CZ280107B6 - Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující - Google Patents

Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ280107B6
CZ280107B6 CS897081A CS708189A CZ280107B6 CZ 280107 B6 CZ280107 B6 CZ 280107B6 CS 897081 A CS897081 A CS 897081A CS 708189 A CS708189 A CS 708189A CZ 280107 B6 CZ280107 B6 CZ 280107B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
derivative
group
imino
alkyl
Prior art date
Application number
CS897081A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Gueremy
Patrick Jimonet
Serge Mignant
Original Assignee
Rhone-Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8816546A external-priority patent/FR2640622B1/fr
Application filed by Rhone-Poulenc Sante filed Critical Rhone-Poulenc Sante
Publication of CZ708189A3 publication Critical patent/CZ708189A3/cs
Publication of CZ280107B6 publication Critical patent/CZ280107B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Řešení se týká derivátu 2-iminobenzothiazolinu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená polyfluoralkoxy skupinu nebo polyfluoralkylovou skupinu a R.sub.2.n. znamená skupinu -CH.sub.2.n.-(CH(R.sub.4.n.).sub.n.n.-R.sub.3.n., ve které R.sub.3.n. znamená dialkylamino-skupinu, piperidino-skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, acylthio-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu a R.sub.4.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n znamená 0 nebo 1, nebo skupinu obecného vzorce A, ve kterém R.sub.1.n. má výše uvedený význam, jakož i enantiomerů tohoto derivátu s asymetrickým centrem a soli tohoto derivátu s anorganickými nebo organickými kyselinami, přičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky a alkoxy-zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a mají přímý nebo rozvětvený řetězec a acylové skupiny obsahují 2 až 4 uhlíkové atomy. Řešení se rovněž týká způsobů přípravy uvedeného derivátu a farmaceutického přípravku,ŕ

Description

Vynález se týká derivátu 2-iminobenzothiazolinu, způsobů jeho přípravy a farmaceutického přípravku, který tento derivát obsahuje jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát 2-iminobenzothiazolinu obecné-
ve kterém
R-j_ znamená polyfluoralkoxy-skupinu nebo polyfluoralkylovou skupinu a
R2 znamená skupinu -CH2~(CH4))n~R3, ve kterém R3 znamená dialkylamino-skupinu, piperidino-skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, acylthio-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulf inylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n znamená číslo 0 nebo 1, nebo R2 znamená skupinu obecného vzorce A
(A) ve kterém
R^ má shora uvedený význam, jakož i jejich enantiomery se středem asymetrie a jejich adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Není-li uvedeno jinak, obsahují v obecném vzorci I všechny alkylové skupiny, jakož i alkylové a alkoxylové části jiných skupin 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a acylové části skupin obsahují 2 až 4 atomy uhlíku.
-1CZ 280107 B6
Podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou těch, v nichž R2 znamená skupinu obecného vzorce A a/nebo R3 znamená acylthioskupinu, vyrobit tak, že se působí aminoderivátem obecného vzorce II
(II) kde
R^ má svrchu uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce III
(III) kde
R2 má význam, uvedený v obecném vzorci I a
X znamená reaktivní skupinu, například tosyloxyskupinu nebo atom halogenu, s výhodou chloru, bromu nebo jodu, nebo na adiční sůl této sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu, jako etanolu nebo propanolu, v ketonu, například acetonu nebo metyletylketonu nebo v dimetylformamidu při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla, popřípadě za přítomnosti jodidu sodného a popřípadě po roztavení směsi sloučenin obecných vzorců II a III při teplotě 130 až 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat použitím nebo přizpůsobením postupu, který byl popsán v publikaci L. M. Yagupolskii a další, Ž. Obšč. Chim. 33(7), 2301-7, 1963 (Chem. Abst., sv. 60, 692 a-f, 1964), nebo způsobem, který byl popsán v US patentovém spisu č. 2 822 359.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno běžně získat nebo je možno je vyrobit použitím nebo adaptací postupu, který byl popsán v publikaci T. P. Dawson, J. Amer. Soc., 69, 1211 (1947), nebo způsobem, který bude popsán v následujících příkladech.
Podle vynálezu je možno získat sloučeninu obecného vzorce
I, v němž R2 znamená skupinu -CH2-(CH(R4))n~R3, v níž R3 znamená alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu a R4 a n mají svrchu uvedený význam, také oxidací odpovídajících derivátů, v nichž R-j znamená alkylthioskupinu.
-2CZ 280107 B6
Oxidace na alkylsulfinylovou skupinu se obvykle provádí kyselinou m-chlorperbenzoovou v alkoholovém prostředí, například v metanolu nebo etanolu při teplotě přibližně -20 ’C.
Oxidace na alkylsulfonylovou skupinu se obvykle provádí peroxidem vodíku v prostředí kyseliny octové při teplotě přibližně 100 °C, nebo kyselinou m-chlorperbenzoovou v chlorovaném rozpouštědle, například metylénchloridu nebo chloroformu při teplotě přibližně 20 ’C.
Podle vynálezu je možno získat sloučeninu obecného vzorce I, v němž R2 znamená skupinu -CH2~(CH(R4))n-R3, v níž R3 znamená merkaptoskupinu a R4 a n mají svrchu uvedený význam, také hydrolýzou odpovídajícího derivátu, v němž R3 znamená terč.butylthioskupinu.
Tato hydrolýza se obvykle provádí kyselinou bromovodíkovou při teplotě přibližně 110 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená skupinu -CH2~(CH(R4))n-R3, v níž R3 znamená acylthioskupinu, je možno získat hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IV
Ra kde
R^ má význam, uvedený v obecném vzorci I a
R2 má svrchu uvedený význam.
Tato reakce se obvykle provádí působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové při teplotě přibližně 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat působením sloučenin obecného vzorce V •S ^>=N—C OOCH=CH2
N
I (V)
CH2—(CH(R4))n—OH
-3CZ 280107 B6 kde
Rlz R4 a n mají význam, uvedený v obecném vzorci I, na kyselinu thioloctovou.
Tato reakce se provádí za přítomnosti trifenylfosfinu a etylazodikarboxylátu v prostředí inertního rozpouštědla, například tetrahydrofurfanu, při teplotě v rozmezí 0 až 20 C.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno získat působením sloučeniny obecného vzorce VI
CHs—(CH(R4))n—OH kde
R-^ má význam, uvedený ve vzorci I, na vinyloxykarbonylchlorid.
Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, například dichlormetanu za přítomnosti terciárního aminu.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat působením sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce III, v nichž R2 znamená skupinu -CH2~(CH(R4))n-0H.
Reakce se provádí za podmínek, které byly uvedeny svrchu pro provádění reakce mezi sloučeninami II a III.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R, znamená zbytek obecného vzorce A, je možno získat působením kyseliny bromovodíkové na 3-(2-terc.butylthioetyl)-2-iminopolyfluoralkoxybenzothiazolin, nebo na 3-(2-terc.butylthioethyl)-2-imino-6-polyfluoralkylbenzothiazolin.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 120 “C.
Reakční směsi, které byly získány podle různých svrchu uvedených provedení, se dále zpracovávají běžnými fyzikálními postupy, jako jsou odpaření, extrakce, destilace, krystalizace, chromatografie, nebo chemickými postupy, jako je tvorba solí.
Enantiomery sloučenin obecného vzorce I, které obsahují střed asymetrie, je možno získat z racemátů, například chromatograf ii na chirálním sloupci podle publikace W.H. Pirkle a další,
Asymetrie Synthesis, sv. 1 Academie Press (1983), nebo je možno je získat také z chirálních výchozích látek.
-4CZ 280107 B6
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě je možno převádět na adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami působením těchto kyselin v prostředí organického rozpouštědla, například alkoholu, ketonu, éteru nebo chlorovaného rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou účinné proti křečím, které byly vyvolány glutamátem a je tedy možno je použít k potlačování křečí, při potížích spojených se schizofrenií, zvláště s jejími deficitními formami, dále je možno tyto látky použít při potížích, vyvolaných nedostatečným prokrvením mozku a při různých neurologických stavech, které mohou být spojeny s působením glutamátu, jako jsou Alzheimerova choroba, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza a olivopontocerebelární atrofie.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I proti křečím, které byly vyvolány glutamátem, byla stanovena způsobem, který byl popsán v publikaci I. P. Lapin, J. Neural. Transmission, sv. 34, 229-238 (1982). Injekce glutamátu intracelebroventrikulárně, tj. do mozkových komor, byla prováděna způsobem, popsaným v publikaci R. Chermat a P. Simon, J. Pharmacol. (Paříž), sv. 6, 489-492 (1975). De50 těchto látek je nejvýše 3 mg/kg při intraperitoneálním podání.
Zvláštní význam mají následující sloučeniny:
-N,N-3-dimetylaminoetyl-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-(2-piperidinetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-(2-metylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-(2-etylsulfinyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-(2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-(2-imino-6-trifluormetoxy-3-benzothiazolin)ethanthiol, -2-imino-3(2-metylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolin, -2-imino-3-metylthiomety1-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-metylsulfinylmetyl-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-(2-propylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin, -2-imino-3-(2-metylsulfonyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin a -2-imino-3-(2-etylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin.
Pro použití v lékařství je možno užít sloučeniny obecného vzorce I jako takové, nebo je možno převést je na farmaceuticky přijatelné soli, to znamená na soli, které jsou netoxické v použitých dávkách.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maleáty, oxaláty, metansulfonáty, izothionáty, theofylinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, metylen-bis-alfa-oxynaftoáty, hydrochloridy, sulfáty, nitráty a fosfáty.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady:
-5CZ 280107 B6
Příklad 1 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 4,8 g 2-chlor-N, N-dimetyletylaminu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 130 ’C. Pak se přidá 10 ml 2-propanolu a směs se zahřívá 20 hodin na teplotu varu. Po zchlazení na teplotu přibližně 20 °C se reakční směs zahustí při teplotě 40 C a za sníženého tlaku 2,7 kPa a odparek se smísí se 40 ml IN hydroxidu sodného. Pak se roztok extrahuje 100 ml dichlormetanu, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří při teplotě 40 °C za sníženého tlaku, odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 90:10 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 2,lg 3-(2-dimetylaminoetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu ve formě žlutavého oleje, který se převede na dihydrochlorid, který sublimuje při teplotě přibližně 200 °C.
2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazol je možno získat způsobem podle publikace L. M. Yagupolskii a další, Ž. obšč. Chim., 33 (7), 2301 (1963).
Příklad 2
9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 8,1 g hydrochloridu N-(2-chloretyl)piperidinu se 1 hodinu zahřívá na teplotu 130 °C. Pak se přidá 20 ml dimetylformamidu a reakce se provádí ještě 24 hodin při teplotě 130 °C. Po zchlazeni na teplotu přibližně 20 °C se sraženina odfiltruje a pak se na ni působí 50 ml IN hydroxidu sodného ve 100 ml destilované vody. Extrakcí dichlormetanu, vysušením síranem hořečnatým a odpařením do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa se získá odparek, který se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití etylacetátu a pak směsi etylacetátu a metanolu v oběhovém poměru 95:5 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 2,9 g 2-imino-3(2-piperidyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu ve formě žlutého oleje, který se převede na dihydrochlorid, sublimující při teplotě přibližně 200 °C po překrystalování z 20 ml absolutního vroucího etanolu.
Příklad 3
9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 7,5 g hydrochloridu N-(2-chloretyl)pyrrolidinu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 130 °C. Pak se přidá 30 ml 2-propanolu a reakce se provádí 40 hodin při teplotě varu. Po zchlazení na teplotu přibližné 20 °C se sraženina odfiltruje a pak se rozpustí ve 20 ml IN hydroxidu sodného ve 100 ml destilované vody. Odparek, který se získá extrakcí dichlormetanu, vysušením síranem hořečnatým a odpařením do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, se rozpustí v 50 ml etyléteru a pak se přidá ještě 3,1 ml éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4,2 N. Po překrystalování z 50 ml vroucího 2-propanolu se tímto způsobem získá 1,9 g 3-[2-1-pyrrolidinyl) etyl]-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání vyšší než 260 °C.
-6CZ 280107 B6
Přiklad 4
Směs 40 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 22,2 g l-chlor-2-metylthioetanu ve 250 ml metyletylketonu se zahřívá 18 hodin na teplotu varu a pak se zchladí na teplotu přibližně 20 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa až na objem přibližně 100 ml. Pak se reakce nechá probíhat ještě 72 hodin při teplotě varu a po zchazení na teplotu 20 °C se nová sraženina znovu odfiltruje a přidá se k předchozí sraženině. Po promytí 200 ml etyléteru se tímto způsobem získá 31,9 g hydrochloridu 2-imino-3(2-metylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání 218 ’C.
Příklad 5
Směs 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 5,5 g l-chlor-2-etylthioetanu ve 20 ml metyletylketonu se zahřívá 15 hodin na teplotu varu. Vytvořená sraženina se za horka zfiltruje, dvakrát se promyje vždy ml vroucího metyletylketonu, čímž se získá 11,5 g hydrochloridu 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě 160 °C.
Příklad 6
1,5 g hydrochloridu 3-(2-terc.butylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu a .15 ml 47 % kyselliny bromovodíkové se zahřívá 4 hodiny na teplotu 100 °C. Po zchlazení na teplotu 0 C se vytvořená sraženina odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 25 ml destilované vody a pak ještě dvakrát vždy 30 ml etyléteru. Tímto způsobem se získá 0,9 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluormetoxy-3-benzothiazolin)etanthiolu s teplotou tání 180 C.
Hydrochlorid 2-(2-terc.butylthioetyl)-2- imino-6- trifluormetoxybenzothiazolinu je možno získat následujícím způsobem: 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 6,7 g 2-chlor-lterc.butylthioetanu ve 30 ml metyletylketonu se zahřívá 42 hodin na teplotu varu. Po zchlazení reakční směsi na teplotu 0 °C se vytvořená sraženina odfiltruje a promyje se dvakrát 20 ml metyletylketonu. Tímto způsobem se získá 3,7 g hydrochloridu 3-(2-terc. butylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání v rozmezí 180 až 190 ’C za vzniku sklovité hmoty.
2-chlor-l-terc.butylthioetan je možno získat způsobem podle publikace T. P. Dawson, J. Am. Chem. Soc., 69, 1211 (1947).
Příklad 7 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, 10,3 ml 30% peroxidu vodíku a 70 ml kyseliny octové se zahřívá 24 hodin na teplotu 100 °C. Po zchlazení na teplotu přibližné 20 ’C se reakční prostředí vlije do 200 ml destilované vody, zchlazené na teplotu 0 ”C, přidá se 120 ml 30% hydroxidu sodného a směs se extrahuje 300 ml etylacetátu. Organická fáze se promyje 150 ml destilované vody a pak ještě dvakrát 150 ml vodné-7CZ 280107 B6 ho roztoku hydrogensiřičitanu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Po tvorbě hydrochloridu přidáním 16 ml 1N kyseliny chlorovodíkové ve 25 ml chloroformu se tímto způsobem získá 1,9 g hydrochloridu 3-( 2-etylsulfonyletyl)-2- imino-6- trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou táni 212 ’C.
Příklad 8
K 1,7 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu ve 25 ml absolutního etanolu, zchlazeného na -20 °C, se přidá v průběhu 10 minut 0,9 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakce se nechá probíhat 30 minut při téže teplotě. Vytvořená sraženina se zfiltruje, rozpustí se v 50 ml etyléteru a přidají se 2 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v éteru. Po filtraci se tímto způsobem získá 1,1 g hydrochloridu 3-(2-etylsulfinyletyl)-2 -imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu (RS) s teplotou tání 174 °C.
Příklad 9
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8, avšak vychází se z 3,7 g 2-imino-3-(2-metylthhioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu a 2,3 g kyseliny n-chlorperbenzeové v 60 ml absolutního etanolu. Po 30 minutách reakce při teplotě -20 ’C se vytvořená sržanina odfiltruje a v 60 ml acetonu se připraví hydrochlorid. Tímto způsobem se získá 1,5 g hydrochloridu 2-imino -3-(2- etylensulfinyletyl)-6- trifluormetoxybenzothiazolinu (RS) s teplotou tání 186 °C.
Příklad 10
6,55 g 2-amino-6-trifluormetylbenzothiazolu a 7,48 g 1-chlor -2-etylthioetanu ve 20 ml metyletylketonu se zahřívá 18 hodin na teplotu varu, načež se směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C. Směs se odpaří do sucha při teplotě 50 ’C za sníženého tlaku
2,7 kPa a odparek se rozpustí v 50 ml metyletylketonu. Vytvořená sraženina se odfiltruje a nechá se překrystalovat z 50 ml
2-propanolu. Tímto způsobem se získá 3,1 g hydrochloridu 3 —(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližné 160 ’C.
2-amino-6-trifluormetylbenzothiazol je možno získat způsobem, který byl popsán v US patentovém spisu č. 2 822 359.
Příklad 11
16,8 g hydrochloridu 3-(2-terc.-butylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu a 500 ml 48% kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 18 hodin na teplotu 120 C. Vytvořená sraženina se zfiltruje, dvakrát se promyje vždy 50 ml destilované vody a pak ještě dvakrát vždy 50 ml etyléteru. Tímto způsobem se získá
10,0 g dihydrobromidu bis-2-[2-imino-6-trifluormetoxy-3-benzothiazolinyl]etyldisulfidu s teplotou tání vyšší než 260 ”C.
-8CZ 280107 B6
Příklad 12
Směs 16,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 8,1 g metylchlormetylsulfidu ve 30 ml metyletylketonu se míchá 9 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat celkem dvakrát z absolutního etanolu. Tímto způsobem se z íská 5,5 g hydrochloridu 2-imino-3metyl-thioraetyl-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližně 170 “C.
Příklad 13
3,35 g hydrochloridu 2-imino-3-metyl-thiometyl-6-trifluormetoxybenzothiazolinu se přidá k 7,6g kyseliny m-chlorperbenzoové v roztoku v 70 ml dichlormetanu, zchlazeného na teplotu 0 °C. Reakce se nechá probíhat 2 hodiny při teplotě 10 až 15 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a smísí s vodným roztokem hydroxidu sodného až do neutrální reakce a organická fáze se extrahuje etylacetátem. Po čištění chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s použitím směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 90:10 jako élučního činidla, se získá 1,0 g 2-imino-3-metylsulfinylmetyl-6-trifluormetoxy-(RS)-benzothiazolinu ve formě hydrochloridu, který sublimuje při teplotě v rozmezí 150 až 155 ’C.
Příklad 14
Směs 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 6,1 g l-chlor-2-propylthioetanu v 30 ml metyletylketonu se zahřívá 72 hodin na teplotu varu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 20 metyletylketonu a pak se nechá překrystalovat ze 30 ml 2-propanolu, čímž se získá 5,8 g hydrochloridu 2-imino-3-(2-propylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání 187 ’C.
Příklad 15
Ke 3,4 g 2-imino-3-(2-metylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxy-(RS)-benzothiazolinu v 70 ml dichlormetanu, zchlazeného na teplotu 0 °C, se přidá v průběhu 5 minut 2,1 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakce se nechá probíhat 30 minut při téže teplotě. Vzniklá sraženina se odfiltruje, načež se smísí se směsí 100 ml dichlormetanu a 15 ml absolutního etanolu, načež se přidá 6 ml 4N éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci a překrystalování ze směsi 50 ml 2-propanolu a 15 ml destilované vody se tímto způsobem získá 2,3 g hydrochloridu 2-imino-3-(2-metylsulfonyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližně 210 ’C.
Příklad 16
Ke 30 g hydrochloridu 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolinu v suspenzi v 75 ml dichlormetanu, zchlazeného na teplotu 0 ’C, se postupně přidá 6,6 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakce probíhá 2 hodiny při teplotě 20 ’C. Vzniklá sra-9CZ 280107 B6 ženina se odfiltruje a nechá překrystalovat z 20 ml 2-propanolu, čímž se získá 0,8 g hydrochloridu 3-(2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolinu, sublimujícího při 180 °C.
Příklad 17
5,87 g 2-imino-3-(2-propylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu v roztoku v 80 ml absolutního etanolu, chlazeného na teplotu -35 ’C, se v průběhu 10 minut smísí se 4,3 g kyseliny m-chlorperbenzoové o koncentraci 70 až 75 %. Reakce se nechá probíhat 10 minut při téže teplotě. Reakční směs se pak vlije do 300 ml etyléteru a přidá se 4,2 ml éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4,2N. Vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí, se v 150 ml destilované vody a roztok se neutralizuje IN hydroxidem sodným. Po extrakci etylacetátem, vysušení síranem horečnatým a odpařením do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa, se surový produkt čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití etylacetátu a pak směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 90:10 jako elučního činidla. Tímto způsobem se po převedeni na hydrochlorid získá 0,33 g hydrochloridu 2-imino-3-(2-propylsulfonyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližně 200 C a 2,63 g hydrochloridu 2-imino-3-(2-propylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxy(RS)-benzothiazolinu s teplotou tání 125 °C.
Příklad 18
14,2 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 13,2 g 2-brom -1-metylthiopropanu ve 30 ml metyletylketonu se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy po 50 ml metyletylketonu a pak se nechá překrystalovat z 50 ml 2-propanolu. Tímto způsobem se získá 11,5 g hydrobromidu
2-imino-3-(2- metylthiopropyl)-6-trifluormetoxy-(RS)-benzothiazolinu, který sublimuje při teplotě přibližně 180 ’C.
2-brom-l-metylthiopropan je možno získat následujícím způsobem: k 27,6 g l-metylthio-2-propanolu, zchlazeného na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá 9 ml bromidu fosforitého. Reakce se nechá probíhat 4 hodiny při téže teplotě a pak se reakční směs hydrolyzuje pomalým přidáváním 50 ml destilované vody. Po extrakci etyléterem, po vysušení, filtraci a odpaření do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa se tímto způsobem získá 13,2 g 2-brom-l-metyl-thiopropanu ve formě žlutého oleje.
je možno sodného etanolu směs se l-metylthio-2-propanol bem: k 17,6 g metanthiolátu ”C ve 100 ml absolutního l-chlor-2-propanolu. Reakční teplotu varu. Pak se reakční tlaku a odparek se extrahuje se promyje destilovanou vodou, pak do sucha za sníženého tlaku. l-metylthio-2-propanolu ve formě žlutého oleje.
získat následujícím způsose při teplotě přibližně po kapkách přidá 21,3 ml pak zahřívá 3 hodiny na směs odpaří do sucha za sníženého
300 ml etylacetátu, organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří Tímto způsobem se získá 19,8 g
-10CZ 280107 B6
Příklad 19
K 6,2 g 2-imino-3-(2-metylthiopropyl)-6-trifluormetoxy(RS)benzothiazolinu v 80 ml absolutního etanolu, zchlazeného na teplotu -40 ’C, se přidá v průběhu 10 minut 4,74 g kyseliny m-chlorperbenzoové o koncentraci 70 %. Reakce se nechá probíhat 10 minut při téže teplotě. Pak se reakční směs vlije do 200 ml etyléteru a přidá se 5 ml 4,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové v éteru. Vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí se v 50 ml destilované vody a roztok se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Po extrakci etylacetátem a obvyklém zpracování směsi se získá 6,7 g surového produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi etylacetátu a metanolu v objemovém poměru 95:5 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,8 g 2-imino-3-(2-metylsulfonylpropyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolinu, jehož hydrochlorid sublimuje při teplotě přibližně 200 ’C, dále 1,3 g 2-imino-3-(2-metylsulfinylpropyl)-6trifluormetoxybenzothazolinu (izomer A), jehož hydrochlorid sublimuje při teplotě přibližné 200 °C a 0,8g 2-imino-3-(2-metylsulf inylpropyl ) -6-trif luormetoxybenzothiazolinu (izomer B), jehož hydrochlorid taje při teplotě 134 ’C.
Příklad 20
3,0 g 3-(2- acetylthioetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu se míchá ve 30 ml kyseliny octové 18 hodin při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti 3 ml 47% kyseliny bromovodíkové. Po přidáni 100 ml destilované vody a neutralizaci 30% roztokem hydroxidu sodného, po extrakci etylacetátem a běžném zpracování se získá 1,2 g oleje, který samovolně krystalizuje. Vytvoří se hydrochlorid ve směsi etyléteru a etylacetátu působením éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové s následným překrystalováním z etylacetátu, čímž se získá 0,5 g hydrochloridu
3-(2-acetylthioetyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu,který sublimuje při teplotě přibližné 160 °C.
3-(2-acetylthioetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: k 17,6 g trifenylfosfinu v roztoku 250 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 10,5 ml etylazodikarboxylátu. Směs se míchá ještě 30 minut při téže teplotě a pak se postupně přidává roztok 4,8ml kyseliny thioloctové a 11,7 g 3-(2-hydroxyetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu v 75 ml tetrahydrofuranu. Reakce se nechá probíhat 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak ještě 1 hodinu při teplotě přibližné 20 °C. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa se získaný odparek rozpustí v 50 ml metanolu, roztok se zfiltruje a promyje se 50 ml metanolu. Tímto způsobem se získá 10,4 g 3-(2-acetylthioetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzotiazolinu s teplotou tání 173 ’C,
3-(2-hydroxyetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: k 20 g
3-(2-hydroxyetyl)-2-imino-6-trifluormetylbenzothiazolinu v roztoku ve 200 ml dichlormetanu se za přítomnosti 7,9 ml trietylaminu po kapkách přidá při teplotě 0 °C celkem 4,8 ml vinyloxykarbonylchloridu. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě přibližné
C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a pak
-11CZ 280107 B6 se usuší. Tímto způsobem se získá 11,7 g 3-(2-hydroxyetyl)-2-vinyloxykarbonylimino-6-trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání 190 ’C.
3-(2-hydroxyetyl-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: 9,4 g 2-amino-6-trifluormetoxybenzothiazolu a 10 g 2-brometanolu ve 30 ml absolutního etanolu se zahřívá 95 hodin na teplotu varu. Pak se směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se 100 ml etyléteru. Tímto způsobem se získá 6,4 g hydrobromidu 3-(2- hydroxyetyl)-2- imino-6- trifluormetoxybenzothiazolinu s teplotou tání 219 ’C.
Příklad 21
K roztoku 0,4 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-pentafluoretoxybenzothiazolinu v 6 ml dichlormetanu, zchlazenému na -5 ’C, se v průběhu 15 minut za mícháni přidá roztok, vysušený síranem hořečnatým a připravený z 0,75 g 50% kyseliny m-chlorperbenzoové a 5 ml dichlormetanu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě v rozmezí -5 až 0 °C, pak se filtrací odstraní vytvořená kyselina benzoová. Filtrát se zředí 50 ml etyléteru a okyselí se 5N éterovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá 0,25 g hydrochloridu 3-(2-etylsulfonyletyl)-2- imino-6-pentafluoretoxybenzothiazolinu s teplotou tání 230 °C.
3-( 2-etylthioetyl)-2- imino-6-pentafluoretoxybenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: na olejové lázni s teplotou 110 C se zahřívá 25 hodin směs 0,5 g 6-pentafluoretoxy-2benzothiazolaminu, 15 ml metyletylketonu a 0,45 ml etyl-2-chloretylsulfidu. Metyletylketon se odpaří při teplotě 45 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa a odparek se rozpustí ve 30 ml vody, roztok se zalkalizuje 28% amoniakem a pak se třikrát extrahuje celkovým množstvím 60 ml etyléteru. Po odpaření při sníženém tlaku
2,7 kPa se 0,7 g jasné červeného odparku čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 70:30 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,42 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-pentafluoretoxybenzothiazolinu ve formě oleje, který postupné krystalizuje, teplota táni krystalků je nižší než 50 C.
6-pentafluoretoxy-2-benzothiazolamin je možno získat následujícím způsobem: k roztoku 4,8 g 4-pentafluoretoxyanilinu ve 35 ml kyseliny octové se přidá v argonové atmosféře 8,15 g thiokyanátu draselného a směs se 10 minut míchá při teplotě 20 °C. Ke vzniklému roztoku se po kapkách přidá v průběhu 35 minut roztok 1,1 ml bromu v 10 ml kyseliny octové při teplotě 22 až 42 °C. Pak se směs míchá ještě 20 hodin při teplotě 20 ‘C. Pak se reakční směs vlije do 250 ml směsi vody a ledové drti, alkalizuje se 50 ml 28% amoniaku a pak se dvakrát extrahuje celkovým množstvím 250 ml etylacetátu. Po dekantaci se organický roztok promývá destilovanou vodou až do pH 8, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří při teplotě 50 ’C za sníženého tlaku 2,7 kPa. Získá se 6,3 g produktu, který se čistí chromatografií na sloupci s obsahem 650 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,063 až 0,200 mm, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50, produkt se nechá překrys
-12CZ 280107 B6 talovat ze 400 ml vroucího cyklohexanu. Tímto způsobem se získá 3,25 g 6-pentafluoretoxy-2-benzothiazolaminu s teplotou tání 156 °C.
4-pentafluoretoxyanilin je možno získat způsobem podle publikace W. A. Sheppard, J. Org. Chem., 29, 1 (1964).
Příklad 22
Postupuje se způsobem podle příkladu 21, avšak vychází se z 6,6 g 3-(2-etylthioetyl)-2-imino-6-pentafluoretylbenzothiazolinu, 12 g kyseliny m-chlorperbenzoové o koncentraci 80 % a 200 ml dichlormetanu. Po chromatografii na sloupci oxidu křemičitého při použití etylacetátu jako elučního činidla se získá 2,6 g růžové pevné látky, která se nechá překrystalovat dvakrát ze směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 80:20. Tímto způsobem se získá 1 g 3-(2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-pentafluoretylbenzothiazolin s teplotou tání 125 ’C.
3- (2-etylthioetyl)-2-imino-6-pentafluoretylbenzothiazolin je možno získat následujícím způsobem: na teplotu varu pod zpětným chladičem se 18 hodin zahřívá směs 11,2 g 6-pentafluoretyl-2benzothiazolaminu, 6 ml etyl-2-chloretylsulfidu a 20 ml metyletylketonu. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku
2,7 kPa a odparek se rozpustí ve 200 ml vody, roztok se zalkalizuje 28% amoniakem a pak se extrahuje celkovým množstvím 500 ml etylacetátu. Po odpaření za sníženého tlaku 2,7 kPa se oranžový odparek čisti chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 60:40 jako e lučního činidla. Tímto způsobem se získá 7,5 g 3-(2-etylthioetyl )-2-imino-6-pentafluoretylbenzothiazolinu ve formě oleje, který krystalizuje, teplota tání krystalků je nižší než 50 °C.
6-pentafluoretyl-2-benzothiazolamin je možno získat obdobným způsobem,jako v příkladu 21 6-pentafluoretoxy-2-benzothiazolamin, avšak jako výchozí materiál se použije 14,6 g 4-pentafluoretylanilinu, 14 g thiokyanátu draselného a 3,6 ml bromu ve 150 ml kyseliny octové. Po čištění na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi cyklohexanu a etylacetátu v objemovém poměru 50:50 jako elučního činidla se získá 17 g 6-pentafluoretyl-2-benzothiazoaminu s teplotou táni 100 °C.
4- pentafluoretylanilin je možno získat způsobem, který je popsán v NSR patentovém spisu č. 2 606 982.
Příklad 23
K roztoku 30,8 g 2-imino-3-(2-etylthioetyl)-6-trifluormetylbenzothiazolinu v 300 ml dichlormetanu, ochlazeném na -5 C, se přidá po kapkách za současného míchání roztok, připravený z 38 g 50% kyseliny m-chlorbenzoové a 300 ml dichlormetanu a vysušený síranem horečnatým. K reakčnímu roztoku se po ohřátí na teplotu 20 C přidá 100 ml vody, načež se zalkalizuje 28% amoniakem na pH 10. Vytvořená sraženina se odfiltruje, filtrát se dekantuje a organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa. Odparek se chromatografuje na sloupci
-13CZ 280107 B6 oxidu křemičitého s použitím směsi etylacetátu a etanolu v objemovém poměru 80:20. Získá se 26 g pevného produktu krémové barvy, který se přemění v hydrochlorid v prostředí etyléteru. Po trojím překrystalování z etanolu se získá 2,9 g (RS)-2-imino-3-(2-etylsulfinyletyl)-6-trifluormetylbenzothiazolinhydrochloridu o teplotě tání 150 °C.
2-imino-3-(2-etylthioetyl)-6-trifluormetylbenzothiazolin možno připravit následujícím způsobem:
je ml se do C) .
ml metyletylketonu se zahřívá chladičem. Po ochlazení na 20 °C ml acetonu a roztok se vlije petroléteru (40 až 60 ’ rozpustí se ve vodě a roztok se pak extrahuje směsí 150 ml vyčistí se na
Směs 32,3 g 6-trifluormetyl-2-benzothiazolaminu,
2-chloretyl-etylsulfidu a hodin k varu pod zpětným k reakčnímu roztoku přidá směsi 200 ml etylacetátu a 200 ml
Vytvořená sraženina se odfiltruje, se zalkalizuje 28% amoniakem. Báze etylacetátu a 150 ml cyklohexanu a vyčistí se na sloupci 600 g oxidu křemičitého, přičemž se eluuje směsí etylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Získá se tak 33,2 g 2-imino-3-(2etylthioetyl)-6-trifluormetylbenzothiazolinu o teplotě tání °C.
6-trifluormetyl-2-benzothiazolamin je možno připravit způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 2 832 359.
Předmětem vynálezu jsou též farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl v čisté formě nebo ve směsi s dalšími farmaceuticky přijatelnými látkami, které mohou být inertní, nebo mohou rovněž mít fyziologický účinek. Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat perorálně, parenterálné, rektálně nebo místně.
Z pevných prostředků pro perorální podání je možno uvést tablety, pilulky, prášky (například v želatinových tobolkách) nebo granule. Tyto prostředky obsahují účinnou složku podle vynálezu ve směsi s inertními ředidly, jako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý.
Tyto prostředky mohou obsahovat ještě jiné látky než ředidla, například lubrikanty, jako stearát hořečnatý nebo mastek, barviva a různé povlaky nebo laky.
Z kapalných prostředků pro perorální podání je možno uvést roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry, přijatelné z farmaceutického hlediska a obsahující inertní ředidla, jako vodu, etanol, glycerin, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat ještě další látky, jako ředidla, zvláčňovadla, sladidla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizátory.
Sterilní prostředky pro parenterální podání mohou s výhodou být nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosné prostředí je možno užít vodu, propylenglykol, polyetylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, organické estery pro injekční podání, jako etyloleát, nebo další vyhovující organická rozpouštědla. Tyto farmaceutické prostředky mohou také obsahovat různé pomocné látky, zejména zvláčňovadla, látku,
-14CZ 280107 B6 zajišťující izotonicitu, emulgátory, dispergační látky a stabilizátory. Sterilizaci je možno provádět různým způsobem, například filtrací, začleněním sterilizačního činidla, ozářením nebo zahřátím. Může jit o pevné sterilní prostředky, určené pro rozpuštěni před použitím ve sterilované vodé nebo jiném prostředí pro injekční podání.
Prostředky pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují mimo účinnou látku kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyetylenglykoly.
Farmaceutické prostředky pro místní podání mohou být například krémy, pomády, lotiony, nosní kapky nebo aerosoly.
V humánní medicíně je možno sloučeniny podle vynálezu použít zejména při léčbě a prevenci křečových stavů, schizofrenických poruch, zvláště deficitních forem schizofrenie, poruch spánku, stavů spojených s nedostatečným krevním zásobením mozku a neurologických chorob, na jejichž vzniku se může podílet glutamát, jako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterální skleróza a olivopontocerebrální atrofie.
Použité dávky závisí na požadovaném účinku, na trvání léčby a na zvoleném způsobu podání. Obvykle se pohybují v rozmezí 30 až 300 mg denně při perorálním podáni u dospělého, přičemž jednotlivé dávky se pohybují v rozmezí 10 až 100 mg účinné látky.
Jako obvykle se při stanovení velikosti dávek bere v úvahu věk, hmotnost nemocného a další obvyklé okolnosti.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky farmakologických zkoušek sloučenin podle vynálezu, popsaných v příkladech.
Příklad č. De50 ~ krysa DL50 “ myš
mg/kg IP mg/kg IP
1 2,3 33
2 2 17
3 2 29
4 1 64
5 2,2 47
6 2 73
7 1,3 >80
8 1,2 47
9 1,1 60
10 2,5 60
11 3 netoxická při 160
12 3,3 60
13 2,3 47
14 2,4 37
15 1,8 73
16 2,5 60
17 2 netoxická při 40
-15CZ 280107 B6
Přiklad č. De50 “ krysa DL50 - myš
mg/kg IP mg/kg IP
18 2,3 netoxická při 80
19 2 80
20 1,5 >80
21 2,6 65
22 2,1 N.D.
23 1,8 N.D.
N.D. = nestanoveno
Následující příklady ilustrují farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad A
Želatinové kapsle s obsahem 50 mg účinné látky se připraví obvyklým způsobem z následující směsi:
složka mg
3-(2-etylsulfinyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin 50 celulóza 18 laktóza 55 koloidní oxid křemičitý 1 sodná sůl karboxymetylového derivátu škrobu 10 mastek 10 stearan horečnatý 1
Příklad B
Tablety s obsahem 50 mg účinné látky je možno připravit obvyklým způsobem z následující směsi:
složka mg
2-imino-3-(2-metylthioetyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin50 laktóza104 celulóza40 polyvinylpyrrolidon10 sodná sůl karboxymetylového derivátu škrobu22
-16CZ 280107 B6 složka mg mastek stearan hořečnatý koloidni oxid křemičitý směs hydroxymetylcelulózy, glycerolu a oxidu titaničitého (72-3, 5-24,5) do 1 tablety (tvorba povlaků se ukončí při dosaženi hmotnosti tablet 245 mg).
Příklad C
Injekční roztok s obsahem z následujících složek:
3- (2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin kyselina benzoová benzylalkohol benzoát sodný etanol 95% hydroxid sodný propylenglykol voda do mg účinné složky se získá mg mg
0,06 ml mg 0,4 ml mg
1,6 ml ml

Claims (14)

1. Derivát 2-iminobenzothiazolinu obecného vzorce I (I) ve kterém
R^ znamená polyf luoralkoxy-skupinu nebo polyf luoralkylovou skupinu a
R2 znamená skupinu -CH2-(CH(R4))n~R3, ve které R3 znamená dialkylamino-skupinu, piperidino-skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, acylthio-skupinu,alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n znamená číslo 0 nebo 1, nebo R2 znamená skupinu obecného vzorce A
-17CZ 280107 B6 (A) ve kterém Rf má výše uvedený význam, přičemž alkylové skupiny a alkylové a alkoxylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, a acylové zbytky obsahují 2 až 4 uhlíkové atomy, jakož i enantiomery tohoto derivátu s asymetrickým centrem a soli tohoto derivátu s anorganickými nebo organickými kyselinami .
2. Derivát 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Rf znamená polyfluoralkoxy-skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a
R2 znamená skupinu -CH2-CH2-R3, ve které R3 znamená dialkylamino-skupinu, piperidino-skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, alkylthio-skupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, přičemž alkylové zbytky a alkoxy-zbytky uvedených skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, a soli tohoto derivátu s anorganickými nebo organickými kyselinami .
3. Derivát 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Rf znamená polyfluoralkoxy-skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a
R2 znamená skupinu -CH2~R3, ve které R3 znamená alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce B
CH2—s—S—CH2—CH2—N--R, přičemž alkylové zbytky a alkoxy-zbytky uvedených skupin obsa-18CZ 280107 B6 hují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, a soli tohoto derivátu s anorganickými nebo organickými kyselinami .
4. Derivát 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 2 obecného vzorce
I, ve kterém R·^, znamená trifluormetoxy-skupinu nebo trifluormetylovou skupinu, přičemž R4 znamená atom vodíku, n znamená 1 a R3 znamená dimetylamino-skupinu, piperidino-skupinu,
1-pyrrolidinylovou skupinu, merkapto-skupinu, metylthio-skupinu, etylthio-skupinu, metylsulfinylovou skupinu, etylsulfinylovou skupinu, metylsulfonylovou skupinu nebo etylsulfonylovou skupinu.
5. Derivát 2-iminobenzothiazolinu obecného vzorce I podle nároku
1, kterým je 3-(2-etylsulfonyletyl)-2-imino-6-trifluormetoxybenzothiazolin.
6. Derivát 2-iminobenzothiazolinu obecného vzorce I podle nároku
2, kterým je 2-imino-3-(2-metylsulfinyletyl)-6-trifluormetoxybenzothiazolin.
7. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I s výjimkou sloučenin, ve kterých R2 znamená skupinu obecného vzorce A nebo/a R3 znamená acylthioskupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci aminoderivát obecného vzorce II (II) ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1, s derivátem obecného vzorce III
R2 - X (III) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená zbytek anorganické nebo organické kyseliny, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, keton nebo dimetylformamid, při teplotě od 10 ’C do teploty varu použitého rozpouštědla, případné v přítomnosti jodidu sodného a případně po roztavení směsi sloučenin obecného vzorce II a III při teplotě 130 až 140 °C, načež se produkt izoluje a případně převede na adiční sůl s kyselinou.
8. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothiazolinu podle nároku
1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH(R4))nR3, přičemž R3 znamená alkylsulfinylovou
-19CZ 280107 B6 skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, n znamená číslo 0 nebo 1 a R1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž alkylový zbytek uvedených skupin a alkylová skupina obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH(R4))n-R3, ve kterém R3 znamená alkylthio-skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a n znamená číslo 0 nebo 1, a R1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž v případě, že R3 znamená alkylsulfinylovou skupinu, provádí se oxidace kyselinou m-chlorbenzoovou při teplotě 20 ’C, a v případě, že R3 znamená alkylsulfonylovou skupinu, provádí se oxidace v kyselině octové peroxidem vodíku při teplotě 100 ’C, nebo v chlorovaném rozpouštědle kyselinou m-chlorbenzoovou při teplotě 20 C, načež se produkt izoluje a případné převede na adiční sůl s kyselinou.
9. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH(R4))n~R3, ve kterém R3 znamená merkaptoskupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, n znamená číslo 0 nebo 1 a R-j, má význam uvedený v nároku 1, vyznačený tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH(R4))n~R3, ve kterém R3 znamená terč.butylthio-skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, a n znamená číslo 0 nebo 1, a Ry má význam uvedený v nároku 1, kyselinou bromovodíkovou při teplotě 20 °C, načež se produkt izoluje a případné převede na adiční sůl s kyselinou.
10. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothioazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce A a R3 má význam uvedený v nároku 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci kyselina bromovodiková s 3-(2-terc.butylthioetyl)-2-imino-6-polyfluoralkoxybenzothiazolinem nebo s 3-(2-terc.butylthioetyl)-2-imino-6-polyfluoralkylbenzothiazolinem, ve kterých alkoxy-zbytek a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci, při teplotě 120 °C, načež se produkt izoluje a případné převede na adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
11. Způsob přípravy derivátů 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2-(CH)R4))n~R3, ve kterém R3 znamená acylthioskupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy
-20CZ 280107 B6
R4 a n maj i významy uvedené v nároku 1, vyznačetím, že se sloučenina obecného vzorce IV ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1 a R2 má výše uvedený význam, hydrolyžuje v kyselině octové kyselinou bromovodíkovou při teplotě 20 ’C, načež se produkt izoluje a případně převede na adiční sůl s kyselinou.
12. Farmaceutický přípravek, použitelný při léčení a prevenci nemocí, indukovaných přítomností glutamátu, vyznačený tím, že obsahuje účinnou látku, tvořenou alespoň jedním derivátem 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
13. Farmaceutický přípravek, použitelný při léčeni a prevenci nemocí, indukovaných přítomností glutamátu, vyznačený tím, že obsahuje účinnou látku, tvořenou alespoň jedním derivátem, 2-imunobenzothiazolinu podle nároku 2 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Farmaceutický přípravek, použitelný při léčení a prevenci nemocí, indukovaných přítomností glutamátu, vyznačený tím, že obsahuje derivát 2-iminobenzothiazolinu podle nároku 3 obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.
CS897081A 1988-12-15 1989-12-14 Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující CZ280107B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8816546A FR2640622B1 (fr) 1988-12-15 1988-12-15 Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR898909480A FR2649701B2 (fr) 1988-12-15 1989-07-13 Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ708189A3 CZ708189A3 (en) 1995-06-14
CZ280107B6 true CZ280107B6 (cs) 1995-10-18

Family

ID=26227049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS897081A CZ280107B6 (cs) 1988-12-15 1989-12-14 Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5008280A (cs)
EP (1) EP0374040B1 (cs)
JP (1) JPH0733376B2 (cs)
AU (1) AU618432B2 (cs)
CA (1) CA2005590A1 (cs)
CZ (1) CZ280107B6 (cs)
DE (1) DE68905585T2 (cs)
DK (1) DK169967B1 (cs)
ES (1) ES2054068T3 (cs)
FI (1) FI93106C (cs)
FR (1) FR2649701B2 (cs)
GR (1) GR3007788T3 (cs)
HU (1) HU203088B (cs)
IE (1) IE62714B1 (cs)
IL (1) IL92710A (cs)
NO (1) NO173060C (cs)
NZ (1) NZ231793A (cs)
PL (2) PL161336B1 (cs)
PT (1) PT92604B (cs)
RU (1) RU2037489C1 (cs)
SK (1) SK278349B6 (cs)
YU (1) YU47337B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE102612T1 (de) * 1989-07-13 1994-03-15 Rhone Poulenc Sante 2-imino-3 heterocyclylamino-benzothiazoline, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
US5260297A (en) * 1989-07-13 1993-11-09 Rhone Poulenc Rorer, S.A. 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
FR2671081B1 (fr) * 1991-01-02 1994-09-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives d'imino-2 polyfluoroalkyl-6 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2649702B1 (fr) * 1989-07-13 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5240948A (en) * 1989-12-13 1993-08-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them
FR2663029B1 (fr) * 1990-06-07 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2678619B1 (fr) * 1991-07-04 1993-09-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2726271B1 (fr) * 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole
FR2741804B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de 2-iminobenzothiazolines dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
KR20000036227A (ko) 1996-09-27 2000-06-26 토마스 씨. 서 날라다아제조성물, 글루탐산염 이상 치료법 및 동물내의 뉴우런활성법
FR2766487B1 (fr) 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
DE60020556T2 (de) * 1999-05-12 2005-10-27 Neurosearch A/S Ionenkanal modulierende mittel
GB0307067D0 (en) * 2002-12-17 2003-04-30 Aventis Pharma Inc Use of thiazolobenzoheterocycles for treating multiple sclerosis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2631163B2 (de) * 1976-07-10 1978-06-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen
FR2492258A1 (fr) * 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole
US4826860A (en) * 1987-03-16 1989-05-02 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents
US4918090A (en) * 1988-01-25 1990-04-17 Warner-Lambert Company Substituted 2-aminbenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents

Also Published As

Publication number Publication date
IE62714B1 (en) 1995-02-22
IL92710A (en) 1993-06-10
FI93106C (fi) 1995-02-27
AU4618989A (en) 1990-06-21
DE68905585D1 (de) 1993-04-29
CA2005590A1 (fr) 1990-06-15
EP0374040B1 (fr) 1993-03-24
US5008280A (en) 1991-04-16
DK633689A (da) 1990-06-16
GR3007788T3 (cs) 1993-08-31
FI895981A0 (fi) 1989-12-14
PT92604A (pt) 1990-06-29
IL92710A0 (en) 1990-09-17
JPH0733376B2 (ja) 1995-04-12
JPH02223569A (ja) 1990-09-05
NO173060B (no) 1993-07-12
RU2037489C1 (ru) 1995-06-19
DK169967B1 (da) 1995-04-18
NO895030D0 (no) 1989-12-14
NZ231793A (en) 1991-03-26
YU236989A (en) 1991-02-28
ES2054068T3 (es) 1994-08-01
DK633689D0 (da) 1989-12-14
HUT53625A (en) 1990-11-28
PT92604B (pt) 1995-09-12
YU47337B (sh) 1995-01-31
FR2649701B2 (fr) 1991-11-22
CZ708189A3 (en) 1995-06-14
FR2649701A2 (fr) 1991-01-18
EP0374040A1 (fr) 1990-06-20
NO895030L (no) 1990-06-18
DE68905585T2 (de) 1993-09-16
NO173060C (no) 1993-10-20
SK708189A3 (en) 1997-01-08
HU896612D0 (en) 1990-02-28
FI93106B (fi) 1994-11-15
PL161369B1 (en) 1993-06-30
IE894006L (en) 1990-06-15
SK278349B6 (en) 1997-01-08
AU618432B2 (en) 1991-12-19
PL161336B1 (pl) 1993-06-30
HU203088B (en) 1991-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280107B6 (cs) Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující
US6248766B1 (en) Tricyclic compounds, their production and use
EP0219436A2 (en) Thiazole derivative and leukotriene antagonist containing the same as the effective ingredients
EP0158339B1 (en) 1,5-benzothiazephine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
EP0388309A2 (fr) Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5026717A (en) 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
US5294629A (en) Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
US5068238A (en) 2-alkyliminobenzothiazoline derivatives, processes for preparing them and medicinal products containing them
SK278908B6 (sk) Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu
DE69101145T2 (de) (alkylthio-3-propyl)-3-benzothiazolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
US5240948A (en) 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them
FR2640622A1 (fr) Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
JPS62145075A (ja) オキサゾリジン誘導体及びその製法