KR820000600B1 - 알킬화한 하이드록실아민의 제조방법 - Google Patents

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Description

알킬화한 하이드록실아민의 제조방법

본 발명은 약리학적인 특성을 가진 다음 일반식(Ⅰ)의 0-알킬 하이드록실아민 및 생리학적으로 무독한 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 X는 다음 일반식의 기를 나타낸다.

(여기서 R¹은

a)수소원자,

b)아미노그룹(X가 -OR¹잔기를 나타낼 때),

c) 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹,

d) 하나 이상의 할로겐원자 또는 탄소수 4 알킬, 알콕시, 할로게노알킬그룹, 탄소수 3 내지 6인 사이클로알킬그룹, 니트로 및 시아노그룹에 의해 임의로 치환된 하나 또는 두 개의 핵을 가진 아릴그룹이고,

R²및 R³는 같거나 다르며 각기

a) 수소원자,

b) 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 3 내지 7이고, 하나 이상의 하이드록시그룹 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시카보닐그룹으로 임의로 치환된 사이클로 알킬그룹,

c) 알킬잔기중에 탄소수 1 내지 4를 함유하며, 알킬잔기가 하이드록시그룹에 의하여 임의로 치환되어 있고 아릴잔기는 탄소원자 1 내지 4인 하나 이상의 알콕시 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 아르알킬 또는 디아르 알킬그룹,

d) 각기 탄소수 4 이하인 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 할로겐오 알킬그룹 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 하나 또는 두 개의 핵을 가진 아릴그룹,

e) R²및 R³중의 하나가 수소일 때는 하이드록시 그룹이거나

f) R²및 R³는 부착되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹으로 임의로 치환된 5 내지 7의 각으로 포화된 환을 나타내고 이 환은 산소, 황 또는 질소원자에 의해 임의로 차단되거나,

g) R²및 R³는 부착되어 있는 질소원자와 함께 질소수 4까지 함유하고 벤젠 또는 우라실환과 임의로 환을 형성한 5원 헤테로 방향족 환을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물에서 R¹,R²및 R³에 있는 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수도 있다.

생물학적 특성에 가치를 둔 여러 가지 하이드록실 아민 유도체가 알려져 있다. 따라서 예를들어 말하면 이 테스타 등[E. Testa et al, Helv. Chim Acta 45, 358 1381(1962)의 N-하이드록시 우레탄법과 더블유.클리겔(Pharmazie 25,400, 525(1970)]-의 N-하이드록시 푸랄아미드법에 의하여 알킬기에 더 이상 작용기 없는 몇가지 0-(2-하이드록시-알킬)-하이드록실아민에 대한 제조법이 발표되었다.

일반식(Ⅰ)화합물에서 R²및 R³는 인접되어 있는 질소원자와 함께 헤테로원자 한 개를 더 가진 5 내지 7원환을 바람직하게 형성하는데 헤테로원자는 탄소수 4이하의 알킬 또는 하이드록시알킬그룹, 알킬잔기에 탄소수 4까지를 갖고 이의 하나 또는 두 개의 핵을 가진 아릴기가 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 아르알킬 또는 디아릴 알킬그룹, 탄소수 4 이하인, 적어도 하나의 알킬, 알콕시 또는 할로겐오알킬그룹, 할로겐원자, 하이드록시 그룹에 의해 치환되거나 또는 3-아미노옥시-2-하이드록시푸로필 그룹에 의해 치환된다.

포화된 환(f)의 제2질소원자에 아릴 치환체를 함유하고 있는 본 발명에 따른 화합물에 있어서 R¹,R²및 R³중의 아릴그룹은 한번 혹은 그 이상으로 예를들어 세 번까지 치환될 수 있다. R²및 R³가 상기 b)와 c)로 정의되는 경우 하이드록실은 x그룹에 있는 질소원자로부터 2개의 탄소원자에 의해 분리되는 것이 바람직하다. 두 개의 핵을 가진 아릴기의 예를들자면 나프탈렌 계열을 들 수 있다.

R¹,R²및/또는 R³가 할로겐오알킬그룹을 함유할 때는 탄소수 1 및 2를 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리학적인 특성을 나타내고 있다. 치환체의 특성에 따라 본 발명에 따른 화합물들은 혈압강하성, 기관지 진경성, 항경련성, 진통성, 소염성, 담즙분비성, 요산강하성, 구충성 및 항진균성 작용을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 또한 약리학적으로 활성화합물의 합성 예를들어 2-포르밀-5-니트로-이미다졸 또는 2-포르밀-5-니트로푸란으로부터 치환된 C-(2-하이드록시프로필) 제조시의 출발물질로서도 유익하게 사용할 수 있다.

약리학적 특성을 갖는 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다.

0-(3-페녹시-2-하이드록시프로필)-하이드록실아민,

0-[3-(p-클로로페녹시)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민,

0-[3-(2,4-디클로로페녹시)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민,

0-[(3-(3-메틸페녹시)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민,

0-[3-(4-메톡시페녹시)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민,

0-[3-(4-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민,

0-[3-(3-트리플루오로메틸아닐리노)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민,

0-3-(4-디페닐메틸-피페라진-1-일)-2-하이드록시프로필-하이드록실아민 및 이의 생리학적으로 무독한 부가염.

본 발명에 따라 일반식(Ⅰ) 화합물은 다음과 같은 방법으로 수득한다.

a) 일반식(Ⅱ)의 하이드록심산 에스테르를 일반식(Ⅲ)화합물과 반응시키거나,

b) 일반식(Ⅳ)의 0-알킬화한 하이드록실아민 유도체를 일반식(Ⅴ)화합물과 반응시켜 형성된 일반식(Ⅵ)의 통상의 중간 화합물에서 다음 일반식(A)의 보호그룹을 제거하여 일반식(Ⅰ) 화합물을 얻는다.

상기 일반식에서,

R⁴는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹 또는 탄소수 2 이하인 하나 이상의 알킬 또는 알콕시 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 하나 또는 두 개의 핵을 가진 아릴그룹을 나타내고,

R⁵는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄인 알킬그룹을 나타내고,

R⁶는 x에 대하여 앞에서 정의된 바와 같거나, 다음 일반식을 가진 그룹을 나타내고,

(여기에서 R⁴,R⁵는 앞에서 정의된 바와 같다)

Y는 일반식

또는

를 나타낸다.

(여기서 Z는 할로겐, 바람직하기는 염소 또는 브롬원자이거나 또는 반응성인 설폰산 에스테르 그룹이다.)

보호그룹은 일반식 R⁴COOR⁵의 화합물로서 가수분해적으로 제거하는 것이 바람직하다.

상기 제조공정중 일반식(Ⅰ) 화합물이 유리염기로서 제조될 경우 필요에 따라서는, 통상의 방법에 의하여 적합한 산을 사용하여 생리학적으로 양립할 수 있는 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

X가 -0-NH₂그룹을 나타내는 상기 제조공정에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 합성에 있어서 다음 일반식(Ⅲ)을 갖는 양측에서 보호된 중간화합물은 R⁶가

그룹인 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅴ) 화합물을 사용하여 수득할 수 있다.

(여기에서 R⁴및 R⁵는 상기에서 정의된 바와 같다).

특히 유용한 일반식(Ⅱ) 화합물은 알콕시그룹에 탄소수 1 내지 4, 바람직하기는 탄소수 1 내지 2를 갖는 알킬 에스테르인데, 탄소수 예를들면 메틸 벤조하이드록시 메이트, 유리하게는 에틸아세토하이드록시메이트가 있다. 그러한 화합물은 상응하는 이미도 에스테르 및 하이드록실 아민으로부터 공지방법 자체로 쉽게 제조할 수 있다[참조 : 예 J. Houben and E. Schmidt, Ber, dt Chem. Ges. 46,3619(1913)].

일반식(Ⅲ) 화합물의 출발물질은 공지된 2,3-에폭시프로필 유도체가 바람직하며, 이 유도체는 예를들어 염기 존재하에 일반식(Ⅴ) 에피할로겐하이드린 특히 에프클로로하이드린 및 친핵성 화합물로부터 이 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.

다음 일반식(Ⅲ)의 2-프로판올은 이와 비슷한 출발화합물로서 적합하고 원칙적으로는 동일한 방법으로 제조가 가능하나 염기성 축합제 배제하에 에피클로로하이드린, 애피 브로모하이드린, 2,3-에폭시프로필벤젠 황산염, 톨루엔황산염, 4-브로모-벤젠황산염 또는 메탄황산염과 같은 에폭사이드로부터 동일 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 제조에서, 바람직한 제조공정은 신규의 일반식(Ⅳ)인 0-(2,3-에폭시프로필)-하이드록심산 에스테르를 일반식(Ⅴ)의 알콜, 티올, 페놀, 티오페놀, 아민 또는 5원방향족 질소 헤테로사이클과 제조공정 b)에 따라 반응시킴을 특징으로 하고 있다.

이 경우에는 알콕시 그룹에 탄소수 1 내지 4, 바람직하기로는 탄소수 1 또는 2를 갖는 알킬 0-(2,3-에폭시프로필)-벤조 하이드록시메이트 또는 알킬 0-(2,3-에폭시프로필)-아세토 하이드록시메이트, 예를들어 메틸 0-(2,3-에폭시프로필)-벤조하이드록시메이트 및 특히 에틸 0-(2,3-에폭시프로필)-아세토하이드록시메이트가 유효함이 입증되었다.

유익하게 사용되는 일반식(Ⅴ)의 아민으로 포화된 환상 화합물로서 이 화합물은 비치환되거나, 4 이하의 알킬기를 수반하고 바람직하기로는 피롤리딘, 2,5-디메틸 피롤리딘, 피페리딘, 2,6-디메틸피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헤테로사이클로 산소, 황 또는 질소원자를 더 함유하고

그룹의 질소원자로부터 적어도 2개의 탄소에 의해 바람직하게 분리된 화합물, 예를 들면 모르폴린, 티아모르폴린, 테트라하이드로-1,4-티아진-1,1-디옥사이드, 피페라진 및 호모피페라진이 있는데 헤테로 사이클의 제2질소원자 즉 피페라진 사이클의 4번 위치가 수소대신에 다음 실시예의 47에서 62까지에 기술된 치환체와 같은 치환체를 임의로 수반할 수 있다.

편리한 5원환의 방향족인 임의로 환을 형성하는 질소-헤테로사이클은 피롤, 인들, 피라졸, 인다졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 테트라졸, 카바졸 및 테오필린과 같은 크산틴이 있다.

제조공정 a)와 b)에 따른 알킬화 반응은 0˚와 200℃사이에서, 바람직하게는 50℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 반응조건하에 반응물에 대하여 불활성인 용매 또는 분산제 내에서, 알카리금속 또는 알카리토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드라이드와 같은 염기 및 알콜레이트 또는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 및 퀴놀린과 같은 유기염기의 존재하에 또는 일반식(Ⅱ)의 하이드록심 산 에스테르의 알카리금속 또는 알카리 토금속염 또는 일반식(Ⅴ)의 알콜, 티올, 페놀, 티오페놀 또는 질소 헤테로 방향족화합물을 사용하여 편리하게 수행한다. 반응시간은 일반적으로 1시간에서 2 내지 3일간이다.

이와 같은 반응 조건하에서 불활성인 용매의 예를들면 무수알콜(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올), 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란 디옥산 또는 디에틸렌글라이콜디메틸 에테르와 같은 에테르, 헥산, 사이클로 헥산, 석유에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소, 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화된 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포린산, 트리스아미드, 디메틸설폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 용매가 있으며 필요에 따라서 상기의 용매들을 혼합하여 사용한다.

제조공정 a)에 따른 일반식(Ⅱ)의 하이드록실아민 유도체와 일반식(Ⅲ)의 에폭사이드와의 반응 및 제조공정 b)에 따른 일반식(Ⅳ)의 옥시란과 일반식(Ⅴ)의 티올, 페놀, 티오페놀 또는 방향족 질소헤테로 사이클 화합물과의 반응은 50℃와 100℃ 사이의 온도에서 촉매로서 트리에틸 아민을 첨가하고 디메틸포름아마이드 중에서 바람직하게 수행한다. 출발 화합물로서 알킬화제를 등몰량으로 또는 약간 과량으로 사용하는 것이 유리하다.

이와 반대로 일반식(Ⅲ)의 2-프로판올과 일반식(Ⅱ)화합물간의 a) 제조공정에 따른 알킬화는 환류온도에서 알콜용액에 용해시킨 알카리금속 및 알카리토금속 하이드록시 메이트를 사용함으로서 유리하게 수행된다.

제조공정 b)에 따른 일반식(Ⅳ)의 옥시란과 일반식(Ⅴ)의 아민과의 가아미노 분해는 메탄올보다 비점이 높은, 예를들어 n-프로판올(비점:97℃) 또는 이소프로판올(비점:82℃)과 같은 알콜 중에서 염기부재하에 환류로 1시간 내지 5시간동안 수행하는 것이 바람직한데, 이 경우 일급아민은 이론양의 4배까지 과량으로 존재하는 것이 바람직하다.

일반적으로, 제조공정 a) 또는 b)에 의해 얻어진 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 중간 화합물을 순수하게 정제시키기 위해서 보호그룹을 가수분해로 제거할 필요는 없다. 그러나 필요에 따라서는 감압하에 분별증류하거나 어떤 경우에는 결정화법으로 정제할 수 있다. 따라서 분리하여 분석에 의해 특징지워진 일반식(Ⅵ) 화합물의 몇몇 중간 화합물들을 표 3에 열거했다. 중간 화합물로부터 보호그룹을 가수분해적 방법으로 제거시키는 것은, 알콜용액 또는 에테르성 수용액중에서 0˚내지 120℃, 유리하게는 60℃ 내지 110℃ 사이의 온도인 산성수용액의 조건하에 수행시키는 것이 바람직하며 반응시간은 통상적으로 2 내지 3분 및 2 내지 3시간이 소요된다. 특히 염산 및 황산과 같은 묽은 무기산이 이 반응을 일으키는데 적합하다.

일반식(Ⅵ)의 0-알킬화한 하이드록심산 에스테르는 이 보호그룹을 특히 온화한 반응조건하에서 빠르고 온화하게 그리고 정량적으로 일반식(Ⅰ) R⁴-COOR⁵의 카복실산 에스테르로 분리할 수 있다는 점에서 유리하다.

상술된 바와 같이, 본 발명에 따른 제조공정에서 수득된 생성물은 안정한 유리염기 형태로 또는 바람직하기로는 무독성 산부가염으로서 분리시킬 수 있다.

산부가염의 제조에 적합한 산은 예를 들어 할로겐화 수소산(예 : 브롬산과 특히 염산), 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 마레산, 푸마르산, 옥살산, 타타르산, 시트르산, 글루콘산, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산, 벤젠셀폰산 및 사이클로 헥실아미도 설폰산이 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물은 키랄 탄소원자를 가지고 라세메이트로서 또는 광학적으로 활성인 D 또는 L이성체로서 존재할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 각각의 광학적 이성체를 제조하기 위해서 a) 및 /또는 b)의 제조공정을 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)화합물의 엔안티오머 이성체를 출발물질로 사용하여 수행하거나, 이들 제조공정에 의해 수득된 라세메이트는 광학적으로 활성인 산으로부터 수득된 산부가염을 분별 결정화하는 공지방법으로 광학적 이성체로 분리할 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물은 상기에서 기술된 바와 같이, 유익한 약리학적인 특성을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 목적에 따라 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 무독한 이의 산부가염을 유효성분으로서 약학적인 담체 및 부형제와 혼합한 약학적 조성물을 얻게 된다.

본 발명에 따른 조성물은 편리하게 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 투여에 적합한 고체 및 액체형태는 예를들면 입제, 분제, 정제, 캅셀제, 시럽제, 유탁제, 현탁제, 점적제 또는 주사용 용액과 활성성분 방출을 유지시키기에 적합한 형태이다.

본 발명의 조성물에서 간편하게 사용되는 담체로는 탄산마그네슘, 여러종류의 당분, 전분, 섬유소 유도체, 젤라틴, 동식물유, 폴리에틸렌글라이콜 및 제약분야에서 통상적으로 사용되는 용매 및 부형제이다.

본 발명에 따른 조성물에는 필요에 따라서 예를들어 이뇨제, 염분배설제 α 및 특히 β-교감신경 차단제, 정신안정제, 혈관확장제, 항고혈압제와 같은 약리학적인 활성성분을 부가적으로 함유시킨다.

[약리학적 시험]

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물에 있어서 혈압에 대한 효과는 나트리움 펜토바비탈 마취법(35 내지 40mg/kg 복강내주사)에 의하여 암수 노르모톤바스타드계로 동물실험을 행함으로서 평가되었다.

시험을 하는 동안 동물을 37℃로 가온한 실험대위에 놓아 두고 기관관을 통하여 자연적으로 숨을 쉬게 했다. 혈액응고를 막기위해 헤파린 정맥주사 kg당 2mg을 투여했다.

시험에 사용된 화합물들은

(a) 폴리비닐 클로라이드 카테터를 통하여 수용액을 대퇴정맥에 정맥주사하거나

(b) 폴리비닐 클로라이드 카테터를 통하여 카복시메틸 셀루로스 현탁액 상태로 십이지장내 주사로 투여한다.

심장혈관의 매개변수는 다음과 같이 측정

1. P=스타탐전압 피크어프를 사용하여 폴리비닐 도뇨관을 통해서 동맥혈압의 평균치(mmHg)를 측정한다.

2. 심장빈도수(nin^-1)는 ECG(전기심전도)(Ⅱ, 사지유도)에 의하여 R피크의 게산으로 측정한다.

3. 미분기를 사용하여 dp/dt max(mmHg, pec^-1)측정

중요한 시험결과를 표 1에 요약했다.

비교하기 위하여 시판 항 고혈압제인 푸라조신(1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-(2-푸로일)-피페라진 하이드로클로라이드)를 사용했다.

이 화합물을 사용하면 부작용인 심개항진에 의해 혈압강하가 수반된다. 이에 비해 본 발명에 따른 화합물은 심동지완작용을 나타내므로 심장이 원상복귀된다.

외생적으로 전달된 카테콜아민에 대한 승압반응은 본 화합물로서만이 적합하게 억제되는데 비해 대조화합물에서는 아드레나린 반응에 반전현상을 일으키는 α-감수기의 완전한 차단작용을 나타내었다.

따라서 시험된 일반식(Ⅰ) 화합물은 분리된 모르못트의 저정낭상에서 α-교감신경 억제작용이 나타나지 않으나 이에 비해 프라조신은 펜톨아민에 비할만한 강력한 α-교감신경억제작용을 나타내었다.

다음 표에서 n은 시험된 동물의 수를 의미한다.

[표 1]

다음 실시예는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제법을 설명한 것이다. 하기에 기술된 화합물의 구조는 원소분석 및 IR 및 ´H-n, NMR 스펙트럼에 의해서 입증되었다.

[실시예 1]

a) 에틸-0-(2,3-디하이드록시프로필)-아세토하이드록시메이트(참조 일반식(Ⅷ), 표 3))(제조공정 a에 의함)

실온에서 무수 에탄올 500ml에 금속나트륨 23g(1g 원자)을 녹인 용액에 에틸아세토 하이드록시메이트 103.1g(1몰)을 가하고 이 혼합물을 30분간 교반해준 다음 3-클로로프로판-1,2-디올(1.7몰) 188.8g을 적가해 준다. 이때 온도는 대략 45℃까지 상승한다.

환류로 3시간 동안 가열한 후 혼합물을 냉각시키고 침전된 염화나트륨을 여과해내고 여액은 감압하에 증발시킨다. 감압하에서 오일상 잔사를 획분증류하여 표제화합물을 얻는다.

수득량 : 114g(이론량의 64.5%)

비점 : 34℃(0.1mmHg)

C₁₇H₁₅NO₄(M.W=177.2)

b) 0-(2,3-디하이드록시프로필)-하이드록실아민 하이드로 클로라이트(참조 표 2)

상기 a)단개에서 제조된 에스테르 88.6g(0.5몰)을 에틸아세테이트 형태의 보호그룹을 제거하기 위해 2N 염산 500ml와 혼합한 다음 환류로 15분간 가열시킨다. 냉각후에 이 혼액을 감압하에 증발시키고 고체잔사는 이소프로판올로 재결정시킨다.

표제 화합물 67.1g(이론량의 93.4%)을 얻는다.

융점 : 87 내지 88℃

원소분석 : C₃H₁₀Cl NO₃(M.W=143.6)

계산치 : C25.10%, H7.02%, 24.69%, 9.76%

실측치 : C25.38%, 7.20%, 24.78%, 9.55%

[실시예 2]

a) 에틸-0-(3-페녹시-2-하이드록시프로필)-아세토하이드록시 메이트(참조 일반식 Ⅸ, 표 2)(제조공정 a)에 의함)

디메틸포름 아마이드 250ml에 에틸 아세토하이드록시메이트 51.5g(0.5몰)을 용해시키고 트리에틸아민 7ml를 가한 다음 1-페녹시-2,3-에폭시프로판 82.5g(0.55몰)과 교반하면서 혼합한다. 반응혼합물을 계속해서 50℃로 48시간 동안 교반해주고 다음 에폭사이드물질 7.5g(0.05몰)을 가해준다. 감압하에 용매를 증류하고 다시 감압하에서 오일상 잔사를 분획 증류하여 표제 화합물 108.5g을 얻는다(이론량의 85.7%).

비점 : 127 내지 129℃(0.07mmHg)

융점 : 41 내지 43℃, α_D ²⁰= 1.5109

원소분석 : C₁₃H₁₉NO₄(M.W=253.3)

계산치 : C 61.64%, H 7.56%, N 5.53%

실측치 ; C 61.86%, H 7.60%, N 5.44%

b) 0-(3-페녹시-2-하이드록시프로필)-하이드록실아민 하이드로클로라이드(참조 표 2)

상기 a)단계에서 얻은 에스테르 81.3g(0.32몰)을 2N 염산 320ml에 분산시키고 격렬하게 교반하면서 환류로 15분간 가열시킨다. 맑은 용액이 얻어지는데 이 용액을 냉각시키고 감압하에 증발 건조한다. 결정성 조혼합물을 끓는 온도에서 디에틸 에테르를 첨가한 에탄올로 침전이 생길때까지 재결정하여 표제화합물 66.8g(이론량의 95%)을 얻는다. 이 화합물은 138℃ 이상에서 가스를 방출하면서 분해된다.

원소분석 : C₉H₁₄CINO₃(M.W-219.7)

계산치 : C 49.21%, H 6.42%, Cl 16.14%M, N 6.38%

실측치 : C 49.09%, H 6.24%, Cl 16.20%, N 6.46%

[실시예 3]

0-[3-(3,4-디클로로페녹시)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민 하이드로클로라이드(참조 표 2)(제조공정 b)에 의함)

디메틸포름아마이드 100ml에 3,4-디클로로페놀 16.3g(0.1몰) 및 트리에틸아민 0.1g(0.1몰)을 녹인 용액에 에틸 0-(2,3-에폭시프로필)-아세토하이드록시메이트 15.9g(0.1몰)을 혼합하고 이 반응혼합물을 95 내지 100℃에서 40시간 동안 교반해준 다음 용매는 감압하에 증류해 버리고 잔사는 감압하에 분획 증류하여 에틸 0-[3-(3,4-디클로로페녹시)-2-하이드록시프로필] 아세토하이드록시메이트 26.2g(이론량의 81.3%)을 얻는다.

비점 : 178 내지 180℃(3mmHg).

하이드록실아민을 얻기 위하여 증류된 물질에 2N 염산 100ml를 가하고 환류로서 15분간 가열해준다.

냉각시킨 후 감압하에 증발, 건조시키고 고체잔사는 에탄올로 재결정시킨다.

수득량 : 16.4g(이론량 70%); 융점 152℃(분해)

원소분석 : C₉H₁₂Cl₃NO₃(M.W=288.6)

계산치 : C 37.46%, H 4.19%, Cl 36.86%, N 4.85%

실측치 : C 37.43%, H 4.29%, Cl 36.42%, N 4.83%

[실시예 4]

0-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-하이드록실아민 디하이드로클로라로이드(참조 표 2)(제조공정 b에 의함)

에틸 0-(2,3-에폭시프로필)-아세토하이드록시메이트 15.9g(0.1몰)을 에탄올 165ml에 녹이고 암모니아가스(25% 암모니아수 140ml)를 얼음으로 냉각시키면서 총용량이 166ml가 될 때까지 암모니아가스를 주입시켜 제조)로 강화시킨 암모니아수 166ml와 혼합한 다음 밀봉한 용기에 넣어 실온에서 17시간 동안 흔들어준다. 개봉하기전에 혼합물을 -30℃로 냉각하고 암모니아는 실온에서 부분적으로 휘발하게 방치해 둔다. 잔사는 감압하에 용매와 같이 증발시킨다. 오일상 잔사는 보호그룹을 제거하기 위하여 2N 염산 150ml를 혼합하여 끓는 온도에서 15분간 교반해 준다. 방치하여 냉각시키고 과량의 산은 감압하에 제거하고 고체잔사는 끓는 온도에서 디에틸에테르를 첨가한 에탄올로 침전이 생길때까지 재결정시킨다.

수득량 : 9.2g(이론량의 51.4%)

융점 : 155 내지 156℃(분해)

원소분석 : C₃H₁₂Cl₂N₂O₂(M.W=179.1)

계산치 : C 20.13%, H 6.76%, Cl 39.60%, N 15.65%

실측치 : C 20.23%, H 6.87%, Cl 39.61%, N 15.66%

이 화합물의 유리염기는 감압하에서 분해를 일으킴이 없이 증류해 낼 수 있다.

비점 100 내지 103℃(0.04mmHg)

[실시예 5]

0-[3-(4-모르폴리닐)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민 디하이드로클로라이드(참조 표 2)(제조공정 b)에 의함)

에틸 0-(2,3-에폭시프로필)-아세토하이드록시메이트 79.6g(0.5몰) 및 모르폴린 43.6g(0.5몰)을 n-프로판올 300ml에 녹이고 환류로 4시간 동안 가열한다. 방치하여 냉각시키고 알콜은 감압하에 증류해 버리고 잔사는 2N 염산 750ml와 혼합하고 혼합물을 격렬하게 교반해 주면서 15분동안 끓인 다음 감압하에 증발시키고 고체 조생성물은 디에틸에테르를 첨가한 메탄올로 끓는 온도에서 침전이 생성될 때까지 재결정시킨다.

수득량 : 12.27g(이론량의 90.5%)

융점 : 178 내지 180℃(분해)

원소분석 : C₇H₁₈Cl₂N₂O₃(M.W=249.1)

계산치 : C 33.75%, H 7.28% Cl 28.46%, N 11.24%

실측치 : C 33.54%, H 7.46% Cl 28.34%, N 11.04%

이와 동일한 화합물을 다량의 모르폴린 및 메틸 0-(2,3-에폭시프로필)-벤조하이드록시메이트와의 유사한 반응에 의하여 얻을 수 있는데 수득량은 이론량의 98%이다.

디하이드로클로라이드의 유기염기는 결정형태로 분리할 수 있다. 디이소프로필에테르로 재결정하면 융점은 80 내지 81℃가 된다.

원소분석 : C₁₇H₁₆N₂O₃(M.W=176.2)

계산치 : C 47.71%, H 9.15%, N 15.90%

실측치 : C 47.96%, H 9.35%, N 15.99%

[실시예 6]

0-[3-(1-이미다졸일)-2-하이드록시프로필]-하이드록실아민 디하이드로클로라이드(참조 표 2)(제조공정 b에 의함)

에틸 0-(2,3-에폭시프로필)-아세토하이드록시메이트 127.4g(0.8몰) 및 이미다졸 54.5g(0.8몰)을 디메틸포름아마이드 500ml에 녹인 용액에 트리에틸아민 15ml와 혼합한 다음 이 혼합물을 80℃에서 35시간 동안 교반한다. 감압하에 증발해서 얻은 오일은 4N 염산 500ml로 용해시키고 환류로 15분동안 가열한다.

다음 이 혼합물을 감압하에 증발, 건조시키고 잔사는 에탄올로 재결정시킨다.

수득량 : 129g(이론량의 70.1%), 융점 : 132℃.

원소분석 : C₆H₁₃Cl₂N₃O₂(M.W=230.1)

계산치 : C 31.32%, H 5.70%, Cl 30.82%, N 18.26%

실측치 : C 31.01%, H 5.92%, Cl 30.56%, N 18.04%

[실시예 7]

1,3-비스-아미노-옥시-2-하이드록시프로판 디하이드로클로라이드(참조 표 2)

에틸아세토하이드록시메이트 10.3g(0.1몰)에 실온에서 나트륨 2.3g(0.1g 원자)을 무수 메탄올 100ml에 녹인 용액을 가한다. 이 혼합물을 30분동안 교반해 주고 알콜은 감압하에 증류해 버린다. 여기에서 얻은 나트륨은 무수 디옥산 100ml에 부유시키고 15.9g(0.1몰)을 격렬하게 교반해주면서 적가한다. 환류로 3시간 동안 가열해주고 용매는 감압하에 제거한 다음 잔사는 물에 용해시킨다. 여기에서 얻은 알카리성 용액을 2N 염산으로 중화시키고 일반식(Ⅶ)(R⁴=CH₃와 R⁵=C₂H₅인 1,3-비스-(1-에톡시-에틸리덴-아미노-옥시)를 에틸아세테이트로 추출해낸다. 감압하에 유기상을 증발하고 황산나트륨으로 탈수시킨다. 오일상 잔사는 2N 염산 100ml로 용해시킨 후 환류로 15분간 끓인다. 감압하에 용매를 제거하고 고체잔사는 끓는 온도에서 디에틸에테로를 첨가한 에탄올로 현탁이 될 때까지 재결정시켜 표제의 화합물을 얻는다.

수득량 : 10g(이론량의 52%), 융점 155 내지 156℃

원소분석 : C₃H₁₂Cl₂N₂O₃(M.W=195.1)

계산치 : C 18.47%, H 6.20%, Cl 36.35%, N 14.36

실측치 : C 18.86%, H 6.48%, Cl 36.37%, N 14.07%

다음 표 2에 열거한 화합물은 제조공정 a) 및 /또는 b)에 따라서 유사하게 제조할 수 있다.

[표 2]

[표 3]

Claims (1)

1. 일반식(Ⅱ)의 하이드록심 산에스테르 및 이의 염을 일반식(Ⅲ)과 반응시켜 생성된 일반식(Ⅵ) 화합물에서 일반식

   

   의 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서 X는 다음 일반식의 그룹이고

   

   여기에서 R¹은 a) 수소원자, b)아미노그룹(X가 -OR¹잔기인 경우) C) 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹, d) 하나 이상의 할로겐원자 또는 탄소수 4 이하의 알킬, 알콕시, 할로겐오알킬그룹, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 니트로 또는 시아노그룹에 의해 임의로 치환된 하나 또는 두 개의 핵을 갖는 아릴그룹이고 R²및 R³는 같거나 다르며, 각기 a) 수소원자, b) 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹 또는 탄소수 3 내지 7을 함유하고 하나 이상의 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬그룹, c) 알킬 잔기내에 1 내지 4의 탄소원자를 갖고 알킬 잔기내에서는 하이드록시 그룹에 의해 아릴 잔기내에서는 하나 이상의 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로겐원자에 의해 임의로 치환된 아르알킬 또는 디알킬그룹, d) 하나 이상의 탄소수 4 이하를 갖는 알킬, 알콕시 또는 할로겐오알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 하나 또는 두 개의 핵을 갖는 아릴그룹, e) 하이드록시 그룹(R²및 R³의 하나가 수소인 경우) f) R²및 R³는 이들이 부착된 질소원자와 함께 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 7원의 포화된 환이고 이 환은 산소, 황 또는 질소원자에 의해 임의로 차단되어 있거나, 또는 g) R²및 R³는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 4 이하인 질소원자를 함유하고 벤젠환 또는 우라실환으로 임의로 환을 이룬 5원 헤테로방향족 환이고 R⁴는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹 또는 하나 이상의 탄소수 2까지인 알킬 또는 알콕시그룹 또는 할로겐원자에 의해 임의로 치환된 하나 또는 핵을 갖는 아릴그룹이고 R⁵는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이고 R⁶는 상기 X에서 정의된 바와 같거나 다음 일반식의 그룹이고

   

   (여기에서 R⁴및 R⁵는 상기에서 정의된 바와 같음.)

   Y는 다음 일반식(Ⅴ)의 그룹이고

   

   여기에서 Z는 할로겐원자 또는 반응성 설폰산이다.