsulfonyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin a -2-imino-3-(2-etylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin.
Pro použití v lékařství je možno užít sloučeniny obecného vzorce I jako takové, nebo je možno převést je na farmaceuticky přijatelné soli, to znamená na soli, které jsou netoxické v použitých dávkách.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maleáty, oxaláty, metansulfonáty, izothionáty, theofylinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, metylen-bis-alfa-oxynaftoáty, hydrochloridy, sulfáty, nitráty a fosfáty.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady:
-5CZ 280107 B6
Příklad 1 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 4,8 g 2-chlor-N, N-dimetyletylaminu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 130 ’C. Pak se přidá 10 ml 2-propanolu a směs se zahřívá 20 hodin na teplotu varu. Po zchlazení na teplotu přibližně 20 °C se reakční směs zahustí při teplotě 40 C a za sníženého tlaku 2,7 kPa a odparek se smísí se 40 ml IN hydroxidu sodného. Pak se roztok extrahuje 100 ml dichlormetanu, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří při teplotě 40 °C za sníženého tlaku, odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 90:10 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 2,lg 3-(2-dimetylaminoetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu ve formě žlutavého oleje, který se převede na dihydrochlorid, který sublimuje při teplotě přibližně 200 °C.
2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazol je možno získat způsobem podle publikace L. M. Yagupolskii a další, Ž. obšč. Chim., 33 (7), 2301 (1963).
Příklad 2
9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 8,1 g hydrochloridu N-(2-chloretyl)piperidinu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 130 °C. Pak se přidá 20 ml dimetylformamidu a reakce se provádí ještě 24 hodin při teplotě 130 °C. Po zchlazeni na teplotu přibližně 20 °C se sraženina odfiltruje a pak se na ni působí 50 ml IN hydroxidu sodného ve 100 ml destilované vody. Extrakcí dichlormetanu, vysušením síranem hořečnatým a odpařením do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa se získá odparek, který se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití etylacetátu a pak směsi etylacetátu a metanolu v oběhovém poměru 95:5 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 2,9 g 2-imino-3(2-piperidyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu ve formě žlutého oleje, který se převede na dihydrochlorid, sublimující při teplotě přibližně 200 °C po překrystalování z 20 ml absolutního vroucího etanolu.
Příklad 3
9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 7,5 g hydrochloridu N-(2-chloretyl)pyrrolidinu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 130 °C. Pak se přidá 30 ml 2-propanolu a reakce se provádí 40 hodin při teplotě varu. Po zchlazení na teplotu přibližné 20 °C se sraženina odfiltruje a pak se rozpustí ve 20 ml IN hydroxidu sodného ve 100 ml destilované vody. Odparek, který se získá extrakcí dichlormetanu, vysušením síranem hořečnatým a odpařením do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, se rozpustí v 50 ml etyléteru a pak se přidá ještě 3,1 ml éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4,2 N. Po překrystalování z 50 ml vroucího 2-propanolu se tímto způsobem získá 1,9 g 3-[2-1-pyrrolidinyl) etyl]-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání vyšší než 260 °C.
-6CZ 280107 B6
Přiklad 4
Směs 40 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 22,2 g l-chlor-2-metylthioetanu ve 250 ml metyletylketonu se zahřívá 18 hodin na teplotu varu a pak se zchladí na teplotu přibližně 20 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa až na objem přibližně 100 ml. Pak se reakce nechá probíhat ještě 72 hodin při teplotě varu a po zchazení na teplotu 20 °C se nová sraženina znovu odfiltruje a přidá se k předchozí sraženině. Po promytí 200 ml etyléteru se tímto způsobem získá 31,9 g hydrochloridu 2-imino-3(2-metylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání 218 ’C.
Příklad 5
Směs 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 5,5 g l-chlor-2-etylthioetanu ve 20 ml metyletylketonu se zahřívá 15 hodin na teplotu varu. Vytvořená sraženina se za horka zfiltruje, dvakrát se promyje vždy ml vroucího metyletylketonu, čímž se získá 11,5 g hydrochloridu 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě 160 °C.
Příklad 6
1,5 g hydrochloridu 3-(2-terc.butylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu a .15 ml 47 % kyselliny bromovodíkové se zahřívá 4 hodiny na teplotu 100 °C. Po zchlazení na teplotu 0 C se vytvořená sraženina odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 25 ml destilované vody a pak ještě dvakrát vždy 30 ml etyléteru. Tímto způsobem se získá 0,9 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluormetoxy-3-benzothiazolin)etanthiolu s teplotou tání 180 C.
Hydrochlorid 2-(2-terc.butylthioetyl)-2- imino-6- trifluormetoxybenzothiazolinu je možno získat následujícím způsobem: 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 6,7 g 2-chlor-lterc.butylthioetanu ve 30 ml metyletylketonu se zahřívá 42 hodin na teplotu varu. Po zchlazení reakční směsi na teplotu 0 °C se vytvořená sraženina odfiltruje a promyje se dvakrát 20 ml metyletylketonu. Tímto způsobem se získá 3,7 g hydrochloridu 3-(2-terc. butylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání v rozmezí 180 až 190 ’C za vzniku sklovité hmoty.
2-chlor-l-terc.butylthioetan je možno získat způsobem podle publikace T. P. Dawson, J. Am. Chem. Soc., 69, 1211 (1947).
Příklad 7 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, 10,3 ml 30% peroxidu vodíku a 70 ml kyseliny octové se zahřívá 24 hodin na teplotu 100 °C. Po zchlazení na teplotu přibližné 20 ’C se reakční prostředí vlije do 200 ml destilované vody, zchlazené na teplotu 0 ”C, přidá se 120 ml 30% hydroxidu sodného a směs se extrahuje 300 ml etylacetátu. Organická fáze se promyje 150 ml destilované vody a pak ještě dvakrát 150 ml vodné-7CZ 280107 B6 ho roztoku hydrogensiřičitanu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Po tvorbě hydrochloridu přidáním 16 ml 1N kyseliny chlorovodíkové ve 25 ml chloroformu se tímto způsobem získá 1,9 g hydrochloridu 3-( 2-etylsulfonyletyl)-2- imino-6- trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou táni 212 ’C.
Příklad 8
K 1,7 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu ve 25 ml absolutního etanolu, zchlazeného na -20 °C, se přidá v průběhu 10 minut 0,9 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakce se nechá probíhat 30 minut při téže teplotě. Vytvořená sraženina se zfiltruje, rozpustí se v 50 ml etyléteru a přidají se 2 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v éteru. Po filtraci se tímto způsobem získá 1,1 g hydrochloridu 3-(2-etylsulfinyletyl)-2 -imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu (RS) s teplotou tání 174 °C.
Příklad 9
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8, avšak vychází se z 3,7 g 2-imino-3-(2-metylthhioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu a 2,3 g kyseliny n-chlorperbenzeové v 60 ml absolutního etanolu. Po 30 minutách reakce při teplotě -20 ’C se vytvořená sržanina odfiltruje a v 60 ml acetonu se připraví hydrochlorid. Tímto způsobem se získá 1,5 g hydrochloridu 2-imino -3-(2- etylensulfinyletyl)-6- trifluormetoxybenzothiazolinu (RS) s teplotou tání 186 °C.
Příklad 10
6,55 g 2-amino-6-trifluormetylbenzothiazolu a 7,48 g 1-chlor -2-etylthioetanu ve 20 ml metyletylketonu se zahřívá 18 hodin na teplotu varu, načež se směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C. Směs se odpaří do sucha při teplotě 50 ’C za sníženého tlaku
2,7 kPa a odparek se rozpustí v 50 ml metyletylketonu. Vytvořená sraženina se odfiltruje a nechá se překrystalovat z 50 ml
2-propanolu. Tímto způsobem se získá 3,1 g hydrochloridu 3 —(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližné 160 ’C.
2-amino-6-trifluormetylbenzothiazol je možno získat způsobem, který byl popsán v US patentovém spisu č. 2 822 359.
Příklad 11
16,8 g hydrochloridu 3-(2-terc.-butylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu a 500 ml 48% kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 18 hodin na teplotu 120 C. Vytvořená sraženina se zfiltruje, dvakrát se promyje vždy 50 ml destilované vody a pak ještě dvakrát vždy 50 ml etyléteru. Tímto způsobem se získá
10,0 g dihydrobromidu bis-2-[2-imino-6-trifluormetoxy-3-benzothiazolinyl]etyldisulfidu s teplotou tání vyšší než 260 ”C.
-8CZ 280107 B6
Příklad 12
Směs 16,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 8,1 g metylchlormetylsulfidu ve 30 ml metyletylketonu se míchá 9 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat celkem dvakrát z absolutního etanolu. Tímto způsobem se z íská 5,5 g hydrochloridu 2-imino-3metyl-thioraetyl-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližně 170 “C.
Příklad 13
3,35 g hydrochloridu 2-imino-3-metyl-thiometyl-6-trifluormetoxybenzothiazolinu se přidá k 7,6g kyseliny m-chlorperbenzoové v roztoku v 70 ml dichlormetanu, zchlazeného na teplotu 0 °C. Reakce se nechá probíhat 2 hodiny při teplotě 10 až 15 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a smísí s vodným roztokem hydroxidu sodného až do neutrální reakce a organická fáze se extrahuje etylacetátem. Po čištění chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s použitím směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 90:10 jako élučního činidla, se získá 1,0 g 2-imino-3-metylsulfinylmetyl-6-trifluormetoxy-(RS)-benzothiazolinu ve formě hydrochloridu, který sublimuje při teplotě v rozmezí 150 až 155 ’C.
Příklad 14
Směs 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 6,1 g l-chlor-2-propylthioetanu v 30 ml metyletylketonu se zahřívá 72 hodin na teplotu varu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 20 metyletylketonu a pak se nechá překrystalovat ze 30 ml 2-propanolu, čímž se získá 5,8 g hydrochloridu 2-imino-3-(2-propylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání 187 ’C.
Příklad 15
Ke 3,4 g 2-imino-3-(2-metylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxy-(RS)-benzothiazolinu v 70 ml dichlormetanu, zchlazeného na teplotu 0 °C, se přidá v průběhu 5 minut 2,1 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakce se nechá probíhat 30 minut při téže teplotě. Vzniklá sraženina se odfiltruje, načež se smísí se směsí 100 ml dichlormetanu a 15 ml absolutního etanolu, načež se přidá 6 ml 4N éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci a překrystalování ze směsi 50 ml 2-propanolu a 15 ml destilované vody se tímto způsobem získá 2,3 g hydrochloridu 2-imino-3-(2-metylsulfonyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližně 210 ’C.
Příklad 16
Ke 30 g hydrochloridu 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolinu v suspenzi v 75 ml dichlormetanu, zchlazeného na teplotu 0 ’C, se postupně přidá 6,6 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakce probíhá 2 hodiny při teplotě 20 ’C. Vzniklá sra-9CZ 280107 B6 ženina se odfiltruje a nechá překrystalovat z 20 ml 2-propanolu, čímž se získá 0,8 g hydrochloridu 3-(2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolinu, sublimujícího při 180 °C.
Příklad 17
5,87 g 2-imino-3-(2-propylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu v roztoku v 80 ml absolutního etanolu, chlazeného na teplotu -35 ’C, se v průběhu 10 minut smísí se 4,3 g kyseliny m-chlorperbenzoové o koncentraci 70 až 75 %. Reakce se nechá probíhat 10 minut při téže teplotě. Reakční směs se pak vlije do 300 ml etyléteru a přidá se 4,2 ml éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4,2N. Vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí, se v 150 ml destilované vody a roztok se neutralizuje IN hydroxidem sodným. Po extrakci etylacetátem, vysušení síranem horečnatým a odpařením do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa, se surový produkt čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití etylacetátu a pak směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 90:10 jako elučního činidla. Tímto způsobem se po převedeni na hydrochlorid získá 0,33 g hydrochloridu 2-imino-3-(2-propylsulfonyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližně 200 C a 2,63 g hydrochloridu 2-imino-3-(2-propylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxy(RS)-benzothiazolinu s teplotou tání 125 °C.
Příklad 18
14,2 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 13,2 g 2-brom -1-metylthiopropanu ve 30 ml metyletylketonu se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy po 50 ml metyletylketonu a pak se nechá překrystalovat z 50 ml 2-propanolu. Tímto způsobem se získá 11,5 g hydrobromidu
2-imino-3-(2- metylthiopropyl)-6-trifluormetoxy-(RS)-benzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližně 180 ’C.
2-brom-l-metylthiopropan je možno získat následujícím způsobem: k 27,6 g l-metylthio-2-propanolu, zchlazeného na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá 9 ml bromidu fosforitého. Reakce se nechá probíhat 4 hodiny při téže teplotě a pak se reakční směs hydrolyzuje pomalým přidáváním 50 ml destilované vody. Po extrakci etyléterem, po vysušení, filtraci a odpaření do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa se tímto způsobem získá 13,2 g 2-brom-l-metyl-thiopropanu ve formě žlutého oleje.
je možno sodného etanolu směs se l-metylthio-2-propanol bem: k 17,6 g metanthiolátu ”C ve 100 ml absolutního l-chlor-2-propanolu. Reakční teplotu varu. Pak se reakční tlaku a odparek se extrahuje se promyje destilovanou vodou, pak do sucha za sníženého tlaku. l-metylthio-2-propanolu ve formě žlutého oleje.
získat následujícím způsose při teplotě přibližně po kapkách přidá 21,3 ml pak zahřívá 3 hodiny na směs odpaří do sucha za sníženého
300 ml etylacetátu, organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří Tímto způsobem se získá 19,8 g
-10CZ 280107 B6
Příklad 19
K 6,2 g 2-imino-3-(2-metylthiopropyl)-6-trifluormetoxy(RS)benzothiazolinu v 80 ml absolutního etanolu, zchlazeného na teplotu -40 ’C, se přidá v průběhu 10 minut 4,74 g kyseliny m-chlorperbenzoové o koncentraci 70 %. Reakce se nechá probíhat 10 minut při téže teplotě. Pak se reakční směs vlije do 200 ml etyléteru a přidá se 5 ml 4,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové v éteru. Vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí se v 50 ml destilované vody a roztok se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Po extrakci etylacetátem a obvyklém zpracování směsi se získá 6,7 g surového produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 95:5 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,8 g 2-imino-3-(2-metylsulfonylpropyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, jehož hydrochlorid sublimuje při teplotě přibližně 200 ’C, dále 1,3 g 2-imino-3-(2-metylsulfinylpropyl)-6trifluormetoxybenzothazolinu (izomer A), jehož hydrochlorid sublimuje při teplotě přibližné 200 °C a 0,8g 2-imino-3-(2-metylsulf inylpropyl ) -6-trif luormetoxybenzothiazolinu (izomer B), jehož hydrochlorid taje při teplotě 134 ’C.
Příklad 20
3,0 g 3-(2- acetylthioetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu se míchá ve 30 ml kyseliny octové 18 hodin při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti 3 ml 47% kyseliny bromovodíkové. Po přidáni 100 ml destilované vody a neutralizaci 30% roztokem hydroxidu sodného, po extrakci etylacetátem a běžném zpracování se získá 1,2 g oleje, který samovolně krystalizuje. Vytvoří se hydrochlorid ve směsi etyléteru a etylacetátu působením éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové s následným překrystalováním z etylacetátu, čímž se získá 0,5 g hydrochloridu
3-(2-acetylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu,který sublimuje při teplotě přibližné 160 °C.
3-(2-acetylthioetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: k 17,6 g trifenylfosfinu v roztoku 250 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 10,5 ml etylazodikarboxylátu. Směs se míchá ještě 30 minut při téže teplotě a pak se postupně přidává roztok 4,8ml kyseliny thioloctové a 11,7 g 3-(2-hydroxyetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu v 75 ml tetrahydrofuranu. Reakce se nechá probíhat 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak ještě 1 hodinu při teplotě přibližné 20 °C. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa se získaný odparek rozpustí v 50 ml metanolu, roztok se zfiltruje a promyje se 50 ml metanolu. Tímto způsobem se získá 10,4 g 3-(2-acetylthioetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzotiazolinu s teplotou tání 173 ’C,
3-(2-hydroxyetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: k 20 g
3-(2-hydroxyetyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolinu v roztoku ve 200 ml dichlormetanu se za přítomnosti 7,9 ml trietylaminu po kapkách přidá při teplotě 0 °C celkem 4,8 ml vinyloxykarbonylchloridu. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě přibližné
C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a pak
-11CZ 280107 B6 se usuší. Tímto způsobem se získá 11,7 g 3-(2-hydroxyetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání 190 ’C.
3-(2-hydroxyetyl-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 10 g 2-brometanolu ve 30 ml absolutního etanolu se zahřívá 95 hodin na teplotu varu. Pak se směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se 100 ml etyléteru. Tímto způsobem se získá 6,4 g hydrobromidu 3-(2- hydroxyetyl)-2- imino-6- trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání 219 ’C.
Příklad 21
K roztoku 0,4 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-pentafluoretoxybenzothiazolinu v 6 ml dichlormetanu, zchlazenému na -5 ’C, se v průběhu 15 minut za mícháni přidá roztok, vysušený síranem hořečnatým a připravený z 0,75 g 50% kyseliny m-chlorperbenzoové a 5 ml dichlormetanu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě v rozmezí -5 až 0 °C, pak se filtrací odstraní vytvořená kyselina benzoová. Filtrát se zředí 50 ml etyléteru a okyselí se 5N éterovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá 0,25 g hydrochloridu 3-(2-etylsulfonyletyl)-2- imino-6-pentafluoretoxybenzothiazolinu s teplotou tání 230 °C.
3-( 2-etylthioetyl)-2- imino-6-pentafluoretoxybenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: na olejové lázni s teplotou 110 C se zahřívá 25 hodin směs 0,5 g 6-pentafluoretoxy-2benzothiazolaminu, 15 ml metyletylketonu a 0,45 ml etyl-2-chloretylsulfidu. Metyletylketon se odpaří při teplotě 45 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa a odparek se rozpustí ve 30 ml vody, roztok se zalkalizuje 28% amoniakem a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 60 ml etyléteru. Po odpaření při sníženém tlaku
2,7 kPa se 0,7 g jasné červeného odparku čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 70:30 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,42 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-pentafluoretoxybenzothiazolinu ve formě oleje, který postupné krystalizuje, teplota táni krystalků je nižší než 50 C.
6-pentafluoretoxy-2-benzothiazolamin je možno získat následujícím způsobem: k roztoku 4,8 g 4-pentafluoretoxyanilinu ve 35 ml kyseliny octové se přidá v argonové atmosféře 8,15 g thiokyanátu draselného a směs se 10 minut míchá při teplotě 20 °C. Ke vzniklému roztoku se po kapkách přidá v průběhu 35 minut roztok 1,1 ml bromu v 10 ml kyseliny octové při teplotě 22 až 42 °C. Pak se směs míchá ještě 20 hodin při teplotě 20 ‘C. Pak se reakční směs vlije do 250 ml směsi vody a ledové drti, alkalizuje se 50 ml 28% amoniaku a pak se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 250 ml etylacetátu. Po dekantaci se organický roztok promývá destilovanou vodou až do pH 8, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří při teplotě 50 ’C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Získá se 6,3 g produktu, který se čistí chromatografií na sloupci s obsahem 650 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,063 až 0,200 mm, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50, produkt se nechá překrys
-12CZ 280107 B6 talovat ze 400 ml vroucího cyklohexanu. Tímto způsobem se získá 3,25 g 6-pentafluoretoxy-2-benzothiazolaminu s teplotou tání 156 °C.
4-pentafluoretoxyanilin je možno získat způsobem podle publikace W. A. Sheppard, J. Org. Chem., 29, 1 (1964).
Příklad 22
Postupuje se způsobem podle příkladu 21, avšak vychází se z 6,6 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-pentafluoretylbenzothiazolinu, 12 g kyseliny m-chlorperbenzoové o koncentraci 80 % a 200 ml dichlormetanu. Po chromatografii na sloupci oxidu křemičitého při použití etylacetátu jako elučního činidla se získá 2,6 g růžové pevné látky, která se nechá překrystalovat dvakrát ze směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 80:20. Tímto způsobem se získá 1 g 3-(2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-pentafluoretylbenzothiazolin s teplotou tání 125 ’C.
3- (2-etylthioetyl)-2-imino-6-pentafluoretylbenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: na teplotu varu pod zpětným chladičem se 18 hodin zahřívá směs 11,2 g 6-pentafluoretyl-2benzothiazolaminu, 6 ml etyl-2-chloretylsulfidu a 20 ml metyletylketonu. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku
2,7 kPa a odparek se rozpustí ve 200 ml vody, roztok se zalkalizuje 28% amoniakem a pak se extrahuje celkovým množstvím 500 ml etylacetátu. Po odpaření za sníženého tlaku 2,7 kPa se oranžový odparek čisti chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 60:40 jako e lučního činidla. Tímto způsobem se získá 7,5 g 3-(2-etylthioetyl )-2-imino-6-pentafluoretylbenzothiazolinu ve formě oleje, který krystalizuje, teplota tání krystalků je nižší než 50 °C.
6-pentafluoretyl-2-benzothiazolamin je možno získat obdobným způsobem,jako v příkladu 21 6-pentafluoretoxy-2-benzothiazolamin, avšak jako výchozí materiál se použije 14,6 g 4-pentafluoretylanilinu, 14 g thiokyanátu draselného a 3,6 ml bromu ve 150 ml kyseliny octové. Po čištění na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50 jako elučního činidla se získá 17 g 6-pentafluoretyl-2-benzothiazoaminu s teplotou táni 100 °C.
4- pentafluoretylanilin je možno získat způsobem, který je popsán v NSR patentovém spisu č. 2 606 982.
Příklad 23
K roztoku 30,8 g 2-imino-3-(2-etylthioetyl)-6-trifluormetylbenzothiazolinu v 300 ml dichlormetanu, ochlazeném na -5 C, se přidá po kapkách za současného míchání roztok, připravený z 38 g 50% kyseliny m-chlorbenzoové a 300 ml dichlormetanu a vysušený síranem horečnatým. K reakčnímu roztoku se po ohřátí na teplotu 20 C přidá 100 ml vody, načež se zalkalizuje 28% amoniakem na pH 10. Vytvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se dekantuje a organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se chromatografuje na sloupci
-13CZ 280107 B6 oxidu křemičitého s použitím směsi etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 80:20. Získá se 26 g pevného produktu krémové barvy, který se přemění v hydrochlorid v prostředí etyléteru. Po trojím překrystalování z etanolu se získá 2,9 g (RS)-2-imino-3-(2-etylsulfinyletyl)-6-trifluormetylbenzothiazolinhydrochloridu o teplotě tání 150 °C.
2-imino-3-(2-etylthioetyl)-6-trifluormetylbenzothiazolin možno připravit následujícím způsobem:
je ml se do C) .
ml metyletylketonu se zahřívá chladičem. Po ochlazení na 20 °C ml acetonu a roztok se vlije petroléteru (40 až 60 ’ rozpustí se ve vodě a roztok se pak extrahuje směsí 150 ml vyčistí se na
Směs 32,3 g 6-trifluormetyl-2-benzothiazolaminu,
2-chloretyl-etylsulfidu a hodin k varu pod zpětným k reakčnímu roztoku přidá směsi 200 ml etylacetátu a 200 ml
Vytvořená sraženina se odfiltruje, se zalkalizuje 28% amoniakem. Báze etylacetátu a 150 ml cyklohexanu a vyčistí se na sloupci 600 g oxidu křemičitého, přičemž se eluuje směsí etylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Získá se tak 33,2 g 2-imino-3-(2etylthioetyl)-6-trifluormetylbenzothiazolinu o teplotě tání °C.
6-trifluormetyl-2-benzothiazolamin je možno připravit způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 2 832 359.
Předmětem vynálezu jsou též farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl v čisté formě nebo ve směsi s dalšími farmaceuticky přijatelnými látkami, které mohou být inertní, nebo mohou rovněž mít fyziologický účinek. Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat perorálně, parenterálné, rektálně nebo místně.
Z pevných prostředků pro perorální podání je možno uvést tablety, pilulky, prášky (například v želatinových tobolkách) nebo granule. Tyto prostředky obsahují účinnou složku podle vynálezu ve směsi s inertními ředidly, jako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý.
Tyto prostředky mohou obsahovat ještě jiné látky než ředidla, například lubrikanty, jako stearát hořečnatý nebo mastek, barviva a různé povlaky nebo laky.
Z kapalných prostředků pro perorální podání je možno uvést roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry, přijatelné z farmaceutického hlediska a obsahující inertní ředidla, jako vodu, etanol, glycerin, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat ještě další látky, jako ředidla, zvláčňovadla, sladidla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizátory.
Sterilní prostředky pro parenterální podání mohou s výhodou být nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosné prostředí je možno užít vodu, propylenglykol, polyetylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, organické estery pro injekční podání, jako etyloleát, nebo další vyhovující organická rozpouštědla. Tyto farmaceutické prostředky mohou také obsahovat různé pomocné látky, zejména zvláčňovadla, látku,
-14CZ 280107 B6 zajišťující izotonicitu, emulgátory, dispergační látky a stabilizátory. Sterilizaci je možno provádět různým způsobem, například filtrací, začleněním sterilizačního činidla, ozářením nebo zahřátím. Může jit o pevné sterilní prostředky, určené pro rozpuštěni před použitím ve sterilované vodé nebo jiném prostředí pro injekční podání.
Prostředky pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují mimo účinnou látku kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyetylenglykoly.
Farmaceutické prostředky pro místní podání mohou být například krémy, pomády, lotiony, nosní kapky nebo aerosoly.
V humánní medicíně je možno sloučeniny podle vynálezu použít zejména při léčbě a prevenci křečových stavů, schizofrenických poruch, zvláště deficitních forem schizofrenie, poruch spánku, stavů spojených s nedostatečným krevním zásobením mozku a neurologických chorob, na jejichž vzniku se může podílet glutamát, jako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza a olivopontocerebrální atrofie.
Použité dávky závisí na požadovaném účinku, na trvání léčby a na zvoleném způsobu podání. Obvykle se pohybují v rozmezí 30 až 300 mg denně při perorálním podáni u dospělého, přičemž jednotlivé dávky se pohybují v rozmezí 10 až 100 mg účinné látky.
Jako obvykle se při stanovení velikosti dávek bere v úvahu věk, hmotnost nemocného a další obvyklé okolnosti.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky farmakologických zkoušek sloučenin podle vynálezu, popsaných v příkladech.
| Příklad č. | De50 ~ | krysa | DL50 “ | myš |
| mg/kg | IP | mg/kg | IP | |
| 1 | 2,3 | 33 | ||
| 2 | 2 | 17 | ||
| 3 | 2 | 29 | ||
| 4 | 1 | 64 | ||
| 5 | 2,2 | 47 | ||
| 6 | 2 | 73 | ||
| 7 | 1,3 | >80 | ||
| 8 | 1,2 | 47 | ||
| 9 | 1,1 | 60 | ||
| 10 | 2,5 | 60 | ||
| 11 | 3 | netoxická | při 160 | |
| 12 | 3,3 | 60 | ||
| 13 | 2,3 | 47 | ||
| 14 | 2,4 | 37 | ||
| 15 | 1,8 | 73 | ||
| 16 | 2,5 | 60 | ||
| 17 | 2 | netoxická | při 40 |
-15CZ 280107 B6
| Přiklad č. | De50 “ krysa | DL50 - myš |
| mg/kg IP | mg/kg IP | |
| 18 | 2,3 | netoxická při 80 |
| 19 | 2 | 80 |
| 20 | 1,5 | >80 |
| 21 | 2,6 | 65 |
| 22 | 2,1 | N.D. |
| 23 | 1,8 | N.D. |
N.D. = nestanoveno
Následující příklady ilustrují farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad A
Želatinové kapsle s obsahem 50 mg účinné látky se připraví obvyklým způsobem z následující směsi:
složka mg
3-(2-etylsulfinyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin 50 celulóza 18 laktóza 55 koloidní oxid křemičitý 1 sodná sůl karboxymetylového derivátu škrobu 10 mastek 10 stearan horečnatý 1
Příklad B
Tablety s obsahem 50 mg účinné látky je možno připravit obvyklým způsobem z následující směsi:
složka mg
2-imino-3-(2-metylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin50 laktóza104 celulóza40 polyvinylpyrrolidon10 sodná sůl karboxymetylového derivátu škrobu22
-16CZ 280107 B6 složka mg mastek stearan hořečnatý koloidni oxid křemičitý směs hydroxymetylcelulózy, glycerolu a oxidu titaničitého (72-3, 5-24,5) do 1 tablety (tvorba povlaků se ukončí při dosaženi hmotnosti tablet 245 mg).
Příklad C
Injekční roztok s obsahem z následujících složek:
3- (2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin kyselina benzoová benzylalkohol benzoát sodný etanol 95% hydroxid sodný propylenglykol voda do mg účinné složky se získá mg mg
0,06 ml mg 0,4 ml mg
1,6 ml ml
Claims (14)
1. Derivát 2-iminobenzothiazolinu obecného vzorce I (I) ve kterém
R^ znamená polyf luoralkoxy-skupinu nebo polyf luoralkylovou skupinu a
R2 znamená skupinu -CH2-(CH(R4))n~R3, ve které R3 znamená dialkylamino-skupinu, piperidino-skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, acylthio-skupinu,alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n znamená číslo 0 nebo 1, nebo R2 znamená skupinu obecného vzorce A
-17CZ 280107 B6 (A) ve kterém Rf má výše uvedený význam, přičemž alkylové skupiny a alkylové a alkoxylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, a acylové zbytky obsahují 2 až 4 uhlíkové atomy, jakož i enantiomery tohoto derivátu s asymetrickým centrem a soli tohoto derivátu s anorganickými nebo organickými kyselinami .
2. Derivát 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Rf znamená polyfluoralkoxy-skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a
R2 znamená skupinu -CH2-CH2-R3, ve které R3 znamená dialkylamino-skupinu, piperidino-skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky a alkoxy-zbytky uvedených skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, a soli tohoto derivátu s anorganickými nebo organickými kyselinami .
3. Derivát 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Rf znamená polyfluoralkoxy-skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a
R2 znamená skupinu -CH2~R3, ve které R3 znamená alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce B
CH2—s—S—CH2—CH2—N--R, přičemž alkylové zbytky a alkoxy-zbytky uvedených skupin obsa-18CZ 280107 B6 hují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, a soli tohoto derivátu s anorganickými nebo organickými kyselinami .
4. Derivát 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 2 obecného vzorce
I, ve kterém R·^, znamená trifluormetoxy-skupinu nebo trifluormetylovou skupinu, přičemž R4 znamená atom vodíku, n znamená 1 a R3 znamená dimetylamino-skupinu, piperidino-skupinu,
1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, metylthio-skupinu, etylthio-skupinu, metylsulfinylovou skupinu, etylsulfinylovou skupinu, metylsulfonylovou skupinu nebo etylsulfonylovou skupinu.
5. Derivát 2-iminobenzothiazolinu obecného vzorce I podle nároku
1, kterým je 3-(2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin.
6. Derivát 2-iminobenzothiazolinu obecného vzorce I podle nároku
2, kterým je 2-imino-3-(2-metylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin.
7. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I s výjimkou sloučenin, ve kterých R2 znamená skupinu obecného vzorce A nebo/a R3 znamená acylthioskupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci aminoderivát obecného vzorce II (II) ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1, s derivátem obecného vzorce III
R2 - X (III) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, keton nebo dimetylformamid, při teplotě od 10 ’C do teploty varu použitého rozpouštědla, případné v přítomnosti jodidu sodného a případně po roztavení směsi sloučenin obecného vzorce II a III při teplotě 130 až 140 °C, načež se produkt izoluje a případně převede na adiční sůl s kyselinou.
8. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothiazolinu podle nároku
1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH(R4))nR3, přičemž R3 znamená alkylsulfinylovou
-19CZ 280107 B6 skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, n znamená číslo 0 nebo 1 a R1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž alkylový zbytek uvedených skupin a alkylová skupina obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH(R4))n-R3, ve kterém R3 znamená alkylthio-skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n znamená číslo 0 nebo 1, a R1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž v případě, že R3 znamená alkylsulfinylovou skupinu, provádí se oxidace kyselinou m-chlorbenzoovou při teplotě 20 ’C, a v případě, že R3 znamená alkylsulfonylovou skupinu, provádí se oxidace v kyselině octové peroxidem vodíku při teplotě 100 ’C, nebo v chlorovaném rozpouštědle kyselinou m-chlorbenzoovou při teplotě 20 C, načež se produkt izoluje a případné převede na adiční sůl s kyselinou.
9. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH(R4))n~R3, ve kterém R3 znamená merkaptoskupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, n znamená číslo 0 nebo 1 a R-j, má význam uvedený v nároku 1, vyznačený tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH(R4))n~R3, ve kterém R3 znamená terč.butylthio-skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, a n znamená číslo 0 nebo 1, a Ry má význam uvedený v nároku 1, kyselinou bromovodíkovou při teplotě 20 °C, načež se produkt izoluje a případné převede na adiční sůl s kyselinou.
10. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothioazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce A a R3 má význam uvedený v nároku 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci kyselina bromovodiková s 3-(2-terc.butylthioetyl)-2-imino-6-polyfluoralkoxybenzothiazolinem nebo s 3-(2-terc.butylthioetyl)-2-imino-6-polyfluoralkylbenzothiazolinem, ve kterých alkoxy-zbytek a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, při teplotě 120 °C, načež se produkt izoluje a případné převede na adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
11. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH)R4))n~R3, ve kterém R3 znamená acylthioskupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy
-20CZ 280107 B6
R4 a n maj i významy uvedené v nároku 1, vyznačetím, že se sloučenina obecného vzorce IV ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1 a R2 má výše uvedený význam, hydrolyžuje v kyselině octové kyselinou bromovodíkovou při teplotě 20 ’C, načež se produkt izoluje a případně převede na adiční sůl s kyselinou.
12. Farmaceutický přípravek, použitelný při léčení a prevenci nemocí, indukovaných přítomností glutamátu, vyznačený tím, že obsahuje účinnou látku, tvořenou alespoň jedním derivátem 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
13. Farmaceutický přípravek, použitelný při léčeni a prevenci nemocí, indukovaných přítomností glutamátu, vyznačený tím, že obsahuje účinnou látku, tvořenou alespoň jedním derivátem, 2-imunobenzothiazolinu podle nároku 2 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Farmaceutický přípravek, použitelný při léčení a prevenci nemocí, indukovaných přítomností glutamátu, vyznačený tím, že obsahuje derivát 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 3 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8816546A FR2640622B1 (fr) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| FR898909480A FR2649701B2 (fr) | 1988-12-15 | 1989-07-13 | Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ708189A3 CZ708189A3 (en) | 1995-06-14 |
| CZ280107B6 true CZ280107B6 (cs) | 1995-10-18 |
Family
ID=26227049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS897081A CZ280107B6 (cs) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008280A (cs) |
| EP (1) | EP0374040B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0733376B2 (cs) |
| AU (1) | AU618432B2 (cs) |
| CA (1) | CA2005590A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280107B6 (cs) |
| DE (1) | DE68905585T2 (cs) |
| DK (1) | DK169967B1 (cs) |
| ES (1) | ES2054068T3 (cs) |
| FI (1) | FI93106C (cs) |
| FR (1) | FR2649701B2 (cs) |
| GR (1) | GR3007788T3 (cs) |
| HU (1) | HU203088B (cs) |
| IE (1) | IE62714B1 (cs) |
| IL (1) | IL92710A (cs) |
| NO (1) | NO173060C (cs) |
| NZ (1) | NZ231793A (cs) |
| PL (2) | PL161369B1 (cs) |
| PT (1) | PT92604B (cs) |
| RU (1) | RU2037489C1 (cs) |
| SK (1) | SK278349B6 (cs) |
| YU (1) | YU47337B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2671081B1 (fr) * | 1991-01-02 | 1994-09-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives d'imino-2 polyfluoroalkyl-6 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US5260297A (en) * | 1989-07-13 | 1993-11-09 | Rhone Poulenc Rorer, S.A. | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. |
| EP0409692B1 (fr) * | 1989-07-13 | 1994-03-09 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés d'imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant |
| FR2649702B1 (fr) * | 1989-07-13 | 1991-11-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| US5240948A (en) * | 1989-12-13 | 1993-08-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them |
| FR2663029B1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2678619B1 (fr) * | 1991-07-04 | 1993-09-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2726271B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole |
| FR2741804B1 (fr) * | 1995-12-01 | 1998-01-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de 2-iminobenzothiazolines dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens |
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| WO1998013046A1 (en) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals |
| FR2766487B1 (fr) * | 1997-07-28 | 1999-08-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant |
| AU4537500A (en) | 1999-05-12 | 2000-12-05 | Neurosearch A/S | Ion channel modulating agents |
| GB0307067D0 (en) | 2002-12-17 | 2003-04-30 | Aventis Pharma Inc | Use of thiazolobenzoheterocycles for treating multiple sclerosis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| US4826860A (en) * | 1987-03-16 | 1989-05-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
| US4918090A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-17 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminbenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
-
1989
- 1989-07-13 FR FR898909480A patent/FR2649701B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 AU AU46189/89A patent/AU618432B2/en not_active Ceased
- 1989-12-13 EP EP89403458A patent/EP0374040B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 ES ES89403458T patent/ES2054068T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 US US07/450,231 patent/US5008280A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-13 DE DE8989403458T patent/DE68905585T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-14 PL PL1989285554A patent/PL161369B1/pl unknown
- 1989-12-14 PL PL1989282766A patent/PL161336B1/pl unknown
- 1989-12-14 FI FI895981A patent/FI93106C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 CA CA002005590A patent/CA2005590A1/fr not_active Abandoned
- 1989-12-14 DK DK633689A patent/DK169967B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 YU YU236989A patent/YU47337B/sh unknown
- 1989-12-14 HU HU896612A patent/HU203088B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 NO NO895030A patent/NO173060C/no unknown
- 1989-12-14 IE IE400689A patent/IE62714B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 SK SK7081-89A patent/SK278349B6/sk unknown
- 1989-12-14 IL IL92710A patent/IL92710A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 CZ CS897081A patent/CZ280107B6/cs unknown
- 1989-12-15 NZ NZ231793A patent/NZ231793A/en unknown
- 1989-12-15 JP JP1324121A patent/JPH0733376B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-15 PT PT92604A patent/PT92604B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-08 RU SU925010495A patent/RU2037489C1/ru active
-
1993
- 1993-05-06 GR GR920402140T patent/GR3007788T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280107B6 (cs) | Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující | |
| US6248766B1 (en) | Tricyclic compounds, their production and use | |
| EP0219436A2 (en) | Thiazole derivative and leukotriene antagonist containing the same as the effective ingredients | |
| EP0158339B1 (en) | 1,5-benzothiazephine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| EP0388309A2 (fr) | Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US5026717A (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| DE69221634T2 (de) | 5-Piperazinylalkyl)-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten | |
| US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
| US5068238A (en) | 2-alkyliminobenzothiazoline derivatives, processes for preparing them and medicinal products containing them | |
| SK278908B6 (sk) | Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu | |
| DE69101145T2 (de) | (alkylthio-3-propyl)-3-benzothiazolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel. | |
| US5240948A (en) | 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them | |
| FR2640622A1 (fr) | Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |