CZ281164B6 - Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který obsahuje tyto sloučeniny - Google Patents
Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který obsahuje tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281164B6 CZ281164B6 CS903425A CS342590A CZ281164B6 CZ 281164 B6 CZ281164 B6 CZ 281164B6 CS 903425 A CS903425 A CS 903425A CS 342590 A CS342590 A CS 342590A CZ 281164 B6 CZ281164 B6 CZ 281164B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- phenyl
- imino
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Popisují se nové sloučeniny vzorce I, ve kterých R.sub.1.n. znamená 1-piperazinylovou skupinu, 1, 2, 3, 6 - tetrahydro - 1 - pyridylovou skupinu nebo piperidinoskupinu, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě dále substituovány, R.sub.2.n. znamená polyfluoralkoxyskupinu a n znamená číslo 2 nebo 3, jakož i jejich adiční soli a anorganickými nebo organickými kyselinami. Dále se popisuje způsob výroby těchto sloučenin a farmaceutický přípravek s jejich obsahem vhodný pro léčení stavů, kde je žádoucí inhibice glutamátu.
ŕ
Description
Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který obsahuje tyto sloučeniny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů 2-imino-3-hetero-cyklylalkylbenzothiazolinu, způsobu výroby těchto sloučenin a jejich použití jako účinných složek léčiv.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentovém spisu EP 50551 se jakožto sloučeniny, které lze označit jako příbuzné, popisují 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazoly, které mají antikonvulzivni, anxiolytické a hypnotické účinky.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu obecného vzorce I
ve kterém znamená 1-piperazinylovou skupinu, substituovanou v poloze 4
a) fenylovou skupinou,
b) fenylovou skupinou, substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
c) fenylalkylovou skupinou,
d) pyridylovou skupinou nebo
e) pyrimidinylovou skupinou;
dále znamená 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou substituovanou alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, dále znamená piperidinoskupinu, která je substituovaná v poloze 4 fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
-1CZ 281164 B6
R2 znamená polyfluoralkoxyskupinu, n znamená číslo 2 nebo 3, jakož i jejich soli, které mají cenné farmakologické vlastnosti. Shora definované a v další části uváděné alkylové skupiny a alkoxyskupiny, jakož i alkylové a alkoxylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci. Polyfluoralkoxyskupinami se rozumí výhodně trifluormethoxyskupina, pentafluorethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina nebo 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina. Atomy halogenu jsou výhodně atomy fluoru, chloru a bromu.
Vynález se rovněž týká adičních solí sloučenin vzorce I s minerálními kyselinami nebo s organickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat hydrolýzou sloučenin obecného vzorce II
N-CO-CF} (II) , ve kterém mají významy uvedené pod vzorcem I.
Uvedená uhličitanu uhličitanu vody a alkoholu, hydrolýza se zpravidla provádí působením báze, jako alkalického kovu, výhodně uhličitanu sodného nebo draselného, nebo koncentrovaného amoniaku, ve směsi při teplotě kolem 20 “C.
Sloučeniny obecného vzorce II lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce III
(III) , ve kterém
R2 a n mají významy uvedené pod vzorcem I a
R3 znamená reaktivní skupinu jako methansulfonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu,
-2CZ 281164 B6 (IV), s aminem obecného vzorce IV
NHR-l ve kterém
R-^ má stejné významy jako pod vzorcem I.
Tato reakce se provádí zpravidla v inertním rozpouštědle, jako v aromatickém rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, xylenu nebo v dimethylformamidu, při teplotách mezi 20 ’C a teplotou varu rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V
(V), ve kterém
R2 a n mají významy uvedené pod vzorcem I, s methansulfonylchloridem nebo s p-toluensulfonylchloridem, bud v inertním rozpouštědle, jako v aromatickém uhlovodíku, například v benzenu, toluenu nebo xylenu, nebo v chlorovaném rozpouštědle, například v chloroformu, methylenchloridu, v přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, při teplotě kolem 20 °C, nebo v pyridinu při teplotě kolem 0 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce V lze získat reakcí ethylesteru trifluoroctové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI (CH2)n-OH ve kterém r2 a n maj í významy uvedené pod vzorcem I.
(VI) ,
-3CZ 281164 B6
Uvedená reakce se zpravidla provádí v alkoholu, například v methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti terciární báze, jako triethylaminu, při teplotě kolem 20 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit reakcí halogenderivátu obecného vzorce VII
Hal - (CH2)n - OH (VII), ve kterém n má význam uvedený pod vzorcem I a
Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu nebo atom chloru, s 2-amino-6-polyfluoralkoxybenzothiazolem.
Tato reakce se provádí v alkoholu, výhodně v ethanolu nebo methanolu, při teplotě varu rozpouštědla.
2-Amino-6-polyfluoralkoxybenzothiazoly lze připravit za použití nebo za přizpůsobení metody, kterou popsali L. M. Yagupol'skii a další, Žur. Obšč. Chimii, 33(7), 2301 (1963).
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž připravovat reakcí bromu a thiokyanatanu alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce VIII
ve kterém , R2 a n mají významy uvedené pod vzorcem I.
Tato reakce se výhodně provádí v kyselině octové při teplotách kolem 20 °C.
Jako thiokyanatanu alkalického kovu se výhodně používá thiokyanatanu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce VIII lze získat reakcí aminu obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce IX N (CH2)n’°R5
-4CZ 281164 B6 ve kterém
R2 a n mají stejné významy jako pod vzorcem I a
R4 a R5 znamenají p-toluensulfonylovou skupinu.
Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, v prostředí inertního rozpouštědla, jako dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí mezi 50 °C a 100 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno získat působením chloridu p-toluensulfonové kyseliny na sloučeninu obecného vzorce X
ve kterém
R2 a n mají stejné významy jako pod vzorcem I.
Tato reakce se zpravidla provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jako v chlorovaném rozpouštědle, například v chloroformu, methylenchloridu, při teplotě mezi 0 °C a 30 C.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno získat reakcí 4-polyfluoralkoxyanilinu se sloučeninou obecného vzorce VII.
Tato reakce se provádí zpravidla při teplotách mezi 100 ’C a 170 ’C.
Reakční směsi získané různými výše popsanými postupy se potom zpracuji klasickými fyzikálními metodami (odpařením, extrakcí, destilací, krystalizací, chromatografováním atd.), nebo chemickými metodami (tvorbou solí atd.).
Sloučeniny vzorce I ve formě volné báze lze popřípadě převádět na adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami působením kyseliny v prostředí organického rozpouštědla, jako alkoholu, acetonu, etheru nebo chlorovaného uhlovodíku.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli se vyznačují zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Uvedené sloučeniny působí proti křečím vyvolaným glutamátem a lze je proto používat k léčení nebo k prevenci konvulzivních stavů, schizofrenních stavů, a zejména deficitních forem schizofrenie, dále spánkových poruch, stavů spojených s mozkovou ischémií, jakož i při neurologických potížích, které mají souvislost s přítomností glutamátu, jako je Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofické laterální sklerózy, jakož i olivopontocerebelární atrofie.
Účinnost sloučenin vzorce I na křeče vyvolané glutamátem byla stanovena modifikovanou metodou I. P. Lapina, J. Neural.
-5CZ 281164 B6
Transmission, Vol. 54, 229-238 (1982); injekce glutamátu intracerebroventrikulární cestou se aplikuje modifikovanou technikou, kterou popsali R. Chermat a P. Simon, J. Pharmacol (Paříž), Vol.
6, 489-492 (1975). Jejich DEcq je zpravidla nižší než 10 mg/kg, jak ukazuje dále uvedená tabulka:
Tabulka
| Sloučenina z příkladu | ED50 (mg/kg) |
| 1 | 3 |
| 2 | 10 |
| 3 | 4,6 |
| 4 | 10 |
| 5 | 8,3 |
| 6 | 10 |
| 7 | 10 |
| 8 | 2,2 |
| 9 | 3,5 |
| 10 | 2,5 |
| 11 | 3,8 |
| 12 | 2,3 |
| 13 | 5 |
| 14 | 3 |
| 15 | 6,3 |
| 16 | 10 |
| 17 | 8,5 |
| 18 | 3,2 |
Sloučeniny vzorce I se vyznačují nízkou toxicitou. Jejich hodnota DL50 je vyšší než 15 mg/kg u myši při i.p. aplikaci.
Pro lékařské použití je možno sloučeniny vzorce I používat jako takové nebo v podobě farmaceuticky použitelných solí, tj . solí, které při aplikovaných dávkách nejsou toxické.
Jako příklady farmaceuticky použitelných solí lze uvést adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou acetáty, propionáty, sukcináty, benzoáty, fumaráty, maleáty, oxaláty, methansulfonáty, isothionáty, theofyllinacetáty, salicyláty, fenolftalináty, methylen-bis-beta-oxynaftoáty, hydrochloridy, sulfáty, nitráty a fosfáty.
Následujícími příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Přiklad 1
1,3 g 3-/2-[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu, rozpuštěného ve směsi 19 ml 7% vodného roztoku uhličitanu draselného a 32 ml methanolu, se míchá při teplotě přibližně 20 °C po dobu 4 hodin.
-6CZ 281164 B6
Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) a zbytek se vyjme 300 ml destilované vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 200 ml diethyletheru, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla. Po převedení na trihydrochlorid přidáním 4,2N etherického chlorovodíku v acetonu se získá 0,73 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání přibližné 230 °C.
3-/2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolin lze připravit následujícím postupem:
směs 4,52 g 2-(2-trifluoracétylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 100 ml toluenu a 6,9 g (2-pyridyl)piperazinu se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se reakční směs ochladí na teplotu 4 °C a odstředí se. Toluenový filtrát se odpaří za sníženého tlaku a takto získaný zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 1,3 g 3-/2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 132 °C.
2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylester methansulfonové kyseliny se může připravit následujícím způsobem:
6,9 g triethylaminu se postupné přidá ke směsi 120 ml methylenchloridu, 7,34 g chloridu methansulfonové kyseliny a 12 g
2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu. Po 1 hodině míchání při teplotě kolem 20 ’C, se reakční směs ochladí na teplotu 10 ’C, zfiltruje, promyje 20 ml ochlazeného methylenchloridu a vysuší se při' teplotě 40 ’C za sníženého tlaku. Získá se 10 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny o teplotě tání 145 °C. Druhý podíl 2,7 g produktu se získá promytim filtrátu 100 ml vody, vysušením síranem hořečnatým, zahuštěním až na objem 50 ml, ochlazením na teplotu 5 ’C a odstředěním.
2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanol se může připravit následujícím způsobem:
20,7 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu, 9,8 g ethylesteru trifluoroctové kyseliny a 16,1 ml triethylaminu se míchá ve 100 ml ethanolu po dobu 22 hodin při teplotě kolem 20 ’C. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku se takto získaný zbytek čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 19,2 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu o teplotě táni 144 °C.
2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)-ethanol je možno připravit následujícím postupem:
9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu a 10 g 2-bromethanolu ve 30 ml absolutního ethanolu se zahřívá po dobu 95 hodin na teplotu varu. Reakční směs se poté ochladí na teplotu asi
-7CZ 281164 B6
C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se 100 ml diethyletheru. Získá se 6,4 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzo-thiazolinylJethanolu o teplotě tání 219 ’C.
2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol se může připravit metodou, kterou popsal L. M. Yagupďskii a další, ž. obšč. chimii 33(7), 2301 (1963).
Příklad 2
Postupem popsaným v přikladu 1, avšak za použití 0,9 g 3-/2-[ 4-(4-methylfeny)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu v 18 ml methanolu a 14 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu se získá 0,7 g 2-imino-3-/2-[4-(4-methyl-fenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 120 “C.
3-/2-(4-(4-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolin se může připravit následujícím způsobem;
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak za použití 4,52 g
2- (2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzo-thiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 15D ml toluenu a 5,29 g
4-(4-methylfenylJpiperazinu. Po chromátografickém čištěni na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 98 : 2 jako elučního činidla se získá 0,9 g
3- /2-(4-(4-methylfenyl)-1-piperazinyl1ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluor-methoxybenzothiazolinu.
Příklad 3
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak za použití 5,88 g
2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzo-thiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 200 ml toluenu a 6,87 g
4-(2-methylfenyl)piperazinu. Po 2 hodinách varu reakční směsi pod zpětným chladičem se směs zfiltruje a toluenový filtrát se odpaří za sníženého tlaku. K takto získanému zbytku se přidá 100 ml methanolu a 20 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě kolem 20 ’C. Alkohol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 jako elučního činidla a poté směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50 jako elučního činidla. Takto se získá 1,8 g 2-imino-3-/2-[4-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 135 “C.
Příklad 4
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak za použití 3,8 g 3-(2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-trifluoracetyl-imino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu ve 20 ml methanolu a 10 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu. Po chromatografickém čištění na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu
-8CZ 281164 B6 a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50 jako elučního činidla se přidá 4,2N roztok etherického chlorovodíku. Získá se 2,5 g hydrochloridu 3-[2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-imino-6-trifluor-methoxybenzothiazolinu o teplotě tání 230 ’C.
3-[2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-trifluor-acetylimino-
6-trifluormethoxybenzothiazolin se může připravit následujícím způsobem:
Postupuje se jako v příkladu 1 za použití 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 120 ml toluenu a 7 g 4-benzylpiperazinu. Po chromatografickém čištění na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 50 : 50 jako elučního činidla se získá 3,8 g 3-[2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu.
Příklad 5
Postupuje se jako v přikladu 1 za použití 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 150 ml toluenu a 6,5 g 4-(2-pyrimidinyl)piperazinu. Reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem a po filtraci se toluenový filtrát odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku po odpaření toluenu se přidá 100 ml methanolu a 20 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu. Po 2 hodinách míchání při teplotě kolem 20 °C se methanol odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získaná sloučenina se převede na trihydrochlorid přidáním 4,2N roztoku etherického chlorovodíku. Získá se 1,13 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 270 ’C.
Příklad 6
3,6 g roztoku hydrochloridu 3-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu ve směsi 45 ml 7% vodného roztoku uhličitanu draselného a 150 ml methanolu se míchá po dobu 4 hodin při teplotě kolem 20 °C. Po zahuštění reakční směsi do sucha se zbytek vyjme 100 ml destilované vody a organická fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu, ethylacetátový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a potom se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po vzniku dihydrochloridu přidáním 4 ml 4,2N roztoku etherického chlorovodíku v ethylacetátu se vyloučená sraženina překrystaluje ze směsi absolutního ethanolu a diethyletheru v poměru 50 : 50 (objem/- objem). Získá se 1,6 g dihydrochloridu 2-imino-3-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě táni 260 °C.
Hydrochlorid 3-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu se může připravit následujícím postupem:
-9CZ 281164 B6
4,4 g 3-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)propylesteru p-toluensulfonové kyseliny, 1,44 g
N-fenylpiperazinu a 0,68 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 19 hodin. Potom se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,95 kPa), zbytek po odpaření se vyjme 100 ml vody (destilované) a organická fáze se extrahuje 50 ml dichlormethanu. Po vysušení organické fáze síranem hořečnatým a po zahuštění k suchu za sníženého tlaku se k získanému olejovitému zbytku přidá 15 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklý hydrochlorid se vyloučí přidáním 15 ml destilované vody. Získá se 4,0 g hydrochloridu 3-(3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 238 ’C.
3-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)propylester p-toluensulfonové kyseliny se může připravit následujícím postupem:
g 3-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)propanolu se postupně přidá k roztoku 10,8 g p-toluensulf onylchloridu ve 200 ml pyridinu, ochlazenému na teplotu 0 °C. V reakci se pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě 5 °C, načež se reakční směs udržuje ochlazováním na teplotě 6 až 7 ’C po dobu 15 hodin. Po přidání 2 litru destilované vody se směs extrahuje 200 ml ethylacetátu, ethylacetátový extrakt se dvakrát promyje vždy 50 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 6,7 g 3-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)propylester p-toluensulfonové kyseliny o teplotě táni 139 ’C.
3-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)propanol se může připravit následujícím způsobem:
24,8 g 3-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)- propanolu, 14,2 g ethylesteru trifluoroctové kyseliny a 8,6 g triethylaminu se míchá ve 250 ml absolutního ethanolu po dobu 24 hodin při teplotě kolem 20 ’C, potom se ochladí na teplotu 0 až 5 ’C a vyloučená sraženina se potom odfiltruje a vysuší. Získá se 28,2 g 3-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)propanolu o teplotě tání 144 °C.
3-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)propanol se může připravit následujícím způsobem:
g 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu a 65 ml 3-brompropanolu ve 25 ml absolutního ethanolu se zahřívá po dobu 72 hodin na teplotu varu. Reakční směs se potom ochladí na teplotu kolem 20 °C. Získaný olej se poté vyjme 1 litrem destilované vody a organická fáze se třikrát extrahuje vždy 200 ml dichlormethanu. Po vysušeni síranem hořečnatým a po zahuštění filtrátu k suchu za sníženého tlaku se surový produkt čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 25 g 3-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)propanolu o teplotě tání 106 ’C.
-10CZ 281164 B6
Příklad 7
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak za použití 1 g 3-/2-(4-(m-tolyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu ve 30 ml methanolu a 15 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu. Po chromatografickém čištění na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50 jako elučního činidla se k eluátu přidá 4,2N roztok etherického chlorovodíku. Získá se 0,6 g hydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(m-tolyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání asi 250 °C.
3-/2-[4-(m-tolyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolin se může připravit následujícím způsobem:
Postupuje se jako v příkladu 1 za použití 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 150 ml toluenu a 5,29 g 4-(3-methylfenyl)piperazinu. Po chromatografickém čištění na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70 : 30 jako elučního činidla se získá 1 g 3-/2-(4-(m-tolyl)-1-piperazinyl]ethyl-2-trifluoracetyl-imino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu.
Příklad 8
Ke směsi 2,62 g 4-fenyl-l-[2-(4-trifluormethoxyanilino)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 2,8 g thiokyanatanu draselného v 50 ml kyseliny octové se po kapkách přidá roztok 1,15 g bromu v 15 ml kyseliny octové při teplotě kolem 20 °C. Po obvyklém zpracováni se získá 0,67 dihydrochloridu 2-imino-3-[2-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)ethyl]-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě táni 256 °C.
4-fenyl-l-(2-(4-trifluormethoxyanilino)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin lze připravit následujícím způsobem:
Směs 5,56 g N-p-toluensulfonyl-2-(4-trifluormethoxyanilino)ethylesteru p-toluensulfonové kyseliny, 1,84 g 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 0,97 g hydrogenuhličitanu sodného v 95 ml dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin na teplotu 80 ’C. Po obvyklém zpracování se získá 2,62 g 4-fenyl-l-[2-(4-trifluormethoxyanilino)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridinu ve formě olejovitého produktu, který se jako takový používá pro další reakci.
N-p-toluensulfonyl-2-(4-trifluormethoxyanilino)ethylester p-toluensulfonové kyseliny se může připravit následujícím způsobem:
5,0 g 2-(4-trifluormethoxyanilino)ethanolu a 6,35 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, ochlazeného na teplotu 0 °C, se postupně přidá k 8,6 g p-toluensulfonylchloridu. Reakce se nechá probíhat po dobu 2 hodin při teplotě přibližně 20 °C, načež se reakční směs třikrát promyje vždy 50 ml destilované vody, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a filtrát se zahusti za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po přidání 50 ml absolutního ethanolu se vzniklá sraženina odfiltruje. Získá se 7,3 g N-p-toluen
-11CZ 281164 B6 sulfonyl-2-(4-trifluormethoxyanilino)ethylester p-toluensulfonové kyseliny o teplotě tání 88 °C.
2-(4-trifluormethoxyanilino)ethanol se může připravit následujícím způsobem:
88,5 g 4-trifluormethoxyanilinu a 31,2 g 2-bromethanolu se zahřívá na teplotu 160 ’C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení reakční směsi na teplotu asi 20 ’C se reakční směs vyjme 200 ml dichlormethanu, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografickém čištění na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40:60 jako elučního činidla se získá 26,8 g
2-(4-trifluormethoxyanilino)ethanolu ve formě oranžového oleje.
Příklad 9
1,1 g hydrochloridu 3-[2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu, rozpuštěného ve směsi 5 ml 7% vodného roztoku uhličitanu draselného a 100 ml methanolu, se míchá při teplotě kolem 20 ’C po dobu 5 hodin. Reakční směs se pak přidá k 200 ml destilované vody a organická fáze se třikrát extrahuje vždy 150 ml diethyletheru, etherický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahusti se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Přidáním 0,45 ml 4,2N roztoku etherického chlorovodíku ve 30 ml ethylacetátu se vytvoří hydrochlorid. Získá se 0>8 g hydrochloridu 2-imino-3-[2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 230 °C.
Hydrochlorid 3-(2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu se může připravit následujícím způsobem:
6,5 g 2-(2-trifluoracetylimíno-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru p-toluensulfonové kyseliny, 2,2 g N-fenylpiperazinu a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného v 80 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 ’C po dobu 19 hodin. Potom se reakční směs smísí s přídavkem 300 ml destilované vody a organická fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Po vysušení síranem hořečnatým a po zahuštění za sníženého tlaku se k získanému olej ovitému zbytku přidá 20 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý hydrochlorid se vysráží přidáním 20 ml ethanolu. Získá se 1,1 g hydrochloridu 3-[2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 204 ’C.
2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylester p-toluensulfonové kyseliny se může připravit následujícím způsobem:
19,3 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu se postupně přidá k roztoku 19,7 g p-toluensulfonylchloridu ve 120 ml pyridinu, ochlazenému na teplotu 0 ’C. Reakce se nechá probíhat po dobu 1 hodiny při teplotě 10 až 15 °C. Potom se reakční směs přidá k 500 ml destilované vody, organická fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Po promytí dvakrát 50 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, poté
-12CZ 281164 B6 dvakrát 50 ml destilované vody, vysušení síranem horečnatým a zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 14,1 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu o teplotě tání 143 ’C.
2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanol se může připravit následujícím způsobem:
20,7 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu, 9,8 g ethylesteru trifluoroctové kyseliny a 16,1 ml triethylaminu se míchá ve 100 ml ethanolu po dobu 22 hodin při teplotě kolem 20 C. Po zahuštění za sníženého tlaku se získaný zbytek čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 19,2 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu o teplotě tání 144 C.
2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanol se může připravit následujícím způsobem:
9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu a 10 g 2-bromethanolu ve 30 ml absolutního ethanolu se zahřívá po dobu 95 hodin k varu. Reakční směs se potom ochladí na teplotu asi 20 C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se 100 ml diethyletheru. Získá se 6,4 g hydrobromidu 2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu o teplotě tání 219 ’C.
2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol se může připravit metodou, kterou popsali L. M. YAGUPOL'SKII a další, Ž. obščij chimii, 33(7), 2301 (1963).
Příklad 10
1,53 g hydrochloridu 3-/2-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]~ ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu, 33 ml methanolu a 21 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve směsi 2 objemových dílů methanolu a 5 objemových dílů vody se míchá po dobu 4 hodin při teplotě přibližné 20 °C. Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a potom se extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a potom se k ní přidá v nadbytku alkoholický roztok chlorovodíku. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se etherem, vysuší se při teplotě 50 ’C za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,05 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-(4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě táni 240 °C.
Hydrochlorid 3-/2-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu se může připravit následujícím způsobem:
Směs 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny, 120 ml toluenu a volné báze, uvolněné z 10,56 g dihydrochloridu 4-pmethoxyfenylpiperazinu, se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí na teplotu +4 ’C a zfiltruje se. Toluenový filtrát se odpaří za sníženého tlaku a potom se k odparku přidá 45 ml 1,2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
-13CZ 281164 B6
Hydrochlorid se vyloučí ve formě amorfního produktu, který se pak triturací a 50 ml ethanolu nechá vykrystalovat. Po odfiltrování, promyti 15 ml ethanolu a po vysušení při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 1,7 g hydrochloridu 3-/2-(4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu.
2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylester methansulfonové kyseliny se může připravit následujícím postupem:
6,9 g triethylaminu se postupně přidá ke směsi 120 ml methylenchloridu, 7,34 g chloridu methansulfonové kyseliny a 12 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethanolu. Po 1 hodině míchání při teplotě kolem 20 ’C se reakční směs ochladí na teplotu 10 ’C, zfiltruje se, produkt se promyje 20 ml ochlazeného methylenchloridu, vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 40 C. Získá se 10 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny o teplotě tání 145 ’C. Další podíl produktu o hmotnosti
2,7 g se získá promytím filtrátu 100 ml vody, vysušením síranem hořečnatým, zahuštěním až na objem 50 ml, ochlazením na teplotu 5 ’C a potom odfiltrováním.
Příklad 11
Postupuje se jako v příkladu 9, avšak za použití 1,4 g hydrochloridu 3-/2-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-piperazinylJethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu ve 30 ml methanolu a 19 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu. Získá se 0,97 g trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 250 ’C.
Hydrochlorid 3-/2-(4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu se může připravit následujícím způsobem:
Postupuje se jako v příkladu 9, avšak za použití 4,3 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzo-thiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny, 70 ml toluenu a báze, uvolněné ze 14 g dihydjrochloridu 4-( 3,4-dimethoxyfenyl )piperazinu. Získá se 1,45 g požadovaného hydrochloridu o teplotě tání 260 C.
Příklad 12
Postupuje se jako v příkladu 9, avšak za použití 1,7 g hydrochloridu 3-/2-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu, 36 ml methanolu a 21 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném methanolu. Získá se dihydrochlorid 3-/2-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-imino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 260 ’C.
Hydrochlorid 3-/2-(4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu se může
-14CZ 281164 B6 připravit následujícím způsobem:
Postupuje se jako v přikladu 9, avšak za použití 9 g 4-(4-fluorfenyl)piperazinu, 70 ml toluenu a 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny. Získá se 1,7 g produktu o teplotě tání 240 °c.
Příklad 13
Postupuje se jako v příkladu 9, avšak za použití 1,40 g
3-/2-[4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu, 30 ml methanolu a 19 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném methanolu. Získá se 0,9 g dihydrochloridu 3-/2-[4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-
-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinu o teplotě tání 270 C.
3-/2-[4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolin se může připravit následujícím způsobem:
Směs 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny, 70 ml toluenu a báze, uvolněné z 13,45 g dihydrochloridu 4-(4-chlorfenyl)piperazinu se zahřívá po dobu 1 hodiny a 15 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 10 ’C se vyloučená sraženina odfiltruje, toluenový filtrát se zahusti a potom se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50 : 50 jako elučniho činidla. Po překrystalování z 50 ml ethanolu se získá 1,4 g produktu o teplotě tání 165 ’C.
Příklad 14
K 3,0 g 4-fenyl-l-[2-(4-trifluormethoxyanilino)ethyl]piperidinu a 3,2 g thiokyanatanu draselného ve 25 ml octové kyseliny se po kapkách přidá 1,3 g bromu, rozpuštěného v 15 ml octové kyseliny při teplotě přibližně 20 °C. Potom se reakční směs udržuje po dobu 18 hodin při této teplotě. Poté se přidá 100 ml destilované vody, reakční směs se zneutralizuje 30% roztokem uhličitanu sodného a organická fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu, ethylacetátový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Takto získaný zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučniho činidla. Získaný produkt se převede na dihydrochlorid přidáním 4 ml 4,2N etherického chlorovodíku ve 30 ml ethylacetátu. Získá se 2,4 g dihydrochloridu 2-imino-3-[2-(4-fenylpiperidino)ethyl]-6-trifluormethoxybenzothiazolinu, sublimujícího při teplotě kolem 220 “C.
4-fenyl-l-[2-(4-trifluormethoxyanilino)ethylJpiperidin se může připravit následujícím způsobem:
Směs 7,2 g N-p-toluensulfonyl-2-(4-trifluormethoxyanilino)ethylesteru p-toluensulfonové kyseliny, 4,9 g 4-fenylpiperidinu a 2,4 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml dimethylformamidu se
-15CZ 281164 B6 zahřívá 18 hodin na teplotu 80 ’C. Po ochlazení na teplotu přibližné 20 ’C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (0,95 kPa). Zbytek se promyje dvakrát vždy 30 ml vody a potom se rozpustí v 50 ml ethanolu a ethanolický roztok se znovu zahustí za sníženého tlaku. K surovému produktu se přidá 30 ml chlorovodíkové kyseliny (37%) ve směsi 30 ml kyseliny octové a 20 ml destilované vody. Potom se směs zahřívá 3 hodiny k varu. Po ochlazení na teplotu přibližně 20 °C a přidáni 100 ml destilované vody se vodný roztok zneutralizuje přidáním 30% roztoku uhličitanu sodného a organická fáze se extrahuje ethylacetátem. Získá se 4,0 g 4-fenyl-l-[2-(4-trifluormethoxyanilino)ethyl]piperidinu ve formě olejovitého surového produktu, který se používá pro další reakci.
N-p-toluensulfonyl-2-(4-trifluormethoxyanilino)-ethylester p-toluensulfonové kyseliny se může připravit následujícím postupem:
K 5,0 g 2-(4-trifluormethoxyanilino)ethanolu s 6,35 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0 ’C postupně přidá 8,6 g p-toluensulfonylchloridu. Reakce se nechá probíhat 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °C, načež se reakční směs třikrát promyje vždy 50 ml destilované vody a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa). Po přidání 50 ml absolutního ethanolu se vyloučená sraženina odfiltruje. Získá se 7,3 g N-p-toluensulfonyl-2-(4-trifluormethoxyanilino)ethylesteru p-toluensulfonové kyseliny o teplotě tání 88 ’C.
2-(4-trifluormethoxyanilino)ethanol se může připravit následujícím způsobem:
88,5 g 4-trifluormethoxyanilinu a 31,2 g 2-bromethanolu se zahřívá na teplotu 160 ’C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu přibližně 20 °C se reakční směs vyjme 200 ml dichlormethanu, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Po chromátografickém čištění na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 40 : 60 se získá 26,8 g 2-(4-trifluormethoxyanilino)ethanolu ve formě oranžového oleje.
Příklad 15
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak za použiti 0,6 g 3-/2-(4-(2-fluorfeny1)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu, 20 ml methanolu a 10 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu. Po přidání 4,2N etherického chlorovodíku se získá 0,335 g dihydrochloridu 2-imino-3-/2-(4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 260 ’C.
3-/2-(4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolin se může připravit následujícím způsobem:
Postupuje se jako v přikladu 1 při přípravé 3-/2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluor-16CZ 281164 B6 methoxybenzothiazolinu za použiti 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny v 70 ml toluenu a 9 g 4-(2-fluorfenyl)piperazinu. Po chromatografickém čištění na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 0,6 g
3-/2-(4-(2-fluorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu.
Přiklad 16
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak za použití 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 120 ml
4-(3-chlorfenyl)piperazinu. Po 2 chladičem se toluenový filtrát a k získanému odparku po odpaření nolu a 10 ml 7% roztoku uhličitanu Směs se míchá při teplotě kolem 20 ženého tlaku a zbytek se silikagelu za použití směsi vém poměru 95 : 5 a poté ethylacetátu jako
Po přidání 4,2N roztoku etherického chlorovodíku se získá 0,9 trihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(3-chlorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 260 °C.
toluenu a 7,8 g hodinácn varu pod zpětným odpaří za sníženého tlaku toluenu se přidá 100 ml methadraselného ve vodném alkoholu. °C. Methanol se odpaří za sníchromatografováním na sloupci čistí dichlormethanu a methanolu v objemoelučního činidla.
g
Příklad 17
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak za použití 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 120 ml toluenu a 6,7 g
4-(3-fluorfenyl)piperazinu. Po 2 hodinovém varu reakční směsi pod zpětným chladičem se toluenový filtrát odpaří za sníženého tlaku a k odparku po odpaření toluenu se přidá 100 ml methanolu a 20 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu. Po 2 hodinách mícháni při teplotě kolem 20 ’C se methanol odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čisti chromatografováním na sloupci silikagelu za použiti směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 a poté ethylacetátu jako elučního činidla. Po přidání 4,2N roztoku etherického chlorovodíku se získá 1 g dihydrochloridu 2-imino-3-/2-[4-(3-fluorfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 270 ’C.
Přiklad 18
Postupuje se jako v příkladu 1, avšak za použití 1,8 g hydrochloridu 3-/2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu ve 39 ml methanolu a 23 ml 7% roztoku uhličitanu draselného ve vodném alkoholu.
Po chromatografickém čištění na sloupci silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla a po přidání 4,2N roztoku etherického chlorovodíku se získá 1,2 g trihydrochloridu 2-imino-3/2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 210 °C.
-17CZ 281164 B6
Hydrochlorid 3-/2-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinylJethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu se může připravit následujícím způsobem:
Postupuje se jako v příkladu 1 za použití 4,52 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)ethylesteru methansulfonové kyseliny ve 120 ml toluenu a 7,7 g 4-(2-methoxyfenyl )piperazinu. Po přidání 4,2N roztoku etherického chlorovodíku se získá 1,8 g hydrochloridu 3-/2-[4-(2-methoxyfe.nyl)-l-piperazinyl]-ethyl/-2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxybenzothiazolinu o teplotě tání 230 C.
Vynález se rovněž týká léčiv, tvořených sloučeninou vzorce I nebo solí takové sloučeniny jako takových, nebo v podobě směsi, ve které je účinná složka obsažena společné s jinou farmaceuticky snášenlivou látkou, která může být buď inertní nebo fyziologicky účinná. Léčiva podle vynálezu se mohou aplikovat perorálně, parenterálné, rektálně nebo místně.
Jako pevných přípravků pro perorální podání je možno používat tablet, pilulek, prášků, želatinových kapslí nebo granulí. V těchto přípravcích je účinná látka podle vynálezu smísena s jedním nebo s větším počtem inertních ředidel, jako jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý.
Tyto přípravky mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidlo, jako například jednu nebo několik kluzných látek, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo mastek, barviva, povlakové prostředky (pro dražé) nebo laky.
Jako kapalné přípravky pro perorální podání lze používat roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry s obsahem inertních ředidel, jako jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto přípravky mohou ještě obsahovat další látky než jsou ředidla, jako jsou například změkčovadla, sladidla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizátory.
Sterilními prostředky pro parenterální aplikaci mohou být výhodné sterilní roztoky vodné nebo nevodné povahy, suspenze nebo emulze. Nosným prostředím může být voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injektovatelné organické estery, například ethylester olejové kyseliny a jiná vhodná organická rozpouštědla.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné látky, jako změkčovadla, látky pro isotonické prostředí, emulgátory, dispergačni prostředky a stabilizátory. Sterilizaci lze provádět více způsoby, například filtrací tím, že se přidá sterilizační prostředek, dále ozářením nebo zahříváním. Je rovněž možné připravit pevné sterilní prostředky pro zředění těsné před použitím pomocí sterilní vody nebo jiným sterilním rozpouštědlem, vhodným pro injekce.
Přípravky pro rektální podání jsou čípky a rektální kapsle, které kromě účinné látky obsahuji jako nosné prostředí kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
-18CZ 281164 B6
Po místní podání je možno použít například krémů, pomád, lotionů, kollyrií, kollutorii, nosních kapek nebo aerosolů.
V lidském lékářstvi je možno uvedené přípravky používat k léčení a k prevenci křečových stavů, schizofrenických potíží, zejména deficitních forem schizofrenie, poruch spánku, stavů spojených s mozkovou ischémií, tj. neurologických onemocnění, při nichž se může aplikovat glutamát, jako je Alzheimerova choroba, Huntigtonova choroba, laterální amyotrofická skleróza a olivopontocerebelární atrofie.
Dávka závisí na požadovaném účinku, na trvání léčby a na použitém způsobu aplikace; tato dávka se obvykle pohybuje v rozmezí od 30 do 300 mg/den při perorální aplikaci dospělému pacientu a může se rozdělit na dílčí dávky. Jednotkové dávky obsahují 10 až 100 mg účinné látky. Vhodnou dávku stanoví lékař v závislosti na věku, hmotnosti a ostatních faktorech pacienta.
Následující příklady blíže objasňují složení léčiv podle vynálezu. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuj i.
Příklad A
Obvyklým způsobem se připraví potahované pilulky, obsahující po 50 mg účinné látky, za použití následujících složek:
2-imino-3-/2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]ethyl
| -6-trifluormethoxybenzothiazolin | 50 | mg |
| celulóza | 18 | mg |
| laktóza | 55 | mg |
| koloidní kyselina křemičitá | 1 | mg |
| sodná sůl karboxymethylovaného škrobu | 10 | mg |
| mastek | 10 | mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 1 | mg |
Přiklad B
Obvyklým způsobem se připraví tablety s obsahem po 50 mg účinné látky za použití následujících složek:
| 2-imino-3-/2-[4-(4-methylfenyl)-1-piperazinyl]ethyl/-6-trifluormethoxybenzothiazolin laktóza celulóza Povidone sodná sůl karboxymethylovaného škrobu mastek hořečnatá sůl kyseliny stearové koloidní kyselina křemičitá směs hydroxymethylcelulózy, glycerolu a oxidu titaničitého (71 - 3,5 - 24,5) podle potřeby | 50 mg 104 mg 40 mg 10 mg 22 mg 10 mg 2 mg 2 mg |
| celková hmotnost tablety | 245 mg |
-19CZ 281164 B6
Příklad C
Obvyklým způsobem se připraví roztok pro injekce, který obsahuje 10 mg účinné látky, a to za použití následujících složek:
3-[2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-imino-6-trifluormethoxybenzothiazolin 10mg kyselina benzoová 80mg benzylalkohol 0,06 ml natriumbenzoát 80mg
95% ethanol 0,4 ml hydroxid sodný 24mg propylenglykol 1,6 ml voda do4 ml
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Deriváty vzorce I
2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu obecného ve kterém
dále znamená 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovou skupinu, substituovanou v poloze 4 fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru,, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkóxyskupinami, dále znamená piperidinoskupinu, která je substituována v poloze 4 fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, substi
-20CZ 281164 B6 tuovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
R2 znamená polyfluoralkoxyskupinu, n znamená číslo 2 nebo 3, přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny, jakož i alkylové a alkoxylové části jiných skupin obsahují 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
2. Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu obecného vzorce I ve kterém
Rx znamená 4-fenyl-l-piperazinylovou skupinu, ve které je fenylová část popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkoxyskupinami nebo atomy halogenu, nebo znamená
4-fenylpiperidinoskupinu, a
R2 znamená polyfluoralkoxyskupinu, přičemž alkoxyskupiny jakož i alkoxylové části jiných skupin obsahují 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
3. Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu podle ná- roku 1 nebo 2, ve kterých R2 znamená trifluormethoxyskupinu, pentafluorethoxyskupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu nebo
1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupinu.
4. Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu podle nároků 1 až 3, ve kterých R-j_ znamená 1-piperazinylovou skupinu, která je substituována v poloze 4 fenylovou skupinou, 2-methylfenylovou skupinou, 3-methylfenylovou skupinou nebo
- 4-methylfenylovou skupinou, 2-methoxyfenylovou skupinou nebo 4-methoxyfenylovou skupinou, 3,4-dimethofenylovou skupinou, 2-fluorfenylovou skupinou, 3-fluorfenylovou skupinou nebo
4-fluorfenylovou skupinou, 3-chlorfenylovou skupinou nebo
4-chlorfenylovou skupinou, benzylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou nebo 2-pyrimidinylovou skupinou, nebo R^ znamená
-21CZ 281164 B6
4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovou
4-fenylpiperidinoskupinu.
skupinu nebo
5. Způsob výroby derivátů 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu obecného vzorce I (I), (CH5) - R.
ve kterém * n
dále znamená 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovou skupinu, která je substituována v poloze 4 fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, dále znamená piperidinoskupinu, která je substituována v poloze 4 fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
R2 znamená polyfluoralkoxyskupinu, n znamená číslo 2 nebo 3, přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny, jakož i alkylové a alkoxylové části jiných skupin obsahuji 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II
N-CO-CF-j (II),
-22CZ 281164 B6 ve kterém
R1# R2 a n mají stejné významy jako v obecném vzorci I, získaný produkt se izoluje a popřípadě se převede na adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou.
6. Způsob výroby derivátů 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu obecného vzorce I
NH (I) ve kterém
R-j_ znamená 1-piperazinylovou skupinu, která je substituována v poloze 4
a) fenylovou skupinou,
b) fenylovou skupinou, substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami,
c) fenylalkylovou skupinou,
d) pyridylovou skupinou nebo
e) pyrimidinylovou skupinou;
dále znamená 1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridylovou skupinu, která je substituována v poloze 4 fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami, dále znamená piperidinoskupinu, která je substituována v poloze 4 fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru, který je tvořen atomy halogenu, alkylovými skupinami a alkoxyskupinami ,
R2 znamená polyfluoralkoxyskupinu, n znamená číslo 2 nebo 3, přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny, jakož i alkylové a alkoxylové části jiných skupin obsahují 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat brom a thiokyanatan alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce VIII
-23CZ 281164 B6 (VIII),
NH-ÍCH^n-R!
ve kterém
R . Rj, R2 a n mají stejné významy jako v obecném vzorci I, získaný produkt se izoluje a popřípadě se převede na adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
7. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčení a prevenci křečí, schizofrenních stavů, poruch spánku, stavů spojených s mozkovou ischemií, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy a olivopontocerebelární atrofie, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu obecného vzorce I, podle nároků 1, 2, 3 nebo 4 ve formě baze nebo ve formě jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo povlakovým prostředkem.
8. Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu obecného vzorce I podle nároku 1, 2, 3 nebo 4 pro léčení stavů, u nichž je žádoucí inhibice glutamátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8909483A FR2649704B1 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Derives d'imino-2 ethyl-3 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| FR9005889A FR2661910B1 (fr) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Derives d'imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ342590A3 CZ342590A3 (en) | 1996-01-17 |
| CZ281164B6 true CZ281164B6 (cs) | 1996-07-17 |
Family
ID=26227474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903425A CZ281164B6 (cs) | 1989-07-13 | 1990-07-11 | Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který obsahuje tyto sloučeniny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409692B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0386871A (cs) |
| AT (1) | ATE102612T1 (cs) |
| AU (1) | AU624972B2 (cs) |
| CA (1) | CA2021031A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281164B6 (cs) |
| DE (1) | DE69007196T2 (cs) |
| DK (1) | DK0409692T3 (cs) |
| ES (1) | ES2062445T3 (cs) |
| FI (1) | FI93109C (cs) |
| HU (1) | HU210827B (cs) |
| IE (1) | IE63318B1 (cs) |
| IL (1) | IL95053A (cs) |
| NO (1) | NO175590C (cs) |
| NZ (1) | NZ234487A (cs) |
| PL (2) | PL164326B1 (cs) |
| PT (1) | PT94701B (cs) |
| RU (1) | RU1836368C (cs) |
| SK (1) | SK278908B6 (cs) |
| YU (1) | YU47723B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674853B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1995-01-20 | Synthelabo | Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2678619B1 (fr) * | 1991-07-04 | 1993-09-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2696457B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| HUT70955A (en) * | 1992-04-15 | 1995-11-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | 3,4-dihydro-1,1-dioxo-2h-1,2,4-benzothiadiazine-3-carboxylic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same |
| US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| FR2649701B2 (fr) * | 1988-12-15 | 1991-11-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| ES2052954T3 (es) * | 1988-12-15 | 1994-07-16 | Rhone Poulenc Sante | Derivados de imino-2-polifluoroalcoxi-6-benzotiazol, sus procedimientos de preparacion y los medicamentos que les contienen. |
-
1990
- 1990-07-09 ES ES90401976T patent/ES2062445T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 EP EP90401976A patent/EP0409692B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-09 DK DK90401976.7T patent/DK0409692T3/da active
- 1990-07-09 DE DE69007196T patent/DE69007196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-09 AT AT90401976T patent/ATE102612T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-10 AU AU58847/90A patent/AU624972B2/en not_active Ceased
- 1990-07-11 SK SK3425-90A patent/SK278908B6/sk unknown
- 1990-07-11 CZ CS903425A patent/CZ281164B6/cs unknown
- 1990-07-11 YU YU133990A patent/YU47723B/sh unknown
- 1990-07-12 NO NO903113A patent/NO175590C/no unknown
- 1990-07-12 CA CA002021031A patent/CA2021031A1/fr not_active Abandoned
- 1990-07-12 NZ NZ234487A patent/NZ234487A/en unknown
- 1990-07-12 FI FI903531A patent/FI93109C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 IL IL9505390A patent/IL95053A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 PL PL90300986A patent/PL164326B1/pl unknown
- 1990-07-12 JP JP2182893A patent/JPH0386871A/ja active Pending
- 1990-07-12 IE IE255190A patent/IE63318B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-12 PL PL90286036A patent/PL164152B1/pl unknown
- 1990-07-12 HU HU904189A patent/HU210827B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-13 PT PT94701A patent/PT94701B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-08 RU SU925010496A patent/RU1836368C/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5008280A (en) | 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE63313B1 (en) | New 1h,3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole-7-carboxamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5026717A (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ281164B6 (cs) | Deriváty 2-imino-3-heterocyklylalkylbenzothiazolinu, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který obsahuje tyto sloučeniny | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US5141946A (en) | Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
| US5234924A (en) | Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics | |
| US5260297A (en) | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JPH05507272A (ja) | ３―（３―アルキルチオプロピル）ベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している医薬用生成物 | |
| EP0753514A1 (en) | Alkylenediamine derivative | |
| US5200407A (en) | Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same | |
| FR2640622A1 (fr) | Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0565579A1 (fr) | Derives d'imino-2 polyfluoroalkyl-6 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| CS209917B2 (cs) | Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) bibanzylů | |
| FR2661910A1 (fr) | Derives d'imino-2 heterocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant. |