SK278908B6 - Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu - Google Patents

Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu Download PDF

Info

Publication number
SK278908B6
SK278908B6 SK3425-90A SK342590A SK278908B6 SK 278908 B6 SK278908 B6 SK 278908B6 SK 342590 A SK342590 A SK 342590A SK 278908 B6 SK278908 B6 SK 278908B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituted
phenyl
imino
formula
Prior art date
Application number
SK3425-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK342590A3 (en
Inventor
Patrick Jimonet
Blevec Joseph Le
Conception Nemecek
Original Assignee
Rhone-Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8909483A external-priority patent/FR2649704B1/fr
Priority claimed from FR9005889A external-priority patent/FR2661910B1/fr
Application filed by Rhone-Poulenc Sante filed Critical Rhone-Poulenc Sante
Publication of SK342590A3 publication Critical patent/SK342590A3/sk
Publication of SK278908B6 publication Critical patent/SK278908B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu, spôsobu výroby týchto zlúčenín a ich použitia ako účinných zložiek liečiv.
Doterajší stav techniky
V európskom patentovom spise EP 50551 sa ako zlúčeniny, ktoré sa môžu označiť ako príbuzné, opisujú
2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazoly, ktoré majú antikonvulzívne, anxiolytické a hypnotické účinky.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu všeobecného vzorca (I),
I (CHj) — R1 v ktorom
R1 znamená 1-piperazinylovú skupinu substituovanú v polohe 4
a) fenylovou skupinou,
b) fenylovou skupinou, substituovanou aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
c) fenylalkylovou skupinou
d) pyridylovou skupinou alebo
e) pyrimidinylovou skupinou, ďalej znamená l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovú skupinu substituovanú v polohe 4 fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou aspoň jedným substituentom, zvoleným zo súboru, ktorý' je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, ďalej znamená piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
R2 znamená polyfluóralkoxyskupinu, n znamená číslo 2 alebo 3, ako aj ich soli, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti.
Definované a v ďalšej časti uvádzané alkylové skupiny a alkoxyskupiny, ako aj alkylové a alkoxylové časti obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci.
Polyfluóralkoxyskupinami sa rozumie výhodne trifluórmetoxyskupina, pentafluóretoxyskupina, 2,2,2-trifluóretoxyskupina alebo 1,1,2,2-tetrafluóretoxyskupina.
Atómy halogénu sú výhodne atómy fluóru, chlóru a brómu. Vynález sa taktiež týka adičných solí zlúčenín vzorca (I) s minerálnymi kyselinami alebo organickými kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (II),
I (CH;) —R1 v ktorom
R1, R2 a n majú významy uvedené pod vzorcom (I).
Uvedená hydrolýza sa zvyčajne uskutočňuje pôsobením bázy, ako uhličitan alkalického kovu, výhodne uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo koncentrovaného amoniaku, v zmesi vody a alkoholu, pri teplote okolo 20°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III),
v ktorom
R2 a n majú významy uvedené pod vzorcom (I) a
R3 znamená reaktívnu skupinu ako metánsulfonylová skupina alebo p-toluénsulfonylová skupina, a aminom všeobecného vzorca (IV),
NHR1 (IV) v ktorom
R1 má rovnaké významy ako pod vzorcom (I).
Táto reakcia sa vykonáva zvyčajne v inertnom rozpúšťadle, ako v aromatickom rozpúšťadle, napríklad v benzéne, toluéne, xyléne alebo dimetylformamide, pri teplotách medzi 20°C a teplotou varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V),
(V) (PHs)—OH v ktorom
R2 a n majú významy uvedené pod vzorcom (I), s metánsulfonylchloridom alebo s p-toluénsulfonylchloridom, buď v inertnom rozpúšťadle, ako v aromatickom uhľovodíku, napríklad v benzéne, toluéne alebo xyléne alebo v chlórovanom rozpúšťadle, napríklad v chloroforme, metylénchloride, v prítomnosti terciálneho amínu, ako je trietylamín, pri teplote okolo 20°C, alebo v pyridíne, pri teplote okolo 0°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu získať reakciou etylesteru trifluóroctovej kyseliny so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI),
NH (VI) (CH^-OH v ktorom
R2 a n majú významy uvedené pod vzorcom (I).
Uvedená reakcia sa zvyčajne vykonáva v alkohole, napríklad v metanole alebo v etanole, v prítomnosti terciálnej bázy, ako je trietylamín, pri teplote okolo 20°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu pripraviť reakciou halogénderivátu všeobecného vzorca (VII),
SK 278908 Β6
Hal - (CH2)„ - OH (VII) v ktorom n má význam uvedený pod vzorcom (I) a
Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu alebo atóm chlóru, s 2-amino-6-polyfluóralkoxybenzotiazolom.
Táto reakcia sa vykonáva v alkohole, výhodne v etanole alebo metanole, pri teplote varu rozpúšťadla.
2-Amino-6-polufluóralkoxybenzotiazoly sa môžu pripraviť použitím alebo prispôsobením metódy, ktorú opísali L. M. Yaupolskii a ďalší Žur.Obšč.Chimii, 33 (7), 2301 (1963).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu taktiež pripravovať reakciou brómu a tiokyanatanu alkalického kovu so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII),
(VIIII v ktorom
R1, R2 a n majú významy uvedené pod vzorcom (I).
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v kyseline octovej pri teplotách okolo 20°C.
Ako tiokyanatan alkalického kovu sa výhodne používa tiokyanatan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu získať reakciou amínu všeobecného vzorca (IV) zo zlúčeninou všeobecného vzorca (IX),
Zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej bázy sa môžu prípadne previesť na adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, pôsobením kyseliny v prostredí organického rozpúšťadla, ako alkoholu, acetónu, éteru alebo chlórovaného uhľovodíka.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli sa vyznačujú zaujímavými farmakologickými vlastnosťami. Uvedené zlúčeniny pôsobia proti kŕčom vyvolaným glutamátom a môžu sa preto používať na liečenie alebo na prevenciu konvulzívnych stavov, schizofŕénnych stavov, a hlavne deficitných foriem schizofrénie, ďalej spánkových porúch, stavov spojených s mozgovou ischémiou, ako i pri neurologických ťažkostiach, ktoré majú súvislosť s prítomnosťou glutamátu, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, amyotrofické laterálne sklerózy, ako je olivopontocerebeláma atrofia.
Účinnosť zlúčenín vzorca (I) na kŕče vyvolané glutamátom bola stanovená modifikovanou metódou I. P. Lapina, J. Neural. Transmission, Vol. 54, 229-238 (1982), injekcia glutamátu sa intracerebroventrikulámou cestou aplikuje modifikovanou technikou, ktorú opísali R. Chermat a P. Šimon, J. Pharmacol (Paríž), Vol. 6, 489-492 (1975). Ich DE50 je zvyčajne nižšie ako 10 mg/kg, ako ukazuje ďalej uvedená tabuľka.
Tabuľka zlúčenina z príkladu ED50 (mg/kg)
v ktorom
R2 a n majú rovnaké významy ako pod vzorcom (I) a R4 a R5 znamenajú p-toluénsulfonylovú skupinu.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, pri teplote v rozsahu medzi 50°C a 100°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa môžu získať pôsobením chloridu p-toluénsulfónovej kyseliny na zlúčeninu všeobecného vzorca (X),
NH- (CHjjp-OH (X)
1 3
2 10
3 4,6
4 10
5 8,3
6 10
7 10
8 2,2
9 3,5
10 2,5
11 3,8
12 2,3
13 5
14 3
15 6,3
16 10
17 8,5
18 3,2
v ktorom
R2 a n majú rovnaké významy ako pod vzorcom I.
Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v prostredí inertného rozpúšťadla, ako v chlórovanom rozpúšťadle, napríklad v chloroforme, metylénchloride, pri teplote medzi 0°C a 30°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa môžu získať reakciou 4-polyfluóralkoxyanilínu so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII). Táto rekcia sa vykonáva zvyčajne pri teplotách medzi 100°C a 170 °C.
Reakčné zmesi získané rôznymi opísanými postupmi sa potom spracujú klasickými fyzikálnymi metódami (odparenie, extrakcia, destilácia, kryštalizácia, chromatografia atď.) alebo chemickými metódami (tvorbou solí atď.).
Zlúčeniny vzorca (I) sa vyznačujú nízkou toxicitou. Ich hodnota DL5() je vyššia ako 15 mg/kg u myši pri i.p. aplikácii.
Na lekárske použitie sa môže zlúčenina vzorca (I) požívať samotná alebo v podobe farmaceutický prijateľných solí, t. j. solí, ktoré pri aplikovaných dávkach nie sú toxické.
Ako príklady farmaceutický prijateľných solí sa môžu uviesť adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako sú acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maleáty, oxaláty, metánsulfonáty, izotionáty, teofilínacetáty, saliciláty, fenolftalináty; metylénbis-beta-oxynafioáty, hydrochloridy, sulfáty, nitráty a fosfáty.
Nasledujúce príklady vynález bližšie objasňujú, ale jeho rozsah v žiadnom prípade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1,3 g 3-/2-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-triíluórmetoxybenzotazolínu rozpusteného v zmesi 19 ml 7 % vodného roztoku uhličitanu draselného a 32 ml metanolu sa mieša pri teplote približne 20°C počas 4 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a zvyšok sa vyberie 300 ml destilovanej vody. Vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 200 ml dietyléteru, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku. Takto získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím acetónu ako elučného činidla. Po prevedení na trihydrochlorid pridaním 4,2 N éterického chlorovodíka v acetóne sa získa 0,73 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-(4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]-etyl/-6-trifluórmetoxybenzotazolínu s teplotou topenia približne 230°C.
3-/2-[4-(2-pyridyl)-1 -piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotazolm sa môže pripraviť nasledujúcim postupom:
Zmes 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etylesteru metánsulfónovej kyseliny v 100 ml toluénu a 6,9 g (2-pyridyl)piperazínu sa zohrieva počas 2 hodín do varu pod spätným chladičom, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 4°C a odstredí sa. Toluénový filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a takto získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 1,3 g 3-/2-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotazolínu s teplotou topenia 132°C.
2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3benzotiazo-linyljetylester metánsulfónovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
6,9 g trietylamínu sa postupne pridá k zmesi 120 ml metylénchloridu, 7,34 g chloridu metánsulfónovej kyseliny a 12 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetanolu. Po 1 hodine miešania pri teplote okolo 20°C, sa reakčná zmes ochladí na teplotu 10°C, sfiltruje, premyje 20 ml ochladeného metylénchloridu a vysuší sa pri teplote 40°C pri zníženom tlaku. Získa sa 10 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylester metánsulfónovej kyseliny s teplotou topenia 145°C. Druhý podiel 2,7 g produktu sa získa premytím 100 ml vody, vysušením síranom horečnatým, zahustením až na objem 50 ml, ochladením na teplotu 5°C a odstredením.
2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
20,7 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluónnetoxy-3-benzotiazolinyljetanolu, 9,8 g etylesteru trifluóroctovej kyseliny a 16,1 ml trietylamínu sa mieša v 100 ml etanolu počas 22 hodín pri teplote okolo 20°C. Po odparení do sucha pri zníženom tlaku sa takto získaný zvyšok čistí chromatografovaním na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 19,2 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etanolu s teplotou topenia 144°C.
2-(2-imino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etanol sa môže pripraviť nasledujúcim postupom:
9,4 g 2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazolu a 10 g brómetanolu v 30 ml absolútneho etanolu sa zohrieva počas 95 hodín na teplotu varu. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20°C. Vzniknutá zrazenina sa od filtruje a premyje 100 ml dietyléteru. Získa sa 6,4 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-triíluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetanolu s teplotou topenia 219°C.
2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazol sa môže pripraviť metódou, ktorú opísal L. M. Yagupolskii a ďalší, Ž.občš.chimii 33 (7), 2301 (1963).
Príklad 2
Postupom opísaným v príklade I, ale s použitím 0,9 g
3-/2-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-triíluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu v 18 ml metanolu a 14 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole sa získa 0,7 g 2-imino-3-/2-[4-(4-metylfenyl)-1 -piperazinyl]etyl/6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 120°C.
-/2-[4-(4-mety lfenyl)-1 -piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Postupuje sa ako v príklade 1, ale s použitím 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylesteru metánsulfónovej kyseliny v 150 ml toluénu a 5,29 g 4-(4-metylfenyl)piperazínu. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 98 : 2 ako elučného činidla sa získa 0,9 g 3-/2-[4-(4-metylfcnyl)-1-piperaziny Ijety l/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu.
Príklad 3
Postupuje sa ako v príklade 1, ale s použitím 5,88 g
2- (2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylesteru metánsulfónovej kyseliny v 200 ml toluénu a 6,87 g 4-(2-metylfenyl)piperazínu. Po 2 hodinách varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom sa zmes sfiltruje a toluénový filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. K takto získanému zvyšku sa pridá 100 ml metanolu a 20 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolo 20°C. Alkohol sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere : 30 ako elučného činidla a potom zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Takto sa získa 1,8 g 2-imino-3-/2-[4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolinu s teplotou topenia 135°C.
Príklad 4
Postupuje sa ako v príklade 1, ale s použitím 3,8 g 3-[2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)etyl-2-trifluóracetyl-imino-6-trifluórmetoxybenzotiazolinu] v 20 ml metanolu a 10 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50 : 50 ako elučného činidla sa pridá 4,2 N roztok éterického chlorovodíka. Získa sa 2,5 g hydrochloridu 3-[2-(4-benzyl-1 -piperazinyljety 1] ,-2-imino-6-trifluónnetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 230°C.
3- [2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etyl]-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Postupuje sa ako v príklade 1 s použitím 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylesteru metánsulfónovej kyseliny v 120 ml toluénu a 7 g 4-benzylpiperazínu. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu použitím zmesi dichlórmetánu a ety
SK 278908 Β6 lacetátu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla sa získa
3.8 g 3-[2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etyl]-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu.
Príklad 5
Postupuje sa ako v príklade 1 s použitím 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etylesteru metánsulfónovej kyseliny v 150 ml toluénu a
6,5 g 4-(2-pyrimidinyl)piperazínu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 4 hodín do varu pod spätným chladičom a po filtrácii sa toluénový filtrát odparí pri zníženom tlaku. K zvyšku po odparení toluénu sa pridá 100 ml metanolu a 20 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole. Po 2 hodinách miešania pri teplote okolo 20°C sa metanol odparí pri zníženom tlaku a zvyšok po odparení sa čistí chromatografovaním na stĺpci silikagelu použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získaná zlúčenina sa prevedie na trihydrochlorid pridaním 4,2 N roztoku éterického chlorovodíka. Získa sa 1,13 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyljetyl-/-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 270DC.
Príklad 6
3,6 g roztoku hydrochloridu 3-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-2-trifluóracetylimino-6-triíluórmetoxybenzotiazolínu v zmesi 45 ml 7 % vodného roztoku uhličitanu draseného a 150 ml metanolu sa mieša počas 4 hodín pri teplote okolo 20°C. Po zahustení reakčnej zmesi do sucha sa zvyšok vyberie, 100 ml destilovanej vody a organická fáza sa dvakrát extrahuje vždy 100 ml etylacetátu, etylacetátový extrakt sa vysuší síranom horečnatým a potom sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Po vzniku dihydrochloridu pridaním 4 ml 4,2 N roztoku éterického chlorovodíka v etylacetáte sa vylúčená zrazenina prekryštalizuje zo zmesi absolútneho etanolu a dietyléteru v pomere 50 : 50 (objem/objem). Získa sa 1,6 g dihydrochloridu 2-imino-3 - [3 -/4-fenyl-1 -piperazinyljpropyl]-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 260°C.
Hydrochlorid 3-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu sa môže pripraviť nasledujúcim postupom:
4,4 g 3-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljpropylesteru p-toluénsulfónovej kyseliny, 1,44 g N-fenylpiperazínu a 0,68 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu 80°C počas 19 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku (0, 95 kPa), zvyšok po odparení sa vyberie, 100 ml vody (destilovanej) a organická fáza sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu. Po vysušení organickej fázy síranom horečnatým a po zahustení do sucha pri zníženom tlaku sa k získanému olej ovitému zvyšku pridá 15 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý hydrochlorid sa vylúči pridaním 15 ml destilovanej vody. Získa sa 4,0 g hydrochloridu 3- [3-(4-fenyl-piperazinyl)-propyl]-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 238°C.
3-(2-Trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)propylester p-toluénsulfónovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim postupom:
g 3-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)propanolu sa postupne pridá k roztoku
10.8 g p-toluénsulfonylchloridu v 200 ml pyridínu, ochladenému na teplotu 0°C. V reakcii sa pokračuje po čas 1 hodiny pri teplote 5°C, potom sa reakčná zmes udržuje ochladzovaním na teplote 6 až 7°C počas 15 hodín. Po pridaní 2 litrov destilovanej vody sa zmes extrahuje 200 ml etylacetátu, etylacetátový extrakt sa dvakrát premyje vždy 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Získa sa 6,7 g 3-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)propylester p-toluénsulfónovej kyseliny s teplotou topenia 139°C.
3-(2-Trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)propanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
24,8 g 3-(2-imino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)propanolu, 14,2 g etylesteru trifluóroctovej kyseliny a 8,6 g trietylamínu sa mieša v 250 ml absolútneho etanolu počas 24 hodín pri teplote okolo 20°C, potom sa ochladí na teplotu 0 až 5°C a vylúčená zrazenina sa potom odfiltruje a vysuší. Získa sa 28,2 g 3-(2-trifluóracetylimino-6-trifhiórmetoxy-3-benzotiazolinyl)propanolu s teplotou topenia 144°C.
3-(2-Imino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)propanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
g 2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazolu a 65 ml 3-brómpropanolu v 25 ml absolútneho etanolu sa zohrieva počas 72 hodín na teplotu varu. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolo 20°C. Získaný olej sa potom vyberie 1 litrom destilovanej vody a organická fáza sa trikrát extrahuje vždy 200 ml dichlórmetánu. Po vy sušení síranom horečnatým a po zahustení filtrátu do sucha pri zníženom tlaku sa surový produkt čistí chromatografovaním na stĺpci silikagelu s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 25 g 3-(2-imino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)propanolu s teplotou topenia 106°C.
Príklad 7
Postupuje sa ako v príklade 1, ale s použitím 1 g 3-/2-[4-(m-tolyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu v 30 ml metanolu a 15 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50 : 50 ako elučného činidla sa k eluátu pridá 4,2 N roztok éterického chlorovodíka. Získa sa 0,6 g hydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(m-toIyl)-l-piperazinyl]etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia asi 250°C.
3-/2-[4-(M-tolyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
postupuje sa ako v príklade 1 s použitím 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etylesteru metánsulfónovej kyseliny v 150 ml toluénu a 5,29 g 4-(3-metylfenyl)piperazínu. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v objemovom pomere 70 : 30 ako elučného činidla sa získa 1 g 3-/2-[4-(m-tolyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifIuórmetoxybenzotiazolínu.
Príklad 8
K zmesi 2,62 g 4-fenyl-l-[2-(4-trifluórmetoxyanilino)-etyl]l,2,3,6-tetrahydropyridínu a 2,8 g tiokyanatanu draselného v 50 ml kyseliny octovej sa po kvapkách pridá roztok 1,15 g brómu v 15 ml kyseliny octovej pri teplote okolo 20°C. Po zvyčajnom spracovaní sa získa 0,67 g dihydrochloridu 2-imino-3-[2-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridy l)etyl-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 256°C.
4-Fenyl-l-[2-(4-trifluórmetoxyanilino)etyl]-l, 2,3,6-tetrahydropyridin sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zmes 5,56 g N-p-toluénsulfonyl-2-(4-trifluórmetoxyanilinojetylesteru p-tolulénsulfónovej kyseliny, 1,84 g 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu a 0,97 g hydrogenuhličitanu sodného v 95 ml dimetylformamidu sa zohrieva 18 hodín na teplotu 80°C. Po zvyčajnom spracovaní sa získa 2,62 g 4-fenyl-l-[2-(4-trifluórmetoxyanilino)etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridínu vo forme olej ovitého produktu, ktorý sa samotný používa na ďalšie reakcie.
N-p-toluénsulfonyl-2-(4-trifluórmetoxyanilino)etylester ρ-toluénsulfónovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
5,0 g 2-(4-trifluórmetoxyanilino)etanolu a 6,35 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu ochladeného na teplotu 0°C sa postupne pridá k 8,6 g p-tolulénsulfonylchloridu. Reakcia sa nechá prebiehať počas 2 hodín pri teplote približne 20°C, a potom sa reakčná zmes trikrát premyje vždy 50 ml destilovanej vody, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Po pridaní 50 ml absolútneho etanolu sa vzniknutá zrazenina odfiltruje. Získa sa 7,3 g N-p-toluénsulfonyl-2-(4-trifluórmetoxyanilinojetylester p-toluénsulfónovej kyseliny s teplotou topenia 88 °C.
2-(4-Trifluórmetoxyanilino)etanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
88.5 g 4-trifluórmetoxyanilínu a 31,2 g 2-brómetanolu sa zohrieva na teplotu 160°C počas 1,5 hodiny. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi 20°C sa reakčná zmes vyberie 200 ml dichlórmetánu, nerozpustné podiely sa odfiltrujú a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40 : 60 ako elučného činidla sa získa 26,8 g 2-(4-trifluórmetoxyanilino)etanolu vo forme oranžového oleja.
Príklad 9
1,1 g hydrochloridu 3-[2-(4-fenylpiperazinyl)etyl]-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu rozpusteného v zmesi 5 ml 7 % vodného roztoku uhličitanu draselného a 100 ml metanolu sa mieša pri teplote okolo 20°C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa potom pridá k 200 ml destilovanej vody a organická fáza sa trikrát extrahuje vždy 150 ml dietyléteru, éterický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Pridaním 0, 45 ml 4, 2 N roztoku éterického chlorovodíka v 30 ml etylacetátu sa vytvorí hydrochlorid. Získa sa 0,8 g hydrochloridu 2-imino-3-[2-(4-fenylpiperazinyl)etyl]-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 230°C.
Hydrochlorid 3-[2-(4-fenylpiperazinyl)etyl]-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
6.5 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylesteru p-toluénsulfónovej kyseliny, 2,2 g N-fenylpiperazínu a 1,0 g hydrogénuhličitanu sodného v 80 ml dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu 60°C počas 19 hodín. Potom sa reakčná zmes zmieša s prídavkom 300 ml destilovanej vody a organická fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu. Po vysušení síranom horečnatým a po zahustení pri zníženom tlaku sa k získanému olejovitému zvyšku pridá 20 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý hydrochlorid sa vyzráža pridaním 20 ml etanolu. Získa sa 1,1 g hydrochloridu 3-[2-(4-fenylpiperazinyl)etyl]-2-trifluóracetyl-imino6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 204°C.
2-(2-Trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylester p-toluénsulfónovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
19,3 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetanolu sa postupne pridá k roztoku 19,7 g p-toluénsulfonylchloridu v 120 ml pyridínu, ochladenému na teplotu 0°C. Reakcia sa nechá prebiehať počas 1 hodiny pri teplote 10 až 15°C. Potom sa reakčná zmes pridá k 500 ml destilovanej vody, organická fáza sa trikrát extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu. Po premytí dvakrát 50 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom dvakrát 50 ml destilovanej vody, vysušení síranom horečnatým a zahustení pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa získa 14,1 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etanolu s teplotou topenia 143°C.
2-(2-Trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
20,7 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluónnetoxy-3-benzotiazolinyljetanolu, 9,8 g etylesteru trifluóroctovej kyseliny a 16,1 ml trietylamínu sa mieša v 100 ml etanolu počas 22 hodín pri teplote okolo 20°C. Po zahustení pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok čistí chromatografovaním na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 19,2 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etanolu s teplotou topenia 144°C.
2-(2-Imino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
9,4 g 2-ammo-6-trifluórmetoxybenzotiazolu a 10 g 2-brómetanolu v 30 ml absolútneho etanolu sa zohrieva počas 95 hodín do varu. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 100 ml dietyléteru. Získa sa 6,4 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etanolu s teplotou topenia 219°C. 2-Amino-6-trifluórmetoxybenzotiazol sa môže pripraviť metódou, ktorú opísali L. M. Yagupolskii a ďalší, Ž.obššij chimii, 33 (7), 2301 (1963).
Príklad 10
1,53 g Hydrochloridu 3-/2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu, 33 ml metanolu a 21 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného v zmesi 2 obj. dielov metanolu a 5 obj. dielov vody sa mieša počas 4 hodín pri teplote približne 20°C. Potom sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku a potom sa extrahuje éterom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa k nej pridá v nadbytku alkoholický roztok chlorovodíka. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa éterom, vysuší sa pri teplote 50°C pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1,05 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 240°C.
Hydrochlorid 3-/2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zmes 4,52 g 2-(2-trifluóracety1imino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)ctylesteru metánsulfónovej kyseliny, 120 ml toluénu a voľnej bázy uvoľnenej z 10,56 g dihydrochloridu 4-p-metoxyfenylpiperazínu sa zohrieva 1 hodinu do varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu 4°C a sfiltruje sa. Toluénový filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a potom sa k odparku pridá 45 ml 1,2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Hydrochlorid sa vylúči vo forme amorfného produktu, ktorý sa potom trituráciou s 50 ml etanolu nechá vykryštalizovať. Po odfiltrovaní, premytí 15 ml etanolu a po vysušení pri teplote 50°C pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa získa 1,7 g hydrochloridu 3-/2-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracctylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu.
2-(2-Trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylester metánsulfónovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim postupom:
6,9 g trietylamínu sa postupne pridá k zmesi 120 ml metylénchloridu, 7, 34 g chloridu metánsulfónovej kyseliny a 12 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazalinyljetanolu. Po 1 hodine miešania pri teplote okolo 20°C sa reakčná zmes ochladí na teplotu 10°C, sfiltruje sa, produkt sa premyje 20 ml ochladeného metylénchloridu, vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote 40°C. Získa sa 10 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3 -benzotiazolinyljetylesteru metánsulfónovej kyseliny s teplotou topenia 145°C. Ďalší podiel produktu s hmotnosťou 2,7 g za získa premytím filtrátu 100 ml vody, vysušením síranom horečnatým, zahustením až na objem 50 ml, ochladením na teplotu 5°C a potom odfiltrovaním.
Príklad 11
Postupuje sa ako v príklade 9, ale s použitím 1,4 g hydrochloridu 3-/2-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu v 30 ml metanolu a 19 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole. Získa sa 0,97 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 250°C.
Hydrochlorid 3-/2-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Postupuje sa ako v príklade 9, ale s použitím 4,3 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylesteru metánsulfónovej kyseliny, 70 ml toluénu a bázy uvoľnenej zo 14 g dihydrochloridu 4-(3,4-dimetoxyfenyljpiperazínu. Získa sa 1,45 g požadovaného hydrochloridu s teplotou topenia 260°C.
Príklad 12
Postupuje sa ako v príklade 9, ale s použitím 1,7 g hydrochloridu 3-/2-[4-(4-fluórfcny 1)-1 -piperazinyljetyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluónnetoxybenzotiazolínu, 36 ml metanolu a 21 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom metanole. Získa sa dihydrochlorid 3-/2-|4-(4-fluórfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-imino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 260°C.
Hydrochlorid 3-/2-[4-(4-fluórfenyl)-1 -piperazinyljetyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluónnetoxybenzotiazolínu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Postupuje sa ako v príklade 9, ale s použitím 9 g 4-(4-fluórfenyl)piperazínu, 70 ml toluénu a 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyľjetylesteru metánsulfónovej kyseliny. Získa sa 1,7 g produktu s teplotou topenia 240°C.
Príklad 13
Postupuje sa ako v príklade 9, ale s použitím 1,4 g 3-/2-[4-(4-chlórfenyl)-1 -piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu, 30 ml metanolu a 19 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom metanole. Získa sa 0,9 g dihydrochloridu 3-/2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-imino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 270°C. 3-/2-[4-(4-Chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zmes 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etylesteru metánsulfónovej kyseliny, 70 ml toluénu a bázy uvoľnenej z 13,45 g dihydrochloridu 4-(4-chlórfenyl)piperazínu sa zohrieva počas 1 hodiny a 15 minút do varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 10°C sa vylúčená zrazenina odfiltruje, toluénový filtrát sa zahustí a potom sa čistí chromatografovaním na stĺpci silikagélu s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní z 50 ml etanolu sa získa 1,4 g produktu s teplotou topenia 165°C.
Príklad 14
Do 3,0 g 4-fenyl-l-[2-(4-trifluórmetoxyanilino)etyl]-piperidínu a 3,2 g tiokyanatanu draselného v 25 ml kyseliny octovej sa po kvapkách pridá 1,3 g brómu rozpusteného v 15 ml kyseliny octovej pri teplote približne 20°C. Potom sa do reakčná zmes udržuje počas 18 hodín pri tejto teplote. Potom sa pridá 100 ml destilovanej vody, reakčná zmes sa zneutralizuje 30 % roztokom uhličitanu sodného a organická fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylacetátu, etylacetátový extrakt sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Takto získaný zvyšok sa čistí chromatografovaním na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Získaný produkt sa prevedie na dihydrochlorid pridaním 4 ml 4,2 N éterického chlorovodíka v 30 ml etylacetátu. Získa sa 2, 4 g dihydrochloridu 2-imino-3-[2-(4-fenylpiperidino)etyl]-6-trifluórmetoxy-benzotiazolínu sublimujúceho pri teplote okolo 220°C.
4-Fenyl-1-[2-(4-trifIuórmetoxyanilino)etyl]piperidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zmes 7,2 g N-p-toluénsulfonyl-2-(4-trifluórmetoxyanilinojetylesteru p-toluénsulfónovej kyseliny, 4,9 g 4-fenylpiperazínu a 2,4 g hydrogénuhličitanu sodného v 50 ml dimetylformamidu sa zohrieva 18 hodín na teplotu 80°C. Po vychladnutí na teplotu približne 20“C sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku (0,95 kPa). Zvyšok sa premyje dvakrát vždy 30 ml vody a potom sa rozpustí v 50 ml etanolu a etanolický roztok sa znovu zahustí pri zníženom tlaku. K surovému produktu sa pridá 30 ml chlorovodíkovej kyseliny (37 %) v zmesi 30 ml kyseliny octovej a 20 ml destilovanej vody. Potom sa zmes zohrieva 3 hodiny do varu. Po ochladení na teplotu približne 20°C a pridaní 100 ml destilovanej vody sa vodný roztok zneutralizuje pridaním 30 % roztoku uhličitanu sodného a organická fáza sa etrahuje etylacetátom. Získa sa 4,0 g 4-fenyl-l-[2-(4-trifluórmetoxyanilino)etyl]-pi peridínu vo forme olejovitého surového produktu, ktorý sa používa na ďalšiu reakciu.
N-p-toluénsulfónyl-2-(4-trifluórmetoxyanilino)etylester p-toluénsulfónovej kyseliny sa môže pripraviť nasledujúcim postupom:
K 5,0 g 2-(4-trifluórmetoxyanilino)etanolu a 6,35 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0°C postupne pridá 8,6 g p-toluénsulfonylchloridu. Reakcia sa nechá prebiehať 2 hodiny pri teplote približne 20°C, a potom sa reakčná zmes trikrát premyje vždy 50 ml destilovanej vody a organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Po pridaní 50 ml absolútneho etanolu sa vylúčená zrazenina odfiltruje. Získa sa 7,3 g N-p-toluénsulfonyl-2-(4-trifluórrnetoxyamlino)ety les téru p-toluénsulfónovej kyseliny s teplotou topenia 88°C.
2- (4-Trifluórmetoxyanilino)etanol sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
88,5 g 4-trifluórmetoxyanilínu a 31,2 g 2-brómetanolu sa zohrieva na teplotu 160°C počas 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu približne 20°C, sa reakčná zmes vyberie, 200 ml dichlórmetánu, nerozpustný podiel sa odfiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40 : 60 sa získa 26,8 g 2-(4-trifluórmetoxyanilino)etanolu vo forme oranžového oleja.
Príklad 15
Postupuje sa ako v príklade 1, ale s použitím 0,6 g 3-/2- [4-(2-Fluórfeny 1)-1 -piperazinyl] ety l/-2-tr ifl uór acety 1 imino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu, 20 ml metanolu a 10 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole. Po pridaní 4,2 N éterického chlorovodíka sa získa 0,335 g dihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(2-fluórfenyl)-1 -piperazinyl]etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 260°C.
3- /2-[4-(2-Fluórfenyl)-l-piperazinyl]ctyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Postupuje sa ako v príklade 1 pri príprave 3-/2-(4-(2-pyridyl)-1 -piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s použitím 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etylesteru metánsulfónovej kyseliny v 70 ml toluénu a 9 g 4-(2-fluórfenyl)piperazínu. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného činidla sa získa 0,6 g 3-/2-[4-(2-fluórfenyl)-lpiperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu.
Príklad 16
Postupuje sa ako v príklade 1, ale s použitím 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylesteru metánsulfónovej kyseliny v 120 ml toluénu a 7,8 g 4-(3-chlórfenyl)piperazínu. Po dvoch hodinách varu pod spätným chladičom sa toluénový filtrát odparí pri zníženom tlaku a k získanému odparku sa po odparení toluénu pridá 100 ml metanolu a 10 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole. Zmes sa mieša pri teplote okolo 20°C. Metanol sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografovaním na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5 a potom etylacetátu ako elučného činidla. Po pridaní 4,2 N roztoku éterického chlo rovodíka sa získa 0,9 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4(3-chlórfenyl)-1 -piperazinyl]etyl-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 260°C.
Príklad 17
Postupuje sa ako v príklade 1, ale s použitím 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyljetylesteru metánsulfónovej kyseliny v 120 ml toluénu a 6, 7 g 4-(3-fluórfenyl)piperazínu. Po 2 hodinovom vare reakčnej zmesi pod spätným chladičom sa toluénový filtrát odparí pri zníženom tlaku a k odparku sa po odparení toluénu pridá 100 ml metanolu a 20 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole. Po 2 hodinách miešania pri teplote okolo 20°C sa metanol odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografovaním na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2 a potom etylacetátu ako elučného činidla. Po pridaní 4,2 N roztoku éterického chlorovodíka sa získa 1 g dihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(3-fluórfenyl)-l-piperazinyl]-etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 270°C.
Príklad 18
Postupuje sa ako v príklade 1, ale s použitím 1,8 g hydrochloridu 3 -/2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu v 39 ml metanolu a 23 ml 7 % roztoku uhličitanu draselného vo vodnom alkohole. Po chromatografickom čistení na stĺpci silikagélu s použitím acetónu ako elučného činidla a po pridaní 4,2 N roztoku éterického chlorovodíka sa získa 1,2 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 210°C.
Hydrochlorid 3 -/2-[4-(2-metoxy fenyl)-1 -piperazinyl]etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Postupuje sa ako v príklade 1 s použitím 4,52 g 2-(2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxy-3-benzotiazolinyl)etylesteru metánsulfónovej kyseliny v 120 ml toluénu a
7,7 g 4-(2-metoxyfenyl)piperazínu. Po pridaní 4,2 N roztoku éterického chlorovodíka sa získa 1,8 g hydrochloridu 3-/2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl/-2-trifluóracetylimino-6-trifluórmetoxybenzotiazolínu s teplotou topenia 230°C.
Vynález sa taktiež týka liečiv tvorených zlúčeninou vzorca (I) alebo solí takejto zlúčeniny samotných alebo v podobe zmesi, v ktorej je účinná zložka obsiahnutá spoločne s inou farmaceutický znášanlivou látkou, ktorá môže byť buď inertná alebo fyziologicky účinná. Liečivá podľa vynálezu sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, rektálne alebo miestne.
Ako pevné prípravky na perorálne podanie sa môžu používať tablety, pilulky, prášky, želatínové kapsule alebo granule. V týchto prípravkoch je účinná látka podľa vynálezu zmiešaná s jedným alebo väčším počtom inertných riedidiel, ako sú škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo oxid kremičitý.
Tieto prípravky môžu taktiež obsahovať iné látky ako riedidlo, ako napríklad jednu alebo niekoľko klzných látok, ako je horečnatá soľ kyseliny stearovej alebo mastenec, farbivá, poťahové prostriedky (na dražé) alebo laky.
Ako kvapalné prostriedky na perorálne podanie sa môžu používať roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry s obsahom inertných riedidiel, ako sú voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto prípravky môžu ešte obsahovať ďalšie látky ako sú riedidlá, ako sú napríklad zmäkčovadlá, sladidlá, zahusťovadlá, aromatické látky alebo stabilizátory.
Sterilné prostriedky na parenterálnu aplikáciu môžu byť výhodne sterilné roztoky vodnej alebo nevodnej povahy, suspenzie alebo emulzie. Nosným prostredím môže byť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injektovateľné organické estery, napríklad etylester olejovej kyseliny a iné vhodné organické rozpúšťadlá.
Tieto prostriedky môžu taktiež obsahovať pomocné látky ako sú zmäkčovadlá, látky pre izotonické prostredie, emulgátory, dispergačné prostiedky a stabilizátory. Sterilizácia sa uskutočňuje viacerými spôsobmi, napríklad filtráciou tým, že sa pridá sterilizačný prostriedok, ďalej ožiarením alebo zohrievaním. Je taktiež možné pripraviť pevné sterilné prostriedky na zriedenie hneď pred použitím pomocou sterilnej vody alebo iným sterilným rozpúšťadlom vhodným na injekcie.
Prípravky na reaktálne podanie sú čapíky a rektálne kapsule, ktoré okrem účinnej látky obsahujú ako nosné prostredie kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Na miestne podanie sa môžu použiť napríklad krémy, pomády, lotiony, kollyrie, kolutórie, nosné kvapky alebo areosóly.
V ľudskom lekárstve sa môžu uvedené prípravky používať na liečenie a na prevenciu kŕčových stavov, schizofrenických ťažkostí, hlavne deficitných foriem schizofrénie, porúch spánku, stavov spojených s mozgovou ischémiou, t. j. neurologických ochorení, pri ktorých sa môže aplikovať glutamát, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, laterálna amyotrofická skleróza a olivopontocerebeláma atrofia.
Dávka závisí od požadovaného účinku, od dĺžky liečby, od použitého spôsobu aplikácie, táto dávka sa zvyčajne pohybuje v rozsahu od 30 do 300 mg/deň pri perorálnej aplikácii dospelému pacientovi a môže sa rozdeliť na čiastkové dávky. Jednotkové dávky obsahujú 10 až 100 mg účinnej látky. Vhodnú dávku stanoví lekár v závislosti od veku, hmotnosti a ostatných faktorov pacienta.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú zloženie liečiv podľa vynálezu. Tieto príklady však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzujú.
Príklad A
Zvyčajným spôsobom sa pripravia poťahované pilulky obsahujúce po 50 mg účinnej látky s použitím nasledujúcich zložiek:
2-imino-3-/2-[4-(2-pyridyl)-1 -piperazinyl] -etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolín 50mg celulóza 18mg laktóza 55mg koloidná kyselina kremičitá 1mg sodná soľ karboxymetylovaného škrobu10 mg mastenec10 mg horečnatá soľ kyseliny stearovej 1mg
Príklad B
Zvyčajným spôsobom sa pripravia tablety s obsahom po 50 mg účinnej látky s použitím nasledujúcich zložiek: 2-imino-3-/2-[4-(4-metylfenyl)-1 -piperazinyl]-etyl/-6-trifluórmetoxybenzotiazolín 50 mg laktóza 104mg celulóza 40mg
Povidone 10mg sodná soľ karboxymetylovaného škrobu 22mg mastenec 10mg horečnatá soľ kyseliny stearovej2 mg koloidná kyselina kremičitá2 mg zmes hydroxymetylcelulózy, glycerolu a oxidu titaničitého (71-3,5-24,5) podľa potreby celková hmotnosť tablety 245 mg
Príklad C
Zvyčajným spôsobom sa pripraví roztok na injekcie, ktorý obsahuje 10 mg účinnej látky, a to s použitím nasledujúcich zložiek: 3-[2-(4-benzyl-1 -piperazinyl'Jetyl]-2-imino-6-trifluórmetoxybenzotiazolín 10mg kyselina benzoová 80mg benzylalkohol 0,06 ml benzoát sodný 80mg % etanol 0,4ml hydroxid sodný 24mg propylénglykol 1,6 ml voda do4 ml

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 2-imino-3-hetrocyklylalkylbenzotiazolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom
    R1 znamená 1-piperazinylovú skupinu substituovanú v polohe 4
    a) fenylovou skupinou,
    b) fenylovou skupinou, substituovanou aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
    c) fenylalkylovou skupinou
    d) pyridylovou skupinou alebo e) pyrimidinylovou skupinou, ďalej znamená 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovú skupinu substituovanú v polohe 4 fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou aspoň jedným substituentom, zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, ďalej znamená piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, R2 znamená polyfluóralkoxyskupinu, n znamená číslo 2 alebo 3,
    SK 278908 Β6 pričom alkylové skupiny a alkoxyskupiny, ako aj alkylové a alkoxylové časti iných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, ako aj ich adičné soli s kyselinami.
  2. 2. Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolinu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,
    CHí-CHj-R1 v ktorom
    R1 znamená 4-fenyl-l-piperazinylovú skupinu, v ktorej je fenylová časť prípadne substituovaná jednou alebo dvomi alkoxyskupinami alebo atómami halogénu, alebo znamená 4-fenylpiperidinoskupinu, a R2 znamená polyfluóralkoxyskupinu, pričom alkoxyskupiny ako aj alkoxylové časti iných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, ako aj ich adičné soli s kyselinami.
  3. 3. Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R2 znamená trifluórmetoxyskupinu, pentafluóretoxyskupinu, 2,2,2-trifluóretoxyskupinu alebo 1,1,2,2-tetrafluóretoxyskupinu.
  4. 4. Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolinu podľa nárokov 1 až 3, v ktorých R1 znamená 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 fenylovou skupinou, 2-metylfenylovou skupinou, 3-metylfenylovou skupinou alebo 4-metylfenylovou skupinou, 2metoxyfenylovou skupinou alebo 4-metoxyfenylovou skupinou, 3,4-dimetoxyfenylovou skupinou, 2-fluórfenylovou skupinou, 3-fluórfenylovou skupinou alebo 4-fluórfenylovou skupinou, 3-chlórfenylovou skupinou alebo 4-chlórfenylovou skupinou, benzylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou alebo 2-pyrimidinylovou skupinou alebo R znamená 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovú skupinu alebo 4-fenylpiperidinoskupinu.
  5. 5. Spôsob výroby derivátu 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolinu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, (CHj) —R1 v ktorom
    R1 znamená 1-piperazinylovú skupinu substituovanú v polohe 4
    a) fenylovou skupinou,
    b) fenylovou skupinou, substituovanou aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru, ktorý’ je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
    c) fenylalkylovou skupinou
    d) pyridylovou skupinou alebo
    e) pyrimidinylovou skupinou, ďalej znamená 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovú skupinu substituovanú v polohe 4 fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou aspoň jedným substituentom, zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, ďalej znamená piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou aspoň jedným substituentom zvole ným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
    R2 znamená polyfluóralkoxyskupinu, n znamená číslo 2 alebo 3, pričom alkylové skupiny a alkoxyskupiny, ako aj alkylové a alkoxylové časti iných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, ako aj adičných solí týchto zlúčenín, vyznačujúci sa t ý m , že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca (II),
    I (CHj) —R1 v ktorom
    R1, R2 a n majú rovnáké významy.ako pri všeobecnom vzorci (I), získaný produkt sa izoluje a prípadne prevedie na adičnú soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou.
  6. 6. Spôsob výroby derivátu 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, (CHj)—R’ v ktorom
    R1 znamená 1-piperazinylovú skupinu substituovanú v polohe 4
    a) fenylovou skupinou,
    b) fenylovou skupinou, substituovanou aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
    c) fenylalkylovou skupinou
    d) pyridylovou skupinou alebo
    e) pyrimidinylovou skupinou, ďalej znamená 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovú skupinu substituovanú v polohe 4 fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou aspoň jedným substituentom, zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, ďalej znamená piperidinoskupinu, ktorá je substituovaná v polohe 4 fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou substituovanou aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru, ktorý je tvorený atómami halogénu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, R‘ znamená polyfluóralkoxyskupinu, n znamená číslo 2 alebo 3, pričom alkylové skupiny a alkoxyskupiny, ako aj alkylové a alkoxylové časti iných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, ako aj adičných solí týchto zlúčenín s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať bróm a tiokyanatan alkalického kovu zo zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII),
    ΫΊ1
    L 1 <vii->
    r' v ktorom
    SK 278908 Β6
    R1, R2 a n majú rovnaké významy ako vo všeobecnom vzorci (I), získaný produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na adičnú soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
  7. 7. Farmaceutický prípravok vhodný na liečenie a prevenciu kŕčov, schizofrénnych stavov, porúch spánku, stavov spojených s mozgovou ischémiou, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy a olivopontocerebelámej atrofie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4 vo forme bázy alebo vo forme jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom alebo poťahovým prostriedkom.
  8. 8. Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4 na použitie na liečenie stavov, pri ktorých je žiaduca inhibícia glutamátu.
SK3425-90A 1989-07-13 1990-07-11 Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu SK278908B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8909483A FR2649704B1 (fr) 1989-07-13 1989-07-13 Derives d'imino-2 ethyl-3 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR9005889A FR2661910B1 (fr) 1990-05-11 1990-05-11 Derives d'imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK342590A3 SK342590A3 (en) 1998-04-08
SK278908B6 true SK278908B6 (sk) 1998-04-08

Family

ID=26227474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3425-90A SK278908B6 (sk) 1989-07-13 1990-07-11 Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0409692B1 (sk)
JP (1) JPH0386871A (sk)
AT (1) ATE102612T1 (sk)
AU (1) AU624972B2 (sk)
CA (1) CA2021031A1 (sk)
CZ (1) CZ281164B6 (sk)
DE (1) DE69007196T2 (sk)
DK (1) DK0409692T3 (sk)
ES (1) ES2062445T3 (sk)
FI (1) FI93109C (sk)
HU (1) HU210827B (sk)
IE (1) IE63318B1 (sk)
IL (1) IL95053A (sk)
NO (1) NO175590C (sk)
NZ (1) NZ234487A (sk)
PL (2) PL164326B1 (sk)
PT (1) PT94701B (sk)
RU (1) RU1836368C (sk)
SK (1) SK278908B6 (sk)
YU (1) YU47723B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674853B1 (fr) * 1991-04-03 1995-01-20 Synthelabo Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678619B1 (fr) * 1991-07-04 1993-09-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
CA2130096A1 (fr) * 1992-04-15 1993-10-28 Jean-Claude Aloup Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2696457B1 (fr) * 1992-10-02 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde, leur préparation et les médicaments les contenant.
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2631163B2 (de) * 1976-07-10 1978-06-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen
FR2492258A1 (fr) * 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole
EP0375510B1 (fr) * 1988-12-15 1992-11-11 Rhone-Poulenc Sante Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2649701B2 (fr) * 1988-12-15 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
IE63318B1 (en) 1995-04-05
HUT58732A (en) 1992-03-30
AU624972B2 (en) 1992-06-25
DE69007196D1 (de) 1994-04-14
DE69007196T2 (de) 1994-06-30
EP0409692A2 (fr) 1991-01-23
FI93109B (fi) 1994-11-15
EP0409692B1 (fr) 1994-03-09
RU1836368C (ru) 1993-08-23
CZ342590A3 (en) 1996-01-17
DK0409692T3 (da) 1994-04-05
YU133990A (sh) 1992-07-20
SK342590A3 (en) 1998-04-08
YU47723B (sh) 1996-01-08
NO175590B (no) 1994-07-25
PL164152B1 (pl) 1994-06-30
HU210827B (en) 1995-08-28
FI903531A0 (fi) 1990-07-12
PT94701A (pt) 1991-03-20
AU5884790A (en) 1991-01-17
HU904189D0 (en) 1990-12-28
JPH0386871A (ja) 1991-04-11
PT94701B (pt) 1997-03-31
IE902551A1 (en) 1991-02-27
NO903113L (no) 1991-01-14
EP0409692A3 (en) 1991-03-27
NZ234487A (en) 1992-04-28
FI93109C (fi) 1995-02-27
ES2062445T3 (es) 1994-12-16
NO175590C (no) 1994-11-02
NO903113D0 (no) 1990-07-12
IL95053A0 (en) 1991-06-10
CZ281164B6 (cs) 1996-07-17
ATE102612T1 (de) 1994-03-15
CA2021031A1 (fr) 1991-01-14
PL164326B1 (pl) 1994-07-29
IL95053A (en) 1994-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5008280A (en) 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE63313B1 (en) New 1h,3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole-7-carboxamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5026717A (en) 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
SK278908B6 (sk) Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzotiazolínu
EP0229370B1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
EP0233291B1 (en) 2-arylbenzothiazine derivatives
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
US5260297A (en) 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them.
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
JPH05507272A (ja) ３―（３―アルキルチオプロピル）ベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している医薬用生成物
PL141385B1 (en) Method of obtaining novel pyrrolidine derivatives
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
KR820000600B1 (ko) 알킬화한 하이드록실아민의 제조방법
EP0397290A1 (en) Novel derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them
CS209917B2 (cs) Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) bibanzylů
WO1992012142A1 (fr) Derives d&#39;imino-2 polyfluoroalkyl-6 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2661910A1 (fr) Derives d&#39;imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant.